qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For the full list of all side effects reported with Gliolan, see the Package Leaflet.
Para una enumeración completa de los efectos secundarios notificados con Gliolan, véase el prospecto.
Gliolan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins.
Gliolan no debe utilizarse en personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) al clorhidrato del ácido 5-aminolevulínico o a las porfirinas.
It should also not be used by patients who have porphyria (an inability to break down porphyrins) or during pregnancy.
Tampoco debe ser utilizado por pacientes que padezcan porfiria (incapacidad para degradar las porfirinas) o durante el embarazo.
Why has Gliolan been approved?
¿Por qué se ha aprobado Gliolan?
It concluded that Gliolan increases the ability of the tumour to be distinguished from healthy brain tissue during surgery, and that it increases the proportion of patients whose tumours are completely removed and extends the time that patients survive without progression.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) consideró que el objetivo del tratamiento quirúrgico del glioma maligno debe consistir en extirpar el mayor volumen posible del tumor respetando al mismo tiempo el tejido cerebral sano y ha concluido que Gliolan aumenta la capacidad para diferenciar al tumor del tejido cerebral sano durante la operación y aumenta el porcentaje de pacientes cuyos tumores pueden ser completamente extirpados, así como el tiempo de supervivencia de los pacientes sin que se registre progresión.
The Committee decided that Gliolan’ s benefits are greater than its risks for the visualisation of malignant tissue during surgery for malignant glioma.
El Comité decidió que los beneficios de Gliolan son mayores que sus riesgos para la visualización del tejido maligno durante la operación del glioma maligno.
It recommended that Gliolan be given marketing authorisation.
En consecuencia, recomendó que se autorizase la comercialización de Gliolan.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Gliolan?
¿Qué medidas se han adoptado para garantizar un uso seguro de Gliolan?
Before the medicine is launched, the company that makes Gliolan will set up training courses in all Member States for brain surgeons to inform them about how to use the medicine safely and effectively during surgery.
Antes de comercializar el medicamento, la empresa que fabrica Gliolan organizará cursos de formación en todos los Estados miembros para informar a los neurocirujanos sobre cómo usar de manera segura y eficaz el medicamento durante la operación.
Other information about Gliolan:
Otras informaciones sobre Gliolan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Gliolan to m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH on 7 September 2007.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Gliolan a Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH el 7 de septiembre de 2007.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Gliolan is available here.
El resumen del dictamen del Comité de Medicamentos Huérfanos correspondiente a Gliolan está disponible aquí.
The full EPAR for Gliolan can be found here.
El texto completo del EPAR de Gliolan puede encontrarse aquí.
This summary was last updated in 07-2007.
Fecha de la última actualización del presente resumen 07-2007.
Powder for oral solution Powder for oral solution Powder for oral solution
Polvo para solución oral Polvo para solución oral Polvo para solución oral
Vial (glass) Vial (glass) Vial (glass)
Vial (vidrio) Vial (vidrio) Vial (vidrio)
1.5 g 1.5 g 1.5 g
1,5 g 1,5 g 1,5 g
1 vial 2 vials 10 vials
1 vial 2 vial 10 viales
Gliolan 30 mg/ ml powder for oral solution.
Gliolan 30 mg/ ml polvo para solución oral.
One vial contains 1.17 g of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 1.5 g 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Un vial contiene 1,17 g de ácido 5-aminolevulínico, que corresponden a 1,5 g de clorhidrato de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA HCl).
One ml of reconstituted solution contains 23.4 mg of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 30 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Un ml de solución reconstituida contiene 23,4 mg de ácido 5-aminolevulínico, que corresponden a 30 mg de clorhidrato de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA HCl).
Powder for oral solution.
Polvo para solución oral.
The powder is a white to off-white cake.
El polvo es una masa compacta de color blanco a blanquecino.
Gliolan is indicated in adult patients for visualisation of malignant tissue during surgery for malignant glioma (WHO grade III and IV).
Gliolan está indicado, en pacientes adultos, para la visualización de tejidos malignos durante la cirugía del glioma maligno (de grados III y IV de la OMS).
This medicinal product should only be used by experienced neurosurgeons conversant with surgery of malignant gliomas and in-depth knowledge of functional brain anatomy who have completed a training course in fluorescence-guided surgery.
Este medicamento sólo debe ser utilizado por neurocirujanos experimentados, muy familiarizados con la cirugía de los gliomas malignos y con un exhaustivo conocimiento de la anatomía funcional del cerebro, que hayan completado un curso de formación sobre cirugía guiada por fluorescencia.
The recommended dosage is 20 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride per kilogram body weight.
La pauta de dosificación recomendada es de 20 mg de clorhidrato de ácido 5-aminolevulínico por kilogramo de peso corporal.
The solution should be administered orally three hours (range 2-4 hours) before induction of anaesthesia.
2-4 horas) antes de la inducción de la anestesia.
Use of 5-ALA under conditions other than the ones used in the clinical trials entail an undetermined risk.
El uso del 5-ALA en condiciones distintas a las empleadas en los ensayos clínicos conlleva un riesgo indeterminado.
Patients with renal or hepatic impairment No studies have been performed in patients with clinically relevant hepatic or renal impairment.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática No se han efectuado estudios en pacientes con deterioro clínicamente relevante de la función hepática o renal.
Therefore, this medicinal product should be used with caution in such patients.
