qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a study of postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events, raloxifene did not affect the incidence of myocardial infarction, hospitalized acute coronary syndrome, overall mortality, including overall cardiovascular mortality, or stroke, compared to placebo.
En un ensayo que incluyó mujeres posmenopáusicas que tenían enfermedad coronaria documentada o con alto riesgo de padecer acontecimientos coronarios, raloxifeno no modificó la incidencia de infarto de miocardio, hospitalización por síndrome coronario agudo, mortalidad global, incluyendo la mortalidad cardiovascular global o por ictus en comparación con placebo.
However, there was an increase in death due to stroke in women assigned to raloxifene.
Sin embargo, se observó un aumento en el número de muertes por ictus entre las mujeres que fueron asignadas a raloxifeno.
The incidence of stroke mortality was 1.5 per 1000 women per year for placebo versus 2.2 per 1000 women per year for raloxifene.
La incidencia de mortalidad por ictus fue 1,5 por 1000 mujeres/ año para placebo frente a 2,2 por 1000 mujeres/ año para raloxifeno.
This finding should be considered when prescribing raloxifene for postmenopausal women with a history of stroke or other significant stroke risk factors, such as transient ischemic attack or atrial fibrillation.
Este resultado debería tenerse en cuenta a la hora de recetar raloxifeno a mujeres posmenopáusicas que tengan un historial de ictus u otros factores de riesgo de ictus que sean relevantes, tales como ataque isquémico transitorio o fibrilación auricular.
There is no evidence of endometrial proliferation.
No existe evidencia de proliferación endometrial.
Any uterine bleeding during EVISTA therapy is unexpected and should be fully investigated by a specialist.
La aparición de sangrado uterino durante el tratamiento con EVISTA es inesperada por lo que debe ser debidamente investigada por un especialista.
The two most frequent diagnoses associated with uterine bleeding during raloxifene treatment were endometrial atrophy and benign endometrial polyps.
Los dos diagnósticos más frecuentes asociados con sangrado uterino durante el tratamiento con raloxifeno fueron atrofia de endometrio y pólipos endometriales benignos.
In postmenopausal women who received raloxifene treatment for 4 years, benign endometrial polyps were reported in 0.9% compared to 0.3% in women who received placebo treatment.
Se ha comunicado la aparición de pólipos endometriales benignos en un 0,9% de las mujeres posmenopáusicas, tratadas con raloxifeno durante cuatro años, en comparación con un 0,3% de las mujeres que recibieron placebo.
Raloxifene is metabolised primarily in the liver.
El raloxifeno se metaboliza fundamentalmente en el hígado.
Single doses of raloxifene given to patients with cirrhosis and mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) produced plasma concentrations of raloxifene which were approximately 2.5 times the controls.
La administración de dosis únicas de raloxifeno a pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh), produce concentraciones plasmáticas aproximadamente 2,5 veces superiores a las observadas en los controles.
The increase correlated with total bilirubin concentrations.
Este incremento se correlaciona con las concentraciones de bilirrubina total.
Until safety and efficacy have been evaluated further in patients with hepatic insufficiency, the use of EVISTA is not recommended in this patient population.
Hasta que se haya evaluado más extensamente la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, no se recomienda el uso de EVISTA en este grupo de pacientes.
Serum total bilirubin, gamma-glutamyl transferase, alkaline phosphatase, ALT and AST should be closely monitored during treatment if elevated values are observed.
Si se observa que los niveles de bilirrubina sérica total, gamma glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, ALT y AST se elevan, estos parámetros se deberán monitorizar cuidadosamente durante el tratamiento.
Limited clinical data suggest that in patients with a history of oral oestrogen-induced hypertriglyceridemia (> 5.6 mmol/ l), raloxifene may be associated with a marked increase in serum triglycerides.
Datos clínicos limitados sugieren que raloxifeno se puede asociar a un incremento significativo de los triglicéridos séricos en pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia inducida por estrógenos orales (> 5,6 mmol/ l).
Patients with this medical history should have serum triglycerides monitored when taking raloxifene.
En pacientes con este antecedente, tratadas con raloxifeno, es necesario monitorizar los triglicéridos séricos.
The safety of EVISTA in patients with breast cancer has not been adequately studied.
No se ha estudiado de forma adecuada la seguridad de EVISTA en pacientes con cáncer de mama.
No data are available on the concomitant use of EVISTA and agents used in the treatment of early or advanced breast cancer.
No se dispone de datos sobre el uso concomitante de EVISTA con agentes utilizados en el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial o avanzada.
Therefore, EVISTA should be used for osteoporosis treatment and prevention only after the treatment of breast cancer, including adjuvant therapy, has been completed.
Por lo tanto, EVISTA sólo debe utilizarse para el tratamiento o prevención de la osteoporosis, una vez que el tratamiento para el cáncer de mama, incluyendo terapia coadyuvante, haya finalizado.
As safety information regarding co-administration of raloxifene with systemic oestrogens is limited, such use is not recommended.
3 Dado que la información sobre la co-administración de raloxifeno y estrógenos sistémicos es limitada, dicho uso no está recomendado.
3 EVISTA is not effective in reducing vasodilatation (hot flushes), or other symptoms of the menopause associated with oestrogen deficiency.
EVISTA no es eficaz para disminuir los episodios de vasodilatación (sofocos) ni para otros síntomas de la menopausia asociados a la deficiencia estrogénica.
EVISTA contains lactose.
EVISTA contiene lactosa:
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Concurrent administration of either calcium carbonate or aluminium and magnesium-hydroxide containing antacids do not affect the systemic exposure of raloxifene.
La distribución sistémica de raloxifeno no se ve afectada por la administración simultánea de carbonato cálcico o antiácidos que contengan aluminio o hidróxido de magnesio.
Co-administration of raloxifene and warfarin does not alter the pharmacokinetics of either compound.
La coadministración de raloxifeno con warfarina no altera la farmacocinética de ninguno de estos compuestos.
However, modest decreases in the prothrombin time have been observed, and if raloxifene is given concurrently with warfarin or other coumarin derivatives, the prothrombin time should be monitored.
Sin embargo, se han observado leves acortamientos en el tiempo de protrombina; por ello, si se administra raloxifeno simultáneamente con warfarina u otros cumarínicos se debe monitorizar el tiempo de protrombina.
Effects on prothrombin time may develop over several weeks if EVISTA treatment is started in patients who are already on coumarin anticoagulant therapy.
Los efectos sobre el tiempo de protrombina pueden aparecer tras varias semanas cuando el tratamiento con EVISTA se instaura en pacientes que ya están en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos.
Raloxifene has no effect on the pharmacokinetics of methylprednisolone given as a single dose.
El raloxifeno no tiene efecto en la farmacocinética de la metilprednisolona, administrada en dosis únicas.
Raloxifene does not affect the steady-state AUC of digoxin.
El raloxifeno no afecta al área bajo la curva (AUC) en equilibrio de digoxina.
The Cmax of digoxin increased by less than 5%.
La concentración máxima (Cmax) de digoxina aumentó menos del 5%.
The influence of concomitant medication on raloxifene plasma concentrations was evaluated in the prevention and treatment trials.
La influencia de la administración concomitante de otros medicamentos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno ha sido evaluada en los ensayos clínicos de prevención y tratamiento.
No clinically relevant effects of the co-administration of the agents on raloxifene plasma concentrations were identified.
Entre los fármacos frecuentemente coadministrados estaban paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (como ácido acetil salicílico, ibuprofeno y naproxeno), antibióticos orales, antagonistas H1 y H2,, y benzodiacepinas, no evidenciándose efectos clínicos relevantes de la coadministración de estos fármacos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno.
Concomitant use of vaginal oestrogen preparations was allowed in the clinical trial programme, if necessary to treat atrophic vaginal symptoms.
En los ensayos clínicos se permitió la administración concomitante de preparaciones de estrógenos vaginales cuando era necesario tratar síntomas de atrofia vaginal.
Compared to placebo there was no increased use in EVISTA treated patients.
El uso de estas preparaciones no se incrementó en las pacientes tratadas con EVISTA, en comparación con placebo.
In vitro, raloxifene did not interact with the binding of warfarin, phenytoin, or tamoxifen.
In vitro, no se produjeron interacciones de raloxifeno con la unión de warfarina, fenitoína o tamoxifeno.
Raloxifene should not be co-administered with cholestyramine (or other anion exchange resins), which significantly reduces the absorption and enterohepatic cycling of raloxifene.
El raloxifeno no se debe administrar simultáneamente con colestiramina (ni con otras resinas de intercambio aniónico) puesto que este fármaco reduce significativamente la absorción y el ciclo enterohepático del raloxifeno.
Peak concentrations of raloxifene are reduced with co-administration with ampicillin.
La administración concomitante de ampicilina reduce las concentraciones máximas de raloxifeno.
However, since the overall extent of absorption and the elimination rate of raloxifene are not affected, raloxifene can be concurrently administered with ampicillin.
Sin embargo, puesto que la absorción total y la eliminación del raloxifeno no se ven afectadas, el raloxifeno puede ser administrado concomitantemente con ampicilina.
Raloxifene modestly increases hormone-binding globulin concentrations, including sex steroid binding globulins (SHBG), thyroxine binding globulin (TBG), and corticosteroid binding globulin (CBG), with corresponding increases in total hormone concentrations.
El raloxifeno incrementa ligeramente las concentraciones de las globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo globulinas transportadoras de esteroides sexuales (SHBG), globulina transportadora de tiroxina (TBG) y globulina transportadora de corticosteroides (CBG), con los correspondientes incrementos en las concentraciones totales de estas hormonas.
These changes do not affect concentrations of free hormones.
Estos cambios no afectan a las concentraciones de hormonas libres.
EVISTA is only for use in postmenopausal women.
Sólo deben utilizar EVISTA las mujeres posmenopáusicas.
EVISTA must not be taken by women of child bearing potential.
4 Las mujeres que pudieran quedar embarazadas no deben tomar EVISTA.
Raloxifene may cause foetal harm when administered to a pregnant woman.
El raloxifeno podría causar alteraciones en el feto si se administrara a mujeres embarazadas.
If this medicinal product is used mistakenly during pregnancy or the patient becomes pregnant while taking it, the patient should be informed of the potential hazard to the foetus (see section 5.3).
Si, por error, se utilizara este medicamento durante el embarazo o la paciente quedara embarazada mientras le está tomando, se la debe informar sobre el riesgo potencial del feto (ver sección 5.3).
It is not known whether raloxifene is excreted in human milk.
No se sabe si el raloxifeno se excreta en la leche humana.
Its clinical use, therefore, cannot be recommended in breast-feeding women.
Por tanto, no se puede recomendar su uso en mujeres en periodo de lactancia.
EVISTA may affect the development of the baby.
EVISTA puede afectar al desarrollo del niño.
4 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Raloxifene has no known influence on the ability to drive and use machines.
El raloxifeno no tiene ninguna influencia conocida sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
In osteoporosis treatment and prevention studies involving over 13,000 postmenopausal women all adverse reactions were recorded.
Se han registrado todas las reacciones adversas ocurridas en los estudios de tratamiento y prevención de la osteoporosis realizados en más de 13.000 mujeres posmenopáusicas.
The duration of treatment in these studies ranged from 6 to 60 months.
La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 6 y 60 meses.
The majority of adverse reactions have not usually required cessation of therapy.
En la mayoría de los casos, las reacciones adversas generalmente no han requerido la interrupción del tratamiento.
In the prevention population discontinuations of therapy due to any adverse reaction occurred in 10.7% of 581 EVISTA treated patients and 11.1% of 584 placebo-treated patients.
En los estudios de prevención, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de alguna reacción adversa se produjeron en el 10,7% de las 581 pacientes tratadas con EVISTA y en el 11,1% de las 584 pacientes que recibieron placebo.
In the treatment population discontinuations of therapy due to any clinical adverse event occurred in 12.8% of 2,557 EVISTA treated patients and 11.1% of 2,576 placebo treated patients.
En los estudios de tratamiento, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de algún acontecimiento adverso fueron un 12,8% de las 2.557 pacientes tratadas con EVISTA y un 11,1% de las 2.576 pacientes que recibieron placebo.
The adverse reactions associated with the use of raloxifene in osteoporosis clinical trials are summarised in the table below.
A continuación se resumen las reacciones adversas asociadas con la utilización de raloxifeno durante los ensayos clínicos de osteoporosis.
The following convention has been used for the classification of the adverse reactions: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
La clasificación de las reacciones adversas se ha realizado conforme al siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), muy raras (<  1/ 10,000), no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):
Peripheral oedema
Trastornos vasculares Muy frecuentes: vasodilatación (sofocos) Poco frecuentes: episodios tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa de la retina, tromboflebitis venosa superficial Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: calambres en las piernas Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: síndrome gripal Frecuentes: edema periférico
Compared with placebo-treated patients the occurrence of vasodilatation (hot flushes) was modestly increased in EVISTA patients (clinical trials for the prevention of osteoporosis, 2 to 8 years postmenopausal, 24.3% EVISTA and 18.2% placebo; clinical trials for the treatment of osteoporosis, mean age 66, 10.6% for EVISTA and 7.1% placebo).
La incidencia de vasodilatación (sofocos) observada en pacientes tratadas con EVISTA, en ensayos clínicos de prevención de la osteoporosis en mujeres que eran posmenopáusicas desde hacía entre dos y ocho años, se vio ligeramente incrementada en comparación con las que recibieron placebo (24,3% EVISTA y 18,2% placebo).
This adverse reaction was most common in the first 6 months of treatment, and seldom occurred de novo after that time.
En ensayos clínicos de tratamiento de la osteoporosis, en mujeres con una media de edad de 66 años, esta incidencia fue del 10,6% para las mujeres tratadas con EVISTA y del 7,1% para las que recibieron placebo.
In a study of 10,101 postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events (RUTH), the occurrence of vasodilatation (hot flushes) was 7.8% in the raloxifene-treated patients and 4.7% in the placebo-treated patients.
En un ensayo que fue realizado en 10.101 mujeres posmenopáusicas que tenían enfermedad coronaria documentada o con alto riesgo de acontecimientos coronarios (RUTH), la incidencia observada de vasodilatación (sofocos) fue del 7,8% en el grupo de pacientes tratadas con raloxifeno y del 4,7% en el grupo de pacientes tratadas con placebo.
Across all placebo-controlled clinical trials of raloxifene in osteoporosis, venous thromboembolic events, including deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and retinal vein thrombosis occurred at a frequency of approximately 0.8% or 3.22 cases per 1,000 patient years.
En el conjunto de todos los ensayos clínicos controlados con placebo de raloxifeno en osteoporosis se produjeron episodios tromboembólicos venosos con una frecuencia de aproximadamente un 0,8% ó 5 3,22 casos por cada 1.000 pacientes expuestas/ año, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina.
A relative risk of 1.60 (CI 0.95, 2.71) was observed in EVISTA treated patients compared to placebo.
En pacientes tratadas con EVISTA el riesgo relativo (RR) fue del 1,60 (IC 0,95 a 2,71) en comparación con placebo.
The risk of a thromboembolic event was greatest in the first four months of therapy.
El riesgo de episodios tromboembólicos fue mayor durante los cuatro primeros meses de tratamiento.
Superficial vein thrombophlebitis occurred in a frequency of less than 1%.
La frecuencia de tromboflebitis venosa superficial fue inferior al 1%.
In the RUTH study, venous thromboembolic events occurred at a frequency of approximately 2.0% or 3.88 cases per 1000 patient-years in the raloxifene group and 1.4% or 2.70 cases per 1000 patient-years in the placebo group.
En el ensayo RUTH, los episodios tromboembólicos venosos se produjeron con una frecuencia de aproximadamente un 2,0% ó 3,88 casos por cada 1000 pacientes expuestas/ año en el grupo de pacientes tratadas con raloxifeno y de un 1,4% ó 2,70 casos por cada 1000 pacientes expuestas/ año en el grupo de pacientes tratadas con placebo.
Superficial vein thrombophlebitis occurred in a frequency of 1% in the raloxifene group and 0.6% in the placebo group.
El hazard ratio (HR) para la totalidad de ETV (episodios tromboembólicos venosos) en el ensayo RUTH fue HR = 1,44, (1,06 – 1,95). Se produjo tromboflebitis venosa superficial con una frecuencia de un 1% en el grupo tratado con raloxifeno y de un 0,6% en el grupo tratado con placebo.
In the RUTH study, leg cramps were observed in 12.1% of raloxifene-treated patients and 8.3% of placebo-treated patients.
Otra reacción adversa observada fue calambres en las piernas (5,5% con EVISTA, 1,9% con placebo en los estudios de prevención, y 9,2% con EVISTA y 6,0% con placebo en los estudios de tratamiento). En el ensayo RUTH los calambres en las piernas se observaron en el 12,1% de las pacientes tratadas con raloxifeno y en el 8,3% de las pacientes tratadas con placebo.
Flu syndrome was reported by 16.2% of EVISTA treated patients and 14.0% of placebo treated patients.
Se observó síndrome gripal en un 16,2% de las pacientes tratadas con EVISTA y en un 14,0% de las pacientes que recibieron placebo.
One further change was seen which was not statistically significant (p > 0.05), but which did show a significant dose trend.
Otro cambio observado que no era estadísticamente significativo (p > 0,05), pero que mostró una tendencia significativa dependiente de la dosis, fue el edema periférico que apareció en los estudios de prevención con una incidencia del 3,1% con EVISTA y del 1,9% con placebo.
This was peripheral oedema, which occurred in the prevention population at an incidence of 3.1% for EVISTA and 1.9% for placebo; and in the treatment population occurred at an incidence of 7.1% for EVISTA and 6.1% for placebo.
En los estudios de tratamiento se produjo con una incidencia del 7,1% con EVISTA y del 6,1% con placebo.
In the RUTH study, peripheral oedema occurred in 14.1% of the raloxifene-treated patients and 11.7% of the placebo-treated patients, which was statistically significant.
En el ensayo RUTH el edema periférico ocurrió en un 14,1% de las pacientes tratadas con raloxifeno y en un 11,7% de las pacientes tratadas con placebo, lo cual fue estadísticamente significativo.
Slightly decreased (6-10%) platelet counts have been reported during raloxifene treatment in placebo- controlled clinical trials of raloxifene in osteoporosis.
En los ensayos clínicos controlados con placebo se han notificado recuentos plaquetarios ligeramente disminuidos (6-10%) durante el tratamiento con raloxifeno para la osteoporosis.
Rare cases of moderate increases in AST and/ or ALT have been reported where a causal relationship to raloxifene can not be excluded.
Se han notificado casos raros de incrementos moderados de la AST y/ o ALT en los que no se puede descartar una relación causal con raloxifeno.
A similar frequency of increases was noted among placebo patients.
Estos incrementos se detectaron con una frecuencia similar en las pacientes que recibieron placebo.
In a study (RUTH) of postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events, an additional adverse reaction of cholelithiasis occurred in 3.3% of patients treated with raloxifene and 2.6% of patients treated with placebo.
En un ensayo (RUTH) realizado en mujeres posmenopáusicas que tenían enfermedad coronaria documentada o con alto riesgo de acontecimientos coronarios, se ha observado una reacción adversa adicional de colelitiasis en un 3,3% de las pacientes tratadas con raloxifeno y un 2,6% de las pacientes tratadas con placebo.
Cholecystectomy rates for raloxifene (2.3%) were not statistically significantly different from placebo (2.0%).
La diferencia en la tasa de colecistectomía no fue estadísticamente significativa para raloxifeno (2,3%) frente a placebo (2,0%).
EVISTA (n = 317) was compared with continuous combined (n = 110) hormone replacement therapy (HRT) or cyclic (n = 205) HRT patients in some clinical trials.
En algunos de los ensayos clínicos, EVISTA (n = 317) se comparó con tratamiento hormonal sustitutivo combinado continuo (n = 110) o con tratamiento hormonal sustitutivo cíclico (n = 205).
The incidence of breast symptoms and uterine bleeding in raloxifene treated women was significantly lower than in women treated with either form of HRT.
La incidencia de síntomas en mama y de sangrado uterino en las mujeres tratadas con raloxifeno fue significativamente inferior a las mujeres tratadas con cualquiera de las dos pautas de tratamiento hormonal sustitutivo (THS).
The adverse reactions reported in post-marketing experience and are presented in the table below.
En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas que se han notificado durante la comercialización.
Blood and lymphatic system disorders Very rare: thrombocytopenia Gastrointestinal disorders Very rare:
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: trombocitopenia.
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, abdominal pain, dyspepsia General disorders and administration site conditions Rare: peripheral oedema Investigations Very rare:
Trastornos gastrointestinales Muy raras: síntomas gastrointestinales tales como náusea, vómito, dolor abdominal, dispepsia.
Increased blood pressure Nervous system disorders Very rare:
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Raras: edema periférico.
Headache, including migraine Skin and subcutaneous tissue disorders Very rare:
Exploraciones complementarias Muy raras: aumento de la presión sanguínea Trastornos del sistema nervioso Muy raras: cefalea incluyendo migraña Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras: erupción (rash) Trastornos del aparato reproductor y de la mama Muy raras: síntomas leves relacionados con la mama tales como dolor, aumento del tamaño y aumento de la sensibilidad.
Rash Reproductive system and breast disorders Very rare:
Trastornos vasculares Raras: enfermedad tromboembólica venosa.
Mild breast symptoms such as pain, enlargement and tenderness Vascular disorders Rare: venous thromboembolic reaction Very rare: arterial thromboembolic reaction
Muy raras: enfermedad tromboembólica arterial.
6 4.9 Overdose
4.9 Sobredosis
In some clinical trials, daily doses were given up to 600 mg for 8 weeks and 120 mg, for 3 years.
En algunos ensayos clínicos se administraron dosis diarias de hasta 600 mg durante ocho semanas y de 120 mg durante tres años.
No cases of raloxifene overdose were reported during clinical trials.
No se notificaron casos de sobredosis con raloxifeno durante los ensayos clínicos.
In adults, symptoms of leg cramps and dizziness have been reported in patients who took more than 120 mg as a single ingestion.
En adultos, los síntomas que se han notificado asociados con la ingesta de más de 120 mg en una única toma incluyeron calambres en las piernas y mareos.
In accidental overdose in children younger than 2 years of age, the maximum reported dose has been 180 mg.
En sobredosificación accidental en niños menores de 2 años, la dosis máxima que se ha notificado ha sido de 180 mg.
In children, symptoms of accidental overdose included ataxia, dizziness, vomiting, rash, diarrhea, tremor, and flushing, and elevation in alkaline phosphatase.
En niños, los síntomas notificados incluyeron ataxia, mareos, vómitos, erupción (rash), diarrea, temblor y rubor, así como elevación de los niveles de fosfatasa alcalina.
The highest overdose has been approximately 1.5 grams.
La sobredosis máxima ha sido de aproximadamente 1,5 gramos.
No fatalities associated with overdose have been reported.
No se han notificado víctimas mortales asociadas con sobredosis.
There is no specific antidote for raloxifene hydrochloride.
No existe antídoto específico para el hidrocloruro de raloxifeno.
Pharmaco-therapeutic group:
Grupo farmacoterapéutico: moduladores selectivos del receptor de estrógeno.
Selective Oestrogen Receptor Modulator, ATC code:
Código ATC:
As a selective oestrogen receptor modulator (SERM), raloxifene has selective agonist or antagonist activities on tissues responsive to oestrogen.
Como modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM), el raloxifeno tiene actividad selectiva agonista o antagonista sobre los tejidos que responden a estrógeno.
It acts as an agonist on bone and partially on cholesterol metabolism (decrease in total and LDL-cholesterol), but not in the hypothalamus or in the uterine or breast tissues.
Actúa como agonista en hueso y parcialmente sobre el metabolismo del colesterol (descenso en el colesterol total y LDL) pero no en el hipotálamo o sobre los tejidos uterino o mamario.
Raloxifene's biological actions, like those of oestrogen, are mediated through high affinity binding to oestrogen receptors and regulation of gene expression.
Al igual que los estrógenos, los efectos biológicos de raloxifeno están mediados por su unión de alta afinidad a los receptores estrogénicos y por la regulación de la expresión génica.
This binding results in differential expression of multiple oestrogen-regulated genes in different tissues.
Esta unión provoca la expresión diferencial de múltiples genes regulados por estrógenos en diferentes tejidos.
Recent data suggests that the oestrogen receptor can regulate gene expression by at least two distinct pathways which are ligand-, tissue-, and/ or gene-specific.
Datos recientes sugieren que el receptor estrogénico puede regular la expresión génica mediante, al menos, dos vías diferentes, que son ligando-, tejido-, y/ o gen-específicas.
a) Skeletal Effects
7 a) Efectos sobre el esqueleto
The decrease in oestrogen availability which occurs at menopause, leads to marked increases in bone resorption, bone loss and risk of fracture.
El descenso en los niveles de estrógenos que se produce en la menopausia conlleva un aumento acusado de la resorción ósea, pérdida de hueso y riesgo de fractura.
Bone loss is particularly rapid for the first 10 years after menopause when the compensatory increase in bone formation is inadequate to keep up with resorptive losses.
La pérdida de hueso es particularmente rápida durante los primeros diez años tras la menopausia, cuando el incremento compensatorio en la formación ósea no es suficiente para restablecer las pérdidas por resorción.
Other risk factors which may lead to the development of osteoporosis include early menopause; osteopenia (at least 1 SD below peak bone mass); thin body build; Caucasian or Asian ethnic origin; and a family history of osteoporosis.
Otros factores de riesgo que pueden producir osteoporosis son la menopausia precoz, osteopenia (al menos una desviación estándar por debajo del pico de masa ósea), complexión delgada, origen étnico caucásico o asiático e historia familiar de osteoporosis.
Replacement therapies generally reverse the excessive resorption of bone.
Los tratamientos sustitutivos generalmente revierten la excesiva resorción ósea.
In postmenopausal women with osteoporosis, EVISTA reduces the incidence of vertebral fractures, preserves bone mass and increases bone mineral density (BMD).
En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, EVISTA reduce la incidencia de fracturas vertebrales, preserva el hueso e incrementa la densidad mineral ósea (DMO).
Based on these risk factors, prevention of osteoporosis with EVISTA is indicated for women within ten years of menopause, with BMD of the spine between 1.0 and 2.5 SD below the mean value of a normal young population, taking into account their high lifetime risk for osteoporotic fractures.
En base a estos factores de riesgo, la prevención de osteoporosis con EVISTA está indicada en mujeres dentro de los diez años tras la posmenopausia, que presentan una DMO en la columna entre 1,0 y 2,5 desviaciones estándar por debajo del valor medio de una población joven normal, teniendo en cuenta el alto riesgo de fracturas osteoporóticas durante el resto de su vida.
Likewise, EVISTA is indicated for the treatment of osteoporosis or established osteoporosis in women with BMD of the spine 2.5 SD below the mean value of a normal young population and/ or with vertebral fractures, irrespective of BMD.
Por otra parte, EVISTA está indicada para el tratamiento de la osteoporosis o la osteoporosis establecida en mujeres posmenopáusicas con una DMO de la columna por debajo de 2,5 desviaciones estándar del valor medio de una población joven normal y/ o con fracturas vertebrales independientemente del valor de la DMO.
i) Incidence of fractures.
i) Incidencia de fracturas.
In a study of 7,705 postmenopausal women with a mean age of 66 years and with osteoporosis or osteoporosis with an existing fracture, EVISTA treatment for 3 years reduced the incidence of vertebral fractures by 47% (RR 0.53, CI 0.35, 0.79; p < 0.001) and 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0.86; p < 0.001) respectively.
En un ensayo en 7.705 mujeres posmenopáusicas, con una media de edad de 66 años y con osteoporosis o con osteoporosis asociada a fractura, el tratamiento con EVISTA, durante tres años, redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 47% (RR 0,53; IC 0,35 a 0,79; p < 0,001) y en un 31% (RR 0,69; IC 0,56 a 0,86; p < 0,001) respectivamente.
Forty five women with osteoporosis or 15 women with
El número de mujeres que es necesario tratar con EVISTA durante tres años para prevenir una o más fracturas vertebrales es de 45 en el caso de mujeres con osteoporosis o de 15 en el caso de mujeres con osteoporosis asociada a fractura.
EVISTA treatment for 4 years reduced the incidence of vertebral fractures by 46% (RR 0.54, CI 0.38, 0.75) and 32% (RR 0.68, CI 0.56, 0.83) in patients with osteoporosis or osteoporosis with an existing fracture respectively.
El tratamiento durante cuatro años con EVISTA redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 46% (RR 0,54, IC 0,38 a 0,75) y un 32% (RR 0,68, IC 0,56 a 0,83) en pacientes con osteoporosis o con osteoporosis asociada a fractura, respectivamente.
In the 4th year alone, EVISTA reduced the new vertebral fracture risk by 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88).
Sólo durante el cuarto año, EVISTA redujo el riesgo de una nueva fractura vertebral en un 39% (RR 0,61, IC 0,43 a 0,88).
An effect on non-vertebral fractures has not been demonstrated.
No se ha demostrado ningún efecto sobre las fracturas no vertebrales.
From the 4th to the 8th year, patients were permitted the concomitant use of bisphosphonates, calcitonin and fluorides and all patients in this study received calcium and vitamin D supplementation.
Desde el cuarto hasta el octavo año, a las pacientes se les permitió el uso concomitante de bifosfonatos, calcitonina y flúor y todas las pacientes del ensayo recibieron suplementos de calcio y vitamina D.
In the RUTH study overall clinical fractures were collected as a secondary endpoint.
En el ensayo RUTH todas las fracturas clínicas fueron recogidas como variable secundaria.
EVISTA reduced the incidence of clinical vertebral fractures by 35% compared with placebo (HR 0.65, CI 0.47 0.89).
Evista redujo la incidencia de las fracturas vertebrales clínicas en un 35% comparado con placebo (HR 0,65, CI 0,47 a 0,89).
These results may have been confounded by baseline differences in BMD and vertebral fractures.
Las diferencias basales en la DMO y fracturas vertebrales pueden haber distorsionado estos resultados.
There was no difference between treatment groups in the incidence of new nonvertebral fractures.
No hubo diferencias entre los diferentes grupos tratados en la incidencia de nuevas fracturas no vertebrales.
During the whole length of the study concomitant use of other bone-active medications was permitted.
Durante toda la duración del ensayo se permitió el uso concomitante de otros fármacos activos en hueso.
ii) Bone Mineral Density (BMD):
ii) Densidad Mineral Ósea (DMO).
The efficacy of EVISTA once daily in postmenopausal women aged up to 60 years and with or without a uterus was established over a two-year treatment period.
La eficacia de EVISTA, administrado diariamente en mujeres posmenopáusicas de hasta 60 años, con o sin útero, fue establecida tras un periodo de tratamiento de dos años.
The women were 2 to 8 years postmenopausal.
Estas mujeres eran posmenopáusicas desde hacía entre dos y ocho años.
Three trials included 1,764 postmenopausal women who were treated with EVISTA and calcium or calcium supplemented placebo.
Se realizaron tres ensayos clínicos con 1.764 mujeres posmenopáusicas a las que se administró EVISTA y calcio o placebo y calcio.
In one of these trials the women had previously undergone hysterectomy.
En uno de los ensayos las mujeres habían sido previamente histerectomizadas.
EVISTA produced significant increases in bone density of hip and spine as well as total body mineral mass compared to placebo.
EVISTA incrementó significativamente la densidad ósea de la cadera y de la columna así como la masa mineral corporal total comparado con placebo.
This increase was generally a 2% increase in BMD compared to placebo.
Este incremento de la densidad mineral ósea fue generalmente del 2% en comparación con placebo.
A similar increase in BMD was seen in the treatment population who received EVISTA for up to 7 years.
En los estudios de tratamiento se observó un aumento similar de la DMO en los pacientes que recibieron EVISTA durante 7 años.
In the prevention trials, the percentage of subjects experiencing an increase or decrease in BMD during raloxifene therapy was: for the spine 37% decreased and 63% increased; and for the total hip 29% decreased and 71% increased.
En los ensayos clínicos de prevención, el porcentaje de mujeres en tratamiento con raloxifeno, que experimentaron incrementos o descensos en la DMO fue el siguiente: en la columna vertebral hubo un descenso en el 37% y un incremento en el 63%; en la cadera hubo un descenso en el 29% y un incremento en el 71%.
iii) Calcium kinetics.
8 iii) Cinética del calcio.
EVISTA and oestrogen affect bone remodelling and calcium metabolism similarly.
EVISTA y los estrógenos inciden de forma similar en la reconstrucción ósea y en el metabolismo del calcio.
EVISTA was associated with reduced bone resorption and a mean positive shift in calcium balance of 60 mg per day, due primarily to decreased urinary calcium losses.
EVISTA se asocia a una disminución de la resorción ósea y a un balance positivo de calcio de 60 mg/ día debido fundamentalmente a la disminución de las pérdidas urinarias de calcio.
iv) Histomorphometry (bone quality).
iv) Histomorfometría (calidad ósea).
In a study comparing EVISTA with oestrogen, bone from patients treated with either medicinal product was histologically normal, with no evidence of mineralisation defects, woven bone or marrow fibrosis.
En un estudio comparativo de EVISTA con estrógenos se observó que el hueso de pacientes tratadas con ambos medicamentos era histológicamente normal, sin evidencia de defectos de mineralización, huesos plexiformes ni fibrosis medular.
Raloxifene decreases resorption of bone; this effect on bone is manifested as reductions in the serum and urine levels of bone turnover markers, decreases in bone resorption based on radiocalcium kinetics studies, increases in BMD and decreases in the incidence of fractures.
El raloxifeno disminuye la resorción ósea; éste efecto en hueso se evidencia en una reducción de los niveles de los marcadores de recambio óseo en suero y orina, disminución de la resorción ósea en base a estudios de cinética del radiocalcio, aumento de la DMO y disminución de la incidencia de fracturas.
b) Effects on lipid metabolism and cardiovascular risk
b) Efectos sobre el metabolismo lipídico y el riesgo cardiovascular
Clinical trials showed that a 60 mg daily dose of EVISTA significantly decreased total cholesterol (3 to 6%), and LDL cholesterol (4 to 10%).
Los ensayos clínicos han demostrado que una dosis diaria de 60 mg de EVISTA disminuye significativamente el colesterol total (3 a 6%) y el LDL-colesterol (4 a 10%).
Women with the highest baseline cholesterol levels had the greatest decreases.
En las mujeres con valores iniciales de colesterol más elevados se observaron los mayores descensos.
HDL cholesterol and triglyceride concentrations did not change significantly.
Las concentraciones de HDL-colesterol y triglicéridos no se modificaron significativamente.
After 3 years therapy EVISTA decreased fibrinogen (6.71%).
Después de tres años de tratamiento, EVISTA disminuyó el fibrinógeno (6,71%).
In the osteoporosis treatment study, significantly fewer EVISTA-treated patients required initiation of hypolipidaemic therapy compared to placebo.
En los estudios de tratamiento de la osteoporosis, el número de pacientes tratadas con EVISTA, que necesitaron comenzar un tratamiento hipolipemiante, fue significativamente inferior que el grupo que recibió placebo.
EVISTA therapy for 8 years did not significantly affect the risk of cardiovascular events in patients enrolled in the osteoporosis treatment study.
El tratamiento durante ocho años con EVISTA, no afectó de forma significativa el riesgo de acontecimientos cardiovasculares en las pacientes que participaron en el estudio de tratamiento de la osteoporosis.
Similarly, in the RUTH study, raloxifene did not affect the incidence of myocardial infarction, hospitalized acute coronary syndrome, stroke or overall mortality, including overall cardiovascular mortality, compared to placebo (for the increase in risk of fatal stroke see section 4.4).
De manera similar, en el ensayo RUTH, raloxifeno no modificó la incidencia de: infarto de miocardio, hospitalización por síndrome coronario agudo, ictus o mortalidad global, incluyendo la mortalidad cardiovascular global, en comparación con placebo (ver sección 4.4 sobre el incremento en el riesgo de muerte por ictus).
The relative risk of venous thromboembolic events observed during raloxifene treatment was 1.60 (CI 0.95, 2.71) when compared to placebo, and was 1.0 (CI 0.3, 6.2) when compared to oestrogen or
El riesgo relativo de episodios tromboembólicos venosos, observado durante el tratamiento con raloxifeno, fue de 1,60 (IC 0,95 a 2,71) en comparación con placebo y de 1,0 (IC 0,3 a 6,2) en comparación con estrógenos o tratamiento hormonal sustitutivo.
The risk of a thromboembolic event was greatest in the first four months of therapy.
El riesgo de un episodio tromboembólico fue superior en los primeros cuatro meses de tratamiento.
c) Effects on the endometrium and on the pelvic floor
c) Efectos sobre el endometrio y sobre el suelo pélvico
In clinical trials, EVISTA did not stimulate the postmenopausal uterine endometrium.
En los ensayos clínicos, EVISTA no estimula el endometrio posmenopáusico.
Compared to placebo, raloxifene was not associated with spotting or bleeding or endometrial hyperplasia.
En comparación con placebo el raloxifeno no se asoció a manchado, sangrado o hiperplasia endometrial.
Nearly 3,000 transvaginal ultrasound (TVUs) examinations were evaluated from 831 women in all dose groups.
Se han evaluado cerca de 3.000 ecografías transvaginales realizadas a 831 mujeres en todos los grupos.
Raloxifene treated women consistently had an endometrial thickness which was indistinguishable from placebo.
Se observó que no existían diferencias en el grosor del endometrio de las mujeres tratadas con raloxifeno en comparación con las que recibieron placebo.
After 3 years of treatment, at least a 5 mm increase in endometrial thickness, assessed with transvaginal ultrasound, was observed in 1.9% of the 211 women treated with raloxifene 60 mg/ day compared to 1.8% of the 219 women who received placebo.
Después de tres años de tratamiento, se observó, mediante ecografía transvaginal, un incremento en el grosor endometrial igual o superior a 5 mm en un 1,9% de las 211 mujeres tratadas con 60 mg al día de raloxifeno, en comparación con un 1,8% de las 219 mujeres que recibieron placebo.
There were no differences between the raloxifene and placebo groups with respect to the incidence of reported uterine bleeding.
Tampoco se observaron diferencias en la incidencia de sangrado uterino entre los grupos tratados con raloxifeno y placebo.
Endometrial biopsies taken after six months therapy with EVISTA 60 mg daily demonstrated non- proliferative endometrium in all patients.
Las biopsias del endometrio tomadas tras seis meses de tratamiento con 60 mg al día de EVISTA, mostraron que no se produjo proliferación endometrial en ninguna de las pacientes.
In addition, in a study with 2.5 x the recommended daily dose of EVISTA there was no evidence of endometrial proliferation and no increase in uterine volume.
Además, en un estudio en el que se administró 2,5 veces la dosis diaria recomendada de EVISTA, no se observó ni proliferación endometrial ni incremento en el volumen uterino.
In the osteoporosis treatment trial, endometrial thickness was evaluated annually in a subset of the study population (1,644 patients) for 4 years.
En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis se midió anualmente el grosor del endometrio en un subgrupo de la población del estudio (1.644 pacientes) durante cuatro años.
Endometrial thickness measurements in EVISTA treated women were not different from baseline after 4 years of therapy.
Las medidas del grosor del endometrio en las pacientes tratadas con EVISTA no fueron diferentes de los valores iniciales después de cuatro años de tratamiento.
There was no difference between EVISTA and placebo treated women in the incidences of vaginal bleeding (spotting) or vaginal discharge.
9 vaginal (manchado) o flujo vaginal entre las mujeres tratadas con EVISTA y las que recibieron placebo.
Fewer EVISTA treated women than placebo treated women required surgical intervention for uterine prolapse.
Fueron necesarias menos intervenciones quirúrgicas por prolapso uterino en las mujeres tratadas con EVISTA que en las que recibieron placebo.
Safety information following 3 years of raloxifene treatment suggests that raloxifene treatment does not increase pelvic floor relaxation and pelvic floor surgery.
Los datos de seguridad después de tres años sugieren que el tratamiento con raloxifeno no aumenta ni la relajación, ni la cirugía del suelo pélvico.
After 4 years, raloxifene did not increase the risk of endometrial or ovarian cancer.
Después de cuatro años de tratamiento con raloxifeno no se incrementaron los riesgos de cáncer de endometrio ni de ovario.
d) Effects on breast tissue
d) Efectos sobre el tejido mamario
EVISTA does not stimulate breast tissue.
EVISTA no estimula el tejido mamario.
Across all placebo-controlled trials, EVISTA was indistinguishable from placebo with regard to frequency and severity of breast symptoms (no swelling, tenderness and breast pain).
En todos los ensayos clínicos controlados con placebo, EVISTA fue indistinguible de placebo con respecto a la frecuencia y severidad de los síntomas relacionados con la mama (no se produjo hinchazón, sensibilidad ni mastodinia).
Over the 4 years of the osteoporosis treatment trial (involving 7705 patients), EVISTA treatment compared to placebo reduced the risk of total breast cancer by 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69), the risk of invasive breast cancer by 71% (RR 0.29, CI 0.13, 0.58) and the risk of invasive oestrogen receptor (ER) positive breast cancer by 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0.50).
El tratamiento con EVISTA en comparación con placebo redujo el riesgo total de cáncer de mama en un 62% (RR 0,38, IC 0,21 a 0,69), el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 71% (RR 0,29, IC 0,13 a 0,58) y el riesgo de cáncer de mama invasivo con el receptor estrogénico (RE) positivo en un 79% (RR 0,21, IC 0,07 a 0,50) como se observó durante los cuatro años del ensayo clínico de tratamiento en el que participaron 7.705 pacientes.
EVISTA has no effect on the risk of ER negative breast cancers.
EVISTA no afecta al riesgo de cánceres de mama con el receptor estrogénico negativo.
These observations support the conclusion that raloxifene has no intrinsic oestrogen agonist activity in breast tissue.
Estos resultados respaldan la conclusión de que el raloxifeno no tiene actividad agonista estrogénica intrínseca sobre el tejido mamario.
e) Effects on cognitive function
e) Efectos sobre la función cognitiva
No adverse effects on cognitive function have been seen.
No se han observado reacciones adversas en la función cognitiva.
Absorption
Absorción
Raloxifene is absorbed rapidly after oral administration.
El raloxifeno se absorbe rápidamente tras su administración oral.
Approximately 60% of an oral dose is absorbed.
Se absorbe aproximadamente el 60% de una dosis oral.
Presystemic glucuronidation is extensive.
Presenta una extensa glucuronización presistémica.
Absolute bioavailability of raloxifene is 2%.
La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es del 2%.
The time to reach average maximum plasma concentration and bioavailability are functions of systemic interconversion and enterohepatic cycling of raloxifene and its glucuronide metabolites.
Tanto el tiempo para alcanzar el pico de concentración plasmática como la biodisponibilidad dependen de la interconversión sistémica y del ciclo enterohepático de raloxifeno y de sus metabolitos glucuronizados.
Raloxifene is distributed extensively in the body.
El raloxifeno se distribuye ampliamente en el organismo.
The volume of distribution is not dose dependent.
El volumen de distribución no depende de la dosis.
Raloxifene is strongly bound to plasma proteins (98-99%).
El raloxifeno circula altamente ligado a proteínas plasmáticas (98-99%).
Metabolism
Metabolismo
Raloxifene undergoes extensive first pass metabolism to the glucuronide conjugates: raloxifene-4'- glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, and raloxifene-6, 4′ -diglucuronide.
El raloxifeno experimenta un importante efecto de primer paso con formación de conjugados glucurónidos: raloxifeno-4’ -glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido y raloxifeno-6,4’ -diglucurónido.
No other metabolites have been detected.
No se ha encontrado ningún otro metabolito.