qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Committee recommended that Vidaza be given marketing authorisation.
En consecuencia, el Comité recomendó que se autorizara su comercialización.
Other information about Vidaza:
2/ 3 Otras informaciones sobre Vidaza:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Vidaza to Celgene Europe Ltd on 17 December 2008.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Vidaza a Celgene Europe Ltd el 17 de diciembre de 2008.
The records of Vidaza’ s designations as an orphan medicine are available here (myelodysplastic syndromes) and here (AML).
Los registros de la designación de Vidaza como medicamento huérfano pueden encontrarse aquí (síndromes mielodisplásicos) y aquí (LMA).
The full EPAR for Vidaza can be found here.
El texto completo del EPAR de Vidaza puede encontrarse aquí.
powder for suspension for injection
Polvo para suspensión inyectable
subcutaneous use
Vía subcutánea
Vidaza 25 mg/ ml powder for suspension for injection
Vidaza 25 mg/ ml polvo para suspensión inyectable.
Each vial contains 100 mg azacitidine.
Cada vial contiene 100 mg de azacitidina.
After reconstitution, each ml suspension contains 25 mg azacitidine.
Después de la reconstitución, cada ml de la suspensión contiene 25 mg de azacitidina.
Powder for suspension for injection.
Polvo para suspensión inyectable.
White lyophilised powder.
Polvo liofilizado blanco.
Vidaza is indicated for the treatment of adult patients who are not eligible for haematopoietic stem cell transplantation with: • intermediate-2 and high-risk myelodysplastic syndromes (MDS) according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), • chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) with 10-29% marrow blasts without myeloproliferative disorder, • acute myeloid leukaemia (AML) with 20-30% blasts and multi-lineage dysplasia, according to World Health Organisation (WHO) classification.
Vidaza está indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen: • Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios 2 y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS). • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con el 10 al 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo. • Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20 al 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Vidaza treatment should be initiated and monitored under the supervision of a physician experienced in the use of chemotherapeutic agents.
El tratamiento con Vidaza debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterapéuticos.
Patients should be premedicated with anti-emetics for nausea and vomiting.
Los pacientes deben ser tratados previamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos.
Posology The recommended starting dose for the first treatment cycle, for all patients regardless of baseline haematology laboratory values, is 75 mg/ m2 of body surface area, injected subcutaneously, daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle).
Posología La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales, es de 75 mg/ m2 de superficie corporal, inyectada por vía subcutánea, diariamente, durante siete días, seguido de un periodo de reposo de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).
It is recommended that patients be treated for a minimum of 6 cycles.
Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un mínimo de seis ciclos.
Treatment should be continued as long as the patient continues to benefit or until disease progression.
El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la progresión de la enfermedad.
Patients should be monitored for haematologic response/ toxicity and renal toxicities (see section 4.4); a delay in starting the next cycle or a dose reduction as described below may be necessary.
Se deben vigilar la respuesta/ toxicidad hematológica y la toxicidad renal de los pacientes (ver sección 4.4); puede ser necesario un retraso en el inicio del siguiente ciclo o una disminución de una dosis, como se explica más adelante.
Dose adjustment due to haematological toxicity Haematological toxicity is defined as the lowest count reached in a given cycle (nadir) if platelets fall below 50.0 x 109/ l and/ or absolute neutrophil count (ANC) below 1 x 109/ l.
Ajuste de la dosis debido a toxicidad hematológica La toxicidad hematológica se define como el recuento sanguíneo más bajo alcanzado en un ciclo determinado (nadir), si el recuento de plaquetas disminuye a menos de 50,0 x 109/ l o el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) disminuye a menos de 1 x 109/ l.
2 Recovery is defined as an increase of cell line(s) where haematological toxicity was observed of at least half of the difference of nadir and the baseline count plus the nadir count (i. e. blood count at recovery ≥ Nadir Count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count]).
2 La recuperación se define como un aumento de la/ s línea/ s celular/ es en las que se observó una toxicidad hematológica, como mínimo, igual a la mitad de la diferencia entre el nadir y el recuento inicial, más el recuento nadir; es decir, recuento sanguíneo en la recuperación ≥ recuento nadir + (0,5 x [recuento inicial – recuento nadir]).
White Blood Cells (WBC) > 3.0 x 109/ l and ANC > 1.5 x 109/ l, and platelets > 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment If haematological toxicity is observed following Vidaza treatment, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Pacientes sin una disminución de los recuentos sanguíneos iniciales (es decir, leucocitos > 3,0 x 109/ l y RAN > 1,5 x 109/ l, y recuento plaquetario > 75,0 x 109/ l) antes del primer tratamiento Si se observa toxicidad hematológica después del tratamiento con Vidaza, el siguiente ciclo de tratamiento con Vidaza debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN se hayan recuperado.
If recovery is achieved within 14 days, no dose adjustment is necessary.
Si la recuperación se alcanza en un plazo de 14 días, no es necesario un ajuste de la dosis.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, the dose should be reduced according to the following table.
Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días, la dosis debe reducirse según la siguiente tabla.
Following dose modifications, the cycle duration should return to 28 days.
Después de las modificaciones de la dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días.
ANC (x 10 / l)
RAN (x 10 / l)
Platelets (x 10 / l)
Plaquetas (x 10 / l)
achieved within 14 days
se alcanza en un plazo de 14 días
≤ 1.0 > 1.0
≤ 1,0 > 1,0
≤ 50.0 > 50.0
≤ 50,0 > 50,0
*Recovery = counts ≥ Nadir count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count])
*Recuperación = recuentos ≥ recuento nadir + (0,5 x [recuento inicial – recuento nadir]).
WBC < 3.0 x 109/ l or ANC < 1.5 x 109/ l or platelets < 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment Following Vidaza treatment, if the decrease in WBC or ANC or platelets from that prior to treatment is less than 50%, or greater than 50% but with an improvement in any cell line differentiation, the next cycle should not be delayed and no dose adjustment made.
Pacientes con recuentos sanguíneos iniciales reducidos (es decir, leucocitos < 3,0 x 109/ l o RAN < 1,5 x 109/ l o recuento plaquetario < 75,0 x 109/ l) antes del primer tratamiento Después del tratamiento con Vidaza, si la disminución del recuento leucocitario del RAN o del recuento plaquetario con respecto al recuento antes del tratamiento es inferior al 50% o superior al 50%, pero con una mejoría en la diferenciación de cualquier línea celular, el siguiente ciclo no debe retrasarse y no debe efectuarse ningún ajuste de la dosis.
If the decrease in WBC or ANC or platelets is greater than 50% from that prior to treatment, with no improvement in cell line differentiation, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Si la disminución del recuento leucocitario del RAN o del recuento plaquetario es superior al 50% con respecto al recuento antes del tratamiento, y no hay mejoría en la diferenciación de líneas celulares, el siguiente ciclo de tratamiento con Vidaza debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN se hayan recuperado.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, bone marrow cellularity should be determined.
Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días, debe determinarse la celularidad de la médula ósea.
If the bone marrow cellularity is > 50%, no dose adjustments should be made.
Si la celularidad de la médula ósea es > 50%, no debe efectuarse un ajuste de la dosis.
If bone marrow cellularity is ≤ 50%, treatment should be delayed and the dose reduced according to the following table:
Si la celularidad de la médula ósea es ≤ 50%, el tratamiento debe retrasarse y la dosis debe disminuirse, según la siguiente tabla:
Bone marrow cellularity
Celularidad de la médula ósea
% Dose in the next cycle if recovery is not achieved within 14 days Recovery* ≤ 21 days Recovery* > 21 days
% de la dosis en el siguiente ciclo, si la recuperación no se alcanza en un plazo de 14 días Recuperación* Recuperación* ≤ 21 días > 21 días
No formal studies have been conducted in patients with decreased renal function.
No se han realizado estudios formales en pacientes con disminución de la función renal.
Patients with severe organ impairment should be carefully monitored for adverse events.
Se deben vigilar atentamente las reacciones adversas en los pacientes con insuficiencia orgánica grave.
No specific modification to the starting dose is recommended in patients with renal impairment (e. g. baseline serum creatinine or blood urea nitrogen [BUN] ≥ 2-fold above upper limit of normal [ULN] or serum bicarbonate less than 20 mmol/ l) prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology and renal laboratory values.
Antes del tratamiento inicial, no se recomienda ninguna modificación específica con respecto a la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, creatinina sérica inicial o nitrógeno ureico en la sangre [NUS] ≥ 2 veces superior al límite superior de la normalidad [LSN] o
If unexplained reductions in serum bicarbonate levels to less than 20 mmol/ l occur, the dose should be reduced by 50% on the next cycle.
Si se producen disminuciones inexplicadas de los niveles de bicarbonato sérico a menos de 20 mmol/ l, la dosis deberá disminuirse en un 50% en el siguiente ciclo.
If unexplained elevations in serum creatinine or BUN to ≥ 2-fold above baseline values and above ULN occur, the next cycle should be delayed until values return to normal or baseline and the dose should be reduced by 50% on the next treatment cycle (see section 4.4).
Si se producen aumentos inexplicados de la creatinina sérica o del NUS a ≥ 2 veces superiores a los valores iniciales y superiores al LSN, el siguiente ciclo deberá retrasarse hasta que los valores vuelvan a la normalidad o a los valores iniciales, y la dosis deberá disminuirse en un 50% en el siguiente ciclo de tratamiento (ver sección 4.4).
No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment (see section 4.4).
No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).
Patients with severe hepatic organ impairment should be carefully monitored for adverse
Se deben vigilar atentamente las reacciones adversas en los pacientes con insuficiencia orgánica hepática grave.
No specific modification to the starting dose is recommended for patients with hepatic impairment prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology laboratory values.
Antes del tratamiento inicial, no se recomienda ninguna modificación específica de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática; las modificaciones posteriores de la dosis deben basarse en los valores hematológicos.
Vidaza is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see sections 4.3 and 4.4).
Vidaza está contraindicado en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados (ver secciones 4.3 y 4.4).
No specific dose adjustments are recommended for the elderly.
No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis en los pacientes de edad avanzada.
Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, it may be useful to monitor renal function.
Puesto que es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten un deterioro de la función renal, puede ser conveniente vigilar la función renal.
Vidaza is not recommended for use in children below 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Vidaza no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia.
Laboratory tests Liver function tests and serum creatinine should be determined prior to initiation of therapy and prior to each treatment cycle.
Análisis de laboratorio Antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo de tratamiento, deben realizarse las pruebas de función hepática y determinarse la creatinina sérica.
Complete blood counts should be performed prior to initiation of therapy and as needed to monitor response and toxicity, but at a minimum, prior to each treatment cycle.
Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para vigilar la respuesta y la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.
Method of administration Reconstituted Vidaza should be injected subcutaneously into the upper arm, thigh or abdomen.
Forma de administración Vidaza reconstituido debe inyectarse por vía subcutánea en el brazo, el muslo o el abdomen.
Injection sites should be rotated.
Los lugares de inyección deben someterse a rotación.
New injections should be given at least 2.5 cm from the previous site and never into areas where the site is tender, bruised, red, or hardened.
Las nuevas inyecciones deben administrarse como mínimo a 2,5 cm de distancia del lugar anterior y nunca en zonas sensibles, con equimosis, enrojecidas o endurecidas.
Detailed instructions for the reconstitution and administration procedure for Vidaza are provided in section 6.6.
En la sección 6.6 se facilitan instrucciones detalladas para el procedimiento de reconstitución y administración de Vidaza.
Advanced malignant hepatic tumours (see section 4.4).
Tumores hepáticos malignos avanzados (ver sección 4.4).
Haematological toxicity Treatment with azacitidine is associated with anaemia, neutropenia and thrombocytopenia, particularly during the first 2 cycles (see section 4.8).
Toxicidad hematológica El tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente en los dos primeros ciclos (ver sección 4.8).
Complete blood counts should be performed as needed to monitor response and toxicity, but at least prior to each treatment cycle.
Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos cuando sea necesario para vigilar la respuesta y la toxicidad, pero por lo menos, antes de cada ciclo de tratamiento.
After administration of the recommended dose for the first cycle, the dose for subsequent cycles should be reduced or its administration delayed based on nadir counts and haematological response (see section 4.2).
Después de la administración de la dosis recomendada para el primer ciclo, la dosis para los ciclos posteriores debe reducirse o su administración debe retrasarse según sean el recuento nadir y la respuesta hematológica (ver sección 4.2).
Patients should be advised to promptly report febrile episodes.
Se debe advertir a los pacientes que comuniquen inmediatamente episodios febriles.
Patients and physicians are also advised to be observant for signs and symptoms of bleeding.
Se aconseja a los pacientes y a los médicos que estén atentos a la presencia de signos y síntomas de hemorragia.
Hepatic impairment No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment.
4 Insuficiencia hepática No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática.
Patients with extensive tumour burden due to metastatic disease have been rarely reported to experience progressive hepatic coma and death during azacitidine treatment, especially in such patients with baseline serum albumin < 30 g/ l.
Se han notificado con rara frecuencia casos de coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina en los pacientes con una carga tumoral amplia debido a enfermedad metastásica, especialmente en los pacientes con niveles de albúmina sérica inicial < 30 g/ l.
Azacitidine is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see section 4.3).
La azacitidina está contraindicada en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados (ver sección 4.3).
Renal impairment Renal abnormalities ranging from elevated serum creatinine to renal failure and death were reported rarely in patients treated with intravenous azacitidine in combination with other chemotherapeutic agents.
Insuficiencia renal En los pacientes tratados con azacitidina por vía intravenosa en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, se han notificado con rara frecuencia anomalías renales que variaron entre un aumento de la creatinina sérica e insuficiencia renal y muerte.
If
Además, cinco pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), tratados con azacitidina y etopósido, desarrollaron acidosis tubular renal, definida como una disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/ l, asociada a orina alcalina e hipopotasemia (potasio sérico < 3 mmol/ l).
4 unexplained reductions in serum bicarbonate (< 20 mmol/ l) or elevations of serum creatinine or BUN occur, the dose should be reduced or administration delayed (see section 4.2).
Si se producen disminuciones inexplicadas del bicarbonato sérico (< 20 mmol/ l) o aumentos de la creatinina sérica o del NUS, la dosis debe disminuirse o la administración debe retrasarse (ver sección 4.2).
Patients with renal impairment should be closely monitored for toxicity since azacitidine and/ or its metabolites are primarily excreted by the kidney (see section 4.2).
Se debe vigilar atentamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal, puesto que la azacitidina y/ o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón (ver sección 4.2).
Cardiac and pulmonary disease Patients with a history of severe congestive heart failure, clinically unstable cardiac disease or pulmonary disease were excluded from the pivotal clinical study and therefore the safety and efficacy of Vidaza in these patients has not been established.
