qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
ADRs reported in abatacept-treated patients which did not occur with an excess incidence (i. e. the difference was not > 0.2%) over placebo but were considered to be medically relevant include the following events:
Entre las RAMs notificadas en pacientes tratados con abatacept que no se produjeron con excesiva incidencia (es decir, la diferencia no fue > 0,2%) en relación al placebo pero que se consideraron médicamente relevantes se incluyen los siguientes casos:
Common: herpes zoster; Uncommon: pneumonia, hypersensitivity, pyelonephritis, bronchospasm, urticaria, psoriasis, cystitis, migraine, throat tightness, dry eye; Rare: sepsis, bacteraemia.
Frecuentes: herpes zoster; Poco frecuentes: neumonía, hipersensibilidad, pielonefritis, broncoespasmo, urticaria, psoriasis, cistitis, migraña, opresión en la garganta, ojo seco; Raras: septicemia, bacteriemia.
Infections In the placebo-controlled clinical trials, infections at least possibly related to treatment were reported in 23.2% of abatacept-treated patients and 19.5% of placebo-treated patients.
Infecciones En los ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron infecciones como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 23,2% de los pacientes tratados con abatacept y en un 19,5% de los pacientes tratados con placebo.
Serious infections at least possibly related to treatment were reported in 1.8% of abatacept-treated patients and 1.0% of placebo-treated patients.
7 Se notificaron infecciones graves como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 1,8% de los pacientes tratados con abatacept y en un 1,0% de los pacientes tratados con placebo.
Serious infections reported in at least one patient treated with abatacept (0.05% of patients) included the following: pneumonia; bronchitis; cellulitis; acute pyelonephritis; urinary tract infection; diverticulitis, intestinal abscess; localised infection; skin abscess; musculoskeletal infections; sepsis; empyema; hepatitis E; and tuberculosis (see section 4.4).
Entre las infecciones graves notificadas en al menos un paciente tratado con abatacept (0,05% de los pacientes) figuran las siguientes: neumonía; bronquitis; celulitis; pielonefritis aguda; infección de las vías urinarias; diverticulitis, abscesos intestinales; infección localizada; abscesos cutáneos; infecciones musculoesqueléticas; septicemia; empiema; hepatitis E; y tuberculosis (ver sección 4.4).
Malignancies In placebo-controlled clinical trials, malignancies were reported in 27 of 1,955 abatacept-treated patients observed during 1,687 patient-years, and in 11 of 989 placebo-treated patients observed during 794 patient-years.
Neoplasias malignas En ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron neoplasias malignas en 27 de 1.955 pacientes tratados con abatacept observadas durante 1.687 pacientes-años y en 11 de 989 pacientes tratados con placebo observadas durante 794 pacientes-años.
In double-blind and open-label clinical trials, malignancies were reported in 66 of 2,688 abatacept-treated patients during 4,764 patient-years.
En ensayos clínicos doble ciego y con diseño abierto, se comunicaron neoplasias malignas en 66 de 2.688 pacientes tratados con abatacept durante 4.764 pacientes-años.
This included 33 patients with non-melanoma skin cancers, 28 with solid organ cancers, and 6 with hematologic malignancies (4 with lymphomas and 2 with myelodysplastic syndromes).
Esta cifra incluyó 33 pacientes con cánceres de piel no melanoma, 28 con cánceres en órganos sólidos y 6 con neoplasias hematológicas (4 con linfomas y 2 con síndromes mielodisplásicos).
The most commonly reported solid organ cancer was lung cancer (11 cases).
El cáncer de órgano sólido notificado con mayor frecuencia fue el carcinoma de pulmón (11 casos).
The type and pattern of malignancies reported during the open-label period of the trials were similar to those reported for the double-blind experience.
El tipo y el patrón de neoplasias malignas notificadas durante el periodo abierto de los ensayos clínicos fueron similares a los notificados durante la fase doble ciego.
The number of observed malignancies was consistent with that expected in an age- and gender-matched rheumatoid arthritis population (see section 4.4).
El número de neoplasias observadas fue coherente con lo esperado en la población con artritis reumatoide ajustada por edad y sexo (ver sección 4.4).
Infusion-related reactions Acute infusion-related events (adverse reactions occurring within 1 hour of the start of the infusion) in Studies II, III, and IV (see section 5.1) were more common in the abatacept-treated patients than the
Reacciones relacionadas con la perfusión Los acontecimientos agudos relacionados con la perfusión (reacciones adversas que se produjeron en la primera hora después de iniciar la perfusión) en los Ensayos II, III y IV (ver sección 5.1) fueron más frecuentes en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (9,8% con abatacept, 6,7% con placebo).
The most frequently reported events with abatacept (1-2%) were dizziness, headache, and hypertension.
Los acontecimientos notificados con mayor frecuencia con abatacept (1-2%) fueron mareos, cefaleas e hipertensión.
Acute infusion-related events that were reported in > 0.1% and ≤ 1% of patients treated with abatacept included cardiopulmonary symptoms such as hypotension, increased blood pressure, decreased blood pressure, and dyspnea; other symptoms included nausea, flushing, urticaria, cough, hypersensitivity, pruritus, rash, and wheezing.
Los acontecimientos agudos relacionados con la perfusión que se comunicaron en > 0,1% y ≤ 1% de los pacientes tratados con abatacept incluían síntomas cardiopulmonares como hipotensión, aumento de la presión arterial, descenso de la presión arterial y disnea; otros síntomas incluían náuseas, rubor, urticaria, tos, hipersensibilidad, prurito, erupción cutánea y sibilancias.
Most of these reactions were mild to moderate.
La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderadas.
Hypersensitivity reactions were uncommon.
