qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Tracleer should not be used concomitantly with glibenclamide, due to an increased risk of elevated liver aminotransferases (see section 4.5).
Tracleer no debe administrarse de manera concomitante con glibenclamida debido a que existe un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.5).
An alternative antidiabetic medicinal product should be used in patients in whom an antidiabetic treatment is indicated.
Debe utilizarse un tratamiento antidiabético alternativo en pacientes en los que esté indicado un tratamiento antidiabético.
Fluconazole: concomitant use of Tracleer with fluconazole is not recommended (see section 4.5).
Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver sección 4.5).
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Aunque no se ha estudiado, esta combinación puede producir una importante elevación de las concentraciones de bosentan en plasma.
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
Rifampicina: no se recomienda la administración concomitante de Tracleer con rifampicina (ver sección 4.5).
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
Deberá evitarse la administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9 (ver sección 4.5).
Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentan es un inductor de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 (CYP).
In vitro data also suggest an induction of CYP2C19.
Los datos in vitro también sugieren una inducción del CYP2C19.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
Por consiguiente, las concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administre Tracleer simultáneamente.
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Debe considerarse la posibilidad de que se produzca una alteración de la eficacia de medicamentos que sean metabolizados por estos isoenzimas.
The dosage of these products may need to be adjusted after initiation, dose change or discontinuation of concomitant Tracleer treatment.
Puede ser necesario ajustar la pauta de dosificación de estos productos tras el inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con Tracleer.
Bosentan is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A4.
Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole).
La inhibición de estos isoenzimas puede provocar un aumento de la concentración plasmática de bosentan (ver ketoconazol).
The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied.
No se ha estudiado la influencia de los inhibidores del CYP2C9 sobre la concentración de bosentan.
The combination should be used with caution.
La combinación debe emplearse con precaución.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
La administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero en cierta medida también el CYP3A4, podría resultar en una importante elevación de las concentraciones plasmáticas de bosentan.
The combination is not recommended (see section 4.4).
No se recomienda esta combinación (ver sección 4.4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
Por las mismas razones, no se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como el ketoconazol, itraconazol y ritonavir) y de un inhibidor del CYP2C9 (tal como el voriconazol) junto con Tracleer (ver sección 4.4).
Specific interaction studies have demonstrated the following:
Los estudios específicos de interacciones han demostrado lo siguiente:
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
La administración concomitante de Tracleer, a dosis de125 mg dos veces al día durante 7 días, con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía1 mg de noretisterona y 35 mcg de etinilestradiol provocó una disminución en el AUC de noretisterona y de etinilestradiol en un 14% y 31%, respectivamente.
However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects.
Sin embargo, la disminución en la exposición fue de incluso un 56% y 66%, respectivamente, en algunos sujetos.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Por ello, los tratamientos anticonceptivos hormonales solos, con independencia de la vía de administración (esto es, formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables), no se consideran métodos anticonceptivos seguros (ver secciones 4.4 y 4.6)
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A (un inhibidor de la calcineurina) está contraindicada (ver sección 4.3).
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
De hecho, cuando se administraron simultáneamente, las concentraciones mínimas iniciales de bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar bosentan solo.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
En el estado estacionario, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4 veces más elevadas que con bosentan solo.
The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%.
Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyeron en aproximadamente un 50%.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y Tracleer puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de bosentan, tal como se ha visto con la administración concomitante con ciclosporina A.
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
La administración concomitante de Tracleer puede producir una reducción en las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus.
Therefore, concomitant use of Tracleer and tacrolimus or sirolimus is not advisable.
Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Tracleer y tacrolimus o sirolimus.
Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.
En aquellos pacientes en los que sea necesario administrar la combinación se controlará la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con Tracleer, así como los niveles de tacrolimus y sirolimus en sangre.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días, disminuyó las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40%, con una posible disminución significativa del efecto hipoglucemiante.
The plasma concentrations of bosentan were also decreased by 29%.
Las concentraciones plasmáticas de bosentan también disminuyeron en un 29%.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este tratamiento concomitante.
Both glibenclamide and bosentan inhibit the bile salt export pump, which could explain the elevated aminotransferases.
Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba exportadora de de sales biliares, lo cual podría explicar la elevación de las aminotransferasas.
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
En relación con esto, no debe emplearse esta combinación (ver sección 4.4).
No drug-drug interaction data are available with the other sulfonylureas.
No se dispone de datos de interacción farmacológica con otras sulfonilureas.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato del CYP2C9) y de R- warfarina (un sustrato del CYP3A4) en un 29% y 38%, respectivamente.
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
La experiencia clínica de administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR (Cociente Normalizado Internacional) o en las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos).
