qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a long-term safety study of 65 HBeAg positive patients with compensated liver disease (after a median exposure of 234 weeks), 6 patients (9%) had confirmed increases in serum creatinine of at least 0.5 mg/ dl from baseline with 2 patients discontinuing from the study due to the elevated serum creatinine concentration.
En un ensayo de seguridad a largo plazo con 65 pacientes HBeAg positivo con enfermedad hepática compensada (tras una exposición media de 234 semanas), 6 pacientes (9%) confirmaron incrementos de creatinina sérica de al menos 0,5 mg/ dl respecto al nivel basal, con 2 pacientes que interrumpieron el ensayo debido a la elevada concentración de creatinina sérica.
Patients with a confirmed increase in creatinine of ≥ 0.3 mg/ dl by week 48 were at a statistically significant higher risk of a subsequent confirmed increase in creatinine of ≥ 0.5 mg/ dl.
Los pacientes con un incremento confirmado de creatinina de ≥ 0,3 mg/ dl en la semana 48 tuvieron un riesgo mayor estadísticamente significativo de un posterior incremento confirmado de creatinina de ≥ 0,5 mg/ dl.
Hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported each in 3% of patients on extended treatment.
Hipofosfatemia y disminución en las concentraciones de carnitina, se notificaron cada uno en el 3% de los pacientes con tratamiento ampliado.
7 Safety in patients with decompensated disease:
Seguridad en pacientes con enfermedad descompensada:
In patients with decompensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during up to 203 weeks of adefovir dipivoxil therapy were increased creatinine (7%) and asthenia (5%).
En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con adefovir dipivoxil hasta 203 semanas fueron incremento de la creatinina (7%) y astenia (5%).
Renal toxicity is an important feature of the safety profile of adefovir dipivoxil in patients with decompensated liver disease.
La toxicidad renal es un aspecto importante del perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
In clinical studies of wait-listed and post-liver transplantation patients, four percent (19/ 467) of patients discontinued treatment with adefovir dipivoxil due to renal adverse events.
En ensayos clínicos con pacientes en lista de espera y post-trasplante hepático, el cuatro por ciento (19/ 467) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con adefovir dipivoxil debido a los acontecimientos adversos renales.
Administration of 500 mg adefovir dipivoxil daily for 2 weeks and 250 mg daily for 12 weeks has been associated with the gastrointestinal disorders listed above and anorexia.
La administración de 500 mg de adefovir dipivoxil al día durante 2 semanas y de 250 mg al día durante 12 semanas se ha asociado con los trastornos gastrointestinales enumerados con anterioridad, y anorexia.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity, and standard supportive treatment applied as necessary.
Si ocurre una sobredosis, el paciente tiene que ser monitorizado por si presenta evidencias de toxicidad y aplicar, según convenga, el tratamiento habitual de soporte.
Adefovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of adefovir is 104 ml/ min.
Adefovir puede ser eliminado por hemodiálisis; la mediana del aclaramiento de adefovir durante la hemodiálisis alcanza 104 ml/ min.
The elimination of adefovir by peritoneal dialysis has not been studied.
No se ha estudiado la eliminación del adefovir a través de diálisis peritoneal.
Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code:
Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC:
Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate.
Adefovir dipivoxil, es un profármaco de adefovir de administración oral, nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las células de los mamíferos, donde se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática.
Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination.
8 (trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción de la cadena de DNA.
Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively.
El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del DNA de VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas α, β y γ, respectivamente del DNA humano.
Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
La semivida intracelular del difosfato de adefovir en linfocitos activados y en reposo es de 12 a 36 horas.
Adefovir is active against hepadnaviruses in vitro, including all common forms of lamivudine-resistant HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), famciclovir-associated mutations (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S or rtV207I) and hepatitis B immunoglobulin escape mutations (rtT128N and rtW153Q), and in in vivo animal models of hepadnavirus replication.
Adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variantes habituales del VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), mutaciones asociadas al famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (rtT128N y rtW153Q), y en modelos animales in vivo de replicación de hepadnavirus.
The demonstration of the benefit of adefovir dipivoxil is based on histological, virological, biochemical, and serological responses in adults with:
La demostración del beneficio de adefovir dipivoxil se basa en las respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica, en adultos con:
• HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
• hepatitis B crónica HBeAg-positiva o HBeAg-negativa y enfermedad hepática compensada.
• lamivudine-resistant HBV with either compensated or decompensated liver disease, including patients pre- and post-liver transplantation or co-infected with HIV.
• VHB resistente a lamivudina, con enfermedad hepática compensada o descompensada, incluyendo pacientes pre- y post– transplante hepático, o coinfectados con VIH.
In the majority of these studies adefovir dipivoxil 10 mg was added to ongoing lamivudine treatment in patients failing lamivudine therapy.
En la mayoría de estos estudios se añadió adefovir dipivoxil 10 mg al tratamiento en curso con lamivudina, en los pacientes que no respondían al tratamiento con lamivudina.
In these clinical studies patients had active viral replication (HBV DNA ≥ 100,000 copies/ ml) and elevated ALT levels (≥ 1.2 x Upper Limit of Normal (ULN)).
En estos estudios clínicos los pacientes tenían replicación viral activa (DNA del VHB ≥ 100.000 copias/ ml) y elevados niveles de ALT (≥ 1,2 x Límite Superior de la Normalidad (LSN)).
Experience in patients with compensated liver disease:
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada:
In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64%, 8 respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33%).
En dos estudios controlados con placebo (n total = 522) en pacientes con hepatitis B crónica, HBeAg-positiva o HBeAg-negativa, con hepatopatía compensada, se observó una mejoría histológica a las 48 semanas, comparada con el estado basal, de un número significativamente mayor de pacientes (p < 0,001) de los grupos tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil (53 y 64%, respectivamente) que de los tratados con placebo (25 y 33%).
Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score.
La mejoría se definió como un descenso del índice necroinflamatorio basal de Knodell de dos o más puntos, sin un empeoramiento asociado del índice de fibrosis de Knodell.
Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy.
Se observó una mejoría histológica, con independencia de las características demográficas basales y de la hepatitis B, e incluso del tratamiento previo con interferón alfa.
High baseline ALT levels (≥ 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (≥ 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ ml) were associated with greater histological improvement.
La mayor mejoría histológica estuvo asociada con niveles basales elevados de ALT (≥ 2 x LSN) y niveles (≥ 10) del Indice de Actividad de Histología de Knodell, y niveles bajos de DNA del VHB (< 7,6 log10 copias/ ml).
Blinded, ranked assessments of both necro- inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo- treated patients.
Los exámenes enmascarados y jerárquicos de la actividad necroinflamatoria y de la fibrosis basales y a las 48 semanas demostraron que los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil habían mejorado de las puntuaciones necroinflamatoria y de fibrosis con respecto a los tratados con placebo.
Assessment of the change in fibrosis after 48 weeks treatment using the Knodell scores confirms that patients treated with adefovir dipivoxil 10 mg had more regression and less progression of fibrosis than patients treated with placebo.
La evaluación de los cambios en la fibrosis tras 48 semanas de tratamiento con los índices de Knodell confirma que los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil experimentaron una mayor regresión y una menor progresión de la fibrosis que los tratados con placebo.
In the two studies mentioned above, treatment with 10 mg adefovir dipivoxil was associated with significant reductions in serum HBV DNA (3.52 and 3.91 log10 copies/ ml, respectively, versus 0.55 and 1.35 log10 copies/ ml), increased proportion of patients with normalisation of ALT (48 and 72% versus 16 and 29%) or increased proportion of patients with serum HBV DNA below the limits of quantification (< 400 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay) (21 and 51% versus 0%) when compared with placebo.
El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil se asoció, en los dos estudios ya mencionados, con reducciones significativas del DNA de VHB en el suero (3,52 y 3,91 log10 copias/ ml, respectivamente, frente a 0,55 y 1,35 log10 copias/ ml), un mayor porcentaje de normalizaciones de ALT (48 y 72% frente a 16 y 29%) y un mayor porcentaje de valores de DNA de VHB en el suero por debajo de los límites de cuantificación (< 400 copias/ ml valoración PCR Monitor Roche Amplicor) (21 y 51% frente a 0%) en comparación con el placebo.
In the study in HBeAg positive patients, HBeAg seroconversion (12%) and HBeAg loss (24%) was observed significantly more frequently in patients receiving 10 mg adefovir dipivoxil than in patients receiving placebo (6% and 11%, respectively) after 48 weeks of treatment.
En el estudio de los pacientes HBeAg positivos se observaron seroconversión frente a HBeAg (12%) y desaparición de HBeAg (24%) de un número significativamente mayor de pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil, en comparación con el placebo (6% y 11%, respectivamente), tras 48 semanas de tratamiento.
In the HBeAg positive study, treatment beyond 48 weeks resulted in further reductions in serum HBV DNA levels and increases in the proportion of patients with ALT normalisation, HBeAg loss and seroconversion.
9 En el estudio de HBeAg positivo, el tratamiento superior a 48 semanas dio como resultado reducciones adicionales en los niveles de DNA de VHB en el suero, e incrementos en la proporción de pacientes con normalización de ALT, pérdida de HBeAg y seroconversión.
In the HBeAg negative study patients on adefovir dipivoxil (0-48 weeks) were re-randomised in a blinded-manner to continue on adefovir dipivoxil or receive placebo for an additional 48 weeks.
En el estudio de pacientes HBeAg negativo, aquellos tratados con adefovir dipivoxil (0– 48 semanas) se realeatorizaron de forma ciega para continuar con adefovir dipivoxil o recibir placebo durante 48 semanas más.
At week 96, patients continuing on adefovir dipivoxil 10 mg had sustained suppression of serum HBV with maintenance of the reduction seen at week 48.
En la semana 96, los pacientes que continuaron con adefovir dipivoxil 10 mg tuvieron una supresión sostenida del VHB sérico con un mantenimiento de la reducción observada en la semana 48.
In over two thirds of patients suppression of serum HBV DNA was associated with normalisation of ALT levels.
En más de dos tercios de los pacientes la supresión del DNA del VHB estuvo asociada con la normalización de los niveles de ALT.
In most patients who stopped treatment with adefovir dipivoxil, serum HBV DNA and ALT levels returned towards baseline.
En la mayoría de los pacientes que suspendieron el tratamiento con adefovir dipivoxil, los niveles de ALT y de DNA del VHB volvieron a los basales.
Treatment with adefovir dipivoxil resulted in improvement in the liver fibrosis from baseline to 96 weeks therapy when analysed using the Ishak score (median change:
El tratamiento con adefovir dipivoxil dió como resultado una mejoría en la fibrosis hepática desde la situación basal hasta las 96 semanas de tratamiento cuando se analizó utilizando el índice de Ishak (cambio de la mediana: ∆ = -1).
No differences in the median fibrosis score were seen between groups using the Knodell fibrosis score.
No se vieron diferencias entre los grupos en la mediana del índice de fibrosis, utilizando el índice de fibrosis de Knodell.
Patients who completed the first 96 weeks of the HBeAg negative study and received adefovir dipivoxil treatment during weeks 49 to 96, were offered the opportunity to receive open-label treatment with adefovir dipivoxil from study week 97 through to week 240.
A los pacientes que completaron las primeras 96 semanas del estudio de HBeAg negativo y recibieron tratamiento de adefovir dipivoxil durante las semanas 49 a 96, se les ofreció la oportunidad de recibir tratamiento abierto con adefovir dipivoxil desde la semana 97 del estudio hasta la semana 240.
Serum HBV DNA levels remained undetectable and ALT levels normalised in approximately two thirds of patients following treatment with adefovir dipivoxil for up to 240 weeks.
Los niveles de DNA de VHB en el suero permanecieron indetectables y los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente dos tercios de los pacientes que siguieron el tratamiento con adefovir dipivoxil hasta las 240 semanas.
Clinically and statistically significant improvement in fibrosis was seen in the changes in Ishak scores from the start of adefovir dipivoxil treatment to the end of the study (week 240) (median change:
Se vieron mejorías clínica y estadísticamente significativas en la fibrosis, en los cambios en los índices Ishak desde el inicio del tratamiento con adefovir dipivoxil hasta el final del estudio (semana 240) (cambio de la mediana: ∆ = – 1).
By the end of the study, 7 of 12 patients (58%) with bridging fibrosis or cirrhosis at baseline, had an improved Ishak fibrosis score of ≥ 2 points.
Al final del estudio, 7 de 12 pacientes (58%) con fibrosis en puentes o cirrosis en el momento basal, tuvieron una mejoría en el índice de fibrosis de Ishak de ≥ 2 puntos.
Five patients achieved and maintained HBsAg seroconversion (HBsAg negative/ HBsAb positive).
Cinco pacientes alcanzaron y mantuvieron la seroconversión (HBsAg negativo/ HBsAb positivo).
Experience in patients pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV:
Experiencia en pacientes pre- y post– trasplante hepático con VHB resistente a lamivudina:
In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ ml, respectively, at week 48.
En un estudio clínico en 394 pacientes con hepatitis B crónica con VHB resistente a lamivudina (pre– trasplante hepático (n=186) y post– trasplante hepático (n=208), el tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg dio como resultado una reducción mediana del DNA del VHB en suero de 4,1 y 4,2 log10 copias/ ml, respectivamente, en la semana 48.
In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71%) patients and 64 of 159 (40%) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay).
En las cohortes pre-trasplante hepático y post-trasplante hepático, 77 de 109 pacientes (71%) y 64 de 159 pacientes (40%), respectivamente, alcanzaron niveles indetectables del DNA del VHB en la semana 48 (< 1.000 copias/ ml técnica PCR Monitor Roche Amplicor).
Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar
El tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg mostró una eficacia similar independientemente de los tipos de mutaciones de la DNA polimerasa del VHB resistentes a lamivudina en el momento basal.
Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score.
Se observaron mejorías o estabilización en el índice de Child-Pugh- Turcotte.
Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85% of the patients.
En la semana 48 se observó la normalización de ALT, albúmina, bilirrubina y tiempo de protrombina en 51– 85% de los pacientes.
In the pre-liver transplantation cohort, 25 of 33 (76%) patients achieved undetectable HBV DNA levels and 84% of patients had ALT normalisation at 96 weeks.
En la cohorte pre-trasplante hepático, 25 de 33 pacientes (76%) alcanzaron niveles indetectables de DNA del VHB y el 84% de los pacientes tuvo una normalización de ALT en 96 semanas.
In the post-liver transplantation cohort, 61 of 94 (65%) and 35 of 45 (78%) of patients achieved undetectable HBV DNA levels at 96 and 144 weeks, respectively, and 70% and 58% of patients had ALT normalisation at these study visits.
En la cohorte post-trasplante hepático, 61 de 94 (65%) y 35 de 45 (78%) de los pacientes alcanzaron niveles indetectables de DNA del VHB a 96 y 144 semanas, respectivamente, y el 70% y 58% de los pacientes tuvo una normalización de ALT en estas visitas del estudio.
The clinical significance of these findings as they relate to histological improvement is not known.
Se desconoce la significación clínica de estos hallazgos en relación con la mejoría histológica.
Experience in patients with compensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada y VHB resistente a lamivudina:
In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine.
En un estudio doble ciego y comparativo de pacientes con hepatitis B crónica y resistencia del VHB a lamivudina (n=58) no se observó ninguna reducción mediana del DNA de VHB tras 48 semanas de tratamiento con lamivudina, en comparación con el valor basal.
Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ ml and 3.59 log10 copies/ ml, respectively).
El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil, solo o combinado con lamivudina, determinó, a las 48 semanas, un descenso significativo y parecido de los valores medianos del DNA de VHB en el suero, con relación al valor basal (4,04 log10 copias/ ml y 3,59 log10 copias/ ml, respectivamente).
The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
No se ha establecido la significación clínica de estos cambios hallados en el DNA de VHB.
Experience in patients with decompensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
10 Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina:
In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
La adición de 10 mg de adefovir dipivoxil durante 52 semanas al tratamiento con 100 mg de lamivudina en 40 pacientes con hepatopatía descompensada, VHB resistente a lamivudina, HBeAg-positivos o HBeAg-negativos, determinó una reducción mediana del DNA de VHB de 4,6 log10 copias/ ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
Después de un año de tratamiento se observó, además, una mejoría de la función hepática.
Experience in patients with HIV co-infection and lamivudine-resistant HBV:
Experiencia en pacientes coinfectados con VIH y VHB resistente a lamivudina:
In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
En un estudio abierto, promovido por investigadores, de 35 pacientes con hepatitis B crónica, VHB resistente a lamivudina y coinfección por el VIH, el tratamiento continuado con 10 mg de adefovir dipivoxil dió como resultado reducciones progresivas de los valores séricos de ALT y del DNA de VHB durante todo el curso del tratamiento hasta las 144 semanas.
In a second open-label, one-arm study, 10 mg adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a were added to ongoing lamivudine therapy in 18 HIV/ HBV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
En un segundo ensayo de diseño abierto y de un solo brazo, se añadieron 10 mg de adefovir dipivoxil e interferón alfa-2a pegilado, al tratamiento en curso con lamivudina en 18 pacientes coinfectados con VIH/ VHB, con VHB resistente a lamivudina.
Patients were all HBeAg positive and had median CD4 cell count of 441 cells/ mm3 (no patient had CD4 count < 200 cells/ mm3).
Los pacientes eran todos HBeAg-positivo y tenían una mediana de recuento de células CD4 de 441 células/ mm3 (ningún paciente tenía un recuento de CD4 < 200 células/ mm3).
During therapy, serum HBV DNA levels were significantly lower compared to baseline for up to 48 weeks of treatment while ALT levels declined progressively from week 12.
Durante el tratamiento, los niveles del DNA del VHB en suero fueron menores significativamente en comparación con los niveles basales hasta las 48 semanas de tratamiento, mientras que los niveles de ALT disminuyeron progresivamente desde la semana 12.
However, on-treatment HBV DNA response was not maintained off-therapy since all the patients had a rebound in HBV DNA after adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a discontinuation.
Sin embargo, la respuesta del DNA del VHB no se mantuvo sin tratamiento, ya que todos los pacientes tuvieron un rebrote del DNA del VHB tras dejar el tratamiento con adefovir dipivoxil e interferón alfa-2a pegilado.
No patients became HBsAg- or HBeAg-negative during the study.
Ningún paciente se volvió HBsAg- o HBeAg-negativo durante el ensayo.
Due to the small sample size and the study design, in particular the lack of treatment arms with pegylated interferon alpha-2a monotherapy and with adefovir monotherapy, it is not possible to draw formal conclusions on the best therapeutic management of HIV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
Debido al diseño del ensayo en particular a la falta de un brazo de tratamiento con interferón alfa-2a pegilado en monoterapia y con adefovir en monoterapia y al pequeño tamaño de muestra, no es posible sacar conclusiones formales sobre la mejor estrategia terapéutica para pacientes coinfectados de VIH con VHB resistente a lamivudina.
The efficacy and safety of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged from 2 to < 18 years) was examined in a double-blind, randomised, placebo-controlled study in 173 paediatric patients (115 on adefovir dipivoxil, 58 on placebo) who had HBeAg positive chronic hepatitis B, serum ALT levels ≥ 1.5 x upper limit of normal (ULN) and compensated liver disease.
En un ensayo en pacientes pediátricos controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, se examinó la eficacia y seguridad de una dosis diaria de 0,25 mg/ kg a 10 mg de adefovir dipivoxil, en 173 pacientes pediátricos (115 con adefovir dipivoxil, 58 con placebo), que tenían hepatitis B crónica HBeAg positivo, niveles de ALT en el suero ≥ 1,5 x límite superior de normalidad (LSN) y enfermedad hepática compensada.
At week 48, in children aged 2 to 11 years old, no statistically significant difference was observed in the proportions of patients that achieved the primary endpoint of serum HBV DNA < 1,000 copies/ ml and normal ALT levels between the placebo arm and the adefovir dipivoxil arm.
En la semana 48, en niños de 2 a 11 años de edad, entre el brazo con placebo y el brazo con adefovir dipivoxil, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las proporciones de pacientes que alcanzaron el objetivo primario de valor del DNA del VHB en el suero < 1.000 copias/ ml y niveles normales de ALT.
In the adolescent population (n=83) (aged from 12 to < 18 years), significantly more patients treated with adefovir dipivoxil achieved the primary efficacy endpoint and obtained significant reductions in serum HBV DNA (23%) compared to placebo-treated patients (0%).
En la población adolescente (n=83) (edades desde 12 a < 18 años de edad), significativamente más pacientes tratados con adefovir dipivoxil alcanzaron el objetivo primario de eficacia y obtuvieron reducciones significativas del DNA del VHB en el suero (23%), en comparación con los pacientes tratados con placebo (0%).
However, the proportions of subjects who achieved HBeAg seroconversion at week 48 were similar (11%) between the placebo arm and the adefovir dipivoxil 10 mg arm in adolescent patients.
Sin embargo, en pacientes adolescentes, las proporciones de sujetos que alcanzaron seroconversión de HBeAg en la semana 48, fueron similares (11%) entre el brazo de placebo y el brazo de adefovir dipivoxil 10 mg.
10 Overall, the safety profile of adefovir dipivoxil in children was consistent with the known safety profile in adult patients.
En conjunto, el perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos fue coherente con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos.
However, a signal towards a higher rate of decreased appetite and/ or food intake was observed in the adefovir arm as compared to the placebo arm.
Sin embargo, se observó una señal hacia una mayor proporción de disminución del apetito y/ o ingesta de alimentos en el brazo de adefovir en comparación con el brazo de placebo.
At week 48 and 96, mean changes from baseline in weight and BMI Z scores tended to decrease in adefovir dipivoxil-treated patients.
En la semana 48 y 96, los cambios medios desde el nivel basal en los índices Z de peso y de masa corporal tendieron a disminuir en los pacientes tratados con adefovir dipivoxil.
No long-term safety data or long-term resistance data are available with adefovir dipivoxil in children.
No hay datos disponibles de seguridad a largo plazo o de resitencia a largo plazo con adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos.
The clinical data available are insufficient to draw definitive conclusions on the benefit/ risk ratio of the adefovir treatment in children with chronic hepatitis B (see section 4.2).
Los datos clínicos disponibles son insuficientes para sacar conclusiones definitivas sobre el balance beneficio/ riesgo del tratamiento con adefovir en pacientes pediátricos con hepatitis B crónica (ver sección 4.2).
Clinical resistance in patients receiving adefovir dipivoxil as monotherapy and in combination with lamivudine:
Resistencia clínica en pacientes que reciben adefovir dipivoxil como monoterapia y en combinación con lamivudina:
In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks.
11 post-transplante hepático con VHB resistente a lamivudina y pacientes con VHB resistente a lamivudina coinfectados con VIH), se llevaron a cabo análisis genotípicos de cepas de VHB de 379 de un total de 629 pacientes, tratados durante 48 semanas con adefovir dipivoxil.
No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48.
No se encontraron mutaciones de la polimerasa del DNA de VHB asociadas con resistencia a adefovir al efectuar el análisis genotípico de los pacientes, tanto en el momento basal como a las 48 semanas.
After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively.
Tras 96, 144, 192 y 240 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil, se vigiló la aparición de resistencias en 293, 221, 116 y 64 pacientes, respectivamente.
Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil.
Se identificaron dos nuevos lugares de mutación en el gen de la polimerasa del VHB (rtN236T y rtA181V), que confirieron resistencia clínica a adefofir dipivoxil.
The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0% at 48 weeks and approximately 2%, 7%, 14% and 25% after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
Las probabilidades acumulativas de desarrollar estas mutaciones de resistencia asociadas a adefovir en todos los pacientes tratados con adefovir dipivoxil fueron 0% a las 48 semanas y aproximadamente 2%, 7%, 14% y 25% tras 96, 144, 192 y 240 semanas, respectivamente.
Clinical resistance in monotherapy studies in nucleoside naïve patients:
Resistencia clínica en estudios de monoterapia en pacientes que no han sido tratados previamente con nucleósidos:
In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0%, 3%, 11%, 18% and 29% at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively.
En pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia (estudio de HBeAg negativo) la probabilidad acumulativa de desarrollo de mutaciones de resistencia asociadas a adefovir fue 0%, 3%, 11%, 18% y 29% a 48, 96, 144, 192 y 240 semanas respectivamente.
In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ ml at week 48.
Además, el desarrollo de resistencia a adefovir dipivoxil a largo plazo (4 a 5 años) fue significativamente menor en pacientes que tenían DNA de VHB en el suero por debajo del límite de cuantificación (< 1.000 copias/ ml) en la semana 48, frente a pacientes con DNA de VHB en el suero por encima de 1.000 copias/ ml en la semana 48.
In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3% (2/ 65), 17% (11/ 65) and 20% (13/ 65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
En pacientes HBeAg positivo, la incidencia de mutaciones de resistencia asociadas a adefovir fue de 3% (2/ 65), 17% (11/ 65) y 20% (13/ 65) tras una duración mediana de exposición de 135, 189 y 235 semanas respectivamente.
Clinical resistance in studies where adefovir dipivoxil was added to ongoing lamivudine in patients with lamivudine-resistance:
Resistencia clínica en estudios donde se añadió adefovir dipivoxil al tratamiento en curso con lamivudina en pacientes con resistencia a lamivudina:
In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48.
En un estudio abierto en pacientes pre y post- trasplante hepático con evidencia clínica de VHB resistente a lamivudina, no se observaron mutaciones de resistencia asociadas a adefovir en la semana 48.
With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil.
Con una exposición de hasta 3 años, ningún paciente que recibió ambos, adefovir dipivoxil y lamivudina, desarrolló resistencias a adefovir dipivoxil.
However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
Sin embargo, 4 pacientes que discontinuaron el tratamiento con lamivudina desarrollaron la mutación rtN236T mientras recibían adefovir dipivoxil en monoterapia y todos experimentaron un rebote del VHB en el suero.
The currently available data both in vitro and in patients suggest that HBV expressing the adefovir- associated resistance mutation rtN236T is susceptible to lamivudine.
Los datos disponibles actualmente tanto in vitro como en pacientes, sugieren que el VHB que expresa la mutación rtN236T asociada a la resistencia a adefovir, es susceptible a lamivudina.
Preliminary clinical data suggest the adefovir-associated resistance mutation rtA181V may confer a reduced susceptibility to lamivudine, and the lamivudine-associated mutation rtA181T may confer a reduced susceptibility to adefovir dipivoxil.
Los datos clínicos preliminares, sugieren que la mutación de resistencia asociada a adefovir rtA181V puede conferir una susceptibilidad reducida a lamivudina, y la mutación rtA181T asociada a lamivudina puede conferir una susceptibilidad reducida a adefovir dipivoxil.
Adefovir dipivoxil is a dipivaloyloxymethyl ester prodrug of the active substance adefovir.
Adefovir dipivoxil es un profármaco (éster dipivaloiloximetílico) del principio activo adefovir.
The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59%.
La biodisponibilidad de adefovir, por vía oral, a partir de 10 mg de adefovir dipivoxil es del 59%.
Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmax) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h).
Tras la administración oral de una sola dosis de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes con hepatitis B crónica, la concentración sérica máxima (Cmax) mediana (intervalo) se obtuvo al cabo de 1,75 horas (0,58-4,0 h).
Median Cmax and AUC0-∞ values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ ml and 204.40 (109.75-356.05) ng·h/ ml, respectively.
Las medianas de los valores de Cmax y AUC0-∞ alcanzaron 16,70 (9,66-30,56) ng/ ml y 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ ml, respectivamente.
Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal.
En principio, no se modificó la exposición sistémica a adefovir después de administrar 10 mg de adefovir dipivoxil con una comida rica en grasas.
The tmax was delayed by two hours.
El valor de tmax se retrasó dos horas.
11 Distribution:
Distribución:
Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues.
Los estudios preclínicos muestran que tras la administración oral de adefovir dipivoxil, el adefovir se distribuye por la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones máximas en los riñones, hígado e intestinos.
In vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4%, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μ g/ ml.
El adefovir se une ≤ 4% a las proteínas del plasma o del suero humanos en condiciones in vitro dentro del intervalo de concentración del adefovir de 0,1 a 25 μ g/ ml.
The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/ kg/ day is 392±75 and 352±9 ml/ kg, respectively.
El volumen de distribución en equilibrio tras la administración intravenosa de 1,0 o de 3,0 mg/ kg/ día es de 392±75 y 352±9 ml/ kg, respectivamente.
Biotransformation:
12 Biotransformación:
Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir.
Después de su administración oral, adefovir dipivoxil se convierte enseguida en adefovir.
At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
En concentraciones considerablemente mayores (> 4.000 veces superiores) a las halladas in vivo, adefovir no inhibe ninguna de las isoenzimas humanas del citocromo CYP450, es decir, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Habida cuenta de los resultados de estos experimentos in vitro y de la vía excretora conocida del adefovir, la posibilidad de que ocurran interacciones entre el adefovir y otros medicamentos, mediadas por el citocromo CYP450, es baja.
Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
Adefovir se elimina por vía renal a través de una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa.
The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/ min) is 211 ml/ min (172-316 ml/ min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method).
La depuración renal mediana (mín-máx) de adefovir entre las personas con función renal normal (Clcr > 80 ml/ min) es de 211 ml/ min (172-316 ml/ min), aproximadamente el doble del aclaramiento calculado de creatinina (método de Cockroft-Gault).
After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45% of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours.
Después de la administración repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil, el 45% de la dosis se recupera en forma de adefovir en la orina de 24 horas.
Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
Las concentraciones plasmáticas de adefovir disminuyen de forma biexponencial, con una semivida de eliminación terminal mediana de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).
Linearity/ non-linearity:
Linealidad/ ausencia de linealidad:
The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg.
La farmacocinética de adefovir es proporcional a la dosis si se administra como adefovir dipivoxil en el intervalo posológico de 10 a 60 mg.
Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
La administración de dosis múltiples de 10 mg de adefovir dipivoxil al día no modifica la farmacocinética del adefovir.
Gender, age and ethnicity:
Sexo, edad y raza:
The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients.
La farmacocinética de adefovir fue similar en pacientes hombres y mujeres.
Pharmacokinetic studies have not been conducted in children or in the elderly.
No se han realizado estudios farmacocinéticos con niños ni con pacientes de edad avanzada.
Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients.
Los estudios farmacocinéticos se han llevado a cabo sobre todo con pacientes blancos.
The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
Los datos obtenidos no parecen señalar ninguna diferencia farmacocinética relacionada con la raza.
The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years).
La farmacocinética de adefovir dipivoxil se estudió en un ensayo de eficacia y seguridad con una dosis diaria de 0,25 mg/ kg a 10 mg de adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos (de edades de 2 a < 18 años).
Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/ kg), 7 to 11 years (0.25 mg/ kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range (for efficacy results see section 5.1), which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
Los análisis farmacocinéticos revelaron que la exposición a adefovir fue comparable entre tres grupos de edad, de 2 a 6 años (0,3 mg/ kg), de 7 a 11 años (0,25 mg/ kg) y de 12 a 17 años (10 mg) y todos los grupos alcanzaron una exposición a adefovir en la proporción prevista (para resultados de eficacia ver sección 5.1), que estaba basada en las concentraciones plasmáticas de adefovir en pacientes adultos con hepatitis B crónica con los perfiles de seguridad y eficacia establecidos.
The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:
Los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) del adefovir después de administrar una dosis única de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes con diversos grados de insuficiencia renal se describe en la siguiente tabla:
Renal Function Group
Grupo de función renal
Unimpaired
Sin alteraciones
Mild
Leve
Baseline Creatinine
Aclaramiento basal de
Clearance (ml/ min)
creatinina (ml/ min)
AUC0-∞ (ng·h/ ml) CL/ F (ml/ min) CLrenal (ml/ min)
Cmax (ng/ ml) AUC0-∞ (ng·h/ ml) CL/ F (ml/ min) CLrenal (ml/ min)
201±40.8 469±99.0 231±48.9
17,8±3,2 201±40,8 469±99,0 231±48,9
266±55.7 356±85.6 148±39.3
22,4±4,0 266±55,7 356±85,6 148±39,3
455±176 237±118 83.9±27.5
28,5±8,6 455±176 237±118 83,9±27,5
1240±629 91.7±51.3 37.0±18.4
51,6±10,3 1240±629 91,7±51,3 37,0±18,4
A four-hour period of haemodialysis removed approximately 35% of the adefovir dose.
En un período de hemodiálisis de cuatro horas se extrae aproximadamente el 35% de la dosis de adefovir.
The effect of peritoneal dialysis on adefovir removal has not been evaluated.
No se ha evaluado el efecto de la diálisis peritoneal sobre la eliminación de adefovir.
12 It is recommended that the dosing interval of 10 mg adefovir dipivoxil is modified in patients with creatinine clearance between 30 and 49 ml/ min.
Se recomienda modificar el intervalo posológico de 10 mg de adefovir dipivoxil en los pacientes con aclaramientos de creatinina entre 30 y 49 ml/ min.
Adefovir dipivoxil is not recommended in patients with creatinine clearance of < 30 ml/ min or in patients on dialysis (see section 4.2 and 4.4).
Adefovir dipivoxil no se recomienda en pacientes con aclaramiento de creatinina de < 30 ml/ min o en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.2 y 4.4).
Hepatic impairment:
13 Alteraciones de la función hepática:
Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers (see section 4.2).
Las propiedades farmacocinéticas de los pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función hepática se parecen a las de los voluntarios sanos (ver sección 4.2).
The primary dose-limiting toxic effect associated with administration of adefovir dipivoxil in animals (mice, rats and monkeys) was renal tubular nephropathy characterised by histological alterations and/ or increases in blood urea nitrogen and serum creatinine.
El principal efecto tóxico, limitante de la dosis aplicada de adefovir dipivoxil a los animales (ratones, ratas y monos), consistió en nefropatía tubular caracterizada por alteraciones histológicas y/ o por aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica.
Nephrotoxicity was observed in animals at systemic exposures at least 3-10 times higher than those achieved in humans at the recommended therapeutic dose of 10 mg/ day.
Se observó nefrotoxicidad en animales que recibieron exposiciones sistémicas del orden de 3-10 veces mayores, como mínimo, que las obtenidas por los pacientes tratados con las dosis recomendadas de 10 mg/ día.
No effects on male or female fertility, or reproductive performance, occurred in rats and there was no embryotoxicity or teratogenicity in rats or rabbits administered adefovir dipivoxil orally.
La administración oral de adefovir dipivoxil no modificó la fertilidad masculina ni femenina, ni la función reproductora de las ratas ni tampoco causó toxicidad embrionaria ni teratogenia a las ratas ni a los conejos.
When adefovir was administered intravenously to pregnant rats at doses associated with notable maternal toxicity (systemic exposure 38 times that achieved in humans at the therapeutic dose) embryotoxicity and an increased incidence of foetal malformations (anasarca, depressed eye bulge, umbilical hernia and kinked tail) were observed.
Tras la administración intravenosa de adefovir a ratas preñadas, en dosis que entrañan una toxicidad materna notable (exposición sistémica 38 veces superior a la obtenida en clínica con dosis terapéuticas), se observó toxicidad embrionaria y una mayor incidencia de malformaciones fetales (anasarca, disminución de la prominencia ocular, hernia umbilical y acodamiento de la cola).
No adverse effects on development were seen at systemic exposures approximately 12 times that achieved in humans at the therapeutic dose.
No se hallaron efectos adversos sobre el desarrollo con exposiciones sistémicas casi 12 veces mayores a las obtenidas con las dosis terapéuticas humanas.
Adefovir dipivoxil was mutagenic in the in vitro mouse lymphoma cell assay (with or without metabolic activation), but was not clastogenic in the in vivo mouse micronucleus assay.
Adefovir dipivoxil resultó mutagénico según el análisis in vitro de células de linfoma de ratón (con activación metabólica y sin ella), pero no indujo clastogenia en el análisis in vivo de los micronúcleos de ratón.
Adefovir was not mutagenic in microbial mutagenicity assays involving Salmonella typhimurium (Ames) and Escherichia coli in the presence and absence of metabolic activation.
Adefovir no resultó mutagénico en los análisis de mutagenia microbiana con Salmonella typhimurium (Ames) ni con Escherichia coli, tanto en presencia de activación metabólica como en su ausencia.
Adefovir induced chromosomal aberrations in the in vitro human peripheral blood lymphocyte assay without metabolic activation.
Adefovir indujo aberraciones cromosómicas de los linfocitos de sangre periférica humana, analizados in vitro sin activación metabólica.
In long-term carcinogenicity studies in rats and mice with adefovir dipivoxil, no treatment-related increase in tumour incidence was found in mice or rats (systemic exposures approximately 10 and 4 times those achieved in humans at the therapeutic dose of 10 mg/ day, respectively).
En los estudios de carcinogénesis de larga duración, con ratas y ratones tratados con adefovir dipivoxil, la incidencia de tumores no guardó relación con el tratamiento (la exposición sistémica de las ratas y de los ratones resultó aproximadamente 10 y 4 veces mayor a la de los pacientes que reciben 10 mg/ día, respectivamente).
Pregelatinised starch Croscarmellose sodium Lactose monohydrate Talc Magnesium stearate
Almidón pregelatinizado Croscarmelosa sódica Lactosa monohidratada Talco Estearato magnésico
13 6.4 Special precautions for storage
14 6.4 Precauciones especiales de conservación