qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Con frecuencia estas infecciones están asociadas a una elevada carga inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales que los médicos deben de considerar en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una función renal deteriorada o síntomas neurológicos.
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).
If patients taking tacrolimus present with symptoms indicating PRES such as headache, altered mental status, seizures, and visual disturbances, a radiological procedure (e. g.
Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan síntomas que indican PRES como dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones ó alteraciones visuales, se
MRI) should be performed.
6 debe llevar a cabo un procedimiento radiológico (por ej.
If PRES is diagnosed, adequate blood pressure and seizure control and immediate discontinuation of systemic tacrolimus is advised.
Si se diagnostica PRES, se aconseja un control adecuado de la presión sanguínea y de las convulsiones, y la suspensión inmediata del tacrolimus sistémico.
Most patients completely recover after appropriate measures are taken.
La mayoría de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las medidas apropiadas.
As Advagraf prolonged-release capsules contain lactose, special care should be taken in patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Advagraf cápsulas de liberación prolongada contiene lactosa por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa deben tener especial precaución.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Interacciones metabólicas El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza a través de la CYP3A4 hepática.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
El uso concomitante de medicamentos o preparados a base de plantas conocidas por inhibir o inducir CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguíneo.
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g.
Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol, el antibiótico macrólido eritromicina o inhibidores de la proteasa VIH (por ejemplo, ritonavir).
Pharmacokinetics studies have indicated that the increase in blood levels is mainly a result of increase in oral bioavailability of tacrolimus owing to the inhibition of gastrointestinal metabolism.
Estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos es principalmente un resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibición del metabolismo gastrointestinal.
Effect on hepatic clearance is less pronounced.
El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
Se ha notificado que el zumo de pomelo eleva el nivel sanguíneo de tacrolimus, y por lo tanto debe evitarse.
Lansoprazol and ciclosporin may potentially inhibit CYP3A4-mediated metabolism of tacrolimus and thereby increase tacrolimus whole blood concentrations.
Lansoprazol y ciclosporina pueden inhibir potencialmente el metabolismo de tacrolimus mediado por CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre total.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitoína, Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes.
Maintenance doses of corticosteroids have been shown to reduce tacrolimus blood levels.
Se ha demostrado que las dosis de mantenimiento de corticosteroides reducen los niveles sanguíneos de tacrolimus.
The half-life of ciclosporin is prolonged when tacrolimus is given concomitantly.
La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
7 asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Clinical data suggest that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
Los datos clínicos sugieren ampliamente que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la administración concomitante de tacrolimus.
Magnesium-aluminum-hydroxide.
Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposición sistémica de tacrolimus Agentes procinéticos como metoclopramida y cisaprida Cimetidina Hidróxido de magnesio-aluminio
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Otras interacciones que han producido efectos clínicos perjudiciales El uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotóxicos o neurotóxicos puede elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos, inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINEs, ganciclovir o aciclovir).
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia, o puede elevar la hiperkalemia previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno o espironolactona).
Protein binding considerations 7 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Consideraciones respecto a la unión a proteínas Tacrolimus se une extensamente a las proteínas plasmáticas.
Human data show that tacrolimus crosses the placenta.
Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse events on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Los datos disponibles limitados acerca de receptores de trasplante de órganos no muestran ninguna evidencia de un aumento del riesgo de acontecimientos adversos a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con otros fármacos inmunosupresores.
To date, no other relevant epidemiological data are available.
Hasta la fecha de hoy, no se dispone de datos epidemiológicos pertinentes adicionales.
Tacrolimus treatment can be considered in pregnant women, when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
En caso de exposición en el útero, se recomienda monitorizar acontecimientos adversos potenciales de tacrolimus en el recién nacido (especialmente los efectos en los riñones).
7.2%) which, however normalises spontaneously.
Existe un riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) así como de hiperkalemia en el recién nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir 7,2%), que sin embargo se normaliza de forma espontánea.
Tacrolimus affected fertility in male rats (see section 5.3).
En las ratas tacrolimus afecta a la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted in breast milk.
Lactancia Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving Advagraf.
Como no es posible descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben amamantar a sus hijos mientras estén bajo tratamiento con Advagraf.
Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
8 Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos.
This effect may be enhanced if Advagraf is administered in association with alcohol.
Este efecto puede potenciarse si se ingiere alcohol junto con Advagraf.
The adverse reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos.
Many of the adverse reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
Muchas de las reacciones adversas que se indican a continuación son reversibles y/ o responden a una reducción de la dosis.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Dentro de cada agrupación por frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente.
Adverse reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes ≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a ≤ 1/ 100); raras (≥ 1/ 10.000 a ≤ 1/ 1.000); muy raras (< 1/ 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Cardiac disorders common: uncommon:
Trastornos cardiacos frecuentes: poco frecuentes:
pericardial effusion echocardiogram abnormal
derrame pericárdico ecocardiograma anormal
Blood and lymphatic system disorders common:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático frecuentes: poco frecuentes:
Nervous system disorders very common: common:
Trastornos del sistema nervioso muy frecuentes: frecuentes:
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 8
temblor, dolor de cabeza convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, mareo, dificultad para la escritura, alteraciones del sistema nervioso
vision blurred, photophobia, eye disorders cataract blindness
visión borrosa, fotofobia, alteraciones oculares cataratas ceguera
Ear and labyrinth disorders common: uncommon: rare: very rare:
Trastornos del oído y del laberinto frecuentes: poco frecuentes: raras: muy raras:
tinnitus hypoacusis deafness neurosensory hearing impaired
tinnitus hipoacusia sordera neurosensorial dificultad de audición
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos frecuentes:
respiratory failures, respiratory tract disorders, asthma acute respiratory distress syndrome
insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma síndrome disneico agudo respiratorio
Gastrointestinal disorders very common: common:
9 muy frecuentes: frecuentes:
Renal and urinary disorders very common: common:
Trastornos renales y urinarios muy frecuentes: frecuentes:
renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
insuficiencia renal fallo renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica, alteraciones urinarias, síntomas de la vejiga y de la uretra
Skin and subcutaneous tissue disorders common: uncommon: rare: very rare:
Trastornos de la piel frecuentes: poco frecuentes: raras: muy raras:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome) Stevens Johnson syndrome
y del tejido subcutáneo prurito, rash, alopecia, acné, aumento de la sudoración dermatitis, fotosensibilidad necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) síndrome de Stevens-Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo frecuentes: poco frecuentes:
Endocrine disorders rare: hirsutism
Trastornos endocrinos raras:
Metabolism and nutrition disorders very common: common:
Trastornos del metabolismo y de la nutrición muy frecuentes: frecuentes:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otras anomalías electrolíticas
dehydration, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia
deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Advagraf.
Se han notificado casos de nefropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Advagraf.
Injury, poisoning and procedural complications common:
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos frecuentes:
primary graft dysfunction
Se han observado errores
Medication errors, including inadvertent, unintentional or unsupervised substitution of immediate- or prolonged-release tacrolimus formulations, have been observed.
disfunción primaria del injerto de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado
A number of associated cases of transplant rejection have been reported (frequency cannot be estimated from available data).
entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata y de liberación prolongada.
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Se han notificado un número de casos de rechazo de trasplantes asociados a este hecho (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).
Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias.
Vascular disorders very common: common:
10 Trastornos vasculares muy frecuentes: frecuentes:
hypertension haemorrhage, thromboembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
hipertensión hemorragias, sucesos tromboembólicos e isquémicos, alteraciones vasculares periféricas, alteraciones vasculares hipotensoras
General disorders and administration site conditions common:
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración frecuentes:
asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
astenia, alteraciones febriles, edema, dolor y malestar, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso, alteración de la percepción de la temperatura corporal
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Trastornos del sistema inmunológico Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver Sección 4.4).
Hepatobiliary disorders common:
Trastornos hepatobiliares frecuentes:
hepatic enzymes and function abnormalities, cholestasis and jaundice, hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis
alteraciones de la función y enzimas hepáticas, colestasis e ictericia, daño hepatocelular y hepatitis, colangitis
hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease hepatic failure, bile duct stenosis
trombosis arterial hepática, enfermedad hepática venooclusiva insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar
Reproductive system and breast disorders uncommon:
Trastornos del aparato reproductor y de la mama poco frecuentes:
dysmenorrhoea and uterine bleeding
dismenorrea y hemorragia uterina
Psychiatric disorders very common: common:
Trastornos psiquiátricos muy frecuentes: frecuentes:
4.9 Overdose
alteraciones psicóticas
psychotic disorder 10
4.9 Sobredosis
Experience with overdose is limited.
La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada.
Several cases of accidental overdose have been reported with tacrolimus; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrolimus; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náusea y vómitos, infecciones, urticaria, letargo, aumento en los niveles de nitrógeno uréico en sangre y concentraciones elevadas de creatinina en suero, y aumento de los niveles de alanina-aminotransferasa.
No specific antidote to tacrolimus therapy is available.
No existe un antídoto específico para tacrolimus.
If overdose occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
En caso de que se produzca una sobredosis, deben implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático.
Calcineurin inhibitors, ATC code:
Inhibidores de la calcineurina código ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
11 A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto.
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
Tacrolimus inhibe la activación de las células T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de las células T auxiliares, así como la formación de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y γ -interferón y la expresión del receptor de la interleucina-2).
Results from clinical trials performed with once-daily tacrolimus Advagraf Liver transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with corticosteroids, was compared in 471 de novo liver transplant recipients.
Resultados de los ensayos clínicos realizados con Advagraf, tacrolimus una vez al día Trasplante hepático La eficacia y seguridad de Advagraf y Prograf, ambos en combinación con corticosteroides, fue comparada en 471 receptores de trasplante hepático “ de novo”.
The event rate of biopsy confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 32.6% in the Advagraf group (N=237) and 29.3% in the Prograf group (N=234).
La tasa de episodios de rechazo agudo confirmados con biopsia dentro de las primeras 24 semanas después del trasplante fue de 32,6% en el grupo de Advagraf (N=237) y de 29,3% en el grupo de Prograf (N=234).
The treatment difference (Advagraf – Prograf) was 3.3% (95% confidence interval [-5.7%, 12.3%]). The 12-month patient survival rates were 89.2% for Advagraf and 90.8% for Prograf; in the Advagraf arm 25 patients died (14 female, 11 male) and in the Prograf arm 24 patients died (5 female, 19 male).
Las tasas de supervivencia del paciente transcurridos 12 meses fueron de 89,2% para Advagraf y 90,8% para Prograf; en la rama de Advagraf fallecieron 25 pacientes (14 mujeres, 11 hombres) y en la rama de Prograf fallecieron 24 pacientes (5 mujeres, 19 hombres).
12-month graft survival was 85.3% for Advagraf and 85.6% for Prograf.
La supervivencia del injerto transcurridos 12 meses fue de 85,3% para Advagraf y de 85,6% para Prograf.
Kidney transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids, was compared in 667 de novo kidney transplant recipients.
Trasplante renal La eficacia y seguridad de Advagraf y Prograf, ambos en combinación con micofenolato de mofetilo (MMF) y corticosteroides, fue comparada en 667 receptores de trasplante renal “ de novo”.
The event rate for biopsy-confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 18.6% in the Advagraf group (N=331) and 14.9% in the Prograf group (N=336).
La tasa de episodios de rechazo agudo confirmados con biopsia dentro de las primeras 24 semanas después del trasplante fue de 18,6% en el grupo de Advagraf (N=331) y de 14,9% en el grupo de Prograf (N=336).
The treatment difference (Advagraf-Prograf) was 3.8% (95% confidence interval [-2.1%, 9.6%]).
La diferencia entre tratamientos (Advagraf– Prograf) fue de 3,8% (intervalo de confianza de 95% [- 2,1%, 9,6%]).
The 12-month patient survival rates were 96.9% for Advagraf and 97.5% for Prograf; in the Advagraf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the Prograf arm 8 patients died (3 female, 5 male).
Las tasas de supervivencia del paciente transcurridos 12 meses fueron de 96,9% para Advagraf y 97,5% para Prograf; en la rama de Advagraf fallecieron 10 pacientes (3 mujeres, 7 hombres) y en la rama de Prograf fallecieron 8 pacientes (3 mujeres, 5 hombres).
12-month graft survival was 91.5% for Advagraf and 92.8% for Prograf.
La supervivencia del injerto transcurridos 12 meses fue de 91,5% para Advagraf y de 92,8% para Prograf.
11 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
La eficacia y seguridad de Prograf, ciclosporina y Advagraf, todos en combinación con inducción con anticuerpos a base de basiliximab, MMF y corticosteroides, fue comparada en 638 receptores de trasplante renal “ de novo”.
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy- confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
La incidencia de falta de eficacia a los 12 meses (definida como muerte, pérdida del injerto, rechazo agudo confirmado con biopsia o pérdida de seguimiento) fue de 14% en el grupo de Advagraf (N=214), 15,1% en el grupo de Prograf (N=212) y 17,0% en el grupo de ciclosporina (N=212).
The treatment difference was -3.0% (Advagraf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
La diferencia entre tratamientos fue -3,0% (Advagraf-ciclosporina) (intervalo de confianza de 95,2% [-9,9%, 4,0%]) para Advagraf frente a ciclosporina y -1,9% (Prograf- ciclosporina) (intervalo de confianza de 95,2% [-8,9%, 5,2%]) para Prograf frente a ciclosporina.
The 12-month patient survival rates were 98.6% for Advagraf, 95.7% for Prograf and 97.6% for ciclosporin; in the Advagraf arm 3 patients died (all male), in the Prograf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the ciclosporin arm 6 patients died (3 female, 3 male).
Las tasas de supervivencia del paciente transcurridos 12 meses fueron de 98,6% para Advagraf, 95,7% para Prograf y 97,6% para ciclosporina; en la rama de Advagraf fallecieron 3 pacientes (todos hombres), en la rama de Prograf fallecieron 10 pacientes (3 mujeres, 7 hombres) y en la rama de ciclosporina fallecieron 6 pacientes (3 mujeres, 3 hombres).
12-month graft survival was 96.7% for Advagraf, 92.9% for Prograf and 95.7% for ciclosporin.
La supervivencia del injerto transcurridos 12 meses fue de 96,7% para Advagraf, de 92,9% para Prograf y de 95,7% para ciclosporina.
Results from published data of tacrolimus administered twice daily as Prograf capsules in other primary organ transplantation Prograf has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Resultados de datos publicados sobre tacrolimus administrado como cápsulas de Prograf dos veces al día en otros trasplantes primarios de órganos Prograf ha llegado a ser un tratamiento aceptado como medicamento inmunosupresor primario después del trasplante de páncreas, pulmón e intestino.
In prospective published studies oral Prograf was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
En estudios prospectivos publicados se investigó Prograf oral como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después de trasplante de pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes después del trasplante intestinal.
Overall, the safety profile of oral Prograf in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where Prograf was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
En general, el perfil de seguridad de Prograf oral en estos estudios publicados pareció ser similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó Prograf como tratamiento
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Trasplante de pulmón El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente con Prograf oral examinó 110 pacientes que se aleatorizaron en una proporción 1:1 a tacrolimus o ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
Tacrolimus se inició en perfusión intravenosa continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/ kg/ día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/ kg/ día.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin-treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer año después del trasplante.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
Tacrolimus se inició como una perfusión intravenosa continua en una dosis de 0,025 mg/ kg/ día y tacrolimus por vía oral se administró en una dosis de 0,15 mg/ kg/ día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 20 nanogramos/ ml.
Significantly more ciclosporin-treated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requirió un cambio a tacrolimus, comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan y cols., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
Tacrolimus se inició como perfusión intravenosa continua en una dosis de 0,05 mg/ kg/ día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/ kg/ día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 12 a 15 ng/ ml.
Pancreas transplantation A multicentre study using oral Prograf included 205 patients undergoing simultaneous pancreas- kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n = 103) or to ciclosporin (n = 102).
Trasplante de páncreas Un estudio multicéntrico con Prograf oral incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas simultáneo y que se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102).
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to 15 ng/ ml by Day 5 and 5 to 10 ng/ mL after Month 6.
La dosis oral inicial por protocolo de tacrolimus fue de 0,2 mg/ kg/ día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/ ml antes del Día 5, y 5 a 10 ng/ ml después del Mes 6.
Pancreas survival at 1 year was significantly superior with tacrolimus:
La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con tacrolimus:
In total 34 patients switched treatment from
91,3% comparado con 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue similar en ambos grupos.
12 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo (Bechstein y cols, Transplantation 2004; 77:1221).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of oral Prograf for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Trasplante intestinal La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de Prograf oral como tratamiento de base después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65 sólo intestino, 75 hígado e intestino, y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue de 75% en 1 año, 54% en 5 años y 42% en 10 años.
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/ kg/ day.
En los primeros años la dosis oral inicial de tacrolimus fue de 0,3 mg/ kg/ día.
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz de infecciones por virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario del antagonista de la interleucina-2 daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/ ml, y más recientemente la irradiación del aloinjerto se
Available tacrolimus is generally rapidly absorbed.
El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido.
Advagraf is a prolonged-release formulation of tacrolimus resulting in an extended oral absorption profile with an average time to Cmax of approximately 2 hours.
Advagraf es una formulación de liberación prolongada de tacrolimus, que produce un perfil de absorción oral ampliado con un tiempo promedio hasta la Cmáx de aproximadamente 2 horas.
Absorption is variable and the mean oral bioavailability of tacrolimus (investigated with the Prograf formulation) is in the range of 20% - 25% (individual range in adult patients 6% - 43%).
La absorción es variable, y la biodisponibilidad oral media de tacrolimus (investigada con la formulación de Prograf) está en el intervalo del 20% - 25% (intervalo individual en pacientes adultos 6%-43%).
The oral bioavailability of Advagraf was reduced when it was administered after a meal.
La biodisponibilidad oral de Advagraf se redujo cuando se administró después de la ingesta de alimentos.
Both the rate and extent of absorption of Advagraf were reduced when administered with food.
Tanto la velocidad como la magnitud de la absorción de Advagraf se redujeron cuando se administró con alimentos.
Bile flow does not influence the absorption of tacrolimus and therefore treatment with Advagraf may commence orally.
El flujo biliar no tiene influencia sobre la absorción de tacrolimus, y en consecuencia el tratamiento con Advagraf puede iniciarse por vía oral.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state for Advagraf.
Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario para Advagraf.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
Distribución y eliminación En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la perfusión intravenosa puede considerarse bifásica.
In healthy subjects, the average total body clearance estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
En individuos sanos, la media del aclaramiento total del organismo, calculada a partir de las concentraciones en sangre fue de 2,25 l/ h.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y proteínas, que producen un aumento en la fracción libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante.
The half-life of tacrolimus is long and variable.
La semivida de eliminación de tacrolimus es larga y variable.
In healthy subjects, the mean half-life in whole blood is approximately 43 hours.
En individuos sanos, la semivida de eliminación en sangre es de aproximadamente 43 horas.
Only one of these has been shown in vitro to have immunosuppressive activity similar to that of tacrolimus.
Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad inmunosupresora similar a la de tacrolimus.
The other metabolites have only weak or no immunosuppressive activity.
Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve actividad inmunosupresora.
Therefore, metabolites do not contribute to the pharmacological activity of tacrolimus.
Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.
13 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Excreción Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la marca radiactiva se eliminó en las heces.
5.3 Preclinical safety data
14 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic doses and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función reproductora femenina incluido el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al nacer.
Hypromellose Ethylcellulose Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Hipromelosa Etilcelulosa Lactosa monohidratada Estearato magnésico.
Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Red iron oxide (E 172) Gelatin.
Dióxido de titanio (E 171) Óxido de hierro amarillo (E 172) Óxido de hierro rojo (E 172) Gelatina.
Printing ink (Opacode S-1-15083):
Tinta de impresión (Opacode S-1-15083):
Shellac Lecithin (soya) Simethicone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropyl Cellulose.
Goma laca Lecitina (de soja) Simeticona Oxido de hierro rojo (E 172) Hidroxipropilcelulosa.
Tacrolimus is not compatible with PVC.
Tacrolimus no es compatible con el PVC.
Tubing, syringes and other equipment used to prepare a suspension of Advagraf capsule contents should not contain PVC.
Los tubos, las jeringas y otros equipos empleados para preparar una suspensión del contenido de la cápsula de Advagraf no deben contener PVC.
3 years After opening the aluminium wrapper:
3 años Después de abrir la envoltura de aluminio:
Store in the original package and in a dry place in order to protect from moisture.
Conservar en el embalaje original en un lugar seco para protegerlo de la humedad.
14 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Blíster de PVC/ PVDC y aluminio envuelto en una bolsa de aluminio con un desecante.
Ten capsules per blister.
Diez cápsulas por blíster.
30, 50 and 100 prolonged-release capsules.
30, 50 y 100 cápsulas de liberación prolongada
Not all pack sizes may be marketed.
15 Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Netherlands
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Países Bajos
Advagraf 1 mg Prolonged-release hard capsules
Advagraf 1 mg Cápsulas duras de liberación prolongada
Each prolonged-release capsule contains 1 mg of tacrolimus.
Cada cápsula de liberación prolongada contiene 1 mg de tacrolimus.
Each prolonged-release capsule contains 107.28 mg of lactose monohydrate
Cada cápsula de liberación prolongada contiene 107,28 mg de lactosa monohidrato.
White-orange gelatin capsules imprinted in red with “ 1 mg” on the white capsule cap and “ the orange capsule body, containing white powder.
Cápsulas duras de liberación prolongada Cápsulas de gelatina de color blanco-naranja impresas en rojo con “ 1 mg” en la cubierta blanca de la cápsula y “ 677” en el cuerpo naranja de la cápsula, que contienen polvo blanco.
In stable patients converted from Prograf (twice daily) to Advagraf (once daily) on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis the systemic exposure to tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf was approximately 10% lower than that for Prograf.
17 En pacientes estables en los que se había efectuado la conversión de Prograf (dos veces al día) a Advagraf (una vez al día) en una relación 1:1 (mg: mg) manteniendo la dosis diaria total, la exposición sistémica a tacrolimus (AUC0-24) con Advagraf fue aproximadamente un 10% menor que con Prograf.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic 16 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
La relación entre los niveles valle de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC0-24) con Advagraf es similar a la de Prograf.
Dose recommendations – Conversion of Prograf treated patients to Advagraf Allograft transplant patients maintained on twice daily Prograf capsules dosing requiring conversion to once daily Advagraf should be converted on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis.
18 Recomendaciones posológicas – Conversión de pacientes tratados con Prograf a Advagraf En los pacientes con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con una posología de Prograf cápsulas dos veces al día, que precisen conversión a Advagraf administrado una vez al día, ésta se realizará en una relación 1:1 (mg: mg) manteniendo la dosis diaria total.
17 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Recomendaciones posológicas – Tratamiento del rechazo Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento suplementario con corticosteroides e introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono-/ policlonales.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient aided by whole blood tacrolimus trough level monitoring.
19 La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente individual con la ayuda de la monitorización de los niveles valle de tacrolimus en sangre total.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 18 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Se recomienda la monitorización frecuente del nivel valle en las dos semanas iniciales post-trasplante, seguida de una monitorización periódica durante la terapia de mantenimiento.
If clinically relevant changes are seen, adjustments of the immunosuppressive regimen should be considered.
20 que se observen variaciones clínicamente significativas, debe considerarse un ajuste del régimen inmunosupresor.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 19 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas condiciones clínicas incluyen patología cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensión, disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema.
MRI) should be performed.
21 debe llevar a cabo un procedimiento radiológico (por ej.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
22 asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Protein binding considerations 21 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Consideraciones respecto a la unión a proteínas Tacrolimus se une extensamente a las proteínas plasmáticas.
Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
23 Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos.
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 22
temblor, dolor de cabeza convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, mareo, dificultad para la escritura, alteraciones del sistema nervioso
Gastrointestinal disorders very common: common:
24 muy frecuentes: frecuentes:
Medication errors, including inadvertent, unintentional or unsupervised substitution of immediate- or prolonged-release tacrolimus formulations, have been observed.
Se han observado errores de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata y de liberación prolongada.
A number of associated cases of transplant rejection have been reported (frequency cannot be estimated from available data).
Se han notificado un número de casos de rechazo de trasplantes asociados a este hecho (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias.
Vascular disorders very common: common:
25 Trastornos vasculares muy frecuentes: frecuentes:
psychotic disorder 24
4.9 Sobredosis
Calcineurin inhibitors, ATC code:
Inhibidores de la calcineurina, código ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
26 A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto.
25 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
La eficacia y seguridad de Prograf, ciclosporina y Advagraf, todos en combinación con inducción con anticuerpos a base de basiliximab, MMF y corticosteroides, fue comparada en 638 receptores de trasplante renal “ de novo”.
26 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo (Bechstein y cols, Transplantation 2004; 77:1221).
27 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Excreción Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la marca radiactiva se eliminó en las heces.
5.3 Preclinical safety data
29 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
28 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Blíster de PVC/ PVDC y aluminio envuelto en una bolsa de aluminio con un desecante.
30, 50, 60 and 100 prolonged-release capsules.
30, 50, 60 y 100 cápsulas de liberación prolongada.
Not all pack sizes may be marketed.
30 Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Advagraf 5 mg Prolonged-release hard capsules
Advagraf 5 mg Cápsulas duras de liberación prolongada
Each prolonged-release capsule contains 5 mg of tacrolimus.
Cada cápsula de liberación prolongada contiene 5 mg de tacrolimus.
Each prolonged-release capsule contains 536.4 mg of lactose monohydrate
Cada cápsula de liberación prolongada contiene 536,4 mg de lactosa monohidrato.
Greyish red-orange gelatin capsules imprinted in red with “ 5 mg” on the greyish red capsule cap and ” 687” on the orange capsule body, containing white powder.
Cápsulas duras de liberación prolongada Cápsulas de gelatina de color rojo grisáceo-naranja impresas en rojo con “ 5 mg” en la cubierta roja grisácea de la cápsula y “ 687” en el cuerpo naranja de la cápsula, que contienen polvo blanco.
In stable patients converted from Prograf (twice daily) to Advagraf (once daily) on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis the systemic exposure to tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf was approximately 10% lower than that for Prograf.
32 En pacientes estables en los que se había efectuado la conversión de Prograf (dos veces al día) a Advagraf (una vez al día) en una relación 1:1 (mg: mg) manteniendo la dosis diaria total, la exposición sistémica a tacrolimus (AUC0-24) con Advagraf fue aproximadamente un 10% menor que con Prograf.