qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Grade 3 or Grade 4 thrombocyte abnormalities, including thrombocytopenic events were observed in 14% of the patients who received TMZ.
Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14% de los pacientes que recibieron TMZ.
Recurrent or progressive malignant glioma
Glioma maligno recurrente o progresivo
These reactions were usually
En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento, fueron trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43%) y vómitos (36%).
9 Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 – 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar.
The incidence of severe nausea and vomiting was 4%.
La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4%.
Table 5 includes adverse reactions reported during clinical trials for recurrent or progressive malignant glioma and following the marketing of Temodal.
La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de Temodal.
Adverse reactions in patients with recurrent or progressive malignant glioma Infections and infestations
Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo Infecciones e infestaciones
Blood and lymphatic system disorders
Infecciones oportunistas, incluyendo PCP
Opportunistic infections, including PCP
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia or lymphopenia (grade 3-4), thrombocytopenia (grade 3-4)
Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4)
Pancytopenia, anaemia (grade 3-4), leukopenia
Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia
Anorexia Weight decrease
Anorexia Pérdida de peso
Headache Somnolence, dizziness, paresthesia
Cefalea Somnolencia, mareo, parestesia
Vomiting, nausea, constipation Diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
Vómitos, náuseas, estreñimiento Diarrea, dolor abdominal, dispepsia
Rash, pruritus, alopecia Erythema multiforme, erythroderma, urticaria, exanthema
Sarpullido, prurito, alopecia Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantema
Fatigue Fever, asthenia, rigors, malaise, pain, taste perversion Allergic reactions, including anaphylaxis, angioedema
Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, angioedema
Grade 3 or 4 thrombocytopenia and neutropenia occurred in 19% and 17% respectively, of patients treated for malignant glioma.
Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19% y 17% respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno.
This led to hospitalisation and/or discontinuation of TMZ in 8% and 4%, respectively.
Esto provocó la hospitalización y/ o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8% y 4%, respectivamente.
Myelosuppression was predictable (usually within the first few cycles, with the nadir between Day 21 and Day 28), and recovery was rapid, usually within 1-2 weeks.
La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas.
No evidence of cumulative myelosuppression was observed.
No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo.
The presence of thrombocytopenia may increase the risk of bleeding, and the presence of neutropenia or leukopenia may increase the risk of infection.
La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.
Gender
10 Género
In a population pharmacokinetics analysis of clinical trial experience there were 101 female and 169 male subjects for whom nadir neutrophil counts were available and 110 female and 174 male subjects for whom nadir platelet counts were available.
En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres.
There were higher rates of Grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/l), 12% vs 5%, and thrombocytopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, in women vs men in the first cycle of therapy.
En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/ l), 12% frente al 5%, y trombocitopenia (< 20 x 109/ l), 9% frente al 3%, en mujeres que en hombres.
In a 400 subject recurrent glioma data set, Grade 4 neutropenia occurred in 8% of female vs 4% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 8% of female vs 3% of male
En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8% de las mujeres frente al 4% de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8% de las mujeres frente al 3% de los hombres.
In a study of 288 subjects with newly-diagnosed glioblastoma multiforme, Grade 4 neutropenia occurred in 3% of female vs 0% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 1% of female vs 0% of male subjects in the first cycle of therapy.
En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3% de las mujeres frente al 0% de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1% de las mujeres frente al 0% de los hombres.
Post-Marketing Experience
Experiencia postcomercialización:
Antineoplastic agents, and notably alkylating agents, have been associated with a potential risk of myelodysplastic syndrome (MDS) and secondary malignancies, including leukaemia.
Los agentes antineoplásicos, y en particular los agentes alquilantes, se han asociado con un riesgo potencial de síndrome mielodisplásico (SMD) y con tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia.
Very rare cases of MDS and secondary malignancies, including myeloid leukaemia have been reported in patients treated with regimens that included TMZ.
Se han notificado casos muy raros de SMD y tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia mieloide, en pacientes con tratamientos que incluían TMZ.
Prolonged pancytopenia, which may result in aplastic anaemia has been reported very rarely.
Se ha notificado muy raramente pancitopenia prolongada, que podría ocasionar anemia aplásica.
Cases of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome have been reported very rarely.
Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.
Cases of interstitial pneumonitis/pneumonitis have been reported very rarely.
Se han notificado muy raramente casos de neumonitis intersticial/ neumonitis.
Doses of 500, 750, 1,000, and 1,250 mg/m2 (total dose per cycle over 5 days) have been evaluated clinically in patients.
Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/ m2 (dosis total por ciclo de 5 días).
Dose-limiting toxicity was haematological and was reported with any dose but is expected to be more severe at higher doses.
La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas.
An overdose of 10,000 mg (total dose in a single cycle, over 5 days) was taken by one patient and the adverse reactions reported were pancytopenia, pyrexia, multi- organ failure and death.
Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte.
There are reports of patients who have taken the recommended dose for more than 5 days of treatment (up to 64 days) with adverse events reported including bone marrow suppression, with or without infection, in some cases severe and prolonged and resulting in death.
Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte.
In the event of an overdose, haematological evaluation is needed.
En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica.
Supportive measures should be provided as necessary.
Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.
Antineoplastic agents - Other alkylating agents, ATC code:
Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC:
Temozolomide is a triazene, which undergoes rapid chemical conversion at physiologic pH to the active monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC).
The cytotoxicity of MTIC is thought to be due primarily to alkylation at the O6 position of guanine with additional alkylation also occurring at the N7 position.
Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7.
Cytotoxic lesions that develop subsequently are thought to involve aberrant repair of the methyl adduct.
Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.
A total of 573 patients were randomised to receive either TMZ + RT (n=287) or RT alone (n=286).
Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n=287) o RT sola (n=286).
Patients in the TMZ + RT arm received concomitant TMZ (75 mg/m2) once daily, starting the first day of RT until the last day of RT, for 42 days (with a maximum of 49 days).
Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/ m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días).
This was followed by monotherapy TMZ (150 - 200 mg/m2) on Days 1 - 5 of every 28-day cycle for up to 6 cycles, starting 4 weeks after the end of RT.
Los
Patients in the control arm received RT only.
11 pacientes del brazo control sólo recibieron RT.
Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) prophylaxis was required during RT and combined TMZ therapy.
Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.
TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57%) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22%) del brazo de TMZ + RT.
11 The hazard ratio (HR) for overall survival was 1.59 (95% CI for HR=1.33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95% IC para HR=1,33 -1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo deTMZ.
The estimated probability of surviving 2 years or more (26% vs 10%) is higher for the RT + TMZ arm.
La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26% frente a 10%) es mayor para el brazo de RT + TMZ.
The addition of concomitant TMZ to RT, followed by TMZ monotherapy in the treatment of patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme demonstrated a statistically significant improvement in overall survival (OS) compared with RT alone (Figure 1).
La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).
Kaplan-Meier curves for overall survival (intent-to-treat population)
Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS =2, n=70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos.
However, no unacceptable risks appear to be present in this patient group.
No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.
Data on clinical efficacy in patients with glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressive or recurrent after surgery and RT, were based on two clinical trials with oral TMZ.
Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progresivo o recurrente después de cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral.
One was a non-comparative trial in 138 patients (29% received prior chemotherapy), and the other was a randomised active-controlled trial of TMZ vs procarbazine in a total of 225 patients (67% received prior treatment with nitrosourea based chemotherapy).
Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29% recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea).
In both trials, the primary endpoint was progression-free survival (PFS) defined by MRI scans or neurological worsening.
En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico.
In the non- comparative trial, the PFS at 6 months was 19%, the median progression-free survival was 2.1 months, and the median overall survival 5.4 months.
En el ensayo no comparativo, el SLP a los 6 meses fue del 19%, la progresión de la mediana de la supervivencia llibre de progresión fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de 5,4 meses.
The objective response rate (ORR) based on MRI scans was 8%.
La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8%.
In the randomised active-controlled trial, the PFS at 6 months was significantly greater for TMZ than for procarbazine (21% vs 8%, respectively – chi-square p = 0.008) with median PFS of 2.89 and 1.88 months respectively (log rank p = 0.0063).
En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21% frente al 8%, respectivamente - prueba de chi- cuadrado p= 0,008) con una mediana del PLE de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico, p = 0,0063).
The median survival was 7.34 and 5.66 months for TMZ and procarbazine, respectively (log rank p = 0.33).
La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33).
At 6 months, the fraction of surviving patients was significantly higher in the TMZ arm (60%) compared with the procarbazine arm (44%) (chi-square p = 0.019).
12 que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60%) en comparación con el brazo de procarbazina (44%) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019).
In patients with prior chemotherapy a benefit was indicated in those with a KPS ≥ 80.
En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS ≥ 80.
Data on time to worsening of neurological status favoured TMZ over procarbazine as did data on time to worsening of performance status (decrease to a KPS of < 70 or a decrease by at least 30 points).
Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos).
The median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
En estas variables de valoración la mediana del tiempo hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).
12 Recurrent anaplastic astrocytoma
Astrocitoma anaplásico recurrente
In a multicentre, prospective phase II trial evaluating the safety and efficacy of oral TMZ in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse, the 6 month PFS was 46%.
En un ensayo de fase II, multicéntrico, y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 46%.
The median PFS was 5.4 months.
La mediana de la SLP fue de 5,4 meses.
Median overall survival was 14.6 months.
La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses.
Response rate, based on the central reviewer assessment, was 35% (13 CR and 43 PR) for the intent-to-treat population (ITT) n=162.
La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del 35% (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n=162.
In 43 patients stable disease was reported.
Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes.
The 6-month event-free survival for the ITT population was 44% with a median event-free survival of 4.6 months, which was similar to the results for the progression-free survival.
La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44%, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad.
For the eligible histology population, the efficacy results were similar.
En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares.
Achieving a radiological objective response or maintaining progression-free status was strongly associated with maintained or improved quality of life.
El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión de la enfermedad se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.
Oral TMZ has been studied in paediatric patients (age 3-18 years) with recurrent brainstem glioma or recurrent high grade astrocytoma, in a regimen administered daily for 5 days every 28 days.
Se ha estudiado el TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3-18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días.
Tolerance to TMZ is similar to adults.
La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
TMZ is spontaneously hydrolyzed at physiologic pH primarily to the active species, 3-methyl-(triazen- 1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3- metil(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC).
MTIC is spontaneously hydrolyzed to 5-amino-imidazole-4- carboxamide (AIC), a known intermediate in purine and nucleic acid biosynthesis, and to methylhydrazine, which is believed to be the active alkylating species.
MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino- imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo.
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina.
Relative to the AUC of TMZ, the exposure to MTIC and AIC is ~ 2.4% and 23%, respectively.
En relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4% y 23%, respectivamente.
In vivo, the t1/2 of MTIC was similar to that of TMZ, 1.8 hr.
In vivo, el t1/ 2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.
After oral administration to adult patients, TMZ is absorbed rapidely, with peak concentrations reached as early as 20 minutes post-administration (mean time between 0.5 and 1.5 hours).
Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se adsorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas).
After oral administration of 14C-labelled TMZ, mean faecal excretion of 14C over 7 days post-dose was 0.8% indicationg complete absorption.
Tras la administración oral de TMZ marcado con 14C, la excreción fecal promedio de 14C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8% indicando la absorción completa.
TMZ demonstrates low protein binding (10% to 20%), and thus it is not expected to interact with highly protein-bound substances.
TMZ demuestra baja unión a proteínas (10% a 20%), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.
PET studies in humans and preclinical data suggest that TMZ crosses the blood-brain barrier rapidly and is present in the CSF.
Los estudios de Tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR.
CSF penetration was confirmed in one patient; CSF exposure based on AUC of TMZ was approximately 30% of that in plasma, which is consistent with animal data.
La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30% de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.
Elimination
13 Eliminación
The half-life (t1/2) in plasma is approximately 1.8 hours.
La vida media en el plasma (t1/ 2) es aproximadamente de 1,8 horas.
The major route of 14C elimination is renal.
La ruta principal de eliminación del 14C es la renal.
Following oral administration, approximately 5% to 10% of the dose is recovered unchanged in the urine over 24 hours, and the remainder excreted as temozolomide acid, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) or unidentified polar metabolites.
Tras la administración oral, aproximadamente el 5% al 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5- aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.
Plasma concentrations increase in a dose-related manner.
Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis.
Plasma clearance, volume of distribution and half-life are independent of dose.
El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.
13 Analysis of population-based pharmacokinetics of TMZ revealed that plasma TMZ clearance was independent of age, renal function or tobacco use.
El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco.
In a separate pharmacokinetic study, plasma pharmacokinetic profiles in patients with mild to moderate hepatic impairment were similar to those observed in patients with normal hepatic function.
En un estudio farmacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Paediatric patients had a higher AUC than adult patients; however, the maximum tolerated dose (MTD) was 1,000 mg/m2 per cycle both in children and in adults.
Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos, no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1000 mg/ m2 por ciclo en niños y en adultos.
Single-cycle (5-day dosing, 23 days non-treatment), 3- and 6-cycle toxicity studies were conducted in rats and dogs.
Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros.
The primary targets of toxicity included the bone marrow, lymphoreticular system, testes, the gastrointestinal tract and, at higher doses, which were lethal to 60% to 100% of rats and dogs tested, degeneration of the retina occurred.
Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60% al 100% de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina.
Most of the toxicity showed evidence of reversibility, except for adverse events on the male reproductive system and retinal degeneration.
La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina.
However, because the doses implicated in retinal degeneration were in the lethal dose range, and no comparable effect has been observed in clinical studies, this finding was not considered to have clinical relevance.
No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal, y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.
TMZ is an embryotoxic, teratogenic and genotoxic alkylating agent.
TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico.
TMZ is more toxic to the rat and dog than to humans, and the clinical dose approximates the minimum lethal dose in rats and dogs.
TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros.
Dose- related reductions in leukocytes and platelets appear to be sensitive indicators of toxicity.
Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad.
A variety of neoplasms, including mammary carcinomas, keratocanthoma of the skin and basal cell adenoma were observed in the 6-cycle rat study while no tumours or pre-neoplastic changes were evident in dog studies.
En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas.
Rats appear to be particularly sensitive to oncogenic effects of TMZ, with the occurrence of first tumours within 3 months of initiating dosing.
La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ, con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento.
This latency period is very short even for an alkylating agent.
Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.
Results of the Ames/salmonella and Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL) chromosome aberration tests showed a positive mutagenicity response.
Los resultados de los test de Ames/ salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.
Capsule content: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica, sodium starch glycolate type A, tartaric acid, stearic acid.
Contenido de la cápsula: lactosa anhidra, sílice anhidra coloidal, glicolato sódico de almidón tipo A, ácido tartárico,
14 6.2 Incompatibilities
14 ácido esteárico.
Store in the original bottle in order to protect from moisture.
Conservar en el frasco original para protegerlo de la humedad.
Type I amber glass bottles with polypropylene child-resistant closures containing 5 -or 20 hard capsules.
Frascos de vidrio ámbar de tipo I con cierre de polipropileno a prueba de niños, que contienen 5 ó 20 cápsulas duras.
The carton contains one bottle.
El envase de cartón contiene 1 frasco.
Capsules should not be opened.
Las cápsulas no se deben abrir.
If a capsule becomes damaged, contact of the powder contents with skin or mucous membrane must be avoided.
Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas.
If Temodal comes into contact with skin or mucosa, it should be washed immediately and thoroughly with soap and water.
Si Temodal entra en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.
Patients should be advised to keep capsules out of the reach and sight of children, preferably in a locked cupboard.
Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave.
Accidental ingestion can be lethal for children.
La ingestión accidental puede ser mortal en niños.
SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles Belgium
SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles
26 January 1999.
26 de enero, 1999.
26 January 2009
26 de enero, 2009.
15 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Temodal 20 mg hard capsules
Temodal 20 mg cápsulas duras
Each hard capsule contains 20 mg temozolomide.
Cada cápsula dura contiene 20 mg de temozolomida.
Each hard capsule contains 182.2 mg of anhydrous lactose.
Cada cápsula dura contiene 182,2 mg de lactosa anhidra.
The hard capsules have an opaque white body, an opaque yellow cap, and are imprinted with black ink.
Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa amarilla opaca, y están impresas con tinta negra.
The cap is imprinted with “Temodal”.
La tapa lleva impreso “ Temodal”.
The body is imprinted with "20 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
El cuerpo lleva impreso “ 20 mg”, el logo de Schering-Plough y dos rayas.
Concomitant phase TMZ is administered orally at a dose of 75 mg/m2 daily for 42 days concomitant with focal radiotherapy (60 Gy administered in 30 fractions).
Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/ m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones).
- absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/l
- recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/ l
- common toxicity criteria (CTC) non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea
- recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/ l
≥ 0.5 and < 1.5 x 10 /l
≥ 0,5 y < 1,5 x 10 / l
< 0.5 x 109/l
< 0,5 x 109/ l
CTC Gr ade 3 or 4
Grado 3 ó 4 según CTC
Treatment with concomitant TMZ can be continued when all of the following conditions are met: absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/l; thrombocyte count ≥ 100 x 109/l; CTC non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting).
El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/ l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/ l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).
Dose in Cycle 1 (monotherapy) is 150 mg/m2 once daily for 5 days followed by 23 days without treatment.
La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/ m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento.
At the start of Cycle 2, the dose is escalated to 200 mg/m2 if the CTC non- haematological toxicity for Cycle 1 is Grade ≤ 2 (except for alopecia, nausea and vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is ≥ 1.5 x 109/l, and the thrombocyte count is ≥ 100 x 109/l.
Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/ m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/ l y el recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/ l.
Once escalated, the dose remains at 200 mg/m2 per day for the first 5 days of each subsequent cycle except if toxicity occurs.
Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/ m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad.
Table
Tabla 2.
TMZ dose
Nivel de dosis
TMZ dose levels for monotherapy treatment Remarks
Dosis de TMZ (mg/ m2/ día)
(mg/m2/day)
Observaciones
18 Table 3.
18 Tabla 3.
< 1.0 x 109/l < 50 x 109/l
< 1,0 x 10
TMZ dose levels are l isted in Table 2. b:
CTC (excepto para alopecia, náuseas y
Adult and paediatric patients 3 years of age or older with recurrent or progressive malignant glioma:
Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo:
In patients previously untreated with chemotherapy, TMZ is administered orally at a dose of 200 mg/m2 once daily for the first 5 days followed by a 23 day treatment interruption (total of 28 days).
En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/ m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días).
If vomiting occurs after the dose is administered, a second dose should not be administered that day.
19 Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.
19 Severe myelosuppression (see section 4.4).
Mielosupresión severa (ver sección 4.4).
There may be a higher occurrence of PCP when TMZ is administered during a longer dosing regimen.
Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo.
Paediatric use
20 Uso pediátrico
20 Male patients
Pacientes varones
4.5 Inter action with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
In a separate phase I study, administration of TMZ with ranitidine did not result in alterations in the extent of absorption of temozolomide or the exposure to its active metabolite monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
Temodal hard capsules should not be administered to pregnant women.
21 Temodal cápsulas duras no debe administrarse a mujeres embarazadas.
21 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Convulsions were reported very commonly in the newly- diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving monotherapy, and rash was reported very commonly in newly-diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving TMZ concurrent with RT and also as monotherapy, and commonly in recurrent glioma.
Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente.
monotherapy n=224
22 Infecciones e infestaciones
22 Psychiatric disorders Common:
Frecuentes:
Headache Convulsions, consciousness decreased, somnolence, aphasia, balance impaired, dizziness, confusion, memory impairment, concentration impaired, neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Cefalea Convulsiones, pérdida de conocimiento, somnolencia, afasia, alteración del equilibrio, mareo, confusión, pérdida de memoria, disminución de la concentración, neuropatía, parestesia, trastorno en el habla, temblor
Convulsions, headache Hemiparesis, aphasia, balance impaired, somnolence, confusion, dizziness, memory impairment, concentration impaired, dysphasia, neurological disorder (NOS), neuropathy, peripheral neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Convulsiones, cefalea Hemiparesia, afasia, alteración del equilibrio, somnolencia, confusión, mareo, pérdida de memoria, disminución de la concentración, disfasia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastorno en el habla, temblor
Constipation, nausea, vomiting
Hemorragia, edema, edema de piernas
Constipation, nausea, vomiting
Hemorragia, trombosis venosa
23 Common:
23
Stomatitis, diarrhoea, dyspepsia, dysphagia, mouth dry
profunda, edema de piernas
Abdominal distension, fecal incontinence, gastrointestinal disorder (NOS), gastroenteritis, haemorrhoids
Embolismo pulmonar, edema, edema periférico
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Rash, alopecia
Disnea, tos
Dermatitis, dry skin, erythema, pruritus
Neumonía, infección respiratoria superior, congestión nasal
Dry skin, pruritus
Neumonía, sinusitis, infección respiratoria superior, bronquitis
Skin exfoliation, photosensitivity reaction, pigmentation abnormal
Estreñimiento, náuseas, vómitos Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, disfagia
Erythema, pigmentation abnormal, sweating increased
Estreñimiento, náuseas, vómitos Estomatitis, diarrea, dispepsia, disfagia, sequedad de boca Distensión abdominal, incontinencia fecal, trastorno gastrointestinal (NOS), gastroenteritis, hemorroides
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes:
Muscle weakness, arthralgia
Sarpullido, alopecia
Muscle weakness, arthralgia, musculoskeletal pain, myalgia
Sarpullido, alopecia
Myopathy, back pain, musculoskeletal pain, myalgia
Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, prurito
Myopathy, back pain
Sequedad cutánea, prurito
Renal and urinary disorders Common:
Eritema, alteración en la pigmentación, aumento de la sudoración
Micturition frequency, urinary incontinence
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:
Urinary incontinence
Debilidad muscular, artralgia
Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Miopatía, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia
Impotence
Miopatía, dolor de espalda
Vaginal haemorrhage, menorrhagia, amenorrhea, vaginitis, breast pain
Poco frecuentes:
General disorders and administration site conditions Very common:
Polaquiuria, incontinencia urinaria
Fatigue
Incontinencia urinaria Disuria
Fatigue
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes:
Common:
Impotencia
Allergic reaction, fever, radiation injury, face oedema, pain, taste perversion
Hemorragia vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor de mama
Allergic reaction, fever, radiation injury, pain, taste perversion
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Uncommon:
Muy frecuentes:
Asthenia, flushing, hot flushes, condition aggravated, rigors, tongue discolouration, parosmia, thirst
Fatiga Reacción alérgica, fiebre, lesión por radiación, edema facial, dolor, alteración del gusto
Asthenia, face oedema, pain, condition aggravated, rigors, tooth disorder, taste perversion
Fatiga Reacción alérgica, fiebre, lesión por radiación, dolor, alteración del gusto
Common:
Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento de una enfermedad, escalofríos, cambio de color de la lengua, parosmia, sed
ALT increased
Astenia, edema facial, dolor, empeoramiento de una enfermedad, escalofríos, trastorno dental, alteración del gusto
When laboratory abnormalities and adverse events were combined across concomitant and monotherapy treatment phases, Grade 3 or Grade 4 neutrophil
Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento 24 concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8% de los pacientes.
In clinical trials, the most frequently occurring treatment-related undesirable effects were gastrointestinal disorders, specifically nausea (43%) and vomiting (36%).
En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento, fueron trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43%) y vómitos (36%).
These reactions were usually Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 – 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar.
25 Gender
25 Género
In a 400 subject recurrent glioma data set, Grade 4 neutropenia occurred in 8% of female vs 4% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 8% of female vs 3% of male subjects in the first cycle of therapy.
En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8% de las mujeres frente al 4% de los hombres, y trombocitopenia deGrado 4 en el 8% de las mujeres frente al 3% de los hombres.
In a study of 288 subjects with newly-diagnosed glioblastoma multiforme, Grade 4 neutropenia occurred in 3% of female vs 0% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 1% of female vs 0% of male subjects in the first cycle of therapy.
En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia deGrado 4 en el 3% de las mujeres frente al 0% de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1% de las mujeres frente al 0% de los hombres.
Patients in the control arm received RT only.
26 pacientes del brazo control sólo recibieron RT.
26 TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57%) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22%) del brazo de TMZ + RT.
The hazard ratio (HR) for overall survival was 1.59 (95% CI for HR=1.33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95% IC para HR=1,33 -1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo deTMZ.
At 6 months, the fraction of surviving patients was significantly higher in the TMZ arm (60%) compared with the procarbazine arm (44%) (chi-square p = 0.019).
A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60%) en comparación con el brazo de procarbazina (44%) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019).
The
27 Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos).
27 median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
En estas variables de valoración la mediana del tiempo hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).
Recurrent anaplastic astrocytoma
Astrocitoma anaplásico recurrente
In vivo, the t1/2 of MTIC was similar to that of TMZ, 1.8 hr.
In vivo, el t1/ 2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h..
The half-life (t1/2) in plasma is approximately 1.8 hours.
28 La vida media en el plasma (t1/ 2) es aproximadamente de 1,8 horas.
28 Special populations
Poblaciones especiales
Analysis of population-based pharmacokinetics of TMZ revealed that plasma TMZ clearance was independent of age, renal function or tobacco use.
El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco.
Capsule content: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica, sodium starch glycolate type A, tartaric acid, stearic acid.
Contenido de la cápsula: lactosa anhidra, sílice anhidra coloidal, glicolato sódico de almidón tipo A, ácido tartárico, ácido esteárico.
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, yellow iron oxide (E 172)
29 gelatina, dióxido de titanio (E 171), lauril sulfato sódico, óxido amarillo de hierro (E 172),
Printing ink: shellac, propylene glycol, purified water, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, black iron oxide (E 172).
Impresión: goma laca, propilenglicol, agua purificada, hidróxido amónico, hidróxido de potasio óxido negro de hierro (E 172).
Bottle presentation
Presentación en frascos
Sachet presentation
Presentación en sobres
Sachets are composed of linear low density polyethylene (innermost layer), aluminium and polyethylene terephthalate.
Los sobres están compuestos por polietileno de baja densidad lineal (capa más interna), aluminio y tereftalato de polietileno.
Each sachet contains 1 hard capsule and is dispensed in a cardboard carton.
Cada sobre contiene 1 cápsula dura y se dispensa en envase de cartón.
The carton contains 5 or 20 hard capsules, individually sealed in sachets.
El envase de cartón contiene 5 ó 20 cápsulas duras, selladas en sobres individualmente.
If Temodal comes into contact with skin or mucosa, it should be washed immediately and thoroughly with soap and water.
Si Temodal entra en contacto cpn la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.
Patients should be advised to keep capsules out of the reach and sight of children, preferably in a locked cupboard.
30 Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Temodal 100 mg hard capsules
Temodal 100 mg cápsulas duras
Each hard capsule contains 100 mg temozolomide.
Cada cápsula dura contiene 100 mg de temozolomida.
Each hard capsule contains 175.7 mg of anhydrous lactose.
Cada cápsula dura contiene 175,7 mg de lactosa anhidra.
The hard capsules have an opaque white body, an opaque pink cap, and are imprinted with black ink.
Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa rosa opaca, y están impresas con tinta negra.
The body is imprinted with "100 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
El cuerpo lleva impreso “ 100 mg”, el logo de Schering- Plough y dos rayas.
No dose reductionsare recommended, but delay or discontinuation of TMZ administration should be decided weekly according to haematological and non -haematological toxicity criteria.
No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica.
≥ 10 and < 100 x 109/l
≥ 10 y < 100 x 109/ l
CTC Gr ade 2
Grado 2 según CTC
33 Table 3.
33 Tabla 3.
Based on the ph armacokinetic properties of TMZ, it is unlikely that dose reductions are required in patients with severe hepatic impairment or any degree of renalimpairment.
En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o cualquier grado de disfunción renal.
If vomiting occurs after the dose is administered, a second dose should not be administered that day.
34 Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.
34 Severe myelosuppression (see section 4.4).
Mielosupresión severa (ver sección 4.4).
Paediatric use
35 Uso pediátrico
35 Male patients
Pacientes varones
Temodal hard capsules should not be administered to pregnant women.
36 Temodal cápsulas duras no debe administrarse a mujeres embarazadas.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ. pregnancy while they are receiving TMZ.
Se aconsejará a las mujeres en edad fértil de utilizar anticoncepción eficaz para evitar el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con TMZ.