qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
After connection of the limb to the isolated circuit, flow rate should be adjusted to 35 to 40 ml/ litre limb volume/ minute and leakage from limb to systemic circulation checked using a radioactive tracer technique (see section 4.4).
Una vez conectada la extremidad al circuito aislado, debe ajustarse la velocidad de flujo a 35-40 ml/ litro de volumen de la extremidad/ minuto y controlarse la fuga de la extremidad a la circulación sistémica, empleando una técnica con marcador radioactivo (ver epígrafe 4.4).
Adjustment of flow rate and tourniquet may be required to ensure leakage from perfusion circuit to systemic circulation is stable (systemic level of radioactivity has reached a plateau) and does not exceed 10%.
Puede precisarse un ajuste del flujo y del torniquete para asegurar que la fuga del circuito de perfusión a la circulación sistémica es estable (el nivel de radioactividad sistémica ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%.
Beromun should only be administered if leakage is less than 10%.
Beromun debe administrarse solamente si la fuga es inferior al 10%.
Once the temperature in the distal subcutaneous tissue of the limb has reached > 38°C, (but not exceeding 39°C), and pH of the perfusate is between 7.2 and 7.35, Beromun should be injected as a bolus into the arterial line of the circuit.
Una vez que la temperatura en el tejido subcutáneo distal de la extremidad ha alcanzado > 38ºC (pero sin rebasar los 39ºC) y el pH del perfundido está entre 7,2 y 7,35, debe inyectarse Beromun en forma de bolo en la vía arterial del circuito.
After 30 minutes perfusion of Beromun alone, melphalan should be added as a bolus into the reservoir of the circuit, or slowly into the arterial line of the circuit.
Al cabo de 30 minutos de perfusión con Beromun solo, debe añadirse melfalán en forma de bolo en el depósito del circuito o, lentamente, en la vía arterial del circuito.
The temperature should then be increased to > 39°C (but not exceeding 40°C) in two different sites of measurement in the tumour area.
La temperatura debe aumentarse a > 39ºC (pero sin rebasar los 40ºC) en dos puntos diferentes de medición en el área del tumor.
The duration of the perfusion including melphalan should be 60 minutes.
La duración de la perfusión con melfalán debe ser de 60 minutos.
Thus, the duration of the total perfusion should be 90 minutes.
Por consiguiente, la duración total de la perfusión debe ser de 90 minutos.
At the end of the perfusion, the perfusate should be collected into the reservoir while washout fluid is added simultaneously to the circuit and circulated at the same flow rate of 35 to 40 ml/ litre limb volume/ minute.
Al final de la perfusión, el perfundido debe recogerse en el depósito, mientras se añade simultáneamente líquido de lavado al circuito, que debe circular a la misma velocidad de flujo de 35 a 40 ml/ litro de volumen de la extremidad/ minuto.
Washout should be continued until the colour of the perfusate is clear (pink, transparent; see section 4.4).
El lavado debe continuarse hasta que el color del perfundido sea claro (rosa, transparente; ver epígrafe 4.4).
Safety and efficacy in children under the age of 16 has not been established.
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 16 años.
Surgical resection of the tumour remnant should be undertaken whenever possible.
Debe llevarse a cabo una resección quirúrgica del tumor residual siempre que sea posible.
When necessary a second ILP can be considered 6-8 weeks after the first ILP.
En caso necesario, puede considerarse una segunda ILP, 6-8 semanas después de la primera.
Contraindications to Beromun isolated limb perfusion (ILP), subdivided by components of the procedure, are:
Las contraindicaciones de la perfusión regional arterial (ILP) con Beromun, subdivididas en función del componente del procedimiento son:
Contraindications to Beromun:
Contraindicaciones de Beromun:
Significant cardiovascular disease, e. g. congestive heart failure (New York Heart Association Class II, III or IV), severe angina pectoris, cardiac arrhythmias, myocardial infarction within a 3 month period prior to treatment, venous thrombosis, occlusive peripheral arterial disease, recent pulmonary embolism.
Enfermedad cardiovascular significativa, por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association Clase II, III o IV), angina de pecho grave, arritmias cardíacas, infarto de miocardio durante los tres meses anteriores al tratamiento, trombosis venosa, enfermedad arterial periférica oclusiva, embolia pulmonar reciente.
Severe pulmonary dysfunction.
Disfunción pulmonar grave.
A recent history of, or active peptic ulcer.
Úlcera péptica activa o historia reciente de úlcera.
Severe ascites.
Ascitis grave.
Significant haematological dysfunction, e. g. leucocytes < 2.5 x 109/ l, haemoglobin < 9 g/ dl, platelets < 60 x 109/ l, haemorrhagic diathesis or active bleeding disorder.
3 Disfunción hematológica significativa, por ejemplo leucocitos < 2,5 x 109/ l, hemoglobina < 9 g/ dl, plaquetas < 60 x 109/ l, diátesis hemorrágica o trastorno hemorrágico activo.
Significant renal dysfunction, e. g. nephrotic syndrome, serum creatinine > 150 µmol/ l, or creatinine clearance of < 50 ml/ minute.
Disfunción renal significativa, por ejemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica > 150 µmol/ l o aclaramiento de creatinina < 50 ml/ minuto.
3 Significant hepatic dysfunction, e. g. > 2 x upper limits of normal levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase or alkaline phosphatase; or bilirubin levels > 1.25 x upper limits of normal.
Disfunción hepática significativa, por ejemplo > 2 x límites superiores de los niveles normales de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina o niveles de bilirrubina > 1,25 x límites superiores de la cifra normal.
Hypercalcaemia > 12 mg/ dl (2.99 mmol/ l).
Hipercalcemia > 12 mg/ dl (2,99 mmol/ l).
Patients with contraindications to the use of vasopressor substances.
Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de sustancias vasopresoras.
Patients with contraindications to the use of anticoagulants.
Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de anticoagulantes.
Simultaneous treatment with cardiotoxic substances (eg anthracyclines).
Tratamiento simultáneo con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas).
Use in pregnancy and lactation (see section 4.6).
Uso en el embarazo y la lactancia (ver epígrafe 4.6).
Contraindications to melphalan:
Contraindicaciones de melfalán:
Please refer to SPC for melphalan.
Ver la Ficha Técnica de melfalán.
Contraindications to the ILP procedure:
Contraindicaciones del procedimiento ILP:
Severe lymphoedema of the limb.
Linfoedema grave de la extremidad.
Patients with contra-indications to the use of vasopressor agents.
Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de vasopresores.
Patients with contraindications to radioactive tracer monitoring.
Pacientes en los cuales está contraindicada la monitorización con marcador radioactivo.
Patients with contraindications to limb hyperthermia.
Pacientes en los cuales está contraindicada la hipertermia en las extremidades.
Patients in whom the blood supply to the extremity distal to the tumour is suspected to be highly dependent on tumour associated blood vessels.
Pacientes en los cuales se sospecha que el aporte de sangre a la extremidad distal al tumor, depende en gran manera de los vasos sanguíneos asociados al mismo.
This can be clarified by an arteriogram.
Ello puede aclararse con un arteriograma.
Use in pregnancy and lactation.
Uso en el embarazo y la lactancia.
Isolated limb perfusion should be undertaken in specialised centres by surgical teams experienced in the management of limb sarcomas and ILP procedure, with an intensive care unit readily available and with the facilities for continuous monitoring for medicinal product leakage into the systemic circulation.
La perfusión regional arterial debe realizarse en centros especializados por equipos quirúrgicos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica ILP, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica.
Beromun must not be administered systemically.
Beromun no debe ser administrado sistémicamente.
Please refer to the SPC of melphalan prior to commencing an ILP procedure.
Antes de iniciar un procedimiento ILP, consultar la Ficha Técnica de melfalán.
Induction of general anaesthesia and subsequent mechanical ventilation should be applied according to standard methods.
La inducción de anestesia general y la consiguiente ventilación mecánica deben aplicarse según los métodos estándar.
It is important to maintain a constant level of anaesthesia in order to prevent large fluctuations in systemic blood pressure, which can affect leakage between systemic circulation and perfusion circuit.
Es importante mantener un nivel constante de anestesia, con el fin de prevenir grandes fluctuaciones de la presión arterial sistémica, que pueden influir en la fuga entre la circulación sistémica y el circuito de perfusión.
During the ILP, central venous pressure and arterial pressure monitoring is strongly recommended.
4 Durante la ILP, se recomienda encarecidamente la monitorización de la presión arterial y venosa central.
Furthermore, blood pressure, urine output and electrocardiographic monitoring should be routinely undertaken in the first 24 to 48 hours post-ILP, or longer if indicated.
Además, debe monitorizarse de forma rutinaria la presión arterial, diuresis y electrocardiograma durante las primeras 24 - 48 horas post-ILP o durante más tiempo si está indicado.
A Swan-Ganz catheter may be considered for monitoring pulmonary artery pressure and wedge pressure during the ILP and in the post-operative period.
Puede considerarse la implantación de un catéter Swan-Ganz para la monitorización de la presión arterial pulmonar y de la presión de enclavamiento, durante la ILP y durante el período post- operatorio.
4 Prophylaxis and treatment of fever, chills and other influenza-like symptoms associated with Beromun administration, can be achieved by pre-ILP administration of paracetamol (oral or by suppository) or an alternative analgesic/ antipyretic.
La profilaxis y tratamiento de la fiebre, escalofríos y otros síntomas de tipo gripal, asociados con la administración de Beromun, pueden conseguirse con la administración pre-ILP de paracetamol (por vía oral o en supositorios) o un analgésico/ antipirético alternativo.
For the prophylaxis of shock, patients should always be maximally hydrated prior to, during and after the perfusion procedure.
Para la profilaxis del shock, los pacientes deben recibir una hidratación máxima antes, durante y después del proceso de perfusión.
This is to ensure optimal haemodynamic conditions and ensure a high urinary output, especially after the perfusion, to allow for rapid clearance of any residual Beromun.
De este modo se aseguran unas condiciones hemodinámicas óptimas y una diuresis elevada, especialmente después de la perfusión, que permiten un rápido aclaramiento de cualquier residuo de Beromun.
Additional resuscitation fluids (crystalloid and colloid solutions) should be available for volume expansion in case of a significant fall in blood pressure.
Debe disponerse de líquidos de resucitación adicionales (soluciones de cristaloides y coloides) para expandir el volumen en caso de un descenso significativo de la presión arterial.
Colloids and hydroxyethyl starch fluids are preferred, as they are less likely to leak out of the vascular system.
Los líquidos de elección son los coloides y el hidroxietil almidón, ya que son menos probables las fugas del sistema vascular.
In addition, as the clinical situation dictates, a vasopressor agent, e. g. dopamine, can be considered for administration during the ILP procedure, as well as in the post-operative period.
Además, según lo aconseje la situación clínica, puede considerarse la administración de un vasopresor, por ejemplo dopamina, durante el procedimiento ILP así como durante el período post-operatorio.
In the event of severe shock before the end of the ILP, the limb perfusion should be discontinued and appropriate therapy administered.
En caso de shock grave antes de finalizar la ILP, deberá interrumpirse la perfusión de la extremidad y administrar el tratamiento adecuado.
In order to minimise the risk of leakage of the perfusate into the systemic circulation, the perfusion flow rate should not exceed 40 ml/ litre limb volume/ minute.
A fin de minimizar el riesgo de fuga del perfundido a la circulación sistémica, el flujo de perfusión no debe rebasar los 40 ml/ litro de volumen de la extremidad/ minuto.
Potential leakage should be measured by radioactively labelled albumin or erythrocytes injected into the perfusion circuit, with appropriate measures for continuous monitoring of radioactivity leakage into the systemic circulation (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Debe medirse una fuga potencial mediante inyección de albúmina o eritrocitos marcados radioactivamente en el circuito de perfusión, con mediciones adecuadas para la monitorización continua de fuga de radioactividad a la circulación sistémica (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Adjustment of flow rate and tourniquet may be required to ensure leakage is stable (systemic level of radioactivity has reached a plateau) and does not exceed 10%.
Puede ser necesario un ajuste del flujo de perfusión y del torniquete para asegurar que la fuga es estable (el nivel sistémico de radioactividad ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%.
The perfusion should be terminated if the cumulative leakage into the systemic circulation is > 10%.
La perfusión debe terminarse si la fuga acumulativa a la circulación sistémica es > 10%.
In such cases, a standard wash-out procedure should follow, using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
En estos casos, debe procederse a un lavado estándar, utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar.
Following the ILP, a standard wash-out procedure should always be employed, using dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
Después de la ILP, debe aplicarse siempre un procedimiento de lavado estándar, utilizando perfusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar.
After lower limb perfusion, 3 to 6 litres should be used, and after upper limb perfusion, 1 to 2 litres.
Después de la perfusión de la extremidad inferior, deben utilizarse de 3 a 6 litros y después de la perfusión de la extremidad superior, de 1 a 2 litros.
Popliteal and brachial perfusions may not need more than 1 litre.
Las perfusiones poplítea y humeral pueden no requerir más de 1 litro.
Wash-out should continue until a clear (pink, transparent) venous outflow is obtained.
El lavado debe continuarse hasta obtener un flujo de salida venoso claro (rosa, transparente).
Measures should be taken to ensure that the periods of interrupted oxygen supply to the limb are as brief as possible (20 minutes maximum).
Deben tomarse medidas para asegurar que los períodos de interrupción de aporte de oxígeno a la extremidad sean lo más breves posible (20 minutos como máximo).
If a second ILP is indicated, physicians should take into account the leakage rate of the previous ILP.
Cuando esté indicada una segunda ILP, los facultativos deberán tener en cuenta el índice de fuga de la ILP anterior.
The maximum tolerated dose (MTD) of Beromun for ILP is 4 mg, which is 10 times the systemic MTD.
La dosis máxima tolerada (DMT) de Beromun para ILP es de 4 mg, que corresponde a 10 veces la DMT sistémica.
Therefore, whenever there is significant systemic leakage of Beromun, serious undesirable effects are to be expected.
Por consiguiente, son de esperar reacciones adversas graves siempre que se produzca una fuga sistémica significativa de Beromun.
Doses of up to 6 mg of other TNFα preparations have been administered via ILP, but this dose was found to be unacceptable in terms of loco-regional toxicity.
Se han administrado por ILP dosis de hasta 6 mg de otros preparados de TNFα, pero se ha comprobado que esta dosis es inaceptable, por lo que respecta a la toxicidad loco-regional.
If signs of systemic toxicity appear for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
5 En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/ hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a la unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
Se recomiendan expansores del plasma y vasopresores.
Artificial respiratory support may be required if ARDS develops.
En caso de que se presente SDRA, puede requerirse soporte respiratorio artificial.
Renal and hepatic function should be closely monitored.
Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática.
Haematological disorders, in particular leukopaenia, thrombocytopaenia and clotting dysfunction, might be expected.
Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.
Cases of compartment syndrome characterised by pain, swelling and neurological symptoms, as well as muscle damage affecting the perfused limb have been observed in isolated patients treated with Beromun.
Se han observado en pacientes aislados tratados con Beromun, casos de síndrome compartimental caracterizados por dolor, hinchazón y síntomas neurológicos, así como deterioro muscular que afecta a la extremidad perfundida.
Therefore patients should be monitored during the first three days after the ILP.
Por lo tanto los pacientes deben ser monitorizados durante los primeros tres días después de la ILP.
In case the clinical diagnosis of compartment syndrome is made the following treatment should be considered:
En caso de que se establezca el diagnóstico clínico de síndrome compartimental debe considerarse el siguiente tratamiento:
Fasciotomy of all muscle compartments of the limb affected,
Fasciotomía de todos los compartimentos musculares de la extremidad afectada, 2.
Forced diuresis and alkalinisation of the urine, if a muscle damage occurs with increased myoglobin levels in plasma and urine.
Diuresis forzada y alcalinización de la orina si el deterioro muscular se presenta con niveles de mioglobina aumentados en plasma y orina.
No formal interaction studies have been performed with Beromun.
No se han realizado estudios formales de interacciones con Beromun.
Co-administration, other than in the standard regimen with melphalan, is not recommended.
No se recomienda otro tratamiento simultáneo, aparte del régimen estándar con melfalán.
Beromun has been co-administered with interferon-gamma in the ILP setting but no added value has been demonstrated.
Beromun se ha administrado simultáneamente con interferón-gamma en el tratamiento por ILP, pero no se ha demostrado el valor añadido de esta asociación.
The addition of interferon-gamma to the tasonermin perfusate seems not to be associated with significant increases in endogenous production of tasonermin or other inflammatory cytokines as shown in patients with severe trauma.
La adición de interferón-gamma al perfundido de tasonermina no parece estar asociada a incrementos significativos en la producción endógena de tasonermina u otras citoquinas inflamatorias, como se ha comprobado en pacientes con traumas graves.
Clinical data however indicate that the overall incidence of adverse events is increased if patients are simultaneously exposed to tasonermin and interferon-gamma.
Los datos clínicos indican, sin embargo, que la incidencia global de acontecimientos adversos se incrementa en pacientes expuestos simultáneamente a tasonermina y a interferón-gamma.
Combinations with cardiotoxic substances (eg anthracyclines) should be avoided because it is possible that tasonermin could enhance cardiotoxicity, as has been observed in preclinical 13-week toxicological investigations.
Deben evitarse las asociaciones con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas), ya que tasonermina podría aumentar la cardiotoxicidad, como se ha podido observar en estudios toxicológicos preclínicos de 13 semanas de duración.
A number of therapeutic measures are routinely used during the ILP and in the immediate post- operative period.
Durante la ILP y en el período post-operatorio inmediato se aplican de forma rutinaria diversas medidas terapéuticas.
These include standard anaesthetic agents, analgesics, antipyretics, intravenous fluids, anticoagulants and vasopressor agents.
Estas incluyen anestésicos estándares, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y vasopresores.
There is no evidence that any of these agents counteracts the pharmacodynamic effects of tasonermin.
No se ha demostrado que ninguno de estos fármacos contrarreste los efectos farmacodinámicos de tasonermina.
No significant interactions have so far been noted, but caution should be exercised.
Por el momento, no se han observado interacciones significativas, pero debe procederse con precaución.
Concurrent administration of agents likely to cause significant hypotension is not recommended.
No se recomienda la administración simultánea de fármacos con probabilidad de producir una hipotensión significativa.
The SPC for melphalan should be consulted for information on the interactions of other medicinal products with melphalan.
Por lo que respecta a las interacciones de otros medicamentos con melfalán, debe consultarse la Ficha Técnica de melfalán.
There is no information on the use of Beromun in animal or human pregnancies.
No se dispone de información sobre el uso de Beromun en el embarazo en animales o humanos.
Beromun should not be administered to pregnant women or to women of child-bearing potential who are not taking adequate contraceptive measures.
Beromun no debe administrarse a mujeres embarazadas o a mujeres en edad fértil que no adopten medidas anticonceptivas adecuadas.
It is not known whether Beromun is excreted in human milk.
Se desconoce si Beromun se excreta en la leche humana.
Because of the unknown risk to the infant, breast feeding is contraindicated within 7 days of ILP.
Como se desconoce el riesgo para el lactante, la lactancia materna está contraindicada durante los 7 días que siguen a la ILP.
Undesirable effects may be related to Beromun, to melphalan, or to the isolated limb perfusion procedure and associated measures or a combination of these factors.
4.8 Reacciones adversas 6 Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con Beromun, con melfalán, con el procedimiento de perfusión regional arterial y medidas asociadas o con una combinación de estos factores.
Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (< 1/ 100).
Las reacciones adversas, independientemente de su gravedad, se han distribuido según frecuencias utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (> 1/ 10); frecuentes (> 1/ 100, < 1/ 10); poco frecuentes (< 1/ 100).
Systemic undesirable effects:
Reacciones adversas sistémicas:
Most patients experience fever, usually of a mild to moderate degree.
La mayoría de los pacientes presentan fiebre, normalmente de grado leve a moderado.
6 Infections and infestations Very common:
Infecciones e infestaciones Muy frecuentes:
Infection Common:
Infección Frecuentes:
Thrombocytopenia, Leukopenia
Trombocitopenia, leucopenia
Neurotoxicity, Consciousness decreased, Headache
Neurotoxicidad, disminución de la consciencia, cefalea
Cardiac disorders Very common:
Trastornos cardíacos Muy frecuentes:
Cardiac arrhythmia Common:
Arritmia cardíaca Frecuentes:
Cardiac function failure
Fallo de la función cardíaca
Adult respiratory distress syndrome
Síndrome del distrés respiratorio del adulto
Nausea, Vomiting Common:
Náuseas, vómitos Frecuentes:
Constipation, Diarrhoea
Estreñimiento, diarrea
Hepatobiliary disorders Very common:
Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes:
Hepatic damage
Lesión hepática
Proteinuria Uncommon:
Proteinuria Poco frecuentes:
Fever, Fatigue, Chills Common:
Fiebre, fatiga, escalofríos Frecuentes:
Shock, Hypotension, Night sweats, Hypersensitivity reaction*
Shock, hipotensión, sudoración nocturna, reacción de hipersensibilidad*
Regional undesirable effects:
Reacciones adversas regionales:
Pain in limb, Nerve injury
Dolor en la extremidad, lesión del nervio
Arterial thrombosis, Venous thrombosis
Trombosis arterial, trombosis venosa
Nail loss, Skin necrosis
Reacciones cutáneas, edema Frecuentes:
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Pérdida de las uñas, necrosis cutánea 7 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:
Compartment syndrome*, Muscle necrosis
Síndrome compartimental*, necrosis muscular
Wound infection Common:
Infección de la herida Frecuentes:
Hypersensitivity reaction*
Reacción de hipersensibilidad*
*It has been assumed that these events have a reporting frequency of less than 1/ 10 and, therefore, they have been systematically classified “ common”.
* Se ha supuesto que estos acontecimientos tienen una frecuencia menor de 1/ 10 y, por tanto, se han clasificado sistemáticamente como “ frecuentes”.
7 S e r i o u s adverse reactions have been observed among the undesirable effects listed above:
Se han observado reacciones adversas graves entre las reacciones adversas enumeradas arriba:
Serious systemic undesirable effects reported commonly (WHO grade III and IV; all less than 10% incidence) are hepatic damage, thrombocytopenia, fever, cardiac function failure, leukopenia, shock, infection (including sepsis), adult respiratory distress syndrome and cardiac arrhythmia.
Las reacciones adversas sistémicas graves descritas frecuentemente (OMS grado III y IV, todos con incidencia inferior al 10%) son lesión hepática, trombocitopenia, fiebre, fallo de la función cardíaca, leucopenia, shock, infección (incluyendo sepsis), síndrome del distrés respiratorio del adulto y arritmia cardíaca.
Acute renal failure was reported uncommonly with a frequency of 0.4%.
Se ha descrito fallo renal agudo poco frecuentemente, con una frecuencia de 0,4%.
Regional undesirable effects are muscle or skin necrosis and compartment syndrome severe enough to warrant amputation.
Las reacciones adversas regionales son necrosis muscular o cutánea y síndrome compartimental suficientemente grave para justificar una amputación.
Acute serious hypersensitivity reactions have rarely been observed in patients receiving Beromun.
Raramente se han observado reacciones de hipersensibilidad grave aguda en pacientes tratados con Beromun.
As Beromun is always administered by experienced surgical teams in the hospital setting, accidental overdose is extremely unlikely.
Como Beromun es siempre administrado por equipos de cirujanos expertos en el ámbito hospitalario, es extremadamente improbable una sobredosis accidental.
However, should this occur, the ILP should be terminated immediately and the limb washed out using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid (see also section 4.4).
Sin embargo, si esto ocurriera, debe interrumpirse inmediatamente la ILP y procederse al lavado de la extremidad utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 o de un líquido similar (ver también epígrafe 4.4).
If signs of systemic toxicity appear, for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/ hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
Es recomendable el uso de expansores del plasma y vasopresores.
There is no specific antidote for Beromun currently available.
No se dispone en la actualidad de un antídoto específico para Beromun.
Treatment with anti-TNFα antibodies is not recommended.
No es recomendable el tratamiento con anticuerpos anti-TNFα.
Please refer to the SPC for melphalan for details of overdosage of melphalan.
Por lo que respecta a los detalles de la sobredosis con melfalán, consultar la Ficha Técnica de melfalán.
Other Cytokines and Immunomodulators, ATC code:
Otras citoquinas e Inmunomoduladores, código ATC:
In vivo antitumour activity is probably based on direct and indirect effects.
La actividad antitumoral in vivo se basa, probablemente, en efectos directos e indirectos.
- Direct inhibition of tumour cell proliferation
- Inhibición directa de la proliferación de las células tumorales
In vitro, tasonermin is cytotoxic or cytostatic for a variety of tumour cell lines of different histogenesis.
8 In vitro, tasonermina es citotóxico o citostático para diversas líneas celulares tumorales de distinta histogénesis.
- Direct effects on tumour vasculature
- Efectos directos sobre los vasos del tumor
Tasonermin affects the morphology and reduces proliferation of endothelial cells and modifies expression of specific cell surface and secretory proteins (including adhesion molecules and proteins modulating coagulation, interleukins and haematopoietic growth factors).
Tasonermina afecta a la morfología y reduce la proliferación de células endoteliales y modifica la expresión de proteínas secretoras y específicas de la superficie celular (incluyendo moléculas de adhesión y proteínas moduladoras de la coagulación, interleuquinas y factores de crecimiento hematopoyético).
These changes in turn lead to a procoagulant state resulting in microvascular thrombosis.
Estos cambios dan lugar a su vez a una situación procoagulante que conduce a una trombosis microvascular.
Further, adherence and extravasation of leukocytes is increased, leading to infiltration of the tumour by lymphocytes, monocytes, and granulocytes.
Además, aumenta la adherencia y extravasación de leucocitos, lo que ocasiona una infiltración del tumor por linfocitos, monocitos y granulocitos.
The reason for the differential sensitivity of the tumour vasculature (high) versus normal vasculature (low) are currently unknown.
Se desconoce por el momento, el motivo de la sensibilidad diferencial de los vasos del tumor (elevada) frente a los vasos normales (baja).
- Indirect and direct immunomodulation
- Inmunomodulación directa e indirecta
Tasonermin has profound effects on cellular components of the immune system.
Tasonermina tiene efectos muy acusados sobre los componentes celulares del sistema inmunitario.
Proliferation of activated B- and T-lymphocytes, development of cytotoxic T cells and immunoglobulin-secreting cells is enhanced, monocytes/ macrophages are activated for killing of tumour cells, granulocytes are activated to display enhanced phagocytic activity, respiratory burst and degranulation, and adherence to endothelium.
Se incrementa la proliferación de linfocitos B y T activados, el desarrollo de células T citotóxicas y de células secretoras de inmunoglobulina, se produce una activación de los monocitos/ macrófagos para la destrucción de las células tumorales, los granulocitos se activan a fin de manifestar una mayor actividad fagocítica, activación respiratoria y degranulación y adherencia al endotelio.
Further, in addition to its direct effects, tasonermin modulates immune responses by inducing production of cytokines as well as low molecular weight mediators (prostaglandins, platelet activating factor).
Por otra parte, además de sus efectos directos, tasonermina modula las respuestas inmunitarias induciendo la producción de citoquinas así como de mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor de activación plaquetar).
Several lines of evidence suggest that these immunomodulatory activities are of relevance for the antitumour effects; e. g. the antitumour activities of tasonermin are much less pronounced in immunodeficient animals.
Diversas manifestaciones sugieren que estas actividades inmunomoduladoras revisten importancia para los efectos antitumorales; por ejemplo, las actividades antitumorales de tasonermina, son mucho menos acusadas en animales inmunodeficientes.
Further, animals that reject experimental tumours following tasonermin treatment may develop specific immunity for this tumour cell type.
Además, los animales que rechazan tumores experimentales después de tratamiento con tasonermina, pueden desarrollar una inmunidad específica para este tipo celular tumoral.
Tasonermin has been shown to be active in the classic assay for tumour necrosis factor, producing haemorrhagic necrosis of tumour nodules in murine syngeneic and human xenogeneic tumour systems after local or systemic injection.
Tasonermina ha demostrado su actividad en el ensayo clásico para el factor de necrosis tumoral, produciendo necrosis hemorrágicas de los nódulos tumorales en sistemas tumorales singeneicos murinos y xenogeneicos humanos, después de la inyección local o sistémica.
The systemic application of tasonermin is limited by its toxic effects, the effective dose predicted from preclinical studies being substantially higher than the observed human maximum tolerated dose.
La aplicación sistémica de tasonermina se ve limitada por sus efectos tóxicos, siendo la dosis efectiva prevista, según los resultados de los estudios preclínicos, sustancialmente superior a la dosis máxima tolerada humana observada.
The loco-regional application of Beromun, along with melphalan, has been shown to be highly effective for local control of irresectable soft tissue sarcomas of the limbs.
La aplicación loco-regional de Beromun, junto con melfalán, ha demostrado ser sumamente eficaz para el control local de sarcomas de tejidos blandos de las extremidades inextirpables.
However, the treatment is specifically a loco-regional treatment and is not expected to influence survival.
Sin embargo, el tratamiento es específicamente loco-regional y no se espera que influya en la supervivencia.
A matched-pair survival analysis of patients treated by Beromun and melphalan ILP as compared to a historical control failed to demonstrate any survival difference (p=0.5).
Un análisis de supervivencia comparativo por parejas, entre los pacientes tratados con Beromun y melfalán por ILP y un control histórico, no demostró ninguna diferencia en la supervivencia (p=0,5).
Systemic pharmacokinetics:
Farmacocinética sistémica:
The systemic pharmacokinetic information on tasonermin is sparse.
La información sobre la farmacocinética sistémica de tasonermina es escasa.
A dose-dependency has been observed as indicated by a decrease in clearance and an increase in half-life at increasing doses.
Se ha observado una dependencia de la dosis, según indica la disminución del aclaramiento y el aumento de la vida media a dosis crecientes.
The terminal half-life at the maximum tolerated intravenous dose (150 µg/ m2) was 15-30 minutes.
La vida media terminal a la dosis intravenosa máxima tolerada (150 µg/ m2) fue de 15-30 minutos.
Pharmacokinetics in isolated limb perfusion:
Farmacocinética en la perfusión regional arterial:
Isolated limb perfusion allows the administration of high and fairly stable concentrations of tasonermin to the limb.
9 La perfusión regional arterial permite la administración de concentraciones elevadas y relativamente estables de tasonermina a la extremidad.
Data obtained from 51 ILP patients demonstrated maximum concentrations of tasonermin in the perfusion circuit are reached 30 minutes after the onset of ILP and range between 3000 and 4000 ng/ ml.
Los datos obtenidos de 51 pacientes sometidos a ILP muestran que las concentraciones máximas de tasonermina en el circuito de perfusión se alcanzan a los 30 minutos del inicio de la ILP y oscilan entre 3.000 y 4.000 ng/ ml.
Under conditions of less than 2% systemic leakage (observed in 38 of 51 patients), maximum systemic circulation concentrations of tasonermin were reached 5 minutes after the start of ILP and are approximately 200 times less than in the perfusion circuit.
Cuando la fuga sistémica fue inferior al 2% (observada en 38 de 51 pacientes), se alcanzaron concentraciones máximas de tasonermina en la circulación sistémica a los 5 minutos del comienzo de la ILP, siendo alrededor de 200 veces menores que en el circuito de perfusión.
Under conditions of greater than 2% systemic leakage (observed in 13 of 51 patients) maximum systemic concentrations of tasonermin were still at least ten times lower than in the perfusion circuit.
Cuando la fuga sistémica fue superior al 2% (observada en 13 de 51 pacientes), las concentraciones sistémicas máximas de tasonermina fueron aún, por lo menos, diez veces inferiores que en el circuito de perfusión.
The toxicological profile of tasonermin has been investigated in preclinical studies using mice, rats, rabbits, dogs and monkeys.
El perfil toxicológico de tasonermina ha sido investigado en estudios preclínicos utilizando ratones, ratas, conejos, perros y monos.
Haematological and circulatory changes, decreased well-being and weight gain as well as alterations in the function of liver and kidneys were the principle side-effects observed on repeated tasonermin administration.
Alteraciones hematológicas y circulatorias, disminución del bienestar y del aumento de peso, así como alteraciones funcionales hepáticas y renales, constituyeron los principales efectos adversos observados con la administración repetida de tasonermina.
The haematological changes included anaemia, increased haematocrit and increased or decreased leukocytes and platelets depending upon species and treatment duration.
Las alteraciones hematológicas consistieron en anemia, aumento del hematocrito y aumento o disminución de leucocitos y plaquetas, en función de las especies y la duración del tratamiento.
The circulatory changes included decreased blood pressure and, in some studies, increased heart rate and decreased contractility.
Las alteraciones circulatorias consistieron en disminución de la presión arterial y, en algunos estudios, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la contractilidad.
The synthesis capacity of the liver was lowered as indicated by
La capacidad de síntesis del hígado disminuyó, según lo indica el incremento de enzimas hepáticos.
Altered renal function comprised increased water and sodium excretion as well as increased urea and creatinine.
La alteración de la función renal consistió en un aumento de la excreción de agua y de sodio, así como en un incremento de urea y creatinina.
No NOTEL (No Observed Toxic Effect Level) could be established in the preclinical studies with the exception of a 7 day administration of 0.1 µg/ kg in monkeys.
No se pudo establecer un valor NOTEL (Nivel Sin Efecto Tóxico Observado) en los estudios preclínicos, con excepción de un período de administración de 7 días de 0,1 µg/ kg en monos.
The changes observed at the low dose of the 13 week studies can be classified as minimal and fully reversible.
Las alteraciones observadas a la dosis baja, en los estudios de 13 semanas, pueden considerarse mínimas y totalmente reversibles.
Tasonermin does not cross the intact blood-brain barrier to a significant extent in mice.
Tasonermina no atraviesa de manera significativa la barrera hemato-encefálica intacta en ratones.
In the Rhesus monkey whole body radiography following administration of radiolabelled tasonermin indicated no specific distribution pattern.
En el mono Rhesus la radiografía holocorporal, después de la administración de tasonermina marcada radiactivamente, indicó un modelo de distribución inespecífico.
Tasonermin does not cross the placenta or pass into necrotic tumour.
Tasonermina no atraviesa la placenta ni penetra en el tumor necrótico.
In the Rhesus monkey, pharmacokinetic studies following intravenous injection of tasonermin indicated a non-specific, non-saturable excretion via glomerular filtration in the kidney.
En el mono Rhesus, los estudios farmacocinéticos realizados después de la inyección intravenosa de tasonermina, indicaron una excreción inespecífica, no saturable, por filtración glomerular en el riñón.
A second specific and saturable elimination mechanism involving tasonermin receptors seems likely.
Parece probable un segundo mecanismo de eliminación específico y saturable, en el que estarían implicados los receptores tasonermina.
No evidence has been found of any mutagenic effect, neither in vivo nor in vitro.
No se ha demostrado ningún efecto mutagénico, ni in vivo ni in vitro.
No reproduction toxicity or carcinogenicity studies were performed due to testing being inappropriate as the intended clinical use of Beromun is in ILP for soft tissue sarcoma treatment.
No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción ni de cancerogénesis, por estimarse no procedentes, ya que Beromun está previsto para el uso clínico en ILP para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos.
To cover the intended clinical use of Beromun, ILP experiments were performed in hind legs of healthy rats using different doses in the same tasonermin concentration as in the clinical situation in the human.
Con el fin de cubrir el uso clínico previsto de Beromun, se realizaron ensayos con ILP en patas traseras de ratas sanas, utilizando distintas dosis con la misma concentración de tasonermina que en la situación clínica en el ser humano.
Except for slight aggravation of ischaemic effects in higher doses, standard histological examinations of the skin, muscle, bone, nerves and vessels revealed no difference in findings between tasonermin treated and control animals.
A excepción de un ligero agravamiento de los efectos isquémicos con las dosis más elevadas, los exámenes histológicos estándares de la piel, músculo, hueso, nervios y vasos no revelaron diferencias en los resultados, entre los animales control y los animales tratados con tasonermina.
No late detrimental effects of tasonermin were seen.
No se observaron efectos perjudiciales tardíos de tasonermina.
Powder: sodium dihydrogen phosphate dihydrate disodium phosphate dodecahydrate sodium chloride human serum albumin.
Polvo: dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato hidrógeno fosfato de sodio dodecahidrato cloruro de sodio albúmina sérica humana.
Solvent: sodium chloride water for injections.
10 Disolvente: cloruro de sodio agua para preparaciones inyectables.
At isolated limb perfusion, no incompatibilities with other constituents of the perfusate, with hyperthermia or with the membrane oxygenator and the silicone tubing are known.
Por lo que respecta a la perfusión regional arterial, no se conocen incompatibilidades con otros componentes de la perfusión, con hipertermia o con el oxigenador de membrana y los tubos de silicona.
Perfusate samples of several ILPs showed plateau levels of tasonermin (as measured by ELISA) up to 100 minutes after start of perfusion, with no decay attributable to degradation.
Muestras del líquido de perfusión de varias ILPs demostraron niveles estables de tasonermina (medidos por ELISA), hasta 100 minutos después del inicio de la perfusión, sin descensos atribuibles a degradación.
Please refer to the SPC for melphalan for details of incompatabilities with melphalan.
Por lo que respecta a los detalles de las incompatibilidades con melfalán, consultar la Ficha Técnica de melfalán.
Shelf life as packaged for sale:
Período de validez del producto envasado para la venta:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for up to 48 hours at 25°C.
Se ha demostrado una estabilidad química y física durante el uso de hasta 48 horas a 25ºC.
10 From a microbiological point of view, the reconstituted product should be used immediately.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
De no ser así, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deben ser normalmente superiores a 24 horas a 2 - 8ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones de asepsia controlada y validada.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Conservar en nevera (entre 2ºC – 8ºC)
9 ml sterilised glass vials which are stoppered with sterile rubber stoppers for lyophilisation and sealed with aluminium caps or flip-off caps.
Viales de vidrio esterilizados de 9 ml, con tapones de goma estériles para liofilización y precintados con cápsulas de aluminio o cápsulas flip-off.
5 ml glass ampoules.
Ampollas de vidrio de 5 ml.
4 vials and 4 ampoules per carton.
4 viales y 4 ampollas por envase.
6.6 Instructions for use and handling, and disposal
6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
When preparing and handling Beromun solutions, the use of gloves is recommended.
Se recomienda el uso de guantes para la preparación y manipulación de soluciones de Beromun.
If Beromun dry powder or reconstituted solution should come into contact with the skin or mucous membranes, wash thoroughly with water.
En caso de que Beromun polvo o la solución reconstituida entren en contacto con la piel o membranas mucosas, lavar a fondo con agua.
Beromun should be reconstituted by adding 5 ml of solvent for infusion.
Beromun debe reconstituirse añadiendo 5 ml de disolvente para perfusión.
The amount of reconstituted solution should be administered according to section 4.2.
La cantidad de solución reconstituida debe administrarse según el epígrafe 4.2.
A homogeneous solution will be obtained by shaking gently.
Se obtendrá una solución homogénea agitando suavemente.
The solution of the reconstituted product should be inspected visually for particulate matter prior to administration.
Debe inspeccionarse visualmente la presencia de partículas en la solución del producto reconstituido, antes de la administración.
The solution has a clear to light yellow colour.
La solución presenta un color claro a amarillo ligero.
The formulation does not contain a preservative and is for single use only.
11 La formulación no contiene conservante y es sólo para administración única.
Once opened, the content of a vial should normally be used immediately (see section 6.3).
Una vez abierto, el contenido de un vial debe utilizarse normalmente de forma inmediata (ver epígrafe 6.3).
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del producto no utilizado o del material desechable se establecerá de acuerdo con los requisitos locales.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germany.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE AND MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE
FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA(S) ACTIVA(S) BIOLÓGICA(S) Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA(S) ACTIVA(S) BIOLÓGICA(S) Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Boehringer Gasse 5-11, 1121 Vienna, Austria.
Boehringer Gasse 5-11, 1121 Viena, Austria.
{NATURE/ TYPE}
{NATURALEZA/ TIPO}
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
BEROMUN 1 mg/ 5 ml powder and solvent for solution for infusion tasonermin
BEROMUN 1 mg/ 5 ml polvo y disolvente para solución para perfusión tasonermina
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
One vial contains 1 mg tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a; TNFα -1a) exhibiting an activity of 3.0-6.0 x 107 IU.
Un vial contiene 1 mg de tasonermina (Factor de Necrosis Tumoral alfa-1a; TNFα -1a), con una actividad de 3,0-6,0 x 107 U. I.
One ampoule solvent contains 5 ml 0.9% sodium chloride solution.
Una ampolla de disolvente contiene 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%.