qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Total or pronounced alopecia was observed in 30% of patients and partial alopecia in 15% of patients.
Se observó alopecia total o pronunciada en el 30% de las pacientes y alopecia parcial en el 15% de las pacientes.
Other severe events occurring in patients that were recorded as related or possibly related to topotecan treatment were anorexia (12%), malaise (3%) and hyperbilirubinaemia (1%).
Otros acontecimientos graves asociados o posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia (12%), malestar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).
Hypersensitivity reactions including rash, urticaria, angioedema and anaphylactic reactions have been reported rarely.
Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas.
In clinical trials, rash was reported in 4% of patients and pruritus in 1.5% of patients.
En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4% de los pacientes y prurito en el 1,5% de los pacientes.
The primary complications of overdose are anticipated to be bone marrow suppression and mucositis.
No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecan Las complicaciones principales de la sobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.
ATC code:
Otros agentes antineoplásicos: código-ATC:
7 The anti-tumour activity of topotecan involves the inhibition of topoisomerase-I, an enzyme intimately involved in DNA replication as it relieves the torsional strain introduced ahead of the moving replication fork.
La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación.
Topotecan inhibits topoisomerase-I by stabilising the covalent complex of enzyme and strand-cleaved DNA which is an intermediate of the catalytic mechanism.
Topotecan inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico.
The cellular sequela of inhibition of topoisomerase-I by topotecan is the induction of protein-associated DNA single-strand breaks.
La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.
Relapsed Ovarian Cancer
Cáncer de ovario recidivante
In a comparative study of topotecan and paclitaxel in patients previously treated for ovarian carcinoma with platinum based chemotherapy (n = 112 and 114, respectively), the response rate (95% CI) was 20.5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) and median time to progression 19 weeks versus 15 weeks (hazard ratio 0.7 [0.6, 1.0]), for topotecan and paclitaxel, respectively.
En un estudio comparativo de topotecan y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes con carcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasa de respuesta (IC 95%) fue de 20,5% (13%, 28%) frente a 14% (8%, 20%) y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6-1,0]) para topotecan y paclitaxel, respectivamente.
Median overall survival was 62 weeks for topotecan versus 53 weeks for paclitaxel (hazard ratio 0.9 [0.6, 1.3]).
La mediana de supervivencia global fue 62 semanas para topotecan frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).
The response rate in the whole ovarian carcinoma programme (n = 392, all previously treated with cisplatin or cisplatin and paclitaxel) was 16%.
La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16%.
The median time to response in clinical trials was 7.6- 11.6 weeks.
La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 – 11,6 semanas.
In patients refractory to, or relapsing within 3 months after cisplatin therapy (n = 186), the response rate was 10%.
En pacientes con resistencia al tratamiento o recidiva en los primeros 3 meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa de respuesta fue del 10%.
These data should be evaluated in the context of the overall safety profile of the medicinal product, in particular to the important haematological toxicity (see section 4.8).
Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver sección 4.8).
A supplementary retrospective analysis was conducted on data from 523 patients with relapsed ovarian cancer.
Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante.
Altogether, 87 complete and partial responses were observed, with 13 of these occurring during cycles 5 and 6 and 3 occurring thereafter.
En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6, y 3 en ciclos posteriores.
For patients administered more than 6 cycles of therapy, 91% completed the study as planned or were treated until disease progression with only 3% withdrawn for adverse events.
Para las pacientes a las que se les administraron más de 6 ciclos de tratamiento, el 91% completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3% de retiradas debidas a reacciones adversas.
Relapsed SCLC
CPCP recidivante
A phase III trial compared oral topotecan plus Best Supportive Care [BSC] [n=71] with BSC alone [n=70] in patients who had relapsed following first line therapy [median time to progression [TTP] from first-line therapy:
En un ensayo fase III se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS) [n=71] frente a MTS [n=70] en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea [mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea:
84 days for oral topotecan + BSC, 90 days for BSC] and for whom retreatment with i. v chemotherapy was not considered appropriate.
84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS] y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa.
Oral topotecan plus BSC group had a statistically significant improvement in overall survival compared with the BSC alone group (Log- rank p=0.0104).
El grupo que recibió topotecán oral + MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p=0,0104).
The unadjusted hazard ratio for oral topotecan plus BSC group relative to BSC alone group was 0.64 (95% CI:
El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral + MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95% IC:
0.45, 0.90).
0,45; 0,90).
18.3, 31.6] compared to 13.9 weeks [95% C. I.
La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas [95% IC 18,3;
11.1, 18.6] for patients receiving BSC alone [p=0.0104].
8 31,6] comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS [95% IC 11,1; 18,6], [p= 0,0104].
Patient self-reports of symptoms using an unblinded assessment showed a consistent trend for symptom benefit for oral topotecan + BSC.
Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecan oral + MTS.
One Phase 2 study (Study 065) and one Phase 3 study (Study 396) were conducted to evaluate the efficacy of oral topotecan versus intravenous topotecan in patients who had relapsed ≥ 90 days after completion of one prior regimen of chemotherapy. (see Table 1).
Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral -frente a topotecan intravenoso- en pacientes que habían recaído > 90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1).
Oral and intravenous topotecan were associated with similar symptom palliation in patients with relapsed sensitive SCLC in patient self- reports on an unblinded symptom scale assessment in each of these two studies.
En ambos ensayos, topotecan oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.
8 Table 1.
Tabla 1.
Summary of survival, response rate, and time to progression in SCLC patients treated with oral HYCAMTIN or intravenous HYCAMTIN
Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.
Study 065
Estudio 065
Study 396
Estudio 396
Oral topotecan
Topotecan oral Topotecan Topotecan oral
Intravenous Oral topotecan topotecan
intravenoso
Intravenous topotecan
intravenoso
(N = 54) (N = 153)
(N = 153)
Median survival (weeks) (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Response rate (%) (95% CI)
Mediana de supervivencia (semanas)
32.3 (26.3, 40.9) 0.88 (0.59, 23.1 (11.6, 34.5)
(26,3; 40.9)
25.1 33.0 (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) 1.31) 0.88 (0.7, 14.8 18.3 (5.3, 24.3) (12.2, 24.4)
0,88 (0,59; 1,31)
35.0 (31.0, 37.1) 1.11) 21.9 (15.3, 28.5)
0,88 (0,7; 1,11)
Difference in response rate (95% CI)
(95% IC)
8.3 (-6.6, 23.1)
8,3 (-6,6; 23,1)
-3.6 (-12.6, 5.5)
-3,6 (-12,6; 5,5)
Median time to progression (weeks)
Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas)
(95% CI)
(95% IC)
(8.3, 21.3)
(8,3; 21,3)
(11.6, 18.3)
(11,6; 18,3)
(9.7, 14.1)
(9,7; 14,1)
(13.3, 18.9)
(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95% CI) total number of patients treated.
Hazard ratio (95% IC) número total de pacientes tratados.
0.90 (0.60, 1.35)
0,90 (0,60; 1,35)
1.21 (0.96, 1.53)
1.21 (0.96, 1.53)
CI = Confidence interval.
IC = Intervalo de confianza.
In another randomised phase III trial which compared IV topotecan to cyclophosphamide, Adriamycin (doxorubicin) and vincristine (CAV) in patients with relapsed, sensitive SCLC, the overall response rate was 24.3% for topotecan compared to 18.3% for the CAV group.
En otro ensayo fase III aleatorizado que comparó topotecan IV con ciclofosfamida, Adriamicina (doxorrubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa de respuesta global fue de 24,3% para topotecan, comparada con 18,3% para el grupo tratado con CAV.
Median survivals for the two groups were 25.0 and 24.7 weeks respectively.
La mediana del tiempo a la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente) Las medianas de la supervivencia en los dos grupos fueron 25,0 y 24,7 semanas respectivamente.
The hazard ratio for survival of IV topotecan relative to CAV was 1.04 (95% CI 0.78 – 1.40).
El hazard ratio de supervivencia de topotecan IV con relación a CAV fue de 1,04 (95% IC 0,78-1,40).
The response rate to topotecan in the combined small cell lung cancer programme [n = 480] for patients with relapsed disease sensitive to first-line therapy, was 20.2%.
La tasa de respuesta a topotecan en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña [n=480] en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2%.
27.6, 33.4).
La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95% IC 27,6; 33,4].
In a population of patients with refractory SCLC (those not responding to first line therapy), the response rate to topotecan was 4.0%.
En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta fue de 4,0%.
In a randomised, comparative phase III trial conducted by the Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan plus cisplatin (n=147) was compared with cisplatin alone (n=146) for the treatment of histologically confirmed persistent, recurrent or Stage IVB carcinoma of the cervix where curative treatment with surgery and/ or radiation was not considered appropriate.
En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecan más cisplatino (n=147) con cisplatino sólo (n=146) para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/ o radiación no se consideró apropiado.
9 Study results Study GOG-0179
9 Topotecan más cisplatino presentó un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativo en comparación con cisplatino en monoterapia después del ajuste de análisis intermedio (p=0,033; en la prueba del orden logarítmico).
ITT population
Población por intención de tratamiento ITT
Cisplatin
Cisplatino
1 + Topotecan 0.75mg/ m2 dx3 q21
1 + Topotecan 0,75mg/ m2 dx3 q21
Survival (months) Median (95% C. I.)
Supervivencia (meses) Mediana (95% I. C.)
(n= 146) 6.5 (5.8, 8.8)
(n= 146) 6,5 (5,8; 8,8)
(n = 147) 9.4 (7.9, 11.9)
(n = 147) 9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95% C. I.) Log rank p-value
Hazard ratio (95% I. C.) Valor de p en la prueba del orden logarítmico
0.76
0,76
(0.59-0.98) 0.033
(0,59-0,98) 0,033
Patients without Prior Cisplatin Chemoradiotherapy
Pacientes sin quimioradioterapia con cisplatino previa
Topotecan/ Cisplatin
Topotecan/ Cisplatino
Survival (months)
Supervivencia (meses)
Median (95% C. I.)
Mediana (95% I. C.)
8.8 (6.4, 11.5)
8,8 (6,4; 11,5)
15.7 (11.9, 17.7)
15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95% C. I.)
Hazard ratio (95% I. C.)
0.51 (0.31, 0.82)
0,51 (0,31; 0,82)
Patients with Prior Cisplatin Chemoradiotherapy
Pacientes con quimioradioterapia con cisplatino previa
Median (95% C. I) Hazard ratio (95% C. I.)
Mediana (95% I. C.) Hazard ratio (95% I. C.)
5.9 (4.7, 8.8) 0.85 (0.59,
5,9 (4,7; 8,8) 0,85 (0,59;
7.9 (5.5, 10.9) 1.21)
7,9 (5,5, 10,9) 1,21)
In patients (n=39) with recurrence within 180 days after chemoradiotherapy with cisplatin, the median survival in the topotecan plus cisplatin arm was 4.6 months (95% C. I.:
En pacientes (n=39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimioradioterapia con cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecan más cisplatino fue 4,6 meses (95% I. C.:
2.6, 6.1) versus 4.5 months (95%C. I.:
2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95% I. C.:
2.9, 9.6) for the cisplatin arm with an hazard ratio of 1.15 (0.59, 2.23).
2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 1,15 (0,59; 2,23).
In those (n=102) with recurrence after 180 days, the median survival in the topotecan plus cisplatin arm was 9.9 months (95% C. I.:
En pacientes (n=102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecan más cisplatino fue 9,9 meses (95% I. C.:
7, 12.6) versus 6.3 months (95%C. I.:
7; 12,6) frente a 6,3 meses (95% I. C.:
4.9, 9.5) for the cisplatin arm with an hazard ratio of 0.75 (0.49, 1.16).
4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).
Paediatrics
Pediatría
Topotecan was also evaluated in the paediatric population; however, only limited data on efficacy and safety are available.
Topotecan también se evaluó en la población pediátrica; sin embargo, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.
In an open-label trial involving children (n = 108, age range: infant to 16 years) with recurrent or progressive solid tumours, topotecan was administered at a starting dose of 2.0 mg/ m2 given as a 30- minute infusion for 5 days repeated every 3 weeks for up to one year depending on response to therapy.
En un ensayo abierto realizado en niños (n= 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecan a una dosis inicial de 2,0 mg/ m2 al día en perfusión de 30 minutos durante 5 días repetido cada 3 semanas, hasta un año dependiendo de la respuesta al tratamiento.
Tumour types included were Ewing's Sarcoma/ primitive neuroectodermal tumour, neuroblastoma, osteoblastoma, and rhabdomyosarcoma.
Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/ tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma y rabdomiosarcoma.
Antitumour activity was demonstrated primarily in patients with neuroblastoma.
La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma.
Toxicities of topotecan in paediatric patients with recurrent and refractory solid tumours were similar to those historically seen in adult patients.
Las toxicidades de topotecan en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas anteriormente en pacientes adultos.
In this study, forty-six (43%) patients received G-CSF over 192 (42.1%) courses; sixty-five (60%) received transfusions of Packed Red Blood Cells and fifty (46%) of platelets over 139 and 159 courses (30.5% and 34.9%) respectively.
En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43%) recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1%); sesenta y cinco (60%) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos y cincuenta (46%) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5% y 34,9%) respectivamente.
Based on the dose-limiting toxicity of myelosuppression, the maximum tolerated dose (MTD) was established at 2.0 mg/ m2/ day with G-CSF and 1.4 mg/ m2/ day without G- CSF in a pharmacokinetic study in paediatric patients with refractory solid tumours (see section 5.2).
En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, de acuerdo con mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, la dosis máxima tolerada (MTD) se estableció en 2,0 mg/ m2/ día con G-CSF y 1,4 mg/ m2/ día sin G-CSF (ver sección 5.2).
5.2 Pharmacokinetic properties
10 5.2 Propiedades farmacocinéticas
Following intravenous administration of topotecan at doses of 0.5 to 1.5 mg/ m2 as a 30 minute infusion daily for five days, topotecan demonstrated a high plasma clearance of 62 l/ h (SD 22), 10 corresponding to approximately 2/ 3 of liver blood flow.
Después de la administración intravenosa a dosis de 0,5 a 1,5 mg/ m2 como infusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecan presentó un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/ h (DE 22), que corresponde a aproximadamente 2/ 3 del flujo de sangre hepática.
Topotecan also had a high volume of distribution, about 132 l, (SD 57) and a relatively short half-life of 2-3 hours.
Topotecan alcanzó también un alto volumen de distribución, cerca de 132 l (DE 57) y una vida media relativamente corta de 2-3 horas.
Comparison of pharmacokinetic parameters did not suggest any change in pharmacokinetics over the 5 days of dosing.
La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los 5 días de tratamiento.
Area under the curve increased approximately in proportion to the increase in dose.
El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis.
There is little or no accumulation of topotecan with repeated daily dosing and there is no evidence of a change in the PK after multiple doses.
Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan o es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples.
Preclinical studies indicate plasma protein binding of topotecan is low (35%) and distribution between blood cells and plasma was fairly homogeneous.
Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35%) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.
The elimination of topotecan has only been partly investigated in man.
La eliminación de topotecan se ha investigado sólo parcialmente en humanos.
A major route of clearance of topotecan was by hydrolysis of the lactone ring to form the ring-opened carboxylate.
La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecan.
Metabolism accounts for < 10% of the elimination of topotecan.
El metabolismo representa < 10% en la eliminación del topotecan.
An N-desmethyl metabolite, which was shown to have similar or less activity than the parent in a cell-based assay, was found in urine, plasma, and faeces.
Se ha detectado en orina, plasma y heces un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular había mostrado tener similar o menor actividad que la sustancia original.
The mean metabolite: parent AUC ratio was less than 10% for both total topotecan and topotecan lactone.
La media de la relación de las AUC metabolito: sustancia original fue menor del 10% tanto para topotecan como para topotecan lactona.
An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine.
Se ha identificado en orina un metabolito de la O-glucuronidación de topotecan y N-desmetil topotecan.
Overall recovery of medicinal product-related material following five daily doses of topotecan was 71 to 76% of the administered IV dose.
La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecan fue del 71 al 76% de la dosis IV administrada.
Approximately 51% was excreted as total topotecan and 3% was excreted as N-desmethyl topotecan in the urine.
Aproximadamente el 51% se excretó como topotecan total y el 3% se excretó en orina como N-desmetil topotecan.
Faecal elimination of total topotecan accounted for 18% while faecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.7%.
La eliminación en heces de topotecan total representó el 18% mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del 1,7%.
Overall, the N-desmethyl metabolite contributed a mean of less than 7% (range 4-9%) of the total medicinal product related material accounted for in the urine and faeces.
En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7% de media (intervalo 4-9%) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces.
The topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in the urine were less than 2.0%.
El topotecan-O- glucurónido y el N-desmetiltopotecan-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0%.
In vitro data using human liver microsomes indicate the formation of small amounts of N- demethylated topotecan.
Datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecan N-desmetilado.
In vitro, topotecan did not inhibit human P450 enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A nor did it inhibit the human cytosolic enzymes dihydropyrimidine or xanthine oxidase.
In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.
When given in combination with cisplatin (cisplatin day 1, topotecan days 1 to 5), the clearance of topotecan was reduced on day 5 compared to day 1 (19.1 L/ h/ m2 compared to 21.3 L/ h/ m2 [n=9]) (see section 4.5).
Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecan días 1 a 5), el aclaramiento de topotecan se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/ h/ m2 comparado con 21,3 l/ h/ m2 (n=9) (Ver sección 4.5).
