qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less..
De los pacientes analizados, 66 no mostraron progresión del daño estructural, definido como un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos.
Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
76 Tabla 5 Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Ensayo de artritis reumatoide III Placebo/ MTX- HUMIRA/ MTX
Placebo/ MTXa
a
Placebo/ MTX- HUMIRA/ MTX
Placebo/ MTX
p-value
40 mg en
other
(Intervalo de
Total Sharp Score Erosion score d
Índice Total de Sharp
2.7 1.6
2,7
0.1 0.0
0,1
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2)
2,6 (1,4, 3,8)
< <
< 0,001c
JSN score
Índice de erosión Índice JSNd
1.0
1,6 1,0
0.1
0,0 0,1
0.9 (0.3, 1.4)
1,6 (0,9, 2,2) 0,9 (0,3, 1,4)
0.002
< 0,001 0,002
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp Score (see Table 6).
En el ensayo de artritis reumatoide V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresó como cambio en el Índice Total de Sharp modificado (ver Tabla 6)
Table 6 Radiographic Mean Changes at Week 52 in RA Study V
Tabla 6 Principales cambios radiográficos en la semana 52 en el Estudio de artritis reumatoide V
p-valuea
(4,2-7,3)
p-valueb
1,3 (0,5-2,1)
p-valuec
< 0,001
confidence confidence interval) interval)
0,0020
Total Sharp Score
Índice de erosión
5.7 (4.2-7.3)
3,7 (2,7-4,7)
3.0 (1.7-4.3)
1,7 (1,0-2,4)
1.3 (0.5-2.1) < 0.001
0,8 (0,4-1,2)
0.0020
< 0,001
< 0.001
0,0082
72 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
Calidad de vida y rendimiento físico La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluó usando el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud HAQ (Health Assessment Questionnaire) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo éste uno de los objetivos fundamentales a la Semana 52 en el ensayo de artritis reumatoide III.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
En los cuatro ensayos, todas las dosis/ pautas de Humira mostraron de forma estadísticamente significativa superioridad en la mejoría en el índice de discapacidad del HAQ desde el nivel basal hasta el mes 6 comparado con placebo y en el ensayo de artritis reumatoide III se observó lo mismo a la Semana 52.
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Humira in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
Los resultados del Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (Short Form Health Survey) para todas las dosis/ pautas de Humira en los cuatro ensayos respaldan estos hallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico PCS (Physical Component Summary) estadísticamente significativos, así como
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (RA studies I, III, IV).
Se ha observado una disminución estadísticamente significativa de la fatiga, medida mediante la escala de valoración funcional del tratamiento de enfermedades crónicas FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) en los tres ensayos en los que se evaluó (Ensayos de artritis reumatoide I, III, IV).
Improvement in quality of life was measured up to Week 156 (36 months) and improvement was maintained through that time.
La mejora en la calidad de vida se midió hasta la Semana 156 (36 meses), manteniéndose a lo largo de este periodo de tiempo.
73 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
78 Tabla 8 Respuesta ACR-pediátrico en el ensayo de AIJ
Double Blind
Doble ciego
Median time to disease flare a
Tiempo medio de recrudecimiento de la enfermedad a
Psoriatic arthritis Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
Humira, 40 mg administrado en semanas alternas, se ha estudiado en pacientes con artritis psoriásica activa moderada a grave en dos ensayos controlados con placebo (ensayos de artritis psoriásica I y II).
PsA study I with 24 week duration, treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
El ensayo de artritis psoriásica I, de 24 semanas de duración, incluyó a 313 pacientes adultos con una respuesta inadecuada a la terapia con antiinflamatorios no esteroideos, y de éstos el 50% estaban tomando metotrexato.
PsA study II with 12 -week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
El ensayo de artritis psoriásica II de 12 semanas de duración, incluyó a 100 pacientes con respuesta inadecuada a la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
There is insufficient evidence of the efficacy of Humira in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied.
No existe suficiente evidencia acerca de la eficacia de Humira en pacientes con artropatías psoriásicas similares a la espondilitis anquilosante debido al bajo número de pacientes estudiados.
74 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
79 Tabla 9 Respuesta ACR en ensayos de artritis psoriásica controlados con placebo (Porcentaje de pacientes)
ACR responses in PsA study I were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
Las respuestas ACR de artritis psoriásica en el ensayo VI eran similares con o sin terapia concomitante con metotrexato
Radiographs of hands, wrists, and feet were obtained at baseline and Week 24 during the double-blind period when patients were on Humira or placebo and at Week 48 when all patients were on open-label Humira.
Se obtuvieron radiografias de manos, muñecas y pies al inicio del ensayo y en la semana 24, durante el periodo doble ciego, en el que los pacientes estaban en tratamiento con Humira o con placebo, y también en la semana 48, durante la fase abierta del ensayo en la que todos los pacientes estaban en tratamiento con Humira.
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9 (p < 0.001) in the Humira group (at Week 48)).
Esta reducción fue medida como el cambio en el Índice Total de Sharp modificado respecto a la situación basal (media ± SD) 0,8 ± 2,5 en el grupo de placebo (en la Semana 24) frente a 0,0 ± 1,9, p < 0,001 en el grupo de Humira (en la Semana 48).
Improved physical function continued during the open label extension up to Week 136. Ankylosing spondylitis Humira 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double − blind, placebo − controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Se evaluó el tratamiento con Humira 40 mg cada 2 semanas mediante dos ensayos aleatorizados, doble-ciego controlados con placebo de 24 semanas de duración en 393 pacientes con espondilitis anquilosante activa (la media de partida de la actividad basal de la enfermedad según el índice funcional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] fue de 6,3 en todos los grupos) que habían presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional.
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti-rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
79 pacientes (20,1%) fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático modificador de
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses.
Los pacientes (n= 215; 54.7%) que no consiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, o Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las semanas 12, 16 o 20 recibieron prematuramente terapia de rescate con adalimumab 40 mg subcutáneo en semanas alternas y, posteriormente considerados como no- respondedores en los análisis estadísticos doble ciego.
75 Table 10– Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Reducción de signos y síntomas.
7%** 23%*** 24%***
7%** 23%*** 24%***
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants) corresponding to the population defined in the indication (see section 4.1).
478 de los pacientes incluidos (32%) se habían clasificado como graves (CDAI > 300 y tratamiento concomitante con corticoesteroides y/ o
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications.
Se permitieron tratamientos con dosis estables de aminosalicilatos, corticoesteroides y/ o agentes inmunomoduladores, y el 79% de los pacientes continuaron recibiendo como mínimo uno de estos medicamentos.
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CD study I (CLASSIC I) and CD Study II (GAIN).
Se evaluó la inducción de la remisión clínica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, ensayo de enfermedad de Crohn I (CLASSIC I) y ensayo de enfermedad de Crohn II (GAIN).
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
En el ensayo de enfermedad de Crohn II, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para recibir 160 mg de Humira en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD Study I(CHARM).
En el ensayo de enfermedad de Crohn III (CHARM) se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica.
At week 4 patients were
Semana 4
76 randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
N
Infliximab Naive Patients Placebo Humira Humira N=74 80/ 40 mg 160/ 80 m N = 75 g N=76
80/ 40 mg 160/ 80 mg N = 75 N =76
All p-values are pairwise * p < 0.001 ** p < 0.01
38 %**
comparisons of proportions for Humira
Todos los p-valores se refieren a la comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01
In CD Study II, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
En el ensayo de enfermedad de Crohn III, en la Semana 4, el 58% (499/ 854) de los pacientes presentaban respuesta clínica, y fueron evaluados en el análisis primario.
Of those in clinical response at week 4, 48% had been previously exposed to other anti-TNF therapy.
En aquellos pacientes que presentaban respuesta clínica en la Semana 4, el 48% habían recibido previamente tratamiento con otro anti-TNF.
77 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
82 Tabla 12 Mantenimiento de la Remisión Clínica y la Respuesta (Porcentaje de pacientes)
Among patients who were not in response at Week 4, 43% of Humira maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Entre los pacientes que no respondieron en la Semana 4, el 43% de los pacientes en terapia de mantenimiento con Humira respondió hasta la Semana 12, comparado con el 30% de los pacientes con placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week 12.
Estos resultados sugieren que algunos pacientes que no habían respondido en la Semana 4 se benefician de la terapia continuada de mantenimiento hasta la Semana 12.
Psoriasis Study I (REVEAL) evaluated 1212 patients within three treatment periods.
En el ensayo clínico Psoriasis I (REVEAL) se evaluaron 1.212 pacientes dentro de tres periodos de tratamiento.
78 by 40 mg every other week (starting one week after the initial dose) for 16 weeks.
83 metotrexato de 7,5 mg que se fue incrementando hasta la Semana 12, con un máximo de 25 mg, o una dosis inicial de 80 mg de Humira seguida de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) durante 16 semanas.
Table 13 Ps Study I (REVEAL) Efficacy Results at 16 Weeks
Tabla 13 Ensayo Ps I (REVEAL) - Resultados de eficacia a las 16 semanas 40 mg de Humira en Placebo semanas N = 398 alternas n (%) N = 814 n (%) ≥ PASI 75 a
Of the patients who lost adequate response after re-randomization to placebo who then enrolled into the open- label extension trial, 38% (25/ 66) and 55% (36/ 66) regained PASI 75 response after 12 and 24 weeks of re-treatment, respectively.
84 incluidos en la extensión abierta del ensayo, el 38% (25/ 66) y el 55% (36/ 66) recuperaron la respuesta PASI 75 después de 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente.
79 Immunogenicity
Inmunogenicidad
In patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis, adalimumab antibodies were identified in 27/ 171 subjects (15.8%) treated with adalimumab.
En pacientes con artritis psoriásica, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 38 de 376 (10%) sujetos tratados con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 22/ 86 (25.6%), compared to 5/ 85 (5.9%) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 13,5% (24 de 178 sujetos), comparado con el 7% (14 de 198 sujetos) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato.
In patients with psoriatic arthritis, anti-adalimumab antibodies were identified in 38/ 376 subjects (10%) treated with adalimumab.
En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 27/ 171 (15.8%) sujetos tratados con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 13.5% (24/ 178 subjects), compared to 7% (14 of 198 subjects) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue de 22/ 86 (25.6%), comparado con 5/ 85 (5.9%) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato.
In patients with ankylosing spondylitis anti-adalimumab antibodies were identified in 17/ 204 subjects (8.3%) treated with adalimumab.
En pacientes con espondilitis anquilosante, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 17 de 204 sujetos (8,3%) tratados con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 16/ 185 (8.6%), compared to 1/ 19 (5.3%) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue de 16 de 185 (8,6%), comparado con 1 de 19 (5,3%) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional a metotrexato.
After subcutaneous administration of a single 40 mg dose, absorption and distribution of adalimumab was slow, with peak serum concentrations being reached about 5 days after administration.
La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración.
The average absolute bioavailability of adalimumab estimated from three studies following a single 40 mg subcutaneous dose was 64%.
85 La media de la biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64%, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg.
80 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
En pacientes con enfermedad de Crohn, con la dosis de carga de 80 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 40 mg de Humira en la Semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 5,5 microgramos/ ml durante el periodo de inducción.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1.300 con AR pacientes revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de adalimumab y el peso corporal.
An embryo-foetal developmental toxicity/ perinatal developmental study has been performed in cynomologous monkeys at 0, 30 and 100 mg/ kg (9-17 monkeys/ group) and has revealed no evidence of harm to the foetuses due to adalimumab.
Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo embrio-fetal/ perinatal en monos cinomolgos con dosis de 0,30 y 100 mg/ kg (9-17 monos/ grupo) que no ha revelado de daños fetales debidos a adalimumab.
Neither carcinogenicity studies, nor a standard assessment of fertility and postnatal toxicity, were performed with adalimumab due to the lack of appropriate models for an antibody with limited cross-reactivity to rodent TNF and to the development of neutralizing antibodies in rodents.
No se llevaron a cabo estudios ni de carcinogénesis ni de evaluación estándar de la fertilidad y de la toxicidad postnatal con adalimumab debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.
81 6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) with needleguard for hospital and caregiver use.
Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada de un solo uso (vidrio tipo I) con protector de aguja (para uso hospitalario y por personal sanitario):
1 pre-filled syringe with needleguard (0.8 ml sterile solution) in a blister, and 1 alcohol pad.
1 jeringa precargada con protector de aguja (0,8 ml de solución estéril) en un blister, y una toallita impregnada en alcohol.
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauciones espaciales de eliminación
HUMIRA 40 mg solution for injection does not contain preservatives; therefore, any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Humira 40 mg soluación inyectable no contiene conservantes, por lo tanto, la eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
82 1.
88 1.
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled pen
Humira 40 mg solución inyectable en pluma precargada
Each 0.8 ml single dose pre-filled pen contains 40 mg of adalimumab.
Cada pluma precargada con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de adalimumab.
Clear solution for injection in pre-filled pen.
Solución inyectable transparente en pluma precargada.
 the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis in adult patients when the response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate.
 el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluido metotrexato haya sido insuficiente.
 the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate.
 el tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato.
Ankylosing spondylitis
Se ha demostrado que Humira reduce la progresión del daño en las articulaciones perifericas medido por rayos X en pacientes que presentaban el patrón poliarticular simétrico de la enfermedad (ver sección 5.1) y que mejora la función física de los pacientes.
83 Humira is indicated for the treatment of adults with severe active ankylosing spondylitis who have had an inadequate response to conventional therapy.
89 Espondilitis anquilosante Humira está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa grave que han presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.
Humira treatment should be initiated and supervised by specialist physicians experienced in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease or psoriasis.
El tratamiento con Humira debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la artritis reumatoide, de la artritis idiopática juvenil, de la artritis psoriásica, de la espondilitis anquilosante, de la enfermedad de Crohn o de la psoriasis.
The recommended dose of Humira for patients with psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis is 40 mg adalimumab administered every other week as a single dose via subcutaneous injection.
La dosis recomendada de Humira para pacientes con artritis psoriásica o espondilitis anquilosante y espondilitis anquilosante es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea.
84 For all of the above indications, available data suggest that the clinical response is usually achieved within 12 weeks of treatment.
90 Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento.
Impaired renal and/ or hepatic function
91 Insuficiencia renal y/ o hepática
85 4.3 Contraindications
4.3 Contraindicaciones
Patients taking TNF-blockers are more susceptible to serious infections.
Los pacientes que están en tratamiento conbloqueantes del TNF son más susceptibles de padecer infecciones graves.
Patients must therefore be monitored closely for infections, including tuberculosis, before, during and after treatment with Humira.
Los pacientes deberán ser, por tanto, estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluida tuberculosis), antes, durante y después del tratamiento con Humira.
Treatment with Humira should not be initiated in patients with active infections including chronic or localized infections until infections are controlled.
El tratamiento con Humira no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluidas infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas.
In patients who have been exposed to tuberculosis and patients who have travelled in areas of high risk of tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidiodomycosis, or blastomycosis, the risk and benefits of treatment with Humira should be considered prior to initiating therapy (see Opportunistic infections).
Se debe considerar el riesgo y el benficio del tratamiento con Humira antes de su inicio en pacientes que han estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que han viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o a áreas endémicas de micosis, como histoplasmósis, coccidiomicosis o blastomicosis (ver Infecciones oportunistas)
Administration of Humira should be discontinued if a patient develops a new serious infection or sepsis, and appropriate antimicrobial or antifungal therapy should be initiated until the infection is controlled.
La administración de Humira debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave nueva o sepsis, y se debe iniciar el tratamiento antimicrobiano o antifúngico apropiado hasta que la infecciones esté controlada.
Serious Infections:
Infecciones graves:
Serious infections, including sepsis, due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal viral, or other opportunistic infections such as listeriosis, and pneumocystis have been reported in patients receiving Humira.
Se han notificado infecciones graves, inlcuyendo sepsis, de origen bacteriano, micobacteriano, fúngicas invasivas, virales, u otras infecciones oportunistas como listeriosis y pneumocistis en pacientes en tratamiento con Humira.
It should be noted that in the majority of those reports, tuberculosis was extra-pulmonary, i. e. disseminated.
Se debe señalar que en la mayoría de los casos notificados la tuberculosis fue extrapulmonar, es decir,. diseminada.
This evaluation should include a detailed medical history of patients with a personal history of tuberculosis or possible previous exposure to patients with active tuberculosis and previous and/ or current immunosuppressive therapy.
92 los pacientes con antecedentes personales de tuberculosis o posible exposición previa a pacientes con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/ o actual.
86 If latent tuberculosis is suspected, a physician with expertise in the treatment of tuberculosis should be consulted.
Si se tienen sospechas de tuberculosis latente, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.
Opportunistic infections, including invasive fungal infections have been observed in patients receiving Humira.
Se han notificado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, en pacientes en tratamiento con Humira.
These infections have not consistently been recognised in patient taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
Estas inecciones no se han identificado de forma sistemática en pacientes en tratamiento con bloqueantes del TNF lo que origina retrasos en el tratamiento apropiado, en ocasiones con consecuencias mortales.
Patients at risk for HBV infection should be evaluated for prior evidence of HBV infection before initiating Humira therapy.
En pacientes con riesgo de infección por VHB se debe evaluar la evidencia de una posible infección previa con VHB antes de iniciar una terapia con un antagonista del TNF, incluyendo Humira.
In patients who develop HBV reactivation, Humira should be stopped and effective anti- viral therapy with appropriate supportive treatment should be initiated.
93 reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con Humira e iniciar una terapia anti-viral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado.
TNF-antagonists including Humira have been associated in rare instances with new onset or exacerbation of clinical symptoms and/ or radiographic evidence of demyelinating disease including multiple sclerosis.
Los antagonistas del TNF incluido Humira han sido asociados en raros ejemploscon la nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/ o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante incluyendo esclerosis múltiple.
If an anaphylactic reaction or other serious allergic
Después de la comercialización, se han notificado muy raramente reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia tras la administración de Humira.
87 reaction occurs, administration of Humira should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Si aparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Humira e iniciar el tratamiento apropiado.
In a study of 64 patients with rheumatoid arthritis that were treated with Humira, there was no evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector T-, B, -NK-cells, monocyte/ macrophages, and neutrophils.
En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con Humira, no se observó evidencia de hipersensibilidad retardada, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en el recuento de células efectoras T, B, y células NK, monocitos/ macrófagos, y neutrófilos.
All patients, and in particular patients with a medical history of extensive immunosuppressant therapy or psoriasis patients with a history of PUVA treatment should be examined for the presence of non- melanoma skin cancer prior to and during treatment with Humira.
En todos los pacientes, y particularmente en aquellos que hayan recibido extensamente terapia inmusupresora o pacientes con psoriasis y tratamiento previo con PUVA, se debe examinar la presencia de cáncer de piel de tipo no-melanoma antes y durante el tratamiento con Humira.
In an exploratory clinical trial evaluating the use of another anti-TNF agent, infliximab, in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), more malignancies, mostly in the lung or head and neck, were reported in infliximab-treated patients compared with control patients.
94 En un ensayo clínico exploratorio que evaluaba el uso de otro antagonista del TNF, infliximab, en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave, se registraron más casos de enfermedades malignas, la mayoría del pulmón, o cabeza y cuello, en pacientes en tratamiento con infliximab en comparación con el grupo control.
All patients had a history of heavy smoking.
Todos los pacientes presentaban un historial de tabaquismo importante.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNFantagonists.
En raras ocasiones se han descrito informes de pancitopenia incluida anemia aplásica con antagonistas del TNF.
Adverse events of the haematologic system, including medically significant cytopoenia (e. g. thrombocytopaenia, leucopaenia) have been infrequently reported with Humira.
Con poca frecuencia se han descrito con Humira reacciones adversas del sistema hematológico incluidas citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej. trombocitopenia, leucopenia).
It is recommended that polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients, if possible, be brought up to date with all immunisations in agreement with current immunisation guidelines prior to initiating Humira therapy.
Vacunas
88 Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were treated with adalimumab or placebo.
En un ensayo con 226 sujetos adultos con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab o placebo, se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23- valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe.
Patients on Humira may receive concurrent vaccinations, except for live vaccines.
Los pacientes en tratamiento con Humira pueden ser vacunados, excepto con vacunas vivas.
Cases of worsening congestive heart failure have also been reported in patients receiving Humira.
También se han notificado informes de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con Humira.
See section 4.5).
(Ver sección 4.5).
Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept
95 Administración concomitante de un antagonista TNF y abatacept.
Antibody formation was lower when Humira was given together with methotrexate in comparison with use as
Cuando se administró Humira junto con metotrexato, la formación de anticuerpos fue inferior (< 1%) en comparación con el uso como monoterapia.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
96 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
Dizziness (including vertigo, vision disorder and fatigue) may occur following administration of Humira see (Section 4.8).
Se pueden producir mareos (incluyendo vertigo, alteraciones de la visión y fatiga) tras la administración de Humira (ver sección 4.8.).
Humira was studied in 6,593patients in controlled and open label trials for up to 60 months.
Humira se ha estudiado en 6593 pacientes en ensayos controlados y abiertos durante un máximo de 60 meses.
Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common
Las reacciones adversas con al menos una posible relación causal con adalimumab notificadas en los ensayos pivotales, tanto con alteraciones clínicas como de parámetros de laboratorio, se enumeran según el sistema MedDRA de clasificación por órganos y frecuencias (muy frecuentes ≥ 1/ 10; frecuentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; poco frecuentes ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100; raras ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000) en la Tabla 1.
90 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Clasificación por Órganos y Sistemas
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies
Reacciones adversas
Nervous system disorders
97 Trastornos del sistema nervioso
91 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
92 System Organ Class Infections and infestations
98 Infecciones e infestaciones
93 Injection site reactions
99 Reacciones en el lugar de inyección
In the pivotal controlled trials, the rate of infection was 1.58per patient year in the Humira treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
En los ensayos controlados pivotales, la incidencia de infecciones fue de 1,58 por paciente/ año en los pacientes tratados con Humira y 1,42 por paciente/ año en los pacientes tratados con placebo y control activo.
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
En ensayos controlados abiertos con Humira, se han notificado infecciones graves (incluidas las fatales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extra-pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, pneumocistis, candidiasis, aspergilosis y listeriosis).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con Humira que duraron un mínimo 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis de moderada a gravemente activas, se observaron enfermedades malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), con una incidencia de 5,9 (3,5 – 9,9) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) en los 3.853 pacientes tratados con Humira, frente a una incidencia de 4,3 (1,8 – 10,4) por 1.000 pacientes/ año en los 2.183 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con Humira fue de 5,5 meses para los pacientes tratados con Humira y de 3,9 meses para los pacientes tratados del grupo control).
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 8,8 (5,7 – 13,5) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) en los pacientes tratados con Humira y 2,6 (0,8 – 8,0) por 1.000 pacientes/ año en los pacientes control.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 0.8 (0.2, 3.3) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 0.9 (0.1, 6.1) per 1,000 patient-years among control patients.
La incidencias de linfomas fue de 0,8 (0,2 – 3,3) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) entre los pacientes tratados con Humira y de 0,9 (0,1 – 6,1) por 1.000 pacientes/ año en los pacientes del grupo control.
When combining controlled portions of these trials and ongoing open label extension studies with a median duration of approximately 1.7 years including 6,539 patients and over 16,000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancers is approximately 10.1 per 1,000 patient years.
Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos controlados y los ensayos de extensión abiertos en curso, con una duración media aproximada de 2 años que incluyen 6.539 pacientes y más de 16.000 pacientes/ año de terapia, la incidencia observada de enfermedades malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 10,1 por 1.000 pacientes/ año.
94 Autoantibodies
Autoanticuerpos
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (RA study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Humira / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy arm or the Humira monotherapy arm.
En pacientes con artritis reumatoide reciente (duración de la enfermedad menor de 3 años) (ensayo de artritis reumatoide V), el aumento de ALT fue más común en el grupo tratado con de combinación (Humira/ metotrexato) en comparación con los brazos tratados con monoterapia de metotrexato o de Humira.
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients (PsA studies I - II) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Ensayos clínicos en artritis psoriásica: el aumento de ALT fue más común en los pacientes de artritis psoriásica (ensayos de artritis psoriásicaI-II) en comparación con los pacientes de los ensayos clínicos de artritis reumatoide.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
En todos los ensayos para artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento.
Psoriasis clinical trials: in controlled psoriasis clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo
Ensayos en psoriasis: en los ensayos clínicos en psoriasis, el aumento de la ALT fue similar en pacientes tratados con adalimumab o placebo.
Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Reacciones adversas adicionales en la farmacovigilancia post-comercialización o en los ensayos clínicos de fase IV.
Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies
101 Tabla 2 Reacciones adversas en los estudios de farmacovigilancia y en ensayos clínicos de fase IV
Adverse Reaction intestinal perforation reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis, Guillain-Barré syndrome)
Reacciones adversas perforación intestinal reactivación de hepatitis B trastornos desmielinizantes (ej. neuritis óptica, síndrome Guillain-Barré syndrome)
interstitial lung disease, including pulmonary fibrosis
enfermedad pulmonar intersticial, incluida fibrosis pulmonar vasculitis cutánea
cutaneous vasculitis anaphylaxis hepatosplenic T-cell lymphoma
lLinfoma hepatoesplénico de células T.
95 4.9 Overdose
4.9 Sobredosis
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of0.1-0.2 nM).
Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluidos cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 0,1-0,2 nM).
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
También se ha observado un rápido descenso en los niveles de Proteína C Reactiva (PCR) en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular.
Clinical trials
102 Ensayos clínicos
Doses of 20 or 40 mg of Humira were given by subcutaneous injection every other week with placebo on alternative weeks or every week for 26 weeks; placebo was given every week for the same duration.
Se administraron dosis de 20 o de 40 mg de Humira mediante inyección subcutánea en semanas alternas, con inyecciones de placebo en las semanas intermedias, o cada semana durante un periodo de 26 semanas; el placebo se administró cada semana durante el mismo periodo.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had anineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
En el ensayo de artritis reumatoide III se evaluaron 619 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años, y que mostraban una respuesta ineficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg, o mostraron intolerancia a 10 mg de metotrexato semanales.
The third group received 40 mg of Humira every other week with placebo injections on alternate weeks.
Al tercero se le administraron 40 mg de Humira en semanas alternas con inyecciones de placebo en las semanas intermedias.
Patients were permitted to be either disease-modifying, anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
A los pacientes podían bien no haber sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o seguir con su tratamiento reumatológico anterior siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28 días.
The primary endpoint in RA study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at Week 52.
La variable del ensayo de artritis reumatoide V era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 50 en la Semana 52.
The percent of Humira-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across RA studies I, II and III.
103 Respuesta ACR El porcentaje de pacientes tratados con Humira que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fue constante durante los ensayos de artritis reumatoide I, II y III.
6 months 12 months ACR 70
6 meses
6.7% NA
52,4%
52.4% NA
22,1%
8.2% NA
9,5%
22.1% NA
39,1%
9.5% 9.5%
9,5%
39.1% 41.5%
41,5%
In addition, ACR response rates were 97 maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to Week 104.
Además, las tasas de respuesta ACR se mantuvieron en la mayoría de los pacientes a los que se hizo un seguimiento en la fase de extensión abierta hasta la Semana 104.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
En el ensayo de artritis reumatoide V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato, la terapia combinada con Humira y metotrexato resultó en a una respuesta ACR significativamente mayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia con Humira en la Semana 52 y dichas respuestas se mantuvieron en la Semana 104 (ver Tabla 4)
Table 4 ACR Responses in RA Study V (percent of patients)
104 Tabla 4 Respuestas ACR en el Ensayo de artritis reumatoide V (Porcentaje de pacientes)
At Week 52, 42.9% of patients who received Humira/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Humira monotherapy.
En la Semana 52, el 42,9% de los pacientes en tratamiento con la terapia combinada Humira/ metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 < 2,6), comparado con el 20,6% de los pacientes en monoterapia con metotrexato y el 23,4% de los pacientes en monoterapia con Humira.
98 Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Ensayo de artritis reumatoide III Placebo/ MTX- HUMIRA/ MTX
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Los resultados del Cuestionario
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Humira in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
106 de Salud Abreviado SF 36 (Short Form Health Survey) para todas las dosis/ pautas de Humira en los cuatro ensayos respaldan estos hallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico PCS (Physical Component Summary) estadísticamente significativos, así como unos resultados estadísticamente significativos en la escala de dolor y de la vitalidad para la dosis de 40 mg en semanas alternas.
99 In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
En el ensayo de artritis reumatoide III, la mejora en la función física se mantuvo durante las 260 semanas (60 meses) de tratamiento abierto.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at week 52, which was maintained through Week 104.
En el ensayo de artritis reumatoide V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físico del SF 36 mostró una mejora superior (p < 0,001) para la combinación Humira/ metotrexato frente la monoterapia con metotrexato y la monoterapia con Humira en la Semana 52, que se mantuvo en la Semana 104.
Patients demonstrating a Pediatric ACR 30 response at Week 16 were eligible to be randomised into the double blind (DB) phase and received either Humira 24 mg/ m2 up to a maximum of 40 mg, or placebo every other week for an additional 32 weeks or until disease flare.
Los pacientes que demostraron respuesta ACR pediátrico-30 en la Semana 16 fueron candidatos para ser aleatorizados en una fase doble ciego, y recibir durante 32 semanas adicionales o hasta el recrudecimiento de la enfermedad Humira 24 mg/ m2 hasta un máximo de 40 mg, o placebo en semanas alternas.
100 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
107 Tabla 8 Respuesta ACR-pediátrico en el ensayo de AIJ
Stratum Phase OL-LI 16 week
Estrato Fase Inicial abierta tras 16 semanas
Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA I and II.
Humira, 40 mg administrado en semanas alternas, se ha estudiado en pacientes con artritis psoriásica activa moderada a grave en dos ensayos controlados con placebo (ensayos de artritis psoriásica I y II).