qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Given that efficacy may be reduced or the incidence of hypersensitivity or infusion-related reactions may be increased in a patient with persistent antibodies, treatment should be discontinued in patients who develop persistent antibodies.
Dado que la eficacia puede reducirse y la incidencia de reacciones de hipersensibilidad o relacionadas con la perfusión puede aumentar en los pacientes con anticuerpos persistentes, el tratamiento debe suspenderse en los pacientes que desarrollen anticuerpos persistentes.
7 Infections, including PML and opportunistic infections
Infecciones, incluida LMP e infecciones oportunistas
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, the rate of infection was approximately 1.5 per patient-year in both natalizumab- and placebo-treated patients.
En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, la tasa de infecciones fue de aproximadamente 1,5 por paciente y año, tanto en el grupo de los pacientes tratados con natalizumab como en el de los que recibieron placebo.
The nature of the infections was generally similar in natalizumab- and placebo-treated patients.
La naturaleza de las infecciones fue generalmente similar en los pacientes tratados con natalizumab y en los que recibieron placebo.
A case of cryptosporidium diarrhoea was reported in MS clinical trials.
Se comunicó un caso de diarrea por Cryptosporidium en ensayos clínicos de EM.
In other clinical trials, cases of additional opportunistic infections have been reported, some of which were fatal.
En otros ensayos clínicos se han comunicado casos de infecciones oportunistas adicionales, algunas de ellas mortales.
In clinical trials, herpes infections (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) occurred slightly more frequently in natalizumab-treated patients than in placebo-treated patients.
En los ensayos clínicos se produjeron infecciones herpéticas (virus Varicela-Zoster, virus del herpes simple) con una frecuencia ligeramente mayor en los pacientes tratados con natalizumab que en los pacientes tratados con placebo.
In post marketing experience, there have been reports of serious cases, including one fatal case of herpes encephalitis.
En la experiencia poscomercialización, se han descrito casos, graves incluyendo un caso mortal de encefalitis herpética.
The majority of patients did not interrupt natalizumab therapy during infections and recovery occurred with appropriate treatment.
La mayoría de los pacientes no interrumpieron el tratamiento con natalizumab durante las infecciones y se recuperaron con un tratamiento adecuado.
In clinical trials, cases of PML have been reported.
En los ensayos clínicos se comunicaron casos de LMP.
PML usually leads to severe disability or death (see section 4.4).
La LMP suele provocar una discapacidad grave o la muerte (ver sección 4.4).
In pivotal clinical trials, two cases, including one fatality, occurred in MS patients who were being treated with concomitant interferon beta-1a therapy for more than 2 years.
En los ensayos clínicos fundamentales se produjeron dos casos, incluida una muerte, en pacientes con EM que llevaban recibiendo tratamiento concomitante con interferón beta-1a durante más de 2 años.
In another trial, one patient with Crohn’ s disease, who had a long history of treatment with immunosuppressants and associated lymphopenia also developed PML and died.
En otro ensayo, un paciente con enfermedad de Crohn, con antecedentes de tratamientos inmunodepresores prolongados y linfopenia asociada, también presentó LMP y falleció.
PML has been reported in post-marketing experience in patients treated with TYSABRI monotherapy.
Se han notificado casos de LMP en pacientes tratados con TYSABRI en monoterapia durante el periodo post-comercialización.
Spontaneous cases of serious liver injuries, increased liver enzymes, hyperbilirubinaemia have been reported during the post marketing phase (see section 4.4).
Se han notificado casos espontáneos de lesiones hepáticas graves, aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia durante la fase posterior a la comercialización (ver sección 4.4).
Malignancies
8 Enfermedades malignas
No differences in incidence rates or the nature of malignancies between natalizumab- and placebo-treated patients were observed over 2 years of treatment.
No se observaron diferencias en la tasa de incidencia de enfermedades malignas entre pacientes tratados con natalizumab y pacientes tratados con placebo durante un periodo de tratamiento de 2 años.
However, observation over longer treatment periods is required before any effect of natalizumab on malignancies can be excluded.
No obstante, son necesarias observaciones durante periodos de tratamiento más prolongados antes de poder excluir cualquier efecto del natalizumab sobre la incidencia de enfermedades malignas.
Effects on laboratory tests
Efectos en las pruebas de laboratorio
TYSABRI treatment was associated with increases in circulating lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils and nucleated red blood cells.
El tratamiento con TYSABRI se asoció a aumentos de los números de linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y eritrocitos nucleados circulantes.
Elevations in neutrophils were not seen.
No se observaron aumentos del número de neutrófilos.
Increases from baseline for lymphocytes, monocytes, eosinophils and basophils ranged from 35% to 140% for individual cell types but mean cell counts remained within normal ranges.
Los incrementos de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos con respecto a los valores basales variaron entre el 35% y el 140% para los tipos de células individuales, aunque los recuentos celulares medios se mantuvieron dentro de los límites normales.
During treatment with TYSABRI, small reductions in haemoglobin (mean decrease 0.6 g/ dl), haematocrit (mean decrease 2%) and red blood cell counts (mean decrease 0.1 x 106/ l) were seen.
Durante el tratamiento con TYSABRI se observaron pequeñas reducciones de la concentración de hemoglobina (reducción media de 0,6 g/ dl), del hematocrito (reducción media del 2%) y del número de eritrocitos (reducción media de 0,1 x 106/ l).
All changes in haematological variables returned to pre-treatment values, usually within 16 weeks of last dose of TYSABRI and the changes were not associated with clinical symptoms.
Todos los cambios en las variables hematológicas se restablecieron hasta los valores previos al tratamiento, generalmente en las 16 semanas siguientes a la última dosis de TYSABRI, y los cambios no se asociaron a síntomas clínicos.
Selective Immunosuppressive Agent, ATC code:
Agentes inmunosupresores selectivos, código ATC:
8 Natalizumab is a selective adhesion-molecule inhibitor and binds to the α 4-subunit of human integrins, which is highly expressed on the surface of all leukocytes, with the exception of neutrophils.
El natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión y se une a la subunidad alfa-4 de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos.
Specifically, natalizumab binds to the α 4β 1 integrin, blocking the interaction with its cognate receptor, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and ligands osteopontin, and an alternatively spliced domain of fibronectin, connecting segment-1 (CS-1).
En particular, el natalizumab se une a la integrina alfa-4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina.
Natalizumab blocks the interaction of α 4β 7 integrin with the mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1).
El natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MadCAM-1).
Disruption of these molecular interactions prevents transmigration of mononuclear leukocytes across the endothelium into inflamed parenchymal tissue.
La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado.
A further mechanism of action of natalizumab may be to suppress ongoing inflammatory reactions in diseased tissues by inhibiting the interaction of α 4-expressing leukocytes with their ligands in the extracellular matrix and on parenchymal cells.
Un mecanismo de acción complementario del natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión alfa-4 con sus ligandos en la matriz extracelular y en las células parenquimatosas.
As such, natalizumab may act to suppress inflammatory activity present at the disease site, and inhibit further recruitment of immune cells into inflamed tissues.
De este modo, el natalizumab puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados.
In MS, lesions are believed to occur when activated T-lymphocytes cross the blood-brain barrier (BBB).
En la EM, se cree que las lesiones ocurren cuando linfocitos T activados atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE).
Leukocyte migration across the BBB involves interaction between adhesion molecules on inflammatory cells and endothelial cells of the vessel wall.
La migración de leucocitos a través de la BHE supone una interacción entre moléculas de adhesión de las células inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular.
The interaction between α 4β 1 and its targets is an important component of pathological inflammation in the brain and disruption of these interactions leads to reduced inflammation.
La interacción entre alfa-4-beta-1 y sus dianas representa un componente importante de la inflamación patológica del encéfalo y la alteración de dicha interacción conduce a una disminución de la inflamación.
Under normal conditions, VCAM-1 is not expressed in the brain parenchyma.
En condiciones normales, la VCAM-1 no se expresa en el parénquima del encéfalo.
However, in the presence of pro-inflammatory cytokines, VCAM-1 is upregulated on endothelial cells and possibly on glial cells near the sites of inflammation.
En la aparición
In the setting of central nervous system (CNS) inflammation in MS, it is the interaction of α 4β 1 with VCAM-1, CS-1 and osteopontin that mediates the firm adhesion and transmigration of leukocytes into the brain parenchyma and may perpetuate the inflammatory cascade in CNS tissue.
9 de la inflamación del sistema nervioso central (SNC) en la EM, la interacción de alfa-4-beta-1 con la VCAM-1, el CS-1 y la osteopontina constituye el mecanismo de mediación de la migración y la firme adhesión de los leucocitos al parénquima encefálico y puede perpetuar la cascada inflamatoria en el tejido del SNC.
Blockade of the molecular interactions of α 4β 1 with its targets reduces inflammatory activity present in the brain in MS and inhibits further recruitment of immune cells into inflamed tissue, thus reducing the formation or enlargement of MS lesions.
El bloqueo de las interacciones moleculares de alfa-4-beta-1 con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de lesiones de EM.
TYSABRI is indicated as a single disease modifying therapy in relapsing remitting multiple sclerosis to prevent relapses and delay progression of disability.
TYSABRI está indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple remitente recidivante para evitar recidivas y retrasar la evolución de la discapacidad.
Due to safety concerns (see sections 4.4 and 4.8) treatment is restricted to the following patient groups:
Por consideraciones de seguridad (ver secciones 4.4 y 4.8) el tratamiento está limitado a los siguientes grupos de pacientes:
• Patients who have failed to respond to a full and adequate course of a beta-interferon.
• Pacientes que no han respondido a un curso completo y adecuado de un interferón beta.
Patients should have had at least 1 relapse in the previous year while on therapy, and have at least 9 T2-hyperintense lesions in cranial MRI or at least 1 Gadolinium-enhancing lesion.
Los pacientes deben haber tenido al menos una recidiva durante el año anterior mientras recibían la terapia, y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos 1 lesión realzada con gadolinio.
• Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis, defined by 2 or more disabling relapses in one year, and with 1 or more Gadolinium enhancing lesions on brain MRI or a significant increase in T2 lesion load as compared to a previous recent MRI.
• Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida, definida por 2 o más recidivas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM cerebral o un incremento significativo de la carga de lesión en T2 en comparación con una RM anterior reciente.
Efficacy as monotherapy has been evaluated in one randomised, double-blind, placebo-controlled study lasting 2 years (AFFIRM study) in relapsing-remitting MS patients who had experienced at least 1 clinical relapse during the year prior to entry and had a Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 0 and 5.
La eficacia como monoterapia ha sido evaluada en un ensayo aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 2 años de duración (ensayo AFFIRM) en pacientes con EM remitente recidivante que habían experimentado al menos 1 recidiva clínica durante el año anterior a su inclusión y tenían una puntuación entre 0 y 5 en la escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS).
Median age was 37 years, with a median disease duration of 5 years.
La mediana de la edad de los pacientes fue de 37 años, y la de la duración de la enfermedad, de 5 años.
The patients were randomised with a 2:1 ratio to receive TYSABRI 300 mg (n = 627) or placebo (n = 315) every 4 weeks for up to 30 infusions.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir, según una relación de 2 a 1, TYSABRI 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) cada 4 semanas, hasta un total de 30 perfusiones.
Neurological evaluations were performed every 12 weeks and at times of suspected relapse.
Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en los momentos de sospecha de recidivas.
MRI evaluations for T1-weighted gadolinium (Gd)-enhancing lesions and T2-hyperintense lesions were performed annually.
Se realizaron anualmente evaluaciones mediante resonancia magnética, utilizando imágenes T1 de lesiones realzadas con gadolinio (Gd) e imágenes T2 de lesiones hiperintensas.
Study features and results are presented in the table below.
Las características y resultados del ensayo se presentan en la tabla siguiente.
Main features and results Monotherapy; randomised double-blind placebo-controlled Design parallel-group trial for 120 weeks Subjects
10 Ensayo AFFIRM: principales características y resultados Monoterapia; ensayo aleatorizado a doble ciego controlado Diseño con placebo de grupos paralelos durante 120 semanas Sujetos
RRMS (McDonald criteria)
EMRR (criterios de McDonald)
Treatment One year endpoint Two year endpoint
Tratamiento Criterio de valoración a un año Criterio de valoración a dos años
Placebo / Natalizumab 300 mg i. v. every 4 weeks Relapse rate Progression on EDSS
Placebo /
Relapse rate derived variables / MRI-derived variables Placebo Natalizumab 315 627
Natalizumab 300 mg i. v. cada 4 semanas Tasa de recidiva Evolución de la EDSS
Completing 1 years Completing 2 years
Variables derivadas de la tasa de recidiva / variables derivadas Criterios de valoración secundarios de la RM Sujetos Aleatorizados Completaron 1 año Completaron 2 años
Age yrs, median (range) MS-history yrs, median (range) Time since diagnosis, yrs median
Edad, años, mediana (intervalo) Historial de EM, años, mediana
37 (19-50) 6.0 (0-33)
37 (19-50)
36 (18-50) 5.0 (0-34)
36 (18-50)
(range) Relapses in previous 12 months,
mediana (intervalo) Recidivas en los últimos 12 meses, mediana (intervalo)
2.0 (0-23)
2,0 (0-23)
2.0 (0-24)
2,0 (0-24)
median (range) EDSS-baseline, median (range)
EDSS basal, mediana (intervalo)
1.0 (0-5) 2 (0-6.0)
2 (0-6,0)
1.0 (0-12) 2 (0-6.0)
2 (0-6,0)
After one year (primary endpoint) After two years
RESULTADOS Tasa anual de recidiva Al cabo de un año (criterio principal) Al cabo de dos años
0.805 0.733
0,805 0,733
0.261 0.235
0,261 0,235
One year
Un año
Rate ratio 0.33 CI95% 0.26; 0.41
Cociente de tasas 0,33 IC95% 0,26; 0,41
Relapse free
Libres de recidivas
Two years
Dos años
Rate ratio 0.32 CI95% 0.26; 0.40
Cociente de tasas 0,32 IC95% 0,26; 0,40
After one year
Al cabo de un año
After two years
cabo de dos años
Disability
Discapacidad
Proportion progressed1(12-week
Proporción que progresaron1
confirmation; primary outcome)
(confirmación de 12 semanas; resultado principal)
Hazard ratio 0.58, CI95% 0.43; 0.73, p < 0.001 Proportion progressed1(24-week
Cociente de riesgo 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p < 0,001 Proporción que progresaron1
confirmation)
(confirmación de 24 semanas)
Hazard ratio 0.46, CI95% 0.33; 0.64, p < 0.001 MRI (0-2 years)
Cociente de riesgo 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p < 0,001 RM (0-2 años) Mediana del% de cambio del -9,4%
Median% change in T2-
volumen de las lesiones hiperintensas en T2
-9.4%
+8,8%
(p < 0.001)
(p < 0,001)
Mean number of new or newly-
Número medio de lesiones nuevas o 1,9 nuevamente crecientes hiperintensas en T2
1.9
(p < 0,001)
enlarging T2-hyperintense lesions Mean number of T1-hypointense
Número medio de lesiones
(p < 0.001) 1.1
1,1
lesions Mean number of Gd-enhancing
hipointensas en T1 Número medio de lesiones realzadas
(p < 0.001) 0.1
(p < 0,001) 0,1
lesions
con Gd
Progression of disability was defined as at least a 1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS > =1.0 sustained for 12 or 24 weeks or at least a 1.5 point increase on the EDSS from a baseline EDSS =0 sustained for 12 or 24 weeks.
11 1 La progresión de la discapacidad se definió como un aumento de al menos 1,0 punto de la EDSS desde una EDSS basal > = 1,0 sostenido durante 12 ó 24 semanas o un aumento de al menos 1,5 punto de la EDSS desde una EDSS basal = 0 sostenido durante 12 ó 24 semanas.
10 the TYSABRI treated group (n = 148) and 1.455 in the placebo group (n = 61) (p < 0.001).
En el subgrupo de pacientes que cumplen criterios para el tratamiento de la EM remitente recidivante de evolución rápida (pacientes con 2 o más recidivas y 1 o más lesiones Gd+), la tasa anualizada de recidiva fue de 0,282 en el grupo tratado con TYSABRI (n = 148) y de 1,455 en el grupo del placebo (n = 61) (p < 0,001).
Hazard ratio for disability progression was 0.36 (95% CI:
El cociente de riesgo para la progresión de la discapacidad fue de 0,36 (IC 95%:
0.17, 0.76) p = 0.008.
0,17- 0,76) p = 0,008.
These results were obtained from a post hoc analysis and should be interpreted cautiously.
Estos resultados se obtuvieron en un análisis post hoc y deben interpretarse con cautela.
No information on the severity of the relapses before inclusion of patients in the study is available.
No se dispone de información acerca de la gravedad de las recidivas antes de la inclusión de los pacientes en el ensayo.
Following the repeat intravenous administration of a 300 mg dose of natalizumab to MS patients, the mean maximum observed serum concentration was 110 ± 52 μ g/ ml.
Tras la administración repetida por vía intravenosa de una dosis de 300 mg de natalizumab a pacientes con EM, la concentración sérica máxima media observada fue 110 ± 52 μ g/ ml.
Mean average steady-state trough natalizumab concentrations over the dosing period ranged from 23 μ g/ ml to 29 μ g/ ml.
La media de las concentraciones promedio de natalizumab en el estado de equilibrio durante el periodo de administración osciló entre 23 μ g/ ml y 29 μ g/ ml.
The predicted time to steady-state was approximately 36 weeks.
El tiempo previsto hasta alcanzar el estado de equilibrio fue de aproximadamente 36 semanas.
A population pharmacokinetics analysis was conducted on samples from over 1,100 MS patients receiving doses ranging from 3 to 6 mg/ kg natalizumab.
Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional con muestras de más de 1.100 pacientes con EM que recibieron dosis de entre 3 y 6 mg/ kg de natalizumab.
Of these, 581 patients received a fixed 300 mg dose as monotherapy.
De éstos, 581 pacientes recibieron una dosis fija de 300 mg como monoterapia.
The mean ± SD steady-state clearance was 13.1 ± 5.0 ml/ h, with a mean ± SD half-life of 16 ± 4 days.
El aclaramiento (media ± DT) en el estado de equilibrio fue de 13,1 ± 5,0 ml/ h, con una semivida (media ± DT) de 16 ± 4 días.
The analysis explored the effects of selected covariates including body weight, age, gender, hepatic and renal function, and presence of anti-natalizumab antibodies upon pharmacokinetics.
El análisis investigó los efectos sobre la farmacocinética de las covariantes seleccionadas peso corporal, edad, sexo, función hepática y renal y presencia de anticuerpos antinatalizumab.
Only body weight and the presence of anti-natalizumab antibodies were found to influence natalizumab disposition.
Sólo el peso corporal y la presencia de anticuerpos antinatalizumab resultaron influir sobre la eliminación de natalizumab.
Body weight was found to influence clearance in a less-than-proportional manner, such that a 43% change in body weight resulted in a 31% to 34% change in clearance.
Se observó que el peso corporal influyó sobre el aclaramiento de un modo menos que proporcional, de forma que un cambio del 43% en el peso corporal dio lugar a un cambio del 31% al 34% del aclaramiento.
The change in clearance was not clinically significant.
El cambio del aclaramiento no fue clínicamente significativo.
The presence of persistent anti-natalizumab antibodies increased natalizumab clearance approximately 3-fold, consistent with reduced serum natalizumab concentrations observed in persistently antibody-positive patients, (see section 4.8).
La presencia de anticuerpos antinatalizumab persistentes supuso un aumento de 3 veces el aclaramiento, coherente con las concentraciones séricas de natalizumab reducidas que se observan en los pacientes con resultados positivos persistentes en los análisis de anticuerpos (ver sección 4.8).
The pharmacokinetics of natalizumab in paediatric MS patients or in patients with renal or hepatic insufficiency has not been studied.
No se ha estudiado la farmacocinética del natalizumab en pacientes pediátricos con EM ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
The effect of plasma exchange on natalizumab clearance and pharmacodynamics was evaluated in a study of 12 MS patients.
El efecto de la plasmaféresis sobre el aclaramiento y la farmacodinámica del natalizumab fue evaluado en un estudio de 12 pacientes con EM.
Estimates of the total drug removal after 3 plasma exchanges (over a 5-8 day interval) was approximately 70-80%.
Las estimaciones de la eliminación total del fármaco tras 3 plasmaféresis (a lo largo de un intervalo de 5-8 días) fueron de aproximadamente el 70-80%.
This compares to approximately 40% seen in earlier studies in which measurements occurred after drug discontinuation over a similar period of observation.
Esto puede compararse con la tasa de aproximadamente el 40% observada en estudios anteriores en los que se realizaron mediciones tras la interrupción de la administración del fármaco a lo largo de un período similar de observación.
The impact of plasma exchange on the restitution of lymphocyte migration and ultimately its clinical usefulness is unknown.
Se desconoce el impacto de la plasmaféresis sobre la restitución de la migración de linfocitos y su utilidad clínica final.
Consistent with the pharmacological activity of natalizumab, altered trafficking of lymphocytes was seen as white blood cell increases as well as increased spleen weights in most in vivo studies.
De modo coherente con la actividad farmacológica del natalizumab, el tráfico alterado de linfocitos se tradujo en aumentos del número de leucocitos así como en aumentos del peso del bazo en la mayoría de los estudios in vivo.
These changes were reversible and did not appear to have any adverse toxicological consequences.
Estos cambios fueron reversibles y no parecieron tener consecuencias toxicológicas adversas.
In studies conducted in mice, growth and metastasis of melanoma and lymphoblastic leukaemia tumour cells was not increased by the administration of natalizumab.
En estudios realizados en ratones, el crecimiento y la metástasis de células tumorales de melanoma y de leucemia linfoblástica no aumentaron con la administración de natalizumab.
No clastogenic or mutagenic effects of natalizumab were observed in the Ames or human chromosomal aberration assays.
12 No se observaron efectos clastogénicos ni mutagénicos del natalizumab en la prueba de Ames ni en la de aberraciones cromosómicas humanas.
Natalizumab showed no effects on in vitro assays of α 4-integrin-positive tumour line proliferation or cytotoxicity.
El natalizumab no mostró efectos en los ensayos in vitro de proliferación o citotoxicidad con líneas tumorales positivas para la alfa-4-integrina.
Reductions in female guinea pig fertility were observed in one study at doses in excess of the human dose; natalizumab did not affect male fertility.
Se observaron reducciones de la fertilidad en cobayas hembra en un estudio con dosis superiores a la dosis en humanos; el natalizumab no afectó a la fertilidad de los machos.
The effect of natalizumab on reproduction was evaluated in 5 studies, 3 in guinea pigs and 2 in cynomolgus monkeys.
El efecto del natalizumab sobre la reproducción se evaluó en 5 estudios, 3 en cobayas y 2 en monos Cynomolgus.
These studies showed no evidence of teratogenic effects or effects on growth of offspring.
Estos estudios no mostraron signos de efectos teratógenos ni de efectos sobre el crecimiento de las crías.
In one study in guinea pigs, a small reduction in pup survival was noted.
En un estudio en cobayas se observó una pequeña reducción de la supervivencia de las crías.
This was the result of a high incidence of abortions in treated groups in the
En un estudio con monos se duplicó el número de abortos en el grupo de tratamiento con natalizumab en dosis de 30 mg/ kg en comparación con los grupos de control de características similares.
11 first cohort that was not observed in the second cohort.
Esto se debió a una incidencia elevada de abortos en los grupos tratados en la primera cohorte, que no se observó en la segunda cohorte.
No effects on abortion rates were noted in any other study.
No se observaron efectos sobre las tasas de aborto en ningún otro estudio.
A study in pregnant cynomolgus monkeys demonstrated natalizumab-related changes in the foetus that included mild anaemia, reduced platelet counts, increased spleen weights and reduced liver and thymus weights.
Un estudio con monas Cynomolgus gestantes reveló cambios relacionados con el natalizumab en los fetos, consistentes en anemia moderada, disminución del número de plaquetas, aumento del peso del bazo y reducción de los pesos del hígado y el timo.
These changes were associated with increased splenic extramedullary haematopoiesis, thymic atrophy and decreased hepatic haematopoiesis.
Estos cambios se asociaron a aumento de la hematopoyesis extramedular esplénica, atrofia del timo y disminución de la hematopoyesis hepática.
Platelet counts were also reduced in offspring born to mothers treated with natalizumab until parturition, however there was no evidence of anaemia in these offspring.
Los recuentos de plaquetas también disminuyeron en las crías de madres tratadas con natalizumab hasta el parto; sin embargo, no se observaron signos de anemia en estas crías.
All changes were observed at doses in excess of the human dose and were reversed upon clearance of natalizumab.
Todos los cambios se observaron en dosis superiores a la dosis en seres humanos y se normalizaron tras la eliminación del natalizumab.
In cynomolgus monkeys treated with natalizumab until parturition, low levels of natalizumab were detected in the breast milk of some animals, indicating the possibility for transfer of natalizumab into breast milk in humans (see section 4.6).
En monas Cynomolgus tratadas con natalizumab hasta el parto, se detectaron concentraciones bajas de natalizumab en la leche materna de algunos animales, lo que indica la posibilidad de transferencia del natalizumab a la leche materna en el ser humano (ver sección 4.6).
Sodium phosphate, monobasic, monohydrate Sodium phosphate, dibasic, heptahydrate Sodium chloride Polysorbate 80 (E433) Water for Injections.
Fosfato monobásico de sodio monohidrato Fosfato dibásico de sodio heptahidrato Cloruro sódico Polisorbato 80 (E433) Agua para preparaciones inyectables.
TYSABRI must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
TYSABRI no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Concentrate
Concentrado
Diluted solution
Solución diluida
After dilution, immediate use is recommended.
Se recomienda utilizar el producto inmediatamente después de la dilución.
If not used immediately, the diluted solution must be stored at 2˚ C - 8˚ C and infused within 8 hours of dilution.
De no ser así, la solución diluida debe conservarse a 2 ˚ C – 8 ˚ C y ser perfundida en un plazo máximo de 8 horas tras la dilución.
In-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Los periodos de conservación durante el empleo y las condiciones anteriores son responsabilidad del usuario.
Concentrate
13 Concentrado
Store in a refrigerator (2 ˚ C - 8˚ C).
Conservar en nevera (entre 2˚ C y 8˚ C).
15 ml TYSABRI in a vial (type I glass) with a stopper (bromobutyl rubber) and a seal (aluminium) with a flip-off cap.
TYSABRI, 15 ml en un vial (vidrio de tipo I) con tapón (caucho bromobutilo) y un sello (aluminio) con cápsula levadiza.
Pack size of one vial per carton.
Un vial por caja.
Inspect the TYSABRI vial for particles prior to dilution and administration.
Inspeccione el vial de TYSABRI para comprobar la ausencia de partículas antes de la dilución y la administración.
If particles are observed and/ or the liquid in the vial is not colourless, clear to slightly opalescent, the vial must not be used.
Si se observan partículas o si el líquido no es incoloro y transparente o ligeramente opalescente, no debe usarse el vial.
Use aseptic technique when preparing TYSABRI solution for intravenous (IV) infusion.
Use una técnica aséptica para preparar TYSABRI solución para perfusión intravenosa.
Remove flip-off cap from the vial.
Retire la cápsula levadiza del vial.
Insert the syringe needle into the vial through the centre of the rubber stopper and remove 15 ml concentrate for solution for infusion.
Inserte la aguja de la jeringa en el vial, a través del centro del tapón, y aspire 15 ml de concentrado para solución para perfusión.
Add the 15 ml concentrate for solution for infusion to 100 ml sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Añada los 15 ml de concentrado para solución para perfusión a 100 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ ml (0,9%).
Gently invert the TYSABRI solution to mix completely.
Invierta suavemente la solución de TYSABRI para que se mezcle completamente.
TYSABRI must not be mixed with other medicinal products or diluents.
TYSABRI no se debe mezclar con otros fármacos ni diluentes.
5 Visually inspect the diluted product for particles or discolouration prior to administration.
Inspeccione visualmente el producto diluido para comprobar la ausencia de partículas o cambios de color antes de la administración.
Do not use if it is discoloured or if foreign particles are seen.
El producto diluido no debe usarse si se observan partículas extrañas o cambios de color.
The diluted product is to be used as soon as possible and within 8 hours of dilution.
El producto diluido debe usarse lo antes posible y en un plazo máximo de 8 horas tras la dilución.
If the diluted product is stored at 2˚ C - 8˚ C (do not freeze), allow the solution to warm to room temperature prior to infusion.
Si el producto diluido se conserva a 2˚ C – 8˚ C (no congelar), debe dejarse que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la perfusión.
The diluted solution is to be infused intravenously over 1 hour at a rate of approximately 2 ml/ minute.
La solución diluida está prevista para ser perfundida por vía intravenosa durante 1 hora, a una velocidad aproximada de 2 ml/ minuto.
After the infusion is complete, flush the intravenous line with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Una vez finalizada la perfusión, los tubos de perfusión intravenosa se lavan con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ ml (0,9%).
Each vial is for single– use only.
Los viales son para un solo uso.
Any unused product or waste material must be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
27th June 2006
27 de junio de 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Robijnlaan 8 NL-2132 Hoofddorp The Netherlands
Robijnlaan 8 NL-2132 Hoofddorp Países Bajos
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK-3400 Hillerød Denmark
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK-3400 Hillerød Dinamarca
The Marketing Authorisation Holder must implement nationally, prior to marketing, and as agreed with the competent authorities in the Member States that all physicians who intend to prescribe TYSABRI are provided with a physician pack containing the following elements: • Product information • Physician information about TYSABRI • Patient alert card.
El titular de la autorización de comercialización debe garantizar a nivel nacional, antes de la comercialización y del modo acordado con las autoridades competentes del estado miembro, que todos los médicos que tengan intención de prescribir TYSABRI reciban un paquete para médicos que contenga los siguientes elementos: • Información del producto • Información para médicos acerca del TYSABRI • Tarjeta de alerta al paciente.
The physician information about TYSABRI shall contain the following key elements: • Restricted indication • Atypical/ opportunistic infections in particular PML including:
La información para médicos acerca del TYSABRI contendrá los siguientes elementos importantes: • Indicación restringida • Infecciones atípicas u oportunistas, en particular la LMP, incluyendo:
Diagnosis of PML including differentiation between PML and MS relapse PML management algorithm Possibility of other opportunistic infections
Diagnóstico de la LMP, incluyendo la diferenciación entre la LMP y la recidiva de la EM Algoritmo de tratamiento de la LMP Posibilidad de otras infecciones oportunistas
• Infusion reactions • Hypersensitivity reactions • Antibody formation
• Reacciones a la perfusión • Reacciones de hipersensibilidad
15 • Need to inform patients about the benefits and risk of TYSABRI and provide them with a patient alert card.
17 • Formación de anticuerpos • Necesidad de informar a los pacientes acerca de los beneficios y riesgos de TYSABRI y proporcionarles una tarjeta de alerta al paciente.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning before the product is placed on the market and for as long as the marketed product remains in use.
El TAC debe garantizar que el sistema de farmacovigilancia está dispuesto y funcionando antes de poner el producto en el mercado y durante tanto tiempo como el producto comercializado permanezca en uso.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
El TAC se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia indicadas en el plan de farmacovigilancia.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use.
Se proporcionará un plan de gestión de riesgos actualizado según las directrices del CHMP sobre sistemas de gestión de riesgos para medicamentos de uso humano.
The MAH will submit PSURs on 6 monthly basis until otherwise specified.
El TAC presentará IPS con periodicidad semestral hasta que se indique lo contrario.
16 ANNEX III
18 ANEXO III
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
20 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
TYSABRI 300 mg concentrate for solution for infusion natalizumab
TYSABRI 300 mg concentrado para solución para perfusión natalizumab
Each 15 ml vial of concentrate contains 300 mg natalizumab (20 mg/ ml);
Cada vial de 15 ml de concentrado contiene 300 mg de natalizumab (20 mg/ ml);
sodium phosphate, monobasic, monohydrate; sodium phosphate, dibasic, heptahydrate; sodium chloride; polysorbate 80 (E433) and water for injections.
fosfato monobásico de sodio monohidrato; fosfato dibásico de sodio heptahidrato; cloruro de sodio; polisorbato 80 (E433) y agua para preparaciones inyectables.
1 x 15 ml vial
1 vial de 15 ml
Dilute before infusion.
Diluir antes de la perfusión.
In addition to this leaflet you will be given a Patient Alert Card, which contains important safety information that you need to know before you are given TYSABRI (pronounced tie-SA-bree) and during treatment with TYSABRI.
Además de este prospecto, se le entregará una tarjeta de alerta al paciente que contiene información importante sobre seguridad que debe conocer antes de recibir TYSABRI (pronunciado Ti-sa-bri) y durante el tratamiento con TYSABRI.
- Keep this leaflet and the Patient Alert Card.
- Conserve este prospecto y la tarjeta de alerta al paciente, ya que puede tener que volver a
You may need to read them again.
leerlos.
- It is important that you keep the Alert Card with you during treatment and for six months after
- Es importante que conserve la tarjeta de alerta con usted durante el tratamiento y durante seis
the last dose of TYSABRI, since side effects may occur even after you have stopped treatment.
meses después de la última dosis de TYSABRI, ya que se pueden producir efectos secundarios incluso después de haber interrumpido el tratamiento.
If you
- En este prospecto se describirán los efectos adversos que algunos pacientes experimentan con
have any worrying side effects, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor, nurse or pharmacist.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico, enfermera o farmacéutico.
What TYSABRI is and what it is used for 2.
Qué es TYSABRI y para qué se utiliza 2.
Before you use TYSABRI 3.
Antes de usar TYSABRI 3.
How to use TYSABRI 4.
Cómo usar TYSABRI 4.
How to store TYSABRI 6.
Conservación de TYSABRI 6.
WHAT TYSABRI IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES TYSABRI Y PARA QUÉ SE UTILIZA
TYSABRI is used to treat multiple sclerosis (MS).
TYSABRI se usa para tratar la esclerosis múltiple (EM).
The symptoms of MS vary from patient to patient, and you may experience some or none of them.
Los síntomas de la EM pueden variar de un paciente a otro; es posible que usted experimente algunos o ninguno.
Symptoms can include; walking problems, numbness in the face, arms or legs, problems seeing things, tiredness, feeling off-balance or light headed, bladder and bowel problems, difficulty in thinking and concentrating, depression, acute or chronic pain, sexual problems, and stiffness and muscle spasms.
Los síntomas son, entre otros, los siguientes: problemas para caminar, hormigueo en la cara, los brazos o las piernas, problemas de visión, cansancio, sensación de inestabilidad o mareo, problemas vesicales e intestinales, dificultad para pensar y concentrarse, depresión, dolor agudo o crónico, problemas sexuales y rigidez y espasmos musculares.
When the symptoms flare up, it is called a relapse (also known as an exacerbation or an attack).
Cuando los síntomas se recrudecen, se denomina recidiva (también exacerbación o brote).
When a relapse occurs, you may notice the symptoms suddenly, within a few hours, or slowly progressing over several days.
Cuando se produce una recidiva, es posible que advierta los síntomas súbitamente, en el plazo de unas horas, o con una progresión lenta durante varios días.
Your symptoms will then usually improve gradually (this is called a remission).
Los síntomas generalmente mejoran de forma gradual (esto se denomina remisión).
MS causes inflammation in the brain that damages the nerve cells.
La EM causa una inflamación en el cerebro que daña las células nerviosas.
In TYSABRI the active ingredient is natalizumab, a protein similar to your own antibodies.
El principio activo de TYSABRI es el natalizumab, una proteína similar a sus propios anticuerpos.
It stops the cells that cause inflammation from going into your brain.
Impide que las células que causan inflamación se desplacen al cerebro.
This reduces nerve damage caused by MS.
Esto reduce la lesión nerviosa causada por la EM.
In clinical trials, TYSABRI approximately halved the progression of the disabling effects of MS and also decreased the number of MS attacks by about two-thirds.
En ensayos clínicos, TYSABRI redujo aproximadamente a la mitad la progresión de los efectos discapacitantes de la EM y también redujo el número de brotes de EM en dos tercios.
However, TYSABRI cannot repair the damage that has already been caused by MS.
Sin embargo, TYSABRI no puede reparar las lesiones ya causadas por la EM.
When you receive TYSABRI you might not notice any improvement, but TYSABRI may still be working to prevent your MS becoming worse.
Cuando reciba TYSABRI es posible que no note ninguna mejoría, pero TYSABRI puede seguir actuando para prevenir el empeoramiento de la EM.
It is important to continue with your medicine for as long as you and your doctor decide that it is helping you.
Es importante que continúe el tratamiento mientras usted y su médico decidan que le está ayudando.
