qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
La evidencia de la eficacia de Agenerase en combinación con ritonavir 100 mg dos veces al día se basa en el ensayo PRO30017, un estudio abierto, aleatorizado en adultos previamente tratados con IP que experimentaron fallo virológico (carga viral ≥ 1.000 copias/ ml), que recibieron Agenerase (600 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos vecesa al día) y análogos de nucleósido (INTI) o un régimen de tratamiento estándar de IP, en su mayoría potenciados con dosis bajas de RTV.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
En el subensayo A del PRO30017 se incluyeron ciento sesenta y tres (163) pacientes infectados con virus sensibles a Agenerase, al menos otro IP, y al menos a un INTI.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
El análisis principal evaluó la no inferioridad de APV/ r en comparación con el grupo de tratamiento estándar de IP, en relación al cambio medio respecto a la situación basal con respecto al tiempo (AAUCMB) en la carga viral en plasma (ARN VIH-1) en la semana 16, usando un margen de no-inferioridad de 0,4 log10 copias/ ml.
16 Results at week 16
17 Resultados en la semana 16
SOC PI (n = 83):
IP estándar (n = 83):
Treatment
Diferencia de
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV(20%)
Indinavir / RTV (29%)
difference
tratamientos
Median HIV-1 RNA (log10 copies/ ml) (range)
Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV (20%) Características basales Mediana del ARN de VIH-1 (log10 copias/ ml) (intervalo)
4.11 (2.51– 5.97)
4,11 (2,51– 5,97)
4.10 (2.34– 6.07)
4,10 (2,34– 6,07)
Median CD4 (cells/ ml) (range)
Mediana de CD4 (células/ ml) (intervalo)
Prior number of PIs taken [n (%)]
Número de IPs previos [n (%)]
1 2 ≥ 3 Median number of PI
1 2 ≥ 3 Mediana del número
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
de mutaciones1 primarias asociadas a IP Número de INTI
1.0 (range 0-2)
1,0 (intervalo 0-2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
previos [n (%)] ≥ 4 Resultadosa
Mean plasma HIV-1
Media del ARN de
− 1.315
− 1,315
− 1.343
− 1,343
0.043b
0,043b
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
VIH-1 en plasma (AAUCMB) (log10 copias/ ml)
(− 0.250, 0.335)c
(− 0,250;
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%) a
ARN de VIH-1 en
6 (− 21, 9)c
(− 21; 9)c
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Las mutaciones primarias fueron definidas por la IAS USA en el momento del análisis original, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
Niños altamente pretratados, Agenerase no potenciado
The evidence of efficacy of unboosted Agenerase was based on two uncontrolled clinical studies involving 288 HIV infected children aged between 2 and 18 years, 152 of whom were PI experienced.
La evidencia de la eficacia de Agenerase no potenciado se basó en dos ensayos clínicos no controlados que incluyeron 288 niños con edades entre 2 y 18 años, infectados por VIH, de los cuales 152 habían sido previamente tratados con IP.
The studies evaluated Agenerase oral solution and capsules at doses of 15 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg twice daily and 22.5 mg/ kg twice daily although the majority received 20 mg/ kg twice daily.
Los ensayos evaluaron Agenerase solución oral y cápsulas a dosis de 15 mg/ kg tres veces al día, 20 mg/ kg tres veces al día, 20 mg/ kg dos veces al día y 22,5 mg/ kg dos veces al día, aunque la mayoría de ellos recibieron 20 mg/ kg dos veces al día.
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
Los niños a partir de 13 años y con peso de al menos 50 kg recibieron 1.200 mg de Agenerase dos veces al día.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
No se administraron concomitantemente dosis bajas de ritonavir y la mayoría de los pacientes tratados previamente con IP tuvieron una exposición previa al menos a uno (78%) o dos (42%) de los INTI coadministrados con Agenerase.
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
En la Semana 48, aproximadamente el 25% tenía RNA de VIH-1 < 10.000 copias/ ml y el 9% < 400 copias/ ml con una mediana de cambio respecto del valor basal en las células CD4+, de 26 células/ mm3 (n=74).
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
En base a estos datos, se debe considerar con cautela el beneficio esperado del tratamiento con Agenerase no potenciado, con el fin de mejorar la terapia en niños previamente tratados con IP.
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
18 No existen datos de la eficacia de Agenerase potenciado en niños.
17 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorption: after oral administration, amprenavir is rapidly and well absorbed.
Absorción: tras su administración por vía oral, amprenavir se absorbe bien y rápidamente.
The absolute bioavailability is unknown due to the lack of an acceptable intravenous formulation for use in man.
Se desconoce la biodisponibilidad absoluta debido a la falta de una formulación intravenosa aceptable para su utilización en el hombre.
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Aproximadamente el 90% de una dosis de amprenavir radiomarcado administrada por vía oral se recuperó en la orina y las heces, fundamentalmente como metabolitos de amprenavir.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of amprenavir is between 1-2 hours for the capsule and 0.5 to 1 hour for the oral solution.
Tras la administración oral, el tiempo medio (tmax) para alcanzar las concentraciones máximas en suero de amprenavir es de 1-2 horas para la cápsula y de, aproximadamente, 0,5 a 1 hora horas para la solución oral.
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
Se observa un segundo pico al cabo de 10 a 12 horas lo cual puede representar un retraso en la absorción o bien circulación enterohepática.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
A las dosis terapéuticas (1.200 mg dos veces al día), el valor medio de concentración máxima en el estado de equilibrio (Cmax, ss) de las cápsulas de amprenavir, es de 5,36 (0,92-9,81) μ g/ ml y de la concentración mínima en el estado de equilibrio (Cmin, ss) es de 0,28 (0,12-0,51) μ g/ ml.
The mean AUC over a dosing interval of 12 hours is 18.46 µg. h/ ml (3.02- 32.95).
El valor medio de AUC durante un intervalo de dosis de 12 horas es de 18,46 (3,02-32,95) μ. h/ ml.
The 50 mg and 150 mg capsules have been shown to be bioequivalent.
Se ha demostrado que las cápsulas de 50 y 150 mg son bioequivalentes.
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
La biodisponibilidad de la solución oral a dosis equivalentes, es inferior a la de las cápsulas, siendo los valores de AUC y Cmax aproximadamente un 14% y un 19% más bajos respectivamente (ver sección 4.2).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
El AUC y Cmin de amprenavir aumentaron en un 64% y un508% respectivamente, y la Cmax descendió en un 30% cuando se co-administró ritonavir (100 mg dos veces al día) con amprenavir (600 mg dos veces al día) en comparación con los valores alcanzados tras administrar dosis de amprenavir de 1.200 mg dos veces al día.
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
Mientras que administración de amprenavir con los alimentos da lugar a una reducción del 25% en el AUC, no tiene ningún efecto sobre la concentración de amprenavir en suero 12 horas después de la administración de la dosis (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Por lo tanto, aunque los alimentos afectan el grado y velocidad de absorción, la concentración mínima en estado de equilibrio (Cmin, ,ss) no se vio afectada por la ingesta de alimentos.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distribución: el volumen de distribución aparente es de, aproximadamente, 430 litros (6 l/ kg asumiendo un peso corporal de 70 kg), lo cual es indicativo de un gran volumen de distribución, con una libre penetración de amprenavir en los tejidos fuera de la circulación sistémica.
The concentration of amprenavir in the cerebrospinal fluid is less than 1% of plasma concentration.
La concentración de amprenavir en el líquido cefalorraquídeo es inferior al 1% de la concentración plasmática.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
En estudios in vitro, la unión a proteínas plasmáticas de amprenavir es de, aproximadamente, un 90%.
Amprenavir is primarily bound to the alpha-1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Amprenavir se une principalmente a la glicoproteína ácida alfa1 (GAA), pero también a la albúmina.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Se ha demostrado que las concentraciones de GAA disminuyen durante el curso del tratamiento antirretroviral.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Este cambio disminuirá la concentración total de principio activo en plasma, aunque es probable que la cantidad de amprenavir sin unir, que es la fracción activa, permanezca inalterada.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Mientras que las concentraciones absolutas de fármaco libre permanecen constantes, el porcentaje de sustancia activa libre fluctuará directamente pasando las concentraciones totales de sustancia activa en el estado de equilibrio de Cmax, ss a Cmin, ss en el periodo de administración de la dosis.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance, but the volume of distribution of free active substance does not change.
Esto dará lugar a una fluctuación en el volumen de distribución aparente de sustancia activa total, aunque el volumen de distribución de sustancia activa libre no cambia.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
Generalmente no se observan interacciones con desplazamiento del lugar de unión clínicamente significativas que impliquen a fármacos que se unen principalmente a la GAA.
Therefore, interactions with amprenavir due to protein binding displacement are highly unlikely.
Por lo tanto, es muy improbable que se produzcan interacciones con amprenavir debidas a desplazamiento por unión a proteínas.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Metabolismo: amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose menos del 3% inalterado en orina.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 CYP3A4 enzyme.
La principal vía metabólica tiene lugar mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450.
Amprenavir is a substrate of and inhibits CYP3A4.
19 Amprenavir es sustrato de la CYP3A4 y la inhibe.
Therefore, medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
En consecuencia, los fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 tienen que ser utilizados con precaución cuando se administren al mismo tiempo que Agenerase (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
Eliminación: la semivida de eliminación plasmática de amprenavir está en el intervalo de 7,1 a 10,6 horas.
The plasma amprenavir half-life is increased when Agenerase capsules are co-administered with ritonavir.
La semivida de eliminación plasmática de amprenavir disminuye cuando se co-administra Agenerase cápsulas con ritonavir.
Following multiple oral doses of amprenavir (1200 mg twice a day), there is no significant active substance accumulation.
Tras la administración de múltiples dosis de amprenavir por vía oral (1.200 mg dos veces al día), no tiene lugar una acumulación significativa de sustancia activa.
The metabolites and unchanged amprenavir
La principal vía de eliminación de amprenavir es a través del metabolismo hepático, excretándose menos del 3% inalterado en orina.
18 account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Los metabolitos y el amprenavir inalterado representan, aproximadamente, el 14% de la dosis de amprenavir administrada que aparece en la orina y, aproximadamente, el 75% en las heces.
Paediatrics: the pharmacokinetics of amprenavir in children (4 years of age and above) are similar to those in adults.
Niños: la farmacocinética de amprenavir en niños (a partir de 4 años) es similar a la de los adultos.
Dosages of 20 mg/ kg twice a day and 15 mg/ kg three times a day with Agenerase capsules provided similar daily amprenavir exposure to 1200 mg twice a day in adults.
Dosis de 20 mg/ kg dos veces al día y de 15 mg/ kg tres veces al día con cápsulas de Agenerase, proporcionaron una exposición diaria a amprenavir similar a la obtenida con 1.200 mg dos veces al día en adultos.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis.
La biodisponibilidad de amprenavir a partir de la solución oral es un 14% inferior a la obtenida a partir de las cápsulas; por lo tanto, Agenerase cápsulas y Agenerase solución oral no son intercambiables miligramo a miligramo.
Elderly: the pharmacokinetics of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Pacientes de edad avanzada: no se ha estudiado la farmacocinética de amprenavir en pacientes mayores de 65 años.
Renal impairment: patients with renal impairment have not been specifically studied.
Insuficiencia renal: no se han estudiado específicamente los pacientes con insuficiencia renal.
Less than 3% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Menos del 3% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina.
The impact of renal impairment on amprenavir elimination should be minimal therefore, no initial dose adjustment is considered necessary.
El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir debería ser mínimo, por lo que no se considera necesario un ajuste de dosis inicial.
Renal clearance of ritonavir is also negligible; therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal.
El aclaramiento renal de ritonavir también es insignificante; por tanto, el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir y ritonavir debe ser mínimo.
Hepatic impairment: the pharmacokinetics of amprenavir are significantly altered in patients with moderate to severe hepatic impairment.
Insuficiencia hepática: la farmacocinética de amprenavir se encuentra alterada significativamente en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
The AUC increased nearly three-fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
El AUC se incrementó hasta casi el triple en pacientes con insuficiencia moderada y hasta cuatro veces más en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Clearance also decreased in a corresponding manner to the AUC.
El aclaramiento también disminuyó de forma correlativa al AUC.
