qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The majority of rashes were of mild to moderate severity.
La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada.
Patients have rarely developed serious cutaneous reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme during treatment with VFEND.
Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con VFEND, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con VFEND si las lesiones progresan.
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (ver también sección 4.4).
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
Pruebas de función hepática En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,4% (200/ 1493) en los sujetos tratados con voriconazol.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/ o dosis.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following dose adjustment, including discontinuation of therapy.
En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, habiendo sido necesaria en algunos casos la suspensión del tratamiento.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave, incluyendoictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).
Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
Uso pediátrico Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 245 pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad tratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (87 pacientes pediátricos) y en el marco de uso compasivo (158 pacientes pediátricos).
The adverse event profile of these 245 paediatric patients was similar to that in adults.
El perfil de reacciones adversas en estos 245 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos.
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1),
En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), rash (1) y papiledema (1).
There have been post-marketing reports of pancreatitis in paediatric patients.
Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientespediátricos.
4.9 Overdose
15 4.9 Sobredosis
In clinical trials there were 3 cases of accidental overdose.
En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental.
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la recomendada.
A single adverse event of photophobia of 10 minutes duration was reported.
Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.
There is no known antidote to voriconazole.
No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole from the body.
En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.
Mechanism of action In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents.
Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium, de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes.
Its mode of action is inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14α -sterol demethylation, an essential step in ergosterol biosynthesis.
Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la 14-α -esterol desmetilación dependiente del citocromo P450, una etapa esencial en la biosíntesis fúngica del ergosterol.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
En estudios en animales existe una correlación entre los valores de concentración mínima inhibitoria y la eficacia frente a micosis experimentales.
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
Por el contrario, en los estudios clínicos, no parece existir correlación entre los valores de la concentración mínima inhibitoria y la evolución clínica.
Furthermore, there does not appear to be a correlation between plasma levels and clinical outcome.
Tampoco parece existir una correlación entre los niveles plasmáticos y la evolución clínica.
This is typical of azole antimycotics.
Este hecho es característico de los antimicóticos azólicos.
Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
Other treated fungal infections (with often partial or complete response) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Otras infecciones micóticas tratadas (con respuesta a menudo parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 microgramos/ ml.
15 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico:
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Curvularia spp. y Sporothrix spp.
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
16 Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal.
Therapy may be instituted before the results of the cultures and other laboratory studies are known; however, once these results become available, anti-infective therapy should be adjusted accordingly.
Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
Se han identificado en aislados clínicos cepas con sensibilidad reducida a voriconazol.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
Sin embargo, las concentraciones mínimas inhibitorias elevadas no siempre se correlacionaban con el fracaso clínico, observándose éxito clínico en pacientes infectados con microorganismos resistentes a otros azoles.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
La correlación entre la actividad in vitro y el resultado clínico es difícil, debido a la complejidad de los pacientes estudiados en los ensayos clínicos; no se han establecido todavía los puntos de corte para el voriconazol.
Clinical Experience Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.
Aspergillus infections – efficacy in aspergillosis patients with poor prognosis Voriconazole has in vitro fungicidal activity against Aspergillus spp.
Infecciones por Aspergillus – eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp.
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/ broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el fármaco comparador.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).
The studies included cerebral, sinus, pulmonary and disseminated aspergillosis in patients with bone marrow and solid organ transplants, haematological malignancies, cancer and AIDS.
Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidaemia in non-neutropenic patients The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
370 pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
9 sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnósticomicológico confirmado de infección en tejidos profundos.
Patients with renal failure were excluded from this study.
Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal.
The median treatment duration was 15 days in both treatment arms.
La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/ mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos a las 12 semanas tras la finalización del tratamiento (EOT).
Patients who did not have an assessment 12 weeks after EOT were counted as failures.
Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos.
In this analysis a successful response was seen in 41% of patients in both treatment arms.
En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
17 La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:
16 Timepoint _
Tiempo de evaluación
Amphotericin B → fluconazole (N=122)
Anfotericina B fluconazol (N=122)
EOT 2 weeks after EOT
EOT 2 semanas después del EOT 6 semanas después del EOT 12 semanas después del EOT
178 (72%) 125 (50%)
178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 105 (42%)
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
Infecciones refractarias graves por Candida El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz.
Successful response was seen in 24 patients (15 complete, 9 partial responses).
Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales).
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/ 3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/ 8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial).
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
Infecciones por Scedosporium y Fusarium Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans.
In addition, a successful response was seen in 1 of 3 patients with infections caused by more than one organism including Scedosporium spp.
Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en dos de ellos el resultado fue favorable.
The majority of patients receiving voriconazole treatment of the above mentioned rare infections were intolerant of, or refractory to, prior antifungal therapy.
La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Duración del tratamiento En los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Experiencia en pacientes pediátricos 61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
La mayoría (57/ 61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
En los ensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo.
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
Las enfermedades subyacentes de estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes).
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
La infección fúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/ 61; 70%).
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
18 Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QT Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTc desde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol.
No 17 subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc ≥ 60 mseg desde el nivel basal.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica.
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Características farmacocinéticas generales La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.
The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism.
La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo.
Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose.
Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales.
It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg twice daily to 300 mg twice daily leads to a 2.5-fold increase in exposure (AUCτ).
Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUCτ).
When the recommended intravenous or oral loading dose regimens are administered, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing.
Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el día 6 en la mayoría de los sujetos.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
Absorción Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración.
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUCτ se reducen en un 34% y 24%, respectivamente.
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.
Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 l/ kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Distribución Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6l/ kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos.
Plasma protein binding is estimated to be 58%.
Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Metabolismo Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.
In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole.
Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol.
This enzyme exhibits genetic polymorphism.
Esta enzima muestra un polimorfismo genético.
For example, 15-20% of Asian populations may be expected to be poor metabolisers.
Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de la población asiática sean metabolizadores lentos.
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Los
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
19 sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole.
Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.
Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Excreción Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity
Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples.
The majority (> 94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing.
La mayor parte (> 94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral).
Because of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life is not useful in the prediction of the accumulation or elimination of voriconazole.
Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
Relación farmacocinética-farmacodinámica En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2425 ng/ ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ ml) y 3742 ng/ ml (rango intercuartil 2027 a 6302 ng/ ml), respectivamente.
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
En los ensayos terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión.
Pharmacokinetics in special patient groups Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sexo En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCτ en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años).
In the same study, no significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (≥ 65 years).
En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y el AUCτ entre los varones ancianos sanos y las mujeres ancianas sanas (≥ 65 años).
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo.
The safety profile and plasma concentrations observed in male and female patients were similar.
El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares.
Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary.
Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Ancianos En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCτ de varones ancianos sanos (≥ 65 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años).
No significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly females (≥ 65 years) and healthy young females (18- 45 years).
No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCτ entre las mujeres ancianas sanas (≥ 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad.
A relationship between plasma concentrations and age was observed.
Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad.
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y ancianos fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los ancianos (ver sección 4.2).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
Niños La dosis oral recomendada en niños se basa en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 47 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a < 12 años de edad que fueron
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
Una comparación entre los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y adulta indicó que para obtener exposiciones comparables a las obtenidas en adultos tras la administración de la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día, se requieren 200 mg de suspensión oral en pacientes pediátricos, independientemente del peso corporal.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent demonstrated in adults).
En pacientes pediátricos hay una tendencia general hacia la baja biodisponibilidad con los pesos corporales más bajos y hacia la alta biodisponibilidad con los pesos corporales más altos (acercándose a las cifras observadas en adultos).
Based on the population pharmacokinetic analysis, no dosage adjustment according to age or weight is warranted in patients aged 2 to < 12 years old at the 200 mg b. i. d. oral suspension dosing regimen.
En base al análisis farmacocinético poblacional, se garantiza que no se requiere ajuste de dosis en función de la edad o del peso en pacientes de 2 a < 12 años de edad en el régimen posológico de 200 mg b. i. d. de suspensión oral.
A loading dose is not indicated in paediatric patients.
No está indicada la dosis de carga en pacientes pediátricos.
Oral bioavailability may, however, be limited in paediatric patients with malabsorption and very low body weight for their age.
La biodisponibilidad oral podría, sin embargo, estar limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad.
19 Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Insuficiencia renal En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/ min) a grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/ min), la insuficiencia renal no influyó significativamente sobre la farmacocinética de voriconazol.
The plasma protein binding of voriconazole was similar in subjects with different degrees of renal impairment.
La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en los sujetos con distinto grado de alteración renal.
See dosing and monitoring recommendations under sections 4.2 and 4.4.
Para las recomendaciones de posología y monitorización, ver secciones 4.2 y 4.4.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Insuficiencia hepática Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal.
Protein binding of voriconazole was not affected by impaired hepatic function.
La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vió afectada por la insuficiencia hepática.
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUCτ fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al día.
No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C).
Repeated-dose toxicity studies with voriconazole indicated the liver to be the target organ.
Estudios toxicológicos con dosis-repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad.
Hepatotoxicity occurred at plasma exposures similar to those obtained at therapeutic doses in humans, in common with other antifungal agents.
La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos.
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos.
Conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity or carcinogenic potential did not reveal a special hazard for humans.
Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia, con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías.
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos.
Lactose Monohydrate Pregelatinised Starch Croscarmellose Sodium Povidone Magnesium Stearate
Lactosa monohidrato Almidón pregelatinizado Croscarmelosa de sodio Povidona Estearato de magnesio
Film-coat:
Cubierta pelicular del comprimido:
Hypromellose Titanium Dioxide (E171) Lactose Monohydrate Glycerol Triacetate
Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Lactosa monohidrato Triacetato de glicerol
20 6.3 Shelf life
6.3 Periodo de validez
HDPE tablet containers of 2, 30 and 100.
Frascos de HDPE de 2, 30 y 100 comprimidos.
Not all bottle sizes may be marketed.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
PVC / Aluminium blister in cartons of 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 and 100.
Blísters de PVC / aluminio en envases de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 y 100 comprimidos.
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido
EU/ 1/ 02/ 212/ 001-012
EU/ 1/ 02/ 212/ 001-012
21 March 2002 Date of last renewal:
21 de marzo de 2002
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europea. eu/.
VFEND 200 mg film-coated tablets
VFEND 200 mg comprimidos recubiertos con película
Excipient: lactose monohydrate 253.675 mg For a full list of excipients, see section 6.1.
Cada comprimido contiene 200 mg de voriconazol Excipientes: lactosa monohidrato 253,675 mg Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
White, capsule-shaped tablet, debossed “ Pfizer” on one side and “ VOR200” on the reverse.
Comprimidos de color blanco, con forma capsular, con la palabra “ Pfizer” grabada en una cara y “ VOR200” en la otra.
VFEND is also available as 50 mg film-coated tablets, 200 mg powder for solution for infusion and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND también se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 mg, de polvo para solución para perfusión 200 mg y de polvo para suspensión oral 40 mg/ ml.
22 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:
If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Ajuste de dosis Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral.
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.
A four hour haemodialysis session does not remove sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustement.
Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis.
23 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
25 Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con VFEND (ver sección 5.2).
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
Se ha asociadoVFEND con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial.
Patients with hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver la sección 4.8).
Intravenous*
Vía intravenosa*
7 mg/ kg twice daily
7
200 mg twice daily
mg/ kg dos veces al día 200 mg dos veces al día
Considering the assumed limited gastro-enteric transit time in paediatrics, the absorption of tablets may be different in paediatric compared to adult patients.
La absorción de los comprimidos podría ser diferente en la población pediátrica en comparación con los adultos debido a que el tiempo de tránsito gastrointestinal es más corto en la población pedíatrica.
Coadministration of the CYP3A4 substrates, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide or quinidine with VFEND is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.5).
Está contraindicada la administración concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con VFEND ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes (ver sección 4.5).