qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hepatic enzyme elevations potentially related to therapy have been observed with endothelin receptor antagonists (ERAs) (see section 5.1).
Se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas, potencialmente relacionado con el tratamiento con antagonistas de los receptores de endotelina (AREs) (ver sección 5.1).
Therefore hepatic aminotransferases (ALT and AST) should be evaluated prior to initiation of Volibris.
Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST) antes de iniciar el tratamiento con Volibris.
Volibris treatment should not be initiated in patients with baseline values of ALT and/ or AST > 3xULN (see section 4.3).
No se debe iniciar el tratamiento con Volibris en pacientes con valores basales de ALT y/ o AST > 3xULN (ver sección 4.3).
Monthly monitoring of ALT and AST is recommended.
Se recomienda controlar mensualmente los niveles de ALT y AST.
If patients develop sustained, unexplained, clinically significant ALT and/ or AST elevation, or if ALT and/ or AST elevation is accompanied by signs or symptoms of hepatic injury (e. g. jaundice), Volibris therapy should be discontinued.
Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/ o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/ o AST va acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej. ictericia), se debe interrumpir el tratamiento con Volibris.
In patients without clinical symptoms of hepatic injury or of jaundice, re-initiation of Volibris may be considered following resolution of hepatic enzyme abnormalities.
En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se puede considerar el reinicio del tratamiento con Volibris, una vez se hayan resuelto las anormalidades en los valores de enzimas hepáticas.
The advice of a hepatologist is recommended.
Se recomienda el consejo de un hepatólogo.
Reductions in haemoglobin concentrations and haematocrit have been associated with ERAs including Volibris (see section 4.8).
El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido Volibris, se ha asociado con una reducción en la concentración de hemoglobina y hematocrito (ver sección 4.8).
Most of these decreases were detected during the first 4 weeks of treatment and haemoglobin generally stabilised thereafter.
La mayor parte de estas disminuciones fueron detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, que generalmente se estabilizaban pasado este periodo.
Initiation of Volibris is not recommended for patients with clinically significant anaemia.
No se recomienda iniciar el tratamiento con Volibris en pacientes con anemia clínicamente significativa.
It is recommended that haemoglobin and/ or haematocrit levels are measured during treatment with Volibris, for example at 1 month, 3 months and periodically thereafter in line with clinical practice.
Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/ o hematocrito durante el tratamiento con Volibris, por ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica.
If a clinically significant decrease in haemoglobin or haematocrit is observed, and other causes have been excluded, dose reduction or discontinuation of treatment should be considered.
Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevante, y se han descartado otras posibles causas, se debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Volibris.
Fluid retention
Retención de fluidos
Peripheral oedema has been observed with ERAs including ambrisentan.
Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido ambrisentan.
Most cases of peripheral oedema in clinical studies with ambrisentan were mild to moderate in severity, although it appeared to occur with greater frequency and severity in patients ≥ 65 years.
La mayoría de los casos de edema periférico observados durante los ensayos clínicos con ambrisentan fueron de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en pacientes ≥ 65 años.
Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg ambrisentan (see section 4.8).
El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentan 10 mg (ver sección 4.8).
Post-marketing reports of fluid retention occurring within weeks after starting ambrisentan have been received and, in some cases, have required intervention with a diuretic or hospitalisation for fluid management or decompensated heart failure.
Se han notificado algunos casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas después de comenzar el tratamiento con ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización de un diurético o la hospitalización para controlar los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada.
If patients have pre-existing fluid overload, this should be managed as clinically appropriate prior to starting ambrisentan.
Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar clínicamente antes de comenzar el tratamiento con ambrisentan.
If clinically significant fluid retention develops during therapy with ambrisentan, with or without associated weight gain, further evaluation should be undertaken to determine the cause, such as ambrisentan or underlying heart failure, and the possible need for specific treatment or discontinuation of ambrisentan therapy.
Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el tratamiento con ambrisentan, con o sin aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para determinar la causa, que podría ser o bien ambrisentan o bien una insuficiencia cardiaca subyacente, y valorar la necesidad de iniciar un tratamiento específico o de interrumpir el tratamiento con ambrisentan.
Women of child-bearing potential
Mujeres en edad fértil
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
El tratamiento con Volibris no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist should be considered.
En caso de duda acerca del método anticonceptivo más aconsejable para cada paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended (see sections 4.3 and 4.6).
Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Volibris (ver secciones 4.3 y 4.6).
4 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
4 Excipientes:
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Los pacientes con intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Volibris tablets contain the azo colouring agent Allura red AC Aluminium Lake (E129), which can cause allergic reactions.
Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico 'rojo Allura AC aluminio Lake '(E129), que puede causar reacciones alérgicas.
Ambrisentan does not inhibit or induce phase I or II drug metabolizing enzymes at clinically relevant concentrations in in vitro and in vivo non-clinical studies, suggesting a low potential for ambrisentan to alter the profile of medicinal products metabolized by these pathways.
En estudios no clínicos in vitro e in vivo, ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe ni induce la fase I ni II de las enzimas que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentan tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos metabolizados por estas rutas.
The potential for ambrisentan to induce CYP3A4 activity was explored in healthy volunteers with results suggesting a lack of inductive effect of ambrisentan on the CYP3A4 isoenzyme.
Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentan de inducir la actividad del CYP3A4 en voluntarios sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentan no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima CYP3A4.
Co-administration of ambrisentan with a phosphodiesterase inhibitor, either sildenafil or tadalafil (both substrates of CYP3A4) in healthy volunteers did not significantly affect the pharmacokinetics of the phosphodiesterase inhibitor or ambrisentan (see section 5.2).
La administración conjunta de ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafilo o tadalafilo (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentan (ver sección 5.2).
Steady state administration of ketoconazole (a strong inhibitor of CYP3A4) did not result in a clinically significant increase in exposure to ambrisentan (see section 5.2).
La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en estado estacionario no produjo un aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan (ver sección 5.2).
The impact of the co-administration of Volibris with inducers of CYP3A4 and 2C19 is unknown.
Se desconocen los efectos derivados de la administración conjunta de Volibris e inductores del CYP3A4 y 2C19.
Ambrisentan had no effects on the steady state pharmacokinetics and anti-coagulant activity of warfarin in a healthy volunteer study (see section 5.2).
En un ensayo en voluntarios sanos, ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado estacionario, ni sobre la actividad anti-coagulante de la warfarina (ver sección 5.2).
Warfarin also had no clinically significant effects on the pharmacokinetics of ambrisentan.
La warfarina tampoco tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ambrisentan.
In addition, in patients, ambrisentan had no overall effect on the weekly warfarin-type anticoagulant dose, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR).
Además, la administración de ambrisentan no afectó de forma general a la dosis semanal de anticoagulantes tipo warfarina, al tiempo de protrombina (PT), ni al Índice Internacional Normalizado (IIN o INR).
Cyclosporine A is an inhibitor of multiple metabolic enzymes and transporters.
La ciclosporina A inhibe múltiples enzimas metabólicos y transportadores.
Use caution when Volibris is co-administered with cyclosporine A.
Tenga precaución cuando co-administre Volibris con ciclosporina A.
In a clinical study in healthy volunteers, steady-state dosing with ambrisentan 10 mg once daily did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinyl estradiol and norethindrone components of a combined oral contraceptive (see section 5.2).
En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con ambrisentan 10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de una dosis única de etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado (ver sección 5.2).
Based on this pharmacokinetic study, ambrisentan would not be expected to significantly affect exposure to oestrogen- or progestogen- based contraceptives.
Según los datos obtenidos en este estudio farmacocinético, no se espera que ambrisentan afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos.
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
La eficacia y seguridad de Volibris cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP (p. ej. prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V) no ha sido específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados (ver sección 5.1).
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
Por consiguiente, se recomienda precaución en caso de co-administración.
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
Efecto de ambrisentan sobre los transportadores xenobióticos
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
5 En estudios in vitro se ha observado que ambrisentan no tiene efecto inhibitorio sobre el eflujo de digoxina mediado por la glicoproteína-P (Pgp), y es un sustrato de baja afinidad del eflujo mediado por la Pgp.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
Estudios adicionales in vitro en ratas y hepatocitos humanos mostraron que ambrisentan no inhibe el co-transportador de sodio-taurocolato (NTCP), la bomba transportadora de aniones orgánicos (OATP), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), ni la proteína isomorfa-2 asociada a resistencia a multifármacos (MRP2).
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
Estudios in vitro en hepatocitos de rata también mostraron que ambrisentan no induce la Pgp, BSEP o MRP2.
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
La administración en estado estacionario de ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la Pgp, administrada en dosis única (ver sección 5.2).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Volibris está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Estudios en animales han mostrado que ambrisentan es teratogénico.
There is no experience in humans.
No hay experiencia en humanos.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Se recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Volibris.
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Las mujeres que reciben Volibris deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo que deben iniciar si se quedan embarazadas (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.3).
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Se desconoce si ambrisentan se excreta en la leche materna humana.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
No se ha estudiado en animales la excreción de ambrisentan en la leche.
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en pacientes que toman Volibris (ver sección 4.3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la administración crónica de ERAs, incluyendo ambrisentan (ver sección 5.3).
The effect on male human fertility is not known.
Se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina en humanos.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
En ensayos clínicos la administración crónica de ambrisentan, no fue asociada con un cambio en los niveles plasmáticos de testosterona.
Experience from clinical studies
Experiencia de los ensayos clínicos
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
6 La seguridad de Volibris se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP (ver sección 5.1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
A continuación se lista, por frecuencia y clasificacion por órganos y sistemas, las reacciones adversas del fármaco recogidas de los datos de un ensayo clínico controlado con placebo de 12 semanas.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas), el perfil de seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) y muy raras (< 1/ 10.000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
Para las reacciones adversas relacionadas con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de Volibris.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, como la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las características iniciales del paciente.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas, asignadas conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia con que aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual.
Cardiac disorders
Trastornos cardiacos Palpitación
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito)
Headache (including sinus headache, migraine)1
Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)1
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal2, senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis
Abdominal pain Constipation
Dolor abdominal Estreñimiento
Vascular disorders Flushing
Trastornos vasculares Rubefacción
Peripheral oedema, fluid retention3
Edema periférico, retención de fluidos3
Hypersensitivity reactions (e. g. angioedema, rash)
Reacciones de hipersensibilidad (p. ej. angioedema, erupción)
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
1 La frecuencia de cefalea fue mayor con 10 mg Volibris.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
2 La incidencia de congestión nasal durante la terapia con Volibris estuvo relacionada con la dosis.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
7 3 El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con Volibris 10 mg.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
En ensayos clínicos el edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥ 65 años (ver sección 4.4).
Laboratory abnormalities
Alteraciones de laboratorio
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Descenso de hemoglobina (ver sección 4.4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
La frecuencia del descenso en hemoglobina (anemia) fue mayor con Volibris 10 mg.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
A lo largo de ensayos clínicos en Fase III de 12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los grupos de pacientes tratados con Volibris y se detectaron en la 4 semana (descenso de 0,83 g/ dl); los cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
Un total de 17 pacientes (6,5%) en los grupos de tratamiento con Volibris tuvieron disminuciones en la hemoglobina ≥ 15% de la situaciación inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad.
Post-marketing data
Datos post-comercialización
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Además de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post– aprobación de Volibris.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Las frecuencias se definieron como “ no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Cardiac failure4
Insuficiencia cardiaca4
Not known
No procede.
Dyspnoea5
Disnea5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 La mayoría de los casos de insuficiencia cardiaca notificados se asociaron con retención de fluidos.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiologia no clara poco después de iniciar el tratamiento con Volibris.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
No hay experiencia en pacientes HAP tratados con Volibris a dosis diarias superiores a 10 mg.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de Volibris podría potencialmente dar origen a un cuadro de hipotensión (ver sección 5.3).
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte cardiovascular activo.
No specific antidote is available.
No se encuentra disponible ningún antídoto específico.
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Otros anti-hipertensivos., código ATC:
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
8 Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido propanóico, que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ETA).
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
La endotelina desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la HAP.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
• Ambrisentan bloquea subtipo ETA, del receptor que se localiza mayoritariamente en las células musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
De este modo se previene la activación de sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la proliferación de las células musculares lisas. • Se espera que la selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB conserve la producción mediada por el receptor ETB de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Se realizaron dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó Volibris 5 mg y 10 mg con placebo.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó Volibris 2,5 mg y 5 mg con placebo.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
En ambos ensayos, Volibris fue añadido a la medicación de soporte/ previa del paciente, que podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (bloqueantes de los canales de calcio, IECAs).
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Los pacientes reclutados padecían HAPI o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38,4%) o de la clase III (55,0%).
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas) y los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para la HAP (p. ej. prostanoides) fueron excluidos.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
El criterio de valoración principal de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la capacidad del ejercicio valorada por el cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M).
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
En ambos ensayos, el tratamiento con Volibris tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis de Volibris.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación basal fue de 30,6 m (IC 95%:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95%:
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
29,6 a 89,3; p < 0,001) para el grupo de 5 mg, en ARIES 1 y 2 respectivamente.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m (IC 95%:
26.6 to 76.2; p < 0.001).
26,6 a 76,2; p < 0,001).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de Fase 3 (ARIES-C).
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
La mejoría media, corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95%:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
24,3 a 64,9; p < 0,001) para la dosis de 5 mg, y de 52,5 m (IC 95%:
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
28,8 a 76,2; p < 0,001) para la dosis de 10 mg.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
En el ensayo ARIES-2, la administración de Volibris (grupo de dosis combinada) retrasó significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con placebo (p < 0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80% (IC 95%:
47% to 92%).
47% a 92%).
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, adición de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono temprano.
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Se observó un incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis combinadas en la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo (-0,20 ± 8,14; p=0,005).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
El tratamiento con Volibris produjo una mejoría estadísticamente significativa en la Escala de Disnea de Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4; p=0,019; grupo de dosis combinadas)).
Long term data
9 Datos a largo plazo
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES 1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta de extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Se desconoce el efecto de Volibris sobre los resultados de la enfermedad.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
La probabilidad de supervivencia observada a 1 año para sujetos que recibieron Volibris (grupo de dosis combinadas de Volibris) fue del 95% y a 2 años fue del 84%.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
En un ensayo abierto (AMB222) se administró Volibris a 36 pacientes para evaluar la incidencia de niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Durante la duración media del tratamiento con Volibris, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles séricos de ALT > 3xULN que requirieran una interrupción permanente del tratamiento.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
El cincuenta por ciento de pacientes había aumentado de 5 mg a 10 mg de Volibris durante este tiempo.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas séricas > 3xULN en todos los estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión) fue de 17 en 483 sujetos para una duración media de exposición de 79,5 semanas.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Esto equivale a una tasa de eventos de 2,3 eventos por 100 pacientes año de exposición a Volibris.
Other clinical information
Otra información clínica
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
En un estudio en Fase 2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29).
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
El tratamiento con Volibris tuvo como resultado un incremento en el índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media, y una disminución en la resistencia vascular pulmonar media.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de sildenafilo, y la combinación fue bien tolerada.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
El número de pacientes que recibieron Volibris y sildenafilo de forma concomitante durante los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7%) y 17 pacientes (47%), respectivamente.
No additional safety concerns were identified in these patients.
En estos pacientes no se identificaron aspectos de seguridad adicionales.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
Ambrisentan se absorbe rápidamente en humanos.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de ambrisentan se alcanzan normalmente alrededor de 1,5 horas después de la dosis, tanto en condiciones de ayuno como con alimentos.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
La Cmax y el área bajo la curva de concentración-tiempo plasmática (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el intervalo de dosis terapéutico.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
El estado estacionario normalmente se consigue a los 4 días de administración repetida.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
En un estudio sobre el efecto de la comida, en el que se administró ambrisentan a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y tras una comida con alto contenido en grasas, se observó una disminución del 12% en la Cmax mientras que el AUC permaneció inalterado.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Esta disminución en el pico de concentración no es clínicamente significativa, y por tanto ambrisentan puede ser tomado con o sin alimentos.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
10 Ambrisentan presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
La unión a proteínas plasmáticas in vitro de ambrisentan fue, de media, 98,8% e independiente de la concentración en el rango de 0,2 – 20 microgramos/ ml.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
Ambrisentan se fija principalmente a la albúmina (96,5%) y en menor grado a la alfa1-glicoproteína ácida.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
La distribución de ambrisentan en los glóbulos rojos es baja, con una proporción media sangre: plasma de 0,57 y 0,61 en hombres y mujeres, respectivamente.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Ambrisentan es un ARE de tipo no sulfonamida, perteneciente a la clase ácido propanóico.
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
Ambrisentan es glucuronizado por varias isoenzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S y UGT1A3S) para formar un glucurónido de ambrisentan (13%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Ambrisentan también sufre metabolismo oxidativo principalmente por el CYP3A4 y en menor grado por el CYP3A5 y el CYP2C19 para formar 4-hidroximetil ambrisentan (21%), que es posteriormente glucuronizado para dar el 4-hidroximetil ambrisentan glucurónido (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
La afinidad del 4-hidroximetil ambrisentan por el receptor de endotelina humano es 65 veces menor que la de ambrisentan.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Por lo tanto, para las concentraciones plasmáticas observadas (aproximadamente el 4% se corresponde con ambrisentan inalterado), no se espera que el 4-hidroximetil ambrisentan contribuya a la actividad farmacológica de ambrisentan.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
Datos in vitro han mostrado que, a concentraciones terapéuticas, ambrisentan no inhibe UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Estudios in vitro adicionales mostraron que ambrisentan no inhibe el NTCP, la OATP ni la BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Además, ambrisentan no induce la MRP2, la Pgp ni la BSEP.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Los efectos de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de una dosis única de warfarina (25 mg), medidos como TP e INR, se investigaron en 20 voluntarios sanos.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de warfarina.
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
De igual modo, la administración conjunta con warfarina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan (ver sección 4.5).
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
Los efectos de administrar sildenafilo durante 7 días (20 mg tres veces al día) sobre las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de ambrisentan, y los efectos de administrar ambrisentan durante 7 días (10 mg una vez al día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de sildenafilo, fueron investigados en 19 voluntarios sanos.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Con la excepción de un aumento del 13% en la Cmax de sildenafilo, tras la administración conjunta de ambrisentan, no hubo ningún otro cambio en los parámetros farmacocinéticos de sildenafilo, N-desmetil sildenafilo y ambrisentan.
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Este leve incremento en la Cmax de sildenafilo no se considera clínicamente relevante (ver sección 4.5).
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
Los efectos de los niveles de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de tadalafilo, así como los efectos de los niveles de tadalafilo en estado estacionario (40 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de ambrisentan fueron estudiados en 23 voluntarios sanos.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de tadalafilo.
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Asimismo, la coadministración con tadalafilo no afectó a la farmacocinética de ambrisentan (ver sección 4.5).
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Los efectos de la administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de 10 mg de ambrisentan fueron investigados en 16 voluntarios sanos.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Las exposiciones de ambrisentan medidas como AUC(0-inf) y Cmax se incrementaron en un 35% y un 20%, respectivamente.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
Es improbable que este cambio en la exposición tenga alguna relevancia clínica y por lo tanto Volibris puede ser administrado junto con ketoconazol.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
11 Los efectos de la administración repetida de ambrisentan (10 mg) sobre las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de digoxina fueron estudiados en 15 voluntarios sanos.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
La administración de dosis múltiples de ambrisentan produjo leves aumentos en el AUC0-last, en las concentraciones mínimas, y un aumento del 29% en la Cmax de digoxina.
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
El aumento en la exposición a digoxina observada tras la administración de ambrisentan en dosis múltiples no se consideró clínicamente relevante, y por lo tanto no es necesario realizar un ajuste de dosis de digoxina (ver sección 4.5).
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Los efectos de la administración de ambrisentan durante 12 días (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol (35 µg) y noretindrona (1 mg) fueron estudiados en un grupo de mujeres voluntarias sanas.
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
La Cmax y el AUC(0–∞) disminuyeron ligeramente para el etinilestradiol (8% y 4% respectivamente) y aumentaron ligeramente para la noretindrona (13% y 14% respectivamente).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Estos cambios en la exposición a etinilestradiol o noretindrona fueron pequeños y es poco probable que sean clínicamente relevantes (ver sección 4.5).
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
Ambrisentan y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía biliar tras sufrir metabolismo hepático y/ o extra-hepático.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Tras la administración oral, aproximadamente un 22% de la dosis administrada es eliminada en la orina, siendo un 3,3% ambrisentan inalterado.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
La semi vida de eliminación plasmática en humanos esta entre 13,6 y 16,5 horas.
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
De acuerdo con los resultados de un análisis farmacocinético poblacional realizado en voluntarios sanos y en pacientes con HAP, las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan no se ven influenciadas significativamente ni en función del género ni de la edad (ver sección 4.2).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Ambrisentan no experimenta un metabolismo renal o aclaramiento renal (excreción) significativo.
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de creatinina resultó ser una covariable estadísticamente significativa que afecta el aclaramiento oral de ambrisentan.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
Sin embargo, la magnitud de la disminución en el aclaramiento oral es moderada (20-40%) en pacientes con insuficiencia renal moderada y por lo tanto es improbable que sea clínicamente relevante.
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
En cualquier caso, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
Las principales rutas de metabolización de ambrisentan son la glucuronidación y la oxidación con la subsiguiente eliminación en la bilis, por lo tanto cabe esperar que la insuficiencia hepática aumente la exposición (Cmax y AUC) a ambrisentan.
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral disminuyó como consecuencia de los crecientes niveles de bilirrubina.