qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 En un ensayo aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primer año de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes por cada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años) o gliburida/ glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 paciente-años).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
La incidencia total de reacciones adversas hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registrada con placebo.
Frequencies are defined as: rare ≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000 and very rare < 1/ 10,000 including isolated reports.
Las frecuencias se definen como: raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) y muy raras (< 1/ 10.000, incluyendo notificaciones aisladas).
8 Table 2.
8 Tabla 2.
The frequency of adverse reactions identified from post-marketing data
Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para rosiglitazona a partir de los datos post-comercialización
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders) anaphylactic reaction
Trastornos del sistema inmunológico (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo)
Cardiac disorders congestive heart failure/ pulmonary oedema
insuficiencia cardiaca congestiva/ edema pulmonar
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritus, rash) 5
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular.
In very rare cases a fatal outcome has been reported.
Se ha notificado casos muy raros con desenlace fatal.
Limited data are available with regard to overdose in humans.
Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment should be initiated, as dictated by the patient's clinical status.
En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del enfermo.
Rosiglitazone is highly protein bound and is not cleared by haemodialysis.
La rosiglitazona se une en una alta proporción a las proteínas y no se elimina con la hemodiálisis.
Pharmacotherapeutic group: oral blood glucose lowering drugs, thiazolidinediones, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: fármacos hipoglucemiantes orales; tiazolidindionas; código ATC:
A10 BG 02
A10BG02
Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of anti-diabetic agents.
Rosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase de las tiazolidindionas.
It reduces glycaemia by reducing insulin resistance at adipose tissue, skeletal muscle and liver.
Reduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado.
Preclinical data The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
Datos preclínicos El efecto antidiabético de la rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetes tipo 2.
In addition, rosiglitazone preserved ß-cell function as shown by increased pancreatic islet mass and insulin content and prevented the development of overt hyperglycaemia in animal models of type 2 diabetes.
Además, la rosiglitazona preserva la función de la célula ß, como lo revela el aumento en la masa de los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en los modelos animales de diabetes de tipo 2.
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
La rosiglitazona no estimula la secreción pancreática de insulina ni induce hipoglucemia en las ratas o ratones.
The major metabolite (para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mouse.
9 con gran afinidad por el PPARγ humano soluble, mostró una potencia relativamente alta en un ensayo de tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso.
9 Clinical trials data The glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Datos de ensayos clínicos El efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post-prandial glucose.
La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones tanto en los niveles de glucosa en ayunas como en los de glucosa postprandial.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
En estudios mecanísticos se observó que el aumento de peso se debía predominantemente a un incremento en la grasa subcutánea, con disminución en la grasa visceral e intra-hepática.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona disminuye la resistencia a la insulina y mejora la función de la célula ß pancreática.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
La doble terapia oral de rosiglitazona con sulfonilurea o metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2 debido a que sus mecanismos de acción son diferentes pero complementarios.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
En estudios con una duración máxima de tres años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c).
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Este efecto terapéutico hipoglucemiante observado fue más pronunciado en pacientes obesos.
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control have not been demonstrated.
No se han completado estudios con rosiglitazona sobre eventos clínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mejoría del control glucémico.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin or a sulphonylurea was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
En un ensayo comparativo a largo plazo, la reducción de HbA1c a los 18 meses del tratamiento con rosiglitazona en doble terapia oral con metformina o sulfonilurea no fue inferior al tratamiento con la combinación de sulfonilurea y metformina.
An active controlled clinical trial (rosiglitazone up to 8 mg daily or metformin up to 2,000 mg daily) of 24 weeks duration was performed in 197 children (10-17 years of age) with type 2 diabetes.
Se ha realizado un ensayo clínico controlado con comparador activo (hasta 8 mg diarios de rosiglitazona o hasta 2.000 mg diarios de metformina) de 24 semanas de duración en 197 niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2.
There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone.
No se han completado ensayos que evalúen los resultados cardiovasculares a largo plazo en pacientes tratados con rosiglitazona.
Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Absorción La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 hour after dosing.
Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzan aproximadamente una hora después de la ingesta.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20% to 28%) and a delay in tmax (ca.1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
1,75 h) en relación con la administración en ayunas.
These small changes are not clinically significant and, therefore, it is not necessary to administer rosiglitazone at any particular time in relation to meals.
Estos ligeros cambios no tienen relevancia clínica y, por tanto, no es necesario administrar rosiglitazona en un momento concreto en relación con las comidas.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 litres in healthy volunteers.
