qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Thirteen
Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz, que habían dado muestras de fracaso al tratamiento (rebrote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los INNTIs.
92 isolates previously characterised as efavirenz-resistant were also resistant to nevirapine and delavirdine.
Trece de los aislados caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina.
Five of these NNRTI-resistant isolates were found to have K103N or a valine-to-isoleucine substitution at position 108 (V108I) in RT.
Cinco de estos aislados resistentes a INNTIs tenían mutaciones K103N o una sustitución valina-a- isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR.
Three of the efavirenz treatment failure isolates tested remained sensitive to efavirenz in cell culture and were also sensitive to nevirapine and delavirdine.
Tres de los aislados virales de pacientes en los que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas permanecieron sensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina.
The potential for cross resistance between efavirenz and PIs is low because of the different enzyme targets involved.
El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs bajo debido a la implicación de diferentes enzimas.
Efavirenz has not been studied in controlled studies in patients with advanced HIV disease, namely with CD4 counts < 50 cells/ mm3, or in PI or NNRTI experienced patients.
No se ha estudiado la actividad de efavirenz en pacientes con VIH avanzado, es decir con recuentos de CD4 < 50 células/ mm3, ni en pacientes tratados previamente con IP o con INNTIs (inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos) en ensayos controlados.
Study 020 showed similar activity in NRTI-experienced patients over 24 weeks.
El ensayo 020 mostró una actividad similar en pacientes previamente tratados con NRTIs durante 24 semanas.
Study 006, a randomized, open-label trial, compared efavirenz + zidovudine + lamivudine or efavirenz + indinavir with indinavir + zidovudine + lamivudine in 1,266 patients who were required to be efavirenz-, lamivudine-, NNRTI-, and PI-naive at study entry.
Uno del os criterios de inclusión de dichos pacientes fue no haber sido tratados previamente con efavirenz, lamivudina, INNTI o IP.
Efficacy results for study 006 on a subset of 614 patients who had been enrolled for at least 48 weeks are found in Table 4.
Los resultados de eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos 48 semanas se encuentran en la Tabla 4.
In the analysis of responder rates (the non-completer equals failure analysis [NC = F]), patients who terminated the study early for any reason, or who had a missing HIV-RNA measurement that was either preceded or followed by a measurement above the limit of assay quantification were considered to have HIV-RNA above 50 or above 400 copies/ ml at the missing time points.
100 interrupieron el estudio de forma temprana por cualquier causa o para los que no se disponía de medidas de VIH-ARN, que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite de cuantificación de la prueba, se les asignó un valor de VIH-ARN superior a 50 o por encima de 400 copias/ ml en los puntos de tiempo no medidos (NC= F).
Table 4:
Tabla 4.
NC = F, noncompleter = failure. b C. I., confidence interval. c S. E. M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
ª NC= F no completó = fracaso b I. C. intervalo de confianza c E. E. M. ,error estándar de la media d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir
93 Long-term results at 168 weeks of study 006 (160 patients completed study on treatment with EFV+IDV, 196 patients with EFV+ZDV+3TC and 127 patients with IDV+ZDV+3TC, respectively), suggest durability of response in terms of proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml, HIV RNA < 50 copies/ ml and in terms of mean change from baseline CD4 cell count.
Los resultados a largo plazo a 168 semanas del ensayo 006 (160 pacientes completaron el estudio con EFV+IDV, 196 pacientes con EFV+ZDV+3TC y 127 pacientes con IDV+ZDV+3TC, respectivamente) sugieren la durabilidad de la respuesta en términos de proporciones de pacientes con niveles de VIH-ARN < 400 copias/ ml, VIH-ARN < 50 copias/ ml y en términos de cambio medio del recuento basal de células CD4.
Study ACTG 364 enrolled 196 patients who had been treated with NRTIs but not with PIs or NNRTIs.
Los resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020 se encuentran en la Tabla 5 En el estudio ACTG se incluyeron 364 pacientes de los cuales 196 habían sido tratados previamente con INTIs pero no con IPs o INNTIs.
Physicians were allowed to change their patient’ s NRTI regimen upon entry into the study.
Los investigadores podían cambiar el tratamiento NRTI de los pacientes, una vez que estos eran incluidos en el estudio.
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020
101 Tabla 5 Resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020
The response rate, based on the NC = F analysis of the percentage of patients with plasma HIV-RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 60% (95%, C. I.
La tasa de respuesta, basándose en el análisis NC = F del porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 400 copias/ ml a las 48 semanas fue del 60%, (95%, I. C.
Dose related increases in Cmax and AUC were seen for doses up to 1,600 mg; the increases were less than proportional suggesting diminished absorption at higher doses.
Se observaron aumentos de la Cmáx y el AUC dependientes de la dosis, hasta una dosis máxima de1.600 mg; dichos aumentos no fueron proporcionales sino que fueron inferiores a lo esperable, lo que sugiere que hay una absorción reducida a dosis más elevadas.
Time to peak plasma concentrations (3 - 5 hours) did not change following multiple dosing and steady-state plasma concentrations were reached in 6 - 7 days.
El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas pico (3 - 5 horas) se modificó con la administración de dosis múltiples, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron a los 6 - 7 días.
In HIV infected patients at steady state, mean Cmax, mean Cmin, and mean AUC were linear with 200 mg, 400 mg, and 600 mg daily doses.
Los valores medios de la Cmáx, la Cmín y el AUC en estado estacionario de pacientes infectados por VIH fueron lineales con dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg.
In 35 patients receiving efavirenz 600 mg once daily, steady
En 35 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, la Cmáx plasmática media en el estado estacionario plasmática fue de 12,9 ± 3,7 μ M (29%) [media ± D. S.
(% C. V.)], steady state Cmin was 5.6 ± 3.2 μ M (57%), and AUC was 184 ± 73 μ M·h (40%).
(%C. V.)], la Cmín en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 μ M (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 μ M·h (40%).
In uninfected adult volunteers, the Cmax and AUC of a 240 mg dose of SUSTIVA oral solution were 78% and 97%, respectively, of the values measured when SUSTIVA was given as a 200 mg hard capsule.
En voluntarios adultos no infectados, la Cmáx y el AUC de una dosis de 240 mg de SUSTIVA solución oral, fueron 78% y 97% respectivamente, de los valores determinados cuando se administró SUSTIVA en forma de cápsula dura de 200 mg.
Effect of food: the AUC and Cmax of a single 240 mg dose of efavirenz oral solution in uninfected adult volunteers was increased by 30% and 43%, respectively, when given with a high-fat meal, relative to fasted conditions.
102 Efecto de los alimentos: en voluntarios no infectados, el AUC y la Cmáx de una dosis única de 240 mg de efavirenz solución oral, se aumentó en un 30% y 43%, respectivamente, cuando se les administraba junto con una comida de alto contenido en grasas, en relación a las condiciones de ayuno.
In healthy adult subjects, the efavirenz AUC when administered as the contents of three 200 mg hard capsules mixed with 2 teaspoons of certain food vehicles (applesauce, grape jelly, yogurt or infant formula) met bioequivalency criteria for the AUC of the intact capsule formulation administered under fasted conditions.
Biodsisponibilidad del contenido de las cápsulas duras mezclado con alimentos como vehículo: en adultos sanos, el área bajo la curva (AUC) de efavirenz cuando se administró el contenido de tres cápsulas duras de 200 mg mezclado con 2 cucharillas de café de ciertos alimentos como vehículos (compota de manzana, gelatina de uva yogurt, o leche infantil) cumplió los criterios de bioequivalencia para el AUC de la formulación de cápsulas intactas administradas en ayunas.
Distribution: efavirenz is highly bound (approximately 99.5 - 99.75%) to human plasma proteins, predominantly albumin.
Distribución: efavirenz presenta un alto porcentaje de fijación a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99,5 - 99,75%) en especial a albúmina.
Biotransformation: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that efavirenz is principally metabolised by the cytochrome P450 system to hydroxylated metabolites with subsequent glucuronidation of these hydroxylated metabolites.
Biotransformación: estudios clínicos en humanos y estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450 con la obtención de metabolitos hidroxilados, que posteriormente sufren un proceso de glucuronidación.
In uninfected volunteers, multiple doses of 200 - 400 mg per day for 10 days resulted in a lower than predicted extent of accumulation (22 - 42% lower) and a shorter terminal half-life compared with single dose administration (see below).
En voluntarios no infectados, la administración de dosis múltiples de 200 - 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación del fármaco inferior a la prevista (22 - 42%) y una vida media más corta comparada con la administración a dosis única (ver debajo)
Elimination: efavirenz has a relatively long terminal half-life of at least 52 hours after single doses and 40 - 55 hours after multiple doses.
Eliminación: efavirenz posee una vida media relativamente larga como mínimo de 52 horas después de la administración de dosis únicas y 40 – 55 horas tras dosis múltiples.
Paediatric pharmacokinetics: the equivalent of a 600 mg dose of efavirenz was given as hard capsules (dose adjusted from calculated body size based on weight) to 49 paediatric patients.
En 49 pacientes pediátricos que recibieron el equivalente de una dosis de 600 mg de efavirenz (dosis ajustada en función del tamaño corporal calculado en base al peso) a.
Steady state Cmax was 14.1 μ M, steady state Cmin was 5.6 μ M, and AUC was 216 μ M·h.
La Cmáx en estado estacionario fue de 14,1 μ M, la Cmín en el estado estacionario fue de 5,6 μ M y el AUC fue de 216 μ M·h.
Therefore, the
En el subgrupo de 6 niños en edades de 3 a 5 años, que cumplieron con su régimen de tratamiento, la AUC media fue de 147 μ M·h, que fue un 23% inferior al esperado.
95 dosage recommendation provided in Table 1 incorporates a higher dose of efavirenz oral solution for these younger children.
Por lo tanto, la recomendación de dosis dada en la Tabla 1 incorpora una dosis más alta de solución oral de efavirenz para estos niños más pequeños.
Gender, race, elderly: although limited data suggest that females as well as Asian and Pacific Island patients may have higher exposure to efavirenz, they do not appear to be less tolerant of efavirenz.
103 Sexo, raza, personas de edad avanzada: aunque los datos limitados sugieren que las mujeres y los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.
Carcinogenicity studies showed an increased incidence of hepatic and pulmonary tumours in female mice, but not in male mice.
Estudios de carcinogénesis mostraron un aumento de la incidencia aumentada de tumores hepáticos y pulmonares en ratones hembra, si bien este aumento no se observó en ratones machos.
96 6.5 Nature and content of container
104 6.5 Naturaleza y contenido del envase
HDPE bottles with a child-resistant polypropylene closure containing 180 ml of oral solution.
Frascos de HDPE con cierres de polipropileno resistente a la manipulación por los niños que contienen 180 ml de solución oral.
Each carton contains 1 bottle.
Cada caja contiene 1 frasco.
EU/ 1/ 99/ 110/ 005 - bottle
EU/ 1/ 99/ 110/ 005 - frasco
SUSTIVA 600 mg film-coated tablets
SUSTIVA 600 mg comprimidos recubiertos con película
Excipient: each film-coated tablet contains 249.6 mg of lactose monohydrate.
Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz
Dark yellow, capsule-shaped, printed with “ SUSTIVA” on both sides.
Los comprimidos son amarillo oscuro, con forma de cápsula y llevan impresos la leyenda “ SUSTIVA” en ambas caras.
SUSTIVA is indicated in antiviral combination treatment of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infected adults, adolescents and children 3 years of age and older.
SUSTIVA está indicado en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana-1(HIV-1) en adultos infectados, adolescentes y niños de 3 años de edad y mayores.
SUSTIVA has not been adequately studied in patients with advanced HIV disease, namely in patients with CD4 counts < 50 cells/ mm3, or after failure of protease inhibitor (PI) containing regimens.
SUSTIVA no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con enfermedades por VIH avanzada, es decir en pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/ mm3, o después del fracaso de tratamiento con un inhibidor de la proteasa (IP).
Although cross-resistance of efavirenz with PIs has not been documented, there are at present insufficient data on the efficacy of subsequent use of PI based combination therapy after failure of regimens containing SUSTIVA.
Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con fármacos IPs hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia de la utilización de una terapia de combida con IP, después del fracaso del tratamientos con SUSTIVA.
The increased efavirenz concentrations observed following administration of SUSTIVA with food may lead to an increase in frequency of adverse reactions (see sections 4.4 and 5.2).
Se ha observado un aumento de las condiciones de efavirenz tras la administración de SUSTIVA con alimentos, lo que podría producir un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).
Adults and adolescents over 40 kg: the recommended dosage of SUSTIVA in combination with nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) with or without a PI (see section 4.5) is 600 mg orally, once daily.
Adultos y adolescentes de peso superior a 40 kg: la dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) con o sin un IP (ver sección 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez al día.
Efavirenz film-coated tablets are not suitable for children weighing less than 40 kg.
106 Los comprimidos recubiertos con película de efavirenz no son apropiados para niños que pesen menos de 40 kg.
Efavirenz hard capsules are available for these patients.
Para estos pacientes están disponibles las cápsulas duras de efavirenz.
Renal impairment: the pharmacokinetics of efavirenz have not been studied in patients with renal insufficiency; however, less than 1% of an efavirenz dose is excreted unchanged in the urine, so the impact of renal impairment on efavirenz elimination should be minimal (see section 4.4).
Alteración renal: no se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes que padecen insuficiencia renal, sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo que el impacto de las alteraciones renales sobre la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.4).
Efavirenz must not be administered concurrently with terfenadine, astemizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, or ergot alkaloids (for example, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) because competition for CYP3A4 by efavirenz could result in inhibition of metabolism and create the potential for serious and/ or life-threatening undesirable effects [for example, cardiac arrhythmias, prolonged sedation or respiratory depression] (see section 4.5).
Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y la posibles aparición de efectos adversos graves y/ o potencialmente mortales {por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria}(ver sección 4.5).
John's wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking efavirenz due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of efavirenz (see section 4.5).