Las reacciones de hipersensibilidad fueron poco frecuentes.
In 2,688 abatacept-treated patients during 4,764 patient-years, there was 1 case of anaphylaxis.
En 2.688 pacientes tratados con abatacept durante 4.764 pacientes-años, hubo 1 caso de anafilaxia.
Other events potentially associated with hypersensitivity to the medicinal product, such as hypotension, urticaria, and dyspnea, each occurred in less than 0.6% of abatacept-treated patients.
Otros acontecimientos adversos potencialmente asociados a hipersensibilidad al medicamento, como hipotensión, urticaria y disnea, se produjeron en cada caso en menos del 0,6% de los pacientes tratados con abatacept.
Discontinuation due to an acute infusion-related reaction occurred in 0.4% of patients receiving abatacept and in 0.2% of placebo-treated patients.
Se produjo interrupción del tratamiento debido a reacción aguda relacionada con la perfusión en un 0,4% de los pacientes que recibían abatacept y en un 0,2% de los pacientes tratados con placebo.
Adverse drug reactions in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) In Study IV, there were 37 patients with COPD treated with abatacept and 17 treated with placebo.
Reacciones adversas al medicamento en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) En el Ensayo IV, hubo 37 pacientes con EPOC tratados con abatacept y 17 tratados con placebo.
The COPD patients treated with abatacept developed adverse drug reactions more frequently than those treated with placebo (51.4% vs.
Los pacientes con EPOC tratados con abatacept desarrollaron reacciones adversas al medicamento con más frecuencia que los tratados con placebo (51,4% frente a 47,1%, respectivamente).
5.9%, respectively); these included COPD exacerbation, and dyspnea.
Los trastornos respiratorios se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (10,8% frente a 5,9%, respectivamente); dichos trastornos incluían reagudización de la EPOC y disnea.
0%), including COPD exacerbation (1 of 37 patients [2.7%]) and bronchitis (1 of 37 patients [2.7%]).
Un mayor porcentaje de pacientes con EPOC tratados con abatacept que con placebo desarrolló una reacción adversa grave (5,4% frente a 0%), incluyendo reagudización de la EPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) y bronquitis (1 de 37 pacientes [2,7%]).
Autoantibodies Abatacept therapy did not lead to increased formation of autoantibodies, i. e., antinuclear and anti- dsDNA antibodies, compared with placebo.
8 Autoanticuerpos El tratamiento con abatacept no provocó aumento en la formación de autoanticuerpos en comparación con el placebo.
Immunogenicity Antibodies directed against the abatacept molecule were assessed by ELISA assays in rheumatoid arthritis patients treated for up to 3 years with abatacept.
Inmunogenicidad Se valoraron los anticuerpos dirigidos contra la molécula abatacept mediante ensayos ELISA en pacientes con artritis reumatoide tratados durante periodos de hasta 3 años con abatacept.
Sixty-two of 2,237 (2.8%) patients developed binding antibodies.
Sesenta y dos de 2.237 (2,8%) pacientes desarrollaron anticuerpos de unión.
In patients assessed for antibodies at least 56 days after discontinuation of abatacept, 15 of 203 (7.4%) developed antibodies.
En pacientes en quienes la valoración para anticuerpos se hizo al menos 56 días después de interrumpir el abatacept, 15 de 203 (7,4%) desarrollaron anticuerpos.
Samples with confirmed binding activity to CTLA-4 were assessed for the presence of neutralizing antibodies.
Se evaluaron muestras con actividad de unión a CTLA-4 confirmada para determinar la presencia de anticuerpos neutralizantes.
Eight of 13 evaluable patients were shown to possess neutralizing antibodies.
En ocho de 13 pacientes evaluables se demostró que poseían anticuerpos neutralizantes.
Overall, there was no apparent correlation of antibody development to clinical response or adverse events.
En conjunto, no hubo correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas.
However, the number of patients that developed antibodies was too limited to make a definitive assessment.
Sin embargo, el número de pacientes que desarrollaron anticuerpos fue demasiado limitado para poder hacer una valoración definitiva.
The potential clinical relevance of neutralizing antibody formation is not known.
No se conoce la posible relevancia clínica de la formación de anticuerpos neutralizantes.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.
Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de producto, la comparación de tasas de anticuerpos con las de otros productos no es adecuada.
Safety information related to the pharmacological class Abatacept is the first selective co-stimulation modulator.
Información de seguridad según la clase farmacológica Abatacept es el primer modulador selectivo de la co-estimulación.
Information on the relative safety in a clinical trial versus infliximab is summarized in section 5.1.
La información sobre la seguridad relativa en un ensayo clínico versus infliximab se resume en la sección 5.1.
Doses up to 50 mg/ kg have been administered without apparent toxic effect.
Se han administrado dosis de hasta 50 mg/ kg sin efectos tóxicos aparentes.
In case of overdose, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions and appropriate symptomatic treatment instituted.
En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar al paciente para observar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y aplicar el tratamiento sintomático adecuado.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressants, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, código ATC:
Abatacept is a fusion protein that consists of the extracellular domain of human cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) linked to a modified Fc portion of human immunoglobulin G1 (IgG1).
Abatacept es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito-T citotóxico humano unido a un fragmento modificado Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1).
Abatacept is produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary cells.
Abatacept se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.
Mechanism of action Abatacept selectively modulates a key costimulatory signal required for full activation of T lymphocytes expressing CD28.
Mecanismo de acción Abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora clave que es necesaria para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28.
Full activation of T lymphocytes requires two signals provided by antigen presenting cells: recognition of a specific antigen by a T cell receptor (signal 1) and a second, costimulatory signal.
La activación completa de los linfocitos T requiere dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: el reconocimiento de un antígeno específico por un receptor del linfocito T (señal 1) y una segunda señal coestimuladora.
A major costimulatory pathway involves the binding of CD80 and CD86 molecules on the surface of antigen presenting cells to the CD28 receptor on T lymphocytes (signal 2).
Una vía de coestimulación mayor implica la unión de moléculas CD80 y CD86 sobre la superficie del antígeno presentador de células al receptor de CD28 en los linfocitos T (señal 2).
Abatacept selectively inhibits this costimulatory pathway by specifically binding to CD80 and CD86.
Abatacept inhibe selectivamente esta vía de coestimulación mediante su unión específica a CD80 y CD86.
Studies indicate that naive T lymphocyte responses are more affected by abatacept than memory T lymphocyte responses.
Algunos estudios indican que abatacept afecta más a las respuestas de los linfocitos T vírgenes que a las respuestas de los linfocitos T de memoria.
Studies in vitro and in animal models demonstrate that abatacept modulates T lymphocyte-dependent antibody responses and inflammation.
Estudios in vitro y en modelos en animales demostraron que abatacept modula las respuestas a anticuerpos dependientes de linfocitos T y la inflamación.
In vitro, abatacept attenuates human T lymphocyte activation as measured by decreased proliferation and cytokine production.
9 los linfocitos T humanos medida por la disminución de la proliferación y la producción de citocina.
Abatacept decreases antigen specific TNFα, interferon-γ, and interleukin-2 production by T lymphocytes.
Abatacept disminuye la producción de TNFα específico de antígeno, interferón-γ e interleucina 2 por los linfocitos T.
Pharmacodynamic effects Dose-dependent reductions were observed with abatacept in serum levels of soluble interleukin-2 receptor, a marker of T lymphocyte activation; serum interleukin-6, a product of activated synovial macrophages and fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis; rheumatoid factor, an autoantibody produced by plasma cells; and C-reactive protein, an acute phase reactant of inflammation.
Efectos farmacodinámicos Se observaron reducciones dependientes de la dosis con abatacept en las concentraciones séricas del receptor de interleucina 2 soluble, un marcador de la activación de los linfocitos T; interleucina 6 sérica, un producto de macrófagos sinoviales activados y sinoviocitos fibroblastoides en la artritis reumatoide; factor reumatoide, un autoanticuerpo producido por las células plasmáticas; y proteína C reactiva, un reactante de la inflamación de fase aguda.
In addition, serum levels of matrix metalloproteinase-3, which produces cartilage destruction and tissue remodelling, were decreased.
Además, disminuyeron las concentraciones séricas de metaloproteinasa 3 de matriz, que da lugar a la destrucción del cartílago y remodelación tisular.
Reductions in serum TNFα were also observed.
También se observaron reducciones en el TNFα sérico.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of abatacept were assessed in randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trials in adult patients with active rheumatoid arthritis diagnosed according to American College of Rheumatology (ACR) criteria.
Eficacia clínica y seguridad La eficacia y la seguridad de abatacept fueron evaluadas en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes adultos con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR).
Studies I, II, III, and V required patients to have at least 12 tender and 10 swollen joints at randomization.
En los Ensayos I, II, III, y V se requería que los pacientes refiriesen al menos dolor en 12 articulaciones y presentasen signos inflamatorios en 10 articulaciones inflamadas en el momento de la aleatorización.
Study IV did not require any specific number of tender or swollen joints.
El Ensayo IV no requirió ningún número específico de articulaciones inflamadas ni de dolores en las articulaciones.
In Studies I, II, and V the efficacy and safety of abatacept compared to placebo were assessed in patients with an inadequate response to methotrexate and who continued on their stable dose of methotrexate.
En los Ensayos I, II, y V se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept comparado con el placebo en pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato y que continuaron en tratamiento con una dosis estable de metotrexato.
In addition, Study V investigated the safety and efficacy of abatacept or infliximab relative to placebo.
Además, el Ensayo V investigó la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab en relación al placebo.
In Study III the efficacy and safety of abatacept were assessed in patients with an inadequate response to a TNF blocking agent, with the TNF blocking agent discontinued prior to randomization; other DMARDs were permitted.
En el Ensayo III se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con respuesta inadecuada a un agente bloqueante del TNF, tras la interrupción del tratamiento con el mismo previa a la aleatorización; se permitió el uso de otros FAMEs.
Study IV primarily assessed safety in patients with active rheumatoid arthritis requiring additional intervention in spite of current therapy with non-biological and/ or biological DMARDs; all DMARDs used at enrollment were continued.
Todos los FAMEs utilizados en el momento de la inclusión se mantuvieron.
Study I patients were randomized to receive abatacept 2 or 10 mg/ kg or placebo for 12 months.
En el Ensayo I los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2 ó 10 mg/ kg de abatacept o placebo durante 12 meses.
Study II, III, and IV patients were randomized to receive a fixed dose approximating 10 mg/ kg of abatacept or placebo for 12 (Studies II and IV) or 6 months (Study III).
En los Ensayos II, III, y IV los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis fija de aproximadamente 10 mg/ kg de abatacept o placebo durante 12 (Ensayos II y IV) ó 6 meses (Ensayo III).
The dose of abatacept was 500 mg for patients weighing less than 60 kg, 750 mg for patients weighing 60 to 100 kg, and 1 gram for patients weighing greater than 100 kg.
La dosis de abatacept fue de 500 mg para los pacientes con peso inferior a 60 kg, 750 mg para los pacientes que pesaban de 60 a 100 kg, y 1 gramo para los pacientes que pesaban más de 100 kg.
Study V patients were randomized to receive this same fixed dose of abatacept or 3 mg/ kg infliximab or placebo for 6 months.
En el Ensayo V los pacientes fueron aleatorizados para recibir esta misma dosis fija de abatacept o 3 mg/ kg de infliximab o placebo durante 6 meses.
Study V continued for an additional 6 months with the abatacept and infliximab groups only.
El Ensayo V continuó durante un período adicional de 6 meses con los grupos de abatacept e infliximab solamente.
9 Studies I, II, III, IV, and V evaluated 339, 638, 389, 1,441, and 431 patients, respectively.
Los Ensayos I, II, III, IV, y V evaluaron 339, 638, 389, 1.441, y 431 pacientes, respectivamente.
Clinical response
Respuesta clínica
ACR response The percent of abatacept-treated patients achieving ACR 20, 50, and 70 responses in Study II (patients with inadequate response to methotrexate) and Study III (patients with inadequate response to TNF blocking agent) are shown in Table 3.
Respuesta ACR El porcentaje de pacientes tratados con abatacept que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 en los Ensayos II (pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato) y III (pacientes con respuesta inadecuada a un agente bloqueante del TNF) se muestra en la Tabla 3.
In abatacept-treated patients in Studies II and III, statistically significant improvement in the ACR 20 response versus placebo was observed after administration of the first dose (day 15), and this improvement remained significant for the duration of the studies.
Entre los pacientes que recibieron abatacept en los Ensayos II y III, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la respuesta ACR 20 frente a placebo después de la administración de la primera dosis (día 15), y esta mejoría continuó siendo significativa durante la duración de los ensayos.
In Study II, 43% of the patients who had not achieved an ACR 20 response at 6 months developed an ACR 20 response at 12 months.
En el Ensayo II, el 43% de los pacientes que no habían alcanzado una respuesta ACR 20 a los 6 meses desarrollaron una respuesta ACR 20 a los 12 meses.
Table 3:
10 Tabla 3:
ACR
Respuestas ACR en ensayos controlados
Responses in Placebo-Controlled Trials
con placebo
Percent of Patients Inadequate Response to Inadequate Response to Methotrexate (MTX) TNF Blocking Agent Study II Study III a
Porcentaje de Respuesta inadecuada a metotrexato (MTX) Ensayo II Abatacepta Placebo +MTX +MTX
Abatacept Placebo Abatacepta +MTX +MTX + DMARDsb +
pacientes Respuesta inadecuada a agente bloqueante del TNF Ensayo III Abatacepta Placebo +FAMEb +FAMEb
Response Rate ACR 20
Tasa de respuesta ACR 20
Day 15 Month 6 Month 12 ACR 50
Día 15 Mes 6 Mes 12 ACR 50
23%* 14% 18%** 68%*** 40% 50%*** 73%*** 40% NAd
23%* 14% 68%*** 40% 73%*** 40%
5% 20% NAd
18%** 5% 50%*** 20% NAd NAd
Month 6 Month 12 ACR 70
Mes 6 Mes 12 ACR 70
40%*** 17% 20%*** 48%*** 18% NAd
40%*** 17% 48%*** 18%
4% NAd
20%*** 4% NAd NAd
Month 6 Month 12 Major Clinical
Mes 6 Mes 12 Respuesta clínica
20%*** 7% 10%** 29%*** 6% NAd
20%*** 7% 29%*** 6%
2% NAd
10%** 2% NAd NAd
Responsec *
principalc
14%*** 2% NAd
14%*** 2%
NAd
NAd NAd
p < 0.05, abatacept vs. placebo. ** p < 0.01, abatacept vs. placebo. *** p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Major clinical response is defined as achieving an ACR 70 response for a continuous 6-month period. d After 6 months, patients were given the opportunity to enter an open-label study.
* p < 0,05, abatacept frente a placebo. ** p < 0,01, abatacept frente a placebo. *** p < 0,001, abatacept frente a placebo. a Dosis fija de aproximadamente 10 mg/ kg (ver sección 4.2). b Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/ hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, azatioprina, oro, y anakinra. c La respuesta clínica principal se define como la obtención de una respuesta ACR 70 durante un periodo contínuo de 6 meses. d Después de 6 meses, se dio a los pacientes la oportunidad de participar en un ensayo con diseño abierto.
In the open-label extension of Studies I, II, and III durable and sustained ACR 20, 50, and 70 responses have been observed through 48, 24, and 18 months, respectively, of abatacept treatment.
En la fase de extensión abierta de los Ensayos I, II y III, se observaron respuestas ACR 20, 50 y 70 duraderas y sostenidas durante 48, 24 y 18 meses, respectivamente, de tratamiento con abatacept.
In study I, ACR 20 responses were observed in 71% (42/ 59) of patients, ACR 50 in 41% (24/ 59), and ACR 70 in 31% (18/ 58) at 48 months.
En el Ensayo I, se observaron respuestas ACR 20 en el 71% (42/ 59) de los pacientes, ACR 50 en el 41% (24/ 59) y ACR 70 en el 31% (18/ 58) a los 48 meses.
In study II, ACR 20 responses were observed in 88% (291/ 332) of patients, ACR 50 in 62% (205/ 332), and ACR 70 in 38% (127/ 334) at 24 months.
En el Ensayo II, se observaron respuestas ACR 20 en el 88% (291/ 332) de los pacientes, ACR 50 en el 62% (205/ 332), y ACR 70 en el 38% (127/ 334) en 24 meses.
In study III, ACR 20 responses were observed in 70% (118/ 167) of patients, ACR 50 in 43% (73/ 168), and ACR 70 in 22% (37/ 169) at 18 months.
En el Ensayo III, se observaron respuestas ACR 20 en el 70% (118/ 167) de los pacientes, ACR 50 en el 43% (73/ 168), y ACR 70 en el 22% (37/ 169) a los 18 meses.
