qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Member States should ensure that all conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product described below are implemented:
Los Estados Miembros deben asegurar que se apliquen todas las condiciones o restricciones en relación con la utilización segura y eficaz del medicamento que se describen a continuación:
The educational materials for Healthcare professionals, patients and haemophiliac patients associations should include the following key elements: • The main differences between ReFacto AF and ReFacto • Changes highlighted in the Summary of Product Characteristics and Patient Information Leaflet for ReFacto AF • The visual points of differentiation in packaging for ReFacto AF versus ReFacto • Specific instructions regarding the proper identification, dosing and monitoring of ReFacto AF. • That after switching to ReFacto AF, patients should remain on ReFacto AF and not switch back to ReFacto. • The potential risks for medication errors in using different assays or laboratory standard for patient monitoring Information that the chromogenic substrate assay is strongly recommended to be used by laboratories when monitoring patients receiving ReFacto AF and that typically one stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results • The existence of another moroctocog alfa containing product for use outside Europe with a different potency assigned using a one stage clotting essay and the need for patients to take an adequate supply of their ReFacto AF for anticipated treatment while traveling.
Información de que se recomienda encarecidamente que los laboratorios utilicen el ensayo del sustrato cromogénico para controlar a los pacientes tratados con ReFacto AF y que, normalmente, los resultados del ensayo de coagulación en una fase son un 20-50% menores que los resultados del ensayo del sustrato cromogénico. • La existencia de otro producto con moroctocog alfa para su uso fuera de Europa con una potencia diferente, asignada utilizando el ensayo de coagulación en una fase, y la necesidad de que los pacientes lleven en sus viajes una cantidad suficiente de ReFacto AF para el tratamiento previsto.
Advice for health care professionals on possible need to adjust dosages for patients normally treated outside Europe with Xyntha. • The importance to report suspected adverse reactions (including inhibitor occurrence) detailing the name and the batch number of the product used.
Advertencia a los profesionales sanitarios sobre la posible necesidad de ajustar la dosis de los pacientes tratados normalmente fuera de Europa con Xyntha. • La importancia de comunicar las sospechas de reacciones adversas (incluida la aparición de inhibidores) detallando el nombre y el número de lote del producto utilizado.
The importance to report medication errors, and their causes and consequences. • Instructions on record keeping with recommendation to record, the name and batch number of the product received, using the peel-off labels provided on the vial. • Additional messages regarding the transition plan for replacement of ReFacto with ReFacto AF in the Member State(s)
La importancia de comunicar los errores de medicación y sus causas consecuencias. • Instrucciones sobre el mantenimiento de un registro con recomendación de registrar el nombre y el número de lote del producto recibido, utilizando para ello las etiquetas despegables que se encuentran en el vial. • Mensajes adicionales sobre el plan de transición para la sustitución de ReFacto por ReFacto AF en el Estado o Estados Miembros.
The educational programme for laboratories should inform about the following key elements: • The main differences between ReFacto AF and ReFacto • Specific instructions regarding the proper monitoring of ReFacto AF. • The potential risks for medication errors in using different assays or laboratory standard for patient monitoring • Strong recommendation to use the chromogenic substrate assay when monitoring patients.
El programa educativo para los laboratorios debe informar sobre los siguientes elementos fundamentales: • Las diferencias principales entre ReFacto AF y ReFacto. • Instrucciones específicas relativas al control correcto de ReFacto AF. • Los posibles riesgos de errores de medicación al utilizar diferentes ensayos o patrones de laboratorio para el control del paciente. • Recomendación encarecida de utilizar el ensayo del sustrato cromogénico para el control de los pacientes.
Information that typically one stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results. • The purpose of the laboratory standard.
Información de que, por lo común, los resultados del ensayo de coagulación en una fase son un 20-50% menores que los resultados del ensayo del sustrato cromogénico.
2 • Additional messages regarding the transition plan for replacement of ReFacto with ReFacto AF in the Member State(s)
2 • El propósito del patrón de laboratorio.
The Marketing Authorisation Holder shall agree the educational material with the national competent authorities in all the Member States prior to the launch of the product.
El Titular de la Autorización de Comercialización debe acordar el material educativo con las autoridades nacionales competentes de todos los Estados Miembros antes del lanzamiento del producto.
Powder: vial (glass); Solvent: pre- filled syringe
Polvo: vial (vidrio); Disolvente: jeringa precargada
250 IU; Solvent:
250 UI; Disolvente:
4 ml (62.5 IU/ ml)
4 ml (62,5 UI/ ml)
1 vial + 1 pre-filled syringe + 1 vial adapter + 1 sterile infusion set + 2 alcohol swabs + 1 plaster +1 gauze
1 vial + 1 jeringa precargada + 1 adaptador del vial + 1 sistema de perfusión estéril + 2 torundas con alcohol + 1 esparadrapo +1 gasa
500 IU; Solvent:
500 UI; Disolvente:
1000 IU; Solvent:
1000 IU; Disolvente:
2000 IU; Solvent:
2000 UI; Disolvente:
What is Refludan?
¿Qué es Refludan?
Refludan is a vial containing a powder to be dissolved to make up a solution for injection or infusion (drip into a vein).
Refludan se presenta en un vial que contiene un polvo para disolver en una solución para inyección o perfusión (goteo en vena).
It contains the active substance lepirudin.
Refludan contiene el principio activo lepirudina.
What is Refludan used for?
¿Para qué se utiliza Refludan?
Refludan is used to prevent blood clotting in adult patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT, a certain type of allergy to heparin which causes a lack of platelets in the blood or clots in the blood vessels) and who have thromboembolic disease (abnormal development of blood clots) that needs injected antithrombotic treatment, usually heparin.
Refludan se utiliza para evitar la coagulación de la sangre en pacientes adultos con trombocitopenia inducida por heparina (HIT, un tipo de alergia a la heparina que causa una falta de plaquetas en sangre y / o coágulos en los vasos sanguíneos) que padezcan enfermedad tromboembólica (desarrollo anormal de coágulos sanguíneos) y necesiten un tratamiento antitrombótico mediante inyección, por lo general heparina.
The diagnosis must be confirmed using specific tests, such as the heparin induced platelet aggregation assay (HIPAA) test.
El diagnóstico deberá ser confirmado mediante pruebas específicas, como el test HIPAA (heparin induced platelet aggregation assay, Ensayo de agregación de plaquetas inducida por heparina).
How is Refludan used?
¿Cómo se usa Refludan?
Refludan is given by injection and intravenous infusion (drip into a vein).
Refludan se administra mediante inyección e perfusión intravenosa (goteo en vena).
A doctor who has experience in the treatment of coagulation (clotting) disorders should initiate treatment with Refludan.
La administración de Refludan debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de desórdenes de la coagulación.
The recommended dose is 0.4 mg/ kg body weight as a single intravenous injection followed by 0.15 mg/ kg body weight per hour as a continuous intravenous infusion for 2 to 10 days, or longer if needed.
La dosis recomendada es de 0,4 mg/ kg de peso corporal en un sola inyección intravenosa, seguida de 0,15 mg/ kg de peso corporal/ hora en perfusión intravenosa continuada de 2 a 10 días, o más tiempo si es preciso.
The doses need to be reduced in patients with kidney problems.
Las dosis deberán reducirse en pacientes con problemas renales.
How does Refludan work?
¿Cómo actúa Refludan?
It prevents the blood from coagulating (clotting).
Refludan es un medicamento antitrombótico: impide que se formen coágulos de sangre.
Lepirudin, the active substance in Refludan, is nearly identical to hirudin, the anticoagulant substance produced by leeches.
Lepirudina, el principio activo de Refludan, es casi idéntico a la hirudina, el anticoagulante que producen las sanguijuelas.
Lepirudin is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce the substance.
La Lepirudina es producida por una célula que ha recibido un gen (ADN) que le hace capaz de producirla.
Lepirudin specifically blocks one of the substances involved in the clotting process, thrombin.
Lepirudina bloquear específicamente una de las sustancias que participan en el proceso de coagulación, la trombina.
Thrombin is central for the complete process of blood clotting.
La trombina tiene un papel fundamental en el proceso total de la coagulación sanguínea.
Refludan greatly reduces the risk of blood clots forming, preventing subsequent damage.
Refludan reduce en gran medida el riesgo de formación de coágulos sanguíneos, evitando daños posteriores.
How has Refludan been studied?
¿Qué tipo de estudios se han realizado con Refludan?
Refludan has been studied in 198 patients in two trials.
Refludan ha sido estudiado en 198 pacientes en dos ensayos.
The studies examined death, amputations, and new thromboembolic (clotting) complications.
Estos estudios examinaron la muerte, amputaciones y nuevas complicaciones tromboembólicas (coágulos).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Los ensayos no incluyeron un 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged What benefit has Refludan shown during the studies?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu. http: / /www. emea. europa. eu. ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged tratamiento de comparación, por lo que los resultados fueron comparados con controles históricos (resultados previstos sin el tratamiento, basándose en estudios anteriores).
The overall mortality (death rate) during the study period was 9%.
La mortalidad global (tasa de mortalidad) durante el periodo de estudio fue del 9%.
Six per cent of the patients had amputations and 10% had new thromboembolic complications.
El 6% de los pacientes sufrieron amputaciones y el 10% nuevas complicaciones tromboembólicas.
In the comparison with historical controls, the 2 trials taken together showed a significant benefit of Refludan on the rate of new thromboembolic complications and a trend towards increased survival.
En la comparación con los controles históricos, los dos ensayos considerados conjuntamente mostraron un beneficio significativo de Refludan sobre la tasa de nuevas complicaciones tromboembólicas, así como una tendencia a aumentar la supervivencia.
What is the risk associated with Refludan?
¿Cuál es el riesgo asociado a Refludan?
As with other antithrombotic drugs, the most common side effect of Refludan (seen in more than 1 patient in 10) is bleeding.
Al igual que con otros medicamentos antitrombóticos, el efecto adverso más frecuente de Refludan (observado en más de 1 paciente de cada 10) es la hemorragia.
Bleeding leading to death occurs in around 1 patient in 100.
La hemorragia con consecuencia de muerte se produce en 1 paciente de cada 100.
For the full description of the side effects reported with Refludan, see the Package Leaflet.
La lista completa de efectos secundarios constatados con la administración de Refludan puede verse en el prospecto.
Refludan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to lepirudin, any other hirudin derivative, or any of the other ingredients, or who are currently bleeding.
Refludan no deberá administrarse a personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) a la lepirudina, cualquier otro derivado de la hirudina, o a cualquiera de los demás ingredientes, o que tengan hemorragias en el momento del tratamiento.
This bleeding can be because the patient has recently had a biopsy, a stroke, major surgery, or is over the age of 65, among other reasons.
Este sangrado puede deberse a haber sido sometidos recientemente a una biopsia, o a haber sufrido un infarto cerebral, cirugía mayor, o tengan más de 65 años, entre otras razones.
See the Package Leaflet for the full list of restrictions.
Para la lista completa de las restricciones, consulte el prospecto.
Doctors should be very careful when re- exposing a patient to the medicine.
Algunos pacientes pueden sufrir un choque alérgico grave al volverles a administrar Refludan por segunda vez, y los médicos deberían ser muy cuidadosos al volver a exponer a un paciente al medicamento.
Why has Refludan been approved?
¿Por qué se ha aprobado Refludan?
As the disease is very severe, and there is no other effective treatment approved, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Refludan’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with heparin-induced thrombocytopenia and thromboembolic disease.
Dado que la enfermedad es muy grave, y al no haber un tratamiento aprobado, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que los beneficios de Refludan superan a sus riesgos para el tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina y enfermedad tromboembólica.
They recommended that Refludan be given marketing authorisation.
En consecuencia, recomendó que se aprobase la comercialización de Refludan.
Other information about Refludan:
Otras informaciones sobre Refludan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Refludan on 13 March 1997.
La Comisión Europea concedió una autorización de comercialización válida en toda la Comunidad Europea para el medicamento Refludan el 13 de marzo de 1997.
The marketing authorisation was renewed on 13 March 2002 and 13 March 2007.
La autorización fue renovada el 13 de marzo de 2002 y el 13 de marzo de 2007.
The marketing authorisation holder is Pharmion Ltd.
El titular de la autorización de comercialización es Pharmion Ltd.
The full EPAR for Refludan is available here.
El texto completo del EPAR de Refludan puede encontrarse aquí.
Packaging
Contenido (Concentración)
EU/ 1/ 97/ 035/ 001
UE/ 1/ 97/ 035/ 001 Refludan
Powder for solution for injection or infusion
Concentrado para solución inyectable
vial (glass)
Uso intravenoso vial (vidrio)
EU/ 1/ 97/ 035/ 002
UE/ 1/ 97/ 035/ 002 Refludan
EU/ 1/ 97/ 035/ 003
UE/ 1/ 97/ 035/ 003 Refludan
Intravenous use
Uso intravenoso vial (vidrio)
vial (glass)
0,4 ml
EU/ 1/ 97/ 035/ 004
UE/ 1/ 97/ 035/ 004 Refludan
Refludan 20 mg powder for solution for injection or infusion
Refludin 20 mg polvo para solución para inyección o perfusión
Each vial contains 20 mg lepirudin.
Cada vial contiene 20 mg de lepirudina.
(Lepirudin is a recombinant DNA product derived from yeast cells)
(Lepirudina es un producto DNA recombinante derivado de células de levadura)
Powder for solution for injection or infusion.
Polvo para solución para inyección o perfusión.
White to almost white lyophilised powder.
Polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.
Anticoagulation in adult patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) type II and thromboembolic disease mandating parenteral antithrombotic therapy.
La anticoagulación en pacientes adultos con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) tipo II y enfermedad tromboembólica que necesita obligatoriamente tratamiento antitrombótico parenteral.
The diagnosis should be confirmed by the HIPAA (heparin induced platelet activation assay) or an equivalent test.
El diagnóstico debe ser confirmado por EAPIH (ensayo de activación plaquetaria inducido por heparina) o pruebas equivalentes.
Treatment with Refludan should be initiated under the guidance of a physician with experience in coagulation disorders.
El tratamiento con Refludin debe ser iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia en alteraciones de la coagulación.
Initial dosage
Posología inicial
Anticoagulation in adult patients with HIT type II and thromboembolic disease:
Anticoagulación en pacientes adultos con TIH de tipo II y enfermedad tromboembólica:
– 0.4 mg / kg body weight intravenously as a bolus dose – followed by 0.15 mg / kg body weight / hour as a continuous intravenous infusion for 2 - 10 days or longer if clinically needed.
- seguido de 0,15 mg/ kg. de peso corporal / hora en perfusión intravenosa continua durante 2-10
Normally, the dosage depends on the patient's body weight.
Normalmente, la posología depende del peso corporal del paciente.
This is valid up to a body weight of 110 kg.
Esto es válido hasta un peso corporal de 110 kg.
In patients with a body weight exceeding 110 kg the dosage should not be increased beyond the 110 kg body weight dose (see also tables 2 and 3, below).
En pacientes con un peso corporal superior a 110 kg, la posología no debe elevarse por encima de la dosis correspondiente al peso corporal de 110 kg.
Monitoring and modification of the Refludan dosage regimen
Control y modificación de la posología de Refludin
Standard recommendations
Recomendaciones generales
Monitoring: – In general, the dosage (infusion rate) should be adjusted to the activated partial thromboplastin time, aPTT. – The first aPTT determination should be done 4 hours after start of Refludan therapy.
- La primera determinación del TTPa debe realizarse 4 horas después del inicio del tratamiento
2 – The aPTT should be monitored at least once daily.
- El TTPa debe controlarse al menos una vez al día.
More frequent determinations may be necessary, for example, in patients with renal impairment or with an increased risk of bleeding. – Target range (therapeutic window) for the aPTT:
frecuentes, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal o con un riesgo aumentado de hemorragia.
- Using "Actin FS" or "Neothromtin" on automated coagulometers the target range for the
- Utilizando “ Actin FS” o” Neothromtin” en coagulómetros automáticos, el rango deseado del
aPTT is 1.5 fold to 3 fold prolongation of the normal control value.
TTPa es la prolongación 1,5 a 3 veces mayor del valor normal de control.
- With other reagents, the upper limit of the therapeutic aPTT window should be reduced to
- Con otros reactivos, el límite superior de la ventana terapéutica del TTPa debe reducirse a la
2.5 fold prolongation of the normal control value.
prolongación 2,5 veces mayor del valor normal de control.
- To obtain specific and exact aPTT limits, the laboratory equipment / test reagent used may
- Para obtener límites específicos y exactos del TTPa, podría calibrarse el equipo de
be calibrated by spiking standardised human plasma with 0.15 μ g/ ml lepirudin (lower limit) and 1.5 μ g/ ml lepirudin (upper limit).
laboratorio / reactivo del ensayo añadiendo al plasma humano normalizado 0,15 μ g/ ml de lepirudina (límite inferior) y 1,5 μ g/ ml de lepirudina (límite superior).
Dose modifications: – Any aPTT value out of the target range is to be confirmed at once before drawing conclusions with respect to dose modifications, unless there is a clinical need to react immediately. – If the confirmed aPTT value is above the target range, the infusion should be stopped for two hours.
inmediatamente antes de extraer conclusiones con respecto a modificaciones de la dosis, a menos que exista la necesidad clínica de reaccionar inmediatamente.
At restart, the infusion speed should be decreased by 50% (no additional intravenous bolus should be administered).
Al reiniciarla, la velocidad de perfusión deberá reducirse en un 50% (no deberán administrarse bolos IV adicionales).
The aPTT should be determined again 4 hours later. – If the confirmed aPTT value is below the target range, the infusion speed should be increased by 20%.
Deberá determinarse de nuevo el TTPa 4 horas después.
The aPTT should be determined again 4 hours later. – In general, an infusion rate of 0.21 mg/ kg/ hour should not be exceeded without checking for coagulation abnormalities which might be preventing an appropriate aPTT response.
Se determinará de nuevo el TTPa 4 horas después.
Recommendations for use in patients scheduled for a switch to oral anticoagulation
Recomendaciones para el uso en pacientes programados para un cambio a anticoagulación oral.
If a patient is scheduled to receive coumarin derivatives (vitamin K antagonists) for oral anticoagulation after Refludan therapy, the following should apply:
Si un paciente está programado para recibir derivados cumarínicos (antagonistas de la vitamina K) como anticoagulación oral después del tratamiento con Refludin, deberá hacerse del siguiente modo:
Coumarin derivatives should be initiated only when platelet counts are normalising.
Los derivados cumarínicos se deben administrar solamente cuando el número de plaquetas se haya normalizado.
The intended maintenance dose should be started with no loading dose.
La dosis de mantenimiento calculada debe iniciarse sin una dosis de carga.
To avoid prothrombotic effects when initiating coumarin, continue parenteral anticoagulation for 4 to 5 days (see oral anticoagulant package insert for information).
Para evitar efectos protrombóticos cuando se inicia el tratamiento con cumarina, continuar con la anticoagulación parenteral durante 4 a 5 días (ver la información incluida en el prospecto del anticoagulante oral).
The parenteral agent can be discontinued when the International Normalised Ratio (INR) stabilises within the desired target range.
El fármaco parenteral puede suspenderse cuando el cociente internacional normalizado (INR) se estabilice dentro del rango deseado.
Recommendations for use in patients with renal impairment
Recomendaciones para el uso en pacientes con insuficiencia renal
As lepirudin is almost exclusively excreted and metabolised renally (see also section 5.2), the patient’ s renal function should be considered prior to administration.
Dado que la excreción y el metabolismo de la lepirudina son casi exclusivamente renales (ver también la sección 5.2), deberá considerarse la función renal del paciente antes de la administración.
In case of renal impairment relative overdose might occur even under standard dosage regimen.
En caso de insuficiencia renal, podría producirse una sobredosis relativa incluso con la posología estándar.
Therefore, the bolus dose and infusion rate must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (creatinine clearance below 60 ml/ min or creatinine value above 15 mg/ l [133 μ mol/ l]).
Por consiguiente, en caso de insuficiencia renal sospechada o demostrada (aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/ min o valor de creatinina por encima de 15 mg/ l [133 μ mol/ l]) deberá reducirse la dosis en bolo y la velocidad de perfusión.
In clinical trials, Refludan was not therapeutically administered to HIT type II patients with significant renal impairment.
En los ensayos clínicos, Refludin no se administró de forma terapéutica a pacientes con TIH de tipo II con insuficiencia renal significativa.
The following dosage recommendations are based on single-dose studies in a small number of patients with renal impairment.
Las siguientes recomendaciones de posología se basan en estudios de dosis única en un pequeño número de pacientes con insuficiencia renal.
Therefore, these recommendations are only tentative.
Por consiguiente, estas recomendaciones sólo son orientativas.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
Siempre que sea posible, los ajustes de la dosis se basarán en los valores del aclaramiento de creatinina obtenidos por un método fiable (orina de 24 horas).
In all other cases the dose adjustment is based on the creatinine value.
En los demás casos, el ajuste de la dosis se basará en el valor de la creatinina.
In any case, the bolus dose must be reduced to 0.2 mg / kg body weight.
En cualquier caso, la dosis de bolo deberá reducirse a 0,2 mg/ kg de peso corporal.
The infusion rate must be reduced according to table 1.
3 La velocidad de perfusión deberá reducirse de acuerdo con la tabla 1.
Additional aPTT monitoring is mandatory.
Es necesario el control adicional del TTPa.
Reduction of infusion rate in patients with renal impairment
Reducción de la velocidad de perfusión en pacientes con insuficiencia renal
Creatinine clearance [ml/ min]
Aclaramiento de creatinina [ml/ min.] 45-60 30-44 15-29 Por debajo de 15*
16 – 20 (141 - 177) 21 – 30 (178 - 265) 31 - 60 (266 - 530)
Valor de creatinina [mg/ l (μ mol/ l)] 16 – 20 (141 – 177) 21 – 30 (178 – 265) 31 – 60 (266 – 530) Por encima de 60 (530)*
50% 30% 15%
Velocidad de perfusión ajustada [% de la dosis original] 50% 30% 15% ¡evitar o SUSPENDER la perfusión! *
* In haemodialysis patients or in case of acute renal failure (creatinine clearance below 15 ml/ min or creatinine value above 60 mg/ l [530 μ mol/ l]), infusion of Refludan is to be avoided or stopped.
* En pacientes en hemodiálisis o en caso de insuficiencia renal aguda (aclaramiento de creatinina por debajo de 15 ml/ min o valor de creatinina por encima de 60 mg/ l [530 μ mol/ l]), debe evitarse o suspenderse la perfusión de Refludin.
Only if aPTT values have fallen below the lower therapeutic limit (see Monitoring: target range), further intravenous bolus doses of 0.1 mg / kg body weight may be considered every other day.
Sólo si los valores del TTPa han descendido por debajo del límite terapéutico inferior (véase 4.2.2 Control: rango deseado), podrá considerarse la administración de dosis en bolo i. v. de 0,1 mg/ kg de peso corporal en días alternos.
Reconstitute the lyophilisate as described in section 6.6.
Reconstituir el liofilizado como se describe en la sección 6.6.
Initial intravenous bolus:
Bolo intravenoso inicial:
For intravenous bolus injection, a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed.
Para la inyección intravenosa en bolo se necesita una solución con una concentración de 5 mg/ ml.
Intravenous injection is to be carried out slowly.
La inyección intravenosa debe realizarse lentamente.
Table 2:
Tabla 2.
Examples for standard injection volume according to body weight
Ejemplos del volumen de inyección estándar en función del peso corporal
Body weight
Peso corporal
Injection volume [ml]
Volumen de inyección [ml]
Dosage 0.4 mg / kg body weight 4.0 4.8 5.6 6.4 7.2 8.0
Dosis 0,4 mg / kg peso corporal 4,0 4,8 5,6 6,4 7,2 8,0 8,8
Dosage 0.2 mg / kg body weight 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0
Dosis 0,2 mg / kg peso corporal 2,0 2,4 2,8 3,2 3,6 4,0 4,4
For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed.
Para la perfusión intravenosa continua se necesita una solución con una concentración de 2 mg/ ml.
The speed of the perfusor automate [ml per hour] is to be set in a body weight dependent fashion.
La velocidad del perfusor automático [ml por hora] debe ajustarse de forma proporcional al peso corporal.
Table 3:
4 Tabla 3:
Examples for standard infusion speed according to body weight
Ejemplos de la velocidad de perfusión estándar en función del peso corporal
Infusion speed [ml/ h]
Velocidad de inyeccion [ml/ h]
[kg] 50 60 70 80 90 100 ≥ 110
[kg] 50 60 70 80 90 100 ≥ 110
/ kg body 3.8 4.5 5.3 6.0 6.8 7.5 8.3
Dosis 0,15 mg / kg peso corporal/ h 3,8 4,5 5,3 6,0 6,8 7,5 8,3
weight / h Dosage 0.1 mg / kg body weight / h 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5
Dosis 0,1 mg / kg peso corporal/ h 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
– Known hypersensitivity to lepirudin, to hirudins or to any of the excipients – Pregnancy and lactation (see section 4.6)
- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)
Where there is active bleeding or bleeding tendency it is generally not advisable to administer Refludan.
Cuando hay hemorragia activa o de existir tendencia a la hemorragia, generalmente no es recomendable administrar Refludin.
The physician should carefully weigh the risk of Refludan administration versus its anticipated benefit, taking into account possible measures to control bleeding.
El médico deberá valorar cuidadosamente el riesgo de la administración de Refludin frente a su efecto beneficioso previsto, teniendo en cuenta las posibles medidas para controlar la hemorragia.
This particularly includes the following situations with increased bleeding risk: – Recent puncture of large vessels or organ biopsy – Anomaly of vessels or organs – Recent cerebrovascular accident, stroke, or intracerebral surgery – Severe uncontrolled hypertension – Bacterial endocarditis – Advanced renal impairment – Haemorrhagic diathesis – Recent major surgery – Recent bleeding (e. g. intracranial, gastrointestinal, intraocular, pulmonary) – Overt signs of bleeding – Recent active peptic ulcer – Age > 65 years.
Se incluyen aquí particularmente los casos siguientes con un aumento en el riesgo de hemorragia:
4.4 Special warnings and precautions for use
- Punción reciente de grandes vasos o biopsia de órganos
– Anaphylaxis:
- Anomalía de vasos u órganos
Refludan may cause allergic reactions including anaphylaxis and shock (see section 4.8).
- Signos manifiestos de hemorragias.
Fatal anaphylactic reactions have been reported in patients re-exposed to Refludan in a second or subsequent treatment course.
Se han notificado reacciones anafilácticas con resultado de muerte en pacientes reexpuestos a Refludin en un segundo ciclo de tratamiento o en tratamientos subsecuentes.
Therefore, alternative treatment options must be considered before the decision to re-expose a patient to Refludan.
Por lo tanto, se deben considerar opciones alternativas de tratamiento antes de tomar la decisión de reexponer a un paciente a Refludin.
As these reactions are immune-mediated, patients with recent exposure to hirudin or hirudin analog may be at an increased risk.
Como estas reacciones están mediadas inmunológicamente, los pacientes con exposición reciente a hirudina o análogos de hirudina pueden tener un riesgo aumentado.
Treatment initiation with Refludan should be undertaken only in a setting where medical assistance is readily available and where there is access to treatment for anaphylactic reactions. – Patients should be informed that they have received Refludan. – In case of renal impairment relative overdose may occur even under a standard dosage regimen.
El tratamiento con Refludin se debe realizar solamente en un medio donde se disponga de atención médica inmediata y se puedan tratar las reacciones anafilácticas.
Therefore, the treating physician should carefully weigh the risk of administration versus its anticipated benefit.
Por tanto el médico a cargo deberá sopesar el riesgo de la administración frente a los beneficios esperados.
It may be necessary to exclude patients with renal impairment from treatment with lepirudin regimen.
Puede ser necesario excluir pacientes con insuficiencia renal del tratamiento con lepirudina.
The rate of infusion must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (see sections 4.2, and 5.2). – There is no experience with lepirudin in patients with significant liver impairment.
Deberá reducirse la velocidad de perfusión en caso de insuficiencia renal sospechada o conocida (ver secciones 4.2. y 5.2).
Liver cirrhosis may also affect the renal excretion of lepirudin.
cirrosis hepática puede también afectar a la excreción renal de lepirudina.
Serious liver injury (e. g. liver cirrhosis) may enhance the anticoagulant effect of lepirudin due to coagulation defects secondary to reduced generation of vitamin K-dependent coagulation factors. – Formation of anti-hirudin antibodies was observed in about 40% of HIT type II patients and have been reported especially with a treatment period exceeding five days.
- Se ha observado la formación de anticuerpos anti-hirudina en aproximadamente el 40% de los
This may result in an enhanced anticoagulant effect of lepirudin, possibly due to delayed renal elimination of active lepirudin-antihirudin complexes.
pacientes con TIH de tipo II y se han notificado especialmente, con períodos de tratamiento superiores a cinco días.
Therefore, strict monitoring of aPTT is necessary also during prolonged therapy.
Esto podría causar un efecto anticoagulante potenciado de la lepirudina, debido a una eliminación renal retardada del complejo activo lepirudina-antihirudina Por consiguiente, también es necesario un control estricto del TTPa durante el tratamiento prolongado.
No evidence of a neutralisation of lepirudin or of an allergic reaction associated with the positive antibody test results was found. – Experience of combined therapy with thrombolytic agents in patients with HIT type II is very limited.
No se han encontrado signos de una neutralización de la lepirudina ni de una reacción alérgica asociada a resultados positivos de la prueba de anticuerpos.
Since the risk of serious bleeding is considerable in this situation, the dosage of Refludan should be substantially reduced.
- La experiencia de tratamiento combinado con agentes trombolíticos en pacientes con TIH tipo II
The optimal dose regimen of Refludan in these circumstances is not known. – Paediatric Use:
Dado que el riesgo de hemorragia grave es considerable, en esta situación, la dosis de Refludin debe ser reducida substancialmente.
Safety and effectiveness in paediatric patients have not been established. – Elderly:
El régimen posológico óptimo de Refludin en estas circunstancias no se conoce.
Patients of advanced age have an increased risk of bleeding complications with anticoagulation.
- Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
With respect to lepirudin dosage the potential of renal impairment in elderly
- Pacientes de edad avanzada: los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo aumentado de
5 patients is to be taken into account.
complicaciones de hemorrágicas con la anticoagulación.
No specific dosage adjustment is made for elderly patients.
No se ha hecho un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Dosing adjustments are based on renal function, weight, and aPTT (see section 4.2).
El ajuste de la dosis se basan en la función renal, el peso y el TTPa (ver sección 4.2)
Concomitant treatment with thrombolytics (e. g. rt-PA or streptokinase) may – increase the risk of bleeding complications – considerably enhance the effect of Refludan on aPTT prolongation.
- potenciar considerablemente el efecto de Refludin sobre la prolongación del TTPa.
Concomitant treatment with coumarin derivatives (vitamin K antagonists) and drugs that affect platelet function may also increase the risk of bleeding.
El tratamiento concomitante con derivados cumarínicos (antagonistas de la vitamina K) y fármacos que afecten a la función plaquetaria también podría aumentar el riesgo de hemorragia.
Concomitant use with – antiplatelet agents other than acetylsalicylic acid, such as ticlopidine or clopidogrel, – GpIIb/ IIIa receptor antagonists such as eptifibatide, tirofiban, or abciximab, – other thrombin inhibitors such as low molecular weight heparins has not been assessed.
- antagonistas de los receptores GpIIb/ IIIa tales como eptifibatide, tirofiban o abciximab,
The safety of Refludan for use in human pregnancy or lactation has not been established.
No se ha establecido la seguridad del uso de Refludin en el embarazo o la lactancia en seres humanos.
In a standard embryo-foetal toxicity trial, decreased pup and maternal survival was observed.
En un estudio de toxicidad embrio-fetal se observó una reducción de la supervivencia materna y de las crías.
There is currently no information available on the use of Refludan during lactation.
Actualmente no se dispone de información sobre el uso de Refludin durante la lactancia.
Refludan should therefore not be administered to pregnant women or nursing mothers.
Por consiguiente, Refludin no debe administrarse a mujeres embarazadas ni madres en período de lactancia.
The majority of undesirable effects experienced by patients treated with Refuldan were generally related to bleeding (> 1/ 10).
La mayoría de las reacciones adversas experimentadas por los pacientes tratados con Refludin estuvieron generalmente relacionadas con hemorragias (> 1/ 10).
Life-threatening bleeding events (including intracranial bleeding) were uncommonly reported (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) in patients with acute coronary syndrome included in clinical studies.
