qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS AND PACKAGE LEAFLET
MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Y DEL PROSPECTO
- The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/ 2004 for
- que el CHMP ha seguido el procedimiento establecido en el artículo 20 del Reglamento (CE) nº
Protopic
726/ 2004 para Protopic;
- The Committee acknowledged that cases of malignancy (including skin cancer and lymphoma)
- que el CHMP ha reconocido la notificación de casos de enfermedades malignas (entre ellas,
In view of the available data (including pre-clinical, clinical and epidemiological) the CHMP concluded that a potential association with the use of Protopic cannot be ruled out and therefore further data are needed to ensure an acceptable long-term safety profile.
cáncer de piel y linfomas) en pacientes tratados con Protopic; que, tras examinar los datos disponibles (preclínicos, clínicos y epidemiológicos) ha concluido que no puede descartarse una posible relación con el uso de Protopic y que, por tanto, se necesitan datos adicionales para garantizar un perfil de seguridad aceptable a largo plazo;
- The Committee, as a consequence, concluded that the following information should be included
- que, en consecuencia, el CHMP ha concluido que debe incluirse la siguiente información en el
in the Summary of Product Characteristics and relevant sections of the Package Leaflet of Protopic:
Resumen de las Características del Producto y en las secciones correspondientes del prospecto de Protopic:
The treatment with Protopic should only be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis.
El tratamiento con Protopic debe ser prescrito únicamente por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la dermatitis atópica.
The treatment should be intermittent and not continuous.
El tratamiento debe ser intermitente y no continuo.
A statement to highlight that tacrolimus should not be applied to lesions, which are considered to be potentially malignant or pre-malignant.
Una declaración en la que se desta que que no se debe aplicar tacrolimus a lesiones consideradas como posiblemente malignas o premalignas.
Protopic should not be used in immunocompromised adults or children.
No se debe utilizar Protopic en adultos o niños inmunodeprimidos.
A warning to advise that any lymphadenopathy present prior to initiation of therapy should be investigated and kept under assessment.
Un aviso para que se investigue y vigile cualquier linfadenopatía presente antes de iniciar el tratamiento.
A statement that Protopic should not be used in children under 2 years.
Una declaración de que no se debe utilizar Protopic en niños menores de 2 años.
A statement reflecting the cases of malignancies reported in the post-marketing
Una declaración que refleje los casos de enfermedades malignas notificados en la etapa posterior a la comercialización.
The CHMP has recommended the amendment to the terms of the Marketing Authorisation for Protopic for which the revised Summary of Product Characteristics and Package Leaflet are set out respectively in annexes I and IIIB.
El CHMP recomienda la modificación de las condiciones de la autorización de comercialización para Protopic, a cuyo efecto se incluyen el Resumen de las Características del Producto y el prospecto modificados en los Anexos I y IIIB, respectivamente.
It explains how
a ad En el presente documento se resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) y se explica cómo la evaluación del Comité de Medicamentos de Uso Humano, efectuada a partir de
is the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessed the studies performed, to reach their recommendations on how to use the medicine.
ul los estudios existentes, ha llevado a las recomendaciones sobre las condiciones de uso del medicamento.
If you want more information on the basis of the CHMP recommendations, read the Scientific Discussion (also part
n información sobre el fundamento de las recomendaciones del Comité, le aconsejamos que lea el
au of the EPAR).
ió Debate científico (también incluido en el EPAR).
er What is Protopy?
¿Qué es Protopy?
Protopy is a white to slightly yellowish ointment that contains either 0.1% or 0.03% of the active ng ingredient tacrolimus. lo
Protopy es una pomada blanca o ligeramente amarillenta que contiene un activo tacrolimus. to
What is Protopy used for?
¿Para qué se utiliza Protopy? au
Protopy is used for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis (eczema, an itchy red rash of no
La dosis menor de n
The lower strength of Protopy (0.03%) may also be used for this condition in children (2 years of age and above) who do not respond well to, or do not tolerate usual treatments. ct
Protopy (0,03%) puede usarse también para tratar esta afección en niños (2 años o más de edad) que co
The medicine can only be obtained with a prescription. du
no responden adecuadamente o que son intolerantes a los tratamientos habituales.
How is Protopy used?
¿Cómo se administra Protopy? en
dermatitis. lp
Protopy debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la dermatitis atópica. am
Protopy should not be used continuously.
Protopy no debe utilizarse de manera continua.
Each affected area is treated with Protopy until the skin is clear and then treatment a
Por lo general, se ic
Generally, improvement is seen within one week of starting treatment, and if there is no improvement after 2 weeks, the doctor needs to look at more treatment options. in
observa mejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento; si no se consigue después de 2 semanas, el médico deberá considerar otras opciones terapéuticas. ed
In children, only the lowest strength Protopy 0.03% should be used.
En niños, sólo debe usarse la dosis menor de Protopy, la del 0,03%.
Treatment should be started as ic
Posteriormente se debe reducir la frecuencia de la M
Afterwards, application should be reduced to once a day until the skin is clear.
aplicación hasta la desaparición de la lesión.
Protopy should not be used in children under 2 years of age. ed
Protopy no debe usarse en niños de menos de 2 años de edad.
In adults, treatment should be started with Protopy 0.1% twice a day and treatment should be continued until the skin is clear.
En adultos, el tratamiento debe iniciarse con Protopy al 0,1% dos veces al día y continuarse hasta la eliminación de las lesiones.
If possible, patients should use less frequent applications, or the lower M
Si es posible, se debe intentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la dosis menor al ir mejorando la afección.
How does Protopy work?
¿Cómo actúa Protopy?
The exact way that Protopy works in atopic dermatitis is not yet fully understood.
No se comprende aún del todo el modo exacto en que actúa Protopy en la dermatitis atópica.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Protopy been studied?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged años 1990 para ayudar a prevenir el rechazo en los enfermos trasplantados (cuando el sistema inmunitario ataca al órgano trasplantado).
The safety and effectiveness of Protopy has been studied in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in clinical trials.
La seguridad y eficacia de Protopy se han estudiado en más de 13.500 pacientes que fueron tratados con pomada de tacrolimus en ensayos clínicos.
The six main clinical studies involved 1,202 adults (over the age of 16) and 1,535 children (aged 2 to 16 years of age), and Protopy was compared either with placebo (a dummy treatment, the ointment base) or with a topical corticosteroid often used for eczema (hydrocortisone butyrate in adults, hydrocortisone acetate in children).
El criterio principal de valoración de la eficacia fue la mejoría del eccema
The main measure of effectiveness was the improvement in the eczema seen at the end of the study (3 or 12 weeks) using a scoring system (the modified Eczema Area and Severity Index) that looks at all the symptoms of atopic dermatitis.
a al final del estudio (3 ó 12 semanas), determinada mediante un sistema de puntuación (el Índice de la
Another study has also looked at the use of Protopy for up to 4 years in about 800 patients.
En otro estudio se examinó también el uso de Protopy durante un período de hasta 4 años en unos 800 pacientes.
What benefit has Protopy shown during the studies?
ul an ¿Que beneficios ha demostrado Protopy durante dichos estudios?
ed Protopy was significantly more effective than either of the 2 hydrocortisone preparations at producing improvements in the modified Eczema Area and Severity Index, although it also produced more burning than hydrocortisone.
Protopy fue significativamente más eficaz que cualquiera de los 2 preparados de hidrocortisona en la obtención de mejorías en el Índice de la extensión y gravedad del eccema modificado, aunque también
is effectiveness.
En el estudio más largo, Protopy pudo usarse
or What is the risk associated with Protopy?
ió repetidamente sin perder su eficacia.
th The most common side effects (seen in more than 1 patient in 10) are burning sensation and itching at the application site.
¿Cuáles son los efectos secundarios de Protopy? ac Los efectos secundarios más frecuentes (observados en más de 1 de cada 10 pacientes) son sensación riz de quemazón y picor en el sitio de aplicación.
For the full list of all the side effects reported with Protopy, please see the
Consulte en el prospecto la descripción completa de todos los efectos secundarios observados con Protopy. to
Protopy should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to tacrolimus or to any of
Protopy no debe utilizarse en personas que sean hipersensibles (alérgicas) al tacrolimus o a cualquier otro de los componentes del medicamento. au
Doctors must be aware that a very small number of patients using the medicine have developed cancer ng (skin cancer, lymphoma).
Un número muy pequeño de pacientes presentaron cáncer (cáncer de piel, linfoma) mientras usaban el medicamento.
A link to Protopy has not been shown.
No se ha demostrado que tuviera ninguna relación con Protopy Sin embargo, los n
However, doctors must ensure that the medicine is used appropriately. lo
médicos deben tenerlo presente y asegurarse de que el medicamento se use adecuadamente y de co
Why has Protopy been approved? no
¿En qué se basa la aprobación de comercialización de Protopy? to
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Protopy’ s benefits are greater than its risks for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults and children over the age of 2 who are not adequately responsive to or are intolerant of conventional therapies. ct
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que los beneficios de Protopy son mayores que sus riesgos como tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos y en
They recommended that Protopy be given marketing authorisation. du
En consecuencia, recomendó que se aprobase la comercialización de Protopy. am
Other information about Protopy:
Más información sobre Protopy:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, ro
La Comisión Europea concedió una autorización de comercialización de Protopy válida para toda la ic
for Protopy to Astellas Pharma GmbH on 28 February 2002.
Unión Europea a Astellas Pharma GmbH el 28 de febrero de 2002.
The marketing authorisation was renewed on 11-2006.
La autorización de ed
a
comercialización se renovó el 11-2006.
lp
M
The full EPAR for Protopy is available here. in ic ed
Fecha de la última actualización del presente resumen:
This summary was last updated in 09-2007 M
09-2007
ed EU-Number
a Número de la UE
Invented name Strength Pharmaceutcal form
Marca de fantasía
is EU/ 1/ 02/ 202/ 001
ad EU/ 1/ 02/ 202/ 001 EU/ 1/ 02/ 202/ 002
0.03%
0.03% 0.03%
Ointment
Pomada Pomada
Cutaneous use
Uso cutáneo Uso cutáneo
Tube (laminate)
Tubo (aluminio) Tubo (aluminio)
30 g
30 g.
60 g
60 g.
1 tube
1 tubo 1 tubo
th EU/ 1/ 02/ 202/ 003
ul EU/ 1/ 02/ 202/ 003
0.1%
0.1%
Tube (laminate)
Tubo (aluminio)
1 tube
1 tubo
au EU/ 1/ 02/ 202/ 004 EU/ 1/ 02/ 202/ 005
an EU/ 1/ 02/ 202/ 004 EU/ 1/ 02/ 202/ 005 EU/ 1/ 02/ 202/ 006
Protopy Protopy
Protopy Protopy Protopy
0.1% 0.03%
0.1% 0.03% 0.1%
Ointment Ointment
Pomada Pomada Pomada
Cutaneous use Cutaneous use
Uso cutáneo Uso cutáneo Uso cutáneo
Tube (laminate) Tube (laminate)
Tubo (aluminio) Tubo (aluminio) Tubo (aluminio)
60 g 10 g
60 g.
1 tube
1 tubo 1 tubo 1 tubo
ng lo o tn uc od pr al in ic ed M
n ió ac riz to au n co to en am ic ed M
ed is or th au er ANNEX I ng SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS lo no ct du ro lp a in ic ed M
a ad ul an n ió ac ANEXO I riz RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO to au n co to en am ic ed M
Protopy 0.03% ointment
Protopy 0,03% pomada
1 g of Protopy 0.03% ointment contains 0.3 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.03%).
1 g de Protopy 0,03% pomada contiene 0,3 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,03%).
ed 3.
a ad 3.
is Ointment
Pomada
or A white to slightly yellowish ointment.
ul Pomada blanca o ligeramente amarillenta.
th au 4.
an n 4.
er Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults who are not adequately responsive to or ng are intolerant of conventional therapies such as topical corticosteroids.
ac Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.
Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in children (2 years of age and above) who failed to respond adequately to lo conventional therapies such as topical corticosteroids. no
Tratamiento de la riz dermatitis atópica moderada o grave en niños (2 años de edad y mayores) que fracasaron en la obtención de una respuesta adecuada a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos. to 4.2 Posología y forma de administración au
Protopy should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic ct
Protopy debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica. n co
dermatitis. du
El tratamiento debe ser intermitente y no continuado.
Treatment should be intermittent and not continuous. ro
Protopy pomada o
Protopy ointment may be used on any part of the body, including face, neck and flexure areas, except on mucous membranes. lp
se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en t en
Protopy ointment should not be applied under occlusion (see section 4.4). a
Protopy pomada no debe aplicarse bajo oclusión (ver sección 4.4).
Each affected region of the skin should be treated with Protopy until clearance occurs and then treatment should be discontinued.
Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse con Protopy hasta que se produce la desaparición am
treatment.
de las lesiones, y entonces se debe suspender el tratamiento.
If no signs of improvement are seen after two weeks of treatment, further treatment options ic
Si no se observan signos de mejoría después de dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas.
Protopy can be used for short term and intermittent long term treatment.
Ante los primeros signos ed
At the first signs of recurrence (flares) of the disease symptoms, treatment should be re-initiated. ed
de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar el tratamiento.
Protopy is not recommended for use in children below age of 2 years until further data are available.
Protopy no está recomendado para uso en niños menores de 2 años hasta que se encuentren M
M
disponibles más datos.
Use in adults (16 years of age and above) Protopy is available in two strengths, Protopy 0.03% and Protopy 0.1% ointment.
Uso en adultos (16 años de edad y mayores) Protopy se presenta en dos concentraciones, Protopy 0,03% y Protopy 0,1% pomada.
Treatment should be started with Protopy 0.1% twice a day and treatment should be continued until clearance of the lesion.
Si los
If symptoms recur, twice daily treatment with Protopy 0.1% should be restarted.
2 síntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopy 0,1% dos veces al día.
An attempt should be made to reduce the frequency of application or to use the lower strength Protopy 0.03% ointment if the clinical condition allows.
Se debe intentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la pomada de concentración inferior Protopy 0,03% si la situación clínica lo permite.
4.3 Contraindications
a ad 4.3 Contraindicaciones
ed 4.4 Special warnings and precautions for use
ul 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
is Protopy should not be used in patients with congenital or acquired immunodeficiencies or in patients
an Protopy no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o en pacientes
or on therapy that cause immunosuppression.
n sometidos a terapia que produce inmunosupresión.
th The effect of treatment with Protopy ointment on the developing immune system of children, especially the young, has not yet been established and this should be taken into account when
ió No se ha establecido todavía el efecto del tratamiento con Protopy pomada sobre el sistema
Exposure of the skin to sunlight should be minimised and the use of ultraviolet (UV) light from a
ac inmunitario en desarrollo del niño, especialmente en los más pequeños, y esto debe ser tenido en cuenta en la prescripción de este grupo de edad (ver sección 4.1). riz Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta (UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se to usa Protopy pomada (ver sección 5.3).
er solarium, therapy with UVB or UVA in combination with psoralens (PUVA) should be avoided during use of Protopy ointment (see section 5.3).
filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada.
Physicians should advise patients on appropriate sun ng protection methods, such as minimisation of the time in the sun, use of a sunscreen product and covering of the skin with appropriate clothing.
Protopy pomada no debe ser aplicado a lesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas. n
Protopy ointment should not be applied to lesions that lo are considered to be potentially malignant or pre-malignant. no
No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes a co
Emollients should not be applied to the same area within 2 hours of applying Protopy ointment.
la aplicación de Protopy pomada.
There is no experience with concomitant use of systemic steroids or immunosuppressive agents. ct
No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica. o
Protopy ointment has not been evaluated for its efficacy and safety in the treatment of clinically du
No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopy pomada en el tratamiento de la dermatitis atópica t en
infected atopic dermatitis.
clínicamente infectada.
Before commencing treatment with Protopy ointment, clinical infections at treatment sites should be cleared.
Antes de iniciar el tratamiento con Protopy pomada, se deben eliminar las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento.
Patients with atopic dermatitis are predisposed to superficial skin ro
Los pacientes con dermatitis atópica presentan predisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel.
Treatment with Protopy may be associated with an increased risk of herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform lp
asociado a un aumento del riesgo de infecciones virales por herpes (dermatitis por herpes simplex [eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi).
In the presence of these infections, the balance of risks and benefits associated with Protopy use should be evaluated. a
No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones o ed
The potential for local immunosuppression (possibly resulting in infections or cutaneous malignancies) in the long term (i. e. over a period of years) is unknown (see section 5.1). in ic
M
Protopy contains the active substance tacrolimus, a calcineurin inhibitor.
Protopy contiene tacrolimus como principio activo, un inhibidor de la calcineurina.
In patients using tacrolimus ointment, cases of malignancies, including cutaneous and M
En pacientes trasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignas cutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de una administración sistémica de inhibidores de la calcineurina.
other types of lymphoma, and skin cancers have been reported (see section 4.8).
En pacientes que utilizaban pomada de tacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea y otros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver sección 4.8).
Patients with atopic dermatitis treated with Protopy have not been found to have significant systemic tacrolimus levels.
No se han encontrado pacientes con dermatitis atópica tratados con Protopy que presenten niveles significativos de tacrolimus sistémico.
The majority of these cases related to infections (skin, respiratory tract, tooth) and resolved with appropriate antibiotic therapy.
La mayoría de estos casos se relacionaron con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con una
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopy and who develop lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
Los pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora (por ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma; por lo tanto, los pacientes que reciben Protopy y que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar para asegurarse que ésta se resuelve.
3 the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopy.
The use of Protopy ointment under occlusion has not been studied in patients.
No se recomiendan los
Occlusive dressings are not recommended.
a apósitos oclusivos.
As with any topical medicinal product, patients should wash their hands after application if the hands are not intended for treatment.
ad Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de la aplicación si éstas no necesitan tratamiento.
Tacrolimus is extensively metabolised in the liver and although blood concentrations are low
ul Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras la terapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución la
ed following topical therapy, the ointment should be used with caution in patients with hepatic failure (see section 5.2).
an pomada (ver sección 5.2).
is The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s
n No se recomienda el empleo de Protopy pomada en pacientes con defectos genéticos de la barrera epidérmica como, por ejemplo, el síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorción
or syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
ió sistémica de tacrolimus de forma permanente.
The safety of Protopy ointment has not been established in patients with generalised
No se ha establecido la seguridad de Protopy pomada en
th erythroderma.
ac pacientes con eritrodermia generalizado.
au Care should be exercised if applying Protopy to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopy a pacientes que presenten una alteración riz extensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver sección 4.2). to 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción au
er 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y otros medicamentos administrados por vía tópica. n
ng Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted. lo Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous interactions that could affect the metabolism of tacrolimus. no
Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones co
Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
(CYP3A4) en el hígado.
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely ct
La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada de t en
to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
tacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante de sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.
However, the possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known du
Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica am
CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. ro
concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/ o diseminada. ic
A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been lp
No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación de Protopy pomada. ed
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopy and the vaccination.
Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacunación, ésta debe administrarse antes del inicio del tratamiento, o durante un intervalo sin tratamiento dejando un periodo de 14 días entre la última aplicación de Protopy y la vacunación.
In case of live attenuated vaccination, this a
En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debe M
period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. in ic
ampliarse a 28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas.
4.6 Pregnancy and lactation ed
4.6 Embarazo y lactancia
The potential M
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía general (ver sección 5.3).
risk for humans is unknown.
Se desconoce el riesgo en seres humanos.
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Protopy pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Human data demonstrate that, after systemic administration, tacrolimus is excreted into breast milk.
4 Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimus se excreta en la leche humana.
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is low, breast-feeding during treatment with Protopy ointment is not recommended.
Aunque los datos clínicos han confirmado que la exposición general a partir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento con Protopy pomada.
Protopy ointment is administered topically and is unlikely to have an effect on the ability to drive or use machines.
Protopy pomada se administra por vía tópica y es improbable que influya en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
4.8 Undesirable effects
a 4.8 Reacciones adversas
In clinical studies approximately 50% of patients experienced some type of skin irritation adverse reaction at the site of application.
ad En los ensayos clínicos cerca del 50% de los pacientes ha experimentado algún tipo de irritación cutánea en la zona de aplicación.
Burning sensation and pruritus were very common, usually mild to moderate in severity and tended to resolve within one week of starting treatment.
ul habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después de iniciarse el tratamiento.
Erythema was a common skin irritation adverse reaction.
También
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of application were also commonly observed.
an se ha observado con frecuencia sensación de calor, dolor, parestesia y exantema en la zona de aplicación.
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after
La intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de una
ed consumption of an alcoholic beverage) was common.
n bebida alcohólica) ha sido un hecho común.
is Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
ió ac A continuación se enumeran clasificadas por clase de órgano del sistema las reacciones adversas sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento.
or Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/ 10), frecuentes (> 1/ 100, < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of
Quemazón en la zona de aplicación, prurito en la zona de aplicación au
Application site burning, application site pruritus Application site warmth, application site erythema, application site pain,
Calor en la zona de aplicación, eritema en la zona de aplicación, dolor en la zona de aplicación, irritación en la zona de aplicación, parestesia en la zona de aplicación, exantema en la zona aplicación n co
er application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Infecciones e infestaciones Frecuentes:
Infections and infestations Common: ng Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes lo simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption) no
Infecciones virales por herpes (dematitis por herpes simplex [eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi)
Uncommon:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes:
Folliculitis, pruritus Acne ct
Foliculitis, prurito
Nervous system disorders du
Acné am
Common:
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: ic ed
Paraesthesias and dysaesthesias (hyperaesthesia, burning sensation) ro
Parestesias y disestesias (hiperestesia, sensación de quemazón)
Metabolism and nutrition disorders Common:
M
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an lp
Intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de bebidas alcohólicas)
The following adverse reactions have been reported during post-marketing experience: a
Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas durante el periodo de post-comercialización:
Rosacea in ic
Rosácea
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ed
Post-autorización: se han descrito casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos y otros tipos de linfomas, y cánceres de piel en pacientes que usaban pomada de tacrolimus (ver sección 4.4).
4.9 Overdose M
5 4.9 Sobredosis
Pharmacotherapeutic group:
a ad Grupo farmacoterapéutico:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects The mechanism of action of tacrolimus in atopic dermatitis is not fully understood.
ul No se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica.
While the following have been observed, the clinical significance of these observations in atopic dermatitis is not known.
A pesar de observarse lo que se describe a continuación, no se conoce el significado clínico de estas
Via its binding to a specific cytoplasmic immunophilin (FKBP12), tacrolimus inhibits calcium-
Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de
ed dependent signal transduction pathways in T cells, thereby preventing the transcription and synthesis of IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 and other cytokines such as GM-CSF, TNF-α and IFN-γ.
n transducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y la síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF-α y IFN-γ.
In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory
ió In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus reduce la actividad
is activity towards T cells.
ac estimuladora frente a las células T.
or mediators from skin mast cells, basophils and eosinophils.
También se ha mostrado que tacrolimus disminuye la liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous
En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelos riz experimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana.
Tacrolimus ointment did not reduce skin thickness and did not cause skin atrophy in animals.
La pomada de tacrolimus no redujo el espesor de la piel y no produjo atrofia cutánea en animales. to En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento con pomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células de au
au In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
Langerhans, y con una reducción de su actividad hiperestimuladora frente a las células T.
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis
La pomada de tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos. n
Results from clinical studies in patients
Resultados de los estudios clínicos en pacientes co
The efficacy and safety of Protopy was assessed in
Se valoró la eficacia y seguridad de Protopy en más de 13.500 pacientes tratados con pomada de tacrolimus en estudios clínicos Fase I a III.
than 13,500 patients treated with tacrolimus
Se presentan en este documento los datos de los cuatro principales estudios. o
In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered no
En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada de t en
twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% hydrocortisone acetate on face and neck).
tacrolimus 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a severa y se comparó con una pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1% en el tronco y extremidades, acetado de hidrocortisona al 1% en cara y cuello).
The primary endpoint was the response rate at month 3 ct
La variable principal de valoración am
defined as the proportion of patients with at least 60% improvement in the mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) between baseline and month 3.
fue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de al menos el 60% en el mEASI (Índice de Severidad y Área de Eccema modificado) entre el periodo basal y el mes 3.
The response rate in the 0.1% tacrolimus du
La tasa de respuesta (71,6%) en el grupo de tacrolimus 0,1% fue significativamente ic
group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
superior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8%; p < 0,001; Tabla 1). ed
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results. ro
M
Table 1
6 Tabla 1
Efficacy at month 3 lp
Eficacia en el mes 3
Topical corticosteroid regimen§
Pauta de corticosteroides tópicos§
(N=485) Response rate of ≥ 60% in
Tasa de mejora de 60% en mEASI (Variable 50,8% principal de valoración)§§
50.8%
(N=485)
71.6%
(N=487) 71,6%
Endpoint)§§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% ed
Mejoría 90% en la Evaluación Global por el 28,5% Médico
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% M
§ Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1% en tronco y extremidades, acetato de hidrocortisona 1% en cara y cuello
hydrocortisone acetate on face and neck §§ higher values = greater improvement
a §§ Valores superiores = mayor mejoría
The incidence and nature of most adverse events were similar in the two treatment groups.
ad La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dos grupos de tratamiento.
Skin burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus treatment group.
ul alcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel,
6 In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% hydrocortisone acetate ointment.
La variable
The primary endpoint was the area-under-the-curve (AUC) of the mEASI as a percentage of baseline averaged over the treatment period.
ac principal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basal promediado a lo largo del periodo de tratamiento.
The results of this multicentre, double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
Los resultados de este estudio multicéntrico, doble riz ciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03% y al 0,1% es significativamente más efectiva (p < 0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% (Tabla 2). to au
Hydrocortisone acetate 1% (N=185)
Acetato de hidrocortisona al 1%
ed Median mEASI as Percentage of Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§
Mediana de mEASI como porcentaje del AUC medio basal (Variable principal de valoración)§ o
is Improvement ≥ 90% in Physician’ s
Mejoría 90% en la
15.7%
Evaluación Global 15,7% t
or Global Evaluation § lower values = greater improvement
por el Médico en
th The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the
§ Valores inferiores = mayor mejoría La incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento con am
au hydrocortisone group.
tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the clinical trial.
El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficacia y seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03% aplicada una o dos veces al día con respecto a la M
Treatment duration was for up to three weeks. no
administración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% en niños con dermatitis atópica moderada a severa.
Table 3
La duración del tratamiento fue de un máximo de 3 semanas.
Hydrocortisone acetate 1% ct
Acetato de hidrocortisona al 1% Dos veces al día (N=207)
Twice daily (N=207) du
Disminución
Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§ ro
porcentual de la mediana
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation lp
de mEASI (Variable principal de valoración)§ Mejoría 90% en la Evaluación Global por el Médico § Valores superiores = mayor mejoría
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of in
a ad Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde el periodo basal hasta el final del tratamiento.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ic
Se demostró una mayor mejoría estadísticamente significativa con la pomada de tacrolimus 0,03% administrada una vez al día y dos veces al día
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily ed
El
administration (Table 3).
an tratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03% fue más efectivo que la administración una vez al día (Tabla 3).
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
n significativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo
M
ió largo del estudio.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum of 42 months.
ac En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes (2 años de edad) recibieron pomada de tacrolimus 0,1% intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largo riz plazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y 79 pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses.
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
Basándose en los cambios desde el periodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habían to mejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores. au
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold,
Los tres acontecimientos adversos notificados con más n
7 influenza, upper respiratory infection, etc.), pruritus and skin burning.
frecuencia fueron síntomas seudogripales (resfriado común, síndrome gripal, infección de las vías respiratorias superiores, etc.), prurito y quemazón.
No adverse events previously unreported in shorter duration and/ or previous studies were observed in this long-term study.
acontecimientos adversos que no se hubieran notificado en estudios previos o de duración más reducida. o
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas t en
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general tras la administración tópica son bajas y, cuando se pueden medir, transitorias. am
Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
de la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus. ed
ed Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única o múltiple de pomada de tacrolimus (0,03 - 0,1%), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados con pomada de tacrolimus (0,03%), presentaron concentraciones sanguíneas < 1,0 ng/ ml.
When observed, blood concentrations exceeding
Cuando las M
is 1.0 ng/ ml were transient.
concentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ ml, fueron pasajeras.
However, both
La exposición sistémica aumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento.
or the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Sin embargo, a medida que la piel se cura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus.
AUC) of tacrolimus
Tanto en adultos como en niños con una media de un 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es decir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopy es aproximadamente 30 veces menor a la observada con dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado.
th from Protopy is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
No se conoce la mínima concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños) tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
8 Distribución Como la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima unión de tacrolimus (> 98,8%) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica.
er Distribution ng As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to plasma proteins is considered not to be clinically relevant. lo Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin with minimal diffusion into the systemic circulation. no
Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se libera selectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general.
Systemically available tacrolimus is ct
Tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4.
extensively metabolised in the liver via CYP3A4. du
Eliminación
The ro
a Cuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramiento
average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/ h.
The hepatic clearance of systemically available tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- lp
El aclaramiento hepático de tacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse en individuos con insuficiencia hepática grave, o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidores
treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. a in
an 75 horas en adultos y 65 horas en niños.
5.3 Preclinical safety data ic
n 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Repeated dose toxicity and local tolerance ed
ió Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia local