qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Los pacientes tratados con Kuvan deben continuar con una dieta restrictiva en fenilalanina y someterse a evaluación clínica regular (como monitorización de fenilalanina y tirosina en sangre, ingesta de nutrientes y desarrollo psicomotriz).
The tablets should be administered as a single daily dose with a meal, to increase the absorption, and at the same time each day preferably in the morning.
Los comprimidos deben administrarse en forma de dosis única diaria con una comida, para aumentar la absorción, y a la misma hora cada día preferiblemente por la mañana.
Patients should be advised not to swallow the desiccant capsule found in the bottle.
Debe advertirse a los pacientes que no deben ingerir la cápsula con desecante incluida en el frasco.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup of water and stirred until dissolved.
El número de comprimidos prescritos se colocarán en un vaso o taza de agua agitando hasta que se disuelvan.
It may take a few minutes for the tablets to dissolve.
Pueden necesitarse algunos minutos para que los comprimidos se disuelvan.
To make the tablets dissolve faster they can be crushed.
Para que se disuelvan antes los comprimidos pueden romperse.
Small particles may be visible in the solution and will not affect the effectiveness of the medicinal product.
Pueden observarse pequeñas partículas en la solución que no afectarán la eficacia del medicamento.
The solution should be drunk within 15 to 20 minutes.
La solución debe beberse en los 15 o 20 minutos siguientes a su preparación.
For doses below 100 mg, one tablet should be dissolved in 100 ml of water and the volume of solution corresponding to the prescribed dose administered.
Para dosis menores de 100 mg, se debe disolver un comprimido en 100 ml de agua y se administrará la cantidad de solución correspondiente a la dosis prescrita.
An accurate measuring device with suitable graduations should be used to ensure administration of the appropriate volume of solution.
Para asegurar la administración de la cantidad de solución apropiada, debe utilizarse un aparato medidor con la graduación adecuada
Adults
3 Adultos
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with 120 to 240 ml of water and stirred until dissolved.
Los comprimidos prescritos deben colocarse en un vaso o taza con 120 - 240 ml de agua y se agitará hasta su disolución.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with up to 120 ml of water and stirred until dissolved.
Los comprimidos prescritos se disolverán en un vaso o taza con hasta 120 ml de agua y se agitará hasta su disolución.
3 Dose adjustment
Ajustes de dosis
Treatment with Kuvan may decrease blood phenylalanine levels below the desired therapeutic level.
Es posible que el tratamiento con Kuvan reduzca los niveles plasmáticos de fenilalanina por debajo del nivel terapéutico deseado.
Adjustment of the sapropterin dose or modification of dietary phenylalanine intake may be required to achieve and maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Puede ser necesario ajustar la dosis de sapropterina o modificar la ingesta de fenilalanina con la dieta para alcanzar y mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina dentro del rango terapéutico deseado.
Blood phenylalanine and tyrosine levels should be tested, particularly in children, one to two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter, under the direction of the treating physician.
Se deben medir los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina, en especial en niños, una o dos semanas después de cada ajuste de dosis y monitorizarlos de forma frecuente desde entonces, bajo la supervisión del médico responsable del tratamiento.
If inadequate control of blood phenylalanine levels is observed during treatment with Kuvan, the patient ’ s adherence to the prescribed treatment, and diet, should be reviewed before considering an adjustment of the dose of Kuvan.
Si se observa un control inadecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina durante el tratamiento con Kuvan, se debe verificar el cumplimiento del tratamiento prescrito y de la dieta por parte del paciente antes de considerar la posibilidad de un ajuste de dosis de Kuvan.
Discontinuation of Kuvan treatment should be done only under the supervision of a physician.
La interrupción del tratamiento con Kuvan sólo debe efectuarse bajo la supervisión del médico.
More frequent monitoring may be required, as blood phenylalanine levels may increase.
Será necesaria una monitorización más frecuente debido al posible aumento de los niveles plasmáticos de fenilalanina.
Dietary modification may be necessary to maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Puede ser necesario modificar la ingesta de fenilalanina con la dieta para mantener los niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico deseado.
Kuvan has not been specifically studied in paediatric patients under 4 years of age (see section 5.1).
Kuvan no se ha estudiado específicamente en pacientes pediátricos menores de 4 años (ver sección 5.1.).
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
No se han establecido la seguridad y la eficacia de Kuvan en pacientes mayores de 65 años.
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
La prescripción de Kuvan a pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución.
Safety and efficacy of Kuvan in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.
No se han evaluado la seguridad y la eficacia de Kuvan en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Caution must be exercised when prescribing to such patients.
La prescripción a estos pacientes se debe realizar con precaución.
Sustained or recurrent dysfunction in the phenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phenylalanine (DOPA) metabolic pathway can result in deficient body protein and neurotransmitter synthesis.
La alteración mantenida o recurrente de la vía metabólica de la fenilalanina-tirosina-dihidroxi-L- fenilalanina (DOPA) puede producir una deficiencia en las proteínas corporales y en la síntesis de neurotransmisores.
Prolonged exposure to low blood phenylalanine and tyrosine levels during infancy has been associated with impaired neurodevelopmental outcome.
Una exposición prolongada a niveles bajos de fenilalanina y tirosina en la infancia se ha asociado a alteraciones en el desarrollo neurológico.