Por consiguiente, este medicamento debe usarse con precaución en dichos pacientes.
Paediatric population There is no experience in children.
Población pediátrica No hay experiencia en niños.
Elderly patients There are no special instructions for use in elderly patients with regular organ function.
Pacientes de edad avanzada No existen instrucciones especiales para el uso de este medicamento en pacientes de edad avanzada con función orgánica normal.
• Hypersensitivity to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins. • Acute or chronic types of porphyria. • Pregnancy (see sections 4.6 and 5.3)
• Hipersensibilidad al clorhidrato de ácido 5-aminolevulínico o a las porfirinas. • Porfiria de tipo agudo o crónico. • Embarazo (ver secciones 4.6 y 5.3)
5-ALA-induced fluorescence of brain tissue does not provide information about the tissue’ s underlying neurological function.
La fluorescencia del tejido cerebral inducida por el 5-ALA no proporciona información sobre la función neurológica subyacente del tejido.
Therefore, resection of fluorescing tissue should be weighed up carefully against the neurological function of fluorescing tissue.
Por lo tanto, la resección del tejido fluorescente debe sopesarse cuidadosamente teniendo en cuenta la función neurológica que éste desempeña.
Special care must be taken in patients with a tumour in the immediate vicinity of an important neurological function and pre-existing focal deficits (e. g. aphasia, vision disturbances, paresis etc.) that do not improve on corticosteroid treatment.
Es preciso tener especial cuidado en los pacientes que presentan un tumor situado en la inmediata vecindad de una zona donde reside una función neurológica importante y déficits focales preexistentes (p. ej., afasia, alteraciones visuales, paresia) que no mejoran con el tratamiento con corticosteroides.
Fluorescence-guided resection in these patients has been found to impose a higher risk of critical neurological deficits.
Se ha constatado que la resección guiada por fluorescencia en estos pacientes conlleva un riesgo más alto de déficits neurológicos críticos.
A safe distance to eloquent cortical areas and subcortical structures of at least 1 cm should be maintained independent of the degree of fluorescence.
Independientemente del grado de fluorescencia, debe mantenerse una distancia de seguridad de al menos 1 cm con respecto a las áreas corticales funcionales y las estructuras subcorticales.
In all patients with a tumour in the vicinity of an important neurological function, either pre- or intraoperative measures should be used to localise that function relative to the tumour in order to maintain safety distances.
En todos los pacientes con que presentan un tumor situado en la vecindad de una zona donde reside una función neurológica importante, deben utilizarse medidas preoperatorias o intraoperatorias encaminadas a determinar la ubicación de dicha función con respecto al tumor con el fin de mantener las distancias de seguridad.
After administration of this medicinal product, exposure of eyes and skin to strong light sources (e. g. operating illumination, direct sunlight or brightly focused indoor light) should be avoided for 24 hours.
Tras la administración de este medicamento, debe evitarse durante 24 horas la exposición de los ojos y la piel a fuentes lumínicas intensas (p. ej., iluminación quirúrgica, luz solar directa o luz interior concentrada brillante).
Co-administration with other potentially phototoxic substances (e. g. tetracyclines, sulfonamides, fluoroquinolones, hypericin extracts) should be avoided (see also section 5.3).
Debe evitarse la administración concomitante de otras sustancias potencialmente fototóxicas (p ej., tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, extractos de hipericina) (ver también la sección 5.3).
Within 24 hours after administration, other potentially hepatotoxic medicinal products should be avoided.
Asimismo, durante las 24 horas siguientes a la administración, debe evitarse el uso de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos.
In patients with pre-existing cardiovascular disease, this medicinal product should be used with caution since literature reports have shown decreased systolic and diastolic blood pressures, pulmonary artery systolic and diastolic pressures as well as pulmonary vascular resistance.
En los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente, este medicamento debe usarse con precaución, dado que en algunos informes de la bibliografía pertinente se ha notificado un descenso en los niveles de presión arterial sistólica y diastólica, en los niveles de presión sistólica y diastólica de la arteria pulmonar y en la resistencia vascular pulmonar.
One case of an increased phototoxic reaction (severe sunburn lasting for 5 days) has been reported in a patient after co-administration of 5-aminolevulinic acid and a hypericin extract (a known phototoxic agent).
Se ha notificado un caso de reacción fototóxica aumentada (quemadura solar grave de 5 días de duración) en un paciente tras la administración concomitante de ácido 5-aminolevulínico y un extracto de hipericina (un agente fototóxico conocido).
Patients should not be exposed to any photosensitizing agent up to 2 weeks after administration of Gliolan.
No se debe exponer a los pacientes a ningún agente fotosensibilizante durante las 2 semanas siguientes a la administración de Gliolan.
Use in pregnancy There are no adequate data from the use of this medicinal product in pregnant woman.
Uso durante el embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de este medicamento en mujeres embarazadas.
Some limited animal studies suggest an embryotoxic acitivity of 5-ALA plus light exposure (see section 5.3).
Algunos estudios limitados en animales sugieren la existencia de actividad embriotóxica en relación con el uso de 5-ALA más exposición lumínica (ver sección 5.3).
Therefore, this medicinal product should not be used during pregnancy.
Por lo tanto, este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo.
Use in lactation It is unknown whether 5-ALA or its metabolite PPIX are excreted in human breast milk.
Uso durante la lactancia No se sabe si el 5-ALA o su metabolito, la PPIX, se excretan con la leche materna en los seres humanos.
The excretion of 5-ALA or PPIX in milk has not been studied in animals.
La excreción con la leche del 5-ALA o la PPIX no se ha estudiado en animales.
Breast-feeding should be interrupted for 24 hours after treatment with this medicinal product.
La lactancia debe interrumpirse durante 24 horas después del tratamiento con este medicamento.
Gliolan has no influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de Gliolan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
3
3 4.8 Reacciones adversas
- immediate reactions occurring after oral administration of the medicinal product before induction
- reacciones inmediatas que aparecen tras la administración oral del medicamento antes de la
of anaesthesia (= active substance-specific side effects)
inducción de la anestesia (= efectos colaterales específicos del principio activo)
- combined effects of 5-ALA, anaesthesia, and tumour resection (= procedure-specific side effects).
- efectos combinados del 5-ALA, la anestesia y la resección tumoral (= efectos colaterales
Very common (≥ 1/ 10) Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) Very rare (≤ 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Muy frecuentes (≥ 1/ 10) Frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) Muy raras (< 1/ 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Substance-specific side effects:
Reacciones adversas específicas del principio activo:
Cardiac disorders Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos cardiacos Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Photosensitivity reaction, photodermatosis
Poco frecuentes: hipotensión Poco frecuentes: náuseas Poco frecuentes: reacción de fotosensibilidad, fotodermatosis
The extent and frequency of procedure-related neurological side effects depend on the localisation of the brain tumour and the degree of resection of tumour tissue lying in eloquent brain areas (see section 4.4).
Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento La magnitud y la frecuencia de las Reacciones adversas neurológicas relacionadas con el procedimiento dependen de la localización del tumor cerebral y del grado de resección de tejido tumoral localizado en áreas cerebrales funcionales (ver sección 4.4).
Blood and lymphatic system disorders
Trastornos de la sangre y del Muy frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucocitosis sistema linfático Trastornos del sistema nervioso
Very common:
Frecuentes:
Nervous system disorders
Muy raros:
Hypesthesia
trastornos neurológicos (p ej., hemiparesia, afasia, convulsiones, hemianopsia) hipoestesia
Cardiac disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Trastornos cardiacos Trastornos vasculares Trastornos gastrointestinales
Hypotension Common:
Poco frecuentes:
Thromboembolism Common:
Frecuentes:
Vomiting, nausea Very rare:
Frecuentes:
Diarrhoea
Muy raros:
Blood bilirubin increased, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Gamma glutamyltransferase increased, Blood amylase increased
Muy frecuentes: aumento de las concentraciones sanguíneas de bilirrubina, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la gamma glutamil transferasa, aumento de las concentraciones sanguíneas de amilasa
In a single-arm study including 21 healthy male volunteers, erythema of the skin could be provoked by direct exposure to UVA light up to 24 hours after oral application of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl.
En un estudio de un solo grupo en el que participaron 21 varones voluntarios sanos, se pudo provocar un eritema cutáneo mediante exposición directa a la luz UVA hasta 24 horas después de la administración oral de 20 mg/ kg de peso corporal de 5-ALA HCl.
Possibly drug-related mild nausea was reported in 1out of 21 volunteers.
Se notificaron náuseas de grado leve posiblemente relacionadas con el medicamento en 1 de los 21 voluntarios.
In another single-centre study, 21 patients with malignant glioma received 0.2, 2, or 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl followed by fluorescence-guided tumour resection.
En otro estudio realizado en un solo centro, 21 pacientes con glioma maligno recibieron 0,2, 2 ó 20 mg/ kg de peso corporal de 5-ALA HCl, seguidos de resección tumoral guiada por fluorescencia.
The only adverse reaction reported in this trial was one case of mild sunburn occurring in a patient treated with the highest dose.
La única reacción adversa notificada en este ensayo fue un caso de quemadura solar de grado leve que ocurrió en un paciente tratado con la dosis más alta.
In a single-arm study including 36 patients with malignant glioma, drug-related adverse events were reported in 4 patients (one patient: mild diarrhoea, one patient: moderate hypesthesia, one patient: moderate chills, and one patient: arterial hypotension 30 minutes after application of 5-ALA HCl).
4 En un estudio de un solo grupo en el que participaron 36 pacientes con glioma maligno, se notificaron en 4 pacientes distintas reacciones adversas relacionadas con el medicamento (un paciente presentaba diarrea de grado leve otro hipoestesia de grado moderado; en el tercero se observaronescalofríos de grado moderado; yel último presentó hipotensión arterial 30 minutos después de la administración del 5-ALA HCl).
All patients received the medicinal product in a dose of 20 mg/ kg body weight and underwent fluorescence-guided resection.
Todos los pacientes recibieron el medicamento en dosis de 20 mg/ kg de peso corporal y fueron sometidos a resección guiada por fluorescencia.
Follow-up time was 28 days.
El periodo de seguimiento fue de 28 días.
4 In a comparative, unblinded phase-III trial (MC-ALS.3/ GLI), 201 patients with malignant gliomas received 5-ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight and 176 of these patients underwent fluorescence-guided resection with subsequent radiotherapy.
En un ensayo comparativo y no enmascarado de fase III (MC-ALS.3/ GLI), 201 pacientes con gliomas malignos recibieron 5-ALA HCl en dosis de 20 mg/ kg de peso corporal y 176 de estos pacientes fueron sometidos a resección guiada por fluorescencia con posterior radioterapia.
173 patients received standard resection without administration of the medicinal product and subsequent radiotherapy.
Por otro lado, 173 pacientes fueron sometidos a resección estándar sin administración del medicamento y a posterior radioterapia.
Follow-up time comprised at least 180 days after administration.
El periodo de seguimiento duró un mínimo de 180 días después de la administración.
At least possibly related adverse reactions were reported in 2/ 201 (1.0%) patients: mild vomiting 48 hours after surgery, and mild photosensitivity 48 hours after study surgery.
Se notificaron reacciones adversas al menos posiblemente relacionadas con el medicamento en 2 de los 201 pacientes (el 1,0%): vómitos de grado leve 48 horas después de la cirugía y fotosensibilidad de grado leve 48 horas después de la cirugía del estudio.
Another patient accidentally received an overdose of the medicinal product (3000 mg instead of 1580 mg).
Otro paciente recibió accidentalmente una sobredosis del medicamento (3000 mg en lugar de 1580 mg).
Respiratory insufficiency, which was reported in this patient, was managed by adaptation of ventilation and resolved completely.
La insuficiencia respiratoria que se notificó en este paciente se trató mediante adaptación de la ventilación y se resolvió completamente.
A more pronounced transient increase of liver enzymes without clinical symptoms was observed in the 5-ALA HCl- treated patients.
En los pacientes tratados con 5-ALA HCl se observó un aumento transitorio más pronunciado de las enzimas hepáticas sin síntomas clínicos.
Peak values occurred between 7 and 14 days after administration.
Los valores máximos se produjeron entre 7 y 14 días después de la administración.
Increased levels of amylase, total bilirubin, and leukocytes, but decreased levels of thrombocytes and erythrocytes were observed, however differences between treatment groups were not statistically significant.
Se observaron concentraciones aumentadas de amilasa, bilirrubina total y leucocitos y concentraciones disminuidas de plaquetas y eritrocitos, pero las diferencias entre los grupos de tratamiento no fueron estadísticamente significativas.
Within a clinical trial, a 63-year old patient with known cardiovascular disease was accidentally given an overdose of 5-ALA HCl (3000 mg instead of 1580 mg).
En un ensayo clínico, a un paciente de 63 años con enfermedad cardiovascular conocida se le administró accidentalmente una sobredosis de 5-ALA HCl (3000 mg en lugar de 1580 mg).
During surgery he developed respiratory insufficiency, which was managed by adaptation of ventilation.
Durante la cirugía, presentó insuficiencia respiratoria que se trató mediante adaptación de la ventilación.
After surgery the patient also displayed facial erythema.
Tras la cirugía, el paciente también presentó eritema facial.
It was stated that the patient had been exposed to more light than permitted for the trial.
Se notificó que el paciente había estado expuesto a más luz de la permitida en el ensayo.
Respiratory insufficiency and erythema completely resolved.
Tanto la insuficiencia respiratoria como el eritema se resolvieron por completo.
In the event of overdose, supportive measures should be provided as necessary, including sufficient protection from strong light sources (e. g. direct sunlight).
En caso de sobredosis, deben aplicarse las medidas de apoyo que resulten necesarias, incluida una suficiente protección frente a las fuentes lumínicas intensas (p. ej., luz solar directa).
Pharmacotherapeutic group: sensitisers used in photodynamic therapy, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: agentes utilizados en la terapia fotodinámica; código ATC:
5-aminolevulinic acid (5-ALA), the active substance of Gliolan, is a natural biochemical precursor of heme that is metabolised in a series of enzymatic reactions to fluorescent porphyrins, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
El ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), el principio activo de Gliolan, es un precursor bioquímico natural del hemo que se metaboliza mediante una serie de reacciones enzimáticas a porfirinas fluorescentes, especialmente a protoporfirina IX (PPIX).
5-ALA synthesis is regulated by an intracellular pool of free heme via a negative feedback mechanism.
Un depósito de reserva intracelular de hemo libre regula la síntesis de 5-ALA mediante un mecanismo de retroalimentación negativo.
Systemic administration of 5-ALA results in an overload of the cellular porphyrin metabolism and accumulation of PPIX in various epithelia and cancer tissues.
La administración sistémica de 5-ALA da lugar a una sobrecarga del metabolismo celular de las porfirinas y a la acumulación de PPIX en diversos epitelios y tejidos cancerosos.
Malignant glioma tissue (WHO-grade III and IV, e. g. glioblastoma multiforme, gliosarcoma or anaplastic astrocytoma) has also been demonstrated to synthesise and accumulate porphyrins in response to 5-ALA administration.
También se ha demostrado que el tejido de los gliomas malignos (de grados III y IV de la OMS, p. ej., glioblastoma multiforme, gliosarcoma o astrocitoma anaplásico) sintetiza y acumula porfirinas en respuesta a la administración de 5-ALA.
The concentration of PPIX is significantly lower in white matter than in cortex and tumour.
La concentración de PPIX es significativamente más baja en la sustancia blanca que en la corteza y el tumor.
Tissue surrounding the tumour and normal brain may also be affected.
El tejido que circunda al tumor y el cerebro normal también pueden resultar afectados.
However, 5-ALA induced PPIX formation is significantly higher in malignant tissue than in normal brain.
Sin embargo, la formación de PPIX inducida por 5-ALA es significativamente más alta en el tejido maligno que en el cerebro normal.
In contrast, in low-grade tumours (WHO-grade I and II, e. g. medulloblastoma, oligodendroglioma) no fluorescence could be observed after application of the active substance.
5 Por el contrario, en los tumores de bajo grado (grados I y II de la OMS, p. ej., meduloblastoma, oligodendroglioma) no se pudo observar fluorescencia tras la administración del principio activo.
Brain metastases revealed inconsistent or no fluorescence.
Las metástasis cerebrales tampoco mostraron fluorescencia o ésta no era uniforme.
The phenomenon of PPIX accumulation in WHO grade III and IV malignant gliomas may be explained by higher 5-ALA uptake into the tumour tissue or an altered pattern of expression or activity of enzymes (e. g.
El fenómeno de la acumulación de PPIX en los gliomas malignos de grados III y IV de la OMS se puede explicar por una mayor captación de 5-ALA en el tejido tumoral o por un patrón alterado de expresión o actividad de las enzimas (p. ej., de la ferroquelatasa) implicadas en la biosíntesis de hemoglobina en las células tumorales.
Explanations for higher 5-ALA uptake include a disrupted blood-brain barrier, increased neo-vascularisation, and the overexpression of membrane transporters in glioma tissue.
Entre las posibles explicaciones para esta captación aumentada de 5-ALA se encuentran una interrupción de la barrera hematoencefálica, un aumento de la neovascularización y una sobreexpresión de los transportadores de membrana en el tejido del glioma.
After excitation with blue light (λ =400-410 nm), PPIX is strongly fluorescent (peak at λ =635 nm) and can be visualised after appropriate modifications to a standard neurosurgical microscope.
Tras la excitación con luz azul (λ =400-410 nm), la PPIX es intensamente fluorescente (pico a λ =635 nm) y puede visualizarse tras la realización de una serie de modificaciones pertinentes en un microscopio neuroquirúrgico estándar.
5 Fluorescence emission can be classified as intense (solid) red fluorescence (corresponds to vital, solid tumour tissue) and vague pink fluorescence (corresponds to infiltrating tumour cells), whereas normal brain tissue lacking enhanced PPIX levels reflects the violet-blue light and appears blue.
La emisión de fluorescencia se puede clasificar como intensa (sólida) fluorescencia roja (corresponde a tejido tumoral sólido y vital) y como vaga fluorescencia rosa (corresponde a células tumorales infiltrantes), en tanto que el tejido cerebral normal exento de niveles aumentados de PPIX refleja la luz azul-violeta y aparece de color azul.
Higher doses of 5-ALA HCl enhanced the fluorescence quality and the fluorescence extent of the tumour core compared to demarcation of the tumour core under standard white illumination in a monotone, non-falling fashion.
En un ensayo de fase I/ II en el que participaron 21 pacientes, se detectó una relación dosis-eficacia entre los niveles de dosificación y la extensión y la calidad de la fluorescencia en el núcleo tumoral: dosis más altas de 5-ALA HCl potenciaron la calidad y la extensión de la fluorescencia en el núcleo tumoral en comparación con la demarcación de éste bajo iluminación blanca estándar de modo monótono y no descendente.
The highest dose (20 mg/ kg body weight) was determined to be the most efficient.
Se determinó que la dosis más alta (20 mg/ kg de peso corporal) era la más eficaz.
A positive predictive value of tissue fluorescence of 84.8% (90% CI:
Se encontró un valor predictivo positivo de la fluorescencia tisular del 84,8% (IC del 90%:
70.7 %-93.8%) was found.
70,7%-93,8%).
This value was defined as the percentage of patients with positive tumour cell identification in all biopsies taken from areas of weak and strong fluorescence.
Este valor se definió como el porcentaje de pacientes con identificación de células tumorales positiva en todas las biopsias extraídas de zonas de fluorescencia débil e intensa.
The positive predictive value of strong fluorescence was higher (100.0%; 90% CI:
El valor predictivo positivo de la fluorescencia intensa fue mayor (100,0%; IC del 90%:
91.1 %-100.0%) than of weak fluorescence (83.3%; 90% CI:
91,1%-100,0%) que el de la fluorescencia débil (83,3%; IC del 90%:
68.1 %-93.2%).
68,1%-93,2%).
Results were based on a phase-II trial including 33 patients receiving 5- ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight.
Los resultados se basaron en un ensayo de fase II en el que participaron 33 pacientes tratados con 5-ALA HCl en dosis de 20 mg/ kg de peso corporal.
The resulting fluorescence was used as an intraoperative marker for malignant glioma tissue with the aim of improving the surgical resection of these tumours.
La fluorescencia resultante se utilizó como marcador intraoperatorio para el tejido de glioma maligno con el fin de mejorar la resección quirúrgica de estos tumores.
In a phase-III trial with 349 patients with suspected malignant glioma amenable to complete resection of contrast-enhancing tumour were randomised to fluorescence-guided resection after administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl or conventional resection under white light.
En un ensayo de fase III en el que participaron 349 pacientes con presunto glioma maligno candidato a resección completa del tejido tumoral potenciador de contraste, se aleatorizó a los pacientes a resección guiada por fluorescencia tras la administración de 20 mg/ kg de peso corporal de 5-ALA HCl o a resección convencional bajo luz blanca.
Contrast-enhancing tumour was resected in 64% of patients in the experimental group compared to 38% in the control- group (p < 0.001).
El tejido tumoral potenciador de contraste se resecó por completo en un 64% de los pacientes del grupo experimental, frente a un 38% de los pacientes del grupo control (p < 0,001).
At the visit six months after tumour resection, 20.5% of 5-ALA-treated-patients and 11% of patients who underwent standard surgery were alive at the six-month visit without progression.
En la visita efectuada seis meses después de la resección tumoral, el 20,5% de los pacientes tratados con 5-ALA y el 11% de los pacientes sometidos a cirugía estándar estaban vivos y sin progresión.
The difference was statistically significant using the chi-square test (p=0.015).
La diferencia era estadísticamente significativa usando la prueba de chi cuadrado (p=0,015).
No significant increase in overall survival has been observed in this study, however, the trial was not powered to detect such a difference.
En este estudio no se observó un aumento significativo de la supervivencia global; no obstante, el ensayo no contaba con la potencia estadística necesaria para detectar tal diferencia.
General characteristics This medicinal product shows good solubility in aqueous solutions.
Características generales Este medicamento presenta una buena solubilidad en las soluciones acuosas.
After ingestion, 5-ALA itself is not fluorescent but is taken up by tumour tissue (see section 5.1) and is intracellularily metabolised to fluorescent porphyrins, predominantly protoporphyrin IX (PPIX).
Tras la ingestión, el 5-ALA no es fluorescente por sí mismo pero es captado por el tejido tumoral (ver sección 5.1) y sufre un metabolismo intracelular que da lugar a porfirinas fluorescentes, sobre todo protoporfirina IX (PPIX).
Absorption 5-ALA HCl as drinking solution is rapidly and completely absorbed and peak plasma levels of 5-ALA are reached 0.5– 2 hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight.
6 Absorción El 5-ALA HCl en forma de solución bebible se absorbe rápida y completamente y las concentraciones plasmáticas máximas de 5-ALA se alcanzan 0,5-2 horas después de la administración oral de 20 mg/ kg de peso corporal.
Plasma levels return to baseline values 24 hours after administration of an oral dose of 20 mg/ kg body weight.
Las concentraciones plasmáticas retornan a los valores basales 24 horas después de la administración de una dosis oral de 20 mg/ kg de peso corporal.
The influence of food has not been investigated because this medicinal product is generally given on empty stomach prior to induction of anaesthesia.
No se ha estudiado la influencia de los alimentos debido a que este medicamento se suele administrar con el estómago vacío antes de la inducción de la anestesia.
Distribution and Biotransformation 5-ALA is preferentially taken up by the liver, kidney, endothelials and skin as well as by malignant gliomas (WHO grade III and IV) and metabolised to fluorescent PPIX.
Distribución y biotransformación El 5-ALA es captado preferentemente por el hígado, el riñón, los endotelios y la piel, así como por los gliomas malignos (de grados III y IV de la OMS), y metabolizado a PPIX fluorescente.
Four hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl, the maximum PPIX plasma level is reached.
Las concentraciones plasmáticas máximas de PPIX se alcanzan cuatro horas después de la administración oral de 20 mg/ kg de peso corporal de 5-ALA HCl.
PPIX plasma levels rapidly decline during the subsequent 20 hours and are not detectable anymore 48 hours after administration.
Las concentraciones plasmáticas de PPIX disminuyen rápidamente durante las 20 horas siguientes y dejan de ser detectables 48 horas después de la administración.
At the recommended oral dose of 20 mg/ kg body weight, tumour to normal brain fluorescence ratios are usually high and offer lucid contrast for visual perception of tumour tissue under violet-blue light for at least 9 hours.
A la dosis oral recomendada de 20 mg/ kg de peso corporal, los cocientes de fluorescencia entre el tumor y el cerebro normal son generalmente altos y ofrecen un lúcido contraste para la percepción visual del tejido tumoral bajo luz azul-violeta durante un mínimo de 9 horas.
6 Besides tumour tissue, faint fluorescence of the choroid plexus was reported.
Además del tejido tumoral, se ha notificado una tenue fluorescencia del plexo coroideo.
5-ALA is also taken up and metabolised to PPIX by other tissues, e. g. liver, kidneys or skin (see section 4.4).
El 5-ALA también es captado y metabolizado a PPIX por otros tejidos, como, p. ej., el hígado, los riñones o la piel (ver sección 4.4).
Plasma protein binding of 5-ALA is unknown.
La unión a proteínas plasmáticas del 5-ALA es desconocida.
Elimination 5-ALA is eliminated quickly with a terminal half-life of 1-3 hours.
Eliminación El 5-ALA se elimina rápidamente con una semivida terminal de 1-3 horas.
Approximately 30% of an orally administered dose of 20 mg/ kg body weight are excreted unchanged in urine within 12 hours.
Aproximadamente el 30% de una dosis de 20 mg/ kg de peso corporal administrada por vía oral se excreta sin cambios por la orina en un periodo de 12 horas.
Linearity/ non-linearity There is dose proportionality between AUC0-inf. of 5-ALA values and different oral doses of this medicinal product.
Linealidad / no linealidad Existe una proporcionalidad de dosis entre el AUC0-inf. de los valores de 5-ALA y las diferentes dosis orales de este medicamento.
Patients with renal or hepatic impairment Pharmacokinetics of 5-ALA in patients with renal or liver impairment has not been investigated.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática No se ha investigado la farmacocinética del 5-ALA en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Standard safety pharmacology experiments were performed under light protection in the mouse, rat and dog.
Se han realizado experimentos farmacológicos de seguridad estándar bajo protección lumínica en ratones, ratas y perros.
5-ALA HCl administration does not influence the function of the gastro-intestinal and central nervous systems.
La administración de 5-ALA no influye sobre el funcionamiento del tracto gastrointestinal ni del sistema nervioso central.
A slight increase in saluresis cannot be excluded.
No se puede descartar un ligero aumento de la natriuresis.
Single administration of high doses of 5-ALA HCl to mice or rats leads to unspecific findings of intolerance without macroscopic abnormalities or signs of delayed toxicity.
La administración única de altas dosis de 5-ALA HCl a ratones o ratas lleva a hallazgos inespecíficos de intolerancia sin anomalías macroscópicas ni signos de toxicidad retardada.
Repeat-dose toxicity studies performed in rats and dogs demonstrate dose-dependent adverse reactions affecting changes in bile duct histology (non-reversible within a 14 day recovery period), transient increase in transaminases, LDH, total bilirubin, total cholesterin, creatinine, urea and vomiting (only in dogs).
Los estudios de toxicidad de dosis repetidas efectuados en ratas y perros demuestran la existencia de reacciones adversas dependientes de la dosis que consisten en cambios en la histología de los conductos biliares (no reversibles durante un periodo de recuperación de 14 días), un aumento transitorio de las transaminasas, la LDH, la bilirrubina total, el colesterol total, la creatinina y la urea y vómitos (sólo en perros).
Signs of systemic toxicity (cardiovascular and respiratory parameters) occurred at higher doses in the anaesthetised dog: at 45 mg/ kg body weight intravenously a slight decrease in peripheral arterial blood pressure and systolic left ventricular pressure was recorded.
En dosis más altas, se produjeron signos de toxicidad sistémica (parámetros cardiovasculares y respiratorios) en perros anestesiados: con dosis de 45 mg/ kg de peso corporal por vía intravenosa, se registró un ligero descenso de la presión arterial periférica y de la presión sistólica del ventrículo izquierdo.
Five minutes after administration, the baseline values had been reached again.
Cinco minutos después de la administración, se habían alcanzado de nuevo los valores basales.
The cardiovascular effects seen are considered to be related to the intravenous route of administration.
Los efectos cardiovasculares observados se consideran relacionados con la vía de administración intravenosa.
Phototoxicity observed after 5-ALA HCl treatment in vitro and in vivo is obviously closely related to dose- and time- dependent induction of PPIX synthesis in the irradiated cells or tissues.
La fototoxicidad observada tras el tratamiento in vitro e in vivo con 5-ALA HCl guarda, de forma obvia, una estrecha relación con la inducción de la síntesis de PPIX dependiente de la dosis y del
Destruction of sebaceous cells, focal epidermal necrosis with a transient acute inflammation and diffuse reactive changes in the keratinocytes as well as transient secondary oedema and inflammation of dermis are observed.
Se observan destrucción de las células sebáceas, necrosis epidérmica focal con inflamación aguda transitoria y cambios reactivos difusos en los queratinocitos, así como edema secundario transitorio e inflamación de la dermis.
Light exposed skin recovered completely except for a persistent reduction in the number of hair follicles.
La piel expuesta a la luz se recuperó por completo, excepto por una persistente reducción en el número de folículos pilosos.
Accordingly, general light protective measures of eyes and skin are recommended for at least 24 hours after administration of this medicinal product.
Por ello, se recomienda adoptar medidas generales de protección frente a la luz para la piel y los ojos durante al menos 24 horas después de la administración de este medicamento.
Although pivotal studies on the reproductive and developmental behaviour of 5-ALA have not been performed, it can be concluded that 5-ALA induced porphyrin synthesis may lead to embryotoxic activity in mouse, rat and chick embryos only under the condition of direct concomitant light exposure.
Aunque no se han realizado estudios fundamentales sobre el 5-ALA en relación con los procesos de reproducción y desarrollo, se puede concluir que la síntesis de porfirinas inducida por el 5-ALA puede causar actividad embriotóxica en los embriones de ratón, rata y pollo únicamente en condiciones de exposición lumínica directa concomitante.
This medicinal product should, therefore, not be administered to pregnant women.
Por consiguiente, este medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas.
Excessive single dose treatment of rats with 5-ALA reversibly impaired male fertility for two weeks after dosing.
El tratamiento con una dosis única excesiva de 5-ALA en ratas provocó un deterioro reversible de la fertilidad en los machos durante las dos semanas siguientes a la administración de la dosis.
The majority of genotoxicity studies performed in the dark do not reveal a genotoxic potential of 5-ALA.
La mayoría de los estudios de genotoxicidad realizados en la oscuridad no han revelado un potencial genotóxico del 5-ALA.
The compound potentially induces photogenotoxicity after subsequent irradiation or light exposure which is obviously related to the induction of porphyrin synthesis.
Potencialmente, el compuesto induce fotogenotoxicidad tras irradiación o exposición lumínica subsiguiente, lo que está obviamente relacionado con la inducción de la síntesis de porfirinas.
Long-term in vivo carcinogenicity studies have not been conducted.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad in vivo a largo plazo.
However, considering the therapeutic indication, a single oral treatment with 5-ALA HCl might not be related to any serious potential carcinogenic risk.
No obstante, teniendo en cuenta su indicación terapéutica, es posible que un tratamiento único por vía oral con 5-ALA HCl no se relacione con ningún riesgo carcinogénico potencial serio.
The reconstituted solution is physically-chemically stable for 24 hours at 25ºC.
La solución reconstituida es fisicoquímicamente estable durante 24 horas a 25ºC.
Colourless type II glass vial, with rubber stopper.
Vial de vidrio tipo II incoloro, con tapón de caucho.
Pack sizes:
Tamaños de envases:
1, 2 and 10 vials of powder.
1, 2 y 10 viales de polvo.
The oral solution is prepared by dissolving the amount of powder of one vial in 50 ml of tap water.
La solución oral se prepara disolviendo la cantidad de polvo incluida en un vial en 50 ml de agua potable.
The reconstituted solution is a clear and colourless to slightly yellowish fluid.
La solución reconstituida es un líquido claro de aspecto incoloro a ligeramente amarillento.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
8 La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
Single use vial – discard any content remaining after first use.
Vial de un solo uso: desechar todo el contenido restante tras el primer uso.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Germany Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
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medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Germany
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The Marketing Authorisation Holder in agreement with the competent authorities in the Member States shall implement, prior to launch:
Antes del lanzamiento del producto, el titular de la autorización de comercialización, en convenio con las autoridades competentes de los Estados Miembros, pondrá en marcha:
− A training course for neurosurgeons which is aimed at risk minimisation and to support safe and effective use for the product.
− Un curso de formación para neurocirujanos destinado a minimizar los riesgos y a respaldar el uso seguro y eficaz del producto.
a) Theory and core principles of Gliolan-fluorescence-guided surgery and malignant glioma resection, including methods of eloquent sites identification; b) On-site instructions on the use of the fluorescence-microscope, including pitfalls and recognition of problems; c) Differentiation of fluorescence intensity, maintaining safety distances from eloquent areas, etc. d) The practice of Gliolan-fluorescence-guided surgery (including participation in at least one cases using Gliolan-fluorescence-guided surgery in the operating room with on-site instructions on the use of the microscope or demonstration of a fluorescence-guided resection by video); e) The current understanding of the benefits and risks of cytoreductive surgery in the management of patients with malignant gliomas; f) The theoretical base for porphyrin accumulation in malignant gliomas; g) The technical principles behind fluorescence-guided resections using Gliolan; h) How to identify suitable candidates for fluorescence-guided resections using Gliolan; i) How to apply Gliolan in the correct dosage and timing regimen, and to understand the importance of concurrent corticosteroids; j) How to identify patients at risk for neurological deficits using fluorescence-guided resections with Gliolan with special focus on aphasias and other critical focal deficits;
a) La teoría y los principios fundamentales de la cirugía guiada por fluorescencia mediante el uso de Gliolan y la resección de los gliomas malignos, incluidos los métodos de identificación de las regiones funcionales b) Las instrucciones internas del centro sobre el uso del microscopio de fluorescencia, incluidos sus inconvenientes y el reconocimiento de problemas c) La diferenciación de la intensidad de la fluorescencia, el mantenimiento de las distancias de seguridad con respecto a las áreas funcionales, etc. d) La práctica de la cirugía guiada por fluorescencia mediante el uso de Gliolan (incluida la participación en al menos un caso de cirugía guiada por fluorescencia mediante el uso de Gliolan en un quirófano con las instrucciones internas del centro sobre el uso del microscopio o una demostración en vídeo de una resección guiada por fluorescencia) e) Los conocimientos actuales sobre los beneficios y los riesgos de la cirugía citorreductora en el tratamiento de los pacientes con gliomas malignos f) La base teórica de la acumulación de porfirinas en los gliomas malignos g) Los principios técnicos que subyacen a las resecciones guiadas por fluorescencia mediante el uso de Gliolan h) Cómo identificar candidatos adecuados para las resecciones guiadas por fluorescencia mediante el uso de Gliolan
10 k) Techniques for intraoperative risk reduction (microsurgical technique, neurophysiological monitoring, choice of approach) and how to implement them; l) How to identify fluorescence for resection through using the operating microscope in a hands- on setting in the operating room; m) The benefits and risks of fluorescence-guided resections using Gliolan;
11 i) Cómo aplicar Gliolan siguiendo una pauta correcta en cuanto a dosificación como a momento de administración y comprensión de la importancia del uso concurrente de corticosteroides j) Cómo identificar a los pacientes ñeque presenten riesgo de sufrir déficits neurológicos utilizando las resecciones guiadas por fluorescencia mediante el uso de Gliolan, con especial énfasis en las afasias y en otros déficits focales críticos k) Las técnicas de reducción intraoperatoria del riesgo (técnicas microquirúrgicas, monitorización neurofisiológica, elección del abordaje) y cómo ponerlas en práctica l) Cómo identificar la fluorescencia con fines de resección a través del uso del microscopio quirúrgico en un entorno práctico de quirófano m) Los beneficios y los riesgos de las resecciones guiadas por fluorescencia mediante el uso de Gliolan
Minimum requirements for a qualified training centre are:
Los requisitos mínimos que debe cumplir un centro de formación cualificado son: