qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In general, adverse events occurred more frequently among elderly patients and patients with renal impairment; however, the types of events in these subgroups were similar to those observed in the general population.
En general, las reacciones adversas se produjeron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, el tipo de reacciones adversas notificadas en estos subgrupos fueron similares al tipo de reacciones recogidas en la población general.
Of the most commonly reported, the following events occurred more often with Ranexa (placebo-corrected frequencies) in elderly (≥ 75 years of age) than younger patients (< 75 years of age): constipation (8% versus 5%), nausea (6% versus 3%), hypotension (5% versus 1%), and vomiting (4% versus 1%).
Las frecuencias mostradas a continuación están corregidas con placebo: estreñimiento (un 8% frente a un 5%), náuseas (un 6% frente a un 3%), hipotensión (un 5% frente a un 1%) y vómitos (un 4% frente a un 1%).
In patients with mild or moderate renal impairment (creatinine clearance ≥ 30– 80 ml/ min) compared to those with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), the most commonly reported
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30– 80 ml/ minuto) comparados con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/ minuto), las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron las siguientes:
6 events and their placebo-corrected frequencies included: constipation (8% versus 4%), dizziness (7% versus 5%), and nausea (4% versus 2%).
Las frecuencias mostradas a continuación están corregidas con placebo: estreñimiento (un 8% frente a un 4%), mareos (un 7% frente a un 5%) y náuseas (un 4% frente a un 2%).
In general, the type and frequency of adverse events reported in patients with low body weight (≤ 60 kg) were similar to those of patients with higher weight (> 60 kg); however, the placebo- corrected frequencies of the following common adverse events were higher in low body weight than heavier patients: nausea (14% versus 2%), vomiting (6% versus 1%), and hypotension (4% versus 2%).
Sin embargo, las frecuencias corregidas por placebo de las siguientes reacciones adversas habituales fueron más altas en pacientes de bajo peso corporal que en los de mayor peso: náuseas (un 14% frente a un 2%), vómitos (un 6% frente a un 1%) e hipotensión (un 4% frente a un 2%).
Laboratory findings:
Determinaciones analíticas:
Small, clinically insignificant, reversible elevations in serum creatinine levels have been observed in healthy subjects and patients treated with Ranexa.
Se han observado aumentos reversibles de pequeña magnitud, clínicamente insignificantes, en los niveles de creatinina sérica tanto de sujetos sanos como de pacientes tratados con Ranexa.
There was no renal toxicity related to these findings.
Esos resultados no se relacionaron con toxicidad renal alguna.
A renal function study in healthy volunteers demonstrated a reduction in creatinine clearance with no change in glomerular filtration rate consistent with inhibition of renal tubular secretion of creatinine.
Un estudio de la función renal en voluntarios sanos mostró una reducción en el aclaramiento de creatinina sin cambios en la tasa de filtración glomerular, que es consistente con la inhibición de la secreción renal tubular de creatinina.
In an oral high-dose tolerability study in angina patients, the incidence of dizziness, nausea, and vomiting increased in a dose-dependent manner.
En un estudio de tolerabilidad a dosis altas por vía oral realizado en pacientes con angina de pecho, la incidencia de mareos, náuseas y vómitos aumentó de forma dosis-dependiente.
In addition to these adverse events, diplopia, lethargy, and syncope were observed in an intravenous overdose study in healthy volunteers.
Junto con esas reacciones adversas, en un estudio de sobredosis por vía intravenosa realizado en voluntarios sanos se observaron diplopía, letargo y síncope.
In the event of overdose, the patient should be closely monitored and the treatment should be symptomatic and supportive.
En caso de sobredosis, el paciente debe ser vigilado estrechamente y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, and therefore, complete clearance by haemodialysis is unlikely.
Aproximadamente un 62% de la ranolazina se encuentra unida a proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que se consiga su eliminación completa mediante hemodiálisis.
Other cardiac preparations, ATC code:
Otros preparados para el corazón; Código ATC:
The mechanism of action of ranolazine is largely unknown.
El mecanismo de acción de la ranolazina es prácticamente desconocido.
Ranolazine may have some antianginal effects by inhibition of the late sodium current in cardiac cells.
La ranolazina podría tener ciertos efectos antianginosos por inhibición de la corriente tardía de sodio en las células cardíacas.
This reduces intracellular sodium accumulation and consequently decreases intracellular calcium overload.
Tal inhibición reduce la acumulación intracelular de sodio y en consecuencia rebaja la sobrecarga de calcio intracelular.
Ranolazine, via its action to decrease the late sodium current, is considered to reduce these intracellular ionic imbalances during ischaemia.
Se considera que la ranolazina, a través de esa acción reductora de la corriente tardía de sodio, reduce esos desequilibrios iónicos intracelulares durante la isquemia.
This reduction in cellular calcium overload is expected to improve myocardial relaxation and thereby decrease left ventricular diastolic stiffness.
Cabe esperar que esa reducción de la sobrecarga de calcio celular aumente la relajación miocárdica y por tanto reduzca la rigidez diastólica de la cavidad ventricular izquierda.
Clinical evidence of inhibition of the late sodium current by ranolazine is provided by a significant shortening of the QTc interval and an improvement in diastolic relaxation in an open-label study of 5 patients with a long QT syndrome (LQT3 having the SCN5A ∆ KPQ gene mutation).
La evidencia clínica de la inhibición de la corriente tardía de sodio por parte de la ranolazina la proporcionan los resultados de un ensayo clínico abierto de 5 pacientes con síndrome de QT largo (LQT3 con la mutación genética SCN5A ∆ KPQ), en el que se observó un acortamiento significativo del intervalo QTc y una mejora en la relajación diastólica.
These effects do not depend upon changes in heart rate, blood pressure, or vasodilation.
Estos efectos no dependen de cambios en la frecuencia cardíaca, la tensión arterial ni de la vasodilatación.
Haemodynamic effects:
Efectos hemodinámicos:
Minimal decreases in mean heart rate (< 2 beats per minute) and mean systolic blood pressure (< 3 mm Hg) were observed in patients treated with ranolazine either alone or in combination with other antianginal medicinal products in controlled studies.
Se han observado disminuciones mínimas en la frecuencia cardíaca media (< 2 latidos por minuto) y la tensión arterial sistólica media (< 3 mm Hg) de pacientes tratados con ranolazina bien en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antianginosos en estudios controlados.
Electrocardiographic effects:
Efectos electrocardiográficos:
Dose and plasma concentration-related increases in the QTc interval (about 6 msec at 1000 mg twice daily), reductions in T wave amplitude, and in some cases notched T waves, have been observed in patients treated with Ranexa.
En pacientes tratados con Ranexa, se han observado efectos relacionados con la dosis y la concentración plasmática: prolongación del intervalo QTc (aproximadamente 6 milisegundos a 1000 mg dos veces al día), reducción de la amplitud de la onda T y, en algunos casos, aparición de ondas T melladas.
A population analysis of combined data from
Se cree que estos efectos de la ranolazina sobre el electrocardiograma de superficie son resultado de la inhibición de la corriente de potasio de rectificación rápida, que alarga el potencial de acción ventricular, y de la inhibición de la corriente tardía de sodio, que acorta el potencial de acción ventricular.
7 1,308 patients and healthy volunteers demonstrated a mean increase in QTc from baseline of 2.4 msec per 1000 ng/ ml ranolazine plasma concentration.
Un análisis poblacional de datos combinados de 1308 pacientes y voluntarios sanos mostró un aumento medio del QTc con respecto al valor basal de 2,4 milisegundos por cada 1000 ng/ ml de concentración plasmática de ranolazina.
This value is consistent with data from pivotal clinical studies, where mean changes from baseline in QTcF (Fridericia’ s correction) after doses of 500 and 750 mg twice daily were 1.9 and 4.9 msec, respectively.
Ese valor es consistente con datos obtenidos en estudios clínicos pivotales, en los que los cambios medios en el QTcF con respecto al valor basal (corrección de Fridericia) tras dosis de 500 y 750 mg dos veces al día fueron 1,9 y 4,9 milisegundos, respectivamente.
The slope is higher in patients with clinically significant hepatic impairment.
La pendiente es superior en pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference between Ranexa and placebo in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%).
En un estudio a gran escala (MERLIN-TIMI 36) en el que se estudiaron los desenlaces de 6560 pacientes con SCA AI/ IMSEST, no se encontraron diferencias entre los tratamientos con Ranexa y con placebo en cuanto al riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo ranolazina: placebo 0,99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo ranolazina: placebo 0,87) o la frecuencia de arritmias sintomáticas documentadas (un 3,0% frente a un 3,1%).
No proarrhythmic effects were observed in 3,162 patients treated with Ranexa based on 7-day Holter monitoring in the MERLIN-TIMI 36 study.
En 3162 pacientes tratados con Ranexa, no se observaron efectos arritmógenos en una monitorización Holter de 7 días realizada como parte del estudio MERLIN-TIMI 36.
There was a significantly lower incidence of arrhythmias in patients treated with Ranexa (74%) versus placebo (83%), including ventricular tachycardia ≥ 8 beats (5% versus 8%).
Hubo una incidencia significativamente inferior de arritmias en pacientes tratados con Ranexa (74%) en comparación con el placebo (83%), incluyendo taquicardias ventriculares de ≥ 8 latidos (un 5% frente a un 8%).
Clinical studies have demonstrated the efficacy and safety of Ranexa in the treatment of patients with chronic angina, either alone or when the benefit from other antianginal medicinal products was sub-optimal.
Diversos ensayos clínicos han demostrado la eficacia y la seguridad de Ranexa en el tratamiento de pacientes con angina de pecho crónica, bien en monoterapia o en combinación, cuando los beneficios obtenidos de otros medicamentos antianginosos eran subóptimos.
In the pivotal study, CARISA, Ranexa was added to treatment with atenolol 50 mg once daily, amlodipine 5 mg once daily, or diltiazem 180 mg once daily.
8 En el estudio pivotal CARISA, se añadió Ranexa a un tratamiento establecido que consistía en 50 mg de atenolol una vez al día, 5 mg de amlodipino una vez al día o 180 mg de diltiazem una vez al día.
Eight-hundred and twenty-three patients (23% women) were randomised to receive 12 weeks of treatment with Ranexa 750 mg twice daily, 1000 mg twice daily, or placebo.
Se aleatorizaron 823 pacientes (un 23% mujeres) a recibir durante 12 semanas, como terapia complementaria, 750 mg de Ranexa dos veces al día, 1000 mg de Ranexa dos veces al día o placebo.
Ranexa demonstrated greater efficacy than placebo in prolonging exercise time at trough at 12 weeks for both doses studied when used as an add-on therapy.
En las dos dosis estudiadas, Ranexa mostró una mayor eficacia que el placebo en la prolongación del tiempo de ejercicio en condiciones valle después de 12 semanas.
However, there was no difference in exercise duration between the two doses (24 seconds compared to placebo; p ≤ 0.03).
Sin embargo, no hubo diferencias en la duración del ejercicio entre ambas dosis (24 segundos en comparación con el placebo; p ≤ 0,03).
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week and consumption of short-acting nitroglycerin compared to placebo.
La administración de Ranexa produjo una reducción significativa tanto en el número de ataques de angina por semana como en el consumo de nitroglicerina de acción corta en comparación con el placebo.
Tolerance to ranolazine did not develop during treatment and a rebound increase in angina attacks was not observed following abrupt discontinuation.
No se desarrolló tolerancia a la ranolazina durante el tratamiento ni se observó un aumento rebote de los ataques de angina tras una interrupción abrupta.
The improvement in exercise duration in women was about 33% of the improvement in men at the 1000 mg twice-daily dose level.
La mejora en duración del ejercicio para las mujeres fue de aproximadamente un 33% de la mejora para los hombres a la dosis de 1000 mg dos veces al día.
However, men and women had similar reductions in frequency of angina attacks and nitroglycerin consumption.
En cambio, tanto hombres como mujeres mostraron reducciones similares en la frecuencia de ataques de angina y el consumo de nitroglicerina.
Given the dose-dependent side effects and similar efficacy at 750 and 1000 mg twice daily, a maximum dose of 750 mg twice daily is recommended.
Dadas las reacciones adversas dependientes de la dosis y la similar eficacia a 750 y 1000 mg dos veces al día, se recomienda una dosis máxima de 750 mg dos veces al día.
In a second study, ERICA, Ranexa was added to treatment with amlodipine 10 mg once daily (the maximum labelled dose).
En un segundo ensayo, ERICA, se añadió Ranexa al tratamiento con amlodipina 10 mg una vez al día (la dosis máxima marcada).
Five-hundred and sixty-five patients were randomised to receive an initial dose of Ranexa 500 mg twice daily or placebo for 1 week, followed by 6 weeks of treatment with Ranexa 1000 mg twice daily or placebo, in addition to concomitant treatment with amlodipine 10 mg once daily.
Se aleatorizaron 565 pacientes a recibir una dosis inicial de 500 mg de Ranexa dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguida de una dosis de mantenimiento de 1000 mg de Ranexa o placebo dos veces al día durante las siguientes 6 semanas, como tratamiento concomitante al tratamiento establecido de 10 mg de amlodipino una vez al día.
Additionally, 45% of the study population also received long-acting nitrates.
Adicionalmente, un 45% de la población del estudio recibió también nitratos de acción prolongada.
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week (p = 0.028) and consumption of short-acting nitroglycerin (p = 0.014) compared to placebo.
Ranexa dio lugar a una reducción significativa del número de ataques de angina por semana (p = 0,028) y del consumo de nitroglicerina de acción corta (p = 0,014) en comparación con placebo.
Both the average number of angina attacks and nitroglycerin tablets consumed decreased by approximately one per week.
Los valores promedio tanto de los ataques de angina como de comprimidos de nitroglicerina consumidos disminuyeron en aproximadamente uno a la semana.
In the main dose-finding study, MARISA, ranolazine was used as monotherapy.
En el estudio de búsqueda de dosis principal MARISA, la ranolazina se utilizó como monoterapia.
One-hundred and ninety-one patients were randomised to treatment with Ranexa 500 mg twice daily, 1000 mg twice daily, 1500 mg twice daily, and matching placebo, each for 1 week in a crossover design.
500 mg de Ranexa dos veces al día, 1000 mg dos veces al día, 1500 mg dos veces al día y placebo.
Ranexa was significantly superior to placebo in prolonging exercise time, time to angina, and time to 1 mm ST segment depression at all doses studied with an observed dose-response relationship.
Se observó que Ranexa fue significativamente superior al placebo a todas las dosis estudiadas en la prolongación del tiempo de ejercicio, en el tiempo hasta la aparición de angina y en el tiempo hasta obtener una depresión del segmento ST de 1 mm, observándose una relación entre dosis y respuesta.
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Con las tres dosis de ranolazina el aumento de la duración del ejercicio fue estadísticamente significativo en comparación con el obtenido en el brazo placebo desde 24 segundos a 500 mg dos veces al día a 46 segundos a 1500 mg dos veces al día, mostrando una respuesta dosis-dependiente.
In this study, exercise duration was longest in the 1500 mg group; however, there was a disproportional increase in side effects, and the 1500 mg dose was not studied further.
En este ensayo, la duración más larga del ejercicio correspondió al grupo de 1500 mg; no obstante, en este brazo del ensayo, se produjo un aumento desproporcionado de las reacciones adversas, por lo que no se continuó estudiando la dosis de 1500 mg.
8 death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%) between Ranexa and placebo when added to standard medical therapy (including beta-blockers, calcium channel blockers, nitrates, anti-platelet agents, lipid-lowering medicinal products, and ACE inhibitors).
En un estudio a gran escala (MERLIN-TIMI 36) en el que se estudiaron los desenlaces de 6560 pacientes con SCA AI/ IMSEST, no se encontraron diferencias entre los tratamientos complementarios con Ranexa y con placebo en cuanto al riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo ranolazina: placebo 0,99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo ranolazina: placebo 0,87) o la frecuencia de arritmias sintomáticas documentadas (un 3,0% frente a un 3,1%) cuando se añadieron a la terapia médica convencional (que incluía betabloqueantes, bloqueantes del canal de calcio, nitratos, agentes antiplaquetarios, medicamentos indicados para reducir los niveles de lípidos e inhibidores de la ECA).
Approximately one-half of the patients in MERLIN-TIMI 36 had a history of angina.
Aproximadamente la mitad de los pacientes del estudio MERLIN-TIMI 36 tenían historia de angina de pecho.
The results showed that exercise duration was 31 seconds longer in ranolazine patients versus placebo patients (p = 0.002).
Los resultados mostraron que la duración del ejercicio fue 31 segundos mayor en los pacientes que recibieron ranolazina frente a los que recibieron placebo (p = 0,002).
The Seattle Angina Questionnaire showed significant effects on several dimensions, including angina frequency (p < 0.001), compared to placebo-treated patients.
El cuestionario de Seattle para la angina de pecho mostró efectos significativos en varias dimensiones, entre ellas la frecuencia de la angina (p < 0,001), en comparación con los pacientes tratados con placebo.
A small proportion of non-Caucasians was included in the controlled clinical studies; therefore, no conclusions can be drawn regarding the effect and safety in non-Caucasians.
9 Los ensayos clínicos controlados realizados incluyeron una proporción pequeña de sujetos no caucásicos; por lo tanto, no es posible extraer conclusiones acerca del eficacia y la seguridad de ranolazina en poblaciones distintas a lacaucásica.
After oral administration of Ranexa, peak plasma concentrations (Cmax) are typically observed between 2 and 6 hours.
Tras la administración de Ranexa por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se observan habitualmente entre 2 y 6 horas después de la administración.
Steady state is generally achieved within 3 days of twice-daily dosing.
El estado estacionario se alcanza por lo general en el plazo de 3 días de administración dos veces al día.
The mean absolute bioavailability of ranolazine after oral administration of immediate- release ranolazine tablets ranged from 35− 50%, with large inter-individual variability.
La biodisponibilidad absoluta media de ranolazina tras la administración por vía oral de comprimidos de ranolazina de liberación inmediata varió del 35 al 50%, presentando una alta variabilidad interindividual.
Ranexa exposure increases more than in proportion to dose.
La exposición a Ranexa aumenta más que lo proporcional a la dosis administrada.
There was a 2.5- to 3-fold increase in steady-state AUC as the dose was increased from 500 mg to 1000 mg twice daily.
En el estado estacionario, se observó un aumento del AUC entre 2,5 y 3 veces cuando se aumentó la dosis de 500 mg a 1000 mg dos veces al día.
In a pharmacokinetic study in healthy volunteers, steady-state Cmax was, on average, approximately 1770 (SD 1040) ng/ ml, and steady-state AUC0-12 was, on average, 13,700 (SD 8290) ng x h/ ml following a dose of 500 mg twice daily.
En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos, tras la administración de una dosis de 500 mg dos veces al día, el valor promedio de Cmáx en estado estacionario fue, de aproximadamente 1770 (SD 1040) ng/ ml, y el valor promedio de AUC0-12 en estado estacionario fue de 13700 (SD 8290) ng x h/ ml.
Food does not affect the rate and extent of absorption of ranolazine.
La ingesta de alimentos no afecta ni a la velocidad ni al grado de absorción de la ranolazina.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, mainly alpha-1 acid glycoprotein and weakly to albumin.
Aproximadamente un 62% de la ranolazina se encuentra unida a proteínas plasmáticas, mayoritariamente a la alfa-1-glicoproteína ácida y débilmente a la albúmina.
The mean steady-state volume of distribution (Vss) is about 180 l.
El volumen de distribución medio en estado estacionario (Vss) es de aproximadamente 180 litros.
Ranolazine is eliminated primarily by metabolism.
La ranolazina se elimina principalmente mediante metabolismo.
Less than 5% of the dose is excreted unchanged in the urine and faeces.
Menos de un 5% de la dosis se excreta de forma inalterada en la orina y las heces.
Following oral administration of a single 500 mg dose of [14C]-ranolazine to healthy subjects, 73% of the radioactivity was recovered in urine and 25% in faeces.
Tras la administración por vía oral de una dosis única de 500 mg de [14C]-ranolazina a sujetos sanos, se recuperó un 73% de la radiactividad en la orina y un 25% en las heces.
Clearance of ranolazine is dose-dependent, decreasing with increased dose.
El aclaramiento de la ranolazina es dosis-dependiente, disminuyendo el aclaramiento al aumentar la dosis.
The elimination half-life is about 2− 3 hours after intravenous administration.
La semivida de eliminación es de aproximadamente 2− 3 horas tras la administración por vía intravenosa.
The terminal half-life at steady state after oral administration of ranolazine is about 7 hours, due to the absorption rate-limited elimination.
La semivida terminal en estado estacionario tras la administración de ranolazina por vía oral es de aproximadamente 7 horas, debido a que la eliminación está limitada por la velocidad de absorción.
Ranolazine undergoes rapid and extensive metabolism.
La ranolazina sufre una metabolización rápida y extensa.
In healthy young adults, ranolazine accounts for approximately 13% of the radioactivity in plasma following a single oral 500 mg dose of [14C]-ranolazine.
En adultos jóvenes sanos, la ranolazina supone aproximadamente el 13% de la radiactividad medida en plasma tras la administración por vía oral de una dosis única de 500 mg de [14C]-ranolazina.
A large number of metabolites has been identified in human plasma (47 metabolites), urine (> 100 metabolites), and faeces (25 metabolites).
Se ha identificado un gran número de metabolitos tanto en el plasma humano (47 metabolitos) como en la orina (> 100 metabolitos) y en las heces (25 metabolitos).
Fourteen primary pathways have been identified of which O-demethylation and N-dealkylation are the most important.
Se han identificado catorce vías principales de metabolización, de las que la O-desmetilación y la N-desalquilación son las más importantes.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that ranolazine is metabolised primarily by CYP3A4, but also by CYP2D6.
Estudios in vitro realizados utilizando microsomas hepáticos humanos indican que la ranolazina semetaboliza principalmente por el CYP3A4 pero también por el CYP2D6.
The corresponding difference at the 1000 mg twice-daily dose was 25%.
A la dosis de 500 mg dos veces al día, los sujetos sin actividad del CYP2D6 (metabolizadores lentos, ML) presentaban un valor de AUC un 62% más alto que el de los sujetos con capacidad metabólica del CYP2D6 (metabolizadores rápidos, MR); la diferencia correspondiente a la dosis de 1000 mg dos veces al día fue del 25%.
The influence of various factors on the pharmacokinetics of ranolazine was assessed in a population pharmacokinetic evaluation in 928 angina patients and healthy subjects.
La influencia de distintos factores sobre la farmacocinética de la ranolazina se determinó en una evaluación farmacocinética poblacional realizada en 928 pacientes con angina de pecho y sujetos sanos.
Gender had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
El género no mostró un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos.
Elderly patients:
10 Pacientes de edad avanzada:
Age alone had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
La edad por sí misma no mostró un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos.
However, the elderly may have increased ranolazine exposure due to age-related decrease in renal function.
No obstante, las personas de edad avanzada pueden experimentar una mayor exposición a la ranolazina como consecuencia de la disminución de la función renal derivada de la edad.
Compared to subjects weighing 70 kg, exposure was estimated to be about 1.4-fold higher in subjects weighing 40 kg.
Peso corporal: en sujetos con un peso de 40 kg se estimó que la exposición era aproximadamente 1,4 veces mayor en comparación la exposición obtenida con sujetos de 70 kg de peso.
CHF:
Insuficiencia cardiaca crónica (ICC):
CHF NYHA Class III and IV were estimated to have about 1.3-fold higher plasma concentrations.
En los ensayos clínicos se estimó que los pacientes con ICC de las clases III y IV de la NYHA presentaban concentraciones plasmáticas unas 1,3 veces superiores.
In a study evaluating the influence of renal function on ranolazine pharmacokinetics, ranolazine AUC was on average 1.7- to 2-fold higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment compared with subjects with normal renal function.
En un estudio que evaluaba la influencia de la función renal sobre la farmacocinética de la ranolazina, el valor de AUC de la ranolazina en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave fue en promedio de 1,7 a 2 veces más alto al obtenido en sujetos que presentaban una función renal normal.
There was a large inter-individual variability in AUC in subjects with renal impairment.
Se apreció una gran variabilidad interindividual en los valores de AUC de los sujetos con insuficiencia renal.
The AUC of metabolites increased with decreased renal function.
El valor de AUC de metabolitos aumentó con la disminución de la función renal.
The AUC of one pharmacologically active ranolazine metabolite was 5-fold increased in patients with severe renal impairment.
El valor de AUC de un metabolito farmacologicamente activo de la ranolazina se incrementó 5 veces en los pacientes con insuficiencia renal grave.
In the population pharmacokinetic analysis, a 1.2-fold increase in ranolazine exposure was estimated in subjects with moderate impairment (creatinine clearance 40 ml/ min).
En el análisis farmacocinético poblacional, se estimó un aumento de 1,2 veces en la exposición a la ranolazina en sujetos con insuficiencia moderada (aclaramiento de creatinina de 40 ml/ minuto).
In subjects with severe renal impairment (creatinine clearance 10– 30 ml/ min), a 1.3- to 1.8-fold increase in ranolazine exposure was estimated.
En sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10 a 30 ml/ minuto), se estimó un aumento en la exposición a la ranolazina de entre 1,3 y 1,8 veces.
The influence of dialysis on the pharmacokinetics of ranolazine has not been evaluated.
No se ha evaluado la influencia de la diálisis sobre la farmacocinética de la ranolazina.
The pharmacokinetics of ranolazine have been evaluated in patients with mild or moderate hepatic impairment.
Se ha evaluado la farmacocinética de la ranolazina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
There are no data in patients with severe hepatic impairment.
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Ranolazine AUC was unaffected in patients with mild hepatic impairment but increased 1.8-fold in patients with moderate impairment.
El valor de AUC de la ranolazina no se alteró en pacientes con insuficiencia hepática leve pero aumentó 1,8 veces en pacientes con insuficiencia moderada.
QT prolongation was more pronounced in these patients.
La prolongación del intervalo QT fue más pronunciada en estos pacientes.
Paediatrics:
Pacientes pediátricos:
The pharmacokinetic parameters of ranolazine have not been studied in the paediatric population (< 18 years).
No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de la ranolazina en la población pediátrica (< 18 años).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at levels similar to clinical exposure, were as follows:
Las reacciones adversas que no se han observado en los ensayos clínicos pero si se han detectado en animales a niveles similares a la exposición clínica fueron las siguientes:
Ranolazine was associated with convulsions and increased mortality in rats and dogs at plasma concentrations approximately 3-fold higher than at the proposed maximum clinical dose.
La ranolazina se asoció con convulsiones y una mortalidad aumentada en ratas y perros a concentraciones plasmáticas aproximadamente 3 veces más altas que la dosis clínica máxima propuesta.
Chronic toxicity studies in rats indicated that treatment was associated with adrenal changes at exposures slightly greater than those seen in clinical patients.
Los estudios de toxicidad crónica en ratas indicaron una asociación del tratamiento con alteraciones suprarrenales, a exposiciones ligeramente superiores a las que se han observado en pacientes clínicos.
This effect is associated with increased plasma cholesterol concentrations.
Este efecto se relaciona con concentracioneselevadas de colesterol plasmático.
No similar changes have been identified in humans.
No se han identificado alteraciones similares en humanos.
No effect on the adreno-cortical axis was noted in humans.
No se han observado efectos sobre el eje corticosuprarrenal en humanos.
In long-term carcinogenicity studies at doses of ranolazine up to 50 mg/ kg/ day (150 mg/ m2/ day) in mice and 150 mg/ kg/ day (900 mg/ m2/ day) in rats, no relevant increases in the incidence of any tumour types were seen.
En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados con dosis de ranolazina de hasta 50 mg/ kg/ día (150 mg/ m2/ día) en ratones y 150 mg/ kg/ día (900 mg/ m2/ día) en ratas, no se observaron aumentos relevantes en la incidencia de ningún tipo de tumor.
These doses are equivalent to 0.1 and 0.8 times, respectively, the maximum recommended human dose of 2 grams on a mg/ m2 basis, and represent the maximum tolerated doses in these species.
Las dosis estudiadas en animalesson equivalentes a 0,1 y 0,8 veces la dosis máxima recomendada en humanos (2 gramos), fueron calculadas en mg/ m2 y representan la dosis máxima tolerada en esas especies respectivamente.
Signs of embryonal and maternal toxicity, but not teratogenicity, were seen at doses of ranolazine up to 400 mg/ kg/ day (2400 mg/ m2/ day) in rats and 150 mg/ kg/ day (1275 mg/ m2/ day) in rabbits.
Se observaron signos de toxicidad embrionaria y materna, pero no de teratogenicidad, a dosis de ranolazina de hasta 400 mg/ kg/ día (2400 mg/ m2/ día) en ratas y 150 mg/ kg/ día (1275 mg/ m2/ día) en
These doses represent 2 and 1 times, respectively, the maximum recommended human dose.
Esas dosis representan 2 y 1 veces respectivamente la dosis máxima recomendada para humanos.
Excipients for all ranolazine prolonged-release tablets:
Excipientes comunes a todos los comprimidos de liberación prolongada de ranolazina:
Carnauba wax Hypromellose Magnesium stearate Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose Sodium hydroxide Titanium dioxide
Cera de carnauba Hipromelosa Estearato de magnesio Copolímero ácido metacrílico-etil acrilato (1:1) Celulosa microcristalina Hidróxido de sodio Dióxido de titanio
Additional excipients for 375 mg tablet:
Excipientes adicionales del comprimido de 375 mg:
Polyethylene glycol Polysorbate 80 Blue #2/ Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Polietilenglicol Polisorbato 80 Azul nº 2/ Laca de aluminio carmín de índigo (E132)
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters of 10 tablets per blister card.
Blísters de PVC/ PVDC/ aluminio que contienen 10 comprimidos por tarjeta blíster.
Each carton contains 3, 6, or 10 blister cards (30, 60, or 100 tablets) or one HDPE bottle containing 60 tablets.
Cada caja contiene 3, 6 o 10 blisters (30, 60 o 100 comprimidos), o un frasco de polietileno de alta densidad con 60 comprimidos.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembourg
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburgo
60 tablets in blister pack 60 tablets in bottle 30 tablets in blister pack 100 tablets in blister pack
60 comprimidos en blisters 60 comprimidos en frasco 30 comprimidos en blisters 100 comprimidos en blisters
09 July 2008
09 de julio de 2008
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Ranexa 500 mg prolonged-release tablets
Ranexa 500 mg comprimidos de liberación prolongada
Each tablet contains 500 mg of ranolazine.
Cada comprimido contiene 500 mg de ranolazina.
Each tablet contains 0.12 mg azo colouring agent E110.
Cada comprimido contiene 0,12 mg del agente colorante azoico E110.
Prolonged-release tablet Light orange oval-shaped tablet engraved with CVT500 on one side.
Comprimido de liberación prolongada Comprimido de forma oval y color naranja claro con la inscripción CVT500 grabada en una cara.
Careful dose titration is recommended in patients with mild hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Se recomienda un ajuste cuidadoso de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver secciones 4.4 y 5.2).
Ranexa is contraindicated in patients with moderate or severe hepatic impairment (see sections 4.3 and 5.2).
Ranexa está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.3 y 5.2).
13 Elderly:
Personas de edad avanzada:
The above precautions are based on the risk in a CYP2D6 PM patient, and are needed when the CYP2D6 status is unknown.
Las 15 precauciones anteriormente indicadas están basadas en el riesgo observado en un paciente metabolizador lento del CYP2D6 y deben seguirse cuando se desconoce el estado del paciente respecto al CYP2D6.
14 when treating patients with a history of congenital or a family history of long QT syndrome, in patients with known acquired QT interval prolongation, and in patients treated with drugs affecting the QTc interval (see section 4.5 also).
Por lo tanto, debe primar la prudencia cuando se trate a pacientes con una historia congénita o familiar de síndrome de QT largo, en pacientes con prolongación adquirida conocida del intervalo QT y en pacientes tratados con otros medicamentos que afecten al intervalo QTc (ver también sección 4.5).
Azo colouring agent E110:
Agente colorante azoico E110:
This medicinal product contains the azo colouring agent E110 which may cause allergic reactions.
Este medicamento puede provocar reacciones de tipo alérgico porque contiene el agente colorante azoico E110.
CYP3A4 inducers:
16 Inductores del CYP3A4:
CYP2D6 inhibitors:
Inhibidores del CYP2D6:
15 Available data suggest that ranolazine is a mild inhibitor of CYP2D6.
Los datos disponibles sugieren que la ranolazina es un inhibidor débil del CYP2D6.
The potential for inhibition of CYP2B6 has not been evaluated.
No se ha evaluado el potencial de inhibición del CYP2B6.
16 Nervous system disorders Common: dizziness, headache.
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: mareos, cefalea.
Eye disorders Uncommon: blurred vision, visual disturbance.
Trastornos oculares Poco frecuentes: visión borrosa, trastornos visuales.
Renal and urinary disorders Uncommon: dysuria, haematuria, chromaturia.
18 Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: disuria, hematuria, cromaturia.
General disorders and administration site conditions Common: asthenia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: astenia.
Of the most commonly reported, the following events occurred more often with Ranexa (placebo-corrected frequencies) in elderly
Entre las notificadas con mas frecuencia, durante el tratamiento con Ranexa, las reacciones siguientes se produjeron más a menudo en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años de edad) que en pacientes más jóvenes (< 75 años de edad).
17 (≥ 75 years of age) than younger patients (< 75 years of age): constipation (8% versus 5%), nausea (6% versus 3%), hypotension (5% versus 1%), and vomiting (4% versus 1%).
Las frecuencias mostradas a continuación están corregidas con placebo: estreñimiento (un 8% frente a un 5%), náuseas (un 6% frente a un 3%), hipotensión (un 5% frente a un 1%) y vómitos (un 4% frente a un 1%).
In patients with mild or moderate renal impairment (creatinine clearance ≥ 30– 80 ml/ min) compared to those with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), the most commonly reported events and their placebo-corrected frequencies included: constipation (8% versus 4%), dizziness (7% versus 5%), and nausea (4% versus 2%).
Las frecuencias mostradas a continuación están corregidas con placebo: estreñimiento (un 8% frente a un 4%), mareos (un 7% frente a un 5%) y náuseas (un 4% frente a un 2%).
In addition to these adverse events, diplopia, lethargy, and syncope were observed in an intravenous overdose study in healthy volunteers.
Junto con esas reacciones adversas, en un estudio de sobredosis por vía intravenosa realizado en voluntarios sanos se
18 Electrocardiographic effects:
Efectos electrocardiográficos:
These effects of ranolazine on the surface electrocardiogram are believed to result from inhibition of the fast-rectifying potassium current, which prolongs the ventricular action potential, and from inhibition of the late sodium current, which shortens the ventricular action potential.
Se cree que estos efectos de la ranolazina sobre el electrocardiograma de superficie son resultado de la inhibición de la corriente de potasio de rectificación rápida, que alarga el potencial de acción ventricular, y de la inhibición de la corriente tardía de sodio, que acorta el potencial de acción ventricular.
A population analysis of combined data from 1,308 patients and healthy volunteers demonstrated a mean increase in QTc from baseline of 2.4 msec per 1000 ng/ ml ranolazine plasma concentration.
Un análisis poblacional de datos combinados de 1308 pacientes y voluntarios sanos mostró un aumento medio del QTc con respecto al valor basal de 2,4 milisegundos por cada 1000 ng/ ml de concentración plasmática de ranolazina.
No proarrhythmic effects were observed in 3,162 patients treated with Ranexa based on 7-day Holter monitoring in the MERLIN-TIMI 36 study.
Hubo una incidencia
There was a significantly lower incidence of arrhythmias in patients treated with Ranexa (74%) versus placebo (83%), including ventricular tachycardia ≥ 8 beats (5% versus 8%).
20 significativamente inferior de arritmias en pacientes tratados con Ranexa (74%) en comparación con el placebo (83%), incluyendo taquicardias ventriculares de ≥ 8 latidos (un 5% frente a un 8%).
In the pivotal study, CARISA, Ranexa was added to treatment with atenolol 50 mg once daily, amlodipine 5 mg once daily, or diltiazem 180 mg once daily.
En el estudio pivotal CARISA, se añadió Ranexa a un tratamiento establecido que consistía en 50 mg de atenolol una vez al día, 5 mg de amlodipino una vez al día o 180 mg de diltiazem una vez al día.
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine
Se observó que Ranexa fue significativamente superior al placebo a todas las dosis estudiadas en la prolongación del tiempo de ejercicio, en el tiempo hasta la aparición de angina y en el tiempo hasta obtener una depresión del segmento ST de 1 mm, observándose una relación entre dosis y respuesta.
19 from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Con las tres dosis de ranolazina el aumento de la duración del ejercicio fue estadísticamente significativo en comparación con el obtenido en el brazo placebo desde 24 segundos a 500 mg dos veces al día a 46 segundos a 1500 mg dos veces al día, mostrando una respuesta dosis-dependiente.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%) between Ranexa and placebo when added to standard medical therapy (including beta-blockers, calcium channel blockers, nitrates, anti-platelet agents, lipid-lowering medicinal products, and ACE inhibitors).
En un estudio a gran escala (MERLIN-TIMI 36) en el que se estudiaron los desenlaces de 6560 pacientes con SCA AI/ IMSEST, no se encontraron diferencias entre los tratamientos complementarios con Ranexa y con placebo en cuanto al riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo ranolazina: placebo 0,99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo ranolazina: placebo 0,87) o la frecuencia de arritmias sintomáticas documentadas (un 3,0% frente a un 3,1%) cuando se añadieron a la terapia médica convencional (que incluía betabloqueantes, bloqueantes del canal de calcio, nitratos, agentes antiplaquetarios, medicamentos indicados para reducir los niveles de lípidos e
A small proportion of non-Caucasians was included in the controlled clinical studies; therefore, no conclusions can be drawn regarding the effect and safety in non-Caucasians.
Los ensayos clínicos controlados realizados incluyeron una proporción pequeña de sujetos no caucásicos; por lo tanto, no es posible extraer conclusiones acerca del eficacia y la seguridad de ranolazina en poblaciones distintas a lacaucásica.
Special populations
22 Poblaciones especiales
20 Gender effects:
Efectos de género:
In long-term carcinogenicity studies at doses of ranolazine up to 50 mg/ kg/ day (150 mg/ m2/ day) in mice and 150 mg/ kg/ day (900 mg/ m2/ day) in rats, no relevant increases in the incidence of any tumour types were seen.
23 En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados con dosis de ranolazina de hasta 50 mg/ kg/ día (150 mg/ m2/ día) en ratones y 150 mg/ kg/ día (900 mg/ m2/ día) en ratas, no se observaron aumentos relevantes en la incidencia de ningún tipo de tumor.
Signs of embryonal and maternal toxicity, but not teratogenicity, were seen at doses of ranolazine up to 400 mg/ kg/ day (2400 mg/ m2/ day) in rats and 150 mg/ kg/ day (1275 mg/ m2/ day) in rabbits.
Se observaron signos de toxicidad embrionaria y materna, pero no de teratogenicidad, a dosis de ranolazina de hasta 400 mg/ kg/ día (2400 mg/ m2/ día) en ratas y 150 mg/ kg/ día (1275 mg/ m2/ día) en conejos.
Additional excipients for 500 mg tablet:
Excipientes adicionales del comprimido de 500 mg:
Polyethylene glycol Polysorbate 80 Yellow #6/ Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Polietilenglicol Polisorbato 80 Amarillo nº 6/ Laca de aluminio amarillo ocaso FCF (E110)
Ranexa 750 mg prolonged-release tablets
Ranexa 750 mg comprimidos de liberación prolongada
Each tablet contains 750 mg of ranolazine.
Cada comprimido contiene 750 mg de ranolazina.
Each tablet contains 0.04 mg azo colouring agent E102 and 12.0 mg lactose monohydrate.
Cada comprimido contiene 0,04 mg del agente colorante azoico E102 y 12,0 mg lactosa monohidrato.
Prolonged-release tablet Pale green oval-shaped tablet engraved with CVT750 on one side.
Comprimido de liberación prolongada Comprimido de forma oval y color verde pálido con la inscripción CVT750 grabada en una cara.
Hepatic impairment:
26 Insuficiencia hepática:
24 Elderly:
Personas de edad avanzada:
The above precautions are based on the risk in a CYP2D6 PM patient, and are needed when the CYP2D6 status is unknown.
Las 27 precauciones anteriormente indicadas están basadas en el riesgo observado en un paciente metabolizador lento del CYP2D6 y deben seguirse cuando se desconoce el estado del paciente respecto al CYP2D6.
25 when treating patients with a history of congenital or a family history of long QT syndrome, in patients with known acquired QT interval prolongation, and in patients treated with drugs affecting the QTc interval (see section 4.5 also).
Por lo tanto, debe primar la prudencia cuando se trate a pacientes con una historia congénita o familiar de síndrome de QT largo, en pacientes con prolongación adquirida conocida del intervalo QT y en pacientes tratados con otros medicamentos que afecten al intervalo QTc (ver también sección 4.5).
Lactose:
Lactosa:
This medicinal product contains lactose.
Este medicamento contiene lactosa.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Azo colouring agent E102:
Agente colorante azoico E102:
This medicinal product contains the azo colouring agent E102 which may cause allergic reactions.
Este medicamento puede provocar reacciones de tipo alérgico porque contiene el agente colorante azoico E102.
Careful dose titration of Ranexa is recommended in patients treated with P-gp inhibitors.
28 cuidadoso de la dosis de Ranexa en pacientes tratados con inhibidores de la P-gp.
26 Effects of ranolazine on other medicinal products
Efectos de la ranolazina sobre otros medicamentos
Undesirable effects in patients receiving Ranexa are generally mild to moderate in severity and often develop within the first 2 weeks of treatment.
Las recciones adversas que se producen en pacientes en tratamiento con Ranexa son, por lo general, de gravidad leve a moderada, y suelen aparecer durante las 2 primeras semanas de tratamiento.
27 Psychiatric disorders Uncommon: anxiety, insomnia.
Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: ansiedad, insomnio.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Uncommon: pain in extremity, muscle cramp, joint swelling.
30 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: dolor en las extremidades, calambres musculares, articulaciones hinchadas.
28 Elderly, renal impairment, and low weight:
Personas de edad avanzada, con insuficiencia renal y con bajo peso:
4.9 Overdose
31 4.9 Sobredosis
29 Pharmacodynamic effects
Efectos farmacodinámicos
The slope is higher in patients with clinically significant hepatic impairment.
En un estudio a gran escala (MERLIN-TIMI 36) en el que se estudiaron los desenlaces de 6560 pacientes con SCA AI/ IMSEST, no se encontraron diferencias entre los tratamientos con Ranexa y con placebo en cuanto al riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo