qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Percent of patients who have HIV RNA < 400 c/ ml or < 50 c/ ml and do not meet any criteria for treatment failure including the occurrence of a new AIDS-defining diagnosis. b These studies were designed to compare two formulations of Zerit.
Porcentaje de pacientes que tienen ARN del VIH < 400 c/ ml ó < 50 c/ ml y que no cumplieron ningún criterio de fracaso de tratamiento incluyendo el desarrollo de un nuevo evento definitorio de SIDA. b Estos estudios fueron diseñados para comparar dos formulaciones de Zerit.
Only the data from the marketed formulation is presented.
Se presentan solamente los datos de la formulación comercializada.
In adolescents, children and infants, use of stavudine is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with additional pharmacokinetic and safety data in paediatric patients (see also sections 4.8 and 5.2).
En pacientes adolescentes, pediátricos y lactantes la administración de estavudina está avalada por los resultados de estudios adecuados y bien controlados en adultos con datos adicionales de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos (Ver también las secciones 4.8 y 5.2).
Absorption: the absolute bioavailability is 86±18%.
Absorción: la biodisponibilidad absoluta es del 86±18%.
After multiple oral administration of 0.5-0.67 mg/ kg doses, a Cmax value of 810±175 ng/ ml was obtained.
Tras la administración de dosis orales múltiples de 0,5-0,67 mg/ kg, se obtuvo un valor de Cmax de 810±175 ng/ ml.
Cmax and AUC increased proportionally with dose in the dose ranges, intravenous 0.0625-0.75 mg/ kg, and oral 0.033-4.0 mg/ kg.
Cmax y AUC aumentaron proporcionalmente con la dosis en los rangos de dosis intravenosa de 0,0625-0,75 mg/ kg, y oral de 0,033-4,0 mg/ kg.
A study in asymptomatic patients demonstrated that systemic exposure is similar while Cmax is lower and Tmax is prolonged when stavudine is administered with a standardised, high-fat meal compared with fasting conditions.
En ocho pacientes que recibieron 40 mg de estavudina dos veces al día en ayunas, la AUC en estado de equilibrio fue 1284± 227 ng⋅ h/ ml (18%) (media ± DS [% CV], la Cmáx fue 536±146 ng/ ml (27%), y la Cmin fue 9±8 ng/ ml (89%). Un estudio realizado en pacientes asintomáticos demostró que la exposición sistémica es similar mientras que la Cmax es más baja y la Tmax más prolongada, cuando estavudina se administra con una ingesta estándar rica en grasas en comparación con la administración en ayunas.
The clinical significance of this is unknown.
Se desconoce la significación clínica de este aspecto.
Distribution: the apparent volume of distribution at steady state is 46±21 l.
Distribución: el volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 46±21 l.
It was not possible to detect stavudine in cerebrospinal fluid until at least 2 hours after oral administration.
No es posible detectar niveles de estavudina en líquido cefalorraquídeo (LCR) hasta transcurridas al menos 2 horas despues de la administración oral.
Four hours after administration, the CSF/ plasma ratio was 0.39±0.06.
Cuatro horas después de la administración, la relación LCR/ plasma fue de 0,39±0,06.
Binding of stavudine to serum proteins was negligible over the concentration range of 0.01 to 11.4 µg/ ml.
No se observó acumulación significativa de estavudina con administraciones repetidas cada 6, 8, ó 12 horas. La unión de estavudina a las proteínas plasmáticas fue despreciable para un rango de concentración de 0.01 a 11.4μ g/ ml.
Stavudine distributes equally between red blood cells and plasma.
La estavudina se distribuye igualmente entre los glóbulos rojos y el plasma.
Metabolism: the metabolism of stavudine has not been elucidated in humans.
No se ha determinado el metabolismo de la estavudina en humanos.
Studies in monkeys indicate that approximately 50% is excreted unchanged in the urine, most of the remainder is hydrolysed to thymine and sugar.
Los estudios realizados en monos indican que la mayor parte de la dosis que no se excreta inalterada en orina (aproximadamente el 50%) se hidroliza a timina y azúcar.
Elimination: the terminal elimination half-life is 1.3±0.2 hours after a single dose, and 1.4±0.2 hours after multiple doses, and is independent of dose.
Eliminación: la vida media de eliminación terminal es de 1,3±0,2 horas tras una dosis única, y de 1,4±0,2 horas tras dosis múltiples, y es independiente de la dosis.
In vitro, stavudine triphosphate has an intracellular half-life of 3.5 hours in CEM T-cells (a human T-lymphoblastoid cell line) and peripheral blood mononuclear cells, supporting twice daily dosing.
In vitro, el trifosfato de estavudina tiene una vida media intracelular de 3,5 horas en las células T-CEM (una línea linfoblastoide T humana) y en las células sanguíneas periféricas mononucleares, avalando la dosificación de dos veces al día.
Total clearance of stavudine is 594±164 ml/ min, and renal clearance is 237±98 ml/ min, indicating active tubular secretion in addition to glomerular filtration.
El aclaramiento total de estavudina es de 594±164 ml/ min, y el aclaramiento renal es de 237±98 ml/ min, indicando la presencia de secreción tubular activa añadida a la filtración glomerular.
After intravenous administration, 42±7% of dose is excreted unchanged in the urine.
Los
The corresponding values after oral single and multiple dose administration are 34±5% and 40±12%, respectively.
11 valores correspondientes tras la administración oral de una dosis única y dosis múltiples son 34±5% y 40±12%, respectivamente.
The remaining 60% of the drug is presumably eliminated by endogenous pathways.
El 60% del fármaco restante se elimina presumiblemente por vias endógenas.
The half-life of stavudine is approximately 2 hours.
La vida media de estavudina es aproximadamente de 2 horas.
Intra- and interindividual variation in
La farmacocinética de la estavudina fue independiente del tiempo, ya que la relación entre AUC(ee) en estado estacionario y AUC(0-t) tras la primera dosis fue aproximadamente de 1.
10 pharmacokinetic characteristics of stavudine is low, approximately 15% and 25%, respectively, after oral administration.
Tras la administración oral, la variación intra- e interindividual en las características farmacocinéticas de la estavudina es baja, aproximadamente un 15% y un 25%, respectivamente.
Adolescents, children and infants: total exposure to stavudine was comparable between adolescents, children and infants ≥ 14 days receiving the 2 mg/ kg/ day dose and adults receiving 1 mg/ kg/ day.
La exposición total a estavudina fue comparable entre adolescentes, niños y lactantes de más de 14 días que recibieron 2 mg/ kg/ día y adultos que recibieron 1 mg/ kg/ día.
Apparent oral clearance was approximately 14 ml/ min/ kg for infants ages 5 weeks to 15 years, 12 ml/ min/ kg for infants ages 14 to 28 days, and 5 ml/ min/ kg for infants on the day of birth.
El aclaramiento oral aparente fue aproximadamente de 14 ml/ min/ kg en pacientes de 5 semanas a 15 años, 12 ml/ min/ kg en lactantes de 14 a 28 días y 5 ml/ min/ kg en el día del nacimiento.
Two to three hours post-dose, CSF/ plasma ratios of stavudine ranged from 16% to 125% (mean of 59%±35%).
De 2 a 3 horas después de la administración, la relación LCR/ plasma de estavudina osciló en el rango de 16% hasta el 125% (media de 59±35%).
Renal impairment: the clearance of stavudine decreases as creatinine clearance decreases; therefore, it is recommended that the dosage of Zerit be adjusted in patients with reduced renal function (see section 4.2).
Insuficiencia renal: el aclaramiento de la estavudina disminuye cuando disminuye el aclaramiento de creatinina; por tanto, se recomienda ajustar la dosificación de Zerit en pacientes con función renal disminuida (ver sección 4.2).
Hepatic impairment: stavudine pharmacokinetics in patients with hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Insuficiencia hepática: la farmacocinética de la estavudina en pacientes con insuficiencia hepática fue similar a la observada en pacientes con función hepática normal.
An ex vivo study using a term human placenta model demonstrated that stavudine reaches the foetal circulation by simple diffusion.
Los datos en animales muestran toxicidad embriofetal a niveles muy elevados de exposición. un estudio ex vivo empleando un modelo de placenta humana demostró que la estavudina alcanza la circulación fetal por simple difusión.
A rat study also showed placental transfer of stavudine, with the foetal tissue concentration approximately 50% of the maternal plasma concentration.
Un estudio en rata también mostró la transferencia de la estavudina a la placenta, con una concentración en el tejido fetal de aproximadamente 50% de la concentración plasmática materna.
Stavudine was genotoxic in in vitro tests in human lymphocytes possessing triphosphorylating activity (in which no no-effect level was established), in mouse fibroblasts, and in an in vivo test for chromosomal aberrations.
La estavudina fue genotóxica en los ensayos in vitro en linfocitos humanos con actividad trifosforilante (en los cuales no se establecieron los niveles sin efecto), en fibroblastos de ratón, y en el ensayo in vivo de aberraciones cromosómicas.
Similar effects have been observed with other nucleoside analogues.
Con otros análogos nucleósidos se han observado efectos similares.
Stavudine was carcinogenic in mice (liver tumours) and rats (liver tumours: cholangiocellular, hepatocellular, mixed hepatocholangiocellular, and/ or vascular; and urinary bladder carcinomas) at very high exposure levels.
Estavudina fue carcinogénica en ratón (tumores hepáticos) y rata (tumores hepáticos colangiocelular, hepatocelular, hepatocolangiocelular, y/ o vascular, y carcinomas de vejiga urinaria) a niveles de exposición muy elevados.
No carcinogenicity was noted at doses of 400 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats, corresponding to exposures ~ 39 and 168 times the expected human exposure, respectively, suggesting an insignificant carcinogenic potential of stavudine in clinical therapy.
No se observó carcinogenicidad a dosis de 400 mg/ kg/ día en ratón y 600 mg/ kg/ día en rata, correspondiendo, a exposiciones ~ 39 y 168 veces, respectivamene, la esperada en humanos, lo que sugiere un potencial carcinogénico no significativo de estavudina en la terapia clínica.
Capsule contents:
Núcleo de la cápsula:
Lactose Magnesium stearate Microcrystalline cellulose Sodium starch glycolate
Lactosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Almidón glicolato sódico
Gelatin Iron oxide colorant (E172) Silicon dioxide Sodium laurilsulphate Titanium dioxide (E171)
Gelatina Colorante óxido de hierro (E172) Dióxido de silicona
Shellac Propylene Glycol Purified Water
12 Laurilsulfato sódico Dióxido de titanio (E171)
11 Potassium Hydroxide Iron Oxide (E172)
Shellac Propilenglicol Agua purificada Hidróxido de potasio Oxido de hierro (E172)
aclar/ aluminum blisters with 14 hard capsules per card and 4 cards (56 hard capsules) per carton.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa hermética de seguridad (60 cápsulas duras por frasco), o blisters de aclar/ aluminio con 14 cápsulas duras por blister y 4 blisters (56 cápsulas duras) por estuche.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMMERCIALIZACIÓN
Date of first authorisation:
Fecha de la Primera Autorización:
08 May 1996 Date of last renewal:
8 de mayo de 1996 Renovación de la última autorización:
08 June 2006
8 de junio de 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Zerit 20 mg hard capsule
Zerit 20 mg cápsula dura
Each hard capsule contains 20 mg of stavudine.
Cada cápsula dura contiene 20 mg de estavudina.
The hard capsule is brown, opaque and imprinted with “ BMS” over a BMS code “ 1965” on one side and “ 20” on the other side.
La cápsula dura es marron opaca y lleva las siglas BMS sobre un código de BMS “ 1965” marcadas en una parte y “ 20” en la otra.
13 inappropriate, dose reduction of stavudine may be considered, while the symptoms of peripheral neuropathy are under close monitoring and satisfactory virological suppression is maintained.
En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la reducción de la dosis de estavudina, siempre que los síntomas de neuropatía periférica estén bajo monitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio.
Treatment with NRTIs should be discontinued if there is symptomatic hyperlactatemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
16 El tratamiento con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) debe interrumpirse si se producen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/ metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol).
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
17 que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
15 have clinical and laboratory follow-up and should be fully investigated for possible mitochondrial dysfunction in case of relevant signs or symptoms.
Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial.
Lactose intolerance: the hard capsule contains lactose (180 mg).
Intolerancia a la lactosa: la cápsula dura contiene lactosa (180 mg).
16 the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of delivery and continued for 6 weeks.
Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que se había administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida.
17 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).
18 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).
These studies include ACTG 240, where 105 paediatric patients ages 3 months to 6 years received Zerit 2 mg/ kg/ day for a median of 6.4 months; a controlled clinical trial where 185 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day either alone or in combination with didanosine from birth through 6 weeks of age; and a clinical trial where 8 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day in combination with didanosine and nelfinavir from birth through 4 weeks of age.
21 estudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit solo o en combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínico donde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit en combinación con didanosina y nelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.
J05AF04
22 código ATC J05AF04.
Percent of Percent of
23 Estudio AI455-099 (48 semanas)b
The corresponding values after oral single and multiple dose administration are 34±5% and 40±12%, respectively.
24 valores correspondientes tras la administración oral de una dosis única y dosis múltiples son 34±5% y 40±12%, respectivamente.
21 pharmacokinetic characteristics of stavudine is low, approximately 15% and 25%, respectively, after oral administration.
Tras la administración oral, la variación intra- e interindividual en las características farmacocinéticas de la estavudina es baja, aproximadamente un 15% y un 25%, respectivamente.
Shellac Propylene Glycol Purified Water
25 Laurilsulfato sódico Dióxido de titanio (E171)
22 Potassium Hydroxide Iron Oxide (E172)
Shellac Propilenglicol Agua purificada Hidróxido de potasio Oxido de hierro (E172)
Zerit 30 mg hard capsule
Zerit 30 mg cápsula dura
Each hard capsule contains 30 mg of stavudine.
Cada cápsula dura contiene 30 mg de estavudina.
The hard capsule is light and dark orange, opaque and imprinted with “ BMS” over a BMS code “ 1966” on one side and “ 30” on the other side.
La cápsula dura es naranja claro y naranja oscuro opaca y lleva las siglas BMS sobre un código de BMS “ 1966” marcadas en una parte y “ 30” en la otra.
24 inappropriate, dose reduction of stavudine may be considered, while the symptoms of peripheral neuropathy are under close monitoring and satisfactory virological suppression is maintained.
En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la reducción de la dosis de estavudina, siempre que los síntomas de neuropatía periférica estén bajo monitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio.
Treatment with NRTIs should be discontinued if there is symptomatic hyperlactatemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
29 El tratamiento con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) debe interrumpirse si se producen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/ metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol).
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
30 que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
26 have clinical and laboratory follow-up and should be fully investigated for possible mitochondrial dysfunction in case of relevant signs or symptoms.
Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial.
27 the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of delivery and continued for 6 weeks.
Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que se había administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida.
28 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).
29 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).
These studies include ACTG 240, where 105 paediatric patients ages 3 months to 6 years received Zerit 2 mg/ kg/ day for a median of 6.4 months; a controlled clinical trial where 185 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day either alone or in combination with didanosine from birth through 6 weeks of age; and a clinical trial where 8 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day in combination with didanosine and nelfinavir from birth through 4 weeks of age.
34 estudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit solo o en combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínico donde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit en combinación con didanosina y nelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.
J05AF04
35 código ATC J05AF04.
Percent of Percent of
36 Estudio AI455-099 (48 semanas)b
The corresponding values after oral single and multiple dose administration are 34±5% and 40±12%, respectively.
37 valores correspondientes tras la administración oral de una dosis única y dosis múltiples son 34±5% y 40±12%, respectivamente.
32 pharmacokinetic characteristics of stavudine is low, approximately 15% and 25%, respectively, after oral administration.
Tras la administración oral, la variación intra- e interindividual en las características farmacocinéticas de la estavudina es baja, aproximadamente un 15% y un 25%, respectivamente.
Shellac Propylene Glycol Purified Water
38 Laurilsulfato sódico Dióxido de titanio (E171)
33 Potassium Hydroxide Iron Oxide (E172)
Shellac Propilenglicol Agua purificada Hidróxido de potasio Oxido de hierro (E172)
Zerit 40 mg hard capsule
Zerit 40 mg cápsula dura
Each hard capsule contains 40 mg of stavudine.
Cada cápsula dura contiene 40 mg de estavudina.
The hard capsule is dark orange, opaque and imprinted with “ BMS” over a BMS code “ 1967” on one side and “ 40” on the other side.
La cápsula dura es naranja oscuro opaca y lleva las siglas BMS sobre un código de BMS “ 1967” marcadas en una parte y “ 40” en la otra.
35 inappropriate, dose reduction of stavudine may be considered, while the symptoms of peripheral neuropathy are under close monitoring and satisfactory virological suppression is maintained.
En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la reducción de la dosis de estavudina, siempre que los síntomas de neuropatía periférica estén bajo monitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio.
Treatment with NRTIs should be discontinued if there is symptomatic hyperlactatemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
42 El tratamiento con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) debe interrumpirse si se producen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/ metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol).
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
43 que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
37 have clinical and laboratory follow-up and should be fully investigated for possible mitochondrial dysfunction in case of relevant signs or symptoms.
Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial.
Lactose intolerance: the hard capsule contains lactose (240 mg).
Intolerancia a la lactosa: la cápsula dura contiene lactosa (240 mg).
38 the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of delivery and continued for 6 weeks.
Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que se había administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida.
39 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).
40 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).
These studies include ACTG 240, where 105 paediatric patients ages 3 months to 6 years received Zerit 2 mg/ kg/ day for a median of 6.4 months; a controlled clinical trial where 185 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day either alone or in combination with didanosine from birth through 6 weeks of age; and a clinical trial where 8 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day in combination with didanosine and nelfinavir from birth through 4 weeks of age.
47 estudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit solo o en combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínico donde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit en combinación con didanosina y nelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.
41 4.9 Overdose
4.9 Sobredosis
J05AF04
48 código ATC J05AF04.
Percent of Percent of
49 Estudio AI455-099 (48 semanas)b
The corresponding values after oral single and multiple dose administration are 34±5% and 40±12%, respectively.
50 valores correspondientes tras la administración oral de una dosis única y dosis múltiples son 34±5% y 40±12%, respectivamente.
43 pharmacokinetic characteristics of stavudine is low, approximately 15% and 25%, respectively, after oral administration.
Tras la administración oral, la variación intra- e interindividual en las características farmacocinéticas de la estavudina es baja, aproximadamente un 15% y un 25%, respectivamente.
Shellac Propylene Glycol Purified Water
51 Laurilsulfato sódico Dióxido de titanio (E171)
44 Potassium Hydroxide Iron Oxide (E172)
Shellac Propilenglicol Agua purificada Hidróxido de potasio Oxido de hierro (E172)
Zerit 200 mg powder for oral solution
Zerit 200 mg polvo para solución oral
The powder contains 200 mg of stavudine.
El polvo contiene 200 mg de estavudina.
The reconstituted solution contains 1 mg of stavudine per ml.
La solución reconstituida contiene 1 mg/ ml de estavudina.
Zerit powder appears as off-white to pale-pink, gritty powder.
Zerit polvo se presenta como un polvo arenoso de color blanquecino a rosa-pálido.
Zerit is indicated in combination with other antiretroviral medicinal products for the treatment of HIV infected patients.
Zerit está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH (ver también sección 4.4).
The therapy should be initiated by a doctor experienced in the management of HIV infection (see also section 4.4).
El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.
Zerit dosage 30 mg twice daily (every 12 hours) 40 mg twice daily (every 12 hours)
Dosis de Zerit 30 mg dos veces al día (cada 12 horas) 40 mg dos veces al día (cada 12 horas)
Adolescents, children and infants: the recommended dosage is:
Adolescentes, niños y lactantes: la dosis recomendada es:
Patient age and/ or weight From birth* to 13 days old
Edad y/ o Peso del paciente
Zerit dosage 0.5 mg/ kg twice daily (every 12 hours)
Dosis de Zerit
At least 14 days old and < 30 kg 1 mg/ kg twice daily (every 12 hours)
Desde el nacimiento* hasta los 13 días 0.5 mg/ kg dos veces al día (cada 12 horas)
≥ 30 kg
Desde los 14 días y < 30 kg ≥ 30 kg
adult dosing
1 mg/ kg dos veces al día (cada 12 horas) dosis recomendada para adultos
Dosing recommendations are not available for neonates with a gestational age < 37 weeks.
*La posología reducida en recién nacidos de 0 a 13 días esta basada en un promedio de los datos de estudios y no se corresponde con la variación individual de la maduración renal. Las dosis recomendadas para recién nacidos con una edad de gestación < de 37 semanas, no están disponibles.
Instructions for preparation, see section 6.6.
Ver la sección 6.6, para las instrucciones de preparación.
In the rare cases when this is
Neuropatía Periférica: si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica (caracterizada generalmente por entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/ o las manos) (Ver sección 4.4)
46 inappropriate, dose reduction of stavudine may be considered, while the symptoms of peripheral neuropathy are under close monitoring and satisfactory virological suppression is maintained.
En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la reducción de la dosis de estavudina siempre que los síntomas de neuropatía periférica están bajo monitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio.
The possible benefits of a dose reduction should be balanced in each case against the risks - which may result from this measure (lower intracellular concentrations).
Los posibles beneficios de una reducción de dosis deberán sopesarse, en cada caso en función de los riesgos que podría provocar esta medida (concentraciones intracelulares más bajas).
Patient weight
Peso del paciente
26-50 ml/ min
26-50 ml/ min
≤ 25 ml/ min (including dialysis dependence*)
≤ 25 ml/ min (incluidos pacientes en diálisis*)
15 mg twice daily 20 mg twice daily
15 mg dos veces al día 20 mg dos veces al día
15 mg every 24 hours 20 mg every 24 hours
15 mg cada 24 horas 20 mg cada 24 horas
* Patients on haemodialysis should take Zerit after the completion of haemodialysis, and at the same time on non-dialysis days.
Los pacientes en hemodiálisis deberán tomar Zerit al finalizar la sesión de hemodiálisis, y a la misma hora en los días sin sesión de diálisis.
Treatment with NRTIs should be discontinued if there is symptomatic hyperlactatemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
El tratamiento con NRTIs debe interrumpirse si se producen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/ metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.
Caution should be exercised when administering NRTIs to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease and hepatic steatosis (including certain medicinal products and alcohol).
Deberá tenerse precaución cuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol).
Patients co-infected with hepatitis C and treated with alpha interferon and ribavirin may constitute a special risk.
Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavarina pueden tener un riesgo especial.
In the event of rapidly elevating transaminase levels (ALT/ AST, > 5 times upper limit of normal, ULN), discontinuation of Zerit and any potentially hepatotoxic medicinal products should be considered.
En el caso de elevaciones rápidas de los niveles de transaminasas (ALT/ AST > 5 veces el límite normal superior, LNS), debería considerarse la interrupción del tratamiento con Zerit y con cualquier otro medicamento potencialmente hepatotóxico.
Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary.
Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando fuese necesario.
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Se ha planteado la hipótesis de una posible relación entre la lipomatosis visceral y los Inhibidores de la Proteasa y la lipoatrofia y los nucleósidos inhibidores de la Transcriptasa Inversa (NRTIs) Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales tales como la edad avanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral o trastornos metabólicos asociados.
There is evidence that mitochondrial DNA toxicity may be associated with specific features of lipoatrophy in patients using stavudine.
En los pacientes a tratamiento con estavudina, hay evidencia de que la toxicidad ADN mitocondrial podría estar asociada con características específicas de lipoatrofia.
Osteonecrosis: although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/ o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).
Diabetic patients: the reconstituted powder for oral solution contains 50 mg sucrose per ml of reconstituted solution.
Pacientes diabéticos: el polvo reconstituido para solución oral contiene 50 mg de sacarosa por ml de solución reconstituida.
Infants under the age of 3 months: safety data is available from clinical trials up to 6 weeks of treatment in 179 newborns and infants < 3 months of age (see section 4.6).
56 Lactantes menores de 3 meses: se dispone de datos de seguridad provenientes de estudios clínicos de hasta 6 semanas de tratamiento, realizados en 179 pacientes recién nacidos y lactantes menores de 3 meses(ver sección 4.8).
48 Some late-onset neurological disorders have been reported (hypertonia, convulsion, abnormal behaviour).
Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).
In vitro studies indicate that the activation of stavudine is inhibited by doxorubicin and ribavirin but not by other medicinal products used in HIV infection which are similarly phosphorylated, (e. g. didanosine, zalcitabine, ganciclovir and foscarnet) therefore, coadministration of stavudine with either doxorubicin or ribavirin should be undertaken with caution.
Por lo tanto, la coadministración de estavudina con doxorrubicina o ribavirina deberá asumirse con precaución.
Stavudine’ s influence on the phosphorylation kinetics of nucleoside analogues other than zidovudine has not been investigated.
No se ha investigado la influencia de estavudina sobre las cinéticas de fosforilación de otros análogos de nucleósidos distintos de zidovudina.
Stavudine does not inhibit the major cytochrome P450 isoforms CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4; therefore, it is unlikely that clinically significant drug interactions will occur with drugs metabolised through these pathways.
La estavudina no inhibe a las principales isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, por lo tanto, es poco probable que haya interacciones farmacológicas clínicamente significativas con medicamentos que sean metabolizados por estas vías.
Because stavudine is not protein-bound, it is not expected to affect the pharmacokinetics of protein-bound drugs.
57 Como la estavudina no se une a las proteínas plasmáticas, no se espera que afecte a la farmacocinética de los medicamentos unidos a estas proteínas.
Treatment naive pregnant women were enrolled into the study at gestation week 34-36 and given antiretroviral treatment until delivery.
Las mujeres embarazadas sin tratamiento previo fueron incluidas en el estudio en la semana 34-36 de la gestación y tratadas hasta el momento del parto.
Antiretroviral prophylaxis, the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of
Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que se había administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida.
Studies in lactating rats showed that stavudine is excreted in breast milk.
Estudios en ratas lactantes demostraron que estavudina se excreta en la leche materna.
4.8 Undesirable effects
58 4.8 Reacciones adversas
In combination studies of Zerit with lamivudine plus efavirenz, the frequency of peripheral neurologic symptoms was 19% (6% for moderate to severe) with a rate of discontinuation due to neuropathy of 2%.
En los estudios en combinación de Zerit con lamivudina más efavirenz, la frecuencia de los síntomas neurológicos periféricos fueron del 19% (6% de moderado a grave), con un promedio de discontinuación debido a la neuropatía del 2%.
50 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).
The frequency of adverse reactions listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La frecuencia de reacciones adversas enumeradas a continuación está definida aplicando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1,000); muy raras (< 1/ 10.000).
Endocrine disorders:
59 Trastornos endocrinos:
common: diarrhoea, abdominal pain, nausea, dyspepsia uncommon: pancreatitis, vomiting
Frecuentes: diarrea; dolor abdominal; náusea; vómitos; dispepsia Poco frecuentes: pancreatitis, vómitos
51 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).
Laboratory abnormalities reported in these two trials and an ongoing follow-up study included elevations of ALT (> 5 x ULN) in 3%, of AST (> 5 x ULN) in 3%, of lipase (≥ 2.1 ULN) in 3% of the patients in the Zerit group.
Fueron notificadas anomalías en los parámetros de laboratorio en estos dos ensayos clínicos y en otro estudio de seguimiento que está en desarrollo incluyendo elevaciones de GPT (> 5 x LNS) en un 3%, de GOT (> 5 x LNS) en un 2% y de lipasa (≥ 2,1 LNS) en un 3%, de los pacientes en el grupo de Zerit.
These studies include ACTG 240, where 105 paediatric patients ages 3 months to 6 years received Zerit 2 mg/ kg/ day for a median of 6.4 months; a controlled clinical trial where 185 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day either alone or in combination with didanosine from birth through 6 weeks of age; and a clinical trial where 8 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day in combination with didanosine and nelfinavir from birth through 4 weeks of age.
Estos estudios incluyen el ACTG 240, en el que 105 pacientes pediátricos de edades entre 3 meses y 6 años recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit durante una media de 6.4 meses; un estudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit solo o en combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínico donde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/ kg/ día de Zerit en combinación con didanosina y nelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.
Relevant grade 3-4 laboratory abnormalities in the 91 stavudine treated infants were low neutrophils in 7%, low hemoglobin in 1%, ALT increase in 1% and no lipase abnormality.
60 grado 3-4 detectadas en el grupo de 91 lactantes tratados con estavudina fueron: neutrófilos bajos en un 7%, hemoglobina baja en un 1%, incremento de ALT en un 1%, y sin anomalías en cuanto a la lipasa.
Postmarketing
Post - comercialización
Common: asymptomatic hyperlactatemia, Not known: lactic acidosis
Frecuentes: hiperlactatemia asintomática; Desconocida: acidosis láctica
Not known: liver failure, hepatitis and hepatic steatosis
Desconocida: debilidad motora (a menudo informada en los casos de síntomas de hiperlactatemia o síndrome de acidosis láctica)
Nervous system disorders:
Disfunción mitocondrial: una revisión de
Not known: motor weakness (most often reported in the setting of symptomatic hyperlactatemia or lactic acidosis syndrome)
los datos de seguridad post-comercialización mostraron
Mitochondrial dysfunction: review of the postmarketing safety database shows that adverse events indicative of mitochondrial dysfunction have been reported in the neonate and infant population exposed to one or more nucleoside analogues (see also section 4.4).
reacciones adversas que indicaban una disfunción mitocondrial que fue detectada en recién nacidos y en pacientes pediátricos expuestos a tratamiento con uno o más análogos nucleósidos (ver también sección 4.4).
52 4.9 Overdose
4.9 Sobredosis
J05AF04
Grupo farmacoterapéutico: nucleósido inhibidor de transcriptasa inversa código ATC J05AF04.
Cellular DNA polymerase γ is also sensitive to inhibition by stavudine triphosphate, while cellular polymerases α and β are inhibited at concentrations 4,000-fold and 40-fold higher, respectively, than that needed to inhibit HIV reverse transcriptase.
La polimerasa γ celular del ADN es también sensible a la inhibición por la estavudina trifosfato, mientras que las polimerasas celulares α y β se
Study AI455-099 was a 48-week, randomised, double-blind study withZerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 391 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 272 cells/ mm3 (range 61 to 1,215 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.80 log10 copies/ ml (range 2.6 to 5.9 log 10 copies/ ml) at baseline.
El estudio AI455-099 fue de 48 semanas, randomizado, doble-ciego, con Zerit (40 mg dos veces al día) en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día), en 391 pacientes no tratados previamente, con una mediana de recuento de células CD4 de 272 células/ mm3 (rango entre 61 y 1.215 células/ mm3) y una mediana de ARN de VIH-1 plasmático de 4,80 log10 copias/ ml (rango 2,6 a 5,9 log10 copias/ ml) en estado basal.
Study AI455-096 was a 48-week, randomised, double-blind study with Zerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 76 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 261 cells/ mm3 (range 63 to 962 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.63 log10 copies/ ml (range 3.0 to 5.9 log10 copies/ ml) at baseline.
El estudio AI455-096 fue de 48 semanas, randomizado, doble ciego, conZerit (40 mg dos veces al día) en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día), en 76 pacientes no tratados previamente, con una mediana de recuento de células CD4 de 261 células/ mm3 (rango entre 63 y 962 células/ mm3) y una mediana de ARN de VIH-1 plasmático de 4,63 log10 copias/ ml (rango 3,0 a 5,9 log10 copias/ ml) en estado basal.
Percent of Percent of
Estudio AI455-099 (48 semanas)b
patients with HIV patients with HIV Mean Change RNA < 400 RNA < 50 from Baseline copies/ ml copies/ ml (log10 Treatment Treatment copies/ ml) response (%)a response (%)a
Porcentaje de Porcentaje de pacientes con pacientes con ARN del VIH ARN del VIH < 400 copias/ ml < 50 copias/ ml Respuesta al Respuesta al tratamiento (%)a tratamiento (%)a
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weeks) b
Zerit + lamivudina + efavirenz (n = 391)
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
Zerit + lamivudina + efavirenz (n = 76) a
Percent of patients who have HIV RNA < 400 c/ ml or < 50 c/ ml and do not meet any criteria for treatment failure including the occurrence of a new AIDS-defining diagnosis. b These studies were designed to compare two formulations of Zerit.
Porcentaje de pacientes que tienen ARN del VIH < 400 c/ ml ó < 50 c/ ml y que no cumplieron ningún criterio de fracaso de tratamiento, incluyendo el desarrollo de un nuevo evento definitorio de SIDA. b Estos estudios fueron diseñados para comparar dos formulaciones de Zerit.
In adolescents, children and infants, use of stavudine is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with additional pharmacokinetic and safety data in paediatric patients (see also sections 4.8 and 5.2).
En pacientes adolescentes, pediátricos y lactantes la administración de estavudina está avalada por los resultados de estudios adecuados y bien controlados en adultos con datos adicionales de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos (Ver también secciones 4.8 y 5.2).
Adults
62 Adultos
Cmax and AUC increased proportionally with dose in the dose ranges, intravenous 0.0625-0.75 mg/ kg, and oral 0.033-4.0 mg/ kg.
Cmax y AUC aumentaron proporcionalmente con la dosis en los rangos de dosis intravenosas de 0,0625-0,75 mg/ kg, y oral de 0,033-4,0 mg/ kg.
In eight patients receiving 40 mg twice daily in the fasted state, steady-state AUC0-12h was 1284±227 ng⋅ h/ ml (18%) (mean ± SD [% CV]), Cmax was 536±146 ng/ ml (27%), and Cmin was 9±8 ng/ ml (89%).
En ocho pacientes que recibieron 40 mg de estavudina dos veces al día, en ayunas, la AUC en estado de equilibrio fue 1284± 227 ng⋅ h/ ml (18%) (media ± DS [% CV], la Cmáx fue 536±146 ng/ ml (27%), y la Cmin fue 9±8 ng/ ml (89%).
A study in asymptomatic patients demonstrated that systemic exposure is similar while Cmax is lower and Tmax is prolonged when stavudine is administered with a standardised, high-fat meal compared with fasting conditions.
Un estudio realizado en pacientes asintomáticos demostró que la exposición sistémica es similar mientras que la Cmax es más baja y la Tmax más prolongada, cuando estavudina se administra con una ingesta estándar rica en grasas en comparación con la administración en ayunas.