qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Steady state nelfinavir AUC and Cmax were respectively 15% and 20% higher when doses followed a 800 kcal/50% fat meal compared to those following a light meal
El AUC y la Cmax de nelfinavir en el estado estacionario fueron respectivamente un 15% y un 20% superiores cuando las dosis se administraron tras una comida de 800 kcal/50% de grasas, que tras una comida ligera (350 kcal/33% de grasa), lo que sugiere que durante la administración múltiple el contenido de la comida tiene un efecto menor sobre la exposición a nelfinavir de lo que cabría esperar de los datos obtenidos en los estudios de dosis única.
Distribution: in both animals and humans, the estimated volumes of distribution (2-7 l/kg) exceeded total body water, suggesting extensive penetration of nelfinavir into tissues.
Distribución: tanto en animales como en humanos, los volúmenes de distribución calculados (2-7 l/kg) excedieron el agua corporal total, lo que sugiriere una amplia distribución de nelfinavir en los tejidos.
Although no studies have been conducted in humans, studies with a single 50 mg/kg dose of 14C-nelfinavir in rats showed that concentrations in the brain were lower than in other tissues, but exceeded the in vitro EC95 for antiviral activity.
Aunque no se han llevado a cabo estudios en humanos, los estudios con una dosis única de 50 mg/kg de nelfinavir-C14 en ratas demostraron que las concentraciones en el cerebro eran menores que en otros tejidos, pero excedían la CE95 para la actividad antiviral in vitro.
Nelfinavir in serum is extensively protein-bound (≥ 98%).
El nelfinavir en suero presenta una alta unión a proteínas (≥ 98%).
Metabolism: unchanged nelfinavir comprised 82-86% of the total plasma radioactivity after a single oral 750 mg dose of 14C-nelfinavir.
Metabolismo: después de una dosis oral única de 750 mg de nelfinavir-C14, el 82 – 86% de la radiactividad plasmática total correspondía a nelfinavir inalterado.
In vitro, multiple cytochrome P-450 isoforms including CYP3A, CYP2C19/C9 and CYP2D6 are responsible for metabolism of nelfinavir.
In vitro, las isoformas del citocromo P-450 múltiple, tales como el CYP3A, el CYP2C19/C9 y el CYP2D6, son responsables del metabolismo de nelfinavir.
One major and several minor oxidative metabolites were found in plasma.
Se encontró en plasma un metabolito oxidativo principal y varios secundarios.
The major oxidative metabolite, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir), has in vitro antiviral activity equal to the parent drug and its formation is catalysed by the polymorphic cytochrome CYP2C19.
El metabolito oxidativo principal, M8 (terc-butilhidroxinelfinavir), presentó in vitro una actividad antiviral igual a la del fármaco de origen y su formación está catalizada por el citocromo polimórfico CYP2C19.
The further degradation of M8 appears to be catalysed by CYP3A4.
La posterior degradación del metabolito M8 parece estar catalizada por el CYP3A4.
In subjects with normal CYP2C19 activity, plasma levels of this metabolite are approximately 25% of the total plasma nelfinavir-related concentration.
En sujetos con una actividad normal del CYP2C19, los niveles plasmáticos de este metabolito fueron aproximadamente del 25% de la concentración plasmática total relacionada con nelfinavir.
It is expected that in CYP2C19 poor metabolisers or in patients receiving concomitantly strong CYP2C19 inhibitors (see section 4.5), nelfinavir plasma levels would be elevated whereas levels of tert-butyl hydroxy nelfinavir would be negligible or non-measurable.
Se espera que en los metabolizadores pobres del CYP2C19, o en pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP2C19 (ver sección 4.5), los niveles plasmáticos de nelfinavir sean elevados, mientras que los de terc-butilhidroxinelfinavir, insignificantes o no medibles.
Limited clinical data suggest that patients with very low or non-measurable plasma concentrations of the metabolite and elevated concentrations of nelfinavir do not show a reduced virological response or a different safety profile when compared with the whole study population.
Datos clínicos limitados sugieren que los pacientes con concentraciones plasmáticas del metabolito muy bajas o no medibles y con concentraciones de nelfinavir elevadas no muestran una respuesta virológica reducida o un perfil de seguridad diferente en comparación con la población total del estudio.
Elimination: oral clearance estimates after single doses (24-33 l/h) and multiple doses (26-61 l/h) indicate that nelfinavir exhibits medium to high hepatic bioavailability.
Eliminación: los valores estimados del aclaramiento oral después de dosis individuales (24-33 l/hora) y múltiples (26-61 l/hora) indican que nelfinavir presenta una biodisponibilidad hepática entre media y alta.
The terminal half-life in plasma was typically 3.5 to 5 hours.
La semivida de eliminación terminal en plasma fue generalmente de 3,5 a 5 horas.
The majority (87%) of an oral 750 mg dose containing 14 C-nelfinavir was recovered in the faeces; total faecal radioactivity consisted of nelfinavir (22%) and numerous oxidative metabolites (78%).
La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750 mg que contenía nelfinavir-C14 se recuperó en las heces; la radiactividad fecal total correspondió a nelfinavir (22%) y numerosos metabolitos oxidativos (78%).
Only 1-2% of the dose was recovered in urine, of which unchanged nelfinavir was the major component.
Solamente el 1-2% de la dosis se recuperó en la orina, siendo nelfinavir inalterado el componente principal.
Pharmacokinetics in special clinical situations:
Farmacocinética en niños y pacientes ancianos:
Pharmacokinetics in children and the elderly: in children between the ages of 2 and 13 years, the clearance of orally administered nelfinavir is approximately 2 to 3 times higher than in adults, with large intersubject variability.
El aclaramiento de nelfinavir, administrado por vía oral, en niños de 2 a 13 años de edad es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que en adultos, con una gran variabilidad interindividual.
Administration of VIRACEPT oral powder or tablets with food at a dose of approximately 25-30 mg/kg TID achieves steady-state plasma concentrations similar to adult patients receiving 750 mg TID.
Con la administración de VIRACEPT polvo oral o comprimidos con los alimentos, a una dosis de aproximadamente 25-30 mg/kg tres veces al día, se alcanzan concentraciones plasmáticas en el estado estacionario similares a las de los pacientes adultos que reciben 750 mg tres veces al día.
In an open prospective study, the pharmacokinetics of BID and TID VIRACEPT regimens in 18 HIV infected children aged 2-14 years were investigated.
Los niños que
Children weighing less than 25 kg received 30-37 mg/kg nelfinavir TID or 45-55 mg/kg nelfinavir BID.
17 pesaban menos de 25 kg recibieron 30-37 mg/kg de nelfinavir TID o 45-55 mg/kg de nelfinavir BID.
Children over 25 kg received 750 mg TID or 1250 mg BID.
Los niños con un peso por encima de los 25 kg recibieron 750 mg TID o 1250 mg BID.
The Cmin, Cmax and AUC0-24 were all significantly higher with the BID regimen compared with the TID regimen.
Los valores de Cmin, Cmax y del AUC0-24 fueron todos significativamente superiores con el régimen BID, en comparación con el régimen TID.
In addition, in twice daily application, 14 out of 18 (78%) and 11 out of 18 (61%) reached Cmin values of 1-3 µg/ml and Cmax values of 3-4 µg/ml, whereas in TID application only 4 out of 18 (22%) and 7 out of 18 (39%) reached these values.
Además, con la posología de dos veces al día, en 14 de 18 (78%) y 11 de 18 (61%) niños se alcanzaron valores de Cmin de 1-3 microgramo/ml y valores de Cmax de 3-4 µg /ml, mientras que en la posología TID sólo en 4 de 18 (22%) y 7 de 18 (39%) niños se alcanzaron estos valores.
There are no data available in the elderly.
No se dispone de datos en pacientes ancianos.
Pharmacokinetics in patients with liver impairment:
Farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática:
Pharmacokinetics of nelfinavir after a single dose of 750 mg was studied in patients with liver impairment and healthy volunteers.
La farmacocinética de nelfinavir, después de una dosis única de 750 mg, fue estudiada en pacientes con insuficiencia hepática y en voluntarios sanos.
A 49 %-69% increase was observed in AUC of nelfinavir in the hepatically impaired groups with impairment (Child-Turcotte Classes A to C) compared to the healthy group.
Se observó un incremento del 49 %-69% en el AUC de nelfinavir en los grupos con insuficiencia hepática (clases A a C de Child-Turcotte), en comparación con el grupo de voluntarios sanos.
Specific dose recommendations for nelfinavir cannot be made based on the results of this study.
No se pueden realizar recomendaciones específicas de dosis para nelfinavir en base a los resultados de este estudio.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (hERG) were inhibited by high concentrations of nelfinavir and its active metabolite M8. hERG potassium channels were inhibited by 20% at nelfinavir and M8 concentrations that are about four- to five-fold and seventy-fold, respectively, above the average free therapeutic levels in humans.
Los canales de potasio hERG resultaron inhibidos en un 20% a concentraciones de nelfinavir y M8 de cuatro a cinco veces, y de unas setenta veces, respectivamente, por encima de los niveles terapéuticos medios de fármaco libre en humanos.
By contrast, no effects suggesting prolongation of the QT-interval of the ECG were observed at similar doses in dogs or in isolated cardiac tissue.
Por el contrario, no se encontraron efectos que sugirieran la prolongación del intervalo QT en el ECG para dosis similares en perros o en el tejido cardíaco aislado.
The clinical relevance of these in vitro data is unknown.
Se desconoce la relevancia clínica de estos datos in vitro.
However, based on data from products known to prolong the QT-interval, a block of hERG potassium channels of > 20% may be clinically relevant.
Sin embargo, en base a los datos de los compuestos que se conoce que prolongan el intervalo QT, un bloqueo de más del 20% de los canales de potasio hERG podría ser relevante clínicamente.
Therefore the potential for QT prolongation should be considered in cases of overdose (see section 4.9).
Por consiguiente, el potencial de prolongación QT se deberá considerar en los casos de sobredosis (ver sección 4.9).
Acute and chronic toxicity: oral acute and chronic toxicity studies were conducted in the mouse (500 mg/kg/day), rat (up to 1,000 mg/kg/day) and monkey (up to 800 mg/kg/day).
Toxicidad aguda y crónica: se llevaron a cabo estudios de toxicidad oral aguda y crónica en ratones (500 mg/kg/día), ratas (hasta 1.000 mg/kg/día) y monos (hasta 800 mg/kg/día).
There were increased liver weights and dose-related thyroid follicular cell hypertrophy in rats.
En las ratas hubo un aumento en el peso del hígado e hipertrofia tiroidea folículo-celular relacionada con la dosis.
Weight loss and general physical decline was observed in monkeys together with general evidence of gastrointestinal toxicity.
En los monos se observó pérdida de peso y una desmejora física general, junto con evidencia general de toxicidad gastrointestinal.
Mutagenicity: in vitro and in vivo studies with and without metabolic activation have shown that nelfinavir has no mutagenic or genotoxic activity.
Mutagénesis: los estudios in vitro e in vivo, con y sin activación metabólica, han demostrado que nelfinavir no presenta actividad mutagénica ni genotóxica.
Carcinogenicity:
Carcinogénesis:
Two year oral carcinogenicity studies with nelfinavir mesilate were conducted in mice and rats.
Los estudios de carcinogénesis se han realizado durante dos años con la administración oral de mesilato de nelfinavir a ratones y ratas.
In mice, administration of up to 1000 mg/kg/day did not result in any evidence for an oncogenic effect.
No hay indicios que sugieran un efecto oncogénico en ratones tras la administración oral de hasta 1.000 mg/kg/día.
In rats administration of 1000 mg/kg/day resulted in increased incidences of thyroid follicular cell adenoma and carcinoma, relative to those for controls.
La administración de 1.000 mg/kg/día a ratas produjo un aumento de la incidencia de adenoma de células foliculares tiroideas y de carcinoma, en relación con los controles.
Systemic exposures were 3 to 4 times those for humans given therapeutic doses.
Las exposiciones sistémicas fueron 3 y 4 veces las alcanzadas en humanos con la administración de dosis terapéuticas.
Administration of 300 mg/kg/day resulted in an increased incidence of thyroid follicular cell adenoma.
La administración de 300 mg/kg/día produjo un aumento en la incidencia de adenoma de células foliculares tiroideas.
Chronic nelfinavir treatment of rats has been demonstrated to produce effects consistent with enzyme induction, which predisposed rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
El tratamiento crónico de ratas con nelfinavir ha demostrado que produce efectos consistentes con la inducción enzimática, que predispone a las ratas, pero no a los humanos, a neoplasmas tiroideos.
The weight of evidence indicates that nelfinavir is unlikely to be a carcinogen in humans.
El peso de la evidencia indica que es improbable que nelfinavir sea carcinogénico en humanos.
The oral powder contains:
El polvo oral contiene:
- maltodextrin
- maltodextrina
- dibasic potassium phosphate
- fosfato potásico dibásico
- crospovidone
- crospovidona
- hydroxypropyl methylcellulose
- hipromelosa
- aspartame (E951)
- aspartamo (E951)
- sucrose palmitate
- palmitato de sacarosa
- natural and artificial flavour
- aromas naturales y artificiales
This medicinal product must not be mixed with acidic substances due to taste (see section 4.2).
Este medicamento no debe mezclarse con sustancias ácidas debido al sabor (ver sección 4.2).
VIRACEPT 50 mg/g oral powder is provided in HDPE plastic bottles fitted with polypropylene child resistant closures with a polyethylene liner.
VIRACEPT 50 mg/g polvo oral se comercializa en frascos de plástico de HDPE, con cierres de seguridad de polipropileno con un revestimiento de polietileno.
Each bottle contains 144 grams of oral powder and is supplied with a 1 gram (white) and a 5 gram (blue) polypropylene scoop.
Cada frasco contiene 144 gramos de polvo oral, y está provisto de cucharas de polipropileno de 1 gramo (blanca) y de 5 gramos (azul).
There are two scoops provided in the box, a white 1 gram scoop and a blue 5 gram scoop.
El envase contiene dos cucharas, una de color blanco de 1 gramo y otra de color azul de 5 gramos.
Measure out a level scoop of powder by using the handle of the second scoop to scrape off the extra powder.
Medir una cucharada rasa empleando el mango de la segunda cuchara para retirar el polvo sobrante.
2. mix powder with water, milk, formula, soy milk, dietary supplements or pudding 3. do not mix powder with acidic food or juice 4. powder mixed in the media as described under 2 is recommended to be used within 6 hours
2. mezclar el polvo con agua, leche, leche artificial, leche de soja, suplementos dietéticos o pudín 3. no mezclar el polvo con alimentos o zumos ácidos 4. se recomienda que una vez mezclado el polvo con los medios indicados en el paso 2, se use antes de 6 horas
22 January 1998 Date of latest renewal:
22 de enero de 1998 Fecha de la última renovación:
23 January 2008
23 de enero de 2008
VIRACEPT 250 mg film-coated tablets.
VIRACEPT 250 mg comprimidos recubiertos con película.
Each film-coated tablet contains nelfinavir mesilate corresponding to 250 mg of nelfinavir.
Cada comprimido recubierto con película contiene mesilato de nelfinavir equivalente a 250 mg de nelfinavir.
Blue, oblong biconvex film-coated tablets.
Comprimidos recubiertos con película azules y oblongos biconvexos.
VIRACEPT is administered orally and should always be ingested with food (see section 5.2).
VIRACEPT se administra por vía oral y siempre debe ingerirse con comida (ver sección 5.2).
Patients older than 13 years: the recommended dosage of VIRACEPT film-coated tablets is 1250 mg (five 250 mg tablets) twice a day (BID) or 750 mg (three 250 mg tablets) three times a day (TID) by mouth.
La posología recomendada de VIRACEPT comprimidos recubiertos con película es de 1250 mg (cinco comprimidos de 250 mg) dos veces al día (BID) o 750 mg (tres comprimidos de 250 mg) tres veces al día (TID), por vía oral.
The efficacy of the BID (twice daily) regimen has been evaluated versus the TID (three times daily) regimen primarily in patients naïve to PIs (see section 5.1).
La eficacia del régimen BID (dos veces al día) se ha evaluado frente al régimen TID (tres veces al día), principalmente en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IPs (ver sección 5.1).
Patients aged 3 to 13 years: for children, the recommended starting dose is 50-55 mg/kg BID or, if using a TID regimen, 25 – 30 mg/kg body weight per dose.
La posología de inicio recomendada para niños es 50-55 mg/kg de peso corporal por cada toma BID o de 25 a 30 mg/kg en régimen TID.
For children unable to take tablets, VIRACEPT oral powder may be administered (see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder).
En niños que no pueden ingerir comprimidos puede administrarse VIRACEPT polvo oral (ver la Ficha Técnica o Resumen de las características del producto de VIRACEPT polvo oral).
The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered BID to children aged 3 to 13 years is as follows:
21 La posología de VIRACEPT comprimidos recubiertos con película recomendada para su administración a niños de 3 a 13 años de edad dos veces al día, es la siguiente:
Body
Número de
Number of VIRACEPT 250 mg film-coated tablets per dose*
Comprimidos recubiertos con película de VIRACEPT 250 mg por dosis*
18
de 18 a < 22 ≥ 22
19 The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered TID to children aged 3 to 13 years is as follows:
La dosis de VIRACEPT comprimidos recubiertos con película recomendada para su administración a niños de 3 a 13 años de edad tres veces al día, es como sigue:
Body
Peso corporal
Weight kg
Número de comprimidos
Number of VIRACEPT 250 mg film-coated tablets per dose*
recubiertos con película de 250 mg de VIRACEPT por dosis*
18
de 18 a < 23 ≥ 23
*see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder for patients with less than 18 kg body weight.
*Ver la Ficha Técnica o Resumen de las características del producto de VIRACEPT polvo oral para pacientes con un peso corporal inferior a 18 kg.
Renal and hepatic impairment: there are no data specific for patients with renal impairment and therefore specific dosage recommendations cannot be made.
Insuficiencia renal y hepática: no se cuenta con datos específicos para pacientes con insuficiencia renal, por lo cual no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas.
Caution should be used when administering VIRACEPT to patients with impaired renal or hepatic function.
Se debe tener precaución cuando se administre VIRACEPT a pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Co-administration with medicinal products with narrow therapeutic windows and which are substrates of CYP3A4 [e.g., terfenadine, astemizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, triazolam, orally administered midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), ergot derivatives; see section 4.5].
Administración concomitante con medicamentos con índice terapéutico estrecho y que son substratos del CYP3A4 [p.ej., terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, pimozida, triazolam, midazolam oral (ver sección 4.5 para precauciones para la administración de midazolam vía parenteral), derivados del cornezuelo; ver sección 4.5].
John’s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking nelfinavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of nelfinavir (see section 4.5).
Las preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) no deben tomarse durante el tratamiento con nelfinavir, debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y de reducción de los efectos clínicos de nelfinavir (ver sección 4.5).
Patients should be instructed that VIRACEPT is not a cure for HIV infection, that they may continue to develop infections or other illnesses associated with HIV disease, and that VIRACEPT has not been shown to reduce the risk of transmission of HIV disease through sexual contact or blood contamination.
Se debe comunicar a los pacientes que VIRACEPT no cura la infección por el VIH, por lo que pueden continuar contrayendo infecciones y otras enfermedades asociadas al síndrome causado por el VIH, y que VIRACEPT no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH a través del contacto sexual o por contaminación de la sangre.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
22 Síndrome de Reconstitución Inmune: cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterium infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be
Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor incidencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar.
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in nelfinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
En ausencia de tales estudios, se debe tener precaución, ya que pueden aumentar los niveles de nelfinavir y/o los enzimas hepáticos.
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articulares, rigidez articular o dificultad para moverse.
Since nelfinavir is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by haemodiaylisis or peritoneal dialysis.
Insuficiencia Renal: debido a que nelfinavir se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, no es probable que se elimine de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Therefore, no special precautions or dose adjustments are required in these patients.
Por lo tanto, no se requieren precauciones especiales o ajustes de dosis en estos pacientes.
The HMG (hydroxyl-3-methyl-glutaryl)-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, thus concomitant use of VIRACEPT with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Combinación con otros medicamentos: se recomienda precaución siempre que se co-administre VIRACEPT con medicamentos que son inductores o inhibidores y/o sustratos del CYP3A4; tales combinaciones pueden requerir un ajuste de dosis (ver también las secciones 4.3, 4.5 y 4.8) Los inhibidores de la HMG (hidroximetilglutaril)-CoA reductasa simvastatina y lovastatina se metabolizan principalmente a través del isoenzima CYP3A4, por tanto no está recomendado el uso concomitante de VIRACEPT con simvastatina o lovastatina debido al aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina.
Co-administration of a PI with sildenafil is expected to substantially increase sildenafil concentration and may result in an increase in sildenafil associated adverse events, including hypotension, visual changes, and priapism.
Cabe esperar que la co-administración de IPs con sildenafilo produzca un incremento significativo de la concentración de sildenafilo y que pueda resultar en un aumento de las reacciones adversas asociadas a sildenafilo, tales como hipotensión, cambios visuales y priapismo (ver sección 4.5).
Potent inducers of CYP3A (e.g., phenobarbital and carbamazepine) may reduce nelfinavir plasma concentrations.
Los inductores potentes del CYP3A (p. ej. fenobarbital y carbamazepina) pueden reducir las concentraciones de nelfinavir en plasma.
Physicians should consider using alternatives when a patient is taking VIRACEPT (see sections 4.3 and 4.5).
El médico debe considerar otras alternativas posibles cuando el paciente esté tomando VIRACEPT (ver las secciones 4.3 y 4.5).
When nelfinavir is co-administered with omeprazole this may lead to a loss of virologic response and therefore concomitant use is contra-indicated (see section 4.3 and 4.5).
La administración de nelfinavir con omeprazol puede llevar a una pérdida de respuesta virológica y por lo tanto está contraindicado su uso concomitante (ver sección 4.3
Co-administration of the combination oral contraceptive containing norethindrone and 17 α-ethinylestradiol with VIRACEPT resulted in a decrease in AUC of the contraceptive drug; therefore alternative contraceptive measure should also be considered (see section 4.5).
Anticonceptivos orales: la administración simultánea de anticonceptivos orales combinados que contengan noretindrona y 17 α-etinilestradiol con VIRACEPT produjo un descenso en el AUC de los medicamentos anticonceptivos; por lo que se debe considerar el empleo de medidas anticonceptivas alternativas (ver sección 4.5).
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving PIs.
Diabetes mellitus e hiperglucemia: se han comunicado nuevos comienzos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían IPs.
Combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH.
Caution should be used when co-administering medicinal products that induce CYP3A or potentially toxic medicinal products which are themselves metabolised by CYP3A (see section 4.3 and below).
Se debe tener precaución cuando se co-administren medicamentos que inducen el CYP3A o medicamentos potencialmente tóxicos que son metabolizados por el CYP3A (ver la sección 4.3 y
22 Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs):
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (NNRTIs):
Other potent inducers of CYP3A (e.g., phenobarbital, carbamazepine) may also reduce nelfinavir plasma concentrations.
Otros inductores potentes del CYP3A (p. ej., fenobarbital, carbamazepina) también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nelfinavir.
Plasma levels of nelfinavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St.
25 Hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum): los niveles plasmáticos de nelfinavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum).
John’ s wort.
Esto es debido a que el hipérico produce la inducción de enzimas metabolizadores de fármacos y/o de proteínas transportadoras.
John’s wort, check viral levels and if possible nelfinavir levels.
Si un paciente está tomando hipérico, se debe interrumpir la utilización de hipérico, comprobar los niveles virales y si es posible los niveles de nelfinavir.
John’s wort, and the dose of VIRACEPT may need adjusting.
Los niveles de nelfinavir pueden aumentar al interrumpir la administración del hipérico, y la dosis de VIRACEPT puede necesitar ajustes.
John’s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
El efecto inductor del hipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas después de cesar su administración (ver sección 4.3).
Based on the metabolic profiles, a clinically relevant drug interaction would not be expected with other specific inhibitors of CYP3A (e.g., fluconazole, itraconazole, clarithromycin, erythromycin); however, the possibility cannot be excluded.
Considerando los perfiles metabólicos, no se espera que ocurran interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros inhibidores específicos del CYP3A (p.ej. fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina); sin embargo no se puede excluir esta posibilidad.
Co-administration of nelfinavir with inhibitors of CYP2C19 (e.g., fluconazole, fluoxetine, paroxetine, lansoprazole, imipramine, amitriptyline and diazepam) may be expected to reduce the conversion of nelfinavir to its major active metabolite M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) with a concomitant increase in plasma nelfinavir levels (see section 5.2).
Se podría esperar que la co-administración de nelfinavir con inhibidores del CYP2C19 (p.ej., fluconazol, fluoxetina, paroxetina, lansoprazol, imipramina, amitriptilina y diazepam) redujera la conversión de nelfinavir a su principal metabolito activo M8 (terc-butilhidroxinelfinavir) y simultáneamente aumentasen los niveles plasmáticos de nelfinavir (ver sección 5.2).
23 The absorption of nelfinavir may be reduced in conditions where gastric pH is increased, therefore concomitant use of VIRACEPT with Proton Pump Inhibitors is not recommended (see section 4.4), except for omeprazole which is contra-indicated (see section 4.3).
La absorción de nelfinavir puede reducirse cuando el pH gástrico está aumentado, por lo tanto no se recomienda el uso concomitante de VIRACEPT con inhibidores de la bomba de protones (ver sección 4.4), excepto en el caso de omeprazol que está contraindicado (ver sección 4.3).
Co-administration of nelfinavir 1250 mg BID with methadone 80 +/- 21 mg once a day in HIV negative methadone maintenance patients resulted in a 47% decrease in methadone AUC.
La co-administración de 1250 mg de nelfinavir BID con 80 +/- 21 mg de metadona una vez al día en pacientes VIH negativos mantenidos con metadona redujo el AUC de la metadona en un 47%.
Other potential interactions (see also section 4.3):
26 Otras interacciones potenciales (ver también la sección 4.3):
Nelfinavir increases terfenadine plasma concentrations; therefore, VIRACEPT must not be administered concurrently with terfenadine because of the potential for serious and/or life-threatening cardiac arrhythmias.
Nelfinavir aumenta las concentraciones plasmáticas de terfenadina; por consiguiente, VIRACEPT no debe administrarse conjuntamente con terfenadina debido al potencial de arritmias cardíacas graves y/o potencialmente letales.
If VIRACEPT is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Si VIRACEPT se co- administra con midazolam parenteral, debe llevarse a cabo en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o un lugar similar que asegure una rigurosa monitorización clínica y un tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada.
Similarly, concomitant administration of nelfinavir with any of amiodarone, quinidine, pimozide and ergot derivatives is contraindicated.
Del mismo modo, la administración conjunta de nelfinavir con amiodarona, quinidina, pimozida y derivados del cornezuelo está contraindicada.
For other compounds that are substrates for CYP3A (e.g., calcium channel blockers including bepridil, immunosuppressants including tacrolimus and ciclosporin, and sildenafil) plasma concentrations may be elevated when co-administered with VIRACEPT; therefore, patients should be monitored for toxicities associated with such medicinal products.
En el caso de otros compuestos que son sustratos del CYP3A (p.ej. bloqueadores de los canales de calcio como bepridilo, inmunosupresores tales como tacrolimus y ciclosporina, y sildenafilo), las concentraciones plasmáticas de estos fármacos pueden elevarse cuando se co-administran con VIRACEPT; por lo tanto, se debe monitorizar a los pacientes para detectar cualquier toxicidad asociada a estos medicamentos.
Oral contraceptives: administration of nelfinavir 750 mg TID and a combination oral contraceptive which included 0.4 mg of norethindrone and 35 μg of 17 α-ethinylestradiol for 7 days resulted in a 47% decrease in ethinylestradiol and an 18% decrease in norethindrone plasma AUC.
Anticonceptivos orales: la administración de 750 mg de nelfinavir TID y un anticonceptivo oral de combinación que incluye 0,4 mg de noretindrona y 35 microgramos de 17 α-etinilestradiol durante 7 días, causó reducciones del 47% en el AUC del etinilestradiol y del 18% de la noretindrona.
24 Table 1:
Tabla 1:
Nelfinavir Dose
nelfinavir
% Change of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters AUC Cmax Cmin
Cmax Cmin
Other/
Otros/
Comment Other Protease Inhibitors (PIs) Ritonavir 500 mg 750 mg TID single dose X 6 doses
Observaciones Otros inhibidores de la proteasa (IPs) Ritonavir 500 mg 750 dosis única
Indinavir 800 mg 750 mg TID single dose X 7 days
Indinavir 800 mg dosis única
↑
750 mg TID X 7 días
trough at 8 The safety of hrs combination ↑ 500% indinavir + nelfinavir has not been established.
C mínima a No se ha las 8 horas establecido la ↑ 500% seguridad de la combinación de indinavir + nelfinavir.
No dosage adjustment needed for
necesario realizar
either product Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Efavirenz 600 mg 750 mg TID QD
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos(NNRTIs) Efavirenz 600 mg 750 QD
No dose adjustment needed
No es necesario realizar ajustes posológicos
Delavirdine 400 mg TID Nevirapine
Delavirdina 400 mg TID
↓ 31%
31%
Safety of combination not established; combination not recommended.
No se ha establecido la seguridad de esta combinación; no se recomienda la combinación.
See text
Nevirapina
Metabolic enzyme inducers Rifabutin 300 mg 750 mg TID QD
Inductores de enzimas metabólicos Rifabutina 300 mg 750 mg TID QD
Dosage reduction of rifabutin to 150 mg QD is necessary when nelfinavir 750 mt TID or
Cuando se co-administran nelfinavir, 750 mg TID o 1250 mg BID y rifabutina, es necesario
Rifabutin 150 mg 750 mg TID QD*** HMG-CoA reductatse inhibitors∞
Rifabutina 150 mg 750 mg TID QD Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
1250 mg BID and rifabutin are co- administered.
reducir la posología de esta última a 150 mg QD.
Simvastatin 20 mg 1250 mg BID QD∞
Simvastatina 1250 mg BID 20 mg QD
Combination of simvastatin and nelfinavir is
Ver apartado sobre los inhibidores de la HMG- CoA reductasa.
Atorvastatin 1250 mg BID 10 mt QD∞
Atorvastatina 1250 mg BID 10 mg QD
25 Table 2:
Tabla 2:
% Change of Nelfinavir Pharmacokinetic Parameters
Posología del Posología de medicamento nelfinavir co- administrado
administered Drug, Dose
% Cambio en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir AUC Otros/ Observaciones
Ritonavir 100 or 1250 mg BID 200 mg BID (morning
Ritonavir 100 o 200 mg BID
AUC of M8 metabolite* ↑ 74%
AUC del metabolito M8 ↑ 74%
administration)
Posología del Posología de
5.2 regarding the formation and further metabolism of M8.
% Cambio en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir
The clinical relevance of these findings has not been established.
medicamento co- administrado
Indinavir 800 mg Q8H X 7 days
Indinavir 800 mg Q8H X
Elimination half live ↑ 22% The safety of the combination has not been established
Semivida de eliminación ↑ 22%
No dosage adjustment needed for either product
es necesario realizar ajustes en la posología de ninguno de los dos fármacos
Rifabutin 150 mg QD
Rifabutina 750 mg TID 150 mg QD Rifabutina 1250 mg BID 150 mg QD
↓ 23%
23% ↔
Rifabutin 150 mg QD
reducir la posología de esta última a 150 mg QD.
VIRACEPT has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de VIRACEPT sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Adverse reactions from clinical trials with nelfinavir
29 Reacciones adversas en los ensayos clínicos con nelfinavir
27 Metabolism and nutrition disorders:
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): abdominal distension, Uncommon (≥ 0.1% - ≤ 1%): vomiting, pancreatitis/blood amylase increased.
Raras (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): distensión abdominal.
Pharmacotherapeutic group: direct acting antivirals, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: antivirales de acción directa, código ATC:
HIV protease is an enzyme required for the proteolytic cleavage of the viral polyprotein precursors to the individual proteins found in infectious HIV.
Mecanismo de acción: la proteasa del VIH es un enzima necesario para el corte proteolítico de las poliproteínas precursoras virales, dando proteínas individuales halladas en el VIH infeccioso.
Antiviral activity in vitro: the antiviral activity of nelfinavir in vitro has been demonstrated in both HIV acute and chronic infections in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood lymphocytes and monocytes/macrophages.
31 Actividad antiviral in vitro: se ha demostrado la actividad antiviral de nelfinavir in vitro en líneas celulares linfoblastoides, linfocitos de sangre periférica y monocitos/macrófagos, tanto en infecciones agudas como crónicas por VIH.
Nelfinavir demonstrated additive to synergistic effects against HIV in combination with reverse transcriptase inhibitors zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) and stavudine (d4T) without enhanced cytotoxicity.
Nelfinavir demostró efectos entre aditivos y sinérgicos frente al VIH en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa, zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T), sin aumentar la citotoxicidad.
Of 19 patients for whom both phenotypic and genotypic analyses were performed on clinical isolates, 9 patients isolates showed reduced susceptibility (5- to 93-fold) to nelfinavir in vitro.
De los 19 pacientes a los que se les hizo un análisis fenotípico y genotípico en los aislados clínicos, 9 aislados de pacientes presentaban una susceptibilidad reducida (de 5 a 93 veces) al nelfinavir in vitro.
Isolates from all 9 patients possessed one or more mutations in the viral protease gene.
Los aislados de los 9 pacientes poseían una o más mutaciones en el gen de la proteasa viral.
29 The efficacy of the BID regimen has been evaluated versus the TID regimen with VIRACEPT 250 mg tablets primarily in patients naïve to PIs.
La eficacia del régimen BID se ha evaluado principalmente frente al régimen VIRACEPT 250 mg comprimidos TID en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IPs (naïve).
Proportion of patients with HIV RNA below LOQ (sensitive and ultrasensitive assays) at Week 48 Assay
32 Proporción de pacientes con niveles de ARN del VIH por debajo del límite inferior de cuantificación (técnicas sensible y ultrasensible) a la semana 48 Técnica
Analysis Observed data
Análisis Datos observados
Viracept BID (%) 135/164 (82%)
Viracept BID (%) 135/164 (82%)
Viracept TID (%) 146/169 (86%)
Viracept TID (%) 146/169 (86%)
95% CI (-12, +4)
IC 95% (-12, +4)
ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures
LOCF= Última observación arrastrada (Last observation carried forward) ITT = Intención de tratar NC = F: no completados = fracasos
In a study of 297 HIV-1 seropositive patients receiving zidovudine and lamivudine plus nelfinavir (2 different doses) or zidovudine and lamivudine alone, the mean baseline CD4 cell count was 288 cells/mm3 and the mean baseline plasma HIV RNA was 5.21 log10 copies/ml (160,394 copies/ml).
En un ensayo con 297 pacientes VIH-1 seropositivos tratados con zidovudina y lamivudina más nelfinavir (a 2 dosis diferentes) o con zidovudina y lamivudina sola, la media del recuento basal de células CD4 fue 288 células/mm3 y la media de los nivelesplasmáticos basales del ARN del VIH fue 5,21 log10 copias/ml (160,394 copias/ml).
At 24 weeks, the percentage of patients whose plasma HIV RNA levels had decreased to below the limit of detection of the assay (< 400 copies/ml) were 81% and 8% for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes cuyos niveles plasmáticos de ARN del VIH habían descendido por debajo del límite de detección del ensayo de PCR (< 400 copias/ml) fue del 81% en el grupo tratado con 750 mg de nelfinavir TID, más zidovudina y lamivudina, y del 8% en el grupo tratado con zidovudina y lamivudina.
Mean CD4 cell counts at 24 weeks were increased by 150 and 95 cells/mm3 for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
La media del recuento de células CD4 a las 24 semanas se vio aumentada en aproximadamente 150 células/mm3 en el grupo tratado con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina, y en aproximadamente 95 células/mm3 en el tratado con zidovudina y lamivudina.
At 48 weeks, approximately 75% of the patients treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine remained below the level of detection of the assay (< 400 copies/ml); mean increase in CD4 cell counts was 198 cells/mm3 at 48 weeks in this group.
A las 48 semanas, aproximadamente el 75% de los pacientes tratados con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina permanecieron por debajo del nivel de detección del ensayo (< 400 copias/ml); en este grupo en los recuentos de células CD4 el aumento medio fue de 198 células/mm3 a las 48 semanas.
Study M98-863 is a randomised, double blind trial of 653 antiretroviral-naïve patients investigating lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) compared to nelfinavir (750 mg TID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and stavudine (40 mg twice daily).
La mediana de los niveles de ARN del VIH-1 al inicio del
Median baseline HIV-1 RNA was 4.98 log10 copies/ml and 5.01 log10 copies/ml in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir treatment groups respectively.
33 tratamiento fue de 4,98 log10 copias/ml y de 5,01 log10 copias/ml en los grupos tratados con nelfinavir y lopinavir/ritonavir, respectivamente.
Median baseline CD4+ cell count was 232 cells/mm3
La mediana del recuento de células CD4+ al inicio del tratamiento fue de 232 células/mm3 en ambos grupos.
The mean increase from baseline in CD4+ cell count at week 48 was 195 cells/mm3 and 207 cells/mm3 in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir groups respectively.
El incremento medio del recuento de células CD4+ desde el inicio del tratamiento hasta la semana 48 fue de 195 células/mm3 y 207 células/mm3 en los grupos de nelfinavir y lopinavir/ritonavir respectivamente.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the lopinavir/ritonavir arm had HIV-1 RN A< 50 copies/ml compared to the nelfinavir arm.
Durante las 48 semanas de tratamiento, un porcentaje mayor de pacientes, estadísticamente significativo, en el brazo de lopinavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en comparación con el brazo de nelfinavir.
Absorption: after single or multiple oral doses of 500 to 750 mg (two to three 250 mg tablets) with food, peak nelfinavir plasma concentrations were typically achieved in 2 to 4 hours.
Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se alcanzaron, generalmente, entre las 2 y las 4 horas después de la administración por vía oral con alimentos de dosis únicas o múltiples de 500 a 750 mg (de dos a tres comprimidos de 250 mg).
After multiple dosing with 750 mg every 8 hours for 28 days (steady-state), peak plasma concentrations (Cmax) averaged 3-4 µg/ml and plasma concentrations prior to the next dose (trough) were 1-3 µg/ml.
Después de la administración de dosis múltiples de 750 mg cada 8 horas durante 28 días (estado de equilibrio), la media de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) fue 3-4 µg/ml y las concentraciones plasmáticas previas a la dosis siguiente (mínimas, valle) fueron de 1-3 µg/ml.
Patients receiving VIRACEPT BID (n=10) achieved nelfinavir Cmax of 4.0 ± 0.8 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 2.2 ± 1.3 µg/ml and 0.7 ± 0.4 µg/ml, respectively.
Los pacientes que recibían VIRACEPT BID (n = 10) alcanzaron una Cmax de nelfinavir de 4,0±0,8 µg/ml y concentraciones mínimas por la mañana y por la noche de 2,2±1,3 µg/ml y 0,7±0,4 µg/ml, respectivamente.
In patients, the nelfinavir AUC0-24 with 1250 mg BID administration was 52.8 ± 15.7 µg⋅h/ml (n=10) and with 750 mg TID administration was 43.6 ± 17.8 µg⋅h/ml (n=11).
En pacientes, el AUC0-24 de nelfinavir con la administración de 1250 mg BID fue 52,8 ± 15,7 µg/ml (n = 10) y con la
Trough drug exposures remain at least twenty fold greater than the mean IC95 throughout the dosing interval for both regimens.
Los niveles mínimos de exposición al fármaco permanecen al menos veinte veces mayores que la media CI95 media a lo largo del intervalo posológico para ambos regímenes.
Effect of food on gastrointestinal absorption: maximum plasma concentrations and area under the plasma concentration-time curve were consistently 2 to 3-fold higher under fed conditions compared to fasting.
Efecto de los alimentos sobre la absorción gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC), fueron consistentemente de 2 a 3 veces mayores cuando la administración se hizo con alimentos que cuando se hizo en ayunas.
The increased plasma concentrations with food were independent of fat content of the
El aumento en las concentraciones plasmáticas con los alimentos fue independiente del contenido en grasa de las comidas.
Steady state nelfinavir AUC and Cmax were respectively 15% and 20% higher when doses followed a 800 kcal/50% fat meal compared to those following a light meal (350 kcal/33% fat), suggesting that meal content has less effect on nelfinavir exposures during multiple dosing than would be anticipated based on data from single dose studies.
El AUC y la Cmax de nelfinavir en el estado estacionario fueron respectivamente un 15% y un 20% superiores cuando las dosis se administraron tras una comida de 800 kcal/50% de grasas, que tras una comida ligera (350 kcal/33% de grasa), lo que sugiere que durante la administración múltiple el contenido de la comida tiene un efecto menor sobre la exposición a nelfinavir de lo que cabría esperar de los datos obtenidos en los estudios de dosis única.
Metabolism: unchanged nelfinavir comprised 82-86% of the total plasma radioactivity after a single oral 750 mg dose of 14C-nelfinavir.
Metabolismo: después de una dosis oral única de 750 mg de nelfinavir- C14 ,el 82 – 86% de la radiactividad plasmática total correspondía a nelfinavir inalterado.
The majority (87%) of an oral 750 mg dose containing 14 C-nelfinavir was recovered in the faeces; total faecal radioactivity consisted of nelfinavir (22%) and numerous oxidative metabolites (78%).
La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750 mg que contenía nelfinavir- C14 se recuperó en las heces; la radiactividad fecal total correspondió a nelfinavir (22%) y numerosos metabolitos oxidativos (78%).