qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Concomitant administration of pravastatin and cyclosporin leads to an approximately 4-fold increase in pravastatin systemic exposure.
puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo una estrecha vigilancia del paciente.
In some patients, however, the increase in pravastatin exposure may be larger.
Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en dicho paciente, no se recomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.
Clinical and biochemical monitoring of patients receiving this combination is recommended (see section 4.2).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Warfarin and other oral anticoagulants:
Fibratos: el uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a la aparición de miopatía.
Bioavailability parameters at steady state for pravastatin were not altered following administration with warfarin.
Se ha notificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiolisis, cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas.
Chronic dosing of the two products did not produce any changes in the anticoagulant action of warfarin.
Si esta combinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadoso control clínico y de los niveles de CK en los pacientes que se encuentren en tratamiento con esta combinación.
Pravastatin is not metabolised to a clinically significant extent by the cytochrome P450 system.
Colestiramina/Colestipol: la administración concomitante originó un descenso de, aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina.
The absence of a significant pharmacokinetic interaction with pravastatin has been specifically demonstrated for several products, particularly those that are substrates/inhibitors of CYP3A4 e.g. diltiazem, verapamil, itraconazole, ketoconazole, protease inhibitors, grapefruit juice and CYP2C9 inhibitors (e.g. fluconazole).
Cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una hora antes que colestipol y una comida estándar, no se observó una disminución clínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efecto terapéutico (ver apartado 4.2).
In one of two inter actions studies with pravastatin and erythromycin a statistically significant increase in pravastatin AUC (70%) and Cmax (121%) was observed.
Ciclosporina: la administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce un incremento de, aproximadamente, 4 veces la exposición sistémica a pravastatina.
In a similar study with clarithromycin a statistically significant increase in AUC (110%) and Cmax (127%) was observed.
Sin embargo, en algunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser mayor.
Although these changes were minor, caution should be exercised when associating pravastatin with erythromycin or clarithromycin.
Se recomienda un control clínico y bioquímico de los pacientes que estén recibiendo esta combinación (ver apartado 4.2).
In interaction studies, no statistically significant differences in bioavailability were observed when pravastatin was administered with acetylsalicylic acid, antacids (when given one hour prior to pravastatin), nicotinic acid or probucol.
Warfarina y otros anticoagulantes orales: la biodisponibilidad de pravastatina en el estado de equilibrio no se alteró después de su administración con warfarina.
4.6 Pregnancy and lactation
La administración crónica de los dos productos no produjo ningún cambio en el efecto anticoagulante de la warfarina.
Pregnancy:
Productos metabolizados por el citocromo P450: pravastatina no se metaboliza de manera clínicamente significativa por el sistema del citocromo P450.
Pravastatin is contraindicated during pregnancy and should be administered to women of childbearing potential only when these patients are unlikely to conceive and have been informed of the potential risk.
Por esta razón, los productos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se pueden añadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticos de pravastatina, a diferencia de lo observado con otras estatinas.
If a patient plans to become pregnant or becomes pregnant, the doctor has to be informed immediately and pravastatin should be discontinued because of the potential risk to the foetus.
Se ha demostrado específicamente la ausencia de interacciones farmacocinéticas significativas con pravastatina y otros productos, especialmente aquellos que son sustratos/inhibidores de CYP3A4, tales como diltiazem, verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo e inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).
A small amount of pravastatin is excreted in human breast milk, therefore pravastatin is contraindicated during breastfeeding (see section 4.3).
En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la Cmáx (121%) de pravastatina.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (110%) y la Cmáx (127%).
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taking into account that dizziness may occur during treatment.
Otros productos: no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad cuando se administró pravastatina en estudios de interacción con ácido acetilsalicílico, antiácidos (una hora antes de pravastatina), ácido nicotínico o probucol.
4.8 Undesirable effects
4.6 Embarazo y lactancia
The frequencies of adverse events are ranked according to the following: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1000 < 1/100); rare (≥1/10000, < 1/1000); very rare (< 1/10000).
Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar inmediatamente al médico y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo para el feto.
23/28
24/30
Clinical trials: < (TRADENAME) > has been studied at 40mg in seven randomized double-blind placebo-controlled trials involving over 21000 patients treated with pravastatin (N=10764) or placebo (N=10719), representing over 47000 patients years of exposure to pravastatin.
Lactancia: en la leche humana se excreta una pequeña cantidad de pravastatina, por lo tanto pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver apartado 4.3).
Over 19000 patients were followed for a median of 4.8-5.9 years.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
The following adverse drug reactions were reported; none of them occurred at a rate in excess of 0.3% in pravastatin group compared to the placebo group.
Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener en cuenta que puede aparecer mareo durante el tratamiento.
Nervous system disorders:
4.8 Reacciones adversas
Uncommon: vision disturbance (including blurred vision and diplopia) Gastrointestinal disorders:
Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).
Uncommon: dyspepsia/heartburn, abdominal pain, nausea/vomiting, constipation, diarrhoea, flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders:
Ensayos clínicos: < (TRADENAME) > se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de 21.000 pacientes tratados con pravastatina (N = 10.764) o placebo (N = 10.719), que representan más de 47.000 pacientes/años de exposición a pravastatina.
Uncommon: pruritus, rash, urticaria, scalp/hair abnormality (including alopecia) Renal and urinary disorders:
Aproximadamente se siguieron 19.000 pacientes durante una mediana de 4,8 - 5,9 años.
Uncommon: abnormal urination (including dysuria, frequency, nocturia) Reproductive system and breast disorders:
Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con un porcentaje superior al 0,3% en el grupo pravastatina, en comparación con el grupo placebo.
Uncommon: sexual dysfunction General disorders:
Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio
Uncommon: fatigue
Trastornos oculares:
Events of special clinical interest Skeletal muscle: effects on the skeletal muscle, e.g. musculoskeletal pain including arthralgia, muscle cramps, myalgia, muscle weakness and elevated CK levels have been reported in clinical trials.
Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea, flatulencia
The rate of myalgia (1.4% pravastatin vs.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
1.4% placebo) and muscle weakness (0.1% pravastatin vs. < 0.1% placebo) and the incidence of CK level > 3xULN and > 10xULN in CARE, WOSCOP and LIPID was similar to placebo (1.6% pravastatin vs.
Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero cabelludo (incluyendo alopecia)
1.6% placebo and 1.0% pravastatin vs.
Trastornos renales y urinarios:
Liver effects: elevations of serum transaminases have been reported.
Poco frecuentes: problemas de micción (como disuria, polaquiuria, nicturia)
Post marketing In addition to the above the following adverse events have been reported during post marketing experience of pravastatin:
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Very rare: pancreatitis,
Poco frecuentes: alteraciones sexuales
Hepatobiliary disorders:
Poco frecuentes: fatiga
Overdose To date there has been limited experience with overdosage of pravastatin.
Acontecimientos de interés clínico especial
There is no specific treatment in the event of overdose.
Músculo esquelético: en los estudios clínicos se han notificado efectos sobre el sistema músculo esquelético, por ejemplo, dolor músculoesquelético incluyendo artralgia, calambres musculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK.
In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required.
El porcentaje de mialgia (1,4% pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular (0,1% pravastatina frente a < 0,1% placebo) y la incidencia de los niveles de CK 3 veces por encima del límite superior de la normalidad y 10 veces por encima del límite superior de la normalidad en CARE, WOSCOPS y LIPID fue similar a placebo (1,6% pravastatina frente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a 1,0% placebo, respectivamente) (ver apartado 4.4).
CPMP/6214/03 5.
CPMP/6214/03
24/28
25/30
5.1 Pharmacodynamic properties
Trastornos del sistema nervioso:
Pharmacotherapeutic group:
Trastornos gastrointestinales:
Serum lipid reducing agents/cholesterol reducers/HMG- CoA reductase inhibitors, ATC-Code:
Muy raras: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante
C10AA03
4.9 Sobredosis
triglyceride
C10AA03
Mechanism of action:
Mecanismo de acción:
Pravastatin is a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) reductase, the enzyme catalysing the early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis, and produces its lipid- lowering effect in two ways.
Pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol y produce un efecto hipolipemiante por dos vías.
Firstly, with the reversible and specific competitive inhibition of HMG-CoA reductase, it effects modest reduction in the synthesis of intracellular cholesterol.
Primero, ejerce pequeñas reducciones de la síntesis del colesterol intracelular como consecuencia de su inhibición reversible y competitiva específica de la HMG-CoA reductasa.
This results in an increase in the number of LDL-receptors on cell surfaces and enhanced receptor-mediated catabolism and clearance of circulating LDL-cholesterol.
Esto produce un incremento del número de receptores-LDL en la superficie celular y un aumento del catabolismo mediado por receptores y del aclaramiento del colesterol-LDL circulante.
Secondly, pravastatin inhibits LDL production by inhibiting the hepatic synthesis of VLDL cholesterol, the LDL-cholesterol precursor.
Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis hepática de colesterol-VLDL, precursor del LDL.
In both healthy subjects and patients with hypercholesterolaemia, pravastatin sodium lowers the following lipid values: total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, VLDL-cholesterol and triglycerides; while HDL-cholesterol and apolipoprotein A are elevated.
EMEA 2004
Clinical efficacy:
Prevención primaria
Primary prevention The "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was a randomised, double-blind, placebo-controlled trial among 6,595 male patients aged from 45 to 64 years with moderate to severe hypercholesterolaemia (LDL-C:
El estudio "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 6.595 pacientes varones de 45 a 64 años con hipercolesterolemia moderada a grave (C-LDL:
155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) and with no history of myocardial infarction, treated for an average duration of 4.8 years with either a 40 mg daily dose of pravastatin or placebo as an adjunct to diet.
155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) y sin infarto de miocardio previo, tratados durante un promedio de 4,8 años con 40 mg diarios de pravastatina o con placebo, junto con la dieta.
In pravastatin -tre ated patients, results showed:
En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:
- a decrease in the risk of mortality from coronary disease and of non-lethal myocardial infarction
- una reducción en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e infarto de miocardio no mortal
(relative risk reduction RRR was 31%; p = 0.0001 with an absolute risk of 7.9% in the placebo group, and 5.5% in pravastatin treated patients); the effects on these cumulative cardiovascular events rates being evident as early as 6 months of treatment;
(reducción del riesgo relativo RRR fue del 31%; p = 0,0001 con un riesgo absoluto del 7,9% en el grupo placebo, y del 5,5% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina); los efectos sobre estos episodios cardiovasculares acumulados son evidentes tras los 6 primeros meses de tratamiento;
- a decrease in the relative risk for undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- un descenso en el riesgo relativo de la necesidad de someterse a procedimientos de
artery bypass graft surgery or coronary angioplasty) by 37% (p = 0.009) and coronary angiography by 31% (p = 0.007).
revascularización del miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria) del 37% (p = 0,009) y de angiografía coronaria del 31% (p = 0,007).
The benefit of the treatment on the criteria indicated above is not known in patients over the age of 65 years, who could not be included in the study.
Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 65 años, ya que no pudieron ser incluidos en el estudio.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 6 mmol/L (5.3 g/L) after a diet for 8 weeks, in this study, the benefit of pravastatin treatment has not been established in this type of patients.
En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior a 6 mmol/l (5,3 g/l) después de una dieta de 8 semanas, en este estudio, el beneficio del tratamiento de pravastatina no ha sido establecido en este grupo de pacientes.
Secondary prevention The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l], mean total cholesterol = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/dl [5.0 mmol/l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
El estudio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic disease (LIPID)" fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico que comparó los efectos de pravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo en 9.014 pacientes de edades comprendidas entre 31 y 75 años durante un promedio de 5,6 años, que tenían niveles de colesterol sérico normales a elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterol total medio = 219 mg/dl [5,6 mmol/l]) y con niveles variables de triglicéridos de hasta 443 mg/dl [5,0 mmol/l] y que habían sufrido infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 3-36 meses anteriores.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:
In pravastatin-treated patients,
cardiovascular del 25% (p < 0,0001);
CPMP/6214/03 results showed:
CPMP/6214/03
25/28
27/30
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- la tasa de un episodio coronario recurrente (muerte por cardiopatía coronaria e infarto de
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
miocardio no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% en el grupo placebo y 10,4% en el grupo pravastatina);
Treatment with pravastatin significantly reduced:
- el riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía de derivación
- the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
coronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 27% (p < 0,001).
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinación de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en los estudios CARE y LIPID.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 4 mmol/L (3.5 g/L or more than 5 mmol/L (4.45 g/L) after following a diet for 4 or 8 weeks, in the CARE and LIPID studies, respectively, the benefit of treatment with pravastatin has not been established in this type of patients.
En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior a 4 mmol/l (3,5 g/l) o más de 5 mmol/l (4,45 g/l) después de una dieta de 4 u 8 semanas, en los estudios CARE y LIPID, respectivamente, el beneficio del tratamiento con pravastatina no ha sido establecido en este grupo de pacientes.
In the CARE and LIPID studies, about 80% of patients had received ASA as part of their regimen.
En los estudios CARE y LIPID, aproximadamente el 80% de los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico (AAS) como parte de sus regímenes de tratamiento.
Heart and kidney transplantation
Postrasplante renal y cardíaco
The efficacy of pravastatin in patients receiving an immunosuppressant treatment following:
La eficacia de pravastatina en pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor:
Patients were
- Se ha valorado después de un trasplante cardíaco en un estudio prospectivo, aleatorizado,
treated concurrently with either pravastatin (20-40mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, prednisone and aziathioprine.
Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina (20-40 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina, prednisona y azatioprina.
Treatment with pravastatin significantly reduced the rate of cardiac rejection with haemodynamic compromise at one year, improved one -year survival (p=0.025), and lowered the risk of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and autopsy (p=0.049).
El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la incidencia de rechazo cardíaco con compromiso hemodinámico a un año, mejoró la supervivencia a un año (p = 0,025) y redujo el riesgo de vasculopatía coronaria en el trasplante, determinada por angiografía y autopsia (p = 0,049).
- Renal transplant was assessed in one prospective not controlled, not randomised study (n=48) of 4
controlado (n= 48) de 4 meses de duración.
Patients were treated concurrently with either pravastatin (20 mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, and prednisone.
Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina (20 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona.
In patients following kidney transplantation, pravastatin significantly reduced both the incidence of multiple rejection episodes and the incidence of biopsy-proved acute rejection episodes, and the use of pulse injections of both prednisolone and Muromonab-CD3.
En pacientes que habían tenido un trasplante renal, pravastatina redujo tanto la incidencia de episodios de rechazo múltiples y la incidencia de episodios de rechazo agudo demostrados por biopsia y el uso de inyecciones en pulsos tanto de prednisolona como de Muromonab-CD3.
Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorption:
Absorción:
Pravastatin is administered orally in the active form.
Pravastatina se administra por vía oral en su forma activa.
It is rapidly absorbed; peak serum levels are achieved 1 to 1.5 hours after ingestion.
Se absorbe rápidamente, alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de 1-1,5 horas de su administración.
On average, 34% of the orally administered dose is absorbed, with an absolute bioavailability of 17%.
En promedio, se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta del 17%.
The presence of food in the gastrointestinal tract leads to a reduction in the bioavailability, but the cholesterol-lowering effect of pravastatin is identical whether taken with or without food.
La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de la biodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idéntico independientemente de la ingesta de alimentos.
After absorption, 66% of pravastatin undergoes a first-pass extraction through the liver, which is the primary site of its action and the primary site of cholesterol synthesis and clearance of LDL-
Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en el hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol y del aclaramiento del colesterol LDL.
CPMP/6214/03
CPMP/6214/03 Distribución:
26/28
28/30
In view of this substantial first pass through the liver, plasma concentrations of pravastatin have only a limited value in predicting the lipid-lowering effect.
Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas.
About 50% of circulating pravastatin is bound to plasma proteins.
El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.
A small quantity of pravastatin passes into the human breast milk.
Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche humana.
Metabolism and elimination:
Metabolismo y eliminación:
Pravastatin is not significantly metabolised by cytochrome P450 nor does it appear to be a substrate or an inhibitor of P-glycoprotein but rather a substrate of other transport proteins.
Pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y no parece ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otras proteínas transportadoras.
Following oral administration, 20% of the initial dose is eliminated in the urine and 70% in the faeces.
Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70% en las heces.
Plasma elimination half-life of oral pravastatin is 1.5 to 2 hours.
La vida media de eliminación plasmática (oral) es de 1,5 a 2 horas.
After intravenous administration, 47% of the dose is eliminated by the renal excretion and 53% by biliary excretion and biotransformation.
Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal y el 53% por excreción biliar y biotransformación.
The major degradation product of pravastatin is the 3-α- hydroxy isomeric metabolite.
El principal producto de degradación de pravastatina es el metabolito 3-α-hidroxi isomérico.
This metabolite has one-tenth to one-fortieth the HMG-CoA reductase inhibitor activity of the parent compound.
Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.
The systemic clearance of pravastatin is 0.81 l/H/kg and the renal clearance is 0.38 l/H/kg indicating tubular secretion.
El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento renal es 0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.
Populations at risk:
Población de riesgo:
Renal impairment:
Insuficiencia hepática: la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en pacientes con cirrosis alcohólica aumentó aproximadamente el 50%, en comparación con los pacientes con función hepática normal.
No significant modifications were observed in patients with mild renal impairment.
Insuficiencia renal: no se observaron modificaciones significativas en pacientes con insuficiencia renal leve.
However severe and moderate renal insufficiency may lead to a two fold increase of the systemic exposure to pravastatin and metabolites.
Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede conducir a un incremento del doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos.
5.3 Preclinical safety data
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and toxicity on reproduction, there are no other risks for the patient than those expected due to the pharmacological mechanism of action.
De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los esperados debidos a su mecanismo farmacológico de acción.
Repeated dose studies indicate that pravastatin may induce varying degrees of hepatotoxicity and myopathy; in general, substantive effects on these tissues were only evident at doses 50 or more times the maximum human mg/kg dose.
Los estudios a dosis repetidas indican que pravastatina pue de inducir diferentes grados de hepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamente fueron evidentes a dosis iguales o superiores a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.
In vitro and in vivo genetic toxicology studies have shown no evidence of mutagenic potential.
Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de potencial mutagénico.
In mice, a 2-year carcinogenicity study with pravastatin demonstrates at doses of 250 and 500 mg/kg/day (≥ 310 times the maximum human mg/kg dose), a statistically significant increases in the incidence of hepatocellular carcinomas in males and females, and lung adenomas in females only.
En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina demostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día (≥ 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg), incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos y hembras y de adenomas pulmonares solamente en las hembras.
In rats a 2-year carcinogenicity study demonstrates at a dose of 100mg/kg/day (125 times the maximum human mg/kg/dose) a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas in males only.
En ratas, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (125 veces la dosis máxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares solamente en los machos.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 List of excipients
6.1 Lista de excipientes
[To be implemented nationally]
[Rellenar a nivel nacional]
6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilidades
[To be implemented nationally]
[Rellenar a nivel nacional] CPMP/6214/03 6.3 Período de validez
27/28
29/30
6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauciones especiales de conservación
6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Not all pack sizes may be marketed [To be implemented nationally]
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
6.6 Instructions for use and handling
6.6 Instrucciones de uso y manipulación
MARKETING AUTHORIZATION HOLDER
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
MARKETING AUTHORIZATION NUMBER
NÚMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION
DATE OF FIRST AUTHORIZATION/RENEWAL OF AUTHORIZATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA AUTORIZACIÓN
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
28/28
30/30
London, 10 April 2006 EMEA/ 85997/ 2006
Londres, el 10 de abril de 2006 EMEA/ 85971/ 2006
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP)
COMITÉ DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION
RESUMEN INFORMATIVO DE UN DICTAMEN EMITIDO EN UN PROCEDIMIENTO DE REMISIÓN
PURSUANT TO ARTICLE 30 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
DE CONFORMIDAD CON EL ARTÍCULO 30 DE LA DIRECTIVA 2001/ 83/ CE DEL CONSEJO REFERENTE A
Prograf and associated names (See Annex I)
Prograf y nombres asociados (véase el Anexo I)
International Non-Proprietary Name (INN):
Denominación común internacional (DCI):
BACKGROUND INFORMATION
INFORMACIÓN BÁSICA
Tacrolimus is a macrolide immunosuppressant belonging to the pharmacological class of the calcineurin inhibitors.
Tacrolimues es un inmunosupresor macrólido perteneciente a la clase farmacéutica de los inhibidores de la calcineurina.
Different Summaries of Product Characteristics (SPC) had been authorised, based on national, divergent decisions from the authorisations in the EU Member States.
Se han autorizado diferentes Resúmenes de las Características del Producto (RCP), basados en decisiones nacionales divergentes de concesión de la autorización en los Estados miembros de la UE.
On 23 march 2005, Fujisawa GmbH on behalf of all the Marketing Authorisation Holders (see Annex 1 of Opinion) presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, in order to harmonise the national SPCs of the medicinal product Prograf and associated names.
El 23 de marzo de 2005, Fujisawa GmbH, actuando en representación de todos los titulares de la autorización de comercialización (véase el Anexo I) presentó a la EMEA una solicitud de remisión, de conformidad con el artículo 30 de la Directiva 2001/ 83/ CE, modificada, para que se armonizaran los RCP nacionales para su producto Prograf y nombres asociados.
The referral procedure started on 29 April 2005.
El procedimiento de remisión se inició el 29 de abril de 2005.
The CHMP having considered the Rapporteur and the Co-Rapporteur assessment reports, the scientific discussion within the Committee and the comments from the Marketing Authorisation Holders (MAH), was of the opinion that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is considered to be positive in the following indications:
El CHMP, basándose en los informes de evaluación del ponente y del coponente, en los comentarios científicos formulados en el Comité y en los comentarios de los titulares de la autorización de comercialización (TAC), consideró que la relación entre beneficio y riesgo de Prograf y nombres asociados es positiva en las indicaciones siguientes:
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos hepáticos, renales o cardiacos.
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores.
The CHMP gave a positive opinion on 26 January 2006 recommending the harmonisation of the SPC for Prograf and associated names.
El CHMP emitió un dictamen favorable el 26 de enero de 2006, recomendando la armonización de los RCP para Prograf y nombres asociados.
The list of product names concerned is given in Annex I.
La lista de nombres comerciales a los que se aplica figura en el Anexo I.
The scientific conclusions are provided in Annex II together with the amended SPC in Annex III.
Las conclusiones científicas figuran en el Anexo II, y el RCP modificado en el Anexo III.
A Decision was issued by the European Commission on 10/ 04/ 06.
La Comisión Europea emitió una Decisión el 10/ 04/ 2006.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
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LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, < SOLICITANTE(S) >, TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS Y EN NORUEGA E ISLANDIA
1 Member State
1 Estado miembro
Marketing Authorisation Holder
Titular de la autorización de comercialización
Invented name
< Marca de fantasía > < Nombre >
Linzerstraße 221 – 227 1140 Vienna Austria
221-227 A-1140 Wien Austria
Concentrate for Solution for Infusion
Concentrado para solución para perfusión
Intravenous use
Vía intravenosa
0.5 mg
0,5 mg
Hard Capsules
Cápsula dura
61 81673 München Germany
61 D-81673 München Alemania
2 Cyprus
2 Chipre
Box 25676 2003 Strovolos 1640 Nicosia
Box 25676 2003 Strovolos 1640 Nikosia Chipre
Czech Republic
Repúblika Checa
Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Czech Republic
Astellas Pharma s. r. o Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Repúblika Checa
3 Germany
3 Alemania
Astellas Pharma a/ s Naverland 4 2600 Glostrup Denmark
Astellas Pharma a/ s Naverland 4 2600 Glostrup Dinamarca
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grecia
4
4 Grecia
Tatoiou Street Lamia NationalRoad 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grecia
Spain
Paseo del Club Deportivo n° 1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) España
5 Finland
Finlandia
Finland
5 Finlandia
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret France
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret Francia
Hungary
Hungaría
61 81673 München Germany
61 81673 München Alemania
6 Hungary
Hungaría
Hungary
6 Hungaría
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ireland
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Irlanda
25, The Courtyard, Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ireland
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Irlanda
Luxembourg
7 Luxemburgo
The Netherlands
Países Bajos
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp The Netherlands
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp Países Bajos
8 The Netherlands
Países Bajos
Norway
8 Noruega
Astellas Farma Limitada Edifício Cinema Rua José Fontana, n° 1, 1° andar 2770-101 Paço de Arcos Portugal
Astellas Farma Limitada Edifício Cinema Rua José Fontana, n°1, 1° andar 2770-101 Paço de Arcos Portugal
Slovakia
Eslovaquia
10 Slovenia
Eslovenia
Wolfova 1 1000 Ljubljana Slovenia
Wolfova 1 1000 Ljubljana Eslovenia
Slovenia
Eslovenia
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex TW18 3AZ United Kingdom
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex, TW18 3AZ Reino Unido
11 United Kingdom
Reino Unido
12 ANNEX II
12 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROGRAF / PROGRAFT HARD CAPSULES AND CONCENTRATE FOR INFUSION
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE PROGRAF/ PROGRAFT CÁPSULAS DURAS Y CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN
Due to the fact that the original product Prograf and associated names does not have the same Summary of Product Characteristics (SPC) in the various Member States in the European Union and due to divergent national decisions, a harmonisation of the SPC for Prograf and associated names, throughout Europe became necessary.
Debido a que el producto original Prograf y los nombres asociados no tienen el mismo Resumen de las Características del Producto (RCP) en los distintos Estados miembros de la Unión Europea y asimismo a la divergencia en las decisiones nacionales, resulta necesaria la armonización del RCP para Prograf y nombres asociados en toda la Unión Europea.
Fujisawa GmbH acting on behalf of all Marketing Authorisation holders (see Annex I) has applied for harmonisation according to Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, of their products Prograf and associated names 0.5, 1 and 5 mg hard capsules (oral use) and Prograf and associated names 5 mg/ ml concentrate for infusion (intravenous use).
Fujisawa GmbH, actuando en representación de todos los titulares de la autorización de comercialización (véase el Anexo I), ha solicitado la armonización, de conformidad con el artículo 30 de la Directiva 2001/ 83/ CE, modificada, para sus productos Prograf y nombres asociados 0,5, 1 y 5 mg Cápsulas duras (administración por vía oral) y Prograf y nombres asociados 5 mg/ ml Concentrado para solución para infusión (administración por vía intravenosa).
Quality aspects do not form part of the current arbitration procedure.
Las cuestiones relativas a la calidad no se incluyen en el actual procedimiento de arbitraje.
However, the following efficacy and safety issues were addressed:
No obstante, se han considerado las siguientes cuestiones relativas a la eficacia y la seguridad:
• Efficacy issues
• Cuestiones relativas a la eficacia
Kidney transplantation:
Trasplante renal:
The efficacy of tacrolimus for kidney transplantation has been investigated in a number of studies and different regimens and can nowadays be regarded as a well-established treatment option, both for primary immunosuppression and for rescue therapy.
La eficacia de tracrolimus en el trasplante renal se ha investigado en varios estudios y con diferentes regímenes y ya puede afirmarse que es una opción terapéutica bien establecida, tanto como inmunosupresor primario como en calidad de tratamiento de rescate.
Small numbers of children were included in various trials; however, there also exists one randomised controlled (vs. cyclosporine micro-emulsion and in combination with corticosteroids and azthioprine) 6-months paediatric study.
En algunos estudios se incluyó a un reducido número de niños, pero existe además un estudio pediátrico aleatorizado y controlado de 6 meses de duración (frente a la microemulsión de ciclosporina y en combinación con corticosteroides y aztioprina).
One pitfall for the renal paediatric indication is, however, the lack of long- term data.
Un problema de la indicación renal pediátrica es, no obstante, la ausencia de datos a largo plazo.
This should be dealt with as a follow-up request.
Esta circunstancia debe considerarse como una solicitud de seguimiento.
Heart transplantation in adults:
Trasplante cardiaco en adultos:
Tacrolimus has established itself as an alternative to cyclosporine in cardiac transplant immunosuppression.
Tacrolimus se ha convertido en una alternativa a la ciclosporina para la inmunosupresión en el trasplante cardiaco.
This has been done mainly by long time experience with the drug at different centres in Europe and the US.
Ello ha sido posible debido sobre todo a la larga experiencia que se tiene con el fármaco en diferentes centros de Europa y Estados Unidos.
Data from “ The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation” (ISHLT) confirm the findings of the MAH’ s pivotal study in primary heart transplantation as well as the results of an array of small, single centre, open, randomized/ non- randomized studies.
Los datos del “ Registro de la Sociedad Internacional de Trasplantes Cardiacos y Renales” (ISHLT) confirman los resultados del estudio fundamental presentado por el titular de la autorización de comercialización en el trasplante cardiaco primario, así como los resultados de otra serie de pequeños estudios unicéntricos, abiertos y aleatorizados/ no aleatorizados.
Based on these data the efficacy of tacrolimus appears to be well established.
Basándose en esos datos, la eficacia de tacrolimus parece bien establecida.
In treatment of acute rejection the therapeutic regimen with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
En el tratamiento del rechazo agudo se ha demostrado que el régimen terapéutico con tracolimus consigue una mejora significativa del grado de rechazo en la biopsia de tejido endomiocárdico o la desaparición del rechazo.
Most of the data supporting this indication are as expected retrospective.
La mayor parte de los datos que apoyan esta indicación son, como cabía esperar, retrospectivos.
But in a scenario where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Ahora bien, en una situación en la que un segundo trasplante o la muerte constituyen un desenlace probable, se justifica una actitud más liberal frente a esta indicación.
Heart transplantation in paediatric patients:
13 Trasplante cardiaco en pacientes pediátricos:
Data on cardiac transplantation in children are sparse due to the low number of transplantations performed each year.
Los datos sobre transplante pediátrico en niños son escasos debido al pequeño número de intervenciones de este tipo realizadas cada año.
The ISHLT’ s annual report therefore adds important information to the use of heart transplantation in children.
Por tanto, el informe anual del ISHLT agrega información importante a la indicación de trasplante cardiaco en niños.
As shown in both the published data and the ISHLT’ s annual report tacrolimus can substitute ciclosporin as primary immunosuppression therapy.
Como se demuestra tanto en los datos publicados como en el informe anual del ISHLT, tracolimus puede sustituir a ciclosporina como tratamiento inmunosupresor primario.
In treatment of acute rejection the therapeutic regiment with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
En el tratamiento del rechazo agudo se ha demostrado que el régimen terapéutico con tracolimus consigue una mejora significativa del grado de rechazo en la biopsia de tejido endomiocárdico o la desaparición del rechazo.
But in a scenario
La mayor parte de los datos que apoyan esta indicación son, como cabía esperar, retrospectivos.
14 where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Ahora bien, en una situación en la que un segundo trasplante o la muerte constituyen un desenlace probable, se justifica una actitud más liberal frente a esta indicación.
Liver transplantation:
Trasplante hepático:
There is consistent evidence across many small and some moderate sized clinical trials that tacrolimus is an effective maintenance immunosuppressant when used as part of a multi-agent regimen.
Existen datos concordantes derivados de numerosos ensayos clínicos de pequeño tamaño y algunos de tamaño mediano que demuestran la eficacia de tacrolimus como tratamiento inmunosupresor de mantenimiento cuando se utiliza en combinación con otros fármacos.
In head to head comparisons with ciclosporin it appears to have a modest efficacy advantage.
En comparaciones directas con ciclosporina, parece ofrecer una modesta ventaja en términos de eficacia.
That contention is also supported by a greater number of patients who need rescue therapy switching from ciclosporin to tacrolimus than the other way around.
Esta afirmación se apoya también en la observación de que el número de pacientes que necesitan tratamiento de rescate es mayor cuando se cambia de ciclosporina a tracolimus que cuando el cambio se realiza a la inversa.
It would seem appropriate to recognise the de facto situation that tacrolimus is used in primary and rescue situations as an immunosupressant in liver transplantation and grant an appropriate therapeutic indication.
Parece apropiado reconocer de facto que tracolimus se utiliza como tratamiento inmunosupresor primario y de rescate en el transplante hepático y conceder la correspondiente indicación terapéutica.
Other allografts (lung, pancreas and intestines)
Otros aloinjertos (pulmón, páncreas e intestino)
Dosage recommendations are provided for rejection therapy, concerning “ other allografts”.
Se han incluido recomendaciones posológicas para el tratamiento del rechazo en relación con “ otros aloinjertos”.
These dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Esas recomendaciones para los transplantes de pulmón, páncreas e intestino se basan en datos limitados de ensayos clínicos prospectivos.
Several amendments to the SPC were introduced, in particular pertaining clinical indications (4.1) and the section on posology and method of administration (4.2).
Se han introducido algunos cambios en el RCP, que afectan sobre todo a las indicaciones terapéuticas (4.1) y a la sección de posología y formas de administración (4.2).
In addition, findings on clinical pharmacology were introduced in the sections on special warnings and precautions for use (4.4), interaction with other medicinal products and other forms of interaction (4.5) and the section on pharmacokinetic properties (5.2).
Asimismo, se han añadido datos sobre farmacología clínica en las secciones de advertencias y precauciones especiales de empleo (4.4), interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción (4.5) y propiedades farmacocinéticas (5.2).
• Safety issues
• Cuestiones relativas a la seguridad
The safety database for tacrolimus is fragmented and uncertain.
La base de datos de seguridad de tacrolimus es fragmentaria e incierta.
The clinical trials conducted in indications other than liver and kidney transplantation have been quite small and seem to have been investigator driven rather then driven by the MAH.
Los ensayos clínicos realizados en indicaciones distintas al transplante hepático y renal han sido de tamaño bastante pequeño y parecen haber sido impulsados por el investigador más que por el titular de la autorización de comercialización.
Even the trials in liver and kidney transplantation were of only moderate size.
Incluso los estudios realizados en el transplante hepático y renal han sido de tamaño moderado.
Of note is the probable greater propensity of tacrolimus and ciclosporin to cause glucose intolerance and clinically manifest diabetes mellitus.
Hay que destacar la propensión probablemente mayor de tacrolimus y ciclosporina a causar intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus clínicamente manifiesta.
The consequences of long-term immunosuppression, infections and tumour formation, are likely to increase with time, but this issue was not addressed.
Las consecuencias de la inmunosupresión prolongada (infecciones y formación de tumores) aumentan probablemente con el tiempo, pero esta cuestión no ha sido abordada.