Plasma clearance in patients with hepatic impairment (serum bilirubin between 1.5 and 10 mg/ dl) decreased to about 67% when compared with a control group of patients.
El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/ dl) disminuyó al 67% aproximadamente en comparación con un grupo de pacientes control.
Topotecan half-life was increased by about 30% but no clear change in volume of distribution was observed.
La vida media de topotecan se incrementó en un 30%, pero no se observó un cambio evidente en el volumen de distribución.
Plasma clearance of total topotecan (active and inactive form) in patients with hepatic impairment only decreased by about 10% compared with the control group of patients.
El aclaramiento plasmático de topotecan total (formas activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10% en comparación con el grupo de pacientes control.
Plasma clearance in patients with renal impairment (creatinine clearance 41-60 ml/ min.) decreased to about 67% compared with control patients.
El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41- 60 ml/ min) disminuyó aproximadamente al 67% en comparación con pacientes control.
Volume of distribution was slightly decreased and thus half-life only increased by 14%.
El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la vida media sólo se incrementó en un 14%.
In patients with moderate renal impairment topotecan plasma clearance was reduced to 34% of the value in control patients.
En pacientes con insuficiencia renal moderada el aclaramiento plasmático de topotecan se redujo al 34% del valor registrado en los pacientes control.
Mean half-life increased from 1.9 hours to 4.9 hours.
El promedio de la vida media aumentó de 1,9 a 4,9 horas.
In a population study, a number of factors including age, weight and ascites had no significant effect on clearance of total topotecan (active and inactive form).
En un ensayo poblacional, se observó que diversos factores tales como la edad, el peso o la ascitis no tienen ningún efecto significativo sobre el aclaramiento de topotecan total (forma activa e inactiva).
11 refractory solid tumours.
11 Pediatría
The second study included a dose range of 2.0 mg/ m2 to 5.2 mg/ m2 in children (n = 8), adolescents (n = 3), and young adults (n = 3) with leukaemia.
Un estudio incluyó un rango de dosis desde 1,4 mg/ m2 hasta 2,4 mg/ m2 en niños (edad de 2 hasta 12 años, n= 18), adolescentes (edad de 12 hasta 16 años, n=9) y adultos jóvenes (edad de 16 hasta 21 años, n= 9) con tumores sólidos refractarios.
In these studies, there were no apparent differences in the pharmacokinetics of topotecan among children, adolescents, and young adult patients with solid tumours or leukaemia, but data are too limited to draw definite conclusions.
En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecan entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.
Resulting from its mechanism of action, topotecan is genotoxic to mammalian cells (mouse lymphoma cells and human lymphocytes) in vitro and mouse bone marrow cells in vivo.
Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan resulta genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo.
Topotecan was also shown to cause embryo-foetal lethality when given to rats and rabbits.
Topotecan presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y a conejos.
In reproductive toxicity studies with topotecan in rats there was no effect on male or female fertility; however, in females super-ovulation and slightly increased pre-implantation loss were observed.
No obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.
The carcinogenic potential of topotecan has not been studied.
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.
Tartaric acid (E334) Mannitol (E421) Hydrochloric acid (E507) Sodium hydroxide
Ácido tartárico (E334) Manitol (E421) Ácido clorhídrico (E507) Hidróxido de sodio
Vials 3 years.
Viales 3 años.
Reconstituted and diluted solutions The product should be used immediately after reconstitution as it contains no antibacterial preservative.
Soluciones reconstituidas y diluidas El producto debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución, ya que no contiene conservantes antibacterianos.
If reconstitution and dilution is performed under strict aseptic conditions (e. g. an LAF bench) the product should be used (infusion completed) within 12 hours at room temperature or 24 hours if stored at 2-8 0C after the first puncture of the vial.
Si la reconstitución y dilución se realizan en condiciones asépticas estrictas (p. e. una cabina de flujo laminar) el producto debe utilizarse (una vez completada la infusión) en un plazo de 12 horas a temperatura ambiente ó 24 horas si se almacena a 2-8ºC después de perforar el tapón del vial por primera vez.
HYCAMTIN 1 mg is supplied in 5 ml type I flint glass vials, together with 13 mm grey butyl rubber stoppers and 13 mm aluminium seals with plastic flip-off caps.
HYCAMTIN 1 mg se presenta en viales de vidrio incoloro tipo I de 5 ml, provistos de tapones de goma de butilo gris de 13 mm y precintos de aluminio de 13 mm con tapas de plástico de fácil apertura.
HYCAMTIN 1 mg is available in cartons containing 1 vial and 5 vials.
HYCAMTIN 1 mg está disponible en envases que contienen 1 vial y 5 viales.
Not all pack sizes may be marketed.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
6.6 Special precautions for disposal and other handling 12 HYCAMTIN 1 mg vials must be reconstituted with 1.1 ml water for injections.
Los viales de HYCAMTIN de 1 mg deben reconstituirse con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables.
Since HYCAMTIN contains a 10% overage, the clear, reconstituted solution is yellow to yellow-green in colour and provides 1 mg per ml of topotecan.
Debido a que HYCAMTIN contiene un 10% de sobredosificación, la solución reconstituida es clara, de color amarillo a amarillo verdoso y proporciona 1 mg por ml de topotecan.
Further dilution of the appropriate volume of the reconstituted solution with either 0.9% w/ v sodium chloride intravenous infusion or 5% w/ v glucose intravenous infusion is required to a final concentration of between 25 and 50 microgram/ ml.
Para obtener una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ ml, se requiere la dilución posterior del volumen adecuado de la solución reconstituida, ya sea con cloruro de sodio al 0,9% p/ v para perfusión intravenosa o glucosa al 5% p/ v para perfusión intravenosa.
The normal procedures for proper handling and disposal of anticancer medicinal products should be adopted, namely: − Personnel should be trained to reconstitute the medicinal product. − Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product. − Personnel handling this medicinal product during reconstitution should wear protective clothing including mask, goggles and gloves. − All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y desecho de los medicamentos antineoplásicos: − El personal debe estar entrenado en la reconstitución del medicamento. − El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo. − El personal sanitario que manipula este medicamento durante la reconstitución debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes. − Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura.
Liquid waste may be flushed with large amounts of water. − Accidental contact with the skin or eyes should be treated immediately with copious amounts of water.
Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante. − El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido.
1 mg vials:
Viales de 1 mg:
5 vials 1 vial
5 viales 1 vial
12/ 11/ 1996 Date of last renewal:
12/ 11/ 1996 Fecha de la última revalidación:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYCAMTIN 4 mg powder for concentrate for solution for infusion
HYCAMTIN 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Each vial contains 4 mg topotecan (as hydrochloride).
Cada vial contiene 4 mg de topotecan (en forma de clorhidrato).
14 Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is ≥ 1 x 109/ l, the platelet count is ≥ 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is ≥ 9g/ dl (after transfusion if necessary).
14 Dosis posteriores Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/ l, el recuento de plaquetas > 100 x 109/ l y el nivel de hemoglobina > 9 g/ dl (después de transfusión si fuese necesario).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection, or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 0.25 mg/ m2/ day to 1.25 mg/ m2/ day (or subsequently down to 1.0 mg/ m2/ day if necessary)
Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/ l) durante 7 o más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han tenido un retraso en el tratamiento debido a la neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,25 mg/ m2/ día hasta 1,25 mg/ m2/ día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/ m2/ día si fuese necesario).
G-CSF) or to dose reduce to maintain neutrophil counts.
G-CSF). o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count less than 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 20% to 0.60 mg/ m2/ day for subsequent courses (or subsequently down to 0.45 mg/ m2/ day if necessary).
Si se elige la reducción de dosis para las pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos menor de 0,5 x 109/ l) durante 7 días o más, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección o que han tenido un retraso en el tratamiento debido a neutropenia la dosis debe reducirse en un 20%, hasta 0,60 mg/ m2/ día, en los siguientes ciclos (que podría reducirse posteriormente hasta 0,45 mg/ m2/ día si fuese necesario).
The recommended monotherapy dose of topotecan in patients with ovarian or small cell lung cancer and a creatinine clearance between 20 and 39 ml/ min is 0.75 mg/ m2 / day for 5 consecutive days.
La dosis recomendada de topotecan en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/ min es de 0,75 mg/ m2/ día durante 5 días consecutivos.
Combination therapy (Cervical carcinoma) In clinical studies with topotecan in combination with cisplatin for the treatment of cervical cancer, therapy was only initiated in patients with serum creatinine less than or equal to 1.5 mg/ dL.
Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix) En los ensayos clínicos realizados con topotecan en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5
15 Paediatrics The experience in children is limited, therefore no recommendation for treatment of paediatric patients with HYCAMTIN can be given (see sections 5.1 and 5.2).
Pediatría La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver secciones 5.1 y 5.2).
HYCAMTIN is contraindicated in patients who − have a history of severe hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients − are breast feeding (see section 4.6) − already have severe bone marrow depression prior to starting first course, as evidenced by baseline neutrophils < 1.5 x 109/ l and/ or a platelet count of < 100 x 109/ l.
HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que: − tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes − estén en período de lactancia materna (ver sección 4.6) − presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/ l o un recuento de plaquetas < 100 x 109/ l.
As with other cytotoxic medicinal products, topotecan can cause severe myelosuppression.
Topotecán puede causar mielosupresión grave, al igual que otros medicamentos citotóxicos.
This should be taken into account, e. g. in case patients at increased risk for tumour bleeds are considered for therapy.
Esto debe tenerse en cuenta, p. ej. en el caso de pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.
There is insufficient experience of the use of topotecan in patients with severely impaired renal function (creatinine clearance < 20 ml/ min) or severely impaired hepatic function (serum bilirubin ≥ 10 mg/ dl) due to cirrhosis.
La experiencia sobre la utilización de topotecan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/ minuto) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg /dl) debido a cirrosis es insuficiente.
A small number of hepatically impaired patients (serum bilirubin between 1.5 and 10 mg/ dl) were given 1.5 mg/ m2 for five days every three weeks.
16 A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/ dl) se les administró 1,5 mg/ m2 durante cinco días cada tres semanas.
Topotecan does not inhibit human P450 enzymes (see Section 5.2).
Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2).
In a population study, the co- 16 administration of granisetron, ondansetron, morphine or corticosteroids did not appear to have a significant effect on the pharmacokinetics of total topotecan (active and inactive form).
En un estudio poblacional, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).
17 The integrated safety data of topotecan monotherapy are presented below.
A continuación se presentan los datos de seguridad para topotecan en monoterapia.
Adverse reactions are listed below, by system organ class and absolute frequency (all reported events).
Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (todos los acontecimientos comunicados).
Hepato-biliary disorders Common: hyperbilirubinaemia.
Hiperbilirrubinemia.
The frequencies associated with the haematological and non-haematological adverse events listed below represent the adverse event reports considered to be related/ possibly related to topotecan 18 therapy.
Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicos enumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan.
Haematological Neutropenia:
Hematológicas Neutropenia:
In association with severe neutropenia, fever or infection occurred in 16% of patients during course 1 and overall in 23% of patients (6% of courses).
Se registró fiebre ó infección asociados a neutropenia grave en el 16% de los pacientes durante el primer ciclo y al examinar todos los ciclos en el 23% de los pacientes (6% de los ciclos).
Among all patients treated in clinical trials (including both those with severe neutropenia and those who did not develop severe neutropenia), 11% (4% of courses) developed fever and 26% (9% of courses) developed infection.
Entre todas los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no la desarrollaron), el 11% (4% de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26% (9% de los ciclos), infección.
In addition, 5% of all patients treated (1% of courses) developed sepsis (see section 4.4).
Además, el 5% de todas los pacientes tratados (1% de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).
Reports of significant sequelae associated with thrombocytopenia including fatalities due to tumour bleeds have been infrequent.
Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.
Non-haematological Frequently reported non-haematological effects were gastrointestinal such as nausea (52%), vomiting (32%), and diarrhoea (18%), constipation (9%) and mucositis (15%).
No hematológicas En ensayos clínicos llevados a cabo en 445 pacientes con cáncer de ovario, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas (52%), vómitos (32%), diarrea (18%), estreñimiento (9%) y mucositis (15%).
Mild abdominal pain was also reported amongst 4% of patients.
También se notificó dolor abdominal leve en el 4% de los pacientes.
Fatigue was observed in approximately 25% and asthenia in 16% of patients whilst receiving topotecan.
Se observó fatiga en aproximadamente el 25% y astenia en aproximadamente el 16% de los pacientes mientras estaban recibiendo topotecan.
Total or pronounced alopecia was observed in 30% of patients and partial alopecia in 15% of patients.
Se observó alopecia total o pronunciada en el 30% de los pacientes y alopecia parcial en el 15% de los pacientes.
Other severe events occurring in patients that were recorded as related or possibly related to topotecan treatment were anorexia (12%), malaise (3%) and hyperbilirubinaemia (1%).
Otros acontecimientos graves asociados ó posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia (12%), malestar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).
There is no known antidote for topotecan overdose.
No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecan.
The primary complications of overdose are anticipated to be bone marrow suppression and mucositis.
Las complicaciones principales de la sobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.
19 The anti-tumour activity of topotecan involves the inhibition of topoisomerase-I, an enzyme intimately involved in DNA replication as it relieves the torsional strain introduced ahead of the moving replication fork.
La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación.
The median time to response in clinical trials was 7.6- 11.6 weeks.
La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 - 11,6 semanas.
Altogether, 87 complete and partial responses were observed, with 13 of these occurring during cycles 5 and 6 and 3 occurring thereafter.
En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6 y 3 en ciclos posteriores.
84 days for oral topotecan + BSC, 90 days for BSC] and for whom retreatment with i. v. chemotherapy was not considered appropriate.
84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS] y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa.
The unadjusted hazard ratio for oral topotecan plus BSC group relative to BSC alone group was 0.64 (95% CI:
El grupo que recibió topotecán oral + MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p=0,0104) El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral + MTS frente al grupo que sólo recibió MTS solo fue de 0,64 (95% IC:
The median survival for patients treated with topotecan + BSC was 25.9 weeks [95% C. I.
La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas [95% IC
11.1, 18.6] for patients receiving BSC alone [p=0.0104].
20 18,3; 31,6] comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS [95% IC 11,1; 18,6], [p= 0,0104].
Oral and intravenous topotecan were associated with similar symptom palliation in patients with relapsed sensitive SCLC in patient self- reports on an unblinded symptom scale assessment in each of these two studies.
En ambos ensayos, topotecán oral e intravenoso se asoció con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.
20 Table 1.
Tabla 1.
Oral topotecan
intravenoso oral
Intravenous Oral topotecan topotecan
oral intravenoso oral
In a randomised, comparative phase III trial conducted by the Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan plus cisplatin (n=147) was compared with cisplatin alone (n=146) for the treatment of histologically confirmed persistent, recurrent or Stage IVB carcinoma of the cervix where curative treatment with surgery and/ or radiation was not considered appropriate.
En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecan más cisplatino (n=147) con cisplatino sólo (n=146) para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmado
21 Study results Study GOG-0179 ITT population
21 histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/ o radiación no se consideró apropiado.
5.9 (4.7, 8.8) 0.85 (0.59,
5,9 (4,7; 8.8) 0,85 (0,59;
Based on the dose-limiting toxicity of myelosuppression, the maximum tolerated dose (MTD) was established at 2.0 mg/ m2/ day with G-CSF and 1.4 mg/ m2/ day without G- CSF in a pharmacokinetic study in paediatric patients with refractory solid tumours (see section 5.2).
22 dosis máxima tolerada (MTD) se estableció en 2,0 mg/ m2/ día con G-CSF y 1,4 mg/ m2/ día sin G-CSF (ver sección 5.2).
Following intravenous administration of topotecan at doses of 0.5 to 1.5 mg/ m2 as a 30 minute infusion daily for five days, topotecan demonstrated a high plasma clearance of 62 l/ h (SD 22), corresponding to approximately 2/ 3 of liver blood flow.
Después de la administración intravenosa a dosis de 0,5 a 1,5 mg/ m2 como infusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecan presentó un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/ h (DE 22), que corresponde a aproximadamente 2/ 3 del flujo de sangre hepática.
Topotecan also had a high volume of 22 distribution, about 132 l, (SD 57) and a relatively short half-life of 2-3 hours.
Topotecan alcanzó también un alto volumen de distribución, cerca de 132 l (DE 57) y una vida media relativamente corta de 2-3 horas.
Metabolism accounts for < 10% of the elimination of topotecan.
El metabolismo representa < 10% en la eliminación de topotecan.
An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine.
Se ha identificado en orina un metabolito de O-glucuronidación de topotecan y N-desmetil topotecan.
Overall, the N-desmethyl metabolite contributed a mean of less than 7% (range 4-9%) of the total medicinal product related material accounted for in the urine and faeces.
En conjunto, el N-desmetil metabolito contribuyó una media de menos del 7% (intervalo 4-9%) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces.
The topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in the urine were less than 2.0%.
El topotecan-O- glucurónido y el N-desmetil topotecan-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0%.
Plasma clearance in patients with renal impairment (creatinine clearance 41-60 ml/ min.) decreased to about 67% compared with control patients.
El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41 - 60 ml/ min) disminuyó aproximadamente al 67% en comparación con pacientes control.
23 Paediatrics
23 En un ensayo poblacional, se observó que diversos factores tales como la edad, el peso o la ascitis no tienen ningún efecto significativo sobre el aclaramiento de topotecan total (forma activa e inactiva).