qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Metformin increases the transport capacity of all types of membrane glucose transporters (GLUT).
La metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina presenta efectos favorables sobre el metabolismo lipídico.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDL cholesterol and triglyceride levels.
Este hecho se ha demostrado con dosis terapéuticas en estudios controlados a medio o largo plazo: la metformina reduce el colesterol total, el LDL-colesterol y los niveles de triglicéridos.
Clinical efficacy:
5 Eficacia clínica:
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
El estudio (UKPDS) prospectivo aleatorio ha establecido el beneficio a largo plazo de un control intensivo de la glucemia en sangre en la diabetes tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso del régimen dietético solo, muestra:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en
group (29.8 events/ 1000 patient -ye ars) versus diet alone (43.3 events/ 1000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1000 patient-years), p=0.0034.
el grupo de metformina (29,8 sucesos/ 1.000 pacientes-año) frente al régimen dietético solo (43,3 sucesos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0023, y frente a los grupos de monoterapia de insulina y sulfonilureas combinados (40,1 sucesos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0034.
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes:
7.5 events/1000 patient -ye ars, diet alone 12.7 events/ 1000 patient-years, p=0.017;
12,7 sucesos/ 1.000 pacientes-año, p=0,017;
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/
13,5 sucesos/
1000 patient -ye ars versus diet alone 20.6 events/ 1000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1000 patient-years (p=0.021);
18,9 sucesos/ 1.000 pacientes- año (p=0,021);
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/
11 sucesos/
1000 patient-years, diet alone 18 events/ 1000 patient-years (p=0.01) For metformin used as second-line therapy, in combination with a sulfonylurea, benefit regarding clinical outcome has not been shown.
18 sucesos/ 1.000 pacientes-año (p=0,01) Para la metformina utilizada como terapia de segunda linea, en combinación con una sulfonilurea, no se han demostrado los beneficios con respecto al resultado clínico.
Pharmacokinetic properties
En diabetes del tipo 1, se ha utilizado la combinación de metformina e insulina en pacientes seleccionados, pero no se han establecido formalmente los beneficios clínicos de esta combinación.
8/16
5.2.
EMEA 2001
Propiedades farmacocinéticas
After an oral dose of metformin, Tmax is reached in 2.5 hours.
Tras la administración por vía oral de una dosis de metformina, el Tmax se alcanza en 2,5 horas.
Absolute bioavailability of a 500 mg or 850 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 u 850 mg de metformina es aproximadamente del 50 al 60% en sujetos sanos.
After an oral dose, the non- absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Tras una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Tras la administración oral, la absorción de la metformina es saturable e incompleta.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Esto sugiere que la farmacocinética de la absorción de la metformina es no lineal.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24 to 48 hours and are generally less than 1 µg/ml.
Con las dosis y las posologías usuales de metformina, las concentraciones plasmática estables se alcanzan en un periodo de 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 µg/ mL.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ml, even at maximum doses.
En los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmax) no exceden los 4 µg/ mL, incluso con dosis máximas.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
La alimentación reduce y retrasa ligeramente la absorción de metformina.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC (area under the curve) and a 35 minute prolongation of time to peak plasma concentration were observed.
Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observa una disminución del pico de concentración plasmática del 40%, una disminución del 25% del AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en tiempo hasta alcanzar el pico de concentración plasmática.
The clinical relevance of these decreases is unknown.
No se conoce la importancia clínica de las reducciones de estos parámetros.
Plasma protein binding is negligible.
La fijación a las proteínas plasmáticas es despreciable.
Metformin partitions into erythrocytes.
La metformina se difunde por los eritrocitos.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Los glóbulos rojos representan probablemente un compartimento secundario de distribución.
The mean Vd ranged between 63-276 L
El Vd medio osciló entre 63-276 L
Metformin is excreted unchanged in the urine.
La metformina se excreta inalterada en la orina.
No metabolites have been identified in humans.
En el hombre no se ha identificado ningún metabolito.
Renal clearance of metformin is > 400 ml/min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
El aclaramiento renal de la metformina es > 400 mL/ min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 hours.
Tras la administración oral, la vida media aparente de eliminación total es de aproximadamente 6,5 horas.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
6 En caso de que la función renal esté alterada, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al de la creatinina, con lo que se prolonga la vida media de eliminación, conduciendo a un aumento de los niveles de metformina en plasma.
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies on safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity reproduction.
Los datos preclínicos no revelan un peligro especial para el hombre en función de estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, reproducción de la toxicidad.
Povidone K 30 magnesium stearate
Povidona K 30 Estearato de magnesio
Film-coat:
Cubierta:
Hypromellose
Hipromellosa
Shelf-life
Periodo de validez
5 years CPMP/4082/00 6.4.
5 años
9/16
6.4.
Nature and contents of the container
Naturaleza y contenido del recipiente
Instructions for use, handling and disposal
Instrucciones de uso y manipulación < y eliminación >
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
CPMP/4082/00 1.
7 1.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
DENOMINACIÓN DEL PRODUCTO MEDICINAL
GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg film-coated tablet.
GLUCOPHAGE/ GLUCOPHAGE FORTE/ DIANBEN/ RISIDON 850 mg, comprimido con cubierta pelicular.
Each film-coated tablet contains metformin hydrochloride 850 mg corresponding to metformin base 662,9 mg
Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 850 mg de clorhidrato de metformina correspondientes a 662,9 mg de metformina base
GLUCOPH AGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON may be used as monotherapy or in combination with other oral antidiabetic agents, or with insulin.
GLUCOPHAGE/ GLUCOPHAGE FORTE/ DIANBEN/ RISIDON puede utilizarse en monoterapia o en asociación con otros antidiabéticos orales, o con insulina.
In the absence of data, GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON should not be used in children.
En ausencia de datos, GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON no debe administrarse a niños.
4.3.
8 4.3.
Contraindications • Hypersensitivity to metformin hydrochloride or to any of the excipients. • Diabetic ketoacidosis, diabetic pre-coma.
• Hipersensibilidad al clorhidrato de metformina o a alguno de los excipientes. • Cetoacidosis diabética, precoma diabético. • Insuficiencia o disfunción renal (p. ej., niveles de creatinina en suero > 135 µmol/ L en el hombre y > 110 µmol/ L en la mujer). • Patología aguda que implique un riesgo de alteración de la función renal como:
CPMP/4082/00
- Deshidratación,
11/16
- infección grave,
• Renal failure or renal dysfunction (e.g., serum creatinine levels > 135 µmol/L in males and > 110 µmol/L in females). • Acute conditions with the potential to alter renal function such as:
- administración intravascular de productos de contraste yodados (ver 4.4 Advertencias y
Lactic acidosis is a rare, but serious (high mortality in the absence of prompt treatment), metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave (alta mortalidad en ausencia de un tratamiento precoz) que puede aparecer en caso de acumulación de metformina.
Surgery Metformin hydrochloride should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not be usually resumed earlier than 48 hours afterwards.
9 Cirugía El tratamiento con clorhidrato de metformina debe interrumpirse 48 horas antes de una cirugía programada con anestesia general, y normalmente no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas.
O ther precautions:
Otras precauciones:
- All patients should continue their diet with a regular distribution of carbohydrate intake during
- Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de
the day.
carbohidratos durante el día.
Overweight patients should continue their energy-restricted diet.
Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta hipocalórica.
- The usual laboratory tests for diabetes monitoring should be performed regularly.
- Deberán realizarse regularmente las pruebas de laboratorio habituales para el control de la
EMEA 2001
diabetes.
- Metformin alone never causes hypoglycaemia, although caution is advised when it is used in
- La metformina sola no provoca jamás hipoglucemia; no obstante, se recomienda precaución
combination with insulin or sulfonylureas.
cuando se utiliza en asociación con insulina o sulfonilureas.
Interaction with other medicinal products and other forms of interaction Inadvisable combinations
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
If necessary, adjust the dosage of the antidiabetic drug during therapy with the other drug and upon its discontinuation
Si es necesario, ajustar la posología del antidiabético durante la terapia con el otro medicamento y tras su suspensión.
Animal studies do not indicate harmful effects with respect to pregnancy, embryonal or foetal development, parturition or postnatal development (see also section 5.3) When the patient plans to become pregnant and during pregnancy, diabetes should not be treated with metformin but insulin should be used to maintain blood glucose levels as close to normal as possible in order to lower the risk of foetal malformations associated with abnormal blood glucose levels.
Los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver también la sección 5.3) Cuando la paciente proyecte tener un hijo y durante el embarazo, la diabetes no debe ser tratada con metformina, sino que debe utilizarse la insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más próximos posible a los valores normales con el fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con niveles anormales de glucosa en sangre.
4.7.
10 4.7.
GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON monotherapy does not cause hypoglycaemia and therefore has no effect on the ability to drive or to use machines.
GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON en monoterapia no provoca hipoglucemia y por tanto no produce ningún efecto en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
- Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of
- Son muy comunes síntomas gastrointestinales como nauseas, vómitos, diarreas, dolor
appetite (> 10%) are very common: these occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
abdominal y pérdida de apetito (> 10%): estos trastornos aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos.
EMEA 2001
- Es común la sensación de un sabor metálico (3%)
effects is regarded as very rare (< 0.01%)
efectos se considera muy rara (< 0,01%)
treated long-term with metformin and appears generally to be without clinical significance (< 0.01%).
suero en pacientes tratados con metformina durante un largo periodo, y generalmente no parece tener relevancia clínica (< 0,01%).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favorable effects on lipid metabolism.