Se notificaron casos de hemorragia con riesgo vital (incluida hemorragia intracraneal) poco frecuentes (de ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100) en
In intensified post-marketing surveillance in HIT type II, fatal bleeding was reported in 1% and intracranial bleeding in 0.2% of patients
En un estudio de farmacovigilancia post-comercialización en TIH tipo II se notificó hemorragia con resultado de muerte en un 1% y hemorragia intracraneal en un 0,2% de los pacientes.
Adverse events reported on Refuldan are shown in the table below:
En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas notificadas sobre Refludin:
6 Very common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000 < 1/100); Rare (> 1/10,000 < 1/ 1,000); Very Rare (< 1/10,000)
Muy frecuentes (> 1/ 10); frecuentes (> 1/ 100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 < 1/100); raras (> 1/10000 < 1/1000); muy raras (< 1/10000)
System Organ Class Immune System Disorders
Clasificación de órganos del sistema MedDRA
Rare Anaphylactic/ oid reactions
Trastornos del sistema inmunológico
Vascular Disorders
Trastornos vasculares
Anemia or drop in the haemoglobin value without obvious source of bleeding Haematoma Bleeding from puncture sites Epistaxis Haematuria Gastrointestinal bleeding Vaginal bleeding Rectal bleeding Pulmonary haemorrhage Postoperative haemothorax Haemopericardium Intracranial bleeding
Anemia o caída en los valores de hemoglobina sin una fuente clara de hemorragia Hematoma Hemorragia en los puntos de inyección Epistaxis Hematuria Hemorragia gastrointestinal, Hemorragia vaginal, Hemorragia rectal, Hemorragia pulmonar Hemotórax postoperatorio Hemopericardio Hemorragia intracraneal.
Hot flushes Shock including fatal shock
Sofocos Shock incluyendo shock con resultado de muerte
Cough Stridor Dyspnea
Tos Estridor Disnea
Allergic Skin Reactions (including rash) Pruritus Urticaria Angio-oedema (including: face oedema, tongue oedema, larynx oedema)
Reacciones cutáneas alérgicas (incluido rash) Prurito Urticaria Angioedema (incluidos: edema facial, edema de lengua, edema de laringe)
Fever Chills Injection site reactions including pain.
Fiebre Escalofríos Reacciones en el lugar de la inyección, incluido dolor.
In case of overdose the risk of bleeding may be increased.
En caso de sobredosis, puede aumentar el riesgo de hemorragia.
Currently, no specific antidote against lepirudin is available.
Actualmente no se dispone de ningún antídoto específico frente a la lepirudina.
If life-threatening bleeding occurs and excessive plasma levels of lepirudin are suspected, the following recommendations should be followed: – Immediately STOP Refludan administration – Determine aPTT and other coagulation parameters as appropriate – Determine haemoglobin and prepare for blood transfusion – Follow the current guidelines for shock-therapy.
Si se produce una hemorragia con riesgo vital y se sospechan unos niveles plasmáticos de lepirudina demasiado altos, deberán seguirse las siguientes recomendaciones:
Additionally, individual case reports and in-vitro data suggest that either haemofiltration or haemodialysis (using high flux dialysis membranes with a cut-off point of 50,000 Dalton) may be useful in this situation.
Además, informes de casos individuales y datos in vitro, sugieren que puede ser útil en esta situación, la hemofiltración o hemodiálisis (con membranas de diálisis de alto flujo con un punto de corte de 50.000 Dalton).
7 Results from studies in pigs showed that the application of von Willebrand Factor (vWF, 66 I. U. / kg body weight) markedly reduced the bleeding time.
Los resultados de estudios en cerdos mostraron que la administración del factor von Willebrand (vWF, 66 UI/ kg de peso corporal) redujo significativamente el tiempo de sangrado.
Antithrombotic agent - direct thrombin inhibitor, ATC Code:
Grupo farmacoterapéutico Agente antitrombótico – inhibidor de trombina directo.
B01AE02
Código ATC: BO1 AE02.
Lepirudin ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudin) is a recombinant hirudin derived from yeast cells.
La lepirudina ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudina) es una hirudina recombinante derivada de células de levadura.
The polypeptide composed of 65 amino acids has a molecular weight of 6979.5 Dalton.
Este polipéptido compuesto por 65 aminoácidos posee un peso molecular de 6979,5 Dalton.
Natural hirudin is produced in trace amounts as a family of highly homologous iso-polypeptides by the leech Hirudo medicinalis.
La hirudina natural es producida en cantidades insignificantes como una familia de isopolipéptidos altamente homólogos por la sanguijuela Hirudo medicinalis.
Lepirudin is a highly specific direct inhibitor of thrombin.
La lepirudina es un inhibidor directo altamente específico de la trombina.
Its activity is measured in a chromogenic assay.
Su actividad se determina mediante análisis cromogénico.
One anti-thrombin unit (ATU) is the amount of hirudin that neutralises one unit of WHO preparation 89/ 588 of thrombin.
Una unidad antitrombina (UAT) es la cantidad de hirudina que neutraliza una unidad de preparación 89/ 588 de la OMS de trombina.
The specific activity of lepirudin is approximately 16,000 ATU/ mg.
La actividad específica de la lepirudina es de aproximadamente 16.000 UAT/ mg.
Its mode of action is independent of antithrombin III.
Su mecanismo de acción es independiente de la antitrombina III.
Platelet factor 4 does not inhibit lepirudin.
El factor plaquetario 4 no inhibe la lepirudina.
One molecule of hirudin binds to one molecule of thrombin and thereby blocks the thrombogenic activity of thrombin.
Una molécula de hirudina se une a una molécula de trombina, bloqueando así la actividad trombogénica de la trombina.
As a result all thrombin dependent coagulation assays are affected, e. g. the aPTT values increase in a dose-dependent fashion.
Como resultado, se afectan todos los análisis de la coagulación dependientes de la trombina, p. ej., los valores del TTPa aumentan de forma proporcional a la dosis.
The clinical information on HIT type II in this SPC is based upon the data of two prospective trials comprising a total of 198 HIT type II patients treated with Refludan.
La información clínica sobre la TIH de tipo II en este SPC se basa en los datos de dos ensayos clínicos prospectivos que incluyen un total de 198 pacientes con TIH de tipo II tratados con Refludin.
In the indication HIT type II with thromboembolic disease (125 patients) the overall mortality during the study period was approximately 9% while amputations and new thromboembolic complications were recorded in 6% and 10%, respectively.
En la indicación TIH de tipo II con enfermedad tromboembólica (125 pacientes) la mortalidad global durante el período del estudio fue aproximadamente del 9% mientras que amputaciones y nuevas contraindicaciones tromboembólicas fueron documentadas en un 6% y 10% de los casos respectivamente.
The pharmacokinetic properties of lepirudin following intravenous administration are well described by a two-compartment model.
Las propiedades farmacocinéticas de la lepirudina tras su administración intravenosa se describen bien por un modelo bicompartimental.
Distribution is essentially confined to extra-cellular fluids and is characterised by an initial half-life of approximately 10 minutes.
La distribución se limita básicamente a los líquidos extracelulares y se caracteriza por una semivida inicial de aproximadamente 10 minutos.
Elimination follows a first order process and is characterised by a terminal half-life of about 1.3 hours in young healthy volunteers.
La eliminación sigue un proceso de primer orden y se caracteriza por una semivida terminal de unas 1,3 horas en voluntarios jóvenes sanos.
Both, excretion and metabolism take place in the kidney, and about 45% of the dose administered is detectable in the urine.
Tanto la excreción como el metabolismo tienen lugar en el riñón, y cerca del 45% de la dosis administrada puede detectarse en la orina.
About 35% of the dose is excreted as unchanged compound.
Cerca del 35% de la dosis se excreta como compuesto no metabolizado.
The systemic clearance of lepirudin decreases in proportion to the existing glomerular filtration rate.
El aclaramiento sistémico de la lepirudina disminuye en proporción a la tasa de filtración glomerular.
In female patients the systemic clearance is about 25% lower as compared to male patients.
En las mujeres, el aclaramiento sistémico es aproximadamente un 25% más bajo que en los hombres.
In elderly patients the systemic clearance of lepirudin is about 25% lower as compared to younger patients.
En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento sistémico de la lepirudina es aproximadamente un 25% más bajo que en pacientes jóvenes.
Age alone causes a 7% reduction in clearance from the age of 30 to 70 years.
8 aclaramiento en edades de 30 a 70 años.
The majority of the difference in clearance between young and elderly patients is due to the differences in renal function.
La mayor parte de la diferencia de aclaramiento entre pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada es debido a las diferencias de la función renal.
In patients with terminal renal insufficiency prolonged elimination half-lives of about 2 days were observed.
En los pacientes con insuficiencia renal terminal se han observado semividas de eliminación prolongadas de unos 2 días.
General toxicity Single and repeat-dose toxicity studies in mice, rats and monkeys showed the adverse responses that could be expected from an exaggerated pharmacodynamic impact of lepirudin.
Los estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetidas realizados en ratones, ratas y monos evidenciaron las reacciones adversas que son de esperar de un impacto farmacodinámico exagerado de lepirudina.
In monkeys retinal haemorrhages occurred.
Se observaron hemorragias retinianas en monos.
Moreover, in rats slight to moderate sinushistiocytosis of the regional lymph
Además se observó en ratas histiocitosis sinusoidal ligera o moderada de los nódulos linfáticos regionales y disminución de los depósitos esplénicos de hemosiderina.
Antibodies against hirudin which appeared in several of the treated monkeys resulted in prolongation of the terminal half-life and an increase in systemic exposure to lepirudin.
Los anticuerpos antihirudina que se observaron en algunos de los monos tratados, dieron como resultado una prolongación de la vida media terminal y un aumento de la exposición sistémica a lepirudina.
Mutagenicity Lepirudin was not mutagenic or clastogenic in standard assays for such effects.
La lepirudina no evidenció potencial mutágeno ni clastogénico en los ensayos estándar de determinación de tales efectos.
– Mannitol – Sodium hydroxide for adjustment to pH 7
- Hidróxido sódico para el ajuste a pH 7
3 years.
- 3 años.
After reconstitution: use immediately.
Debe usarse inmediatamente después de su reconstitución.
Injection vial:
Vial de inyección:
Colourless glass vial (glass type I) sealed with bromobutyl rubber infusion stopper, plastic flip-off cap and aluminium cap.
Vial de vidrio incoloro (vidrio de tipo I) sellado con un tapón para perfusión de goma bromobutílica, una cápsula desgarrable de plástico y una cápsula de aluminio.
Presentations: – Pack with 1 vial – Pack with 10 vials
- Envase con 10 viales.
General recommendations – Reconstitution and further dilution must be carried out under sterile conditions. – For reconstitution water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution are to be used. – For further dilution, sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solutions are suitable. – For rapid, complete reconstitution, inject 0.4 ml of diluent into the vacuum vial and shake it gently.
- Para la reconstitución debe utilizarse agua para inyección o solución de cloruro sódico de 9