qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
It should be taken into account that these conditions may recur or be aggravated during treatment with Activelle in particular:
Se debe tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg, en particular:
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
• Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis
A history of, or risk factors for, thromboembolic disorders (see below)
• Historia de trastornos tromboembólicos o factores de riesgo de tales condiciones (ver más abajo)
Risk factors for oestrogen dependent tumours, e.g.
• Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos (por ej.
1st degree heredity for breast cancer
Cáncer de mama hereditario en 1º grado)
Hypertension
• Hipertensión
Liver disorders (e.g. liver adenoma)
• Alteraciones hepáticas (por ej. adenoma hepático)
Diabetes mellitus with or without vascular involvement
• Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular
Cholelithiasis
• Colelitiasis
Migraine or (severe) headache
• Migraña o dolor de cabeza (grave)
Systemic lupus erythematosus
• Lupus eritematoso sistémico
A history of endometrial hyperplasia (see below)
• Historia de hiperplasia de endometrio (ver más abajo)
Epilepsy
14 • Epilepsia
•
• Asma
Asthma
• Otosclerosis
•
Razones para una retirada inmediata del tratamiento
Otosclerosis
El tratamiento se debe discontinuar en caso de aparecer una contraindicación (ver sección 4.3) y en las siguientes situaciones:
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
• Ictericia o deterioro de la función hepática
• Significant increase in blood pressure
• Aumento significativo de la presión sanguínea
• New onset of migraine-type headache
• Aparición de dolor de cabeza tipo migraña
Endometrial hyperplasia The risk of endometrial hyperplasia and carcinoma is increased when oestrogens are administered alone for prolonged periods (see section 4.8).
El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados (ver sección 4.8).
The addition of a progestagen for at least 12 days per cycle in non-hysterectomised women greatly reduces this risk.
La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce este riesgo en gran medida.
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
Se pueden presentar hemorragias y manchado inesperados durante los primeros meses de tratamiento.
If breakthrough bleeding or spotting appears after some time on therapy, or continues after treatment has been discontinued, the reason should be investigated, which may include endometrial biopsy to exclude endometrial malignancy.
Si se presentan hemorragias o manchado inesperados después de estar en tratamiento algún tiempo, o continúan después de haber interrumpido el tratamiento, se debe investigar el motivo, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar la malignización del endometrio.
Breast cancer A randomised placebo-controlled trial, the Women’s Health Initiative study (WHI), and epidemiological studies, including the Million Women Study (MWS), have reported an increased risk of breast cancer in women taking oestrogens, oestrogen-progestagen combinations or tibolone for HRT for several years (see section 4.8).
Se ha informado de un aumento de riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos, combinaciones de estrógenos-progestágenos o tibolona como THS durante varios años, a través de un ensayo randomizado, placebo-controlado, llamado Women´s Health Initiative Study (WHI), y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Woman Study (MWS) (ver Sección 4.8).
For all HRT, an excess risk becomes apparent within a few years of use and increases with duration of intake but returns to baseline within a few (at most five) years after stopping treatment.
Para todos los productos de THS, se evidencia un riesgo excesivo a los pocos años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, pero vuelve a la basal en unos pocos años (como máximo cinco) después de suspender el tratamiento.
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
En el estudio MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o estradiol (E2) fue mayor cuando se añadió un progestágeno, bien secuencialmente o de forma continua e independientemente del tipo de progestágeno.
There was no evidence of a difference in risk between the different routes of administration.
No hubo evidencia de una diferencia en el riesgo entre las diferentes vías de administración.
In the WHI study, the continuous combined conjugated equine oestrogen and medroxyprogesterone acetate (CEE + MPA) product used was associated with breast cancers that were slightly larger in size and more frequently had local lymph node metastases compared to placebo.
En el estudio WHI, el producto utilizado, compuesto por estrógeno equino conjugado combinado continuo y acetato de medroxi-progesterona (EEC + AMP) estuvo asociado con casos de cáncer de mama que fueron ligeramente mayores en tamaño y que de forma más frecuente presentaron metástasis de nódulos linfáticos locales en comparación con placebo.
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
La THS, especialmente el tratamiento combinado estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo que puede afectar de forma adversa a la detección radiológica del cáncer de mama.
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
La THS va asociada con un mayor riesgo relativo de desarrollar trombo-embolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
One randomised controlled trial and epidemiological studies found a two- to threefold higher risk for users compared with non-users.
Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos encontraron un riesgo de 2 a 3 veces superior en usuarias en comparación con no usuarias.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
Para no usuarias se estima que el número de casos de TEV que ocurrirán en un período de 5 años es aproximadamente de 3 por 1000 mujeres, en edades comprendidas entre 50-59 años y de 8 por 1000 mujeres, en edades comprendidas entre 60-69 años.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV en un período de 5 años estará entre 2 y 6 (mejor estimación= 4) por 1000 mujeres en edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres en edades comprendidas entre e 60-69 años.
The occurrence of such an event is more likely in the first year of HRT than later.
La aparición de esta casuística será más probable durante el primer año de THS que más tarde.
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
Los factores de riesgo de TEV generalmente reconocidos incluyen una historia personal o historia familiar de tromboembolismo, obesidad severa (Índice de Masa Corporal > 30 kg/ m2) y lupus eritematoso sistémico (LES).
There is no consensus about the possible role of varicose veins in VTE.
No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas sobre TEV.
16 Patients with a history of VTE or known thrombophilic states have an increased risk of VTE.
En pacientes con una historia de TEV o trombofilia conocida tienen un mayor riesgo de TEV.
HRT may add to this risk.
La THS puede suponer un riesgo añadido.
Personal or strong family history of thromboembolism, or recurrent spontaneous abortion, should be investigated in order to exclude a thrombophilic predisposition.
Se debe investigar si hay historia personal o familiar importante de trombo-embolismo o abortos espontáneos recurrentes de la paciente, a fin de excluir una predisposición trombofílica.
Until a thorough evaluation of thrombophilic factors has been made or anticoagulant treatment initiated, use of HRT in such patients should be viewed as contraindicated.
Hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de la THS en tales pacientes debe considerarse como contraindicado.
Those women already on anticoagulant treatment require careful consideration of the benefit-risk of use of HRT.
Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa consideración de la relación beneficio-riesgo de utilizar la THS.
The risk of VTE may be temporarily increased with prolonged immobilisation, major trauma or major surgery.
El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente por inmovilización prolongada, trauma o cirugía mayor.
As in all postoperative patients, scrupulous attention should be given to prophylactic measures to prevent VTE following surgery.
Como en el post-operatorio de cualquier paciente, se debe prestar una atención escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir TEV después de la cirugía.
Where prolonged immobilisation is liable to follow elective surgery, particularly abdominal or orthopaedic surgery to the lower limbs, consideration should be given to temporarily stopping HRT four to six weeks earlier, if possible.
Cuando está indicada una inmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal o cirugía ortopédica de las extremidades inferiores, se debe considerar una suspensión temporal de la THS de cuatro a seis semanas antes de la cirugía, si es posible.
Treatment should not be restarted until the woman is completely mobilised.
No se debe restaurar el tratamiento hasta que la paciente haya recuperado completamente la movilidad.
If VTE develops after initiating therapy, the drug should be discontinued.
Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se debe suspender el medicamento.
Patients should be told to contact their doctors immediately when they are aware of a potential thromboembolic symptom (e.g. painful swelling of a leg, sudden pain in the chest, dyspnea).
Se debe advertir a las pacientes que contacten con su médico inmediatamente cuando experimenten un posible síntoma de tromboembolismo (por ejemplo, inflamación dolorosa en una de las piernas, dolor repentino en el pecho, disnea).
Coronary artery disease (CAD) There is no evidence from randomised controlled trials of cardiovascular benefit with continuous combined conjugated oestrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA).
A partir de los ensayos clínicos randomizados controlados, no hay evidencia de beneficio cardiovascular con la combinación continua de estrógenos conjugados y acetato de medroxi- progesterona (AMP).
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) showed a possible increased risk of cardiovascular morbidity in the first year of use and no overall benefit.
Dos ensayos clínicos importantes (WHI y HERS, es decir, Heart and estrogen/ progestin Replacement Study) mostraron un posible aumento en el riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio general.
For other HRT products there are only limited data from randomised controlled trials examining effects in cardiovascular morbidity or mortality.
Para otros productos de THS hay solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que examinan los efectos sobre morbilidad o mortalidad cardiovascular.
Therefore, it is uncertain whether these findings also extend to other HRT products.
Por lo tanto, es incierto si estos hallazgos también se pueden extender a otros productos de THS.
Stroke One large randomised clinical trial (WHI-trial) found, as a secondary outcome, an increased risk of ischaemic stroke in healthy women during treatment with continuous combined conjugated oestrogens and MPA.
Un ensayo clínico randomizado, extenso (ensayo WHI) encontró, como resultado secundario, un aumento del riesgo de ictus isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento con la combinación continua de estrógenos conjugados y AMP.
For women who do not use HRT, it is estimated that the number of cases of stroke that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 11 per 1000 women aged 60-69 years.
Para mujeres que no utilizan la THS, se estima que el número de casos de ictus que ocurrirán en un periodo de 5 años es de aproximadamente 3 por 1000 mujeres, en edades comprendidas entre 50-59 años
It is estimated that for women who use conjugated oestrogens and MPA for 5 years, the number of additional cases will be between 0 and 3 (best estimate = 1) per 1000 users aged 50-59 years and between 1 and 9 (best estimate = 4) per 1000 users aged 60-69 years.
Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y AMP durante 5 años, el número de casos adicionales estará entre 0 y 3 (mejor estimación = 1) por 1000 usuarias, en edades comprendidas entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimación = 4) por 1000 usuarias, en edades comprendidas entre 60-69 años.
It is unknown whether the increased risk also extends to other HRT products.
Se desconoce si el aumento de riesgo también se extiende a otros productos de THS.
Ovarian cancer Long-term (at least 5-10 years) use of oestrogen-only HRT products in hysterectomised women has been associated with an increased risk of ovarian cancer in some epidemiological studies.
En algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo de productos de THS que contienen solamente estrógenos (al menos 5-10 años) en mujeres histerectomizadas, se ha asociado con aumento del riesgo de cáncer de ovario.
It is uncertain whether long-term use of combined HRTs confers to a different risk than oestrogen-only products.
Es incierto si el uso a largo plazo de la THS combinada conlleva un riesgo diferente que productos conteniendo solamente estrógenos.
Other conditions Oestrogens may cause fluid retention, and therefore patients with cardiac or renal dysfunction should be carefully observed.
Los estrógenos pueden ocasionar retención de fluidos, y por tanto las pacientes con disfunción cardiaca o renal deben ser controladas cuidadosamente.
Patients with terminal renal insufficiency should be closely observed, since it is expected that the level of circulating active ingredients in Activelle will increase.
Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser observadas atentamente, ya que se espera que el nivel de principios activos circulantes en los comprimidos de Activelle 0,5mg / 0,1 mg aumente.
Women with pre-existing hypertriglyceridemia should be followed closely during oestrogen replacement or hormone replacement therapy, since rare cases of large increases of plasma triglycerides leading to pancreatitis have been reported with oestrogen therapy in this condition.
Las mujeres con hipertrigliceridemia previa, deben ser controladas atentamente durante la terapia de sustitución estrogénica o la THS, ya que se ha informado de casos raros de gran aumento en los triglicéridos del plasma que dan lugar a pancreatitis, en caso de tratamiento con estrógenos.
Oestrogens increase thyroid binding globulin (TBG), leading to increased circulating total thyroid hormone, as measured by protein-bound iodine (PBI), T4 levels (by column or by radio- immunoassay) or T3 levels (by radio-immunoassay).
Los estrógenos aumentan la GUT (globulina unida a tiroides), dando lugar a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por la proteína unida al yodo (PUY), los niveles de T4 (mediante columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3 (mediante radioinmunoensayo).
T3 resin uptake is decreased, reflecting the
La captación de T3 está disminuida, reflejando la GUT elevada.
Free T4 and free T3 concentrations are unaltered.
Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se han alterado.
Other binding proteins may be elevated in serum, i.e. corticoid binding globulin (CBG), sex-hormone-binding globulin (SHBG) leading to increased circulating corticosteroids and sex steroids, respectively.
Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, es decir la globulina unida a corticoides (GUT), globulina unida a hormonas sexuales (GUHS) dando lugar a un aumento en los corticoesteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente.
Free or biological active hormone concentrations are unchanged.
No se han modificado las concentraciones de hormona biológicamente activa o libre.
Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-I-antitrypsin, and ceruloplasmin).
Otras proteínas en plasma pueden estar aumentadas (substrato angiotensina/ renina, alfa-I-antitripsina, y ceruloplasmina).
There is no conclusive evidence for improvement of cognitive function.
No hay evidencia concluyente de una mejoría en la función cognitiva.
There is some evidence from the WHI trial of increased risk of probable dementia in women who start using continuous combined CEE and MPA after the age of 65.
Hay alguna evidencia procedente del ensayo WHI de un aumento en el riesgo de una probable demencia en mujeres que empiezan a utilizar EEC combinado continuo y AMP después de los 65 años.
It is unknown whether the findings apply to younger post- menopausal women or other HRT products.
Se desconoce si los hallazgos afectan a mujeres post-menopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS.
Activelle contains lactose monohydrate.
Este medicamento contiene lactosa.
Patients with any of the following rare hereditary diseases should not take this medicine: galactose intolerance, lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
The metabolism of oestrogens and progestagens may be increased by concomitant use of substances known to induce drug-metabolising enzymes, specifically cytochrome P450 enzymes such as anticonvulsants (e.g. phenobarbital, phenytoin, carbamazepin) and anti-infectives (e.g. rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz).
El metabolismo de estrógenos y progestágenos puede verse aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce / sabe actúan como inductoras de enzimas metabolizadoras de medicamentos, específicamente enzimas citocromo P450 tales como anticonvulsivantes (por ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y anti-infecciosos (por ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina y efavirenz).
Ritonavir and nelfinavir, although known as strong inhibitors, by contrast exhibit inducing properties when used concomitantly with steroid hormones.
Ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores fuertes, por contraste exhiben propiedades inductoras cuando se usan de forma concomitante con hormonas esteroideas.
Herbal preparations containing St John’s Wort (Hypericum perforatum) may induce the metabolism of oestrogens and progestagens.
Las preparaciones de hierbas que contienen hipérico o Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos.
Clinically, an increased metabolism of oestrogens and progestagens may lead to decreased effect and changes in the uterine bleeding profile.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede producir una disminución del efecto y cambios en el perfil hemorrágico uterino.
Active substances that inhibit the activity of hepatic microsomal drug metabolizing enzymes e.g. ketoconazole, may increase circulating levels of the active substances in Activelle.
Ketoconazol, pueden aumentar los niveles circulantes de los principios activos de los comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg.
Activelle is not indicated during pregnancy.
Los comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1mg mg no están indicados durante el embarazo.
If pregnancy occurs during medication with Activelle, treatment should be withdrawn immediately.
Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg, se debe retirar el tratamiento inmediatamente.
Data on a limited number of exposed pregnancies indicate adverse effects of norethisterone on the foetus.
Los datos relativos a un número limitado de exposiciones en caso de embarazo, indican efectos adversos de la noretisterona sobre el feto.
At doses higher than normally used in OC and HRT formulations masculinisation of female foetuses was observed.
Con dosis superiores a las normalmente utilizadas en formulaciones de THS, se ha observado masculinización de los fetos hembra.
The results of most epidemiological studies to date relevant to inadvertent foetal exposure to combinations of oestrogens and progestagens indicate no teratogenic or foetotoxic effect.
Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta la fecha relativos a la exposición involuntaria del feto a la combinación de los estrógenos y progestágenos, indican que no hay efectos teratógenos o feto-tóxicos.
Lactation Activelle is not indicated during lactation
Los comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg no están indicados durante la lactancia.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones Adversas
The most frequently reported adverse reaction in the clinical trial with Activelle was vaginal bleeding.
EL acontecimiento adverso que se ha notificado con más frecuencia en los ensayos clínicos con comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1mg fue la hemorragia vaginal.
11% of women at month 1, 15% of women at month 4 and 11% of women at the end of the 6 month trial reported bleeding or spotting.
Se ha informado de casos de hemorragia y manchado en el 11% de las mujeres en el mes 1, 15% de las mujeres en el mes 4 y 11% de las mujeres al final del ensayo de 6 meses.
All adverse reactions observed with a higher frequency in patients treated with Activelle compared to placebo and which on an overall judgement are possible related to treatment are presented below.
Todos los acontecimientos adversos observados que ocurren con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg en comparación con el grupo placebo, y que a juicio general están posiblemente relacionados con el tratamiento, se presentan a continuación:
18 System organ class Infections and infestations
Clasificación por Sistemas y órganos Infecciones e infestaciones
Very common ≥1/10
Muy frecuente ≥ 1/ 10
Common ≥1/100; < 1/10 Vulvovaginal mycotic infection, see also “Reproductive system and breast disorders
Frecuente ≥ 1/ 100; < 1/ 10 Infección micótica vulvovaginal, ver tb. “ Trastornos del aparato reproductor y de la mama”
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100
Poco frecuente ≥ 1/ 1.000 < 1/ 100
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
Raro ≥ 1/ 10.000; < 1/ 1.000
Hypersensitivity, see also “Skin and subcutaneous tissue disorders
Hipersensibilidad, ver tb. “ Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo”
Fluid retention, see also “General disorders and administration site conditions
metabolismo y de la nutrición
Psychiatric disorders
fluidos, ver tb. “ Trastornos generales y
Depression or depression aggravated Nervousness
Depresión o agravamiento de la depresión,
Migraine Dizziness
Migraña Mareos
Abdominal pain Nausea
Dolor abdominal
Abdominal distension Dyspepsia Pruritus or urticaria Alopecia Acne
Distensión abdominal
Musculoskeletal and connective
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Back pain
Náusea
Leg cramps
Acné
tissue disorders
Trastornos músculo- esqueléticos y del tejido conjuntivo
Neck pain Pain in extremity
Dolor de espalda Dolor de cuello
Reproductive system and breast disorders
Calambres en las piernas
Vaginal haem orrhage
Dolor en las extremidades
Endometrial thickening Vulvovaginal mycotic infection
Trastornos del
Breast pain Breast discomfort
Engrosamiento Dolor en las
19 System organ class General disorders and administration site conditions
aparato reproductor y de la mama Trastornos generales
Very c ommon ≥1/10
vaginal
Common ≥1/100; < 1/10
del endometrio mamas Infección Molestias en las micótica mamas vulvovaginal
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100 Oedema peripheral
y alteraciones en el lugar de administración
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
Edema periférico
Breast cancer:
Cáncer de mama
According to evidence from a large number of epidemiological studies and one randomised placebo- controlled trial, the Women’s Health Initiative (WHI), the overall risk of breast cancer increases with increasing duration of HRT use in current or recent HRT users.
De acuerdo con la evidencia procedente de un gran número de estudios epidemiológicos y de un ensayo randomizado, placebo controlado, el estudio Women´s Health Initiative (WHI), el riesgo general de cáncer de mama aumenta cuando se prolonga el uso de la terapia hormonal en usuarias de la THS, tratadas actual o recientemente con dicha terapia.
For oestrogen-only HRT, estimates of relative risk (RR) from a reanalysis of original data from 51 epidemiological studies (in which > 80% of HRT use was oestrogen-only HRT) and from the epidemiological Million Women Study (MWS) are similar at 1.35 (95%CI 1.21 – 1.49) and 1.30 (95%CI 1.21 – 1.40), respectively.
Para THS solamente con estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente de un re-análisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en los que > 80% de la THS utilizada fue sólo con estrógenos) y del estudio epidemiológico Million Women Study (MWS), son similares a 1.35 (95% CI 1.21 – 1.49) y 1.30 (95% CI 1.21 – 1.40), respectivamente.
F or oestrogen plus progestagen combined HRT, several epidemiological studies have reported an overall higher risk for breast cancer than with oestrogens alone.
19 Para la THS combinada de estrógenos más progestágenos, diferentes estudios epidemiológicos han mostrado que en general hay un riesgo de cáncer de mama más elevado que con estrógenos solos.
The MWS reported that, compared to never users, the use of various types of oestrogen-progestagen combined HRT was associated with a higher risk of breast cancer (RR = 2.00, 95%CI 1.88 – 2.12) than use of oestrogens alone (RR = 1.30, 95%CI 1.21 – 1.40) or use of tibolone (RR=1.45, 95%CI 1.25 – 1.68).
El estudio MWS informó que, comparado con no usuarias, el uso de distintos tipos de la THS combinada estrógenos– progestágenos estuvo asociada con un riesgo superior de cáncer de mama ((RR= 2.00, 95% CI (1.88-2.12)) que con el uso de estrógenos solos ((RR= 1.30, 95% CI (1.21 -1.40)) o con el uso de tibolona ((RR= 1.45; 95% CI (1.25-1.68)).
The WHI trial reported a risk estimate of 1.24 (95%CI 1.01 – 1.54) after 5.6 years of use of oestrogen- progestagen combined HRT (CEE + MPA) in all users compared with placebo.
El ensayo clínico WHI informó de un riesgo estimado de 1.24 (95% CI, 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de la THS combinada estrógenos-progestágenos (EEC + AMP) en todas las usuarias comparado con placebo.
The absolute risks calculated from the MWS and the WHI trial are presented below:
Los riesgos absolutos calculados a partir del estudio MWS y el ensayo WHI se presentan a continuación:
The MWS has estimated, from the known average incidence of breast cancer in developed countries, that: • For women not using HRT, about 32 in every 1000 are expected to have breast cancer diagnosed between the ages of 50 and 64 years.
El estudio MWS ha estimado, a partir del conocimiento de la incidencia media de cáncer de mama en países desarrollados que: • Se espera que aproximadamente 32 de cada 1000 mujeres que no utilizan la THS, tengan cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 50 y 64 años.
• For 1000 current or recent users of HRT, the number of additional cases during the corresponding period will be
• Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de la THS, el número de casos adicionales durante el período correspondiente será:
For users of oestrogen-only replacement therapy
- En usuarias de terapia sustitutiva de estrógenos solamente,
Between 0 and 3 (best estimate = 1.5) for 5 years’ use
► Entre 0 y 3 (mejor estimación = 1.5) durante 5 años de uso ► Entre 3 y 7 (mejor estimación = 5) durante 10 años de uso
For users of oestrogen plus progestagen combined HRT,
- En usuarias de la THS combinada estrógenos más progestágenos,
Between 5 and 7 (best estimate = 6) for 5 years’ use
► Entre 5 y 7 (mejor estimación = 6) durante 5 años de uso ► Entre 18 y 20 (mejor estimación = 19) durante 10 años de uso
The WHI trial estimated that after 5.6 years of follow-up of women between the ages of 50 and 79 years, an additional 8 cases of invasive breast cancer would be due to oestrogen-progestagen combined HRT (CEE + MPA) per 10,000 women years.
El ensayo WHI estimó que después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edades comprendidas entre 50 y 79 años, 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres tratadas al año, podrían ser debidos a la THS combinada estrógenos-progestágenos (EEC + AMP)
20 According to calculations from the trial data, it is estimated that:
De acuerdo a los cálculos de los datos del ensayo, se estimó que:
1000
• Por cada 1000 mujeres en el grupo placebo, o podrían diagnosticarse aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo en 5 años
women who used oestrogen + progestagen combined HRT (CEE + MPA), the
• Por cada 1000 mujeres que utilizan la THS combinada estrógeno-progestágeno (EEC + AMP), el número de casos adicionales sería, o De entre 0 y 9 (mejor estimación = 4) durante 5 años de uso
The number of additional cases of breast cancer in women who use HRT is broadly similar for women who start HRT irrespective of age at start of use (between the ages of 45-65) (see section 4.4).
El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que utilizan la THS es en términos generales similar para mujeres que inician la THS independientemente de la edad al comienzo del uso (entre las edades de 45-65) (ver sección 4.4).
Endometrial cancer:
Cáncer de Endometrio
In women with an intact uterus, the risk of endometrial hyperplasia and endometrial cancer increases with increasing duration of use of unopposed oestrogens.
En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio aumenta cuando se prolonga la utilización de estrógenos sin oposición.
According to data from epidemiological studies, the best estimate of the risk is that for women not using HRT about 5 in every 1000 are expected to have endometrial cancer diagnosed between the ages of 50 and 65.
De acuerdo a los datos procedentes de los estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo es que de las mujeres que no están utilizando la THS, se espera que aproximadamente 5 de cada 1000 tengan cáncer de endometrio diagnosticado entre las edades de 50 y 65 años.
Depending on the duration of treatment and oestrogen dose, the reported increase in endometrial cancer risk among unopposed oestrogen users varies from 2-to 12-fold greater compared with non-users.
Dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos, el aumento de riesgo de cáncer de endometrio informado entre usuarias de estrógenos sin oposición es entre
Adding a progestagen to oestrogen-only therapy greatly reduces this increased risk.
Añadiendo un progestágeno a la terapia única con estrógeno, se reduce enormemente este aumento del riesgo.
Post marketing experience:
Experiencia Post-comercialización
In addition to the above mentioned adverse drug reactions, those presented below have been spontaneously reported, and are by an overall judgement considered possibly related to Activelle 1 mg/0.5 mg treatment.
Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, las presentadas a continuación se han obtenido de forma espontánea y son juzgadas por lo general como posiblemente relacionadas con el tratamiento de Activelle.
The reporting rate of these spontaneous adverse drug reactions is very rare (< 1/10,000 patient years).
La tasa de reporte de estas reacciones adversas espontáneas es muy rara (< 1/ 10,000 pacientes al año).
Post-marketing experience is subject to underreporting especially with regard to trivial and well known adverse drug reactions.
La experiencia post-comercialización está sujeta a una información deficiente, en especial con relación a reacciones de poca importancia y bien conocidas.
The presented frequencies should be interpreted in that light:
En este sentido se deben tener en cuenta las frecuencias presentadas.
Endometrial cancer
• Neoplasma benigno y maligno (quistes y pólipos incluidos):
• Psychiatric disorders:
Cáncer endometrial. • Trastornos psiquiátricos:
Insomnia, anxiety, libido decreased, libido increased
Insomnio, ansiedad, descenso de la libido, aumento de la libido. • Trastornos en el sistema nervioso:
Dizziness
Mareo • Trastornos oculares: alteraciones visuales • Trastornos vasculares:
Dyspepsia, vomiting
Hipertensión agravada • Trastornos gastrointestinales:
• Hepatobilitary disorders:
Dispepsia, vómitos • Trastornos hepatobiliares:
Gallbladder disease, cholelithiasis, cholelithiasis aggravated, cholelithiasis re-occurrence
Enfermedad de la vesícula biliar, colelitiasis, colelitiasis agravada, colelitiasis recurrente. • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
• Reproductive system and breast disorders:
Seborrea, urticaria, edema angioneurótico • Trastornos del aparato reproductor y de las mamas:
Hyperplasia endometrial, vulvovaginal pruritus
Hiperplasia endometrial, prurito vulvovaginal. • A investigar:
Weight decreased, blood pressure increased
Disminución del peso, aumento de la presión sanguínea.
21 The following adverse reactions have been reported in the literature in association with oestrogen/progestagen treatment:
Se ha informado de las siguientes reacciones adversas en asociación con el tratamiento estrógenos/ progestágenos:
Oestrogen-dependent neoplasms benign and malignant, e.g. endometrial cancer
• Neoplasma benigno y maligno estrógeno-dependiente, por ej.
Venous thromboembolism, i.e. deep leg or pelvic venous thrombosis and pulmonary embolism, is more frequent among hormone replacement therapy users than among non-users (For further information, see sections 4.3 and 4.4)
Cáncer endometrial • Tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa o profunda de la pierna o pélvica y embolismo pulmonar; es más frecuente entre usuarias de la THS que entre las no usuarias (para más información, ver secciones 4.3 y 4.4) • Infarto de miocardio e Ictus • Enfermedad de la vesícula biliar • Alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular • Demencia probable (para más información, ver sección 4.4)
Overdose may be manifested by nausea and vomiting.
La sobredosis se puede manifestar con náuseas y vómitos.
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propiedades Farmacodinámicas
Progestogens and estrogens, fixed combinations, ATC code:
Progestágenos y estrógenos, combinaciónes fijas, Código ATC:
G03FA01
G03F A01 Estrógenos y progestágenos para Terapia hormonal sustitutiva (THS) combinada continua.
The active ingredient, synthetic 17β-estradiol, is chemically and biologically identical to endogenous human estradiol.
El principio activo, 17β -estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano.
It substitutes for the loss of oestrogen production in menopausal women, and alleviates menopausal symptoms.
Sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas menopáusicos.
Norethisterone acetate:
Acetato de noretisterona:
As oestrogens promote the growth of the endometrium, unopposed oestrogens increase the risk of endometrial hyperplasia and cancer.
La adición de un
The addition of a progestagen reduces, but does not completely eliminate, the oestrogen-induced risk of endometrial hyperplasia in non- hysterectomised women.
21 progestágeno reduce, pero no elimina por completo, el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos en mujeres no-histerectomizadas.
Relief of menopausal symptoms is achieved during the first few weeks of treatment.
El alivio de los síntomas menopáusicos se consigue durante las primeras semanas de tratamiento.
This reduction remained until the conclusion of the study at week 24.
En la semana 3, la disminución en la media del número de sofocos de moderados a graves para el grupo de tratamiento de estradiol 0,5 mg fue estadísticamente significativo (p≤ 0,001) cuando se comparó con el grupo placebo Esta reducción permaneció hasta la finalización del estudio en la semana 24.
Activelle is a continuous combined HRT product containing 17β-estradiol and norethisterone acetate with the intent of avoiding the regular withdrawal bleeding associated with cyclic or sequential HRT.
Activelle es un producto de la THS continua combinada conteniendo 17 β -estradiol y acetato de noretisterona con la intención de evitar la retirada regular de la hemorragia asociada con la THS secuencial o cíclica.
Amenorrhoea (no bleeding or spotting) was seen in 89% of the women in month 6 of treatment.
La amenorrea (no hemorragia ni manchado) se observó en un 89% de las mujeres en el mes 6 de tratamiento.
Bleeding and/or spotting appeared in 11 to 15% of the women during the first six months of treatment.
La hemorragia y/ o manchado apareció entre el 11 y 15% de las mujeres durante los primeros seis meses de tratamiento.
Following oral administration of Activelle, 17β-estradiol is absorbed from the gastrointestinal tract, undergoes a first-pass metabolism in the liver and other enteric organs, and reaches a peak plasma concentration within 5-8 hours.
Después de la administración oral de los comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg, 17β -estradiol se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración pico en plasma a las 5-8 horas.
After administration of two Activelle tablets, the average peak plasma
Después de la administración de dos comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg la media de la concentración pico en plasma fue de 24 pg/ ml (CV 38%).
The half-life of 17β-estradiol is about 15 hours.
La semivida del 17β -estradiol es de aproximadamente 15 horas.
It circulates bound to SHBG (37%) and to albumin (61%), while only approximately 1-2% is unbound.
Circula unido a GUHS (37%) y a la albúmina (61%), mientras que solamente un 1 – 2% está sin unir.
Metabolism of 17β-estradiol, occurs mainly in the liver and gut but also in target organs, and involves the formation of less active or inactive metabolites, including estrone, catecholestrogens and several oestrogen sulphates and glucuronides.
El metabolismo del 17β -estradiol ocurre principalmente en el hígado y el intestino pero también en otros órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo la estrona, catecolestrona y diversos sulfatos de estrógenos y glucurónidos.
Conjugated oestrogens are excreted with the bile, where they are hydrolysed and reabsorbed (enterohepatic circulation), and mainly in urine in biologically inactive form.
Los estrógenos conjugados se excretan por la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y principalmente por la orina en forma biológicamente inactiva.
After oral administration of an Activelle tablet, norethisterone acetate is rapidly absorbed and transformed to norethisterone (NET).
Después de la administración de los comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y se transforma en noretisterona (NET).
It undergoes first-pass metabolism in the liver and other enteric organs, and reaches a peak plasma concentration of approximately 2.4 ng/ml CV 41% (after administration of two Activelle tablets) within 0.5 -1.5 hour.
Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración pico en plasma de aproximadamente 2,4 ng/ ml CV 41% (después de la administración de dos comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg) entre 0,5 y 1,5 horas.
The terminal half-life of NET is about 9- 11 hours.
La semivida terminal de NET es de aproximadamente 9 - 11 horas.
NET binds to SHBG (36%) and to albumin (61%).
NET circula unido a GUHS (36%) y a la albúmina (61%).
The most important metabolites are isomers of 5α-dihydro-NET and of tetrahydro-NET, which are excreted mainly in the urine as sulfate or glucuronide conjugates.
Los metabolitos más importantes son isómeros de 5α -dihidro-NET y de tetrahidro-NET, que son excretados principalmente en la orina como sulfatos o glucurónidos conjugados.
The pharmacokinetics of estradiol is not influenced by norethisterone acetate.
La farmacocinética de estradiol no está influida por el acetato de noretisterona.
The pharmacokinetics in the elderly has not been studied.
No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes ancianos.
The acute toxicity of estrogens is low.
La toxicidad grave por estrógenos es baja.
Due to the large differences between animal species and between animals and humans preclinical results are of limited value for predicting the effect on humans.
Debido a las grandes diferencias entre especies animales y entre los animales y los seres humanos, los resultados preclínicos tienen un valor limitado para predecir el efecto en los seres humanos,.
Animal studies have shown embryo -lethal effects of estradiol or estradiol valerate even at relatively low doses; malformations of the urogenital tract and feminization of male fetuses were observed.
Estudios en animales han mostrado efectos letales embrionarios de estradiol o valerato de estradiol incluso con dosis relativamente bajas; se observaron malformaciones del tracto urogenital y feminización de los fetos macho.
Like other progestogens norethisterone causes virilization of female fetuses in rats and monkeys.
Como otros progestágenos, noretisterona causa la virilización de fetos hembra en ratas y monos.
At high doses of norethisterone embryo-lethal effects were observed.
Se observaron efectos letales embrionario a altas dosis de noretisterona.
Non-clinical data based on conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity and carcinogenic potential reveal no special hazard for humans apart from those already discussed in other sections of the summary of product characteristics.
Los datos de los estudios no clínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico no muestran riesgos especiales para los seres humanos, más allá de los ya descritos en otras secciones del resumen de características de producto.
Lactose monohydrate Maize starch Hydroxypropylcellulose Talc Magnesium stearate
Lactosa monohidrato Almidón de maíz Hidroxipropilcelulosa Talco Estearato magnésico
Hypromellose Triacetin Talc
Hipromelosa Triacetina Talco
23 6.3 Shelf life
6.3 Período de validez
Keep the container in the outer carton in order to protect from light.
Mantener el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
1 x 28 tablets or 3 x 28 tablets in calendar dial packs.
1 x 28 comprimidos ó 3 x 28 comprimidos en envases disco-calendario.
The calendar dial pack with 28 tablets consists of the following 3 parts:
El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por las siguientes 3 partes:
- The base made of coloured non-transparent polypropylene
- la base, de polipropileno coloreado opaco
- The ring-shaped lid made of transparent polystyrene
- la tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente
- The centre-dial made of coloured non-transparent polystyrene
- el disco central, de poliestireno coloreado opaco
Not all pack sizes may be marketed.
No todos los tamaños están comercializados.
[See Annex I – To be completed nationally]
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
{Name and address} < {tel} > < {fax} > < {e-mail} >
23 {Nombre y dirección} < teléfono > < fax > < e-mail >
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional]
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN {Día/ mes/ año}
[To be completed nationally]
{Mes/ año}
Detailed information on this medicinal product is available on the website of:{name of MS/Agency}[PIQ-QRD1]
[Para completar a nivel nacional]
24 25 LABELLING
24 ETIQUETADO
26 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
25 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle y nombres asociados (véase el Anexo I) 0,5 mg/ 0,1 mg, comprimidos recubiertos con película [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
Each film-coated tablet contains: estradiol 0.5 mg (as hemihydrate), norethisterone acetate 0.1 mg
Cada comprimido contiene: estradiol 0.5 mg (como hemihidrato), acetato de noretisterona 0.1 mg
Activelle contains lactose.
Activelle contiene lactosa.
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS
FORMA FARMACEUTICAL Y CONTENIDO DEL ENVASE
Film-coated tablet 1 x 28 film-coated tablets 3 x 28 film-coated tablets
Comprimidos recubiertos 1 x 28 comprimidos recubiertos 3 x 28 comprimidos recubiertos [Para completar a nivel nacional]
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
FORMA Y VIA (S) DE ADMINISTRACIÓN
EXP
CAD/
Do not store above 25°C Do not refrigerate Keep the container in the outer carton, in order to protect from light
No conservar por encima de 25ºC No refigerar Mantener el envase en el embalaje de cartón para protegerlo de la luz.
[See Annex I – To be completed nationally]
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN < [Para completar a nivel nacional] >
Activelle 0.5 mg/0.1 mg
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg
28 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
27 INFORMACIÓN MINIMA A INCLUIR EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
DISPENSER LABEL
ETIQUETA DEL DISPENSADOR
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Activelle y nombres asociados (véase el Anexo I) 0,5 mg/ 0,1 mg, comprimidos recubiertos con película} > [Ver Anexo I
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
- Para completar a nivel nacional]
estradiol/norethisterone acetate Oral use
estradiol/ acetato de noretisterona Vía oral
CONTENT BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT
CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
MANUFACTURER
FABRICANTE
29 PACKAGE LEAFLET
29 PROSPECTO:
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally] Estradiol/norethisterone acetate
Activelle y nombres asociados (véase el Anexo I) 0,5 mg/ 0,1 mg, comprimidos recubiertos con película [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine. • Keep this leaflet.
Estradiol/ acetato de noretisterona
You may need to read it again • If you have further questions, ask your doctor or pharmacist • This medicine has been prescribed for you.
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.