qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of single dose atorvastatin by approximately 8-10 fold and reduces the AUCs of its metabolites by approximately 85%.
APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentraciones plasmáticas de una dosis única de atorvastatina aproximadamente 8-10 veces y reduce los AUCs de sus metabolitos en aproximadamente un 85%.
Atorvastatin does not significantly change the AUC, Cmax or Cmin of tipranavir.
Atorvastatina no cambia significativamente el AUC, la Cmax o la Cmin de tipranavir.
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
10 la HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary (see section 4.4).
Sin embargo, si específicamente se requiere atorvastatina para el tratamiento del paciente, es necesaria una monitorización especial (ver sección 4.4).
CYP isoenzyme inducers:
Inductores de la isoenzima CYP:
Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause profound decreases in concentrations of other protease inhibitors which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicina es un potente inductor del CYP3A4 que ha demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias.
During attempts to overcome the decreased exposure by increasing the dose of other protease inhibitors with ritonavir, a high frequency of liver reactions was seen.
Durante los intentos para vencer la exposición diminuida, se aumentó la dosis de otros inhibidores de la proteasa con ritonavir observándose una alta frecuencia de reacciones hepáticas.
The combination of rifampicin with APTIVUS with concomitant low-dose ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
La combinación de rifampicina y APTIVUS junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases plasma concentrations of rifabutin by up to 3 fold, and its active metabolite by up to 20 fold.
APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentraciones plasmáticas de rifabutina hasta 3 veces y las de su metabolito activo hasta 20 veces.
Rifabutin increases the Cmin of tipranavir by 16%.
Rifabutina incrementa la Cmin de tipranavir en un 16%.
Dosage reductions of rifabutin by at least 75% of the usual 300 mg/ day are recommended (ie 150 mg on alternate days, or three times per week).
Se recomiendan reducciones de la dosis de rifabutina de al menos un 75% de la dosis usual de 300 mg/ día (es decir, 150 mg en días alternos, o tres veces por semana).
Patients receiving rifabutin with APTIVUS/ ritonavir should be closely monitored for emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
En los pacientes que reciben rifabutina con APTIVUS/ ritonavir debe monitorizarse estrechamente la aparición de acontecimientos adversos asociados al tratamiento con rifabutina.
Further dosage reduction may be necessary.
Pueden ser necesarias más reducciones de la dosis.
St John’ s wort (Hypericum perforatum):
Hipérico (Hypericum perforatum):
Plasma levels of tipranavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
El uso concomitante con preparados a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum) puede reducir los niveles plasmáticos de tipranavir.
This is due to induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
Esto es debido a que el hipérico induce las enzimas que metabolizan fármacos.
Herbal preparations containing St John’ s wort should not be used concomitantly with APTIVUS.
Los preparados a base de plantas medicinales que contienen hipérico no deben utilizarse concomitantemente con APTIVUS.
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort, check viral levels and if possible tipranavir levels.
Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpirse la toma de hipérico, comprobar los niveles de virus y, si es posible, los niveles de tipranavir.
Tipranavir levels may increase on stopping St John’ s wort, and the dose of APTIVUS may need adjusting.
Los niveles de tipranavir pueden incrementar al interrumpir el hipérico, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de APTIVUS.
The inducing effect of St John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento (ver sección 4.3).
CYP isoenzyme inhibitors:
Inhibidores de la isoenzima CYP:
Clarithromycin:
Claritromicina:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the AUC and Cmin of clarithromycin by 19% and 68%, respectively, and decreases the AUC of the 14-hydroxy active metabolite by over 95%.
APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa el AUC y la Cmin de claritromicina en un 19% y 68% respectivamente y disminuye el AUC del metabolito activo 14- hidroxi en más de un 95%.
Whilst the changes in clarithromycin parameters are not considered clinically relevant, the reduction in the 14-OH metabolite AUC should be considered for the treatment of infections caused by Haemophilus influenzae in which the 14-OH metabolite is most active.
Mientras que los cambios en los parámetros de claritromicina no se consideran clínicamente relevantes, debe considerarse la reducción en el AUC del metabolito 14-OH en el tratamiento de infecciones causadas por Haemophilus influenzae en las cuales el metabolito 14- OH es el más activo.
Clarithromycin increases the Cmin of tipranavir by more than 100%.
Claritromicina incrementa la Cmin de tipranavir en más del 100%.
This large increase in Cmin may be clinically relevant.
Este gran incremento en la Cmin puede ser clínicamente relevante.
Patients using clarithromycin at doses higher than 500 mg twice daily should be carefully monitored for signs of toxicity.
En los pacientes que utilizan claritromicina a dosis superiores a 500 mg dos veces al día deben monitorizarse especialmente los signos de toxicidad.
For patients with CLCR 30 to 60 ml/ min the dose of clarithromycin should be reduced by 50%.
En los pacientes con insuficiencia renal deben considerarse los siguientes ajustes de dosis: en pacientes con CLCR de 30 a 60 ml/ min debe reducirse la dosis de claritromicina en un 50%.
For patients with CLCR < 30 ml/ min the dose of clarithromycin should be decreased by 75%.
En pacientes con CLCR < 30 ml/ min debe disminuirse la dosis de claritromicina en un 75%.
No dosage adjustments for patients with normal renal function are necessary.
En pacientes con la función renal normal no es necesario ajustar la dosis.
Other agents:
Otros agentes:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life-threatening events is contraindicated.
La coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con principios activos con el aclaramiento muy dependiente de CYP3A y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con acontecimientos graves y/ o con amenaza para la vida, está contraindicada.
These active substances include antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole) and sedatives/ hypnotics (triazolam) (see section 4.3).
Estos principios activos incluyen a antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina), antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados ergóticos (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina), agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol) y sedantes/ hipnóticos (triazolam) (ver sección 4.3).
11 In addition, co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with drugs that are highly dependent on CYP2D6 for clearance, such as the antiarrhythmics flecainide, propafenone and metoprolol given in heart failure, is contraindicated (see section 4.3).
Además, la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con fármacos con el aclaramiento muy dependiente de CYP2D6, como los antiarrítmicos flecainida, propafenona y metoprolol administrado en insuficiencia cardiaca, está contraindicada (ver sección 4.3).
Some anti-infectives are not recommended (halofantrine, lumefantrine) as well as miscellaneous agents (tolterodine) (see section 4.4).
11 No se recomiendan algunos antiinfecciosos (halofantrina, lumefantrina), así como agentes varios (tolterodina) (ver sección 4.4).
Oral contraceptives/ oestrogens:
Anticonceptivos orales/ estrógenos:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC and Cmax of ethinyl-oestradiol by 50%, but does not significantly alter the pharmacokinetic behaviour of norethindrone.
APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el AUC y la Cmax de etinilestradiol en un 50%, pero no altera significativamente el comportamiento farmacocinético de noretisterona.
The concomitant administration with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
No se recomienda la administración concomitante con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co-administered with APTIVUS and low dose ritonavir.
Cuando se coadministran anticonceptivos orales basados en estrógenos con APTIVUS y dosis bajas de ritonavir deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales.
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency (see section 4.4 and section 4.6).
En las pacientes que utilicen estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben monitorizarse clínicamente los signos de deficiencia de estrógenos (ver sección 4.4 y sección 4.6).
Phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors Sildenafil and vardenafil:
Sildenafilo y vardenafilo:
Particular caution should be used when prescribing the phosphodiesterase (PDE5) inhibitors sildenafil or vardenafil in patients receiving APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Debe procederse con especial precaución cuando se prescriban los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) sildenafilo o vardenafilo a pacientes que reciben APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with PDE5 inhibitors is expected to substantially increase PDE5 concentrations and may result in an increase in PDE5 inhibitor-associated adverse events including hypotension, visual changes and priapism.
Se espera que la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con inhibidores de la PDE5 incremente sustancialmente las concentraciones de la PDE5 y lleve a un incremento de los acontecimientos adversos asociados al inhibidor de la PDE5, incluyendo hipotensión, cambios en la visión y priapismo.
Tadalafil:
Tadalafilo:
In a pharmacokinetic study performed in healthy male volunteers, co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose tadalafil increased tadalafil exposure (AUC increased by 2.3 fold) at the first dose and did not change tadalafil exposure at steady-state.
En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios varones sanos, la administración conjunta de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con dosis únicas de tadalafilo aumentó la exposición a tadalafilo (AUC aumentado en 2,3 veces) con la primera dosis y no modificó la exposición a tadalafilo en el estado estacionario.
Therefore it is recommended to prescribe tadalafil after at least 7 days of APTIVUS/ ritonavir dosing.
Por lo tanto, se recomienda la administración de tadalafilo como mínimo 7 días después de la administración de APTIVUS/ ritonavir.
Narcotic analgesics (Methadone/ Meperidine):
Analgésicos narcóticos (Metadona/ Meperidina):
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose methadone was demonstrated to decrease methadone pharmacokinetic parameters (AUC0-24h ratio of 0.47 with 90% CI [0.44; 0.51] and Cmax ratio of 0.45 with 90% CI [0.41; 0.49]), in a study conducted in fasted healthy subjects.
Se demostró que la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con metadona en dosis única disminuye los parámetros farmacocinéticos de metadona (ratio AUC0-24h de 0,47 con 90% IC [0,44; 0,51] y ratio Cmax de 0,45 con 90% IC [0,41; 0,49]), en un ensayo realizado en sujetos sanos en ayunas.
Therefore in such cases, patients should be monitored for opiate withdrawal syndrome.
Por tanto, en estos casos, debe monitorizarse en los pacientes la aparición del síndrome de abstinencia de opiáceos.
Dosage of methadone may need to be increased.
Puede ser necesario un incremento de la dosis de metadona.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to decrease meperidine concentrations and increase normeperidine metabolite concentrations.
Se espera que APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuya las concentraciones de meperidina e incremente las concentraciones del metabolito normeperidina.
Dosage increase and long-term use of meperidine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir are not recommended due to the increased concentrations of the metabolite normeperidine which has both analgesic activity and CNS stimulant activity (eg seizures).
No se recomienda el incremento de la dosis ni el uso a largo plazo de meperidina con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir debido al incremento de las concentraciones del metabolito normeperidina, el cual tiene tanto actividad analgésica como actividad estimulante del SNC (p. ej. convulsiones).
Immunosuppressants (cyclosporin, tacrolimus, sirolimus):
Inmunosupressores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus):
Concentrations of cyclosporin, tacrolimus, or sirolimus cannot be predicted when co-administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, due to conflicting effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, on CYP 3A and Pgp.
No pueden predecirse las concentraciones de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus cuando se coadministran con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debido a un efecto contradictorio de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en CYP 3A y Pgp.
More frequent concentration monitoring of these medicinal products is recommended until blood levels have been stabilised.
Se recomienda una monitorización más frecuente de la concentración de estos medicamentos hasta que se estabilicen los niveles sanguíneos.
Warfarin and other oral anticoagulants:
Warfarina y otros anticoagulantes orales:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir and warfarin may alter the metabolism of S-warfarin (initial inhibition and after 10 days a net induction was observed).
La administración conjunta de APTIVUS con dosis bajas de ritonavir y warfarina puede alterar el metabolismo de S-warfarina (inicialmente se observó inhibición y tras 10 días un efecto inductor neto).
Consequently, APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, may be associated with changes in INR (International Normalised Ratio) values, and may affect anticoagulation (thrombogenic effect) or increase the risk of bleeding.
Por lo tanto, APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede asociarse a cambios en los valores INR (International Normalised Ratio) y puede afectar la anticoagulación (efecto trombogénico) o incrementar el riesgo de hemorragias.
Close clinical and biological (INR measurement) monitoring is recommended when these medicinal products are combined.
Se recomienda monitorización clínica y biológica (determinación de INR) estrecha cuando se asocien estos medicamentos.
Antacids:
Antiácidos:
When APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, was co-administered with 20 ml of aluminium- and magnesium-based liquid antacid, tipranavir AUC12h, Cmax and Cmin were reduced by 25-29%.
Cuando APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, fue coadministrado con 20 ml de un antiácido líquido con base de aluminio y magnesio, el AUC12h, la Cmax y la Cmin de tipranavir se redujeron en un 25-29%.
Dosing of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with antacids should be separated by at least a two hours time interval.
Las administraciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y antiácidos deben estar separadas por un intervalo de tiempo de al menos dos horas.
12 Proton pump inhibitors:
12 Inhibidores de la bomba de protones:
In clinical pharmacokinetic studies of tipranavir/ ritonavir in combination with omeprazole (40 mg qd), no clinically important changes in tipranavir/ ritonavir plasma concentrations were observed and thus no tipranavir/ ritonavir dose adjustment is required.
En ensayos clínicos farmacocinéticos con tipranavir/ ritonavir en combinación con omeprazol (40 mg al día) no se observaron cambios clínicos importantes en las concentraciones plasmáticas de tipranavir/ ritonavir y por lo tanto no se requiere ajuste de la dosis de tipranavir/ ritonavir.
Tipranavir/ ritonavir at steady state resulted in decreases in omeprazole AUC and Cmax by 71% and 73%, respectively.
En el estado estacionario de tipranavir/ ritonavir se observaron disminuciones de la AUC y de la Cmax de omeprazol en un 71% y 73% respectivamente.
Similar effects were observed for the S-enantiomer, esomeprazole.
Se observaron efectos similares con el enantiómero S, esomeprazol.
Therefore, the combined use of tipranavir/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended (see section 4.4).
Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de tipranavir/ ritonavir con omeprazol ni con esomeprazol (ver sección 4.4).
If unavoidable, upward dose adjustments for either omeprazole or esomeprazole may be considered based on clinical response to therapy.
Si esta asociación fuera imprescindible, debe considerarse el ajuste ascendente de la dosis de omeprazol o esomeprazol en base a la respuesta clínica al tratamiento.
There are no data available indicating that omeprazole or esomeprazole dose adjustments will overcome the observed pharmacokinetic interaction.
No hay datos disponibles que indiquen que los ajustes de las dosis de omeprazol o esomeprazol compensen la interacción farmacocinética observada.
H2-receptor antagonists:
Antagonistas de los receptores H2:
No data are available for H2-receptor antagonists in combination with tipranavir and low dose ritonavir.
No se dispone de datos sobre la combinación entre antagonistas de los receptores H2 y tipranavir y dosis bajas de ritonavir.
An increase in gastric pH that may result from H2-receptor antagonist therapy is not expected to have an impact on tipranavir plasma concentrations.
No se prevé que el aumento del pH gástrico que puede producirse a consecuencia del tratamiento con antagonistas de los receptores H2 afecte a las concentraciones plasmáticas de tipranavir.
Caution should be exercised when such drugs are combined with tipranavir and low dose ritonavir.
Debe procederse con precaución cuando estos fármacos se combinan con tipranavir y dosis bajas de ritonavir.
Theophylline:
Teofilina:
Based on data from the cocktail study where caffeine (CYP1A2 substrate) AUC was reduced by 43%, APTIVUS/ ritonavir is expected to decrease theophylline concentrations.
En base a los datos del ensayo con combinaciones de medicamentos en el que el AUC de cafeína (sustrato de CYP1A2) disminuyó en un 43%, se espera que APTIVUS/ ritonavir, disminuya las concentraciones de teofilina.
Theophylline plasma concentrations should be monitored during the first two weeks of co- administration with APTIVUS/ ritonavir and the theophylline dose should be increased as needed.
Las concentraciones plasmáticas de teofilina deben monitorizarse durante las dos primeras semanas de administración conjunta con APTIVUS/ ritonavir y la dosis de teofilina debe incrementarse según se requiera.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase desipramine concentrations.
Se espera que APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incremente las concentraciones de desipramina.
Dosage reduction and concentration monitoring of desipramine is recommended.
Se recomienda reducir la dosis y monitorizar la concentración de desipramina.
Concomitant use of APTIVUS/ ritonavir and oral midazolam is contra-indicated (see section 4.3).
El uso concomitante de APTIVUS/ ritonavir y midazolam vía oral está contraindicado (ver sección 4.3).
Ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A4 and therefore will affect drugs metabolised by this enzyme.
Ritonavir es un inhibidor potente de CYP3A4 y por lo tanto afectará a los fármacos que se metabolicen por este enzima.
When co-administered with APTIVUS/ ritonavir at steady-state concentrations of intravenously administered single dose midazolam were increased 2.8 fold (AUC0-24h) and concentrations of orally administered midazolam were increased 10 fold.
Al administrarse conjuntamente con APTIVUS/ ritonavir en estado estacionario, las concentraciones de midazolam administrado en dosis única y vía intravenosa aumentaron en 2,8 veces (AUC0-24h) y las concentraciones de midazolam administrado vía oral aumentaron en 10 veces.
If APTIVUS/ ritonavir is administered with parenteral midazolam, close clinical monitoring for respiratory depression and/ or prolonged sedation should be instituted and dosage adjustment should be considered.
Si APTIVUS/ ritonavir se administra con midazolam vía parenteral, debe realizarse una estrecha monitorización de la depresión respiratoria y/ o sedación prolongada, y debe considerarse el reajuste de la dosis.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, may double the exposure of orally administered digoxin at first dose, while the net effect at steady state may rather consist in a slight decrease in digoxin exposure.
APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, puede duplicar la exposición a digoxina administrada vía oral en una primera dosis, mientras que el efecto neto en el estado estacionario consiste más bien en una ligera disminución de la exposición a digoxina.
Monitoring of digoxin serum concentrations is recommended until steady state has been obtained.
Se recomienda la monitorización de las concentraciones séricas de digoxina hasta conseguir el estado de equilibrio.
Trazodone:
Trazodona:
In a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increased plasma concentration of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
En un estudio de farmacocinética realizado en voluntarios sanos, el uso concomitante de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día) con una dosis única de trazodona produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de trazodona (el AUC aumentó en 2,4 veces).
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
En este estudio se han observado reacciones adversas tales como náuseas, mareos, hipotensión y síncope tras la administración conjunta de trazodona y ritonavir.
However, it is unknown whether the combination of tipranavir/ ritonavir might cause a larger increase in trazodone exposure.
Sin embargo, se desconoce si la combinación tipranavir/ ritonavir puede causar un mayor aumento de la exposición a trazodona.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
La combinación debe utilizarse con precaución y debe considerarse el uso de una menor dosis de trazodona.
APTIVUS co-administered with low-dose ritonavir at steady-state resulted in approximately a 50% decrease in bupropion Cmax and AUC0-12h.
La administración conjunta de APTIVUS con dosis bajas de ritonavir en estado estacionario dio lugar a un descenso de aproximadamente el 50% de la Cmax y el AUC0-12h de bupropión.
This effect may be due to induction of bupropion metabolism.
Este efecto puede deberse a la inducción del metabolismo de bupropión.
There was no relevant change in TPV Cmin.
No hubo cambios relevantes en la Cmin de tipranavir.
If the co- administration with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
13 debe realizarse una estrecha monitorización de la eficacia clínica de bupropión; no se debe exceder la dosis recomendada a pesar de la inducción observada.
Loperamide:
Loperamida:
The pharmacokinetic
Un estudio de interacción farmacodinámica en voluntarios sanos demostró que la administración de loperamida y APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no produce ningún cambio clínicamente relevante en la respuesta respiratoria al dióxido de carbono.
13 analysis showed that the AUC and Cmax of loperamide are reduced by 51% and 61%, respectively, and the Cmin of tipranavir by 26%.
El análisis farmacocinético mostró que el AUC y la Cmax de loperamida estaban reducidos en un 51% y 61% respectivamente y la Cmin de tipranavir un 26%.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir):
Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir):
In a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
En un ensayo clínico en el que cápsulas con 100 mg de ritonavir dos veces al día se coadministraron con 50 microgramos de propionato de fluticasona por vía intranasal (4 veces al día) durante 7 días a sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona incrementaron significativamente, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron en aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%).
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
Pueden esperarse efectos mayores cuando se inhala propionato de fluticasona.
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
En pacientes que recibían ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han notificado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal; esto también podría presentarse con otros corticosteroides metabolizados vía P450 3A, p. ej. budesonida.
Consequently, concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
En consecuencia, no se recomienda la administración concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y estos glucocorticoides a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos corticosteroides sistémicos (ver sección 4.4).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e. g. beclomethasone).
Debe considerarse una reducción de la dosis del glucocorticoide con monitorización estrecha de los efectos locales y sistémicos o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (p. ej. beclometasona).
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Además, en caso de retirar los glucocorticoides debe haberse realizado una reducción de la dosis progresiva durante un periodo largo.
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels are as yet unknown.
Todavía se desconocen los efectos de la alta exposición sistémica a fluticasona en los niveles plasmáticos de ritonavir.
There are no adequate data from the use of APTIVUS in pregnant women.
No existen datos suficientes sobre la utilización de APTIVUS en mujeres embarazadas.
Tipranavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Sólo debe utilizarse tipranavir durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
APTIVUS adversely interacts with oral contraceptives.
APTIVUS interacciona negativamente con anticonceptivos orales.
Therefore, an alternative, effective, safe method of contraception should be used during treatment.
Por tanto, durante el tratamiento debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro.
Consistent with the recommendation that HIV-infected mothers should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid risking postnatal transmission of HIV, mothers should discontinue breast-feeding if they are receiving APTIVUS.
De acuerdo con la recomendación que las madres infectadas por VIH no deben amamantar a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH, las madres que reciban APTIVUS deben discontinuar la lactancia materna.
Patients should be informed that APTIVUS soft capsules contain small amounts of alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or 200 mg per dose).
Los pacientes deben ser informados de que APTIVUS cápsulas blandas contiene pequeñas cantidades de alcohol (7% de etanol, es decir 100 mg por cápsula o 200 mg por dosis).
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, has been associated with reports of significant liver toxicity.
Se ha asociado APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir con casos de toxicidad hepática significativa.
In Phase III RESIST trials, the frequency of transaminase elevations was significantly increased in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator arm.
En los ensayos de fase III RESIST la frecuencia de incrementos de transaminasas se incrementó significativamente en el grupo APTIVUS/ ritonavir comparado con el grupo comparador.
Close monitoring is therefore needed in patients treated with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir (see section 4.4).
Por tanto, en pacientes tratados con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es necesaria una monitorización estrecha (ver sección 4.4).
Limited data are currently available for the use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, in patients co-infected with hepatitis B or C.
Actualmente se dispone de datos limitados del uso de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de
APTIVUS should therefore be used with caution in patients co-infected with hepatitis B or C.
Por tanto, APTIVUS debe utilizarse con precaución en pacientes coinfectados con hepatitis B o C.
APTIVUS should be used in this patient population only if the potential benefit outweighs the potential risk, and with increased clinical and laboratory monitoring.
Sólo debe utilizarse APTIVUS en esta población de pacientes si el beneficio potencial supera el riesgo potencial e incrementando la monitorización clínica y de laboratorio.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir has been studied in a total of 6308 HIV-positive adults as combination therapy in clinical studies, including compassionate use studies.
En ensayos clínicos, incluyendo ensayos de uso compasivo, se ha estudiado tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, como tratamiento combinado en un total de 6.308 adultos VIH positivos.
Of these 5219 patients received the dose of 500 mg/ 200 mg twice daily.
De éstos, 5.219 recibieron la dosis de 500 mg/ 200 mg dos veces al día.
14 the RESIST-1 and RESIST-2 Phase III pivotal trials, have been treated with 500 mg/ 200 mg twice daily for at least 48 weeks.
909 adultos en ensayos clínicos, incluyendo 541 en los ensayos principales de fase III RESIST-1 y RESIST-2, han sido tratados con 500 mg/ 200 mg dos veces al día durante al menos 48 semanas.
The following clinical safety features (hepatotoxicity, hyperlipidaemia, bleeding events, rash) were seen at higher frequency among APTIVUS/ ritonavir treated patients when compared with the comparator arm treated patients in the RESIST trials, or have been observed with APTIVUS/ ritonavir administration.
Las siguientes características de seguridad clínica (hepatotoxicidad, hiperlipidemia, acontecimientos hemorrágicos, exantema) se observaron en los ensayos RESIST a una mayor frecuencia entre los pacientes tratados con APTIVUS/ ritonavir, comparado con el grupo de pacientes tratados con el comparador, o han sido observadas con la administración de APTIVUS/ ritonavir.
The clinical significance of these observations has not been fully explored.
No se ha estudiado el significado clínico de estas observaciones.
Hepatotoxicity:
Hepatotoxicidad:
After 48 weeks of follow-up, the frequency of Grade 3 or 4 ALAT and/ or ASAT abnormalities was higher in APTIVUS/ ritonavir patients compared with comparator arm patients (10% and 3.4%, respectively).
Después de hacer un seguimiento durante 48 semanas, la frecuencia de anomalías en los niveles de ALAT y/ o ASAT de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes tratados con APTIVUS/ ritonavir, comparado con los pacientes del grupo comparador (10% y 3,4% respectivamente).
Multivariate analyses showed that baseline ALAT or ASAT above DAIDS Grade 1 and co-infection with hepatitis B or C were risk factors for these elevations.
Los análisis multivariables mostraron que los niveles basales de ALAT o ASAT por encima del grado 1 de DAIDS (Division of AIDS) y la coinfección con hepatitis B o C eran factores de riesgo de estos incrementos.
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
La mayoría de pacientes pudieron continuar el tratamiento con APTIVUS/ ritonavir.
Hyperlipidaemia:
Hiperlipidemia:
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
En el grupo tratado con APTIVUS/ ritonavir se presentaron incrementos de triglicéridos de grado 3 ó 4 más frecuentemente que en el grupo comparador.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
A las 48 semanas estas tasas fueron del 25,2% de los pacientes en el grupo tratado con APTIVUS/ ritonavir y del 15,6% en el grupo comparador.
There was no pattern for the bleeding events and no difference between treatment groups in coagulation parameters.
A las 48 semanas, el riesgo relativo disminuyó a 1,27 (95% CI=0,76, 2,12). No hubo ningún patrón de acontecimientos hemorrágicos ni ninguna diferencia en los parámetros de coagulación entre los grupos en tratamiento.
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
Un estudio de interacciones en mujeres entre APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y etinilestradiol/ noretisterona demostró una alta frecuencia de exantema no grave.
In the RESIST trials, the risk of rash was similar between APTIVUS/ ritonavir and comparator arms (16.3% vs.
En los ensayos RESIST el riesgo de exantema fue similar entre los grupos tratados con APTIVUS/ ritonavir y comparador (16,3% vs.
12.5%, respectively; see section 4.4).
12,5%, respectivamente; ver sección 4.4).
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
Durante el programa de desarrollo clínico de APTIVUS no se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica.
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
15 A continuación se relacionan las reacciones adversas de cualquier intensidad (grados 1-4) notificadas en los grupos tratados con APTIVUS/ ritonavir (n=749) de los ensayos clínicos de fase III clasificadas por órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10)
Common: headache.
Cefalea.
Very common: diarrhoea, nausea.
Muy frecuentes: diarrea, náusea.
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Frecuentes: vómitos, flatulencia, distensión abdominal, dolor abdominal, deposiciones blandas, dispepsia.
Common: rash, pruritus.
Frecuentes: exantema, prurito.
15 Metabolism and nutrition disorders:
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Frecuentes: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anorexia.
Common: fatigue.
Frecuentes: fatiga.
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
A continuación se relacionan las reacciones adversas clínicamente significativas de intensidad de moderada a grave que se presentan en menos del 1% (< 1/ 100) de los pacientes adultos tratados con la dosis de 500 mg/ 200 mg de tipranavir/ ritonavir (n=1397) en todos los ensayos de fase II y III clasificadas por órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), raros (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000)
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Poco frecuentes: incremento de enzimas hepáticas (ALAT, ASAT), incremento de lipasa, anomalía en las pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT), disminución de peso.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Poco frecuentes: anemia, neutropenia, trombocitopenia.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Poco frecuentes: mareo, neuropatía periférica, somnolencia.
Uncommon: dyspnoea.
Poco frecuentes: disnea.
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Poco frecuentes: reflujo gastroesofágico, pancreatitis.
Uncommon: renal insufficiency.
Poco frecuentes: insuficiencia renal.
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
Poco frecuentes: exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia.
Uncommon: decreased appetite, diabetes mellitus, hyperamylasaemia, hypercholesterolaemia.
Poco frecuentes: disminución del apetito, diabetes mellitus, hiperamilasemia, hipercolesterolemia.
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
16 Raros: deshidratación, emaciación facial, hiperglucemia
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
Poco frecuentes: síndrome pseudogripal, malestar, pirexia.
Uncommon: hypersensitivity.
Poco frecuentes: hipersensibilidad.
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Poco frecuentes: hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis tóxica Raros: insuficiencia hepática (incluyendo desenlace mortal), hiperbilirrubinemia.
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Poco frecuentes: insomnio, trastorno del sueño.
Laboratory abnormalities
Anomalías en las pruebas de laboratorio
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
Las frecuencias de las anomalías en las pruebas de laboratorio clínicamente marcadas (grados 3 ó 4) notificadas en al menos un 2% de los pacientes en los grupos tratados con APTIVUS/ ritonavir en los ensayos clínicos de fase III (RESIST-1 y RESIST-2) tras 48 semanas fueron incremento de ASAT (6,1%), incremento de ALAT (9,7%), incremento de amilasa (6,0%), incremento de colesterol (4,2%), incremento de triglicéridos (24,9%) y disminución del recuento de glóbulos blancos (5,7%).
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
En algunos pacientes el tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo los regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa, está asociado con la redistribución de la grasa corporal, incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica, incremento de grasa intraabdominal, hipertrofia de la mama y acumulación de grasa en la zona dorsocervical (joroba de búfalo).
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Los inhibidores de la proteasa también están asociados con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Con los inhibidores de la proteasa, particularmente en asociación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, se han notificado incrementos de creatina fosfoquinasa, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
En los ensayos RESIST se observó la reactivación de infecciones por el virus del herpes simple e infecciones por el virus del herpes zoster.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de APTIVUS.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
En caso necesario, puede conseguirse la eliminación de tipranavir no absorbido por emesis o lavado gástrico.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
También puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Puesto que tipranavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación de este fármaco.
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteasa, código ATC:
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) codifica una aspartil proteasa que es esencial para la división y la maduración de los precursores proteínicos virales.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
Tipranavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa de VIH-1 que inhibe la reproducción del virus evitando la maduración de las partículas virales.
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
Tipranavir inhibe la reproducción de cepas de laboratorio del VIH-1 y de cepas clínicas en modelos agudos de infección de células T, con concentraciones eficaces 50% y 90% (EC50 y EC90) variando de 0,03 a 0,07 µM (18-42 ng/ ml) y de 0,07 a 0,18 µM (42-108 ng/ ml), respectivamente.
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Tipranavir muestra actividad antiviral in vitro frente a un amplio grupo de cepas del grupo M subtipo no B de VIH-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
Las cepas del grupo O y de VIH-2 han reducido su sensibilidad in vitro a tipranavir, presentando valores de EC50 que varían entre 0,164-1 µM y 0,233-0,522 µM, respectivamente.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
Los estudios de unión a proteínas han mostrado que la actividad antiviral de tipranavir disminuye 3,75 veces de media en condiciones en presencia de suero humano.
The development of resistance to tipranavir in vitro is slow and complex.
El desarrollo in vitro de resistencia a tipranavir es lento y complejo.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
En un experimento de resistencia in vitro particular, se seleccionó una cepa de VIH-1 que era 87 veces resistente a tipranavir tras 9 meses y que contenía 10 mutaciones en la proteasa:
17 I54V/ T, A71V, V82L, I84V as well as a mutation in the gag polyprotein CA/ P2 cleavage site.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L, I84V así como una mutación en el punto de división de la poliproteína gag CA/ P2.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
Experimentos genéticos inversos mostraron que era necesaria la presencia de 6 mutaciones en la proteasa (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir una resistencia a tipranavir superior a 10 veces, mientras que el genotipo completo con 10 mutaciones confirió una resistencia a tipranavir de 69 veces.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
In vitro, hay una correlación inversa entre el grado de resistencia a tipranavir y la capacidad de los virus de reproducirse.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Virus recombinantes que muestran una resistencia a tipranavir ≥ 3 veces crecen a una velocidad menor del 1% en comparación con la velocidad detectada en VIH-1 del tipo salvaje en las mismas condiciones.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
Los virus resistentes a tipranavir que surgen in vitro a partir de VIH-1 del tipo salvaje muestran una disminución en la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir y ritonavir, pero permanecen sensibles a saquinavir.