qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Method of administration • Subcutaneous administration Fondaparinux is administered by deep subcutaneous injection while the patient is lying down.
Forma de administración • Administración subcutánea Fondaparinux se administra por inyección subcutánea profunda mientras el paciente está recostado.
To avoid the loss of medicinal product when using the pre- filled syringe do not expel the air bubble from the syringe before the injection.
Para evitar la pérdida de medicamento cuando se utiliza la jeringa precargada, abstenerse de expulsar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección.
• Intravenous administration (first dose in patients with STEMI only) Intravenous administration should be through an existing intravenous line either directly or using a small volume (25 or 50ml) 0.9% saline minibag.
• Administración intravenosa (sólo la primera dosis en pacientes con IMCEST) La administración intravenosa debe realizarse utilizando una vía existente, bien de forma directa o bien utilizando una minibolsa de volumen pequeño (25 ó 50 ml) de suero salino 0,9%.
To avoid the loss of medicinal product when using the pre-filled syringe do not expel the air bubble from the syringe before the injection.
No eliminar la burbuja de aire de la jeringa precargada antes de la inyección con el fin de evitar cualquier pérdida de medicamento.
The intravenous tubing should be well flushed with saline after injection to ensure that all of the medicinal product is administered.
La vía intravenosa utilizada debe lavarse bien con suero salino después de administar la inyección con el fin de asegurar que todo el medicamento se ha administrado.
If administered via a minibag, the infusion should be given over 1 to 2 minutes.
Si se administra fondaparinux utilizando una mini-bolsa, la perfusión se debe realizar durante 1 a 2 minutos.
Fondaparinux must not be administered intramuscularly.
Fondaparinux no debe administrarse por vía intramuscular.
For prevention of VTE, agents that may enhance the risk of haemorrhage should not be administered concomitantly with fondaparinux.
Para la prevención de ETV, no deben administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia.
When required, concomitant therapy with vitamin K antagonist should be administered in accordance with the information of section 4.5.
Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe
For treatment of UA/ NSTEMI and STEMI, fondaparinux should be used with caution in patients who are being treated concomitantly with other agents that increase the risk of haemorrhage (such as GPIIb/ IIIa inhibitors or thrombolytics).
Para el tratamiento de AI/ IMSEST e IMCEST, fondaparinux debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes en tratamiento concomitante con otros agentes que incrementen el riesgo de hemorragia (tales como inhibidores GPIIb/ IIIa o trombolíticos).
14 PCI and risk of guiding catheter thrombus In STEMI patients undergoing primary PCI, the use of fondaparinux prior to and during PCI is not recommended.
ICP y riesgo de trombos en el catéter guía No se recomienda la administración de fondaparinux en pacientes con IMCEST sometidos a ICP primaria, antes ni durante la ICP.
These are patients with refractory or recurrent angina associated with dynamic ST deviation, heart failure, life- threatening arrhythmias or haemodynamic instability.
De modo similar, no se recomienda el uso de fondaparinux antes o durante la ICP urgente, en pacientes con AI/ IMSEST y con enfermedades que supongan un riesgo para la vida, tales como angina refractaria o recurrente asociada con una desviación dinámica del segmento ST, fallo cardiaco, arritmias que supongan un riesgo para la vida o inestabilidad hemodinámica.
In UA/ NSTEMI and STEMI patients undergoing non-primary PCI, the use of fondaparinux as the sole anticoagulant during PCI is not recommended, therefore UFH should be used according to local practice (see section 4.2).
Por ello se debe utilizar HNF de acuerdo con la práctica médica local (ver sección 4.2).
There are limited data on the use of UFH during non-primary PCI in patients treated with fondaparinux (see section 5.1).
Hay pocos datos sobre el uso de HNF durante ICP no-primaria en pacientes tratados con fondaparinux (ver sección 5.1).
In those patients who underwent non-primary PCI 6-24 hours after the last dose of fondaparinux, the median dose of UFH was 8,000 IU and the incidence of major bleeding was 2% (2/ 98).
En los pacientes sometidos a ICP no-primaria entre 6 y 24 horas después de la última dosis de fondaparinux, la mediana de la dosis de HNF fue de 8.000 UI y la incidencia de hemorragia grave fue de un 2% (2/ 98).
In those patients who underwent non-primary PCI < 6 hours after the last dose of fondaparinux, the median dose of UFH was 5,000 IU and the incidence of major bleeding was 4.1% (2/ 49).
En los pacientes sometidos a ICP no-primaria en las 6 horas posteriores a la administración de la última dosis de fondaparinux, la mediana de la dosis de HNF fue de 5.000 UI y la incidencia de hemorragia grave fue de un 4,1% (2/ 49).
Clinical trials have shown a low but increased risk of guiding catheter thrombus in patients treated with fondaparinux for anticoagulation during PCI compared to control.
Los ensayos clínicos han revelado que existe un riesgo bajo de formación de trombos en el catéter guía, pero que se ve aumentado en pacientes tratados con fondaparinux como tratamiento anticoagulante durante la ICP en comparación con el grupo control.
Incidences in non-primary PCI in UA/ NSTEMI were 1.0% vs 0.3% (fondaparinux vs. enoxaparin) and in primary PCI in STEMI were 1.2% vs 0% (fondaparinux vs. control).
Las incidencias en ICP no- primaria en AI/ IMSEST fueron del 1,0% vs 0,3% (fondaparinux vs enoxaparina) y en ICP primaria en IMCEST fueron del 1,2% vs 0% (fondaparinux vs control).
Spinal / Epidural anaesthesia In patients undergoing major orthopaedic surgery, epidural or spinal haematomas that may result in long-term or permanent paralysis cannot be excluded with the concurrent use of fondaparinux and spinal/ epidural anaesthesia or spinal puncture.
Anestesia raquídea / epidural En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, en el caso de administración concomitante de fondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/ epidural ó punción raquídea no se puede excluir la formación de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar parálisis prolongada o permanente.
• Prophylaxis of VTE - Patients with creatinine clearance < 50 ml/ min are at increased risk of bleeding and VTE and should be treated with caution (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
• Profilaxis de VTE - Los pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 50 ml/ min deben tratarse con precaución ya que presentan un incremento del riesgo de sangrado (ver
• Treatment of UA/ NSTEMI and STEMI - For the treatment of UA/ NSTEMI and STEMI, there are limited clinical data available on the use of fondaparinux 2.5mg once daily in patients with creatinine clearance between 20 and 30 ml/ min.
Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - Existen datos clínicos limitados en relación con el uso de fondaparinux 2,5 mg una vez al día en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST y niveles de aclaramiento de creatinina entre 20 y 30 ml/min.
Therefore the physician should determine if the benefit of treatment outweighs the risk (see sections 4.2 and 4.3).
Por lo tanto, el médico deberá determinar si el beneficio del tratamiento es superior a los riesgos (ver secciones 4.2 y 4.3).
15 Patients with Heparin Induced Thrombocytopenia Fondaparinux should be used with caution in patients with a history of HIT.
Pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de Trombocitopenia Inducida por Heparinas (TIH).
Follow-up therapy with another anticoagulant medicinal product If follow-up treatment is to be initiated with heparin or LMWH, the first injection should, as a general rule, be given one day after the last fondaparinux injection.
Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantes Si el tratamiento de continuación va a iniciarse con heparina o HBPM, la primera inyección debe administrarse, como norma general, un día d espués de la última inyección de fondaparinux.
- 3,595 patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs treated up to 9 days
La seguridad de fondaparinux 2,5 mg se ha valorado en: − 3.595 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores administrándose hasta 9 días − 327 pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera tratados durante 3 semanas tras un tratamiento de prevención inicial de una semana − 1.407 pacientes sometidos a cirugía abdominal tratados hasta 9 días − 425 pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan riesgo de complicaciones tromboembólicas tratados hasta 14 días − 10.057 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (AI o IMSEST) − 6.036 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) con elevación del segmento ST (IMCEST).
- 327 patients undergoing hip fracture surgery treated for 3 weeks following an initial prophylaxis
Para la prevención de ETV, las reacciones adversas notificadas por el investigador que al menos están posiblemente relacionadas con fondaparinux se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100, < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1.000, < 1/100; raras: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; muy raras: ≥ 1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas en orden decreciente de gravedad; dichas reacciones adversas deben interpretarse dentro del contexto quirúrgico y médico.
of 1 week
17 Clasificación de órganos del sistema MedDRA
- 1,407 patients undergoing abdominal surgery treated up to 9 days
Reacciones adversas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores y/o cirugía abdominal
- 425 medical patients who are at risk for thromboembolic complications treated up to 14 days
Reacciones adversas en pacientes no quirúrgicos inmovilizados
- 10,057 patients undergoing treatment of UA or NSTEMI ACS
Infecciones e infestaciones
- 6,036 patients undergoing treatment of STEMI ACS.
Raras: infección de la herida postoperatoria
16 For the prevention of VTE, the adverse reactions reported by the investigator as at least possibly related to fondaparinux are presented within each frequency grouping (very common ≥ 1/ 10; common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100; rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000; very rare < 1/ 10,000) and system organ class by decreasing order of seriousness; these adverse reactions should be interpreted within the surgical and medical context.
-
System organ class MedDRA
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Undesirable effects in patients undergoing major orthopaedic surgery of lower limbs and/ or abdominal surgery
Frecuentes: hemorragia postoperatoria, anemia Poco frecuentes: hemorragia (epistaxis, gastrointestinal, hemoptisis, hematuria, hematoma), trombocitopenia, púrpura, trombocitemia, plaquetas anormales, alteración de la coagulación
Undesirable effects in medical patients
Frecuentes: hemorragia (hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia gingival) Poco frecuentes: anemia
Infections and infestations
Trastornos del sistema inmunológico
Rare: post-operative infection
Raras: reacción alérgica
wound
-
Blood and lymphatic system disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Common: bleeding (haematoma, haematuria,
Raras: hipopotasiemia
Uncommon: bleeding (epistaxis, gastrointestinal, haemoptysis, haematuria, haematoma) thrombocytopenia, purpura, thrombocythaemia, platelet abnormal, coagulation disorder
-
haemoptysis, gingival bleeding) Uncommon: anaemia
Trastornos del sistema nervioso
Immune system disorders Rare: allergic reaction
Raras: ansiedad, somnolencia, vértigo, mareo, dolor de cabeza, confusión
Metabolism and nutrition Rare: hypokalaemia disorders
-
Nervous system disorders Rare: anxiety, somnolence, vertigo, dizziness, headache, confusion
Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Vascular disorders
Raras: hipotensión Raras: disnea, tos
Rare: hypotension
- Poco frecuentes: disnea
Rare: dyspnoea, coughing
Poco frecuentes: náusea, vómito Raras: dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea
Uncommon: nausea, vomiting Rare: abdominal pain, dyspepsia, gastritis, constipation, diarrhoea
Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal Raras: bilirrubinemia
Hepatobiliary disorders
-
17 Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Uncommon: oedema, oedema peripheral, fever, wound secretion Rare: chest pain, fatigue, hot flushes, leg pain, oedema genital, flushing, syncope
Poco frecuentes: edema, edema periférico, fiebre, exudado de la herida Raras: dolor torácico, fatiga, sofoco, dolor en piernas, edema genital, rubor, síncope
In other studies or in post-marketing experience, rare cases of intracranial / intracerebral and retroperitoneal bleedings have been reported.
Raramente se han observado casos de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal en otros estudios o en la experiencia post-comercialización.
The adverse event profile reported in the ACS program is consistent with the adverse drug reactions identified for VTE prophylaxis.
El perfil de acontecimientos adversos notificados en el programa de SCA coincide con las reacciones adversas al medicamento identificadas en la prevención de ETV.
Bleeding was a commonly reported event in patients with UA/ NSTEMI and STEMI.
La hemorragia fue un acontecimiento notificado frecuentemente en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST.
The incidence of adjudicated major bleeding was 2.1% (fondaparinux) vs.
En el ensayo fase III en AI/IMSEST la incidencia adjudicada de hemorragia grave fue de un 2,1% (fondaparinux) vs.
4.1% (enoxaparin) up to and including Day 9 in the Phase III UA/ NSTEMI study, and the incidence of adjudicated severe haemorrhage by modified TIMI criteria was 1.1% (fondaparinux) vs.
En el ensayo fase III en IMCEST la incidencia adjudicada de hemorragia grave, de acuerdo con el criterio TIMI modificado, fue de un 1,1% (fondaparinux) vs.
1.4% (control [UFH/ placebo]) up to and including Day 9 in the Phase III STEMI study.
1,4% (control [HNF/placebo]) hasta el Día 9 incluido.
In the Phase III UA/ NSTEMI study, the most commonly reported non-bleeding adverse events (reported in at least 1% of subjects on fondaparinux) were headache, chest pain and atrial fibrillation.
18 Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase III en AI/IMSEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueron cefalea, dolor torácico y fibrilación auricular.
In the Phase III study in STEMI patients, the most commonly reported non-bleeding adverse events (reported in at least 1% of subjects on fondaparinux) were atrial fibrillation, pyrexia, chest pain, headache, ventricular tachycardia, vomiting, and hypotension.
Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase III en IMCEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueron fibrilación auricular, pirexia, dolor torácico, cefalea, taquicardia ventricular, vómitos e hipotensión.
18 At the 2.5 mg dose, fondaparinux does not affect routine coagulation tests such as activated partial thromboplastin time (aPTT), activated clotting time (ACT) or prothrombin time (PT)/ International Normalised Ratio (INR) tests in plasma nor bleeding time or fibrinolytic activity.
A la dosis de 2,5 mg, fondaparinux no afecta los tests plasmáticos de coagulación rutinarios como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de coagulación activado (TCA) o tiempo de protrombina (TP) / Razón Internacional Normalizada (INR) ni tampoco al tiempo de sangrado o la actividad fibrinolítica.
Over 8,000 patients (hip fracture – 1,711, hip replacement – 5,829, major knee surgery – 1,367) were studied in controlled Phase II and III clinical studies.
En los ensayos clínicos controlados de fase II y III se estudiaron más de 8.000 pacientes (fractura de cadera –1.711, prótesis de cadera –5.829, cirugía mayor de rodilla –1.367).
In a pooled analysis of these studies, the recommended dose regimen of fondaparinux versus enoxaparin was associated with a significant decrease (54% [95% CI, 44%; 63%]) in the rate of VTE evaluated up to day 11 after surgery, irrespective of the type of surgery performed.
19 enoxaparina se asoció con una disminución significativa (54% - [95% CI, 44%; 63%]) en la incidencia de ETV evaluada hasta el día 11 tras la intervención, independientemente del tipo de cirugía realizada.
Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE) in patients undergoing hip fracture surgery treated for up to 24 days following an initial prophylaxis of 1 week In a randomised double-blind clinical trial, 737 patients were treated with fondaparinux 2.5 mg once daily for 7 +/ - 1 days following hip fracture surgery.
La prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera se realizó tratando a dichos pacientes hasta 24 días tras un tratamiento inicial preventivo de una semana 737 pacientes, previamente sometidos a cirugía de fractura de cadera, participaron en un ensayo clínico randomizado y doble-ciego a los que se administró fondaparinux 2,5 mg una vez al día durante 7 +/- 1 día.
At the end of this period, 656 patients were randomised to receive fondaparinux 2.5 mg once daily or placebo for an additional 21 +/ - 2 days.
Al final de este período, 656 pacientes se randomizaron y fueron tratados con fondaparinux 2,5 mg una vez al día o placebo, durante un período adicional de 21 +/- 2 días.
Fondaparinux also provided a significant reduction in the rate of symptomatic VTE (DVT, and / or PE) [1 (0.3%) vs 9 (2.7%) patients, respectively] including two fatal PE reported in the placebo group.
Fondaparinux también proporcionó una reducción significativa en la incidencia de TVP sintomática (TVP, y/o EP) [1 (0,3%) versus 9 (2,7%) pacientes, respectivamente] incluyendo dos casos de EP mortal notificados en el grupo placebo.
(62/ 1,021) with dalteparin: odds ratio reduction [95%CI] = -25.8% [-49.7%, 9.5%].
En este estudio, la incidencia de ETV totales fue de un 4,6% (47/1.027) con fondaparinux en comparación con un 6,1% (62/1.021) con dalteparina: reducción de odds ratio [95 %CI]=-25,8% [- 49,7%, 9,5%].
This study included acutely ill medical patients, aged ≥ 60 years, expected to require bed rest for at least four days, and hospitalized for congestive heart failure NYHA class III/ IV and/ or acute respiratory illness and/ or acute infectious or inflammatory disease.
Este estudio incluyó a pacientes no quirúrgicos inmovilizados con enfermedad aguda, de edad ≥ 60 años, que requerían reposo en cama durante al menos 4 días, y hospitalizados por insuficiencia cardiaca congestiva NYHA clase III/IV y/o
Fondaparinux also significantly reduced the rate of adjudicated fatal PE [0 patients (0.0%) vs 5 patients (1.2%), respectively].
Fondaparinux también redujo significativamente la incidencia de EP fatal adjudicado [0 pacientes (0,0%) vs 5 pacientes (1,2%), respectivamente].
Treatment of unstable angina or non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/ NSTEMI) OASIS 5 was a double-blind, randomised, non-inferiority study with fondaparinux 2.5 mg subcutaneously once daily versus enoxaparin 1 mg/ kg subcutaneously twice daily in approximately 20,000 patients with UA/ NSTEMI.
Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST) OASIS 5 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, en el que se comparó la administración de fondaparinux 2,5 mg una vez al día por vía subcutánea con la administración de enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea, en aproximadamente 20.000 pacientes con AI/IMSEST.
All patients received standard medical treatment for UA/ NSTEMI, with 34% of patients undergoing PCI and 9% undergoing CABG.
Todos los pacientes recibieron el tratamiento médico estándar para AI/IMSEST, con un 34% de los pacientes sometidos a ICP y un 9% sometidos a CABG.
The mean treatment duration was 5.5 days in the fondaparinux group and 5.2 days in the enoxaparin group.
La duración media del tratamiento fue de 5,5 días en el grupo de fondaparinux y 5,2 días en el grupo de enoxaparina.
If PCI was performed, patients received either intravenous fondaparinux (fondaparinux patients) or weight adjusted intravenous UFH (enoxaparin patients) as adjunctive therapy, dependent on the timing of the last subcutaneous dose and planned use of GP IIb/ IIIa inhibitor.
Los pacientes sometidos a ICP recibieron o fondaparinux intravenoso (pacientes en el grupo de fondaparinux) o HNF intravenosa ajustada según el peso (pacientes en el grupo de enoxaparina) como tratamiento complementario, y dependiendo de cuando se hubiera administrado la última dosis subcutánea y de si estaba planificado el uso de inhibidores GP IIb/IIIa.
Approximately 40% and 17% of patients had mild (creatinine clearance ≥ 50 to < 80 ml/ min) or moderate (creatinine clearance ≥ 30 to < 50 ml/ min) renal impairment, respectively.
Aproximadamente el 40% y el 17% de los pacientes tenía insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre ≥ 50 y < 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina entre ≥ 30 y < 50 ml/min), respectivamente.
The primary adjudicated endpoint was a composite of death, myocardial infarction (MI) and refractory ischaemia (RI) within 9 days of randomisation.
La variable principal compuesta fue muerte, infarto de miocardio (IM) e isquemia refractaria (IR) en los 9 días siguientes a la aleatorización.
Of the patients in the fondaparinux group, 5.8% experienced an event by Day 9 compared to 5.7% for enoxaparin-treated patients (hazard ratio 1.01, 95% CI, 0.90, 1.13, one-sided non-inferiority p value = 0.003).
0,90-1,13 valor de p de no inferioridad =0,003].
By Day 30, the incidence of all cause mortality was significantly reduced from 3.5% on enoxaparin to 2.9% on fondaparinux (hazard ratio 0.83, 95% CI, 0.71; 0.97, p = 0.02).
0,71-0,97; p=0,02].
The effects on the incidence of MI and RI were not statistically different between the fondaparinux and enoxaparin treatment groups.
Los efectos sobre las incidencia de IM e IR no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos tratados con fondaparinux y enoxaparina.
At Day 9 the incidence of major bleeding on fondaparinux and enoxaparin was 2.1% and 4.1%, respectively (hazard ratio 0.52, 95% CI, 0.44; 0.61, p < 0.001).
0,44- 0,61; p < 0,001].
The efficacy findings and results on major bleeding were consistent across prespecified subgroups such as elderly, renally impaired patients, type of concomitant platelet aggregation inhibitors (aspirin, thienopyridines or GP IIb/ IIIa inhibitors).
Los resultados de eficacia y de hemorragia grave fueron consistentes entre subgrupos pre-definidos tales como ancianos, pacientes con insuficiencia renal, tratamientos concomitantes con inhibidores de la agregación plaquetaria (aspirina, tienopiridinas o inhibidores GP IIb/IIIa).
In the subgroup of patients treated with fondaparinux or enoxaparin who underwent PCI, 8.8% and 8.2% of patients respectively, experience death/ MI/ RI within 9 days of randomisation (hazard ratio 1.08, 95% CI, 0.92; 1.27).
0,92-1,27].
Treatment of ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) OASIS 6 was a double blind, randomised study assessing the safety and efficacy of fondaparinux 2.5 mg once daily, versus usual care (placebo (47%) or UFH (53%) in approximately 12,000 patients with STEMI.
Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) OASIS 6 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad en el que se comparó la administración de fondaparinux 2,5 mg, una vez al día, con el tratamiento habitual (placebo (47%) o HNF (53%)) en aproximadamente 12.000 pacientes con IMCEST.
All patients received standard treatments for STEMI, including primary PCI (31%),
Todos los pacientes recibieron el tratamiento médico estándar para IMCEST, incluyendo ICP primaria (31%), trombolíticos (45%) o sin reperfusión (24%).
20 thrombolytics (45%) or no reperfusion (24%).
El 84% de los pacientes tratados con trombolíticos, recibió algún agente específico de tipo distinto a la fibrina (principalmente estreptoquinasa).
Of the patients treated with a thrombolytic, 84% were treated with a non-fibrin specific agent (primarily streptokinase).
La duración media del tratamiento fue de 6,2 días en el grupo de fondaparinux.
The mean treatment duration was 6.2 days on fondaparinux.
La edad media de los
The mean age of the patients was 61 years, and approximately 40% were at least 65 years old.
21 pacientes fue 61 años y aproximadamente el 40% de los pacientes tenía al menos 65 años.
Approximately 40% and 14% of patients had mild (creatinine clearance ≥ 50 to < 80 ml/ min) or moderate (creatinine clearance ≥ 30 to < 50 ml/ min) renal impairment, respectively.
Aproximadamente el 40% y el 14% de los pacientes tenía insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre ≥ 50 y < 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina entre ≥ 30 y < 50 ml/min), respectivamente.
The primary adjudicated endpoint was a composite of death and recurrent MI (re-MI) within 30 days of randomisation.
La variable principal compuesta fue muerte e infarto de miocardio recurrente (IM-re) en los 30 días siguientes a la aleatorización.
In the predefined stratum comparing fondaparinux to placebo (i. e patients treated with non- fibrin specific lytics (77.3%), no reperfusion (22%), fibrin-specific lytics (0.3%), primary PCI (0.4%), the incidence of death/ re-MI at Day 30 was significantly reduced from 14.0% on placebo to 11.3% (hazard ratio 0.80, 95% CI, 0.69, 0.93, p = 0.003).
0,80; IC al 95%:
In the predefined stratum comparing fondaparinux to UFH (patients treated with primary PCI (58.5%), fibrin-specific lytics (13%), non-fibrin-specific lytics (2.6%) and no reperfusion (25.9%), the effects of fondaparinux and UFH on the incidence of death/ re-MI at Day 30 were not statistically different: respectively, 8.3% vs 8.7% (hazard ratio 0.94, 95% CI, 0.79, 1.11 p = 0.460).
0,79-1,11, p=0460)].
However, in this stratum, in the subgroup of indicated population undergoing thrombolysis or no reperfusion (i. e patients not undergoing primary PCI), the incidence of death/ re-MI at Day 30 was significantly reduced from 14.3% on UFH to 11.5% with fondaparinux (hazard ratio 0.79, 95% CI, 0.64, 0.98, p = 0.03).
0,64-0,98, p=0,03].
The incidence of all cause mortality at Day 30 was also significantly reduced from 8.9% for the control group to 7.8% in the fondaparinux group (hazard ratio 0.87, 95% CI, 0.77; 0.98, p = 0.02).
0,77-0,98, p=0,02].
The difference in mortality was statistically significant in stratum 1 (placebo comparator) but not in stratum 2 (UFH comparator).
La diferencia en mortalidad fue estadísticamente significativa en el subgrupo predefinido 1 (placebo como comparador) pero no lo fue en el subgrupo predefinido 2 (HNF como comparador).
The mortality benefit shown in the fondaparinux group was maintained until the end of follow-up at Day 180.
El beneficio observado sobre la mortalidad en el grupo de fondaparinux se mantuvo hasta el final del periodo de seguimiento el Día 180.
In patients who were revascularised with a thrombolytic, fondaparinux significantly reduced the incidence of death/ re-MI at Day 30 from 13.6% for the control group to 10.9% (hazard ratio 0.79, 95%CI, 0.68; 0.93, p = 0.003).
0,79; IC al 95%:
Among patients initially not reperfused, the incidence of death/ re-MI at Day 30 was significantly reduced from 15% for the control group to 12.1% for the fondaparinux group (hazard ratio 0.79, 95% CI, 0.65; 0.97, p = 0.023).
0,65-0,97, p=0,023].
In patients treated with primary PCI, the incidence of death/ re-MI at Day 30 was not statistically different between the two groups [6.0% in fondaparinux group vs 4.8% in the control group; hazard ratio 1.26, 95% CI, 0.96, 1.66].
0,96-1,66].
By Day 9, 1.1% of patients treated with fondaparinux and 1.4% of control patients experienced a severe haemorrhage.
En el Día 9 de tratamiento, un 1,1% de los pacientes tratados con fondaparinux y un 1,4% de los pacientes del grupo control sufrieron una hemorragia grave.
In patients given a thrombolytic, severe haemorrhage occurred in 1.3% of the fondaparinux patients and in 2.0% of controls.
De entre los pacientes que recibieron trombolíticos, se produjo hemorragia grave en un 1,3% de los que estaban en tratamiento con fondaparinux y en un 2,0% de los pertenecientes al grupo control.
For patients receiving primary PCI, the incidence of severe haemorrhage was 1.0% for fondaparinux and 0.4% for controls.
La incidencia de hemorragia grave en los pacientes sometidos a ICP primaria fue de un 1,0% para fondaparinux vs 0,4% para los controles.
The efficacy findings and results on severe haemorrhage were consistent across prespecified subgroups such as elderly, renally impaired patients, type of concomitant platelet aggregation inhibitors (aspirin, thienopyridines).
Los resultados de eficacia y de hemorragia grave fueron consistentes entre subgrupos predefinidos tales como ancianos, pacientes con insuficiencia renal, tratamientos concomitantes con inhibidores de la agregación plaquetaria (aspirina, tienopiridinas).
Following a single subcutaneous injection of fondaparinux 2.5 mg to young healthy subjects, peak plasma concentration (mean Cmax = 0.34 mg/ l) is obtained 2 hours post-dosing.
Después de una inyección subcutánea única de 2,5 mg de fondaparinux a sujetos jóvenes sanos, la concentración plasmática máxima (Cmax media = 0,34 mg/l) se
In elderly healthy subjects, pharmacokinetics of fondaparinux are linear in the range of 2 to 8 mg by subcutaneous route.
En sujetos ancianos y sanos, la farmacocinética de fondaparinux administrada subcutáneamente es lineal en el rango de 2 a 8 mg.
Following once daily subcutaneous dosing, steady state of plasma levels is obtained after 3 to 4 days with a 1.3-fold increase in Cmax and AUC.
Tras la administración subcutánea de una dosis al día se obtienen los niveles plasmáticos en el estado estacionario después de 3 a 4 días con un incremento de 1,3 veces en la Cmax y la AUC.
21 Mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients undergoing hip replacement surgery receiving fondaparinux 2.5 mg once daily are:
La media (CV%) de los parámetros farmacocinéticos estimados en el estado estacionario de fondaparinux en pacientes sometidos a cirugía de prótesis de cadera que recibieron fondaparinux 2,5 mg administrados una vez al día son:
Cmax (mg/ l) - 0.39 (31%), Tmax (h) - 2.8 (18%) and Cmin (mg/ l) -0.14 (56%).
Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) y Cmin (mg/l) – 0,14 (56%).
Cmax (mg/ l) - 0.50 (32%), Cmin (mg/ l) - 0.19 (58%).
Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
In vitro, fondaparinux is highly and specifically bound to antithrombin protein with a dose-dependant plasma concentration binding (98.6% to 97.0% in the concentration range from 0.5 to 2 mg/ l).
Fondaparinux se une in vitro elevada y específicamente a la proteína antithrombina, en una unión dependiente de la concentración plasmática (98,6% a 97% en un intervalo de concentración de 0,5 a 2 mg/l).
Renal impairment - Compared with patients with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), plasma clearance is 1.2 to 1.4 times lower in patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50 to 80 ml/ min) and on average 2 times lower in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 50 ml/ min).
Insuficiencia renal - En comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), el aclaramiento plasmático es 1,2 a 1,4 veces menor que en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50 a 80 ml/min) y, en promedio, 2 veces inferior que en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a 50 ml/min).
In severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), plasma clearance is approximately 5 times lower than in normal renal function.
En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto), el aclaramiento plasmático es aproximadamente 5 veces menor que en la función renal normal.
Gender - No gender differences were observed after adjustment for body weight.
23 Sexo - Tras la corrección para el peso corporal no se observaron diferencias entre sexos.
However, studies performed in Asian (Japanese) healthy subjects did not reveal a different pharmacokinetic profile compared to Caucasian healthy subjects.
No obstante, en estudios realizados en Asia (japoneses), en voluntarios sanos no se halló un perfil farmacocinético diferente comparado con voluntarios sanos de raza caucásica.
Similarly, no plasma clearance differences were observed between black and Caucasian patients undergoing orthopaedic surgery.
Análogamente, no se observaron diferencias en el aclaramiento plasmático entre pacientes de razas negra y caucásica sometidos a cirugía ortopédica.
The lower plasma concentrations of fondaparinux were attributed to reduced binding to ATIII secondary to the lower ATIII plasma concentrations in subjects with hepatic impairment thereby
Las concentraciones plasmáticas más bajas de fondaparinux se atribuyeron a una disminución en la unión de fondaparinux a ATIII a consecuencia de la disminución de las concentraciones plasmáticas de ATIII en sujetos con insuficiencia hepática, y que por tanto produjo un aumento del aclaramiento renal de fondaparinux.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios conv encionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad.
If fondaparinux sodium is added to a 0.9% saline minibag it should ideally be infused immediately, but can be stored at room temperature for up to 24 hours.
Si se añade fondaparinux sódico a una solución salina al 0,9% en una minibolsa, esta deberá ser administrada preferiblemente de manera inmediata, si bien puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 24 horas.
Type I glass barrel (1 ml) affixed with a 27 gauge x 12.7 mm needle and stoppered with a bromobutyl or chlorobutyl elastomer plunger stopper.
Cuerpo cilíndrico de vidrio de tipo I (1 ml) al que se acopla una aguja de calibre 27 y de 12,7 mm de longitud con un émbolo cuyo capuchón es del elastómero bromobutilo o clorobutilo."
Not all pack sizes may be marketed.
Existen dos tipos de jeringas: • jeringas con un émbolo de color azul provistas de un sistema de seguridad automático • jeringas con un émbolo de color azul provistas de un sistema de seguridad manual Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
Intravenous administration should be through an existing intravenous line either directly or using a small volume (25 or 50ml) 0.9% saline minibag.
La administración intravenosa debe realizarse a través de una vía intravenosa ya existente, bien de manera directa, o utilizando una minibolsa que contenga un pequeño volumen (25 ó 50 ml) de suero salino al 0,9%.
23 Instruction on self-administration by subcutaneous injection is included in the Package Leaflet.
Las instrucciones para la auto administración mediante inyección subcutánea se recogen en el prospecto del producto.
EU/ 1/ 02/ 206/ 001-004 EU/ 1/ 02/ 206/ 021 EU/ 1/ 02/ 206/ 022 EU/ 1/ 02/ 206/ 023
EU/1/02/206/001-004 EU/1/02/206/021 EU/1/02/206/022 EU/1/02/206/023
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización:
21 March 2002 Date of latest renewal:
21 de marzo 2002 Fecha de la última renovación:
Arixtra 5 mg/ 0.4 ml solution for injection, pre-filled syringe.
Arixtra 5 mg/0,4 ml solución inyectable, jeringa precargada.
Each pre-filled syringe contains 5 mg of fondaparinux sodium in 0.4 ml solution for injection.
Cada jeringa precargada contiene 5 mg de fondaparinux sódico en 0,4 ml de solución inyectable.
Contains less than 1 mmol of sodium (23 mg) per dose, and therefore is essentially sodium free.
Excipiente(s): contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Treatment of acute Deep Vein Thrombosis (DVT) and treatment of acute Pulmonary Embolism (PE), except in haemodynamically unstable patients or patients who require thrombolysis or pulmonary embolectomy.
Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) aguda y tratamiento del Embolismo Pulmonar (EP) agudo, excepto en pacientes hemodinámicamente inestables o en pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar.
For patients with body weight < 50 kg, the recommended dose is 5 mg.
Para pacientes con peso corporal < 50 kg, la dosis recomendada es de 5 mg.
For patients with body weight > 100 kg, the recommended dose is 10 mg.
Para pacientes con peso corporal > 100 kg, la dosis recomendada es de 10 mg.
Treatment should be continued for at least 5 days and until adequate oral anticoagulation is established (International Normalised Ratio 2 to 3).
El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 5 días y hasta que se haya establecido una adecuada anticoagulación oral (International Normalized Ratio entre 2 y 3).
Concomitant oral anticoagulation treatment should be initiated as soon as possible and usually within 72 hours.
Debería iniciarse el tratamiento de anticuagulación oral concomitante tan pronto como sea posible, y normalmente antes de las 72 horas.
The average duration of administration in clinical trials was 7 days and the clinical experience from treatment beyond 10 days is limited.
El periodo medio de administración en los ensayos clínicos fue de 7 días, y la experiencia clínica en tratamientos superiores a 10 días es limitada.
Special populations
Poblaciones especiales Pacientes ancianos - No es necesario un ajuste de la dosis.
In patients ≥ 75 years, fondaparinux should be used with care, as renal function decreases with age (see section 4.4).
Fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes con edad ≥ 75 años, ya que la función renal disminuye con la edad (ver sección 4.4).
Renal impairment - Fondaparinux should be used with caution in patients with moderate renal impairment (see section 4.4).
Insuficiencia renal - Fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (ver sección 4.4).
There is no experience in the subgroup of patients with both high body weight (> 100 kg) and moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
No hay experiencia en el subgrupo de pacientes con peso corporal elevado (> 100 kg) y que padecen insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min).
25 Hepatic impairment - No dosing adjustment is necessary in patients with either mild or moderate hepatic impairment.
Insuficiencia hepática - No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
In patients with severe hepatic impairment, fondaparinux should be used with care as this patient group has not been studied (see sections 4.4 and 5.2).
26 precaución debido a que no se ha estudiado en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
There is limited experience from treatment with fondaparinux in haemodynamically unstable patients and no experience in patients requiring thrombolysis, embolectomy or insertion of a vena cava filter.
Para tratamiento, existe experiencia limitada con fondaparinux en pacientes hemodinámicamente inestables y no existe experiencia en pacientes que requieran trombolisis, embolectomía o inserción de un filtro en la vena cava.
Haemorrhage Fondaparinux should be used with caution in patients who have an increased risk of haemorrhage, such as those with congenital or acquired bleeding disorders (e. g. platelet count < 50,000/ mm3), active ulcerative gastrointestinal disease and recent intracranial haemorrhage or shortly after brain, spinal or ophthalmic surgery and in special patient groups as outlined below.
Hemorragia Fondaparinux, debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, tal y como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos (por ejemplo número de plaquetas < 50.000/mm3), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente ó poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica, y en los grupos especiales de pacientes que se detallan a continuación.
As for other anticoagulants, fondaparinux should be used with caution in patients who have undergone recent surgery (< 3 days) and only once surgical haemostasis has been established.
Al igual que otros anticoagulantes, fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes que se hayan sometido recientemente a una intervención quirúrgica (< 3 días) y únicamente cuando la hemostasia se haya establecido.
These agents include desirudin, fibrinolytic agents, GP IIb/ IIIa receptor antagonists, heparin, heparinoids, or Low Molecular Weight Heparin (LMWH).
Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
If co- administration is essential, close monitoring is necessary.
Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto.
Spinal / Epidural anaesthesia In patients receiving fondaparinux for treatment of VTE rather than prophylaxis, spinal/ epidural anaesthesia in case of surgical procedures should not be used.
Anestesia raquídea /epidural En pacientes que reciben fondaparinux para el tratamiento de la TVP y no como profilaxis, no debe ser utilizada la anestesia raquídea/epidural en caso de intervenciones quirúrgicas.
The
Las incidencias de sangrado en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado en el tratamiento de la TVP o EP y con edades < 65 años, 65-75 y > 75 años fueron del 3,0%, 4,5% y 6,5% respectivamente.
26 corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.5%, 3.6% and 8.3% respectively, while the incidences in patients receiving the recommended regimen of UFH in the treatment of PE were 5.5%, 6.6% and 7.4%, respectively.
Las incidencias correspondientes en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de enoxaparina en el tratamiento de la TVP fueron del 2,5%, 3,6% y 8,3% respectivamente, cuando las incidencias en los pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de HNF en el tratamiento de EP fueron del 5,5%, 6,6% y 7,4%, respectivamente.
Fondaparinux should be used with caution at a daily dose of 5 mg in this population (see sections 4.2 and 5.2).
Bajo peso corporal La experiencia clínica es limitada en pacientes con peso corporal < 50 kg. fondaparinux deberá administrarse con precaución a una dosis diaria de 5 mg en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).
Renal impairment The risk of bleeding increases with increasing renal impairment.
Insuficiencia renal El riesgo de sangrado aumenta al agravarse la insuficiencia renal.
Fondaparinux is known to be excreted mainly by the kidney.
Se sabe que fondaparinux se excreta principalmente por vía renal.
Incidences of bleeding events in patients receiving the recommended regimen in the treatment of DVT or PE with normal renal function, mild renal impairment, moderate renal impairment and severe renal impairment were 3.0% (34/ 1,132), 4.4% (32/ 733), 6.6% (21/ 318), and 14.5% (8/ 55) respectively.
Las incidencias de sangrado en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado en el tratamiento de la TVP o EP con función renal normal, insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave fueron del 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) y 14,5% (8/55) respectivamente.
The corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.3% (13/ 559), 4.6% (17/ 368), 9.7% (14/ 145) and 11.1% (2/ 18) respectively, and in patients receiving the recommended regimen of unfractionated heparin in the treatment of PE were 6.9% (36/ 523), 3.1% (11/ 352), 11.1% (18/ 162) and 10.7% (3/ 28), respectively.
Las incidencias correspondientes a pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de enoxaparina en el tratamiento de TVP fueron del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) y 11,1% (2/18) respectivamente y en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de HNF en el tratamiento de EP fueron del 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) y del 10,7% (3/28), respectivamente.
Fondaparinux is contra-indicated in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and should be used with caution in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Fondaparinux está contraindicado en la insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min).
The duration of treatment should not exceed that evaluated during clinical trial (mean 7 days) (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
La duración del tratamiento no deberá exceder del período estudiado en el ensayo clínico (media de 7 días) (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
There is no experience in the subgroup of patients with both high body weight (> 100 kg) and moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
No hay experiencia en el subgrupo de pacientes con peso corporal elavado (> 100 kg) y que padezcan insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min).
Fondaparinux should be used with care in these patients.
Fondaparinux deberá administrarse con precaución en dichos pacientes.
After an initial 10 mg daily dose, a reduction of the daily dose to 7.5 mg may be considered, based on pharmacokinetic modelling (see section 4.2).
Tras una dosis inicial diaria de 10 mg, puede considerarse una reducción de la dosis diaria a 7,5 mg, basado en el modelo farmacocinético (ver sección 4.2).
Severe hepatic impairment The use of fondaparinux should be considered with caution because of an increased risk of bleeding due to a deficiency of coagulation factors in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2).
Insuficiencia hepática grave La administración de fondaparinux debe ser considerada con precaución en pacientes que padezcan insuficiencia hepática grave, debido al déficit de factores de coagulación ya que comporta un mayor riesgo hemorrágico (ver sección 4.2).
In clinical studies performed with fondaparinux, oral anticoagulants (warfarin) did not interact with the pharmacokinetics of fondaparinux; at the 10 mg dose used in the interaction studies, fondaparinux did not influence the anticoagulation monitoring (INR) activity of warfarin.
En ensayos clínicos realizados con fondaparinux, los anticoagulantes orales (warfarina) no interaccionan con la farmacocinética de fondaparinux; a la dosis utilizada en los estudios de
Platelet inhibitors (acetylsalicylic acid), NSAIDs (piroxicam) and digoxin did not interact with the pharmacokinetics of fondaparinux.
28 interacción (10 mg) fondaparinux no influye en la actividad anticoagulante monitorizada (INR) de warfarina.
At the 10 mg dose used in the interaction studies, fondaparinux did not influence the bleeding time under acetylsalicylic acid or piroxicam treatment, nor the pharmacokinetics of digoxin at steady state.
A la dosis utilizada en los estudios de interacción (10 mg) fondaparinux no influye en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico o con piroxicam; asimismo tampoco influye en la farmacocinética de digoxina al alcanzar el estado estacionario.
27 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Embarazo y lactancia
The safety of fondaparinux has been evaluated in 2,517 patients treated for Venous Thrombo- Embolism and treated with fondaparinux for an average of 7 days.
La seguridad de fondaparinux ha sido evaluada en 2.517 pacientes tratados para el TromboEmbolismo Venoso (TEV) y tratados con fondaparinux durante un período medio de 7 días.