qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Esto significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar disponible cada año y este RCP se actualizará cuando sea necesario.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
Mecanismo de acción: la clofarabina es un antimetabolito nucleósido purínico.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Se cree que su actividad antitumoral se debe a 3 mecanismos: • Inhibición de la ADN polimerasa α, que da lugar a una terminación de la elongación de la cadena de ADN y/ o de la síntesis / reparación del ADN. • Inhibición de la ribonucleótido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitos celulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP). • Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otros factores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos no proliferativos.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
La clofarabina tiene que difundir o ser transportada primero a las células diana, donde las cinasas intracelulares la fosforilan secuencialmente a sus formas mono y difosfato y, finalmente, al conjugado activo, la clofarabina 5’ -trifosfato.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
La clofarabina presenta una elevada afinidad por una de las enzimas activadoras de fosforilación, la desoxicitidina cinasa, que incluso supera a la de su sustrato natural, la desoxicitidina.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
9 activos de su clase, mientras que la afinidad de la clofarabina trifosfato por la ADN polimerasa α y por la ribonucleótido reductasa es similar o superior a la de la desoxiadenosina trifosfato.
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Efectos farmacodinámicos: los estudios in vitro han demostrado que la clofarabina inhibe el crecimiento celular y que es citotóxica para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas, tanto hematológicas como de tumores sólidos.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
También ha mostrado ser activa frente a macrófagos y linfocitos quiescentes.
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
Además, la clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y, en algunos casos, provocó la regresión del tumor en una serie de injertos tumorales humanos y murinos implantados en ratones.
Clinical efficacy and safety:
Eficacia y seguridad clínicas:
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
Eficacia clínica: a fin de posibilitar la evaluación sistemática de las respuestas observadas en los pacientes, un Panel Independiente de Revisión de las Respuestas (PIRR) que conocía las asignaciones del tratamiento determinó las siguientes tasas de respuesta de acuerdo con las definiciones establecidas por el Grupo de Oncología Pediátrica:
CR = Complete Remission
RC = remisión completa
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
Pacientes que cumplan todos los siguientes criterios: • Ausencia de blastos circulantes o de datos de enfermedad extramedular • Médula ósea M1 (blastos ≤ 5%) • Recuperación de los recuentos periféricos (plaquetas ≥ 100 x 109/ l y RAN ≥ 1,0 x 109/ l)
CRp = Complete Remission in the Absence of Total Platelet Recovery PR = Partial Remission
RCp = remisión completa en ausencia de recuperación total de las plaquetas
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
Pacientes que cumplan todos los siguientes criterios: • Desaparición completa de los blastos circulantes • Médula ósea M2 (blastos ≥ 5% y ≤ 25%) y aparición de células progenitoras normales • Médula M1 que no cumple los criterios de RC o RCp
Overall Remission (OR) Rate
Tasa de remisión global (RG)
• (Number of patients with a CR + Number of patients with a CRp) ÷ Number of eligible patients who received clofarabine
• (Número de pacientes con RC + Número de pacientes con RCp) ÷ Número de pacientes aptos que recibieron clofarabina
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
Se evaluaron la seguridad y la eficacia de la clofarabina en un estudio de fase I en régimen abierto, no comparativo y de dosis escalonada, en el que participaron 25 pacientes pediátricos con leucemia recidivada o refractaria (17 LLA, 8 LMA) en los que la terapia estándar había fracasado o para los que no existía de otra terapia.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
La dosis inicial fue de 11,25 con un aumento escalonado a 15, 30, 40, 52 y 70 mg/ m2/ día, administrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días cada 2 a 6 semanas, dependiendo de los efectos tóxicos y de la respuesta.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
A 13 de estos pacientes (9 LLA, 4 LMA) se les trató con la pauta de 52 mg/ m2/ día de clofarabina.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
De los 17 pacientes con LLA, 4 alcanzaron una remisión completa (24%; RC) y 1 una remisión parcial (6%; RP) en relación con dosis variables.
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Los efectos tóxicos que limitaron las dosis en este estudio fueron hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas y exantema maculopapular, cuya aparición tuvo lugar en pacientes tratados con 70 mg/ m2/ día (2 pacientes con LLA; ver sección 4.9).
A multi-centre, phase II, open-label, non-comparative study of clofarabine was conducted to determine the overall remission (OR) rate in heavily pretreated patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL defined using the French-American-British classification.
