qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo- treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel- treated group.
El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupo tratado con placebo, con una RRR del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel.
This benefit was mostly driven by the statistically significant reduction in the incidence of MI [287 (4.6%) in the clopidogrel treated group and 363 (5.8%) in the placebo treated group].
Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IAM [287 (4,6% en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado con placebo].
There was no observed effect on the rate of rehospitalisation for unstable angina.
No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.
The results obtained in populations with different characteristics (e. g. unstable angina or non-Q-wave MI, low to high risk levels, diabetes, need for revascularisation, age, gender, etc.) were consistent with the results of the primary analysis.
Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal.
In particular, in a post-hoc analysis in 2,172 patients (17% of the total CURE population) who underwent stent placement (Stent-CURE), the data showed that clopidogrel compared to placebo, demonstrated a significant RRR of 26.2% favouring clopidogrel for the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke) and also a significant RRR of 23.9% for the second co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia).
En particular, en un análisis post- hoc realizado en 2.172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación de un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía una RRR significativa de 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria).
Moreover, the safety profile of clopidogrel in this subgroup of patients did not raise any particular concern.
Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes se mantuvo.
Thus, the results from this subset are in line with the overall trial results.
Asimismo, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea con los resultados generales de los ensayos.
The benefits observed with clopidogrel were independent of other acute and long-term cardiovascular therapies (such as heparin/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonists, lipid lowering medicinal products, beta blockers, and ACE-inhibitors).
10 Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares tanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/ HBPM, inhibidores GPIIb/ IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs).
The efficacy of clopidogrel was observed independently of the dose of ASA (75-325 mg once daily).
La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día).
In patients with acute ST-segment elevation MI, safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 2 randomised, placebo-controlled, double-blind studies, CLARITY and COMMIT.
CLARITY y COMMIT.
The CLARITY trial included 3,491 patients presenting within 12 hours of the onset of a ST elevation MI and planned for thrombolytic therapy.
El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica.
Patients received clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg/ day, n=1,752) or placebo (n=1,739), both in combination with ASA (150 to 325 mg as a loading dose, followed by 75 to 162 mg/ day), a fibrinolytic agent and, when appropriate, heparin.
Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/ día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/ día), un agente fibrinolítico y cuando fue preciso, heparina.
The patients were followed for 30 days.
Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 30 días.
The primary endpoint was the occurrence of the composite of an occluded infarct-related artery on the predischarge angiogram, or death or recurrent MI before coronary angiography.
La variable principal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con el infarto en el angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la angiografía coronaria.
For patients who did not undergo angiography, the primary endpoint was death or recurrent myocardial infarction by Day 8 or by hospital discharge.
Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria.
The patient population included 19.7% women and 29.2% patients ≥ 65 years.
La población incluyó un 19,7% de mujeres y un 29,2% de pacientes ≥ 65 años.
A total of 99.7% of patients received fibrinolytics (fibrin specific:
Un total de 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrino específicos:
68.7%, non-fibrin specific:
68,7%, no fibrino específicos:
31.1%), 89.5% heparin, 78.7% beta blockers, 54.7% ACE inhibitors and 63% statins.
31,1%), un 89,5% heparina, un 78,7% betabloqueantes, un 54,7% inhibidores de ECA y un 63% estatinas.
Fifteen percent (15.0%) of patients in the clopidogrel group and 21.7% in the placebo group reached the primary endpoint, representing an absolute reduction of 6.7% and a 36% odds reduction in favor of clopidogrel (95% CI:
El 15,0% de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo placebo alcanzaron la variable principal lo que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción de la probabilidad del 36% a favor de clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0.001), mainly related to a reduction in occluded infarct-related arteries.
24, 47%; p < 0,001), relacionado principalmente con una reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto.
This benefit was consistent across all prespecified subgroups including patients’ age and gender, infarct location, and type of fibrinolytic or heparin used.
Este beneficio fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.
ST elevation, ST depression or left bundle-branch block).
El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de 24 horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG (elevación ST, depresión ST o bloqueo de la rama izquierda).
Patients received clopidogrel (75 mg/ day, n=22,961) or placebo (n=22,891), in combination with ASA (162 mg/ day), for 28 days or until hospital discharge.
Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/ día, n=22.961) o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162mg/ día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria.
The co-primary endpoints were death from any cause and the first occurrence of re-infarction, stroke or death.
Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de re- infarto, ictus o muerte.
The population included 27.8% women, 58.4% patients ≥ 60 years (26% ≥ 70 years) and 54.5% patients who received fibrinolytics.
La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos.
Clopidogrel significantly reduced the relative risk of death from any cause by 7% (p = 0.029), and the relative risk of the combination of re-infarction, stroke or death by 9% (p = 0.002), representing an absolute reduction of 0.5% and 0.9%, respectively.
Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p= 0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002) que representan una reducción absoluta del 0,5% y 0,9%, respectivamente.
This benefit was consistent across age, gender and with or without fibrinolytics, and was observed as early as 24 hours.
Este beneficio fue consistente con la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.
After repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed.
Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/ día.
However, plasma concentrations of the parent compound are very low and below the quantification limit (0.00025 mg/ l) beyond 2 hours.
Sin embargo, las concentraciones plasmáticas del metabolito padre son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/ l) transcurridas 2 horas tras su administración.
Absorption is at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites.
La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.
Clopidogrel is extensively metabolised by the liver and the main metabolite, which is inactive, is the carboxylic acid derivative, which represents about 85% of the circulating compound in plasma.
Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado y su metabolito principal, que es inactivo, es el derivado carboxílico, que representa alrededor del 85% del compuesto presente en plasma.
3mg/ l after repeated 75 mg oral doses) occurred approximately 1 hour after dosing.
El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/ l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora tras de la administración.
Clopidogrel is a prodrug.
11 Clopidogrel es un profármaco.
The active metabolite, a thiol derivative, is formed by oxidation of clopidogrel to 2-oxo-clopidogrel and subsequent hydrolysis.
El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis posterior.
The oxidative step is regulated primarily by Cytochrome P450 isoenzymes 2B6 and 3A4 and to a lesser extent by 1A1, 1A2 and 2C19.
El paso oxidativo está regulado principalmente por los isoenzimas 2B6 y 3A4 del Citocromo P450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19.
The active thiol metabolite, which has been isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation.
El metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a los receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria.
This metabolite has not been detected in plasma.
Este metabolito no ha sido detectado en plasma.
The kinetics of the main circulating metabolite were linear (plasma concentrations increased in proportion to dose) in the dose range of 50 to 150 mg of clopidogrel.
La cinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente con la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg.
Clopidogrel and the main circulating metabolite bind reversibly in vitro to human plasma proteins (98% and 94% respectively).
In vitro, clopidogrel y el metabolito principal circulante se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente).
The binding is non-saturable in vitro over a wide concentration range.
In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones.
Following an oral dose of 14C-labelled clopidogrel in man, approximately 50% was excreted in the urine and approximately 46% in the faeces in the 120-hour interval after dosing.
Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración.
The elimination half- life of the main circulating metabolite was 8 hours after single and repeated administration.
La semivida de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas.
After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in subjects with severe renal disease (creatinine clearance from 5 to 15 ml/ min) compared to subjects with moderate renal disease (creatinine clearance from 30 to 60 ml/ min) and to levels observed in other studies with healthy subjects.
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/ día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/ min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/ min) y a los niveles observados en otros ensayos realizados en voluntarios sanos.
Although inhibition of ADP-induced platelet aggregation was lower (25%) than that observed in healthy subjects, the prolongation of bleeding was similar to that seen in healthy subjects receiving 75 mg of clopidogrel per day.
Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/ día de clopidogrel.
In addition, clinical tolerance was good in all patients.
Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.
The pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel were assessed in a single and multiple dose study in both healthy subjects and those with cirrhosis (Child-Pugh class A or B).
Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de clopidogrel fueron estudiadas en ensayos realizados con dosis únicas y repetidas, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con cirrosis (Child- Pugh, clase A ó B).
Daily dosing for 10 days with clopidogrel 75 mg/ day was safe and well tolerated.
La administración diaria de 75 mg/ día de clopidogrel durante 10 días fue segura y bien tolerada.
Clopidogrel Cmax for both single dose and steady state for cirrhotics was many fold higher than in normal subjects.
La Cmax de clopidogrel, tanto para dosis únicas como en el estado estacionario en pacientes con cirrosis, fue muy superior a la observada en sujetos normales.
However, plasma levels of the main circulating metabolite together with the effect of clopidogrel on ADP-induced platelet aggregation and bleeding time were comparable between these groups.
Sin embargo, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de sangría fueron comparables en ambos grupos.
10 5.3 Preclinical safety data
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
During non clinical studies in rat and baboon, the most frequently observed effects were liver changes.
Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático.
These occurred at doses representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day and were a consequence of an effect on hepatic metabolising enzymes.
Estos hallazgos se observaron para dosis que conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos de 75 mg/ día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos.
No effect on hepatic metabolising enzymes was observed in humans receiving clopidogrel at the therapeutic dose.
No se observó ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas.
At very high doses, a poor gastric tolerability (gastritis, gastric erosions and/ or vomiting) of clopidogrel was also reported in rat and baboon.
A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/ o vómitos).
There was no evidence of carcinogenic effect when clopidogrel was administered for 78 weeks to mice and 104 weeks to rats when given at doses up to 77 mg/ kg per day (representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day).
No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/ kg/ día (lo cual representa un nivel de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/ día).
Clopidogrel has been tested in a range of in vitro and in vivo genotoxicity studies, and showed no genotoxic activity.
12 Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica.
Clopidogrel was found to have no effect on the fertility of male and female rats and was not teratogenic in either rats or rabbits.
Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo.
When given to lactating rats, clopidogrel caused a slight delay in the development of the offspring.
Cuando se administró a ratas en período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías.
Specific pharmacokinetic studies performed with radiolabelled clopidogrel have shown that the parent compound or its metabolites are excreted in the milk.
Estudios farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche.
Consequently, a direct effect (slight toxicity), or an indirect effect (low palatability) cannot be excluded.
Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).
Core:
Núcleo:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microcrystalline cellulose Hydrogenated castor oil Low substituted hydroxypropylcellulose
Manitol (E421) Macrogol 6.000 Celulosa microcristalina Aceite de ricino hidrogenado Hidroxipropilcelulosa poco sustituida
Coating:
Recubrimiento:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetin (E1518) Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) Carnauba wax
Hipromelosa (E464) Lactosa Triacetina (E1518) Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) Cera carnauba
In PVC/ PVDC/ aluminium blisters, store below 30°C.
Conservar por debajo de 30ºC cuando se presenta en blísters PVC/ PVDC/ aluminio.
In all aluminium blisters, this medicinal product does not require any special storage conditions.
Cuando se presenta en cualquier blíster de aluminio, este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación
11 6.5 Nature and content of container
6.5 Naturaleza y contenido del envase
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters or all aluminium blisters in cardboard cartons containing 7, 14, 28, 30, 84, 90 and 100 film-coated tablets.
Blísters de PVC/ PVDC/ Aluminio o blísters de Aluminio/ Aluminio en estuches de cartón con 7, 14, 28, 30, 84, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película
PVC/ PVDC/ Aluminium or all aluminium perforated unit-dose blister packs in cardboard cartons containing 50x1 film-coated tablets.
Blísters de PVC/ PVDC/ Aluminio o blísters de Aluminio/ Aluminio, perforados unidosis en estuches de cartón con 50 x 1 comprimidos recubiertos con película.
6.6 Special precautions for disposal
13 6.6 Precauciones especiales de eliminación
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 - Cartons of 14 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 002 - Cartons of 14 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Cartons of 28 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Cartons of 28 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Cartons of 30 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Cartons of 30 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Cartons of 84 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Cartons of 84 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Cartons of 90 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Cartons of 90 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 013 - Cartons of 100 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 014 - Cartons of 100 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 018 - Cartons of 7 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 019 - Cartons of 7 film-coated tablets in all aluminium blisters
EU/ 1/ 08/ 464/ 019– Estuches de cartón de 7 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/ Aluminio.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
12 1.
15 1.
Clopidogrel BMS 300 mg film-coated tablets
Clopidogrel BMS 300 mg comprimidos recubiertos con película.
Each film-coated tablet contains 300 mg of clopidogrel (as hydrogen sulphate).
Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato).
Excipients: each tablet contains 12 mg lactose and 13.2 mg hydrogenated castor oil.
Excipientes: cada comprimido contiene 12 mg de lactosa y 13,2 mg de aceite de ricino hidrogenado.
Pink, oblong, engraved with « 300 » on one side and « 1332 » on the other side.
De color rosa, oblongo, el número « 300 » aparece grabado en una cara y el número « 1332 » en la otra cara.
Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in:
Clopidogrel está indicado en adultos en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en:
• Patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease.
 Pacientes que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días), infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.
Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients undergoing a stent placement following percutaneous coronary intervention, in combination with acetylsalicylic acid (ASA).
miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).
• Adults and elderly
- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de
This 300 mg tablet of clopidogrel is intended for use as a loading dose in patients suffering from acute coronary syndrome: − Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction): clopidogrel treatment should be initiated with a single 300 mg loading dose and then continued at 75 mg once a day (with acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg daily).
miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)).
The optimal duration of treatment has not been formally established.
La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente.
Clinical trial data support use up to 12 months, and the maximum benefit was seen at 3 months (see section 5.1).
Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1).
−
16
For patients over 75 years of age clopidogrel, should be initiated without a loading dose.
Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con AAS, con o sin trombolíticos.
Combined therapy should be started as early
En pacientes mayores de 75 años, el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga.
as possible after symptoms start and continued for at least four weeks.
El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas.
The benefit of the combination of clopidogrel with ASA beyond four weeks has not been studied in this setting (see section 5.1).
En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1).
For the maintenance dose, clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg with or without food.
Como dosis de mantenimiento, clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos.
For this dose, tablets containing 75 mg are available.
Para esta dosis, se encuentran disponibles comprimidos de 75 mg.
• Hepatic impairment Therapeutic experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses (see section 4.4).
 Insuficiencia hepática La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diatésis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4).
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Severe liver impairment. • Active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial haemorrhage.
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.  Insuficiencia hepática grave.  Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
Due to the risk of bleeding and haematological undesirable effects, blood cell count determination and/or other appropriate testing should be promptly considered whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise during the course of treatment (see section 4.8).
Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizar un hemograma y/ u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8).
As with other antiplatelet agents, clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions and in patients receiving treatment with ASA, heparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, or non-steroidal anti-inflammatory drugs including Cox-2 inhibitors.
Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragiadebido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/ IIIa, o AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2.
Patients should be followed carefully for any signs of bleeding including occult bleeding, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiac procedures or surgery.
Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/ o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía.
Patients should be told that it might take longer than usual to stop bleeding when they take clopidogrel (alone or in combination with ASA), and that they should report any unusual bleeding (site or duration) to their physician.
Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) has been reported very rarely following the use of clopidogrel, sometimes after a short exposure.
17 Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta.
In view of the lack of data, clopidogrel cannot be recommended during the first 7 days after acute ischaemic stroke.
Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 días posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo..
14 Experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses.
La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas.
Oral anticoagulants: the concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.4).
Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions that receive concomitant glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (see section 4.4).
Inhibidores de la glucoproteína IIb/ IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, cirugía o bien derivado de otras patologías y en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/ IIIa (ver sección 4.4).
ASA did not modify the clopidogrel-mediated inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel potentiated the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation.
El AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno.
Heparin: in a clinical study conducted in healthy subjects, clopidogrel did not necessitate modification of the heparin dose or alter the effect of heparin on coagulation.
Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación.
A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin is possible, leading to increased risk of bleeding.
Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia.
Thrombolytics: the safety of the concomitant administration of clopidogrel, fibrin or non-fibrin specific thrombolytic agents and heparins was assessed in patients with acute myocardial infarction.
Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido infarto agudo de
Data from the CAPRIE study indicate that phenytoin and tolbutamide can be safely co-administered with clopidogrel.
Los datos obtenidos a partir del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.
However, patients entered into clinical trials with clopidogrel received a variety of concomitant medicinal products including diuretics, beta blockers, ACEI, calcium antagonists, cholesterol lowering agents, coronary vasodilators, antidiabetic agents (including insulin), antiepileptic agents and GPIIb/IIIa antagonists without evidence of clinically significant adverse interactions.
Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/ IIIa, sin que exista evidencia de interacciones clínicas adversasrelevantes.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/ fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).
Clopidogrel has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8 Undesirable effects
19 4.8 Reacciones adversas
Clopidogrel has been evaluated for safety in more than 42,000 patients who have participated in clinical studies, including over 9,000 patients treated for 1 year or more.
La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes que han participado en ensayos clínicos: de ellos más de 9.000 pacientes fueron tratados durante un año o más.
The clinically relevant adverse reactions observed in the CAPRIE, CURE, CLARITY and COMMIT studies are discussed below.
Los reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen a continuación.
Overall, clopidogrel 75 mg/day was comparable to ASA 325 mg/day in CAPRIE regardless of age, gender and race.
En general, clopidogrel 75 mg/ día fue comparable a AAS 325 mg/ día en el ensayo CAPRIE independientemente de la edad, sexo o raza.
In addition to clinical studies experience, adverse reactions have been spontaneously reported.
Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.
Bleeding is the most common reaction reported both in clinical studies as well as in post-marketing experience where it was mostly reported during the first month of treatment.
La hemorragia fue la reacción adversa mas frecuente notificada en ambos ensayos clínicos así como durante la experiencia post-comercialización en la que se notificóprincipalmente durante el primer mes de tratamiento.
In CAPRIE, in patients treated with either clopidogrel or ASA, the overall incidence of any bleeding was 9.3%.
En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS la incidencia general de cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%.
The incidence of severe cases was 1.4% for clopidogrel and 1.6% for ASA.
La incidencia de casos graves fue de 1,4% para clopidogrel y de 1,6% para AAS.
In CURE, the major bleeding event rate for clopidogrel+ASA was dose-dependent on ASA (< 100mg:
En el estudio CURE, la incidencia de hemorragias graves para clopidogrel + AAS fue dependiente de la dosisdeAAS (< 100 mg:
4.9%) as was the major bleeding event rate for placebo+ASA (< 100mg:
4,9%), al igual que en el caso de administración de placebo + AAS (< 100 mg:
2.0%; 100-200mg:
2,0%; 100-200 mg:
0-1 months (clopidogrel:
El riesgo de hemorragia (con riesgo para la vida, mayor, menor, otra) disminuyó a medida que avanzó el ensayo 0-1 mes (clopidogrel:
1.5%), 9-12 months (clopidogrel:
3,2% placebo 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel:
There was no excess in major bleeds with clopidogrel + ASA within 7 days after coronary bypass graft surgery in patients who stopped therapy more than five days prior to surgery (4.4% clopidogrel+ASA vs.
No se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel + AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de lacirugía(4,4% clopidogrel + AAS vs.
In patients who remained on therapy within five days of bypass graft surgery, the event rate was 9.6% for clopidogrel+ASA, and 6.3% for placebo+ASA.
En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto- coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para clopidogrel + AAS y del 6,3% para placebo + AAS.
This was
La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos (1,3% versus 1,1% en los grupos, clopidrogel + AAS y placebo + AAS, respectivamente).
16 consistent across subgroups of patients defined by baseline characteristics, and type of fibrinolytic or heparin therapy.
Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características basales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.
In COMMIT, the overall rate of noncerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and similar in both groups (0.6% versus 0.5% in the clopidogrel + ASA and the placebo + ASA groups, respectively).
En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos (0,6% versus 0,5% en los grupos, clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente).
Their frequency is defined using the following conventions: common (≥1/100 to < 1/10); uncommon (≥1/1,000 to < 1/100); rare (≥1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).
(> 1/ 10.000,  1/ 1.000); muy raros:
Within each system organ class, adverse drug reactions are presented in order of decreasing seriousness.
( 1/ 10.000) Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Rare
Raros
Very rare
Muy raros
Blood and the lymphatic system disorders
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Thrombocytopenia, leucopenia, eosinophilia
Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.
Neutropenia, including severe neutropenia
Neutropenia incluyendo neutropenia grave
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) (see section 4.4), aplastic anaemia, pancytopenia, agranulocytosis, severe thrombocytopenia, granulocytopenia, anaemia
4.4), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia.
Serum sickness, anaphylactoid reactions
Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, Alucinaciones, confusión
Psychiatric disorders
Trastornos del Sistema Nervioso
Intracranial bleeding (some cases were
Hemorragia intracraneal (se han notificado algunos casos con desenlace fatal), dcefalea, parestesias, mareo
Eye bleeding (conjunctival, ocular, retinal)
Casos graves de hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retinal)
Vascular disorders
Trastornos vasculares:
Haematoma
Hematoma,
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Epistaxis
Epistaxis.
Respiratory tract bleeding (haemoptysis, pulmonary haemorrhage), bronchospasm, interstitial pneumonitis
Hemorragia del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar) broncoespasmo, pneumonitis intersticial.
17
21
Retroperitoneal Gastrointestinal and
clasificación de órganos
duodenal ulcer, haemorrhage gastritis, vomiting, nausea, constipation, flatulence
Úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómitos, nauseas, estreñimiento, flatulencia
retroperitoneal haemorrhage with fatal outcome, pancreatitis, colitis (including ulcerative or lymphocytic colitis), stomatitis
Hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal que puede producir la muerte, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.
Hepato-biliary disorders
Trastornos hepatobiliares:
Acute liver failure, hepatitis, abnormal liver function test
Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anormales en las pruebas de la función hepática
Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Bullous dermatitis (toxic epidermal necrolysis, Stevens Johnson Syndrome, erythema multiforme), angioedema, rash erythematous, urticaria, eczema, lichen planus
Dermatitis bullosa (necrolisis epidermica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedemea, erupción eritematosa, urticaria, eccema, liquen plano.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Musculo-skeletal bleeding (haemarthrosis), arthritis, arthralgia, myalgia
Hemorragia músculo- esquelética (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.
Haematuria
Hematuria.
Glomerulonephritis, blood creatinine increased
Glomerulonefritis, aumento de la creatinina sérica.
General disorders and administration site conditions
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Bleeding at puncture site
Sangrado en el lugar de la inyección
Investigations
Poco frecuentes
Appropriate therapy should be considered if bleedings are observed.
En caso de hemorragias, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado.
Biotransformation of clopidogrel is necessary to produce inhibition of platelet aggregation.
Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria.
Clopidogrel also inhibits platelet aggregation induced by other agonists by blocking the
Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria.
18 amplification of platelet activation by released ADP.
Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.
Consequently, platelets exposed to clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan and recovery of normal platelet function occurs at a rate consistent with platelet turnover.
Por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas.
The CAPRIE study included 19,185 patients with atherothrombosis as manifested by recent myocardial infarction (< 35 days), recent ischaemic stroke (between 7 days and 6 months) or established peripheral arterial disease (PAD).
23 El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 35 días), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP).
Patients were randomised to clopidogrel 75 mg/day or ASA 325 mg/day, and were followed for 1 to 3 years.
Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/ día o AAS 325 mg/ día, y el seguimiento fue de entre 1 y 3 años.
In the myocardial infarction subgroup, most of the patients received ASA for the first few days following the acute myocardial infarction.
En el subgrupo conIAM, la mayoría de pacientes recibieron AAS durante los primeros días post-infarto.
Clopidogrel significantly reduced the incidence of new ischaemic events (combined end point of myocardial infarction, ischaemic stroke and vascular death) when compared to ASA.
Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con AAS (variable principal combinada de IAM, ictus y muerte vascular).
Analysis of total mortality as a secondary endpoint did not show any significant difference between clopidogrel (5.8%) and ASA (6.0%).
El análisis de la mortalidad total como variable secundariano mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).
In a subgroup analysis by qualifying condition (myocardial infarction, ischaemic stroke, and PAD) the benefit appeared to be strongest (achieving statistical significance at p = 0.003) in patients enrolled due to PAD (especially those who also had a history of myocardial infarction) (RRR = 23.7%; CI:
En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el beneficio fue superior (alcanzando significación estadística con p = 0,003) en los pacientes incluidos en el ensayo que presentabanenfermedad arterial periférica (especialmente en aquellos que también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7%; IC:
8.9 to 36.2) and weaker (not significantly different from ASA) in stroke patients (RRR = 7.3%; CI: -5.7 to 18.7 [p=0.258]).
8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: - 5,7 a 18,7 [p=0,258]).
In addition, a subgroup analysis by age suggested that the benefit of clopidogrel in patients over 75 years was less than that observed in patients ≤75 years.
Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes  75 años.
Patients were randomised to clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg/day, N=6,259) or placebo (N=6,303), both given in combination with ASA (75-325 mg once daily) and other standard therapies.
Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/ día N = 6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos estándar.
In CURE, 823 (6.6%) patients received concomitant GPIIb/IIIa receptor antagonist therapy.
En el ensayo CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de la GPIIb/ IIIa.
19 The number of patients experiencing the primary endpoint [cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI), or stroke] was 582 (9.3%) in the clopidogrel-treated group and 719 (11.4%) in the placebo-treated group, a 20% relative risk reduction (95% CI of 10%-28%; p=0.00009) for the clopidogrel-treated group (17% relative risk reduction when patients were treated conservatively, 29% when they underwent percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) with or without stent and 10% when they underwent coronary artery bypass graft (CABG)).
El número de pacientes quecumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM o ictus fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y 719 (11,4%) en el grupo tratado con placebo, una RRR del 20% (IC 95% de 10-28%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel (RRR del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y un 10% cuando fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG).
12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) and 14% (CI: -31.6, 44.2), during the 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 and 9-12 month study intervals, respectively.
12,8; 46,4); 4% (IC: - 26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del ensayo 0-1, 1-3, 3-6, 6- 9, 9-12 meses, respectivamente.
Thus, beyond 3 months of treatment, the benefit observed in the clopidogrel + ASA group was not further increased, whereas the risk of haemorrhage persisted (see section 4.4).
Por tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el
24.3%, 57.5%) and GPIIb/IIIa inhibitors (RRR = 18.2%; CI:
24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/ IIIa (RRR = 18,2%; IC:
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo-treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel-treated group.
El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupo tratado con placebo, con una RRR del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel.