qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Coadministration of VFEND with rifampicin, carbamazepine and phenobarbital is contraindicated since these medicinal products are likely to decrease plasma voriconazole concentrations significantly (see section 4.5).
Está contraindicada la administración concomitante de VFEND con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
Está contraindicada la administración concomitante de VFEND con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día) ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).
24 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
26 Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
Raramente, se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos.
 Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver la sección 4.2).
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec (see section 5.1).
Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver la sección 5.1).
In clinical trials, there have been uncommon cases of serious hepatic reactions during treatment with VFEND (including clinical hepatitis, cholestasis and fulminant hepatic failure, including fatalities).
En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con VFEND (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, inclusoletalidad).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy).
Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable.
Discontinuation of VFEND should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with liver disease development.
Debe considerarse la suspensión del tratamiento con VFEND si existen signos y síntomas clínicos compatibles con el desarrollo de una enfermedad hepática.
Monitoring of hepatic function should be carried out in both children and adults.
La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en adultos como en niños.
There have been reports of prolonged visual adverse events, including blurred vision, optic neuritis and papilloedema (see Section 4.8).
Acontecimientos adversos visuales: se han notificado casos de acontecimientos adversos visuales prolongados, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema (ver sección 4.8).
Renal adverse events:
27 Acontecimientos adversos renales:
25 Monitoring of renal function:
Monitorización de la función renal:
Patients, especially children, with risk factors for acute pancreatitis (e. g. recent chemotherapy, hematopoietic stem cell translplantation (HSCT)), should be monitored closely during Vfend treatment.
Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con VFEND en los pacientes, especialmente si son niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, transplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)).
Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer):
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450).
Careful monitoring of full blood counts and adverse events to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y los efectos adversos de la rifabutina (p. ej.: uveitis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to methadone, including QTc prolongation, is recommended when coadministered with voriconazole since methadone levels increased following co-administration of voriconazole.
Se recomienda una monitorización frecuente de los efectos adversos y la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
Se deber valorar la reducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5).
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner in combination with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary).
Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, puede ser necesario un período más largo de monitorización de la función respiratoria.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/ riesgo justifique el uso de voriconazol (ver sección 4.5; para dosis más altas ver sección 4.3).
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
28 Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4):
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400mg cada 12 horas y la de efavirenz debe reducirse a 300mg cada 24 horas (ver secciones 4.2 y 4.5).
26 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos.
Effects of other medicinal products on voriconazole
Efectos de otros medicamentos sobre voriconazol
The effect of the coadministration of voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
Se estudió el efecto de la administración concomitante de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) con una dosis alta (400 mg) y otra baja (100 mg) de ritonavir oral en dos estudios diferentes en voluntarios sanos.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
La administración de voriconazol no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax media ni sobre el AUCτ de ritonavir en el estudio con la dosis alta, aunque se observó una disminución menor en la Cmax en estado estacionario y el AUCτ de ritonavir con una media del 25% y del 13% respectivamente en el estudio de interacciones con la dosis baja de ritonavir.
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
29 Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico):
27 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante si se conoce que prolonga el intervalo QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
También está contraindicada la coadministración en los casos en los que voriconazol pueda aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) (ver más adelante y en sección 4.3).
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
30 metadona farmacológicamente activa un 31% y 47%, respectivamente, mientras que la Cmax y el AUCτ del enantiómero-S incrementaron aproximadamente un 65% y 103%, respectivamente.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate): steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): la administración oral de voriconazol en estado estacionario incrementó 6 veces el AUCτ de una dosis única de alfentanilo.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4, (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (como fentanilo y sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.4).
28 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Otros anticoagulantes orales p. ej.: fenprocumon, acenocumarol (sustratos del CYP2C9, CYP3A4):
Prednisolone (CYP3A4 substrate):
31 Prednisolona (sustrato del CYP3A4):
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/ kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg administrados por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver sección 4.2.
29 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Durante la administración concomitante con rifabutina, la Cmax y el AUCτ de voriconazol con la dosis de 350 mg dos veces al día disminuyeron al 96% y 68% de los niveles alcanzados cuando se administró sólo a la dosis de 200 mg dos veces al día.
The metabolism of other proton pump inhibitors which are CYP2C19 substrates may also be inhibited by voriconazole.
Voriconazol también puede inhibir el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19.
Oral Contraceptives:
32 Anticonceptivos orales:
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUC of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
La administración concomitante de voriconazol y un anticonceptivo oral (1 mg noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol; una vez al día) en mujeres sanas resultó en un aumento de la Cmax y del AUCτ del etinilestradiol (36% y 61%, respectivamente) y de la noretisterona (15% y 53%, respectivamente).
Oral contraceptives containing doses other than 1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol have not been studied.
No se han estudiado anticonceptivos orales que contengan dosis distintas a 1 mg de noreitisterona y 0,035 mg de etinilestradiol.
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y dosis estándar de voriconazol está contraindicada.
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
Una vez alcanzado el estado estacionario en sujetos sanos (400 mg vía oral una vez al día), efavirenz disminuyó la Cmax en estado estado estacionario y el AUCτ de voriconazol en una media del 61% y 77%, respectivamente.
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
En un estudio independiente en voluntarios sanos, con la dosis de 300 mg de voriconazol dos veces al día en combinación con dosis bajas de efavirenz (300 mg una vez al día) no se alcanzó una exposición suficiente de voriconazol.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe incrementarse a 400 mg dos veces al día y la de efavirenz debe reducirse en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día (ver sección 4.2).
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored.
33 Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, se restaurará la dosis inicial de efavirenz.
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
Embarazo No se dispone de información adecuada sobre la utilización de VFEND en mujeres embarazadas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver la sección 5.3).
The safety profile of voriconazole is based on an integrated safety database of more than 2000 subjects (1655 patients in therapeutic trials).
El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2.000 sujetos (1.655 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos).
In the table below, since the majority of the studies were of an open nature all causality adverse events, by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 and < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1000 and < 1/ 100, rare, ≥ 1/ 10 000 and < 1/ 1000 and very rare, < 1/ 10 000) if possibly causally related are listed.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000) y muy raras (< 1/ 10.000).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal.
The severity of the adverse events was generally mild to moderate.
La gravedad de la reacciones adversas fue generalmente de leve a moderada.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
34 Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol
System Organ Class Investigations
Sistema/ Órgano
Uncommon
Poco frecuentes Trastornos cardíacos
Blood and Lymphatic system disorders Common
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes
Pancytopenia, bone marrow depression, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, púrpura, anemia
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms
Cefalea Mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesia Edema cerebral, ataxia, diplopia, vértigo, hipoestesia Convulsión, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barre, síntomas extrapiramidales
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromotopsia and photophobia)
Alteración de la visión (incluida visión borrosa (ver sección 4.4), cromatopsia y fotofobia)
Rare
raras
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Hipoacusia, tinnitus
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, dificultad respiratoria, dolor torácico
32 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Poco frecuentes
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Trastornos renales y urinarios Frecuentes Poco frecuentes
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Fallo renal agudo, hematuria Nefritis, proteinuria
33 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Frecuentes Poco frecuentes Raras Trastornos psiquiátricos
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
Alteraciones visuales En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol.
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
Estos trastornos visuales fueron
These visual disturbances were transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
36 transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo.
Dermatological reactions Dermatological reactions were common in patients treated with voriconazole in clinical trials, but these patients had serious underlying diseases and were receiving multiple concomitant medications.
Reacciones dermatológicas Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following dose adjustment, including discontinuation of therapy.
En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, habiendo sido necesaria en algunos casosla suspensión del tratamiento.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave, inluyendo ictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole
En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relacióncon voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), rash (1) y papiledema (1).
There have been post-marketing reports of pancreatitis in paediatric patients.
Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.
Voriconazole is haemodialysed with a clearance of 121 ml/ min.
37 Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/ min.
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
J02A C03.
In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas.
Microbiology
Microbiología
Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Se ha demostrado eficacia clínica (con respuesta parcial o completa, ver más adelante en Experiencia clínica) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, s y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2microgramos/ ml.
35 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico:
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
38 Se han identificado en aislados clínicos cepas con sensibilidad reducida a voriconazol.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
Sin embargo, las concentraciones mínimas inhibitorias elevadas no siempre se correlacionaban con el fracaso clínico observándose éxito clínico en pacientes infectados con microorganismos resistentes a otros azoles.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
La correlación entre la actividad in vitro y el resultado clínico es difícil debido a la complejidad de los pacientes estudiados en los ensayos clínicos; no se han establecido todavía los puntos de corte para el voriconazol.
Clinical Experience
Experiencia clínica
Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.
Candidaemia in non-neutropenic patients.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en ensayo abierto y comparativo.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
9 sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:
36 Timepoint _
Tiempo de evaluación
37 Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
40 Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QT Se realizó un ensayo a dosis únicas, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral.
No subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc ≥ 60 mseg desde el nivel basal.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable oriconazole concentrations in all patients.
Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
41 sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.
38 Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Excreción Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples.
Pharmacokinetics in special patient groups
Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sexo En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCτ en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años).
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent
En pacientes pediátricos hay una tendencia general hacia la baja biodisponibilidad con los pesos corporales más bajos y hacia la alta biodisponibilidad con los pesos corporales más altos (acercándose a las cifras observadas en adultos).
Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Insuficiencia renal En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y coninsuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/ min) a grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/ min), la insuficiencia renal no influyó significativamente sobre la farmacocinética de voriconazol.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías.
40 Film-coat:
Cubierta pelicular del comprimido:
PVC / Aluminium blister in cartons of 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 and 100.
Blisters de PVC / aluminio en envases de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 y 100 comprimidos.
EU/ 1/ 02/ 212/ 013-024
EU/ 1/ 02/ 212/ 013-024
VFEND 200 mg powder for solution for infusion
VFEND 200 mg polvo para solución para perfusión
Each ml contains 10 mg of voriconazole after reconstitution (see section 6.6) - once reconstituted further dilution is required before administration.
Cada ml de concentrado reconstituido contiene 10 mg de voriconazol (una vez reconstituido se requiere otra dilución antes de la administración, ver sección 6.6).
Each vial contains 200 mg of voriconazole.
Cada vial contiene 217,6 mg de sodio.
Excipient: each vial contains 217.6 mg sodium For a full list of excipients, see section 6.1.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
White lyophilised powder
Polvo blanco liofilizado.
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients
Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei)
Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol.
VFEND requires reconstitution and dilution (see section 6.6) prior to administration as an intravenous infusion.
VFEND precisa ser reconstituído y diluido (ver la sección 6.6) antes de la administración en perfusión intravenosa.
Not for bolus injection.
No se debe administrar en forma de bolus.
It is recommended that VFEND is administered at a maximum rate of 3 mg/ kg per hour over 1 to 2 hours.
Se recomienda administrar VFEND a una velocidad de perfusión máxima de 3 mg/ kg/ hora durante 1 a 2 horas.
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
No debe perfundirse VFEND por la misma vía o cánula simultáneamente con otros fármacos intravenosos.
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
No debe administrarse VFEND simultáneamente con ningún producto hematológico ni con perfusión de soluciones concentradas de electrolitos, incluso aunque las dos perfusiones vayan en vías/ cánulas separadas.
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line (see section 6.2).
La Nutrición Parenteral Total (NPT) no debe discontinuarse con VFEND, pero debe perfundirse en una vía o cánula separada (ver sección 6.2).
42 VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND también se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 mg y de 200 mg y en polvo para suspensión oral de 40 mg/ ml.
Use in adults Therapy must be initiated with the specified loading dose regimen of either intravenous or oral VFEND to achieve plasma concentrations on Day 1 that are close to steady state.
46 Utilización en adultos El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de VFEND intravenoso u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario.
On the basis of the high oral bioavailability (96%; see section 5.2), switching between intravenous and oral administration is appropriate when clinically indicated.
Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral.
Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:
Dosage adjustment If patients are unable to tolerate treatment at 4 mg/ kg twice daily, reduce the intravenous dose to 3 mg/ kg twice daily.
Ajuste de dosis Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con 4 mg/ kg dos veces al día, se reducirá la dosis por vía intravenosa a 3 mg/ kg dos veces al día.
Rifabutin or phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily, see sections 4.4 and 4.5.
Se puede administrar rifabutina o fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/ kg por vía intravenosa dos veces al día, ver secciones 4.4 y 4.5.
The duration of treatment with the intravenous formulation should be no longer than 6 months (see section 5.3).
La duración del tratamiento con la presentación intravenosa no debe ser superior a 6 meses (ver sección 5.3).
Use in patients with renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (creatinine clearance < 50 ml/ min), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Utilización en pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/ min), se produce acumulación del excipiente de la forma intravenosa, SBECD.
Oral voriconazole should be administered to these patients, unless an assessment of the risk benefit to the patient justifies the use of intravenous voriconazole.
Se deberá administrar voriconazol por vía oral a estos pacientes, a menos que una valoración del riesgo-beneficio en estos pacientes justifique el uso de voriconazol por vía intravenosa.
Serum creatinine levels should be closely monitored in these patients and, if increases occur, consideration should be given to changing to oral voriconazole therapy (see section 5.2).
Los niveles de creatinina sérica deberán ser cuidadosamente monitorizados en estos pacientes y, si se incrementaran, se deberá considerar el cambio al tratamiento con voriconazol por vía oral (ver sección 5.2).
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
El excipiente de la forma intravenosa, SBECD, es hemodializado con un aclaramiento de 55 ml/ min.
43 Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
Utilización en pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático agudo, manifestado por un aumento de los valores de las pruebas de función hepática (ALAT, ASAT) (si bien, se recomienda una
It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con VFEND (ver sección 5.2).
Patients with severe hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver sección 4.8).
Use in children VFEND is not recommended for use in children below 2 years due to insufficient data on safety and efficacy (see also sections 4.8 and 5.1).
Utilización en niños VFEND no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años debido a que los datos sobre seguridad y eficacia son insuficientes.
Intravenous*
Vía Intravenosa*
Oral**
Vía Oral**
No oral or intraveneous loading dose is recommended
No se recomienda dosis de carga ni
If paediatric patients are unable to tolerate an intravenous dose of 7 mg/ kg twice daily, a dose reduction from 7 mg/ kg to 4 mg/ kg twice daily may be considered based on the population pharmacokinetic analysis and previous clinical experience.
Si los pacientes pediátricos no toleran una dosis intravenosa de 7 mg/ kg dos veces al día, puede considerarse una reducción de dosis de 7 mg/ kg a 4 mg/ kg dos veces al día en base al análisis farmacocinético poblacional y a la experiencia clínica previa.
This provides equivalent exposure to 3 mg/ kg twice daily in adults (see section 4.2 use in adults).
Esto origina una exposición equivalente a la de 3 mg/ kg dos veces al día en adultos (ver secciones 4.8 y 5.2).
44 Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
Está contraindicada la administración concomitante de VFEND con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).
Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
48 Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated, since voriconazole is likely to increase plasma concentrations of sirolimus significantly (see section 4.5).
Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver la sección 4.5).
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to four times the usual daily dose.
Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QT del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta cuatro veces la dosis diaria habitual.
Infusion-related reactions:
Reacciones relacionadas con la perfusión:
Infusion-related reactions, predominantly flushing and nausea, have been observed during administration of the intravenous formulation of voriconazole.
Se han observado reacciones relacionadas con la perfusión, principalmente enrojecimiento facial y náuseas, durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol.
Depending on the severity of symptoms, consideration should be given to stopping treatment (see section 4.8).
En función de la gravedad de los síntomas, debe considerarse la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).
Patients at the beginning of therapy with voriconazole and patients who develop abnormal liver function tests during VFEND therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
Los pacientes al comienzo del tratamiento con voriconazol y los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con VFEND deben ser controlados rutinariamente por si se produjeraun daño hepático más grave.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
El control del paciente debe incluir una evaluación analítica de la función hepática (especialmente, pruebas de la función hepática y bilirrubina).
Monitoring of hepatic function should be carried out in both children and adults.
49 La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en adultos como en niños.
45 Renal adverse events:
Acontecimientos adversos renales:
Patient being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otras medicaciones nefrotóxicas y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).
Monitoring of renal function:
Monitorización de la función renal:
This should include laboratory evaluation, particularly serum creatinine.
Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo quedebe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.
Rifabutin (CYP450 inducer):
Rifabutina (potente inductor del CYP450):
Dose reduction of methadone may be needed (see section 4.5).
Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver sección 4.5)
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner when alfentanyl is coadministered with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary.
Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, puede ser necesario un período más largo de monitorización de la función respiratoria.
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
50 Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/ riesgo justifique el uso de voriconazol (ver sección 4.5; para dosis más altas ver sección 4.3).
This should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
Los comprimidos de VFEND contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa- galactosa.
46 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos.
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir (400 mg and 100 mg) was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
Se estudió el efecto de la administración concomitante de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) con una dosis alta (400 mg) y otra baja (100 mg) de ritonavir oral en dos estudios diferentes en voluntarios sanos.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
La dosis alta de ritonavir (400 mg dos veces al día) disminuyó la Cmax en estado estacionario y el AUCτ de voriconazol oral en una media del 66% y 82%, mientras que la dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) disminuyó la Cmax y el AUCτ en una media del 24% y el 39% respectivamente.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
La administración de voriconazol no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax media ni sobre el AUCτ de ritonavir en el estudio con la dosis alta, aunque se observó una disminución menor en la Cmax en estado estacionario y el AUCτ de ritonavir con una media del 25% y del 13% respectivamente en el estudio de interacciones con la dosis baja de ritonavir.