qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This corresponds to 4 mg ketoprofen / kg.
4 mg de ketoprofen/ kg pv equivalente a una bolsa de 15 g al día, durante 1 – 3 días Vía oral.
ADVICE ON CORRECT ADMINISTRATION
RECOMENDACIÓN PARA UNA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
The powder should be mixed with water e. g. in a bottle using ½ litres of water, shaked well and administered immediately per orally to an animal.
El polvo puede mezclarse con agua, por ejemplo, en un recipiente conteniendo ½ litro de agua, y agitándola enérgicamente.
Meat and offail:
Carne:
1 day Milk: zero days.
1 día Leche: cero días
SPECIAL STORAGE PRECAUTIONS
PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Do not use after the expiry date stated on the carton and bag.
No usar después de la fecha de caducidad que figura en la caja y en la bolsa.
This veterinary medicinal product does not require any special storage conditions.
Este medicamento veterinario no requiere condiciones especiales de conservación.
SPECIAL WARNING(S)
ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES)
To the user:
Para el usuario:
People with known hypersensitivity to non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) should avoid contact with the veterinary medicinal product.
Las personas con hipersensibilidad conocida a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) deben evitar el contacto con el producto.
If a person accidentally swallows a 2.4 g bag of Dolovet powder (= 2400 mg ketoprofen), it may cause a serious intoxication.
Si una persona ingiere accidentalmente una bolsa de 2,4 g de Dolovet polvo (= 2.400 mg de ketoprofeno), puede sufrir una intoxicación grave.
In these cases take immediate contact to a doctor.
En caso de ingestión accidental, acuda inmediatamente a un médico.
To the target species:
Para las especies de destino:
The induction of parturition can be delayed when ketoprofen is given just before parturition.
La fase de inducción al parto puede retrasarse cuando se administra ketoprofeno justo antes del parto.
Therefore the use of the product in cattle close to parturition should be avoided.
Por lo tanto, debe evitarse el uso del producto en bovinos en momentos próximos al parto.
For any information about this veterinary medicinal product, please contact the local representative of the marketing authorisation holder.
Todo medicamento veterinario no utilizado o los residuos derivados del mismo deberán eliminarse de acuerdo con las normativas locales.
18
18 14.
NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ANIMAL SPECIES, ROUTES OF ADMINISTRATION, AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER Member State
NOMBRES, FORMAS FARMACÉUTICAS Y DOSIS DEL MEDICAMENTO, ESPECIES DE DESTINO, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Product invented name
Nombre de fantasía del producto
Belgium, Czech Republic, Germany, Greece, Spain, France, Italy, The Netherlands, Poland, Portugal and Slovakia
Bélgica, República Checa, Alemania, Grecia, España, Francia, Italia, Países Bajos, Polonia, Portugal y Eslovaquia
Esmeralda, 19 4º 08950 Esplugues de Ll obregat (Barcelona, Spain)
Esmeralda, 19 4º 08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona, España)
Premix
Premezcla
Pigs (after weaning)
Cerdos (después del destete)
In feed use
Uso con el pienso
10 mg/ kg. bw
10 mg/ kg de peso corporal
2/ 21 ANNEX II
2/ 21 ANEXO II
3/ 21 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
3/ 21 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
Doxyprex 100 mg premix presented in 5 kg, 20 kg and 25 kg thermosealed bags containing 100 mg/ g doxycycline base as hyclate.
Doxyprex 100 mg premezcla se presenta en sacos termosellados de 5, 20 y 25 kg con 100 mg/ g de doxiciclina base en forma de hiclato.
In Spain the product has been authorised for the indication the treatment of swine respiratory disease caused by Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica and Mycoplasma hyopneumoniae.
En España, el medicamento está autorizado para el tratamiento de las enfermedades respiratorias porcinas causadas por Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Mycoplasma hyopneumoniae.
This is also the indication applied for at the start of the mutual recognition procedure (MRP).
Esa misma indicación es la que se solicitó al inicio del procedimiento de reconocimiento mutuo (PRM).
Following discussions in the CMD(v), the proposed indication was changed during the course of the MRP to: “ For treatment of swine respiratory disease caused by susceptible Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica and Mycoplasma hyopneumoniae to doxycycline. ” Germany notified the EMEA on 30 May 2006 that the CMD(v) failed to reach an agreement regarding the product.
Tras los debates del CMD(v), la indicación propuesta se sustituyó durante el PRM por la siguiente: “ Tratamiento de las enfermedades respiratorias porcinas causadas por cepas de Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Mycoplasma hyopneumoniae sensibles a la doxiciclina .” Alemania notificó a la EMEA el 30 de mayo de 2006 que el CMD(v) no había llegado a un acuerdo acerca del medicamento.
The reason for this was that the national competent authority of Germany considered that this veterinary medicinal product could present a potential serious risk to animal health on the grounds that the efficacy has not been sufficiently substantiated in the dossier.
El motivo fue que la autoridad nacional competente de Alemania consideraba que este medicamento veterinario podía representar un grave riesgo potencial para la salud de los animales debido a que su eficacia no había quedado suficientemente demostrada en el expediente.
The CVMP during its meeting of 21-22 June 2006 started a referral procedure under Article 33(4) of Directive 2001/ 82/ EC, as amended, for Doxyprex 100 mg premix.
El CVMP, en su reunión de 21-22 de junio de 2006, inició un procedimiento de remisión conforme al apartado 4 del artículo 33 de la Directiva 2001/ 82/ CE, modificada, para Doxyprex 100 mg premezcla.
The responses were submitted to the EMEA on 19 December 2006.
Las respuestas fueron remitidas a la EMEA el 19 diciembre 2006.
Discussion
Comentario
In the introduction to the responses the applicant has given a justification for submission of this application on a “ well-established use” basis.
En la introducción a las respuestas, el solicitante ha expuesto su justificación para la presentación de esta solicitud basándose en un “ uso claramente establecido”.
Within the EU doxycycline-based premix products for pigs at recommended dose rates of 10mg/ kg once daily for 5 days are stated as having been authorised since 1985.
Se afirma que las premezclas basadas en la doxiciclina para cerdos en dosis recomendadas de 10 mg/ kg una vez al día durante 5 días están autorizadas en la UE desde 1985.
Similar products with 8 or 10 days treatment durations are also available within the EU.
Hay otros productos parecidos en la UE que se administran durante 8 a 10 días.
Annex I of Directive 2001/ 82/ EC as amended by directive 2004/ 28/ EC notes that post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.
En el anexo I de la Directiva 2001/ 82/ CE, modificada por la Directiva 2004/ 28/ CE, se señala que la experiencia poscomercialización con otros medicamentos que contengan los mismos componentes reviste una gran importancia, y que los solicitantes deben hacer especial hincapié en este aspecto.
Therefore, the CVMP considered that the reports mentioned above give favourable evidence for the safety and efficacy of doxycycline in general, but also for the specific final formulation as marketed in Spain.
Por tanto, el CVMP consideró que los informes mencionados anteriormente aportan pruebas favorables de la seguridad y la eficacia de la doxiciclina en general, pero también de las formulaciones finales específicas que se comercializan en España.
Pivotal clinical trial with Doxycyline 10% premix
Ensayo clínico fundamental con doxiciclina al 10% premezcla
The choice of positive control products and the dosing regiment applied were discussed:
Se comentaron la elección de productos de control positivos y la pauta de administración empleada:
The applicant explained that their choice of positive controls in the pivotal field trial was not intended to compare their product with a product, which had been used for the same proposed posology within the Community for at least 10 years.
El solicitante explicó que cuando eligió controles positivos en el ensayo de campo fundamental, su intención no era comparar su medicamento con otro que llevaba usándose al menos 10 años en la Comunidad en la posología propuesta.
In fact the two positive controls were selected because at that time there were no doxycycline based premix reference products available in Spain.
De hecho, se eligieron dos controles positivos porque, en aquellos momentos, en España no había comercializado ningún producto de referencia en premezcla basado en la doxiciclina.
The positive control products were chosen on the basis that they were also medicated premixes, indicated for use in pigs, which contained a single active substance, which had a spectrum of activity inclusive of those organisms causing the proposed indications.
El solicitante ha explicado la dosis elegida.
The applicant has explained the choice of dose.
Aunque la elección de controles positivos no sería aceptable si la valoración se hiciera en virtud de las normas vigentes, el CVMP concluyó que el solicitante ha justificado que en aquellos momentos no
4/ 21 Although the choice of positive controls would not be acceptable when assessed under current standards, the CVMP concluded that the applicant has justified that at the time there were no doxycycline based authorised premix for the proposed indications.
4/ 21 existía ninguna premezcla autorizada basada en la doxiciclina para las indicaciones propuestas.
The applicant has a justifiable rational behind the choice of products used as positive controls.
El solicitante tiene una justificación válida para la elección de los productos usados como controles positivos.
In addition, a negative control was used.
Además, se utilizó un control negativo.
Given that the statistical analysis is appropriate, this study design can conclude that the actual final formulation has shown field efficacy when compared to a negative control group and has produced as least as good results as a comparator product TM550 (oxytetracycline).
Dado que el análisis estadístico es apropiado, el diseño de este estudio permite concluir que la formulación final concreta ha demostrado eficacia de campo en comparación con un grupo de control negativo y que se ha asociado a resultados al menos tan favorables como los del producto de comparación TM550 (oxitetraciclina).
No dose confirmation studies appear to have been presented the above mentioned study, therefore it is important that the references provided should present robust evidence for the field efficacy of the product.
Parece que no se han presentado estudios de confirmación de dosis en el estudio mencionado anteriormente, por lo que es importante que las referencias aportadas muestren datos sólidos que respalden la eficacia de campo del medicamento.
In the answer to the CVMP question the applicant has not discussed or justified the two doses (200ppm and 300ppm) of Doxyprex applied in the clinical trial.
En respuesta a la pregunta del CVMP, el solicitante no ha comentado ni justificado las dos dosis (200 ppm y 300 ppm) de Doxyprex que se emplean en el ensayo clínico.
During the MRP the applicant did however explain that the incorporation rates of doxycycline in the feed used in the clinical trial were decided to take into account the variability that would be found in the field in regard to pig body weight and feed consumption.
Durante el PRM, el solicitante sí explicó en cambio que el índice de incorporación de doxiciclina en el pienso utilizado en el ensayo clínico se decidió teniendo en cuenta la variabilidad que se encontraría en el campo con respecto al peso corporal del cerdo y al consumo de pienso.
The main object was to try to ensure intake of the proposed dose of 10 mg/ kg b. w.
El objetivo principal fue intentar garantizar el consumo de la dosis propuesta de 10 mg/ kg de peso corporal.
It is observed that during the first days of treatment the 300 ppm food incorporation came closest to the recommended dose, but as food consumption picked up this was achieved with 200ppm.
Se observa que durante los primeros días de tratamiento, la incorporación de 300 ppm se aproximó más a la dosis recomendada, pero a medida que se incrementó el consumo de pienso, se consiguió con 200 ppm.
The justification was considered acceptable, but the dosing section of the SPC should be amended to better reflect the use as proposed and documented by the applicant.
La justificación se consideró aceptable, pero debería modificarse el apartado posología del RCP para reflejar más claramente el uso que propone y documenta el solicitante.
Less emphasis should be put on the standard incorporation of 250 ppm. related to “ normal” food consumption.
No debería recalcarse tanto la incorporación estándar de 250 ppm en relación con el consumo “ normal” de alimentos.
It should also be included that the incorporation rate should be based on average food consumption at time of initiating treatment.
También convendría mencionar que el índice de incorporación debería basarse en el consumo medio de alimentos cuando se inicia el tratamiento.
The CVMP/ 627/ 01 and GCP guideline stated that the response to therapy must be based on clinical and microbiological criteria wherever possible.
En el CVMP/ 627/ 01 y en la directriz de BPC se afirma que la respuesta al tratamiento debe basarse en criterios clínicos y microbiológicos siempre que sea posible.
The lack of evidence of bacteriological cure should be justified and may affect the wording of the indication.
Debería justificarse la falta de pruebas de curación bacteriológica, que podría afectar a la redacción de la indicación.
The applicant has submitted a scientific report on Porcine Respiratory Disease Complex (PRDC) and also pointed out that the above mentioned Guideline were not in effect at time of the study or the initial submission to the Spanish Authority.
El solicitante ha presentado un informe científico sobre el complejo respiratorio porcino (CRP) y ha señalado también que la directriz mencionada no estaba en vigor cuando se realizó el estudio ni cuando se presentó por primera vez a la autoridad española.
In the pivotal clinical trial, the presence of P. multocida and B. bronchiseptica was clearly demonstrated in sick pigs, however no post treatment sampling was done to show bacteriological cure.
En el ensayo clínico fundamental, se demostró claramente la presencia de P. multocida y B. bronchiseptica en cerdos enfermos, si bien no se obtuvieron muestras después del tratamiento para constatar la curación bacteriológica.
The presence was assumed.
El solicitante justifica que la presencia de M. hyopneumoniae no se determinó con métodos bacteriológicos porque en aquellos momentos era difícil aislar esta bacteria y se dio por hecho su presencia.
The applicant provided evidence of efficacy of the active substance, doxycycline, against M. hyopneumoniae in pigs from published literature and from MIC studies.
El solicitante aportó pruebas de la eficacia del principio activo, doxiciclina, frente a M. hyopneumoniae en cerdos a partir de la bibliografía publicada y de los estudios de CIM.
These are all references provided with the original submission.
Todas estas referencias se aportaron con la presentación original.
Farms were selected if at least 20% of pigs were showing clinical signs of respiratory disease.
Se eligieron granjas en las que al menos el 20% de los cerdos presentaran signos clínicos de enfermedad respiratoria.
The actual groups of pigs studied were all showing clinical signs.
Todos los grupos de cerdos estudiados mostraban estos signos.
The clinical end points were ” Time to clinical cure” and ” overall clinical cure”.
Los criterios de valoración clínicos fueron el “ tiempo hasta la curación clínica” y la “ curación clínica global”.
Relapses were assessed.
Se valoraron las recaídas.
In the practical situation, the premix is usually fed to pigs showing clinical signs and incontact pigs, therefore this active substance is for controlling the clinical signs of disease.
En la práctica, la premezcla se administra normalmente a cerdos que presentan signos clínicos y a los cerdos en contacto con ellos, por lo que este principio activo sirve para controlar los signos clínicos de la enfermedad.
Efficacy against M. hyopneumoniae has furthermore not been established in the field study, since its presence was not demonstrated.
La eficacia frente a M. hyopneumoniae no se ha establecido en el estudio de campo, ya que no se demostró la presencia de este patógeno.
The CVMP considers that the fact that no post treatment bacteriological samples were taken mean that bacteriological cure cannot be assumed or claimed.
El CVMP considera que el hecho de que no se obtuvieran muestras bacteriológicas después del tratamiento significa que no puede suponerse ni asegurarse la curación bacteriológica.
For these reasons, the appropriate proposed indication is suggested as follows:
Por estos motivos, se sugiere el texto siguiente para la indicación propuesta:
“ For the treatment and prevention of porcine respiratory disease caused by Pasteurella multocida and Bordetella bronchiseptica, susceptible to doxycycline, when the disease has been diagnosed in the herd. “
“ Tratamiento y prevención de las enfermedades respiratorias porcinas causadas por Pasteurella multocida y Bordetella bronchiseptica sensibles a la doxiciclina, cuando se haya diagnosticado la enfermedad en la piara .”
The Committee agreed that all prudent use recommendations should be put under 4.5.
5/ 21 El Comité coincidió en que todas las recomendaciones de uso prudente deberían englobarse en el apartado 4.5.
Due to variability in susceptibility of bacteria for doxycycline, use of the product should be based on bacteriological sampling and susceptibility testing or recent experience on the farm.
Dada la sensibilidad variable de las bacterias a la doxiciclina, el uso del medicamento debería basarse en la obtención de muestras bacteriológicas y en pruebas de sensibilidad o en la experiencia reciente en la granja.
5/ 21 Amendments to the pharmacokinetic section of the SPC and the origin of the MIC values included in this section should be inserted, too.
También deben introducirse modificaciones en la sección de farmacocinética del RCP, así como el origen de los valores de CIM incluidos en esta sección.
The Applicant has given a full discussion on statistical analyses conducted for the pivotal trial.
El solicitante ha aportado un comentario completo sobre los análisis estadísticos realizados en el ensayo fundamental.
Therefore the applicant performed another statistical evaluation using the original database.
Durante el procedimiento de reconocimiento mutuo se cuestionó esta evaluación estadística y se comprobó que era inadecuada, por lo que el solicitante la repitió utilizando la base de datos original.
The applicant felt that this was more adapted towards the Guideline EMEA/ CVMP/ 816/ 00 and obtained greater clinical significance.
En su opinión, esta nueva evaluación se adaptaba mejor a la Directriz EMEA/ CVMP/ 816/ 00 y obtuvo una significación clínica mayor.
A new primary end point was defined as Time to clinical cure, i. e. the time to absence of clinical signs.
Se definió un nuevo criterio de valoración principal, el tiempo hasta la curación clínica, es decir, el tiempo transcurrido hasta la desaparición de los signos clínicos.
New secondary end points were defined as percentage clinically cured on day 7 relapse and mortality rates.
Los nuevos criterios de valoración secundarios fueron el porcentaje de animales con curación clínica el día 7 y las tasas de recaída y mortalidad.
Global evaluations were justified because the statistical guideline incorporates them.
Las evaluaciones globales estaban justificadas porque están incorporadas en la directriz sobre estadística.
For Time to clinical cure, Doxyprex at 200ppm and at 300ppm groups were cured at 3.2 and 3.33 days respectively compared to the TM550 group at 8.2 days, the Stabox group at 11.75 days and the control group at 13.67 days.
En cuanto al tiempo hasta la curación clínica, los grupos que recibieron Doxyprex en dosis de 200 ppm y 300 ppm mostraron la curación al cabo de 3,2 y 3,33 días, respectivamente, en comparación con el grupo de TM550, que la alcanzó a los 8,2 días; el grupo de Stabox, a los 11,75 días y el grupo de control, a los 13,67 días.
In two-by-two analysis, both Doxyprex groups were significantly quicker to cure than the negative control and the positive control groups.
En un análisis de dos por dos, ambos grupos tratados con Doxyprex tardaron menos tiempo en curarse que los grupos de control positivo y negativo.
Time to clinical cure was considered the primary end point.
El tiempo hasta la curación clínica se consideró el criterio de valoración principal.
The CVMP concluded that according to “ current” GCP requirements this pivotal study design has many deficiencies.
El CVMP concluyó que, en virtud de los requisitos de la BPC “ vigentes”, el diseño de este estudio fundamental adolece de numerosos defectos.
This is in agreement with the German Competent National Authority (BVL) and expert opinion.
Esta opinión coincide con la vertida por la autoridad nacional competente alemana (BLV) y con la opinión de los expertos.
However, the study was conducted and assessed prior to these requirements and the applicant has attempted many additional analyses on the original data and has justified various deficiencies.
Sin embargo, el estudio se realizó y se evaluó antes de que se publicaran estos requisitos y el solicitante ha intentado efectuar muchos análisis adicionales de los datos originales y ha justificado diversos defectos.
Although on the surface the individual numbers of pigs involved looks small, the applicant has justified that because of the large difference in results between the Doxyprex and control groups the small number of animals still allows a 80% power to be achieved.
Aunque a primera vista parece que el número concreto de cerdos afectados es pequeño, el solicitante ha justificado que, debido a la enorme diferencia de los resultados entre los grupos de Doxyprex y de control, el reducido número de animales todavía permite lograr una potencia del 80%.
This should therefore be acceptable.
Por consiguiente, debería ser aceptable.
All the results show a clear improvement of Doxyprex treated pigs, with no relapses and no deaths, compared to a negative control.
Todos los resultados muestran una clara mejoría de los cerdos tratados con Doxyprex, sin recaídas ni muertes, en comparación con un control negativo.
To sum up the applicant has indeed performed a number of analyses based on the original data and they seem to have been performed appropriately.
En resumen, el solicitante ha realizado diversos análisis basados en los datos originales y parece que se han efectuado correctamente.
Deficiencies in the pivotal clinical trial demonstrating efficacy of the product for the treatment of P. multocida and B. bronchiseptica were compensated for by a discussion of the field data in the literature reference provided.
Los defectos del ensayo clínico fundamental que demostró la eficacia del producto para el tratamiento de P. multocida y B. bronchiseptica se compensaron con un comentario de los datos de campo en las referencias bibliográficas aportadas.
The applicant demonstrated through these references that the product fulfils the criteria for a well-established use application.
El solicitante demostró con estas referencias que el producto reúne los criterios para una solicitud basada en un uso claramente establecido.
In conclusion the applicant has justified their application as well-established use of the active substance, doxycycline.
Para concluir, el solicitante ha justificado su solicitud para el principio activo, doxiciclina, basada en un uso claramente establecido.
The submitted references supported pharmacodynamics including MIC data (more than 5 years old) and pharmacokinetics of the active substance, doxycycline.
Las referencias presentadas confirmaron la farmacodinamia, con datos de la CIM (de hace más de 5 años), y la farmacocinética del principio activo, doxiciclina.
In addition the pharmacokinetics study using their final formulation and more up-to-date (2001) MIC data for respiratory pathogens isolated from pigs in Spain are provided.
Además, se presentan el estudio de farmacocinética en el que se usó la formulación final y datos de CIM más recientes (2001) correspondientes a patógenos respiratorios aislados de cerdos en España.
The applicant submitted a target species tolerance study and post marketing pharmacovigilance data to support safety of the product.
El solicitante presentó un estudio de tolerancia de las especies de destino y datos de farmacovigilancia posterior a la comercialización para respaldar la seguridad del medicamento.
Resistance was covered adequately in literature.
La resistencia está suficientemente cubierta en la bibliografía.
The applicant conducted a pivotal controlled, randomized two-centred field trial using their final formulation to demonstrate efficacy for respiratory disease caused by P. multocida and B. bronchiseptica.
El solicitante realizó un ensayo de campo fundamental, controlado, aleatorizado, en dos centros con su formulación final para demostrar la eficacia frente a la enfermedad respiratoria causada por P. multocida y B. bronchiseptica.
The submitted post marketing experience consists of:
La experiencia poscomercialización presentada consta de:
(1) Pharmacovigilance – reporting a nil return for suspected adverse drugs reactions and lack of efficacy; and (2) Five expert opinions written by veterinarians who work closely with large pigs farms in Spain, all containing positive comments on their use of this product.
(2) Cinco opiniones de experto redactadas por veterinarios que trabajan en estrecho contacto con importantes granjas porcinas de España, todos ellos con comentarios positivos sobre su uso de este producto.
From all this information, a significant potential serious risk for safety or efficacy of Doxyprex, for the treatment or control of clinical signs of porcine respiratory disease caused by P. multocida and B. bronchiseptica cannot be identified.
A partir de toda esta información, no se puede identificar un grave riesgo potencial significativo para la seguridad o la eficacia de Doxyprex para el tratamiento o el control de los signos clínicos del complejo respiratorio porcino causado por P. multocida y B. bronchiseptica.
For the second clinical study “ Efficacy of the doxycycline in feed for the control of pneumonia caused by P. multocida and Mycoplasma hyopneumoniae
Segundo estudio clínico “ Eficacia de la doxiciclina en el pienso para el control de la neumonía causada por P. multocida y Mycoplasma hyopneumoniae”
6/ 21 No dose confirmation studies appear to have been presented in this study and therefore it was important that the references provided should present robust evidence for the field efficacy of the product.
Parece que no se han presentado estudios de confirmación de dosis en este estudio, por lo que es importante que las referencias aportadas muestren datos sólidos que respalden la eficacia de campo del medicamento.
Pulmodox is indicated for prevention of clinical respiratory disease and not for treatment,
Pulmodox está indicado para la prevención de las enfermedades respiratorias clínicas y no para su tratamiento.
In order to establish that Doxyprex is similarly bioavailable to the product Pulmodox 5% Premix, the applicant referred to information from the SPC and the hevra. org website.
A fin de establecer que Doxyprex tiene una biodisponibilidad parecida a la del medicamento Pulmodox al 5% premezcla, el solicitante hizo referencia a la información del RCP y a la página web hevra. org.
It was pointed out that even though there are small differences in dosage the mean and maximum steady state plasma concentration are similar.
Se señaló que, aunque existen pequeñas diferencias en la posología, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio media y máxima son similares.
There are however differences in both dose recommendation (12.5 mg/ kg/ day versus 10 mg/ kg/ day) and duration of treatment (8 versus 7 days).
Sin embargo, hay diferencias tanto en la dosis recomendada (12,5 mg/ kg al día frente a 10 mg/ kg al día) como en la duración del tratamiento (8 días frente a 7 días).
Conclusion and recommendation The CVMP recommendation is to grant the marketing authorisation to Doxyprex 100 mg/ g Premix for medicated feeding stuff for pigs the following suggested indication because a positive risk: benefit analysis has been demonstrated and no potential serious risk has been identified.
Conclusiones y recomendaciones La recomendación del CVMP es autorizar la comercialización de Doxyprex 100 mg/ g premezcla medicamentosa para cerdos para la siguiente indicación propuesta porque se han obtenido resultados positivos en un análisis de riesgo: beneficio y no se han identificado graves riesgos potenciales.
“ For the treatment and prevention of porcine respiratory disease caused by Pasteurella multocida and Bordetella bronchiseptica, susceptible to doxycycline, when the disease has been diagnosed in the herd. ” A risk: benefit analysis could not be conducted due to the lack of pivotal evidence on clinical efficacy for the indication M. hyopneumoniae.
“ Tratamiento y prevención de las enfermedades respiratorias porcinas causadas por Pasteurella multocida y Bordetella bronchiseptica sensibles a la doxiciclina, cuando se haya diagnosticado la enfermedad en la piara .” Debido a la falta de pruebas fundamentales sobre la eficacia clínica para la indicación de M. hyopneumoniae, no fue posible realizar un análisis de riesgo: beneficio.
Therefore, the recommendation is to remove this pathogen from the indications.
Por tanto, se recomienda eliminar este patógeno de las indicaciones.
7/ 21 ANNEX III
7/ 21 ANEXO III
8/ 21 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
8/ 21 RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
Doxyprex 100 mg/ g Premix
Doxyprex 100 mg/ g Premezcla
Each gram contains:
Cada gramo contiene:
Active substance:
Principio activo:
100 mg of Doxycycline base as hyclate Excipients:
100 mg of Doxiciclina base como hiclato
Semoline q. s.
Semolina c. s. p.
Premix for medicated feeding stuff Doxyprex is presented as yellow granules.
Premezcla medicamentosa Doxyprex se presenta como gránulos amarillos.
Target species
Especies a las que va destinado el medicamento
Pigs (after weaning)
Cerdos (después del destete).
Indications for use, specifying the target species
Indicaciones de uso, especificando las especies a las que va destinado
For the treatment and prevention of porcine respiratory disease caused by Pasteurella multocida and Bordetella bronchiseptica, susceptible to doxycycline, when the disease has been diagnosed in the herd.
Para el tratamiento y prevención de la enfermedad respiratoria porcina causada por Pasteurella multocida y Bordetella bronchiseptica, sensibles a la doxiciclina, cuando la presencia de la enfermedad ha sido diagnosticada en la explotación.
Contraindications
Contraindicaciones
Do not administer in animals with hypersensitivity to tetracyclines.
No administrar a animales con hipersensibilidad a las tetraciclinas.
Do not administer to animals with hepatic damage.
No administrar a animales con alteraciones hepáticas.
Special warnings
Advertencias especiales
The uptake of medicated feed by animals can be altered as a consequence of illness.
El consumo de pienso medicado por parte de los animales puede alterarse como consecuencia de la enfermedad.
In case of insufficient feed intake, animals should be treated parenterally.
En caso de una ingesta insuficiente de pienso, los animales deben ser tratados por vía parenteral.
Special precautions for use
Precauciones especiales para su uso en animales
Special precautions for use in animals Due to variability in susceptibility of bacteria for doxycycline, use of the product should be based on bacteriological sampling and sensitivity testing or recent experience on the farm and take into account official and local antimicrobial policies.
Dada la variabilidad en la sensibilidad de las bacterias a la doxiciclina, el uso del producto debe basarse en muestreos bacteriológicos y test de sensibilidad o en la experiencia reciente en la granja y se debe tener en cuenta la política antimicrobiana oficial y local.
Special precautions to be taken by the person administering the veterinary medicinal product to animals Avoid handling the product if hypersensitivity to tetracyclines exists.
10/ 21 No manipular el producto si existe hipersensibilidad a las tetraciclinas.
10/ 21 Care should be taken to avoid contact with the product during its incorporation to the feed as well as during the administration of the medicated feed to the animals.
Manipular el producto con cuidado para evitar el contacto durante su incorporación al pienso, así como durante la administración del pienso medicamentoso a los animales.
Adequate measures should be taken to avoid powder dissemination during the incorporation of the product to the feed.
Tomar las medidas adecuadas para evitar la diseminación de polvo durante la incorporación del producto al pienso.
It is recommended to use a non-powder mask (according to the EN140FFP1 regulation), gloves, working suit and approved safety glasses.
Se recomienda usar una mascarilla antipolvo (conforme con la normativa EN140FFP1), guantes, mono de trabajo y gafas de seguridad aprobadas.
Avoid skin and eye contact.
Evitar el contacto con la piel y los ojos.
If it occurs, it is recommended to wash the area with plenty of water.
En caso de contacto lavar abundantemente con agua clara.
Do not smoke, eat or drink while handling the product.
No fumar, comer o beber mientras se manipula el producto.
If symptoms appear after exposition as a skin eruption, a doctor should be consulted showing these warnings.
Si aparecen síntomas tras la exposición como una erupción cutánea, consultar a un médico y presentar dichas advertencias.
Inflammation of the face, lips and eyes or respiratory difficulty are more severe signs that require urgent medical attention.
La inflamación de la cara, labios u ojos o dificultad respiratoria son signos más graves que requieren atención médica urgente.
Adverse reactions (frequency and seriousness)
Reacciones adversas (frecuencia y gravedad)
Allergic reactions and photosensitivity may appear, as for all tetracyclines.
Como para todas las tetraciclinas, pueden aparecer reacciones alérgicas y de fotosensibilidad.
Digestive alterations by intestinal dysbiosis may appear in very long-term treatments.
En tratamientos muy prolongados pueden aparecer alteraciones digestivas por disbiosis intestinal.
Use during pregnancy, lactation or lay
Uso durante la gestación, la lactancia o la incubación
The use is not recommended during pregnancy and lactation.
Su uso no está recomendado durante la gestación ni durante la lactancia.
Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Absorption of doxycycline may be diminished in the presence of high quantities of Ca, Fe, Mg or Al in the diet.
La absorción de la doxiciclina se puede disminuir en presencia de altas cantidades de Ca, Fe, Mg ó Al de la dieta.
Do not administer together with antacids, kaolin and iron preparations.
No administrar conjuntamente con antiácidos, caolín y preparaciones de hierro.
Do not administer in conjunction with bactericidal antibiotics like beta-lactames.
No administrar conjuntamente con antibióticos bactericidas tales como beta-lactamas.
Amounts to be administered and administration route
Posología y forma de administración
In feed use.
Administración en el pienso.
The recommended dose is 10 mg of doxycycline/ kg of body weight/ day (equivalent to 1 g of Doxyprex/ 10 kg of b. w.) for 7 consecutive days.
La dosis recomendada es de 10 mg de doxiciclina/ kg de peso vivo/ día (equivalente a 1 g de Doxyprex/ 10 kg de p. v.) durante 7 días consecutivos.
For pigs with a daily consumption of 40 g of feed/ kg b. w. / day this dose corresponds to 250 mg of doxycycline per kg of feed which gives a rate of incorporation of 2.5 kg/ Ton.
Para cerdos con un consumo diario de 40 g de pienso/ kg de p. v. / día esta dosis se corresponde con 250 mg de doxiciclina por kg de pienso que equivalen a una tasa de incorporación de 2,5 kg/ Tm.
The feed consumption will depend on the clinical condition of the animal.
El consumo de pienso dependerá de la condición clínica del animal.
In order to obtain a correct dosage, the concentration of the antimicrobial agent should be adjusted taking into account the daily feed intake at the onset of treatment.
Con el propósito de conseguir una correcta dosificación, la concentración del agente antimicrobiano deberá ajustarse teniendo en cuenta la ingesta diaria de pienso al comienzo del tratamiento.
The following calculation can be used to calculate dosage:
Puede usarse la siguiente fórmula para calcular la dosis:
1 mg Doxyprex/ kg feed = 10 mg doxycycline/ kg b. w. x 10 x bodyweight (kg)/ Daily feed intake (kg)
1 mg Doxyprex/ kg pienso = 10 mg doxiciclina/ kg p. v. x 10 x peso del animal (kg)/ ingesta diaria de pienso (kg)
Mixing instructions:
Instrucciones de mezclado:
The premix is only intended to be incorporated into granulated medicated feeding stuffs.
La premezcla está destinada a ser incorporada sólo a piensos medicamentosos granulados.
The following complete feeding stuffs for pigs can be used for the manufacturing of medicated feeds:
Para la fabricación de los piensos medicamentosos sólo pueden utilizarse los siguientes piensos completos para cerdos:
20 kg body weight) Piglet starter feed II (complete feed up to approx.
Pienso estárter I para lechones (pienso completo hasta aproximadamente 20 kg de p. v.).
35 kg body weight) Complete feed for fattening pigs up to approx.
Pienso estárter II para lechones (pienso completo hasta aproximadamente 35 kg de p. v.).
50 kg body weight Complete feed for fattening pigs of approx.
Pienso completo para cerdos de engorde de hasta aproximadamente 50 kg de p. v.
50 kg body weight Complete feed for fattening pigs of approx.
11/ 21 Pienso completo para cerdos de engorde de aproximadamente 50 kg de p. v.
35 kg body weight A horizontal ribbon mixer should be used to incorporate the product into the feeding stuff.
Pienso completo para cerdos de engorde de aproximadamente 35 kg de p. v.
It is recommended that one part of Doxyprex is first mixed into one part of the feeding stuff, followed by the rest of the feeding stuff and mixed well.
Se recomienda que una parte de Doxyprex sea mezclada primero a partes iguales con pienso, añadiendo a continuación el resto de pienso y mezclándolo cuidadosamente.
Pelleting
El pienso medicamentoso puede entonces ser granulado.
11/ 21 conditions involve preconditioning ingredients with steam at 55-65ºC and 10% moisture.
Las condiciones de granulación implican un pre-acondicionamiento de los ingredientes mediante vapor a 55-65 ºC y 10% de humedad.
Before granulation, flour should not reach a temperature higher than 55 ºC.
Antes de la granulación, la harina no debe alcanzar una temperatura superior a los 55 ºC.
Overdose (symptoms, emergency procedures, antidotes), if necessary
Sobredosificación (síntomas, procedimientos de emergencia, antídotos), si procede
No symptoms of intolerance to the speciality have been detected in the studies conducted in which a medicated feed with 600 ppm (2.4 times the recommended dose) was administered to the 20-30 kg animals during twice the recommended period.
No se han detectado síntomas de intolerancia a la especialidad en los estudios llevados a cabo en los que se ha administrado un pienso medicado con 600 ppm (2,4 veces la dosis recomendada) a animales de 20-30 kg durante un período de tiempo doble al recomendado.
Withdrawal period
Tiempo de espera
Meat and offal:
Carne y vísceras:
7 days.
7 días.
Antibacterials for systemic use.
Antibacterianos para uso sistémico.
Tetracyclines, ATCvet code:
Tetraciclinas, código ATCvet:
Pharmacodynamic properties
Propiedades farmacodinámicas
Doxycycline is a broad spectrum antibiotic with bacteriostatic activity that acts by interfering on the bacterial protein synthesis of the sensitive species.
La doxiciclina es un antibiótico de amplio espectro con actividad bacteriostática que actúa interfiriendo la síntesis proteica bacteriana de las especies sensibles.
Doxycycline is a semi-synthetic tetracycline derived from oxytetracycline that acts on the 30S ribosomal bacterial subunit in a reversible union, by blocking the binding of aminoacyl-tRNA (transference RNA) to the mRNA/ ribosome complex, avoiding the addition of new amino acids to the growing peptide chain and interfering therefore on the protein synthesis.
La doxiciclina es una tetraciclina semisintética derivada de la oxitetraciclina que actúa sobre la subunidad 30 S del ribosoma bacteriano, al que se une de forma reversible, bloqueando la unión del aminoacil-ARNt (ARN de transferencia) al complejo formado por ARNm y los ribosomas, impidiendo la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento e interfiriendo con ello en la síntesis de proteínas.
It is active against:
Es activa frente a:
Pasteurella multocida and Bordetella bronchiseptica
Pasteurella multocida y Bordetella bronchiseptica
“ In Spain during 2001, the in vitro sensitivity to doxycycline has been determined against porcine strains of Pasteurella multocida and Bordetella bronchiseptica resulting in MIC90 values of 0.795µg/ ml and 0.053µg/ ml respectively .”
“ En España durante 2001, se ha determinado la sensibilidad in vitro a la doxiciclina frente a cepas porcinas de Pasteurella multocida y Bordetella bronchiseptica siendo los valores de CMI90 obtenidos de 0,795 µg/ ml y 0,053 µg/ ml, respectivamente”.
According to the Clinical and Laboratory Standard (CLSI) regulation, organisms other than streptococci with MIC values ≤ 4 µg/ ml are considered sensitive, at 8 µg/ ml intermediate and with MIC values ≥ 16 resistant to doxycycline.
De acuerdo con la normativa del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI), organismos diferentes a los estreptococos con valores de CMIs ≤ 4 µg/ ml se consideran sensibles, de 8 µg/ ml intermedios y con valores de CMIs ≥ 16 resistentes a la doxiciclina.
At least two mechanisms of resistance to tetracyclines exist.
Existen al menos dos mecanismos de resistencia a las tetraciclinas.
The most important mechanism is due to the decrease of the cellular accumulation of the drug.
El mecanismo más importante se debe a la disminución en la acumulación celular del fármaco.
It is due to the establishment of an elimination route by pumping the antibacterial agent or to an alteration in the transport system, resulting in a limited tetracycline energy-dependent capture to the exterior of the cell.
Esto se debe a que se establece una vía de eliminación por bombeo del antibacteriano o bien a una alteración en el sistema de transporte, que limita la captación de tetraciclina dependiente de energía, hacia el exterior de la célula.
Alteration in the transport system is produced by inducible proteins codified in plasmids and transposons.
La alteración en el sistema de transporte es producida por proteínas inducibles que están codificadas en plásmidos y transposones.
The other mechanism is evidenced by a reduction in the affinity of the ribosome for the Tetracycline-Mg2+ complex due to mutations in the chromosome.
El otro mecanismo se evidencia por una disminución de la afinidad del ribosoma por el complejo Tetraciclina-Mg+2 a causa de mutaciones en el cromosoma.
Cross-resistance is frequent between tetracyclines.
Con frecuencia la resistencia es cruzada entre las diversas tetraciclinas.
5.2.
12/ 21 5.2.
Pharmacokinetic particulars
Datos farmacocinéticos
Absorption after oral and intramuscular administration shows a high bioavailability.
La absorción tras la administración oral e intramuscular presenta una alta biodisponibilidad.
After oral administration, in most species values higher than 70% are reached.
Cuando es administrada por vía oral, alcanza valores superiores al 70% en la mayoría de las especies.
Food can slightly modify oral bioavailability of doxycycline.
La alimentación puede modificar ligeramente la biodisponibilidad oral de la doxiciclina.
Doxycycline is widely distributed throughout the organism due to its physico-chemical characteristics, provided that is highly lipid-soluble.
La doxiciclina se distribuye por todo el organismo con facilidad gracias a sus características fisicoquímicas, ya que es altamente liposoluble.
It reaches well irrigated and peripheral tissues.
Alcanza los tejidos bien irrigados, así como los periféricos.
Concentrations
Se concentra en el hígado, riñón, huesos e intestino; en este último caso debido a que presenta ciclo enterohepático.
12/ 21 that reaches in lung are always higher than in plasma.
En el pulmón alcanza siempre concentraciones más altas que en el plasma.
Therapeutic concentrations have been detected in watery humor, myocardium, reproductive tissues, brain and mammary gland.
Se ha podido detectar en concentraciones terapéuticas en humor acuoso, miocardio, tejidos reproductores, cerebro y glándula mamaria.
Binding to plasmatic proteins is about 90-92%.
La unión a proteínas plasmáticas es de un 90-92%.
A 40% of the drug is metabolised and largely excreted in faeces (bile and intestinal route), mostly as conjugates microbiologically inactive.
Un 40% del fármaco se metaboliza y es excretado ampliamente por las heces (vía biliar e intestinal), la mayor parte en forma de conjugados microbiológicamente inactivos.
Pigs (after weaning) Oral bioavailability of doxycycline ranges between 50-60% values.
Cerdos (después del destete) La biodisponibilidad oral de la doxiciclina oscila entre valores del 50-60%.
Once absorbed, the drug is bound in a very high percentage (93%) to plasmatic proteins.
Una vez absorbido, el fármaco se une en un tanto por ciento muy elevado (93%) a las proteínas plasmáticas.
Provided its lipophilic properties doxycycline is easily distributed in animal tissues, showing volumes of distribution of 0.53 l/ kg.
Debido a sus características de lipofilia, la doxiciclina se distribuye con facilidad a los tejidos de los animales, presentando volúmenes de distribución de 0,53 l/ kg.
Its hepatic metabolism is scarce, showing traces of some metabolites at kidney level.
Su metabolismo hepático es escaso, presentando trazas de algún metabolito a nivel renal.
Its excretion is carried out through the intestinal mucous and in a lower extent, through bile excretion, resulting in plasmatic clearance values of 1.7 ml/ min/ kg.
Su excreción se realiza a través de la mucosa intestinal y, en menor grado, a través de una excreción biliar, dando como resultado valores de aclaramiento plasmático de 1,7 ml/ min/ kg.
Following single dose administration, Cmax was 1.70 µg/ ml with a Tmax of 6 hours.
Tras la administración de una dosis única, la Cmax fue de 1,70 µg/ ml con una Tmax de 6 horas.
Administration of the product according to the recommended posology results in a maximum plasmatic concentration at steady of 2.0 ± 0.4 µg/ ml.
La administración del producto de acuerdo con el régimen posológico propuesto permite alcanzar una concentración plasmática máxima en el equilibrio de 2,0 ± 0,4 µg/ ml.
After withdrawal of medication, half-life of the terminal phase is of 6 h.
Tras la retirada de la medicación, la vida media de la fase terminal es de 6 h.
It is mainly eliminated through the small intestine that supposes an advantage in relation to the rest of tetracyclines provided that it is not accumulated in the organism when renal function is diminished since it is not its mainly route of elimination.
Se elimina fundamentalmente a través del intestino delgado, lo que supone una ventaja con respecto al resto de tetraciclinas ya que no se acumula en el organismo cuando la función renal está disminuida por no ser ésta su ruta mayoritaria de eliminación.
List of excipients
Lista de excipientes
Liquid sorbitol, non-crystallising Liquid paraffin Semolinea (declared on labelling as carrier)
Sorbitol líquido, no cristalizable Parafina líquida Semolina (declarada en el etiquetado como transportador)
Incompatibilities
Incompatibilidades
Do not administer with oxidant substances.
No administrar con sustancias oxidantes.
Shelf life
Período de validez