qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Control was placebo plus current therapy.
Como control se empleó placebo además del tratamiento del paciente en ese momento.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
14 La variable primaria de eficacia en cada ensayo fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos a las 12 semanas para el primer estudio, y a las 16 semanas para el segundo estudio.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
En ambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la capacidad de ejercicio.
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
El aumento, ajustado por placebo, en la distancia recorrida comparada con los valores basales fue de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann- Whitney) como variable principal de eficacia en cada ensayo, respectivamente.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Las diferencias entre los grupos a los que se administró 125 mg dos veces al día o 250 mg dos veces al día no fueron estadísticamente significativas, pero se observó una tendencia hacia una mejoría de la capacidad de ejercicio en el grupo tratado con 250 mg dos veces al día.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
La mejoría en la distancia recorrida se observó a las 4 semanas de tratamiento, fue claramente evidente a las de 8 semanas de tratamiento, y se mantuvo durante un total de 28 semanas de tratamiento doble ciego en un subconjunto de pacientes.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
En un análisis retrospectivo de la respuesta, basado en el cambio en la distancia recorrida, la clase funcional OMS y la disnea de los 95 pacientes aleatorizados a recibir Tracleer 125 mg dos veces al día en los ensayos controlados con placebo, se evidenció que a la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 estaban estables y 7 habían empeorado.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana 12/16 y 4 presentaron un deterioro en comparación con los parámetros basales.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
De los 7 pacientes que habían empeorado en la semana 8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 empeoraron respecto a la situación basal.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
Sólo se evaluaron parámetros hemodinámicos invasivos en el primer estudio.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
El tratamiento con Tracleer provocó un aumento significativo del índice cardiaco asociado con una reducción significativa de la presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión auricular derecha media.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Se observó una reducción de los síntomas de hipertensión arterial pulmonar con el tratamiento con Tracleer.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
La valoración de la disnea durante la prueba de la marcha mostró una mejoría en los pacientes tratados con Tracleer.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueron clasificados en fase basal como clase funcional III de la OMS y el 8% como clase IV.
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
El tratamiento con Tracleer resultó en una mejoría de la clase funcional de la OMS en el 42,4% de los pacientes (30,4% en los tratados con placebo).
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
El cambio global en la clase funcional de la OMS durante ambos ensayos fue significativamente superior entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los pacientes tratados con placebo.
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
El tratamiento con Tracleer se asoció a una reducción significativa en la tasa de deterioro clínico a las 28 semanas, comparado con los tratados con placebo (10,7% comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patie nts in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AC-052-364; EARLY), l85 pacientes con HAP de clase funcional II de la OMS (con media basal en el TM6M de 435 metros) recibieron bosentan 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 125 mg dos veces al día (n=93), o placebo (n=92) durante 6 meses.
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
Los pacientes reclutados eran naïve para el tratamiento de HAP (n=156) o estaban recibiendo una dosis estable de sildenafilo (n=29).
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Las variables coprimarias fueron el porcentaje de cambio respecto al valor basal en las RVP y el cambio respecto al valor basal en la distancia recorrida en el TM6M al 6º mes versus placebo.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
La siguiente tabla refleja el protocolo de análisis pre-especificado.
6-Minute Walk Distance (m)
Distancia TM6M (m)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
802 (365) 128 (465)
802 (365) 851 (535) 128 (465) -69 (475)
-22.6%
431 (92) 443 (83) -8 (79) 11 (74)
851 (535) -69 (475)
Efecto del tratamiento IC 95% Valor de p
431 (92) -8 (79)
-22.6% -34, -10 < 0.0001
19
19 -4, 42 0.0758
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
15 El tratamiento con bosentan se asoció con una reducción de la tasa de deterioro clínico, definida como una variable combinada de progresión sintomática, hospitalización por HAP y muerte, comparada con placebo (reducción proporcional del riesgo 77%, IC 95% 20%-94%, p = 0.0114).
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
El efecto del tratamiento fue observado mediante la mejoría del componente de progresión sintomática.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
Hubo una hospitalización relacionada con el empeoramiento de la HAP en el grupo de bosentan y 3 hospitalizaciones en el grupo placebo.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Solo se registró un fallecimiento en cada grupo de tratamiento durante el periodo del estudio a doble ciego de 6 meses, no pudiéndose por lo tanto llegar a ninguna conclusión sobre la supervivencia.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
En un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (BREATHE-5), los pacientes con HAP de clase funcional III de la OMS y fisiología de Eisenmenger asociada a cardiopatía congénita recibieron Tracleer, 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 125 mg dos veces al día durante 12 semanas (n = 37), o placebo (n = 17).
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
El objetivo principal fue demostrar que Tracleer no empeora la hipoxemia.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Tras 16 semanas, Tracleer aumentó la media de saturación de oxígeno en un 1,0% (IC 95% –0,7; 2,8%) comparado con placebo, demostrando que bosentan no empeora la hipoxemia.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
El valor medio de resistencia vascular pulmonar se redujo significativamente en el grupo tratado con bosentan (el mayor efecto se observó en el subgrupo de pacientes que presentaban cortocircuito intracardiaco bidireccional).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Tras 16 semanas, el incremento medio corregido por placebo en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos fue de 53 metros (p = 0,0079), reflejando una mejoría de la capacidad de ejercicio.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
Se realizó un ensayo abierto, no controlado, (AC-052-362; BREATHE-4), en 16 pacientes con HAP asociada a infección por VIH en clase funcional III.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Los pacientes fueron tratados con Tracleer 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante las 12 semanas siguientes.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Después de 16 semanas de tratamiento se observaron mejorías significativas respecto a la situación basal en la capacidad de ejercicio: el aumento medio en la prueba de la marcha de 6 minutos fue de + 91.4 metros con respecto a los 332,6 metros basales de promedio (p < 0,001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Como parte de la evaluación de la seguridad, se valoró el efecto de Bosentan sobre la terapia antirretroviral (es decir, la reducción de las concentraciones sistémicas de los fármacos antiretrovirales co-administrados que tuvieran un impacto negativo en la eficacia del tratamiento antirretroviral) a través del recuento de células CD4 y la titulación del RNA HIV-1.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Dadas las limitaciones del estudio (número reducido de pacientes, investigación farmacocinética de fármacos antirretrovirales no estandarizada, heterogeneidad de los regimenes farmacológicos), no se pudieron extraer conclusiones definitivas en relación a los efectos de bosentan sobre la eficacia de los fármacos antirretrovirales.
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
Se observó un aumento de la carga viral en 5 pacientes (ver sección 4.4).
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
No se dispone de datos posteriores a las 16 semanas de este ensayo.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
No se han realizado ensayos para demostrar los efectos favorables del tratamiento con Tracleer sobre la supervivencia.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
No obstante, se ha hecho un seguimiento del estado de la totalidad de los 235 pacientes que fueron tratados con bosentan en los dos estudios pivotales controlados con placebo (AC- 052-351 y AC-052-352) y/o sus dos extensiones, sin tratamiento control, en fase abierta.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
La duración media de la exposición a bosentan fue de 1,9 ± 0,7 años [min:
0.1; max:
0,1; max:
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3,3 años] y la media de seguimiento fue de 2,0 ± 0,6 años.
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
La mayoría de los pacientes estaban diagnosticados de hipertensión pulmonar primaria (PPH) (72%) y se incluían en la clase funcional III de la OMS (84%).
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
En el conjunto global de esta población, la supervivencia estimada según el método de Kaplan-Meier fue del 93% y 84% para el primer y segundo año desde el inicio del tratamiento, respectivamente.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
Las estimaciones de supervivencia fueron inferiores en el subgrupo de pacientes con HAP secundaria a esclerosis sistémica.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
El inicio de tratamiento con epoprostenol puede haber influido en las estimaciones de 43/235 pacientes.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Ensayo en niños con hipertensión arterial pulmonar Se ha realizado un ensayo en niños con hipertensión pulmonar.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
Tracleer ha sido evaluado en un ensayo abierto, no-controlado, en 19 pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC- 052-356, BREATHE-3: hipertensión pulmonar primaria en 10 pacientes, e hipertensión arterial pulmonar relacionada a cardiopatía congénita en 9).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Este estudio se diseñó principalmente como un estudio farmacocinético (ver sección 5.2).
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Los pacientes fueron divididos en tres grupos de dosis de acuerdo con tres grupos de pesos corporales (ver sección 4.2) y recibieron tratamiento durante
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
La mitad de los pacientes asignados a cada grupo estaba recibiendo ya epoprostenol por vía intravenosa, esta dosis de epopostrenol se mantuvo constante durante todo el ensayo.
The age range was 3–15 years.
Las edades estaban comprendidas entre 3 y 15 años.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
En el periodo basal, los pacientes se hallaban en clase funcional II (n = 15, 79%) o III (n = 4, 21%) de la OMS.
Haemodynamics were measured in 17 patients.
Se obtuvieron parámetros hemodinámicos en 17 pacientes.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
El aumento medio del índice cardíaco fue de 0,5 l/min/m2, el descenso medio en la presión arterial pulmonar media fue de 8 mmHg, y el descenso medio en la resistencia vascular pulmonar de 389 dinas·seg·cm-5.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Esta mejoría hemodinámica tuvo lugar tanto con el tratamiento simultáneo con epoprostenol como sin él.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
Los cambios en los parámetros relacionados con la capacidad de ejercicio en la semana 12, en relación con los parámetros basales, fueron muy variables y ninguno fue significativo.
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
Tratamiento combinado con epoprostenol La combinación de Tracleer y epoprostenol ha sido investigada en dos ensayos: el AC-052-355 (BREATHE-2) y el AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
El estudio AC-052-355 fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, en grupos paralelos, en el que se comparó Tracleer con placebo en 33 pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave que estaban recibiendo tratamiento con epoprostenol.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
El estudio AC-052-356, fue un ensayo abierto, no-controlado en el que 10 de los 19 pacientes pediátricos recibieron tratamiento concomitante con Tracleer y epoprostenol durante las 12 semanas del ensayo.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
El perfil de seguridad de la combinación no difirió del esperado para cada uno de los fármacos por separado, siendo la combinación bien tolerada tanto en niños como en adultos.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
No se ha demostrado el beneficio clínico de la combinación.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa Se han realizado dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en 122 (Estudio AC-052-401, RAPIDS-1) y 190 (Estudio AC-052-331, RAPIDS-2) pacientes adultos con esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa (tanto úlceras digitales activas como antecedentes de úlceras digitales en el último año).
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
En el estudio AC-052-331, los pacientes debían de tener al menos una úlcera digital de reciente aparición, y entre los dos ensayos un 85% de los pacientes tenían afectación digital ulcerosa activa en condiciones basales.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Después de 4 semanas de tratamiento con Tracleer 62,5 mg dos veces al día, la dosis de mantenimiento en ambos ensayos clínicos fue de 125 mg dos veces al día.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
La duración del tratamiento doble ciego fue de 16 semanas en el estudio AC-052-401, y de 24 semanas en el estudio AC-052-331.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Se permitió la administración de tratamientos para la esclerosis sistémica y las úlceras digitales si éstos permanecían constantes durante al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante el periodo en que en el ensayo era doble ciego.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
La variable principal en ambos estudios fue el número de nuevas úlceras digitales en comparación con la situación basal.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
En el grupo tratado con Tracleer aparecieron menos úlceras digitales nuevas durante la duración del tratamiento en comparación con placebo.
In study AC-052-401, during 16 weeks of double-blind therapy, patients in the bosentan group developed a mean of 1.4 new digital ulcers vs.
Durante las 16 semanas de tratamiento doble- ciego en el ensayo AC-052-401, los pacientes desarrollaron una media de 1,4 nuevas úlceras digitales en el grupo de bosentan vs.
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
2,7 nuevas úlceras digitales en el grupo placebo (p = 0,0042).
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
Durante las 24 semanas de tratamiento doble-ciego en el estudio AC-052-331, las cifras correspondientes fueron de 1,9 vs.
2.7 new digital ulcers, respectively (p = 0.0351).
2,7 nuevas úlceras digitales, respectivamente (p = 0,0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
En ambos estudios los pacientes que recibían bosentan tuvieron menor probabilidad de desarrollar múltiples nuevas úlceras digitales durante el ensayo, y tardaron más tiempo en desarrollar nuevas úlceras digitales, en comparación con los pacientes que recibían placebo.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
El efecto de bosentan en la reducción del número de nuevas úlceras digitales fue más pronunciado en los pacientes con úlceras digitales múltiples.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
No se observó ningún efecto de bosentan en el tiempo hasta la curación de las úlceras digitales en ninguno de los dos ensayos.
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
La farmacocinética de bosentan ha sido estudiada principalmente en sujetos sanos.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
Los datos, de carácter limitado, obtenidos en pacientes, demuestran que la exposición a bosentan en pacientes
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
En adultos sanos, bosentan muestra una farmacocinética dosis- y tiempo-dependiente.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
El aclaramiento y el volumen de distribución disminuyen con dosis intravenosas crecientes y aumentan con el tiempo.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta los 500 mg.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no se ve afectada por los alimentos.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un período de 3 a 5 horas.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Bosentan se fija en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Bosentan no penetra en los eritrocitos.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Tras una dosis intravenosa de 250 mg se determinó un volumen de distribución (Vss) de unos 18 litros.Biotransformación y eliminación
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, el aclaramiento fue de 8,2 l/h.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
La vida media de eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyen gradualmente al 50%–65% de las observadas después de la administración de dosis únicas.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de los enzimas hepáticos involucrados en su metabolismo.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
El equilibrio estacionario se alcanza en un plazo de 3 a 5 días.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Menos del 3% de la dosis oral administrada se recupera en la orina.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Este metabolito se excreta principalmente inalterado por vía biliar.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
En pacientes adultos, la exposición al metabolito activo es mayor que en sujetos sanos.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
La exposición al metabolito activo puede estar incrementada en pacientes con evidencia de colestasis.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Bosentan es un inductor del CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también del CYP2C19 y la P-glicoproteína.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In vitro, bosentan inhibe la bomba exportadora de sales biliares en cultivos de hepatocitos.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Datos in vitro han demostrado que bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor significativo sobre los isoenzimas del CYP ensayados (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
Por consiguiente, no se espera que el bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estos isoenzimas.
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
En relación con el intervalo estudiado para cada variable, no se espera que la farmacocinética de bosentan en adultos se vea influida de forma relevante por el sexo, peso corporal, raza o edad.
No kinetic data are available in children under 3 years.
No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 3 años.
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Niños La farmacocinética en dosis orales únicas y múltiples ha sido estudiada en pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar cuya dosis se había ajustado de acuerdo con el peso corporal (ver
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
La exposición a bosentan disminuyó con el tiempo en concordancia con las conocidas propiedades auto-inductoras enzimáticas de bosentan.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
Los valores medios de AUC (CV%) de bosentan en pacientes pediátricos tratados con dosis de 31,25; 62,5 ó 125 mg b.i.d. fueron de 3496 (49), 5428 (79) y 6124 (27) ng·h/ml, respectivamente, y fueron menores que el valor de 8149 (47) ng·h/ml observado en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar que recibieron dosis de 125 mg b.i.d.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
En el estado estacionario, la exposición sistémica en pacientes pediátricos con pesos entre 10 y 20 kg, 20 y 40 kg y más de 40 kg fue del 43%, 67% y 75% de la observada en pacientes adultos, respectivamente.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Probablemente sea debida a un mayor metabolismo hepático así como a una mayor excreción.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
Se desconocen las consecuencias de estos hallazgos sobre una posible hepatotoxicidad.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Ni el sexo, ni el uso concomitante de epoprostenol por vía intravenosa, mostraron un efecto importante sobre la farmacocinética de bosentan.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no se observaron cambios r elevantes en la farmacocinética.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
En el estadoestacionario el AUC de bosentan y el AUC del metabolito activo, Ro 48-5033, fueron un 9% y un 33% más altos, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve comparados con los valores observados en voluntarios sanos.
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
No se ha estudiado la farmacocinética de bosentan en pacientes con insuficiencia hepática clase B o C de Child- Pugh por lo que Tracleer está contraindicado en esta población (ver sección 4.3).
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyeron en aproximadamente un 10%.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de bosentan fueron aproximadamente dos veces superiores en estos pacientes en comparación con los valores en voluntarios con función renal normal.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
No se tiene experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis.
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
Dadas las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de fijación a proteínas, no se espera que bosentan sea eliminado de la circulación de forma significativa mediante diálisis (ver sección 4.2).
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Un estudio de carcinogénesis a 2 años en ratones mostró una mayor incidencia combinada de carcinomas y adenomas hepatocelulares en machos, pero no en hembras, a concentraciones plasmáticas entre 2 a 4 veces las concentraciones plasmáticas alcanzadas a dosis terapéuticas en el ser humano.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
En ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño aumento significativo en la incidencia combinada de carcinomas y adenomas de células foliculares de tiroides en machos, pero no en hembras, a concentraciones plasmáticas de entre 9 a 14 veces las concentraciones plasmáticas alcanzadas a dosis terapéuticas en el ser humano.
Bosentan was negative in tests for genotoxicity.
Las pruebas de genotoxicidad con bosentan fueron negativas.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
En ratas, se observó evidencia de discretas alteraciones hormonales tiroideas inducidas por bosentan.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Sin embargo, no hubo evidencia de que bosentan afectara la función tiroidea (tiroxina, TSH) en el ser humano.
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
Se desconoce el efecto de bosentan sobre la función mitocondrial.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Bosentan ha demostrado ser teratógeno en ratas a niveles plasmáticos superiores a 1,5 veces las concentraciones plasmáticas alcanzadas a las dosis terapéuticas en humanos.
Teratogenic effects, including malformations of the head and face and of the major vessels, were dose dependent.
Los efectos teratógenos, entre los que se incluyen malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, fueron dosis-dependientes.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
La similitud del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas de los receptores de la ET, así como en ratones carentes de ET indica un efecto de clase.
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
Deberán adoptarse las precauciones adecuadas en mujeres en edad fértil (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.6).
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra a concentraciones plasmáticas entre 21 y 43 veces, respectivamente, las esperadas a dosis terapéuticas en humanos, no se observaron efectos en el recuento, movilidad y viabilidad de los espermatozoides, ni sobre el apareamiento o fertilidad, así como tampoco se observaron efectos adversos en el desarrollo del embrión previo a la implantación o sobre la implantación.
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Almidón de maíz Almidón pregelatinizado Glicolato sódico de almidón Povidona Dibehenato de glicerol Estearato de magnesio
Film coat:
Cubierta pelicular:
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Hipromelosa Triacetato de glicerol Talco Dióxido de titanio (E171) Oxido de hierro amarillo (E172) Oxido de hierro rojo (E172) Etilcelulosa
18 Do not store above 30°C.
No conservar a temperatura superior a 30°C.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
Blísters de PVC/PE/PVDC/aluminio que contienen 14 comprimidos recubiertos con película.
62.5 mg:
62,5 mg:
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
Envase de cartón que contiene 14, 56 ó 112 comprimidos recubiertos con película.
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londres W4 4AL Reino Unido
Date of first authorisation:15 May 2002
15 de mayo de 2002
Date of renewal:
Fecha de la renovación:
15 May 2007
15 de mayo de 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Tracleer 125 mg comprimidos recubiertos con película
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Cada comprimido recubierto con película contiene 125 mg de bosentan (monohidrato).
For a full list of excipients, see section 6.1.
Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
De forma ovalada, biconvexo, de color naranja-blanco recubierto con película y con «125» grabado en una cara.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Se ha demostrado eficacia en: • HAP primaria (idiopática y familiar) • HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa • HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger
Pulmonary arterial hypertension.
Hipertensión Arterial Pulmonar
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
En el caso de deterioro clínico (p.ej. reducción de al menos un 10% en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos en comparación con la determinación previa al tratamiento) pese al tratamiento con Tracleer durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro semanas con dosis de mantenimiento), deben considerarse el empleo de tratamientos alternativos.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
En el caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Tracleer (es decir, después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo.
Some patients not responding well to 125 mg twice daily of Tracleer may slightly improve their exercise capacity when the dose is increased to 250 mg twice daily.
Deberá realizarse una cuidadosa
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
22 evaluación del balance riesgo/beneficio, teniendo en cuenta que la toxicidad hepática es dosis- dependiente (ver secciones 4.4 y 5.1).
20 Discontinuation of treatment
Interrupción del tratamiento
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la toxicidad hepática de Bosentan (ver secciones 4.4 y 4.8).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A) (ver sección 5.2).
Pulmonary arterial hypertension:
- Hipertensión Arterial Pulmonar:
This study was primarily designed to assess pharmacokinetics in children.
23 Este ensayo fue diseñado principalmente para estudiar la farmacocinética en niños.
The number of patients studied in each dose group was insufficient to establish the optimal dosing regimen in patients under the age of 12 years (see also section 5.1).
El número de pacientes estudiado en cada grupo de dosis fue insuficiente para establecer la pauta de tratamiento óptima en pacientes menores de 12 años (ver sección 5.1).
The pharmacokinetic findings showed that systemic exposure was lower than in adults with pulmonary hypertension (see section 5.2) which may provide
Los datos farmacocinéticos obtenidos mostraron que la exposición sistémica era menor que la observada en pacientes adultos con hipertensión pulmonar (ver sección 5.2) por lo que el efecto sobre el árbol vascular pulmonar puede ser insuficiente.
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
- Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa
There is limited experience in patients with a body weight below 40 kg.
La experiencia en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg es limitada.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes • Child-Pugh Clase B o C, es decir, insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 5.2) • Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.4) • Empleo concomitante de ciclosporina A (ver sección 4.5) • Embarazo • Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.6)
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Deberá considerarse el cambio a un tratamiento que esté recomendado en la fase grave de la enfermedad (ej., epoprostenol) si empeora la condición clínica (ver sección 4.2).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de bosentan en pacientes en clase funcional I de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con bosentan, es dosis-dependiente.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Dicha elevación puede deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos, aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Aunque los datos son limitados, el riesgo de alteraciones de la función hepática también puede aumentar cuando se administran simultáneamente medicamentos que inhiban
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALT / AST
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Valores ALT/AST > 3 y ≤ 5 × ULN
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
En caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia, fiebre), deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de Tracleer.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
En los estudios controlados con placebo, los descensos en la concentración de hemoglobina relacionados con bosentan no fueron progresivos, y se estabilizaron después de las primeras 4–12 semanas de tratamiento.
In the post-marketing period, cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see section 4.8).
En el periodo post comercialización, se han reportado casos de anemia que han requerido transfusión de células rojas (ver sección 4.8)
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
25 Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, se les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado a utilizar un método anticonceptivo seguro.
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Enfermedad pulmonar veno-oclusiva