Active management of dietary phenylalanine and overall protein intake while taking Kuvan is required to ensure adequate control of blood phenylalanine and tyrosine levels and nutritional balance.
Durante el tratamiento con Kuvan, es necesario un control activo de la ingesta de fenilalanina y del total de proteínas para garantizar un control adecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina tirosina así como un equilibrio nutricional.
Consultation with a physician is recommended during illness as blood phenylalanine levels may increase.
4 Se recomienda consultar con el médico en caso de enfermedad puesto que los niveles plasmáticos de fenilalanina pueden aumentar.
There are limited data regarding the long-term use of Kuvan.
Los datos sobre el uso a largo plazo de Kuvan son limitados.
Caution is advised when sapropterin is used in patients with predisposition to convulsions.
Se recomienda precaución al usar sapropterina en pacientes con predisposición a convulsiones.
In clinical studies of patients with BH4 deficiency treated with a preparation of sapropterin, convulsions and exacerbation of convulsions was observed.
En ensayos clínicos con pacientes con deficiencia de BH4 tratados con un preparado de sapropterina, se observaron convulsiones y exacerbación de las convulsiones.
This was not observed in the clinical trials of Kuvan in patients with PKU.
Esto no se detectó en los ensayos clínicos de Kuvan en pacientes con PKU.
4 Sapropterin should be used with caution in patients who are receiving concomitant levodopa, as combined treatment with sapropterin may cause increased excitability and irritability.
Sapropterina se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben simultáneamente levodopa, puesto que el tratamiento combinado puede causar un aumento de la excitabilidad y la irritabilidad.
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
No se han establecido la seguridad y la eficacia de Kuvan en pacientes mayores de 65 años de edad.
Although concomitant administration of inhibitors of dihydrofolate reductase (e. g. methotrexate, trimethoprim) has not been studied, such medicinal products may interfere with BH4 metabolism.
Aunque no se han estudiado los efectos de la administración simultánea de inhibidores de la dihidrofolato reductasa (p. ej. metotrexato, trimetoprim), puede que estos medicamentos interfieran en el metabolismo de BH4.
Caution is recommended when using such agents while taking Kuvan.
Se recomienda precaución al usar estos medicamentos junto con Kuvan.
BH4 is a cofactor for nitric oxide synthetase.
La BH4 es un cofactor de la óxido nítrico sintetasa.
Caution is recommended during concomitant use of Kuvan with all agents that cause vasodilation, including those administered topically, by affecting nitric oxide (NO) metabolism or action including classical NO donors (e. g. glyceryl trinitrate (GTN), isosorbide dinitrate (ISDN), sodium nitroprusside (SNP), molsidomin), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors and minoxidil.
Gliceril trinitrato (GTN), isosorbida dinitrato (ISDN), nitroprúsido sódico (SNP), molsidomina), los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y el minoxidilo.
Caution should be exercised when prescribing Kuvan to patients receiving treatment with levodopa, as it may cause increased excitability and irritability.
La prescripción de Kuvan a pacientes en tratamiento con levodopa se debe realizar con precaución puesto que puede causar un aumento de la excitabilidad y la irritabilidad.
For Kuvan, no clinical data on exposed pregnancies are available.
No se dispone de datos clínicos sobre exposición a Kuvan durante el embarazo.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrio/ fetal, parto o desarrollo postnatal.
Maternal blood phenylalanine levels must be strictly controlled before and during pregnancy.
Se deben controlar estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el embarazo.
If maternal phenylalanine levels are not strictly controlled before and during pregnancy, this could be harmful to the mother and the foetus.
Si no se controlan estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el embarazo puede ser nocivo para la madre y el feto.
Physician-supervised restriction of dietary phenylalanine intake prior to and throughout pregnancy is the first choice of treatment in this patient group.
En este grupo de pacientes, el tratamiento de primera línea es la restricción de la ingesta de fenilalanina con la dieta, supervisada por el médico antes y durante todo el embarazo.
The use of Kuvan should be considered only if strict dietary management does not adequately reduce blood phenylalanine levels.
Se debe considerar el uso de Kuvan sólo si una dieta estricta no reduce satisfactoriamente los niveles plasmáticos de fenilalanina.
Caution must be exercised when prescribing to pregnant women.
La prescripción a mujeres embarazadas se debe realizar con precaución.
It is not known whether sapropterin or its metabolites are excreted in human breast milk.
5 No se sabe si la sapropterina o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Kuvan should not be used during breast-feeding.
No debe utilizarse Kuvan durante el periodo de lactancia.
Approximately 35% of the 579 patients who received treatment with sapropterin dihydrochloride (5 to 20 mg/ kg/ day) in the clinical trials for Kuvan experienced adverse reactions.
Aproximadamente el 35% de los 579 pacientes tratados con dihidrocloruro de sapropterina (5 a 20mg/ kg/ día) en los ensayos clínicos con Kuvan experimentaron reacciones adversas.
The most commonly reported events are headache and rhinorrhoea.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son cefalea y rinorrea.
In the pivotal clinical trials for Kuvan, the following undesirable effects have been identified.
En los ensayos clínicos pivotales con Kuvan, se han detectado las siguientes reacciones adversas.
5 Frequencies are defined as:
Las frecuencias se definen como:
Very common (≥ 1/ 10) and Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Muy frecuentes (≥ 1/ 10) y Frecuentes (≥ 1/ 100 - < 1/ 10).
System Organ Class
Clasificación por Órganos y Sistemas
Nervous system disorders Respiratory, thoracic and
Trastornos del sistema nervioso
Pharyngolaryngeal pain
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
mediastinal disorders
Dolor faringolaríngeo Congestión nasal Tos
Rhinorrhoea
Trastornos gastrointestinales
Nasal congestion Cough Diarrhoea
Diarrea Vómitos Dolor abdominal
Gastrointestinal disorders Metabolism and nutrition disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Vomiting Abdominal pain Hypophenylalaninemia
Hipofenilalaninemia
Rebound, as defined by an increase in blood phenylalanine levels above pre-treatment levels, may occur upon cessation of treatment.
Efecto rebote, definido como un aumento en los niveles plasmáticos de fenilalanina por encima de los niveles existentes antes del tratamiento, puede aparecer tras la interrupción del tratamiento.
Headache and dizziness have been reported after the administration of sapropterin dihydrochloride above the recommended maximum dose of 20 mg/ kg/ day.
Se han observado cefalea y mareos tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina por encima de la dosis máxima recomendada de 20 mg/ kg/ día.
Treatment of overdose should be directed to symptoms.
El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático.
Various alimentary tract and metabolism products, ATC code:
Productos varios para el tracto alimentario y el metabolismo, código ATC:
Hyperphenylalaninaemia (HPA) is diagnosed as an abnormal elevation in blood phenylalanine levels and is usually caused by autosomal recessive mutations in the genes encoding for phenylalanine hydroxylase enzyme (in the case of phenylketonuria, PKU) or for the enzymes involved in 6R-tetrahydrobiopterin (6R-BH4) biosynthesis or regeneration (in the case of BH4 deficiency).
6 implicadas en la biosíntesis o regeneración de la 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (en el caso de la deficiencia de BH4).
BH4 deficiency is a group of disorders arising from mutations or deletions in the genes encoding for one of the five enzymes involved in the biosynthesis or recycling of BH4.
La deficiencia de BH4 es un grupo de trastornos derivados de mutaciones o deleciones en el gen que codifica una de las cinco enzimas implicadas en la biosíntesis o reutilización de la BH4.
In both cases, phenylalanine cannot be effectively transformed into the amino acid tyrosine, leading to increased phenylalanine levels in the blood.
En ambos casos, la fenilalanina no puede transformarse de manera eficaz en el aminoácido tirosina, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de fenilalanina.
Sapropterin is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, which is a cofactor of the hydroxylases for phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
La sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, que es un cofactor de las hidrolasas de fenilalanina, tirosina y triptófano.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4-responsive PKU is to enhance the activity of the defective phenylalanine hydroxylase and thereby increase or restore the oxidative metabolism of phenylalanine sufficient to reduce or maintain blood phenylalanine levels, prevent or decrease further phenylalanine accumulation, and increase tolerance to phenylalanine intake in the diet.
La justificación de la administración de Kuvan en pacientes con PKU que responde a BH4 es aumentar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa defectuosa y así aumentar o restituir el metabolismo oxidativo de la fenilalanina lo suficiente para reducir o mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina, evitar o reducir aún más la acumulación de fenilalanina, y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en la dieta.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4 Deficiency is to replace the deficient levels of BH4, thereby restoring the activity of phenylalanine hydroxylase.
La justificación de la administración de Kuvan en pacientes con deficiencia de BH4 es restituir los niveles deficitarios, restableciendo la actividad de la fenilalanina hidroxilasa.
6 Clinical efficacy
Eficacia clínica
The Phase III clinical development program for Kuvan included 2, randomised placebo-controlled studies in patients with PKU.
El programa de desarrollo clínico en fase III de Kuvan incluyó 2 ensayos aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con PKU.
The results of these studies demonstrate the efficacy of Kuvan to reduce blood phenylalanine levels and to increase dietary phenylalanine tolerance.
Los resultados de estos ensayos demostraron la eficacia de Kuvan para reducir los niveles plasmáticos de fenilalanina y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina.
In 88 subjects with poorly controlled PKU who had elevated blood phenylalanine levels at screening, sapropterin dihydrochloride 10 mg/ kg/ day significantly reduced blood phenylalanine levels as compared to placebo.
En 88 pacientes con un control insuficiente de la PKU y con niveles plasmáticos de fenilalanina elevados en el periodo de selección, la administración de 10 mg/ kg/ día de dihidrocloruro de sapropterina redujo significativamente los niveles plasmáticos de fenilalanina en comparación con el placebo.
The baseline blood phenylalanine levels for the Kuvan-treated group and the placebo group were similar, with mean ± SD baseline blood phenylalanine levels of 842.7 ± 299.6 μ mol/ l and 888.3 ± 323.1 μ mol/ l, respectively.
Los niveles plasmáticos basales de fenilalanina en el grupo tratado con Kuvan y en el que recibió placebo era similar, con una media ± DE de niveles plasmáticos basales de fenilalanina de 842,7 ± 299,6 μ mol/ l y 888,3 ± 323,1 μ mol/ l, respectivamente.
The mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine levels at the end of the 6 week study period was 235.9 ± 257.0 μ mol/ l for the sapropterin treated group (n=47) as compared to an increase of 2.9 ± 239.5 μ mol/ l for the placebo group (n=41) (p < 0.001).
La media ± DE de la disminución de los niveles plasmáticos de fenilalanina respecto al valor basal al final del periodo de 6 semanas del estudio fue de 235,9 ± 257,0 μ mol/ l para el grupo tratado con sapropterina (n=47) frente a un aumento observado en el grupo que recibió placebo de 2,9 ± 239,5 μ mol/ l (n=41) (p < 0,001).
For patients with baseline blood phenylalanine levels ≥ 600 µmol/ l, 41.9% (13/ 31) of those treated with sapropterin and 13.2% (5/ 38) of those treated with placebo had blood phenylalanine levels < 600 µmol/ l at the end of the 6-week study period (p=0.012).
En los pacientes con unos niveles plasmáticos basales de fenilalanina ≥ 600 µmol/ l, el 41,9% (13/ 31) de los tratados con sapropterina y el 13,2% (5/ 38) de los tratados con placebo, presentaron niveles plasmáticos de fenilalanina < 600 µmol/ l al final del periodo de 6 semanas del estudio (p=0,012).
In a separate 10-week, placebo-controlled study, 45 PKU patients with blood phenylalanine levels controlled on a stable phenylalanine-restricted diet (blood phenylalanine ≤ 480 μ mol/ l on enrolment) were randomized 3:1 to treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day (n=33) or placebo (n=12).
En un estudio independiente de 10 semanas de duración, controlado con placebo, a 45 pacientes con PKU y concentraciones sanguíneas de fenilalanina controladas gracias a una dieta estable restrictiva en fenilalanina (fenilalanina plasmática ≤ 480 μ mol/ l en el momento de la inclusión) se les asignó aleatoriamente en una proporción 3:1 a un tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina 20 mg/ kg/ día (n=33) o placebo (n=12).
After 3 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, blood phenylalanine levels were significantly reduced; the mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine level within this group was 148.5 ±134.2 μ mol/ l (p < 0.001).
Tras 3 semanas de tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina 20 mg/ kg/ día, los niveles de fenilalanina plasmáticos se redujeron de forma significativa; la media ± DE de la disminución desde los niveles basales de fenilalanina es este grupo fue 148,5 ±134,2 μ mol/ l (p < 0,001).
After 3 weeks, subjects in both the sapropterin and placebo treatment groups were continued on their phenylalanine-restricted diets and dietary phenylalanine intake was increased or decreased using standardized phenylalanine supplements with a goal to maintain blood phenylalanine levels at < 360 μ mol/ l.
Tras 3 semanas, los sujetos de ambos grupos, sapropterina y placebo, mantuvieron sus dietas restrictivas en fenilalanina y la ingesta de fenilalanina se aumentó o redujo utilizando suplementos de fenilalanina estandarizados con el fin de mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina < 360 μ mol/ l.
There was a significant difference in dietary phenylalanine tolerance in the sapropterin treatment group as compared to the placebo group.
Se observó una diferencia significativa en la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en el grupo tratado con sapropterina con respecto al que recibió placebo.
The mean ± SD increase in dietary phenylalanine tolerance was 17.513 ±13.268 mg/ kg/ day for the group treated with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, compared to 3.259 ± 5.291 mg/ kg/ day for the placebo group (p = 0.006).
La media ± DE del aumento de la tolerancia a la ingesta de fenilalanina fue de 17,513 ±13,268 mg/ kg/ día en el grupo tratado con 20 mg/ kg/ día de dihidrocloruro de sapropterina en comparación con 3,259 ± 5,291 mg/ kg/ día en el grupo que recibió placebo (p=0,006).
For the sapropterin treatment group, the mean ± SD total dietary phenylalanine tolerance was 38.406 ± 21.606 mg/ kg/ day during treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day compared to 15.660 ± 7.159 mg/ kg/ day before treatment.
En el grupo tratado con sapropterina, la media ± DE de la tolerancia total a la ingesta de fenilalanina fue de 38,406 ± 21,606 mg/ kg/ día durante el tratamiento con 20mg/ kg/ día de dihidrocloruro de sapropterina en comparación con 15,660 ± 7,159mg/ kg/ día antes del tratamiento.
Paediatric population
7 Población pediátrica
Kuvan has not been specifically studied in children under 4 years of age, although the published literature indicates that more than 600 children of 0 to 4 years old with PKU, have been exposed to treatment with an un-registered preparation of BH4, including at least 35 who received therapy ≥ 2 months.
Kuvan no ha sido específicamente estudiado en niños menores de 4 años, aunque la bibliografía publicada incida que más de 600 niños entre 0 y 4 años con PKU, han sido expuestos a tratamiento con una preparación de BH4 no registrada, incluyendo al menos 35 que fueron tratados durante dos meses o más.
The maximum daily dose used was 20 mg/ kg body weight.
La dosis diaria máxima utilizada fue de 20 mg/ kg peso corporal.
Limited studies have been conducted in patients under 4 years of age with BH4 deficiency using another formulation of the same active substance (sapropterin) or an un-registered preparation of BH4.
Se han realizado estudios limitados en pacientes menores de 4 años con deficiencia de BH4 utilizando otra formulación del mismo principio activo (sapropterina) u otra preparación de BH4 no registrada.
Sapropterin is absorbed after oral administration of the dissolved tablet, and the maximum blood concentration (Cmax) is achieved 3 to 4 hours after dosing in the fasted state.
La sapropterina se absorbe después de la administración oral del comprimido disuelto y la concentración máxima en sangre (Cmax) se alcanza al cabo de 3 o 4 horas de la administración en ayunas.
The rate and extent of absorption of sapropterin is influenced by food.
Los alimentos afectan a la velocidad y la magnitud de absorción de sapropterina.
The absorption of sapropterin is higher after a high-fat, high-calorie meal as compared to fasting, resulting, in average, in 40-85% higher maximum blood concentrations achieved 4 to 5 hours after administration.
La absorción de sapropterina es mayor tras la ingestión de una comida rica en grasas y calorías, en comparación con la absorción en ayunas, lo que resulta como media en una concentración plasmática máxima alcanzada 4 o 5 horas después de la administración entre un 40 y un 85% mayor.
Absolute bioavailability or bioavailability for humans after oral administration is not known.
La biodisponibilidad absoluta o la biodisponibilidad en humanos tras la administración oral se desconoce.
7 Distribution
Distribución
In non-clinical studies, sapropterin was primarily distributed to the kidneys, adrenal glands, and liver as assessed by levels of total and reduced biopterin concentrations.
En estudios no clínicos, la sapropterina se distribuyó principalmente a los riñones, las glándulas suprarrenales y al hígado, tal y como determinan los niveles de las concentraciones de biopterina total y reducida.
In rats, following intravenous radiolabeled sapropterin administration, radioactivity was found to distribute in foetuses.
En ratas, tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina marcado radiactivamente, se detectó radiactividad en fetos.
Excretion of total biopterin in milk was demonstrated in rats by intravenous route.
La excreción de biopterina total en la leche materna se demostró en las ratas por vía intravenosa.
No increase in total biopterin concentrations in either foetuses or milk was observed in rats after oral administration of 10mg/ kg sapropterin dihydrochloride.
Tras la administración oral en ratas de 10 mg/ kg de dihidrocloruro de sapropterina, no se observó aumento en las concentraciones de biopterina total en fetos ni en leche materna.
Sapropterin dihydrochloride is primarily metabolised in the liver to dihydrobiopterin and biopterin.
El dihidrocloruro de sapropterina se metaboliza principalmente en el hígado a dihidrobiopterina y biopterina.
Since sapropterin dihydrochloride is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, it can be reasonably anticipated to undergo the same metabolism, including 6R-BH4 regeneration.
Dado que el dihidrocloruro de sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, se puede deducir razonablemente que su metabolismo será similar, incluida la regeneración de 6R- BH4.
Following intravenous administration in rats, sapropterin dihydrochloride is mainly excreted in the urine.
Tras la administración intravenosa en ratas, el dihidrocloruro de sapropterina se elimina principalmente en la orina.
Following oral administration it is mainly eliminated through faeces while a small proportion is excreted in urine.
Tras la administración oral, se elimina principalmente en las heces mientras que en la orina se eliminan pequeñas cantidades.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology (CNS, respiratory, cardiovascular, genitourinary), and toxicity to reproduction.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica (SNC, respiratorio, cardiovascular, genitourinario) y toxicidad para la reproducción.
An increased incidence of altered renal microscopic morphology (collecting tubule basophilia) was observed in rats following chronic oral administration of sapropterin dihydrochloride at exposures at or slightly above the maximal recommended human dose.
Se observó una mayor incidencia de morfología microscópica renal alterada (basofilia en el túbulo recolector) en ratas, tras la administración oral crónica de dihidrocloruro de sapropterina a dosis iguales o ligeramente superiores a las dosis máximas recomendadas en humanos.
Sapropterin was found to be weakly mutagenic in bacterial cells and an increase in chromosome aberrations was detected in Chinese hamster lung and ovary cells.
8 Se observó que la sapropterina era un mutágeno débil en células bacterianas y se detectó un aumento de anomalías cromosómicas en células de pulmón y ovario de hámster chino.
However, sapropterin has not been shown to be genotoxic in the in vitro test with human lymphocytes as well as in in vivo micronucleus mouse tests.
No obstante, la sapropterina no ha demostrado capacidad genotóxica en la prueba in vitro con linfocitos humanos ni en las pruebas in vivo con micronúcleos de ratón.
No tumorigenic activity was observed in an oral carcinogenicity study in mice at doses of up to 250 mg/ kg/ day (12.5 to 50 times the human therapeutic dose range).
No se observó actividad oncogénica en un estudio sobre carcinogénesis oral en ratones con dosis de hasta 250 mg/ kg/ día (entre 12,5 y 50 veces el rango de dosis terapéutica en humanos).
Emesis has been observed in both the safety pharmacology and the repeated-dose toxicity studies.
Se ha observado emesis tanto en los estudios de seguridad farmacológica como en los estudios de toxicidad con dosis repetidas.
Emesis is considered to be related to the pH of the solution containing sapropterin.
Se considera que la emesis está relacionada con el pH de la solución de sapropterina.
No clear evidence of teratogenic activity was found in rats and in rabbits at doses of approximately 3 and 10 times the maximum recommended human dose, based on body surface area.
No se detectó evidencia clara de actividad teratogénica en ratas ni conejos a dosis aproximadamente 3 y 10 veces las dosis máximas recomendadas en humanos, en función de la superficie corporal.
Mannitol (E421) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Crospovidone type A Ascorbic acid (E300) Sodium stearyl fumarate Riboflavin (E101)
Manitol (E421) Hidrógeno fosfato de calcio, anhidro Crospovidona tipo A Ácido ascórbico (E300) Estearil fumarato de sodio Riboflavina (E101)
8 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilidades
Keep the bottle tightly closed in order to protect from moisture.
No conservar a temperatura superior a 25°C Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child-resistant closure.
Frasco de polietileno de alta densidad con cierre de seguridad para niños.
The bottles are sealed with an aluminium seal.
Los frascos están sellados con precinto de aluminio.
Each bottle of Kuvan contains a small plastic tube of desiccant (silica gel).
Cada frasco contiene un pequeño tubo de plástico con desecante (gel de sílice).
Each bottle contains 30, 120 or 240 tablets.
Cada frasco contiene 30, 120 o 240 comprimidos.
1 bottle per carton.
1 frasco por envase.
No special requirements.
No hay requerimientos especiales.
Handling
Manipulación
250 64293 Darmstadt Germany
250 64293 Darmstadt Alemania
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. >
250 64293 Darmstadt Germany
Merck KGaA Frankfurter Str.250 64293 Darmstadt Germany
Medicinal product subject to restricted medical prescription.
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de farmacovigilancia El titular de la autorización de comercialización debe asegurar que el sistema de farmacovigilancia según se describe en la versión 4.0 presentada en el módulo 1.8.1. de la solicitud de autorización de comercialización, está vigente y en funcionamiento antes y durante la comercialización del producto.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de gestión de riesgos El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, según lo acordado en al versión 1.3 del Plan de Gestión de Riesgos (RMP) presentado en el módulo 1.8.2. de la solicitud de autorización de comercialización y en cualquier actualización del RMP acordada con el CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Según la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgo para medicamentos de uso humano, el RMP actualizado debe presentarse simultáneamente con el próximo Informe Periódico de Seguridad (IPS).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Además, debe presentarse un RMP actualizado • Cuando se reciba nueva información que pueda tener impacto en la Especificación de Seguridad del Plan de Farmacovigilancia actual o en las actividades de minimización del riesgo • Dentro de los 60 días siguientes al alcance de un hito importante (farmacovigilancia o minimización del riesgo) • A petición de la EMEA
14 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
14 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
CARTON AND BOTTLE LABEL
ESTUCHE Y ETIQUETA DEL FRASCO
Kuvan 100 mg soluble tablets Sapropterin dihydrochloride
Kuvan 100 mg comprimidos solubles Dihidrocloruro de sapropterina
30 soluble tablets 120 soluble tablets 240 soluble tablets
30 comprimidos solubles 120 comprimidos solubles 240 comprimidos solubles
Oral use, after dissolution.
Vía oral, tras la disolución.
Each bottle of Kuvan contains a small plastic tube of desiccant (silica gel).
Cada frasco de Kuvan contiene un pequeño tubo de plástico con desecante (gel de sílice).
Do not swallow the tube or the contents.
No ingerir el tubo ni su contenido.
Kuvan 100 mg soluble tablets Sapropterin dihydrochloride
Kuvan100 mg comprimidos solubles Dihidrocloruro de sapropterina
What Kuvan is and what it is used for 2.
Qué es Kuvan y para qué se utiliza 2.
Before you take Kuvan 3.
Antes de tomar Kuvan 3.
How to take Kuvan 4.
Cómo tomar Kuvan 4.
How to store Kuvan 6.
Posibles efectos adversos 5 Conservación de Kuvan 6.
WHAT KUVAN IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES KUVAN Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Kuvan is a synthetic copy of a body’ s own substance called tetrahydrobiopterin (BH4).
Kuvan es una copia sintética de una sustancia propia del cuerpo llamada tetrabiopterina (BH4).
BH4 is required by the body to use an amino acid called phenylalanine in order to build another amino acid called tyrosine.
La BH4 es necesaria en el cuerpo para transformar un aminoácido llamado fenilalanina en otro aminoácido llamado tirosina.
Kuvan is used for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) or phenylketonuria (PKU), due to abnormally high levels of phenylalanine in the blood, which can be harmful.
Kuvan se utiliza para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) o fenilcetonuria (PKU), debida a niveles anormalmente elevados de fenilalanina en sangre, que pueden ser nocivos.
Kuvan reduces these levels in some patients who respond to BH4 and can help increase the amount of phenylalanine that can be included in the diet.
Kuvan reduce estos niveles en algunos pacientes que responden a BH4 y puede ayudar a aumentar la cantidad de fenilalanina que puede incluirse en la dieta.
Kuvan is also used for the treatment of an inherited disease called BH4 deficiency, in which the body cannot produce enough BH4.
Kuvan también se usa para el tratamiento de una enfermedad hereditaria denominada deficiencia de BH4, en la que el cuerpo no puede producir suficiente BH4.
Because of very low BH4 levels phenylalanine is not used properly and its levels rise, resulting in harmful effects.
Debido a que los niveles de BH4 son muy bajos, el organismo no puede utilizar de forma adecuada la fenilalanina y los niveles de este aminoácido aumentan teniendo efectos perjudiciales.
By replacing the BH4 that the body cannot produce, Kuvan reduces the harmful excess of phenylalanine in the blood and increases the dietary tolerance to phenylalanine.
Al sustituir la BH4 que el cuerpo no puede producir, Kuvan reduce el exceso dañino de fenilalanina en la sangre y aumenta la tolerancia a la fenilalanina de la dieta.
BEFORE YOU TAKE KUVAN
ANTES DE TOMAR KUVAN
Do not take Kuvan If you are allergic (hypersensitive) to sapropterin or any of the other ingredients of Kuvan.
No tome Kuvan Si es alérgico (hipersensible) a la sapropterina o a cualquiera de los demás componentes de Kuvan.
Take special care with Kuvan You should consult your doctor:
Tenga especial cuidado con Kuvan Debe consultar a su médico:
- if your child that was prescribed Kuvan is under 4 years of age
- si el niño que debe tratarse con Kuvan es menor de 4 años
- if you are 65 years of age or older
- si tiene 65 años o más
- if you have problems with your kidney or liver
- si tiene problemas de riñón o hígado
- if you are ill.
- si está enfermo.
Consultation with a physician is recommended during illness as blood
Se recomienda consultar con el médico en caso de enfermedad puesto que los
phenylalanine levels may increase
niveles de fenilalanina en sangre pueden aumentar
- if you have predisposition to convulsions
- si tiene predisposición a las convulsiones
- if you are using any of the medicines listed below under “ Taking other medicines”
- si toma algún medicamento de los mencionados más abajo en “ Uso de otros medicamentos”.
18 When you are treated with Kuvan, your doctor will test your blood to verify how much phenylalanine and tyrosine it contains and may decide to adjust the dose of Kuvan or your diet if needed.
Cuando reciba tratamiento con Kuvan, su médico le realizará análisis de sangre para verificar el contenido de fenilalanina y tirosina y poder decidir ajustar la dosis de Kuvan o la dieta en caso necesario.
You must continue your diet treatment as recommended by your doctor.
Debe continuar el tratamiento dietético según las recomendaciones de su médico.
Do not change your diet without contacting your doctor.
No cambie de dieta sin comunicárselo a su médico.
Taking other medicines You should consult your doctor if you are taking:
Uso de otros medicamentos Consulte a su médico si está tomando:
- levodopa (used to treat Parkinson’ s disease)
- levodopa (para tratar la enfermedad de Parkinson)
- inhibitors of dihydrofolate reductase (e. g. methotrexate, trimethoprim)
- inhibidores de la dihidrofolato reductasa (por ejemplo metotrexato, trimetoprim)
- agents that cause vasodilation, including those administered topically, by affecting nitric oxide
- agentes que causan vasodilatación, incluso los de administración tópica, que afectan al
(NO) metabolism or action, including the classical NO donors (such as glyceryl trinitrate (GTN), isosorbide dinitrate (ISDN), sodium nitroprusside (SNP) and molsidomin), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors and minoxidil.
Gliceril trinitrato (GTN), isosorbida dinitrato (ISDN), nitroprúsido sódico (SNP), molsidomina), los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y el minoxidilo.
Taking Kuvan with food and drink Kuvan should be taken with food at the same time each day preferably in the morning.
Toma de Kuvan con los alimentos y bebidas Kuvan debe tomarse con alimentos, a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana.
Pregnancy and breast-feeding For Kuvan no information is available for human pregnancies.
Embarazo y lactancia No hay datos disponibles de Kuvan en embarazos humanos.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, birth or postnatal development.
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrio/ fetal, parto o desarrollo postnatal.
If maternal phenylalanine levels are not strictly controlled before and during pregnancy, this could be harmful to the mother and the foetus.
Si no se controlan estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el embarazo puede ser dañino para la madre y el feto.
In case of pregnancy your doctor will tell you how to control phenylalanine levels adequately.
En caso de embarazo, su médico le indicará como debe controlar los niveles de fenilalanina de forma adecuada.
The use of Kuvan should be considered only if strict dietary management does not adequately reduce blood phenylalanine levels.
Se debe considerar el uso de Kuvan sólo si una dieta estricta no reduce satisfactoriamente los niveles de fenilalanina en sangre.
You should not take Kuvan if you are breast-feeding.
Asegúrese de informar a su médico si está embarazada o en periodo de lactancia, si cree que puede estar embarazada o si planea quedarse embaraza o iniciar el periodo de lactancia. No debe utilizar Kuvan durante el periodo de lactancia.
Driving and using machines No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Conducción y uso de máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Kuvan is not expected to affect the ability to drive and use machines. '
No se espera que Kuvan afecte la capacidad de conducir y utilizar máquinas.
HOW TO TAKE KUVAN
CÓMO TOMAR KUVAN
Always take Kuvan exactly as your doctor has told you.
Siga exactamente las instrucciones de administración de Kuvan indicadas por su médico.
PKU The usual starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with PKU is 10 mg for each kg of body weight.
PKU La dosis inicial habitual de Kuvan en adultos y niños con PKU es de 10 mg por kg de peso corporal.
Take the soluble tablets as a single daily dose with a meal to increase the absorption, and at the same time each day, preferably in the morning.
Tome los comprimidos solubles una vez al día, con una comida para aumentar la absorción, y a la
Your doctor may adjust your dose, usually between 5 and 20 mg for each kg of body weight per day, depending on your condition.
Su médico puede ajustar la dosis, generalmente entre 5 y 20 mg diarios por kg de peso, según su estado.
19 BH4 deficiency The usual starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with BH4 deficiency is 2 to 5 mg for each kg of body weight.
Deficiencia de BH4 La dosis inicial habitual de Kuvan en adultos y niños con deficiencia de BH4 es de 2 a 5 mg por kg de peso corporal.
Take the soluble tablets as a single daily dose, with a meal to increase the absorption, and at the same time each day, preferably in the morning.
Tome los comprimidos solubles una vez al día, con una comida para aumentar la absorción, y a la misma hora cada día, preferentemente por la mañana.
Your doctor may adjust your dose up to 20 mg for each kg of body weight per day, depending on your condition.
Su médico puede ajustar la dosis hasta 20 mg diarios por kg de peso, según su estado.
It may be necessary to divide the total daily dose into 2 or 3 doses, distributed over the day, to achieve the best therapeutic effect.
Puede ser necesario dividir la dosis diaria en 2 ó 3 tomas, distribuidas a lo largo del día, para optimizar el efecto terapéutico.
The table below is an example of how an appropriate dose is calculated:
La siguiente tabla es un ejemplo de cómo calcular la dosis adecuada:
Number of tablets
Número de comprimidos
(Kuvan dose 10 mg/ kg)
(Kuvan dosis de 10 mg/ kg)
(Kuvan dose 20 mg/ kg)
(Kuvan dosis de 20 mg/ kg)
Adults Place the tablets in a glass or cup (120 to 240 ml) of water and stir until dissolved.
Adultos Se deben depositar los comprimidos en un vaso o una taza (120 a 240 ml) de agua y agitar hasta que se disuelvan.
Paediatric patients The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup (up to 120 ml) of water and stir until dissolved.
Niños Se debe depositar los comprimidos recetados en un vaso o una taza (como máximo, 120 ml) de agua y agitar hasta que se disuelvan.
For doses below 100 mg, one tablet should be dissolved in 100 ml of water.
Para dosis inferiores a 100 mg, se debe disolver un comprimido en 100 ml de agua.
Your doctor will tell you to administer only a certain volume of the solution corresponding to the appropriate dose.
Su médico le dirá que debe administrar únicamente parte del volumen de la solución correspondiente a la dosis apropiada.
An accurate measuring device with suitable graduations should be used for this purpose.
Para ello debe utilizarse un aparato medidor con la graduación adecuada.
To make the tablets dissolve faster you can crush them.
Para que los comprimidos se disuelvan antes pueden romperse.
Small particles may be visible in the solution, but they will not affect the effectiveness of the medicine.
Pueden observarse pequeñas partículas en la solución que no afectarán la eficacia del medicamento.
Drink the dissolved preparation of Kuvan with a meal, at the same time each day, preferably in the morning within 15 to 20 minutes of its preparation.
La solución deberá beberse con una comida, a la misma hora cada día, preferentemente por la mañana en los 15 o 20 minutos siguientes a su preparación.
Make sure you do not swallow the desiccant capsule contained in the bottle.
Asegúrese de no ingerir la cápsula con desecante incluida en el frasco.
If you take more Kuvan than you should If you take more Kuvan than prescribed, you may experience side effects that could include headache and dizziness.
Si toma más Kuvan del que debiera Si toma más Kuvan del recetado, puede sufrir efectos adversos que pueden incluir dolor de cabeza y mareos.
You should immediately contact your doctor or pharmacist if you take more Kuvan than prescribed.
Si toma más Kuvan del recetado, debe comunicárselo de inmediato a su médico o farmacéutico.
If you forget to take Kuvan Do not take a double dose to make up for a forgotten dose.
Si olvidó tomar Kuvan No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
If you stop taking Kuvan Do not stop taking Kuvan without prior discussion with your doctor, as phenylalanine levels in the blood may increase.
Si interrumpe el tratamiento con Kuvan No interrumpa el tratamiento con Kuvan sin comentarlo previamente con su médico porque pueden aumentar los niveles de fenilalanina en sangre.
Like all medicines, Kuvan can cause side effects, although not everybody gets them.
Al igual que todos los medicamentos, Kuvan puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Frequencies of side effects are defined as:
Las frecuencias de los efectos adversos se definen como:
- very common: affects more than 1 user in 10
- Muy frecuentes: afectan a más de 1 paciente de cada 10
- common: affects 1 to 10 users in 100
- Frecuentes: afectan a entre 1 y 10 pacientes de cada 100
- uncommon: affects 1 to 10 users in 1,000
- Poco frecuentes: afectan a entre 1 y 10 pacientes de cada 1.000
- rare: affects 1 to 10 users in 10,000
- Raros: afectan a entre 1 y 10 pacientes de cada 10.000
- very rare: affects less than 1 user in 10,000
- Muy raros: afectan a menos de 1 paciente de cada 10.000
- not known: frequency cannot be estimated from the available data.
- Desconocidos: la frecuencia no puede estimarse de los datos disponibles.
Very common side effects: headache and runny nose.
Efectos adversos muy frecuentes: dolor de cabeza y goteo nasal.