Se realizó un estudio multicéntrico, abierto y no comparativo de fase II con clofarabina para determinar la tasa de remisión global (RG) en los pacientes intensamente pretratados (edad ≤ 21 años en el momento del diagnóstico inicial) con LLA recidivada o refractaria definida según la clasificación FAB (franco-americano-británica).
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
Se administró la dosis máxima tolerada según los datos obtenidos en el estudio de fase I, es decir, tal como se ha descrito previamente, 52 mg/ m2/ día de clofarabina administrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días consecutivos cada 2 a 6 semanas.
The table below summarises the key efficacy results for this study.
Los pacientes con LLA tenían que cumplir el no haber sido seleccionados para otras terapias de mayor potencial curativo y estar sufriendo al menos una segunda recaída y/ o ser refractarios al tratamiento, es
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
10 decir, no haber alcanzado una remisión tras al menos dos regímenes terapéuticos previos.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Antes de su inclusión en el ensayo, 58 de los 61 pacientes (95%) habían recibido de 2 a 4 regímenes de inducción diferentes y 18/ 61 (30%) de estos pacientes habían sido sometidos a al menos un trasplante previo de células madre hematológicas (TCMH).
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
La mediana de la edad de los pacientes tratados (37 varones, 24 mujeres) era 12 años.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
La administración de clofarabina dio lugar a una reducción drástica y rápida de las células leucémicas periféricas en 31 de los 33 pacientes (94%) que tenían un recuento absoluto de blastos mensurable en condiciones basales.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
La mediana del tiempo de supervivencia de los 12 pacientes que alcanzaron una remisión global (RC + RCp) era de 66,6 semanas en la fecha de corte para la recogida de datos.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Se observaron respuestas en distintos inmunofenotipos de LLA, incluidos los de células pre-B y los de células T.
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
Aunque la tasa de trasplante no era un criterio de valoración del estudio, 10/ 61 pacientes (16%) fueron sometidos a un TCMH tras el tratamiento con clofarabina (3 tras alcanzar una RC, 2 tras una RCp, 3 tras una RP, 1 paciente en el que el PIRR consideró que el tratamiento había fracasado y 1 paciente que el PIRR consideró no evaluable).
Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
En los pacientes sometidos a TCMH, existen factores de confusión a la hora de valorar la duración de las respuestas.
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
Resultados de eficacia del estudio fundamental realizado con pacientes (edad ≤ 21 años en el momento del diagnóstico inicial) con LLA recidivada o refractaria tras al menos dos regímenes terapéuticos previos Categoría de
ITT*
respuesta
Median duration of
duración de la
Median time to
remisión (semanas)
Median overall
la progresión
category
(semanas)
remission (weeks) (95% CI)
(IC del 95%)
progression (weeks)** (95% CI)
(IC del 95%)
survival (weeks) (95% CI)
(IC del 95%) Remisión
28.6 (9.7 to 58.6) 47.9 (6.1 to -)
global (RC + RCp)
37.0 (15.4 to 61.9) 56.1 (13.7 to -)
(20%)
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
(9,7 a 58,6)
28.6 (4.6 to 35.4)
(6,1 a -) 28,6
37.0 (9.1 to 39.4)
(13,7 a -) 37,0
53.7 (9.1 to -)
(66,6
5.2 (2.3 to -)
(2,3 a -)
8.6 (6.3 to -)
(6,3 a -)
33.0 (18.1 to -)
(18,1 a -)
CR + CRp + PR Treatment failure
RC + RCp + RP
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
(6,1 a 47,9) No procede
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
(10,6 a 56,1)
Not evaluable
No evaluables
N/ A
No procede
(3.4 to 5.1)
(3,4 a 5,1)
(6.7 to 12.6)
(6,7
All patients
pacientes
5.4 (4.0 to 6.1)
(4,0 a 6,1)
12.9 (7.9 to 18.1)
(7,9 a 18,1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
*ITT = intención de tratar (por su sigla en inglés: intention to treat). **Los pacientes vivos y en remisión en el momento del último seguimiento se censuraron en dicho momento del tiempo para el análisis.
See section 4.8.