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
Asimismo, la frecuencia de cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debidos a cambios en el INR, o a consecuencia de reacciones adversas fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales similares cuando se inicia el tratamiento con bosentan, si bien se recomienda intensificar el control de los valores del INR, especialmente durante la introducción de bosentan y el periodo de incremento de dosis.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer, dos veces al día, durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolito activo, el β -hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente.
The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin.
Las concentraciones plasmáticas de bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina.
Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.
Debe valorase realizar un control de los niveles de colesterol con el consiguiente ajuste de la dosis.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer, dos veces al día, y ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, durante 6 días, produjo en un aumento de aproximadamente dos veces en las concentraciones plasmáticas de bosentan.
No dose adjustment of Tracleer is considered necessary.
No es necesario ajustar la dosis de Tracleer.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Aunque no se ha demostrado mediante estudios in vivo, se esperan aumentos similares en las concentraciones plasmáticas de bosentan con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir).
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
No obstante, cuando Tracleer se combina con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes con metabolismo disminuido a nivel del CYP2C9 tienen el riesgo de presentar un aumento aún mayor en la concentración plasmática de bosentan, lo que puede dar lugar a efectos adversos nocivos.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan, dos veces al día, durante 7 días produjo una disminución en el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de la P-glicoproteína.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
Epoprostenol: los datos (de carácter limitado) obtenidos en un estudio (AC-052-356, BREATHE-3) en el que 10 pacientes pediátricos recibieron, de forma combinada, Tracleer y epoprostenol muestran que, tanto tras la administración de dosis única como de dosis múltiples, los valores de Cmax y AUC de bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol (ver sección 5.1).
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
8 Rifampicina: en 9 sujetos sanos, la administración concomitante de Tracleer, 125 mg dos veces al día durante 7 días, y rifampicina, un potente inductor del CYP2C9 y CYP3A4, produjo un descenso en las concentraciones plasmáticas de bosentan de un 58%, y de casi un 90% de disminución.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
En consecuencia, es previsible que el efecto de bosentan se vea significativamente reducido cuando se administra concomitantemente con rifampicina.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
No se dispone de datos acerca de otros inductores del CYP3A4 como, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan (hipérico), aunque se prevé que su administración concomitante induzca una reducción de la exposición sistémica a bosentan.
A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.
No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Sildenafilo: la administración concomitante de 125 mg de Tracleer dos veces al día (en estado estacionario) y 80 mg de sildenafilo tres veces al día (en estado estacionario), a voluntarios sanos durante 6 días, dio lugar a un descenso del 63% en el AUC de sildenafilo y a un aumento del 50% en el AUC de bosentan.
Caution is recommended in case of co-administration.
Se recomienda precaución en caso de administración concomitante.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora (teratogénesis, embriotoxicidad; ver sección 5.3).
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Los datos sobre el uso de Tracleer en mujeres embarazadas son limitados.
The potential risk for humans is still unknown.
El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver sección 4.3).
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, se les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado a utilizar un método anticonceptivo seguro.
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que los tratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver sección 4.5).
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable Si existe alguna duda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultar con un ginecólogo.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento con Tracleer, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore gravemente con el embarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer para permitir una detección precoz del mismo.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable.
8 Use during lactation
Uso durante la lactancia
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Se desconoce si bosentan se excreta en la leche humana.
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Tracleer.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Tracleer puede causar mareos, los cuales pueden influir en la capacidad para conducir vehículos o manejar de máquinas.
Adverse reactions
9 4.8 Reacciones adversas
Integrated findings from placebo-controlled trials
Hallazgos procedentes de ensayos controlados con placebo
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
En ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales fueron en indicaciones no relacionadas con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con placebo.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
La duración del tratamiento osciló entre 2 semanas y 6 meses.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Las reacciones adversas que aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes a los que se administró bosentan (≥ 3% en los pacientes tratados con bosentan, con una diferencia de ≥ 2%) que en los que recibieron placebo fueron cefalea(15,8% vs 12,8%), rubor facial (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), y todas ellas fueron dosis-dependientes.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Ensayos controlados con placebo en HAP primaria (idiopática/ familiar) y en HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos en fase 3 controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar
Body system / Adverse event
Sistema corporal / Reacción adversa Infecciones e infestaciones
Placebo N = 172
Placebo N = 172 No.%
Tracleer (all) N = 258
Tracleer (todos) N = 258 No.%
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Infección del tracto respiratorio superior Nasofaringitis Infección del tracto respiratorio Sinusitis Trastornos de la sangre y del sistema linfático
6.4% 8.1% 2.9%
6.4% 8.1% 2.9% 2.3%
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5%
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5% 9 3.5%
Anaemia Nervous system disorders
Anemia Trastornos del sistema nervioso
8
8 3.1%
Headache Syncope Cardiac disorders
Cefalea Síncope Trastornos cardiacos
14.5% 4.1%
14.5% 4.1%
15.1% 4.7%
15.1% 4.7%
3.5%
3.5%
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
Rubor facial Hipotensión Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
2.9% 1.7%
2.9% 1.7%
3.9% 3.9%
3.9% 3.9%
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Artralgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
Edema periférico Dolor torácico Edema Investigaciones
7.6% 4.7% 2.3%
7.6% 4.7% 2.3%
7.8% 5.0% 3.1%
7.8% 5.0% 3.1%
Liver function test abnormal
Prueba anormal de función hepática
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Nota: solamente se incluyen las reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después de finalizar el tratamiento.
One patient could have had more than one AE.
Un paciente puede presentar más de una reacción adversa.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
10 A la dosis de mantenimiento recomendada, o doble de la misma (es decir, 125 ó 250 mg dos veces al día), las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con placebo (≥ 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia ≥ 2%) fueron infección del tracto respiratorio superior, hipotensión y anemia..
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
Las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de ≥ 2%) fueron incremento de las enzimas hepáticas (2.7% en Tracleer versus 0% en placebo) y rubor facial (2.7% en Tracleer versus 0.6% en placebo) Las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas, durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, ocurrieron con la misma frecuencia (5.8%) en los pacientes tratados con bosentan que en los tratados con placebo.
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Ensayo clínico controlado con placebo en HAP asociada a cardiopatías congénitas (BREATHE-5)
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
El perfil de seguridad de Tracleer en esta población fue similar al observado en los ensayos pivotales en pacientes con HAP.
Adverse events that occurred in a greater proportion of patients on Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily (n = 37) than on placebo (n = 17) included peripheral oedema (18.9% vs.
Las reacciones adversas que tuvieron lugar en mayor proporción en pacientes tratados con Tracleer ,62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día (n = 37), que en aquellos que recibieron placebo (n = 17) fueron edema periférico (18,9% vs.
5.9%), headache (13.5% vs.
5,9%), cefalea (13,5% vs.
11.8%), palpitations (1 0.8% vs.
11,8%), palpitaciones (1 0,8% vs.
0%), dizziness (8.1% vs.
0%), mareos (8,1% vs.
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
5,9%) y dolor torácico (8,1% vs.
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, dos (5,4%) en el grupo bosentan y dos (11,8%) en el grupo placebo.
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Estudio no controlado en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH (BREATHE-4)
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
El perfil de seguridad en esta población (n = 16) cuando fueron tratados con Tracleer 62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día, fue similar al observado en los ensayos clínicos pivotales en pacientes con HAP.
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
Las reacciones adversas más frecuentes fueron el edema periférico (31%), cefalea (19%), alteración de la función hepática (13%), calambres musculares (13%), retención de líquidos (13%) y vómitos (13%).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
En algunos pacientes se observaron alteraciones hematológicas (anemia y disminución del número de neutrófilos) (ver sección 4.4).
Placebo-controlled trials in digital ulcers
Ensayos contro lados con placebo en úlceras digitales
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 mg dos veces al día) en los dos ensayos fundamentales controlados con placebo en úlceras digitales, y que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes tratados con Tracleer (125 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en úlceras digitales.
Body system / Adverse event
Sistema corporal / Reacción adversa
Tracleer (all) N = 175
Tracleer (todos) N = 175
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
Úlcera cutánea infectada Infección del tracto urinario Trastornos vasculares
Flushing Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Rubor facial Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Dyspnoea
Disnea Trastornos gastrointestinales
Gastrointestinal disorders
Diarrea Reflujo gastrointestinal Dolor abdominal Estreñimiento Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
Eritema 11
10 2 1 1
2
8% 2% 1% 1%
2%
16 9% 8 5% 6 3% 6 3%
6 3%
Erythema Dermatitis Musculoskeletal system disorders
Dermatitis Trastornos del sistema musculoesquelético
6 3% 5 3%
5 3%
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
Dolor en extremidad Dolor de espalda Trastornos generales y en la zona de administración
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Edema periférico Deterioro del edema periférico Fatiga Exploraciones
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Aumento de aspartato aminotransferasa Aumento de alanina aminotransferasa Función hepática anormal
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Nota: solamente se incluyen reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después de finalizar el tratamiento.
Laboratory abnormalities
Alteraciones analíticas
Liver test abnormalities
Alteraciones analíticas hepáticas
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
El empleo de bosentan se ha asociado con una elevación dosis-dependiente de las aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
Durante el desarrollo clínico, los cambios en los enzimas hepáticos se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas del tratamiento, y normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron en su mayoría asintomáticos.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
En todos los casos los niv eles regresaron a los valores previos al tratamiento, sin secuelas, entre pocos días y 9 semanas, bien de manera espontánea o tras reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática (ver sección 4.8).
