qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No dosage adjustment required.
No es necesario realizar ajustes de dosis.
Pimozide (saquinavir/ ritonavir) Oral contraceptives
Pimozida (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of pimozide may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Las concentraciones de pimozida pueden aumentar cuando se coadministra con Invirase/ritonavir.
Due to a potential for life threatening cardiac arrhythmias, Invirase/ ritonavir is contra-indicated in combination with pimozide (see section 4.3).
Invirase/ritonavir está contraindicado en combinación con pimozida debido al riesgo de arritmias cardíacas potencialmente mortales (ver sección 4.3).
Ethinyl estradiol (saquinavir/ ritonavir)
Etinil estradiol (saquinavir/ritonavir)
Concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ ritonavir.
La concentración de etinil estradiol puede disminuir cuando se administre junto con Invirase/ritonavir.
Alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered.
Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos orales estrogénicos.
Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors -
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) -
Sildenafil (saquinavir/ ritonavir)
Sildenafilo (saquinavir/ritonavir)
Sildenafil 100 mg (single dose) (unboosted saquinavir
Sildenafilo 100 mg (dosis única) (saquinavir no
Saquinavir ↔ Sildenafil Cmax ↑ 140% Sildenafil AUC ↑ 210%
↔ Saquinavir ↑ 140% Cmáx de sildenafilo ↑ 210% AUC de sildenafilo
- Use sildenafil with caution at reduced doses of no more than 25 mg every 48 hours with
- Cuando se administre al mismo tiempo que Invirase/ritonavir, el sildenafilo debe utilizarse con
1200 mg tid)
potenciado 1200 mg tid) - El sildenafilo es un sustrato del CYP3A4.
increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
precaución a dosis reducidas de no más de 25 mg cada 48 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos.
Vardenafil (saquinavir/ ritonavir)
Vardenafilo (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of vardenafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Las concentraciones de vardenafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Invirase/ritonavir.
Use vardenafil with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Cuando se administre al mismo tiempo que Invirase/ritonavir, el vardenafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 2,5 mg cada 72 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos.
Tadalafil (saquinavir/ ritonavir)
Tadalafilo (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of tadalafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Las concentraciones de tadalafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Invirase/ritonavir.
Use tadalafil with caution at reduced doses of no more than 10 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Cuando se administre al mismo tiempo que Invirase/ritonavir, el tadalafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 10 mg cada 72 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos.
Omeprazole 40 mg qd (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid)
Inhibidores de la bomba de protones Omeprazol 40 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Saquinavir AUC ↑ 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax ↑ 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir ↔
38-123%) ↔ Ritonavir
Monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
Se recomienda monitorizar la toxicidad potencial de saquinavir.
Other proton pump inhibitors (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid) Others
Otros inhibidores de la bomba de protones (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Otros
No data are available on the concomitant administration of Invirase/ ritonavir and other proton pump inhibitors.
No hay datos disponibles de la administración concomitante de Invirase/ritonavir con otros inhibidores de la bomba de protones.
If omeprazole or other proton pump inhibitors are taken concomitantly with Invirase/ ritonavir, monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
Si omeoprazol u otro inhibidor de la bomba de protones se administra junto con Invirase/ritonavir, se recomienda monitorizar la toxicidad potencial de saquinavir.
Ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (saquinavir/ ritonavir)
Alcaloides del cornezuelo de centeno (ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ ritonavir may increase ergot alkaloids exposure, and consequently, increase the potential for acute ergot toxicity.
Invirase/ritonavir puede aumentar la exposición a los alcaloides del cornezuelo de centeno y, por lo tanto, aumentar el potencial de toxicidad aguda de los alcaloides del cornezuelo de centeno.
The concomitant use of Invirase/ ritonavir and ergot alkaloids is contra-indicated (see section 4.3).
El uso concomitante de Invirase/ritonavir y los alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicado (ver sección 4.3).
- Grapefruit juice (saquinavir/ ritonavir)
14 Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)
- Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
- Zumo de pomelo (saquinavir/ritonavir)
- Grapefruit juice (single dose) (unboosted saquinavir)
- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada.
- Saquinavir ↑ 50% (normal strength grapefruit juice) - Saquinavir ↑ 100% (double strength grapefruit juice)
- Zumo de pomelo (dosis única) (saquinavir no potenciado) - Cápsulas de ajo (saquinavir/ritonavir)
No dose adjustment required.
- ↑ 50% de saquinavir (zumo de pomelo de concentración normal) - ↑ 100% de saquinavir (zumo de pomelo de concentración doble) - La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada.
- Garlic capsules (saquinavir/ ritonavir)
- No se cree que este aumento sea clínicamente relevante.
- Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
No se requiere ajustar la dosis.
- Garlic capsules (dose approx. equivalent to two 4 g cloves of garlic daily) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Cápsulas de ajo (dosis diaria aproximada equivalente a dos dientes de ajo de 4 g) (saquinavir no potenciado 1200 mg tid)
- Saquinavir AUC ↓ 51% Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 hours post dose) Saquinavir Cmax ↓ 54%.
- ↓ 51% AUC de saquinavir ↓ 49% Cvalle de saquinavir (en las 8 horas posteriores a la dosis) ↓ 54% Cmáx de saquinavir
- Patients on saquinavir treatment must not take garlic capsules due to the risk of decreased plasma concentrations and loss of virological response and possible resistance to one or more components of the antiretroviral regimen.
- Los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a uno o más componentes del régimen antirretroviral.
John’ s wort (saquinavir/ ritonavir)
- Hipérico (saquinavir/ritonavir)
John’ s wort (unboosted saquinavir) Other potential interactions
- Hipérico (saquinavir no potenciado)
John’ s wort (Hypericum perforatum).
- Los niveles plasmáticos de saquinavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico (Hypericum perforatum).
John’ s wort.
Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas que metabolizan medicamentos y/o de proteínas transportadoras.
If a patient is already taking St.
- Las preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico no se deben usar concomitantemente con Invirase.
John’ s wort, check viral levels and if possible saquinavir levels.
Si un paciente está tomando Hipérico, se debe interrumpir el Hipérico, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de saquinavir.
John’ s wort, and the dose of saquinavir may need adjusting.
Los niveles de saquinavir pueden aumentar al interrumpir la administración del Hipérico y puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.
John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment.
El efecto inductor del Hipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas después de suspender el tratamiento.
Medicinal products that are substrates of CYP3A4 e. g. dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, and alfentanyl (unboosted saquinavir)
Otras interacciones potenciales Medicamentos que son sustratos del CYP3A4 ej. dapsona, disopiramida, Aunque no se han realizado estudios quinina, fentanilo y específicos, la administración alfentanilo concomitante de Invirase/ritonavir (saquinavir no potenciado) con medicamentos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.
Although specific studies have not been performed, co-administration of Invirase/ ritonavir with medicinal products that are mainly metabolised by CYP3A4 pathway may result in elevated plasma concentrations of these medicinal products.
15 Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)
These combinations should be given with caution.
Recomendaciones relativas a la coadministración
Medicinal products reducing gastrointestinal transit time Metoclopramide
Medicamentos que reducen el tiempo del tránsito gastrointestinal Metoclopramida
It is unknown whether medicinal products which reduce the gastrointestinal transit time could lead to lower saquinavir plasma concentrations.
Se desconoce si los medicamentos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal pudieran dar lugar a concentraciones plasmáticas más bajas de saquinavir.
Evaluation of experimental animal studies does not indicate direct or indirect harmful effects with respect to the development of the embryo or foetus, the course of gestation and peri- and post-natal development.
La evaluación de los estudios en animales de experimentación no ha indicado efectos nocivos, directos o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de la gestación y el desarrollo peri- y postnatal.
Congenital malformations, birth defects and other disorders (without a congenital malformation) have been reported rarely in pregnant women who had received saquinavir in combination with other antiretroviral agents.
La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada: en raras ocasiones se han notificado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otros trastornos (sin malformación congénita) en mujeres embarazadas que habían recibido saquinavir en combinación con otros fármacos antirretrovirales.
However, so far the available data are insufficient and do not identify specific risks for the unborn child.
Sin embargo, los datos disponibles hasta el momento no son suficientes y no identifican riesgos específicos en el feto.
Saquinavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus (see section 5.3).
Saquinavir debe emplearse durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican algún posible riesgo para el feto (ver sección 5.3).
There are no laboratory animal or human data available on secretion of saquinavir in breast milk.
No hay datos de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la secreción de saquinavir en la leche materna.
The potential for adverse reactions to saquinavir in nursing infants cannot be assessed, and therefore, breast-feeding should be discontinued prior to receiving saquinavir.
Antes de recibir saquinavir se debe interrumpir la lactancia, ya que no puede evaluarse el potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en lactantes.
It is recommended that HIV-infected women do not breast feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.
Invirase may have a minor influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de Invirase sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es reducida.
Dizziness and fatigue have been reported during treatment with Invirase.
Se han notificado casos de vértigo y fatiga durante el tratamiento con Invirase.
14 4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
The following adverse events with an at least possible relationship to ritonavir boosted saquinavir (i. e. adverse reactions) were reported most frequently: nausea, diarrhoea, fatigue, vomiting, flatulence, and abdominal pain.
Las siguientes reacciones adversas, con al menos una posible relación con saquinavir potenciado con ritonavir, fueron notificadas con más frecuencia: nauseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencias y dolor abdominal.
For comprehensive dose adjustment recommendations and drug-associated adverse reactions for ritonavir and other medicinal products used in combination with saquinavir, physicians should refer to the Summary of Product Characteristics for each of these medicinal products.
Con el fin de conocer las recomendaciones detalladas relativas a los ajustes de dosis y las reacciones adversas relacionadas con cada fármaco, para ritonavir y otros medicamentos usados en combinación con saquinavir, los médicos deben consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los mismos.
Adverse reactions from clinical trials where saquinavir was boosted with ritonavir
Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de saquinavir potenciado con ritonavir
Limited data is available from two studies where the safety of saquinavir soft capsule (1000 mg twice daily) used in combination with low dose ritonavir (100 mg twice daily) for at least 48 weeks was studied in 311 patients.
Se dispone de datos limitados, obtenidos de dos ensayos en los que se evaluaba, en 311 pacientes, la seguridad de saquinavir en cápsulas blandas (1000 mg, dos veces al día) usado en combinación con dosis bajas de ritonavir (100 mg, dos veces al día) durante 48 semanas como mínimo.
Adverse reactions in these two pivotal studies are summarised in Table 2.
En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas en estos dos ensayos pivotales.
The list also includes marked laboratory abnormalities that have been observed with the saquinavir soft capsule in combination with ritonavir (at 48 weeks).
La lista incluye también anomalías de
15 Table 2:
17 Tabla 2:
(Very common (≥ 10%); common (≥ 1% and < 10%))
Incidencia de las reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables, observadas en los ensayos MaxCmin1 y MaxCmin2 (Muy frecuentes (≥ 10%); frecuentes (≥ 1% a < 10%))
Body System Frequency of Reaction
Sistema Corporal Frecuencia de la reacción
Grades 3 & 4
Grados 3 y 4
All Grades
Todos los grados
Blood and the lymphatic system disorders Common Immune system disorders
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes
Common
nutrición
Metabolism and nutrition disorders Common Psychiatric disorders
Frecuentes Trastornos psiquiátricos
Diabetes mellitus, anorexia, increased appetite
Diabetes mellitus, anorexia, aumento del apetito
Common Nervous System Disorders
Frecuentes Trastornos del sistema nervioso
Decreased libido, sleep disorder
Disminución de la libido, trastorno del sueño
Paraesthesia, peripheral neuropathy, dizziness, dysgeusia, headache
Parestesia, neuropatía periférica, vértigo, disgeusia, dolor de cabeza
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common Gastrointestinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes Trastornos gastrointestinales
Diarrhoea, nausea
Diarrea, náuseas
Diarrhoea, nausea, vomiting
Diarrea, náuseas, vómitos
Vomiting, abdominal distension, abdominal pain, upper abdominal pain, constipation, dry mouth, dyspepsia, eructation, flatulence, lip dry, loose stools
Vómitos, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor supraabdominal, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, eructo, flatulencia, labios secos, heces blandas
Skin and subcutaneous tissue disorders Common
Trastornos de la piel y del tejido
Acquired lipodystrophy
Lipodistrofia adquirida
Acquired lipodystrophy, alopecia, dry skin, eczema, lipoatrophy, pruritus, rash
Lipodistrofia adquirida, alopecia, piel seca, eczema, lipoatrofia, prurito, sarpullido.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common General disorders and administration site conditions
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjutivo Frecuentes
Muscle spasms
Espasmos musculares
Common Fatigue Investigations
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Exploraciones complementarias
Asthenia, fatigue, increased fat tissue, malaise
Astenia, fatiga, aumento del tejido graso, malestar
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood cholesterol, increased blood triglycerides, increased low density lipoprotein, decreased platelet count
Aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de colesterol en sangre, aumento de triglicéridos en sangre, aumento de la lipoproteína de baja densidad, disminución en el recuento de plaquetas.
Increased blood amylase, increased blood bilirubin, increased blood creatinine, decreased haemoglobin, decreased lymphocyte count, decreased white blood cell count
Aumento de amilasa en sangre, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de creatinina en sangre, disminución de hemoglobina, disminución en el recuento de linfocitos, disminución en el recuento de células sanguíneas blancas
Post-marketing experience with saquinavir
Experiencia post-comercialización
Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where saquinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with ritonavir), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to saquinavir cannot be excluded, are summarised below.
A continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de notificaciones espontáneas en la fase de comercialización (en las que saquinavir se usó como único inhibidor de la 18 proteasa o en combinación con ritonavir), y no mencionadas anteriormente en la sección 4.8, para las cuales no se puede excluir una relación causal con saquinavir:
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown.
Como estos datos se obtienen de notificaciones espontáneas, se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.
16 • Immune system disorders:
• Trastornos del sistema inmunológico:
Hypersensitivity.
Hipersensibilidad
• Metabolism and nutrition disorders:
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
- Diabetes mellitus or hyperglycaemia sometimes associated with ketoacidosis (see section 4.4).
Diabetes mellitus o hiperglucemia, algunas veces asociada con cetoacidosis (ver sección 4.4).
- Lipodystrophy:
-
body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsicervical fat accumulation (buffalo hump).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4).
• Nervous system disorders:
• Trastornos del sistema nervioso:
Somnolence, convulsions.
Somnolencia, convulsiones.
• Vascular disorders:
• Trastornos vasculares:
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophilic patients type A and B treated with protease inhibitors (see section 4.4).
Se han notificado casos de aumento de hemorragias que incluyen hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).
• Hepato-biliary disorders:
• Trastornos hepatobiliares:
• Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
Se han noticado casos de aumento de la CPK, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos.
• Renal and urinary disorders:
• Trastornos renales y urinarios:
Renal impairment.
Insuficiencia renal.
• In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
• Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
There is limited experience of overdose with saquinavir.
La experiencia acerca de la sobredosis con saquinavir es limitada.
Whereas acute or chronic overdose of saquinavir alone did not result in major complications, in combination with other protease inhibitors, overdose symptoms and signs such as general weakness, fatigue, diarrhoea, nausea, vomiting, hair loss, dry mouth, hyponatraemia, weight loss and orthostatic hypotension have been observed.
Mientras que la sobredosis aguda o crónica con saquinavir no provocó complicaciones importantes, en combinación con otros inhibidores de la proteasa se han observado signos y síntomas de sobredosis tales como debilidad general, fatiga, diarrea, náuseas, vómitos, pérdida del pelo, sequedad de boca, hiponatremia, pérdida de peso e hipotensión ortostática.
There is no specific antidote for overdose with saquinavir.
No existe un antídoto específico para la sobredosis con saquinavir.
Treatment of overdose with saquinavir should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and ECG, and observations of the patient ’ s clinical status.
El tratamiento de la sobredosis con saquinavir debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y del ECG y la vigilancia del estado clínico del paciente.
If indicated, prevention of further absorption can be considered.
Si fuera necesario, se considerará evitar una mayor absorción.
Since saquinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Es probable que la diálisis no resulte útil para una eliminación significativa del fármaco debido a la fuerte unión de saquinavir a proteínas.
Antiviral agent, ATC code J05A E01
Agente antiviral, código ATC J05AE01.
Mechanism of action:
19 Mecanismo de acción:
The HIV protease is an essential viral enzyme required for the specific cleavage of viral gag and gag-pol polyproteins.
La proteasa del VIH es una enzima viral necesaria para la división específica de las poliproteínas virales gag y gag-pol.
Saquinavir selectively inhibits the HIV protease, thereby preventing the creation of mature infectious virus particles.
Saquinavir inhibe selectivamente la proteasa del VIH, por lo que impide la formación de partículas infecciosas y maduras del virus.
17 Antiviral activity in vitro:
Actividad antiviral in vitro:
Saquinavir demonstrates antiviral activity against a panel of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 with typical EC50 and EC90 values in the range 1-10 nM and 5-50 nM, respectively, with no apparent difference between subtype B and non-B clades.
Saquinavir presenta actividad antiviral contra un panel de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 con valores característicos de la CE50 y CE90 dentro del rango de 1-10 nM y 5-50 nM respectivamente, sin diferencias aparentes entre los subtipos B y no-B.
The corresponding serum (50% human serum) adjusted EC50 ranged from 25-250 nM.
La correspondiente CE50 ajustada al suero (50% suero humano) varió de 25-250 nM.
Clinical isolates of HIV-2 demonstrated EC50 values in the range of 0.3-2.4 nM.
Aislados clínicos del VIH-2 presentaron valores de la CE50 dentro del rango de 0,3-2,4 nM.
Antiviral activity according to baseline genotype and phenotype:
Actividad antiviral según el genotipo y el fenotipo basal:
Genotypic and phenotypic clinical cut-offs predicting the clinical efficacy of ritonavir boosted saquinavir have been derived from retrospective analyses of the RESIST 1 and 2 clinical studies and analysis of a large hospital cohort (Marcelin et al 2007).
2007).
Baseline saquinavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference, PhenoSense Assay) was shown to be a predictive factor of virological outcome.
El fenotipo de saquinavir basal (cambio de sensibilidad con relación a la referencia, Ensayo PhenoSense) demostró ser un factor predictivo del resultado virológico.
Virological response was first observed to decrease when the fold shift exceeded 2.3-fold; whereas virological benefit was not observed when the fold shift exceeded 12-fold.
Primero se observó una disminución de la respuesta virológica cuando el cambio excedía las 2,3 veces; mientras que cuando el cambio excedía las 12 veces no se observó beneficio virológico.
Marcelin et al (2007) identified nine protease codons (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) that were associated with decreased virological response to saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg twice daily) in 138 saquinavir naive patients.
(2007) identificaron nueve codones de la proteasa (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) que estaban asociados a la disminución de la respuesta virológica a saquinavir/ritonavir (1000/100 mg dos veces al día) en 138 pacientes naïve a saquinavir.
The presence of 3 or more mutations was associated with reduced response to saquinavir/ ritonavir.
La presencia de 3 o más mutaciones estuvo asociada a una respuesta reducida a saquinavir/ritonavir.
The association between the number of these saquinavir-associated resistance mutations and virological response was confirmed in an independent clinical study (RESIST 1 and 2) involving a more heavily treatment experienced patient population, including 54% who had received prior saquinavir (p=0.0133, see Table 3).
La relación entre el número de estas mutaciones asociadas a resistencia a saquinavir y la respuesta virológica fue confirmada en un ensayo clínico independiente (RESIST 1 y 2) en una población de pacientes muy pretratados, incluyendo un 54% que habían recibido tratamiento previo con saquinavir (p=0,0133; ver Tabla 3).
The G48V mutation, previously identified in vitro as a saquinavir signature mutation, was present at baseline in virus from three patients, none of whom responded to therapy.
La mutación G48V, previamente identificada in vitro como una mutación por saquinavir, estuvo presente al inicio en el virus de tres pacientes, ninguno de los cuales respondió al tratamiento.
Virological response to saquinavir/ ritonavir stratified by the number of baseline saquinavir- associated resistance mutations
Respuesta virológica a saquinavir/ritonavir según el número de mutaciones asociadas a resistencia a saquinavir en la basal
Marcelin et al (2007)
(2007)
RESIST 1 & 2
RESIST 1 y 2
Saquinavir Associated
mutaciones
SQV Naive Population
Población naïve a SQV
SQV Naive/ Experienced Population
Población naïve/con experi encia a
Resistance
asociadas a resistencia a saquinavir
Change in Baseline
Cambio desde la basal del ARN del VIH-1 en
Change in Baseline
SQV Cambio desde la basal del
Mutations
en la basal*
Plasma HIV-1 RNA at
plasma en las semanas 12-20
N=114 Plasma HIV-1 RNA at
N=114 ARN del
Week 4
VIH-1 en plasma en la semana 4
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
-2,24 -1,88 -1,43 -0,52 -0,18 -0,11 -0,30 -
* Saquinavir Mutation Score Mutations:
* Listado de mutaciones de saquinavir:
Clinical results from studies with treatment naïve and experienced patients
20 Resultados clínicos de los ensayos en pacientes naïve y con experiencia en el tratamiento
The combination of saquinavir and ritonavir
En el ensayo MaxCmin-1, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir, dos veces al día, en combinación con 2 inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTIs)/inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) se comparó con 800/100 mg de indinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs-NNRTIs en aproximadamente 300 sujetos (con o sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa).
18 exhibited a superior virological activity compared with the indinavir and ritonavir arm when switch from the assigned treatment was counted as virological failure.
La combinación de saquinavir y ritonavir mostró una actividad virológica superior al brazo de indinavir y ritonavir, si el cambio del tratamiento asignado se evaluaba como fallo virológico.
In the MaxCmin2 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs was compared with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs in 324 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
En el estudio MaxCmin2, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs se comparó con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs en 324 sujetos (con o sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa).
None of the subjects in the lopinavir/ ritonavir arm had been exposed to lopinavir prior to randomisation whereas 16 of the subjects in the saquinavir/ ritonavir arm had previously been exposed to saquinavir.
Ninguno de los sujetos en el brazo lopinavir/ritonavir estuvo expuesto a lopinavir antes de la randomización, sin embargo, 16 sujetos en el brazo saquinavir/ritonavir habían estado expuestos a saquinavir.
Table 4:
21 Tabla 4:
Subject Demographics MaxCmin1 and MaxCmin2 †
Características demográficas de MaxCmin1 y MaxCmin2†
Sex
Sexo
Male Race (White/Black/Asian)% Age, median, yrs CDC Category C (%) Antiretroviral naïve (%) PI naïve (%) Median Baseline HIV-1 RNA, log10 copies/ml (IQR) Median Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm3 (IQR) data from clinical study report
Hombre Raza (Blanca/Negra/Asiática)% Mediana de edad, años Categoría C del CDC (%) Naïve a antirretrovirales (%) Naïve a IPs (%) Mediana de ARN del VIH-1 al inicio, log10 copias/ml (IQR) Mediana del Recuento de células
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4.0 (1.7-5.1) 272 (135-420)
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3.9 (1.7-5.2) 280 (139-453)
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4.4 (3.1-5.1) 241 (86-400)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241
76% 74/ 19/2 40 31% 34% 48% 4.6 (3.5-5.3) 239 (95-420)
76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239
19 Table 5:
Tabla 5:
Outcomes at Week 48 MaxCmin1 and MaxCmin2†
Resultados a la semana 48 MaxCmin1 y MaxCmin2†
Initiated assigned treatment, n (%) Discontinued assigned treatment, n (%)
Tratamiento asignado inicialmente, n (%)
148 (94%) 40 (27%) P=0.01
148 (94%)
158 (99%) 64 (41%)
158 (99%)
161 (94%) 48 (30%) P=0.001
161 (94%)
163 (98%) 23 (14%)
163 (98%)
Virological failure ITT/e*#
Fallo virológico ITT/e*#
36/148 (24%) P=0.76
36/148 (24%) P=0,76
53/161 (33%) P=0.002
53/161 (33%) P=0,002
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, ITT/e#
Proporción con CV < 50 copias/ml en la semana 48, ITT/e#
97/144 (67%) P > 0.05‡
97/144 (67%)
90/158 (57%) P=0.12
90/158 (57%)
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, On Treatment
Proporción con CV < 50 copias/ml en la semana 48, en tratamiento
P > 0.05‡
P > 0,05‡
Median increase in CD4 cell count at week 48 (cells/mm3)
Mediana del incremento del recuento de células CD4 en la semana 48 (céls./mm3)
* For both studies:
* Para ambos ensayos:
For patients entering study with VL < 200 copies/ml, VF defined as > 200 copies/ml.
Para pacientes que entraron en el estudio con CV (carga viral) < 200 copias/ml, se define el fallo virológico (FV) como CV > 200 copias/ml.
For those entering with VL > 200 copies/ml, VF defined as any increase > 0.5 logs and/or VL > 50,000 copies/ml at week 4, > 5,000 copies/ml at week 12, or > 200 copies/ml at week 24 or thereafter.
Para aquellos que entraron con CV > 200 copias/ml, FV definido como cualquier incremento de > 0,5 logs y/o CV > 50.000 copias/ml en la semana 4, > 5.000 copias/ml en la semana 12, o > 200 copias/ml en la semana 24 ó a partir de entonces.
MaxCmin2: any rise > 0.5 log at a specific visit; < 0.5 log reduction if VL > 200 copies/ml at week 4; < 1.0 log reduction from base line if VL > 200 copies/ml at week 12; and a VL > 200 copies/ml at week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/exposed † Data from clinical study report ‡ Data from MaxCmin1 publication
MaxCmin2: cualquier aumento > 0,5 log en una visita específica; si la reducción es < 0,5 log y CV > 200 copias/ml en la semana 4; si la reducción es < 1,0 log desde el inicio y la CV > 200 copias/ml en la semana 12; y una CV > 200 copias/ml en la semana 24. # ITT/e = Intención de tratar/expuestos † Datos del informe del estudio clínico ‡ Datos de la publicación de MaxCmin1
Saquinavir is essentially completely metabolised by CYP3A4.
El saquinavir se metaboliza completamente por la CYP3A4.
Ritonavir inhibits the metabolism of saquinavir, thereby increasing ("boosting") the plasma levels of saquinavir.
El ritonavir inhibe el metabolismo de saquinavir y por ello incrementa (potencia) los niveles en plasma de saquinavir.
Absorption and bioavailability in adults:
Absorción y biodisponibilidad en adultos:
In HIV-infected patients, Invirase in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provides saquinavir systemic exposures over a 24-hour period similar to or greater than those achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg tid (see Table 6).
En pacientes infectados por el VIH, Invirase en combinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, suministra una exposición sistémica similar o mayor que la alcanzada con 1200 mg de saquinavir en cápsulas blandas, tres veces al día, durante un periodo de 24 horas (ver Tabla 6).
The pharmacokinetics of saquinavir is stable during long-term treatment.
La farmacocinética de saquinavir es estable durante tratamientos prolongados.
20 Table 6:
Tabla 6:
Mean (% CV) AUC, Cmax and Cmin of saquinavir in patients following multiple dosing of Invirase, saquinavir soft capsules, Invirase/ritonavir, and saquinavir soft capsules/ritonavir
AUC, Cmax y Cmin medias (%CV) de saquinavir en pacientes tras una dosificación múltiple de Invirase, saquinavir en cápsulas blandas, Invirase/ritonavir y saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir.
Invirase (hard capsule) 600 mg tid
600 mg de Invirase (cápsula dura) tid
2,598
2.598
saquinavir soft capsule 1200 mg tid
1200 mg de saquinavir 31 en cápsulas blandas tid
7,249 (85)
7.249 (85)
21,747
21.747
2,181 (74)
2.181 (74)
Invirase (tablet)
1000 mg de Invirase
10,320
10.320
20,640
20.640
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (fasting condition)
(comprimidos) bid más 100 mg de ritonavir bid* (condiciones de ayuno)
(2,530-30,327)
(2.530-30.327)
(355-4,101)
(355-4.101)
(70-1,725) ††
(70-1.725) ††
34,926
34.926
69,852
69.852
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (high fat meal)
(comprimidos) bid más 100 mg de ritonavir bid* (comida con alto contenido en grasas)
(11,826- 105,992)
(11.826-105.992)
(334-5,176) ††
(1.536-14.369) (334-5.176) ††
8 hour for tid
τ = intervalo de dosificación, p.ej.
Cmin = the observed plasma concentration at the end of the dose interval bid = twice daily tid = three times daily * results are geometric mean (min - max) † derived from tid or bid dosing schedule †† Ctrough values
8 horas para tres veces al día y 12 horas para dos veces al día Cmin = la concentración plasmática observada al final del intervalo de dosificación. bid = dos veces al día tid = tres veces al día * los resultados están en la media geométrica (mín-máx) derivado de la pauta posológica tid o bid †† valores de Cmín.
Absolute bioavailability averaged 4% (CV 73%, range:
La media de la biodisponibilidad absoluta es de un 4% (CV 73%, rango:
1% to 9%) in 8 healthy volunteers who received a single 600 mg dose (3 x 200 mg hard capsule) of Invirase following a heavy breakfast.
1% a 9%) en 8 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 600 mg (3 x cápsulas duras de 200 mg) de Invirase después de un desayuno pesado.
The low bioavailability is thought to be due to a combination of incomplete absorption and extensive first- pass metabolism.
Se piensa que la baja biodisponibilidad es debida a una combinación de una absorción incompleta y un amplio efecto primer paso.
Gastric pH has been shown to be only a minor component in the large increase in bioavailability seen when given with food.
El pH gástrico ha mostrado ser solo un componente menor en el gran incremento de la biodisponibilidad vista cuando se administra con la comida.
The absolute bioavailability of saquinavir co-administered with ritonavir has not been established in humans.
La biodisponibilidad absoluta de saquinavir coadministrado con ritonavir no se ha establecido en humanos.
In combination with ritonavir, bioequivalence of Invirase hard capsules and film-coated tablets was demonstrated under fed conditions.
Se ha demostrado la bioequivalencia de las cápsulas duras y los comprimidos recubiertos con película de Invirase en condiciones postprandiales, cuando se administran junto con ritonavir.
Effective therapy in treatment naïve patients is associated with a Cmin of approximately 50 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
La eficacia del tratamiento en pacientes naïve se asocia a una Cmin de aproximadamente 50 ng/ml y a un AUC0-24 de aproximadamente 20.000 ng·h/ml.
Effective therapy in treatment experienced patients is associated with a Cmin of approximately 100 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
La eficacia del tratamiento en pacientes experimentados se asocia a una Cmin de aproximadamente 100 ng/ml y a un AUC0-24 de 20.000 ng·h/ml.
In vitro studies have shown that saquinavir is a substrate for P-glycoprotein (P-gp).
Estudios in vitro han mostrado que saquinavir es un substrato de la P-glicoproteína (P-gp).
Effect of food:
23 Efecto de la comida:
In a cross-over study in 22 HIV-infected patients treated with Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg twice daily and receiving three consecutive doses under fasting conditions or after a high-fat, high-calorie meal (46 g fat, 1,091 Kcal), the AUC0-12, Cmax and Ctrough values of saquinavir under fasting conditions were about 70 per cent lower than with a high-fat meal.
En un estudio cruzado con 22 pacientes infectados por VIH tratados con Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg dos veces al día, que recibieron tres dosis consecutivas bajo condiciones de ayuno o después de una comida con alto contenido en grasas e hipercalórica (46 g de grasa, 1091 Kcal), los valores de AUC0-12, Cmax y Cmin de saquinavir en condiciones de ayuno fueron un 70% más bajos que con una comida con alto contenido en grasas.
All but one of the patients achieved Ctrough values of saquinavir above the therapeutic threshold (100 ng/ml) in the fasted state.
En condiciones de ayuno, todos los pacientes excepto uno, alcanzaron un valor de Cmin de saquinavir por encima del umbral terapéutico (100 ng/ml).
348 ng/ml) was lower in the fasting state compared to the administration with a meal.
No hubo diferencias clinicamente significativas en el perfil farmacocinético de ritonavir en condiciones de ayuno o postpandriales, pero la Cmin de ritonavir (media geométrica de 245 frente a 348 ng/ml) fue más baja en estado de ayunas comparada con la postpandrial.
Invirase/ritonavir should be administered with or after food.
Invirase/ritonavir debe administrarse con o después de la comida.
Distribution in adults:
Distribución en adultos:
Saquinavir partitions extensively into the tissues.
Saquinavir se reparte extensamente en los tejidos.
The mean steady-state volume of distribution following intravenous administration of a 12 mg dose of saquinavir was 700 l (CV 39%).
Tras la administración de una dosis intravenosa de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución medio, en estado de equilibrio estacionario, fue de 700 l (CV 39%).
It has been shown that saquinavir is approximately 97% bound to plasma proteins up to 30 μg/ml.
Se ha demostrado que aproximadamente el 97% de saquinavir se une a proteínas plasmáticas hasta 30 μg/ml.
In two patients receiving Invirase 600 mg three times daily, cerebrospinal fluid concentrations of saquinavir were negligible when compared to concentrations from matching plasma samples.
Las concentraciones de saquinavir en el fluido cerebroespinal, en dos pacientes que recibieron 600 mg de Invirase, tres veces al día, fueron insignificantes cuando se compararon con las correspondientes concentraciones del mismo en las muestras de plasma.
21 Metabolism and elimination in adults:
Metabolismo y eliminación en adultos:
In vitro studies using human liver microsomes have shown that the metabolism of saquinavir is cytochrome P450 mediated with the specific isoenzyme, CYP3A4, responsible for more than 90% of the hepatic metabolism.
Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han mostrado que el citocromo P450, mediante el isoenzima específico CYP3A4, es el responsable de más del 90% del metabolismo hepático de saquinavir.
Based on in vitro studies, saquinavir is rapidly metabolised to a range of mono- and di-hydroxylated inactive compounds.
Sobre la base de estudios in vitro, saquinavir se metaboliza rápidamente a un rango de compuestos inactivos mono- y di-hidroxilados.
In a mass bal ance study using 600 mg 14C-saquinavir (n = 8), 88% and 1% of the orally administered radioactivity, was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
En un estudio de balance de masa usando 600 mg de 14C-saquinavir (n = 8) se recuperó en heces y orina, respectivamente, el 88% y el 1% de la administración oral marcada radiactivamente, dentro de los 4 días de la dosificación.
In an additional four subjects administered 10.5 mg 14C-saquinavir intravenously, 81% and 3% of the intravenously administered radioactivity was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
En un estudio adicional, se administró por vía intravenosa 10,5 mg de 14C-saquinavir a 4 sujetos, se recuperó en heces y orina, respectivamente, el 81% y el 3% de la administración intravenosa marcada radiactivamente, dentro de los 4 días de la dosificación.
13% of circulating saquinavir in plasma was present as unchanged compound after oral administration and the remainder as metabolites.
El 13% de saquinavir circulante en plasma se presentó como compuesto inalterado tras la administración oral y la parte restante como metabolitos.
Following intravenous administration 66% of circulating saquinavir was present as unchanged compound and the remainder as metabolites, suggesting that saquinavir undergoes extensive first pass metabolism.
Tras la administración intravenosa, el 66% de saquinavir circulante se presentó como compuesto inalterado y la parte restante como metabolitos, sugiriendo que saquinavir sufre un amplio metabolismo de primer paso.
In vitro experiments have shown that the hepatic metabolism of saquinavir becomes saturable at concentrations above 2 μg/ml.
Los experimentos in vitro han demostrado que el metabolismo hepático de saquinavir se satura a concentraciones superiores a los 2 μg/ml.
Systemic clearance of saquinavir was high, 1.14 l/h/kg (CV 12%), slightly above the hepatic plasma flow, and constant after intravenous doses of 6, 36 and 72 mg.
El aclaramiento sistémico de saquinavir fue alto, 1,14 l/h/Kg (CV 12%), ligeramente superior al flujo plasmático hepático, y constante después de dosis intravenosas de 6, 36 y 72 mg.
The mean residence time of saquinavir was 7 hours (n = 8).
El tiempo medio de permanencia de saquinavir fue de 7 horas (n = 8).
Effect of gender following treatment with Invirase/ritonavir:
Efecto del sexo tras el tratamiento con Invirase/ritonavir:
A gender difference was observed with females showing higher saquinavir exposure than males (AUC on average 56% higher and Cmax on average 26% higher) in the bioequivalence study comparing Invirase 500 mg film coated tablets with Invirase 200 mg hard capsules both in combination with ritonavir.
En dicho estudio las mujeres presentaron mayor exposición a saquinavir que los hombres (incrementos por término medio del 56% del AUC y del 26% de la Cmax).
There was no evidence that age and body-weight explained the gender difference in this study.
No se dieron pruebas de que la edad y el peso corporal puedan explicar las diferencias entre ambos sexos en este estudio.
Limited data from controlled clinical studies with the approved dosage regimen do not indicate a major difference in the efficacy and safety profile between men and women.
Los datos limitados provenientes de ensayos clínicos controlados realizados con el régimen posológico aprobado no indican que existan diferencias importantes en el perfil de seguridad y eficacia entre hombre y mujeres.
Saquinavir was well tolerated in oral acute and chronic toxicity studies in mice, rats, dogs and marmosets.
Toxicidad aguda y crónica: saquinavir fue bien tolerado en los estudios de toxicidad oral, aguda y crónica, llevados a cabo en ratones, ratas, perros y monos.
Mutagenesis:
Mutagénesis:
Mutagenicity and genotoxicity studies, with and without metabolic activation where appropriate, have shown that saquinavir has no mutagenic activity in vitro in either bacterial (Ames test) or mammalian cells (Chinese hamster lung V79/HPRT test).
Los estudios de mutagenicidad y genotoxicidad, con y sin activación metabólica cuando sea apropiado, han mostrado que saquinavir no tiene actividad mutagénica in vitro ni en células bacterianas (test de Ames) ni en células de mamífero (ensayo V79/HPRT de pulmón de hámster
Saquinavir does not induce chromosomal damage in vivo in the mouse micronucleus assay or in vitro in human peripheral blood lymphocytes and does not induce primary DNA damage in vitro in the unscheduled DNA synthesis test.
Saquinavir no provoca daño cromosómico in vivo en el ensayo de micronúcleos en ratón ni in vitro en linfocitos de sangre periférica humana y tampoco provoca daño in vitro ni en el ADN primario ni en el ensayo de síntesis de ADN no programada.
Carcinogenesis:
Carcinogénesis:
The re was no evidence of carcinogenic activity after the administration of saquinavir mesilate for 96 to 104 weeks to rats and mice.
La administración de mesilato de saquinavir durante un periodo de 96 a 104 semanas a ratas y ratones no ha mostrado evidencia de la existencia de actividad carcinogénica.
The plasma exposures (AUC values) in rats (maximum dose 1000 mg/kg/day) and in mice (maximum dose 2500 mg/kg/day) were lower than the expected plasma exposures obtained in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
Las exposiciones plasmáticas (valores de AUC) en ratas (dosis máxima 1000 mg/kg/día) y en ratones (dosis máxima de 2500 mg/kg/día) fueron inferiores a las exposiciones plasmáticas esperadas obtenidas en humanos a la dosis clínica recomendada de Invirase potenciado con ritonavir.
Reproductive toxicity:
Toxicidad para la reproducción:
Fertility, peri- and postnatal development were not affected, and embryotoxic / teratogenic effects were not observed in rats or rabbits at plasma exposures lower than those achieved in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
La fertilidad y el desarrollo peri-y postnatal no se vieron afectados ni se observaron efectos embriotóxicos / teratógenos en ratas o conejos a exposiciones plasmáticas inferiores a las alcanzadas en humanos a la dosis clínica recomendada de Invirase potenciado con ritonavir.