10 Distribución El volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 litros en voluntarios sanos.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
99,8%), sin que se observe una influencia de la concentración o la edad.
The protein binding of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
La unión a proteínas del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) es muy alta (> 99,99%).
10 overall anti-diabetic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
La contribución del metabolito principal (para- hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente elucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Sin embargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni en situaciones especiales, ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayos clínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8, con una contribución menor del CYP2C9.
Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A del citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interacciones significativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3 to 4 hours.
Eliminación El aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/ h y la semivida de eliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente de 3 a 4 horas.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
La vía principal de eliminación es la urinaria: cerca de dos tercios de la dosis se eliminan por esta vía, mientras que la eliminación fecal justifica un 25%.
No intact drug is excreted in urine or faeces.
No se excreta el fármaco inalterado en orina o heces.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 hours indicating that elimination of metabolites is very slow.
La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente 130 horas, indicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
Se espera acumulación de metabolitos en plasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato), para el que se prevé una acumulación 8 veces superior.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se apreció que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona.
Population pharmacokinetic analysis including 96 paediatric patients aged 10 to 18 years and weighing 35 to 178 kg suggested similar mean CL/ F in children and adults.
Niños y adolescentes: en el análisis farmacocinético poblacional que incluía a 96 pacientes pediátricos de 10 a 18 años de edad y peso entre 35 y 178 kg se estimó un valor medio del aclaramiento aparente (CL/ F) similar en niños y adultos.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
11 Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosiglitazona en los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
Los efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínico fueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetros de la serie roja y un aumento en el peso cardíaco.
In addition, rosiglitazone inhibited ovarian oestradiol and progesterone synthesis and lowered plasma levels of these hormones resulting in effects on oestrus/ menstrual cycles and fertility (see section 4.4).
Además, rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los niveles plasmáticos de estas hormonas, dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/ menstruales y la fertilidad (ver sección 4.4).
11 In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a una dosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tumores en el colon.
In addition, rosiglitazone was not genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity studies and there was no evidence of colon tumours in lifetime studies of rosiglitazone in two rodent species.
Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona en dos especies de roedores realizados durante toda la vida del animal.
Sodium starch glycollate (Type A) hypromellose microcrystalline cellulose lactose monohydrate magnesium stearate.
Carboximetilalmidón de sodio (Tipo A) Hipromelosa Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Estearato de magnesio.
Film coating (Opadry pink OY-L-24802):
Cubierta pelicular (Rosa Opadry OY-L-24802):
Hypromellose 6cP Titanium dioxide E171 Macrogol 3000 Lactose monohydrate Glycerol triacetate Iron oxide red E172.
Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio E171 Macrogol 3000 Lactosa monohidrato Triacetato de glicerol Óxido de hierro rojo E172.
Opaque blister packs (PVC/ aluminium).
Envases blíster opacos (PVC/ aluminio).
56, 112, 168 or 180 film-coated tablets or 56 film-coated tablets, unit dose pack.
56, 112, 168 ó 180 comprimidos recubiertos con película o 56 comprimidos recubiertos con película, envase con dosis unitarias.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
La elimininación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido
EU/ 1/ 00/ 137/ 002-004, EU/ 1/ 00/ 137/ 013, EU/ 1/ 00/ 137/ 016
EU/ 1/ 00/ 137/ 002-004, EU/ 1/ 00/ 137/ 013, EU/ 1/ 00/ 137/ 016
11 July 2000 Date of latest renewal:
11 julio 2000 Fecha de la última renovación:
11 July 2005
11 julio 2005
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
AVANDIA 4 mg film-coated tablets.
AVANDIA 4 mg comprimidos recubiertos con película
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 4 mg rosiglitazone.
Cada comprimido contiene una cantidad de maleato de rosiglitazona correspondiente a 4 mg de rosiglitazona
Excipient Contains lactose (approximately 105 mg).
Excipiente Contiene lactosa (aproximadamente 105 mg).
Orange film-coated tablets debossed with “ GSK” on one side and "4" on the other side.
Comprimidos recubiertos con película de color naranja que llevan la inscripción "GSK" en una cara y "4" en la otra.
Rosiglitazone may be given once or twice a day.
14 Rosiglitazona se puede administrar en una o dos tomas diarias.
14 Elderly (see section 4.4 Fluid retention and cardiac failure) No dose adjustment is required in the elderly.
Ancianos (ver en sección 4.4, Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca) No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.
Limited data are available in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min) and therefore rosiglitazone should be used with caution in these patients.
Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/ min), por tanto rosiglitazona debe utilizarse con precaución en estos pacientes.
All patients, particularly those receiving concurrent insulin or sulphonylurea therapy, those at risk for heart failure, and those with reduced cardiac reserve, should be monitored for signs and symptoms of adverse reactions relating to fluid retention, including weight gain and heart failure.
Deben controlarse los signos y síntomas de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y la insuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia en combinación con insulina o sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos con reserva cardiaca reducida.
Combination with insulin An increased incidence of cardiac failure has been observed in clinical trials when rosiglitazone is used in combination with insulin.
15 Combinación con insulina En los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando se utiliza rosiglitazona en combinación con insulina.
15 Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
Isquemia miocárdica Los datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con un aumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8).
Monitoring of liver function There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience (see section 4.8).
Monitorización de la función hepática En raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización (ver sección 4.8).
Therefore weight should be closely monitored, given that it may be attributable to fluid retention, which may be associated with cardiac failure.
Por tanto el peso debe monitorizarse rigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la acumulación de líquidos relacionada con la insuficiencia cardiaca.
Anaemia Rosiglitazone treatment is associated with a dose-related reduction of haemoglobin levels.
16 Anemia El tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis- dependiente.
16 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Trastornos óseos En un ensayo a largo plazo se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas (pie, mano y brazo) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (ver sección 4.8).
AVANDIA tablets contain lactose and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Los comprimidos de AVANDIA contienen lactosa, por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.
Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
17 La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) resultó en una reducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona.
Moderate ingestion of alcohol with rosiglitazone has no effect on glycaemic control.
El consumo moderado de alcohol, junto con rosiglitazona, no modifica el control de la glucemia.
17 shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
AVANDIA has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de AVANDIA sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Frequencies are defined as: very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100, < 1/ 10; and uncommon ≥ 1/ 1000, < 1/ 100.
Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 1/ 10), frecuente (≥ 1/ 100, < 1/ 10); poco frecuente (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100).
18 Table 1.
18 Tabla 1.
cardiac ischaemia3*
isquemia cardiaca 3*
General disorders and administration site conditions oedema
Trastornos generales edema
Common Common Very common Very common
y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Frecuentes Muy frecuentes Muy
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy, dual or triple oral therapy).
1 Se observó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona (monoterapia, doble y triple terapia oral).
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
² Se ha observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadió rosiglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral), siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus 19 sulphonylurea dual therapy.
19 total).
Moreover in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, a placebo-controlled one-year trial demonstrated worsening or possible worsening of heart failure in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
Además, un ensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clases I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un 3,5% de los pacientes del grupo placebo.
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 En un ensayo, aleatorizado a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primer año de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes por cada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años) o gliburida/ glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 paciente-años).
20 Table 2.
20 Tabla 2.
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction cases a fatal outcome has been reported.
Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular.
In very rare
Se ha notificado casos muy raros con desenlace fatal.
The major metabolite (para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mouse.
21 con gran afinidad por el PPARγ humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayo de tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso.
21 Clinical trials data The glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Datos de ensayos clínicos El efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post-prandial glucose.
La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones tanto en los niveles de glucosa en ayunas como en los de glucosa post-prandial.
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Este efecto terapéutico hipoglucemiante observado, fue más pronunciado en pacientes obesos.
Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Absorción La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis oral de 4 ó de 8 mg.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 litres in healthy volunteers.
22 Distribución El volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 litros en voluntarios sanos.
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with
Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico.
The contribution of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) to the overall anti-diabetic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
La contribución del metabolito principal (para- hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente elucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Sin embargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni en situaciones especiales ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayos clínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por CYP2C8 con una contribución menor de CYP2C9.
Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó del citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interacciones significativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas.
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se rosiglitazona no interacciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 hours indicating that elimination of metabolites is very slow.
La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente 130 horas indicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
Se espera acumulación de metabolitos en plasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) para el que se prevé una acumulación 8 veces superior.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone between males and females.
Poblaciones especiales Sexo: al efectuar un análisis farmacocinética poblacional a partir de datos agrupados no se advirtieron diferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona entre ambos sexos.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinética poblacional a partir de los datos agrupados no se apreció que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona.
The inter-subject variability was large, with a 7-fold difference in unbound AUC between patients.
Se observó gran variabilidad inter-individuo, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor de AUC libre.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
23 Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosiglitazona en los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica.
23 In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a una dosis 200 veces superior a la dosis farmacologicamente activa, incrementó el número de tumores en el colon.
Sodium starch glycollate (Type A) hypromellose microcrystalline cellulose lactose monohydrate magnesium stearate.
Carboximetilalmidón de sodio (Tipo A) hipromelosa celulosa microcristalina lactosa monohidrato estearato de magnesio.
Film coating (Opadry orange OY-L-23028):
Cubierta pelicular (Naranja Opadry OY-L-23028):
Hypromellose 6cP Titanium dioxide E171 Macrogol 3000 Purified talc Lactose monohydrate Glycerol triacetate Iron oxide red E172 Iron oxide yellow E172.
Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio E171 Macrogol 3000 Lactosa monohidrato Triacetato de glicerol Oxido de hierro amarillo E172 Oxido de hierro rojo E172 Talco purificado.
7, 28, 56, 84, 90 or 112 film-coated tablets or 56 film-coated tablets, unit dose pack.
7, 28, 56, 84, 90 ó 112 comprimidos recubiertos con película o 56 comprimidos recubiertos con película, envase con dosis unitarias.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
La elimininación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
EU/ 1/ 00/ 137/ 005-009, EU/ 1/ 00/ 137/ 014, EU/ 1/ 00/ 137/ 017
EU/ 1/ 00/ 137/ 005-009, EU/ 1/ 00/ 137/ 014, EU/ 1/ 00/ 137/ 017
AVANDIA 8 mg film-coated tablets.
AVANDIA 8 mg comprimidos recubiertos con película
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 8 mg rosiglitazone.
Cada comprimido contiene una cantidad de maleato de rosiglitazona correspondiente a 8 mg de rosiglitazona
Excipient Contains lactose (approximately 209 mg).
Excipiente Contiene lactosa (aproximadamente 209 mg).
Red-brown film-coated tablets debossed with “ GSK” on one side and "8" on the other side.
Comprimidos recubiertos con película de color marrón rojizo que llevan la inscripción "GSK" en una cara y "8" en la otra.
as triple oral therapy in combination with – metformin and a sulphonylurea, in patients (particularly overweight patients) with insufficient glycaemic control despite dual oral therapy (see section 4.4).
contraindicada, con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento en monoterapia con luna sulfonilurea.
In patients administered rosiglitazone in combination with a sulphonylurea, an increase in rosiglitazone to 8 mg/ day should be undertaken cautiously following appropriate clinical evaluation to assess the patient's risk of developing adverse reactions relating to fluid retention (see 4.4 and 4.8).
En pacientes a los que se administra rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea, un incremento en la posología de rosiglitazona de hasta 8 mg/ día deber realizarse cautelosamente, después de efectuar la evaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).
Rosiglitazone may be given once or twice a day.
26 Rosiglitazona se puede administrar en una o dos tomas diarias.
26 Elderly (see section 4.4 Fluid retention and cardiac failure) No dose adjustment is required in the elderly.
Ancianos (ver en sección 4.4 Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca) No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.
Patients with renal impairment (see section 4.4 Fluid retention and cardiac failure) No dose adjustment is required in patients with mild and moderate renal insufficiency.
Pacientes con insuficiencia renal (ver en sección 4.4 Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca) No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
All patients, particularly those receiving concurrent insulin or sulphonylurea therapy, those at risk for heart failure, and those with reduced cardiac reserve, should be monitored for signs and symptoms of adverse reactions relating to fluid retention, including weight gain and heart failure.
Deben controlarse los signos y síntomas de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y la insuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia combinada con insulina o sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos con reserva cardiaca reducida.
Caution should be exercised in patients over 75 years because of the limited experience in this patient group.
Se deben tomar precauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo de
27 Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
Isquemia miocárdica Los datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con un aumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8).
Therefore weight should be closely monitored, given that it may be attributable to fluid retention, which may be associated with cardiac failure.
Por tanto el peso debe monitorizarse rigurosamente dado que su aumento puede ser el resultado de la acumulación de líquidos relacionada con la insuficiencia cardiaca.
Anaemia Rosiglitazone treatment is associated with a dose-related reduction of haemoglobin levels.
28 Anemia El tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis- dependiente.
28 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Trastornos óseos En un ensayo a largo plazo se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas (pie, mano y brazo) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (ver sección 4.8).
AVANDIA tablets contain lactose and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Los comprimidos de AVANDIA contienen lactosa, por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Since there is a potential for an increase in the risk of dose-related adverse reactions, a decrease in rosiglitazone dose may be needed.
Debido al potencial aumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependiente, una reducción de la dosis de rosiglitazona puede ser necesaria.
Close monitoring of glycaemic control should be considered (see section 4.4).
Se debe considerar la rigurosa monitorización del control de la glucemia (ver sección 4.4).
Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
29 La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) resultó en una reducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona.
It cannot be excluded that other inducers (e. g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’ s wort) may also affect rosiglitazone exposure.
No puede ser descartado que otros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) también afecten afectar a la exposición a la rosiglitazona.
29 shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
30 Table 1.
30 Tabla 1.
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus 31 sulphonylurea dual therapy.
31 total).
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 En un ensayo, aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primer año de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes por cada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años) o gliburida/ glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 paciente-años).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
La incidencia total de reacciones adversas hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registyrada con placebo.
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
Datos post-comercialización Además de las reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos, la tabla 2 recoge las reacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona.
32 Table 2.
32 Tabla 2.
The major metabolite (para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mouse.
33 con gran afinidad por el PPARγ humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayo de tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso.
33 Clinical trials data The glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Datos de ensayos clínicos El efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post-prandial glucose.
La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones tanto en los niveles de glucosa en ayunas como en los de glucosa post prandial.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
En estudios mecanísticos se observó que el aumento de peso se debía predominantemente a un incremento en la grasa subcutánea con disminución en la grasa visceral e intra-hepática.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 litres in healthy volunteers.
34 Distribución El volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 litros en voluntarios sanos.
34 ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
La contribución del metabolito principal (para- hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente elucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad.
No intact drug is excreted in urine or faeces.
No se excreta el fármaco inalterado medicamento intacto en orina o heces.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
Se espera acumulación de metabolitos en plasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (parahidroxisulfato) para el que se prevé una acumulación 8 veces superior.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinética poblacional a partir de datos agrupados no se apreció que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona.
CL/ F seemed to be independent of age, but increased with weight in the paediatric population.
El CL/ F aparentemente era ser independiente de la edad, pero aumentó con el peso en la población pediátrica.
In cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Insuficiencia hepática. en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child- Pugh), los valores de la Cmax libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
35 Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosiglitazona en los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica.
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a una dosis 200 veces superior a la dosis farmacologicamente activa, incrementó el número de tumores en el colon.
Film coating (Opadry pink OY-L-24803):
Cubierta pelicular (Rosa opadry OY-L-24803):
Hypromellose 6cP Titanium dioxide E171 Macrogol 3000 Lactose monohydrate Glycerol triacetate Iron oxide red E172.
Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio E171 Macrogol 3000 Lactosa monohidrato Triacetato de glicerol Oxido de hierro rojo E172.
7, 28, 84, 90 or 112 film-coated tablets.
7, 28, 84, 90 ó 112 comprimidos recubiertos con película.
EU/ 1/ 00/ 137/ 010-012, EU/ 1/ 00/ 137/ 015, EU/ 1/ 00/ 137/ 018
EU/ 1/ 00/ 137/ 010-012, EU/ 1/ 00/ 137/ 015, EU/ 1/ 00/ 137/ 018
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency(EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
37 ANNEX II
37 ANEXO II
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULAR(ES) DE LA( AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Glaxo Wellcome Production Z. I.
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsables de la liberación de los lotes Glaxo Wellcome Production Z. I.
Du Terras 53100 Mayenne France
Du Terras 53100 Mayenne Francia
Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spain
Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos España
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
El prospecto impreso del medicamento debe incluir el nombre y la dirección del lugar de fabricación responsable de la liberación del lote respectivo.
Following the renewal of the Marketing Authorisation, the Marketing Authorisation Holder will submit one additional 6 month Periodic Safety Update Report (PSUR) and thereafter yearly PSURs unless otherwise decided by the CHMP.
Una vez concedida la renovación de la Autorización de Comercialización, el Titular de la Autorización de Comercialización deberá presentar adicionalmente un informe periódico de seguridad (IPS) con una periodicidad semestral, y posteriormente con una periodicidad anual, a menos que el CHMP lo decida de otra manera.
The Marketing Authorisation Holder commits to performing the pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a llevar a cabo las actividades de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use.
Se debe presentar un Plan de Gestión de Riesgos actualizado de acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano.
39 ANNEX III
39 ANEXO III