qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Furthermore, AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) due to the effect on metformin pharmacokinetics (see section 4.5).
Además, AVANDAMET debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal (por ejemplo cimetidina) debido al efecto que pueden causar en la farmacocinética de la metformina (ver sección 4.5).
Glycaemic control should be monitored closely.
El control de la glucemia debe monitorizarse rigurosamente.
AVANDAMET dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered.
Se debe considerar el ajuste de la dosis de AVANDAMET de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes.
All patients should continue their diet with regular distribution of carbohydrate intake during the day.
Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día.
Overweight patients should continue their energy-restricted diet.
Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta restrictiva en calorías.
The usual laboratory tests for diabetes monitoring should be performed regularly.
Deben realizarse regularmente las pruebas de laboratorio usuales para el control de la diabetes.
AVANDAMET tablets contain lactose and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
There have been no formal interaction studies for AVANDAMET, however the concomitant use of the active substances in patients in clinical studies and in widespread clinical use has not resulted in any unexpected interactions.
No se han realizado estudios de interacciones con AVANDAMET, sin embargo, en ensayos clínicos y en el uso clínico generalizado la administración concomitante de sus principios activos en pacientes no ha dado lugar a ninguna interacción inesperada.
The following statements reflect the information available on the individual active substances (rosiglitazone and metformin).
A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos individuales (rosiglitazona y metformina).
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of AVANDAMET (see section 4.4).
Hay mayor riesgo de acidosis láctica en intoxicación alcohólica aguda (particularmente en situación de ayunas, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina (ver sección 4.4).
Avoid consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol.
Debe evitarse el consumo de alcohol y los medicamentos que lo contengan.
Cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Los medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal (por ejemplo cimetidina) pueden interaccionar con metformina al competir por sistemas de transporte tubular renal comunes.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
6 cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, incrementaba la exposición sistémica a metformina (AUC) en un 50% y Cmax en un 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered (see section 4.4).
Por ello, cuando se coadministren medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal se deberá considerar una estrecha monitorización del control de la glucemia, ajustes de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with CYP2C9 as only a minor pathway.
Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente por el CYP2C8, mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.
Co-administration of rosiglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of CYP2C8) resulted in a twofold increase in rosiglitazone plasma concentrations.
La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) produjo un incremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona.
Close monitoring of glycaemic control should be considered (see section 4.4).
Debe considerarse una rigurosa monitorización del control de la glucemia (ver sección 4.4).
6 Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) produjo una reducción del 66% de las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona.
It cannot be excluded that other inducers (e. g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’ s wort) may also affect rosiglitazone exposure.
No puede descartarse que otros inductores (por ejemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) también puedan afectar a la exposición a la rosiglitazona.
Concomitant administration of rosiglitazone with the oral antihyperglycaemic agents glibenclamide and acarbose did not result in any clinically relevant pharmacokinetic interactions.
La administración concomitante de rosiglitazona con antidiabéticos orales como glibenclamida y acarbosa no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.
No clinically relevant interactions with digoxin, the CYP2C9 substrate warfarin, the CYP3A4 substrates nifedipine, ethinylestradiol or norethindrone were observed after co-administration with rosiglitazone.
No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato del CYP2C9), ni con nifedipino, etinilestradiol o noretindrona (sustratos del CYP3A4) después de la administración con rosiglitazona.
Intravascular administration of iodinated contrast agents may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede producir insuficiencia renal, con la consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Debe interrumpirse el tratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba radiológica y no reanudar el tratamiento hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y haya resultado normal.
Combination requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Combinaciones que requieren precauciones de uso Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y tópica), los agonistas β -2 y los diuréticos tienen una actividad hiperglucémica intrínseca.
For AVANDAMET no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
No hay datos preclínicos ni clínicos disponibles de la exposición a AVANDAMET durante el embarazo o la lactancia.
Rosiglitazone has been reported to cross the human placenta and to be detectable in foetal tissues.
Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales.
There are no adequate data from the use of rosiglitazone in pregnant women.
No existen datos adecuados sobre la utilización de rosiglitazona en mujeres embarazadas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
En estudios en animales se ha observado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Therefore, AVANDAMET should not be used during pregnancy.
7 Por lo tanto, no se debe utilizar AVANDAMET durante el embarazo.
If a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, treatment with AVANDAMET should be discontinued unless the expected benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Si una paciente desea quedarse embarazada o se confirma el embarazo, el tratamiento con AVANDAMET debe interrumpirse a menos que el beneficio esperado en la madre supere al riesgo potencial para el feto.
Both rosiglitazone and metformin have been detected in the milk of experimental animals.
Se han detectado rosiglitazona y metformina en la leche de animales de experimentación.
It is not known whether breast-feeding will lead to exposure of the infant to the medicinal product.
No se sabe con certeza si el lactante estará expuesto al fármaco durante el período de lactancia..
AVANDAMET must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Por tanto, no se debe utilizar AVANDAMET en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).
AVANDAMET has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de AVANDAMET sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Adverse reactions are presented below for each of the component parts of AVANDAMET.
A continuación se presentan las reacciones adversas para cada uno de los componentes de AVANDAMET.
An adverse reaction is only presented for the fixed dose combination if it has not been seen in one of the component parts of AVANDAMET or if it occurred at a higher frequency than that listed for a component part.
Una reacción adversa se corresponde únicamente con la combinación a dosis fija si no se ha descrito para alguno de los componentes de AVANDAMET o si ocurrió a una frecuencia mayor que la citada para alguno de los componentes.
7 Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
A continuación se presentan las reacciones adversas para cada tratamiento clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) y muy raras (< 1/ 10.000 incluyendo notificaciones aisladas).
Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and metformin is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two medicinal products.
Los datos de estudios doble ciego confirman que el perfil de seguridad de rosiglitazona y metformina en uso concomitante es equivalente a la suma de los perfiles de reacciones adversas de los dos medicamentos.
Data with AVANDAMET is also consistent with this combined adverse reaction profile.
Los datos disponibles con AVANDAMET coinciden con este perfil combinado de reacciones adversas.
Clinical trial data (addition of insulin to established AVANDAMET therapy) In a single study (n=322) where insulin was added to patients established on AVANDAMET, no new adverse events were observed in excess of those already defined for either AVANDAMET or rosiglitazone combination therapies.
Datos de ensayos clínicos (insulina añadida a un tratamiento establecido con AVANDAMET) En un único estudio (n=322) en el que se añadió insulina a pacientes en tratamiento con AVANDAMET, no se han observado acontecimientos adversos nuevos significativos respecto de los que ya se han definido para AVANDAMET o para los tratamientos en combinación con rosiglitazona.
However, the risk of both fluid related adverse events and hypoglycaemia are increased when AVANDAMET is used in combination with insulin.
Sin embargo, cuando AVANDAMET se usa en combinación con insulina, aumenta el riesgo de sufrir acontecimientos adversos relacionados con la retención de líquidos o hipoglucemia.
Within each system organ class, adverse reactions are presented in the table by decreasing frequency for the rosiglitazone monotherapy treatment regimen.
Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan por frecuencia decreciente para el tratamiento en
8 Table 1.
8 monoterapia con rosiglitazona.
The frequency of adverse reactions identified from clinical trial data with rosiglitazone
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Adverse reaction
Tabla 1.
Frequency of adverse reaction by treatment regimen Rosiglitazone Rosiglitazone with Rosiglitazone with monotherapy metformin metformin and sulphonylurea
Frecuencia de la reacción adversa según el tratamiento Rosiglitazona en Rosiglitazona con Rosiglitazona con monoterapia metformina metformina y sulfonilurea
Blood and the lymphatic system disorders anaemia granulocytopaenia
Trastornos de la sangre anemia granulocitopenia
Common Common
y del sistema linfático Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes
Metabolism and nutrition disorders hypercholesterolaemia1 hypertriglyceridaemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición hipercolesterolemia1 hipertrigliceridemia
hyperlipaemia weight increase increased appetite
hiperlipidemia aumento de peso aumento de apetito
Nervous system disorders dizziness* headache*
Trastornos del sistema nervioso mareos* dolor de cabeza*
cardiac failure2
insuficiencia cardiaca2
Gastrointestinal disorders constipation
Trastornos gastrointestinales estreñimiento
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4 myalgia*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo fracturas óseas4 mialgia*
*The frequency category for the background incidence of these events, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placebo en los ensayos clínicos es “ frecuentes”.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy, dual or triple oral therapy).
1 Se observó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona (monoterapia, doble o triple terapia oral).
HDLc was unchanged or improved in long term studies.
El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a un incremento tanto del LDL-colesterol (LDLc) como del HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente de colesterol total: HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración.
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus sulphonylurea dual therapy.
La
The incidence of heart failure in combination with insulin (rosiglitazone added to established insulin therapy) was 2.4%, compared to insulin alone, 1.1%.
9 incidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapia establecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola.
In a placebo-controlled one-year trial in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, worsening or possible worsening of heart failure occurred in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
Un ensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clase I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un 3,5% de los pacientes del grupo placebo.
9 3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
3 En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, la incidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en los regímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona, (1,99%), frente a los que incluían los grupos combinados de comparador activo y placebo, (1,51%) [razón de riesgos (hazard ratio) 1.31 (intervalo de confianza 95% 1,01-1,70)].
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
En un estudio observacional amplio en el que los pacientes estaban distribuidos equilibradamente a nivel basal, la incidencia de la variable compuesta infarto de miocardio y revascularización coronaria fue de 17,46 eventos por cada 1.000 personas/ año, para los tratamientos que incluían rosiglitazona y de 17,57 eventos por cada 1.000 personas/ año, para otros medicamentos antidiabéticos [razón de riesgos (hazard ratio) 0,93 (intervalo de confianza 95% 0,80-1,10)].
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 En un ensayo aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primer año de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes por cada 100 paciente/ años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente/ años) o gliburida/ glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 paciente/ años).
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de aumento de ALT por encima de tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menor que con comparadores activos (0,5% metformina/ sulfonilureas).
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
Datos post-comercialización Además de las reacciones adversas identificadas en los los ensayos clínicos, la tabla 2 recoge las reacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona.
hepatic dysfunction, primarily evidenced by elevated hepatic enzymes5
alteración hepatocelular, evidenciada principalmente por la elevación de las enzimas hepáticas5
angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico) angioedema reacciones de la piel (por ejemplo urticaria, prurito y exantema) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
Se han notificado casos raros de aumento de enzimas hepáticas y alteraciónhepatocelular.
In very rare cases, a fatal outcome has been reported.
Se ha notificado casos muy raros con un desenlace fatal.
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización
Table 3 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
La tabla 3 recoge las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
Las categorías de frecuencia están basadas en la información disponible en la Ficha Técnica de metformina, disponible en la UE.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para metformina en los datos de los ensayos clínicos y en los datos post-comercialización
gastrointestinal symptoms6
síntomas gastrointestinales6
Metabolism and nutrition disorders lactic acidosis vitamin B12 deficiency7
Trastornos del metabolismo y de la nutrición acidosis láctica deficiencia de vitamina B127
metallic taste
sabor metálico
Hepatobiliary disorders liver function disorders Hepatitis
Trastornos hepatobiliares trastornos de la función hepática hepatitis
Skin and subcutaneous disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
urticaria erythema pruritis 6
urticaria eritema prurito 6
Very rare Very rare Very rare
Muy raras Muy raras Muy raras
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Síntomas gastrointestinales tales como, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito ocurren más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.
7 Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g. megaloblastic anaemia).
7 El tratamiento de larga duración con metformina se ha asociado con una disminución de la absorción de la vitamina B12 lo cual puede provocar muy raramente una deficiencia de vitamina B12 con significación clínica (anemia megaloblástica).
No data are available with regard to overdose of AVANDAMET.
No hay datos disponibles sobre la sobredosis de AVANDAMET.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Durante los ensayos clínicos con voluntarios se administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que fueron bien toleradas.
A large overdose of metformin (or coexisting risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Una sobredosis alta de metformina (o existiendo riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosis láctica, la cual se considera una emergencia médica y debe tratarse en un hospital.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment is initiated as dictated by the patient's clinical status.
En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte adecuado de acuerdo con el estado clínico del enfermo.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis, however rosiglitazone is highly protein bound and is not cleared by haemodialysis.
El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis, sin embargo, la rosiglitazona se une en una alta proporción a proteínas y no se elimina por hemodiálisis.
Combinations of oral blood glucose lowering medicinal products, ATC code:
Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, Código ATC:
AVANDAMET combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
12 AVANDAMET combina dos agentes antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios mejorando el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona, perteneciente a la clase de las tiazolidindionas e hidrocloruro de metformina, perteneciente a la clase biguanida.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production.
Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las biguanidas actúan disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazona Rosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase tiazolidindiona.
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
Rosiglitazona no estimuló la secreción pancreática de insulina ni indujo hipoglucemia en ratas o ratones.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
En los ensayos clínicos, el efecto terapéutico hipoglucemiante observado con rosiglitazona es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Rosiglitazona se asoció con aumento de peso.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
En estudio mecanísticos, se observó que el incremento de peso se debió principalmente a un aumento de la grasa subcutánea con disminución de la grasa visceral e intrahepática.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone in combination with metformin reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
De acuerdo con el mecanismo de acción, rosiglitazona en combinación con metformina redujo la resistencia a la insulina y mejoró la función de las células ß pancreáticas.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, combination therapy of rosiglitazone with metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
Como consecuencia de sus mecanismos de acción diferentes pero complementarios, el tratamiento combinado de rosiglitazona con metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily in dual oral therapy with metformin produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
En estudios con una duración máxima de 3 años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día en doble terapia oral con metformina produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c).
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control of rosiglitazone have not been demonstrated.
No han finalizado los estudios con rosiglitazona sobre eventos clínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mejoría del control glucémico.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
En un ensayo comparativo a largo plazo, la reducción de HbA1c a los 18 meses del tratamiento con rosiglitazona en doble terapia oral con metformina no fue inferior al tratamiento con la combinación de sulfonilurea y metformina.
An active controlled clinical trial (rosiglitazone up to 8 mg daily or metformin up to 2,000 mg daily) of 24 weeks duration was performed in 197 children (10-17 years of age) with type 2 diabetes.
Se ha realizado un ensayo clínico controlado con un comparador activo (hasta 8 mg diarios de rosiglitazona o hasta 2.000 mg diarios de metformina) de 24 semanas de duración en 197 niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2.
Improvement in HbA1c from baseline achieved statistical significance only in the metformin group.
Se observó una mejora estadísticamente significativa de los niveles basales de HbA1c sólo en el grupo tratado con metformina.
Rosiglitazone failed to demonstrate non-inferiority to metformin.
Rosiglitazona fracasó en demostrar no-inferioridad frente a metformina.
Following rosiglitazone treatment, there were no new safety concerns noted in children compared to adult patients with type 2 diabetes mellitus.
Tras el tratamiento con rosiglitazona no se observó ningún nuevo problema de seguridad en niños y adolescentes en comparación con pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2.
No long-term efficacy and safety data are available in paediatric patients.
No se dispone de datos de eficacia y seguridad a largo plazo en pacientes pediátricos.
12 There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone in combination with metformin.
13 No han finalizado los ensayos que evalúan los resultados cardiovasculares a largo plazo en pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con metformina.
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformina Metformina es una biguanida con efectos antidiabéticos, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial.
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis,
- reducción de la producción de glucosa hepática por inhibición de la gluconeogénesis y
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la toma y
utilisation,
utilización de glucosa periférica
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
El ensayo aleatorizado prospectivo (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
El análisis de los resultados para pacientes con sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta como tratamiento único, mostró:
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
diabetes en el grupo metformina (29,8 acontecimientos/ 1.000 pacientes año) frente a la dieta como único tratamiento (43,3 acontecimientos/ 1.000 pacientes año), p=0,0023, y frente a los grupos de monoterapia de sulfonilurea combinada e insulina (40,1 acontecimientos/ 1.000 pacientes/ año), p=0,0034
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con la diabetes:
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
metformina 7,5 acontecimientos/ 1.000 pacientes año, sólo dieta 12,7 acontecimientos/ 1.000 pacientes año, p=0,017
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
acontecimientos/ 1.000 pacientes año frente a sólo dieta 20,6 acontecimientos/ 1.000 pacientes año (p=0,011), y frente a los grupos de monoterapia de sulfonilurea combinada e insulina 18,9 acontecimientos/ 1.000 pacientes año (p=0,021)
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years (p=0.01).
acontecimientos/ 1.000 pacientes año, sólo dieta 18 acontecimientos/ 1.000 pacientes año (p=0,01).
AVANDAMET Absorption No statistically significant difference was observed between the absorption characteristics of rosiglitazone and metformin from the AVANDAMET tablet and those obtained from rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride tablets, respectively.
AVANDAMET Absorción No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las características de absorción de rosiglitazona y metformina de los comprimidos de AVANDAMET, y las obtenidas de los comprimidos de maleato de rosiglitazona y de los comprimidos de hidrocloruro de metformina, respectivamente.
Food had no effect on the AUC of rosiglitazone or metformin when AVANDAMET was administered to healthy volunteers.
La ingesta de alimentos no afectó al AUC de rosiglitazona ni de metformina cuando se administra AVANDAMET a voluntarios sanos.
In the fed state, Cmax was lower (22% rosiglitazone and 15% metformin) and tmax delayed (by approximately 1.5 h rosiglitazone and 0.5 h metformin).
Con la administración de alimento, el valor de Cmax fue más bajo (22% rosiglitazona y 15% metformina) y hubo retraso en el valor de tmax (aproximadamente 1,5 h rosiglitazona y 0,5 h metformina).
This food-effect is not considered clinically significant.
Este efecto de la ingesta de alimentos no se considera clínicamente significativo.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of AVANDAMET.
14 A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de AVANDAMET.
13 Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Rosiglitazona Absorción La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
Cuando se administra rosiglitazona con alimentos, no se altera la exposición global (AUC), pero disminuye ligeramente la Cmax (aproximadamente 20-28%) y se retrasa el tmax (aproximadamente 1,75 h) en relación con la administración en ayunas.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribución En voluntarios sanos, el volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 l.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Sin embargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni en situaciones especiales ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayos clínicos de fase III incluyeron un número considerable de personas de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8 con una contribución menor del CYP2C9.
Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó 4A del citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interacciones significativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone between males and females.
Poblaciones especiales Sexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtieron diferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona entre ambos sexos.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
15 Personas de edad avanzada: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se apreció que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona.
Population pharmacokinetic analysis including 96 paediatric patients aged 10 to 18 years and weighing 35 to 178 kg suggested similar mean CL/ F in children and adults.
Niños y adolescentes: en el análisis farmacocinético poblacional que incluía a 96 pacientes pediátricos de 10 a 18 años y peso entre 35 y 178 kg se estimó un valor medio del aclaramiento aparente (CL/ F) similar en niños y adultos.
Individual CL/ F in the paediatric population was in the same range as individual adult data.
El CL/ F individual en la población pediátrica se encontraba dentro del mismo intervalo que los valores individuales en adultos.
CL/ F seemed to be independent of age, but increased with weight in the paediatric population.
El CL/ F aparentemente era independiente de la edad, pero aumentó con el peso en la población pediátrica.
In cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Insuficiencia hepática: en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child- Pugh), los valores de la Cmax libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosiglitazona en los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Metformina Absorción Tras la administración oral de una dosis de metformina, el valor de tmax es 2,5 h.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
A las dosis usuales de metformina y en las pautas de dosificación, las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio se alcanzan entre las 24-48 h y son generalmente menores a 1 μ g/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmax) no excedieron de 4 μ g/ ml, incluso a las dosis máximas.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
La ingesta de alimentos disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorción de metformina.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó que la concentración máxima plasmática fue un 40% menor, el AUC disminuyó un 25% y el tiempo de prolongación hasta la concentración plasmática máxima fue de 35 min.
Metformin partitions into erythrocytes.
La metformina se fragmenta en los eritrocitos.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
El máximo en sangre es menor que el máximo en plasma y se producen aproximadamente al mismo tiempo.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Los glóbulos rojos muy probablemente representen un compartimento secundario de distribución.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
La media del Vd se encuentra en el intervalo 63-276 l.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
Eliminación El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/ min, indicando que metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Tras la administración de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Cuando la función renal es insuficiente, el aclaramiento renal disminuye en proporción a la creatinina y por lo tanto se prolonga la vida media de eliminación, alcanzándose niveles incrementados de metformina en plasma.
No animal studies have been conducted with the combined products in AVANDAMET.
No se han realizado estudios en animales con AVANDAMET.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or metformin individually.
Los datos siguientes son resultados de los estudios realizados con rosiglitazona o metformina individualmente.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
16 Rosiglitazona Los efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínico fueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetros de los glóbulos rojos y un aumento en el peso del corazón.
In reproductive toxicity studies, administration of rosiglitazone to rats during mid-late gestation was associated with foetal death and retarded foetal development.
En estudios de toxicidad para la reproducción, la administración de rosiglitazona a ratas durante la fase intermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto.
However, rosiglitazone promoted differentiation and reversal of mutagenic
Sin embargo, rosiglitazona promovió la diferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon.
Metformin Non-clinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Metformina Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción
Sodium starch glycollate Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Povidone (E1201) Magnesium stearate.
Carboximetilalmidón sódico Hipromelosa (E464) Celulosa microcristalina (E460) Lactosa monohidrato Povidona (E1201) Estearato de magnesio.
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol Iron oxide yellow (E172).
Hipromelosa (E464) Dióxido de titanio (E171) Macrogol Óxido de hierro amarillo (E172).
Opaque blisters (PVC/ PVdC/ aluminium).
Blisters opacos (PVC/ PVdC/ aluminio).
Packs of 28, 56, 112, 336 (3x112) and 360 tablets.
Envases de 28, 56, 112, 336 (3x112) y 360 comprimidos.
EU/ 1/ 03/ 258/ 001-003 EU/ 1/ 03/ 258/ 015 EU/ 1/ 03/ 258/ 019
EU/ 1/ 03/ 258/ 001-003 EU/ 1/ 03/ 258/ 015 EU/ 1/ 03/ 258/ 019
20 October 2003 Date of latest renewal:
20 octubre 2003 Fecha de la última renovación:
20 October 2008
20 octubre 2008
AVANDAMET 2 mg/ 500 mg film-coated tablets
AVANDAMET 2 mg/ 500 mg comprimidos recubiertos con película.
Each tablet contains 2 mg of rosiglitazone (as rosiglitazone maleate) and 500 mg of metformin hydrochloride (corresponding to metformin free base 390 mg).
Cada comprimido contiene 2 mg de rosiglitazona (como maleato de rosiglitazona) y 500 mg de hidrocloruro de metformina (corresponden a 390 mg de metformina en forma de base libre).
Each tablet contains lactose (approximately 11 mg)
Cada comprimido contiene lactosa (aproximadamente 11 mg)
Pale pink film-coated tablets marked "gsk" on one side and "2/ 500" on the other.
Comprimidos recubiertos con película de color rosa pálido que llevan la inscripción “ gsk” en una cara y “ 2/ 500” en la otra.
Where appropriate, AVANDAMET may be used to substitute concomitant rosiglitazone and metformin in existing dual or triple oral therapy to simplify treatment.
Cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá administrase para sustituir el uso concomitante de rosiglitazona y metformina en doble y triple terapias orales para simplificar el tratamiento.
Patients with renal impairment AVANDAMET should not be used in patients with renal failure or renal dysfunction e. g. serum creatinine levels > 135 μ mol/ l in males and > 110 μ mol/ l in females and/ or creatinine clearance < 70 ml/ min (see sections 4.3 and 4.4).
AVANDAMET no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia o alteración renal, por ejemplo con niveles séricos de creatinina > 135 μ mol/ l en varones, y > 110 μ mol/ l en mujeres y/ o con un aclaramiento de creatinina < 70 ml/ min (ver secciones.4.3 y 4.4).
- hypersensitivity to rosiglitazone, metformin hydrochloride or to any of the excipients
- hipersensibilidad a rosiglitazona, a hidrocloruro de metformina o a alguno de los excipientes.
Reported cases of lactic acidosis in patients on metformin have occurred primarily in diabetic patients with significant renal failure.
Los casos notificados de acidosis láctica en pacientes que estaban tomando metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by also assessing other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis,
La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación de ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia.
All patients, particularly those receiving concurrent insulin but also sulphonylurea therapy, those at risk for heart failure, and those with reduced cardiac reserve, should be monitored for signs and symptoms of adverse reactions relating to fluid retention, including weight gain and heart failure.
Deben controlarse los signos y síntomas de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y la insuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia en combinación bien con insulina o con sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos con reserva cardiaca reducida..
Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
21 Isquemia miocárdica Los datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con un aumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8).
20 Acute Coronary Syndrome (ACS) Patients experiencing an ACS have not been studied in rosiglitazone controlled clinical trials.
Síndrome Coronario Agudo (SCA) Los pacientes con SCA no se han estudiado en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.
Surgery As AVANDAMET contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not usually be resumed earlier than 48 hours afterwards.
22 Puesto que AVANDAMET contiene hidrocloruro de metformina, debe interrumpirse el tratamiento 48 horas antes de la intervención quirúrgica programada con anestesia general y habitualmente, no debe reanudarse el tratamiento antes de 48 horas después de la intervención.