qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore, women on rivastigmine should not breast-feed.
En humanos se desconoce si rivastigmina se excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar a sus hijos.
48 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Therefore, the ability of patients with dementia on rivastigmine to continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.
Very common Very common Very common Common Rare Very rare Very rare Not known
Muy frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes Raras Muy raras Muy raras No conocida
Nausea Vomiting Diarrhoea Abdominal pain and dyspepsia Gastric and duodenal ulcers Gastrointestinal haemorrhage Pancreatitis Some cases of severe vomiting were associated with
Náuseas Vómitos Diarrea Dolor abdominal y dispepsia Úlcera gástrica y duodenal Hemorragia gastrointestinal Pancreatitis Algunos casos de vómitos graves se han asociado a ruptura esofágica (ver sección 4.4)
Skin and subcutaneous tissue disorders General
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Common
Frecuentes Frecuentes
Sweating increased
Dolor abdominal y dispepsia Hipersecreción salivar
Metabolism and nutritional disorders
Transtornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Common Common
Frecuentes
50 General disorders and administration site conditions
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Frecuentes Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
with Exelon in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease with pre-defined adverse events that may reflect worsening of parkinsonian symptoms.
La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico específico de 24 semanas realizado con Exelon en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.
Due to the known vagotonic effect of cholinesterase inhibitors on heart rate, bradycardia and/ or syncope may also occur.
En un caso se produjo la
Ingestion of 46 mg occurred in one case; following conservative management the patient fully recovered within 24 hours.
55 ingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de 24 horas.
Rivastigmine is an acetyl- and butyrylcholinesterase inhibitor of the carbamate type, thought to facilitate cholinergic neurotransmission by slowing the degradation of acetylcholine released by functionally intact cholinergic neurones.
Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas.
In addition, a post-hoc definition of response is provided in the same table.
La definición
The secondary definition of response required a 4-point or greater improvement on the ADAS-Cog, no worsening on the CIBIC-Plus, and no worsening on the PDS.
56 secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS.
CIBIC-Plus: improvement PDS: improvement of at
CIBIC-Plus: mejoría PDS: mejoría de al menos un 10% Mejoría de al menos 4 puntos en el ADAS-Cog sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y en la PDS
Clinical studies in dementia associated with Parkinson’ s disease The efficacy of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’ s disease has been demonstrated in a 24-week multicentre, double-blind, placebo-controlled core study and its 24-week open-label extension phase.
Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en un estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de extensión abierta de 24 semanas.
Similarly a larger treatment effect was observed in those patients with visual hallucinations (see Table 6).
Tabla 6
Absolute bioavailability after a 3 mg dose is about 36% ± 13%.
La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%.
Administration of rivastigmine oral solution with food delays absorption (tmax) by 74 min and lowers Cmax by 43% and increases AUC by approximately 9%.
La administración de solución oral de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 74 minutos, disminuye la Cmax en un 43% y aumenta el AUC en aprox. un 9%.
Distribution Protein binding of rivastigmine is approximately 40%.
58 Distribución Rivastigmina se une a proteínas aprox. en un 40%.
54 Excretion Unchanged rivastigmine is not found in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination.
Excreción No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación.
Subjects with renal impairment Cmax and AUC of rivastigmine were more than twice as high in subjects with moderate renal impairment compared with healthy subjects; however there were no changes in Cmax and AUC of rivastigmine in subjects with severe renal impairment.
Personas con insuficiencia renal Los valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas con insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los valores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.
Sodium benzoate Citric acid Sodium citrate Quinoline yellow WS dye (E104) Purified water
Benzoato sódico Ácido cítrico Citrato sódico Colorante amarillo de quinoleína soluble en agua (E104) Agua purificada
55 6.3 Shelf life
6.3 Período de validez
Exelon oral solution should be used within 1 month of opening the bottle.
Exelon solución oral deberá usarse en el mes posterior a la primera apertura del frasco.
Store in an upright position.
Mantener en posición vertical.
Type III amber glass bottle with a child-resistant cap, dip tube and self aligning plug.
Frasco de vidrio ámbar Tipo III con cierre de seguridad para niños, tubo sumergido y obturador de autoalineación.
50 ml or 120 ml bottle.
Frasco de 50 ml ó 120 ml.
The oral solution is packaged with an oral dosing syringe in a plastic tube container.
El envase contiene además una jeringa para dosificación oral dentro de un tubo de plástico.
The prescribed amount of solution should be withdrawn from the bottle using the oral dosing syringe supplied.
La cantidad prescrita de solución debe extraerse del frasco utilizando la jeringa para dosificación oral incluida en la caja.
Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patch
Exelon 4,6 mg/ 24 h parche transdérmico
Each transdermal patch releases 4.6 mg of rivastigmine per 24 hours.
Cada parche transdérmico libera 4,6 mg de rivastigmina en 24 horas.
Each transdermal patch of 5 cm2 contains 9 mg of rivastigmine.
Cada parche transdérmico de 5 cm2 contiene 9 mg de rivastigmina.
Transdermal patch
Parche transdérmico.
Each transdermal patch is a thin, matrix-type transdermal patch consisting of three layers.
