qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that TORISEL’ s benefits are greater than its risks for the first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma who have at least three of the following prognostic risk factors: • less than one year from time of initial renal cell carcinoma diagnosis, • Karnofsky score status of less than 70, • haemoglobin less than the lower limit of normal, • corrected calcium of greater than 10 mg/ dl, • lactate dehydrogenase over 1.5 times the upper limit of normal, • more than one metastatic organ site.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que los beneficios de TORISEL son mayores que sus riesgos en el tratamiento de primera línea de los pacientes con carcinoma de células renales avanzado con al menos tres de los siguientes factores pronósticos: • menos de un año desde el momento del diagnóstico inicial de carcinoma de células renales, • puntuación de Karnofsky inferior a 70, • hemoglobina por debajo del límite inferior de la normalidad, • calcio corregido en cantidad superior a 10 mg/ dl, • lactato-deshidrogenasa 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad, • más de un foco de metástasis en órganos.
The Committee recommended that TORISEL be given marketing authorisation.
El Comité recomendó que se autorizara su comercialización.
Other information about TORISEL:
Otras informaciones sobre TORISEL:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for TORISEL to Wyeth Europa Ltd on 19 November 2007.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento TORISEL a Wyeth Europa Ltd el 19 de noviembre de 2007.
The record of TORISEL’ s designation as an orphan medicine is available here.
La documentación de la designación de TORISEL como medicamento huérfano puede consultarse aquí.
The full EPAR for TORISEL can be found here.
El texto completo del EPAR de TORISEL puede consultarse aquí.
Strength
Forma Farmacéutica
administration
Vía de Administración
Package size
Tamaño del Envase
Concentrate and diluent for solution for infusion
Concentrado y disolvente para solución para perfusión
vial (glass) + vial (glass)
vial (vidrio) + vial (vidrio)
TORISEL 25 mg/ ml concentrate and diluent for solution for infusion.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO TORISEL 25 mg/ ml, concentrado y disolvente para solución para perfusión.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
30 mg de temsirolimus disuelto en un volumen total de 1,2 ml.
1 vial TORISEL 25 mg/ ml concentrate contains:
Por tanto, 1 ml de TORISEL concentrado contiene 25 mg de temsirolimus.
After dilution of TORISEL 25 mg/ ml concentrate with 1.8 ml of withdrawn diluent, the concentration of temsirolimus is 10 mg/ ml.
Tras la dilución de TORISEL 25 mg/ ml concentrado con 1,8 ml de disolvente extraído, la concentración de temsirolimus es de 10 mg/ ml.
1 vial TORISEL 25 mg/ ml concentrate contains 474 mg anhydrous ethanol.
1 vial de TORISEL 25 mg/ ml concentrado contiene 474 mg de etanol anhidro.
1 vial of the diluent, provided contains 358 mg anhydrous ethanol.
1 vial de disolvente contiene 358 mg de etanol anhidro.
Concentrate and diluent for solution for infusion.
FORMA FARMACÉUTICA Concentrado y disolvente para solución para perfusión.
The concentrate is a clear, colourless to light-yellow solution, essentially free from visible particulates.
El concentrado es una solución límpida, incolora o amarilla pálida, prácticamente libre de partículas visibles.
The diluent is a clear to slightly turbid, light-yellow to yellow solution, essentially free from visible particulates.
El disolvente es una solución límpida o ligeramente túrbida, amarilla pálida o amarilla, prácticamente libre de partículas visibles.
TORISEL is indicated for the first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma who have at least three of six prognostic risk factors (see section 5.1).
TORISEL está indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes que presentan carcinoma de células renales avanzado que presenten como mínimo tres de seis factores de riesgo pronósticos (ver sección 5.1).
TORISEL must be administered under the supervision of a physician experienced in the use of antineoplastic medicinal products.
2 TORISEL deberá administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos.
The total volume (1.2 ml) of 1 vial TORISEL 25 mg/ ml concentrate must be diluted with 1.8 ml of withdrawn diluent to achieve a concentration of temsirolimus of 10 mg/ ml.
El volumen total (1,2 ml) de 1 vial de TORISEL 25 mg/ ml concentrado debe diluirse con 1,8 ml de disolvente extraído para lograr una concentración de temsirolimus de 10 mg/ ml.
Withdraw the required amount of the temsirolimus 10 mg/ ml mixture and then inject rapidly into sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Se extrae la cantidad requerida de la mezcla de temsirolimus 10 mg/ ml y se inyecta rápidamente en solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%).
For instructions on preparation, see section 6.6.
Para instrucciones sobre la preparación, véase la sección 6.6.
2 The recommended dose of temsirolimus for advanced renal cell carcinoma administered intravenously is 25 mg infused over a 30- to 60-minute period once weekly (see section 6.6 for instructions on dilution, administration and disposal).
La dosis recomendada de temsirolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado administrada intravenosamente es de 25 mg perfundidos a lo largo de un período de 30 a 60 minutos una vez a la semana (para las instrucciones sobre su dilución, administración y eliminación, ver sección 6.6).
Patients should be given intravenous diphenhydramine 25 to 50 mg (or similar antihistamine) approximately 30 minutes before the start of each dose of temsirolimus.
Los pacientes deberán recibir difenhidramina intravenosa, de 25 a 50 mg (o un antihistamínico similar) aproximadamente 30 minutos antes del comienzo de cada dosis de temsirolimus.
Treatment with TORISEL should continue until the patient is no longer clinically benefiting from therapy or until unacceptable toxicity occurs.
Deberá continuarse el tratamiento con TORISEL hasta que el paciente deje de mostrar beneficio clínico o hasta que presente una toxicidad inaceptable.
No special dose modification is required for any of the populations that have been studied (gender, elderly).
No se precisan modificaciones especiales de la dosis en ninguna de las poblaciones estudiadas (esto es, diferentes sexos, edad avanzada).
Management of suspected adverse reactions may require temporary interruption and/ or dose reduction of temsirolimus therapy.
El tratamiento de las sospechas de reacciones adversas podría precisar la interrupción temporal y/ o la reducción de la dosis de temsirolimus.
If a suspected reaction is not manageable with dose delays, then temsirolimus may be reduced by 5 mg/ week decrements.
Si la reacción sospechosa no se controlara con el retraso de la dosis, podrá reducirse el temsirolimus en disminuciones de 5 mg/ semana.
Paediatric patients Experience in paediatric patients is limited.
Pacientes pediátricos La experiencia en niños es limitada.
The safety and effectiveness in paediatric patients have not been established.
No se han establecido su seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Therefore, the use of TORISEL in the paediatric population is not recommended until further information on effectiveness and safety is available.
Por tanto, no se recomienda el uso de TORISEL en la población pediátrica hasta que se disponga de más información sobre su eficacia y seguridad.
Elderly patients No specific dose adjustment is necessary.
Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste específico de la dosis.
Renal impairment No dose adjustment of temsirolimus is recommended in patients with renal impairment.
Insuficiencia renal No se recomienda el ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes que presentan insuficiencia renal.
Temsirolimus should be used with caution in patients with severe renal impairment (see section 4.4).
El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficiencia renal severa (ver sección 4.4).
Hepatic impairment Temsirolimus should be used with caution in patients with hepatic impairment.
Insuficiencia hepática El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficiencia hepática.
Use of temsirolimus in patients with severe hepatic impairment is not recommended (see section 4.4).
No se recomienda el uso de temsirolimus en pacientes que presentan insuficiencia hepática severa (ver sección 4.4).
Hypersensitivity to temsirolimus, its metabolites (including sirolimus), polysorbate 80, or to any of the excipients of TORISEL.
Hipersensibilidad al temsirolimus, sus metabolitos (incluido el sirolimus), polisorbato 80 o alguno de los excipientes de TORISEL.
Paediatrics Temsirolimus is not recommended for use in paediatric patients due to insufficient data on safety.
3 Pediatría No se recomienda el uso del temsirolimus en pacientes pediátricos porque los datos disponibles sobre su seguridad son insuficientes.
Elderly Based on the results of a phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions, including oedema and pneumonia.
Edad avanzada A la vista de los resultados de un ensayo de fase 3, los pacientes de edad avanzada podrían tener más probabilidades de presentar ciertas reacciones adversas, tales como edema y neumonía.
Renal impairment Temsirolimus elimination by the kidneys is negligible; studies in patients with varying renal impairment have not been conducted (see section 4.2 and 5.2).
Insuficiencia renal La eliminación de temsirolimus por vía renal es despreciable; no se han practicado estudios en pacientes que presentan distintos grados de insuficiencia renal (ver la sección 4.2 y 5.2).
TORISEL has not been studied in patients undergoing haemodialysis.
TORISEL no se ha estudiado en pacientes sometidos a hemodiálisis.
3 Hepatic impairment Temsirolimus is cleared predominantly by the liver.
Insuficiencia hepática El temsirolimus se elimina fundamentalmente por el hígado.
No data are currently available regarding the influence of hepatic dysfunction and/ or hepatic metastases on temsirolimus disposition (see section 4.2).
Por el momento, no se dispone de datos acerca de la influencia de la disfunción hepática y/ o de las metástasis hepáticas sobre el comportamiento farmacocinético del temsirolimus (ver sección 4.2).
Intracerebral bleeding Patients with central nervous system (CNS) tumours (primary CNS tumours or metastases) and/ or receiving anticoagulation therapy may be at an increased risk of developing intracerebral bleeding (including fatal outcomes) while receiving therapy with temsirolimus.
Hemorragia intracerebral Los pacientes que presentan tumores en el sistema nervioso central (SNC) (tumores primarios de SNC o metástasis) y/ o reciben tratamiento anticoagulante podrían presentar un aumento en el riesgo de desarrollar una hemorragia intracerebral (incluidos casos de desenlace fatal) durante el tratamiento con temsirolimus.
Renal failure Renal failure (including fatal outcomes) has been observed in patients receiving TORISEL for advanced renal cell cancer and/ or with pre-existing renal insufficiency (see section 4.8).
Fallo renal Se ha observado fallo renal (incluidos casos de desenlace fatal) en pacientes tratados con TORISEL por un carcinoma de células renales avanzado y/ o con insuficiencia renal previa (ver sección 4.8).
Cataracts Cataracts have been observed in some patients who received the combination of temsirolimus and interferon-α.
Cataratas Se ha observado la presencia de cataratas en algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e interferón-α.
Hypersensitivity/ infusion reactions Hypersensitivity/ infusion reactions (including some life-threatening and rare fatal reactions), including and not limited to flushing, chest pain, dyspnoea, hypotension, apnoea, loss of consciousness, hypersensitivity and anaphylaxis, have been associated with the administration of temsirolimus (see section 4.8).
Reacciones de hipersensibilidad/ a la perfusión Con la administración de temsirolimus, se han asociado reacciones de hipersensibilidad/ a la perfusión (incluyendo algunas reacciones potencialmente mortales y mortales poco comunes), incluyendo y sin limitarse a sofoco, dolor de pecho, disnea, hipotensión, apnea, pérdida de conocimiento, hipersensibilidad y anafilaxis, (ver sección 4.8).
These reactions can occur very early in the first infusion, but may also occur with subsequent infusions.
Estas reacciones pueden producirse muy pronto en la primera perfusión, pero también pueden producirse con perfusiones posteriores.
Patients should be monitored early during the infusion and appropriate supportive care should be available.
Debe monitorizarse a los pacientes pronto durante la perfusión y debe haber disponible una atención de apoyo apropiada.
Temsirolimus infusion should be interrupted in all patients with severe infusion reactions and appropriate medical therapy administered.
Debe suspenderse la perfusión de temsirolimus en todos los pacientes con reacciones a la perfusión graves y debe administrarse terapia médica apropiada.
A benefit-risk assessment should be done prior to the continuation of temsirolimus therapy in patients with severe or life-threatening reactions.
Debe realizarse una evaluación de riesgo-beneficio antes de continuar la terapia con temsirolimus en pacientes con reacciones graves o potencialmente mortales.
If a patient develops a hypersensitivity reaction during the TORISEL infusion, despite the premedication, the infusion must be stopped and the patient observed for at least 30 to 60 minutes (depending on the severity of the reaction).
Si un paciente desarrollara una reacción de hipersensibilidad durante la perfusión de TORISEL a pesar de la premedicación, deberá suspenderse la perfusión y el paciente deberá observarse durante como mínimo de 30 a 60 minutos (dependiendo de la intensidad de la reacción).
At the discretion of the physician, treatment may be resumed after the administration of an H1-receptor antagonist (diphenhydramine or similar antihistamine) and a H2-receptor antagonist (intravenous famotidine 20 mg or intravenous ranitidine 50 mg) approximately 30 minutes before restarting the TORISEL infusion.
A criterio del médico, podrá reanudarse el tratamiento tras la administración de un antagonista de los receptores H1 (difenhidramina o antihistamínico similar), y un antagonista de los receptores H2 (famotidina 20 mg intravenosa o ranitidina 50 mg intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de la reanudación de la perfusión de TORISEL.
Administration of corticosteroids may be considered; however, the efficacy of corticosteroid treatment in this setting has not been established.
Puede considerarse la administración de corticosteroides; sin embargo, no se ha establecido la eficacia del tratamiento con corticosteroides en este entorno.
The infusion may then be resumed at a slower rate (up to 60 minutes) and should be completed within six hours from the time that TORISEL is first added to sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
4 lento (a lo largo de 60 minutos) y debe completarse en el plazo de seis horas desde el momento en que se añadió por primera vez TORISEL a solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%).
Because it is recommended that an H1 antihistamine be administered to patients before the start of the intravenous temsirolimus infusion, temsirolimus should be used with caution in patients with known hypersensitivity to the antihistamine or in patients who cannot receive the antihistamine for other medical reasons.
Dada la recomendación de la administración de un antihistamínico H1 a los pacientes antes del comienzo de la perfusión intravenosa de temsirolimus, este deberá utilizarse con precaución en los pacientes con hipersensibilidad conocida al antihistamínico o en aquellos que no puedan recibir el antihistamínico por otras razones médicas.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the oral administration of sirolimus.
La administración oral de sirolimus se ha asociado a reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas/ anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad.
Hyperglycaemia/ glucose intolerance/ diabetes mellitus Patients should be advised that treatment with TORISEL may be associated with an increase in blood glucose levels in diabetic and non-diabetic patients.
Hiperglucemia/ intolerancia a la glucosa/ diabetes mellitus Deberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con TORISEL puede cursar con un aumento de los niveles de glucemia en los pacientes diabéticos y no diabéticos.
In a clinical trial, 26% of patients reported hyperglycaemia as an adverse event.
En un ensayo clínico, el 26% de los pacientes notificó hiperglucemia como acontecimiento adverso.
This may result in the need for an increase in the dose of, or initiation of, insulin and/ or hypoglycaemic agent therapy.
La hiperglucemia puede precisar el aumento de la dosis, o el inicio con insulina y/ o tratamiento con antidiabéticos orales.
Patients should be advised to report excessive thirst or any increase in the volume or frequency of urination.
Se hará saber a los pacientes que deben contactar con su médico si presentan mucha sed o aumento del volumen o la frecuencia de la micción.
4 Infections Patients may be immunosuppressed and should be carefully observed for the occurrence of infections, including opportunistic infections.
Infecciones Los pacientes podrían estar inmunosuprimidos, por lo que deberán ser observados cuidadosamente en cuanto a la presentación de infecciones, incluidas infecciones oportunistas.
Interstitial lung disease There have been cases of non-specific interstitial pneumonitis, including rare fatal reports, occurring in patients who received weekly intravenous TORISEL.
Enfermedad pulmonar intersticial Ha habido algunos casos de neumonitis intersticial inespecífica, incluidas raras notificaciones de desenlace fatal, en pacientes tratados con TORISEL intravenoso semanal.
Others presented with symptoms such as dyspnoea, cough, and fever.
Algunos de estos pacientes eran asintomáticos, detectándose la neumonitis en la tomografía computerizada o en la radiografía de tórax, mientras que otros presentaban síntomas, como disnea, tos y fiebre.
Some patients required discontinuation of TORISEL or treatment with corticosteroids and/ or antibiotics, while some patients continued treatment without additional intervention.
Algunos pacientes precisaron la suspensión de TORISEL o el tratamiento con corticosteroides y/ o antibióticos, mientras que algunos otros prosiguieron con el producto sin intervención terapéutica adicional.
Patients should be followed for clinical respiratory symptoms.
Deberán observarse los pacientes en cuanto a la presentación de síntomas clínicos respiratorios.
Hyperlipaemia The use of TORISEL in renal cell carcinoma patients was associated with increases in serum triglycerides and cholesterol.
Hiperlipidemia El uso de TORISEL en pacientes que presentan carcinoma de células renales se ha asociado a elevaciones de triglicéridos y colesterol séricos.
In a clinical trial, hyperlipaemia was reported as an adverse event in 27% of patients.
En un ensayo clínico, se notificó hiperlipidemia como acontecimiento adverso en el 27% de los pacientes.
This may require initiation, or increase, in the dose of lipid-lowering agents.
La hiperlipidemia podría precisar el inicio o el aumento de la dosis de los agentes hipolipemiantes.
Serum cholesterol and triglycerides should be tested before and during treatment with TORISEL.
Antes de y durante el tratamiento con TORISEL deberán determinarse los niveles séricos de colesterol y triglicéridos.
Wound healing complications The use of TORISEL has been associated with abnormal wound healing; therefore, caution should be exercised with the use of TORISEL in the peri-surgical period.
Complicaciones en la curación de las heridas El uso de TORISEL se ha asociado a una cicatrización anormal de las heridas; por tanto, deberá tenerse precaución con el uso de TORISEL durante el periodo periquirúrgico.
Concomitant use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors Angioneurotic oedema-type reactions (including delayed reactions occurring two months following initiation of therapy) have been observed in some patients who received temsirolimus and ACE inhibitors concomitantly (see section 4.5).
Uso concomitante de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) Se han observado reacciones del tipo de edema angioneurótico (incluyendo reacciones retrasadas producidas dos meses tras el inicio de la terapia) en algunos pacientes tratados concomitantemente con temsirolimus e inhibidores de la ECA (ver la sección 4.5).
John’ s Wort are strong inducers of CYP3A4/ 5 and may decrease composite exposure of the active moieties, temsirolimus and its metabolite, sirolimus.
5 Agentes que inducen el metabolismo de CYP3A Agentes como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina e hipérico (Hypericum perforatum) son unos potentes inductores de CYP3A4/ 5, por lo que podrían disminuir la exposición combinada a las moléculas activas, temsirolimus y su metabolito sirolimus.
Therefore, continuous administration beyond 5-7 days with agents that have CYP3A4/ 5 induction potential should be avoided.
Por tanto, deberá evitarse la administración continua durante más de 5-7 días de agentes con potencial de inducción de CYP3A4/ 5.
Agents inhibiting CYP3A metabolism Agents such as protease inhibitors (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antifungals (e. g., itraconazole, ketoconazole, voriconazole), calcium channel blockers (e. g., diltiazem, verapamil), macrolide antibiotics (e. g., clarithromycin, erythromycin), and cimetidine, grapefruit juice, aprepitant, fluvoxamine and nefazodone are strong CYP3A4 inhibitors and may increase blood concentrations of the active moieties, temsirolimus and its metabolite, sirolimus.
Agentes que inhiben el metabolismo de CYP3A Agentes como inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antifúngicos (p. ej., itraconazol, ketoconazol, voriconazol), bloqueantes de los canales del calcio (p. ej., diltiazem, verapamilo), antibióticos macrólidos (p. ej., claritromicina, eritromicina), cimetidina, zumo de pomelo, aprepitant, fluvoxamina y nefazodona son potentes inhibidores de CYP3A4, por lo que pueden aumentar las concentraciones hemáticas de las moléculas activas, temsirolimus y su metabolito sirolimus.
Therefore, concomitant treatment with agents that have strong CYP3A4 inhibition potential should be avoided.
Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inhibición potente de CYP3A4.
Concomitant treatment with agents that have moderate CYP3A4 inhibition potential should be carried out with caution (see section 4.5).
Deberá efectuarse con precaución el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inhibición moderada de CYP3A4 (ver sección 4.5).
Alternative treatments with agents that do not have CYP3A4 inhibition potential should be considered.
Deberán considerarse tratamientos alternativos con agentes sin potencial de inhibición de CYP3A4.
Vaccinations Immunosuppressants may affect responses to vaccination.
Vacunas Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a las vacunas.
During treatment with TORISEL, vaccination may be less effective.
Durante el tratamiento con TORISEL, las vacunas pueden ser menos eficaces.
Examples of live vaccines are: measles, mumps, rubella, oral polio, BCG, yellow fever, varicella, and TY21a typhoid vaccines.
Durante el tratamiento con TORISEL deberá evitarse el uso de vacunas vivas, tales como: sarampión, parotiditis, rubeola, polio oral, BCG (vacuna antituberculosa), fiebre amarilla, varicela y antitifoidea TY21a.
Excipients This medicinal product (concentrate-diluent mixture) contains 35% volume ethanol (alcohol); i. e., up to 693.5 mg per dose, equivalent to 17.6 ml beer, 7.3 ml wine per dose.
Excipientes Este medicamento (mezcla de concentrado-disolvente) contiene un 35% de volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 693,5 mg por dosis, equivalentes a 17,6 ml de cerveza o 7,3 ml de vino por dosis.