Cardiopatía y enfermedad pulmonar Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva grave, cardiopatía clínicamente inestable o enfermedad pulmonar fueron excluidos del ensayo clínico fundamental; por lo tanto, no se han establecido la seguridad ni la eficacia de Vidaza en estos pacientes.
Based on in vitro data, azacitidine metabolism does not appear to be mediated by cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs), and glutathione transferases (GSTs); interactions related to these metabolizing enzymes in vivo are therefore considered unlikely.
A partir de la información obtenida in vitro, aparentemente, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión transferasas (GST); por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes in vivo se consideran improbables.
Clinically significant inhibitory or inductive effects of azacitidine on cytochrome P450 enzymes are unlikely (see section 5.2).
Los efectos inhibitorios o inductores clínicamente significativos de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 son improbables (ver sección 5.2).
No formal clinical drug interaction studies with azacitidine have been conducted.
No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con la azacitidina.
Pregnancy There are no adequate data on the use of azacitidine in pregnant women.
Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de azacitidina en mujeres embarazadas.
Studies in mice have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Los estudios en ratones han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Based on results from animal studies and its mechanism of action, azacitidine should not be used during pregnancy, especially during the first trimester, unless clearly necessary.
A partir de los resultados de los estudios en animales y de su mecanismo de acción, la azacitidina no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, a menos que sea claramente necesario.
The advantages of treatment should be weighed against the possible risk for the foetus in every individual case.
Las ventajas del tratamiento deben sopesarse frente al posible riesgo para el feto en cada caso concreto.
Men and women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo.
Lactation It is not known whether azacitidine or its metabolites are excreted in human milk.
Lactancia Se desconoce si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.
Due to the potential serious adverse reactions in the nursing child, breast-feeding is contraindicated during azacitidine therapy.
Debido a las posibles reacciones adversas graves en el niño lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con azacitidina.
Fertility There are no human data on the effect of azacitidine on fertility.
5 Fertilidad No hay información acerca del efecto de la azacitidina sobre la fecundidad en humanos.
In animals, adverse effects of azacitidine on male fertility have been documented (see section 5.3).
En los animales se han documentado reacciones adversas de la azacitidina sobre la fecundidad masculina (ver sección 5.3).
Men should be advised not to father a child while receiving treatment and must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Se debe aconsejar a los hombres que no conciban un hijo mientras reciben tratamiento, debiendo utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo.
Before starting treatment, male patients should be advised to seek counselling on sperm storage.
Antes de iniciar el tratamiento, debe aconsejarse a los pacientes varones que pidan asesoramiento sobre la conservación de esperma.
Patients should be advised that they may experience undesirable effects such as fatigue, during treatment.
Se debe advertir a los pacientes que pueden sufrir reacciones adversas, como fatiga, durante el tratamiento.
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machines.
Por lo tanto, debe recomendarse precaución al conducir un vehículo o utilizar máquinas.
Adverse reactions considered to be possibly or probably related to the administration of Vidaza have occurred in 97% of patients.
En el 97% de los pacientes se han producido reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de Vidaza.
5 The most commonly reported adverse reactions with azacitidine treatment were haematological reactions (71.4%) including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia (usually Grade 3-4), gastrointestinal events (60.6%) including nausea, vomiting (usually Grade 1-2) or injection site reactions (77.1%; usually Grade 1-2).
Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia con el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4%), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3 ó 4); reacciones gastrointestinales (60,6%), incluyendo náuseas, vómitos (generalmente de grado 1 ó 2), o reacciones en el lugar de la inyección (77,1%; generalmente de grado 1 ó 2).
The most common serious adverse reactions (> 2%) noted from the pivotal study (AZA PH GL 2003 CL 001) and also reported in the supporting studies (CALGB 9221 and CALGB 8921) included febrile neutropenia (8.0%) and anaemia (2.3%).
Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) observadas en el ensayo fundamental (AZA PH GL 2003 CL 001) y también descritas en los ensayos de apoyo (CALGB 9221 y CALGB 8921) fueron neutropenia febril (8,0%) y anemia (2,3%).
Other less frequently reported serious adverse reactions (< 2%) included neutropenic sepsis, pneumonia, thrombocytopenia and haemorrhagic events (e. g. cerebral haemorrhage).
Otras reacciones adversas graves notificadas con menor frecuencia (< 2%) fueron sepsis neutropénica, neumonía, trombocitopenia y reacciones hemorrágicas (por ejemplo, hemorragia cerebral).
The table below contains the adverse reactions for which a causal relationship with azacitidine treatment could reasonably be established.
La siguiente tabla contiene las reacciones adversas en las que pudo establecerse razonablemente una relación causal con el tratamiento con la azacitidina.
Frequencies given are based on the observations during the pivotal clinical study or two supporting clinical studies.
Las frecuencias proporcionadas se basan en las observaciones durante el ensayo clínico fundamental o en dos ensayos clínicos de apoyo.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
Muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000); muy raras (< 1/ 10.000), de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
pneumonia, nasopharyngitis
Neumonía, nasofaringitis
neutropenic sepsis, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, herpes simplex
Sepsis neutropénica, infección de las vías respiratorias altas, infección de las vías urinarias, sinusitis, faringitis, rinitis, herpes simple
febrile neutropenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia
Neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
bone marrow failure, pancytopenia
Insuficiencia medular, pancitopenia
hypersensitivity reactions
Reacciones de hipersensibilidad
anorexia
Anorexia
hypokalemia
Hipopotasemia
confusional state, anxiety, insomnia
Estado de confusión, ansiedad, insomnio
dizziness, headache
Mareos, cefalea
intracranial haemorrhage, lethargy eye haemorrhage, conjunctival haemorrhage
Hemorragia intracraneal, letargo Hemorragia ocular, hemorragia conjuntival
hypertension, hypotension, haematoma
Hipertensión, hipotensión, hematoma
dyspnoea
Disnea
dyspnoea exertional, pharyngolaryngeal pain
Disnea de esfuerzo, dolor faringolaríngeo
diarrhoea, vomiting, constipation, nausea, abdominal pain
Diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal
gastrointestinal haemorrhage, haemorrhoidal haemorrhage, stomatitis, gingival bleeding, dyspepsia
Hemorragia gastrointestinal, hemorragia hemorroidal, estomatitis, hemorragia gingival, dispepsia
petechiae, pruritus, rash, ecchymosis
Petequias, prurito, exantema, equimosis
purpura, alopecia, erythema, rash macular
Púrpura, alopecia, eritema, exantema macular
arthralgia
Artralgia
myalgia, musculoskeletal pain
Mialgia, dolor musculoesquelético
haematuria
Hematuria
fatigue, pyrexia, chest pain, injection site erythema, injection site pain, injection site reaction (unspecified)
Fatiga, pirexia, dolor torácico, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, reacción (no especificada) en el lugar de la inyección
injection site: bruising, haematoma, induration, rash, pruritus, inflammation, discoloration, nodule and haemorrhage. malaise
Lugar de la inyección: equimosis, hematoma, induración, exantema, prurito, inflamación, decoloración, nódulo y hemorragia.
weight decreased
Malestar Disminución del peso
Haematologic adverse reactions The most commonly reported adverse reactions associated with azacitidine treatment were haematological including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia, and were usually Grade 3 or 4.
Reacciones adversas hematológicas Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, asociadas al tratamiento con azacitidina, fueron hematológicas, que incluyen trombocitopenia, neutropenia y leucopenia, generalmente de grado 3 ó 4.
Most haematological adverse reactions were managed by routine monitoring of complete blood counts and delaying azacitidine administration in the next cycle, prophylactic antibiotics and/ or growth factor support (e. g.
Hay un mayor riesgo de que estas reacciones se produzcan en los dos primeros ciclos, después de los cuales se producen con menor frecuencia y los pacientes restablecen la función
G-CSF) for neutropenia and transfusions for anaemia or thromobocytopenia as required.
La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se controlaron mediante la vigilancia rutinaria de los recuentos sanguíneos completos y retrasando la administración de azacitidina en el siguiente ciclo, antibióticos profilácticos y/ o apoyo con factor de crecimiento (p. ej., G-CSF) para la neutropenia, y transfusiones para la anemia o la trombocitopenia, según fuera necesario.
Infections Myelosupression may lead to neutropenia and an increased risk of infection.
Infecciones La mielosupresión puede llevar a neutropenia y a un aumento del riesgo de infección.
Serious adverse reactions such as neutropenic sepsis (0.8%) and pneumonia (2.5%) were reported in patients receiving azacitidine.
En los pacientes que han recibido azacitidina se han notificado reacciones adversas graves, como sepsis neutropénica (0,8%) y neumonía (2,5%).
G-CSF) for neutropenia.
Las infecciones pueden tratarse con el empleo de un antiinfeccioso y refuerzo con factor del crecimiento (p. ej., G-CSF) para la neutropenia.
Bleeding Bleeding may occur with patients receiving azacitidine.
Hemorragias Puede producirse hemorragia en los pacientes que reciben azacitidina.
Serious adverse reactions such as gastrointestinal haemorrhage (0.8%) and intracranial haemorrhage (0.5%) have been reported.
Se han notificado reacciones adversas graves, como hemorragia digestiva (0,8%) y hemorragia intracraneal (0,5%).
Patients should be monitored for signs and symptoms of bleeding, particularly those with pre-existing or treatment-related thrombocytopenia.
Se debe vigilar la presencia de signos y síntomas de hemorragia en los pacientes, sobre todo en los que presentan trombocitopenia preexistente o relacionada con el tratamiento.
Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions (0.25%) have been reported in patients receiving azacitidine.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves (0,25%) en los pacientes que recibían azacitidina.
In case of an anaphylactic-like reaction, treatment with azacitidine should be immediately discontinued and appropriate symptomatic treatment initiated.
En caso de reacción anafiláctica, el tratamiento con azacitidina debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento sintomático adecuado.
Skin and subcutaneous tissue adverse reactions The majority of skin and subcutaneous adverse reactions were associated with the injection site.
Reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo La mayoría de las reacciones adversas cutáneas y del tejido subcutáneo se relacionaron con el lugar de la inyección.
The majority of adverse reactions occurred during the first
En el ensayo fundamental, ninguna de estas reacciones adversas llevó a la suspensión temporal o permanente del tratamiento con azacitidina, ni a la disminución de la dosis de azacitidina.
7 2 cycles and tended to decrease with subsequent cycles.
La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en los dos primeros ciclos de tratamiento y tendieron a disminuir en los ciclos posteriores.
Subcutaneous adverse reactions such as injection site rash/ inflammation/ pruritus, rash, erythema and skin lesion may require management with concomitant medicinal products, such as antihistamines, corticosteroids and non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs).
Las reacciones adversas del tejido subcutáneo, como exantema, inflamación y prurito en el lugar de la inyección, exantema, eritema y lesión cutánea pueden precisar el tratamiento con un medicamento concomitante, como antihistamínicos, corticoesteroides y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES).
Gastrointestinal adverse reactions The most commonly reported gastrointestinal adverse reactions associated with azacitidine treatment included constipation, diarrhoea, nausea and vomiting.
Reacciones adversas gastrointestinales Las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia, relacionadas con el tratamiento con azacitidina, incluyeron estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos.
These adverse reactions were managed symptomatically with anti-emetics for nausea and vomiting; antidiarrhoeals for diarrhoea, and laxatives and/ or stool softeners for constipation.
Estas reacciones adversas se trataron sintomáticamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos, antidiarreicos para la diarrea, y laxantes y/ o ablandadores de las heces para el estreñimiento.
One case of overdose with azacitidine was reported during clinical trials.
Se notificó un caso de sobredosis con azacitidina durante los ensayos clínicos.
A patient experienced diarrhoea, nausea, and vomiting after receiving a single intravenous dose of approximately 290 mg/ m2, almost 4 times the recommended starting dose.
Un paciente sufrió diarrea, náuseas y vómitos después de recibir una dosis única por vía intravenosa de aproximadamente 290 mg/ m2, casi el cuádruple de la dosis inicial recomendada.
In the event of overdose, the patient should be monitored with appropriate blood counts and should receive supportive treatment, as necessary.
En caso de sobredosis, se deben vigilar en el paciente los recuentos sanguíneos adecuados y debe recibir el tratamiento de apoyo que sea necesario.
There is no known specific antidote for azacitidine overdose.
No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de azacitidina.
Antineoplastic agent, Pyrimidine analogues; ATC code:
Agente antineoplásico, Análogos de la pirimidina; código ATC:
Mechanism of action Azacitidine is believed to exert its antineoplastic effects by multiple mechanisms including cytotoxicity on abnormal haematopoietic cells in the bone marrow and hypomethylation of DNA.
8 Mecanismo de acción Se cree que la azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos mediante diversos mecanismos, que incluyen citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN.
The cytotoxic effects of azacitidine may result from multiple mechanisms, including inhibition of DNA, RNA and protein synthesis, incorporation into RNA and DNA, and activation of DNA damage pathways.
Los efectos citotóxicos de la azacitidina pueden deberse a diversos mecanismos, que incluyen la inhibición del ADN, el ARN y la síntesis de proteínas, la incorporación en el ARN y en el ADN, y la activación de las vías que causan daño en el ADN.
Non-proliferating cells are relatively insensitive to azacitidine.
Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina.
Incorporation of azacitidine into DNA results in the inactivation of DNA methyltransferases, leading to hypomethylation of DNA.
La incorporación de azacitidina en el ADN produce la inhibición de las metiltransferasas de ADN, lo que lleva a la hipometilación del ADN.
DNA hypomethylation of aberrantly methylated genes involved in normal cell cycle regulation, differentiation and death pathways may result in gene re-expression and restoration of cancer- suppressing functions to cancer cells.
La hipometilación del ADN de genes metilados aberrantemente, que intervienen en las vías de regulación normal del ciclo celular, diferenciación y muerte puede producir la re-expresión de genes y el restablecimiento de funciones supresoras del cáncer en las células cancerosas.
The relative importance of DNA hypomethylation versus cytotoxicity or other activities of azacitidine to clinical outcomes has not been established.
No se ha establecido la importancia relativa de la hipometilación del ADN frente a la citotoxicidad u otras actividades de la azacitidina con los desenlaces clínicos.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of Vidaza were studied in an international, multicenter, controlled, open-label, randomised, parallel-group, Phase 3 comparative study (AZA PH GL 2003 CL 001) in patients with: intermediate-2 and high-risk MDS according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), refractory anaemia with excess blasts (RAEB), refractory anaemia with excess blasts in transformation (RAEB-T) and modified chronic myelomonocytic leukaemia (mCMML) according to the French American British (FAB) classification system.
SMD intermedio 2 y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) y leucemia mielomonocítica crónica modificada (LMMCm) según el sistema de clasificación franco-americano-británico (FAB).
RAEB-T patients (21-30% blasts) are now considered to be AML patients under the current WHO classification system.
Actualmente, en el sistema vigente de clasificación de la OMS, se considera que los pacientes con RAEB-T (del 21 al 30% de blastos) son pacientes con LMA.
Azacitidine plus best supportive care (BSC) (n = 179) was compared to conventional care regimens (CCR).
Se comparó el tratamiento con azacitidina más el mejor cuidado de apoyo (BSC) (n = 179) con pautas de cuidados convencionales (PCC).
CCR consisted of BSC alone (n = 105), low-dose cytarabine plus BSC (n = 49) or standard induction chemotherapy plus BSC (n = 25).
Las PCC consistieron en el BSC solo (n = 105), citarabina a dosis bajas más el BSC (n = 49) o quimioterapia de inducción estándar más el BSC (n = 25).
Patients were pre-selected by their physician to 1 of the 3 CCR prior to randomisation.
Antes de la asignación aleatoria, los pacientes fueron preseleccionados por su médico para una de las tres PCC.
Patients received this pre-selected regimen if not randomised to Vidaza.
Los pacientes recibieron esta pauta preseleccionada si no fueron asignados aleatoriamente para recibir Vidaza.
As part of the inclusion criteria, patients were required to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
Como parte de los criterios de inclusión, se exigió a los pacientes que tuvieran un estado funcional de 0 a 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
Patients with secondary MDS were excluded from the study.
Se excluyó del ensayo a los pacientes con SMD secundarios.
The primary endpoint of the study was overall survival.
El criterio principal de valoración del ensayo fue la supervivencia total.
Vidaza was administered at a subcutaneous dose of 75 mg/ m2 daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle) for a median of 9 cycles
Vidaza se administró a una dosis por vía subcutánea de 75 mg/ m2 diarios, durante siete días, seguido de un periodo de reposo de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días), durante una mediana de nueve ciclos (intervalo = 1-39), y una media de 10,2 ciclos.
Within the Intent to Treat population (ITT), the median age was 69 years (range 38 to 88 years).
Dentro de la población con intención de tratar (ITT), la mediana de edad fue de 69 años (intervalo de 38 a 88 años).
In the ITT analysis of 358 patients (179 azacitidine and 179 CCR), Vidaza treatment was associated with a median survival of 24.46 months versus 15.02 months for those receiving CCR treatment, a difference of 9.4 months, with a stratified log-rank p-value of 0.0001.
En el análisis ITT de 358 pacientes (179 que recibieron azacitidina y 179 PCC), el tratamiento con Vidaza se asoció a una mediana de supervivencia de 24,46 meses, en comparación con 15,02 meses en el caso de los que recibieron el tratamiento de PCC, una diferencia de 9,4 meses, con un p-valor de rangos logarítmicos estratificados de 0,0001.
The hazard ratio for the treatment effect was 0.58 (95% CI:
La razón de riesgos para el efecto del tratamiento fue 0,58 (IC 95%:
0.43, 0.77).
0,43-0,77).
The two-year survival rates were 50.8% in patients receiving azacitidine versus 26.2% in patients receiving CCR (p < 0.0001).
Las tasas de supervivencia a los dos años fueron del 50,8% en el caso de los pacientes tratados con azacitidina, en comparación con el 26,2% de los pacientes que recibieron PCC (p < 0,0001).
Log-Rank p = 0.0001 HR = 0.58 [95% CI:
9 p de rangos logarítmicos = 0,0001 RR 0,58 [IC 95%:
0.43-0.77] Deaths:
0,43-0,77] Muertes:
AZA = 82, CCR = 113 Proportion Surviving
AZA = 82, PCC = 113 Proporción superviviente
Time (months) from Randomization # at risk
Tiempo (meses) desde la aleatorización # a riesgo
KEY:
LEYENDA:
AZA = azacitidine; CCR = conventional care regimens; CI = confidence interval; HR = hazard ratio
AZA = azacitidina; IC = intervalo de confianza; PCC = pautas de cuidados convencionales; RR = razón de riesgos.
The survival benefits of Vidaza were consistent regardless of the CCR treatment option (BSC alone, low-dose cytarabine plus BSC or standard induction chemotherapy plus BSC) utilised in the control arm.
Los beneficios de Vidaza en cuanto a la supervivencia fueron constantes, independientemente de la opción de tratamiento de PCC (BSC solo, citarabina a dosis baja más BSC o quimioterapia de inducción estándar más BSC) utilizados en el grupo control.
When IPSS cytogenetic subgroups were analysed, similar findings in terms of median overall survival were observed in all groups (good, intermediate, poor cytogenetics, including monosomy 7).
Cuando se analizaron los subgrupos citogenéticos de IPSS, se observaron resultados similares en cuanto a la mediana de la supervivencia total en todos los grupos (citogenético bueno, intermedio, deficiente, incluida la monosomía 7).
On analyses of age subgroups, an increase in median overall survival was observed for all groups (< 65 years, ≥ 65 years and ≥ 75 years).
En los análisis de los subgrupos de edad, se observó un aumento de la mediana de supervivencia total en todos los grupos (< 65 años, ≥ 65 años y ≥ 75 años).
Vidaza treatment was associated with a median time to death or transformation to AML of 13.0 months versus 7.6 months for those receiving CCR treatment, an improvement of 5.4 months with a stratified log-rank p-value of 0.0025.
El tratamiento con Vidaza se asoció a una mediana del tiempo hasta la muerte o la transformación en LMA de 13,0 meses, en comparación con 7,6 meses en los pacientes que recibieron tratamiento de PCC, una mejoría de 5,4 meses con un p-valor de rangos logarítmicos estratificados de 0,0025.
Vidaza treatment was also associated with a reduction in cytopenias, and their related symptoms.
El tratamiento con Vidaza también se asoció a una disminución de las citopenias y de sus síntomas relacionados.
Vidaza treatment led to a reduced need for red blood cell (RBC) and platelet transfusions.
El tratamiento con Vidaza llevó a una disminución de la necesidad de transfusiones de hematíes y de plaquetas.
Of the patients in the azacitidine group who were RBC transfusion dependent at baseline, 45.0% of these patients became RBC transfusion independent during the treatment period, compared with 11.4% of the patients in the combined CCR groups (a statistically significant (p < 0.0001) difference of 33.6% (95% CI:
De los pacientes del grupo tratado con azacitidina que eran dependientes de la transfusión de hematíes al inicio, el 45,0% de estos pacientes pasaron a ser independientes de la transfusión de hematíes durante el periodo de tratamiento, en comparación con el 11,4% de los pacientes de los grupos combinados tratados con pautas de cuidados convencionales (una diferencia estadísticamente significativa [p < 0,0001] del 33,6% [IC 95%:
22.4, 44.6).
22,4-44,6]).
In patients who were RBC transfusion dependent at baseline and became independent, the median duration of RBC transfusion independence was 13 months in the azacitidine group.
En los pacientes que dependían de transfusión de hematíes al inicio y que se convirtieron en independientes, la mediana de la duración de la independencia de la transfusión de hematíes fue de 13 meses en el grupo que recibió azacitidina.
9 Response was assessed by the investigator or by the Independent Review Committee (IRC).
La respuesta fue evaluada por el investigador o por un comité de revisión independiente (CRI).
Overall response (complete remission [CR] + partial remission [PR]) as determined by the investigator was 29% in the azacitidine group and 12% in the combined CCR group (p = 0.0001).
La respuesta total (remisión completa [RC] + remisión parcial [RP]) determinada por el investigador fue del 29% en el grupo tratado con azacitidina y del 12% en el grupo combinado con pautas de cuidados
Overall response (CR + PR) as determined by the IRC in AZA PH GL 2003 CL 001 was 7% (12/ 179) in the azacitidine group compared with 1% (2/ 179) in the combined CCR group (p = 0.0113).
La respuesta total (RC + RP) determinada por el CRI en el ensayo AZA PH GL 2003 CL 001 fue del 7% (12/ 179) en el grupo tratado con azacitidina, en comparación con el 1% (2/ 179) en el grupo combinado con pautas de cuidados convencionales (p = 0,0113).
The differences between the IRC and investigator assessments of response were a consequence of the International Working Group (IWG) criteria requiring improvement in peripheral blood counts and maintenance of these improvements for a minimum of 56 days.
Las diferencias entre las evaluaciones de la respuesta por el CRI y por el investigador se produjeron a consecuencia de los criterios del Grupo Internacional de Trabajo (IWG, International Working Group), que requieren mejoría en los recuentos en sangre periférica y en el mantenimiento de estas mejorías durante un mínimo de 56 días.
A survival benefit was also demonstrated in patients that had not achieved a complete/ partial response following azacitidine treatment.
Se demostró también un beneficio en cuanto a la supervivencia en los pacientes que no habían logrado una respuesta completa o parcial después del tratamiento con azacitidina.
Haematological improvement (major or minor) as determined by the IRC was achieved in 49% of patients receiving azacitidine compared with 29% of patients treated with combined CCR (p < 0.0001).
Se alcanzó una mejoría hematológica (mayor o menor), como la determina el CRI, en el 49% de los pacientes que recibieron azacitidina, en comparación con el 29% de los pacientes combinados tratados con pautas de cuidados convencionales (p < 0,0001).
In patients with one or more cytogenetic abnormalities at baseline, the percentage of patients with a major cytogenetic response was similar in the azacitidine and combined CCR groups.
En los pacientes con una o más anomalías citogenéticas al inicio, el porcentaje de pacientes con una respuesta citogenética mayor fue similar al de los grupos tratados con azacitidina y con pautas combinadas de cuidados convencionales.
Minor cytogenetic response was statistically significantly (p = 0.0015) higher in the azacitidine group (34%) compared with the combined CCR group (10%).
La respuesta citogenética menor fue estadísticamente significativamente (p = 0,0015) más alta en el grupo tratado con azacitidina (34%), en comparación con el grupo combinado con pautas de cuidados convencionales (10%).
The pharmacokinetics of azacitidine were studied following single 75 mg/ m2 doses given by subcutaneous and intravenous administration.
Las propiedades farmacocinéticas de la azacitidina se estudiaron después de dosis únicas de 75 mg/ m2 administradas por vías subcutánea e intravenosa.