qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renal and urinary disorders Renal impairment (incl. blood creatinine increased, blood urea increased) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus (incl. rare cases of generalised pruritus), rash, urticaria (incl. rare cases of generalised urticaria), contusion Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in extremity Injury, poisoning and procedural complications Wound secretion Vascular disorders
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema localizado, edema periférico, sensación de malestar (incl. fatiga, astenia), fiebre.
Haemorrhage (incl. haematoma and rare
Trastornos del sistema inmunológico
critical organ (e. g. brain), adrenal haemorrhage, conjunctival haemorrhage, haemoptysis
Trastornos hepatobiliares:
Hypersensi- tivity
Hipersensibilidad
Hepatic function abnormal
Alteración de la función hepática
Jaundice
Ictericia
*) Adverse events have been reported in other clinical studies than the three phase III studies in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs
*) Aparte de los ensayos de Fase III, se han notificado acontecimientos adversos en otros ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.
Overdose following administration of rivaroxaban may lead to haemorrhagic complications due to its pharmacodynamic properties.
La sobredosis después de la administración de rivaroxaban puede causar complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas.
A specific antidote antagonising the pharmacodynamic effect of rivaroxaban is not available.
No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban.
The use of activated charcoal to reduce absorption in case of rivaroxaban overdose may be considered.
Puede considerarse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxaban.
Should bleeding occur, management of the haemorrhage may include the following steps: • delay of next rivaroxaban administration or discontinuation of treatment as appropriate.
En caso de producirse hemorragia, deberán instaurarse las siguientes medidas: • Retrasar la siguiente administración de rivaroxaban o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente.
Rivaroxaban has mean terminal half-lives between 7 and 11 hours (see section 5.2). • appropriate symptomatic treatment, e. g. mechanical compression, surgical interventions, fluid replacement and haemodynamic support, blood product or component transfusion should be considered.
Rivaroxaban tiene una semivida media de eliminación de entre 7 y 11 horas (ver sección 5.2). • Plantear el tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, mediante compresión mecánica, intervenciones quirúrgicas, reemplazo hídrico y apoyo hemodinámico, y transfusión de hemoderivados o componentes hemáticos.
If life-threatening bleeding cannot be controlled by the above measures, administration of recombinant factor VIIa may be considered.
Si la hemorragia pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de factor VIIa recombinante.
However, there is currently no experience with the use of recombinant factor VIIa in individuals receiving rivaroxaban.
Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben rivaroxaban.
The recommendation is based on limited non-clinical data.
La recomendación se basa en datos no clínicos limitados.
Re-dosing of recombinant factor VIIa shall be considered and titrated depending on improvement of bleeding.
Deberá considerarse la redosificación de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia.
Protamine sulfate and vitamin K are not expected to affect the anticoagulant activity of rivaroxaban.
No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxaban.
There is neither scientific rationale for benefit nor experience with the use of systemic haemostatics (e. g. desmopressin, aprotinin, tranexamic acid, aminocaproic acid) in individuals receiving rivaroxaban.
No hay una justificación científica sobre la ventaja ni la experiencia con hemostáticos sistémicos (por ejemplo, desmopresina, aprotinina, ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben rivaroxaban.
Due to the high plasma protein binding rivaroxaban is not expected to be dialysable.
Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxaban sea dializable.
Other antithrombotic agents, ATC code:
Otros agentes antitrombóticos, código ATC:
Mechanism of Action Rivaroxaban is a highly selective direct factor Xa inhibitor with oral bioavailability.
Mecanismo de acción Rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.
Inhibition of Factor Xa interrupts the intrinsic and extrinsic pathway of the blood coagulation cascade, inhibiting both thrombin formation and development of thrombi.
La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos.
Rivaroxaban does not inhibit thrombin (activated Factor II) and no effects on platelets have been demonstrated.
Rivaroxaban no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.
Pharmacodynamic effects Dose-dependent inhibition of Factor Xa activity was observed in humans.
Efectos farmacodinámicos En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis.
Prothrombin time (PT) is influenced by rivaroxaban in a dose dependent way with a close correlation to plasma concentrations (r value equals 0.98) if Neoplastin is used for the assay.
Rivaroxaban modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98), si se emplea Neoplastin para el análisis.
Other reagents would provide different results.
Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes.
The readout for PT is to be done in seconds, because the INR (International Normalized Ratio) is only calibrated and validated for coumarins and cannot be used for any other anticoagulant.
La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (razón internacional normalizada) sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.
In patients undergoing major orthopaedic surgery, the 5/ 95 percentiles for PT (Neoplastin) 2 - 4 hours after tablet intake (i. e. at the time of maximum effect) ranged from 13 to 25 s (baseline values before surgery 12 to 15s).
En los pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor, los percentiles 5/ 95 del TP (Neoplastin), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 seg (valores basales antes de la intervención 12 a 15 seg.).
The activated partial thomboplastin time (aPTT) and HepTest are also prolonged dose-dependently; however, they are not recommended to assess the pharmacodynamic effect of rivaroxaban.
El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de forma dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxaban.
Anti- Factor Xa activity is also influenced by rivaroxaban; however, no standard for calibration is available.
La actividad anti-factor Xa también está afectada por rivaroxaban; no obstante, no se dispone de un patrón para la calibración.
There is no need for monitoring of coagulation parameters during treatment with rivaroxaban in clinical routine.
En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxaban.
Clinical efficacy and safety The rivaroxaban clinical programme was designed to demonstrate the efficacy of rivaroxaban for the prevention of VTE, i. e. proximal and distal deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs.
Eficacia clínica y seguridad El programa clínico de rivaroxaban se diseñó para demostrar su eficacia en la prevención de los eventos del tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda proximal y distal (TVP), y embolia pulmonar (EP), en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.
Over 9,500 patients (7,050 in total hip replacement surgery and 2,531 in total knee replacement surgery) were studied in controlled randomised double-blind phase III clinical studies, the RECORD-programme.
En ensayos clínicos de fase III, controlados y aleatorizados, el programa RECORD estudió a más de 9.500 pacientes (7.050 con cirugía de reemplazo total de cadera y 2.531 con reemplazo total de rodilla).
8 Rivaroxaban 10 mg once daily (od) started no sooner than 6 hours post-operatively was compared with enoxaparin 40 mg once daily started 12 hours pre-operatively.
El tratamiento con rivaroxaban, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de 6 horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, administrada 12 horas antes de la intervención.
In all three phase III studies (see table 2), rivaroxaban significantly reduced the rate of total VTE (any venographically detected or symptomatic DVT, non fatal PE and death) and major VTE (proximal DVT, non fatal PE and VTE-related death), the pre-specified primary and major secondary efficacy endpoints.
En los tres ensayos clínicos de fase III (ver tabla 2), rivaroxaban redujo significativamente la tasa de tromboembolismo venoso total (cualquier TVP detectada mediante flebografía o sintomática, EP no mortal y muerte) y la tasa de TEV (TVP, EP no mortal y muerte relacionada con TEV), es decir, las variables principales y secundarias mayores preespecificadas en la valoración de la eficacia.
Furthermore, in all three studies the rate of symptomatic VTE (symptomatic DVT, non- fatal PE, VTE-related death) was lower in rivaroxaban treated patients compared to patients treated with enoxaparin.
Además, en los tres ensayos clínicos, la tasa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP no mortal, muerte relacionada con TEV) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxaban, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina.
The main safety endpoint, major bleeding, showed comparable rates for patients treated with rivaroxaban 10 mg compared to enoxaparin 40 mg.
La variable principal de seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxaban, en comparación con 40 mg de enoxaparina.
Table 2:
9 Tabla 2.
Efficacy and safety results from phase III clinical studies
Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III.
Study Population
Población del estudio
4,541 patients undergoing total hip replacement surgery
pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera
2,509 patients undergoing total hip replacement surgery
2.509 pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera
2,531 patients undergoing total replacement surgery
pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla
knee
Enoxa
Treatment dose and duration after surgery
duración del tratamiento después de la intervención
Rivaroxaban Enoxaparin p 10 mg od 40 mg od 35 ± 4 days 35 ± 4 days
10 mg una vez al día 35 ± 4 días
Rivaroxaban Enoxaparin p 10 mg od 40 mg od 35 ± 4 days 12 ± 2 days
40 mg una vez al día 35 ± 4 días
Rivaroxaban Enoxaparin 10 mg od 40 mg od 12 ± 2 days 12 ± 2 days
10 mg una vez 40 mg una 10 mg una vez al día vez al día al día 35 ± 4 días 12 ± 2 días 12 ± 2 días
p
40 mg una vez al día 12 ± 2 días
Total VTE Major VTE
TEV Total
18 (1.1%) 4 (0.2%)
18 (1,1%)
58 (3.7%) 33 (2.0%)
58 (3,7%)
17 (2.0%) 6 (0.6%)
17 (2,0%)
81 (9.3%) < 0.001 49 (5.1%) < 0.001
81 (9,3%) < 0,001
79 (9.6%) 9 (1.0%)
79 (9,6%)
166 (18.9%) < 0.001 24 (2.6%) 0.01
166 (18,9%)
Sympto- matic VTE
TEV mayor
6 (0.4%)
4 (0,2%)
11 (0.7%)
33 (2,0%)
3 (0.4%)
6 (0,6%)
15 (1.7%)
49 (5,1%) < 0,001
8 (1.0%)
9 (1,0%)
24 (2.7%)
24 (2,6%)
Major bleedings
TEV sintomático Hemorragias mayores
6 (0.3%)
6 (0,4%) 6 (0,3%)
2 (0.1%)
11 (0,7%) 2 (0,1%)
1 (0.1%)
3 (0,4%) 1 (0,1%)
1 (0.1%)
15 (1,7%) 1 (0,1%)
7 (0.6%)
8 (1,0%) 7 (0,6%)
6 (0.5%)
24 (2,7%) 6 (0,5%)
The analysis of the pooled results of the phase III trials corroborated the data obtained in the individual studies regarding reduction of total VTE, major VTE and symptomatic VTE with rivaroxaban 10 mg once daily compared to enoxaparin 40 mg once daily.
El análisis de los resultados agrupados de los ensayos clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción del TEV total, TEV mayor y TEV sintomático con 10 mg de rivaroxaban, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día.
Absorption The absolute bioavailability of rivaroxaban is high (80% - 100%) for the 10 mg dose.
La biodisponibilidad absoluta de rivaroxaban es elevada (80% - 100%) para la dosis de 10 mg.
Rivaroxaban is rapidly absorbed with maximum concentrations (Cmax) appearing 2 - 4 hours after tablet intake.
Rivaroxaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido.
Intake with food does not affect rivaroxaban AUC or Cmax at the 10 mg dose.
La ingesta de alimentos con rivaroxaban (a la dosis de 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmax.
Rivaroxaban 10 mg dose can be taken with or without food.
La dosis de 10 mg de rivaroxaban puede tomarse con o sin alimentos.
Rivaroxaban pharmacokinetics are approximately linear up to about 15 mg once daily.
Rivaroxaban presenta una farmacocinética lineal hasta, aproximadamente, 15 mg administrados una vez al día.
At higher doses rivaroxaban displays dissolution limited absorption with decreased bioavailability and decreased absorption rate with increased dose.
A dosis más altas, rivaroxaban muestra una absorción disminuida, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción dosis-dependiente.
This is more marked in fasting state than in fed state.
Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos.
Variability in rivaroxaban pharmacokinetics is moderate with inter-individual variability (CV%) ranging from 30% to 40%, apart from the day of surgery and the following day when variability in exposure is high (70%).
La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxaban es moderada; con una variabilidad interindividual (CV%) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la intervención quirúrgica y el siguiente día, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%).
Distribution Plasma protein binding in humans is high at approximately 92% to 95%, with serum albumin being the main binding component.
Distribución La unión a las proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92% al 95%, aproximadamente, y la albúmina sérica es el principal componente de unión.
The volume of distribution is moderate with Vss being approximately 50 litres.
El volumen de distribución es moderado, con un Vss de aproximadamente 50 litros.
Metabolism and Elimination Of the administered rivaroxaban dose, approximately 2/ 3 undergoes metabolic degradation, with half then being eliminated renally and the other half eliminated by the faecal route.
Metabolismo y eliminación De la dosis administrada de rivaroxaban, se metaboliza aproximadamente 2/ 3; después, la mitad se elimina por la vía renal y la otra mitad se elimina por la vía fecal.
The final 1/ 3 of the administered dose undergoes direct renal excretion as unchanged active substance in the urine, mainly via active renal secretion.
El 1/ 3 restante de la dosis administrada sufre excreción renal directa como principio activo no modificado a través de la orina, principalmente mediante secreción renal activa.
9 Rivaroxaban is metabolised via CYP3A4, CYP2J2 and CYP-independent mechanisms.
Rivaroxaban es metabolizado mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP.
Oxidative degradation of the morpholinone moiety and hydrolysis of the amide bonds are the major sites of biotransformation.
Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida.
Based on in vitro investigations rivaroxaban is a substrate of the transporter proteins P-gp (P-glycoprotein) and Bcrp (breast cancer resistance protein).
Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).
Unchanged rivaroxaban is the most important compound in human plasma, with no major or active circulating metabolites being present.
Rivaroxaban en forma inalterada es el compuesto más importante en plasma humano, y no hay presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes.
With a systemic clearance of about 10 l/ h, rivaroxaban can be classified as a low-clearance drug.
Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/ h, rivaroxaban puede clasificarse como un fármaco de bajo aclaramiento.
After intravenous administration of a 1 mg dose the elimination half-life is about 4.5 hours.
Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas.
After oral administration of a 10 mg dose the elimination becomes absorption rate limited with mean terminal half-lives of 7 to 11 hours.
Después de la administración por vía oral de una dosis de 10 mg, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción, con semividas de eliminación medias entre 7 y 11 horas.
Special populations Gender/ Elderly (above 65 years) Elderly patients exhibited higher plasma concentrations than younger patients, with mean AUC values being approximately 1.5 fold higher, mainly due to reduced (apparent) total and renal clearance.
Poblaciones especiales Sexo / personas de edad avanzada (más de 65 años) Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores,
No dose adjustment is necessary.
No es necesario un ajuste de la dosis.
There were no clinically relevant differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics between male and female patients.
No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes hombres y mujeres.
Different weight categories Extremes in body weight (< 50 kg or > 120 kg) had only a small influence on rivaroxaban plasma concentrations (less than 25%).
Peso corporal Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (menos del 25%).
Inter-ethnic differences No clinically relevant inter-ethnic differences among Caucasian, African-American, Hispanic, Japanese or Chinese patients were observed regarding rivaroxaban pharmacokinetics and pharmacodynamics.
Origen étnico No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza caucásica, afroamericana, hispana, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas.
Hepatic impairment Cirrhotic patients with mild hepatic impairment (classified as Child Pugh A) exhibited only minor changes in rivaroxaban pharmacokinetics (1.2 fold increase in rivaroxaban AUC on average), nearly comparable to their matched healthy control group.
Insuficiencia hepática Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento medio del AUC de rivaroxaban de 1,2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos.
In cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (classified as Child Pugh B), rivaroxaban mean AUC was significantly increased by 2.3 fold compared to healthy volunteers.
En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxaban estaba aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con voluntarios sanos.
Unbound AUC was increased 2.6 fold.
El AUC parcial aumentó 2,6 veces.
These patients also had reduced renal elimination of rivaroxaban, similar to patients with moderate renal impairment.
Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada.
The inhibition of Factor Xa activity was increased by a factor of 2.6 in patients with moderate hepatic impairment as compared to healthy volunteers; prolongation of PT was similarly increased by a factor of 2.1.
La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1.
Patients with moderate hepatic impairment were more sensitive to rivaroxaban resulting in a steeper PK/ PD relationship between concentration and PT.
Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética / farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP.
Xarelto is contraindicated in patients with hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk.
Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia.
Xarelto may be used with caution in cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) if it is not associated with coagulopathy (see sections 4.3 and 4.4).
Xarelto puede utilizarse con precaución en pacientes cirróticos con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía (ver secciones 4.3 y 4.4)
Renal impairment There was an increase in rivaroxaban exposure correlated to decrease in renal function, as assessed via creatinine clearance measurements.
Insuficiencia renal Se observó un aumento de la exposición de rivaroxaban, correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina.
In individuals with mild (creatinine clearance 50 - 80 ml/ min), moderate (creatinine clearance 30 - 49 ml/ min) and severe (creatinine clearance 15 - 29 ml/ min) renal impairment, rivaroxaban plasma concentrations (AUC) were increased 1.4, 1.5 and 1.6 fold respectively.
En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 80 a 50 ml/ min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/ min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/ min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente.
Corresponding increases in pharmacodynamic effects were more pronounced.
Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados.
In individuals with mild, moderate and severe renal impairment the overall inhibition of factor Xa activity was increased by a factor of 1.5, 1.9 and 2.0 respectively as compared to healthy volunteers; prolongation of PT was similarly increased by a factor of 1.3, 2.2 and 2.4 respectively.
En personas con insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1,3, 2,2 y 2,4.
There are no data in patients with creatinine clearance < 15 ml/ min.
No hay datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/ min.
Due to the high plasma protein binding rivaroxaban is not expected to be dialysable.
Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.
Use is not recommended in patients with creatinine clearance < 15 ml/ min.
No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/ min.
Xarelto is to be used with caution in patients with creatinine clearance 15 - 29 ml/ min (see section 4.4).
Xarelto debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/ min (ver sección 4.4).
10 Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationship The Pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/ PD) relationship between rivaroxaban plasma concentration and several PD endpoints (Factor Xa inhibition, PT, aPTT, Heptest) has been evaluated after administration of a wide range of doses (5 - 30 mg bid).
Relación farmacocinética / farmacodinámica Se ha evaluado la relación farmacocinética / farmacodinámica (PK/ PD) entre la concentración plasmática de rivaroxaban y varios criterios de valoración farmacodinámicos (inhibición del factor Xa, tiempo de protrombina (TP), TTPa, Heptest) después de la administración de una amplia rango de dosis (de 5 a 30 mg dos veces al día).
Rivaroxaban 10 mg od results in a steady state Cmax of about 125 µg/ l.
La administración una vez al día de 10 mg de rivaroxaban produce una Cmax en estado de equilibrio de aproximadamente 125 µg/ l.
The relationship between rivaroxaban concentration and Factor Xa activity was best described by an Emax model.
Esta relación entre la concentración de rivaroxaban y la actividad del factor Xa se describió de manera óptima por un modelo Emax.
For PT, the linear intercept model generally described the data better.
En el caso del TP, por lo general, el modelo de intersección lineal describió mejor los datos.
Depending on the different PT reagents used, the slope differed considerably.
Dependiendo de los diferentes reactivos usados en el TP, la pendiente difirió considerablemente.
When Neoplastin PT was used, baseline PT was about 13 s and the slope was around 3 to 4 s/ (100 µg/ l).
Cuando se usó Neoplastin PT, el TP inicial fue de aproximadamente 13 seg., y la pendiente fue de aproximadamente 3 a 4 seg/ (100 µg/ l).
The results of the PK/ PD analyses in Phase II were consistent with the data established in healthy subjects.
En pacientes, los
In patients, baseline Factor Xa and PT were influenced by the surgery resulting in a difference in the concentration-PT slope between the day post-surgery and steady state.
11 valores iniciales del factor Xa y del TP se vieron afectados por la intervención quirúrgica y dieron como resultado una diferencia en la pendiente de concentración-TP entre el día después de la intervención y el estado de equilibrio.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, single dose toxicity, phototoxicity and genotoxicity.
Los datos no clínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, a partir de los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, con dosis única, en cuanto a toxicidad, fototoxicidad y genotoxicidad.
Effects observed in repeat-dose toxicity studies were mainly due to the exaggerated pharmacodynamic activity of rivaroxaban.
Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica incrementada de rivaroxaban.
In rats, increased IgG and IgA plasma levels were seen at clinically relevant exposure levels.
En ratas, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de IgG e IgA, a niveles de exposición clínicamente relevantes.
Animal studies have shown reproductive toxicity related to the pharmacological mode of action of rivaroxaban (e. g. haemorrhagic complications).
Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológico de rivaroxaban (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas).
Embryo-foetal toxicity (post-implantation loss, retarded/ progressed ossification, hepatic multiple light coloured spots) and an increased incidence of common malformations as well as placental changes were observed at clinically relevant plasma concentrations.
A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o progreso de la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios.
In the pre- and post-natal study in rats, reduced viability of the offspring was observed at doses that were toxic to the dams.
En el estudio prenatal y postnatal en ratas, se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las hembras.
Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Lactose monohydrate Hypromellose Sodium laurilsulfate Magnesium stearate
Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Lactosa monohidrato Hipromelosa Laurilsulfato de sodio Estearato de magnesio
Film-coat:
Cubierta pelicular:
Macrogol 3350 Hypromellose Titanium dioxide (E171) Iron oxide red (E172)
Macrogol 3350 Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172)
PP/ Aluminium foil blisters or PVC/ PVDC/ Aluminium foil blisters in cartons of 5, 10, 30 and 100 tablets.
Blíster de PP / lámina de aluminio o blíster de PVC / PVDC / lámina de aluminio en envases de 5, 10, 30 y 100 comprimidos.
{DD/ MM/ YYYY}
{DÍA/ MES/ AÑO}
{MM/ YYYY}
{MES/ AÑO}
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE Name and address of the manufacturer(s) responsible for batch release
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 9.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de Farmacovigilancia El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia, tal y como se describe en la versión 4.0, del 30 de julio de 2007 presentada en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización, está instaurado y en funcionamiento antes y durante la puesta en el mercado del producto.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP
Plan de Gestión deRiesgos El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de Farmacovigilancia detallados en el Plan de Farmacovigilancia, como se acordó en la versión 01, del 11 de enero de 2007 del Plan de Gestión de Riesgos presentado en el Módulo 1.8.2 de la Solicitud de Autorización de Comercialización y en cualquier actualización posterior del Plan de Gestión de Riesgos acordada por el CHMP.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Además, se debe presentar un Plan de Gestión de Riesgos actualizado • Cuando se reciba nueva información que pueda afectar las Especificaciones de Seguridad vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización de riesgos. • En los 60 días siguientes a la fecha de consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos). • A petición de la EMEA.
Outer Carton
Estuche
Xarelto 10 mg film-coated tablets Rivaroxaban
Xarelto 10 mg, comprimidos recubiertos con película Rivaroxaban
5 film-coated tablets 10 film-coated tablets 30 film-coated tablets 100 film-coated tablets
5 comprimidos recubiertos con película 10 comprimidos recubiertos con película 30 comprimidos recubiertos con película 100 comprimidos recubiertos con película
Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Germany
Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen Alemania
18 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
19 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
Blister
Blíster
Xarelto 10 mg tablets Rivaroxaban
Xarelto 10 mg comprimidos recubiertos con película.
Bayer (logo)
Bayer (logotipo)
What Xarelto is and what it is used for 2.
Qué es Xarelto y para qué se utiliza 2.
Before you take Xarelto 3.
Antes de tomar Xarelto 3.
How to take Xarelto 4.
Cómo tomar Xarelto 4.
How to store Xarelto 6.
Conservación de Xarelto 6.
WHAT XARELTO IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES XARELTO Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Xarelto is used to prevent blood clots in your veins after a hip or knee replacement operation.
Xarelto se usa para prevenir la formación de coágulos de sangre en las venas después de una operación de sustitución de cadera o rodilla.
Your doctor has prescribed this medicine for you because after an operation you are at an increased risk of getting blood clots.
Su médico le ha recetado este medicamento porque después de una operación tiene más riesgo de que se le formen coágulos de sangre.
Xarelto belongs to a group of medicines called antithrombotic agents.
Xarelto pertenece a un grupo de medicamentos llamados agentes antitrombóticos.
It works by blocking a blood clotting factor (factor Xa) and thus reducing the tendency of the blood to form clots.
Actúa mediante el bloqueo de un factor de la coagulación (factor Xa) y, por lo tanto, reduciendo la tendencia de la sangre a formar coágulos.
BEFORE YOU TAKE XARELTO
ANTES DE TOMAR XARELTO
Do not take Xarelto
No tome Xarelto
- if you are allergic (hypersensitive) to rivaroxaban or any of the other ingredients of Xarelto.
- Si es alérgico (hipersensible) al rivaroxaban o a cualquiera de los demás componentes de Xarelto.
The ingredients are listed at the end of this leaflet
Los componentes se enumeran al final de este prospecto.
- if you are bleeding excessively
- Si sangra excesivamente.
- if you have a liver disease which leads to an increased risk of bleeding
- Si padece una enfermedad del hígado que aumente el riesgo de sangrado.
- if you are pregnant or breast-feeding
- Si está embarazada o en período de lactancia.
Do not take Xarelto and tell your doctor if any of these apply to you.
No tome Xarelto e informe a su médico si alguna de estas circunstancias se aplican a su caso.
Take special care with Xarelto
Tenga especial cuidado con Xarelto
- if you have moderate or severe kidney disease
- Si padece una enfermedad renal moderada o grave.
- if you have moderate liver disease
- Si padece una enfermedad moderada del hígado
- if you have an increased risk of bleeding such as:
- Si tiene un riesgo aumentado de sangrado, como por ejemplo:
▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪
Enfermedad hemorrágica.
bleeding disorders very high blood pressure, not controlled by medical treatment active ulcer or a recent ulcer of your stomach or bowel a problem with the blood vessels in the back of your eyes (retinopathy) recent bleeding in your brain (intracranial or intracerebral bleeding) problems with the blood vessels in your brain or spinal column a recent operation on your brain, spinal column or eye
Una intervención reciente en el cerebro, la columna vertebral o los ojos.
Tell your doctor before you take Xarelto, if any of these apply to you.
Si presenta alguna de estas condiciones, informe a su médico antes de tomar Xarelto.
Your doctor will decide, if you should be treated with Xarelto and if you should be kept under closer observation.
Su médico decidirá si debe ser tratado con Xarelto y si debe mantenerse bajo observación más estrecha.
- Xarelto is not recommended after an operation of a hip fracture.
- Xarelto no está recomendado tras una intervención de fractura de cadera.
- in children and adolescents, Xarelto is not recommended for people under 18 years of age.
No se
There is not enough information on its use in children and adolescents.
dispone de suficiente información sobre su uso en niños y adolescentes.
- if your operation involves a catheter or injection into your spinal column (e.g. for epidural
- Si su operación supone la colocación de un catéter o inyección en la columna vertebral (por
or spinal anaesthesia or pain reduction):
ejemplo, para anestesia o reducción del dolor epidural o espinal):
▪
Si está tomando:
it is very important to take Xarelto before and after the injection or removal of the catheter exactly at the times you have been told by your doctor
- Algunos medicamentos para las infecciones fúngicas (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol,
▪
voriconazol, posaconazol, fluconazol), a menos que sólo se apliquen en la piel.
tell your doctor immediately if you get numbness or weakness of your legs or problems with your bowel or bladder after the end of anaesthesia, because urgent care is necessary.
- Algunos medicamentos antivirales para el VIH / SIDA (por ejemplo, ritonavir).
Taking other medicines Tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
- Otros medicamentos para reducir la coagulación de la sangre (por ejemplo, enoxaparina o
- If you are taking:
clopidogrel).
▪
- Antiinflamatorios y medicamentos para aliviar el dolor (por ejemplo, naproxeno o ácido
some medicines for fungal infections (e.g. ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, fluconazole), unless they are only applied to the skin
Su médico decidirá si debe ser tratado con Xarelto y si debe mantenerse bajo observación más estrecha.
▪ ▪ ▪
Si usted toma:
some anti-viral medicines for HIV / AIDS (e.g. ritonavir) other medicines to reduce blood clotting (e.g. enoxaparin or clopidogrel) anti-inflammatory and pain relieving medicines (e.g. naproxen or acetylsalicylic acid)
- Algunos medicamentos para el tratamiento de la epilepsia (fenitoína, carbamazepina,
Tell your doctor before taking Xarelto, because its effect may be increased.
fenobarbital),
Your doctor will decide, if you should be treated with Xarelto and if you should be kept under closer observation.
- Hierba de San Juan (Hipérico), un medicamento a base de plantas para el tratamiento de la
- If you are taking:
depresión,
▪ ▪ ▪
- Rifampicina, un antibiótico.
Tell your doctor before taking Xarelto, because its effect may be reduced.
Informe a su médico antes de tomar Xarelto, porque su efecto puede estar disminuido.
Your doctor will decide, if you should be treated with Xarelto and if you should be kept under closer observation.
Su médico decidirá sidebe ser tratado con Xarelto y si debe mantenerse bajo observación más estrecha.
Taking Xarelto with food and drink Xarelto can be taken with or without food.
Toma de Xarelto con alimentos y bebidas Xarelto puede tomarse con o sin alimentos.
Pregnancy and breast-feeding If you are pregnant or breast-feeding do not take Xarelto.
Embarazo y lactancia Si está embarazada o si está en período de lactancia, no tome Xarelto.
If there is a chance that you could become pregnant, use a reliable contraceptive while you are taking Xarelto.
Si hay alguna posibilidad de que se quede embarazada, utilice un anticonceptivo fiable mientras toma Xarelto.
If you become pregnant while you are taking Xarelto, immediately tell your doctor, who will decide how you should be treated.
Si se queda embarazada mientras toma Xarelto, informe inmediatamente a su médico, quien decidirá cómo deberá tratarse.
Driving and using machines No studies on the effects of Xarelto on the ability to drive and use machines have been performed.
Conducción y uso de máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos de Xarelto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
However, Xarelto may cause side effects such as dizziness or fainting.
Sin embargo, Xarelto puede causar efectos adversos como mareos o desvanecimientos.
You should not drive or use machines if you are affected by these symptoms.
No deberá conducir ni utilizar máquinas si está afectado por estos síntomas.
For Xarelto, these side effects are uncommon (see section 4 “Possible side effects”).
En el caso de Xarelto, estos efectos adversos son poco frecuentes (ver sección 4 “ Posibles efectos adversos”).
Important information about some of the ingredients of Xarelto Xarelto contains lactose.
Información importante sobre algunos de los componentes de Xarelto Xarelto contiene lactosa.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking Xarelto.
Si su médico le ha dicho que tiene una intolerancia a ciertos azúcares, hable con él antes de tomar Xarelto.
HOW TO TAKE XARELTO
CÓMO TOMAR XARELTO
Always take Xarelto exactly as your doctor has told you.
Siga exactamente las instrucciones de administración de Xarelto indicadas por su médico.
How much to take The usual dose is one tablet (10 mg) once a day.
Qué cantidad tomar La dosis habitual es un comprimido (10 mg) una vez al día.
Swallow the tablet preferably with water.
Tome el comprimido, preferentemente con agua.
22 When to take Xarelto Take the first tablet 6 - 10 hours after your operation.
Cuándo tomar Xarelto Tome el primer comprimido entre 6 y 10 horas después de la operación.
Then take a tablet every day until your doctor tells you to stop.
A continuación, tome un comprimido cada día, hasta que su médico se lo indique.
Try to take the tablet at the same time every day to help you to remember it.
Trate de tomar un comprimido a la misma hora cada día, para ayudarle a recordarlo.
If you have had a major hip operation you will usually take the tablets for 5 weeks.
Si se ha sometido a una cirugía mayor de cadera, generalmente tomará comprimidos durante 5 semanas.
If you have had a major knee operation you will usually take the tablets for 2 weeks.
Si se ha sometido a una cirugía mayor de rodilla, generalmente tomará comprimidos durante 2 semanas.
If you take more Xarelto than you should Contact your doctor immediately if you have taken too m any Xarelto tablets.
Si toma más Xarelto del que debiera Llame inmediatamente a su médico si ha tomado demasiados comprimidos de Xarelto.
Taking too much Xarelto increases the risk of bleeding.
Tomar demasiado Xarelto aumenta el riesgo de sangrado.
If you forget to take Xarelto If you have missed a dose, take it as soon as you remember.
Si olvidó tomar Xarelto Si olvidó tomar una dosis, tómela en cuanto se acuerde.
Take the next tablet on the following day and then carry on taking a tablet once a day as normal.
Tome el siguiente comprimido al día siguiente y, después, siga tomando un comprimido cada día, como de costumbre.
If you stop taking Xarelto Don’t stop taking Xarelto without talking to your doctor first, because Xarelto prevents the development of a serious condition.
Si interrumpe el tratamiento con Xarelto No interrumpa el tratamiento con Xarelto sin hablar primero con su médico, porque Xarelto previene el desarrollo de una afección grave.
Like all medicines, Xarelto can cause side effects, although not everybody gets them.
Al igual que todos los medicamentos, Xarelto puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Like other similar medicines (antithrombotic agents), Xarelto may cause bleedings which may potentially be life threatening.
Al igual que otros medicamentos similares (antitrombóticos), Xarelto puede causar sangrados, que pueden poner en peligro la vida del paciente.
In some cases these bleedings may not be obvious.
En algunos casos, estos pueden no ser obvios.
Tell your doctor, if you experience any of the following side effects:
Informe a su médico si sufre alguno de los siguientes efectos adversos: • Sangrado prolongado o excesivo. • Debilidad acusada, cansancio, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicable.
- exceptional weakness, tiredness, paleness, dizziness, headache or unexplained swelling.
Su médico decidirá mantenerle bajo observación más estrecha o modificar su tratamiento.
Your doctor may decide to keep you under closer observation or change how you should be treated.
La frecuencia de los posibles efectos adversos que se enumeran a continuación se define por medio de la siguiente convención:
The frequency of possible side effects listed below is defined using the following convention: very common (affects more than 1 user in 10) common (affects 1 to 10 users in 100) uncommon (affects 1 to 10 users in 1,000) rare (affects 1 to 10 users in 10,000) very rare (affects less than 1 user in 10,000) not known (frequency cannot be estimated from the available data).
Muy frecuente (afecta a más de 1 usuario de cada 10) Frecuente (afecta a 1 a 10 usuarios de cada 100) Poco frecuente (afecta a 1 a 10 usuarios de cada 1.000) Raro (afecta a 1 a 10 usuarios de cada 10.000) Muy raro (afecta a menos de 1 usuario de cada 10.000) Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Common side effects
24 Efectos adversos frecuentes
- bleeding following your operation
- Sangrado después de la intervención
- reduction in red blood cells which can make your sk in pale and cause weakness or breathlessness
- Disminución de los glóbulos rojos de la sangre, lo que puede hacer que su piel se ponga pálida, y
- feeling sick
- Náuseas
- blood tests may show an increase in some liver enzymes
- Los análisis de sangre pueden mostrar un aumento de algunas enzimas del hígado.
- bleeding in your stomach or bowel, genital bleeding, nose bleed
- Sangrado del estómago o el intestino, hemorragia genital, hemorragia nasal.
- bleeding into tissue or a cavity of your body (haematoma, bruising)
- Sangrado hacia un tejido o cavidad del organismo (hematoma, cardenales).
- blood in your urine
- Sangre en la orina.
- oozing of blood or fluid from surgical wound
- Secreción de sangre o líquido (supuración) procedente de la herida quirúrgica.
- raised heartbeat
- Aumento de la frecuencia cardíaca.
- low blood pressure
- Presión arterial baja.
- feeling unwell (weakness, tiredness), headache, dizziness, fainting
- Sensación de malestar (cansancio, debilidad, dolor de cabeza, mareos, desvanecimiento).
- stomach ache, indigestion, constipation, diarrhoea, being sick
- Dolor de estómago, indigestión, estreñimiento, diarrea, náuseas.
- dry mouth
- Sequedad de la boca.
- localised swelling, swelling in your limbs
- Hinchazón localizada, hinchazón de las extremidades.
- fever
- Fiebre.
- pain in your limbs
- Dolor en las extremidades.
- rash, itchy skin, hives
- Erupción cutánea, picor de piel, ronchas cutáneas.
- impaired function of your kidneys
- Alteración de la función de los riñones.
- blood tests may show an increase in bilirubin, some pancreatic enzymes or in the number of platelets
- Los análisis de sangre muestran un aumento de la bilirrubina, algunas enzimas pancreáticas o del
Rare side effects
número de plaquetas.
- impaired function of your liver
- Alteración de la función del hígado.
- allergic skin reactions
- Reacciones alérgicas de la piel.
Side effects where frequency is not known
Efectos adversos cuya frecuencia se desconoce
- bleeding into a critical organ (e.g. your brain)
- Hemorragia en un órgano vital (por ejemplo, el cerebro)
- adrenal bleeding
- Hemorragia suprarrenal
- bleeding from the whites of your eyes
- Hemorragia en la esclerótica de los ojos
- coughing up blood
- Tos con sangre
- yellowing of the skin and eye (jaundice)
- Coloración amarilla de la piel y los ojos (ictericia)
- hypersensitivity
- Hipersensibilidad
HOW TO STORE XARELTO
CONSERVACIÓN DE XARELTO
Do not use Xarelto after the expiry date which is stated on the carton and on each blister after EXP.
No utilice Xarelto después de la fecha de caducidad que aparece en el estuche y en cada blíster, después de “ EXP”.
What Xarelto contains
Qué contiene Xarelto
- The active substance is rivaroxaban.
- El principio activo es rivaroxaban.
Each tablet contains 10 mg of rivaroxaban.
Cada comprimido contiene 10 mg de rivaroxaban.
Tablet core: microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, lactose monohydrate, hypromellose, sodium laurilsulfate, magnesium stearate.
Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, monohidrato de lactosa, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio.
Film coat: macrogol 3350, hypromellose, titanium dioxide (E171), iron oxide red (E172).
Recubrimiento pelicular: macrogol 3350, hipromelosa, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172).