qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Bicalutamide is an oral anti-androgen used in the management of prostate cancer.
La bicalutamida es un antiandrógeno oral que se emplea en el tratamiento del cáncer de próstata.
In 2004, 2 publications were published detailing a pre-planned 2nd analysis of the Casodex (bicalutamide) Early Prostate Cancer (EPC) study programme.
En 2004 aparecieron dos publicaciones en las que se detallaba un segundo análisis planeado previamente del programa de estudio Early Prostate Cancer (EPC, Cáncer de próstata temprano) de Casodex (bicalutamida).
These same data were considered by the UK, the Reference Member State (RMS) for the Mutual Recognition Procedure (MRP), in 2003.
El RU, el Estado miembro de referencia (EMR) para el procedimiento de reconocimiento mutuo (PRM), estudió en 2003 estos mismos datos.
At that time, the RMS concluded that Casodex (bicalutamide) 150 mg should not be used in the treatment of ‘ localised’ prostate cancer, however, it was concluded that the benefit/ risk balance remained positive for selected patients in ‘ locally advanced’ prostate cancer, as immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
En aquel momento, el EMR concluyó que Casodex (bicalutamida) 150 mg no debía utilizarse en el tratamiento del cáncer de próstata “ localizado”; no obstante, se concluyó que la relación entre beneficio y riesgo seguía siendo positiva en determinados pacientes con cáncer de próstata “ localmente avanzado”, como tratamiento inmediato solo o como adyuvante de la prostatectomía radical o la radioterapia.
Section 5.1 of the SPC was amended to note that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, might be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Se modificó la sección 5.1 del RCP para señalar que la estrategia médica óptima en un paciente con un riesgo bajo de progresión de la enfermedad, sobre todo en un contexto adyuvante después de prostatectomía radical, podría ser postergar el tratamiento hormonal hasta que existan signos de progresión de la enfermedad.
Following their own review of these data carried out in 2004 and due to their resulting concerns over the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg in locally advanced prostate cancer, the Belgian Regulatory Authority suspended their national Marketing Authorisation for Casodex (bicalutamide) 150 mg in August 2005.
Tras realizar una revisión de estos datos en 2004 y debido a las dudas resultantes sobre la relación entre beneficio y riesgo de la bicalutamida 150 mg en el cáncer de próstata localmente avanzado, las autoridades sanitarias belgas suspendieron en agosto de 2005 la autorización de comercialización nacional de Casodex (bicalutamida) 150 mg.
In view of the concerns related to safety and efficacy for bicalutamide 150 mg the National Competent Authority (NCA) in Belgium considered it to be in the interest of public health to perform a new benefit/ risk assessment.
En vista de las dudas sobre la seguridad y la eficacia de la bicalutamida 150 mg, la autoridad nacional competente (ANC) de Bélgica consideró de interés para la salud pública la realización de una nueva valoración de la relación entre beneficio y riesgo.
Therefore, Belgium referred the issue on 27 July 2006 for consideration by CHMP under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended.
En consecuencia, Bélgica remitió el 27 de julio de 2006 la cuestión al CHMP para su consideración al amparo del artículo 31 de la Directiva 2001/ 83/ CE modificada.
The 4 issues raised in the referral concern the analyses of the Early Prostate Cancer Programme (EPC):
Los cuatro aspectos planteados en la remisión son:
- the lack of an overall survival benefit versus adverse events in ‘ locally advanced prostate cancer’;
- la falta de un efecto beneficioso global en la supervivencia frente a los acontecimientos
Based on the concerns raised, the following questions were posed to the Applicants/ MAHs as part of the consolidated CHMP List of Questions, the responses to which were the basis of the CHMP reassessment of the benefit/ risk balance:
Basándose en los problemas planteados, se hicieron a los solicitantes/ TAC las preguntas siguientes como parte de la lista de preguntas del CHMP consolidada, cuyas respuestas fueron la base de la nueva valoración de la relación entre beneficio y riesgo por el CHMP:
1/ How does the company justify the indication of bicalutamide 150 mg for locally advanced prostate cancer knowing the absence of statistically significant overall survival and the important side effects?
11 1/ ¿Cómo justifica la empresa la indicación de bicalutamida 150 mg para el cáncer de próstata localmente avanzado teniendo en cuenta la ausencia de mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia global y los importantes efectos secundarios?
2/ How does the company justify the absence of adjustment for tests of multiplicity in the analysis of the EPC results?
2/ ¿Cómo justifica la empresa la ausencia de ajustes para pruebas de multiplicidad en el análisis de los resultados del EPC?
3/ How does the company justify that the placebo arm did not receive an adequate treatment according to the present standard of care and why this is not taken into account in the analysis of the EPC results?
3/ ¿Cómo justifica la empresa que el grupo placebo no recibiera un tratamiento adecuado acorde con la asistencia habitual actual, y por qué no se tiene esto en cuenta en el análisis de los resultados del EPC?
4/ How can the company rule out any role of bicalutamide 150 mg in the increased mortality due to heart failure in the Casodex arm of the EPC trial?
4/ ¿Cómo puede descartar la empresa cualquier papel de la bicalutamida 150 mg en el aumento de la mortalidad por insuficiencia cardíaca en el grupo tratado con Casodex del ensayo EPC?
Further, the referral concerned only
El alcance del procedimiento de arbitraje incluye todas las aplicaciones pendientes de autorizacion de comercializacion para los productos medicinales que contengan 150 mg de bicalutamina.
11 the locally advanced prostate cancer indication based on the Early Prostate Cancer study programme, and the directly related wording in sections 4.1 and 5.1 of the SPC.
Asi, el procedimiento de arbitraje concierne a la indicacion para cancer de prostata localmente avanzado basado en el programa del estudio del Cancer prostatico temprano y por lo tanto al texto en las seciones 4.1 y 5.1 de la Ficha tecnica.
Other aspects of the SPC and the other indication for bicalutamide 150 mg, which is approved in some EU member states, were not within the scope of the referral.
Otro aspectos de la ficha técnica y de las otras indicaciones de bicalutamide 150 mg, aprobada en algunos estados miembros de la UE, no estaban contemplados dentro del marco de este procedimiento de arbitraje.
When the EPC programme was initiated more than 8 years ago, the aim was to document the benefit of early bicalutamide therapy versus placebo as monotherapy or adjuvant therapy to surgery or radiotherapy.
Cuando se inició el programa EPC hace más de 8 años, el objetivo era documentar el efecto beneficioso del tratamiento precoz con bicalutamida en comparación con placebo como monoterapia o tratamiento adyuvante de la cirugía o la radioterapia.
The lack of broad consensus in the standard of care for early prostate cancer makes it difficult to study.
La falta de un amplio consenso en los estándares del tratamiento del cáncer de próstata prematuro dificulta su estudio.
The EPC study was an empirical design, that is to say, it generally compared Casodex (bicalutamide) to the standard of care in each region involved.
El estudio EPC fue un diseño empírico, es decir, comparó de forma general Casodex (bicalutamida) con el estándar de tratamiento aplicado en cada región participante.
It is acknowledged that overall there is no statistically significant survival benefit in locally advanced prostate cancer.
Se reconoce que, en general, no hay efectos beneficiosos estadísticamente significativos en la supervivencia en el cáncer de próstata localmente avanzado.
However, the EPC study was positive for the primary progression free survival (PFS) endpoint, both overall and in the locally advanced subgroups.
Sin embargo, el estudio obtuvo resultados positivos en el criterio de valoración principal (la supervivencia sin progresión, SSP), tanto globalmente como en los subgrupos con enfermedad localmente avanzada.
At the initial authorisation of the early prostate cancer indication, the data for overall survival were too immature to allow an analysis, however it makes sense to subsequently analyse this endpoint in the same subgroups, and there are favourable trends in overall survival for patients with locally advanced disease receiving Casodex (bicalutamide) alone, and for patients also receiving radiotherapy.
En el momento de la autorización inicial de la indicación en el cáncer de próstata temprano, los datos sobre la supervivencia global eran demasiado inmaduros para permitir un análisis; no obstante, parece lógico realizar un análisis posterior de este criterio de valoración en los mismos subgrupos, y hay tendencias favorables en la supervivencia global de los pacientes con enfermedad localmente avanzada que reciben Casodex (bicalutamida) solo, y en los que también reciben radioterapia.
As regards the multiplicity issue raised, it is considered appropriate to look at subgroups from a statistical viewpoint, as they have helped to narrow the indication to patients with a more favourable benefit/ risk balance for bicalutamide 150 mg.
En lo que respecta a la cuestión de la multiplicidad planteada, se considera apropiado analizar los subgrupos desde una perspectiva estadística, ya que han ayudado a limitar la indicación a los pacientes para los que la bicalutamida 150 mg tiene una relación entre beneficio y riesgo más favorable.
These are also not arbitrary subgroups, but are implicit in the proposed indication, correspond to the way prostate cancer is classified, managed and studied, and the results are consistent with what might be expected.
Tampoco son subgrupos arbitrarios, pero están implícitos en la indicación propuesta, se corresponden con el modo en que se clasifica, trata y estudia el cáncer de próstata y los resultados son congruentes con los que cabría esperar.
It seems intuitive that for good prognosis patients who have also received treatment of curative intent, the addition of bicalutamide might confer less benefit than in other patients.
Parece lógico deducir que la adición de la bicalutamida podría ser menos beneficiosa para los pacientes con buen pronóstico que hayan recibido también tratamiento de intención curativa que para otros pacientes.
In addition, the survival advantage observed in patients with locally advanced disease receiving radiotherapy appears to be consistent with that seen in previous studies, and a synergistic effect with radiotherapy is plausible.
Además, la mejoría de la supervivencia observada en los pacientes con enfermedad localmente avanzada que han recibido radioterapia parece ser congruente con la observada en estudios previos, y es plausible
It is difficult to obtain overall survival data in patients with early prostate cancer due to its insidious course.
Es difícil obtener datos de supervivencia global en los pacientes con cáncer de próstata prematuro debido a su evolución lenta.
For these reasons, the CHMP considers that the progression-free survival results are important and can be considered on their merits.
Por estos motivos, el CHMP considera que los resultados de supervivencia sin progresión son importantes y merecen consideración en sí mismos.
