qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies and from Post-Marketing Experience
10 Tabla 1 Reacciones Adversas en Ensayos Clínicos y a partir de la Experiencia Poscomercialización
Infections and infestations Common:
Frecuentes:
Viral infection (e. g. influenza, herpes virus infection) Uncommon:
Infección viral (por ejemplo influenza, infección por herpes virus) Sepsis, tuberculosis, abscesos, infección bacteriana, infección
Sepsis, tuberculosis, abscess, bacterial infection, fungal infection, cellulitis, candidiasis Unknown:
fúngica, celulitis, candidiasis Infecciones oportunistas (tales como infección por micobacterias
Opportunistic infections (such as atypical mycobacterial infection, pneumocystosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, aspergillosis and listeriosis), hepatitis B reactivation, salmonellosis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Unknown:
atípicas, neumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis, aspergilosis y listeriosis), reactivación de la hepatitis B, salmonelosis
Hepatosplenic T-cell lymphoma (primarily in adolescents and young adults with Crohn’ s disease and ulcerative colitis), lymphoma (including non-Hodgkin’ s lymphoma and Hodgkin’ s disease) Blood and lymphatic system disorders Uncommon:
Linfoma de células T hepatoesplénico (principalmente en adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), linfoma (incluyendo linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin)
Neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, lymphopenia, lymphadenopathy, lymphocytosis Unknown:
Neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, linfadenopatía, linfocitosis
Agranulocytosis, thrombotic thrombocytopenic purpura, pancytopenia, haemolytic anaemia, idiopathic thrombocytopenic purpura Immune system disorders Common:
Agranulocitosis, púrpura trombótica trombocitopénica, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática
Serum sickness-like reaction Uncommon:
frecuentes:
Anaphylactic reaction, lupus-like syndrome, allergic respiratory symptom Unknown:
Frecuencia no conocida:
Anaphylactic shock, serum sickness, vasculitis Psychiatric disorders Uncommon:
Shock anafiláctico, enfermedad del suero, vasculitis
Depression, amnesia, agitation, confusion, insomnia, somnolence, nervousness, apathy Nervous system disorders Common:
Depresión, amnesia, agitación, confusión, insomnio, somnolencia, nerviosismo, apatía
Headache, vertigo, dizziness Uncommon:
Poco frecuentes:
Central nervous system demyelinating disorders (multiple sclerosis-like disease) Rare:
Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (enfermedad similar a la esclerosis múltiple)
Meningitis Unknown:
Frecuencia no conocida:
Peripheral demyelinating disorders (such as Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and multifocal motor neuropathy), central nervous system demyelinating disorders (such as optic neuritis), transverse myelitis, seizure, neuropathy, hypoaesthesia, paraesthesia Eye disorders Uncommon:
Enfermedades desmielinizantes periféricas (como el síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y neuropatía motora multifocal), enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (como la neuritis óptica), mielitis transversa, crisis convulsivas, neuropatías, hipoestesia, parestesia
Endophthalmitis, keratitis, conjunctivitis, periorbital oedema, hordeolum Cardiac disorders
Endoftalmitis, queratitis, conjuntivitis, edema periorbitario, orzuelo
11 Uncommon:
Poco frecuentes:
Cardiac failure aggravated, arrhythmia, syncope, bradycardia, cyanosis, palpitation Rare:
Fallo cardíaco agravado, arritmia, síncope, bradicardia, cianosis, palpitaciones
Tachycardia Unknown:
Frecuencia no conocida:
Cardiac failure, pericardial effusion Vascular disorders Common:
Frecuentes:
Flushing Uncommon:
frecuentes:
Hypotension, peripheral ischaemia, hypertension, thrombophlebitis, haematoma, ecchymosis, petechia, vasospasm, hot flush Rare:
Hipotensión, isquemia periférica, hipertensión, tromboflebitis, hematoma, equimosis, petequias, vasoespasmo, sofocos
Circulatory failure Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Lower respiratory tract infection (e. g. bronchitis, pneumonia), upper respiratory tract infection, sinusitis, dyspnoea Uncommon:
Infección del tracto respiratorio inferior (por ejemplo bronquitis, neumonía), infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, disnea Edema pulmonar, broncoespasmo, pleuresía, epistaxis
Pulmonary oedema, bronchospasm, pleurisy, epistaxis Rare:
Raros:
Pleural effusion Unknown:
Frecuencia no conocida:
Interstitial lung disease (including rapidly progressive disease, lung fibrosis and pneumonitis) Gastrointestinal disorders Common:
rápidamente progresiva, fibrosis pulmonar y neumonitis)
Abdominal pain, diarrhoea, nausea, dyspepsia Uncommon:
Raros:
Diverticulitis, gastroesophageal reflux, constipation, cheilitis Rare:
Diverticulitis, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, queilitis Perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, estenosis intestinal
Intestinal perforation, gastrointestinal haemorrhage, intestinal stenosis Unknown:
Frecuencia no conocida:
Pancreatitis Hepatobiliary disorders Common:
Pancreatitis
Transaminases increased Uncommon:
Raros:
Cholecystitis, hepatic function abnormal Rare:
Colecistitis, función hepática anormal Hepatitis
Hepatitis Unknown:
Frecuencia no conocida:
Liver failure, autoimmune hepatitis, hepatocellular damage, jaundice Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes:
Urticaria, rash, pruritus, hyperhidrosis, dry skin Uncommon:
Poco frecuentes:
Bullous eruption, furunculosis, fungal dermatitis, onychomycosis, eczema, seborrhoea, rosacea, skin papilloma, hyperkeratosis, alopecia, abnormal skin pigmentation Unknown:
Urticaria, erupción, prurito, hiperhidrosis, sequedad cutánea Erupción vesicular, furunculosis, dermatitis fúngica, onicomicosis, eczema, seborrea, rosácea, papiloma cutáneo, hiperqueratosis,
Toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson-Syndrome, psoriasis, including new onset and pustular (primarily palm & soles), erythema multiforme Musculoskeletal and connective tissue disorders Uncommon:
alopecia, pigmentación anormal de la piel Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, psoriasis, incluyendo de nueva aparición y pustular (principalmente palmar y plantar), eritema multiforme
Arthralgia, myalgia, back pain Renal and urinary disorders Uncommon:
Poco frecuentes:
Pyelonephritis, urinary tract infection Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Poco frecuentes:
Vaginitis General disorders and administration site conditions Common:
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Infusion-related reaction, chest pain, fatigue, fever Uncommon:
Raros:
Impaired healing, injection site reaction, chills, oedema, pain Rare:
escalofríos, edema, dolor Lesión granulomatosa
Granulomatous lesion Investigations Uncommon:
Poco frecuentes:
Autoantibody positive, complement factor abnormal
Autoanticuerpos positivos, alteraciones del complemento
12 Infusion-related reactions:
Reacciones relacionadas con la perfusión:
An infusion-related reaction was defined in clinical studies as any adverse event occurring during an infusion or within 1 to 2 hours after an infusion.
En los ensayos clínicos se definió una reacción relacionada con la perfusión como cualquier acontecimiento adverso que se produzca durante una perfusión o en 1 a 2 horas después de la perfusión.
In clinical studies, approximately 20% of infliximab-treated patients compared with approximately 10% of placebo- treated patients experienced an infusion-related effect.
En los ensayos clínicos, aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión.
Approximately 3% of patients discontinued treatment due to infusions reactions and all patients recovered with or without medical therapy.
Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpió el tratamiento por reacciones a la perfusión y todos los pacientes se recuperaron con o sin necesidad de tratamiento.
In a clinical study of patients with rheumatoid arthritis (ASPIRE), sixty six percent of the patients (686 out of 1040) received at least one shortened infusion of 90 minutes or less and 44% of the patients (454 out of 1040) received at least one shortened infusion of 60 minutes or less.
En un ensayo clínico en pacientes con artritis reumatoide (ASPIRE), el sesenta y seis por ciento de los pacientes (686 de un total de 1.040) recibieron al menos una perfusión de duración reducida de 90 minutos o menos, y el 44% de los pacientes (454 de un total de 1.040) recibieron al menos una perfusión de duración reducida de 60 minutos o menos.
Of the infliximab-treated patients who received at least one shortened infusion, infusion-related reactions occurred in 15% of patients and serious infusion reactions occurred in 0.4% of patients.
De los pacientes tratados con infliximab que recibieron al menos una perfusión de duración reducida, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 15% de los pacientes y reacciones graves a la perfusión en el 0,4% de los pacientes.
In post-marketing experience, cases of anaphylactic-like reactions, including laryngeal/ pharyngeal oedema and severe bronchospasm, and seizure have been associated with Remicade administration.
En la experiencia poscomercialización, los casos de reacciones anafilácticas, incluido el edema laríngeo/ faríngeo y el broncoespasmo severo, y las crisis convulsivas se han asociado con la administración de Remicade.
Delayed hypersensitivity:
Hipersensibilidad tardía:
In clinical studies delayed hypersensitivity reactions have been uncommon and have occurred after Remicade-free intervals of less than 1 year.
En ensayos clínicos, las reacciones de hipersensibilidad tardía han sido poco frecuentes y se han producido tras intervalos libres de Remicade menores de 1 año.
In the psoriasis studies, delayed hypersensitivity reactions occurred early in the treatment course.
En los estudios en psoriasis, las reacciones de hipersensibilidad tardía se produjeron temprano en el curso de tratamiento.
Signs and symptoms included myalgia and/ or arthralgia with fever and/ or rash, with some patients experiencing pruritus, facial, hand or lip edema, dysphagia, urticaria, sore throat and headache.
Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/ o artralgias con fiebre y/ o rash, y algunos pacientes experimentaron prurito, edema facial, de la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y cefalea.
There are insufficient data on the incidence of delayed hypersensitivity reactions after Remicade-free intervals of more than 1 year but limited data from clinical studies suggest an increased risk for delayed hypersensitivity with increasing Remicade-free interval.
12 No existen suficientes datos sobre la incidencia de reacciones de hipersensibilidad tardía tras intervalos libres de Remicade de más de 1 año, pero datos limitados de los ensayos clínicos sugieren un incremento del riesgo de hipersensibilidad tardía a medida que aumenta el intervalo libre de Remicade.
In a 1-year clinical study with repeated infusions in patients with Crohn's disease (ACCENT I study), the incidence of serum sickness-like reactions was 2.4%.
En un ensayo clínico de 1 año de duración con perfusiones repetidas en pacientes con enfermedad de Crohn (estudio ACCENT I), la incidencia de reacciones de tipo enfermedad del suero fue del 2,4%.
Immunogenicity:
Inmunogenicidad:
Patients who developed antibodies to infliximab were more likely (approximately 2- 3 fold) to develop infusion-related reactions.
Los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a infliximab tuvieron más probabilidades (aproximadamente 2-3 veces) de desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión.
Use of concomitant immunosuppressant agents appeared to reduce the frequency of infusion-related reactions.
El empleo concomitante de agentes inmunosupresores pareció reducir la frecuencia de reacciones relacionadas con la perfusión.
In clinical studies using single and multiple infliximab doses ranging from 1 to 20 mg/ kg, antibodies to infliximab were detected in 14% of patients with any immunosuppressant therapy, and in 24% of patients without immunosuppressant therapy.
En ensayos clínicos que emplean dosis únicas y múltiples de infliximab en intervalos de 1 a 20 mg/ kg, los anticuerpos frente a infliximab se detectaron en el 14% de los pacientes con alguna terapia inmunosupresora y en el 24% de los pacientes sin terapia inmunosupresora.
In rheumatoid arthritis patients who received the recommended repeated treatment dose regimens with methotrexate, 8% of patients developed antibodies to infliximab.
En pacientes con artritis reumatoide que recibieron las dosis recomendadas de tratamiento de repetición con metotrexato, el 8% de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente a infliximab.
In psoriatic arthritis patients who received 5 mg/ kg with and without methotrexate, antibodies occurred overall in 15% of patients (antibodies occurred in 4% of patients receiving methotrexate and in 26% of patients not receiving methotrexate at baseline).
En los pacientes con artritis psoriásica que recibieron 5 mg/ kg con y sin metotrexato, se produjeron anticuerpos en el 15% de todos los pacientes (se produjeron anticuerpos en el 4% de los pacientes que recibieron metotrexato y en el 26% de los pacientes que no recibieron metotrexato al comienzo del tratamiento).
Of Crohn's disease patients who received maintenance treatment, approximately 6-13% developed antibodies to infliximab.
De los pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento de mantenimiento, aproximadamente el 6-13% desarrolló anticuerpos frente a infliximab.
The antibody incidence was 2-3 fold higher for patients treated episodically.
La incidencia de anticuerpos se multiplicó por 2-3 veces en pacientes tratados episódicamente.
Due to methodological limitations, a negative assay did not exclude the presence of antibodies to infliximab.
Debido a limitaciones metodológicas, un análisis negativo no excluyó la presencia de anticuerpos frente a infliximab.
"Infusion reactions and hypersensitivity").
En algunos pacientes que desarrollaron títulos altos de anticuerpos frente a infliximab se evidenció una reducción de la eficacia (ver sección 4.4: “ Reacciones a la perfusión e hipersensibilidad”).
In psoriasis patients treated with infliximab as a maintenance regimen in the absence of concomitant immunomodulators, approximately 28% developed antibodies to infliximab.
En pacientes con psoriasis tratados con infliximab en régimen de mantenimiento con ausencia de inmunomoduladores concomitantes, aproximadamente el 28% desarrolló anticuerpos frente a infliximab.
Tuberculosis, bacterial infections, including sepsis and pneumonia, invasive fungal infections, and other opportunistic infections have been observed in patients receiving Remicade.
En pacientes tratados con Remicade se han observado tuberculosis, infecciones bacterianas, incluida sepsis y neumonía, infecciones fúngicas invasivas y otras infecciones oportunistas.
Opportunistic infections reported in patients on Remicade have included, but are not limited to pneumocystosis, histoplasmosis, cytomegalovirus infection, atypical mycobacterial infections, listeriosis and aspergillosis (see section 4.4).
Las infecciones oportunistas notificadas en pacientes en tratamiento con Remicade han incluido, aunque no se limitan a neumocistosis, histoplasmosis, infección por citomegalovirus, infecciones micobacterianas atípicas, listeriosis y aspergilosis (ver sección 4.4).
In clinical studies 36% of infliximab-treated patients were treated for infections compared with 25% of placebo-treated patients.
En ensayos clínicos, un 36% de los pacientes tratados con infliximab fueron tratados por infecciones en comparación con un 25% de los pacientes tratados con placebo.
In RA clinical studies, the incidence of serious infections including pneumonia was higher in infliximab plus methotrexate treated patients compared with methotrexate alone especially at doses of 6 mg/ kg or greater (see section 4.4).
En ensayos clínicos en artritis reumatoide, la incidencia de infecciones graves, incluida neumonía, fue superior en pacientes tratados con infliximab más metotrexato que en los tratados solamente con metotrexato especialmente a dosis de 6 mg/ kg o superiores (ver sección 4.4).
13 In postmarketing spontaneous reporting, infections are the most common serious adverse event.
En las notificaciones espontáneas de poscomercialización, las infecciones son los acontecimientos adversos graves más frecuentes.
Some of the cases have resulted in a fatal outcome.
Algunos de los casos han tenido unas consecuencias fatales.
Nearly 50% of reported deaths have been associated with infection.
Casi el 50% de las muertes notificadas se han asociado a infección.
Cases of tuberculosis, sometimes fatal, including miliary tuberculosis and tuberculosis with extrapulmonary location have been reported (see section 4.4).
Se han notificado (ver sección 4.4) casos de tuberculosis, algunas veces fatal, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar.
Malignancies and lymphoproliferative disorders:
Neoplasias y alteraciones linfoproliferativas:
In clinical studies with infliximab in which 5780 patients were treated, representing 5494 patient years, 5 cases of lymphomas and 26 non-lymphoma malignancies were detected as compared with no lymphomas and 1 non-lymphoma malignancy in 1600 placebo-treated patients representing 941 patient years.
En ensayos clínicos con infliximab en los que se trataron 5.780 pacientes, con 5.494 pacientes año, se detectaron 5 casos de linfomas y 26 neoplasias que no fueron linfoma, en comparación con ningún linfoma y 1 neoplasia que no fue linfoma, detectados entre los 1.600 pacientes tratados con placebo, representando 941 pacientes año.
In long-term safety follow-up of clinical studies with infliximab of up to 5 years, representing 6234 patients-years (3210 patients), 5 cases of lymphoma and 38 cases of non-lymphoma malignancies were reported.
En el seguimiento de la seguridad a largo plazo en los ensayos clínicos con infliximab, de hasta 5 años, representando 6.234 pacientes año (3.210 pacientes), se notificaron 5 casos de linfoma y 38 casos de neoplasias que no fueron linfoma.
From August 1998 to August 2005, 1909 cases of suspected malignancies have been reported from post-marketing, clinical studies and registries (321 in Crohn’ s disease patients, 1302 in rheumatoid arthritis patients and 286 in patients with other or unknown indications).
Desde agosto de 1998 hasta agosto de 2005, se han notificado 1909 casos de sospecha de neoplasias durante la experiencia postcomercialización, ensayos clínicos y registros de pacientes (321 en pacientes con enfermedad de Crohn, 1.302 en pacientes con artritis reumatoide y 286 en pacientes con otras indicaciones o indicaciones desconocidas).
Among those there were 347 lymphoma cases.
Entre ellos, hubo 347 casos de linfomas.
Special Warnings and Special Precautions for Use - "Malignancies").
Durante este período, la exposición estimada es de 1.909.941 pacientes año desde la primera exposición (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo – “ Neoplasias”).
In an exploratory clinical study involving patients with moderate to severe COPD who were either current smokers or ex-smokers, 157 patients were treated with Remicade at doses similar to those used in RA and Crohn’ s disease.
En un ensayo clínico preliminar que incluía pacientes con EPOC, de moderada a severa, que eran fumadores habituales o antiguos fumadores, se trataron 157 pacientes con Remicade a dosis similares a las utilizadas en
Nine of these patients developed malignancies, including 1 lymphoma.
Nueve de estos pacientes desarrollaron neoplasias, incluido 1 linfoma.
The median duration of follow-up was 0.8 years (incidence 5.7% [95% CI 2.65% - 10.6%].
La duración media de seguimiento fue de 0,8 años (incidencia 5,7% [95% IC 2,65% - 10,6%]).
There was one reported malignancy amongst 77 control patients (median duration of follow-up 0.8 years; incidence 1.3% [95% CI 0.03% - 7.0%]).
Se notificó una neoplasia entre 77 pacientes control (duración media de seguimiento 0,8 años; incidencia 1,3% [95% IC 0,03% - 7,0%]).
The majority of the malignancies developed in the lung or head and neck.
La mayoría de las neoplasias se desarrollaron en el pulmón o en cabeza y cuello.
Rare post-marketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma have been reported in patients with Crohn’ s disease and ulcerative colitis treated with Remicade, the majority of whom were adolescent or young adult males (see section 4.4).
Se han notificado en la fase de poscomercialización casos raros de linfoma de células T hepatoesplénico en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa tratados con Remicade, la mayoría fueron adolescentes o adultos jóvenes (ver sección 4.4).
In a phase II study aimed at evaluating Remicade in congestive heart failure (CHF), higher incidence of mortality due to worsening of heart failure were seen in patients treated with Remicade, especially those treated with the higher dose of 10 mg/ kg (i. e. twice the maximum approved dose).
En un estudio en fase II enfocado a evaluar Remicade en la insuficiencia cardíaca congestiva, se observó en pacientes tratados con Remicade una mayor incidencia de mortalidad debida al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, especialmente en aquellos tratados con la dosis más alta de 10 mg/ kg (esto es, dos veces la dosis máxima aprobada).
In this study 150 patients with NYHA Class III-IV CHF (left ventricular ejection fraction ≤ 35%) were treated with 3 infusions of Remicade 5 mg/ kg, 10 mg/ kg, or placebo over 6 weeks.
En este ensayo 150 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de grado III-IV según la clasificación NYHA (fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 35%) fueron tratados con 3 perfusiones de Remicade 5 mg/ kg, 10 mg/ kg o placebo durante 6 semanas.
At 38 weeks, 9 of 101 patients treated with Remicade (2 at 5 mg/ kg and 7 at 10 mg/ kg) died compared to one death among the 49 patients on placebo.
A las 38 semanas, 9 de 101 pacientes tratados con Remicade (2 a 5 mg/ kg y 7 a 10 mg/ kg) murieron en comparación con una muerte de entre 49 pacientes tratados con placebo.
There have been post-marketing reports of worsening heart failure, with and without identifiable precipitating factors, in patients taking Remicade.
En pacientes que toman Remicade ha habido notificaciones poscomercialización de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, con y sin factores precipitantes identificables.
There have also been rare post-marketing reports of new onset heart failure, including heart failure in patients without known pre-existing cardiovascular disease.
También ha habido notificaciones poscomercialización raras de insuficiencia cardíaca de nueva aparición, incluyendo insuficiencia cardíaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida.
Some of these patients have been under 50 years of age.
Alguno de estos pacientes era menor de 50 años de edad.
Hepatobiliary events:
Acontecimientos hepatobiliares:
In clinical studies, mild or moderate elevations of ALT and AST have been observed in patients receiving Remicade without progression to severe hepatic injury.
En ensayos clínicos, se han observado elevaciones leves o moderadas de ALT y AST en pacientes que recibían Remicade, sin progresión a daño hepático severo.
Elevations of ALT ≥ 5 x ULN have been observed (see Table 2).
Se han observado elevaciones de ALT ≥ 5 x ULN (límite superior de la normalidad) (ver tabla 2).
Elevations of aminotransferases were observed (ALT more common than AST) in a greater proportion of patients receiving Remicade than in controls, both when Remicade was given as monotherapy and when it was used in combination with other immunosuppressive agents.
Se observaron elevaciones de aminotransferasas (ALT más frecuente que AST) en mayor proporción en pacientes que recibieron Remicade que en controles, tanto cuando se administró Remicade en monoterapia como cuando se utilizó en combinación con otros agentes inmunosupresores.
Most aminotransferase abnormalities were transient; however, a small number of patients experienced more prolonged elevations.
La mayoría de las alteraciones de las aminotransferasas fueron pasajeras; no obstante, un pequeño número de pacientes experimentó elevaciones más prolongadas.
In general, patients who developed ALT and AST elevations were asymptomatic, and the abnormalities decreased or resolved with either continuation or discontinuation of Remicade, or modification of concomitant therapy.
En general, los pacientes que desarrollaron elevaciones de ALT y AST fueron asintomáticos, y las alteraciones disminuyeron o desaparecieron, tanto con una continuación o interrupción del tratamiento con Remicade, como modificando la terapia concomitante.
In post- marketing surveillance, very rare cases of jaundice and hepatitis, some with features of autoimmune hepatitis, have been reported in patients receiving Remicade (see section 4.4)
Durante la vigilancia post-comercialización, se han notificado casos muy raros de ictericia y hepatitis, algunos con características de hepatitis autoinmune, en pacientes que recibieron Remicade (ver sección 4.4).
14 Table 2:
Tabla 2:
Proportion of patients with increased ALT activity in Clinical Studies
Proporción de pacientes con aumento de la actividad de ALT en ensayos clínicos
Number of patients3
Número de pacientes3
Median follow-up (wks)4
Mediana de seguimiento (semanas)4
Rheumatoid arthritis1
Artritis reumatoide1
58.1 58.3
58,3
Crohn’ s disease2
Enfermedad de crohn2
54.1 54.1
54,1
Pediatric Crohn’ s disease
Enfermedad de Crohn en pediatría
30.1 30.8
30,8
24.1 101.9
101,9
9.5%
9,5%
18.1 39.1
39,1
16.1 50.1
50,1
Placebo patients received methotrexate while infliximab patients received both infliximab and methotrexate.
Los pacientes placebo recibieron metotrexato mientras que los pacientes infliximab recibieron tanto infliximab como metotrexato.
2 Placebo patients in the 2 Phase III studies in Crohn’ s disease, ACCENT I and ACCENT II, received an initial dose of 5 mg/ kg infliximab at study start and were on placebo in the maintenance phase.
14 2 Los pacientes placebo en los 2 ensayos de Fase III en enfermedad de Crohn, ACCENT I y ACCENT II, recibieron una dosis inicial de 5 mg/ kg de infliximab al comienzo del ensayo y recibieron placebo en la fase de mantenimiento.
3 Number of patients evaluated for ALT.
Número de pacientes evaluados para ALT.
4 Median follow-up is based on patients treated.
La mediana de seguimiento está basada en los pacientes tratados.
Antinuclear antibodies (ANA)/ Anti-double-stranded DNA (dsDNA) antibodies:
Anticuerpos antinucleares (ANA)/ Anticuerpos anti ADN bicatenario (dsDNA):
Approximately half of infliximab-treated patients in clinical studies who were ANA negative at baseline developed a positive ANA during the study compared with approximately one-fifth of placebo-treated patients.
En ensayos clínicos aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab que fueron negativos para ANA en la visita basal desarrollaron positividad para ANA durante el estudio en comparación con aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con placebo.
Anti- dsDNA antibodies were newly detected in approximately 17% of infliximab-treated patients compared with 0% of placebo-treated patients.
Se detectaron anticuerpos anti-dsDNA por primera vez en aproximadamente el 17% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo.
At the last evaluation, 57% of infliximab-treated patients remained anti-dsDNA positive.
En la última evaluación, el 57% de los pacientes tratados con infliximab permaneció positivo para anti-dsDNA.
Reports of lupus and lupus-like syndromes, however, remain uncommon.
Los casos de lupus y pseudolupus, sin embargo, siguen siendo poco frecuentes.
Juvenile Rheumatoid Arthritis patients:
Pacientes con Artritis Reumatoide Juvenil:
Remicade was studied in a clinical study in 120 patients (age range:
Se estudió Remicade en un ensayo clínico con 120 pacientes (intervalo de edad:
4-17 years old) with active JRA despite methotrexate.
4-17 años) con artritis reumatoide juvenil activa a pesar de estar en tratamiento con metotrexato.
Patients received 3 or 6 mg/ kg infliximab as a 3-dose induction regimen (weeks 0, 2, 6 or weeks 14, 16, 20 respectively) followed by maintenance therapy every 8 weeks, in combination with methotrexate.
Los pacientes recibieron 3 ó 6 mg/ kg de infliximab como régimen de inducción de 3 dosis (semanas 0, 2, 6 o semanas 14, 16, 20 respectivamente) seguido de terapia de mantenimiento cada 8 semanas, en combinación con metotrexato.
Infusion reactions Infusion reactions occurred in 35% of patients with JRA receiving 3 mg/ kg compared with 17.5% of patients receiving 6 mg/ kg.
Reacciones a la perfusión Las reacciones a la perfusión se produjeron en el 35% de los pacientes con artritis reumatoide juvenil que recibieron 3 mg/ kg en comparación con el 17,5% de los pacientes que recibieron 6 mg/ kg.
In the 3 mg/ kg Remicade group, 4 out of 60 patients had a serious infusion reaction and 3 patients reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were among the serious infusion reactions).
En el grupo de 3 mg/ kg de Remicade, 4 de un total de 60 pacientes presentaron reacciones graves a la perfusión y 3 pacientes notificaron una posible reacción anafiláctica (2 de ellas figuraron entre las reacciones graves a la perfusión).
In the 6 mg/ kg group, 2 out of 57 patients had a serious infusion reaction, one of whom had a possible anaphylactic reaction.
En el grupo de 6 mg/ kg, 2 de un total de 57 pacientes presentaron reacción grave a la perfusión, uno de los cuales presentó una posible reacción anafiláctica.
Immunogenicity Antibodies to infliximab developed in 38% of patients receiving 3 mg/ kg compared with 12% of patients receiving 6 mg/ kg.
Inmunogenicidad Se desarrollaron anticuerpos frente a infliximab en el 38% de los pacientes que recibieron 3 mg/ kg en comparación con el 12% de los pacientes que recibieron 6 mg/ kg.
The antibody titers were notably higher for the 3 mg/ kg compared to the 6 mg/ kg group.
Los títulos de anticuerpos fueron notablemente superiores para el grupo de 3 mg/ kg en comparación con el grupo de 6 mg/ kg.
15 Infections Infections occurred in 68% (41/ 60) of children receiving 3 mg/ kg over 52 weeks, 65% (37/ 57) of children receiving infliximab 6 mg/ kg over 38 weeks and 47% (28/ 60) of children receiving placebo over 14 weeks.
Infecciones Se produjeron infecciones en el 68% (41/ 60) de los niños que recibieron 3 mg/ kg a lo largo de 52 semanas, en el 65% (37/ 57) de los niños que recibieron 6 mg/ kg de infliximab durante 38 semanas y en el 47% (28/ 60) de los niños que recibieron placebo a lo largo de 14 semanas.
Paediatric Crohn’ s disease patients:
Pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn:
The following adverse events were reported more commonly in paediatric Crohn’ s disease patients in the REACH study (see section 5.1) than in adult Crohn’ s disease patients: anaemia (10.7%), blood in stool (9.7%), leukopenia (8.7%), flushing (8.7%), viral infection (7.8%), neutropenia (6.8%), bone fracture (6.8%), bacterial infection (5.8%), and respiratory tract allergic reaction (5.8%).
Las siguientes reacciones adversas se notificaron más frecuentemente en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn que participaron en el ensayo REACH (ver sección 5.1) que en pacientes adultos con enfermedad de Crohn: anemia (10,7%), sangre en heces (9,7%), leucopenia (8,7%), enrojecimiento facial (8,7%), infección viral (7,8%), neutropenia (6,8%), fractura ósea (6,8%), infección bacteriana (5,8%) y reacción alérgica en el tracto respiratorio (5,8%).
Other special considerations are discussed below.
A continuación se comentan otras consideraciones especiales.
Infusion-related reactions Overall, in REACH, 17.5% of randomized patients experienced 1 or more infusion reactions.
Reacciones relacionadas con la perfusión En términos generales, en REACH, el 17,5% de los pacientes aleatorizados experimentaron 1 o más reacciones a la perfusión.
There were no serious infusion reactions, and 2 subjects in REACH had non-serious anaphylactic reactions.
No se produjeron reacciones a la perfusión graves, y 2 pacientes del ensayo REACH presentaron reacciones anafilácticas que no fueron graves.
Immunogenicity Antibodies to infliximab were detected in 3 (2.9%) paediatric patients.
Inmunogenicidad Se detectaron anticuerpos frente a infliximab en 3 (2,9%) pacientes pediátricos.
Infections In the REACH study, infections were reported in 56.3% of randomized subjects treated with infliximab.
Infecciones En el ensayo REACH, se notificaron infecciones en el 56,3% de los pacientes aleatorizados tratados con infliximab.
Infections were reported more frequently for subjects who received q8 week as opposed to q12 week infusions (73.6% and 38.0%, respectively), while serious infections were reported for 3 subjects in the q8 week and 4 subjects in the q12 week maintenance treatment group.
Las infecciones se notificaron más frecuentemente en los pacientes que recibieron perfusiones cada 8 semanas que en los que recibieron perfusiones cada 12 semanas (73,6% y 38,0%, respectivamente), mientras
The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was abscess.
15 que las infecciones graves se notificaron en 3 pacientes del grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 8 semanas y en 4 pacientes del grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 12 semanas.
Three cases of pneumonia (1 serious) and 2 cases of herpes zoster (both non-serious) were reported.
Se notificaron tres casos de neumonía (1 grave) y 2 casos de herpes zoster (ninguno fue grave).
Post-marketing spontaneous serious adverse events with infliximab in the paediatric population have included malignancies including hepatosplenic T-cell lymphomas, transient hepatic enzyme abnormalities, lupus-like syndromes, and positive autoantibodies (see sections 4.4 and 4.8: ‘ Malignancies and lymphoproliferative disorders’).
Las reacciones adversas graves y espontáneas de la fase de poscomercialización con infliximab en la población pediátrica han incluido neoplasias, incluidos linfomas de células T hepatoesplénicos, alteraciones pasajeras en las enzimas hepáticas, síndromes “ lupus-like” y positividad a anticuerpos (ver secciones 4.4 y 4.8: “ Neoplasias y trastornos linfoproliferativos”).
Single doses up to 20 mg/ kg have been administered without toxic effects.
Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/ kg sin efectos tóxicos.
Selective immunosuppressive agents, ATC code:
Agentes inmunosupresores selectivos, código ATC:
Pharmacodynamic properties:
Propiedades farmacodinámicas:
Infliximab is a chimeric human-murine monoclonal antibody that binds with high affinity to both soluble and transmembrane forms of TNFα but not to lymphotoxin α (TNFß).
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNFα pero no a la linfotoxina α (TNFβ).
Infliximab inhibits the functional activity of TNFα in a wide variety of in vitro bioassays.
Infliximab inhibe la actividad funcional de TNFα en una gran variedad de bioensayos in vitro.
Infliximab prevented disease in transgenic mice that develop polyarthritis as a result of constitutive expression of human TNFα and when administered after disease onset, it allowed eroded joints to heal.
Infliximab previno la enfermedad en el ratón transgénico que desarrolla poliartritis como resultado de la expresión constitutiva del TNFα humano y cuando se administra después del ataque de la enfermedad, esto permitió curar las articulaciones erosionadas.
In vivo, infliximab rapidly forms stable complexes with human TNFα, a process that parallels the loss of TNFα bioactivity.
In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNFα humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNFα.
Elevated concentrations of TNFα have been found in the joints of rheumatoid arthritis patients and correlate with elevated disease activity.
Se han encontrado concentraciones elevadas de TNFα en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide y tienen correlación con una actividad de la enfermedad elevada.
In rheumatoid arthritis, treatment with infliximab reduced
En artritis reumatoide, el tratamiento con infliximab redujo la infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de la articulación así como la expresión de las moléculas que median la adhesión celular, quimioatracción y degradación tisular.
After infliximab treatment, patients exhibited decreased levels of serum interleukin 6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP), and increased haemoglobin levels in rheumatoid arthritis patients with reduced haemoglobin levels, compared with baseline.
Después del tratamiento con infliximab, los pacientes mostraron una disminución de los niveles de interleuquina 6 (IL-6) sérica y proteina C reactiva (PCR), y en los pacientes con artritis reumatoide que tenían previamente disminución de los niveles de hemoglobina se observó un aumento de los mismos, en comparación con el valor basal.
Peripheral blood lymphocytes further showed no significant decrease in number or in proliferative responses to in vitro mitogenic stimulation when compared with untreated patients’ cells.
Además los linfocitos de sangre periférica no mostraron una disminución importante en número o en las respuestas proliferativas a la estimulación mitogénica in vitro en comparación con las células de los pacientes no tratados.
In psoriasis patients, treatment with infliximab resulted in decreases in epidermal inflammation and normalization of keratinocyte differentiation in psoriatic plaques.
En pacientes con psoriasis, el tratamiento con infliximab produjo una disminución de la inflamación epidérmica y una normalización de la diferenciación de los queratinocitos en las placas psoriásicas.
In psoriatic arthritis, short term treatment with Remicade reduced the number of T-cells and blood vessels in the synovium and psoriatic skin.
En artritis psoriásica, el tratamiento a corto plazo con Remicade redujo el número de células T y la vascularización en tejido sinovial y en lesiones psoriásicas de la piel.
Histological evaluation of colonic biopsies, obtained before and 4 weeks after administration of infliximab, revealed a substantial reduction in detectable TNFα.
La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de infliximab, reveló una reducción sustancial del TNFα detectable.
Infliximab treatment of Crohn’ s disease patients was also associated with a substantial reduction of the commonly elevated serum inflammatory marker, CRP.
El tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de la PCR, marcador inflamatorio sérico normalmente elevado.
Total peripheral white blood cell counts were minimally affected in infliximab-treated patients, although changes in lymphocytes, monocytes and neutrophils reflected shifts towards normal ranges.
Los recuentos de leucocitos periféricos totales se vieron mínimamente afectados en pacientes tratados con infliximab, aunque se produjeron desviaciones en los linfocitos, monocitos y neutrófilos hacia intervalos normales.
Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from infliximab-treated patients showed undiminished proliferative responsiveness to stimuli compared with untreated patients, and no substantial changes in cytokine production by stimulated PBMC were observed following treatment with infliximab.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes tratados con infliximab no mostraban disminución de su capacidad de respuesta proliferativa a estímulos en comparación con pacientes no tratados y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por PBMC estimuladas después del tratamiento con infliximab.
Analysis of lamina propria mononuclear cells obtained by biopsy of the intestinal mucosa showed that infliximab treatment caused a reduction in the number of cells capable of expressing TNFα and interferonγ.
El análisis de células mononucleares de la lámina propia obtenidas por biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con infliximab causó una reducción en el número de células capaces de expresar TNFα e interferon γ.
Additional histological studies provided evidence that treatment with infliximab reduces the infiltration of inflammatory cells into affected areas of the intestine and the presence of inflammation markers at these sites.
Estudios histológicos adicionales proporcionaron evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas afectadas del intestino, así como la presencia de marcadores de inflamación en estos lugares.
Endoscopic studies of intestinal mucosa have shown evidence of mucosal healing in infliximab treated patients.
Los estudios endoscópicos de la mucosa intestinal han demostrado evidencia de remisión endoscópica en pacientes tratados con infliximab.
Clinical Efficacy
16 Eficacia clínica
The efficacy of infliximab was assessed in two multicentre, randomised, double-blind, pivotal clinical studies:
La eficacia de infliximab se evaluó en dos ensayos clínicos pivotales multicéntricos, aleatorizados, doble ciego:
ATTRACT and ASPIRE.
ATTRACT y ASPIRE.
In both studies concurrent use of stable doses of folic acid, oral corticosteroids (≤ 10 mg/ day) and/ or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was permitted.
En ambos ensayos se permitió el empleo concomitante de dosis estables de ácido fólico, corticosteroides orales (≤ 10 mg/ día) y/ o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
The primary endpoints were the reduction of signs and symptoms as assessed by the American College of Rheumatology criteria (ACR20 for ATTRACT, landmark ACR-N for ASPIRE), the prevention of structural joint damage, and the improvement in physical function.
Las variables principales de valoración fueron la reducción de signos y síntomas, evaluados según los criterios del American College of Rheumatology (ACR20 para el ATTRACT, referencia ACR-N para el ASPIRE), la prevención del daño en la estructura articular y la mejoría de la función física.
A reduction in signs and symptoms was defined to be at least a 20% improvement (ACR20) in both tender and swollen joint counts, and in 3 of the following 5 criteria:
La reducción de los signos y síntomas se definió como una mejoría de al menos un 20% (ACR20) en el número de articulaciones doloridas e inflamadas, y 3 de los siguientes 5 criterios:
(1) evaluator’ s global assessment, (2) patient’ s global assessment, (3) functional/ disability measure, (4) visual analogue pain scale and (5) erythrocyte sedimentation rate or C-reactive protein.
(1) evaluación global por el investigador, (2) evaluación global por el paciente, (3) medida funcional/ discapacidad, (4) escala visual analógica de dolor y (5) velocidad de sedimentación eritrocitaria o proteína C-reactiva.
ACR-N uses the same criteria as the ACR20, calculated by taking the lowest percent improvement in swollen joint count, tender joint count, and the median of the remaining 5 components of the ACR response.
ACR-N utiliza los mismos criterios que el ACR20, tomando el porcentaje más bajo de mejora en el número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones doloridas, y la mediana de los restantes 5 componentes de la respuesta ACR.
Structural joint damage (erosions and joint space narrowing) in both hands and feet was measured by the change from baseline in the total van der Heijde-modified Sharp score (0-440).
El daño en la estructura articular (erosiones y estrechamiento del espacio articular) se evaluó en manos y pies por la evolución desde el comienzo del tratamiento mediante el índice total de Sharp modificado por van der Heijde (0-440).
The Health Assessment Questionnaire (HAQ; scale 0-3) was used to measure patients’ average change from baseline scores over time, in physical function.
El Cuestionario de Capacidad Funcional (HAQ; escala 0-3) se utilizó para medir la media de los cambios de la función física de los pacientes desde el comienzo del tratamiento a lo largo del tiempo.
The ATTRACT study evaluated responses at 30, 54 and 102 weeks in a placebo-controlled study of 428 patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate.
El ensayo ATTRACT evaluó resultados a las 30, 54 y 102 semanas en un ensayo controlado por placebo en 428 pacientes con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con metotrexato.
Approximately 50% of patients were in functional Class III.
Aproximadamente el 50% de los pacientes se encontraba en la clase funcional III.
Patients received placebo, 3 mg/ kg or 10 mg/ kg infliximab at weeks 0, 2 and 6, and then every 4 or 8 weeks thereafter.
Los pacientes recibieron placebo, 3 mg/ kg ó 10 mg/ kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6, y después cada 4 u 8 semanas.
All patients were on stable methotrexate doses (median 15 mg/ wk) for 6 months prior to enrolment and were to remain on stable doses throughout the study.
Todos los pacientes recibieron dosis estables de metotrexato (mediana de 15 mg/ semana) durante 6 meses antes de la inclusión y se mantuvieron a dosis estables durante todo el estudio.
Results from week 54 (ACR20, total van der Heijde-modified Sharp score and HAQ) are shown in Table 3.
En la Tabla 3 se muestran los resultados a las 54 semanas (ACR20, índice total de Sharp modificado por van der Heijde y HAQ).
Higher degrees of clinical response (ACR50 and ACR70) were observed in all infliximab groups at 30 and 54 weeks compared with methotrexate alone.
Se observaron tasas de respuesta clínica superiores (ACR50 y ACR70) en todos los grupos de infliximab a las 30 y 54 semanas en comparación con metotrexato.
17 A reduction in the rate of the progression of structural joint damage (erosions and joint space narrowing) was observed in all infliximab groups at 54 weeks (Table 3).
Se observó una reducción en la tasa de progresión del daño en la estructura articular (erosiones y estrechamiento del espacio articular) en todos los grupos de infliximab, a las 54 semanas (Tabla 3).
The effects observed at 54 weeks were maintained through 102 weeks.
Se mantuvieron los efectos observados a las 54 semanas a lo largo de 102 semanas.
Due to a number of treatment withdrawals, the magnitude of the effect difference between infliximab and the methotrexate alone group cannot be defined.
Debido a un número de retiradas de tratamiento, no se puede definir la magnitud de la diferencia de efecto entre el grupo de infliximab y el de metotrexato solo.
18 Table 3 Effects on ACR20, Structural Joint Damage and Physical Function at week 54, ATTRACT infliximabb
Tabla 3 Efectos sobre ACR20, Daño en la Estructura Articular y Función Física a las 54 semanas, ATTRACT infliximabb Todos los
3 mg/ kg 3 mg/ kg
3 mg/ kg cada
10 mg/ kg
10 mg/ kg cada
All
tratamientos con
q 8 wks q 4 wks
4 semanas
q 8 wks
8 semanas
q 4 wks
4 semanas
Patients with ACR20 response/ Patients evaluated (%)c
Pacientes con respuesta ACR20/ pacientes evaluados (%)c
Total scored (van der Heijde-modified Sharp score)
Indice totald (índice de Sharp modificado por van der Heijde) Cambio desde el comienzo del tratamiento (Media ± DEc)
Change from baseline (Mean ± SDc) c
7,0 ± 10,3
7.0 ± 10.3 1.3 ± 6.0
1,3 ± 6,0
1.6 ± 8.5
1,6 ± 8,5
0.2 ± 3.6
0,2 ± 3,6
-0.7 ± 3.8
-0,7 ± 3,8
0.6 ± 5.9
0,6 ± 5,9
Median
Medianac
4.0 0.5
0,5
(Interquartile range)
(Rango intercuartiles)
(0.5,9.7)
(-1,5; 2,0)
(-1.5,3.0) (-2.5,3.0) (-1.5,2.0) (-3.0,1.5)
(-3,0; 1,5)
(-1.8,2.0)
(-1,8; 2,0)
Patients with no deterioration/ patients evaluated (%)c
Pacientes sin deterioro/ pacientes Evaluados (%)c
HAQ change from baseline over timee
17 Cambio en el HAQ desde el comienzo del tratamiento a lo largo del tiempoe (pacientes evaluados)
Mean ± SDc
Media ± DEc
0.2 ± 0.3
0,5 ± 0,4
0.4 ± 0.3 0.5 ± 0.4 0.5 ± 0.5
0,5 ± 0,5
0.4 ± 0.4
0,4 ± 0,4