qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated).
La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y superiores, dos veces al día) está contraindicada.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/ riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.3 y 4.4).
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital is likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina o fenobarbital disminuyan significativamente las concentraciones 51 plasmáticas de voriconazol.
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico):
Effects of voriconazole on other medicinal products
Efectos de voriconazol sobre otros medicamentos
Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante si se conoce que prolonga el intervalo QT.
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70%, respectively.
En pacientes receptores de trasplante renal estabilizados, el tratamiento con voriconazol aumentó la Cmax y el AUCτ de ciclosporina al menos en un 13% y 70%, respectivamente.
Methadone (CYP3A4 substrate):
52 Metadona (sustrato del CYP3A4):
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
La coadministración de voriconazol (400 mg dos veces al día durante 1 día, seguido de 200 mg dos veces al día durante cuatro días) en sujetos tratados con una dosis de mantenimiento de metadona (32-100 mg una vez al día) aumentó la Cmax y el AUCτ de la R- metadona farmacológicamente activa un 31% y 47%, respectivamente, mientras que la Cmax y el AUCτ del enantiómero-S incrementaron aproximadamente un 65% y 103%, respectivamente.
Steady-state administration of oral voriconazole increased the AUC∞ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): la administración oral de voriconazol en estado estacionario incrementó 6 veces el AUCτ de una dosis única de alfentanilo.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil), should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (como fentanilo y sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.4).
48 Tacrolimus (CYP3A4 substrate):
Tacrolimus (sustrato del CYP3A4):
Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Otros anticoagulantes orales p. ej.: fenprocumon, acenocumarol (sustratos del CYP2C9, CYP3A4):
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de benzodiazepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4 (midazolam y triazolam) y prolongue su efecto sedante.
Vinca Alkaloids (CYP3A4 substrates):
53 Alcaloides de la vinca (sustratos del CYP3A4):
Prednisolone (CYP3A4 substrate):
Prednisolona (sustrato del CYP3A4):
Phenytoin (300 mg once daily)
Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo.
49 decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by 49% and 69%, respectively.
La administración de fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUCτ de voriconazol en un 49% y 69%, respectivamente.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk. Rifabutin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole at 200 mg twice daily by 69% and 78%, respectively.
Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUCτ de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día en un 69% y un 78%, respectivamente.
During coadministration with rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Durante la administración concomitante con rifabutina, la Cmax y el AUCτ de voriconazol con la dosis de 350 mg dos veces al día disminuyeron al 96% y 68% de los niveles alcanzados cuando se administró sólo a la dosis de 200 mg dos veces al día.
At a voriconazole dose of 400 mg twice daily C max and AUCτ were 104% and 87% higher, respectively, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily.
La Cmax y el AUCτ de voriconazol a la dosis de 400 mg dos veces al día aumentaron un 104% y 87%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con la administración sola de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día.
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40kg) (see section 4.2).
Si la administración concomitante de rifabutina y voriconazol está justificada, la dosis de mantenimiento de voriconazol se puede incrementar a 5 mg/ kg por vía intravenosa, dos veces al día, o de 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al día en pacientes con peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2).
Voriconazole increased omeprazole Cmax and AUCτ by 116% and 280%, respectively.
54 La administración de voriconazol aumentó la Cmax y el AUCτ de omeprazol en un 116% y 280%, respectivamente.
However results of the combination of voriconazole with other HIV protease inhibitors cannot be
Sin embargo, los resultados de la combinación de voriconazol con otros inhibidores de la proteasa del VIH pueden no ser predecibles en humanos sólo a partir de los estudios in vitro.
In a separate study in healthy subjects voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
En un estudio independiente en voluntarios sanos, con la dosis de 300 mg de voriconazol dos veces al día en combinación con dosis bajas de efavirenz (300 mg una vez al día) no se alcanzó una exposición suficiente de voriconazol.
Following coadministration of voriconazole 400 mg twice daily with efavirenz 300 mg orally once daily, in healthy subjects, the AUCτ of voriconazole was decreased by 7% and Cmax was increased by 23%, compared to voriconazole 200 mg twice daily alone.
Tras la administración concomitante de 400 mg de voriconazol dos veces al día con 300 mg de efavirenz por vía oral una vez al día, en voluntarios sanos, el AUCτ de voriconazol disminuyó en un 7% y la Cmax se incrementó en un 23% en comparación con los valores alcanzados cuando se administra 200 mg de voriconazol dos veces al día sin efavirenz.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
55 Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe incrementarse a 400 mg dos veces al día y la de efavirenz debe reducirse en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día (ver sección 4.2).
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception
Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/ aumentada y/ o fotofobia.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole
Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas, con una relación causal con el tratamiento, según el Sistema MedDRA de Clasificación de Órganos y Frecuencias.
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
56 alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
Reacciones adversas notificadss en sujetos tratados con voriconazol
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms, somnolence during infusion
Cefalea Mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesia Edema cerebral, ataxia, diplopia, vértigo, hipoestesia Convulsión, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barre, síntomas extrapiramidales
52 Eye disorders Visual disturbances (including blurred vision (see Section Very common 4.4), chromotopsia and photophobia) Uncommon
Alteración de la visión (incluida visión borrosa (ver sección 4.4), cromatopsia y fotofobia)
Papilloedema (se Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Papiledema (ver sección 4.4), trastorno del nervio óptico (incluida neuritis óptica, ver sección 4.4), nistagmo, escleritis, blefaritis
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Trastornos del oido y del Raras Trastornos respiratorios, Frecuentes
Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Poco frecuentes
Rare
57
Dysgeusia
Sistema/ Órgano
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Raras Disgeusia Trastornos renales y urinarios Frecuentes Poco frecuentes Rarosa
53 Vascular disorders Common Rare
Frecuentes Raras
Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Frecuentes Poco frecuentes Raras Trastornos psiquiátricos
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
58 Alteraciones visuales En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol.
In a study in healthy volunteers investigating the impact of voriconazole on retinal function, voriconazole caused a decrease in the electroretinogram (ERG) waveform amplitude.
En un ensayo con voluntarios sanos en el que seestudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG).
The majority of rashes were of mild to moderate severity.
La mayoría de las erupciones fueron de intensidad de leve a moderada.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following
En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento sin ajuste de dosis o tras ajustar la dosis, habiendo sido necesaria en algunos casos la suspensión del tratamiento.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).
Infusion-Related Reactions During infusion of the intravenous formulation of voriconazole in healthy subjects, anaphylactoid-type reactions, including flushing, fever, sweating, tachycardia, chest tightness, dyspnoea, faintness, nausea, pruritus and rash have occurred.
Reacciones relacionadas con la perfusión Durante la perfusión de la presentación intravenosa de voriconazol en individuos sanos, han tenido lugar reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo enrojecimiento facial, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción.
Symptoms appeared immediately upon initiating the infusion (see also section 4.4).
Los síntomas aparecían inmediatamente tras el inicio de la perfusión (ver también lsección 4.4).
Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 245 pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad tratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (87 pacientes pediátricos) y en el marco de uso compasivo (158 pacientes pediátricos).
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluyeuna posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1),
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la dosis recomendada.
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
El excipiente intravenoso, SBECD, es hemodializado con un aclaramiento de 55 ml/ min.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole and SBECD from the body.
En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol y SBECD del organismo.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
En estudios en animales, existe una correlación entre los valores de concentración mínima inhibitoria y la eficacia frente a micosis experimentales.
55 Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Se ha demostrado eficacia clínica (con respuesta parcial o completa, ver más adelante en Experiencia clínica) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. incospicua y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
Other treated fungal infections (with often partial or complete response, see below under Clinical Experience) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Otras infecciones micóticas tratadas (con respuesta a menudo parcial o completa), incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
60 Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 microgramos/ ml.
In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico:
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Curvularia spp., y Sporothrix spp.
Clinical Experience Succesful outcome in this section is defined as complete or partial response.
En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda, en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas.
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of
370 pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
9 sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnósgtico micológico confirmado de infección en tejidos profundos.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/ mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos
Timepoint
Tiempo de evaluación
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial response) of 7 patients with S. prolificans infection.
Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
En los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.
57 Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol.
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QT Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
63 Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.