En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina presenta efectos favorables sobre el metabolismo lipídico.
Clinical efficacy:
11 Eficacia clínica:
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long -term benefit of intensive blood glucose control in type 2 di abetes.
El estudio prospectivo aleatorio (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo de un control intensivo de la glucemia en sangre en la diabetes tipo 2.
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes
group (29.8 events/ 1000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1000 patient-years), p=0.0034.
en el grupo de metformina (29,8 sucesos/ 1.000 pacientes-año) frente al régimen dietético solo (43,3 sucesos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0023, y frente a los grupos de monoterapia de insulina y sulfonilureas combinados (40,1 sucesos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0034.
7.5 events/ 1000 patient-years, diet alone12.7 events/ 1000 patient-years, p=0.017;
12,7 sucesos/ 1.000 pacientes-año, p=0,017;
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metform in 13.5 events/
13,5 sucesos/
1000 patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1000 patient-years, (p=0.021);
18,9 sucesos/ 1.000 pacientes- año (p=0,021);
In type 1 diabetes, the combination of metformin and insulin has been used in selected patients, but the clinical benefit of this combination has not been formally established.
En diabetes del tipo 1, se ha utilizado la combinación de metformina e insulina en pacientes seleccionados, pero no se han establecido formalmente los beneficios clínicos de esta combinación.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamenteal mismo tiempo.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
12 En caso de que la función renal esté alterada, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al de la creatinina, con lo que se prolonga la vida media de eliminación, conduciendo a un aumento de los niveles de metformina en plasma.
Shelf-life
No aplicable
1 5/16
6.3.
EMEA 2001
Periodo de validez
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMA FARMACÉUTICA, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
(Invented)
Marca de fantasía Nombre
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5349 AB, Oss The Netherlands
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5349 AB, Oss Países Bajos
Implant Subcutaneous use
Vía subcutánea
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5340 BH, Oss The Netherlands
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5340 BH, Oss Países Bajos
Organon SA Immeuble Optima 10, rue Godefroy 92821 Puteaux Cedex, France
Organon SA Immeuble Optima 10, rue Godefroy 92821 Puteaux Cedex, Francia
Essex Pharma GmbH Thomas-Dehler-Straße 27 81737 Munich Germany
Essex Pharma GmbH Thomas-Dehler-Straße 27 81737 Munich Alemania
Applicant
Implante
(Invented) Name
Vía subcutánea
Strength
Hungría
Implanon 68 mg implant 68mg
68 mg implant
Organon Laboratories Ltd Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0FL United Kingdom
Organon Laboratories Ltd Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0FL Reino Unido
Ctra. de Hospitalet, 147-149 Cityparc Ronda de Dalt Edificio Amsterdam 08940 Cornellá de Llobregat, Barcelona Spain
Ctra. de Hospitalet, 147-149 Cityparc Ronda de Dalt Edificio Amsterdam 08940 Cornellá de Llobregat, Barcelona España
Organon PO Box 20 5340 BH, Oss The Netherlands
Organon PO Box 20 5340 BH, Oss Países Bajos
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF IMPLANON
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE IMPLANON
Implanon is a non-biodegradable, long-acting, progestagen-only contraceptive implant inserted subdermally.
Implanon es un implante anticonceptivo no biodegradable, de acción prolongada, que contiene sólo progestágeno y que se coloca debajo de la piel.
The indicated period of use is 3 years.
El periodo de uso indicado es de 3 años.
The implant is a single rod of 4 cm length and 2 mm in diameter and contains 68 mg etonogestrel (ENG) dispersed in a matrix of ethylene vinyl acetate (EVA) co-polymer.
El implante consiste en una varilla única de 4 cm de longitud y 2 mm de diámetro que contiene 68 mg de etonogestrel (ENG) dispersado en un núcleo de copolímero de acetato de vinilo-acetato (EVA).
The ENG dose released by Implanon is equivalent to 60-70 μ g/ day shortly after insertion and decreases to about 40 μ g/ day at the start of the second year, and to about 25-30 μ g/ day at the end of the 3rd year.
La dosis de ENG que libera Implanon equivale a 60-70 μ g/ día poco después de la colocación, disminuye a 40 μ g/ día al comienzo del segundo año y a cerca de 25-30 μ g/ día al final del tercer año.
The contraceptive action of Implanon is primarily achieved by inhibition of ovulation.
La acción anticonceptiva de Implanon se consigue principalmente mediante la inhibición de la ovulación.
Implanon was approved in the EU during a MR procedure with the Netherlands (NL) as reference member state (RMS) and has been marketed since 1998 with the indication “ contraception”.
Implanon se aprobó en la UE durante un procedimiento de reconocimiento mutuo, con los Países Bajos (NL) como Estado miembro de referencia (EMR), y se comercializa desde 1998 con la indicación de « anticonceptivo ».
The first European renewal of Implanon was successfully completed in 2003.
La primera renovación europea de Implanon concluyó con éxito en 2003.
In total, about 5 million Implanon implants have been sold worldwide up to July 2008.
Hasta julio de 2008 se han vendido en total alrededor de 5 millones de implantes en todo el mundo.
A second European renewal was initiated in September 2007, in which a majority of EU member states agreed that the benefit/ risk profile continues to be positive and supported the recommendation of the RMS to grant another 5-year renewal.
En septiembre de 2007 se inició una segunda renovación europea, en la que una mayoría de los Estados miembros de la UE acordaron que el perfil entre beneficios y riesgos sigue siendo positivo y apoyaron la recomendación del EMR de conceder otra renovación para 5 años.
However, a number of concerns were raised by the objecting CMS which did not consider the second renewal acceptable.
En todo caso, los Estados miembros contrarios a una segunda renovación plantearon una serie de cuestiones por las que la consideraban inaceptable.
The issue was referred to the CMD (h) and an assessment was carried out by the RMS.
El asunto se remitió al CMD(h) y el EMR realizó una evaluación.
The CHMP assessed the dossier and the available data, including the issues raised by the objecting CMS.
Dado que en el día 60 no se había alcanzado ningún acuerdo, el procedimiento se remitió al CHMP, que evaluó el expediente y los datos disponibles, incluidas las cuestiones planteadas por los Estados miembros contrarios a la renovación.
The CHMP considered that insertion, migration and removal related events (collectively known as IRREs) occur at a low and decreasing frequency.
El CHMP consideró que los episodios relacionados con la colocación, el desplazamiento y la retirada del implante (denominados en conjunto ERCDR) ocurren con una frecuencia baja y decreciente.
It is crucial - and should be self evident - that anyone, who performs insertions/ removals must be well trained and familiar with those procedures, as incorrect insertions will lead to removal problems.
Es fundamental, y debería resultar evidente, que cualquier persona que coloque y retire el implante debe haber recibido la formación adecuada y estar familiarizada con tales procedimientos, puesto que una colocación incorrecta puede causar problemas en la retirada.
The CHMP considers that correct insertion is a simple procedure and that the IRRE problems can be prevented or reduced by compliance with updated instructions and training materials.
El CHMP considera que la colocación correcta es un procedimiento sencillo y que los problemas de ERCDR pueden evitarse o reducirse si se cumple lo que establecen las instrucciones y los materiales de formación actualizados.
The MAH was requested to report the results from the active monitoring program for IRREs in the USA.
Se solicitó al titular de la autorización de comercialización (TAC) que informara de los resultados del programa de vigilancia activa (PVA) de ERCDR en los Estados Unidos.
Because the US AMP does not include the new inserter (Implanon NXT), the MAH is also requested to closely monitor the introduction and performance of the new inserter as a part of the RMP.
Habida cuenta de que el programa de vigilancia activa de EE. UU. no incluye el nuevo aplicador (Implanon NXT), se solicita al TAC que vigile de cerca la introducción y el funcionamiento del nuevo aplicador como parte del plan de gestión de riesgos (PGR).
The CHMP acknowledged the issue of underreporting but did not consider that any signals indicating an increased risk of breast cancer have been identified.
El CHMP reconoció el problema de la infranotificación, pero consideró que no se habían identificado señales que indicaran un aumento del riesgo de cáncer de mama.
The difference between the observed and the expected numbers of cases is substantial and is unlikely to be explained by underreporting alone.
La diferencia entre el número de casos observados y esperados es importante, y es improbable que se deba sólo a la infranotificación.
Thus, the possibility of an excess risk is not supported by these post-marketing data.
En consecuencia, estos datos posteriores a la comercialización no respaldan la posibilidad de un aumento del riesgo.
Furthermore, the degree of underreporting is assumed to be lower for Implanon compared to spontaneous ADR reporting in general, therefore the CHMP does not consider that spontaneous reports on breast cancer in users of Implanon give rise to a new signal of an adverse effect.
Por otra parte, se supone que el grado de infranotificación para Implanon es inferior al de las notificaciones espontáneas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) en general, por lo que el CHMP no considera que las notificaciones espontáneas de cáncer de mama en usuarias de Implanon representen una nueva señal de un acontecimiento adverso.
The information already included in section 4.4 of the SPC is considered sufficient.
La información incluida ya en la sección 4.4 del RCP se considera suficiente.
The MAH has compiled data of available relevant studies and overall, the epidemiological data on the association between progestogen-only contraception (POC) and breast cancer risk are sparse and reflect mostly the use of injectable DMPA.
El TAC ha reunido información sobre los estudios pertinentes disponibles y, en conjunto, los datos epidemiológicos sobre la asociación entre los anticonceptivos que sólo contienen progestágenos (ASP) y el cáncer de mama son escasos y reflejan sobre todo el uso de acetato de depomedroxiprogesterona (DMPA) inyectable.
Thus, most data pertain to injectable POC, little data exist for other POCs, no data are available for Implanon.
Por consiguiente, la mayoría de los datos están relacionados con los ASP inyectables, hay pocos datos sobre otros ASP y no hay datos disponibles sobre Implanon.
It is acknowledged that the available studies have limitations, e. g. the lack of data on the associations with POPs, limited power to examine risk relationships in subgroups, and further no meaningful data to examine the effects of implants.
Se reconoce que los estudios disponibles adolecen de ciertas limitaciones, por ejemplo, falta de datos sobre las asociaciones con minipíldoras, potencia limitada para examinar las relaciones entre beneficio y riesgo en subgrupos y otros datos no significativos para examinar los efectos de los implantes.
Of some relevance is the interim analysis data from the ongoing case-control study of the progestogen releasing contraceptive IUD (Mirena) (ICPE meeting report, 2008).
6 (DIU) liberador de progestágeno (Mirena) (informe de la reunión de la ICPE, 2008).
Although Mirena releases levonorgestrel in a very low dose, the data would seem to be relevant also for implants.
Aunque Mirena libera levonorgestrel en dosis muy bajas, los datos parecen ser relevantes también para los implantes.
This is because Mirena represents a continuous and long-term systemic progestogen exposure in young women.
Esto se debe a que Mirena representa una exposición sistémica continua y prolongada a los progestágenos en mujeres jóvenes.
From the interim analysis, the study hypothesis of an adverse effect on breast cancer risk has no support.
El análisis intermedio no respalda la hipótesis del estudio relativa al riesgo de cáncer de mama como efecto adverso del producto.
The study includes correction for the age of the study population, enabling comparisons to the Implanon user population and therefore, the final results of this study will be of relevance also for Implanon.
El estudio incluye una corrección en función de la edad de la población del estudio, lo que permite realizar comparaciones con la población de usuarias de Implanon; por tanto, los resultados finales del estudio serán importantes también para Implanon.
In summary, the CHMP agreed that there is at this time no firm evidence of an association between Implanon exposure and an increased risk of breast cancer in young women.
En resumen, el CHMP convino en que no hay, en este momento, pruebas concluyentes de que exista una relación entre la exposición a Implanon y un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres jóvenes.
The final results of the Mirena study were deemed to be of relevance and should contribute to the evaluation of the safety for Implanon.
Los resultados finales del estudio de Mirena se consideraron relevantes y deberían contribuir a la evaluación de la seguridad de Implanon.
Furthermore, the reports on Implanon removals in breast cancer patients from the US AMP program are likely to yield
Además, es probable que los informes sobre las retiradas de Implanon en las pacientes con cáncer de mama correspondientes al programa de vigilancia activa de EE. UU. faciliten información valiosa de series de casos que se espera que sean relativamente completos.
The Mirena study and reports from the US AMP should be included in the updated RMP.
El estudio de Mirena y los informes del PVA de EE. UU. deberán incluirse en el plan de gestión de riesgos actualizado.
The CHMP is of the opinion that a new epidemiological study of breast cancer in Implanon users is not justified at the present time.
El CHMP opina que la realización de un nuevo estudio epidemiológico del cáncer de mama en usuarias de Implanon carece de justificación en este momento.
The CHMP considered that bleeding irregularities are expected with all progestogen-only methods, in particular those that inhibit ovulation.
El CHMP considera que cabe esperar irregularidades de la menstruación con todos los métodos anticonceptivos que sólo llevan progestágenos, en particular con los que inhiben la ovulación.
This is well known and sometimes a reason for method discontinuation.
Es un efecto bien conocido y, en ocasiones, un motivo para la interrupción del método.
However, although the bleeding pattern often is unpredictable, many women report reduction in episode frequency and total number of bleeding days compared to their normal menstrual pattern.
En todo caso, aunque el patrón menstrual es a menudo imprevisible, muchas mujeres comunican una reducción de la frecuencia de los episodios y del número total de días de hemorragia en comparación con su patrón menstrual normal.
Almost all women experience a decrease in the total amount of blood loss, even those with an increase in the number of bleeding days.
Casi todas las mujeres experimentan un descenso de la cantidad total de hemorragia, incluso cuando el sangrado dura más días.
Thus, many women actually experience a benefit with the bleeding pattern although the lack of predictability may remain a problem for some.
En consecuencia, muchas mujeres salen beneficiadas en realidad con el patrón menstrual, aunque la falta de previsibilidad puede seguir siendo un problema para algunas de ellas.
The CHMP considers that bleeding pattern disturbance should not be considered as a serious health issue, as it disappears immediately upon discontinuation and is not associated with any known health risk to the woman.
El CHMP considera que la alteración del patrón menstrual no debería considerarse un problema grave de salud, dado que desaparece de inmediato con la interrupción del método y no supone ningún riesgo para la salud de la mujer.
All experience shows that careful information and counselling before method start as well as support counselling and bleeding diary during use are important for long-term acceptability and compliance.
Todas las experiencias demuestran que la información minuciosa y el asesoramiento antes de empezar a usar el método, así como la orientación de apoyo y el mantenimiento de un diario de sangrados durante el uso de este método son importantes para la aceptación y el cumplimiento a largo plazo.
Similarly, the removal of Implanon due to irregular bleeding should not be regarded as a serious consequence since the “ surgical intervention” to remove Implanon must be considered minimal, requiring a 0,5-1cm superficial skin incision, after which the implant can be easily extracted.
De igual modo, la retirada de Implanon a causa de las hemorragias irregulares no debería calificarse como consecuencia grave, puesto que la « intervención quirúrgica » que exige debe considerase mínima: una incisión cutánea superficial de 0,5-1 cm, tras lo cual se puede extraer el implante con facilidad.
The proposal by the MAH to further update bleeding data information in section 4.8 with new US data and to improve the information material on bleeding pattern was endorsed.
Se respaldó la propuesta del TAC relativa a la ulterior actualización de la información sobre el sangrado en el apartado 4.8 con los nuevos datos de EE. UU., y a la mejora del material de información sobre el patrón menstrual.
The CHMP was of the view that written informed consent in the EU is associated with products where there are established serious risks and that the introduction of a request for informed consent for Implanon, one of several widely used methods of contraception, is unjustified and would strongly signal a risk that is certainly not present.
En opinión del CHMP, el consentimiento informado por escrito en la UE es necesario para los productos cuyo uso implica riesgos graves, y la introducción de una solicitud de consentimiento informado para Implanon, uno de los métodos anticonceptivos de uso más generalizado, carece de justificación y haría pensar en un riesgo que indudablemente no existe.
The main benefit of any contraceptive method is efficacy and the CHMP considered that Implanon shows excellent efficacy with no evidence of decline neither during the 3rd year of use nor in heavy women and that the current text in the SPC regarding efficacy and weight is appropriate.
El principal beneficio de cualquier método anticonceptivo es su eficacia y, a juicio del CHMP, la de Implanon es excelente y no da muestras de disminuir ni durante el tercer año de uso ni en las mujeres obesas; además, considera correcto el texto actual del RCP relativo a la eficacia y al peso.
One contraceptive method will not fulfil all requirements at all times and, therefore, a wide choice of methods appears to be necessary in order for each individual woman to find a method that suits the current needs.
Un solo método anticonceptivo no cumple todos los requisitos en todas las ocasiones y, por tanto, parece que es necesario disponer de una amplia variedad de métodos para que cada mujer encuentre el que mejor responde a sus necesidades en ese momento.
The big advantage of implants is the absence of problems with compliance or gastro-intestinal disturbances that negatively affect contraceptive efficacy versus the disadvantages of irregular bleeding being there with all continuous progestogen-only methods that inhibit ovulation.
La gran ventaja de los implantes es que no presentan problemas relacionados con el cumplimiento terapéutico ni provocan molestias gastrointestinales que afectan negativamente a la eficacia anticonceptiva, en comparación con los inconvenientes de los sangrados irregulares ligados a todos los métodos continuos que sólo llevan progestágenos y que inhiben la ovulación.
The CHMP concluded that the contraceptive efficacy of Implanon is superior to that of other hormonal contraceptives and that the Pearl Indices obtained for Implanon are significantly lower than those obtained with other systemic hormonal contraceptives, and certainly lower than those obtained with combined oral contraceptives, especially as these are prone to non-compliance, and gastro- intestinal disturbances.
El CHMP concluyó que la eficacia anticonceptiva de Implanon es superior a la de otros anticonceptivos hormonales y que el índice de Pearl correspondiente a Implanon es significativamente
In conclusion, the CHMP considers Implanon to be an effective method of contraception with no apparent safety concerns and that the benefit-risk balance of Implanon is positive.
En conclusión, el CHMP considera que Implanon es un método anticonceptivo eficaz que no presenta problemas aparentes de seguridad y que tiene una relación positiva entre beneficios y riesgos.
The additional data on this issue that will come from the active monitoring programme in the USA is welcome, in particular the data on efficacy in obese women.
Los datos adicionales que facilitará el programa de vigilancia activa de los EE. UU. sobre esta cuestión serán bien recibidos, en particular los relativos a la eficacia en las mujeres obesas.
The CHMP, having considered the data submitted in the application is of the opinion that further risk minimisation activities are necessary for the safe and effective use of the medicinal product.
El CHMP, después de examinar los datos presentados en la solicitud, opina que es necesario ampliar las actividades de minimización del riesgo para un uso seguro y eficaz del medicamento.
The RMP will be submitted to the RMS within 3 months and will include the activities mentioned in the conditions of the renewal of the Marketing Authorisation.