The mechanism of this adverse effect is unclear.
No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso.
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
Estos aumentos en las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de Tracleer, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
En los ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales se realizaron en indicaciones distintas a la hipertensión arterial pulmonar, se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas hepáticas en más de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11, 2% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo.
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
En 2 de los 658 (0,3%) pacientes tratados con bosentan se observaron elevaciones de bilirrubina > 3 × ULN asociadas con elevación de las aminotransferasas (> 3 × ULN).
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostraban elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN), también mostraban síntomas tales como dolor abdominal, náuseas/vómitos y fiebre.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
En ensayos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la incidencia de elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN) fue del 12, 8% en los tratados con bosentan (n = 257), del 12,3% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces al día.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Se observaron elevaciones de ocho veces los límites superiores de la normalidad en el 3,7% de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 250 mg dos veces al día.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
En los dos estudios en pacientes con úlceras digitales la incidencia de elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 x LSN) fue de 11.3% en los pacientes tratados con bosentan (N=168) comparado con el 0.8% en los pacientes tratados con placebo (N=129).
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Se observaron elevaciones > a 8 x LSN en el 2.4% de los pacientes con úlceras digitales tratados con bosentan.
11 Haemoglobin
12 Hemoglobina
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde el período basal hasta la finalización del ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl, siendo de 0,1 g/dl en los tratados con placebo.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
En ocho ensayos controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la hemoglobina (descenso > 15% con respecto los valores basales y valor resultante < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron descensos clínicamente relevantes de la hemoglobina en el 3,0% y 1,3% de los pacientes trata dos con bosentan y placebo, respectivamente.
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
En los dos ensayos en pacientes con úlceras digitales, se observó una disminución de los niv eles de hemoglobina clínicamente significativa (disminución desde el valor basal que produjo valores de hemoglobina < 10 g/dl) en 4,2% de los pacientes tratados con bosentan (N=167) comparado con el 3,1% en los pacientes tratados con placebo (N=129).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
En el periodo post comercialización, se han notificado casos de anemia que han requerido transfusión de glóbulos rojos (ver sección 4.8)
Post-Marketing Experience
Experiencia post-comercialización
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el periodo post comercialización han sido similares a las notificadas durante los ensayos clínicos.
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Las reacciones adversas se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < ≤ 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: elevación de aminotransferasas asociada a hepatitis y/o ictericia Raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: reacciones dehipersensibilidad, incluidas dermatitis, prurito y erupciones cutáneas Sistema inmunológico Raras: anafilaxis y/o angioedema Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Immune system:
Frecuentes:
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Anemia o disminución de hemoglobina, requiriendo alguna vez de transfusión de células rojas (ver sección 4.4) Poco frecuentes: trombocitopenia
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática de etiología desconocida después de terapia prolongada con Tracleer, en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos.
There have also been rare reports of liver failure.
También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática.
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Estos casos refuerzan la importancia de realizar un estricto cumplimiento del programa mensual de monitorización de la función hepática durante el tratamiento con Tracleer (ver sección 4.4)
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Se ha administrado bosentan en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
El efecto secundario más común fue cefalea de intensidad leve a moderada.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
13 La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascular activo.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
En el período post-comercialización se ha notificado la toma de una sobredosis de 10000 mg de Bosentan por un paciente adolescente varón.
He recovered completely within 24 hours with blood pressure support.
El paciente presentó síntomas de náuseas, vómitos, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa, recuperándose completamente durante las primeras 24 horas con soporte de presión sanguínea.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Nota: bosentan no se elimina a través de la diálisis.
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes para la hipertensión, código ATC:
Bosentan is a dual endothelin receptor antagonist (ERA) with affinity for both endothelin A and B (ETA and ETB) receptors.
Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB).
resulting in increased cardiac output without increasing heart rate.
Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardiaca.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y remodelación, siendo además proinflamatoria.
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
Bosentan compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptor es ETA y ETB, con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1–43 nM) que por los receptores ETB (KI = 38–730 nM).
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Bosentan es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otros receptores.
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Modelos animales En mode los animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongó la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y la hipertrofia ventricular derecha.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo el depósito de colágeno en los pulmones.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar Se han realizado dos ensayos multicéntricos, randomizados, doble ciego, controlados con placebo en 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes adultos en clase funcional III-IV de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria principalmente a esclerodermia).
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Después de 4 semanas de tratamiento con 62,5 mg de Tracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos ensayos fueron de 125 mg dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día o 250 mg dos veces al día en AC-052-352.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Tracleer fue añadido al tratamiento que en ese momento estuviese recibiendoel paciente, y que incluir una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (p.ej., bloqueantes de los canales del calcio), diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol.