qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Rapamune to Wyeth Europa Ltd. on 14 March 2001.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Rapamune a Wyeth Europa Ltd el 14 de marzo de 2001.
The marketing authorisation was renewed on 14 March 2006.
La autorización de comercialización fue renovada el 14 de marzo de 2006.
The full EPAR for Rapamune can be found here.
El texto completo del EPAR de Rapamune puede encontrarse aquí.
2/ 2 This summary was last updated in 11-2008.
11-2008.
Rapamune 1 mg/ ml oral solution.
Rapamune 1 mg/ ml solución oral.
Each ml contains 1 mg sirolimus.
Cada ml contiene 1 mg de sirolimus.
Rapamune is indicated for the prophylaxis of organ rejection in adult patients at low to moderate immunological risk receiving a renal transplant.
Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentan de bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal.
It is recommended that Rapamune be used initially in combination with ciclosporin microemulsion and corticosteroids for 2 to 3 months.
Se recomienda que Rapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante un período de 2 a 3 meses.
Rapamune may be continued as maintenance therapy with corticosteroids only if ciclosporin microemulsion can be progressively discontinued (see sections 4.2 and 5.1).
Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver secciones 4.2 y 5.1).
Rapamune is for oral use only.
Rapamune es exclusivamente para uso oral.
Treatment should be initiated by and remain under the guidance of an appropriately qualified specialist in transplantation.
El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente cualificado en trasplantes.
Use in adults Initial therapy (2 to 3 months post-transplantation):
Uso en adultos Terapia inicial (2 a 3 meses post-transplante):
The usual dosage regimen for Rapamune is a 6 mg oral loading dose, administered as soon as possible after transplantation, followed by 2 mg once daily.
La pauta de dosificación usual de Rapamune es una dosis de inducción oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante, seguida de 2 mg una vez al día.
The Rapamune dose should then be individualised, to obtain whole blood trough levels of 4 to 12 ng/ ml (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtener niveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica del fármaco).
Rapamune therapy should be optimised with a tapering regimen of steroids and ciclosporin microemulsion.
La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroides y ciclosporina microemulsión.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150-400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2- 3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente).
Maintenance Therapy:
Terapia de mantenimiento:
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de 4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a 20 ng/ ml (ensayo cromatográfico ver Monitorización terapéutica del fármaco).
Rapamune should be given with corticosteroids.
Rapamune debe administrarse con corticosteroides.
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien no da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse durante más de 3 meses después del trasplante.
In such patients, when clinically appropriate, Rapamune should be discontinued and an alternative immunosuppressive regimen instituted.
En tales pacientes, cuando resulte apropiado clínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.
There is limited information indicating that black renal transplant recipients (predominantly African-American) require higher doses and trough levels of sirolimus to achieve the same efficacy as observed in non-black patients.
2 más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son de raza negra.
Currently, the efficacy and safety data are too limited to allow specific recommendations for use of sirolimus in black recipients.
Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.
Use in children and adolescents (< 18 years):
Uso en niños y adolescentes (< 18 años):
The available data on safety and efficacy are not sufficient to recommend the use of Rapamune in children and adolescents less than 18 years of age (see sections 4.8 and 5.1).
Los datos disponibles sobre la seguridad y eficacia no son suficientes para recomendar el uso de Rapamune en niños y adolescentes de menos de 18 años de edad (ver secciones 4.8 y 5.1).
Limited pharmacokinetic information is available in children and adolescents (see section 5.2).
La información farmacocinética disponible es limitada en niños y adolescentes (ver sección 5.2).
Use in elderly patients (> 65 years):
Uso en pacientes de edad avanzada (> 65 años):
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron el número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responder de forma diferente a los pacientes jóvenes.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientes con transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años (n = 822).
Use in patients with renal impairment:
Uso en pacientes con insuficiencia renal:
No dosage adjustment is required (see section 5.2).
No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2).
Use in patients with hepatic impairment:
Uso en pacientes con insuficiencia hepática:
The clearance of sirolimus may be reduced in patients with impaired hepatic function (see section 5.2).
El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección 5.2).
In patients with severe hepatic impairment, it is recommended that the maintenance dose of Rapamune be reduced by approximately one half.
En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad, aproximadamente.
It is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored in patients with impaired hepatic function (see Therapeutic drug monitoring).
En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica del fármaco).
It is not necessary to modify the Rapamune loading dose.
No es necesario modificar la dosis de inducción de Rapamune.
Therapeutic drug monitoring:
Monitorización terapéutica del fármaco:
Most patients who received 2 mg of Rapamune 4 hours after ciclosporin had whole blood trough concentrations of sirolimus within the 4 to 12 ng/ ml target range (expressed as chromatographic assay values).
La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de Rapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre total dentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ ml (expresado como valores del análisis cromatográfico).
Optimal therapy requires therapeutic drug concentration monitoring in all patients.
La terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos los pacientes.
Whole blood sirolimus levels should be closely monitored in the following populations:
Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientes poblaciones:
(1) in patients with hepatic impairment; (2) when inducers or inhibitors of CYP3A4 are concurrently administered and after their discontinuation (see section 4.5); and/ or (3) if ciclosporin dosing is markedly reduced or discontinued, as these populations are most likely to have special dosing requirements.
(1) en pacientes que presentan insuficiencia hepática; (2) cuando inductores o inhibidores del CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción (ver sección 4.5); y/ o (3) si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estas poblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.
Therapeutic drug monitoring should not be the sole basis for adjusting sirolimus therapy.
La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia con sirolimus.
Careful attention should be made to clinical signs/ symptoms, tissue biopsies, and laboratory parameters.
Se debe prestar una especial atención a los signos/ síntomas clínicos, biopsias tisulares, y parámetros de laboratorio.
To minimise variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse al mismo tiempo con relación a la ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sin alimento (ver sección 5.2).
Optimally, adjustments in Rapamune dosage should be based on more than a single trough level obtained > 5 days after a previous dosing change.
De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune deben basarse en más de un único nivel valle obtenido después de más de 5 días de un cambio de dosificación anterior.
Following the discontinuation of ciclosporin therapy, a target trough range of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay) is recommended.
Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a 20 ng/ ml (ensayo cromatográfico).
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus.
On average, the sirolimus dose will need to be 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como al aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces).
The rate at which the dose of sirolimus is increased should correspond to the rate of ciclosporin elimination.
La velocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminación de la ciclosporina.
If further dose adjustment(s) are required during maintenance therapy (after discontinuation of ciclosporin), in most patients these adjustments can be based on simple proportion: new Rapamune dose = current dose x (target concentration/ current concentration).
La nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada/ concentración actual).
A loading dose should be considered in addition to a new maintenance dose when it is necessary to considerably increase sirolimus trough concentrations:
Además de una nueva dosis de mantenimiento debe considerarse una dosis de carga cuando sea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus:
The
Dosis de carga de Rapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual).
3 maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg.
La dosis máxima de Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg.
If an estimated daily dose exceeds 40 mg due to the addition of a loading dose, the loading dose should be administered over 2 days.
Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse en 2 días.
Sirolimus trough concentrations should be monitored at least 3 to 4 days after a loading dose(s).
Las concentraciones valle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.
In patients with severe hepatic impairment, monitoring should be performed every 5 to 7 days until 3 consecutive trough levels have shown stable concentrations of sirolimus after dose adjustment or after loading dose due to the delay in reaching steady state because of the prolonged half-life.
En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga deben medirse los niveles de sirolimus cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren una concentración estable, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por la prolongación de la semivida.
The recommended 24-hour trough concentration ranges for sirolimus are based on chromatographic methods.
Los intervalos recomendados de la concentración valle de 24 horas del sirolimus se basan en métodos cromatográficos.
Several assay methodologies have been used to measure the whole blood concentrations of sirolimus.
Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangre total de sirolimus.
Currently in clinical practice, sirolimus whole blood concentration are being measured by both chromatographic and immunoassay methodologies.
En la práctica clínica actual, la concentración en sangre total se mide tanto por métodos cromatográficos como con inmunoensayos.
The concentration values obtained by these different methodologies are not interchangeable.
Los valores de concentración obtenidos mediante estas técnicas no son intercambiables.
When using a proprietary immunoassay system, always refer to the manufacturer’ s information to correlate values to a reference chromatographic assay.
Cuando se use un método de inmunoensayo registrado, siempre se debe hacer referencia a la información del fabricante que relaciona los valores a un método cromatográfico de referencia.
All sirolimus concentrations reported in this Summary of Product Characteristics were either measured using chromatographic methods or have been converted to chromatographic method equivalents.
Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta ficha técnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentes cromatográficos.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilised to determine the sirolimus trough concentrations.
Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que se utilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus.
Other considerations for use:
Otras consideraciones de uso:
Ciclosporin (microemulsion) and other medicinal or non-medicinal products may interact with sirolimus (see section 4.5).
La ciclosporina (microemulsión) y otros productos medicinales o no medicinales pueden interaccionar con sirolimus (ver sección 4.5).
Rapamune has not been adequately studied in patients at high immunological risk (see section 5.1).
Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que presentan alto riesgo inmunológico (ver sección 5.1.).
Concomitant use with other immunosuppressive agents Sirolimus has been administered concurrently with the following agents in clinical studies: ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroids and cytotoxic antibodies.
Uso concomitante con otros agentes inmunosupresores En ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes: ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos.
Sirolimus in combination with other immunosuppressive agents has not been extensively investigated.
Sirolimus no se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato mofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2 (IL-2R Ac), no se recomienda en el marco del transplante renal de novo (ver sección 5.1)..
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación.
During treatment with immunosuppressants, including Rapamune, vaccination may be less effective.
Durante el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva.
The use of live vaccines should be avoided during treatment with Rapamune.
Se debe evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.
In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total.
In patients with severe hepatic impairment, reduction in maintenance dose by one half is recommended based on decreased clearance (see sections 4.2 and 5.2).
En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducción de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Since half-life is prolonged in these patients, therapeutic drug monitoring after a loading dose or a change of dose should be performed for a prolonged period of time until stable concentrations are reached (see sections 4.2 and 5.2).
Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambio de dosis deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo, hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin or clarithromycin) or inducers of CYP3A4 (such as rifampin, rifabutin) is not recommended (see section 4.5).
4 No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina) (ver sección 4.5).
4 Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
El aumento de susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores, particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver sección 4.8).
Oversuppression of the immune system can also increase susceptibility to infection including opportunistic infections, fatal infections, and sepsis.
La supresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis.
Patients treated with immunosuppressants, including Rapamune, are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, presentan un riesgo mayor de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Entre estas enfermedades se encuentran la nefropatía asociada a virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Estas infecciones se relacionan a menudo con una elevada carga inmunosupresora y pueden conducir a enfermedades graves o potencialmente mortales que los médicos deben tener en cuenta en los diagnósticos diferenciales en pacientes inmunodeprimidos con función renal deteriorada o síntomas neurológicos.
The safety and efficacy of Rapamune as immunosuppressive therapy have not been established in liver or lung transplant patients, and therefore, such use is not recommended.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientes sometidos a transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados.
In two clinical studies in de novo liver transplant patients the use of sirolimus plus ciclosporin or tacrolimus was associated with an increase in hepatic artery thrombosis, mostly leading to graft loss or death.
En dos ensayos clínicos de receptores de novo de transplante de hígado, el uso de sirolimus con ciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en trombosis de la arteria hepática, desembocando la mayoría en la pérdida del injerto o la muerte.
Patients with a BMI greater than 30 kg/ m2 may be at increased risk of abnormal wound healing based on data from the medical literature.
Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibían Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion, and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Basándose en los datos de la bibliografía médica los pacientes con un IMC superior a 30 kg/ m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrización anómala de heridas También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edema periférico, linfedema, derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.
Cases of bronchial anastomotic dehiscence, most fatal, have been reported in de novo lung transplant patients when sirolimus has been used as part of an immunosuppressive regimen.
Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, resultando algunos de ellos mortales, cuando se ha utilizado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor, en pacientes con transplante de novo de pulmón.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the administration of sirolimus (see section 4.8).
Se han asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/ anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad (ver sección 4.8).
In rare cases, the concomitant administration of sirolimus and ACE inhibitors has resulted in angioneurotic oedema-type reactions.
En raras ocasiones, la administración concomitante de sirolimus e IECA ha desencadenado reacciones del tipo de edema angioneurótico.
As usual for patients with increased risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz UV usando prendas protectoras y una pantalla solar con factor de protección elevado.
Cases of Pneumocystis carinii pneumonia have been reported in patients not receiving antimicrobial prophylaxis.
En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía por Pneumocystis carinii.
Therefore, antimicrobial prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia should be administered for the first 12 months following transplantation.
Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumonía producida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.
Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.
The use of Rapamune in renal transplant patients was associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment.
El uso de Rapamune en pacientes sometidos a transplante renal se ha asociado con un incremento de los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos que puede requerir tratamiento.
Patients administered Rapamune should be monitored for hyperlipidemia using laboratory tests and if hyperlipidemia is detected, subsequent interventions such as diet, exercise, and lipid-lowering agents should be initiated.
Los pacientes que reciban Rapamune deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductores
5 Rapamune.
5 de lípidos.
Similarly the risk/ benefit of continued Rapamune therapy should be re-evaluated in patients with severe refractory hyperlipidemia.
De la misma manera, en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave debe reevaluarse el riesgo/ beneficio para continuar el tratamiento con Rapamune.
In clinical trials, the concomitant administration of Rapamune and HMG-CoA reductase inhibitors and/ or fibrates was well tolerated.
En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG- CoA reductasa y/ o fibratos fue bien tolerada.
During Rapamune therapy, patients administered an HMG-CoA reductase inhibitor and/ or fibrate, should be monitored for the possible development of rhabdomyolysis and other adverse effects as described in the respective Summary of Product Characteristics of these agents.
Durante la terapia con Rapamune, los pacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG - CoA reductasa y/ o fibrato, deben ser monitorizados por el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estos agentes.
Renal function should be monitored during concomitant administration of Rapamune and ciclosporin.
Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la función renal.
Appropriate adjustment of the immunosuppression regimen should be considered in patients with elevated serum creatinine levels.
En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste apropiado del régimen de inmunosupresión.
Caution should be exercised when co-administering other agents that are known to have a deleterious effect on renal function.
Cuando se coadministran otros agentes, conocidos por tener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.
Patients treated with ciclosporin and Rapamune beyond 3 months had higher serum creatinine levels and lower calculated glomerular filtration rates compared to patients treated with ciclosporin and placebo or azathioprine controls.
Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un período de más de 3 meses tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina.
Patients who were successfully withdrawn from ciclosporin had lower serum creatinine levels and higher calculated glomerular filtration rates, as well as lower incidence of malignancy, compared to patients remaining on ciclosporin.
Los pacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica y tasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia de neoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina.
The continued co-administration of ciclosporin and Rapamune as maintenance therapy cannot be recommended.
No puede recomendarse la coadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.
Periodic quantitative monitoring of urinary protein excretion is recommended.
Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias.
In a study evaluating conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients, increased urinary protein excretion was commonly observed at 6 to 24 months after conversion to Rapamune (see section 5.1).
En un estudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con transplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver sección 5.1).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported in 2% of the patients in the study (see section 4.8).
También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes del estudio (ver sección 4.8.).
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients have not been established.
No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica (SHU/ PTT/ MAT) inducido por los inhibidores de la calcineurina.
Sirolimus is extensively metabolised by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por el isoenzima CYP3A4.
Sirolimus is also a substrate for the multidrug efflux pump, P-glycoprotein (P-gp) located in the small intestine.
Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P) situada en el intestino delgado.
Therefore, absorption and the subsequent elimination of sirolimus may be influenced by substances that affect these proteins.
Por tanto, la absorción y posterior eliminación de sirolimus pueden estar influenciadas por las sustancias que afectan a estas proteínas.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Los inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen el metabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus.
Inducers of CYP3A4 (such as rifampin or rifabutin) increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus levels.
Los inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina o rifabutina) incrementan el metabolismo de sirolimus y disminuyen los niveles de sirolimus.
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 or inducers of CYP3A4 is not recommended (see section 4.4).
No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores de CYP3A4 (Ver sección 4.4).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
Ciclosporina (sustrato de CYP3A4):
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
La tasa y grado de absorción de sirolimus se incrementaron significativamente por la ciclosporina A (CsA).
Sirolimus administered concomitantly (5 mg), and at 2h (5 mg) and 4h (10 mg) after CsA (300 mg) resulted in increased sirolimus AUC by approximately 183%, 141% and 80% respectively.
La administración de 5 mg de sirolimus simultáneamente con ciclosporina (300mg), de 5 mg de sirolimus a las 2 h de la ciclosporina (300mg) y de 10 mg de sirolimus a las 4 h de la ciclosporina (300mg) produjeron un incremento en el AUC de sirolimus de 183%, 141% y 80% respectivamente.
The effect of CsA was also reflected by increases in sirolimus Cmax and tmax.
El efecto de la ciclosporina también se reflejó en los incrementos de la Cmax y del tmax.
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Cuando se administró 2 horas antes de la administración de la
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
Una dosis única de sirolimus administrada, en voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 horas de diferencia, no afectó la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión).
It is recommended that Rapamune be administered 4 hours after ciclosporin (microemulsion).
Se recomienda administrar Rapamune 4 horas después de la ciclosporina (microemulsión).
Administration of multiple doses of rifampicin decreased sirolimus whole blood concentrations following a single 10 mg dose of Rapamune oral solution.
La administración de dosis repetidas de rifampicina redujo las concentraciones de sirolimus en sangre total después de una dosis única de 10 mg de solución oral de Rapamune.
Rifampicin increased the clearance of sirolimus by approximately 5.5-fold and decreased AUC and Cmax by approximately 82% and 71%, respectively.
La rifampicina aumentó el aclaramiento de sirolimus aproximadamente 5,5 veces y redujo el AUC y la Cmáx aproximadamente un 82% y un 71%, respectivamente.
Co-administration of sirolimus and rifampicin is not recommended (see section 4.4).
No se recomienda la co- administración de sirolimus y rifampicina (ver sección 4.4).
Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor):
Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4):
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus, tal como se refleja en los aumentos de los valores de Cmáx., Tmáx. y AUC de sirolimus de 4,4; 1,4 y 10,9 veces, respectivamente.
Co-administration of sirolimus and ketoconazole is not recommended (see section 4.4).
No se recomienda la co-administración de sirolimus y ketoconazol (Ver sección 4.4).
Voriconazole (CYP3A4 inhibitor):
Voriconazol (inhibidor de CYP3A4):
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Se ha notificado que la co-administración de sirolimus (una única dosis de 2 mg) con la administración de múltiples dosis de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, 100 mg cada 12 horas durante 8 días) en sujetos sanos incrementa la Cmax y el AUC de sirolimus entre 7 y 11 veces, respectivamente.
Co-administration of sirolimus and voriconazole is not recommended (see section 4.4).
No se recomienda la co-administración de sirolimus y voriconazol (ver sección 4.4).
Diltiazem (CYP3A4 inhibitor):
Diltiazem (inhibidor de CYP3A4):
The simultaneous oral administration of 10 mg of Rapamune oral solution and 120 mg of diltiazem significantly affected the bioavailability of sirolimus.
La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de Rapamune y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus.
Sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 1.4-fold, 1.3-fold, and 1.6-fold, respectively.
Los valores de Cmáx., tmáx. y AUC aumentaron 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente.
Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem.
Sirolimus no afectó la farmacocinética del diltiazem o de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem.
If diltiazem is administered, sirolimus blood levels should be monitored and a dose adjustment may be necessary.
Si se administra diltiazem, deben monitorizarse los niveles de sirolimus en sangre y puede ser necesario un ajuste de dosis.
Verapamil (CYP3A4 inhibitor):
Verapamilo (inhibidor de CYP3A4):
Multiple-dose administration of verapamil and sirolimus oral solution significantly affected the rate and extent of absorption of both drugs.
La administración de múltiples dosis de verapamilo y sirolimus solución oral afectó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
La Cmax, tmax y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 2,3, 1,1 y 2,2 veces, respectivamente.
Plasma S-(-) verapamil Cmax and AUC were both increased 1.5-fold, and tmax was decreased 24%.
Tanto la Cmax como el AUC de verapamilo en plasma S-(-) aumentaron 1,5 veces y la t max disminuyó un 24%.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones adecuadas de dosis en ambas medicaciones.
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor):
Eritromicina (inhibidor de CYP3A4):
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
La administración de múltiples dosis de eritromicina y sirolimus solución oral aumentó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
La Cmax, t max y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 4,4, 1,4 y 4,2 veces, respectivamente.
The Cmax, tmax, and AUC of plasma erythromycin base were increased 1.6-fold, 1.3-fold, and 1.7-fold, respectively.
La Cmax, el t max y el AUC de eritromicina base en plasma aumentaron 1,6, 1,3 y 1,7 veces, respectivamente.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones de dosis adecuadas en ambas medicaciones.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa entre sirolimus y 0,3 mg de norgestrel/ 0,03 mg de etinilestradiol.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction, the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Aunque, los resultados de un estudio de interacción de dosis única del fármaco con un anticonceptivo oral sugieren que no hay interacciones farmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética que puedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con Rapamune.
Other possible interactions Moderate and weak inhibitors of CYP3A4 may decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus blood levels (e. g. calcium channel blockers: nicardipine; antifungal agents: clotrimazole, fluconazole; antibiotics: troleandomycin; other substances: bromocriptine, cimetidine, danazol, protease inhibitors).
Los inhibidores moderados y débiles de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo y aumentar los niveles en sangre de sirolimus (p. ej. bloqueantes de los canales de calcio: nicardipina; agentes antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; otras sustancias: bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de proteasa).
St.
7 Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir los niveles en sangre de sirolimus (p. ej.
John's wort (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in
Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/ 5, no se espera que in vivo el principio activo inhiba la actividad de estas isoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus, necesarias para producir la inhibición, son mucho más elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de Rapamune.
Inhibitors of P-gp may decrease the efflux of sirolimus from intestinal cells and increase sirolimus levels.
Los inhibidores de gp-P pueden disminuir el flujo de sirolimus de células intestinales y aumentar los niveles de sirolimus.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and should therefore be avoided.
El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y por tanto debe ser evitado.
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Pueden observarse interacciones farmacocinéticas con agentes procinéticos gastrointestinales como cisaprida y metoclopramida.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre sirolimus y algunas de las siguientes sustancias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipino, prednisolona, y trimetoprim/ sulfametoxazol.
There are no adequate data from the use of sirolimus in pregnant women.
No existen datos suficientes sobre la utilización de sirolimus en mujeres embarazadas.
Rapamune should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Rapamune no debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario.
Effective contraception must be used during Rapamune therapy and for 12 weeks after Rapamune has been stopped.
Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
Después de la administración de sirolimus radiomarcado a ratas lactantes, se detectó radioactividad en la leche.
It is not known whether sirolimus is excreted in human milk.
No se sabe si sirolimus se excreta en la leche humana.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from sirolimus, nursing should be discontinued during therapy.
Dado el potencial de sirolimus para provocar reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento.
Impairments of sperm parameters have been observed among some patients treated with Rapamune.
Se han observado alteraciones de los parámetros de esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune.
These effects have been reversible upon discontinuation of Rapamune in most cases (see section 5.3).
En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune (ver sección 5.3).
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in  10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (ocurren en > 10% de los pacientes) son la trombocitopenia, anemia, fiebre, hipertensión, hipocalemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico, artralgia, acné, diarrea, dolor, estreñimiento, náuseas, cefalea, aumento de la creatinina en sangre y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
La incidencia de algunos efectos adversos puede incrementarse conforme se incrementan los niveles valle de sirolimus.
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en función de la clasificación de órganos y de su frecuencia de acuerdo a la experiencia de los ensayos clínicos realizados y a la experiencia post- comercialización.
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to Rapamune treatment are listed.
Sólo se enumeran las reacciones para las que existe al menos una sospecha razonable de relación causal con el tratamiento de Rapamune.
8 System Organ Class
8 La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión administrando Rapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores.
Very common ( 1/ 10)
Muy frecuentes (≥ 1/ 10)
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Poco frecuentes Raras (≥ 1/ 1.000, < (≥ 1/ 10.000, < 1/ 100) 1/ 1.000)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Infecciones e infestaciones
Infections and infestations
Infección del tracto urinario
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
Sepsis Pneumonía Pielonefritis Herpes simplex Infecciones fúngicas, virales y bacterianas (tales como infecciones por micobacterias, incluyendo tuberculosis, virus Epstein Barr, CMV y Herpes zoster)
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Skin Cancer
Cáncer de piel
Lymphoma / post transplant lymphoproliferative disorder
Linfoma / trastorno linfoproliferati- vo postransplante
Thrombocytopenia Anaemia
Trombocitopenia Anemia
Thrombotic thrombocytopenic purpura/ haemolytic uraemic syndrome Leukopenia Neutropenia
Púrpura trombocitopénica trombótica/ síndrome hemolítico urémico Leucopenia Neutropenia