Parche transdérmico fino, de tipo matricial, compuesto por tres capas.
The outside of the backing layer is beige and labelled with “ Exelon”, “ 4.6 mg/ 24 h” and “ AMCX”.
La capa externa es de color beis y está marcada con « Exelon », « 4.6 mg/ 24 h » y « AMCX ».
Treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the diagnosis and treatment of Alzheimer’ s dementia.
El tratamiento debe ser iniciado y estar supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer.
Diagnosis should be made according to current guidelines.
El diagnóstico debe basarse en las directrices actuales.
Similar to any treatment initiated in patients with dementia, therapy with rivastigmine should only be started if a caregiver is available to regularly administer and monitor the treatment.
Como con cualquier tratamiento en pacientes con demencia, sólo debe iniciarse el tratamiento con rivastigmina si se dispone de un cuidador que regularmente administre y controle el tratamiento.
Transdermal patches
Parches transdérmicos
Rivastigmine dose load
Dosis de rivastigmina
Rivastigmine in vivo release rates per 24 h
Tasa de vivo de en 24 h
Exelon 4.6 mg/ 24 h Exelon 9.5 mg/ 24 h
Exelon 4,6 mg/ 24 h Exelon 9,5 mg/ 24 h
4.6 mg 9.5 mg
4,6 mg 9,5 mg
Treatment is started with 4.6 mg/ 24 h.
Se inicia el tratamiento con 4,6 mg/ 24 h.
After a minimum of four weeks of treatment and if well tolerated according to the treating physician, this dose should be increased to 9.5 mg/ 24 h, which is the recommended effective dose.
Tras un mínimo de cuatro semanas de tratamiento, y si el médico responsable del tratamiento considera que lo tolera bien, esta dosis puede aumentarse a 9,5 mg/ 24 h, que es la dosis terapéutica recomendada.
Maintenance dose 9.5 mg/ 24 h is the recommended daily maintenance dose which can be continued for as long as the patient is deriving therapeutic benefit.
Dosis de mantenimiento 9,5 mg/ 24 h es la dosis diaria de mantenimiento que puede utilizarse mientras el paciente obtenga beneficio terapéutico.
Treatment should be temporarily interrupted if gastrointestinal adverse reactions are observed until these adverse reactions resolve.
Si se observan reacciones adversas gastrointestinales, debe interrumpirse el tratamiento temporalmente hasta que se hayan resuelto estas reacciones adversas.
Transdermal patch treatment can be resumed at the same dose if treatment is not interrupted for more than several days.
El tratamiento con el parche transdérmico puede reiniciarse a la misma dosis si no se ha interrumpido más de varios días.
Otherwise treatment should be re-initiated with 4.6 mg/ 24 h.
En caso contrario, el tratamiento debe iniciarse con 4,6 mg/ 24 h.
Switching from capsules or oral solution to transdermal patches Based on comparable exposure between oral and transdermal rivastigmine (see section 5.2), patients 57 treated with Exelon capsules or oral solution can be switched to Exelon transdermal patches as follows: • A patient on a dose of 3 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a dose of 6 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a stable and well tolerated dose of 9 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
62 Cambio de cápsulas o solución oral a parches transdérmicos Debido a que con la administración oral y transdérmica se obtiene una exposición comparable a rivastigmina (ver sección 5.2.), los pacientes en tratamiento con Exelon cápsulas o solución oral pueden cambiarse a Exelon parches transdérmicos como se indica a continuación: • un paciente con una dosis oral de 3 mg/ día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de 4,6 mg/ 24 h. • un paciente con una dosis oral de 6 mg/ día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de 4,6 mg/ 24 h. • un paciente con una dosis oral estable y bien tolerada de 9 mg/ día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de 9,5 mg/ 24 h.
If the oral dose of 9 mg/ day has not been stable and well tolerated, a switch to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches is recommended. • A patient on a dose of 12 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
Si la dosis oral de 9 mg/ día no ha sido estable y bien tolerada, se recomienda cambiar a parches transdérmicos de 4,6 mg/ 24 h. • un paciente con una dosis oral de 12 mg/ día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de 9,5 mg/ 24 h.
After switching to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches, provided these are well tolerated after a minimum of four weeks of treatment, the dose of 4.6 mg/ 24 h should be increased to 9.5 mg/ 24 h, which is the recommended effective dose.
Tras el cambio a los parches transdérmicos de 4,6 mg/ 24 h y asegurándose de que se toleran bien durante un mínimo de cuatro semanas de tratamiento, la dosis de 4,6 mg/ 24 h se debe aumentar a 9,5 mg/ 24 h, que es la dosis terapéutica recomendada.
It is recommended to apply the first transdermal patch on the day following the last oral dose.
Se recomienda aplicar el primer parche transdérmico al día siguiente de haber tomado la última dosis oral.
Method of administration Transdermal patches should be applied once a day to clean, dry, hairless, intact healthy skin on the upper or lower back, upper arm or chest, in a place which will not be rubbed by tight clothing.
Forma de administración Los parches transdérmicos se deben aplicar una vez al día sobre la piel intacta, sana, limpia, seca y sin pelo de la zona alta o baja de la espalda, de la parte superior del brazo o pecho o en una zona donde no roce con la ropa ajustada.
It is not recommended to apply the transdermal patch to the thigh or to the abdomen due to decreased bioavailability of rivastigmine observed when the transdermal patch is applied to these areas of the body.
No se recomienda aplicar el parche transdérmico ni en el muslo ni en el abdomen, debido a que se ha observado una disminución de la biodisponibilidad de rivastigmina cuando el parche transdérmico se utiliza en estas zonas del cuerpo.
The transdermal patch should not be applied to skin that is red, irritated or cut.
No debe utilizarse el parche transdérmico sobre la piel enrojecida, irritada o con cortes.
Reapplication to the exact same skin location within 14 days should be avoided to minimise the potential risk of skin irritation.
Se debe evitar repetir exactamente la misma zona de piel para la aplicación del parche transdérmico al menos durante 14 días para minimizar el riesgo potencial de irritación de piel.
The transdermal patch should be pressed down firmly until the edges stick well.
El parche transdérmico debe aplicarse presionando firmemente contra la piel hasta que los bordes estén bien pegados.
It can be used in everyday situations, including bathing and during hot weather.
Puede utilizarse en todas las situaciones cotidianas, incluso durante el baño o épocas calurosas.
The transdermal patch should be replaced by a new one after 24 hours.
El parche transdérmico debe sustituirse por uno nuevo cada 24 horas.
Only one transdermal patch should be worn at a time.
Sólo debe llevarse un parche transdérmico al mismo tiempo.
Patients and caregivers should be instructed accordingly.
Se ha de enseñar a los pacientes y cuidadores a utilizarlo.
No dose adjustment is necessary for patients with renal impairment (see section 5.2).
Insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2.).
Rivastigmine is not recommended for use in children and adolescents.
Niños y adolescentes (menores de 18 años): la rivastigmina no está recomendada para uso en niños y adolescentes.
Hypersensitivity to the active substance, to other carbamate derivatives or to any of the excipients used in the formulation.
Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados del carbamato o a alguno de los excipientes.
The incidence and severity of adverse reactions generally increase with increasing doses, particularly at dose changes.
La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente al aumentar la dosis, especialmente en los periodos de ajuste de dosis.
If treatment is interrupted for more than several days, it should be re-initiated with 4.6 mg/ 24 h.
Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, debe reiniciarse con 4,6 mg/ 24 h.
Gastrointestinal disorders such as nausea and vomiting are dose-related, and may occur when initiating treatment and/ or increasing the dose (see section 4.8).
Pueden producirse trastornos gastrointestinales dosis-dependientes, como náuseas y vómitos, al inicio 63 del tratamiento y/ o al aumentar la dosis (ver sección 4.8.)
Patients with Alzheimer’ s disease may lose weight whilst taking cholinesterase inhibitors, including rivastigmine.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso mientras estén tomando inhibidores de las colinesterasas, como la rivastigmina.
The patient’ s weight should be monitored during therapy with Exelon transdermal patches.
Durante el tratamiento con Exelon parches transdérmicos debe monitorizarse el peso del paciente.
58 Care must be taken when prescribing Exelon transdermal patches: • to patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8) • to patients with active gastric or duodenal ulcers or patients predisposed to these conditions because rivastigmine may cause increased gastric secretions (see section 4.8) • to patients predisposed to urinary obstruction and seizures because cholinomimetics may induce or exacerbate these diseases. • to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.
Se recomienda precaución al recetar Exelon parche transdérmico: • a pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver sección 4.8). • a pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con predisposición a estas enfermedades, ya que la rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas (ver sección 4.8). • a pacientes predispuestos a una obstrucción urinaria y convulsiones, ya que los colinérgicos pueden inducir o exacerbar estas enfermedades. • a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC).
Rivastigmine may exacerbate or induce extrapyramidal symptoms.
La rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales.
Contact with the eyes should be avoided after handling Exelon transdermal patches (see section 5.3).
Debe evitarse el contacto con los ojos tras manipular Exelon parches transdérmicos (ver sección 5.3).
Patients with clinically significant hepatic impairment might experience more adverse reactions (see section 5.2).
Poblaciones especiales: • Los pacientes con peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar más reacciones adversas, y es más probable que interrumpan el tratamiento por esta causa. • Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas (ver sección 5.2.)
No specific interaction studies have been conducted with Exelon transdermal patches.
No se han realizado estudios de interacciones específicos con Exelon parches transdérmicos.
As a cholinesterase inhibitor, rivastigmine may exaggerate the effects of succinylcholine-type muscle relaxants during anaesthesia.
Como inhibidor de las colinesterasas, la rivastigmina puede potenciar excesivamente los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia.
In view of its pharmacodynamic effects, rivastigmine should not be given concomitantly with other cholinomimetic substances and might interfere with the activity of anticholinergic medicinal products.
Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, la rivastigmina no debe administrarse junto con otras sustancias colinérgicas, y además podría interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos.
No pharmacokinetic interaction was observed between oral rivastigmine and digoxin, warfarin, diazepam or fluoxetine in studies in healthy volunteers.
