qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The projected median time to progression (TTP) for responding patients was 13.0 months.
La mediana proyectada del tiempo hasta progresión (TTP) en los pacientes respondedores fue de 13,0 meses.
In a subgroup analysis, the ORR was higher in patients with IWF B, C, and D histological subtypes as compared to IWF A subtype (58% vs.
En un análisis de subgrupos, la TRG fue mayor en pacientes con subtipos histológicos de la IWF (International Working Formulation) B, C y D si se compara con el subtipo IWF A (58% vs.
12%), higher in patients whose largest lesion was< 5 cm vs. > 7 cm in greatest diameter (53% vs.
12%), la TRG fue mayor en pacientes cuyo diámetro mayor de la lesión más grande era < 5 cm vs > 7 cm (53% vs 38%) y la TRG también fue mayor en pacientes con recidiva quimiosensible si se compara con las recidivas quimioresistentes (definidas como duración de la respuesta < 3 meses) (50% vs 22%).
38%), and higher in patients with chemosensitive relapse as compared to chemoresistant (defined as duration of response < 3 months) relapse (50% vs.
La TRG en pacientes sometidos previamente a un trasplante
ORR in patients previously treated with autologous bone marrow transplant (ABMT) was 78% versus 43% in patients with no ABMT.
43% en pacientes sin TAMO.
Neither age, sex, lymphoma grade, initial diagnosis, presence or absence of bulky disease, normal or high LDH nor presence of extranodal disease had a statistically significant effect (Fisher’ s exact test) on response to MabThera.
Ni los factores como la edad, sexo, grado del linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad bulky, LDH normal o elevada ni la presencia de enfermedad extranodal tuvieron un efecto estadísticamente significativo (test de exactitud de Fisher) sobre la respuesta de MabThera.
A statistically significant correlation was noted between response rates and bone marrow involvement.
Se ha determinado una correlación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y la afectación de la médula ósea.
40% of patients with bone marrow involvement responded compared to 59% of patients with no bone marrow involvement (p=0.0186).
El 40% de los pacientes con afectación de la médula ósea respondieron al tratamiento frente al 59% de los pacientes sin afectación de la médula ósea (p=0,0186).
This finding was not supported by a stepwise logistic regression analysis in which the following factors were identified as prognostic factors: histological type, bcl-2 positivity at baseline, resistance to last chemotherapy and bulky disease.
Este hallazgo no fue apoyado por un análisis de regresión logística por etapas en el cual se identificaron los siguientes factores pronósticos: tipo histológico, positividad basal para bcl-2, resistencia a la última quimioterapia administrada y enfermedad bulky.
Initial treatment, weekly for 8 doses In a multi-centre, single-arm study, 37 patients with relapsed or chemoresistant, low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for eight doses.
Tratamiento inicial, semanal, 8 dosis En un ensayo multicéntrico, no controlado, 37 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B en recidiva o quimiorresistente recibieron 375 mg/ m2 de MabThera como perfusión intravenosasemanal durante 8 semanas.
The ORR was 57% (95% Confidence interval (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) with a projected median TTP for responding patients of 19.4 months (range 5.3 to 38.9 months).
La TRG fue del 57% (Intervalo de confianza (CI) del 95%; 41% - 73%; RC 14%, RP 43%) con una mediana proyectada del TTP de 19,4 meses (rango 5,3 a 38,9 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.
Initial treatment, bulky disease, weekly for 4 doses In pooled data from three studies, 39 patients with relapsed or chemoresistant, bulky disease (single lesion ≥ 10 cm in diameter), low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Tratamiento inicial, enfermedad bulky, semanal, 4 dosis Con datos agrupados de tres ensayos clínicos, 39 pacientes con LNH de tipo bulky de bajo grado o folicular de células B (lesión única ≥ 10 cm de diámetro), en recidiva o quimiorresistente, recibieron 375 mg/ m2 de MabThera como perfusión intravenosa semanal durante 4 semanas.
The ORR was 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) with a median TTP for responding patients of 9.6 months (range 4.5 to 26.8 months).
La TRG fue del 36% (IC95% 21% - 51%; RC 3%, RP 33%) con una mediana del TTP de 9,6 meses (rango 4,5 a 26,8 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.
Re-treatment, weekly for 4 doses In a multi-centre, single-arm study, 58 patients with relapsed or chemoresistant low grade or follicular B cell NHL, who had achieved an objective clinical response to a prior course of MabThera, were re- treated with 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Retratamiento, semanal, 4 semanas En un ensayo multicéntrico, no controlado, 58 pacientes con LNH folicular de bajo grado o folicular de células B en recidiva o quimiorresistente, que habían alcanzado una respuesta clínica objetiva en un tratamiento previo con MabThera, fueron retratados con 375 mg/ m2 de MabThera en perfusión intravenosa semanal durante cuatro semanas.
Three of the patients had received two courses of MabThera before enrollment and thus were given a third course
Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos de tratamiento antes de ser incluidos en el ensayo, lo que significa que recibieron su tercer ciclo de tratamiento en el ensayo.
Two patients were re-treated twice in the study.
Dos pacientes fueron retratados dos veces en el ensayo.
For the 60 re-treatments on study, the ORR was 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) with a projected median TTP for responding patients of 17.8 months (range 5.4 – 26.6).
En los 60 retratamientos del ensayo, la TRG fue del 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%, RP 28%) con una mediana proyectada de TTP de 17,8 meses (rango 5,4 a 26,6 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.
This compares favourably with the TTP achieved after the prior course of MabThera (12.4 months).
Estos datos son más favorables que el TTP alcanzado tras el tratamiento previo con MabThera (12,4 meses).
Initial treatment, in combination with chemotherapy In an open-label randomised trial, a total of 322 previously untreated patients with follicular lymphoma were randomised to receive either CVP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1 -5) every 3 weeks for 8 cycles or MabThera 375 mg/ m2 in combination with CVP (R-CVP).
Tratamiento inicial, en combinación con quimioterapia En un ensayo abierto aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratados previamente recibieron quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/ m2, vincristina 1,4 mg/ m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona 40 mg/ m2/ día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o bien MabThera 375 mg/ m2 en combinación con CVP (R-CVP).
MabThera was administered on the first day of each treatment cycle.
MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento.
A total of 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) received therapy and were analysed for efficacy.
La eficacia se evaluó en un total de 321 pacientes tratados (162 R-CVP, 159 CVP).
The median follow up of patients was 53 months.
La mediana de la duración del seguimiento de los pacientes fue de 53 meses.
R-CVP led to a significant benefit over CVP for the primary endpoint, time to treatment failure (27 months vs.
El grupo tratado con R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP en lo que respecta a la variable principal de eficacia, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) (27 meses vs.
6.6 months, p < 0.0001, log-rank test).
6,6 meses; p < 0,0001; log-rank test)..
The proportion of patients with a tumour response (CR, CRu, PR) was significantly higher (p < 0.0001 Chi-Square test) in the R-CVP group (80.9%) than the CVP group (57.2%).
La proporción de pacientes con respuesta antitumoral (RC, respuesta completa no confirmada RCnc, RP) fue significativamente superior (p < 0,0001 test Chi- cuadrado) en el grupo R-CVP (80,9%) que en el grupo CVP (57,2%).
Treatment with R-CVP significantly prolonged the time to disease progression or death compared to CVP, 33.6 months and 14.7 months, respectively (p < 0.0001, log-rank test).
El tratamiento R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta progresión de la enfermedad o fallecimiento en comparación con CVP; 33,6 meses y 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001; log-rank test).
The median duration of response was 37.7 months in the R-CVP group and was 13.5 months in the CVP group (p < 0.0001, log-rank test).
La mediana de la duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo R-CVP y de 13,5 meses en el grupo CVP (p < 0,0001; log-rank test).
The difference between the treatment groups with respect to overall survival showed a significant clinical difference (p=0.029, log-rank test stratified by center): survival rates at 53 months were 80.9% for patients in the R-CVP group compared to 71.1% for patients in the CVP group
La diferencia entre los grupos de tratamiento con respecto a la supervivencia global fue clínicamente significativa (p = 0,029; log-rank test estratificado por centros): la tasa de supervivencia a los 53 meses fue del 80,9% para pacientes del grupo R-CVP comparada con el 71,1% para pacientes del grupo CVP.
Results from three other randomized trials using MabThera in combination with chemotherapy regimen other than CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) have also demonstrated significant improvements in response rates, time-dependent parameters as well as in overall survival.
19 Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados en los que se utilizó MabThera/ en combinación con un régimen de quimioterapia distinto de CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) han demostrado también mejorías significativas en las tasas de respuesta, en parámetros dependientes del tiempo, así como en supervivencia global.
Key results from all four studies are summarized in table 3.
La tabla 3 resume los resultados clave de los cuatro ensayos.
18 Table 3
Tabla 3
Summary of key results from four phase III randomized studies evaluating the benefit of MabThera with different chemotherapy regimens in follicular lymphoma
Resumen de los resultados clave de cuatro ensayos aleatorizados de fase III para evaluar el beneficio de MabThera con diferentes regímenes de quimioterapia en linfoma folicular
FU, ORR,% TTF/ PFS/ EFS N%
Tratamiento Mediana de Tasa de Respuesta Mediana de la duración respuesta completa TFT/ SLP/ SLE, del global (RC), meses seguimiento, (TRG),% meses%
rates,
TSG,%
months mo Median TTP:
Mediana TP:
% 53-months 71.1
53-meses
53 33.6 R-CVP, 162 81 41
CVP, 159 53 57 10 14,7 R-CVP, 162 81 41 33,6 p < 0,0001
80.9
Mediana TFT:
P < 0.0001
18-meses
CHOP, 205
CHOP, 205 R-CHOP, 223
90
90 96
17
17 20
90
90 95 p= 0,016
R-CHOP, 223
Mediana SLP:
48-months
48-meses
28.8 OSHO-39
OSHO-39
MCP, 96
MCP- 96 R-MCP, 105
75
75 92
25
25 50
Not reached
28,8 No alcanzada p < 0,0001
74
74 87 p=0,0096
Median EFS:
Mediana SLE:
42-months
42-meses
183
183 R-CHVP- IFN, 175
85
85 94
49
49 76
Not reached
No alcanzada p < 0,0001
84
84 91 p=0,029
EFS – Event Free Survival TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
TP – Tiempo hasta Progresión o fallecimiento SLP – Supervivencia Libre de Progresión SLE – Supervivencia Libre de Evento TFT – Tiempo hasta Fracaso del Tratamiento TSG – Tasa de Supervivencia Global en el momento de los análisis
Maintenance therapy In a prospective, open label, international, multi-centre, phase III trial, 465 patients with relapsed/ refractory follicular NHL were randomised in a first step to induction therapy with either CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) or MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234).
Terapia de mantenimiento En un ensayo de fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con LNH folicular en recidiva o refractario para recibir una terapia de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; n=231) o con MabThera más CHOP (R-CHOP, n=234).
The two treatment groups were well balanced with regard to baseline characteristics and disease status.
Los dos grupos de tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad.
A total of 334 patients achieving a complete or partial remission following induction therapy were randomised in a second step to MabThera maintenance therapy (n=167) or observation (n=167).
En la segunda fase los 334 pacientes que consiguieron una remisión completa o parcial tras la terapia de inducción fueron distribuidos aleatoriamente, para recibir terapia de mantenimiento con MabThera (n=167) u observación (n=167).
MabThera maintenance treatment consisted of a single infusion of MabThera at 375 mg/ m2 body surface area given every 3 months until disease progression or for a maximum period of two years.
El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una perfusión única de MabThera a una dosis de 375 mg/ m2 de superficie corporal, administrado cada 3 meses durante un periodo máximo de 2 años o hasta progresión de la enfermedad.
The final efficacy analysis included all patients randomized to both parts of the study.
El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes aleatorizados en ambas fases del ensayo.
After a median observation time of 31 months for patients randomised to the induction phase, R-CHOP significantly improved the outcome of patients with relapsed/ refractory follicular NHL when compared to CHOP (see Table 4).
Tras una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de los pacientes con LNH folicular
19 Table 4
Tabla 4
Induction phase: overview of efficacy results for CHOP vs.
Fase de inducción: resumen de los resultados de eficacia de CHOP vs.
R-CHOP (31 months median observation time)
R-CHOP (tiempo de observación 31 meses de mediana)
CHOP R-CHOP p-value Risk Reduction1)
CHOP R-CHOP valor de p Reducción del riesgo1)
Primary Efficacy 1)
Eficacia primaria 1)
ORR2) CR2) PR2)
TRG 2) RC 2) RP 2)
0.0003 0.0005 0.9449
0.0003 0.0005 0.9449
na na na
Nd Nd Nd
Estimates were calculated by hazard ratios 2) Last tumour response as assessed by the investigator.
Las estimaciones fueron calculadas por hazard ratio 2) La última respuesta tumoral evaluada por el investigador.
The “ primary” statistical test for “ response” was the trend test of CR versus PR versus non-response (p < 0.0001) Abbreviations:
La evaluación estadística primaria de la respuesta fue un test de tendencia de la respuesta completa vs respuesta parcial vs no respuesta (p < 0,0001) Abreviaturas:
NA, not available; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial response
Nd: no disponible; TRG: tasa de respuesta global; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.
For patients randomized to the maintenance phase of the trial, the median observation time was 28 months from maintenance randomisation.
Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo de observación fue 28 meses desde la aleatorización.
Maintenance treatment with MabThera led to a clinically relevant and statistically significant improvement in the primary endpoint, PFS, (time from maintenance randomisation to relapse, disease progression or death) when compared to observation alone (p < 0.0001 log-rank test). The median PFS was 42.2 months in the MabThera maintenance arm compared to 14.3 months in the observation arm.
El tratamiento de mantenimiento con MabThera condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante de la variable principal de eficacia, la supervivencia libre de progresión o SLP (tiempo desde la aleatorización al tratamiento de mantenimiento hasta la recidiva, progresión de la enfermedad o fallecimiento) en comparación con los pacientes en observación (p < 0,0001 log-rank test).
Using a cox regression analysis, the risk of experiencing progressive disease or death was reduced by 61% with MabThera maintenance treatment when compared to observation (95% CI; 45 %-72%).
Utilizando el análisis de regresión de Cox, el riesgo de experimentar una progresión de la enfermedad o fallecimiento se redujo un 61% con el tratamiento de mantenimiento con MabThera en comparación con el brazo de observación (95% IC; 45 %-72%).
57% in the observation group.
Según una estimación de las curvas de Kaplan– Meier, la supervivencia libre de eventos a los 12 meses fue de 78% en el grupo de mantenimiento con MabThera vs 57% en el grupo en observación.
An analysis of overall survival confirmed the significant benefit of MabThera maintenance over observation (p=0.0039 log-rank test).
Un análisis de la supervivencia global confirmó el beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera versus observación (p=0,0039 log-rank test).
MabThera maintenance treatment reduced the risk of death by 56% (95% CI; 22 %-75%).
22 %-75%).
Table 5
21 Tabla 5
Maintenance phase: overview of efficacy results MabThera vs. observation (28 months median observation time)
Observación (tiempo de observación 28 meses de mediana)
Efficacy Parameter
Variable de eficacia
Kaplan-Meier Estimate of
Estimación según las curvas de Kaplan- Meier de la mediana del tiempo hasta evento (meses)
Risk
Reducción del riesgo
Median Time to Event (Months)
Observación MabThera
Reduction
Valor de p
Log-Rank p value
logarítmico- ordinal
Progression-free survival (PFS)
Supervivencia libre de progresión (SLP)
14.3 42.2
42.2
< 0.0001
< 0.0001
Overall Survival
Supervivencia global (SG)
NR NR
NA
0.0039
0.0039
Time to new lymphoma treatment
Tiempo hasta un nuevo tratamiento del linfoma
38.8
38.8
0.0001
< 0.0001
Disease-free survivala
Supervivencia libre de enfermedada
16.5
16.5
0.0003
0.0003
Subgroup Analysis PFS
Análisis de subgrupos SLP
37.5
37.5
R-CHOP CR
R-CHOP RC
22.1 14.3
22.1 14.3
51.9 52.8
51.9 52.8
0.0071 0.0008
0.0071 0.0008
14.3
14.3
37.8
37.8
0.0348
0.0348
0.0482
0.0482
20 NR: not reached; a: only applicable to patients achieving a CR
NA: no alcanzado; a: sólo aplicable a pacientes que consiguieron una CR
The benefit of MabThera maintenance treatment was confirmed in all subgroups analysed, regardless of induction regimen (CHOP or R-CHOP) or quality of response to induction treatment (CR or PR) (table 5).
El beneficio del tratamiento de mantenimiento con MabThera se confirmó en todos los análisis de subgrupos, independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de la respuesta al tratamiento de inducción (RC o RP) (tabla 5).
22.1 months, p=0.0071).
El tratamiento de mantenimiento con MabThera prolongó significativamente la mediana de la SLP en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con CHOP (mediana de SLP 37,5 meses vs 11,6 meses, p < 0,0001) y también en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de SLP 51,9 meses vs 22,1 meses, p=0,0071).
Although subgroups were small, MabThera maintenance treatment provided a significant benefit in terms of overall survival for both patients responding to CHOP and patients responding to R-CHOP, although longer follow-up is required to confirm this observation.
Aunque los subgrupos fueron pequeños, el tratamiento de mantenimiento con MabThera proporcionó un beneficio significativo en términos de supervivencia global tanto para los pacientes respondedores a CHOP como para los pacientes respondedores a R-CHOP, aunque se necesita un seguimiento más largo para confirmar esta observación.
Diffuse large B cell non-Hodgkin’ s lymphoma
Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes
In a randomised, open-label trial, a total of 399 previously untreated elderly patients (age 60 to 80 years) with diffuse large B cell lymphoma received standard CHOP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, doxorubicin 50 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1-5) every 3 weeks for eight cycles, or MabThera 375 mg/ m2 plus CHOP (R-CHOP).
En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes ancianos previamente no tratados (edad entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (ciclofosfamida 750 mg/ m2, doxorrubicina 50 mg/ m2, vincristina 1,4 mg/ m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1 y prednisolona 40 mg/ m2/ día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o bien recibieron MabThera 375 mg/ m2 más CHOP (R-CHOP).
MabThera was administered on the first day of the treatment cycle.
MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento.
The final efficacy analysis included all randomised patients (197 CHOP, 202 R-CHOP), and had a median follow-up duration of approximately 31 months.
Los dos grupos de
The two treatment groups were well balanced in baseline disease characteristics and disease status.
22 tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estatus de la enfermedad.
The final analysis confirmed that R-CHOP treatment was associated with a clinically relevant and statistically significant improvement in the duration of event-free survival (the primary efficacy parameter; where events were death, relapse or progression of lymphoma, or institution of a new anti-lymphoma treatment) (p = 0.0001).
El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la supervivencia libre de eventos (variable principal de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recidiva o progresión del linfoma o instauración de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p=0,0001).
Kaplan Meier estimates of the median duration of event-free survival were 35 months in the R-CHOP arm compared to 13 months in the CHOP arm, representing a risk reduction of 41%.
La estimación de la duración media de la supervivencia libre de eventos fue de 35 meses según las curvas de Kaplan Meier en el brazo tratado con R-CHOP frente a 13 meses en el brazo con CHOP, lo cual representa una reducción del riesgo del 41%.
At 24 months, estimates for overall survival were 68.2% in the R-CHOP arm compared to 57.4% in the CHOP arm.
A 24 meses, la estimación de la supervivencia global fue del 68,2% en el brazo con R-CHOP frente al 57,4% en el brazo con CHOP.
A subsequent analysis of the duration of overall survival, carried out with a median follow-up duration of 60 months, confirmed the benefit of R-CHOP over CHOP treatment (p=0.0071), representing a risk reduction of 32%.
Un análisis posterior de la duración de la supervivencia global, durante un periodo de seguimiento de 60 meses de mediana, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP sobre el CHOP (p=0,0071), lo cual representa una reducción del riesgo del 32%.
The analysis of all secondary parameters (response rates, progression-free survival, disease-free survival, duration of response) verified the treatment effect of R-CHOP compared to CHOP.
El análisis de todas las variables secundarias (índices de respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirma el efecto del tratamiento con R- CHOP cuando se compara con CHOP.
The complete response rate after cycle 8 was 76.2% in the R-CHOP group and 62.4% in the CHOP group (p=0.0028).
El índice de respuestas completas tras el ciclo 8 fue de 76,2% en el grupo con R-CHOP y de 62,4% en el grupo con CHOP (p=0,0028).
The risk of disease progression was reduced by 46% and the risk of relapse by 51%.
El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 46% y el riesgo de recidiva en un 51%.
In all patients subgroups (gender, age, age adjusted IPI, Ann Arbor stage, ECOG, β 2 microglobulin, LDH, albumin, B symptoms, bulky disease, extranodal sites, bone marrow involvement), the risk ratios for event-free survival and overall survival (R-CHOP compared with CHOP) were less than 0.83 and 0.95 respectively.
En todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, IPI ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, β 2 microglobulina, LDH, albúmina, síntomas- B, enfermedad bulky, localizaciones extranodulares, afectación de médula ósea), las relaciones de riesgo para la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente.
R-CHOP was associated with improvements in outcome for both high- and low-risk patients according to age adjusted IPI.
El R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de bajo riesgo, de acuerdo al IPI ajustado por edad.
Clinical laboratory findings Of 67 patients evaluated for human anti-mouse antibody (HAMA), no responses were noted.
Datos de laboratorio No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano HAMA.
Of 356 patients evaluated for HACA, 1.1% (4 patients) were positive.
De 356 pacientes en los que se evaluó el HACA, el 1,1% fueron positivos (4 pacientes).
In an open-label randomized trial, a total of 817 previously untreated patients with CLL were randomized to receive either FC chemotherapy (fludarabine 25 mg/ m2, cyclophosphamide 250 mg/ m2, days 1-3) every 4 weeks for 6 cycles or MabThera in combination with FC (R-FC).
En un ensayo randomizado y abierto, un total de 817 pacientes con leucemia linfática crónica no tratados previamente se aleatorizaron para recibir cada uno quimioterapia FC (fludarabina 25 mg/ m2, ciclofosfamida 250 mg/ m2, los días 1-3) cada 4 semanas durante los 6 ciclos o MabThera en combinación con FC (R-FC).
MabThera was administered at a dosage of 375 mg/ m2 during the first cycle one day prior to chemotherapy and at a dosage of 500 mg/ m2 on day 1 of each subsequent treatment cycle.
MabThera se administró a una dosis de 375 mg/ m2 un día antes de la quimioterapia durante el primer ciclo y a una dosis de 500 mg/ m2 en el día 1 de cada ciclo de tratamiento posterior.
A total of 810 patients (403 R-FC, 407 FC) were analyzed for efficacy (Table 6).
Se analizaron para la eficacia un total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC) (Tabla 6).
The primary endpoint of progression-free survival was 40 months median in the R-FC group and 32 months in the FC group (p < 0.0001, log-rank test).
La variable principal de supervivencia libre de progresión es de 40 meses de media en el grupo R-FC y de 32 meses de media en el grupo FC (p < 0,0001, log-rank test).
The analysis of overall survival showed an improved survival in favour of the R-FC arm (p=0.0427, log-rank test), however longer follow-up is
El análisis de la supervivencia global mostró una supervivencia mejorada a favor del brazo R-FC (p=0,0427, log-rank test), sin embargo es necesario un seguimiento mayor para confirmar esta observación.
The benefit in terms of PFS was consistently observed in most patient subgroups analyzed according to disease risk at baseline.
El beneficio en términos de SLP se observó consistentemente en muchos de los subgrupos de pacientes analizados de acuerdo a las condiciones de inicio de la enfermedad.
Table 6
23 Tabla 6:
First-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia
Tratamiento de primera línea de la leucemia linfática crónica.
Overview of efficacy results for MabThera plus FC vs.
Resumen de los resultados de eficacia de MabThera plus FC vs.
FC alone (20.7 months median observation time)
FC sola (tiempo de observación 20,7 meses de mediana)
Kaplan-Meier Estimate of
Variable de eficacia
(N = 407)
Estimación según las curvas de Kaplan- Meier de la mediana del tiempo hasta evento (meses) FC R-FC Valor de p (N = 407) (N=403) logarítmico- ordinal
(N=403)
Reducción del riesgo
32.2
32.2
0.0427
0.0427
Event Free Survival
Supervivencia libre de evento
Response rate (CR, nPR, or PR)
Tasa de respuesta(CR, nPR o PR)
72.7%
72.7%
86.1%
86.1%
n. a.
n. a
CR rates
Tasa CR
17.2%
17.2%
36.0%
36.0%
Duration of response* Disease free survival (DFS)** Time to new treatment
Duración de la respuesta*
34.7 NR.
34.7
40.2 NR NR
40.2
0.0040 0.7882 0.0052
0.0052
Response rate and CR rates analysed using Chi-squared Test. *: only applicable to patients achieving a CR, nPR, PR; applicable **: only applicable to patients achieving a CR;
La tasa de respuesta y la tasa CR analizadas utilizaron el test Chi-squared *sólo aplicable a pacientes que consiguieron una CR, nPR, PR; NR: no alcanzado; n. a: no aplicable ** sólo aplicable a pacientes que consiguieron una CR
NR: not reached
Supervivencia libre de progresión de acuerdo a la clasificación de Binet
Progression-Free Survival according to Binet stage (ITT)
Supervivencia libre de progresion
Progression-free survival (PFS)
Hazard Ratio
Number of patients
Valor de p
p-value (Wald test, not
(Wald test, no
adjusted)
ajustado)
Binet A
Estadio A de Binet
0.13 (0.03; 0.61)
0.13 (0.03; 0.61)
0.0093
0.0093
Binet B
Estadio B de Binet
0.45 (0.32; 0.63)
0.45 (0.32; 0.63)
Binet C
Estadio C de Binet
0.88 (0.58; 1.33)
0.88 (0.58; 1.33)
0.5406
0.5406
Confidence Interval
Intervalo de confianza
Results from other supportive studies using MabThera in combination with other chemotherapy regimens (including CHOP, FCM, PC, PCM) for the treatment of CLL patients have also demonstrated high overall response rates with promising PFS rates without adding relevant toxicity to the treatment.
Los resultados de otros estudios de soporte que utilizaron MabThera en combinación con otros regímenes de quimioterapia (incuido CHOP, FCM, PC, PCM) para el tratamiento de pacientes con leucemia linfática crónica demostraron también una alta tasa de respuesta global con prometedora tasa de SLP sin añadir toxicidad relevante al tratamiento.
Clinical Experience in Rheumatoid Arthritis
Experiencia clínica en la artritis reumatoide
The efficacy and safety of MabThera in alleviating the symptoms and signs of rheumatoid arthritis was demonstrated in three randomized, controlled, double-blind, multicenter studies.
La eficacia y la seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y los signos de la artritis reumatoide se demostró en tres ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego y multicéntricos.
22 Study 1 was a double blind comparative study which included 517 patients that had experienced an inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies.
24 El ensayo 1 fue un ensayo comparativo, doble ciego, que incluyo 517 pacientes que habían mostrado una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF.
Eligible patients had active rheumatoid arthritis for at least 6 months, diagnosed according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR), with swollen joint count (SJC) (8 (66 joint count), and tender joint count (TJC) (8 (68 joint count) and elevated CRP or ESR.
Los pacientes elegibles sufrían una artritis reumatoide activa, desde hace por lo menos 6 meses, diagnosticada según los criterios de la American College of Rheumatology (ACR), con recuento de articulaciones dolorosas (SJC) (8 (66 articulaciones contadas)), y recuento de articulaciones tumefactas (TJC) (8 (68 articulaciones contadas)) aumento en la proteína C reactiva (PCR) o la tasa de sedimentación eritrocítica (ESR).
The primary endpoint was the percent of patients who achieved an ACR20 response at week 24.
La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que habían alcanzado una respuesta ACR20 a las 24 semanas.
Patients received two 1000 mg intravenous infusions of MabThera, each following an intravenous infusion of 100 mg methylprednisone and separated by an interval of 15 days.
Los pacientes recibieron dos perfusiones intravenosas de 1000 mg de MabThera en un intervalo de 15 días; cada perfusión siguió a la perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisona.
All patients received concomitant oral methotrexate (10-25 mg/ week) and 60 mg oral prednisone on days 2-7 and 30 mg on days 8-14 following the first infusion.
Todos los pacientes recibieron al mismo tiempo metotrexato por vía oral (10-25 mg/ semana) y 60 mg de prednisona por vía oral del 2º al 7º día y 30 mg del 8º al 14º día después de la primera perfusión.
Patients were followed beyond week 24 for long term endpoints, including radiographic assessment at 56 weeks.
Se realizó un seguimiento de los pacientes durante más de 24 semanas para los objetivos a largo plazo, incluida la valoración radiográfica a las 56 semanas.
During this time 81% of patients, from the original placebo group received rituximab between weeks 24 an 56, under an open label extension study protocol.
Durante este tiempo, el 81% de los pacientes del grupo original de placebo recibieron rituximab entre las semanas 24 y 56 de acuerdo al protocolo de extensión del ensayo abierto.
Study 2 was a randomized, double-blind, double-dummy, controlled, 3 x 3 multifactorial study which compared two different dose levels of rituximab given with or without one of two peri infusional corticosteroid regimens in combination with weekly methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to treatment with 1 to 5 other DMARDs.
En el ensayo 2, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controlado, con un diseño multifactorial 3 x 3, se compararon dos dosis diferentes de rituximab acompañadas, o no, de una de dos pautas de perfusión de corticoides, en combinación con metotrexato semanal; el tratamiento se aplicó a pacientes con artritis reumatoide activa que no habían respondido al tratamiento con 1 a 5 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
Study 3 was a double-blind, double-dummy, controlled study evaluating rituximab monotherapy, and rituximab in combination with either cyclophosphamide or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to one or more prior DMARDs
En el ensayo 3, doble ciego, con doble placebo y controlado, se evaluó rituximab en monoterapia o en combinación con la ciclofosfamida o metotrexato; en pacientes con artritis reumatoide activa que no habían respondido a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
The comparator group in all three studies was weekly methotrexate (10-25 mg weekly).
En los tres ensayos, el grupo control recibió metotrexato semanal (10-25 mg por semana).
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone (Table 7).
Resultados de la actividad de la enfermedad La administración de 2x1000 mg de rituximab en los tres ensayos, aumentó significativamente el porcentaje de pacientes con una mejora mínima del 20% en la puntuación ACR, en comparación con los tratados únicamente con metotrexato (tabla 7).
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, body surface area, race, number of prior treatments or disease status.
El efecto terapéutico resultó similar para los pacientes, al margen del estado de los factores reumatoides, edad, género, superficie corporal, raza, número de tratamientos anteriores o estado de la enfermedad.
Clinically and statistically significant improvement was also noted on all individual components of the ACR response (tender and swollen joint counts, patient and physician global assessment, disability index scores (HAQ), pain assessment and C-Reactive Proteins (mg/ dL).
Asimismo, se advirtió una mejoría clínica y estadísticamente significativa de cada uno de los componentes de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas y tumefactas), evaluación general del paciente y del médico, puntuaciones de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del dolor y ProteinaC Reactiva (mg/ dL).
Table 7
25 Tabla 7
Cross-Study Comparison of ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
a las 24 semanas (población ITT)
ACR Response Placebo+MTX Rituximab+MTX
Respuesta ACR
Study 1
Placebo+MTX N= 201
N= 201 N= 298
Rituximab+MTX N= 298
Study 2
Ensayo 2
153 (51%)1 80 (27%)1 37 (12%)1 N= 185
153 (51%)1 80 (27%)1 37 (12%)1 N= 185
Study 3 1
Ensayo 3
ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70
ACR20 ACR50 ACR70
45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%)
45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40
96 (52%)2 61 (33%)2 28 (15%)2 N= 40 28 (70%)3 17 (43%)3 9 (23%)3
96 (52%)2 61 (33%)2 28 (15%)2 N= 40
p ≤ 0.0001; p ≤ 0.001; 3 p < 0.05 2
28 (70%)3 17 (43%)3 9 (23%)3
MTX – Methotrexate
p ≤ 0,0001; 2 p ≤ 0,001; 3 p < 0,05 MTX – Metotrexato
In study 3, the ACR20 response in patients treated with rituximab alone was 65% compared with 38% on methotrexate alone (p=0.025).
En el ensayo 3, la respuesta ACR20 de los pacientes tratados únicamente con rituximab representó el 65%, frente al 38% de los tratados únicamente con metotrexato (p=0,025).
23 Rituximab treated patients had a significantly greater reduction in disease activity score (DAS28) than patients treated with methotrexate alone (Mean change in DAS28 from baseline -1.9 vs. -0.4, p < 0.0001, respectively).
Los pacientes tratados con rituximab experimentaron un descenso de la actividad de la enfermedad según la escala DAS28 significativamente mayor que los tratados únicamente con metotrexato (diferencia media con el valor DAS28 basal -1,9 vs -0,4; p < 0,0001, respectivamente).
A good to moderate European League Against Rheumatism (EULAR) response was achieved by significantly more rituximab treated patients compared to patients treated with methotrexate alone (Table 9).
Un número significativamente mayor de los pacientes tratados con rituximab, en comparación con los que habían recibido metotrexato solo, obtuvo una respuesta de la Liga Europea Contra los Reumatismos (EULAR) de buena a moderada (tabla 9).
Radiographic response In Study 1, conducted in patients with inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Respuesta radiográfica En el ensayo 1 en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF, el daño estructural fue valorado radiográficamente y expresado como el cambio en el índice total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular.
Patients originally receiving rituximab/ MTX demonstrated significantly less radiographic progression than patients originally receiving methotrexate alone at 56 weeks.
Los pacientes que inicialmente recibieron rituximab/ MTX demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes que inicialmente recibieron metotrexato solo durante 56 semanas.
Of the patients originally receiving methotrexate alone, 81% received rituximab either as rescue between weeks 16-24 or in the extension trial, before week 56.
De los pacientes que inicialmente recibieron sólo metotrexato, el 81% recibieron rituximab como rescate entre las semanas 16-24, o en el estudio de extensión antes de la semana 56.
A higher proportion of patients receiving the original rituximab/ MTX treatment also had no erosive progression over 56 weeks (Table 8).
Una alta proporción de pacientes que recibieron inicialmente el tratamiento de rituximab/ MTX no tuvieron progresión en el índice de erosión en la semana 56 (tabla 8).
Table 8
26 Tabla 8
56 weeks in Study 1
Cambios radiográficos medidos en la semana 56 del ensayo 1
Study 1 Total Sharp score
Ensayo 1 Índice total de Sharp
= 184) 2.31
= 184) 2.31
= 273) 1.00
= 273) 1.00
p=0.0046 Erosion Score
p=0.0046 Índice de erosion
1.32
1.32
0.59
0.59
p=0.0114 Joint Space narrowing score
p=0.0114 Índice de estrechamiento del espacio
0.99
0.99
p=0.0006 Proportion of patients with no erosive
p=0.0006
61%
61% p=0.0494
progression over 56 weeks
Resultados de calidad de vida
Significant reductions in disability index (HAQ-DI), fatigue (FACIT-F) (Table 9), and improvement in both the physical and mental health domains of the SF-36 were observed in patients treated with rituximab compared to patients treated with methotrexate alone (SF-36 Physical 5.8 vs.
En los pacientes tratados con rituximab se observaron descensos significativos del índice de discapacidad (HAQ-DI) y de la fatiga (FACIT-F) (tabla 9) así como una mejora de las dimensiones de la salud tanto física como metal de SF-36, en comparación con los que sólo habían recibido metotrexato (SF-36 físico:
0.9, SF-36 Mental 4.7 vs.
5,8 vs 0,9, SF-36 mental:
1.3, respectively, Study 1).
4,7 vs 1,3, respectivamente, ensayo 1).
Table 9
Tabla 9
Disease Activity and Quality of Life Outcomes at Week 24 in Study 1
Resultados de la actividad de la enfermedad y la calidad de vida a las 24 semanas en el ensayo 1
Week 24 response:
Respuesta a las 24 semanas:
Change from baseline
Cambio del valor basal
Placebo+MTX1 N= 201 mean (SD)
Placebo+MTX1 N= 201 media (DE)
Rituximab+MTX1 N= 298 mean (SD) switch
Rituximab+MTX1 N= 298 cambio medio (DE)
EULAR Good/ moderate
EULAR bueno/ moderado
-0.1 (0.5)
-0,1 (0,5)
-0.4 (0.6)
-0,4 (0,6)
FACIT-F 1 ,2
FACIT-F 1
-0.5 (9.8) 3
-0,5 (9,8)
-9.1 (11.3)
-9,1 (11,3)
MTX Health assessment questionnaire (HAQ), Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
MTX, 2 Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ),3 Evaluación funcional del tratamiento de las enfermedades crónicas (FACIT-F), DE desviación estándar.
At week 24, in all three studies, the proportion of rituximab treated patients showing a clinically relevant improvement in HAQ-DI (defined as an individual total score decrease of > 0.25) was higher than among patients receiving methotrexate alone.
Al cabo de 24 semanas, el porcentaje de pacientes tratados con rituximab en los tres ensayos que manifestaban una mejoría clínicamente relevante de HAQ-DI (definida por un descenso de la puntuación total > 0,25) resultó mayor que el de aquellos que sólo habían tomado metotrexato.
Laboratory evaluations A total of 96/ 1039 (9.2%) patients with rheumatoid arthritis tested positive for HACA in clinical studies following therapy with MabThera.
Análisis de laboratorio En total, 96/ 1039 (9,2%) pacientes con artritis reumatoide dieron un resultado positivo de HACA en los análisis clínicos efectuados después del tratamiento con MabThera.
The emergence of HACA was not associated with clinical deterioration or with an increased risk of reactions to subsequent infusions in the majority of patients.
La aparición de HACA no se asocio a ningún deterioro clínico ni aumentó el riesgo de reacciones a las perfusiones posteriores en la mayoría de estos pacientes.
24 The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
La presencia de los HACA puede estar asociada con un empeoramiento de las reacciones asociadas a la perfusión o de las reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes.
Furthermore, in one case with HACA, failure to deplete B cells after receipt of further treatment courses has been observed.
Además, en un caso con HACA, se observó fracaso en la depleción de células B después de recibir más ciclos de tratamiento.
26% ANA negative to positive and 32% ANA positive to negative.
Antes y después de administrar rituximab se observaron los siguientes cambios en el estatus de los anticuerpos antinucleares (AAN) de 675 pacientes de los ensayos clínicos: un 26% cambió de estatus negativo de AAN a positivo y un 32% de positivo a negativo.
There was no evidence of new onset autoimmune disease.
No se apreciaron indicios de nuevas enfermedades autoinmunes.
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
27 Se produjo hiperuricemia (grado 3/ 4) en 143/ 950 (15%) pacientes; la mayor parte de estas reacciones ocurrió tras la perfusión del 1º y/ o del 15º días.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
La hiperuricemia no se asocio a ningún síntoma clínico y ningún enfermo presentó evidencias de enfermedad renal.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
En general, las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas, el recuento total de linfocitos y el recuento de leucocitos se mantuvieron dentro de la normalidad después del tratamiento con MabThera, a excepción de un descenso pasajero de los leucocitos durante las cuatro primeras semanas del tratamiento.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Los títulos de los anticuerpos IgG específicos contra los agentes causantes de la parotiditis, rubeola, varicela, el toxoide tetánico, el virus influenza y Streptococcus pneumoniae se mantuvieron estables durante las 24 semanas que siguieron a la exposición de los pacientes con artritis reumatoide a MabThera.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Tratamiento con múltiples ciclos Después de terminar el período de estudio comparativo, doble ciego, de 24 semanas, se permitió que los pacientes se incorporaran a un estudio de seguimiento prolongado, con carácter abierto.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de MabThera, según la necesidad, después de que el médico evaluara la actividad de la enfermedad, independientemente del recuento de linfocitos B periféricos.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
El intervalo entre los ciclos varió; la mayoría de los pacientes recibió otro tratamiento a los 6-12 meses del anterior.
Some patients required even less frequent retreatment.
Algunos pacientes precisaron nuevos tratamientos con una frecuencia incluso menor.
The response to further therapy was at least the same magnitude as that following the initial treatment course, as evidenced by the change from baseline DAS28.
La respuesta a los tratamientos posteriores tuvo al menos la misma magnitud que la respuesta al primer ciclo, como muestra el cambio desde el DAS28 basal.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
Cambio medio desde el valor DAS28 al inicio del ensayo: primer ciclo -2,18, segundo ciclo -2,75.
non-Hodgkin’ s lymphoma
Linfoma no-Hodgkin
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
Sobre un análisis farmacocinético poblacional en 298 pacientes con LNH que recibieron perfusiones únicas o múltiples de rituximab bien solo o bien en combinación con terapia CHOP (el intervalo de dosis administradas de rituximab fue de 100 a 500 mg/ m2), los parámetros poblacionales típicos de aclaramiento no específico (CL1), aclaramiento específico (CL2) a los que probablemente contribuyeron las células B o la carga tumoral, y el volumen de distribución en el compartimento central (V1) se estimaron en 0,14 l/ día, 0,59 l/ día y 2,7 l, respectivamente.
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
La mediana de la semivida de eliminación terminal estimada de rituximab fue 22 días (intervalo 6,1 a 52 días).