El PGR se presentará al EMR en un plazo de 3 meses e incluirá las actividades mencionadas en las condiciones de renovación de la autorización de comercialización.
In conclusion, the CHMP considers Implanon to be an effective method of contraception with no apparent safety concerns and is therefore of the opinion that the benefit-risk profile of Implanon is positive.
En conclusión, el CHMP considera que Implanon es un método anticonceptivo eficaz que no presenta problemas aparentes de seguridad y, en consecuencia, opina que el perfil de riesgos y beneficios es positivo.
The CHMP agreed on the following proposal for conditions of the renewal of the Marketing Authorisation previously presented by the RMS:
El CHMP aceptó la siguiente propuesta para las condiciones de renovación de la autorización de comercialización presentada previamente por el EMR:
The renewal will be granted for 5 years with the following conditions:
La renovación se concederá para un periodo de 5 años con las condiciones siguientes:
7  The marketing authorisation holder (MAH) will continue with the 12 monthly PSURs.  The MAH will continue with the 6-monthly reports of all unintended pregnancy and insertion/ removal related problems (IRRE) during the next 5 year renewal period.  With the 6 monthly IRRE report, the MAH will submit the latest results of the ongoing active monitoring program (AMP) in the USA.  The MAH will submit a type II variation in 2009 to introduce the new Implanon (Implanon NXT).
 El titular de la autorización de comercialización (TAC) seguirá presentando informes actualizados de seguridad (PSUR) cada 12 meses.  El TAC seguirá presentando informes de todos los embarazos no deseados y los problemas relacionados con la colocación y la retirada (ERCDR) cada 6 meses durante el siguiente periodo de renovación de 5 años.  Con el informe semestral sobre ERCDR, el TAC presentará los últimos resultados del programa de vigilancia activa (PVA) que se lleva a cabo en los Estados Unidos.  El TAC presentará en 2009 una modificación de tipo II para la introducción del nuevo Implanon (Implanon NXT).
A RMP proposal for Implanon NXT will be part of this variation.  The MAH will develop further information and counselling materials for the Health Care Professionals and the women about the bleeding patterns that may be experienced during use of Implanon, which can be presented to the woman when she is considering use of Implanon for contraception.
Esta modificación comprenderá una propuesta de PGR para Implanon NXT.  El TAC elaborará otros materiales de información y asesoramiento para los profesionales sanitarios y las mujeres sobre los patrones menstruales que pueden observarse con el uso de Implanon, que se explicarán a las usuarias cuando decidan usar Implanon como anticonceptivo.
In addition, the following issues should be included in the RMP proposal:
El TAC deberá presentar en un plazo de tres meses una propuesta de plan de gestión de riesgos (PGR) que incluya las partes pertinentes de las actividades mencionadas, además de las cuestiones siguientes:
 The body weight at the time of removal will be asked for in case of early removal (including pregnancy) in the AMP.  An update on bleeding in section 4.8 in the SPC and leaflet as proposed in the draft MAH labelling.
 Necesidad de preguntar por el peso corporal en el momento de la retirada si el implante se extrae antes de tiempo (por, entre otros motivos, embarazo) en el PVA.  Una actualización de la información sobre el sangrado en la sección 4.8 del RPC y el prospecto, como se propone en el borrador del etiquetado del TAC.
- the obvious benefits are the long duration of use and the lack of compliance problems
- los beneficios evidentes son la posibilidad de uso prolongado y la ausencia de problemas de
with updated instructions and training materials,
cumplimiento terapéutico;
- bleeding pattern disturbances should not be considered as a serious health issue,
- la colocación correcta es un procedimiento sencillo y los problemas de ERCDR pueden evitarse o
- Implanon has clearly proven to be an effective method of contraception – including in obese women -
reducirse si se siguen las instrucciones y los materiales de formación actualizados;
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- se ha demostrado claramente que Implanon es un método anticonceptivo eficaz, incluso para las
9 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
9 ANEXO III
10 ANNEX IV
10 Las versiones válidas de Ficha Técnica, etiquetado y prospecto son las obtenidas durante el procedimiento del grupo de Coordinación.
11 The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
11 ANEXO IV
The renewal will be granted for 5 years with the following conditions:
La renovación se concederá para 5 años con las condiciones siguientes:
 The marketing authorisation holder (MAH) will continue with the 12 monthly Periodic Safety Update Reports (PSURs).  The MAH will continue with the 6-monthly reports of all unintended pregnancy and insertion/ removal related problems (IRRE) during the next 5 year renewal period.  With the 6 monthly IRRE report, the MAH will submit the latest results of the ongoing active monitoring program (AMP) in the USA.  The MAH will submit a type II variation in 2009 to introduce the new Implanon (Implanon NXT).
 El titular de la autorización de comercialización (TAC) seguirá presentando informes actualizados de seguridad (PSUR) cada 12 meses.  El TAC seguirá presentando informes de todos los embarazos no deseados y los problemas relacionados con la colocación y la retirada (ERCDR) cada 6 meses durante el siguiente periodo de renovación de 5 años.  Con el informe semestral sobre ERCDR, el TAC presentará los últimos resultados del programa de vigilancia activa (PVA) que se lleva a cabo en los Estados Unidos.  El TAC presentará en 2009 una variación de tipo II para la introducción del nuevo Implanon (Implanon NXT).
A RMP proposal for Implanon NXT will be part of this variation.  The MAH will develop further information and counselling materials for the Health Care Professionals and the women about the bleeding patterns that may be experienced during use of Implanon, which can be presented to the woman when she is considering use of Implanon for contraception.
Esta variación comprenderá una propuesta de PGR para Implanon NXT.  El TAC elaborará otros materiales de información y asesoramiento para los profesionales sanitarios y las mujeres sobre los patrones menstruales que pueden observarse con el uso de Implanon, que se explicarán a las usuarias cuando decidan usar Implanon como anticonceptivo.
London, 09 February 2009 Doc.
Londres, 9 de febrero de 2009 Doc.
EMEA/ 124262/ 2009
EMEA/ 85200/ 2009
Questions and answers on the referral for Implanon subdermal implant etonogestrel 68 mg
Preguntas y respuestas sobre la remisión realizada para Implanon implante subdérmico etonogestrel 68 mg
The European Medicines Agency (EMEA) has completed an arbitration procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Implanon.
La Agencia Europa de Medicamentos (EMEA) ha finalizado un procedimiento de arbitraje tras las discrepancias surgidas entre los Estados miembros de la Unión Europea con motivo de la autorización del medicamento Implanon.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Implanon outweigh its risks, and that the marketing authorisation granted in the Netherlands can be recognised in other Member States of the European Union.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia ha llegado a la conclusión de que los beneficios de Implanon son mayores que sus riesgos y de que la autorización de comercialización concedida a los Países Bajos puede ser reconocida en otros Estados miembros de la Unión Europea.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
La revisión tuvo lugar en el marco de una remisión realizada de conformidad « con el artículo 291 ».
What is Implanon?
¿Qué es Implanon?
Implanon is a female contraceptive.
Implanon es un anticonceptivo femenino.
It is presented as a small rod that is implanted by a doctor or a nurse using a special applicator just under the skin of the upper arm.
Se presenta bajo la forma de una pequeña varilla que se inserta bajo la piel, en la cara interna del brazo, por un médico o un enfermero con ayuda de un aplicador específico.
The active substance in Implanon, etonogestrel, is a synthetic female hormone resembling progesterone.
El principio activo de Implanon, el etonogestrel, es una hormona femenina sintética parecida a la progesterona.
This changes the body’ s hormonal balance and help to prevent ovulation.
Una vez implantada, la varilla libera continuamente una pequeña cantidad de etonogestrel a la sangre, lo que modifica el equilibrio hormonal del organismo y contribuye a evitar la ovulación.
Implanon can protect for up to three years; at the end of this period the implant must be removed.
Implanon confiere protección durante tres años; concluido dicho periodo, debe retirarse el implante.
Why was Implanon reviewed?
¿Cuáles fueron los motivos para la revisión de Implanon?
Organon submitted Implanon for a second renewal of the marketing authorisation through mutual recognition on the basis of the initial authorisation granted by the Netherlands on 25 August 1998.
Organon solicitó una segunda renovación de la autorización de comercialización para Implanon a través del procedimiento de reconocimiento mutuo y sobre la base de la autorización inicial concedida por los Países Bajos el 25 de agosto de 1998.
The company wanted the renewal of authorisation to be recognised in all the EU Member States, as well as Norway and Iceland where the product is already authorised.
La empresa deseaba que la renovación de la autorización fuera reconocida en todos los Estados miembros de la UE, así como en Noruega e Irlanda, donde el producto ya está autorizado.
On 6 October 2008, the Dutch regulatory agency referred the matter to the CHMP.
El 6 de octubre de 2008, la autoridad reguladora neerlandesa remitió el asunto al CHMP.
The grounds for the referral were concerns regarding the side effects related to insertion and removal of the implant, the risk of breast cancer, the incidence of irregular bleedings leading to premature removal of the implant.
La remisión estuvo motivada por las reservas suscitadas por los efectos secundarios causados por la inserción y la retirada del implante, el riesgo de cáncer de mama y la incidencia de hemorragias irregulares que, en algunos casos, obligaron a la retirada anticipada del implante.
Additionally, the data on effectiveness in obese women in particular in the third year of use was considered insufficient.
Además, se consideraban insuficientes los datos presentados sobre la eficacia del implante en mujeres obesas, especialmente durante el tercer año de utilización.