Seguridad clínica: ver sección 4.8.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
La farmacocinética de la clofarabina se estudió en 40 pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
Se incluyó a los pacientes en un estudio de eficacia y seguridad de fase I (n = 12) o en dos estudios de eficacia y seguridad de fase II (n = 14 / n = 14) y se les administraron dosis múltiples de clofarabina mediante perfusión intravenosa (ver sección 5.1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
11 Farmacocinética en una población de pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA recidivada o refractaria tras la administración de múltiples dosis de clofarabina en perfusión intravenosa Parámetro
Estimates based on
Estimaciones basadas en
Estimates based on other
Estimaciones basadas en
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
análisis no compartimentales (n = 14 / n = 14)
analysis
otros análisis
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
Volumen de distribución (estado estable)
47.1% 27.0%
47,1% 27,0%
β half-life of clofarabine
Vida media β de la clofarabina Vida media de la clofarabina trifosfato Aclaramiento sistémico Aclaramiento renal Dosis excretada con la orina
Half-life of clofarabine triphosphate
5,2 horas 28,8 l/ h/ m2 10,8 l/ h/ m2 57%
> 24 hours
> 24 horas
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
El análisis multifactorial mostró que la farmacocinética de la clofarabina varía en función del peso y que aunque se observó que el recuento leucocitario (RL) influía sobre la farmacocinética de la clofarabina, la magnitud de su impacto no era lo suficientemente grande como para individualizar la pauta de dosificación de un paciente de acuerdo con su RL.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
La perfusión intravenosa de 52 mg/ m2 de clofarabina generó una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de pesos.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
Sin embargo, la Cmáx es inversamente proporcional al peso del paciente, por lo que en los niños pequeños la Cmáx alcanzada al final de la perfusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 kg al que se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m2.
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Por consiguiente, se debe considerar el uso de tiempos más prolongados de perfusión en los niños de peso < 20 kg (ver sección 4.2).
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
La eliminación de la clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y de excreción extrarrenal.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Alrededor del 60% de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de 24 horas.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
Las tasas de aclaramiento de la clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas de filtración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan como mecanismos de eliminación renal.
However, as clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system, pathways of non-renal elimination currently remain unknown.
No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de la clofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminación extrarrenal siguen sin conocerse.
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes con LLA y con LMA ni entre varones y mujeres.
No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a la clofarabina o a la clofarabina trifosfato y la eficacia o la toxicidad en esta población.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in adult patients.
Adultos (> 21 y < 65 años de edad): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de la clofarabina en los pacientes adultos.
However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
No obstante, la farmacocinética de la clofarabina en adultos con LMA recidivada o refractaria tras la administración de una sola dosis de 40 mg/ m2 en perfusión intravenosa a lo largo de 1 hora fue comparable a la previamente descrita en este documento para los pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA recidivada o refractaria tras la administración de 52 mg/ m2 de clofarabina en perfusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas durante 5 días consecutivos.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in elderly patients.
Pacientes ancianos (≥ 65 años): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de la clofarabina en los pacientes ancianos.
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys (see sections 4.3 and 4.4).
Hasta la fecha, se dispone
To date, there are limited data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance.
12 de escasos datos acerca de la farmacocinética de la clofarabina en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido.
However, these data indicate that clofarabine may accumulate in such patients (see figure below and sections 4.2 and 4.4).
No obstante, estos datos indican que es posible que la clofarabina se acumule en dichos pacientes (ver la siguiente figura y las secciones 4.2 y 4.4).
11 Clofarabine AUC0-24 hours by baseline estimated creatinine clearance in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML (n = 11 / n = 12) following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (Creatinine clearance estimated using Schwartz formula) 3000
ABC0-24 horas de la clofarabina según el aclaramiento de creatinina estimado en condiciones basales en pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria (n = 11 / n = 12) tras la administración de múltiples dosis de clofarabina mediante perfusión intravenosa (aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Schwartz)
Clofarabine
ABC 0-24 horas
AUC 0-24 hours
de la clofarabina
(ng*h/ ml)
(ng*h/ ml)
Estimated creatinine clearance (ml/ min)
Aclaramiento de creatinina estimado (ml/ min)
There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity (see sections 4.3 and 4.4).
Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos (ver secciones 4.3 y 4.4).
Toxicology studies of clofarabine in mice, rats and dogs showed that rapidly proliferating tissues were the primary target organs of toxicity.
Los estudios toxicológicos con clofarabina en ratones, ratas y perros mostraron que los tejidos rápidamente proliferativos eran los órganos diana primarios en términos de toxicidad.
Cardiac effects were observed in rats consistent with cardiomyopathy and contributed to signs of cardiac failure after repeated cycles of treatment.
