qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as there were divergences between national approvals regarding the use of Zestril in:
Se solicitó al titular de la autorización de comercialización que propusiera y justificara científicamente un enfoque general para toda la UE, pues se consideró que existían divergencias entre las autorizaciones nacionales con respecto a la utilización de Zestril en:
• The treatment of hypertension (arterial hypertension and renovascular hypertension) and its use alone or in association with thiazides diuretics. • And the treatment of incipient nephropathy in diabetics characterised by microalbuminuria (30-300 mg/ 24h), this indication was not approved in all the EU member states.
• el tratamiento de la hipertensión (hipertensión arterial e hipertensión renovascular) y su uso en monoterapia o combinado con diuréticos tiazidas; y • el tratamiento de la nefropatía incipiente de la diabetes caracterizada por microalbuminuria (30-300 mg/ 24h), indicación que no había sido aprobada por todos los Estados Miembro de la UE.
Multiple publications, referred to in the response document, and long-standing clinical experience support the unrestricted indication.
Numerosas publicaciones citadas en el documento de respuesta, así como la larga experiencia clínica, apoyan esta indicación sin restricciones.
Acute Myocardial Infarction
Infarto agudo de miocardio
Consensus treatment guidelines identify ACEi as established therapy in the setting of acute myocardial infarction.
Las directrices terapéuticas establecidas por consenso consideran que los inhibidores de la ECA son un tratamiento establecido para el infarto agudo de miocardio.
The pivotal lisinopril-specific data emanate from GISSI-3, which identified lasting outcome benefit from six weeks of lisinopril therapy, when started within 24h after AMI in haemodynamically stable patients.
Los datos fundamentales específicos sobre lisinopril proceden del estudio GISSI-3, en el que se constató un efecto beneficioso duradero del tratamiento con lisinopril durante seis semanas, cuando dicho tratamiento se inició en las 24 horas siguientes al IAM en pacientes hemodinámicamente estables.
Objectives of therapy are stated in the pharmacodynamic section of the summary of product characteristics.
Los objetivos del tratamiento se describen en la sección de farmacodinámica del resumen de las características de producto.
Heart Failure
Insuficiencia cardíaca
Treatment of symptomatic HF is considered evidence-based therapy for ACEi as a class.
El tratamiento de la IC sintomática se considera un tratamiento basado en la evidencia que abarca a los inhibidores de la ECA como clase.
For lisinopril, adequate substance-specific outcome data emanate mainly from the ATLAS trial.
Los datos relevantes específicos de lisinopril proceden principalmente del estudio ATLAS.
Since the objectives with treatment of symptomatic HF with ACEi are well described in standard medical text books and the outcome information from ATLAS is given in section 5.1 of the summary of product characteristics for Zestril.
Los objetivos del tratamiento de la IC sintomática con inhibidores de la ECA están claramente explicados en los libros de texto de Medicina y los resultados del estudio ATLAS se describen en la sección 5.1 del resumen de las características del producto de Zestril.
CPMP/ 423/ 04
CPMP/ 423/ 04 Complicaciones renales de la diabetes mellitus
Incipient nephropathy in normotensive IDDM patients (study 306) EUCLID was a European multicentre randomised trial of lisinopril (n=265) and placebo (n=265) in IDDM patients with “ normotension”, defined as DBP 75-90 mmHg and SBP ≤ 155 mmHg, aged 20-59 years, with < 36 years of age at onset of IDDM and need for insulin therapy within 12 months of diagnosis.
Nefropatía incipiente en pacientes normotensos con DMID (Estudio 306) EUCLID fue un estudio europeo multicéntrico aleatorizado sobre lisinopril (n. º=265) y placebo (n. º=265) efectuado en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), en el que la “ normotensión” se definió como una presión arterial diastólica (PAD) de 75-90 mmHg y una presión arterial sistólica (PAS) ≤ 155 mmHg.
After a 1-month placebo run-in period, lisinopril 2.5 mg or placebo was given at randomisation followed by lisinopril 10 mg od or placebo od.
Después de un período inicial de preparación con placebo durante 1 mes, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con lisinopril 2,5 mg o placebo, seguido de lisinopril 10 mg una vez al día o placebo una vez al día.
The dose was doubled if DBP > 75 mmHg at any time after 3 months.
La dosis se duplicó siempre que la PAD sobrepasó la cifra de 75 mmHg en algún momento después de 3 meses.
Duration of the trial was 24 months.
La duración del estudio fue de 24 meses.
Nifedipine 20 mg twice daily (bd) in an open manner was allowed if SBP > 160 mmHg or DBP > 95 mmHg on 2 consecutive occasions within a 4- week period at any time during the trial.
Se permitió la administración de nifedipino 20 mg dos veces al día de forma abie rta siempre que la PAS sobrepasara 160 mmHg o que la PAD sobrepasara 95 mmHg en dos ocasiones consecutivas durante un período de 4 semanas en cualquier momento durante el estudio.
The primary efficacy endpoint was the rate of change in urinary albumin excretion rate (AER) at 24 months.
El criterio principal de eficacia fue la variación del índice de excreción urinaria de albúmina (IEA) a los 24 meses.
Secondary endpoints were glomerular filtration rate (GFR), retinopathy, vascular risk factors (lipid and haemostatic factors), glycosylated haemoglobin (HbA 1C), BP, heart rate, and quality of life.
Los criterios secundarios fueron: índice de filtración glomerular (IFG), retinopatía, factores de riesgo vascular (lípidos y factores hemostáticos), hemoglobina glucosilada (HbA 1C), presión arterial, frecuencia cardíaca y calidad de vida.
At baseline, the included patients, with a mean age of 34 years and a mean duration of IDDM of 14-15 years, had a mean AER of 8 ug/ min.
Al inicio del estudio, los pacientes seleccionados, con una edad media de 34 años y una duración media de la DMID de 14-15 años, tenían un IEA medio de 8 ug/ min.
Only 13% of patients with placebo and 17% with lisinopril had evidence of microalbuminuria (AER 20-200 µg/ min), although 40% had been assumed for the calculation of the statistical power of the trial.
Sólo 13% de los pacientes que recibieron placebo y 17% de los tratados con lisinopril presentaban microalbuminuria demostrada (IEA 20-200 µg/ min), mientras que la proporción prevista para calcular la potencia estadística del estudio había sido de 40%.
Mean SBP was 122±11 and 123±11 mmHg, and mean DBP was 80±5 and 80±4 mmHg in the lisin opril and placebo groups, respectively.
La PAS media fue de 122±11 mmHg y 123±11 mmHg y la PAD media, de 80±5 mmHg y 80±4 mmHg en los grupos de lisinopril y placebo, respectivamente.
Primary efficacy outcomes Lisinopril produced a 2.2 µg/ min lower mean AER compared with placebo (p=0.03) after 24 months of treatment and after adjustment for baseline AER and trial centre, as specified in the protocol (Table 1).
Criterios principales de eficacia El lisinopril produjo un IEA medio inferior en 2,2 µg/ min al medido con placebo (p=0,03) después de 24 meses de tratamiento y tras haber realizado los ajustes necesarios para tener en cuenta el IEA basal y el centro del estudio, según las especificaciones del protocolo (Tabla 1).
When adjusted for BP, the difference was reduced to 17.3% (p=0.05).
Cuando se efectuaron los ajustes correspondientes a la presión arterial, la diferencia se redujo a 17,3% (p=0,05).
Table 1 Urinary AER at baseline and at the end of 24 months of treatment Treatment
IEA urinario al inicio del estudio y al cabo de 24 meses de tratamiento
Baseline
Tratamiento
24 months
A los 24 meses
Geometric mean
n Media geométrica
25th, 75th percentile
Percentiles 25, 75
Lisinopril Placebo
Lisinopril Placebo
262 263
262 8,0 263 8,0
4.4, 14.8 4.7, 14.0
4,4, 14,8 4,7, 14,0
230 226
230 7,4 226 9,5
4.4, 10.7 4.5, 15.2
4,4, 10,7 4,5, 15,2
The effect of lisinopril and placebo was further compared in patients who were normo-albuminuric (AER < 20 µg/ min) or microalbuminuric (AER 20-200 µg/ min) at baseline (Table 2).
El efecto de lisinopril y placebo se comparó también en pacientes que presentaban cifras normales de albuminuria (IEA < 20 µg/ min) o microalbuminuria (IEA 20-200 µg/ min) al inicio del estudio (Tabla 2).
No significant difference between the treatment groups was found in the relative% difference in AER although there was a tendency in favour of lisinopril.
CPMP/ 423/ 04
Table 2 Group-difference in AER decrease at 24 months (lisinopril - placebo) and in relative% difference in AER (which is the% by which AER is lower in lisinopril compared with placebo group) in patients with normoalbuminuria or microalbuminuria at baseline At baseline
Tabla 2 Diferencias entre los dos grupos en cuanto a la disminución del IEA a los 24 meses (lisinopril
Group-difference
- placebo) y la diferencia porcentual relativa del IEA (que es el% en que el IEA fue menor en el grupo
in AER decrease
Al inicio del estudio
95% CI
Diferencia entre grupos en la disminución del IEA µg / min% IC 95%
Normoalbuminuric Microalbuminuric*
Normoalbuminúricos Microalbuminúricos*
-2.9; 26 -14.5; 77.9
1,0 12,7 -2,9; 26 34,2 49,7 -14,5; 77,9
0.1 0.1
0,1 0,1
* n=39 in lisinopril and n=34 in placebo group.
* n. º=39 en el grupo del lisinopril y n. º=34 en el grupo del placebo.
Treatment effect was also analysed according to baseline AER using four categories: < 5, 5- < 10, 10- < 20 and 20-200 µg/ min and statistical difference was reached in none of these categories.
Cuando se estratificó el efecto del tratamiento en función del IEA inicial utilizando cuatro categorías: < 5, 5- < 10, 10- < 20 y 20-200 µg/ min, no se obtuvieron diferencias estadísticas en ninguna de las categorías.
Furthermore, a separate analysis (not predefined) was performed after adjustment for baseline AER and centre, and only patients who attended the final visit were included in this analysis.
Se efectuó un análisis independie nte (no predefinido) después de realizar los ajustes necesarios para tener en cuenta el IEA inicial y el centro, restringiendo dicho análisis a los pacientes que acudieron a la última visita.
CPMP/ 423/ 04
El análisis indicó que la diferencia entre grupos de tratamiento era de 0,23 µg/ min en los pacientes con normoalbuminuria (p=0,6) y de 38,5 µg/ min en los pacientes con microalbuminuria (p < 0,001).
Changes in albuminuric status did not show significant differences between the treatment groups
No se apreciaron cambios significativos en el estado de albuminuria entre los dos grupos de tratamiento.
Changes in AER and other factors:
Cambios del IEA y otros factores:
The relative% difference in AER at 24 months was only significant in the subgroups of patients with poor glycaemic control (HbA 1c > 7%), in women, and in patients with baseline DBP < 80 mmHg.
La diferencia porcentual relativa del IEA al cabo de 24 meses fue sólo significativa en los subgrupos de pacientes con control glucémico deficiente (HbA 1c > 7%), en mujeres y en pacientes con presión arterial diastólica inferior a 80 mmHg al inicio del estudio.
Secondary endpoints
Criterios de valoración secundarios
GFR:
IFG:
Approximately 10% of GFR measurements were excluded from analysis, as the values were below 30 ml/ min/ 1.73m2 which were judged inconsistent with other assessments of renal function and attributable to problems in collection of blood samples.
Aproximadamente 10% de las mediciones del IFG se excluyeron del análisis, porque los valores fueron inferiores a 30 ml/ min/ 1,73m2 y se consideraron contradictorios con otras determinaciones de la función renal y achacables a problemas relacionados con la recogida de las muestras de sangre.
After 24 months, GFR increased from baseline similarly in lisinopril (4.7 ml/ min/ 1.73m2) and in placebo (4.6 ml/ min/ 1.73m2) groups.
Al cabo de 24 meses, el IFG registró el mismo aumento con respecto a los valores iniciales en los grupos tratados con lisinopril (4,7 ml/ min/ 1,73m2) y placebo (4,6 ml/ min/ 1,73m2).
Sitting BP:
PA en posición sedente:
The treatment differences in mean reduction in both SBP and DBP were significant (8.2 and 6.7 in the lisinopril vs 4.5 (p < 0.0004) and 4.7 (p < 0.006) mmHg in the placebo groups, respectively).
Las diferencias entre tratamientos en el descenso medio de la PAS y la PAD fueron significativas (8,2 y 6,7 en el grupo de lisinopril frente a 4,5 (p < 0,0004) y 4,7 (p < 0,006) mmHg en el grupo de placebo, respectivamente).
This difference might have been caused by the fact that the BP reduction aimed at DBP< 75mmHg by doubling the lisinopril or placebo dose, while nifedipine was allowed only if SBP > 160 or DBP> 95 mmHg in both groups.
Esta diferencia podría deberse al hecho de que la reducción de la presión arterial se orientó a conseguir una PAD inferior a 75 mmHg duplicando la dosis de lisinopril o placebo, mientras que sólo se permitió la administración de nifedipino cuando la PAS sobrepasó 160 mmHg o la PAD sobrepasó 95 mmHg en los dos grupos.
Retinopathy Retinal photographs of two 45° fields of each eye were taken at baseline and 24 months by trained photographers.
Retinopatía Fotógrafos debidamente adiestrados tomaron imágenes de dos campos de 45º de la retina al inicio del estudio y a los 24 meses.
Slides of the photographs were graded by an expert at the retinal grading centre, without knowledge of treatment assignment.
Un experto del centro de clasificación retiniana clasificó las diapositivas sin conocer el tratamiento asignado a cada paciente.
Patients were assigned to 1 of 6 retinopathy levels by the worst affected eye: • level 0 - no retinopathy • level 1 - minimal non-proliferative retinopathy • level 2 - moderate non-proliferative retinopathy • level 3 - severe non-proliferative retinopathy • level 4 - photocoagulated retinopathy • level 5 - proliferative retinopathy
Los pacientes fueron asignados a 1 de 6 niveles de retinopatía, basados en el ojo más afectado: • nivel 0 – ausencia de retinopatía • nivel 1 – retinopatía no proliferativa mínima • nivel 2 – retinopatía no proliferativa moderada • nivel 3 – retinopatía no proliferativa grave • nivel 4 – retinopatía fotocoagulada • nivel 5 – retinopatía proliferativa
22/ 42
20/ 41
2004
©EMEA 2004
Progression by at
El principal parámetro evaluado fue la progresión de la retinopatía en al menos un nivel.
21/ 159
Se examinó también la progresión en al menos dos niveles y, en este caso, se excluyó a los pacientes con niveles iniciales de 3, 4 ó 5.
39/ 166
Asimismo, se examinó la progresión a retinopatía proliferativa o fotocoagulada (niveles 4 ó 5) en los pacientes sin retinopatía o sin retinopatía proliferativa al inicio del estudio.
0.50
Estos ajustes se realizaron por regresión logística.
0.021
La prevalencia de retinopatía al inicio del estudio fue de 59% (103/ 175) en el grupo de lisinopril y de 65% (117/ 179) en el grupo de placebo (p=0,2).
least 1 level
Sin embargo, después de realizar los ajustes necesarios para tener en cuenta el centro y/ o el control glucémico, la única diferencia significativa persistente fue la referida a la progresión a los niveles 4 ó 5.
(13)
Tabla 3 Progresión o regresión de la retinopatía a los 24 meses
(23)
Lisinopril (%)
(0.28, 0.89)
Placebo (%)
Progression by at
Razón de posibilis Valor de p (IC 95%)
3/ 157
Progresión de al 21/ 159 menos 1 nivel (13)
11/ 166
39/ 166 (23)
0.27
0,50 (0,28, 0,89)
0.052
0,021
least 2 level
Progresión de al 3/ 157 menos 2 niveles (2)
(7)
11/ 166 (7)
(0.07, 1.00)
0.27 (0,07, 1,00)
Progression to
0,052
2/ 159
Progresión a los 2/ 159 niveles 4 ó 5 (1)
levels 4 or 5
0,18 (0,04, 0,82)
(7)
0,03
Incidence of
Incidencia de 13/ 72 retinopatía de (18) nueva aparición
15/ 62
15/ 62 (24)
new retinopathy
0,69 (0,30, 1,59)
(24)
0,4
33/ 103
Regresión de al 33/ 103 menos 1 nivel (32)
28/ 117
28/ 117 (24)
(32)
1,48 (0,82, 2,68)
(24)
0,2
After adjustment for centre and centre plus glycaemic control, the odds ratio became 0.5 (0.28, 0.92; p=0.03)) and 0.55 (p=0.06), respectively.
Después de realizar los ajustes necesarios para tener en cuenta el centro y el centro más el control glucémico, la razón de posibilidades pasó a ser 0,5 (0,28, 0,92; p=0,03) y 0,55 (p=0,06), respectivamente.
Adjustment for HbA 1C at baseline attenuated the odds ratio to 0.30 (p=0.07).
Los ajustes realizados para tener en cuenta la HbA 1C al inicio del estudio redujeron la razón de posibilidades a 0,30 (p=0,07).
Systolic BP was 3 mmHg lower in the lisinopril group than in the placebo group during the study.
Durante el estudio, la PA sistólica fue 3 mmHg menor en el grupo de lisinopril que en el grupo de placebo.
After adjustment for this difference in S BP, the odds ratio for progression to levels 4 or 5 was attenuated to 0.57 and became insignificant (p=0.09).
Después de realizar los ajustes necesarios para tener en cuenta esa diferencia de la PAS, la razón de posibilidades correspondiente a la progresión a los niveles 4 ó 5 descendió a 0,57 y dejó de ser significativa (p=0,09).
In summary, trial 306 (EUCLID) was ill suited to provide the documentation to support the proposed claim in incipient nephropathy.
En resumen, el Estudio 306 (EUCLID) es poco adecuado para respaldar la indicación propuesta de nefropatía incipiente.
Only a minorit y of the enrolled patients belonged to the suggested target population of normotensive IDDM patients with microalbuminuria, and in this group statistically significant efficacy of lisinopril over placebo could not be demonstrated in predefined analyses.
Sólo u minoría de los pacientes participantes pertenecían a la población na propuesta de pacientes normotensos con DMID y microalbuminuria y en ese grupo no pudo demostrarse una eficacia estadísticamente significativa favorable a lisinopril frente a placebo en los análisis predefinidos.
Significant beneficial effects of lisinopril on retinopathy in IDDM patients, in addition to the effects of blood pressure lowering and glycaemic control, were not demonstrated.
En los pacientes con DMID no se demostró la existencia de otros efectos beneficiosos significativos de lisinopril sobre la retinopatía, distintos de los debidos al descenso de la presión arterial y al control de la glucemia.
Table 4
Tabla 4
AER (ug/ min) in the treatment groups
IEA (ug/ min) en los grupos de tratamiento
Lisinopril
Lisinopril Nifedipino LR
Nifedipine SR
Diferencia tratamientos
Treatment difference
entre
(lisinopril-nifedipine)*
(lisinopril-nifedipino)* Al inicio del estudio
n=156; Mean=91.4 Median=65.5; Range=20-297
n. º=156; Media=91,4 Mediana=65,5; Límites=20-297
n=158; Mean=86.6; Median=63.0; Range=20-289
n. º=158; Media=86,6; Mediana=63,0; Límites=20-289
12 months
A los 12 meses
n=123; Mean=73.6; Median=39.0; Range=2-510
n. º=123; Media=73,6; Mediana=39,0; Límites=2-510
n=123; Mean=100.0; Median=58.0; Range=9-1192
n. º=123; Media=100,0; Mediana=58,0; Límites=9-1192
Change from baseline to
Cambio a los 12 meses n. º=134; respecto al inicio del Mediana= -24,5 estudio
n=130;
n. º=130; Mediana= -8,0
95%
-20 (mediana); IC 95%: -30; -10 p=0,0002
12 months
Cambio a los 12 meses n. º=123; respecto al inicio del Mediana= -17,0 estudio
Median= -17.0
n. º=123; Mediana= -2,0
95% CI: -32; -9 p=0.0006
-20 (mediana); IC 95%: -32; -9 p=0,0006
* The treatment difference was not lisinopril median - nifedipine median.
* La diferencia entre tratamientos no fue la mediana de lisinopril frente a la mediana de nifedipino.
Table 5 Creatinine clearance (mean and SD)
Tabla 5 Aclaramiento de creatinina (media y DE)
Nifedipine
Nifedipino
At 6 months At 12 months
Al inicio del estudio Al cabo de 6 meses Al cabo de 12 meses
105; 50 105; 54
102; 46 105; 50 105; 54
108; 46 105; 60
99; 40 108; 46 105; 60
Analysis of sitting BP showed numerical, although statistically not significant differences in the reduction of SBP and DBP between treatment groups after 12 months (13 and 9.5 mmHg in the lisinopril group, and 11 (p=0.27) and 10 mmHg (p=0.49) in the nifedipine SR group, respectively.
El análisis de la presión arterial en posición sedente reveló la existencia de diferencias numéricas, aunque estadísticamente no significativas, entre los grupos de tratamiento al cabo de 12 meses (13 y 9,5 mmHg en el grupo de lisinopril, y 11 (p=0,27) y 10 mmHg (p=0,49) en el grupo de nifedipino LR, respectivamente.
The highest allowed dose was used in 48% of lisinopril-treated patients (20 mg od) and in 46% of nifedipine SR-treated patients (40 mg bd) (p=0.6).
En 48% de los pacientes tratados con lisinopril (20 mg una vez al día) y en 46% de los pacientes tratados con nifedipino LR (40 mg dos veces al día) (p=0,6), se utilizó la dosis más alta permitida.
However, a greater proportion of patients treated with lisinopril received additional frusemide (27%) compared with patients treated with nifedipine SR (17%; p=0.055).
Sin embargo, una proporción mayor de pacientes tratados con lisinopril (27%) que de pacientes tratados con nifedipina LR (17%; p=0,055) recibieron frusemida.
HbA 1c increased slightly in both treatment groups from baseline to 12 months (7.5 to 7.8 in lisinopril group and 7.6 to 7.8 in nifedipine SR group, p=0.27).
Se apreció un ligero ascenso de la HbA 1c en los dos grupos de tratamiento a los 12 meses, en comparación con el inicio del estudio (de 7,5 a 7,8 en el grupo de lisinopril y de 7,6 a 7,8 en el grupo de nifedipino LR, p=0,27).
Other data used to support the indication can be summarised as follows:
A continuación se resumen otros datos utilizados en apoyo de la indicación:
Normotensive IDDM A number of trials with different ACEi have been performed in this population and show reduced AER and reduced progression to macroalbuminuria.
Pacie ntes normotensos con DMID Se han realizado varios estudios con diferentes inhibidores de la ECA en esta población, habiéndose demostrado una reducción del IEA y una menor progresión hacia la macroalbuminuria.
As far as is understood, there are no further ACEi trials focusing on retinopathy.
Hasta donde se sabe, no existen otros estudios de inhibidores de la ECA que se hayan centrado en la retinopatía.
Hypertensive NIDDM The expert report makes reference to micro-HOPE (ramipril) and RENAAL (losartan), which provided clinical outcome data.
Pacientes hipertensos con DMNID El informe del experto hace referencia a los estudios micro-HOPE (ramipril) y RENAAL (losartán), que proporcionaron datos sobre resultados clínicos.
The IDNT and IRMA-2 (irbesartan) could also be taken into account
También se han tenido en cuenta los estudios IDNT e IRMA -2 (irbesartán).
It is accepted that ACEi is established first-line therapy in patients with IDDM and any degree of hypertension.
Se acepta que el tratamiento con inhibidores de la ECA es el tratamiento de elección establecido para los pacientes con DMID e hipertensión de cualquier grado.
The definition of “ normotension” may be elusive in this population.
La definición de “ normotensió n” puede ser confusa en esta población.
Generically, ACEi reduce microalbuminuria in IDDM, to an extent that may not be fully accounted for by blood pressure reduction.
En términos generales, los inhibidores de la ECA reducen la microalbuminuria en la DMID, en una magnitud que no siempre puede justificarse solamente por el descenso de la presión arterial.
The documentation from EUCLID is considered too weak to warrant an indication specific to Zestril, however:
Sin embargo, la información procedente del estudio EUCLID se considera demasiado débil para justificar una indicación específica para Zestril:
Overall, reduction of AER vs. placebo in this trial was marginally significant when adjusted for BP, and efficacy could not be demonstrated in the target population with microalbuminuria at baseline, which was insufficiently represented in the trial.
En conjunto, la reducción del IEA con lisinopril frente a placebo en este estudio alcanzó una significación estadística sólo marginal cuando se realizaron los ajustes correspondientes a la presión arterial y no pudo demostrarse su eficacia en los pacientes con microalbuminuria al inicio del estudio, que estaban representados de manera insuficiente en la población del estudio.
The effects on retinopathy in the study population were not convincing after adjustment for BP and glycaemic control and are not further supported by external data.
Tampoco fueron convincentes los efectos de lisinopril sobre la retinopatía de esta población de pacientes cuando se realizaron los ajustes necesarios para tener en cuenta la presión arterial y el control de la glucemia y no existen otros datos externos que apoyen esta indicación.
CPMP/ 423/ 04
CPMP/ 423/ 04 Infarto agudo de miocardio
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Tratamiento de corta duración (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.
Renal Complications of Diabetes Mellitus Treatment of renal disease in hypertensive patients with Type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy (see section 5.1).
Complicaciones renales de la diabetes mellitus Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía incipiente (véase la sección 5.1).
Section 4.2.
Sección 4.2.
Posology and method of administration
Posología y método de administración
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Se solicitó al titular de la autorización de comercialización que justificara científicamente la información divergente de los distintos Estados Miembrosy propusiera y justificara un texto común, especialmente con respecto a la gama de dosis terapéuticas diarias.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Después de examinar la documentación facilitada por el titular de la autorización de comercialización y evaluar las prácticas clínicas vigentes en la UE en relación con el uso de Zestril, se ha considerado que el texto más adecuado para la sección armonizada 4.2 Posología es el siguiente:
4.2 Posology and method of administration
4.2 Posología y método de administración
Zestril should be administered orally in a single daily dose.
Zestril debe administrarse por vía oral en una única dosis diaria.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
Como cualquier otra medicación administrada una vez al día, Zestril debe tomarse aproximadamente a la misma hora todos los días.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
La absorción de los comprimidos de Zestril no se ve afectada por los alimentos.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
La dosis debe ajustarse individualmente dependiendo del perfil de cada paciente y la respuesta de la presión arterial (véase la sección 4.4).
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Hipertensión Zestril puede usarse en monoterapia o combinado con otras clases de medicamentos antihipertensivos.
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Dosis inicial En los pacientes hipertensos, la dosis inicial recomendada normalmente es de 10 mg.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and / or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
Los pacientes con una marcada activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (sobre todo los que presentan hipertensión renovascular, pérdida de sales o de volumen sanguíneo, descompensación cardíaca o hipertensión grave) pueden sufrir un descenso demasiado brusco de la presión arterial tras recibir la dosis inicial.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
En estos pacientes, se recomienda administrar una dosis inicial de 2,5-5 mg e iniciar el tratamiento bajo supervisión médica.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
En los pacientes con insuficiencia renal, el tratamiento debe iniciarse con dosis más bajas (véase la Tabla 1, más adelante).
Maintenance dose CPMP/ 423/ 04
CPMP/ 423/ 04
The maximum dose used in long-term, controlled clinical trials was 80 mg/ day.
Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal La dosis administrada a los pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina, según se indica en la Tabla 1 más adelante.
Diuretic -Treated Patients Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with Zestril.
Tabla 1.
The subsequent dosage of Zestril should be adjusted according to blood pressure response.
Ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia renal Aclaramiento de creatinina (ml/ mg) Menos de 10 ml/ min (incluidos los pacientes en diálisis) 10-30 ml/ min 31-80 ml/ min *Las dosis y/ o la frecuencia de administración se ajustarán en función arterial.
Dosage Adjustment In Renal Impairment Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in Table 1 below.
Dosis inicial (mg/ día) 2,5 mg* 2,5-5 mg 5-10 mg/ día de la respuesta de la presión
The dosage may be titrated upward until blood pressure is controlled or to a maximum of 40 mg daily.
La dosis podrá ajustarse al alza hasta conseguir el control de la presión arterial o hasta un máximo de 40 mg al día.
Heart Failure In patients with symptomatic heart failure, Zestril should be used as adjunctive therapy to diuretics and, where appropriate, digitalis or beta-blockers.
En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, Zestril debe usarse como tratamiento adyuvante conjuntamente con diuréticos y, en su caso, derivados de la digital o betabloqueantes.
Zestril may be initiated at a starting dose of 2.5 mg once a day, which should be administered under medical supervision to determine the initial effect on the blood pressure.
El tratamiento con Zestril puede iniciarse con dosis de 2,5 mg una vez al día, siempre bajo supervisión médica para determinar el efecto inicial en la presión arterial.
The dose of Zestril should be increased: • By increments of no greater than 10 mg • At intervals of no less than 2 weeks • To the highest dose tolerated by the patient up to a maximum of 35 mg once daily.
La dosis de Zestril se aumentará: • en incrementos no superiores a 10 mg; • en intervalos no inferiores a 2 semanas; • hasta la dosis más alta tolerada por el paciente, con un máximo de 35 mg una vez al día.
Dose adjustment should be based on the clinical response of individual patients.
El ajuste de la dosis debe basarse en la respuesta clínica de cada paciente.
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with Zestril.
En los pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, tales como los que presentan pérdida de sales con o sin hiponatremia, los pacientes con hipovolemia o los pacientes que han recibido un tratamiento diurético enérgico, deberán corregirse estos estados en la medida de lo posible antes de iniciar el tratamiento con Zestril.
Renal function and serum potassium should be monitored (see section 4.4).
Deben vigilarse la función renal y el potasio sérico (véase la sección 4.4).
Acute Myocardial Infarction Patients should receive, as appropriate, the standard recommended treatments such as thrombolytics, aspirin, and beta-blockers.
Infarto agudo de miocardio Los pacientes deben recibir, cuando se estime apropiado, los tratamientos habitualmente recomendados, tales como trombolíticos, aspirina y beta bloqueantes.
Intravenous or transdermal glyceryl trinitrate may be used together with Zestril.
El tratamiento con trinitrato de glicerina por vía intravenosa o transdérmica puede administrarse conjuntamente con Zestril.
Starting dose (first 3 days after infarction) Treatment with Zestril may be started within 24 hours of the onset of symptoms.
Dosis inicial (en los 3 días siguientes al infarto) El tratamiento con Zestril puede iniciarse en las 24 horas siguientes a la aparición de los síntomas.
Treatment should not be started if systolic blood pressure is lower than 100 mm Hg.
El tratamiento no deberá instaurarse si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mmHg.
The first dose of Zestril is 5 mg given CPMP/ 423/ 04
CPMP/ 423/ 04
Treatment should continue for 6 weeks and then the patient should be re-evaluated.
El tratamiento debe mantenerse durante 6 semanas, al cabo de las cuales se reevaluará al paciente.
Patients who develop symptoms of heart failure should continue with Zestril (see section 4.2).
Los pacientes que desarrollen síntomas de insuficiencia cardíaca deberán mantener el tratamiento con Zestril (véase la sección 4.2).
Renal Complications of Diabetes Mellitus In hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy, the dose is 10 mg Zestril once daily which can be increased to 20 mg once daily, if necessary, to achieve a sitting diastolic blood pressure below 90 mm Hg.
Complicaciones renales de la diabetes mellitus En los pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis es de 10 mg de Zestril una vez al día, pudiendo incrementarse a 20 mg una vez al día en caso necesario, para alcanzar una presión arterial diastólica inferior a 90 mm Hg en posición sedente.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min), the initial Zestril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see Table 1).
En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/ min), la dosis inicial de Zestril deberá ajustarse en función del aclaramiento de creatinina del paciente (véase la Tabla 1).
Paediatric Use Efficacy and safety of use in children has not been fully established.
Uso pediátrico La eficacia y seguridad de este medicamento en los niños no se han demostrado plenamente.
Therefore, use in children is not recommended.
Por consiguiente, no se recomienda su uso en niños.
Use In The Elderly In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of the drug.
Uso en pacientes de edad avanzada En los estudios clínicos no se observó variación alguna de la eficacia ni del perfil de seguridad de este medicamento relacionada con la edad.
When advanced age is associated with decrease in renal function, however, the guidelines set out in Table 1 should be used to determine the starting dose of Zestril.
No obstante, en aquellos casos en que la edad avanzada se asocie a un deterioro de la función renal, se aplicarán las directrices expuestas en la Tabla 1 para determinar la dosis inicial de Zestril.
Thereafter, the dosage should be adjusted according to the blood pressure response.
Posteriormente, la dosis se ajustará según la respuesta de la presión arterial.
Use in kidney transplant patients There is no experience regarding the administration of Zestril in patients with recent kidney transplantation.
Uso en pacientes con transplante de riñón No se tiene experiencia con el tratamiento de Zestril en receptores recientes de un injerto renal.
Treatment with Zestril is therefore not recommended.
Por consiguiente, no se recomienda su uso en estos pacientes.
Safety issues
Cuestiones relacionadas con la seguridad
Section 4.3 Contraindications The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to: • Bilateral renal artery stenosis or unilateral renal artery stenosis in patients with only one kidney. • After kidney transplantation. • Systolic blood pressure < 100 mmHg before initiation of the treatment with lisinopril. • Haemodynamically relevant aortic or mitral valve stenosis or hypertrophic cardiomyopathy. • Pregnancy and lactation. • Concurrent use of lisinopril and poly (acrylonitrile, sodium-2-methylallyl-sulphonate) high- flux membranes (e. g.
Sección 4.3 Contraindicaciones Se pidió al titular de la autorización de comercialización que propusiera y justificara científicamente un enfoque general para toda la UE, pues se consideró que existían importantes divergencias entre los textos de las contraindicaciones en las autorizaciones nacionales, sobre todo en lo que concierne a: • Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral de la arteria renal en pacientes con un solo riñón. • Después de un trasplante de riñón. • Presión arterial sistólica < 100 mmHg antes de iniciar el tratamiento con lisinopril. • Estenosis hemodinámicamente relevante de la válvula aórtica o la válvula mitral o miocardiopatía hipertrófica. • Embarazo y lactancia. • Administración simultánea de lisinopril y uso de membranas poliméricas (acrilonitrilo, sodio-2-metilalil-sulfonato) de alto flujo (por ejemplo, AN 69) para diálisis de urgencia. • Shock cardiogénico. • Insuficiencia renal grave. • Diálisis. • Pacientes hemodinámicamente inestables después de un infarto agudo de miocardio.
AN 69) for emergency dialysis. • Cardiogenic shock. • Severe renal impairment. • Dialysis.
El texto aprobado para el RCP armonizado no difiere tanto del RCP aprobado en la actualidad como para alterar significativamente la práctica clínica.
CPMP/ 423/ 04
CPMP/ 423/ 04 4.3 Contraindicaciones
Haemodynamically unstable patients after acute myocardial infarction.
- Hipersensibilidad a Zestril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro inhibidor de la enzima
- Hypersensitivity to Zestril, to any of the excipients or any other angiotensin converting enzyme
de conversión de la angiotensina (ECA).
- History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy
- Antecedentes de angioedema asociados a tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.
- Hereditary or idiopathic angioedema
- Angioedema hereditario o idiopático
- Second or third trimesters of pregnancy (see section 4.6)
- Segundo o tercer mes de embarazo (véase la sección 4.6)
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Advertencias y precauciones especiales de empleo Tras examinar la documentación facilitada por el titular de la autorización de comercialización y evaluar las prácticas clínicas vigentes en la UE en relación con el uso de Zestril, se ha aprobado el texto más adecuado para la sección armonizada 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo (véase el Anexo III).
The text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
El texto del RCP armonizado no difiere tanto del RCP aprobado en la actualidad como para alterar significativamente la práctica clínica.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
Todas las demás secciones del RCP fueron armonizadas a raíz del procedimiento de referencia (excepto la de Cuestiones Administrativas; véase más adelante).
Administrative issues
Cuestiones administrativas
Other sections of the SPC which were not harmonised and which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC are the following:
Las secciones del RCP que no fueron armonizadas y que deben ser introducidas en el nivel nacional por cada Estado Miembro al aplicar el RCP armonizado son: titular de la autorización de comercialización, número de autorización de comercialización, fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización, fecha de revisión del texto.
MAH, MA number, date of first authorisation/renewal of authorisation, Date of revision of the text.
Consideraciones sobre la relación entre beneficio y riesgo
Benefit/Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/risk ratio of Zestril is favourable for use relating to treatment-resistant schizophrenic patients and psychotic disorders occurring during the course of Parkinson’s disease in cases where standard treatment has failed.
Basándose en la documentación remitida por el titular de la autorización de comercialización y los comentarios científicos formulados en el Comité, el CPMP consideró que la relación entre beneficio y riesgo de Zestril es positiva si se usa en pacientes esquizofrénicos que han desarrollado resistencia a otros tratamientos y en relación con los trastornos psicóticos que se producen en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando fracasa el tratamiento normal.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
FUNDAMENTOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
The scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, The Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
que el ámbito de referencia ha sido la armonización de los Resúmenes de las Características del Producto;
The CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion.
que se ha evaluado el Resumen de las Características del Producto propuesto por los titulares de la autorización de comercialización a partir de la documentación presentada y del debate científico mantenido en el seno del Comité;
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
el CPMP recomienda la modif icación de las autorizaciones de comercialización cuyo Resumen de las Características del Producto se incluye en el Anexo III del Dictamen.
28/42
27/41
This SPC is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 30 referral for lisinopril containing medicinal products.
Este RCP es el que estaba anexo a la Decisión de la Comisión de esta remisión conforme al Artículo 30 de los medicamentos que contienen lisinoprila.
29/42
28/41
Zestril, 2.5 mg, tablets.
Zestril, 2,5 mg, comprimidos.
Zestril, 5 mg, tablets.
Zestril, 5 mg, comprimidos.
Zestril, 10 mg, tablets.
Zestril, 10 mg, comprimidos.
Zestril, 20 mg, tablets.
Zestril, 20 mg, comprimidos.
Zestril, 30 mg, tablets.
Zestril, 30 mg, comprimidos.
Zestril, 40 mg, tablets.
Zestril, 40 mg, comprimidos.
[To be implemented nationally]
[Para ser implementado nacionalmente]
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 2.5 mg anhydrous lisinopril.
Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 2,5 mg de lisinopril anhidro.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 5 mg anhydrous lisinopril.
Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 5 mg de lisinopril anhidro.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 10 mg anhydrous lisinopril.
Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 10 mg de lisinopril anhidro.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 20 mg anhydrous lisinopril.
Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 20 mg de lisinopril anhidro.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 30 mg anhydrous lisinopril.
Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 30 mg de lisinopril anhidro.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 40 mg anhydrous lisinopril.
Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 40 mg de lisinopril anhidro.
For excipients, see 6.1 List of excipients.
Para excipientes, ver 6.1. “Lista de excipientes”.
They have a diameter of 6 mm.
Los comprimidos de 2,5 mg son de color blanco, redondos y biconvexos, con un diámetro de 6 mm.
They have a diameter of 6 mm.
Los comprimidos de 5 mg son de color rosa, redondos y biconvexos, con un diámetro de 6 mm.
They have a diameter of 8 mm.
Los comprimidos de 10 mg son de color rosa, redondos y biconvexos, con un diámetro de 8 mm.
They have a diameter of 8 mm.
Los comprimidos de 20 mg son de color rosa, redondos y biconvexos, con un diámetro de 8 mm.
They have a diameter of 9 mm.
Los comprimidos de 30 mg son de color rosa, redondos y biconvexos, con un diámetro de 9 mm.
They have a diameter of 9 mm.
Los comprimidos de 40 mg son de color amarillo, redondos y biconvexos, con un diámetro de 9 mm
All tablets are marked on one side with a number denoting the tablet strength.
Todos los comprimidos están marcados en una de las caras con un número que indica la concentración del comprimido.
Hypertension Treatment of hypertension.
Hipertensión Tratamiento de la hipertensión.
Heart Failure Treatment of symptomatic heart failure.
Insuficiencia cardiaca Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Infarto agudo de miocardio Tratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.
Renal Complications of Diabetes Mellitus
Complicaciones renales de la diabetes mellitus Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente (ver apartado 5.1.).
CPMP/423/04
CPMP/423/04 4.2 Posología y forma de administración
30/42
29/41
Treatment of renal disease in hypertensive patients with Type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy (see section 5.1).
Zestril deberá administrarse por vía oral en una
4.2 Posology and method of administration
Como el resto de todos
Zestril should be administered orally in a single daily dose.
medicamentos tomados una vez al día, Zestril deberá administrarse aproximadamente siempre a la misma hora.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
La toma de alimentos no influye en la absorción de Zestril.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial (ver apartado 4.4.).
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Hipertensión Zestril puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otras clases de medicamentos anti- hipertensivos.
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Dosis inicial En pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and /or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
Los pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (en concreto con hipertensión vasculorrenal, depleción de sal y/o volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave) pueden sufrir un descenso excesivo de la presión arterial tras la dosis inicial.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 2,5–5 mg y el inicio del tratamiento deberá hacerse bajo supervisión médica.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
En caso de alteración renal se precisa una dosis inicial menor (ver Tabla 1, a continuación).