The dosage should therefore be reduced in these patients (see section 4.2).
Por lo tanto, se debe reducir la dosis en estos pacientes (ver sección 4.2).
These dosing regimens will provide plasma amprenavir levels comparable to those achieved in healthy subjects given a 1200 mg dose twice daily without concomitant administration of ritonavir.
Los regímenes de dosificación proporcionarán niveles plasmáticos de amprenavir comparables a los alcanzados en individuos sanos a los que se administraron dosis de 1.200 mg dos veces al día sin administración concomitante de ritonavir.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
En los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con amprenavir en ratones y ratas, se produjeron adenomas hepatocelulares benignos en machos con exposiciones equivalentes a 2,0 veces (ratones) o 3,8 veces (ratas) la administración de dosis de 1.200 mg de amprenavir solo dos veces al día en humanos.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
Se observaron focos hepatocelulares alterados en ratones machos a dosis que fueron al menos 2,0 veces la exposición terapéutica humana.
A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Se observó una mayor incidencia de carcinoma hepatocelular en todos los grupos de tratamiento de ratones macho con amprenavir.
However, this increase was not statistically significantly different from male control mice by appropriate tests.
Sin embargo, el aumento no fue diferente en su significación estadística de los ratones macho control por las pruebas adecuadas.
The mechanism for the hepatocellular adenomas and carcinomas found in these studies has not been elucidated and the significance of the observed effects for humans is uncertain.
No se ha aclarado el mecanismo para los adenomas y carcinomas hepatocelulares encontrados en estos estudios y la significación de los efectos observados para los humanos es incierta.
However, there is little evidence from the exposure data in humans, both in clinical trials and from marketed use, to suggest that these findings are of clinical significance.
Sin embargo, hay pocas evidencias de los datos de exposición en humanos, tanto de ensayos clínicos como del empleo comercial, que sugieran que esos hallazgos tienen significación clínica.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
20 Amprenavir no resultó mutagénico o genotóxico en una serie de pruebas de toxicidad genética in vivo e in vitro, incluyendo retromutación en bacterias (Test de Ames), linfoma de ratón, micronúcleo en rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos periféricos.
In toxicological studies with mature animals, the clinically relevant findings were mostly confined to the liver and gastrointestinal disturbances.
En los estudios de toxicología realizados con animales maduros, los hallazgos clínicamente relevantes se limitaron en su mayoría a alteraciones en el hígado y gastrointestinales.
Liver toxicity consisted of increases in liver enzymes, liver weights and microscopic findings including hepatocyte necrosis.
La toxicidad hepática consistió en incrementos en las enzimas hepáticas, pesos del hígado y hallazgos microscópicos incluyendo necrosis en hepatocitos.
This liver toxicity can be monitored for and detected in clinical use, with measurements of AST, ALT and alkaline phosphatase activity.
En el uso clínico, se puede controlar y detectar esta toxicidad hepática, realizando determinaciones de AST, ALT y actividad de fosfatasa alcalina.
However, significant liver toxicity has not been observed in patients treated in clinical studies, either during administration of Agenerase or after discontinuation.
No obstante, en los pacientes tratados en los estudios clínicos no se ha detectado toxicidad hepática significativa durante la administración de Agenerase o tras la interrupción del tratamiento.
Amprenavir did not affect fertility.
Amprenavir no afectó la fertilidad.
Local toxicity and sensitising potential was absent in animal studies, but slight irritating properties to the rabbit eye were identified.
En los estudios con animales no produjo efectos tóxicos locales ni capacidad de sensibilización, pero se identificaron ligeras propiedades irritantes en el ojo del conejo.
19 Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Los estudios de toxicidad realizados en animales jóvenes tratados desde los cuatro días de edad, dieron como resultado una elevada mortalidad tanto en los animales de control como en los que recibieron amprenavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG 400).
Estos resultados implican que los animales jóvenes no disponen de vías metabólicas completamente desarrolladas que les permitan excretar amprenavir o algunos componentes críticos de la formulación (por ejemplo, propilenglicol, PEG 400).
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG 400 cannot be excluded.
No obstante, no se puede excluir la posibilidad de reacción anafiláctica relacionada con el PEG 400.
In clinical studies, the safety and efficacy of amprenavir have not yet been established in children below four years of age.
En los estudios clínicos, todavía no se ha determinado la seguridad y eficacia de amprenavir en niños menores de cuatro años.
In pregnant mice, rabbits and rats there were no major effects on embryo-foetal development.
En ratones, ratas y conejas preñadas no aparecieron efectos importantes sobre el desarrollo del embrión y del feto.
However, at systemic plasma exposures significantly below (rabbits) or not significantly higher (rat) than the expected human exposures during therapeutic dosing, a number of minor changes, including thymic elongation and minor skeletal variations were seen, indicating developmental delay.
No obstante, con exposiciones sistémicas en plasma notablemente inferiores (conejas) o no significativamente más elevadas (rata) que las exposiciones esperadas en humanos durante la administración terapéutica, se observaron una serie de cambios menores incluyendo elongación del timo y variaciones menores en el esqueleto, indicativos de retraso en el desarrollo.
A dose- dependent increase in placental weight was found in the rabbit and rat which may indicate effects on placental function.
Se observó un aumento del peso de la placenta dependiente de la dosis en conejo y rata lo cual puede indicar la existencia de efectos sobre la función placentaria.
It is therefore recommended that women of child-bearing potential taking Agenerase should practice effective contraception (e. g. barrier methods).
Por lo tanto, se recomienda que las mujeres en edad fértil que estén tomando Agenerase, tomen unas medidas anticonceptivas eficaces (por ejemplo métodos de barrera).
Capsule shell: gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) and sorbitans solution, titanium dioxide, red printing ink.
Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol, d-sorbitol (E420) y solución de sorbitanos, dióxido de titanio, tinta de impresión roja.
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
Contenido de la cápsula: succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propilenglicol.
6.3 Shelf life
21 6.3 Periodo de validez
White High Density Polyethylene (HDPE) bottles containing 480 capsules.
Frascos blancos de polietileno de alta densidad que contienen 480 cápsulas.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido.
20 October 2000 Date of last renewal:
20 Octubre 2000 Fecha de la última renovación:
17 November 2005
17 Noviembre 2005
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Agenerase 150 mg soft capsules.
Agenerase 150 mg cápsulas blandas
Each capsule contains 150 mg amprenavir.
Cada cápsula contiene 150 mg de amprenavir.
Sorbitol (E420)
Excipientes: d-sorbitol (E420)
Oblong, opaque, off-white to cream coloured, printed with ‘ GX CC2’.
Oblonga, opaca, de color blanquecino a crema, impresa con los caracteres “ GX CC2”.
22 Children (4 to 12 years) and patients less than 50 kg body weight: the recommended dose of Agenerase capsules is 20 mg/ kg body weight twice a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2400 mg (see section 5.1).
23 Niños (4 a 12 años) y pacientes de menos de 50 kg de peso: la dosis recomendada de Agenerase cápsulas es de 20 mg/ kg de peso corporal dos veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales, sin exceder una dosis total diaria de 2.400 mg.
Agenerase is not recommended in children below 4 years due to lack of data on safety and efficacy (see section 5.2).
Agenerase no está recomendado para uso en niños menores de 4 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.3).
Based on pharmacokinetic data, the dose of Agenerase capsules should be reduced to 450 mg twice a day for adult patients with moderate hepatic impairment and to 300 mg twice a day for adult patients with severe hepatic impairment.
En función de los datos farmacocinéticos, la dosis de Agenerase debe reducirse a 450 mg dos veces al día en pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada y a 300 mg dos veces al día en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave.
(see section 4.5).
Está contraindicada la combinación de rifampicina con Agenerase junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5).
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking amprenavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of amprenavir (see section 4.5).
24 No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) mientras se está tomando amprenavir, debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y de disminución de los efectos clínicos de amprenavir (ver sección 4.5).
23 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Agenerase capsules are contraindicated in patients with severe hepatic impairment when used in combination with ritonavir (see section4.3).
Agenerase cápsulas está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave cuando se utiliza en combinación con ritonavir (ver sección 4.3).
The HMG-CoA reductase inhibitors lovastatin and simvastatin are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, thus concomitant use of Agenerase with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa lovastatina y simvastatina dependen en gran medida de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo tanto no se recomienda el empleo conjunto de Agenerase con simvastatina o lovastatina debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis.
For some medicinal products that can cause serious or life-threatening undesirable effects, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, tricyclic antidepressants and warfarin (monitor International Normalised Ratio), concentration monitoring is available; this should minimise the risk of potential safety problems with concomitant use.
Es posible controlar la concentración de algunas de las sustancias que pueden provocar reacciones adversas graves o que representen un riesgo para la vida, tales como carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, antidepresivos tricíclicos, y warfarina (controlar el “ INR”) lo cual reduciría al máximo la aparición de posibles problemas de seguridad debidos al uso conjunto.
The use of Agenerase concomitantly with halofantrine or lidocaine (systemic) is not recommended (see section 4.5).
No se recomienda la administración concomitante de Agenerase con halofantrina o lidocaína (vía sistémica) (ver sección 4.5).
Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) should be used with caution.
25 El uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) debe realizarse con precaución.
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
Se recomienda precaución cuando Agenerase se usa concomitantemente con delavirdina (ver sección 4.5).
24 A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase.
Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 50% cuando se administra con Agenerase.
Agenerase capsules contain vitamin E (109 IU/ 150 mg capsule), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase contiene vitamina E (109 UI/ cápsula de 150 mg), por lo que no se recomienda la administración de un suplemento adicional de vitamina E.
New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa, se han notificado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglicemia o exacerbaciones de diabetes mellitus existente.
In some of these, the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
En algunos de ellos, la hiperglicemia fue grave y, en algunos casos, estuvo asociada con cetoacidosis.
Lipodystrophy
26 Lipodistrofia
Haemophiliac patients
Pacientes hemofílicos
In some
Se han comunicado casos de incremento de la hemorragia, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa.
25 patients, additional factor VIII was given.
En algunos pacientes se administró factor VIII adicional.
Amprenavir and ritonavir are primarily metabolised in the liver by CYP3A4.
Amprenavir y ritonavir se metabolizan principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4.
Therefore, medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 activity may modify the pharmacokinetics of amprenavir.
Por tanto, los fármacos que también poseen esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4,
Similarly, amprenavir and ritonavir might also modify the pharmacokinetics of other medicinal products that share this metabolic pathway.
Análogamente, amprenavir y ritonavir también puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que compartan esta vía metabólica.
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
La coadministración puede dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos incrementando así su nivel plasmático y conduciendo a la aparición de reacciones adversas graves y/ o de riesgo para la vida tales como arritmia cardíaca (por ejemplo, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina).
These active substances include flecainide and propafenone (see section 4.3).
Estos principios activos incluyen flecainida y propafenona.
26 Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicina La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 que ha demostrado causar una disminución de un 82% en el AUC de amprenavir, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias.
During attempts to overcome the decreased exposure by increasing the dose of other protease inhibitors with ritonavir, a high frequency of liver reactions was seen.
Durante los intentos para vencer la disminuida exposición se aumentó la dosis de otros inhibidores de la proteasa con ritonavir observándose una alta frecuencia de reacciones hepáticas.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas tras cesar el tratamiento con el hipérico.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were decreased by 32%, 14%, and 37%, respectively.
El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se redujeron un 32%, 14% y 37%, respectivamente.
Nelfinavir: the AUC, Cmin and Cmax of nelfinavir were increased by 15%, 14%, and 12%, respectively, when given with amprenavir.
28 Nelfinavir: se produjo un incremento en el AUC, Cmin y Cmax de nelfinavir de un 15%, 14% y 12% respectivamente, cuando se administró con amprenavir.
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
Ritonavir: se produjo un incremento en el AUC y la Cmin de amprenavir de un 64% y un 508%, respectivamente, y la Cmax descendió un 30%, cuando se co-administró ritonavir (100 mg dos veces al día) con amprenavir cápsulas (600 mg dos veces al día) en comparación con los valores alcanzados tras administrar dosis de amprenavir cápsulas de 1.200 mg dos veces al día.
The amprenavir plasma Cmin values achieved with the combination of amprenavir (600 mg twice daily) in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily) are approximately 40- 50% lower than when amprenavir (600 mg twice daily) is given in combination with ritonavir 100 mg
Los valores de Cmin plasmática de amprenavir alcanzados con amprenavir (600 mg dos veces al día) en combinación con Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir dos veces al día) son aproximadamente un 40-50% menores que cuando amprenavir (600 mg dos veces al día) se administra en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día).
Adding additional ritonavir to an amprenavir plus Kaletra regimen increase lopinavir Cmin values, but not amprenavir Cmin values.
La adición de más ritonavir a un régimen de amprenavir más Kaletra aumenta los valores de Cmin de lopinavir, pero no los valores de Cmin de amprenavir.
No dose recommendation can be given for the co- administration of amprenavir and Kaletra, but close monitoring is advised because the safety and efficacy of this combination is unknown.
No puede hacerse una recomendación de dosis para la administración conjunta de amprenavir y Kaletra, pero se recomienda un seguimiento estrecho ya que se desconocen la seguridad y eficacia de esta combinación.
Abacavir: the AUC, Cmin, and Cmax of abacavir were unaltered when given with amprenavir.
Abacavir: el AUC, Cmin y Cmax de abacavir no sufrieron modificaciones cuando se administró con amprenavir.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47%, respectively.
El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se incrementaron un 29%, 27% y 47%, respectivamente.
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC, and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Efavirenz: se ha visto que efavirenz reduce la Cmax, AUC y Cmin, ss de amprenavir en, aproximadamente, un 40% en adultos.
When amprenavir is combined with ritonavir, the effect of efavirenz is compensated by the pharmacokinetic booster effect of ritonavir.
Por tanto, si se
Therefore, if efavirenz is given in combination with amprenavir (600 mg twice daily) and ritonavir (100 mg twice daily), no dose adjustment is necessary.
29 administra efavirenz en combinación con amprenavir (600 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), no es necesario un ajuste de dosis.
Treatment with efavirenz in combination with amprenavir and saquinavir is not recommended as the exposure to both protease inhibitors would be decreased.
No se recomienda el tratamiento con efavirenz en combinación con amprenavir y saquinavir dado que disminuiría la exposición a ambos inhibidores de la proteasa.
No dose recommendation can be given for co-administration of amprenavir with another protease inhibitor and efavirenz in children.
No se pueden hacer recomendaciones de dosis en relación a la administración conjunta de amprenavir con otro inhibidor de la proteasa y efavirenz en niños.
Delavirdine: the AUC, Cmax and Cmin of delavirdine were decreased by 61%, 47% and 88% respectively when given with amprenavir.
Se produjo un descenso en el AUC, Cmax, y Cmin de delavirdina de un 61%, 47% y 88% respectivamente cuando se administró con amprenavir.
28 close clinical and virological monitoring should be performed since it is difficult to predict the effect of the combination of amprenavir and ritonavir on delavirdine.
Si se utilizan estos fármacos de forma concomitante se recomienda especial cuidado, y debe realizarse un estrecho control clínico y virológico ya que es difícil predecir el efecto de la combinación de amprenavir y ritonavir sobre delavirdina.
Antibiotics/ antifungals
Antibióticos/ antifúngicos:
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 18%, 39%, and 15% respectively.
El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se incrementaron en un 18%, 39% y 15%, respectivamente.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir alone.
Ketoconazol / Itraconazol: el AUC y Cmax de ketoconazol se incrementaron en un 44% y 19% respectivamente cuando se administró solamente con amprenavir.
No dose adjustment for any of the medicinal products is necessary when either ketoconazole is or itraconazole administered in combination with amprenavir.
No se considera necesario realizar ajustes de dosis de ninguno de los medicamentos cuando se administra ketoconazol o itraconazol en combinación con amprenavir.
The Cmax, AUC and Cmin of amprenavir were unchanged.
30 Cmax, AUC y Cmin de amprenavir no cambiaron.
29 Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
Agentes contra la disfunción eréctil: en función de los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa, se deberían tomar precauciones cuando se prescriban inhibidores de PDE5 (por ejemplo sildenafilo y vardenafilo) a pacientes en tratamiento con Agenerase.
Co- administration with Agenerase may substantially increase PDE5 inhibitor plasma concentrations and associated adverse events, including hypotension, visual changes and priapism (see section 4.4).
La administración conjunta de Agenerase con sildenafilo puede aumentar notablemente las concentraciones plasmáticas del inhibidor de PDE5 y puede provocar reacciones adversas relacionadas incluyendo hipotensión, cambios en la visión y priapismo (ver sección 4.4).
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un ensayo clínico donde se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, conjuntamente con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, se observó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82-89%).
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Agenerase is not recommended.
Como el incremento de las concentraciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de estos fármacos con Agenerase.
When used with Agenerase, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
31 Cuando se emplea con Agenerase, debe administrase la menor dosis posible de atorvastatina.
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmax and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
Metadona y derivados opiáceos: la administración conjunta de metadona con amprenavir causó un descenso de la Cmax y del AUC el enantiómero activo de la metadona (enantiómero R) de un 25% y 13% respectivamente, en tanto que Cmax, AUC y Cmin del enantiómero inactivo de la metadona (enantiómero S) disminuyeron en un 48%, 40% y 23% respectivamente.
30 As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
En comparación con un grupo control histórico no equiparable, la administración conjunta de metadona y amprenavir causó un descenso de un 30%, 27% y 25% en el AUC, Cmax y Cmin de amprenavir en suero respectivamente.
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Anticoagulantes orales: se recomienda realizar un seguimiento reforzado del “ INR” (“ International Normalised Ratio”, Cociente Internacional Normalizado) en caso de administrar Agenerase junto con warfarina u otros anticoagulantes orales, debido a una posible disminución o aumento de sus efectos antitrombóticos (ver sección 4.4).
These include substances such as: clozapine, cimetidine, dapsone and loratadine.
32 Otras sustancias: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otras sustancias entre las que se incluyen: clozapina, cimetidina, dapsona y loratadina.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Estudios en animales han mostrado toxicidiad (ver sección 5.3).
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos con el fin de evitar la transmisión del VIH.
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
La seguridad de Agenerase ha sido estudiada en adultos y niños de, al menos, 4 años de edad, en estudios clínicos controlados, en combinación con otros antirretrovirales.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral
Las reacciones adversas que se consideran relacionadas con el uso de Agenerase son síntomas gastrointestinales, erupción y parestesia oral/ perioral.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment-limiting.
La mayoría de las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Agenerase fueron de carácter leve o moderado, de aparición temprana y, raramente, limitantes del tratamiento.
In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
En niños, las características del perfil de seguridad son similares a las del observado en adultos.
≥ 1 in 10 ≥ 1 in 100 and < 1 in 10 ≥ 1 in 1,000 and < 1 in 100 ≥ 1 in 10,000 and < 1 in 1,000
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100, < 1/ 10 ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100 ≥ 1/ 10.000 y < 1/ 1.000
Most of the adverse events below come from two clinical trials (PROAB3001, PROAB3006) involving PI naïve subjects receiving Agenerase 1200mg twice daily.
La mayoría de las reacciones adversas que se incluyen a continuación provienen de dos ensayos clínicos (PROAB3001, PROAB3006) que incluían a pacientes no tratados previamente IP a los que se 33 administraron 1.200 mg de Agenerase dos veces al día.
32 Gastrointestinal disorders
Trastornos gastrointestinales
Elevated transaminases and hyperbilirubinaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
El aumento de las transaminasas y la hiperbilirrubinemia (grado 3-4) fueron notificadas principalmente por pacientes con valores basales anormales.
Skin and subcutaneous tissue disorders
34 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
En pacientes previamente tratados con IP a los que se administraron 600 mg de Agenerase cápsulas dos veces al día con dosis bajas de ritonavir, 100 mg dos veces al día, la naturaleza y frecuencia de reacciones adversas (grado 2-4) y las anormalidades de laboratorio de Grado 3/ 4 fueron similares a las observadas con Agenerase sólo, con la excepción de niveles altos de triglicéridos, y niveles elevados de CPK, que fueron muy comunes en los pacientes que recibían Agenerase y dosis bajas de ritonavir.