No se deben utilizar medicmentos a base de plantas medicinales que contengan Hipérico o Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) durante la utilización de efavirenz debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).
Co-administration of efavirenz with the fixed combination tablet containing efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate is not recommended.
No se recomienda la coadministración de Efavirenz con el comprimido que contiene una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disproxil fumarato.
Patients should be advised that current antiretroviral therapy, including efavirenz, has not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Se debe informar a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamienrtos antirretrovirales actuales incluyendo efavirenz, prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea.
If any antiretroviral medicinal product in a combination regimen is interrupted because of suspected intolerance, serious consideration should be given to simultaneous discontinuation of all antiretroviral medicinal products.
107 Si se interrumpe la dministración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de un tratamiento en combinado porque se sospeche intolerancia, se considerará seriamente la interrupción simultánea del tratamiento antirretroviral completo.
Intermittent monotherapy and sequential reintroduction of antiretroviral agents is not advisable because of the increased potential for selection of resistant virus.
No se recomienda la administración intermitente de medicamentos de monoterapia ni la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al aumento de la selección de virus resistentes.
99 Rash: mild-to-moderate rash has been reported in clinical studies with efavirenz and usually resolves with continued therapy.
Erupción: en ensayos clínicos con efavirenz se han descrito casos de erupción de leve a moderada que generalmente se resuelven durante durante la terapia continuada.
Patients should be advised that if they experience symptoms such as severe depression, psychosis or suicidal ideation, they should contact their doctor immediately to assess the possibility that the symptoms may be related to the use of efavirenz, and if so, to determine whether the risks of continued therapy outweigh the benefits (see section 4.8).
Se debe recomendar a los pacientes, que consulten con su médico inmediatamente en el caso de que preenten síntomas como depresión grave, psicosis o ideas suicidas, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si los riesgos de continuar con la terapia superan los beneficios (ver sección 4.8).
Nervous system symptoms: symptoms including, but not limited to, dizziness, insomnia, somnolence, impaired concentration and abnormal dreaming are frequently reported undesirable effects in patients receiving efavirenz 600 mg daily in clinical studies (see section 4.8).
En ensayos clínicos en los que los pacientes recibieron 600 mg de efavirenz al día, los síntomas descritos con mayor frecuencia, aunque no los únicosd escritos, fueron: mareo, insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración, sueños anormales (ver sección 4.8).
Patients should be informed that if they do occur, these common symptoms are likely to improve with continued therapy and are not predictive of subsequent onset of any of the less frequent psychiatric symptoms.
Se debe informar a los pacientes de que si presentan los síntomas frecuentes, estos suelen mejorar con u tratamiento continuado de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.
Seizures: convulsions have been observed in patients receiving efavirenz, generally in the presence of known medical history of seizures.
Convulsionesse han observado casos de convulsiones en pacientes en tratamiento con efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones.
Effect of food: the administration of SUSTIVA with food may increase efavirenz exposure (see section 5.2) and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see section 4.8).
108 Efecto de los alimentos: la administración de SUSTIVA con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8).
It is recommended that SUSTIVA be taken on an empty stomach, preferably at bedtime.
Por lo tanto, se recomienda la administración de SUSTIVA con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.
Immune Reactivation Syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Síndrome de Reconstitución Inmune: cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses desde del inicio de la terapia antirretroviral combinada.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and pneumonia caused by Pneumocystis jiroveci (formerly known as Pneumocystis carinii).
Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/ o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido comoPneumocysti carinii).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada (TARC) se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH.
A connection
El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto.
100 between visceral lipomatosis and PIs and lipoatrophy and NRTIs has been hypothesised.
Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y tratamiento con IPs y entre lipoatrofia y el tratamiento con INTIs.
Liver disease: because of the extensive cytochrome P450-mediated metabolism of efavirenz and limited clinical experience in patients with chronic liver disease, caution must be exercised in administering efavirenz to patients with mild-to-moderate liver disease.
Enfermedad hepática: debido al extenso metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y que la experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática crónica es limitada, se recomienda precaución en la administración de efavirenz a pacientes con enfemedad hepática de leve a moderada.
Laboratory tests should be performed to evaluate their liver disease at periodic intervals (see section 4.2).
Se realizarán análisis clínicos a intervalos periódicos para evaluar la enfermedad hepática (ver sección 4.2).
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapias antirretrovirales combinadas presentan un riesgo mayor de reacciones adversas hepáticos graves y potencialmente mortales.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products.
109 concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con esos medicamentos.
Paediatric patients: efavirenz has not been evaluated in children below 3 years of age or who weigh less than 13 kg.
Pacientes pediátricos: efavirenz se ha evaluado efavirenz en niños menores de 3 años o de peso inferior a 13 kg.
Therefore, efavirenz should not be given to children less than 3 years of age.
Por lo tanto, efavirenz bno debe administrarse a niños menores de 3 años.
Efavirenz is an inducer of CYP3A4 and an inhibitor of some CYP450 isoenzymes including CYP3A4 (see section 5.2).
Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isozimas CYP450, incluida la CYP3A4 (ver sección 5.2).
101 concentrations when co-administered with efavirenz.
Otras sustancias que sean sustratos de CYP3A4 pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran conjuntamente con efavirenz.
Contraindications of concomitant use Efavirenz must not be administered concurrently with terfenadine, astemizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, or ergot alkaloids (for example, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine), since inhibition of their metabolism may lead to serious, life-threatening events (see section 4.3).
Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), porque la inhibición del metabolismo podría llevar a la posible aparición de efectos adversos graves y potencialmente mortales(ver sección 4.3).
John’ s wort is contraindicated.
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): la co-administracion de efavirenz y la hierba de San Juan o cualquier otro medicamento a base de plantas medicinales que contenga hierba de San Juan está contarindicada.
Other interactions Interactions between efavirenz and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors and other non-antiretroviral medicinal products are listed in Table 1 below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, and once every 8 or 12 hours as “ q8h” or “ q12h”).
Las interactiones entre efavirenz y los inhibidores de la proteasa, agentes antiretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos no antiretrovirales se enumeran en la Tabla 2 a continuación (aumento se indica como “↑”, disminución como “↓”, sin cambio como “↔”, y una vez cada 8 ó 12 horas como “ q8h” o “ q12h”).
Interaction studies have only been performed in adults.
Los estudios de interacción han sido realizados en adultos.
Table 1:
Tabla 2:
Indinavir/ Efavirenz (800 mg q8h/ 200 mg once daily)
AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza si están disponibles a (mecanismo) Indinavir/ Efavirenz (800 mg q8h/ 200 mg una vez al día)
No clinically significant
Interacción farmacocinética clinicamente no significativa.
No clinically significant pharmacokinetic interaction The geometric mean Cmin for indinavir (0.33 mg/ l) when given with
La media geométrica de la Cmin para indinavir (0.33 mg/ l) cuando se da
co-administration with efavirenz
Ver también el apartado de ritonavir más abajo.
by 33% should be considered (4 capsules/ ~6.5 ml twice daily instead of 3 capsules/ 5 ml twice
/ ~6.5 ml dos veces al día en lugar de 3 cápsulas / 5 ml dos
daily).
veces al día).
Caution is warranted since this dosage adjustment
Debe actuarse con preacaución en el ajuste de dosis, puesto que puede ser
might be insufficient in some patients.
insuficiente en algunos pacientes.
Morning AUC: ↑ 18% (↑ 6 to ↑ 33) Evening AUC: ↔ Morning Cmax: ↑ 24% (↑ 12 to ↑ 38) Evening Cmax: ↔ Morning Cmin: ↑ 42% (↑ 9 to ↑ 86) b Evening Cmin: ↑ 24% (↑ 3 to ↑ 50) b Efavirenz:
Mañana AUC: ↑ 18% (↑ 6 a ↑ 33) Noche AUC: ↔ Mañana Cmax: ↑ 24% (↑ 12 a ↑ 38) Noche Cmax: ↔ Mañana Cmin: ↑ 42% (↑ 9 a ↑ 86) b Noche Cmin: ↑ 24% (↑ 3 a ↑ 50) b Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (↑ 10 to ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 to ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 to ↑ 46) b (inhibition of CYP-mediated oxidative metabolism) When efavirenz was given with ritonavir 500 mg or 600 mg twice daily, the combination was not well tolerated (for example, dizziness, nausea, paraesthesia and elevated liver enzymes occurred).
AUC: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 a ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 a ↑ 46) b (inhibición del metabolismo oxidativo mediado-CYP) Cuando se administra efavirenz con 500 mg o 600 mg de ritonavir dos veces al día, la combinación no se tolera bién (se produjeron, por ejemplo: mareos, náusea, parestesia y elevación de las enzimas hepáticas).
104
Inhibidor de la integrasa Raltelgavir/ Efavirenz (400 mg dosis única/ -)
Medicinal product by
Raltegravir:
Effects on drug levels
No es necesario realizar un ajuste de dosis para raltegravir.
Recommendation concerning
INTIs e INNTIs
therapeutic areas (dose)
INTIs/ Efavirenz
Mean percent change in AUC, Cmax, Cmin with confidence intervals if availablea (mechanism)
No se han realizado estudios de interacción específica con efavirenz e INTIs distintos de lamivudina, zidovudina, y tenofovir disoproxil fumarato.
co-administration with efavirenz
No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
Raltegravir/ Efavirenz (400 mg single dose/ -) NRTIs and NNRTIs
Medicamentos por áreas terapéuticas
Raltegravir:
Efectos
AUC: ↓ 36% C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 induction)
sobre los niveles del medicamento
No dosage adjustment is necessary for raltegravir.
Recomendación sobre la co-administración con
NRTIs/ Efavirenz
efavirenz
Clinically significant interactions are not expected since the NRTIs are metabolised via a different route than efavirenz and would be unlikely to compete for the same metabolic enzymes and elimination pathways.
AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza si están disponibles a (mecanismo) una vía distinta de efavirenz y es poco probable que se compita por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación.
No clinically significant pharmacokinetic interaction.
Interacción farmacocinética clinicamente no significativa
Other macrolide antibiotics (e. g. ,erythromycin)/ Efavirenz
Eritromicina / Efavirenz) Antimicobacterianos
Antimycobacterials Rifabutin/ Efavirenz (300 mg once daily/ 600 mg once daily)
Rifabutina/ Efavirenz (300 mg una vez al día/ 600 mg una vez al día)
Rifampicin/ Efavirenz (600 mg once daily/ 600 mg once daily) Antifungals
Rifampicina/ Efavirenz (600 mg una vez al día / 600 mg una vez al día)
No clinically significant pharmacokinetic change.
Cambio farmacocinético clinicamente no significativo.
Lorazepam/ Efavirenz (2 mg single dose/ 600 mg once daily) ANTICONVULSANTS
Lorazepam/ Efavirenz
Carbamazepine/ Efavirenz (400 mg once daily/ 600 mg once daily)
115
CYP3A4 induction; decrease in efavirenz concentrations:
Medicamentos por áreas terapéuticas
No dosage recommendation can be made.
Efectos sobre los niveles del medicamento
107
(dosis)
Medicinal product by
Porcentaje medio del cambio en
Effects on drug levels
efavirenz
Recommendation concerning
ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
therapeutic areas (dose)
Carbamazepina/ Efavirenz (400 mg una vez al día / 600 mg una vez al día)
Mean percent change in AUC, Cmax, Cmin with confidence intervals if availablea (mechanism)
No se ha estudiado la co-administration de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina.
co-administration with efavirenz
No puede hacerse una recomendación de dosis.
AUC: ↓ 39% (↓ 27 to ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 to ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 to ↓ 58) Efavirenz:
AUC: ↔
Sertraline dose increases should be guided by clinical response.
Recomendación sobre la co-administración con efavirenz
Cetirizine/ Efavirenz (10 mg single dose/ 600 mg once daily)
Cetirizina/ Efavirenz (10 mg dosis única / 600 mg una vez al día) AGENTES CARDIOVASCULARES Bloqueantes de los canales de calcio
AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 18 to ↓ 30) These changes are not considered clinically significant.
AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 18 a ↓ 30) Estos cambios no se consideran clinicamente significativos.
No clinically significant pharmacokinetic interaction
Interacción farmacocinetica cinicamente no significativa.
CARDIOVASCULAR AGENTS Calcium Channel Blockers Diltiazem/ Efavirenz (240 mg once daily/ 600 mg once daily)
Diltiazem/ Efavirenz (240 mg una vez al día / 600 mg una vez al día)
Verapamil, Felodipine, Nifedipine and Nicardipine LIPID LOWERING MEDICINAL PRODUCTS HMG Co-A Reductase Inhibitors
Verapamilo, Felodipino, Nifedipino y Nicardipino MEDICAMENTOS HIPOLIPEMIANTES Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa
Atorvastatin/ Efavirenz (10 mg once daily/ 600 mg once daily)
Atorvastatina/ Efavirenz
Cholesterol levels should be periodically monitored.
Los niveles de colesterol deben
Pravastatin/ Efavirenz (40 mg once daily/ 600 mg once daily)
(10 mg una vez al día / 600 mg una
Pravastatin:
AUC: ↓ 43% (↓ 34 a
AUC: ↓ 40% (↓ 26 to ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 to ↑ 12)
↓ 50)
Cholesterol levels should be periodically monitored.
monitorizarse periodicamente.
109
117
Mean percent change in AUC, Cmax, Cmin with confidence intervals if availablea (mechanism)
AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza si están disponibles a (mecanismo) vez al día)
AUC: ↓ 60% (↓ 52 to ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 to ↓ 78) (CYP3A4 induction) Co-administration of efavirenz with atorvastatin, pravastatin, or simvastatin did not affect efavirenz AUC or Cmax values.
AUC: ↓ 60% (↓ 52 a ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 a ↓ 78) (inducción CYP3A4) La co-administración de efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina no afectó a los valores de AUC oCmax de efavirenz.
Dosage adjustment of simvastatin may be required (refer to the Summary of Product Characteristics for simvastatin).
Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de simvastatina (consultar el Resumen de las Características del Producto de simvastatina).
Immunosuppressants metabolized by CYP3A4 (eg, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)/ Efavirenz OPIOIDS
Inmunosupresores metabolizados
Decreased exposure of the immunosuppressant may be expected (CYP3A4 induction).
Podría
Dose adjustments of the immunosuppressant may be required.
Podría requerirse un ajuste de
Close monitoring of immunosuppressant concentrations for at least 2 weeks (until stable concentrations are reached) is recommended when starting or stopping treatment with efavirenz.
118
Methadone/ Efavirenz (stable maintenance, 35-100 mg once daily/ 600 mg once daily)
Medicamentos por áreas terapéuticas
Methadone:
Efectos
The methadone dose was increased by a mean of 22% to alleviate withdrawal symptoms.
sobre los niveles del medicamento
Patients should be monitored for signs of withdrawal and their methadone dose increased as required to alleviate withdrawal symptoms.
Recomendación sobre la co-administración con
110
(dosis)
Recommendation concerning
Estos inmunosupresores no anticipan que afecten a la exposición de efavirenz.
therapeutic areas (dose)
dosis para los inmunosupresores.
Mean percent change in AUC, Cmax, Cmin with confidence intervals if availablea (mechanism)
Metadona/ Efavirenz (mantenimiento estable, 35-100 mg una vez al día / 600 mg una vez al día)
co-administration with efavirenz
La dosis de metadona se aumentó una media del 22% para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.
In postmarketing experience through an antiretroviral pregnancy registry, more than 200 pregnancies with first-trimester exposure to efavirenz as part of a combination antiretroviral regimen have been reported with no specific malformation pattern.
En la experiencia post- comercialización y mediante un registro de los casos de embarazo se ha observado que más de 200 pacientes embarazadas estuvieron expuestas a un tratamiento antirretroviral combinado con efavirenz durante el primer trimestre de embarazo y no se hayan detectado patrones de malformación específica.
Retrospectively in this registry, a small number of cases of neural tube defects, including meningomyelocele, have been reported but causality has not been established.
Retrospectivamente, en este registro, se notificaron un número limitado de casos de
The long-term safety profile of efavirenz-containing regimens was evaluated in a controlled trial (006) in which patients received efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, median duration
En un ensayo clínico controlado (006), se evaluó el perfil de seguridad a largo plazo de tratamientos que contenían efavirenz en los que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n= 412, duración media 180 semanas), o efavirenz + indinavir (n= 415, duración media 102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n= 401, duración media 76 semanas).
In most patients rash resolves with continuing therapy with efavirenz within one month.
En la mayoría de los pacientes la erupción se resuelvió durante el tratamiento continuado de efavirenz en el transcurso de un mes.
Psychiatric symptoms: serious psychiatric adverse reactions have been reported in patients treated with efavirenz.
120 Síntomas psiquiátricos: se han notificado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes tratados con efavirenz.
Nervous system symptoms: in clinical controlled trials, frequently reported adverse reactions in patients receiving 600 mg efavirenz with other antiretroviral agents included, but were not limited to: dizziness, insomnia, somnolence, impaired concentration and abnormal dreaming.
Trastornos del sistema nervioso: en ensayos clínicos controlados en los que los pacientes recibieron 600 mg de efavirenz junto con otros agentes antirretrovirales, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, aunque no las únicas descritas, fueron mareos, insomnio, somnolencia, alteraciones en la concentración y sueños anormales.
Nervous system symptoms usually begin during the first one or two days of therapy and generally resolve after the first 2 - 4 weeks.
Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer día o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas.
Dosing at bedtime seems to improve the tolerability of these symptoms and can be recommended during the first weeks of therapy and in patients who continue to experience
La administración de este fármaco a la hora de acostarse parece que mejora la tolerancia a estos síntomas, y es recomendable durante las primeras semanas del tratamiento y en aquellos pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver sección 4.2).
Adverse reactions of moderate or greater severity with at least possible relationship to treatment regimen (based on investigator attribution) reported in clinical trials of efavirenz at the recommended dose in combination therapy (n = 1,008) are listed below.
A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el fármaco (según asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008).
Frequency is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
La frecuencia de los efectos adversos se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100); raros (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000); muy raros( < 1/ 10.000) incluyendo casos aislados.
Nervous system disorders common
121 Trastornos del Sistema Nervioso frecuentes
Eye disorders uncommon
Trastornos oculars poco frecuentes
General disorders and administration site conditions common
Trastornos generales y alteraciones en el lugar freccuentes
Immune system disorders
de administración fatiga
uncommon
Trastornos del sistema inmunológico pocofrecuentes
113 Psychiatric disorders common
frecuentes
abnormal dreams, anxiety, depression, insomnia
sueños anórmales, ansiedad, depresión, insomnio.
Immune Reactivation Syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Síndrome de Reconstitución Inmune: en los pacientes infectados por VIH que presenten una deficiencia inmune grave, en el momento que se inicie la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
122 subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
Elevations of gamma-glutamyltransferase (GGT) to greater than five times ULN were observed in 4% of all patients treated with 600 mg of efavirenz and 1.5-2% of patients treated with control regimens (7% of efavirenz-treated patients and 3% of control-treated patients after long-term treatment).
Se detectaron elevaciones de gamma-glutamil transferasa (GGT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en un 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 1.5-2% de los pacientes tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo plazo).
In the long-term data set from study 006, 137 patients treated with efavirenz-containing regimens (median duration of therapy, 68 weeks) and 84 treated with a control regimen (median duration, 56 weeks) were seropositive at screening for hepatitis B (surface antigen positive) and/ or C (hepatitis C antibody positive).
En los datos del ensayo a largo plazo 006, 137 pacientes en tratados con una terapia combinada que contenía efavirenz (68 semanas de duración media del tratamiento) y 84 en el brazo control (56 semanas de duración media del tratamiento) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/ o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo).
Among these co-infected patients, elevations in AST to greater than five times ULN developed in 13% of patients in the efavirenz arms and 7% of those in the control arm, and elevations in ALT to greater than five times ULN developed in 20% of patients in the efavirenz arms and 7% of the patients in the control arm.
Entre estos pacientes co-infectados se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en 13% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% en los del brazo, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal, desarrollado en 20% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% de los pacientes del brazo control.
Reasons for discontinuation among co-infected recipients of efavirenz included abnormalities in hepatic enzymes; there were no discontinuations reported in this study for cholestatic hepatitis, hepatic failure, or fatty liver (see section 4.4).
Entre las razones para la interrupión del tratamiento entre los co- infectados que estaban recibiendo efavirenz se incluyó la presencia de alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas; no se han notificado casos de interrupción del tratamiento provocada por hepatitis colestática, fallo hepático o hígado adiposo (ver sección 4.4).
114 Lipids: increases in total cholesterol of 10 - 20% have been observed in some uninfected volunteers receiving efavirenz.
Lípidos: se han observado elevaciones del 10 - 20% de los niveles de colesterol total en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz.
In clinical trials of various efavirenz-containing regimens in treatment naive patients, total cholesterol, HDL-cholesterol, and triglycerides increased over 48 weeks of treatment (21 - 31%, 23 - 34%, and 23 - 49%, respectively).
En varios ensayos clínicos con pacientes naive a los que se les administraba con régimenes que contenian efavirenz, se observaron aumentos del colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos a las 48 semanas de tratamiento (21-31%, 23-34% y 23-49%, respectivamente).
Cannabinoid test interaction: efavirenz does not bind to cannabinoid receptors.
123 Interacción con la prueba de cannabis: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides.
Postmarketing experience with efavirenz has shown the following additional adverse reactions to occur in association with efavirenz-containing antiretroviral treatment regimens: cerebellar coordination and balance disturbances, delusion, hepatic failure, neurosis, photoallergic dermatitis, psychosis and completed suicide.
La experiencia post-comercialización con efavirenz administrado en tratamientos de combinación con otros agentes antirretrovirales, ha demostrado las siguientes reacciones adversas adicionales: trastornos de coordinación cerebelosa y equilibrio, delirio, alteraciones hepáticas, neurosis, dermatitis fotoalérgica, psicosis e ideación suicida.
Rash was reported more frequently in children (in a clinical study including 57 children who received efavirenz during a 48-week period, rash was reported in 46%) and was more often of higher grade than in adults (severe rash was reported in 5.3% of children).
La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (en un ensayo clínico en el que se incluyeron 57 niños que recibieron efavirenz durante un período de 48 semanas, se observó erupción cutánea en un 46% de los pacientes) y fue más frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en el 5,3% de los niños).
No child had severe symptoms or had to discontinue because of nervous system symptoms.
Ningún niño presentó síntomas graves o tuvo que interrupir el tratamiento debido a los trastornos del sistema nervioso.
Antiviral activity: the free concentration of efavirenz required for 90 to 95% inhibition of wild type or zidovudine-resistant laboratory and clinical isolates in vitro ranged from 0.46 to 6.8 nM in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and macrophage/ monocyte cultures.
Actividad antiviral: la concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibición entre el 90 y el 95% de aislados de cepas salvajes de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/ monocitos.
115 Resistance: the potency of efavirenz in cell culture against viral variants with amino acid substitutions at positions 48, 108, 179, 181 or 236 in RT or variants with amino acid substitutions in the protease was similar to that observed against wild type viral strains.
Las