5 Harmful for those suffering from alcoholism.
Nocivo para las personas que padezcan alcoholismo.
To be taken into account in pregnant or breast-feeding women, children and high-risk groups, such as patients with liver disease or epilepsy.
A tener en cuenta en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, los niños y los grupos de alto riesgo, como los pacientes con hepatopatía o epilepsia.
Agents inducing CYP3A metabolism Co-administration of TORISEL with rifampicin, a potent CYP3A4/ 5 inducer, had no significant effect on temsirolimus Cmax (maximum concentration) and AUC (area under the concentration vs. time curve) after intravenous administration, but decreased sirolimus Cmax by 65% and AUC by 56%, compared to TORISEL treatment alone.
Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) Se han observado reacciones del tipo de edema angioneurótico (incluyendo reacciones retrasadas producidas dos meses tras el inicio de la terapia) en algunos pacientes tratados concomitantemente con temsirolimus e inhibidores de la ECA (ver la sección 4.4) Agentes inductores del metabolismo de CYP3A La coadministración de TORISEL con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4/ 5, careció de efectos significativos sobre la Cmax (concentración máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentración a lo largo del tiempo) del temsirolimus en su administración intravenosa, pero redujo la Cmax y el AUC del sirolimus en un 65% y 56%, respectivamente, en comparación con el tratamiento con TORISEL solo.
Therefore, concomitant treatment with agents that have CYP3A4/ 5 induction potential should be avoided (see section 4.4).
Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inducción de CYP3A4/ 5 (ver sección 4.4).
Agents inhibiting CYP3A metabolism Co-administration of TORISEL 5 mg with ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, had no significant effect on temsirolimus Cmax or AUC; however, sirolimus AUC increased 3.1-fold, and AUCsum (temsirolimus + sirolimus) increased 2.3-fold compared to TORISEL alone.
6 Agentes inhibidores del metabolismo de CYP3A La coadministración de TORISEL 5 mg con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no ejerció efectos significativos sobre la Cmax o el AUC del temsirolimus; sin embargo, el AUC del sirolimus aumentó 3,1 veces, y el AUCsuma (temsirolimus + sirolimus) aumentó 2,3 veces en comparación con TORISEL solo.
The effect on the unbound concentrations of sirolimus has not been determined, but is expected to be larger than the effect on whole- blood concentrations due to the saturable binding to red blood cells.
Aunque no se ha determinado el efecto sobre las concentraciones no ligadas de sirolimus, es de esperar que sea mayor que el efecto sobre las concentraciones en sangre completa, como consecuencia de que la unión a los hematíes es saturable.
The effect may also be more pronounced at a 25 mg dose.
El efecto podría ser también más pronunciado con una dosis de 25 mg.
Substances that are potent inhibitors of CYP3A4 activity (e. g., protease inhibitors, anti-fungals, macrolide antibiotics, nefazodone, selective serotonin re-uptake inhibitors) increase sirolimus blood concentrations.
Las sustancias que son potentes inhibidores de la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, inhibidores de la proteasa, antifúngicos, antibióticos macrólidos, nefazodona, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) aumentan las concentraciones hemáticas de sirolimus.
Concomitant treatment of TORISEL with agents that have strong CYP3A4 inhibition potential should be avoided (see section 4.4).
Deberá evitarse el tratamiento concomitante de TORISEL con agentes con un potente potencial de inhibición de CYP3A4 (ver sección 4.4).
Concomitant treatment with moderate CYP3A4 inhibitors should only be made with caution.
Solamente podrá efectuarse, con precaución, el tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 (ver sección 4.5).
Interaction with medicinal products metabolized by CYP2D6 In 23 healthy subjects, the concentration of desipramine, a CYP2D6 substrate, was unaffected when 25 mg of temsirolimus was co-administered.
Interacción con medicamentos metabolizados por CYP2D6 En 23 sujetos sanos, la concentración de desipramina, un sustrato de CYP2D6, no se modificó en su coadministración con 25 mg de temsirolimus.
No clinically significant effect is anticipated when TORISEL is co-administered with agents that are metabolised by CYP2D6.
No se esperan efectos clínicamente importantes en la coadministración de TORISEL con agentes metabolizados por CYP2D6.
Interactions with drugs that are P-glycoprotein substrates In an in vitro study, temsirolimus inhibited the transport of P-glycoprotein substrates with an IC50 value of 2 µM.
Interacciones con fármacos que son sustratos de la glucoproteína P En un estudio in vitro, el temsirolimus inhibió el transporte de sustratos de la glucoproteína P con un valor de CI50 de 2 μ M.
The clinical relevance of this finding is not known.
Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.
Amphiphilic agents Temsirolimus has been associated with phospholipidosis in rats.
Agentes anfifílicos El temsirolimus se ha asociado a fosfolipidosis en la rata.
Phospholipidosis has not been observed in mice or monkeys treated with temsirolimus, nor has it been documented in patients treated with temsirolimus.
No se ha observado fosfolipidosis en el ratón ni en el mono tratados con temsirolimus, ni tampoco se ha notificado en pacientes tratados con temsirolimus.
Although phospholipidosis has not been shown to be a risk for patients administered temsirolimus, it is possible that combined administration of temsirolimus with other amphiphilic agents such as amiodarone or statins could result in an increased risk of amphiphilic pulmonary toxicity.
Aunque no se ha observado riesgo de fosfolipidosis en los pacientes tratados con temsirolimus, es posible que la administración combinada de temsirolimus con otros agentes anfifílicos, como la amiodarona o las estatinas, pueda provocar un mayor riesgo de toxicidad pulmonar anfifílica.
There are no adequate data from the use of temsirolimus in pregnant women.
No se poseen datos adecuados sobre el uso de temsirolimus en la mujer embarazada.
In reproduction studies in animals, temsirolimus caused embryo/ foetotoxicity
Los estudios en el animal han evidenciado toxicidad sobre la reproducción.
6 that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification) in rats and rabbits.
En los estudios de reproducción en el animal, el temsirolimus causó toxicidad embriofetal que se manifestó por mortalidad y disminución del peso fetal (acompañadas de retrasos de la osificación del esqueleto) en la rata y el conejo.
Teratogenic effects (omphalocele) were seen in rabbits.
Se observaron efectos teratogénicos (onfalocele) en el conejo.
In male rats, decreased fertility and partly reversible reductions in sperm counts were reported (see section 5.3).
En las ratas macho, se observó disminución de la fertilidad y reducciones parcialmente reversibles del número de espermatozoides (ver sección 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Se desconoce el riesgo potencial en el ser humano.
TORISEL must not be used during pregnancy, unless the risk for the embryo is justified by the expected benefit for the mother.
TORISEL no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que se justifique el riesgo para el embrión por el beneficio esperado para la madre.
Due to the unknown risk related to potential exposure during early pregnancy, women of childbearing potential must be advised not to become pregnant while using TORISEL.
7 Al desconocerse el riesgo derivado de la posibilidad de exposición durante las primeras fases del embarazo, debe hacerse saber a las mujeres potencialmente fértiles que deberán evitar el embarazo durante el tratamiento con TORISEL.
Men with partners of childbearing potential should use medically acceptable contraception while receiving TORISEL (see section 5.3).
Los hombres con parejas potencialmente fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo médicamente adecuado durante el tratamiento con TORISEL (ver sección 5.3).
It is unknown whether temsirolimus is excreted in human breast milk.
Se desconoce si el temsirolimus se elimina en la leche humana.
The excretion of temsirolimus in milk has not been studied in animals.
No se ha estudiado la eliminación del temsirolimus por la leche en animales.
However, sirolimus, the main metabolite of temsirolimus, is excreted in milk of lactating rats.
No obstante, el sirolimus, que es el principal metabolito del temsirolimus, se elimina por la leche de la rata en lactancia.
Because of the potential for adverse reactions in breast-fed infants from temsirolimus, breast-feeding should be discontinued during therapy.
Dada la posibilidad de reacciones adversas en los niños amamantados por mujeres tratadas con temsirolimus, durante el tratamiento con este producto deberá suspenderse la lactancia materna.
A total of 626 patients were randomly assigned in a phase 3, three-arm, randomised, open-label study of Interferon alfa (IFN-α) alone, TORISEL alone, and TORISEL and IFN-α.
Un total de 626 pacientes se asignaron aleatoriamente en un ensayo de fase 3, tres brazos, aleatorizado y abierto, de interferón alfa (IFN-α) solo, TORISEL solo y TORISEL e IFN-α.
A total of 616 patients received treatment:
Un total de 616 pacientes recibió tratamiento:
200 patients received IFN-α weekly; 208 received TORISEL 25 mg weekly and 208 patients received a combination of IFN-α and TORISEL weekly.
200 pacientes recibieron IFN-α semanal; 208 recibieron TORISEL 25 mg semanal; y 208 recibieron una combinación de IFN-α y TORISEL semanal.
Based on the results of the phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions, including face oedema and pneumonia.
De acuerdo a los resultados de este ensayo de fase 3, los pacientes de edad avanzada podrían tener una mayor probabilidad de presentar ciertas reacciones adversas, como edema facial y neumonía.
The most serious reactions observed with TORISEL are hypersensitivity/ infusion reactions (including some life-threatening and rare fatal reactions), hyperglycaemia/ glucose intolerance, infections, interstitial lung disease, hyperlipaemia, intracerebral bleeding, renal failure, bowel perforation, and wound healing complication.
Las reacciones más graves observadas con TORISEL son: reacciones de hipersensibilidad/ a la perfusión (incluyendo algunas reacciones potencialmente mortales y mortales poco comunes), hiperglucemia/ intolerancia a la glucosa, infecciones, neumopatía intersticial, hiperlipemia, hemorragia intracerebral, insuficiencia renal, perforación intestinal y complicación de la curación de heridas.
The most common (≥ 30%) adverse reactions (all grades) observed with TORISEL include anaemia, nausea, rash (including rash, pruritic rash, maculopapular rash, pustular rash), anorexia, oedema (including facial oedema and peripheral oedema), and asthenia.
Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30%) (todos los grados) observadas con TORISEL son: anemia, náuseas, exantema (incluidos exantema, exantema pruriginoso, exantema maculopapular, exantema pustular), anorexia, edema (incluidos edema facial y edema periférico) y astenia.
Cataracts have been observed in some patients who received the combination of temsirolimus and interferon-α.
En algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e IFN-α se observó la aparición de cataratas.
See section 4.4 for additional information concerning serious adverse reactions, including appropriate actions to be taken if specific reactions occur.
Ver sección 4.4 para información adicional sobre reacciones adversas graves, que incluye las acciones necesarias a realizar si ocurriesen algunas de estas reacciones específicas.
The following list contains adverse reactions seen in clinical trial (Study 1).
En la siguiente lista se muestran las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (estudio 1).
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to intravenous treatment with TORISEL are listed.
Solamente se señalan aquellos donde exista sospecha de relación causal con el tratamiento intravenoso con TORISEL considerada como mínimo razonable.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
8 En cada grupo de preferencia, se presentan efectos indeseables en orden de gravedad decreciente.
Adverse reactions are listed according to the following categories:
Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a las siguientes categorías:
Very common: ≥ 1/ 10
Muy frecuentes: ≥ 1/ 10 Frecuentes: ≥ 1/ 100, < 1/ 10 Poco frecuentes: ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100
7 Common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100
Reacciones adversas en el ensayo1 Todos
Adverse reactions in clinical trial 1
Clasificación de
All
los
Grade
Grados
System Organ Class
órganos del
Frequency
grados
Adverse reactions
sistema
Very common Common Common
Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes
Blood creatinine increased Increased aspartate aminotransferase Increased alanine aminotransferase
Elevación de creatinina sérica Elevación de aspartato-aminotransferasa Elevación de alanina-aminotransferasa
Blood and lymphatic system disorders
Trastornos de la
Thrombocytopaenia
Trombocitopenia
Very common Common Common Common
Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes
Anaemia Neutropaenia Leucopoenia Lymphopaenia
Anemia Neutropenia Leucopenia Linfopenia
Very common
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
Ageusia Intracerebral bleeding
Disgeusia Ageusia Hemorragia cerebral
11 (5) 1 (1)
31 (15) 11 (5) 1 (1)
0 (0) 1 (1)
0 (0) 0 (0) 1 (1)
Conjunctivitis (including lacrimation disorders)
Conjuntivitis (incluidos problemas de lagrimeo)
Pericardial effusion (including haemodynamically significant pericardial effusions requiring intervention)
Efusión pericárdica (incluyendo efusiones pericárdicas significativas desde el punto de vista hemodinámico que requieren intervención)
mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Very common Very common Common
Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes
Epistaxis Cough Pneumonitis [including fatal pneumonitis] (see section 4.4)
Disnea Epistaxis Tos Neumonitis (incluida neumonitis fatal) (ver la sección 4.4)
Pleural effusion
Efusión pleural
Very common Very common Very common Very common Common Common Common Common Uncommon
Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
Vomiting Stomatitis Diarrhoea Nausea Abdominal distension Oral pain Gingivitis Aphthous stomatitis Bowel perforation
Dolor abdominal Vómitos Estomatitis Diarrea Náuseas Distensión abdominal Dolor oral Gingivitis Estomatitis aftosa Perforación intestinal
40 (19) 42 (20) 57 (27) 77 (37) 9 (4) 5 (2) 5 (2) 8 (4) 1 (0.5)
44 (21) 40 (19) 42 (20) 57 (27) 77 (37) 9 (4) 5 (2) 5 (2) 8 (4) 1(0.5)
4 (2) 3 (1) 3 (1) 5 (2) 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (0) 1 (0.5)
9 (4) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 5 (2) 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (0) 1(0.5)
Renal failure [including fatal outcomes] (see section 4.4)
Fallo renal (incluidos casos de desenlace fatal) (ver la sección 4.4)
Rash (including rash, pruritic rash, maculopapular rash, pustular rash)
Exantema (incluidos exantema, exantema pruriginoso, exantema maculopapular, exantema pustular)
Very common Very common Very common Very common Common
Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes
Pruritus Acne Nail disorder Dry skin Exfoliative Dermatitis
Prurito Acné Trastorno ungueal Sequedad cutánea Dermatitis exfoliativa
Musculoskeletal, and connective tissue disorders
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Very common
Muy frecuentes Muy frecuentes
Arthralgia
Dolor lumbar Artralgias
37 (18)
41 (20) 37 (18)
2 (1)
6 (3) 2 (1)
Metabolism and nutrition disorders
Trastornos del
Very common
9
Hyperglycaemia/ diabetes mellitus*
Reacciones adversas en el ensayo1 Todos
53 (26)
Clasificación de
22 (11)
Frecuencia
Very common Very common Very common
Reacciones adversas
Hypercholesterolaemia Hyperlipaemia Anorexia
los
51 (24) 57 (27) 66 (32)
Grados
1 (1) 8 (4) 6 (3)
órganos del
Common
grados
17 (8)
3y4
11 (5)
sistema
All
n (%)
Grade
n (%)
System Organ Class
metabolismo y de la nutrición
Frequency
Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes
Adverse reactions
Hiperglucemia/ diabetes mellitus* Hipercolesterolemia Hiperlipidemia Anorexia Hipofosfatemia
Grades n (%)
53 (26) 51 (24) 57 (27) 66 (32) 17 (8)
3 & 4 n (%)
22 (11) 1 (1) 8 (4) 6 (3) 11 (5)
Bacterial and viral infections (including infection, cellulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronchitis, abscess)
Infecciones bacterianas y víricas (incluidos infección, celulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronquitis, absceso)
Urinary tract infection (including dysuria, haematuria, cystitis, urinary frequency, urinary tract infection)
Infección del tracto urinario (incluidos disuria, hematuria, cistitis, polaquiuria, infección del tracto urinario)
Very common Very common Common Common Common
Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes
Pharyngitis Rhinitis Pneumonia Upper respiratory tract infection Folliculitis
Faringitis Rinitis Neumonía Infección del tracto respiratorio superior Foliculitis
Venous thromboembolism (including deep vein thrombosis, pulmonary embolus)
Tromboembolismo venoso (incluidos trombosis venosa profunda/ embolismo pulmonar)
Hypertension Thrombophlebitis
Hipertensión Tromboflebitis
Very common Very common Very common
Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes
Pain Chest pain Oedema (including oedema, facial oedema, peripheral oedema)
Mucositis Dolor Dolor torácico Edema (incluidos edema, edema facial, edema periférico)
Very common
Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes
Asthenia Impaired wound healing
Fiebre Astenia Trastorno de la cicatrización de las heridas
Allergic/ hypersensitivity reactions
Reacciones alérgicas/ de hipersensibilidad
*Patients should be advised that treatment with TORISEL may be associated with an increase in blood glucose levels in diabetic and non-diabetic patients.
* Deberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con TORISEL puede cursar con un aumento de los niveles de glucemia en los pacientes diabéticos y no diabéticos.
There is no specific treatment for TORISEL intravenous overdose.
No existe un tratamiento específico para los casos de sobredosis de TORISEL intravenoso.
TORISEL has been safely administered to patients with renal cancer with repeated intravenous doses of temsirolimus as high as 220 mg/ m2.
TORISEL se ha administrado de forma segura en pacientes que presentan cáncer renal con dosis intravenosas repetidas de temsirolimus de hasta 220 mg/ m2.
L01X E09 10 Temsirolimus is a selective inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin).
El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en las células de mamífero).
Temsirolimus binds to an intracellular protein (FKBP-12), and the protein-temsirolimus complex binds and inhibits the activity of mTOR that controls cell division.
El temsirolimus se une a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejo proteína-temsirolimus se une e inhibe la actividad de mTOR, que controla la división celular.
Inhibition of mTOR activity results in a G1 growth arrest in treated tumour cells resulting from selective disruption of translation of cell cycle regulatory proteins, such as D-type cyclins, c-myc, and ornithine decarboxylase.
La inhibición de la actividad de mTOR da lugar a la detención del ciclo celular de las células tumorales tratadas en G1 como consecuencia de la interrupción selectiva de la traducción de ciertas proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina 10 descarboxilasa.
Temsirolimus exerts its effect by binding in a complex with FKBP-12 and mTOR.
El temsirolimus ejerce su efecto mediante su unión a un complejo con FKBP-12 y mTOR.
When mTOR is bound in this complex, its ability to phosphorylate, and thereby control the activity of protein translation factors (4E-BP1 and S6K, both downstream of mTOR in the P13 kinase/ AKT pathway) that control cell division, is blocked.
Cuando mTOR se une en este complejo, se bloquea su capacidad de fosforilar y, en consecuencia, de controlar la actividad de los factores implicados en la traducción proteica (4E- BP1 y S6K, ambos en situación posterior a mTOR en la vía de la cinasa P13/ AKT) que controlan la división celular.
In addition to regulating cell cycle proteins, mTOR can regulate translation of the hypoxia-inducible factors, HIF-1 and HIF-2 alpha.
Además de regular las proteínas del ciclo celular, mTOR regula la traducción de los factores inducibles por la hipoxia, HIF-1 y HIF-2 alfa.
These transcription factors regulate the ability of tumours to adapt to hypoxic microenvironments and to produce the angiogenic factor vascular endothelial growth factor (VEGF).
Estos factores de la transcripción regulan la capacidad de los tumores de adaptarse a microentornos hipóxicos y de producir el factor angiogénico que es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
The anti-tumour effect of temsirolimus, therefore, may also in part stem from its ability to depress levels of HIF and VEGF in the tumour or tumour microenvironment, thereby impairing vessel development.
Por tanto, el efecto antitumoral del temsirolimus podría derivar también en parte de su capacidad de deprimir los niveles de HIF y VEGF en el tumor o en el microentorno tumoral y reducir, así, el desarrollo de vasos.
Clinical Efficacy The safety and efficacy of TORISEL in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) were studied in the following two randomised clinical trials:
Eficacia clínica La seguridad y la eficacia de TORISEL en el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado se han estudiado en los dos ensayos clínicos aleatorizados siguientes:
Study 1 Study 1 was a phase 3, multi-centre, three-arm, randomised, open-label study in previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma and with 3 or more of 6 pre-selected prognostic risk factors (less than one year from time of initial RCC diagnosis to randomisation, Karnofsky performance status of 60 or 70, haemoglobin less than the lower limit of normal, corrected calcium of greater than 10 mg/ dl, lactate dehydrogenase > 1.5 times the upper limit of normal, more than one metastatic organ site).
Ensayo 1 El Ensayo 1 fue un estudio de fase 3, multicéntrico, de tres brazos, aleatorizado y abierto, en pacientes que presentan carcinoma de células renales avanzado no tratados previamente y con 3 o más de 6 factores de riesgo pronósticos preseleccionados (menos de un año entre el momento del diagnóstico inicial de CCR y la aleatorización, estado funcional de Karnofsky de 60 ó 70, nivel de hemoglobina por debajo del límite inferior de la normalidad, calcio corregido por encima de 10 mg/ dl, deshidrogenasa láctica > 1,5 veces el límite superior de la normalidad, y más de un área orgánica con metástasis).
Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), clinical benefit rate, time to treatment failure (TTF), and quality adjusted survival measurement.
La variable principal del estudio era la supervivencia global (SG), mientras que las variables secundarias eran la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de beneficio clínico, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) y la supervivencia ajustada por calidad de vida.