En ensayos con voluntarios sanos, no se observó interacción farmacocinética entre la rivastigmina por vía oral y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina.
The increase in prothrombin time induced by warfarin is not affected by administration of oral rivastigmine.
El aumento del tiempo de protrombina inducido por la warfarina no está afectado por la administración oral de rivastigmina.
No untoward effects on cardiac conduction were observed following concomitant administration of digoxin and oral rivastigmine.
No se observaron efectos adversos sobre la conducción cardiaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina por vía oral.
Concomitant administration of rivastigmine with commonly prescribed medicinal products, such as antacids, antiemetics, antidiabetics, centrally acting antihypertensives, beta blockers, calcium channel blockers, inotropic agents, antianginals, non-steroidal anti-inflammatory agents, oestrogens, analgesics, benzodiazepines and antihistamines, was not associated with an alteration in the kinetics of rivastigmine or an increased risk of clinically relevant untoward effects.
No se detectaron alteraciones en la farmacocinética de la rivastigmina ni un aumento del riesgo de sus efectos adversos clínicamente significativos tras la administración concomitante de rivastigmina con medicamentos recetados frecuentemente, tales como antiácidos, antieméticos, antihipertensivos de acción central, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, agentes inotrópicos, antianginosos, antiinflamatorios no esteroideos, estrógenos, analgésicos, benzodiazepinas y antihistamínicos.
According to its metabolism, metabolic interactions with other medicinal products appear unlikely, although rivastigmine may inhibit the butyrylcholinesterase mediated metabolism of other substances.
Teniendo en cuenta las características de su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen poco probables, aunque la rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la butirilcolinesterasa.
4.6 Pregnancy and lactation
64 4.6 Embarazo y lactancia
No clinical data on exposed pregnancies are available.
No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a rivastigmina.
No effects on fertility or embryofoetal development were observed in rats and rabbits, except at doses related to maternal toxicity.
No se observaron efectos sobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto con dosis que inducen toxicidad materna.
In peri/ postnatal studies in rats, an increased gestation time was observed.
En estudios de toxicidad peri/ postnatal en ratas, se observó un aumento en la duración de la gestación.
Rivastigmine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La rivastigmina no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario.
In animals, rivastigmine is excreted into milk.
En animales la rivastigmina se excreta en la leche materna.
Therefore, women on rivastigmine should not breast-feed.
En humanos se desconoce si la rivastigmina se excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deben dar el pecho a sus hijos.
59 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Alzheimer’ s disease may cause gradual impairment of driving performance or compromise the ability to use machinery.
La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad para conducir o comprometer la capacidad para utilizar máquinas.
Furthermore, rivastigmine may induce syncope or delirium.
Por lo tanto, la influencia de rivastigmina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.
As a consequence, rivastigmine has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Además, la rivastigmina puede provocar síncope y delirios.
Therefore, in patients with dementia treated with rivastigmine, the ability to continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Por tanto, en pacientes con demencia tratados con rivastigmina, el médico debe evaluar regularmente la capacidad para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.
The overall incidence of adverse events (AEs) in patients treated with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches was lower than the rate in patients who received 3 to 12 mg/ day Exelon capsule treatment (50.5% with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches vs 63.3% with Exelon capsules; 46.0% of patients on placebo reported AEs).
La incidencia global de reacciones adversas fue menor en pacientes tratados con Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos que en los pacientes tratados con dosis de 3 a 12 mg/ día en forma de cápsulas (50,5% con Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos frente a 63,3% con Exelon cápsulas; un 46,0% de pacientes con placebo notificaron reacciones adversas).
Gastrointestinal adverse reactions, including nausea and vomiting, were the most common adverse reactions in patients who received active treatment, and occurred at a substantially lower rate in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group compared to the Exelon capsule group (7.2% vs 23.1% for nausea and 6.2% vs 17.0% for vomiting; 5.0% and 3.3% of patients on placebo reported nausea and vomiting, respectively).
Las reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas y vómitos, fueron las más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento activo, con una frecuencia considerablemente menor en el grupo de Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos que en el grupo de Exelon cápsulas (náuseas 7,2% frente a 23,1% y vómitos 6,2% frente a 17,0%, respectivamente; el 5,0% y 3,3% de los pacientes con placebo notificaron náuseas y vómitos respectivamente).
Table 1 displays the adverse reactions (events reasonably believed to be causally related to the medicinal product) reported in 291 patients with Alzheimer’ s dementia treated in a specific 24-week double-blind, placebo and active-controlled clinical study with Exelon transdermal patches at target dose of 9.5 mg/ 24 h (4.6 mg/ 24 h titrated to 9.5 mg/ 24 h).
La tabla 1 muestra las reacciones adversas (acontecimientos adversos para los que existe una suposición razonable de relación causal con el medicamento) registradas en 291 pacientes con demencia de Alzheimer tratados con Exelon parches transdérmicos en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, de 24 semanas de duración, con la dosis objetivo de 9,5 mg/ 24 h (4,6 mg/ 24 h escalado hasta 9,5 mg/ 24 h).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); muy raras (< 1/ 10.000)
Urinary tract infection
Infecciones del tracto urinario
Anxiety, depression, delirium
Ansiedad, depresión, delirio
Headache, syncope Extrapyramidal symptoms
Dolor de cabeza, síncope Síntomas extrapiramidales
Cardiac disorders
65 Trastornos cardíacos
Nausea, vomiting, diarrhoea, dyspepsia, abdominal pain Gastric ulcer
Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal Úlcera gástrica
Application site skin reactions (e. g. application site erythema, application site pruritus, application site oedema, application site dermatitis, application site irritation), asthenic conditions (e. g. fatigue, asthenia), pyrexia, weight decreased
Reacciones cutáneas en el lugar de administración (p. ej. eritema prurito, edema, dermatitis, irritación), estados de astenia (p. ej. fatiga, astenia), pirexia, disminución de peso
When doses higher than 9.5 mg/ 24 h were used in the above-mentioned study, dizziness, insomnia, agitation, decreased appetite, atrial fibrillation and cardiac failure were observed more frequently than
En el ensayo clínico anteriormente mencionado, con dosis mayores a las de 9,5 mg/ 24 h, se observaron con mayor frecuencia mareos, insomnio, agitación, disminución del apetito, fibrilación atrial y fallo cardiaco que con 9,5 mg/ 24 h o placebo, lo que sugiere una relación dosis-dependiente.
However, these events did not occur at a higher frequency with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches than with placebo.
Sin embargo, estos efectos no se produjeron con una mayor frecuencia con Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos que con placebo.
Dizziness (very common); agitation, somnolence, malaise, tremor, confusion, sweating increased (common); insomnia, accidental fall, elevated liver function tests (uncommon); seizures, duodenal ulcers, angina pectoris (rare); cardiac arrhythmia (e. g. atrio-ventricular block, atrial fibrillation and tachycardia), hypertension, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, hallucination (very rare); and some cases of severe vomiting were associated with oesophageal rupture (unknown).
Las siguientes reacciones adversas sólo se han observado con Exelon cápsulas y solución oral, pero no en los ensayos clínicos con Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos: mareos (muy frecuentes); agitación, somnolencia, malestar, temblor, confusión, aumento de la sudoración (frecuentes); insomnio, caídas accidentales, pruebas de la función hepática elevadas (poco frecuentes); crisis epilépticas, úlcera duodenal, angina de pecho (raras); arritmia cardiaca (p. ej. bloqueo atrioventricular, fibrilación atrial y taquicardia) hipertensión, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, alucinaciones (muy raras); y algunos casos de vómitos graves asociados con ruptura de esófago (frecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Skin irritation In clinical trials, skin reactions were measured at each visit using a skin irritation rating scale that rated the degree of erythema, oedema, scaling, fissures, pruritus and pain/ stinging/ burning at the application site.
Irritación de la piel En los ensayos clínicos las reacciones cutáneas se evaluaron en cada visita utilizando una escala de medida de la irritación cutánea que valora el grado de gravedad de los siguientes síntomas en el lugar de administración: eritema, edema, descamación, fisuras, prurito y dolor/ picor/ ardor.
The most commonly observed symptom was erythema which disappeared within 24 hours in the vast majority of patients.
El síntoma más frecuentemente observado fue el eritema que desaparece a las 24 horas en la mayoría de los pacientes.
In a 24-week double-blind study, the most commonly observed symptoms (skin irritation rating scale) with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were very slight (21.8%), mild (12.5%) or moderate (6.5%) erythema or very slight (11.9%), mild (7.3%) or moderate (5.0%) pruritus.
En un ensayo doble ciego de 24 semanas, los síntomas más frecuentes (escala de irritación cutánea) con Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos fueron eritema muy leve (21,8%), leve (12,5%) o moderado (6,5%) y prurito muy leve (11,9%), leve (7,3%) o moderado (5,0%).
The most commonly observed severe symptoms with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were pruritus (1.7%) and erythema (1.1%).
Los síntomas graves más frecuentes con Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos fueron prurito (1,7%) y eritema (1,1%).
Most skin reactions were limited to the application site and resulted in discontinuation in only 2.4% of the patients in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group.
La mayoría de las reacciones cutáneas se limitaron al lugar de administración y sólo causaron la interrupción del tratamiento en el 2,4% de los pacientes del grupo de Exelon 9,5 mg/ 24 h parche transdérmico.
Symptoms Most cases of accidental overdose of oral rivastigmine have not been associated with any clinical signs or symptoms and almost all of the patients concerned continued rivastigmine treatment.
Síntomas En la mayoría de los casos, la sobredosis accidental de rivastigmina por vía oral no se ha asociado con signos o síntomas clínicos, y en casi todos los casos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina.
Where symptoms have occurred, they have included nausea, vomiting and diarrhoea, hypertension or hallucinations.
En los casos sintomáticos, se produjeron náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o alucinaciones.
Due to the known vagotonic effect of cholinesterase inhibitors on heart rate, bradycardia and/ or syncope may also occur.
Debido al efecto vagotónico conocido de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardiaca, pueden producirse también bradicardia y/ o síncope.
Ingestion of 46 mg of oral rivastigmine occurred in one case; following conservative management the patient fully recovered within 24 hours.
En un caso de ingestión de 46 mg de rivastigmina, tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de 24 horas.
There are currently no data on overdose with Exelon transdermal patches.
Hasta la fecha no se han notificado casos de sobredosis con Exelon parches transdérmicos.
Treatment As rivastigmine has a plasma half-life of about 3.4 hours and a duration of acetylcholinesterase inhibition of about 9 hours, it is recommended that in cases of asymptomatic overdose all Exelon transdermal patches should be removed immediately and no further transdermal patch should be applied for the next 24 hours.
Tratamiento Debido a que la semivida de eliminación plasmática de la rivastigmina es de aproximadamente 3,4 horas, mientras que la duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa es de aproximadamente 66 9 horas, en caso de sobredosificación asintomática se recomienda retirar inmediatamente cualquier Exelon parches transdérmicos y no utilizar ninguno nuevo durante las 24 horas siguientes.
In overdose accompanied by severe nausea and vomiting, the use of antiemetics should be considered.
En sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos graves, debe considerarse el uso de antieméticos.
Symptomatic treatment for other adverse reactions should be given as necessary.
Debe efectuarse el tratamiento sintomático de otros efectos adversos, si se considera necesario.
An initial dose of 0.03 mg/ kg intravenous atropine sulphate is recommended, with subsequent doses based on clinical response.
Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/ kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, y elegir las dosis posteriores en función de la respuesta clínica.
Rivastigmine is an acetyl- and butyrylcholinesterase inhibitor of the carbamate type, thought to facilitate cholinergic neurotransmission by slowing the degradation of acetylcholine released by functionally intact cholinergic neurones.
La rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, cuya función seria facilitar la neurotransmisión colinérgica al enlentecer la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas.
Thus, rivastigmine may have an ameliorative effect on
Así pues, la rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre el déficit cognitivo derivado del deterioro del sistema colinérgico en la demencia de Alzheimer.
Rivastigmine interacts with its target enzymes by forming a covalently bound complex that temporarily inactivates the enzymes.
La rivastigmina interactúa con sus enzimas diana formando un enlace covalente, dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente.
In healthy young men, an oral 3 mg dose decreases acetylcholinesterase (AChE) activity in CSF by approximately 40% within the first 1.5 hours after administration.
En voluntarios sanos jóvenes, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente un 40% dentro de las primeras 1,5 horas tras la administración.
Activity of the enzyme returns to baseline levels about 9 hours after the maximum inhibitory effect has been achieved.
La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aproximadamente 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo.
In patients with Alzheimer’ s disease, inhibition of AChE in CSF by oral rivastigmine was dose-dependent up to 6 mg given twice daily, the highest dose tested.
La inhibición de la AchE en el LCR por la rivastigmina oral en pacientes con Alzheimer era dosis-dependiente hasta 6 mg BID, la dosis más alta ensayada.
Inhibition of butyrylcholinesterase activity in CSF of 14 Alzheimer patients treated by oral rivastigmine was similar to that of AChE.
La inhibición de la actividad de la butirilcolinesterasa en el LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina oral fue similar a la de la AchE.
Clinical studies in Alzheimer’ s dementia The efficacy of Exelon transdermal patches in patients with Alzheimer’ s dementia has been demonstrated in a 24-week double-blind core study and its open-label extension phase.
Ensayos clínicos en la demencia de Alzheimer Se ha demostrado la eficacia de Exelon parche transdérmico en demencia de Alzheimer en un ensayo doble ciego de 24 semanas y en su fase de extensión abierta.
Patients involved in this study had an MMSE (Mini-Mental State Examination) score of 10– 20.
Los pacientes incluidos tenían una puntuación basal en el MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10-20.
Efficacy was established by the use of independent, domain-specific assessment tools which were applied at regular intervals during the 24-week treatment period.
La eficacia se estableció por el uso herramientas de valoración específicas e independientes que se aplican en intervalos regulares durante el periodo de tratamiento de 24 semanas.
These include the ADAS-Cog (a performance-based measure of cognition) and the ADCS-CGIC (a comprehensive global assessment of the patient by the physician incorporating caregiver input), and the ADCS-ADL (a caregiver-rated assessment of the activities of daily living including personal hygiene, feeding, dressing, household chores such as shopping, retention of ability to orient oneself to surroundings as well as involvement in activities related to finances).
Estas escalas son el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo basada en el rendimiento), el ADCS-CGIC (valoración global y exhaustiva del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión del cuidador) y el ADCS-ADL (evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para realizar actividades de la vida diaria como aseo personal, alimentación, vestirse, rutinas domésticas como hacer compras, capacidad de orientación en los alrededores, así como la participación en actividades financieras).
The 24-week results for the three assessment tools are summarised in Table 2.
Los resultados a las 24 semanas obtenidos con estas tres herramientas de valoración se resumen en la Tabla 2.
transdermal patches
parches transdérmicos
capsules
cápsulas
12 mg/ day
12 mg/ día
ITT-LOCF population ADAS-Cog
Población ITT-LOCF ADAS-Cog
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo ADCS-CGIC
Media basal ± DE
27.0 ± 10.3 -0.6 ± 6.4 0.005*1
27,0 ± 10,3
27.9 ± 9.4 -0.6 ± 6.2 0.003*1
67 Cambio medio a las 24 semanas 24 ± DE
28.6 ± 9.9 1.0 ± 6.8
1,0 ± 6,8
Mean score ± SD p-value versus placebo ADCS-ADL
Puntuación media ± DE Valor p versus placebo ADCS-ADL
3.9 ± 1.20 0.010*2
3,9 ± 1,20 0.010*2
3.9 ± 1.25 0.009*2
3,9 ± 1,25 0.009*2
4.2 ± 1.26
4,2 ± 1,26
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo * p≤ 0.05 versus placebo
Media basal ± DE Cambio medio a las 24 semanas 24 ± DE
50.1 ± 16.3 -0.1 ± 9.1 0.013*1
49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5
49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4 0.039*1
49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4
ITT:
0,013*1
Intent-To-Treat; LOCF:
0,039*1
Last Observation Carried Forward 1 Based on ANCOVA with treatment and country as factors and baseline value as a covariate.
ITT: intención de tratar; LOCF (Last Observation Carried Forward): traslación de los datos de la última observación disponible 1 ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal como covariable.
Negative ADAS-Cog changes indicate improvement.
Un cambio negativo del ADAS-Cog indica mejora.
Positive ADCS-ADL changes indicate improvement.
Un cambio positivo de ADCS-ADL indica mejora.
2 Based on CMH test (van Elteren test) blocking for country.
2 Basado en el test de CMH (van Elteren test) con bloques por países.
ADCS-CGIC scores < 4 indicate improvement.
Puntuaciones ADCS-CGIC ≤ 4 indican mejora.
The results for clinically relevant responders from the 24-week study are provided in Table 3.
Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes del ensayo de 24 semanas se presentan en la Tabla 3.
Clinically relevant improvement was defined a priori as at least 4-point improvement on the ADAS- Cog, no worsening on the ADCS-CGIC, and no worsening on the ADCS-ADL.
Una mejora clínicamente significativa se definió a priori como una mejora de al menos 4 puntos en ADAS-Cog, sin empeoramiento en ADCS-CGIC y ADCS-ADL.
Patients with clinically significant response (%)
Tabla 3
ITT-LOCF population At least 4 points improvement on ADAS-Cog with no worsening on ADCS- CGIC and ADCS-ADL
Población ITT-LOCF Mejora de al menos 4 puntos en ADAS-Cog sin empeoramiento en ADCS- CGIC y ADCS-ADL
= 251 17.4
= 251 17,4
N = 256 19.0
= 256 19,0
= 282 10.5
N = 282 10,5
p-value versus placebo
Valor p versus placebo
0.037*
0,037*
0.004*
0,004*
*p < 0.05 versus placebo
*p < 0.05 versus placebo
As suggested by compartmental modelling, 9.5 mg/ 24 h transdermal patches exhibited exposure similar to that provided by an oral dose of 12 mg/ day.
Según la modelización compartimental, con Exelon 9,5 mg/ 24 h parche transdérmico se alcanzó una exposición similar a la obtenida con una dosis oral de 12 mg/ día.
Absorption Absorption of rivastigmine from Exelon transdermal patches is slow.
Absorción La absorción de rivastigmina a partir de Exelon parches transdérmicos es lenta.
After the first dose, detectable plasma concentrations are observed after a lag time of 0.5-1 hour.
Tras la primera dosis, se alcanzaron concentraciones plasmáticas detectables al cabo de 0,5-1 hora.
Cmax is reached after 10-16 hours.
La Cmax se alcanzó a las 10-16 horas.
After the peak, plasma concentrations slowly decrease over the remainder of the 24-hour period of application.
Tras alcanzar el pico, las concentraciones plasmáticas disminuyen lentamente durante el intervalo de administración de 24 horas.
With multiple dosing (such as at steady state), after the previous transdermal patch is replaced with a new one, plasma concentrations initially decrease slowly for about 40 minutes on average, until absorption from the newly applied transdermal patch becomes faster than elimination, and plasma levels begin to rise again to reach a new peak at approximately 8 hours.
A dosis múltiples (como sucede en el estado estacionario), tras la sustitución del parche transdérmico anterior por el nuevo, las concentraciones plasmáticas disminuyen lentamente durante unos 40 minutos de media hasta que la absorción del nuevo parche transdérmico vuelve a ser más rápida que la eliminación y los niveles plasmáticos comienzan de nuevo a aumentar, alcanzando nuevamente el pico aproximadamente a las 8 horas.
At steady state, trough levels are approximately 50% of peak levels, in contrast to oral administration, with which concentrations fall off to virtually zero between doses.
En el estado estacionario las concentraciones valle son aproximadamente el 50% de las pico, a diferencia de lo que ocurre con la
Although less pronounced than with the oral formulation, exposure to rivastigmine (Cmax and AUC) increased over-proportionally by a factor of 2.6 when escalating from 4.6 mg/ 24 h to 9.5 mg/ 24 h.
Aunque el efecto es menos pronunciado que con la formulación oral, la exposición de rivastigmina (Cmax y AUC) aumentó más que proporcionalmente en un factor de 2,6 con el cambio de dosis de 4,6 mg/ 24 h a 9,5 mg/ 24 h.
The fluctuation index (FI), a measure of the relative difference between peak and trough concentrations((Cmax-Cmin)/ Cavg), was 0.58 for Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patches and 0.77 for Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches, thus demonstrating a much smaller fluctuation between trough and peak concentrations than for the oral formulation (FI = 3.96 (6 mg/ day) and 4.15 (12 mg/ day)).
El índice de fluctuación (IF), medida de la diferencia relativa entre las concentraciones pico y valle ([Cmax-Cmin]/ Cmedia), fue de 0,58 y 0,77 para Exelon 4,6 mg/ 24 h parches transdérmicos y Exelon 9,5 mg/ 24 h parches transdérmicos, respectivamente, demostrándose, por tanto, una fluctuación mucho menor entre las concentraciones valle y pico que con la formulación oral (IF = 3,96 (6 mg/ día) y 4,15 (12 mg/ día)).
The dose of rivastigmine released from the transdermal patch over 24 hours (mg/ 24 h) cannot be directly equated to the amount (mg) of rivastigmine contained in a capsule with respect to plasma concentration produced over 24 hours.
La dosis de rivastigmina liberada a partir del parche transdérmico a lo largo de 24 horas (mg/ 24 h) no puede directamente equipararse con la dosis (mg) de rivastigmina contenida en una cápsula, con respecto a la concentración plasmática alcanzada durante las 24 horas.
The single-dose inter-subject variability in rivastigmine pharmacokinetic parameters (normalised to dose/ kg bodyweight) was 43% (Cmax) and 49% (AUC0-24h) after transdermal administration versus 74% and 103%, respectively, after the oral form.
La variabilidad inter-individual de los parámetros farmacocinéticos de rivastigmina tras la administración de dosis únicas (normalizados a dosis/ kg de peso corporal) fue del 43% (Cmax) y 49% (AUC0-24h) tras la administración transdérmica, comparado con el 74% y 103%, respectivamente, tras la administración oral.
The inter-patient variability in a steady-state study in Alzheimer’ s dementia was at most 45% (Cmax) and 43% (AUC0-24h) after use of the transdermal patch, and 71% and 73%, respectively, after administration of the oral form.
En un ensayo con pacientes con demencia de Alzheimer, la variabilidad inter- individual de los parámetros en el estado estacionario fue como máximo del 45% (Cmax) y 43% (AUC0- 24h) con el uso del parche transdérmico, y del 71% y 73% respectivamente, tras la administración de la forma oral.
A relationship between active substance exposure at steady state (rivastigmine and metabolite NAP226-90) and bodyweight was observed in Alzheimer’ s dementia patients.
Se ha observado en pacientes con demencia de Alzheimer una relación entre la exposición al principio activo en el estado estacionario (rivastigmina y metabolito NAP226-90) y el peso corporal.
Compared to a patient with a body weight of 65 kg, the rivastigmine steady-state concentrations in a patient with a body weight of 35 kg would be approximately doubled, while for a patient with a body weight of 100 kg the concentrations would be approximately halved.
En comparación con un paciente de 65 kg de peso, las concentraciones de rivastigmina en estado estacionario aproximadamente se duplicarían en un paciente de 35 kg y se reducirían a la mitad en uno de 100 kg.
The effect of bodyweight on active substance exposure suggests special attention to patients with very low body weight during up-titration (see section 4.4).
Debido al marcado efecto del peso corporal en la exposición al principio activo, se recomienda una especial atención al ajuste de dosis (escalada) en pacientes con peso corporal muy bajo (ver sección 4.4.)
63 Exposure (AUC ∞) to rivastigmine (and metabolite NAP266-90) was highest when the transdermal patch was applied to the upper back, chest, or upper arm and approximately 20– 30% lower when applied to the abdomen or thigh.
La exposición (AUC∞) a rivastigmina (y a su metabolito NAP266-90) fue máxima tras aplicar el parche transdérmico en la parte superior de la espalda o del brazo o en el pecho y aproximadamente un 20-30% menor cuando se aplicó en el abdomen o en el muslo.
There was no relevant accumulation of rivastigmine or the metabolite NAP226-90 in plasma in patients with Alzheimer’ s disease, except that plasma levels were higher on the second day of transdermal patch therapy than on the first.
En pacientes con Alzheimer no hubo acumulación significativa en los niveles plasmáticos de rivastigmina o de su metabolito NAP266-90, excepto que los niveles plasmáticos del segundo día fueron mayores que en el primer día del tratamiento con parches transdérmicos.
Distribution Rivastigmine is weakly bound to plasma proteins (approximately 40%).
Distribución La rivastigmina se une débilmente a proteínas (aproximadamente 40%).
It readily crosses the blood-brain barrier and has an apparent volume of distribution in the range of 1.8-2.7 l/ kg.
Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen de distribución aparente que oscila entre 1,8-2,7 l/ kg.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised with an apparent elimination half-life in plasma of approximately 3.4 hours after removal of the transdermal patch.
Metabolismo La rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente, con una semivida de eliminación plasmática (t½) aparente de aproximadamente 3,4 horas tras retirar el parche transdérmico.