10 Greater improvements were seen with abatacept than with placebo in other measures of rheumatoid arthritis disease activity not included in the ACR response criteria, such as morning stiffness.
Se observaron mejorías mayores con abatacept que con placebo en otras medidas de actividad de la enfermedad en artritis reumatoide no incluidas en los criterios de respuesta de ACR, tales como la rigidez matinal.
DAS28 response Disease activity was also assessed using the Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR).
Respuesta DAS28 La actividad de la enfermedad también se evaluó utilizando la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad 28 (DAS28 VSG).
There was a significant improvement of DAS in Studies II, III, and V as compared to placebo.
Hubo una mejora significativa en el DAS en los Ensayos II, III, y V comparado con placebo.
Study V: abatacept or infliximab versus placebo A randomized, double-blind study was conducted to assess the safety and efficacy of abatacept or infliximab versus placebo in patients with an inadequate response to methotrexate (Study V).
Ensayo V: abatacept o infliximab versus placebo Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab versus placebo en pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (Ensayo V).
The primary outcome was the mean change in disease activity in abatacept- treated patients compared to placebo-treated patients at 6 months with a subsequent double-blind assessment of safety and efficacy of abatacept and infliximab at 12 months.
La variable primaria del ensayo fue el cambio medio en la actividad de la enfermedad en pacientes tratados con abatacept comparado con los pacientes tratados con placebo a los 6 meses con una posterior evaluación doble ciego de la seguridad y eficacia de abatacept e infliximanb a los 12 meses.
Greater improvement (p < 0.001) in DAS28 was observed with abatacept and with infliximab compared to placebo at six months in the placebo-controlled portion of the trial; the results between the abatacept and infliximab groups were similar.
11 Se observó una mejoría mayor (p < 0,001) en el DAS28 en los grupos de abatacept e infliximab comparado con el grupo placebo a los seis meses en la parte del ensayo controlado con placebo; los resultados entre los grupos de abatacept e infliximab fueron similares.
The ACR responses in Study V were consistent with the DAS28 score.
Las respuestas ACR del Ensayo V fueron compatibles con la puntuación del DAS28.
Further improvement was observed at 12 months with abatacept.
Se observó una mejoría mayor a los 12 meses con abatacept.
At 6 months, the incidence of AE of infections were 48.1% (75), 52.1% (86), and 51.8% (57) and the incidence of serious AE of infections were 1.3% (2), 4.2% (7), and 2.7% (3) for abatacept, infliximab and placebo groups, respectively.
A los 6 meses, la frecuencia de Acontecimientos Adversos (AA) por infecciones fue del 48,1% (75), 52,1% (86), y 51,8% (57) y la frecuencia de AA graves por infecciones fue del 1,3% (2), 4,2% (7), y 2,7% (3) para los grupos de abatacept, infliximab y placebo, respectivamente.
At 12 months, the incidence of AE of infections were 59.6% (93), 68.5% (113), and the incidence of serious AE of infections were 1.9% (3) and 8.5% (14) for abatacept and infliximab groups, respectively.
A los 12 meses, la frecuencia de AA por infecciones fue del 59,6% (93), 68,5% (113), y la frecuencia de AA graves por infecciones fue del 1,9% (3) y 8,5% (14) para los grupos de abatacept e infliximab, respectivamente.
Radiographic response Structural joint damage was assessed radiographically over a two-year period in Study II.
Respuesta radiográfica El daño articular estructural se evaluó radiográficamente durante un periodo de dos años en el Ensayo II.
The results were measured using the Genant-modified total Sharp score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing (JSN) score.
Los resultados se midieron usando la puntuación total de Sharp modificada por Genant (TSS) y sus componentes, la puntuación de las erosiones y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN).
The baseline median TSS was 31.7 in abatacept-treated patients and 33.4 in placebo-treated patients.
La mediana basal del TSS fue de 31,7 en pacientes tratados con abatacept y 33,4 en pacientes tratados con placebo.
Abatacept/ methotrexate reduced the rate of progression of structural damage compared to placebo/ methotrexate after 12 months of treatment as shown in Table 4.
Abatacept/ metotrexato redujo la tasa de progresión del daño estructural comparado con placebo/ metotrexato después de 12 meses de tratamiento como se muestra en la Tabla 4.
The rate of progression of structural damage in year 2 was significantly lower than that in year 1 for patients randomized to abatacept (p < 0.0001).
La tasa de progresión del daño estructural en el 2º año fue significativamente más baja que la del primer año para los pacientes aleatorizados a abatacept (p < 0,0001).
Mean Radiographic Changes Over 12 Months in Study II Abatacept/ MTX Placebo/ MTX
Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Abatacept/ MTX Placebo/ MTX
Parameter Total Sharp score Erosion score JSN score a
Parámetro Puntuación total de Sharp Puntuación de erosión Puntuación JSN a
n = 391 n = 195 P-valuea 1.21 2.32 0.012 0.63 1.14 0.029 0.58 1.18 0.009
n = 391 n = 195 1,21 2,32 0,63 1,14 0,58 1,18
Based on non-parametric analysis.
Basado en análisis no paramétricos
Physical function response Improvement in physical function was measured by the Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) in Studies II, III, IV and V and the modified HAQ-DI in Study I.
Respuesta de la función física La mejora de la función física se midió por el Indice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-ID) en los Ensayos II, III, IV y V y por el HAQ-ID modificado en el Ensayo I.
The results from Studies II and III are shown in Table 5.
Los resultados de los Ensayos II y III se presentan en la Tabla 5.
Table 5:
12 Tabla 5:
Improvement in Physical Function in Placebo-Controlled Trials Inadequate Response to Inadequate Response Methotrexate TNF Blocking Agent Study II Study III
Mejora de la función física en ensayos controlados Respuesta inadecuada a metotrexato Ensayo II
to
con placebo Respuesta inadecuada a agente bloqueante TNF Ensayo III
HAQc Disability
Índice de discapacidad HAQc
Abatacepta Placebo Abatacepta
Abatacepta Placebo +MTX +MTX
Placebo
Abatacepta Placebo +FAMEb +FAMEb
Index Baseline (Mean) Mean Improvement from Baseline
Inicio (media) Mejora media desde el inicio
+MTX 1.69 (n = 212)
1,69 1,69 (n = 422) (n = 212)
+DMARDsb 1.82 (n = 130)
1,83 1,82 (n = 249) (n = 130)
Month 6
Mes 6
0.59*** (n = 420)
0,59*** 0,40 (n = 420) (n = 211)
0.45*** (n = 249)
0,45*** 0,11 (n = 249) (n = 130)
Month 12 Proportion of patients with a clinically meaningful improvementd
Mes 12 Proporción de pacientes con una mejora clínicamente significativad
0.66*** (n = 422)
0,66*** 0,37 (n = 422) (n = 212)
NAe
NAe NAe
Month 6 Month 12
Mes 6 Mes 12
45% 39%
61%*** 45% 64%*** 39%
23% NAe
47%*** 23% NAe NAe
p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = best, 3 = worst; 20 questions; 8 categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. d Reduction in HAQ-DI of ≥ 0.3 units from baseline. e After 6 months, patients were given the opportunity to enter into an open-label study.
*** p < 0,001, abatacept frente a placebo. a Dosis fija de aproximadamente 10 mg/ kg (ver sección 4.2). b Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/ hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, azatioprina, oro, y anakinra. c Cuestionario de evaluación de la salud; 0 = el mejor, 3 = el peor; 20 preguntas; 8 categorías: vestirse y arreglarse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividad. d Reducción en el HAQ-DI de ≥ 0,3 unidades desde el inicio. e Después de 6 meses, se ofreció a los pacientes la oportunidad de entrar en un ensayo de diseño abierto.
In Study II, among patients with clinically meaningful improvement at month 12, 88% retained the response at month 18, and 85% retained the response at month 24.
En el Ensayo II, entre los pacientes que presentaban una mejora clínicamente significativa a los 12 meses, un 88% mantuvo la respuesta a los 18 meses y un 85% mantuvo la respuesta a los 24 meses.
During the open-label period of Studies I, II, and III, the improvement in physical function has been maintained through 48, 24, and 18 months, respectively.
Durante el periodo abierto de los Ensayos I, II y III, la mejora de la función física se ha mantenido durante 48, 24 y 18 meses, respectivamente.
Health-related outcomes and quality of life Health-related quality of life was assessed by the SF-36 questionnaire at 6 months in Studies I, II, and III and at 12 months in Studies I and II.
Calidad de vida y resultados relacionados con la salud La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionario SF-36 a los 6 meses en los Ensayos I, II y III y a los 12 meses en los Ensayos I y II.
In these studies, clinically and statistically significant improvement was observed in the abatacept group as compared with the placebo group in all 8 domains of the SF-36 (4 physical domains: physical function, role physical, bodily pain, general health; and 4 mental domains: vitality, social function, role emotional, mental health), as well as the Physical Component Summary and the Mental Component Summary.
En estos ensayos, se observaron mejoras clínica y estadísticamente significativas en el grupo tratado con abatacept en comparación con el grupo placebo en las 8 dimensiones del SF-36 (4 dimensiones físicas: función física, rol físico, dolor corporal, salud general; y 4 dimensiones mentales: vitalidad, función social, rol emocional, salud mental), así como el Resumen del componente físico y el Resumen del componente mental.
After multiple intravenous infusions (days 1, 15, 30, and every 4 weeks thereafter), the pharmacokinetics of abatacept in rheumatoid arthritis patients showed dose-proportional increases of Cmax and AUC over the dose range of 2 mg/ kg to 10 mg/ kg.
Después de múltiples perfusiones intravenosas (días 1, 15, 30 y posteriormente cada 4 semanas), la farmacocinética de abatacept en pacientes con artritis reumatoide mostró incrementos proporcionales de Cmax y AUC sobre el intervalo de dosis de 2 mg/ kg a 10 mg/ kg.
At 10 mg/ kg, the mean terminal half-life was 13.1 days, ranging from 8 to 25 days.
A la dosis de 10 mg/ kg, el promedio de vida media terminal fue de 13,1 días, oscilando desde 8 hasta 25 días.
The mean distribution volume (Vss) was 0.07 l/ kg and ranged from 0.02 to 0.13 l/ kg.
El volumen de distribución medio (Vss) fue de 0,07 l/ kg y osciló desde 0,02 hasta 0,13 l/ kg.
The systemic clearance was approximately 0.22 ml/ h/ kg.
El aclaramiento sistémico fue de aproximadamente 0,22 ml/ h/ kg.
Mean steady-state trough concentrations were approximately 25 μ g/ ml, and mean Cmax concentrations were approximately 290 μ g/ ml.
Las concentraciones valle medias en estado de equilibrio fueron de aproximadamente 25 microgramos (μ g)/ ml, y los valores de la Cmax media fueron de aproximadamente 290 μ g/ ml.
No systemic accumulation of abatacept occurred upon continued repeated treatment with 10 mg/ kg at monthly intervals in rheumatoid arthritis patients.
No se produjo acumulación sistémica de abatacept al continuar con el tratamiento repetido con 10 mg/ kg a intervalos mensuales en pacientes con artritis reumatoide.
Population pharmacokinetic analyses revealed that there was a trend toward higher clearance of abatacept with increasing body weight.
13 Los análisis poblacionales farmacocinéticos revelaron una tendencia hacia un mayor aclaramiento de abatacept a medida que se incrementa el peso corporal.
Age and gender (when corrected for body weight) did not 12 affect clearance.
La edad y el sexo (después de la corrección por peso corporal), no influyeron sobre el aclaramiento.
Methotrexate, NSAIDs, corticosteroids, and TNF blocking agents were not found to influence abatacept clearance.
Se observó que el metotrexato, los AINEs, los corticosteroides y los agentes bloqueantes del TNF no influían sobre el aclaramiento de abatacept.
The pharmacokinetics of abatacept have not been studied in children and adolescents.
La farmacocinética de abatacept no se ha estudiado en niños ni adolescentes.
No studies were conducted to examine the effects of either renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of abatacept.
No se han realizado ensayos para examinar los efectos del deterioro renal o hepático sobre la farmacocinética de abatacept.
No mutagenicity or clastogenicity was observed with abatacept in a battery of in vitro studies.
No se observó mutagenicidad ni clastogenicidad con abatacept en una batería de estudios in vitro.
In a mouse carcinogenicity study, increases in the incidence of malignant lymphomas and mammary gland tumours (in females) occurred.
En un estudio de carcinogenicidad en ratones, se produjeron aumentos en la incidencia de linfomas malignos o tumores de las glándulas mamarias (en las hembras).
The increased incidence of lymphomas and mammary tumours observed in mice treated with abatacept may have been associated with decreased control of murine leukaemia virus and mouse mammary tumour virus, respectively, in the presence of long-term immunomodulation.
El aumento de la incidencia de linfomas y tumores mamarios observado en ratones tratados con abatacept puede haber estado asociado con una disminución del control del virus de la leucemia murino y del virus del tumor mamario en el ratón, respectivamente, en presencia de inmunomodulación prolongada.
In a one-year toxicity study in cynomolgus monkeys, abatacept was not associated with any significant toxicity.
En un estudio de toxicidad a un año en monos cynomolgus, abatacept no se asoció a ninguna toxicidad importante.
Reversible pharmacological effects consisted of minimal transient decreases in serum IgG and minimal to severe lymphoid depletion of germinal centres in the spleen and/ or lymph nodes.
Los efectos farmacológicos reversibles consistieron en mínimos descensos transitorios en la IgG sérica y depleción linfoide de mínima a severa de los centros germinales en el bazo y/ o los ganglios linfáticos.
No evidence of lymphomas or preneoplastic morphological changes was observed, despite the presence of a virus, lymphocryptovirus, which is known to cause such lesions in immunosuppressed monkeys within the time frame of this study.
Dentro del marco temporal de este estudio, no se observaron indicios de linfomas ni cambios morfológicos preneoplásicos a pesar de la presencia del virus linfocriptovirus, que se sabe provoca estas lesiones en monos inmunodeprimidos.
The relevance of these findings to the clinical use of ORENCIA is unknown.
Se desconoce la relevancia que estos hallazgos puedan tener en el uso clínico de ORENCIA.
In rats, abatacept had no undesirable effects on male or female fertility.
En ratas, abatacept no tuvo efectos no deseados sobre la fertilidad de machos o hembras.
Embryo-foetal development studies were conducted with abatacept in mice, rats, and rabbits at doses up to 20 to 30 times a human 10 mg/ kg dose and no undesirable effects were observed in the offspring.
Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal con abatacept en ratones, ratas y conejos a dosis de hasta 20 a 30 veces la dosis de 10 mg/ kg en humanos y no se observaron efectos no deseados en las crías.
In rats and rabbits, abatacept exposure was up to 29-fold a human 10 mg/ kg exposure based on AUC.
En ratas y conejos, la exposición a abatacept fue hasta 29 veces la dosis de 10 mg/ kg en humanos basada en el AUC.
Abatacept was shown to cross the placenta in rats and rabbits.
Se ha demostrado que abatacept atraviesa la placenta en ratas y conejos.
In a pre- and postnatal development study with abatacept in rats, no undesirable effects were observed in pups of dams given abatacept at doses up to 45 mg/ kg, representing 3-fold a human 10 mg/ kg exposure based on AUC.
En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal con abatacept en ratas, no se observaron efectos no deseados en las crías de madres que recibieron abatacept a dosis de hasta 45 mg/ kg, lo que representa 3 veces la dosis de 10 mg/ kg en humanos basada en el AUC.
At a dose of 200 mg/ kg, representing 11-fold a human exposure at 10 mg/ kg based on AUC, limited changes in immune function (a 9-fold increase in the mean T-cell-dependent antibody response in female pups and inflammation of the thyroid of 1 female pup out of 10 male and 10 female pups evaluated at this dose) were observed.
A una dosis de 200 mg/ kg, que representa una dosis de 11 veces la dosis de 10 mg/ kg en humanos basada en el AUC, se observaron cambios limitados en la función inmunitaria (un aumento de 9 veces en la respuesta media de anticuerpos dependientes de linfocitos T en crías hembras e inflamación del tiroides, en 1 cría hembra de entre 10 crías machos y 10 crías hembras evaluadas a esta dosis).
Maltose Sodium dihydrogen phosphate monohydrate Sodium chloride
Maltosa Dihidrógeno fosfato sódico monohidrato Cloruro sódico
ORENCIA should not be infused concomitantly in the same intravenous line with other medicinal products.
ORENCIA no se debe administrar simultáneamente con otros medicamentos en la misma vía intravenosa.
ORENCIA should NOT be used with siliconised syringes (see section 6.6).
ORENCIA NO debe usarse con jeringuillas siliconizadas (ver sección 6.6).
Unopened vial:
Vial cerrado:
After reconstitution: chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C - 8°C.
14 Después de la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2°C - 8°C.
From a microbiological point of view, the reconstituted solution should be diluted immediately.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe diluirse inmediatamente.
13 After dilution: when the reconstituted solution is diluted immediately, the chemical and physical in-use stability of the diluted infusion solution has been demonstrated for 24 hours at 2°C - 8°C.
Después de la dilución: se ha demostrado que cuando la solución reconstituida se diluye inmediatamente, la estabilidad química y física en uso de la solución de perfusión diluida se mantiene durante 24 horas entre 2°C - 8°C.
250 mg powder in a vial (Type 1 glass) with a stopper (halobutyl-rubber) and flip off seal (aluminium) with a silicone-free syringe (polyethylene).
250 mg de polvo en un vial (vidrio Tipo I) con un tapón (caucho-butilo) y precinto flip off (aluminio) con una jeringuilla sin silicona (polietileno).
Packs of 1, 2, or 3 vials (each 15 ml) and 1, 2, or 3 silicone-free syringes, respectively.
Envases de 1, 2 ó 3 viales (de 15 ml cada uno) y 1, 2, ó 3 jeringuillas sin silicona, respectivamente.
Reconstitution and dilution should be performed in accordance with good practices rules, particularly with respect to asepsis.
La reconstitución y dilución se deben realizar conforme a las reglas de buenas prácticas, en particular en lo que a asepsia se refiere.
Reconstitution 1.
Reconstitución 1.
Determine the dose and the number of ORENCIA vials needed (see section 4.2).
Determinar la dosis y el número de viales de ORENCIA necesarios (ver sección 4.2).
Under aseptic conditions, reconstitute each vial with 10 ml of water for injections, using the silicone free-disposable syringe provided with each vial (see section 6.2) and an 18-21 gauge needle.
En condiciones asépticas, reconstituir cada vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables, utilizando la jeringuilla sin silicona que se incluye con cada vial (ver sección 6.2) y una aguja de calibre 18-21.
- Remove the flip-top from the vial and wipe the top with an alcohol swab.
- Retirar el tapón del vial y limpiar la parte superior con un algodón humedecido en alcohol.
- Insert the syringe needle into the vial through the centre of the rubber stopper and direct the stream
- Insertar la aguja de la jeringuilla en el vial a través del centro del tapón de caucho y dirigir el chorro
of water for injections to the glass wall of the vial.
de agua para inyectable a la pared de vidrio del vial.
- Do not use the vial if the vacuum is not present.
- No usar el vial si no hay vacío.
- Remove the syringe and needle after 10 ml of water for injections have been injected into the vial.
- Extraer la jeringuilla y la aguja después de inyectar 10 ml de agua para preparaciones inyectables en
- To minimise foam formation in solutions of ORENCIA, the vial should be rotated with gentle
- Para minimizar la formación de espuma en las soluciones de ORENCIA, debe girarse el vial con
swirling until the contents are completely dissolved.
movimientos en espiral hasta que el contenido esté completamente disuelto.
Avoid prolonged or vigorous agitation.
Evitar la agitación prolongada o vigorosa.
- Upon complete dissolution of the powder, the vial should be vented with a needle to dissipate any
- Una vez disuelto el polvo, debe extraerse el aire del vial con una aguja para disipar la espuma que
foam that may be present.
pudiera estar presente.
- After reconstitution the solution should be clear and colourless to pale yellow.
- Después de la reconstitución, la solución debe ser transparente y entre incolora y amarillo pálido.
Do not use if opaque
No
particles, discolouration, or other foreign particles are present.
usar si se observan partículas opacas, cambios de color u otras partículas extrañas.
Dilution 3.
Dilución 3.
Immediately after reconstitution, the product must be further diluted to 100 ml with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Inmediatamente después de la reconstitución, el producto debe diluirse hasta 100 ml con cloruro de sodio 9 mg/ ml (0,9%) solución para inyectable.
- From a 100 ml infusion bag or bottle, withdraw a volume of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%)
- Extraer de una bolsa o frasco de perfusión de 100 ml, un volumen de cloruro de sodio 9 mg/ ml
solution for injection equal to the volume of the reconstituted vials (for 2 vials remove 20 ml, for 3 vials remove 30 ml, for 4 vials remove 40 ml).
(0,9%) solución para inyectable igual al volumen de los viales reconstituidos de ORENCIA (para 2 viales extraer 20 ml, para 3 viales 30 ml, para 4 viales 40 ml).
- Slowly add the reconstituted ORENCIA solution from each vial to the infusion bag or bottle using
- Añadir lentamente la solución reconstituída de ORENCIA reconstituida de cada vial a la bolsa o
the same silicone-free disposable syringe provided with each vial.
frasco de perfusión utilizando la misma jeringuilla sin silicona que se incluye con cada vial.
- Gently mix.
- Mezclar con cuidado.
The concentration of the fully diluted ORENCIA solution in the infusion bag or bottle
La concentración de la solución de ORENCIA completamente diluida en la
will be approximately 5, 7.5, or 10 mg of abatacept per ml of solution depending on whether 2, 3, or 4 vials of abatacept are used.
bolsa o frasco de perfusión será de aproximadamente 5, 7,5 ó 10 mg de abatacept por ml de solución dependiendo de si se utilizan 2, 3 ó 4 viales de abatacept.
- Any unused portion in the vials must be immediately discarded in accordance with local
- Cualquier cantidad no utilizada que quede en los viales debe eliminarse inmediatamente de acuerdo
requirements.
con las normativas locales.