qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A Phase 3b international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (ADDRESS) of adult severe sepsis patients at low risk of death, involved 1317 drotrecogin alfa (activated)-treated and 1293 placebo-treated patients.
Un ensayo clínico Fase 3b (ADDRESS), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte, incluyó 1317 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 1293 pacientes tratados con placebo.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 10.9% and 6.4%, respectively (p < 0.001).
El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los dos grupos de tratamiento fue del 10,9% y del 6,4%, respectivamente (p < 0,001).
Bleeding events included serious bleeding events, bleeding events assessed as possibly study-drug related by the investigator, bleeding events associated with the need for a red blood cell transfusion, and bleeding events that led to permanent discontinuation of the study drug.
Los episodios de sangrado incluyeron episodios de sangrado graves, episodios de sangrado interpretados por el investigador como posiblemente relacionados con la medicación objeto del estudio, episodios de sangrado asociados con la necesidad de una transfusión de hematíes, y episodios de sangrado que dieron lugar a una suspensión permanente de la medicación objeto del estudio.
In the ADDRESS trial, serious bleeding events included any fatal bleed, any life-threatening bleed, any CNS bleed, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
En el ensayo ADDRESS, los episodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragia fatal, cualquier sangrado que supusiera una amenaza para la vida, cualquier hemorragia a nivel del SNC, o cualquier episodio de sangrado considerado grave por el investigador.
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
Episodios hemorrágicos graves durante el período de perfusión La siguiente tabla refleja el porcentaje de pacientes en PROWESS y ENHANCE que experimentaron episodios hemorrágicos graves según la localización de la hemorragia durante el período de perfusión del medicamento en estudio (definido como la duración de la perfusión más el día completo posterior al fin de la perfusión).
Drotrecogin alfa (activated)
Localización de la
Drotrecogin alfa (activated)
Drotrecogina alfa (activada)
Site of haemorrhage Gastrointestinal Intra-abdominal Intra-thoracic Retroperitoneal Central Nervous
Gastrointestinal Intraabdominal Intratorácica Retroperitoneal Sistema nervioso
[PROWESS] N=850 5 (0.6%) 2 (0.2%) 4 (0.5%) 3 (0.4%)
5 (0,6%) 2 (0,2%) 4 (0,5%) 3 (0,4%)
[PROWESS] N=840 4(0.5%) 3 (0.4%) 0 0
4(0,5%) 3 (0,4%) 0 0
[ENHANCE] N=2378 19 (0.8%) 18 (0.8%) 11 (0.5%) 4 (0.2%)
19 (0,8%) 18 (0,8%) 11 (0,5%) 4 (0,2%)
System (CNS)1
central (SNC) 1
2 (0.2%)
2 (0,2%)
15 (0.6%)
15 (0,6%)
Genitourinary Skin/ soft tissue Nasopharyngeal Joint/ Bone Site unknown2 Total
Genitourinaria Piel/ tejidos blandos Nasofaríngea Articulaciones/ Huesos Lugar desconocido2 Total
2 (0.2%) 1 (0.1%) 0 0 1 (0.1%) 20 (2.4%)
2 (0,2%) 1 (0,1%) 0 0 1 (0,1%) 20 (2,4%)
0 0 0 0 1 (0.1%) 8 (1.0%)
0 0 0 0 1 (0,1%) 8 (1,0%)
0 16 (0.7%) 4 (0.2%) 1 (0.04%) 6 (0.3%) 853 (3.6%)
0 16 (0,7%) 4 (0,2%) 1 (0,04%) 6 (0,3%) 853 (3,6%)
CNS bleeding is defined as any bleed in the central nervous system including the following types of haemorrhage:
Se define hemorragia a nivel del SNC como cualquier hermorragia a ese nivel, incluyendo los siguientes tipos de hemorragia: petequial, parenquimal, subaracnoídea, subdural e ictus con transformación hemorrágica.
Petechial, parenchymal, subarachnoid, subdural, and stroke with haemorrhagic transformation.
2 Pacientes que requirieron la administración de ≥ 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivos con lugar de hemorragia sin identificar.
2 Patients requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days without an identified site of bleeding 3 In ENHANCE six patients experienced multiple serious bleeding events during the study drug infusion period (94 events observed in 85 patients).
3 En el estudio ENHANCE seis pacientes padecieron múltiples episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de la perfusión del medicamento (94 episodios observados en 85 pacientes).
6 During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Durante el período de perfusión en PROWESS y ENHANCE la incidencia de episodios hemorrágicos graves con Xigris fue numéricamente más alto en pacientes con cirugía reciente (en los 30 días previos) que en pacientes sin cirugía (PROWESS:
3.3% vs 2.0%; ENHANCE:
2,0%; ENHANCE:
5.0% vs 3.1% respectively.
3,1% respectivamente.
Placebo rates in PROWESS 0.4% vs 1.2% respectively).
1,2%, respectivamente).
In ADDRESS, the percent of treated patients experiencing a serious bleeding event by site of haemorrhage was similar to that observed in PROWESS.
En ADDRESS, el porcentaje de pacientes tratados que presentaron episodios hemorrágicos graves para cada lugar de hemorragia, fue similar al observado en PROWESS.
The incidence of serious bleeding events during infusion (defined as study Day 0 through study Day 6) was 31 (2.4%) and 15 (1.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.02).
La incidencia de episodios hemorrágicos de sangrado durante la perfusión (desde el Día 0 del estudio hasta el Día 6) fue de 31 (2,4%) y de 15 (1,2%) en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y con placebo, respectivamente (p=0,02).
The incidence of CNS bleeds during infusion was 4 (0.3%) and 3 (0.2%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
La incidencia de hemorragia a nivel del SNC durante la perfusión fue de 4 (0,3%) y 3 (0,2%) para pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y con placebo,
Recent surgery (within 30 days prior to study entry) was associated with a numerically higher risk of serious bleeding during infusion in both the Xigris-treated and the placebo-treated patients (Xigris:
La cirugía reciente (dentro de los 30 días previos a la incorporación en el estudio) se asoció con un riesgo de hemorragia grave numéricamente más alto durante la perfusión, tanto en los pacientes tratados con Xigris, como en los tratados con placebo (Xigris:
3.6% in patients with recent surgery versus 1.6% in patients without recent surgery; placebo:
3,6% en pacientes con cirugía reciente, frente a 1,6% en pacientes sin cirugía reciente; placebo:
1.6% versus 0.9% respectively).
1,6% frente a 0,9%, respectivamente).
In XPRESS, a randomised study of prophylactic heparin versus placebo in adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies over the treatment period of 0-6 days, and prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (2.3% vs 2.5%, respectively), including CNS bleeding (0.3% on both arms).
2,5%, respectivamente), incluyendo hemorragia del SNC (0,3% en ambos grupos).
However prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding compared with placebo (8.7% vs 5.7%, respectively; p= 0.0116).
5,7%, respectivamente; p=0,0116).
Serious bleeding events during the 28-day study period In PROWESS, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 3.5% and 2.0% in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
En el estudio PROWESS la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de 28 días fue del 3,5% para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y del 2,0% para los pacientes tratados con placebo.
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 0.2% and 0.1% for drotrecogin alfa (activated)- treated and placebo-treated patients, respectively.
La incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el período de estudio de 28 días fue de 0,2% y 0,1%, para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente.
The risk of CNS bleeding may increase with severe coagulopathy and severe thrombocytopenia (see sections 4.3 and 4.4).
El riesgo de sangrados en el SNC puede aumentar si se padece coagulopatía grave y trombocitopenia grave (ver secciones 4.3 y 4.4).
In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
En el ensayo abierto ENHANCE, la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de 28 días fue de 6,5%, y la incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el período de estudio de 28 días fue de 1,5%
In the placebo-controlled ADDRESS study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 51 (3.9%) and 28 (2.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.01).
En el ensayo ADDRESS controlado con placebo, la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el período de 28 días de estudio fue de 51 (3,9%) y de 28 (2,2%) para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente (p=0,01).
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 6 (0.5%) and 5 (0.4%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
La incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el período de 28 días de estudio fue de 6 (0,5%) y de 5 (0,4%) para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente.
In XPRESS serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies during the 28-day study period (days 0-28).
En XPRESS, las incidencias de hemorragia grave fueron consistentes con aquellas observadas en ensayos previos durante el período de 28 días de estudio (días 0-28).
Prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (3.9% vs 5.2%, respectively), including CNS bleeding (1.0% vs 0.7%, respectively).
0,7%, respectivamente).
In the phase 1 studies, adverse events with a frequency of ≥ 5% included headache (30.9%), ecchymosis (23.0%), and pain (5.8%).
En los ensayos Fase 1, se comunicaron acontecimientos adversos con una frecuencia ≥ 5% que consistieron en dolor de cabeza (30,9%), equimosis (23,0%) y dolor (5,8%).
In clinical trials and in post marketing experience there have been reports of accidental overdosing.
En los ensayos clínicos y durante el periodo post-comercialización se han notificado casos de sobredosis accidental.
In the majority of cases, no reactions have been observed.
En la mayoría de los casos no se han observado reacciones adversas.
For the other reports, the observed events were consistent with known undesirable effects of the drug (see section 4.8), effects of the drug on laboratory tests (see section 4.4), or consequences of the underlying condition of sepsis.
En los casos restantes, los acontecimientos observados fueron consistentes con las reacciones adversas conocidas del medicamento (ver sección 4.8), con los efectos del medicamento sobre las pruebas de laboratorio (ver sección 4.4), o consecuencia de la presencia de un cuadro de sepsis subyacente.
There is no known antidote for drotrecogin alfa (activated).
No se conoce antídoto para la drotrecogina alfa (activada).
In case of overdose, immediately stop the infusion (see section 5.2).
En caso de sobredosis se debe interrumpir inmediatamente la perfusión (ver sección 5.2).
Pharmacotherapeutic group: antithrombotic agents, enzymes, ATC code:
Código ATC:
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Esta modalidad de aprobación significa que por motivos científicos, no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.
Mechanism of Action Xigris is a recombinant version of the natural plasma-derived activated Protein C, from which it differs only by unique oligosaccharides in the carbohydrate portion of the molecule.
Mecanismo de acción Xigris es una versión recombinante de la Proteína C natural activada derivada del plasma, de la que solamente difiere en oligosacáridos específicos de la porción carbohidratada de la molécula.
Activated Protein C is a crucial coagulation regulator.
La proteína C activada es un regulador crucial de la coagulación.
It limits thrombin formation by inactivating factors Va and VIIIa, thereby providing negative feedback regulation of coagulation.
Limita la formación de trombina por inactivación de los factores Va y VIIIa, y de ese modo regula la coagulación por retroalimentación negativa.
Excessive coagulation activation in the microcirculatory bed plays a significant part in the pathophysiology of severe sepsis.
La activación excesiva de la coagulación en el lecho microcirculatorio desempeña un papel importante en la fisiopatología de la sepsis grave.
Furthermore, Activated Protein C is an important modulator of the systemic response to infection and has antithrombotic and profibrinolytic properties.
Además, la proteína C activada es un importante modulador de la respuesta sistémica a la infección y tiene propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas.
Xigris has similar properties to those of endogenous human Activated Protein C.
Xigris tiene propiedades similares a la Proteína C Activada endógena humana.
Pharmacodynamic Effects In placebo-controlled clinical trials in patients with severe sepsis, Xigris exerted an antithrombotic effect by limiting thrombin generation and improved sepsis-associated coagulopathy, as shown by a more rapid improvement in markers of coagulation and fibrinolysis.
Efectos farmacodinámicos En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis grave, Xigris ejerció un efecto antitrombótico por limitación de la generación de trombina y mejoró la coagulopatía asociada a la sepsis, como se mostró por una mejora más rápida en los marcadores de la coagulación y la fibrinolisis.
Xigris caused a more rapid decline in thrombotic markers such as D-dimer, prothrombin F1.2, and thrombin-antithrombin levels and a more rapid increase in Protein C and antithrombin levels.
Xigris provocó un descenso más rápido de los marcadores de trombosis como el dímero- D, protrombina F1.2 y niveles de trombina-antitrombina, y un incremento más rápido de los niveles de Proteína C y antitrombina.
Xigris also restored endogenous fibrinolytic potential, as evidenced by a more rapid trend toward normalisation in plasminogen levels and a more rapid decline in plasminogen activator inhibitor-1 levels.
Xigris también restableció el potencial fibrinolítico endógeno, evidenciado por una tendencia más rápida a la normalización de los niveles de plasminógeno y un descenso más rápido en los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno-1.
Additionally, patients with severe sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
Adicionalmente, pacientes con sepsis grave tratados con Xigris tuvieron un descenso más rápido de los niveles de interleuquina-6, un marcador global de la inflamación, consistente con la reducción de la respuesta inflamatoria.
Clinical Efficacy Xigris was studied in one Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trial (PROWESS) in 1690 patients with severe sepsis.
Eficacia clínica Xigris fue estudiado en un ensayo en Fase 3 internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (PROWESS) en 1.690 pacientes con sepsis grave.
Severe sepsis is defined as sepsis associated with acute organ dysfunction.
La sepsis grave se define como sepsis asociada con disfunción orgánica aguda.
Patients meeting the clinical diagnosis of severe sepsis had a) known or suspected infection, b) clinical evidence of systemic response to infection including fever or hypothermia, leucopenia or leucocytosis, tachycardia and tachypnoea, and c) acute organ dysfunction.
Los pacientes con diagnostico clínico de sepsis grave tenían a) infección conocida o sospechada, b) evidencia clínica de respuesta sistémica a la infección incluyendo fiebre o hipotermia, leucopenia o leucocitosis, taquicardia y taquipnea, y c) disfunción orgánica aguda.
Organ dysfunction was defined as shock, hypotension or the need for vasopressor support despite adequate fluid resuscitation, relative hypoxemia (ratio of partial pressure of oxygen in arterial blood in mmHg to the percentage of oxygen in the inspired air expressed as a decimal (PaO2/ FiO2 ratio) < 250), oliguria despite adequate fluid resuscitation, marked reduction in blood platelet counts, and/ or elevated lactic acid concentrations.
La disfunción orgánica se definió como shock, hipotensión o necesidad de vasopresores a pesar de resucitación adecuada con fluidos, hipoxemia relativa (relación entre la presión parcial de oxígeno en sangre arterial en mm de Hg y el porcentaje de oxígeno en aire inspirado expresado en decimales (relación PaO2/ FiO2) < 250), oliguria a pesar de resucitación adecuada con fluidos, reducción marcada en recuento de plaquetas y/ o elevación de las concentraciones de ácido láctico.
Exclusion criteria encompassed patients at high risk of bleeding (see sections 4.3 and 4.4), patients who were not expected to survive for 28 days due to a pre-existing, non-sepsis related medical condition, HIV positive patients whose most recent CD4 count was ≤ 50/ mm3, patients on chronic dialysis, and patients who had undergone bone marrow, lung, liver, pancreas or small bowel transplantation, and patients with acute clinical pancreatitis without a proven source of infection.
Los criterios de exclusión incluían a pacientes con alto riesgo de sangrado (ver secciones 4.3 y 4.4), pacientes que no se esperaba que sobrevivieran en los 28 días debido a una situación médica preexistente no relacionada con la sepsis, pacientes VIH positivos con un recuento de CD4 ≤ 50/ mm3, pacientes sometidos a diálisis crónica, y pacientes que hayan sido sometidos a un trasplante de médula, de pulmón, páncreas o intestino delgado y pacientes con pancreatitis clínica aguda sin foco probado de infección.
8 In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
En el ensayo PROWESS, el tratamiento se inició dentro de las 48 horas del comienzo de la primera disfunción orgánica inducida por la sepsis.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 18 hours.
La duración media de la disfunción orgánica previa al tratamiento fue de 18 horas.
Patients were given a 96-hour constant rate infusion of Xigris at 24 µg/ kg/ hr (n=850) or placebo (n=840).
A los pacientes se les administró una perfusión continua de 24 μ g/ kg/ hora (n=850) de Xigris o placebo (n=840) durante 96 horas.
Xigris was added to best standard care.
Xigris se añadió a la terapia de referencia (best standard care).
Best standard care includes adequate antibiotics, source control and supportive treatment (fluids, inotropes, vasopressors and support of failing organs, as required).
La terapia de referencia incluye antibióticos adecuados, control del foco de infección y tratamiento de soporte (fluidos, inotrópicos, vasopresores y tratamiento de apoyo de los fallos orgánicos, según se precise).
Patients treated with Xigris experienced improved 28-day survival compared to those treated with placebo.
Los pacientes tratados con Xigris experimentaron una mejoría en la supervivencia a los 28 días comparado con aquéllos tratados con placebo.
At 28 days, the overall mortality rates were 24.7% for the Xigris-treated group and 30.8% for the placebo-treated group (p=0.005).
A los 28 días, la tasa de mortalidad global fue del 24,7% para el grupo tratado con Xigris y del 30,8% para el grupo tratado con placebo (p=0,005).
Significant absolute death reduction was limited to the subgroup of patients with greater disease severity i. e. baseline APACHE II score ≥ 25 or at least 2 acute organ dysfunctions at baseline.
La reducción significativa en la tasa de mortalidad absoluta se limitó al subgrupo de pacientes con una enfermedad más grave, es decir con una puntuación APACHE II basal ≥ 25, o al menos 2 disfunciones orgánicas agudas basales.
(The APACHE II score is designed to assess the risk of mortality based on acute physiology and chronic health evaluation).
(El sistema de puntuación APACHE II está diseñado para determinar el riesgo de mortalidad en función de la evaluación de la fisiología aguda y del estado de salud crónico).
In the subgroup of patients with an APACHE II score ≥ 25 at baseline, the mortality was 31% in the Xigris group (128 out of 414) and 44% in the placebo group (176 out of 403).
En el subgrupo de pacientes con una puntuación APACHE II basal ≥ 25, la mortalidad fue del 31% en el grupo tratado con Xigris (128 de 414) y del 44% en el grupo tratado con placebo (176 de 403).
No death reduction was observed in the subgroup of patients with lower disease severity.
No se observó una reducción en la mortalidad en el subgrupo de pacientes con una enfermedad menos grave.
In the subgroup of patients with at least 2 acute organ dysfunctions at baseline, the mortality was 26.5% in the Xigris group (168 out of 634) and 33.9% in the placebo group (216 out of 637).
En el subgrupo de pacientes con al menos 2 disfunciones orgánicas agudas en el basal, la mortalidad fue del 26,5% en el grupo tratado con Xigris (168 de 634), y del 33,9% en el grupo tratado con placebo (216 de 637).
No significant death reduction was observed in the subgroup of patients with less than 2 acute organ dysfunctions at baseline.
En el subgrupo de pacientes con menos de dos disfunciones orgánicas agudas en el basal, no se observó una reducción significativa en la mortalidad.
A consistent treatment effect on mortality with Xigris administration was observed across patient subgroups defined by age, gender and infection type.
Se observó un efecto consistente del tratamiento sobre la mortalidad tras la administración de Xigris a través de subgrupos definidos según edad, sexo y tipo de infección.
PROWESS Follow-up Study Survival status was assessed in a follow-up study of PROWESS survivors.
Ensayo de seguimiento del PROWESS Se evaluó la supervivencia en un ensayo de seguimiento llevado a cabo con los supervivientes del estudio PROWESS.
In-hospital and 3 month survival status was reported for 98% and 94% of the 1690 PROWESS subjects respectively.
De los 1690 pacientes del estudio PROWESS, se comunicó la situación de supervivencia hospitalaria para el 98% de los pacientes y la supervivencia a los 3 meses para el 94% de los pacientes.
In the overall population, the in-hospital mortality was significantly lower in patients on Xigris than in patients on placebo (29.4% vs.
En el total de la población, la mortalidad hospitalaria fue significativamente inferior en pacientes tratados con Xigris que en los pacientes del grupo tratado con placebo (29,4% vs.
Survival through 3 months was also better in the Xigris group compared to placebo (log rank p=0.048).
La supervivencia a los 3 meses fue también mejor en el grupo tratado con Xigris comparado con el grupo tratado con placebo (prueba de log rank, p=0,048).
These data confirmed that the benefit of Xigris is limited to the more severely affected sepsis patients such as patients with multiple organ failure and shock.
Estos datos confirmaron que el beneficio obtenido con Xigris se limita a los pacientes con sepsis más gravemente afectados, como es el caso de pacientes con fallo multiorgánico y shock.
Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
En un ensayo clínico en Fase 3b, internacional, de brazo único, abierto (ENHANCE), 2378 pacientes adultos con sepsis grave fueron tratados con drotrecogina alfa (activada).
The entry criteria were similar to those employed in PROWESS.
Los criterios de inclusión en el ensayo fueron similares a los empleados en el estudio PROWESS.
Patients received drotrecogin alfa (activated) within 48 hours of onset of the first sepsis- induced organ dysfunction.
Los pacientes recibieron drotrecogina alfa (activada) dentro de las 48 horas tras la aparición de la primera disfunción orgánica inducida por la sepsis.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 25 hours.
La duración media de la disfunción orgánica anterior al tratamiento fue de 25 horas.
At 28 days, the mortality rate in the Phase 3b study was 25.3%.
A los 28 días, la tasa de mortalidad en el ensayo en Fase 3b fue de 25,3%.
The mortality rate was lower for patients treated within 24 hours of organ dysfunction compared to those treated after 24 hours, even after adjustment for differences in disease severity.
La tasa de mortalidad fue inferior en pacientes tratados dentro de las 24 horas de la disfunción orgánica, comparada con la de los pacientes tratados después de las 24 horas, incluso tras realizar ajustes por diferencias en la gravedad de la enfermedad.
A total of 2640 adult patients with severe sepsis who were at low risk of death (e. g. patients with APACHE II < 25 or with only one sepsis-induced organ failure) were enrolled in a randomised, double- blind, placebo-controlled trial (ADDRESS).
Un total de 2640 pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte (p. ej. pacientes con APACHE II < 25 o con un sólo fallo orgánico inducido por la sepsis) fueron registrados en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ADDRESS).
The trial was stopped after an interim analysis due to a low likelihood of demonstrating a significant difference in 28-day mortality by the end of the trial.
El ensayo fue interrumpido tras un análisis intermedio debido a la baja probabilidad de demostrar una diferencia significativa en la mortalidad a los 28 días, al final del ensayo.
The ADDRESS trial did enrol 872 patients with multiple organ dysfunction.
En el estudio ADDRESS se registraron 872 pacientes con disfunción orgánica múltiple.
Compared to multiple organ dysfunction patients in PROWESS, those in ADDRESS had organ dysfunction for longer prior to receiving study drug (median 25 vs.
En comparación con los pacientes con disfunción orgánica múltiple del PROWESS, aquéllos registrados en el ADDRESS, presentaban disfunción orgánica durante un período de tiempo más largo antes de
18 hours), had lower APACHE II scores (median 20 vs.
recibir la medicación objeto del estudio (mediana de 25 vs 18 horas), obtuvieron menor puntuación APACHE II (mediana 20 vs.
25) and were more likely to have two organ dysfunctions (76% vs.
25), y tenían mayor probabilidad de presentar dos disfunciones orgánicas (76% vs.
At 28 days, the mortality rates for multiple organ dysfunction patients in ADDRESS were 20.7% versus 21.9% for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
A los 28 días, las tasas de mortalidad en pacientes con disfunción orgánica múltiple en ADDRESS fueron de 20,7% frente a 21,9% para pacientes tratados drotrecogina alfa (activada) y con placebo, respectivamente.
In-hospital mortality rates were 23.1% and 25.3% respectively.
Las tasas de mortalidad hospitalaria fueron de 23,1% y de 25,3%, respectivamente.
In the subgroup with two organ dysfunctions, the results were similar to those seen in the PROWESS trial.
En el subgrupo con dos disfunciones orgánicas, los resultados fueron similares a aquellos observados en el ensayo PROWESS.
9 In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
En ensayos clínicos controlados con placebo, el efecto del tratamiento fue más evidente en centros que reclutaban un mayor número de pacientes.
Drotrecogin alfa (activated) and endogenous human Activated Protein C are inactivated in plasma by endogenous protease inhibitors but the mechanism by which they are cleared from plasma is unknown.
Drotrecogina alfa (activada) y la proteína C activada humana endógena son inactivadas en plasma por inhibidores endógenos de la proteasa, pero el mecanismo por el que se aclaran del plasma es desconocido.
Plasma concentrations of endogenous Activated Protein C in healthy subjects and patients with severe sepsis are usually below detection limits (< 5 ng/ ml) and do not significantly influence the pharmacokinetic properties of drotrecogin alfa (activated).
Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en individuos sanos y pacientes con sepsis grave están normalmente por debajo de los límites de detección (< 5 ng/ ml) y no influyen significativamente en las propiedades farmacocinéticas de la drotrecogina alfa (activada).
In healthy subjects, greater than 90% of the steady state condition is attained within 2 hours following the start of a constant-rate intravenous infusion of Xigris.
En individuos sanos, más del 90% de las condiciones del estado de equilibrio se alcanzan en las dos horas siguientes al comienzo de una perfusión intravenosa continua de Xigris.
Following the completion of an infusion, the decline in plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations is biphasic and is comprised of a rapid initial phase (t1/ 2 α =13 minutes) and a slower second phase (t1/ 2 β =1.6 hours).
Siguiendo a la finalización de la perfusión, el descenso en plasma de las concentraciones de drotrecogina alfa (activada) es bifásico y se compone de una fase rápida inicial (t1/ 2α =13 minutos) y una segunda fase más lenta (t1/ 2β =1,6 horas).
The short half-life of 13 minutes accounts for approximately 80% of the area under the plasma concentration curve and governs the initial rapid accrual of plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations towards the steady-state.
La corta vida media de 13 minutos representa aproximadamente el 80% del área bajo la curva de la concentración de plasma y es responsable de la rápida acumulación inicial de las concentraciones de la drotrecogina alfa (activada) plasmáticas hacia el estado estacionario.
Plasma drotrecogin alfa (activated) steady-state concentrations are proportional to the infusion rate over a range of infusion rates from 12 µg/ kg/ hr to 48 µg/ kg/ hr.
Las concentraciones en plasma de drotrecogina alfa (activada) en el estado estacionario son proporcionales a la velocidad de perfusión dentro de unos rangos de perfusión entre 12 μ g/ kg/ hora y 48 μ g/ kg/ hora.
The mean steady-state plasma concentration of drotrecogin alfa (activated) in healthy subjects receiving 24 µg/ kg/ hr is 72 ng/ ml.
La concentración plasmática media de drotrecogina alfa (activada) en el estado estacionario en sujetos sanos que recibieron 24 μ g/ kg/ hora fue de 72 ng/ ml.
In patients with severe sepsis, infusion of drotrecogin alfa (activated) from 12 µg/ kg/ hr to 30 µg/ kg/ hr rapidly produced steady-state plasma concentrations that were proportional to infusion rates.
En pacientes con sepsis grave, la perfusión de la drotrecogina alfa (activada) entre 12 μ g/ kg/ hora y 30 μ g/ kg/ hora produjo rápidamente concentraciones plasmáticas en estado estacionario que eran proporcionales a la velocidad de perfusión.
In the Phase 3 trial, the pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were evaluated in 342 patients with severe sepsis administered a 96-hour continuous infusion at 24 µg/ kg/ hr.
En el ensayo en Fase 3, la farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) se evaluó en 342 pacientes con sepsis grave a los que se administró una perfusión continua de 24 μ g/ kg/ hora durante 96 horas.
The pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were characterised by attainment of steady-state plasma concentration within 2 hours following the start of the infusion.
La farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática en estado estacionario en las dos horas siguientes al comienzo de la perfusión.
In the majority of patients, measurements of Activated Protein C beyond 2 hours after termination of the infusion were below the quantifiable limit, suggesting rapid elimination of drotrecogin alfa (activated) from the systemic circulation.
En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada estaban por debajo del límite de detección a las dos horas de haber finalizado la perfusión, sugiriendo la rápida eliminación de la drotrecogina alfa (activada) de la circulación sistémica.
The plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) is approximately 41.8 l/ hr in sepsis patients as compared with 28.1 l/ hr in healthy subjects.
El aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) fue aproximadamente de 41,8 l/ hora en pacientes con sepsis, en comparación con 28,1 l/ hora en sujetos sanos.
In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
En pacientes con sepsis grave, el aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) estaba significativamente disminuido por la alteración renal o hepática, si bien la magnitud de tales diferencias (< 30%) no justifican un ajuste en la dosis.
Changes observed in monkeys at, or in small excess of, the maximum human exposure during repeated dose studies, were all related to the pharmacological effect of Xigris and include beside the expected prolongation of APTT, decreases in haemoglobin, erythrocytes and haematocrit, and increases in reticulocyte count and PT.
Durante estudios a dosis repetidas, los cambios observados en monos con una exposición equivalente o que supera ligeramente la exposición máxima en humanos, estuvieron todos relacionados con el efecto farmacológico de Xigris e incluyeron la prolongación esperada del TTPA, descensos en la hemoglobina, eritrocitos y hematocrito, e incrementos en el recuento de reticulocitos y del TP.
Drotrecogin alfa (activated) was not mutagenic in an in vivo micronucleus study in mice or in an in vitro chromosomal aberration study in human peripheral blood lymphocytes with or without rat liver metabolic activation.
La drotrecogina alfa (activada) no presentó mutagenicidad en un estudio in vivo de micronúcleos en ratones o en un estudio de aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica en hígado de rata.
Carcinogenicity studies and animal reproduction studies have not been conducted with Xigris.
No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis o estudios de reproducción en animales con Xigris.
However, with respect to the latter, the potential risk for humans being unknown, Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.6).
Sin embargo, con respecto a esto último y dado que el riesgo potencial en humanos es desconocido, Xigris no debe ser administrado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (ver sección 4.6).
Sucrose Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Sacarosa, Cloruro de sodio, Citrato de sodio, Ácido cítrico, Ácido clorhídrico, Hidróxido de sodio.
After reconstitution, immediate use is recommended.
Una vez reconstituido se recomienda utilizar inmediatamente.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15ºC-30ºC).
Sin embargo, la solución reconstituida en el vial se puede conservar hasta 3 horas a temperatura ambiente (15ºC– 30ºC).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15ºC-30ºC) for a period up to 14 hours.
Una vez preparada, la solución para perfusión intravenosa se puede utilizar a temperatura ambiente (15ºC– 30ºC) durante un periodo de hasta 14 horas.
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Conservar el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.
Powder in Type I glass vial.
Polvo en vial de vidrio tipo I.
Use appropriate aseptic technique during the preparation of Xigris for intravenous administration.
Utilice un método aséptico adecuado durante la preparación de Xigris para administración intravenosa.
Calculate the dose and the number of Xigris vials needed.
Calcule la dosis y el número de viales de Xigris necesarios.
Each Xigris vial contains 20 mg of drotrecogin alfa (activated).
Cada vial de Xigris contiene 20 mg de drotrecogina alfa (activada).
The vial contains an excess of drotrecogin alfa (activated) to facilitate delivery of the label amount.
El vial contiene un exceso de drotrecogina alfa (activada) para facilitar la obtención de la cantidad indicada en el envase.
Prior to administration, 20 mg vials of Xigris must be reconstituted with 10 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Antes de la administración, los viales de 20 mg de Xigris se deben reconstituir con 10 ml de agua para preparaciones inyectables estéril; la solución resultante tiene una concentración de aproximadamente 2 mg/ ml de drotrecogina alfa (activada).
Slowly add the Sterile Water for Injection to the vial and avoid inverting or shaking the vial.
El agua para preparaciones inyectables estéril se debe añadir despacio en el vial, evitando invertir o agitar el vial.
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Hacer girar suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva por completo.
The solution of reconstituted Xigris must be further diluted with sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
La solución reconstituida con Xigris se debe diluir posteriormente suero salino estéril al 0,9% hasta una concentración final que estará entre 100 μ g/ ml y 200 μ g/ ml.
Slowly withdraw the appropriate amount of reconstituted drotrecogin alfa (activated) solution from the vial.
Extraer lentamente del vial la cantidad apropiada de solución reconstituida de drotrecogina alfa (activada).
Add the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into a prepared infusion bag of sterile 0.9% Sodium Chloride Injection.
Añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida a una bolsa preparada de perfusión de suero salino estéril al 0,9%.
When adding the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into the infusion 11 bag, direct the stream to the side of the bag to minimise the agitation of the solution.
Al añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida a la bolsa de perfusión, dirigir el flujo hacia un lado de la bolsa para que la solución se agite lo menos posible.
Gently invert the infusion bag to obtain a homogeneous solution.
Invertir la bolsa de perfusión con cuidado para obtener una solución homogénea.
Do not transport the infusion bag between locations using mechanical delivery systems.
No transportar la bolsa de perfusión de un lugar a otro mediante sistemas mecánicos de transporte.
After reconstitution, immediate use is recommended.
Una vez reconstituido, se recomienda utilizar inmediatamente.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15 to 30ºC).
Sin embargo, la solución reconstituida en el vial se puede conservar hasta 3 horas a temperatura ambiente (15 a a 30ºC).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15 to 30ºC) for a period up to 14 hours.
Tras la preparación, la solución para perfusión intravenosa puede utilizarse a temperatura ambiente (15 a 30ºC) durante un periodo de hasta 14 horas.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente antes de la administración para comprobar si existen partículas o hay decoloración.
The solution of reconstituted Xigris should be diluted into an infusion bag containing sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
La solución de Xigris reconstituida debe diluirse en una bolsa de perfusión con suero salino estéril al 0,9% para obtener una concentración final entre 100 μ g/ ml y 200 μ g/ ml.
When administering drotrecogin alfa (activated) at low flow rates (less than approximately 5 ml/ hr), the infusion set must be primed for approximately 15 minutes at a flow rate of approximately 5 ml/ hr.
Cuando se administre la drotrecogina alfa (activada) con baja velocidad de perfusión (menos de aproximadamente 5 ml/ hora), se debe purgar el equipo de perfusión durante aproximadamente 15 minutos a una velocidad de perfusión de aproximadamente 5 ml/ hora.
Xigris should be administered via a dedicated intravenous line or a dedicated lumen of a multilumen central venous catheter.
Xigris se debe administrar a través de una vía intravenosa únicamente dedicada a su administración o a través un catéter venoso central de una o varias luces (multilumen).
The ONLY other solutions that can be administered through the same line are 0.9% Sodium Chloride Injection, Lactated Ringer’ s Injection, Dextrose or Dextrose and Saline mixtures.
Las ÚNICAS soluciones que pueden ser administradas a través de la misma vía son: suero salino estéril al 0,9%, Ringer Lactato, suero glucosado o mezclas de suero glucosado y salino.
Avoid exposing drotrecogin alfa (activated) solutions to heat and/ or direct sunlight.
Se debe evitar la exposición de la solución de drotrecogina alfa (activada) al calor y/ o a la luz solar directa.
No incompatibilities have been observed between drotrecogin alfa (activated) and glass infusion bottles or infusion bags made of polyvinylchloride, polyethylene, polypropylene, or polyolefin.
No se han observado incompatibilidades entre la drotrecogina alfa (activada) y los frascos de vidrio para perfusión o las bolsas de perfusión hechas de polivinilcloruro, polietileno, polipropileno o poliolefina.
The use of other types of infusion sets could have a negative impact on the amount and potency of drotrecogin alfa (activated) administered.
El uso de otros tipos de dispositivos de perfusión podría tener un impacto negativo sobre la cantidad y potencia de la drotrecogina alfa (activada) administrada.
Care should be taken to administer Xigris at the appropriate rate, calculated based on kg of bodyweight and infused for the correct duration.
Se debe tener cuidado y administrar Xigris a la velocidad adecuada, que se calcula en función de los kg de peso corporal y perfundiéndose durante el tiempo adecuado.
It is recommended that the bag be labelled accordingly.
Se recomienda etiquetar la bolsa teniendo esto en cuenta.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, The Netherlands
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten Holanda.
22 August 2002.
22 Agosto 2002.
Date of latest renewal:
Fecha de la última revalidación:
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/ 12 1.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Xigris 5 mg powder for solution for infusion
Xigris 5 mg polvo para solución para perfusión.
Each vial contains 5 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Cada vial contiene 5 mg de drotrecogina alfa (activada).
After reconstitution with 2.5 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 2 mg de drotrecogina alfa (activada).
Each vial contains approximately 17 mg sodium.
Cada vial contiene aproximadamente 17 mg de sodio.
Paediatrics:
15 FT/ PP/ ET161204-C
Data from a placebo-controlled clinical trial which was stopped for futility after 477 patients 0 to 17 years-old had received the study treatment did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients and showed a higher rate of central nervous system bleeding in the Xigris versus
(activada) en pacientes adultos con sepsis grave y enfermedad renal en fase terminal y hepatopatía crónica pre-existentes.
13 placebo group.
Pediatría:
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
• Administración reciente (en los últimos 3 días) de tratamiento trombolítico. • Administración reciente (en los últimos 7 días) de anticoagulantes orales • Administración reciente (en los últimos 7 días) de aspirina o cualquier otro inhibidor plaquetario. • Ictus isquémico reciente (en los últimos 3 meses). • Cualquier otra situación en la que el médico considere que es probable un sangrado significativo.
Xigris may be restarted 12 hours after major invasive procedures or surgery if adequate haemostasis has been achieved.
Se puede reiniciar la administración de Xigris 12 horas después de cirugía o procedimientos invasivos mayores, si se ha logrado una hemostasia adecuada.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
La incidencia de episodios de hemorragia grave con Xigris fue mayor en pacientes con cirugía reciente (en los 30 días previos) que en pacientes “ médicos” sin cirugía (ver sección 4.8).
14 Bleeding risk should be taken into account when considering the risk benefit for individual patients.
Se debe tener en cuenta el riesgo de hemorragia cuando se evalúe el beneficio/ riesgo en pacientes individuales.
15 Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and cardiovascular organ dysfunction.
Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de Xigris en pacientes pediátricos con sepsis grave, infección aguda, inflamación sistémica y disfunción orgánica cardiovascular y respiratoria.
The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
El ensayo clínico Fase 3, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo (PROWESS) incluyó 850 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 840 pacientes tratados con placebo.
17
Localización de la
Genitourinary Skin/ soft tissue Nasopharyngeal Joint/ Bone Site unknown2 Total
16 (0,7%) 4 (0,2%) 1 (0,04%)
2 (0.2%) 1 (0.1%) 0 0 1 (0.1%) 20 (2.4%)
1 (0,1%) 1 (0,1%)
0 16 (0.7%) 4 (0.2%) 1 (0.04%) 6 (0.3%) 853 (3.6%)
853 (3,6%)
During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Durante el período de perfusión en PROWESS y ENHANCE la incidencia de episodios hemorrágicos graves con Xigris fue numéricamente más alto en pacientes con cirugía reciente (en los 30 días previos) que en pacientes sin cirugía (PROWESS:
The incidence of CNS bleeds during infusion was 4 (0.3%) and 3 (0.2%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
La incidencia de hemorragia a nivel del SNC durante la perfusión fue de 4 (0,3%) y 3 (0,2%) para pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y con placebo, respectivamente.
Recent surgery (within 30 days prior to study entry) was associated with a numerically higher risk of serious bleeding during infusion in both the Xigris-treated and the placebo-treated patients (Xigris:
La cirugía reciente (dentro de los 30 días previos a la incorporación en el estudio) se