En las ratas, se observaron efectos cardiacos consistentes en una miocardiopatía y estos efectos contribuyeron a los signos de insuficiencia cardiaca que aparecieron tras varios ciclos repetidos de tratamiento.
The incidence of these toxicities was dependent on both the dose of clofarabine administered and the duration of treatment.
La incidencia de estos efectos tóxicos dependía tanto de la dosis de clofarabina administrada como de la duración del tratamiento.
They were reported at exposure levels (Cmax) approximately 7 to 13 fold (after 3 or more dosing cycles) or 16 to 35 fold (after one or more dosing cycles) higher than clinical exposures.
Se comunicaron en relación con niveles de exposición (Cmáx) aproximadamente 7 a 13 veces (tras 3 o más ciclos de dosificación) o 16 a 35 veces (tras uno o más ciclos de dosificación) mayores que los niveles de exposición clínicos.
The minimal effects seen at lower doses suggest that there is a threshold for toxicities on the heart and nonlinear plasma pharmacokinetics in the rat may play a role in the observed effects.
Los efectos mínimos observados en relación con dosis más bajas sugieren que existe un umbral para la aparición de efectos tóxicos cardiacos y que la farmacocinética plasmática no lineal de la rata puede desempeñar un papel en los efectos observados.
The potential risk for humans is unknown.
Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.
Glomerulonephropathy was reported in rats at exposure levels 3 to 5 fold higher than the clinical AUC after 6 dosing cycles of clofarabine.
Se comunicó la presencia de glomerulonefropatía en ratas expuestas a niveles 3 a 5 veces más altos que el ABC clínica, tras la administración de 6 ciclos de clofarabina.
It was characterised by minor thickening of the glomerular basement membrane with only slight tubular damage and was not associated with changes in serum chemistry.
Se caracterizaba por un leve engrosamiento de la membrana basal glomerular acompañado de un daño tubular de grado ligero y no se asociaba con cambios en la bioquímica sérica.
Hepatic effects were observed in rats following chronic administration of clofarabine.
Se han observado efectos hepáticos en las ratas tras la administración crónica de clofarabina.
These likely represent the superimposition of degenerative and regenerative changes as a result of treatment cycles, and were not associated with changes in serum chemistry.
13 regenerativos como consecuencia de los ciclos de tratamiento y no se asociaron con cambios en la bioquímica sérica.
Histological evidence of hepatic effects was seen in dogs following acute administration of high doses, but was also not accompanied by changes in serum chemistry.
En los perros, se observaron datos histológicos indicativos de afectación hepática tras la administración aguda de dosis altas, pero no se acompañaron de cambios en la bioquímica sérica.
Dose related toxicities on male reproductive organs were observed in mice, rats and dogs.
Se constataron efectos tóxicos relacionados con la dosis sobre los órganos reproductores masculinos en ratones, ratas y perros.
These effects included bilateral degeneration of the seminiferous epithelium with retained spermatids and atrophy of interstitial cells in rats at exaggerated exposure levels (150 mg/ m2/ day), and cell degeneration of the epididymis and degeneration of the seminiferous epithelium in dogs at clinically relevant exposure levels (> 7.5 mg/ m2/ day clofarabine).
Entre estos efectos se encontraban una degeneración bilateral del epitelio seminífero con retención de espermátides y una atrofia de las células intersticiales en ratas sometidas a niveles de exposición muy elevados (150 mg/ m2/ día), así como una degeneración celular del epidídimo y una degeneración del epitelio seminífero en perros sometidos a niveles de exposición clínicamente relevantes (> 7,5 mg/ m2/ día de clofarabina).
12 Delayed ovarian atrophy or degeneration and uterine mucosal apoptosis were observed in female mice at the only dose used of 225 mg/ m2/ day clofarabine.
Asimismo, en las hembras de ratón se constató una atrofia ovárica diferida o una degeneración y apoptosis de la mucosa uterina en relación con la única dosis utilizada de 225 mg/ m2/ día de clofarabina.
Clofarabine was teratogenic in rats and rabbits.
La clofarabina fue teratógena en ratas y conejos.
Increases in postimplantation loss, reduced foetal body weights and decreased litter sizes together with increases in the number of malformations (gross external, soft tissue) and skeletal alterations (including retarded ossification) were reported in rats receiving doses which produced approximately 2 to 3 fold the clinical exposure (54 mg/ m2/ day) and in rabbits receiving 12 mg/ m2/ day clofarabine.
Se comunicó un aumento de las pérdidas postimplantación, una reducción del peso corporal fetal y una disminución del tamaño de las camadas, junto con un aumento del número de malformaciones (malformaciones externas muy evidentes, malformaciones de partes blandas) y de alteraciones esqueléticas (incluida la osificación retardada), en ratas tratadas con dosis que generaban una exposición aproximadamente 2 a 3 veces mayor que la exposición clínica (54 mg/ m2/ día) y en conejos tratados con 12 mg/ m2/ día de clofarabina (no se dispone de los datos relativos a la exposición en conejos).
(There are no exposure data in rabbits.) The threshold for developmental toxicity was considered to be 6 mg/ m2/ day in rats and 1.2 mg/ m2/ day in rabbits.
Se consideró que el umbral para la aparición de efectos tóxicos sobre el proceso de desarrollo era de 6 mg/ m2/ día en las ratas y de 1,2 mg/ m2/ día en los conejos.
The no-observable effect level for maternal toxicity in rats was 18 mg/ m2/ day and in rabbits was more than 12 mg/ m2/ day.
El nivel de efectos no observables para la toxicidad materna fue de 18 mg/ m2/ día en las ratas y de más de 12 mg/ m2/ día en los conejos.
No fertility studies have been conducted.
No se han realizado estudios de fertilidad.
Genotoxicity studies demonstrated that clofarabine was not mutagenic in the bacterial reverse mutation assay, but did induce clastogenic effects in the non-activated chromosomal aberration assay in Chinese Hamster Ovary (CHO) cells and in the in vivo rat micronucleus assay.
Los estudios de genotoxicidad demostraron que la clofarabina no era mutágena en el ensayo de mutación bacteriana reversa, pero sí indujo efectos clastogénicos en la prueba de aberración cromosómica no activada en las células de ovario de hámster chino y en el ensayo con micronúcleos de rata in vivo.
No carcinogenicity studies have been performed.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad.
Sodium chloride Water for injections
Cloruro sódico Agua para inyectables
The diluted sterile concentrate is chemically and physically stable for 3 days at 2 to 8°C and at room temperature.
El concentrado estéril diluido es química y físicamente estable durante 3 días a 2-8ºC y a temperatura ambiente.
From a microbiological point of view, it should be used immediately.
Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar de forma inmediata.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C unless dilution has taken place under controlled and validated aseptic conditions.
De no ser así, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y no deben exceder habitualmente las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.
20 ml, Type I glass vial with bromobutyl rubber stopper, polypropylene flip-off cap and aluminium overseal.
Vial de 20 ml de vidrio de tipo I con tapón de goma de bromobutilo, cápsula de cierre “ flip-off” de polipropileno y sellado externo de aluminio.
The vials contain 20 ml sterile concentrate and are packaged in a box.
Los viales contienen 20 ml de concentrado estéril y se suministran embalados en una caja.
Each box contains 3, 4, 10 or 20 vials.
Cada caja contiene 3, 4, 10 ó 20 viales.
13 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauciones especiales de eliminación (y otras manipulaciones)
Evoltra 1 mg/ ml concentrate for solution for infusion must be diluted prior to administration.
Evoltra 1 mg/ ml concentrado para solución para perfusión se debe diluir antes de su administración.
It should be filtered through a sterile 0.2 micrometre syringe filter and then diluted with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) intravenous infusion to produce a total volume according to the examples given in the table below.
Se debe hacer pasar a través de un filtro para jeringa estéril de 0,2 micras, para a continuación diluirlo en una solución para perfusión intravenosa con 9 mg/ ml de cloruro sódico (al 0,9%) hasta obtener el volumen total necesario de acuerdo con los ejemplos proporcionados en la tabla que figura a continuación.
However, the final dilution volume may vary depending on the patient’ s clinical status and physician discretion.
No obstante, el volumen de dilución final puede variar en función del estado clínico del paciente y del criterio del médico.
(If the use of a 0.2 micrometre syringe filter is not feasible, the sterile concentrate should be pre-filtered with a 5 micrometre filter, diluted and then administered through a 0.22 micrometre in-line filter.)
(Si no es posible utilizar un filtro para jeringa de 0,2 micras, el concentrado estéril se debe prefiltrar a través de un filtro de 5 micras, diluir y, a continuación, suministrar a través de un filtro de 0,22 micras integrado en la línea de administración).
Suggested dilution schedule based on the recommended dosage of 52 mg/ m2/ day clofarabine
Cuadro de diluciones aconsejadas de acuerdo con la dosis recomendada de 52 mg/ m2/ día de clofarabina 2 Área de superficie corporal (m) ≤ 1,44 1,45 a 2,40 2,41 a 2,50
Sterile concentrate (ml)* ≤ 74.9 75.4 to 124.8 125.3 to 130.0
Concentrado estéril (ml)* ≤ 74,9 75,4 a 124,8 125,3 a 130,0
Total diluted volume 100 ml 150 ml 200 ml
Volumen total diluido 100 ml 150 ml 200 ml
*Each ml of concentrate contains 1 mg of clofarabine.
*Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina.
Therefore, for patients with a body surface area ≤ 0.38 m2, the partial contents of a single vial will be required to produce the recommended daily dosage of clofarabine.
Por lo tanto, en los pacientes con un área de superficie corporal ≤ 0,38 m2, sólo se necesitará parte del contenido de un solo vial para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina.
However, for patients with a body surface area > 0.38 m2, the contents of between 1 to 7 vials will be required to produce the recommended daily dosage of clofarabine.
Por el contrario, en los pacientes con un área de superficie corporal > 0,38 m2, se necesitará el contenido de 1 a 7 viales para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina.
The diluted sterile concentrate should be a clear, colourless solution.
El concentrado estéril diluido debe ser una solución clara e incolora.
Visually inspect for particulate matter and discolouration prior to administration.
Es preciso inspeccionarla visualmente antes de su administración a fin de descartar la presencia de partículas o de signos de decoloración.
Any unused product must be discarded.
Se debe eliminar todo resto de producto no utilizado.
Procedures for proper handling of antineoplastic agents should be observed.
Se debe obrar conforme a los procedimientos recomendados para la adecuada manipulación de los agentes antineoplásicos.
Cytotoxic medicinal products should be handled with caution.
Los medicamentos citotóxicos se deben manipular con precaución.
The use of disposable gloves and protective garments is recommended when handling Evoltra.
Se recomienda el uso de guantes desechables y de prendas de protección durante la manipulación de Evoltra.
If the product comes into contact with eyes, skin or mucous membranes, rinse immediately with copious amounts of water.
Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuague inmediatamente la zona con agua abundante.
Evoltra should not be handled by pregnant women.
Las mujeres embarazadas no deben manipular Evoltra.
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden The Netherlands
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Países Bajos
EU/ 1/ 06/ 334/ 001 3 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 002 4 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 003 10 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 004 20 vials
EU/ 1/ 06/ 334/ 001 3 viales EU/ 1/ 06/ 334/ 002 4 viales EU/ 1/ 06/ 334/ 003 10 viales EU/ 1/ 06/ 334/ 004 20 viales
29 May 2006.
29 de mayo de 2006
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
MANUFACTURERS OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
MANUFACTURERS OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA United Kingdom
Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Reino Unido
Pharmachemie B. V (PCH) Swensweg 5 Haarlem The Netherlands
Pharmachemie B. V (PCH) Swensweg 5 Haarlem Países Bajos
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del producto, 4.2).
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
El titular de la autorización de comercialización (TAC) llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo.
Clinical aspects 1.
Aspectos clínicos 1.
The MAH has committed to provide data from a population PK analysis of paediatric and adult clofarabine concentrations, as well as additional data, which will support a recommendation of dose adjustments in patients with moderate renal impairment, by 31 March 2009.
El TAC se ha comprometido a proporcionar, a 31 de marzo de 2009, datos del análisis FC poblacional de concentraciones pediátricas y para adultos de clofarabina, así como datos adicionales, que respaldarán una recomendación de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.
The MAH will also consider the need for an additional clinical study, by this date.
El TAC también considerará la necesidad de un estudio clínico adicional en esta fecha.
3.
El TAC se ha comprometido a monitorizar y comunicar los efectos tóxicos en todos los ensayos clínicos en curso y programados.
The objective of the registry is to collect from prescribers that participate on a voluntary basis, relevant information about patient and disease characteristics, and treatment
El titular de la autorización de comercialización proporcionará actualizaciones de acuerdo con los períodos establecidos en los calendarios estándar de remisión de Informes periódicos de actualización en materia de seguridad (PSUR, por su sigla en inglés).
4.
Fechas de entrega: períodos establecidos en los calendarios estándar de remisión de PSUR.
18 ANNEX III
18 3.
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Fecha de entrega: períodos establecidos en los calendarios estándar de remisión de PSUR.
19 A.
19 ANEXO III
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETIQUETADO
BOX CONTAINING 3, 4, 10 OR 20 VIALS
CAJA CON 3, 4, 10 Ó 20 VIALES
Evoltra 1 mg/ ml concentrate for solution for infusion clofarabine
Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión clofarabina
Each 20 ml vial contains 20 mg of clofarabine,
Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de clofarabina,
Sodium chloride and water for injections.
Cloruro sódico y agua para inyectables.
3 x 20 ml vials 4 x 20 ml vials 10 x 20 ml vials 20 x 20 ml vials
3 x 20 ml viales 4 x 20 ml viales 10 x 20 ml viales 20 x 20 ml viales
Dilute before use.
Diluir antes del uso.
Cytotoxic
Citotóxico
EU/ 1/ 06/ 334/ 001 3 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 002 4 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 003 10 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 004 20 vials
EU/1/06/334/001 3 viales EU/1/06/334/002 4 viales EU/1/06/334/003 10 viales EU/1/06/334/004 20 viales
22 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
23 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
20 ML VIAL LABEL
ETIQUETA DEL VIAL DE 20 ML
Evoltra 1 mg/ ml sterile concentrate clofarabine Intravenous use
Evoltra 1 mg/ml concentrado estéril clofarabina Vía intravenosa
Read the package leaflet before use
Leer el prospecto antes de utilizar
24 PACKAGE LEAFLET:
PROSPECTO
Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine. • Keep this leaflet.
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. • Conserve este prospecto.
Do not pass it on to others.
Puede tener que volver a leerlo. • Si tiene alguna duda, consulte a su médico. • Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours. • If any of the side effects gets severe, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor.
Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. • Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico.
What Evoltra is and what it is used for.
Qué es Evoltra y para qué se utiliza.
Before you use Evoltra.
Antes de usar Evoltra.
How to use Evoltra.
Cómo usar Evoltra.
How to store Evoltra.
Conservación de Evoltra.
Further information.
Información adicional.
WHAT EVOLTRA IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES EVOLTRA Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Evoltra is used to treat young patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) when previous treatments have not worked or have stopped working.
Evoltra se usa para tratar a pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en los que los tratamientos previamente administrados no han funcionado o han dejado de hacerlo.
Acute lymphoblastic leukaemia is caused by abnormal growth of some types of white blood cells.
La leucemia linfoblástica aguda se debe al crecimiento anómalo de algunos tipos de glóbulos blancos.
Clofarabine is one of a family of medicines called cytotoxic medicines.
La clofarabina forma parte de una familia de medicamentos denominados agentes citotóxicos.
It works by hindering the growth of these abnormal white blood cells, and eventually kills them.
Actúa dificultando el crecimiento de estos glóbulos blancos anómalos, a los que posteriormente mata.
It works best against cells which are multiplying quickly – such as cancer cells.
Actúa con mayor eficacia sobre las células que se multiplican con gran rapidez, como las células cancerosas.
BEFORE YOU USE EVOLTRA
ANTES DE USAR EVOLTRA
Do not use Evoltra:
No use Evoltra:
- if you are allergic (hypersensitive) to clofarabine or any of the other ingredients of Evoltra;
- si es alérgico (hipersensible) a la clofarabina o a cualquiera de los demás componentes de
- if you are breast-feeding (please read the section “ Pregnancy and breast-feeding” below);
- si está amamantando a un bebé (lea la sección “Embarazo y lactancia” incluida más adelante
- if you have severe kidney or liver problems.
- si padece problemas renales o hepáticos graves.
Tell your doctor if any of these conditions apply to you.
Informe a su médico si usted se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba.
If you are the parent of a child who is being treated with Evoltra, tell the doctor if any of them apply to your child.
Si usted es el padre o la madre de un niño en tratamiento con Evoltra, informe al médico si su hijo se encuentra en alguna de tales situaciones.
Take special care with Evoltra:
Tenga especial cuidado con Evoltra:
- if you have suffered a severe reaction after using this medicine before;
- si Vd. ha sufrido algún tipo de reacción grave con anterioridad tras el uso de este
- if you have kidney disease, or used to have it;
- si Vd. padece alguna enfermedad renal o la padeció en el pasado
- if you have liver disease; or used to;
- si Vd. padece alguna enfermedad hepática o la padeció en el pasado
- if you have heart disease, or used to.
- si Vd. padece alguna enfermedad cardiaca o la padeció en el pasado.
Tell your doctor if any of these apply to you.
Informe a su médico si usted se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba.
Evoltra may not be suitable for you.
Es posible que Evoltra no sea un tratamiento adecuado para usted.
Tell your doctor or carer immediately if you experience any of the following as you may need to stop treatment:
26 Informe inmediatamente a su médico o al profesional sanitario a su cargo si experimenta cualquiera de los siguientes problemas, ya que es posible que sea necesario suspender el tratamiento:
- If you get a fever or high temperature – because clofarabine reduces the number of blood cells
- Si presenta fiebre o temperatura elevada: dado que la clofarabina hace que la médula ósea
made in the bone marrow, you may be more likely to catch infections;
fabrique un menor número de células sanguíneas, es posible que usted contraiga infecciones con mayor facilidad
- If you have breathing difficulties, rapid breathing, or breathlessness;
- Si nota dificultades respiratorias, sensación de falta de aire o tiene que respirar más rápido
- If you feel a change in your heart rate;
- Si nota algún cambio en su frecuencia cardiaca
- If you suffer from dizziness (light-headedness) or fainting – it may be a symptom of low blood
- Si sufre mareos (sensación de que está a punto de perder el conocimiento) o desmayos: pueden
pressure;
ser un síntoma de que la presión arterial está demasiado baja
- If you feel sick or have diarrhoea (loose bowels);
- Si tiene náuseas o diarrea (intestino “suelto”)
- If your urine is darker than usual – it is important to drink plenty of water to avoid dehydration.
- Si la orina presenta un aspecto más oscuro de lo habitual: es importante beber abundante agua
If you are the parent of a child who is being treated with Evoltra, tell the doctor if any of the above conditions apply to your child.
Si usted es el padre o la madre de un niño en tratamiento con Evoltra, informe al médico si su hijo se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba.
During treatment with Evoltra, your doctor will carry out regular blood tests and other tests to monitor your health.
Durante el tratamiento con Evoltra, su médico le realizará análisis de sangre y otras pruebas de forma periódica a fin de vigilar su estado de salud.
Because of the way this medicines works, it will affect your blood and other organs.
Debido a su modo de acción, este medicamento producirá efectos sobre la sangre y sobre otros órganos.
Talk to your doctor about contraception.
Hable con su médico acerca de las medidas de anticoncepción.
Young men and women must use effective contraception during and after treatment.
Los hombres y las mujeres jóvenes deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento.
See the section ‘ Pregnancy and breast-feeding’ below.
Consulte la sección “Embarazo y lactancia” incluida más adelante en este documento.
Evoltra may harm both male and female reproductive organs.
Evoltra puede causar daños en los órganos reproductores tanto masculinos como femeninos.
Ask your doctor to explain what can be done to protect you or allow you to have a family.
Pídale a su médico que le explique qué se puede hacer para protegerle o para permitirle tener familia.
Taking other medicines Please tell your doctor if you are taking or have recently taken:
Toma de otros medicamentos Informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente:
- medicines for heart disease;
- medicamentos para una enfermedad del corazón
- any medicine that changes your blood pressure;
- cualquier medicamento que produzca cambios en la presión arterial
- medicines that affect your liver or kidneys;
- medicamentos que afecten al hígado o los riñones
- any other medicines including those obtained without a prescription.
- otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Pregnancy and breast-feeding Clofarabine must not be used during pregnancy.
Embarazo y lactancia La clofarabina no se debe utilizar durante el embarazo.
Women who are able to get pregnant: you must use effective contraception during and after treatment with clofarabine.
Mujeres con capacidad para concebir: debe usar un método anticonceptivo eficaz durante y después del tratamiento con clofarabina.
Clofarabine may cause harm to unborn babies when used by pregnant women.
La administración de clofarabina a mujeres embarazadas puede causar daños al feto.
If you are pregnant or you become pregnant during treatment with clofarabine, get medical advice immediately.
Si está embarazada o se queda embarazada durante el tratamiento con clofarabina, consulte inmediatamente a un médico.