58 The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUCτ) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos.
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole
Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2425 ng/ ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ ml) y 3742 ng/ ml (rango intercuartil 2027 a 6302 ng/ ml), respectivamente.
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
64 En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo.
59 In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad.
Paediatrics The recommended intravenous dose in paediatric patients is based on a population pharmacokinetic analysis of data pooled from 82 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in three pharmacokinetic studies (examining single intravenous doses of 3 and 4 mg/ kg twice daily, multiple intravenous doses of 3, 4, 6 and 8 mg/ kg twice daily and multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily).
Niños La dosis intravenosa recomendada en niños se basa en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 82 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a < 12 años de edad que fueron evaluados en tres estudios farmacocinéticos (estudiando dosis únicas intravenosas de 3 y 4 mg/ kg dos veces al día, dosis múltiples intravenosas de 3, 4, 6 y 8 mg/ kg dos veces al día y dosis múltiples de 4 y 6 mg/ kg dos veces al día de suspensión oral).
The majority of patients received more than one dose level with a maximum duration of dosing of 30 days.
La mayoría de los pacientes recibieron más de un nivel de dosis con una duración máxima de tratamiento de 30 días.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following intravenous maintenance doses of 4 mg/ kg twice daily, intravenous maintenance doses of 7 mg/ kg twice daily are required in paediatric patients.
Una comparación entre los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y adulta indicó que para obtener exposiciones comparables a las obtenidas en adultos tras la administración de la dosis intravenosa de mantenimiento de 4 mg/ kg dos veces al día, se requierieron dosis intravenosas de mantenimiento de 7 mg/ kg dos veces al día en pacientes pediátricos.
The higher intravenous maintenance dose in paediatric patients relative to adults reflects the higher elimination capacity in paediatric patients due to a greater liver mass to body mass ratio.
La mayor dosis intravenosa de mantenimiento en pacientes pediátricos comparado con la de adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido al mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal.
In order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following intravenous maintenance doses of 3 mg/ kg twice daily, intravenous maintenance doses of 4 mg/ kg twice daily are required in paediatric patients.
Para conseguir exposiciones similares a las obtenidas en adultos tras la administración de la dosis intravenosa de mantenimiento de 3 mg/ kg dos veces al dia, se requiere una dosis intravenosa de mantenimiento de 4 mg/ kg dos veces al día en pacientes pediátricos.
Based on the population pharmacokinetic analysis, no loading dose or dosage adjustment according to age is warranted in patients aged 2 to < 12 years old.
Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, se garantiza que en pacientes de 2 a < 12 años de edad no se requiere dosis de carga ni ajuste de dosis en función de la edad.
Renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (serum creatinine levels > 2.5 mg / dl), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (niveles de creatinina sérica > 2,5 mg/ dl), se produce acumulación del excipiente intravenoso, SBECD.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Insuficiencia hepática Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal.
Repeated-dose toxicity studies with voriconazole indicated the liver to be the target organ.
Estudios toxicológicos con dosis repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad.
Hepatotoxicity occurred at plasma exposures similar to those obtained at therapeutic doses in humans, in common with other antifungal agents.
En ratas, ratones y
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
65 perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos.
60 Preclinical data on the intravenous vehicle, SBECD indicated that the main effects were vacuolation of urinary tract epithelium and activation of macrophages in the liver and lungs in the repeated-dose toxicity studies.
Los datos preclínicos sobre el vehículo de la formulación intravenosa, la sulfobutiléter beta- ciclodextrina sódica (SBECD), indicaron que los principales efectos fueron vacuolización del epitelio del tracto urinario y activación de los macrófagos en hígado y pulmones, en los estudios de toxicidad a dosis repetidas.
As GPMT (guinea pig maximisation test) result was positive, prescribers should be aware of the hypersensitivity potential of the intravenous formulation.
Como el resultado de la GPTM (prueba de maximización en cobaya para la detección de alergenos por contacto), fue positivo, el médico debe tener en cuenta el potencial de hipersensibilidad a la formulación intravenosa.
Standard genotoxicity and reproduction studies with the excipient SBECD reveal no special hazard for humans.
Los estudios estándar de genotoxicidad y los estudios de reproducción con el excipiente SBECD no revelaron la existencia de un riesgo especial para el hombre.
Carcinogenicity studies were not performed with SBECD.
No se realizaron estudios de carcinogenicidad con SBECD.
An impurity, present in SBECD, has been shown to be an alkylating mutagenic agent with evidence for carcinogenicity in rodents.
Se ha demostrado que una impureza presente en el excipiente SBECD es un agente alquilante mutagénico, con evidencia de carcinogenicidad en roedores.
This impurity should be considered a substance with carcinogenic potential in humans.
Esta impureza debe ser considerada como una sustancia de potencial carcinogénico para el hombre.
In the light of these data the duration of treatment of the intravenous formulation should be no longer than 6 months.
A la vista de estos datos, la duración del tratamiento con la presentación de administración por vía intravenosa no debe ser superior a 6 meses.
Sulphobutylether beta cyclodextrin sodium (SBECD)
Sulfobutiléter beta-ciclodextrina sódica (SBECD).
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
No debe perfundirse VFEND por la misma vía o cánula simultáneamente con otros medicamentos de administración intravenosa.
When the VFEND infusion is complete, the line may be used for administration of other intravenous products.
Cuando la perfusión de VFEND se haya completado, la vía o cánula puede usarse para la administración de otros medicamentos intravenosos.
Blood products and short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes:
Hemoderivados y perfusión de soluciones concentradas de electrolitos:
Electrolyte disturbances such as hypokalemia, hypomagnesemia and hypocalcemia should be corrected prior to initiation of voriconazole therapy (see section 4.2 and section 4.4).
Antes del inicio del tratamiento con voriconazol se deberán corregir las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver secciones 4.2 y 4.4).
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
No debe administrarse VFEND simultáneamente con ningún hemoderivado ni con una perfusión de soluciones concentradas de electrolitos, incluso aunque las dos perfusiones se realicen por vías/ cánulas separadas.
Total parenteral nutrition:
Nutrición Parenteral Total:
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line.
La Nutrición Parenteral Total (NPT) no debe interrumpirse cuando se perscribe con VFEND, pero debe perfundirse en una vía o cánula separada.
If infused through a multiple-lumen catheter, TPN needs to be administered using a different port from the one used for VFEND.
Si la NPT se perfunde a través de un catéter multi- lumen, necesita administrarse utilizando un puerto diferente al utilizado para VFEND.
VFEND must not be diluted with 4.2% Sodium Bicarbonate Infusion.
VFEND no debe ser diluido en soluciones de perfusión de bicarbonato sódico al 4,2%.
Compatibility with other concentrations is unknown.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otras concentraciones.
6.3 Shelf life
66 6.3 Periodo de validez
VFEND powder for solution for infusion:
VFEND polvo para solución para perfusión:
VFEND is a single dose unpreserved sterile lyophile.
VFEND es un liofilizado estéril sin conservantes de dosis única.
Therefore, from a microbiological point of view, once reconstituted, the product must be used immediately.
Por lo tanto, por razones de seguridad microbiológica, el producto debe utilizarse inmediatamente una vez reconstituido.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación hasta su utilización, son responsabilidad del usuario, que debe mantenerlo a 2-8°C durante un periodo máximo de 24 horas, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C to 8°C.
Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso es de 24 horas entre 2ºC y 8ºC.
Reconstituted concentrate:
Concentrado reconstituido:
Store at 2°C-8°C for up to 24 hours (in a refrigerator).
Conservar entre 2°C-8°C hasta 24 horas (en nevera).
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Para las condiciones de consevación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3
61 6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Packs of 1 single use 30 ml clear Type I glass vials with rubber stoppers and aluminium caps with plastic seals.
Envases con un vial de 30 ml de vidrio tipo I, de un solo uso, provisto de un tapón de goma y cápsula de aluminio con sello de plástico.
The powder is reconstituted with 19 ml of Water for Injections to obtain an extractable volume of 20 ml of clear concentrate containing 10 mg/ ml of voriconazole.
El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ ml de voriconazol.
Discard the VFEND vial if vacuum does not pull the diluent into the vial.
Desechar el vial de VFEND si el vacío no permite introducir el disolvente dentro del vial.
It is recommended that a standard 20 ml (non-automated) syringe be used to ensure that the exact amount (19.0 ml) of Water for Injections is dispensed.
Se recomienda el uso de una jeringa estándar de 20 ml (no automática) para asegurar la dispensación de la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables.
This medicinal product is for single use only and any unused solution should be discarded and only clear solutions without particles should be used.
Esta especialidad es para un único uso y cualquier resto de solución no utilizada debe ser desechada, debiéndose utilizar únicamente soluciones transparentes sin partículas.
For administration, the required volume of the reconstituted concentrate is added to a recommended compatible infusion solution (detailed below) to obtain a final voriconazole solution containing 0.5-5 mg/ ml.
Para la administración, se añade el volumen requerido del concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible (ver más adelante) para obtener una solución final de voriconazol que contenga entre 0,5 a 5 mg/ ml.
Required Volumes of 10 mg/ ml VFEND Concentrate
67 Volúmenes requeridos de VFEND concentrado 10 mg/ ml
Volume of VFEND Concentrate (10 mg/ ml) required for:
Volumen de VFEND concentrado (10 mg/ ml) requerido para:
Body Weight (kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
Peso
3 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 9.0 ml (1) 10.5 ml (1) 12.0 ml (1) 13.5 ml (1) 15.0 ml (1) 16.5 ml (1) 18.0 ml (1) 19.5 ml (1) 21.0 ml (2) 22.5 ml (2) 24.0 ml (2) 25.5 ml (2) 27.0 ml (2) 28.5 ml (2) 30.0 ml (2)
Dosis de 3 mg/ kg
4 mg/ kg dose (number of vials) 4.0 ml (1) 6.0 ml (1) 8.0 ml (1) 10.0 ml (1) 12.0 ml (1) 14.0 ml (1) 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 20.0 ml (1) 22.0 ml (2) 24.0 ml (2) 26.0 ml (2) 28.0 ml (2) 30.0 ml (2) 32.0 ml (2) 34.0 ml (2) 36.0 ml (2) 38.0 ml (2) 40.0 ml (2)
Dosis de 4 mg/ kg
6 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 18.0 ml (1) 21.0 ml (2) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 30.0 ml (2) 33.0 ml (2) 36.0 ml (2) 39.0 ml (2) 42.0 ml (3) 45.0 ml (3) 48.0 ml (3) 51.0 ml (3) 54.0 ml (3) 57.0 ml (3) 60.0 ml (3)
Dosis de 6 mg/ kg
7 mg/ kg dose (number of vials) 7.0 ml (1) 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 17.5 ml (1) 21.0 ml (2) 24.5 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 35.0 ml (2) - - - - - - - - - -
Dosis de 7 mg/ kg
Voriconazole is a single dose unpreserved sterile lyophile.
Voriconazol se presenta como un liofilizado estéril, sin conservantes, de dosis única.
Therefore, from a microbiological point of view, the reconstituted solution must be used immediately.
Por lo tanto, por razones de seguridad microbiológica, la solución reconstituida debe ser administrada inmediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su uso son responsabilidad de la persona que lo utilice, debiéndose mantener a 2-8°C durante un periodo máximo de 24 horas a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
62 The reconstituted solution can be diluted with:
La solución concentrada reconstituida puede diluirse con:
9 mg/ ml (0.9%) Sodium Chloride for Infusion Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose Intravenous Infusion 5% Glucose in 20 mEq Potassium Chloride Intravenous Infusion 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.9% Sodium Chloride Intravenous Infusion
Solución de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%) para perfusión Solución de Ringer lactato para perfusión intravenosa Sueros con glucosa al 5% y solución de Ringer lactato para inyección intravenosa Suero glucosado al 5% con cloruro sódico al 0,45% para inyección intravenosa Suero glucosado al 5% para inyección intravenosa Suero glucosado al 5% con 20mEq de cloruro potásico para inyección intravenosa Suero con cloruro sódico al 0,45% para inyección intravenosa Suero glucosado al 5% con cloruro sódico al 0,9% para inyección intravenosa
The compatibility of voriconazole with diluents other than described above or in section 6.2 is unknown.
Se desconoce la compatibilidad de voriconazol con otros diluyentes distintos a los descritos anteriormente o en la sección 6.2.
21 March 2002 Date of last renewal:
21 de marzo de 2002 Fecha de la última renovación:
VFEND 40 mg/ ml powder for oral suspension
VFEND 40 mg/ ml polvo para suspensión oral
Each ml of oral suspension contains 40 mg of voriconazole when reconstituted with water (see section 6.6).
Cada ml de suspensión oral reconstituida con agua contiene 40 mg de voriconazol (ver sección 6.6).
Each bottle contains 3 g of voriconazole.
Cada frasco contiene 3 g de voriconazol.
Each ml of suspension contains 0.54 g of sucrose.
Cada ml de suspensión contiene 0,54 g de sacarosa.
White to off-white powder
Polvo blanco a blanquecino.
Treatment of invasive aspergillosis
Tratamiento de aspergilosis invasiva.
VFEND oral suspension is to be taken at least one hour before, or two hours following, a meal.
VFEND suspensión oral debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 200 mg powder for solution for injection.
VFEND también se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 y 200 mg y en polvo para solución para perfusión 200 mg.
64 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:
Intravenous
Vía Intravenosa
Oral Suspension
Suspensión Oral
Patients less than 40 kg
Pacientes con peso inferior a 40 kg
200 mg (5 ml) every 12
400 mg (10 ml) cada 12 200 mg (5 ml) cada 12
(for the first 24 hours)
(primeras 24 horas)
12 hours (for the first
(durante las primeras 24 horas
hours (for the first 24
horas) (durante las primeras 24 horas
(first 24 hours)
las primeras 24 horas)
24 hours)
(durante las primeras 24 horas)
Maintenance Dose
Dosis de mantenimiento 4 mg/ kg dos veces al día (tras las primeras 24 horas)
200 mg (5 ml) twice
200 mg (5 ml) dos veces al día
100 mg (2.5 ml) twice
100
(after first 24 hours)
mg (2.5 ml) dos veces al día
Use in the elderly No dose adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
Utilización en ancianos No es necesario el ajuste de dosis en ancianos (ver sección 5.2).
Therefore, no adjustment is necessary for oral dosing for patients with mild to severe renal impairment (see section 5.2).
Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (ver sección 5.2).
65 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
71 Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con VFEND (ver sección 5.2).
Patients with hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver también la sección 4.8).
Use in children VFEND is not recommended for use in children below 2 years due to insufficient data on safety and efficacy (see also sections 4.8 and 5.1).
Utilización en niños VFEND no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años debido a a que los datos sobre seguridad y eficacia son insuficientes(ver secciones 4.8 y 5.1).
Loading Dose Regimen
Vía intravenosa*
Intravenous*
Suspensión Oral**
Oral Suspension**
Dosis de carga
It is therefore recommended to use the oral suspension formulation in children 2- < 12.
Por tanto, en niños de 2 a < 12 años de edad, se recomienda usar la suspensión oral.
66 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
72 Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
Raramente, se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de tratamiento con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipopotasemia y medicación concomitante que podría haber contribuido a la aparición de estos casos.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver la sección 4.2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to 4 times the usual daily dose.
Se ha realizado un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QT del tratamiento con voriconazol a dosis únicas de hasta cuatro veces la dosis diaria habitual.
Renal adverse events:
73 Acontecimientos adversos renales:
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otras medicaciones nefrotóxicas y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar disfunción renal (ver sección 4.8).
This should include laboratory evaluation, particularly serum creatinine.
Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una una evaluación analítica, especialmente de creatinina sérica.
67 Monitoring of pancreatic function:
Monitorización de la función pancreática:
In addition VFEND has been associated with photosensitivity skin reaction especially during long-term therapy.
Además, se ha asociado el uso de VFEND con reacciones cutáneas de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados.
Careful monitoring of full blood counts and adverse reactions to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las efectos adversos de la rifabutina (p. ej.: uveitis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g. alfentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
Se deber valorar la reducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5).
Ritonavir (Potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4):
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
74 Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4):
VFEND oral suspension contains sucrose and should not be given to patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, sucrase-isomaltase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Los comprimidos de VFEND contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa- galactosa.
68 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos.