qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
However, when driving or operating machines, it should be taken into account that dizziness and somnolence have been reported.
Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado casos de mareos y somnolencia.
In 9 large clinical trials of up to 2 years in duration, over 2700 patients have received treatment with Januvia 100 mg per day alone or in combination with metformin, a sulphonylurea (with or without metformin) or a PPARγ agent.
En 9 ensayos clínicos con un número grande de pacientes de hasta 2 años de duración, más de 2.700 pacientes han recibido tratamiento con 100 mg de Januvia al día, solo o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o un agonista PPARγ.
In these trials, the rate of discontinuation due to adverse experiences considered drug-related was 0.8% with 100 mg per day and 1.5% with other treatments.
En estos ensayos, la tasa de abandonos por reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco fue del 0,8% con 100 mg al día y del 1,5% con los otros tratamientos.
No adverse reactions considered as drug-related were reported in patients treated with sitagliptin occurring in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients treated with control.
En los pacientes tratados con sitagliptina las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco no se notificaron con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con control.
Adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin occurring in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients treated with placebo are listed below (Table 1) by system organ class and frequency.
Las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco, notificadas en pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo, se indican a continuación (Tabla 1) clasificados por sistemas y frecuencia.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000); and very rare (< 1/ 10000).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); y muy raras (< 1/ 10.000).
The frequency of adverse reactions identified from placebo-controlled clinical studies
Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados con placebo
Frequency of adverse reaction by treatment regimen
Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento
Sitagliptin with Sitagliptin with Sitagliptin with 1 2
Sitagliptina con Sitagliptina con metformina1 una sulfonilurea2
Sitagliptin with
Sitagliptina con un PPARγ (pioglitazona)4
Metformin
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
a Sulfonylurea
hipoglucemia*
Metformin and a a PPARγ Agent Sulfonylurea3 (pioglitazone)4
Muy frecuente
Metabolism and nutrition disorders
Muy frecuente
hypoglycaemia*
Frecuente
Very common
Poco frecuente
Very common Common
Trastornos gastrointestinales
Nervous system disorders somnolence
Poco frecuente Frecuente Poco frecuente
Uncommon
Frecuente
Gastrointestinal disorders
5 Reacción adversa
diarrhea nausea flatulence constipation upper abdominal pain
Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento
Uncommon Common Uncommon
Trastornos generales
Common
Sitagliptina con Sitagliptina con metformina1 una sulfonilurea2
Common
Sitagliptina con metformina y una sulfonilurea 3
General disorders peripheral oedema
Sitagliptina con un PPARγ (pioglitazona)4
Investigations blood glucose decreased *
Exploraciones complementarias
In clinical trials of Januvia as monotherapy and sitagliptin as part of combination therapy with metformin or pioglitazone, rates of hypoglycaemia reported with sitagliptin were similar to rates in patients taking placebo.
* En ensayos clínicos controlados de Januvia, en monoterapia y sitagliptina como parte de tratamiento de combinación con metformina o pioglitazona, los índices de hipoglucemia comunicados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes que tomaban placebo.
5 1 In this placebo-controlled 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily in combination with metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin/ metformin compared to treatment with placebo/ metformin was 9.3% and 10.1%, respectively.
1 En este ensayo controlado con placebo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/ metformina, en comparación con el tratamiento con placebo/ metformina, fue del 9,3% y el 10,1%, respectivamente.
In an additional 1-year study of sitagliptin 100 mg once daily in combination with metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin/ metformin compared to sulphonylurea/ metformin was 14.5% and 30.3%, respectively.
En un ensayo adicional de un año de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/ metformina, en comparación con el tratamiento con sulfonilurea/ metformina, fue del 14,5% y el 30,3%, respectivamente.
In pooled studies of up to 1 year in duration comparing sitagliptin/ metformin to a sulphonylurea agent/ metformin, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin 100 mg occurring in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving the sulphonylurea agent are as follows: anorexia (Metabolism and nutritional disorders; frequency uncommon) and weight decreased (Investigations; frequency uncommon).
En ensayos combinados de hasta un año de duración que compararon sitagliptina/ metformina frente a una sulfonilurea/ metformina, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con sulfonilurea fueron las siguientes: anorexia (Trastornos del metabolismo y de la nutrición; poco frecuente) y disminución del peso (Exploraciones complementarias; poco frecuente).
2 In this 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily in combination with glimepiride, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin/ glimepiride compared to treatment with placebo/ glimepiride was 11.3% and 6.6%, respectively.
2 En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con glimepirida, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/ glimepirida, en comparación con los tratados con placebo/ glimepirida, fue del 11,3% y del 6,6%, respectivamente.
3 In this 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily in combination with glimepiride and metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin in combination with glimepiride/ metformin compared to treatment with placebo in combination with glimepiride/ metformin was 18.1% and 7.1%, respectively.
3 En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con glimepirida y metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con glimepirida/ metformina, en comparación con los tratados con placebo en combinación con glimepirida/ metformina, fue del 18,1% y del 7,1%, respectivamente.
4 In this 24-week study of the combination of sitagliptin 100 mg once daily and pioglitazone, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin/ pioglitazone compared to patients treated with placebo/ pioglitazone was 9.1% and 9.0%, respectively.
4 En este ensayo de 24 semanas de la combinación de 100 mg de sitagliptina una vez al día y pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con sitagliptina/ pioglitazona, en comparación con los pacientes tratados con placebo/ pioglitazona, fue del 9,1% y el 9,0%, respectivamente.
In addition, in monotherapy studies of up to 24 weeks in duration of sitagliptin 100 mg once daily alone compared to placebo, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving placebo are headache, hypoglycaemia, constipation, and dizziness.
Además, en los ensayos en monoterapia de hasta 24 semanas de duración con 100 mg de sitagliptina una vez al día solo comparado con placebo, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareo.
In addition to the drug-related adverse experiences described above, adverse experiences reported regardless of causal relationship to medication and occurring in at least 5% and more commonly in patients treated with Januvia included upper respiratory tract infection and nasopharyngitis.
6 Además de los efectos adversos relacionados con el fármaco descritos anteriormente, otros acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que se produjeron en al menos el 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con Januvia, incluyeron resfriado y nasofaringitis.
Additional adverse experiences reported regardless of causal relationship to medication that occurred more frequently in patients treated with Januvia (not reaching the 5% level, but occurring with an incidence of > 0.5% higher with Januvia than that in the control group) included osteoarthritis and pain in extremity.
Acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que ocurrieron con más frecuencia en los pacientes tratados con Januvia (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con Januvia con una incidencia superior al > 0,5% respecto al grupo control), incluyeron artrosis y dolor en las extremidades.
In a 24-week study of initial combination therapy with sitagliptin and metformin administered twice daily (sitagliptin/ metformin 50 mg/ 500 mg or 50 mg/ 1000 mg), the overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin compared to patients treated with placebo was 14.0% and 9.7%, respectively.
En un ensayo de 24 semanas de terapia de combinación inicial con sitagliptina y metformina dos veces al día (sitagliptina/ metformina 50 mg/ 500 mg o 50 mg/ 1000 mg), la incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina, en comparación con los pacientes tratados con placebo, fue del 14,0% y 9,7% respectivamente.
The overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin was comparable to metformin alone (14.0% each) and greater than sitagliptin alone (6.7%), with the differences relative to sitagliptin alone primarily due to gastrointestinal adverse reactions.
La incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue comparable a las de metformina sola (14,0% cada una) y superior que sitagliptina sola (6,7%), con las diferencias relativas a sitagliptina sola primariamente debido a las reacciones adversas gastrointestinales.
Across clinical studies, a small increase in white blood cell count (approximately 200 cells/ microl difference in WBC vs. placebo; mean baseline WBC approximately 6600 cells/ microl) was observed due to an increase in neutrophils.
En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (la diferencia de leucocitos frente al placebo fue de aproximadamente 200 células/ microlitro; el valor basal medio de leucocitos fue de aproximadamente 6.600 células/ microlitro) debido a un incremento de neutrófilos.
This observation was seen in most but not all studies.
Esta observación se halló en la mayoría de los ensayos, pero no en todos.
6 No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with Januvia treatment.
No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el ECG (incluido el intervalo QTc) con el tratamiento de Januvia.
Post-marketing Experience:
Experiencia post-comercialización:
During post-marketing experience the following additional side effects have been reported (frequency not known): hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome (see section 4.4).
Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización (frecuencia no conocida): reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, rash cutáneo, urticaria y enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (ver sección 4.4.).
During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 800 mg sitagliptin were generally well tolerated.
Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina en general se toleraron bien.
Minimal increases in QTc, not considered to be clinically relevant, were observed in one study at a dose of 800 mg sitagliptin.
En un ensayo con una dosis de 800 mg de sitagliptina, se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes.
There is no experience with doses above 800 mg in humans.
No hay experiencia con dosis mayores de 800 mg en el ser humano.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, realizar un seguimiento clínico (incluso hacer un electrocardiograma) y, en caso necesario, instaurar un tratamiento de soporte.
Sitagliptin is modestly dialyzable.
Sitagliptina se dializa modestamente.
In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session.
En los ensayos clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas.
Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate.
Si es clínicamente apropiado, puede considerarse una hemodiálisis prolongada.
It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.
Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.
DPP-4 Inhibitor, ATC code:
Inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4), código ATC:
Januvia is a member of a class of oral anti-hyperglycaemic agents called dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors.
7 Januvia pertenece a una clase de antihiperglucemiantes orales que se denominan inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4).
The improvement in glycaemic control observed with this agent may be mediated by enhancing the levels of active incretin hormones.
La mejoría del control glucémico observada con este fármaco podría estar mediada por un aumento de los niveles de hormonas incretinas activas.
Incretin hormones, including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal.
Las incretinas, incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas.
The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis.
Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa.
When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP.
Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células β pancreáticas mediante vías de señalización intracelulares en las que interviene el AMP cíclico.
Treatment with GLP-1 or with DPP-4 inhibitors in animal models of type 2 diabetes has been demonstrated to improve beta cell responsiveness to glucose and stimulate insulin biosynthesis and release.
El tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 ha demostrado mejorar el grado de respuesta a la glucosa de las células β y estimular la biosíntesis y la liberación de insulina.
With higher insulin levels, tissue glucose uptake is enhanced.
Con unos niveles de insulina elevados, aumenta la captación tisular de glucosa.
In addition, GLP-1 lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells.
Además, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón de las células α pancreáticas.
Decreased glucagon concentrations, along with higher insulin levels, lead to reduced hepatic glucose production, resulting in a decrease in blood glucose levels.
Concentraciones de glucagón disminuidas, junto con niveles elevados de insulina, conducen a una producción reducida de glucosa hepática, dando lugar a una disminución de la glucemia.
The effects of GLP-1 and GIP are glucose-dependent such that when blood glucose concentrations are low, stimulation of insulin release and suppression of glucagon secretion by GLP-1 are not observed.
Los efectos de GLP-1 y del GIP son glucosa dependientes de tal manera que cuando la glucemia es baja, no se observa estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la secreción de glucagón por el GLP-1.
For both GLP-1 and GIP, stimulation of insulin release is enhanced as glucose rises above normal concentrations.
Para ambos, GLP-1 y GIP, la estimulación de liberación de insulina se intensifica con subidas de glucosa por encima de lo normal.
Further, GLP-1 does not impair the normal glucagon response to hypoglycaemia.
Además, el GLP-1 no altera la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia.
The activity of GLP-1 and GIP is limited by the DPP-4 enzyme, which rapidly hydrolyzes the incretin hormones to produce inactive products.
La actividad del GLP-1 y del GIP está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las hormonas incretinas para formar productos inactivos.
Sitagliptin prevents the hydrolysis of incretin hormones by DPP-4, thereby increasing plasma concentrations of the active forms of GLP-1 and GIP.
La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP.
By enhancing active incretin levels, sitagliptin increases insulin release and decreases glucagon levels in a glucose- dependent manner.
Al estimular los niveles de incretinas activas, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y reduce los niveles de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente.
In patients with type 2 diabetes with hyperglycaemia, these changes in insulin and glucagon levels lead to lower hemoglobin A1c (HbA1c) and lower fasting and postprandial glucose concentrations.
En pacientes con diabetes tipo 2 que presentan hiperglucemia, estos cambios en los niveles de insulina y glucagón producen bajas concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y de glucosa en ayunas y postprandial.
Sitagliptin is a potent and
El mecanismo glucosa dependiente de sitagliptina es diferente al mecanismo de las sulfonilureas, el cual incrementa la secreción de insulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos y puede conducir a hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales.
7 highly selective inhibitor of the enzyme DPP-4 and does not inhibit the closely-related enzymes DPP-8 or DPP-9 at therapeutic concentrations.
Sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima DPP-4, y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 o DPP-9 a concentraciones terapéuticas.
Overall, sitagliptin improved glycaemic control when given as monotherapy, when used in combination with metformin (initial or add-on therapy), in combination with a sulphonylurea (with or without metformin), and in combination with a thiazolidinedione, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 2).
En general, el control glucémico mejoró con sitagliptina cuando se administró en monoterapia, cuando se utilizó en combinación con metformina (tratamiento inicial o adicional), en combinación con una sulfonilurea (con o sin metformina) y en combinación con una tiazolidindiona, medido mediante reducciones clínicamente relevantes de la HbA1c desde los valores basales hasta el criterio de valoración del ensayo (ver Tabla 2).
Two studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Januvia monotherapy.
Se han realizado dos ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad de Januvia en monoterapia.
Treatment with sitagliptin at 100 mg once daily as monotherapy provided significant improvements in HbA1c, fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour post-prandial glucose (2-hour PPG), compared to placebo in two studies, one of 18- and one of 24-weeks duration.
El tratamiento con 100 mg de sitagliptina una vez al día, en monoterapia, logró una mejoría significativa en la HbA1c, en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa postprandial a las 2 horas (2- horas GPP) comparada con placebo, en 2 ensayos, uno de 18 semanas de duración y otro de 24 semanas.
Improvement of surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
Se observó mejoría de los marcadores indirectos (subrrogados) de la función de las células β, tales como HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), relación entre proinsulina e insulina, y medidas del grado de respuesta de las células β en la prueba de tolerancia a la comida con muestras frecuentes.
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with Januvia was similar to placebo.
La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con Januvia fue similar a la del placebo.
Body weight did not increase from baseline with sitagliptin therapy in either study, compared to a small reduction in patients given placebo.
El peso corporal no aumentó respecto al basal tras el tratamiento con sitagliptina en ningún ensayo, comparado con una pequeña reducción del peso en los pacientes tratados con placebo.
In a study in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/ min), the safety and tolerability of reduced doses of sitagliptin were investigated and generally similar to placebo.
En un ensayo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina < 50 ml/ min), se investigaron la seguridad y la tolerabilidad de dosis reducidas de sitagliptina y fueron en general similares a las del placebo.
In addition, the reductions in HbA1c and FPG with sitagliptin compared to placebo were generally similar to those observed in other monotherapy studies in patients with normal renal function (see section 5.2).
Además, las reducciones de la HbA1C y la GPA con sitagliptina frente al placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros ensayos en monoterapia en pacientes con función renal normal (ver sección 5.2).
The number of patients with moderate to severe renal insufficiency was too low to confirm safe use of sitagliptin in this type of patients.
El número de pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave fue demasiado bajo para confirmar el uso seguro de sitagliptina en este tipo de pacientes.
Sitagliptin 100 mg once daily provided significant improvements in glycaemic parameters compared with placebo in two 24-week studies of sitagliptin as add-on therapy, one in combination with metformin and one in combination with pioglitazone.
8 Sitagliptina 100 mg una vez al día proporcionó mejorías significativas en los parámetros glucémicos comparados con placebo en dos ensayos de 24 semanas con sitagliptina como tratamiento adicional, uno en combinación con metformina y el otro en combinación con pioglitazona.
Change from baseline in body weight was similar for patients treated with sitagliptin relative to placebo.
El cambio en el peso corporal desde el valor basal fue similar al de pacientes tratados con sitagliptina en relación a placebo.
In these studies there was a similar incidence of hypoglycaemia reported for patients treated with sitagliptin or placebo.
En estos ensayos, hubo una incidencia similar de hipoglucemia notificada por los pacientes tratados con sitagliptina o placebo.
A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride alone or glimepiride in combination with metformin.
Se diseñó un ensayo a 24 semanas controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a glimepirida sola o a glimepirida en combinación con metformina.
The addition of sitagliptin to either glimepiride alone or to glimepiride and metformin provided significant improvements in glycaemic parameters.
La adición de sitagliptina a cualquiera de los dos, glimepirida sola o glimepirida y metformina, proporcionó mejorías en los parámetros glucémicos.
Patients treated with sitagliptin had a modest increase in body weight compared to those given placebo.
Los pacientes tratados con siptagliptina obtuvieron una ganancia modesta de peso corporal comparado con los pacientes tratados con placebo.
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, sitagliptin 50 mg twice daily in combination with metformin (500 mg or 1000 mg twice daily) provided significant improvements in glycaemic parameters compared with either monotherapy.
En un ensayo factorial de 24 semanas controlado con placebo en terapia inicial, sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) logró una mejoría significativa de la glucemia comparada con cualquier monoterapia.
The decrease in body weight with the combination of sitagliptin and metformin was similar to that observed with metformin alone or placebo; there was no change from baseline for patients on sitagliptin alone.
La reducción del peso corporal con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina sola o placebo; no hubo cambios frente al valor basal en los pacientes con sitagliptina sola.
The incidence of hypoglycaemia was similar across treatment groups.
La incidencia de hipoglucemia fue similar en los grupos de tratamiento.
HbA1c results in placebo-controlled monotherapy and combination therapy studies*
Resultados de HbA1c en ensayos en monoterapia controlados con placebo y ensayos con tratamiento en combinación*
Study
Ensayo
baseline
Media basal
baseline HbA1c (%)
Cambio medio desde el
Week 24†
Cambio medio (%) en la
Monotherapy Studies
Ensayos en monoterapia
HbA1c (%)
de HbA1c (%)
at Week 24†
valor basal de HbA1c (%) en la semana 24†
(95%
HbA1c corregido con placebo en la semana 24† (IC 95%)
Sitagliptin 100 mg once daily§
Sitagliptina 100 mg una vez al día§ (N= 193)
-0.6‡
-0,6‡ (-0,8, -0,4)
(N= 193) Sitagliptin 100 mg once daily (N= 229) Combination Therapy Studies
Sitagliptina 100 mg una vez al día (N= 229)
(-0.8, -0.4) -0.8‡ (-1.0, -0.6)
-0,8‡ (-1,0, -0,6)
Placebo-corrected mean
Ensayos con tratamiento en
Mean change from
combinación
change in HbA1c (%) at
Sitagliptina 100 mg una vez al día añadida al tratamiento en curso con metformina (N=453)
Study
8,0
baseline
-0,7
Week 24†
-0,7‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg once daily added to
Sitagliptina 100 mg una vez al día a añadida al tratamiento en curso con pioglitazona (N=163)
HbA1c (%)
8,1
at Week 24†
-0,9
(95% CI) -0.7‡
-0,7‡ (-0,9, -0,5)
ongoing metformin therapy (N=453) Sitagliptin 100 mg once daily added to
Sitagliptina 100 mg una vez al día añadida al tratamiento en curso con glimepirida (N=102)
8.0
8,4
-0.7
-0,3
(-0.8, -0.5) -0.7‡
-0,6‡ (-0,8, -0,3)
ongoing pioglitazone therapy (N=163) Sitagliptin 100 mg once daily added to
Sitagliptina 100 mg una vez al día añadida al tratamiento en curso
8.1
8,3
-0.9
-0,6
(-0.9, -0.5) -0.6‡
-0,9‡ (-1,1, -0,7)
ongoing glimepiride therapy (N=102) Sitagliptin 100 mg once daily added to
9
8.4
Ensayo
-0.3
Media basal
(-0.8, -0.3)
Cambio medio (%) en la
ongoing glimepiride + metformin therapy (N=115) Initial therapy (twice daily):
con glimepirida + metformina (N=115) Tratamiento inicial (dos veces al día):
8.3
de HbA1c (%)
-0.6
valor basal de HbA1c (%) en la semana 24†
-0.9‡ (-1.1, -0.7) -1.6‡
HbA1c corregido con placebo en la semana 24† (IC 95%) -1,6‡
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) Initial therapy (twice daily):
Sitagliptina 50 mg + metformina 500 mg (N=183) Tratamiento inicial (dos veces al día):
(-1.8, -1.3)
(-1,8, -1,3) -2,1‡
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)
Sitagliptina 50 mg + metformina 1000 mg (N=178)
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment. § HbA1c (%) at week 18.
* Toda la población de pacientes tratada (un análisis por intención de tratar). † Media de mínimos cuadrados ajustada mediante el estado del tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor basal. ‡ p < 0.001 comparada con placebo o placebo + tratamiento en combinación. § HbA1c (%) en la semana 18.
In a study comparing the efficacy and safety of the addition of Januvia 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c.
En un ensayo que comparaba la eficacia y la seguridad de la adición de 100 mg de Januvia una vez al día o glipizida (una sulfonilurea) en pacientes con un control glucémico inadecuado con el tratamiento de metformina en monoterapia, sitagliptina fue similar a la glipizida en la reducción de la HbA1c.
The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
La dosis media de glipizida usada en el grupo comparador, fue de 10 mg al día; aproximadamente el 40% de los pacientes requirieron una dosis de glipizida de < 5 mg/ día a lo largo del ensayo.
However, more patients in the sitagliptin group discontinued due to lack of efficacy than in the glipizide group.
Sin embargo, en el grupo de sitagliptina interrumpieron el tratamiento debido a la falta de eficacia más pacientes que en el grupo de glipizida.
Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 vs. +1.1 kg).
Los pacientes tratados con sitagliptina mostraron una reducción media significativa del peso corporal frente al valor basal, en comparación con un aumento de peso significativo en los pacientes tratados con glipizida (-1,5 frente a +1,1 kg).
In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, improved with sitagliptin and deteriorated with glipizide treatment.
En este ensayo, la relación entre proinsulina e insulina, un marcador de la eficiencia de la síntesis y liberación de la insulina, mejoró con sitagliptina y se deterioró con el tratamiento con glipizida.
The incidence of hypoglycaemia in the sitagliptin group (4.9%) was significantly lower than that in the glipizide group (32.0%).
La incidencia de hipoglucemia en el grupo de sitagliptina (4,9%) fue significativamente menor que la del grupo de glipizida (32,0%).
Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
Absorción Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, sitagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) 1 a 4 horas después de la dosis, el AUC plasmático medio de sitagliptina fue de 8,52 μ M• hr, la Cmax fue de 950 nM.
The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%.
La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es de aproximadamente el 87%.
Since coadministration of a high-fat meal with Januvia had no effect on the pharmacokinetics, Januvia may be administered with or without food.
Puesto que la coadministración de Januvia con una comida rica en grasa no tuvo efectos sobre la farmacocinética, Januvia puede administrase con o sin alimentos.
Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner.
El AUC plasmático de sitagliptina aumentó de manera proporcional a la dosis.
Dose-proportionality was not established for Cmax and C24hr (Cmax increased in a greater than dose-proportional manner and C24hr increased in a less than dose-proportional manner).
No se ha establecido la proporcionalidad de la Cmax y la C24h con la dosis (la Cmax tuvo un incremento superior que la proporcionalidad con la dosis y la C24h tuvo un incremento menor que la proporcionalidad con la dosis).
Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 liters.
Distribución El volumen medio de distribución en estado estacionario después de la administración de una dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina en sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros.
9 Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
10 Metabolismo Sitagliptina se elimina fundamentalmente sin modificar en la orina, siendo su metabolismo una vía menor.
Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine.
Aproximadamente el 79% de sitagliptina se excreta sin modificar en la orina.
Following a [14C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin.
Tras una dosis oral de [C14] sitagliptina, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó en forma de metabolitos de sitagliptina.
Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin.
Se detectaron seis metabolitos en niveles traza y no se espera que contribuyan a la actividad inhibitoria de la DPP-4 en plasma que ejerce sitagliptina.
In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Los ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina fue la CYP3A4, con participación de la CYP2C8.
In vitro data showed that sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4 and CYP1A2.
Los datos in vitro muestran que sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 y no es un inductor de CYP3A4 y CYP1A2.
Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Eliminación Tras la administración de una dosis oral de [C14] sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100% de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13%) o en la orina (87%) durante la semana siguiente a la administración.
The apparent terminal t1/ 2 following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours.
La t1/ 2 terminal aparente tras una dosis oral de 100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12,4 horas.
Sitagliptin accumulates only minimally with multiple doses.
Sitagliptina sólo se acumula de forma mínima tras dosis repetidas.
Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion.
La eliminación de sitagliptina se produce principalmente por excreción renal y comporta secreción tubular activa.
Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin.
Sitagliptina es un substrato del transportador de aniones orgánicos 3 humano (hOAT-3), que puede participar en la eliminación renal de sitagliptina.
The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established.
No se ha establecido la relevancia clínica del hOAT-3 en el transporte de sitagliptina.
Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein, which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin.
Sitagliptina también es sustrato de la glucoproteína p, que también podría intervenir mediando la eliminación renal de sitagliptina.
However, cyclosporine, a p-glycoprotein inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin.
Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína p, no redujo el aclaramiento renal de sitagliptina.
Sitagliptin is not a substrate for OCT2 or OAT1 or PEPT1/ 2 transporters.
Sitagliptina no es un sustrato de OCT2, OAT1 ni de los transportadores PEPT1/ 2.
In vitro, sitagliptin did not inhibit OAT3 (IC50=160 μ M) or p-glycoprotein (up to 250 μ M) mediated transport at therapeutically relevant plasma concentrations.
In vitro, sitagliptina no inhibió OAT3 (CI50=160 μ M), ni el transporte mediado por la glucoproteína p (hasta 250 μ M) a concentraciones plasmáticas terapéuticamente relevantes.
In a clinical study sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations indicating that sitagliptin may be a mild inhibitor of p-glycoprotein.
En un ensayo clínico, sitagliptina tuvo poco efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina, lo que indica que sitagliptina puede ser un ligero inhibidor de la glucoproteína p.
Characteristics in patients The pharmacokinetics of sitagliptin were generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes.
Características de los pacientes La farmacocinética de sitagliptina fue, por lo general, similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.
Renal insufficiency A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of a reduced dose of sitagliptin (50-mg) in patients with varying degrees of chronic renal insufficiency compared to normal healthy control subjects.
Insuficiencia renal Se ha realizado un ensayo abierto de dosis únicas para evaluar la farmacocinética de una dosis reducida de sitagliptina (50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica, en comparación con sujetos sanos normales como control.
The study included patients with renal insufficiency classified on the basis of creatinine clearance as mild (50 to < 80 ml/ min), moderate (30 to < 50 ml/ min), and severe (< 30 ml/ min), as well as patients with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis.
El ensayo incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina en leve (50 a < 80 ml/ min), moderada (30 a < 50 ml/ min) y grave (< 30 ml/ min), así como pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis.
Patients with mild renal insufficiency did not have a clinically meaningful increase in the plasma concentration of sitagliptin as compared to normal healthy control subjects.
Los pacientes con insuficiencia renal leve no presentaron un aumento de la concentración plasmática de sitagliptina clínicamente significativo en comparación con los sujetos sanos normales de control.
An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal insufficiency, and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal insufficiency and in patients with ESRD on hemodialysis, as compared to normal healthy control subjects.
En los pacientes con insuficiencia renal moderada, el AUC plasmático de sitagliptina aproximadamente se duplicó, y aproximadamente se cuadriplicó en los pacientes con insuficiencia renal grave y en los pacientes con nefropatía terminal que precisen hemodiálisis, en comparación con los sujetos sanos normales de control.
Sitagliptin was modestly removed by hemodialysis (13.5% over a 3- to 4-hour hemodialysis session starting 4 hours postdose).
Sitagliptina se eliminó de manera modesta mediante hemodiálisis (13,5% durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas que comenzó 4 horas después de la dosis).
Januvia is not recommended for use in patients with moderate or severe renal insufficiency including those with ESRD since experience in these patients is too limited.
No se recomienda el uso de Januvia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, incluyendo a aquellos con nefropatía terminal, ya que la experiencia en estos pacientes es demasiado limitada.
(See section 4.2.)
(Ver sección 4.2).
Hepatic insufficiency No dosage adjustment for Januvia is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score ≤ 9).
Insuficiencia hepática No se precisa un ajuste de la dosis de Januvia en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación de Child-Pugh ≤ 9).
There is no clinical experience in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh > 9).
However, because sitagliptin is primarily renally eliminated, severe hepatic insufficiency is not expected to affect the pharmacokinetics of sitagliptin.
11 por vía renal, no es previsible que la insuficiencia hepática grave altere la farmacocinética de sitagliptina.
10 Elderly No dosage adjustment is required based on age.
Ancianos No se precisa un ajuste de la dosis en función de la edad.
Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de sitagliptina, a juzgar por un análisis de farmacocinética poblacional de los datos de fase I y fase II.
Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects.
Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años) presentaron unas concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente un 19% mayores que los sujetos más jóvenes.
Paediatric No studies with Januvia have been performed in paediatric patients.
Niños No se han realizado ensayos con Januvia en pacientes pediátricos.
Other patient characteristics No dosage adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).
Otras características de los pacientes No se precisa un ajuste de la dosis en función del sexo, la raza o el índice de masa corporal (IMC).
These characteristics had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a composite analysis of Phase I pharmacokinetic data and on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
Estas características no ejercieron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de sitagliptina, a juzgar por un análisis combinado de datos farmacocinéticos de fase I y un análisis de farmacocinética poblacional de datos de fase I y fase II.
5.3 Preclinical safety data
5.3 Datos preclinicos sobre seguridad
Renal and liver toxicity were observed in rodents at systemic exposure values 58 times the human exposure level, while the no-effect level was found at 19 times the human exposure level.
Se ha observado toxicidad renal y hepática en roedores con valores de exposición sistémica correspondientes a 58 veces la exposición humana, mientras que el nivel sin efecto corresponde a 19 veces la exposición humana.
Incisor teeth abnormalities were observed in rats at exposure levels 67 times the clinical exposure level; the no- effect level for this finding was 58-fold based on the 14-week rat study.
Se observaron anomalías de los incisivos en ratas con valores de exposición correspondientes a 67 veces la exposición clínica; en base a un ensayo de 14 semanas en ratas, el valor sin efecto para este hallazgo correspondió a una exposición de 58 veces la exposición humana.
The relevance of these findings for humans is unknown.
Se desconoce la importancia de estos hallazgos para el ser humano.
Transient treatment-related physical signs, some of which suggest neural toxicity, such as open-mouth breathing, salivation, white foamy emesis, ataxia, trembling, decreased activity, and/ or hunched posture were observed in dogs at exposure levels approximately 23 times the clinical exposure level.
En el perro, a niveles de exposición de aproximadamente 23 veces la exposición clínica, se han observado signos físicos pasajeros relacionados con el tratamiento, algunos de los cuales sugirieron toxicidad neural, tales como respiración con la boca abierta, salivación, vómitos espumosos blancos, ataxia, temblor, disminución de actividad y/ o postura encorvada.
In addition, very slight to slight skeletal muscle degeneration was also observed histologically at doses resulting in systemic exposure levels of approximately 23 times the human exposure level.
Además, también se observaron signos histológicos de degeneración ligera o muy ligera de músculos esqueléticos con dosis que dieron lugar a niveles de exposición correspondientes a aproximadamente 23 veces la exposición humana.
A no-effect level for these findings was found at an exposure 6-fold the clinical exposure level.
El nivel sin efectos para estos hallazgos se observó a una exposición correspondiente a 6 veces la exposición clínica.
Sitagliptin has not been demonstrated to be genotoxic in preclinical studies.
Sitagliptina no ha demostrado genotoxicidad en los ensayos preclínicos.
Sitagliptin was not carcinogenic in mice.
Sitagliptina no fue carcinógena en el ratón.
In rats, there was an increased incidence of hepatic adenomas and carcinomas at systemic exposure levels 58 times the human exposure level.
En ratas, se produjo un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos con niveles de exposición sistémica correspondientes a 58 veces la exposición humana.
Since hepatotoxicity has been shown to correlate with induction of hepatic neoplasia in rats, this increased incidence of hepatic tumors in rats was likely secondary to chronic hepatic toxicity at this high dose.
Dado que se correlaciona la hepatotoxicidad con la inducción de neoplasias hepáticas en las ratas, este aumento de la incidencia de tumores hepáticos en la rata, probablemente fue secundaria a la toxicidad hepática crónica a esta dosis alta.
Because of the high safety margin (19-fold at this no-effect level), these neoplastic changes are not considered relevant for the situation in humans.
Dado el elevado margen de seguridad (19 veces para el nivel sin efecto de este hallazgo), estas alteraciones neoplásicas no se consideran de interés para la situación en el ser humano.