Disease progression may be associated with problems such as painful bone metastases, cord compression, pathological fractures and urinary obstruction.
La progresión de la enfermedad puede asociarse a problemas como metástasis óseas dolorosas, compresión medular, fracturas patológicas y obstrucción urinaria.
The PFS results are given again below:
Los resultados de SSP se muestran de nuevo a continuación:
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Supervivencia sin progresión en la enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento
Events (%) in Casodex patients
Episodios (%) en pacientes tratados con Casodex
Events (%) in placebo patients
Episodios (%) en pacientes tratados con placebo
Hazard ratio (95% CI)
Razón de riesgos instantáneos (IC 95%)
Watchful waiting Radiotherapy Radical prostatectomy
Espera vigilante Radioterapia Prostatectomía radical
193/ 335 (57.6) 66/ 161 (41.0) 179/ 870 (20.6)
193/ 335 (57,6) 66/ 161 (41,0) 179/ 870 (20,6)
222/ 322 (68.9) 86/ 144 (59.7) 213/ 849 (25.1)
222/ 322 (68,9) 86/ 144 (59,7) 213/ 849 (25,1)
0.60 (0.49 to 0.73) 0.56 (0.40 to 0.78) 0.75 (0.61 to 0.91)
0,60 (0,49 a 0,73) 0,56 (0,40 a 0,78) 0,75 (0,61 a 0,91)
In particular, there is a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival in the patients with locally advanced prostate cancer who received Casodex (bicalutamide) as compared to placebo (58% versus 69% progressors in patients who were not receiving adjuvant surgery or radiotherapy).
En particular, se ha constatado una mejoría estadísticamente significativa y de importancia clínica de la supervivencia sin progresión en los pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado que recibieron Casodex (bicalutamida) comparados con los tratados con placebo (58% frente al 69% de progresiones en pacientes que no estaban recibiendo cirugía adyuvante ni radioterapia).
Benefit is generally a function of risk progression and in patients with locally advanced disease; benefit is reduced after surgery or in cases where radiotherapy is likely to be curative.
El efecto beneficioso aparece generalmente en función de la progresión del riesgo y en pacientes con enfermedad localmente avanzada; se reduce después de la cirugía o en los casos en que es probable que la radioterapia sea curativa.
With reference to the adequacy of treatment in the placebo group in the EPC studies, given that at the time of initiation of these studies there was no widely agreed standard of care in locally advanced prostate cancer (something which remains the case), the empirical design of the studies, which compared Casodex (bicalutamide) 150mg or placebo when given as an adjunct to “ standard care” is considered reasonable.
En cuanto a la idoneidad del tratamiento en el grupo con placebo de los estudios EPC, dado que en el momento de iniciarse estos estudios no había una asistencia habitual ampliamente acordada en el cáncer de próstata localmente avanzado (algo que sigue ocurriendo), se considera razonable el diseño empírico de los estudios, en los que se compararon Casodex (bicalutamida) 150 mg y un placebo administrados como adyuvantes de la “ asistencia habitual”.
12 None of the EPC trials mandated that treatment be withheld from patients in the placebo group until clinical progression.
En ninguno de los ensayos EPC se exigía el aplazamiento del tratamiento de los pacientes del grupo placebo hasta que apareciera progresión clínica.
The median PSA levels on initiation of active therapy for each subgroup are above the thresholds in current European Association of Urology (EAU) guidance.
Las medianas de las concentraciones de PSA al iniciarse el tratamiento activo en cada subgrupo son superiores a los umbrales indicados en la directriz vigente de la European Association of Urology (EAU).
These results should of course be balanced against the well-known tolerability issues of Casodex (bicalutamide).
Como es lógico, estos resultados deben sopesarse frente a los bien conocidos problemas de tolerabilidad de Casodex (bicalutamida).
Gynaecomastia and breast pain have been highlighted (mainly in the 1st year of intake) and can be managed in many patients.
Se ha señalado la aparición de ginecomastia y dolor mamario (sobre todo en el primer año de uso), que pueden tratarse en muchos pacientes.
In the clinical studies this was severe in around 5% of patients.
En los estudios clínicos, estos efectos fueron intensos en alrededor del 5% de los pacientes.
Gynaecomastia may not resolve spontaneously following cessation of therapy, particularly after prolonged treatment.
La ginecomastia no siempre se resuelve espontáneamente tras la interrupción del tratamiento, sobre todo después de un tratamiento prolongado.
EAU guidelines suggest the use of prophylactic breast radiation, tamoxifen or aromatase inhibitors to manage these symptoms, although they are not licensed in this use.
Las directrices de la EAU recomiendan el uso de radiación profiláctica de la mama, tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa para controlar estos síntomas, aunque no están aprobados para este uso.
The requested additional analyses of the EPC trial data confirm an increased risk for deaths coded as heart failures (however, with no overall excess risk in the cardiovascular system), an increased risk of urogenital symptoms (including gynaecomastia and breast pain) mainly during the first year of intake, and further indicate the absence of an adverse effect on thromboembolic events during the follow-up (supported by a pattern of events inconsistent with hormonal effects).
Los análisis adicionales de los datos del ensayo EPC solicitados confirman un aumento del riesgo de muertes codificadas como insuficiencias cardíacas (aunque sin un exceso de riesgo global en el aparato cardiovascular) y de síntomas urogenitales (incluidas la ginecomastia y el dolor mamario) sobre todo durante el primer año de administración, e indican además la ausencia de un efecto adverso en los episodios tromboembólicos durante el seguimiento
There was no evidence of an overall excess mortality.
No hubo indicios de un exceso de mortalidad global.
With reference to heart failure mortality, the MAHs have submitted a limited amount of new data since this issue was last assessed, namely results from a further clinical study, an updated literature review and an updated review of their safety database.
En lo que respecta a la mortalidad por insuficiencia cardíaca, desde que se valoró este problema por última vez, los TAC han presentado pocos datos nuevos, consistentes en los resultados de otro estudio clínico, una revisión actualizada de la bibliografía y una revisión actualizada de su base de datos sobre seguridad.
The numbers involved are relatively small, there is no consistent pattern for heart failure deaths over the longer term, and there is some unreliability in selecting this as a cause of death.
El número de casos es relativamente pequeño, no existe un patrón constante de muertes por insuficiencia cardíaca a más largo plazo y la elección de este proceso como causa de la muerte no es del todo fiable.
However, an association with bicalutamide cannot be ruled out.
No obstante, no puede descartarse una asociación con la bicalutamida.
Whilst the pattern of adverse events argues against a role for raised oestrogen levels, it is known that the myocardium has androgen receptors, and it might be affected by long-term androgen deprivation.
Aunque el patrón de las reacciones adversas contradice la implicación de las concentraciones de estrógenos elevadas, se sabe que el miocardio tiene receptores de andrógenos y podría verse afectado por la privación androgénica a largo plazo.
However, the numbers of cases involved are relatively small, and there is no clear temporal relationship.
Sin embargo, el número de casos afectados es relativamente pequeño, y no existe una relación temporal clara.
The majority of patients with heart failure had confounding factors at study entry, and the causality assessment of investigators for all deaths ascribed to heart failure was “ not related”.
La mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca presentaban factores generadores de confusión al inicio del estudio, y la valoración por los investigadores de la relación causal en todas las muertes atribuidas a insuficiencia cardíaca fue “ no relacionado”.
Regarding the heart failure deaths, the allocation of cause of death is known to be unreliable, and very few post-mortems were done.
En relación con las muertes por insuficiencia cardíaca, se sabe que la asignación de la causa del fallecimiento es poco fiable, y se hicieron muy pocas autopsias.
Due to a small number of relevant subjects, no conclusions could be drawn regarding the contribution of tamoxifen or radiotherapy to cardiovascular outcomes, or on whether tamoxifen exposure had a synergistic effect on efficacy.
Debido al número reducido de sujetos considerados, no pudieron extraerse conclusiones sobre la contribución del tamoxifeno o la radioterapia a los resultados cardiovasculares, ni sobre si la exposición al tamoxifeno tenía un efecto sinérgico en la eficacia.
However, it is not possible to entirely “ rule out” thromboembolic events as contributory explanation of increased cardiovascular mortality.
No obstante, no es posible “ descartar” totalmente los episodios tromboembólicos como explicación contribuyente al aumento de la mortalidad cardiovascular.
The need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
Persiste la necesidad de estudiar más a fondo la morbimortalidad cardiovascular.
A new pharmacoepidemiological study will be undertaken as part of an agreed Risk Management Plan (RMP), a post-opinion commitment to get a better understanding of cardiovascular risk.
Se emprenderá un nuevo estudio farmacoepidemiológico que forma parte de un plan de gestión del riesgo (PGR) acordado, un compromiso posterior al dictamen para obtener un mayor conocimiento del riesgo cardiovascular.
The aim of the study is to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
El objetivo del estudio es calcular la incidencia de insuficiencia cardíaca y de morbilidad y mortalidad cardiovasculares en los pacientes con cáncer de próstata en comparación con la población general.
Further, the study will include prostate cancer subgroups to include those on Casodex (bicalutamide), and those treated with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
El estudio incluirá además subgrupos con cáncer de próstata como los tratados con Casodex (bicalutamida) y los tratados con análogos de la LHRH, orquiectomía y otros tratamientos hormonales.
The 4th analysis of the EPC data will also be provided when available.
Se facilitará también el cuarto análisis de los datos del EPC cuando esté disponible.
In conclusion, the heart failure data remain a concern and are inconclusive, but do not significantly alter the benefit/ risk balance in locally advanced prostate cancer patients.
En conclusión, los datos sobre la insuficiencia cardíaca siguen generando preocupación y no son concluyentes, pero no alteran notablemente la relación entre beneficio y riesgo en los pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado.
However, these data do support the Committee’ s position that the indication should be restricted to selected patients with locally advanced prostate cancer at high risk of disease progression.
Sin embargo, estos datos respaldan la postura del Comité de que debe limitarse la indicación a pacientes seleccionados con cáncer de próstata localmente avanzado que tengan un riesgo elevado de progresión de la enfermedad.
How such patients are identified could be based on criteria such as PSA levels, Gleason score and stage of disease.
La identificación de tales pacientes podría basarse en criterios como los valores de PSA, la puntuación de Gleason y el estadio de la enfermedad.
A more specific target population is hard to define from the EPC data, and the general term “ high risk” better accommodates wide differences in local practice and inevitable changes in the standard of care, and takes into account the many variables in the individual patient which may contribute to risk of progression.
Es difícil definir una población objetivo más específica a partir de los datos del EPC, y la expresión general “ riesgo elevado” engloba mejor las diferencias amplias en la práctica local y los cambios inevitables en la asistencia habitual, y tiene en cuenta las numerosas variables de un paciente concreto que pueden contribuir al riesgo de progresión.
Patients and clinicians should decide on the most appropriate treatment on an individual basis, discussing efficacy and tolerability aspects of all available treatments, all available risk factors for disease progression, and taking into account the lifestyle of the patient.
Los pacientes y los médicos deben decidir sobre el tratamiento más apropiado en cada caso, comentando los aspectos de eficacia y tolerabilidad de todos los tratamientos disponibles y todos los factores de riesgo de progresión de la enfermedad existentes, y teniendo en cuenta el modo de vida del paciente.
Therefore, clinicians may
El SPC se ha modificado en consecuencia y en su sección 5.1 se indica que, en los pacientes con enfermedad localmente
13 decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing .” Section 5.1 of the SPC also includes a summary of the efficacy results from the EPC study.
En consecuencia, los médicos pueden decidir que la estrategia médica óptima para un paciente con un riesgo bajo de progresión de la enfermedad, sobre todo en un contexto adyuvante después de prostatectomía radical, podría ser postergar el tratamiento hormonal hasta que existan signos de progreso de la enfermedad”.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
-
- que el Comité ha examinado la remisión hecha de conformidad con el artículo
The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing bicalutamide 150 mg.
31 de la Directiva 2001/ 83/ CE, modificada, respecto a los medicamentos que contienen bicalutamida 150 mg;
The Committee considered that bicalutamide 150 mg is effective in the treatment of locally advanced prostate cancer; however the CHMP considered that the therapeutic indication should be restricted to treatment of patients at high risk of disease progression.
- que el Comité ha considerado que la bicalutamida 150 mg es eficaz en el
-
- a la vista de los datos disponibles, el CHMP ha concluido que no puede
In view of the available data, the CHMP concluded that a potential association between the use of bicalutamide 150 mg and heart failure cannot be ruled out and therefore considered that the need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
descartarse una posible asociación entre el uso de la bicalutamida 150 mg y la insuficiencia cardíaca, por lo que considera que subsiste la necesidad de estudiar más a fondo la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares.
To address this concern, a new epidemiological study will be performed, as part of an agreed Risk Management Plan.
Para disipar esta preocupación, se realizará un nuevo estudio epidemiológico como parte de un Plan de Gestión del Riesgo acordado.
-
- El CHMP ha concluido que la relación entre beneficio y riesgo de los
The CHMP concluded that the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg containing medicinal products in the agreed restricted indication is favourable.
medicamentos que contienen 150 mg de bicalutamida es favorable en la indicación restringida acordada.
As a consequence, the CHMP has recommended to maintain the Marketing Authorisations for all medicinal products and to grant Marketing Authorisations for all applications referred to in Annex I of the Opinion in accordance with the amendments to the relevant sections of the Summary of Product Characteristics, set out in Annex III of the Opinion.
En consecuencia, el CHMP ha recomendado mantener las autorizaciones de comercialización de todos los medicamentos y conceder autorizaciones de comercialización a todas las solicitudes citadas en el anexo I del dictamen de conformidad con las modificaciones de las secciones pertinentes del resumen de las características del producto, expuestas en el anexo III del dictamen.
14 ANNEX III
15 ANEXO III
AMENDMENTS TO THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
CAMBIOS EN LA FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
This Annex III (Amendments to the Summary of Product Characteristics) is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 31 referral for bicalutamide 150 mg containing medicinal products.
Nota: el Anexo III (Cambios en la ficha técnica o resumen de las características del producto) es el anexo que se adjuntó a la Decisión de la Comisión sobre la remisión en virtud del artículo 31 relativa a los medicamentos que contienen 150 mg de bicalutamida.
The text was valid at that time.
El texto era válido en ese momento.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update Annex III as required.
Cuando la Comisión emita su Decisión, las autoridades competentes de los Estados miembros actualizarán el Anexo III como convenga.
Therefore, Annex III may not necessarily represent the current text.
Por lo tanto, el Anexo III puede no corresponderse con el texto actual.
15 AMENDMENTS TO BE INCLUDED IN THE RELEVANT SECTION OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS FOR BICALUTAMIDE 150MG CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS
16 CAMBIOS A INTRODUCIR EN LAS SECCIONES RELEVANTES DE LA FICHA TÉCNICA DE LOS MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN BICALUTAMIDA 150 MG
[Invented name] 150mg is indicated either alone or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy in patients with locally advanced prostate cancer at high risk for disease progression (see section 5.1).
[Denominación de fantasía] 150 mg está indicado en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con riesgo elevado de progresión de la enfermedad, bien solo o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (ver sección 5.1).
CASODEX (Bicalutamide) 150 mg was studied as a treatment for patients with localised (T1-T2, N0 or NX, M0) or locally advanced (T3-T4, any N, M0; T1-T2, N+, M0) non-metastatic prostate cancer in a combined analysis of 3 placebo controlled double-blind studies in 8113 patients, where CASODEX was given as immediate hormonal therapy or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy, (primarily external beam radiation).
CASODEX (bicalutamida) 150 mg se ensayó como un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata localizado (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1- T2, N+, M0), no metastático en un análisis combinado de 3 ensayos doble ciego controlados con placebo en 8.113 pacientes, a los que se administró CASODEX como terapia hormonal inmediata o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (principalmente radiación de haz externo).
At 7.4 years median follow up, 27.4% and 30.7% of all CASODEX and placebo-treated patients, respectively, had experienced objective disease progression.
Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años, el 27,4% y el 30,7% de todos los pacientes tratados con CASODEX y con placebo respectivamente, habían experimentado progresión objetiva de la enfermedad.
A reduction in risk of objective disease progression was seen across most patient groups but was most evident in those at highest risk of disease progression.
En la mayoría de los grupos de pacientes, se observó una disminución en el riesgo de progresión objetiva de la enfermedad, pero fue más evidente en aquellos pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad.
Therefore, clinicians may decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Por ello, el médico podrá decidir si la estrategia óptima de tratamiento para un paciente con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, particularmente en el estadio adyuvante tras la prostatectomía radical, puede ser diferente a la terapia hormonal hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad.
However, some trends were apparent in exploratory subgroup analyses.
Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años no se observó diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 22,9% (HR= 0,99; IC95% 0,91 a 1,09), aunque se observaron algunas tendencias en los análisis exploratorios por subgrupo.
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Supervivencia libre de progresión en enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento
Events (%) in Events (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Acontecimientos (%) en pacientes con CASODEX
Watchful waiting Radiotherapy
Acontecimientos (%) en pacientes con placebo
193/ 335 (57.6) 222/ 322 (68.9) 0.60 (0.49 to 0.73) 66/ 161 (41.0) 86/ 144 (59.7) 0.56 (0.40 to 0.78)
Hazard ratio (Razón de riesgo) (IC 95%)
Radical prostatectomy
“ Esperar y ver” Radioterapia Prostatectomía radical
179/ 870 (20.6)
193/ 335 (57,6) 66/ 161 (41,0) 179/ 870 (20,6)
213/ 849 (25.1)
222/ 322 (68,9) 86/ 144 (59,7) 213/ 849 (25,1)
0.75 (0.61 to 0.91)
0,60 (0,49 a 0,73) 0,56 (0,40 a 0,78) 0,75 (0,61 a 0,91)
Overall survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Supervivencia global en la enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento
Deaths (%) in Deaths (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Fallecimientos (%) en pacientes con CASODEX
Watchful waiting Radiotherapy
Fallecimientos (%) en pacientes con placebo
164/ 335 (49.0) 183/ 322 (56.8) 0.81 (0.66 to 1.01) 49/ 161 (30.4) 61/ 144 (42.4) 0.65 (0.44 to 0.95)
Hazard ratio (Razón de riesgo) (IC 95%)
137/ 870 (15.7)
164/ 335 (49,0) 49/ 161 (30,4) 137/ 870 (15,7)
122/ 849 (14.4)
183/ 322 (56,8) 61/ 144 (42,4) 122/ 849 (14,4)
1.09 (0.85 to 1.39)
0,81 (0,66 a 1,01) 0,65 (0,44 a 0,95) 1,09 (0,85 a 1,39)
For patients with localised disease receiving CASODEX alone, there was no significant difference in progression free survival.
En los pacientes con enfermedad localizada en tratamiento sólo con CASODEX, no hubo diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión.
In these patients there was also a trend toward decreased survival compared with
En estos pacientes hubo una tendencia hacia una menor supervivencia en comparación con los pacientes en tratamiento con placebo (HR= 1,16; IC95% 0,99 a 1,37), en base a lo cual la relación beneficio/ riesgo para la utilización de CASODEX en este grupo de pacientes no se considera favorable.
17 ANNEX IV
18 ANEXO IV
18 National Competent Authorities (NCA), coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
19 Las autoridades nacionales competentes (ANC), coordinadas por el Estado miembro de referencia (EMR), deberán asegurarse de que los titulares de las autorizaciones de comercialización cumplan las condiciones siguientes:
- A new pharmacoepidemiological study(ies) should be undertaken to get a better understanding of
- Debe emprenderse un nuevo estudio farmacoepidemiológico para ampliar los
cardiovascular risk.
conocimientos sobre el riesgo cardiovascular.
The aim of the study should be to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
El objetivo del estudio debe ser calcular la incidencia de insuficiencia cardíaca y de morbilidad y mortalidad cardiovasculares en los pacientes con cáncer de próstata en comparación con la población general.
Further, the study should include prostate cancer subgroups to include those on bicalutamide, and those treated with LHRH analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
El estudio debe incluir además subgrupos con cáncer de próstata como los tratados con bicalutamida y los tratados con análogos de la LHRH, orquiectomía y otros tratamientos hormonales.
The results should be reported to the RMS and the NCAs where bicalutamide 150 mg is authorised.
Los resultados deben notificarse al EMR y a las ANC de los países en que esté autorizada la bicalutamida 150 mg.
- The outcome of the 4th analysis of the EPC data should be provided to the RMS and the NCAs where
- Debe facilitarse el resultado del cuarto análisis de los datos del EPC al EMR y a las ANC
bicalutamide 150 mg is authorised.
de los países en que esté autorizada la bicalutamida 150 mg.
- For all MAHs, in addition to routine pharmacovigilance activities, identified and potential risks
- Para todos los TAC, además de las actividades de farmacovigilancia sistemáticas, los
highlighted for increased monitoring and follow-up should include:
riesgos identificados y potenciales destacados que deben someterse a un mayor control y seguimiento son:
Heart failure Hepatic failure Interstitial lung disease Breast cancer Reports concerning pregnancy in partners of patients taking bicalutamide
Insuficiencia cardíaca Insuficiencia hepática Enfermedad pulmonar intersticial Cáncer de mama Notificaciones de embarazo en parejas de pacientes tratados con bicalutamida
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LISTA DE LOS NOMBRES, FORMAS FARMACEUTICAS, DOSIS DEL MEDICAMENTO, VIAS DE ADMINISTRACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
1 Member State EU/ EEA
1 Estado Miembro EU
Marketing Authorisation Holder
Titular de la autorización de comercializació nr
(Invented) Name
Nombre
Content (concentrati on)
Concentración
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Box 552 2003 RN Haarlem, Holanda
Bleomycin „ Pharmachemie“ 15000 I. E. - Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bleomycin „ Pharmachemie“ 15000 I. E. - Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
15 U (USP)/ vial
15 U (USP)/ vial
powder for solution for injection
Polvo para solución inyectable
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local injection
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa Vía Intraarterial Vía Intrapleural Vía intratumoral
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa Vía Intraarterial Vía Intrapleural Vía Intraperitoneal Vía intratumoral
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa
2
2 Estado Miembro EU
Member State EU/ EEA
Titular de la autorización de comercializació nr
Marketing Authorisation Holder
Solicitante
Applicant
Nombre
(Invented) Name
Dosis
Pharmaceutical Route of administration Form
Vía de administración
Content (concentrati on)
2003 RN Haarlem, Holanda
Germany
Alemán
Bleo-TEVA 15 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bleo-TEVA 15 mg Pulver 15 U (USP)/ vial zur Herstellung einer Injektionslösung
Intramuscular injection Intravenous administration Intra-pleural injection
Vía intramuscular Vía intravenosa Vía Intrapleural
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U (USP)/ vial polvere per soluzione iniettabile
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U (USP)/ vial polvere per soluzione iniettabile
3
3 Estado Miembro EU
powder for solution for injection
Titular de la autorización de comercializació nr
15 U (USP)/ vial
Solicitante
Route of administration Local/ Intratumoral injections
Vía de administración
Luxembourg
Lituania
BLEOMYCINE TEVA 15 U (USP)/ vial 15U poudre pour solution injectable
15 U (USP)/ vial
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local/ Intratumoral injections
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa Vía Intraarterial Vía Intrapleural Vía Intraperitoneal Vía intratumoral
Netherlands
Luxemburgo
Bleomycine 15 U (USP), 15 U (USP)/ vial poeder voor oplossing voor injectie
BLEOMYCINE TEVA 15 U (USP)/ vial 15U poudre pour solution injectable
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa Vía Intraarterial Vía Intrapleural Vía intratumoral
Norway
Holanda
Bleomycin Teva, Pulver 15 U (USP)/ vial og væske til injeksjonsvæske, oppløsning
Bleomycine 15 U (USP), 15 U (USP)/ vial poeder voor oplossing voor injectie
Poland
Noruega
Bleomycin Teva 15 U (USP)/ vial
Bleomycin Teva, Pulver 15 U (USP)/ vial og væske til injeksjonsvæske,
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa
4
4 Estado Miembro EU
Member State EU/ EEA
Forma farmacéutica
Marketing Authorisation Holder
Vía de administración
Applicant
Concentración
(Invented) Name
oppløsning
Route of administration Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa Vía Intraarterial Vía Intrapleural Vía Intraperitoneal Vía intratumoral
Content (concentrati on)
15 U (USP)/ vial
Bleomycin-Teva práš ok na injekč ný roztok
Bleomycin-Teva práš ok na injekč ný roztok
Bleomicin Teva 15 U (USP), praš ek za raztopino za injiciranje
Bleomicin Teva 15 U (USP), praš ek za raztopino za injiciranje
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Vía intramuscular Vía subcutánea Vía intravenosa Vía Intraarterial Vía Intrapleural
Bleomicina Teva 15 UI polvo para solución inyectable EFG
Teva 15 UI solución EFG
15 U (USP)/ vial
15 UI/ vial
15 U (USP)/ vial
15 UI / vial
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BLEOMYCIN PHARMACHEMIE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE BLEOMICINA PHARMACHEMIE Y NOMBRES ASOCIADOS (VÉASE ANEXO I)
Bleomycin belongs to the cytostatic antibiotics: it is a mixture of structurally related, alkaline, water soluble, glycopeptide antibiotics with a cytostatic effect.
La bleomicina pertenece al grupo de los antibióticos citostáticos: es una mezcla de antibióticos glucopeptidicos, hidrosolubles, alcalinos con estructuras relacionadas que tienen un efecto citostático.
The effect of bleomycin rests on intercalation with single and double strands of DNA, resulting in single and double strand ruptures, which inhibit cell division, growth and DNA synthesis.
El efecto de la bleomicina se basa en su intercalación entre las cadenas sencillas y dobles de ADN, lo que provoca rupturas de las cadenas tanto sencillas como dobles que inhiben la división y el crecimiento celulares y la síntesis de ADN.
In a lower degree bleomycin also affects the RNA and protein synthesis.
En menor medida, la bleomicina afecta también a la síntesis de proteínas y de ARN.
The administration of bleomycin almost always takes place in combination with other cytostatic drugs and/ or radiation therapy.
La bleomicina se administra casi siempre en combinación con otros fármacos citostáticos, con radioterapia o con ambos.
In the Netherlands bleomycin is currently approved for the following indications:
En los Países Bajos, la bleomicina está aprobada en las indicaciones siguientes:
- Squamous cell carcinoma of Head and neck (SCCHN)
- Carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC)
- Squamous cell carcinoma of external genitalia: penile carcinoma, cervix carcinoma.
- Carcinoma escamoso de genitales externos: carcinoma de pene, carcinoma de cuello uterino.
- (Non-)Hodgkin´s lymphoma and other malignant lymphomas
- Linfoma (no) hodgkiniano y otros linfomas malignos
- Testis carcinoma
- Carcinoma de testículo
- Intrapleural therapy of malignant pleural effusion.
- Tratamiento intrapleural del derrame pleural maligno.
The Application for Bleomycin Pharmachemie was submitted as a generic application based on the marketing authorisation granted for the reference product in the Netherlands on 18 November 1997.
La solicitud de comercialización de Bleomicina Pharmachemie fue una solicitud para un genérico basada en la autorización de comercialización concedida al producto de referencia en los Países Bajos el 18 de noviembre de 1997.
Concerns were raised on the proposed indications by an objecting member state, Germany.
Alemania, un Estado miembro contrario a la autorización, planteó diversas cuestiones relacionadas con las indicaciones propuestas.
Because the benefit/ risk assessment for these indications was negative for the originator product and because the indications were consequently deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany, the indications were regarded as new indications, and the objecting member state considered that the submitted data was insufficient for granting a marketing authorisation for the proposed new indications.
Dado que la evaluación de la relación entre beneficio y riesgo en estas indicaciones fue negativa para el producto original y dado que estas indicaciones se suprimieron en consecuencia de la lista autorizada para todos los productos que contenían bleomicina en Alemania, las indicaciones se consideraron nuevas y el Estado miembro contrario a la autorización consideró que los datos presentados eran insuficientes para conceder una autorización de comercialización para las nuevas indicaciones propuestas.
Although the applicant was willing to remove the indications objected to by the objecting CMS, the RMS and the other positive CMSs were in favour of retaining these indications.
Aunque el solicitante estaba dispuesto a suprimir las indicaciones a las que se oponía el Estado miembro afectado (EMA) contrario, el Estado miembro de referencia (EMR) y los demás EMA conformes se mostraron partidarios de mantenerlas.
Because consensus could not be reached, the CMD(h) referred the procedure to the CHMP.
Al no poderse alcanzar un consenso, el CMD(h) remitió el procedimiento al CHMP.
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
El CHMP evaluó los datos disponibles para determinar si podían apoyarse las dos indicaciones.
The CHMP noted that bleomycin is in clinical use since the 1960ies, thereby explaining the lack of a clinical development programme.
El CHMP señaló que la bleomicina se utiliza en clínica desde la década de 1960, lo que explica que no exista un programa de desarrollo clínico.
Most of the presented data describe bleomycin as component of multi- drug chemotherapy including cisplatin and therefore the individual contribution of bleomycin cannot be unequivocally determined, however a number of studies and publications clearly indicate that bleomycin demonstrates efficacy.
La mayoría de los datos presentados hace referencia a la bleomicina como un componente de pautas de poliquimioterapia que incluyen cisplatino, por lo que no es posible determinar de manera inequívoca su contribución individual, si bien diversos estudios y publicaciones indican con claridad su eficacia.
Regarding the indication in Head and Neck cancer, the CHMP is of the opinion that although bleomycin has obvious disadvantages related to its toxicity (pulmonitis, pulmonary fibrosis, stomatitis and skin changes), there is still a role for bleomycin in (neoadjuvant) treatment of the disease.
Por lo que se refiere a la indicación en el cáncer de cabeza y cuello, el CHMP opina que la bleomicina sigue teniendo cabida en el tratamiento (neoadyuvante) de la enfermedad, pese a adolecer de inconvenientes obvios relacionados con su toxicidad (neumonitis, fibrosis pulmonar, estomatitis y alteraciones cutáneas).