BEFORE YOU USE TYSABRI
ANTES DE USAR TYSABRI
Before you start treatment with TYSABRI, it is important that you and your doctor have discussed the benefits you would expect to receive from this treatment and the risks that are associated with it.
Antes de comenzar el tratamiento con TYSABRI, es importante que usted y su médico hayan discutido los efectos beneficiosos que cabe esperar recibir de este tratamiento y los riesgos asociados al mismo.
Do not use TYSABRI • If you are allergic (hypersensitive) to natalizumab or any of the other ingredients of TYSABRI (see section 6 for the ingredients).
No use TYSABRI • Si es alérgico (hipersensible) al natalizumab o a cualquiera de los demás componentes de TYSABRI (ver los componentes en la sección 6).
• If your doctor has told you that you have PML (progressive multifocal leukoencephalopathy).
• Si su médico le ha dicho que padece leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
PML is a rare infection of the brain.
La LMP es una enfermedad rara del cerebro.
• If your doctor tells you that you have a serious problem with your immune system (due to disease for example, leukaemia or HIV or due to a medicine you are taking or have previously taken).
• Si su médico le ha dicho que tiene un problema grave del sistema inmunitario (por ejemplo, debido a una enfermedad como leucemia o infección por el VIH, o por medicamentos que esté usando o que haya usado).
• If you are taking medicines that cannot be used with TYSABRI (see Using other medicines, below).
• Si está tomando medicamentos que no pueden usarse con TYSABRI (ver Uso de otros medicamentos, más adelante).
• If you have cancer (unless it is a type of skin cancer called basal cell carcinoma).
• Si padece cáncer (a menos que se trate de un tipo de cáncer de piel llamado carcinoma basocelular).
• If you are under 18 years of age.
• Si tiene menos de 18 años.
Take special care with TYSABRI There have been reports of a rare brain infection called PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) that have occurred in patients who have been given TYSABRI.
Tenga especial cuidado con TYSABRI Existen informes sobre una infección cerebral rara, llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que se ha producido en pacientes que han recibido TYSABRI.
PML usually leads to severe disability or death.
La LMP suele provocar una discapacidad grave o la muerte.
The symptoms of PML may be similar to an MS relapse (e. g. weakness or visual changes).
Los síntomas de la LMP pueden ser similares a los de una recidiva de la EM (p. ej. debilidad o cambios visuales).
Therefore, if you believe your MS is getting worse or if you notice any new symptoms, it is very important that you speak to your doctor as soon as possible.
Por consiguiente, si cree que su EM está empeorando o si advierte síntomas nuevos, es muy importante que informe a su médico lo antes posible.
Speak with your partner or caregivers and inform them about your treatment.
Hable con su pareja o cuidadores e infórmeles acerca de su tratamiento.
Symptoms might arise that you might not become aware of by yourself, such as changes in mood or behaviour, memory lapses, speech and communication difficulties, which your doctor may need to investigate further to rule out PML.
Podrían surgir síntomas que podría usted no advertir por sí mismo, tales como cambios de humor o de comportamiento, pérdidas de memoria, dificultades del habla y de la comunicación, que su médico podría tener que investigar con más detenimiento para descartar una LMP.
You will also find this information in the Patient Alert Card you have been given by your doctor.
Encontrará también esta información en la tarjeta de alerta al paciente que su médico le ha entregado.
It is important that you keep this Alert Card and show it to your partner or caregivers.
Es importante que conserve esta tarjeta de alerta y la muestre a su pareja o cuidadores.
Serious infections may occur with TYSABRI.
Pueden producirse infecciones graves con el TYSABRI.
If you develop any infection, or if you develop symptoms like an unexplained fever, severe diarrhoea, prolonged dizziness / headache / stiff neck, weight loss, or listlessness, or other symptoms potentially associated with an infection whilst receiving TYSABRI, speak to your doctor as soon as possible and show the Patient Alert Card and this package leaflet to him.
Si contrae alguna infección, o si presenta síntomas como una fiebre inexplicable, diarrea grave, mareo prolongado / dolor de cabeza / rigidez del cuello, pérdida de peso o apatía, u otros síntomas potencialmente asociados con una infección mientras recibe TYSABRI, informe a su médico lo antes posible y muéstrele la tarjeta de alerta al paciente y este prospecto.
It is important that you keep this Alert Card.
Es importante que conserve esta tarjeta de alerta.
Using other medicines Please tell your doctor if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines you may have obtained without a prescription.
Uso de otros medicamentos Informe a su médico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
You may not be able to use TYSABRI with some medicines that affect your immune system.
Es posible que no pueda utilizar TYSABRI a la vez que otros medicamentos que afectan al sistema inmunitario.
24 Pregnancy and breast-feeding You should not use TYSABRI if you are pregnant unless you have discussed this with your doctor.
26 Embarazo y lactancia No debe utilizar TYSABRI si está embarazada a menos que lo haya comentado con su médico.
Be sure to tell your doctor immediately if you are pregnant, think you may be pregnant, or if you are planning to become pregnant.
Si está embarazada, cree que puede estarlo o tiene previsto quedarse embarazada, debe informar inmediatamente a su médico.
Do not breast-feed whilst using TYSABRI.
No dé el pecho mientras esté usando TYSABRI.
You should discuss with your doctor whether you choose to breast-feed or to use TYSABRI.
Debe discutir con su médico si elige dar el pecho o usar TYSABRI.