qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
These packs will include information on the differences between ReFacto and ReFacto AF, how to use ReFacto AF safely, how to report side effects, information on similar medicines available outside the EU, and a reminder that patients should carry enough ReFacto AF with them if they are travelling.
Este material informativo incluirá información sobre las diferencias entre ReFacto y ReFacto AF, cómo utilizar ReFacto AF de forma segura, cómo comunicar los efectos adversos, información sobre medicamentos similares comercializados fuera de la UE y un recordatorio de que los pacientes deberán llevar con ellos suficiente ReFacto AF cuando viajen.
Other information about ReFacto AF:
Otras informaciones sobre ReFacto AF:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for ReFacto on 13 April 1999.
La Comisión Europea concedió una autorización de comercialización válida en toda la Comunidad Europea para el medicamento ReFacto el 13 de abril de 1999.
The marketing authorisation holder is Wyeth Europa Ltd.
El titular de la autorización de comercialización es Wyeth Europa Ltd.
The marketing authorisation was renewed on 13 April 2004 and on 13 April 2009.
La autorización fue renovada el 13 de abril de 2004 y el 13 de abril de 2009.
The name of the medicine was changed to ReFacto AF on 18 December 2008.
El nombre del medicamento se modificó por ReFacto AF el 18 de diciembre de 2008
The full EPAR for ReFacto AF is available here.
El texto completo del EPAR de ReFacto AF puede encontrarse aquí.
ReFacto AF 250 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable.
Each vial contains nominally 250 IU* moroctocog alfa**.
250 UI* de moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 62.5 IU moroctocog alfa.
Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 62,5 UI de moroctocog alfa.
* The potency (International Units) is determined using the European Pharmacopoeia chromogenic assay.
* La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea.
The specific activity of ReFacto AF is 7,600-13,800 IU/ mg protein.
La actividad específica de ReFacto AF es de 7.600-13.800 UI/ mg de proteína.
** Human coagulation factor VIII produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary (CHO) cells.
** Factor VIII de coagulación humano producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO).
B-domain deleted) and similar post-translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
El moroctocog alfa es una glicoproteína con 1438 aminoácidos, con una secuencia comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (esto es, dominio B suprimido), y modificaciones post-translacionales similares a las de la molécula plasmática.
The manufacturing process for ReFacto has been modified to eliminate any exogenous human- or animal-derived protein in the cell culture process, purification, or final formulation; and at the same time the invented name has been changed to ReFacto AF.
Se ha modificado el proceso de fabricación de ReFacto para eliminar toda proteína exógena, ya sea de origen humano o animal, en el proceso de cultivo celular, en la purificación o en la formulación final; y al mismo tiempo se ha cambiado la denominación de fantasía a ReFacto AF.
After reconstitution, 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial.
Después de la reconstitución cada vial contiene 1,23 mmol (29 mg) de sodio.
White to off-white cake/ powder.
Torta/ polvo de color blanco a blanquecino.
Clear, colourless solvent.
Disolvente transparente e incoloro.
Treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII).
ReFacto AF is appropriate for use in adults and children of all ages, including newborns.
ReFacto AF es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluso recién nacidos.
ReFacto AF does not contain von Willebrand factor, and hence is not indicated in von Willebrand’ s disease.
ReFacto AF no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.
Treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of haemophilia A.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la hemofilia A.
2 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
2 Posología
When monitoring patients' factor VIII activity levels during treatment with ReFacto AF, use of the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay is strongly recommended.
La potencia declarada de ReFacto AF se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea, por lo que el estándar de potencia se ha calibrado frente al Patrón Internacional de la OMS mediante el ensayo del sustrato cromogénico.
The chromogenic assay yields results which are higher than those observed with use of the one-stage clotting assay.
Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII de los pacientes durante el tratamiento con ReFacto AF, se recomienda encarecidamente el empleo del ensayo del sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea. El ensayo cromogénico da lugar a resultados mayores que los observados con el uso del ensayo de coagulación en una fase.
Typically, one-stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results.
Normalmente, los resultados del ensayo de coagulación en una fase son un 20-50% menores que los resultados del ensayo del sustrato cromogénico.
The ReFacto AF laboratory standard can be used to correct for this discrepancy (see section 5.2).
Puede utilizarse el patrón de laboratorio de ReFacto AF para corregir esta discrepancia (ver sección 5.2).
Another moroctocog alfa product approved for use outside Europe has a different potency assigned using a manufacturing potency standard that has been calibrated to the WHO International Standard using a one-stage clotting assay; this product is identified by the tradename XYNTHA.
Otro producto de moroctocog alfa aprobado para su uso fuera de Europa tiene una potencia diferente que se asigna utilizando un patrón de potencia calibrado frente al Patrón Internacional de la OMS mediante el ensayo de coagulación en una fase; este producto se identifica mediante su nombre registrado XYNTHA.
Due to the difference in methods used to assign product potency of XYNTHA and ReFacto AF, 1 IU of the XYNTHA product (one-stage assay calibrated) is approximately equivalent to 1.38 IU of the ReFacto AF product (chromogenic assay calibrated).
Debido a la diferencia de métodos utilizados para asignar la potencia del producto entre XYNTHA y ReFacto AF, 1 UI del producto XYNTHA (calibrado con el ensayo en una fase) es aproximadamente equivalente a 1,38 UI del producto ReFActo AF (calibrado con el ensayo cromogénico).
If a patient normally treated with XYNTHA is prescribed ReFacto AF, the treating physician may consider adjustment of dosing recommendations based on factor VIII recovery values.
Si a un paciente tratado normalmente con XYNTHA se le receta ReFacto AF, el médico podría considerar un ajuste de las recomendaciones posológicas en función de los valores de recuperación de factor VIII.
Based on their current regimen, individuals with haemophilia A should be advised to bring an adequate supply of factor VIII product for anticipated treatment when travelling.
De acuerdo con su tratamiento actual, debe aconsejarse a las personas con hemofilia A que, en sus viajes, lleven consigo una cantidad suficiente de producto de factor VIII para el tratamiento previsto.
Patients should be advised to consult with their healthcare provider prior to travel.
Debe aconsejárseles que consulten con su médico antes de viajar.
The dosage and duration of the substitution therapy depend on the severity of the factor VIII deficiency, on the location and extent of bleeding, and on the patient’ s clinical condition.
La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
Doses administered should be titrated to the patient's clinical response.
Las dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente.
In the presence of an inhibitor, higher doses or appropriate specific treatment may be required.
En presencia de un inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado.
The number of units of factor VIII administered is expressed in International Units (IUs), which are related to the current WHO standard for factor VIII products.
El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se refieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII.
Factor VIII activity in plasma is expressed either as a percentage (relative to normal human plasma) or in International Units (relative to an International Standard for factor VIII in plasma).
La actividad del factor VIII en plasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en Unidades Internacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma).
One International Unit (IU) of factor VIII activity is equivalent to the quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal.
The calculation of the required dosage of factor VIII is based upon the empirical finding that 1 International Unit (IU) of factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que una Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/ dl.
The required dosage is determined using the following formula:
La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (% or IU/ dl) x 0.5 (IU/ kg per IU/ dl), where 0.5 IU/ kg per IU/ dl represents the reciprocal of the incremental recovery generally observed following infusions of factor VIII.
Unidades requeridas (UI) = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/ dl) x 0,5 (UI/ kg por UI/ dl), donde 0,5 UI/ kg por UI/ dl representa la inversa de la recuperación incremental observada generalmente tras las infusiones del factor VIII.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la eficacia clínica en el caso individual.
In the case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma levels (in% of normal or in IU/ dl) in the corresponding period.
En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer por debajo de los niveles de plasma dados (en% del normal o en UI/ dl) en el periodo correspondiente.
The following table can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:
3 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
3 Grado de hemorragia/ Tipo de procedimiento quirúrgico
Factor VIII level required (% or IU/ dl)
Nivel de factor VIII requerido (% o UI/ dl)
Haemorrhage
Hemorragias
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding
Hemartrosis incipiente,, hemorragia muscular u oral
At least 1 day until the bleeding episode as indicated by pain is resolved or healing is achieved.
Repetir cada 12-24 horas al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva o se logre la curación.
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma
Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma.
Repeat infusion every 12-24 hours for 3-4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante un período de 3-4 días o más hasta que cesen el dolor y la discapacidad aguda.
Life-threatening haemorrhages
Hemorragias con peligro de muerte
Repeat infusion every 8-24 hours until threat is resolved.
Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta superar el peligro.
Minor, including tooth extraction
Menor, incluida la extracción dental
80-100 (pre- and post-operative)
80-100 (pre y postoperatoria)
Repeat infusion every 8-24 hours until adequate wound healing, then therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la curación adecuada de la herida, luego seguir la terapia durante al menos otros 7 días para mantener una actividad del factor VIII del 30% al 60% (UI/ dl).
During the course of treatment, appropriate determination of factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factor VIII para establecer la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of coagulation analysis (plasma factor VIII activity) is indispensable.
En el caso de intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático).
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
La respuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles de recuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.
For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIII per kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, las dosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días.
In some cases, especially in younger patients, shorter dosage intervals or higher doses may be necessary.
En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores.
Patients using factor-VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
En los pacientes en tratamiento sustitutivo con factor VIII se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII.
If expected factor VIII activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, an assay should be performed to determine if factor VIII inhibitors are present.
Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII.
Data from clinical trials indicated that if inhibitors are present at levels less than 10 Bethesda Units (BUs), administration of additional antihaemophilic factor may neutralise the inhibitors.
Los datos de los ensayos clínicos indican que si están presentes inhibidores a niveles menores de 10 Unidades Bethesda (UB), la administración del factor antihemofílico adicional puede neutralizar los inhibidores.
In patients with levels of inhibitor above 10 BU, factor VIII therapy may not be effective and other therapeutic options should be considered.
En pacientes con niveles de inhibidor superiores a 10 UB, la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, y deben considerarse otras opciones terapéuticas.
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
El manejo de tales pacientes debe dirigirse por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia (ver sección 4.4).
Renal or hepatic impairment Dosage adjustment for patients with renal or hepatic impairment has not been studied in clinical trials.
Insuficiencia renal o hepática No se ha estudiado la necesidad de realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática durante los ensayos clínicos.
4 Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
4 Se han realizado estudios de seguridad y de eficacia con ReFacto tanto en niños y adolescentes tratados previamente (n=31, edades 8-18 años) como en neonatos, lactantes y niños no tratados previamente (n=101, edades < 1-52 meses).
The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Para tratar a niños más pequeños con ReFacto AF es preciso tener en cuenta la necesidad de aumentar la dosis respecto a la utilizada con los adultos y los niños mayores.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
En un estudio de ReFacto en niños menores de 6 años el análisis farmacocinético reveló unos valores de semivida y recuperación menores que los observados en niños mayores y adultos (ver sección 5.2).
During the clinical trials, children less than 6 years of age on a prophylaxis regimen used an average dose of 50 IU/ kg of ReFacto and experienced an average of 6.1 bleeding episodes per year.
Durante los ensayos clínicos, en niños menores de 6 años con una pauta profiláctica se utilizó una dosis media de 50 UI/ kg de ReFacto y presentaron una media de 6,1 episodios hemorrágicos al año.
Older children and adults on a prophylaxis regimen used an average dose of 27 IU/ kg and experienced an average of 10 bleeding episodes per year.
Los niños mayores y los adultos con una pauta profiláctica utilizaron una dosis media de 27 UI/ kg y presentaron una media de 10 episodios hemorrágicos al año.
In a clinical trial setting the mean dose per infusion of ReFacto for bleeding episodes in children less than 6 years of age was higher than the mean dose administered to older children and adults (51.3 IU/ kg and 29.3 IU/ kg, respectively).
En un contexto de ensayo clínico la dosis media de ReFacto por perfusión para episodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosis media administrada a niños mayores y a adultos (51,3 UI/ kg y 29,3 UI/ kg, respectivamente).
ReFacto AF is administered by intravenous injection over several minutes after reconstitution of the lyophilised powder for injection with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (provided).
ReFacto AF se administra en inyección intravenosa a lo largo de varios minutos tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico con una concentración de 9 mg/ ml (0,9%) (suministrado).
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level.
La velocidad de administración vendrá determinada por la comodidad del paciente.
Appropriate training is recommended for non-healthcare professionals administering the product.
Se recomienda formar adecuadamente a aquellas personas que no sean profesionales sanitarios y que vayan a administrar el producto.
In the interest of patients, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name and batch number of the product should be recorded.
En interés de los pacientes, se recomienda anotar el nombre y número de lote del producto cada vez que se administre ReFacto AF.
For reconstitution instructions prior to administration, see section 6.6.
Para las instrucciones de reconstitución antes de la administración, ver sección 6.6.
Hypersensitivity to hamster proteins.
Hipersensibilidad a las proteínas de hámster.
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo
As with any intravenous protein product, allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico.
The product contains traces of hamster proteins.
El producto contiene trazas de proteínas de hámster.
Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions (including hives, generalised urticaria, tightness of the chest, wheezing, hypotension) and anaphylaxis.
Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión y anafilaxia.
If allergic or anaphylactic reactions occur, administration of ReFacto AF is to be discontinued immediately, and an appropriate treatment must be initiated.
Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se ha de suspender inmediatamente la administración de ReFacto AF e iniciar un tratamiento apropiado.
In case of shock, the current medical standards for treatment of shock are to be observed.
En caso de shock deben seguirse los patrones médicos actuales para el tratamiento del shock.
Patients are to be advised to discontinue use of the product and contact their physician or seek immediate emergency care, depending on the type and severity of the reaction, if any of these symptoms occur.
Se debe aconsejar a los pacientes que suspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro de urgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estos síntomas.
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el cuidado de individuos con hemofilia A.
These inhibitors are usually IgG immunoglobulins directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BUs) per ml of plasma using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando la modificación de Nijmegen del ensayo de Bethesda.
The risk of developing inhibitors is correlated to the exposure to factor VIII, this risk being highest within the first 20 exposure days.
El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII, siendo este riesgo más alto dentro de los 20 primeros días de exposición.
Inhibitors have been observed in previously treated patients receiving factor VIII products, including ReFacto AF.
Se han observado inhibidores en pacientes tratados previamente que recibían productos de factor VIII, incluyendo ReFacto AF.
Patients treated with
Se han observado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con un período de exposición mayor
5 recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
En los pacientes tratados con el factor de coagulación VIII recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio (ver también sección 4.8).
Reports of lack of effect, mainly in prophylaxis patients, have been received in the clinical trials and in the post-marketing setting for ReFacto.
Se han recibido informes de falta de efecto en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización de ReFacto, principalmente en pacientes en profilaxis.
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset bleeding.
La falta de efecto notificada con ReFacto se ha descrito como hemorragias en articulaciones diana, como hemorragias en nuevas articulaciones o como un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient's factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
Cuando se receta ReFacto AF es importante ajustar y controlar el nivel de factor de cada paciente con el fin de asegurar una respuesta terapéutica adecuada.
In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
En interés de la seguridad de los pacientes, se recomienda que cada vez que se administre ReFacto AF se registren el nombre que figura en el envase y número de lote del producto.
Patients can affix one of the peel- off labels found on the vial to document the batch number in their diary or for reporting any side effects.
Los pacientes pueden fijar una de las etiquetas despegables que se encuentran en el vial para documentar el número del lote en su diario o para notificar cualquier efecto secundario.
After reconstitution this medicinal product contains 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial, to be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Después de la reconstitución cada vial contiene 1,23 mmol (29 mg) de sodio lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.
Animal reproduction studies have not been conducted with factor VIII.
No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII.
Because of the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of factor VIII during pregnancy and breast- feeding is not available.
Debido a la rara aparición de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante el embarazo y la lactancia.
Therefore, factor VIII should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólo si está claramente indicado.
Factor VIII inhibition
Inhibición del factor VIII
The occurrence of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is well known in the treatment of patients with haemophilia A.
La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII es bien conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Como con todos los productos del factor de coagulación VIII, se debe vigilar en los pacientes la aparición de inhibidores, que se deben determinar en Unidades Bethesda (UB) utilizando la modificación de Nijmegen del ensayo de Bethesda.
If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
Si existen tales inhibidores, se puede manifestar el proceso como una respuesta clínica insuficiente.
In such cases, it is recommended that a specialised haemophilia centre be contacted.
En tales casos se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.
In a clinical study with ReFacto AF in previously treated patients (PTPs), the incidence of factor VIII inhibitors was the primary safety endpoint.
En un ensayo clínico con ReFacto AF en pacientes tratados previamente (PTP), el criterio de valoración primario de la seguridad fue la incidencia de inhibidores del factor VIII.
Two clinically silent, low-titre, transient inhibitors were observed in 94 patients with a median exposure of 76 exposure days (ED, range 1-92), corresponding to 2.2% of the 89 patients with at least 50 ED.
1-92), lo que corresponde al 2,2% de los 89 pacientes con al menos 50 DdE.
In a supporting study of ReFacto AF, 1 de novo and 2 recurrent inhibitors (all low-titre, central laboratory determination) were observed in 110 patients; median exposure of 58 ED (range 5-140) and 98 patients had at least 50 ED to ReFacto AF.
En un estudio complementario de ReFacto AF, se observaron 1 inhibidor de novo y 2 inhibidores recurrentes (todos con títulos bajos, determinación por el laboratorio central) en 110 pacientes; la mediana de exposición fue de 58 DdE (intervalo:
Ninety-eight (98) of the original 110 patients continued treatment in a second supportive study and had subsequent extended exposure to ReFacto AF with a median of 169 additional ED (range 9-425).
Se observó 1
One (1) additional low-titre de novo inhibitor was observed.
6 inhibidor de novo adicional con títulos bajos.
The frequency of inhibitors observed in these studies is within the expected range.
La frecuencia de inhibidores observada en estos estudios se encuentra dentro del intervalo esperado.
In a clinical study with ReFacto in PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
En un ensayo clínico con ReFacto en PTP, se observó 1 inhibidor en 113 pacientes.
Also, there have been spontaneous post-marketing reports of high-titre inhibitors involving previously treated patients.
Además, ha habido notificaciones espontáneas postcomercialización de altos títulos de inhibidores en pacientes tratados previamente.
However, clinical trials are planned in previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
No hay datos clínicos sobre pacientes no tratados previamente (PNTP) con ReFacto AF, aunque están previstos ensayos clínicos en estos pacientes no tratados previamente (PNTP) con ReFacto AF.
In a clinical trial, 32 out of 101 (32%) previously untreated patients (PUPs) treated with ReFacto developed inhibitors:
En un ensayo clínico, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente (PNTP) tratados con ReFacto desarrollaron inhibidores:
16 out of 101 (16%) with a titre > 5 BU and 16 out of 101 (16%) with a titre ≤ 5 BU.
16 de 101 (16%) con un título > 5 UB y 16 de 101 (16%) con un título ≤ 5 UB.
The median number of exposure days up to inhibitor development in these patients was 12 (range 3-49).
El número medio de días de exposición hasta el desarrollo de inhibidor en estos pacientes fue de 12 (intervalo 3-49).
Of the 16 patients with high titres, 15 received immune tolerance (IT) treatment.
De los 16 pacientes con títulos altos, 15 recibieron tratamiento de tolerancia inmunitaria (TI).
Of the 16 patients with low titres, IT treatment was started in 10.
De los 16 pacientes con títulos bajos se inició tratamiento de TI en 10.
IT had an efficacy of 73% for patients with high titres and 90% for those with low titres.
La TI tuvo una eficacia del 73% en pacientes con títulos altos y del 90% en aquellos con títulos bajos.
For all 101 treated PUPs, regardless of inhibitor development, the median number of exposure days is 197 (range 1-1299).
Para los 101 pacientes no tratados previamente, independientemente del desarrollo de un inhibidor, el número medio de días de exposición es de 197 (intervalo 1-1299).
Adverse reactions based on experience from clinical trials with ReFacto or ReFacto AF are presented in the table below by system organ class.
En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas basadas en la experiencia de ensayos clínicos con ReFacto o ReFacto AF por sistema orgánico.
These frequencies have been estimated on a per-patient basis and are described using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Las frecuencias se han calculado en función del número de pacientes y se describen utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10) y poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100).
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF
Frecuencia de presentación por paciente con ReFacto o ReFacto AF
System Organ Class
Clasificación por
(≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
(≥ 1/ 100 a < 1/ 10)
(≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
(≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100)
Blood and lymphatic disorders Metabolism and nutrition disorders
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Factor VIII inhibitors - PUPs
Inhibidores del Factor VIII - PNTP
Factor VIII inhibitors - PTPs
Inhibidores del Factor VIII - PTP
Nervous system disorders Cardiac disorders
Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardíacos
Neuropathy, dizziness, somnolence, dysgeusia Angina pectoris, tachycardia, palpitations
Neuropatía, mareo, somnolencia, disgeusia Angina de pecho, taquicardia, palpitaciones
Haemorrhage/ Haematoma
Hemorragia/ hematoma
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Hipotensión, tromboflebitis, vasodilatación, enrojecimiento Disnea, tos
Abdominal pain, diarrhoea
Dolor abdominal, diarrea
Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Urticaria, prurito, erupción, hiperhidrosis
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos
General disorders and administration site conditions Investigations
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Asthenia, pyrexia
Astenia, pirexia
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Escalofríos/ sensación de frío, inflamación del sitio de la inyección, reacción en el sitio de la inyección, dolor en el sitio de inyección
Vascular access complication
Complicación del acceso vascular
One event of cyst in an 11-year old patient and one event described as confusion in a 13-year old patient have been reported as possibly related to ReFacto AF treatment.
Se han notificado como posiblemente relacionados con el tratamiento con ReFacto AF un caso de quiste en un paciente de 11 años y un caso descrito como confusión en un paciente de 13 años.
7 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
Se evaluó la seguridad de ReFacto AF en niños y adolescentes tratados previamente (n=18, edad 12-16, en un estudio y n=49, edad 7-16, en un estudio complementario).
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults.
Aunque se ha estudiado a un número limitado de niños, hay una tendencia a una mayor frecuencia de acontecimientos adversos en niños de 7-16 años en comparación con los adultos.
A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
Se está llevando a cabo un ensayo clínico que evalúa la utilización de moroctocog alfa (AF-CC) en niños menores de 6 años.
The following adverse events have also been reported for ReFacto: paraesthesia, fatigue, blurred vision, acne, gastritis, gastroenteritis, and pain.
También se han notificado con ReFacto los siguientes efectos adversos: parestesias, fatiga, visión borrosa, acné, gastritis, gastroenteritis y dolor.
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalised urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
Se han observado con escasa frecuencia con ReFacto hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria generalizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave, incluyendo shock (ver sección 4.4).
Trace amounts of hamster protein may be present in ReFacto AF.
Puede haber trazas de proteínas de hámster en ReFacto AF.
Very rarely, development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
Muy raramente se ha observado el desarrollo de anticuerpos a proteínas de hámster, pero no hubo secuelas clínicas.
In a study of ReFacto, twenty of 113 (18%) PTPs had an increase in anti-CHO antibody titre, without any apparent clinical effect.
En un estudio de ReFacto, 20 de los 113 (18%) PTP presentaron un aumento del título de anticuerpos anti-CHO, sin ningún efecto clínico evidente.
If any reaction takes place that is thought to be related to the administration of ReFacto AF, the rate of infusion is to be decreased or the infusion stopped, as dictated by the response of the patient (see section 4.4).
Si tiene lugar alguna reacción que se considere relacionada con la administración de ReFacto AF, se tiene que disminuir la velocidad de la perfusión e incluso detenerla, según lo indique la respuesta del paciente (ver sección 4.4).
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de la coagulación, antihemorrágico;
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII (moroctocog alfa).
ReFacto AF contiene factor VIII de coagulación recombinante con dominio B suprimido (moroctocog alfa).
It is a glycoprotein with an approximate molecular mass of 170,000 Da consisting of 1438 amino acids.
Es una glicoproteína con un peso molecular aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos.
ReFacto AF has functional characteristics comparable to those of endogenous factor VIII.
ReFacto AF posee características funcionales comparables a las del factor VIII endógeno.
Factor VIII activity is greatly reduced in patients with haemophilia A, and, therefore, replacement therapy is necessary.
La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por ello es necesaria la terapia de sustitución.
When infused into a haemophiliac patient, factor VIII binds to the von Willebrand factor present in the patient’ s circulation.
Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se une con el factor de von Willebrand presente en la circulación del paciente.
Activated factor VIII acts as a cofactor for activated factor IX, accelerating the conversion of factor X to activated factor X.
El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión del factor X al factor X activado.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin, and a clot is formed.
La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII: C and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
La hemofilia A es un trastorno hereditario, ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII: C y da como resultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien espontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico.
By replacement therapy, the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Por la terapia de sustitución, se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de la deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.
Pharmacokinetic properties of ReFacto, derived from a cross-over study of ReFacto and a plasma- derived FVIII concentrate, using the chromogenic substrate assay (see section 4.2), in 18 previously treated patients are listed in the table below.
5.2 Propiedades farmacocinéticas En la tabla siguiente se presentan las propiedades farmacocinéticas de ReFacto, obtenidas en un estudio cruzado de ReFacto y un concentrado de FVIII derivado del plasma mediante el ensayo del sustrato cromogénico (ver sección 4.2) en 18 pacientes tratados previamente.
Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
Estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de ReFacto en pacientes con hemofilia A tratados previamente.
SD
DE
AUCt (IU· h/ ml)
AUCt (UI·h/ ml)
t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) K-value
t1/ 2 (h) CL (ml/ h·kg) MRT (h) Valor K (UI/ dl de incremento en FVIII: C por IU/ kg de
14.8 2.4 20.2
14,8 2,4 20,2
5.6 0.75 7.4
5,6 0,75 7,4
12.7 2.3 18.0
12,7 2,3 18,0
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
FVIII dadas)
0.38
0,38
AUCt = area under the plasma concentration-time curve from zero to the last measurable concentration; t½ = half-life; CL = clearance; MRT = mean residence time; K-value = incremental recovery; SD = standard deviation
AUCt = área bajo la curva concentración plasmática-tiempo desde cero hasta la última concentración medible; t½ = semivida; CL = aclaramiento; MRT = tiempo de residencia medio; valor K = recuperación incremental; DE = desviación estándar
In a study in which the potency of ReFacto AF, ReFacto and FVIII activity in patient plasma were measured using the chromogenic substrate assay, ReFacto AF was shown to be bioequivalent to ReFacto.
En un estudio en el que se midió la potencia de ReFacto AF y ReFacto y la actividad de FVIII en el plasma del paciente mediante el ensayo del sustrato cromogénico, ReFacto AF demostró ser bioequivalente a ReFacto.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero to infinity), respectively.
Los cocientes de las medias geométricas según mínimos cuadrados entre ReFacto AF y ReFacto fueron del 100,6%, el 99,5% y el 98,1% para el valor K, el AUCt y el AUC∞ (área bajo la curva concentración plasmática-tiempo desde cero hasta el infinito), respectivamente.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of ReFacto AF to ReFacto geometric means were within the bioequivalence window of 80% to 125%, demonstrating bioequivalence of ReFacto AF to ReFacto.
Los intervalos de confianza correspondientes al 90% de los cocientes de las medias geométricas entre ReFacto AF y ReFacto se hallaron dentro del margen de bioequivalencia del 80% al 125%, demostrando la bioequivalencia entre ReFacto AF y ReFacto.
In a cross-over pharmacokinetic study, the pharmacokinetic parameters for ReFacto AF were determined at baseline and followed-up in 25 previously treated patients (≥ 12 years) after repeated administration of ReFacto AF for six months.
En un estudio farmacocinético cruzado, se determinaron los parámetros farmacocinéticos de ReFacto AF en 25 pacientes tratados previamente (≥ 12 años), en el momento basal y después de la administración repetida de ReFacto AF durante seis meses.
The ratios of geometric least-square means of month 6-to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
Los cocientes de las medias geométricas según mínimos cuadrados entre el mes 6 y el basal fueron del 107%, el 100% y el 104% para el valor K, el AUCt y el AUC∞, respectivamente.
This indicates no time-dependent changes in the pharmacokinetic properties of ReFacto AF.
Los intervalos de confianza correspondientes al 90% de los cocientes entre el mes 6 y el basal para los parámetros farmacocinéticos señalados se hallaron dentro del margen de bioequivalencia del 80% al 125%, lo que indica que no hay cambios de las propiedades farmacocinéticas de ReFacto AF dependientes del tiempo.
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
9 En el mismo estudio, en el que se determinaron la potencia del producto ReFacto AF y de un producto de comparación de factor VIII recombinante de longitud completa (FLrFVIII), así como la actividad de FVIII medida en muestras plasmáticas de los pacientes, utilizando para ello el mismo ensayo de coagulación en una fase en un laboratorio central y con un método de bioequivalencia estándar, ReFacto AF demostró ser equivalente farmacocinéticamente a FLrFVIII en 30 pacientes tratados previamente (≥ 12 años).
In PUPs, pharmacokinetic parameters of ReFacto were evaluated using the chromogenic assay.
Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de ReFacto utilizando el ensayo cromogénico en pacientes no tratados previamente (PNTP).
These patients (n=59; median age 10 ± 8.3 months) had a mean incremental recovery at Week 0 of 1.5 ± 0.6 IU/ dl per IU/ kg (range 0.2 to 2.8 IU/ dl per IU/ kg) which was lower than that obtained in PTPs treated with ReFacto at Week 0 with a mean K-value of 2.4 ± 0.4 IU/ dl per IU/ kg (range 1.1 to 3.8 IU/ dl per IU/ kg).
Estos pacientes (n=59; mediana de edad 10 ± 8,3 meses) tuvieron una recuperación incremental media en la semana 0 de 1,5 ± 0,6 UI/ dl por UI/ kg (rango 0,2 a 2,8 UI/ dl por UI/ kg) que fue menor que la obtenida en PTP tratados con ReFacto en la semana 0 con un valor K medio de 2,4 ± 0,4 UI/ dl por UI/ kg (rango 1,1 a 3,8 UI/ dl por UI/ kg).
In the PUPs, the mean incremental recovery was stable over time (5 visits during a 2-year period) and ranged from 1.5 to 1.8 IU/ dl per IU/ kg.
En los PNTP la recuperación incremental media fue estable con el tiempo (5 visitas durante un periodo de 2 años) y tuvo un rango de 1,5 a 1,8 UI/ dl por UI/ Kg.
Population pharmacokinetic modeling using data from 44 PUPs led to a mean estimated half-life of 8.0 ± 2.2 hours.
El modelo farmacocinético poblacional utilizando datos de 44 PNTP dio una semivida media estimada de 8,0 ± 2,2 horas.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.
No investigations on carcinogenic potential or toxicity to reproduction have been conducted.
No se han realizado investigaciones sobre el potencial carcinogénico ni sobre toxicidad para la reproducción.
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
Polvo Sacarosa Dihidrato de cloruro cálcico L-Histidina Polisorbato 80 Cloruro sódico
Solvent Sodium chloride Water for injections
Disolvente Cloruro sódico Agua para preparaciones inyectables
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos incluyendo otras soluciones para perfusión.
Only the provided infusion set is to be used, because treatment failure can occur as a consequence of human-coagulation factor VIII adsorption to the internal surfaces of some infusion equipment.
Sólo debe utilizarse el equipo de perfusión que se suministra porque puede producirse un fallo en el tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humana a las superficies internas de algunos equipos de perfusión.
Unopened powder vial
Vial de polvo sin abrir
After reconstitution
10 Después de la reconstitución
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at temperatures up to 25oC.
Se ha demostrado la estabilidad física y química, para su utilización, durante 3 horas a temperaturas de hasta 25ºC.