qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
78 86 100%
86
64
76 64
6 mg
50 44 40 6 mg 30
ibandronic ac id dos e
dosis de acido ibandrónico
high 90%
superior > 90%
c onf idenc e int erv al
respuesta
res pons e rat e
Intervalo de confianza
low 90% c onf idenc e int erv al
inferior < 90%
For these patients and dosages, the median time to achieve normocalcaemia was 4 to 7 days.
Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de calcio fue de 4 a 7 días.
The median time to relapse (return of albumin-corrected serum calcium above 3.0 mmol/ l) was 18 to 26 days.
La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/ l) fue de 18 a 26 días.
Clinical Studies in the Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
Estudios clínicos en la Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas Los estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los eventos esqueléticos.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 6 mg administered intravenously was assessed in one randomized placebo controlled phase III trial with duration of 96 weeks.
La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con Bondronat 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con una duración de 96 semanas.
Female patients with breast cancer and radiologically confirmed bone metastases were randomised to receive placebo (158 patients) or 6 mg Bondronat (154 patients).
Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de Bondronat (154 pacientes).
The results from this trial are summarised below.
Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trial was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Objetivos primarios de eficacia El objetivo primario del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity period rate, SMPR).
This was a composite endpoint which had the following skeletal related events (SREs) as sub-components:
Este fue un objetivo compuesto que contempló los siguientes sub-componentes y eventos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):
- radiotherapy to bone for treatment of fractures/ impending fractures
- Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse
- surgery to bone for treatment of fractures
- Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas
- vertebral fractures
- Fracturas vertebrales
- non-vertebral fractures.
- Fracturas no vertebrales
The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más eventos que se presentaran en un periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados.
Multiple events were therefore counted only once for the purposes of the analysis.
Los eventos múltiples fueron por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis.
Data from this study demonstrated a significant advantage for intravenous Bondronat 6 mg over placebo in the reduction in SREs measured by the time-adjusted SMPR (p=0.004).
9 este estudio demostraron una ventaja significativa para el Bondronat 6 mg intravenoso sobre el placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004).
The number of SREs was also significantly reduced with Bondronat 6 mg and there was a 40% reduction in the risk of a SRE over placebo (relative risk 0.6, p = 0.003).
El número de SREs fue también significativamente más reducido con Bondronat 6 mg IV y hubo una reducción del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003).
Efficacy results are summarised in Table 3.
Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 3.
9 Table 3
Tabla 3
Efficacy Results (Breast Cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-value n=158 n=154
Todos los eventos esqueléticos relacionados (SREs) Placebo Bondronat 6 mg Valor de p n=158 n=154
SMPR (per patient year)
SMPR (por paciente-año)
1.48
1.48
1.19
1.19
p=0.004
p=0.004
Number of events (per patient)
Número de eventos (por paciente)
3.64
3.64
2.65
2.65
p=0.025
p=0.025
SRE relative risk
Riesgo relativo de SRE
0.60
0.60
p=0.003
p=0.003
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for intravenous Bondronat 6 mg compared to placebo.
Objetivos secundarios de eficacia Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el Bondronat 6 mg intravenoso si se compara frente al placebo.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics.
La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del estudio completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos.
The deterioration in Quality of Life was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los pacientes tratados con Bondronat comparados con aquellos tratados con placebo.
A tabular summary of these secondary efficacy results is presented in Table 4.
En la Tabla 4 se presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.
cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasisóseas)
Bondronat 6 mg p-value n=154
Placebo Bondronat 6 mg Valor de p n=158 n=154
Bone pain *
Dolor óseo
-0.28 p < 0.001
* 0.21 -0.28 p < 0.001
Analgesic use *
Uso de analgésicos *
0.90
0.90
0.51
0.51
p=0.083
p=0.083
Quality of Life *
Calidad de vida *
-45.4
-45.4
-10.3
-10.3
* Mean change from baseline to last assessment.
* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.
There was a marked depression of urinary markers of bone resorption (pyridinoline and deoxypyridinoline) in patients treated with Bondronat that was statistically significant compared to placebo.
En pacientes tratados con Bondronat, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación conplacebo.
In a study in 130 patients with metastatic breast cancer the safety of Bondronat infused over 1 hour or 15 minutes was compared.
En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la perfusión de Bondronat durante 1 hora o durante 15 minutos.
No difference was observed in the indicators of renal function.
No se observaron diferencias en los indicadores de la función renal.
The overall adverse event profile of ibandronic acid following the 15 minute infusion was consistent with the known safety profile over longer infusion times and no new safety concerns were identified relating to the use of a 15 minute infusion time.
El perfil general de efectos adversos del ácido ibandrónico tras una perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un tiempo de perfusión de 15 minutos.
A 15 minute infusion time has not been studied in cancer patients with a creatinine clearance of < 50ml/ min.
En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/ min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos
After a 2 hour infusion of 2, 4 and 6 mg ibandronic acid pharmacokinetic parameters are dose proportional.
10 Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.
Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
Distribución Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina.
Protein binding in human plasma is
En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso es un 40-50% de la dosis circulante.
10 approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción medicamento-medicamento producida por desplazamiento de dicha unión.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolized in animals or humans.
Metabolismo No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.
Elimination The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
Eliminación El rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas.
However, early plasma levels fall quickly, reaching 10% of peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration respectively.
Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente.
No systemic accumulation was observed when ibandronic acid was administered intravenously once every 4 weeks for 48 weeks to patients with metastatic bone disease.
No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.
Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84-160 ml/ min.
El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/ min.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/ min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.
Pharmacokinetics in Special Populations
Farmacocinética en poblaciones especiales
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in both men and women.
Género La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en hombres y mujeres.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Raza No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico.
There are only very few data available on patients with African origin.
Solamente se dispone de muy pocos datos en pacientes de origen africano.
Patients with renal impairment Exposure to ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is related to creatinine clearance (CLcr).
Pacientes con alteración renal La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de alteración renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr).
In clinical pharmacology trial WP18551, after a single dose intravenous administration of 6 mg (15 minutes infusion), mean AUC0-24 increased by 14% and 86%, respectively, in subjects with mild (mean estimated CLcr=68.1 mL/ min) and moderate (mean estimated CLcr=41.2 mL/ min) renal impairment compared to healthy volunteers (mean estimated CLcr=120 mL/ min).
En el ensayo clínico farmacológico WP18551, después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina medio estimado= 68,1 ml/ min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio estimado= 41,2 ml/ min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/ min).
Mean Cmax was not increased in patients with mild renal impairment and increased by 12% in patients with moderate renal impairment.
La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en pacientes con alteración renal moderada aumentó un 12%.
However, an adjustment in the dose or infusion time is recommended in patients being treated for the prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases (see section 4.2).
No existe evidencia de que un aumento en la exposición al acido ibandronico se relacione con una disminución en la tolerabilidad Sin embargo, se recomienda un ajuste de dosis o del tiempo de perfusión en pacientes tratados para la prevención de acontecimientos óseos con cáncer de mama y metástasis óseas (ver sección 4.2).
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
Pacientes con alteración hepática No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con alteración hepática.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso.
Therefore dosage adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con alteración hepática.
Further, as protein binding of ibandronic acid is approximately 87% at therapeutic concentrations, hypoproteinaemia in severe liver disease is unlikely to lead to clinically significant increases in free plasma concentration.
11 proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.
Elderly In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Pacientes de edad avanzada En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados.
As renal function decreases with age, this is the only factor that should be considered (see renal impairment section).
Dado que la función renal disminuye con la edad, este es el único factor que debería ser considerado (ver sección alteración renal).
Children and adolescents There are no data on the use of Bondronat in patients less than 18 years old.
Niños y adolescentes No se dispone de datos relativos al uso de Bondronat en pacientes menores de 18 años.
11 Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, por lo que su relevancia clínica es insignificante..
As with other bisphosphonates, the kidney was identified to be the primary target organ of systemic toxicity.
Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.
Mutagenicity/ Carcinogenicity:
Mutagenicidad/ Carcinogenicidad:
No indication of carcinogenic potential was observed.
No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of effects on genetic activity for ibandronic acid.
Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado ninguna evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.
Reproductive toxicity:
Toxicidad reproductora:
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects were observed for ibandronic acid in intravenously treated rats and rabbits.
No se ha observado ninguna evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drug (bisphosphonates).
Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos (bifosfonatos).
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome) and teeth abnormalities in F1 offspring in rats.
Estas incluyeron disminución de los lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.
Sodium chloride Acetic acid (99%) Sodium acetate Water for injections
Cloruro sódico Ácido acético (99%) Acetato sódico Agua para inyección
To avoid potential incompatibilities Bondronat concentrate for solution for infusion should only be diluted with isotonic sodium chloride solution or 5% glucose solution.
Para evitar incompatibilidades potenciales, Bondronat concentrado para solución para perfusión debe diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions.
Bondronat no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.
5 years After reconstitution:
5 años Tras la reconstitución:
24 hours.
24 horas.
No special precautions for storage prior to reconstitution.
No requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución.
After reconstitution:
Tras reconstitución:
Store at 2 °C – 8 °C (in a refrigerator).
Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
12 Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser empleado de inmediato.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.
Bondronat is supplied as packs containing 1 vial (2 ml type I glass vial).
Bondronat se presenta en envases con 1 vial (vial de 2 ml de vidrio tipo I).
Date of first Authorisation:
Fecha de la primera autorización:
25 June 1996
25 de Junio de 1996
Date of last renewal:
Fecha de la última revalidación:
25 June 2006
25 de Junio de 2006
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Bondronat 50 mg Film Coated Tablets
Bondronat 50 mg Comprimidos recubiertos con película
Each film-coated tablet contains 50 mg of ibandronic acid (as ibandronic sodium monohydrate).
Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de ácido ibandrónico, (como monohidrato de ibandrónico sódico).
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
White to off-white film-coated tablets, of oblong shape engraved “ L2” on one side and “ IT” on the other side.
Comprimidos recubiertos con película, de color blanco o blanquecino, forma oblonga con la inscripción “ L2” en una cara y ” IT” en la cara opuesta.
Bondronat is indicated for the prevention of skeletal events (pathological fractures, bone complications requiring radiotherapy or surgery) in patients with breast cancer and bone metastases.
Bondronat está indicado para la prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
The recommended dose is one 50 mg film-coated tablet daily.
La dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 50 mg al día.
Bondronat tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and before the first food or drink of the day.
Los comprimidos de Bondronat deben ingerirse después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y antes de la primera comida o bebida del día.
Medicinal products and supplements (including calcium) should similarly be avoided prior to taking Bondronat tablets.
Se evitará, por las mismas razones, la ingestión de productos medicinales o suplementos (incluidos los de calcio) antes de la administración de Bondronat.
Fasting should be continued for at least 30 minutes after taking the tablet.
El ayuno se continuará durante al menos 30 minutos después de tomar el comprimido.
Plain water may be taken at any time during the course of Bondronat treatment.
Durante el tratamiento con Bondronat se podrá ingerir agua en cualquier momento.
- The tablets should be swallowed whole with a full glass of plain water (180 to 240 ml) while the
- Los comprimidos se ingerirán enteros con un vaso lleno de agua (de 180 a 240 ml) y el paciente
patient is standing or sitting in an upright position.
debe permanecer en posición erecta, bien de pie o sentado.
- Patients should not lie down for 60 minutes after taking Bondronat.
- El paciente no se podrá tumbar hasta que hayan transcurrido 60 minutos desde la toma de
- Patients should not chew or suck the tablet because of a potential for oropharyngeal ulceration.
- Los comprimidos no se deben masticar ni chupar porque podrían causar úlceras bucofaríngeas.
- Plain water is the only drink that should be taken with Bondronat.
- El agua es la única bebida que se puede administrar con Bondronat.
Please note that some mineral
Hay que recordar que
waters may have a higher concentration of calcium and therefore should not be used.
ciertas aguas minerales contienen una mayor cantidad de calcio y que, por tanto, no deben utilizarse.
Patients with hepatic impairment No dosage adjustment is required (see section 5.2).
14 Pacientes con alteración hepática No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).
14 No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment where creatinine clearance is equal to or greater than 30 ml/ min.
Pacientes con insuficiencia renal No es preciso ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si el aclaramiento de creatinina es mayor o igual a 30 ml/ min.
Below 30 ml/ min creatinine clearance, the recommended dose is 50 mg once weekly.
Cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 30 ml/ min, la dosis recomendada es de 50 mg una vez por semana.
See dosing instructions, above.
Veáse instrucciones posológicas, antes indicadas.
Elderly No dose adjustment is necessary.
No es preciso ajustar la posología.
Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Niños y adolescentes Bondronat no está recomendado en niños menores de 18 años debido a que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia.
Hypersensitivity to ibandronic acid or to any of the excipients.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Bondronat should not be used in children.
Bondronatno debe ser usado en niños.
Caution is indicated in patients with known hypersensitivity to other bisphosphonates.
Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.
Hypocalcaemia and other disturbances of bone and mineral metabolism should be effectively treated before starting Bondronat therapy.
Antes de iniciar el tratamiento con Bondronat se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.
Adequate intake of calcium and vitamin D is important in all patients.
Es importante que todos los pacientes reciban un aporte suficiente de calcio y de vitamina D.
Patients should receive supplemental calcium and/ or vitamin D if dietary intake is inadequate.
Si el aporte por la dieta es insuficiente, se suministrarán suplementos de calcio y/ o de vitamina D.
Oral bisphosphonates have been associated with dysphagia, oesophagitis and oesophageal or gastric ulcers.
La administración oral de bifosfonatos se ha asociado con disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas y gástricas.
Therefore, patients should pay particular attention to the dosing instructions (see section 4.2).
Por eso, los pacientes deben prestar especial atención a las instrucciones posológicas (ver sección 4.2).
Physicians should be alert to signs or symptoms signalling a possible oesophageal reaction during therapy, and patients should be instructed to discontinue Bondronat and seek medical attention if they develop symptoms of oesophageal irritation such as new or worsening dysphagia, pain on swallowing, retrosternal pain, or heartburn.
Los médicos han de estar atentos a los signos o síntomas que indiquen una posible reacción esofágica durante el tratamiento y los pacientes deben recibir instrucciones precisas para suspender el tratamiento con Bondronat y acudir al médico si aparecen síntomas de irritación esofágica del tipo de disfagia reciente o progresiva, dolor con la deglución, dolor retroesternal o pirosis.
Since NSAIDS are associated with gastrointestinal irritation, caution should be taken during concomitant oral medication with Bondronat.
Como los AINE se asocian con irritación gastrointestinal, se recomienda prudencia cuando se administren por vía oral junto con Bondronat.
Clinical studies have not shown any evidence of deterioration in renal function with long term Bondronat therapy.
No se ha demostrado, en los ensayos clínicos, que la función renal se deteriore durante el tratamiento prolongado con Bondronat.
Nevertheless, according to clinical assessment of the individual patient, it is recommended that renal function, serum calcium, phosphate and magnesium should be monitored in patients treated with Bondronat.
No obstante, de acuerdo con la evaluación clínica del paciente a nivel individual, se recomienda supervisar la función renal, el calcio, el fosfato y el magnesio sérico de los pacientes tratados con Bondronat.
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, de deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Osteonecrosis of the jaw, generally associated with tooth extraction and/ or local infection (including osteomyelitis) has been reported in patients with cancer receiving treatment regimens including primarily intravenously administered bisphosphonates.
La mayoría de
Many of these patients were also receiving chemotherapy and corticosteroids.
15 estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides.
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p. ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.
15 While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el tratamiento.
Drug-Food Interactions Products containing calcium and other multivalent cations (such as aluminium, magnesium, iron), including milk and food, are likely to interfere with absorption of Bondronat tablets.
Interacción entre los medicamentos y los alimentos Los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (como el aluminio, el magnesio y el hierro), incluidas la leche y ciertos alimentos, pueden interferir en la absorción de los comprimidos de Bondronat.
Therefore, with such products, including food, intake must be delayed at least 30 minutes following oral administration.
Por eso, la ingestión de estos productos, incluso de los alimentos, se retrasará hasta pasados 30 minutos como mínimo tras la administración oral de Bondronat.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see section 4.2).
Como la biodisponibilidad de Bondronat se reduce en un 75% si los comprimidos se administran 2 horas después de una comida habitual, se recomienda ingerirlos tras el ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y prolongar luego dicho ayuno durante al menos 30 minutos (ver sección 4.2).
Drug-Drug Interactions When co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma, no interaction was observed.
Interacciones medicamentosas No se ha observado ninguna interacción tras la administración concomitante de Bondronat con melfalán/ prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.
Other interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
En otros estudios de interacción con mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia de interacciones con el tamoxifeno o con tratamientos de sustitución hormonal (estrógenos).
In healthy male volunteers and postmenopausal women, intravenous ranitidine caused an increase in ibandronic acid bioavailability of about 20% (which is within the normal variability of the bioavailability of ibandronic acid), probably as a result of reduced gastric acidity.
La ranitidina por vía intravenosa aumenta en un 20% la biodisponibilidad del ácido ibandrónico de varones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas, probablemente como consecuencia de la disminución de la acidez gástrica (este aumento está comprendido dentro de la variabilidad normal de la biodisponibilidad del ácido ibandrónico).
However, no dosage adjustment is required when Bondronat is administered with H2-antagonists or other drugs that increase gastric pH.
No obstante, no es necesario ningún ajuste de la dosis de Bondronat si se administra junto con antagonistas de H2 u otros medicamentos que aumenten el pH gástrico.
In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
En cuanto a la disponibilidad, no parece que se puedan dar interacciones medicamentosas con relevancia clínica.
Ibandronic acid is eliminated by renal secretion only and does not undergo any biotransformation.
El ácido ibandrónico sólo se elimina mediante secreción renal y no sufre ninguna biotransformación.
The secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of other active substances.
La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema conocido de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos.
In addition, ibandronic acid does not inhibit the major human hepatic P450 isoenzymes and does not induce the hepatic cytochrome P450 system in rats.
Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 del hígado humano ni induce el sistema del citocromo P450 del hígado de las ratas.
Plasma protein binding is low at therapeutic concentrations and ibandronic acid is therefore unlikely to displace other active substances.
La unión a las proteínas del plasma es reducida en las concentraciones terapéuticas, por lo que parece improbable que el ácido ibandrónico desplace a otros principios activos.
Caution is advised when bisphosphonates are administered with aminoglycosides, since both agents can lower serum calcium levels for prolonged periods.
Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante periodos de tiempo prolongados.
Attention should also be paid to the possible existence of simultaneous hypomagnesaemia.
Se deber prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.
In clinical studies, Bondronat has been administered concomitantly with commonly used anticancer agents, diuretics, antibiotics and analgesics without clinically apparent interactions occurring.
16 En ensayos clínicos se ha administrado Bondronat junto con otros preparados anticancerosos, diuréticos, antibióticos y analgésicos empleados comúnmente sin que se apreciaran interacciones clínicas.
Studies in rats have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Los estudios realizados en ratashan mostrado la existencia de toxicidad reproductiva(ver sección 5.3).
Therefore, Bondronat should not be used during pregnancy.
Por lo tanto, Bondronat no debe utilizarse durante el embarazo.
16 It is not known whether ibandronic acid is excreted in human milk.
Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta por la leche humana.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas
The safety profile of Bondronat is derived from controlled clinical trials in the approved indication and after the oral administration of Bondronat at the recommended dose.
El perfil de seguridad de Bondronat se ha examinado en ensayos clínicos controlados en la indicación aprobada y tras la administración oral de Bondronat en la dosis recomendada.
In the pooled database from the 2 pivotal phase III trials (286 patients treated with Bondronat 50 mg), the proportion of patients who experienced an adverse reaction with a possible or probable relationship to Bondronat was 27%.
Según la base de datos agrupada proveniente de los dos ensayos pivotales en fase III (286 pacientes tratados con Bondronat 50 mg), el porcentaje de pacientes que experimentó una reacción adversa con una relación posible o probable con Bondronat fue de un 27%.
Adverse reactions are ranked under heading of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), very rare (≤ 0.01%).
Las reacciones adversas se listan por frecuencias, empezando por las más frecuentes y siguiendo la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 10%), frecuentes (≥ 1% y < 10%), poco frecuentes (≥ 0,1% y < 1%), raras (≥ 0,01% y < 0,1%), muy raras (≤ 0,01%).
Table 1 lists common adverse reactions from the pooled phase III trials.
La tabla 1 enumera las reacciones adversas frecuentes observadas en los ensayos en fase III agrupados.
Adverse reactions that are equally frequent in both active and placebo or more frequent in placebo-treated patients are excluded.
Se excluyen las reacciones adversas cuya frecuencia resultó igual entre los grupos de tratamiento activo y placebo o cuya frecuencia fue mayor entre los pacientes tratados con placebo.
Adverse ReactionsReported Commonly and Greater than Placebo
Reacciones Adversas notificadas frecuentemente y superior a la del placebo
Adverse Reaction
Sistema de clasificación de
Metabolism and Nutrition Disorders
órganos/ Reaccion Adversa Trastornos metabólicos y nutricionales
(%)
diario por vía oral (n=277 pacientes) Nº (%)
(%)
diario por vía oral (n=286 pacientes) Nº (%)
Hypocalcaemia Gastrointestinal Disorders
Hipocalcemia Trastornos gastrointestinales
14 (5.1)
14 (5,1)
27 (9.4)
27 (9,4)
Dyspepsia Nausea Abdominal Pain Oesophagitis General Disorders
Dispepsia Náuseas Dolor abdominal Esofagitis Trastornos generales
13 (4.7) 4 (1.4) 2 (0.7) 2 (0.7)
13 (4,7) 4 (1,4) 2 (0,7) 2 (0,7)
20 (7.0) 10 (3.5) 6 (2.1) 6 (2.1)
20 (7,0) 10 (3,5) 6 (2,1) 6 (2,1)
2 (0.7)
2 (0,7)
4 (1.4)
4 (1,4)
Adverse drug reactions occurring at a frequency < 1%:
Reacciones adversas ocurridas con una frecuencia < 1%
The following list provides information on adverse drug reactions reported in study MF 4414 and MF 4434 occurring more frequently with Bondronat 50 mg than with placebo:
La siguiente lista proporciona información sobre las reacciones adversas comunicadas en el estudio MF 4414 y MF 4434 que acontecieron más frecuentemente con Bondronat 50 mg que con placebo:
Uncommon:
17 Poco frecuentes:
Blood and Lymphatic System Disorders Nervous System Disorders Gastrointestinal Disorders
Trastornos digestivos:
anaemia paraesthesia, dysgeusia (taste perversion) haemorrage, duodenal ulcer, gastritis, dysphagia, abdominal pain, dry mouth
anemia parestesias, disguesia (alteración del gusto) hemorragia, úlcera duodenal, gastritis, disfagia, dolor abdominal, sequedad de boca
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Renal and Urinary Disorders General Disorders:
Alteraciones renales y urinarias:
Investigations
Trastornos generales:
pruritus azotaemia (uraemia) chest pain, influenza-like illness, malaise, pain Blood parathyroid hormone increased
prurito azoemia (uremia) dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar, dolor
17 Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos.
The majority of the reports refer to cancer patients, but such cases have also been reported in patients treated for osteoporosis.
La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes tratados de osteoporosis.
Diagnosis of cancer, chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids and poor oral hygiene are also deemed as risk factors (see section 4.4).
También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higiene bucal pobre (ver sección 4.4)
No specific information is available on the treatment of overdosage with Bondronat.
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de Bondronat.
However, oral overdosage may result in upper gastrointestinal events, such as upset stomach, heartburn, oesophagitis, gastritis or ulcer.
No obstante, la sobredosificación oral podría ocasionar alteraciones digestivas altas, es decir, molestias de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera.
Milk or antacids should be given to bind Bondronat.
Se administrará leche o antiácidos para fijar Bondronat.
Owing to the risk of oesophageal irritation, vomiting should not be induced and the patient should remain fully upright.
Dado el riesgo de irritación esofágica, no se inducirá el vómito y el paciente permanecerá en una posición completamente erecta.
Bisphosphonate, ATC Code:
Grupo farmacoterapéutico: bifosfonatos, código ATC:
Ibandronic acid belongs to the bisphosphonate group of compounds which act specifically on bone.
El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, que actúa específicamente sobre el hueso.
Their selective action on bone tissue is based on the high affinity of bisphosphonates for bone mineral.
Su efecto selectivo sobre el tejido óseo depende de la elevada afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo.
Bisphosphonates act by inhibiting osteoclast activity, although the precise mechanism is still not clear.
Los bifosfonatos inhiben la actividad osteoclástica, aunque el mecanismo exacto de acción todavía se ignora.
In vivo, ibandronic acid prevents experimentally-induced bone destruction caused by cessation of gonadal function, retinoids, tumours or tumour extracts.
In vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea inducida experimentalmente causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales.
The inhibition of endogenous bone resorption has also been documented by 45Ca kinetic studies and by the release of radioactive tetracycline previously incorporated into the skeleton.
La inhibición de la resorción ósea endógena también se ha documentado mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de la tetraciclina radiactiva previamente incorporada al hueso.
At doses that were considerably higher than the pharmacologically effective doses, ibandronic acid did not have any effect on bone mineralisation.
El ácido ibandrónico, a dosis muy superiores a las farmacológicas, no modificó la mineralización ósea.
Bone resorption due to malignant disease is characterized by excessive bone resorption that is not balanced with appropriate bone formation.
La resorción ósea debida a la enfermedad maligna se caracteriza por una resorción excesiva que no se compensa con la formación adecuada de hueso.
Ibandronic acid selectively inhibits osteoclast activity, reducing bone resorption and thereby reducing skeletal complications of the malignant disease.
El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad osteoclástica, reduce la resorción ósea y, en consecuencia, disminuye las complicaciones óseas de las enfermedades malignas.
Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
Los estudios clínicos de los pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que el efecto inhibitorio de la osteolisis, a juzgar por los marcadores de resorción ósea, depende de la dosis, al igual que todos los efectos óseos.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 50 mg tablets was assessed in two randomized placebo controlled phase III trials with duration of 96 weeks.
18 La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con Bondronat 50 mg comprimidos se ha examinado en dos ensayos de fase III, aleatorizados y controlados con placebo, de 96 semanas de duración.
Female patients with breast cancer and radiologically confirmed bone metastases were randomised to receive placebo (277 patients) or 50 mg Bondronat (287 patients).
Se distribuyó al azar el tratamiento con placebo (277 pacientes) o 50 mg de Bondronat (287 pacientes) en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas confirmadas radiológicamente.
The results from these trials are summarised below.
Los resultados de estos ensayos se resumen a continuación.
This was a composite endpoint which had the following skeletal related events (SREs) as sub-components:
Objetivos primarios de eficacia El objetivo primario de estos ensayos fue la tasa periódica de morbilidad esquelética (SMPR), una variable compuesta que agrupaba los siguientes acontecimientos óseos relacionados (SRE):
- radiotherapy to bone for treatment of fractures/ impending fractures
- radioterapia del hueso para tratar fracturas confirmadas o inminentes
- surgery to bone for treatment of fractures
- cirugía ósea para el tratamiento de fracturas
- vertebral fractures
- fracturas vertebrales
- non-vertebral fractures
- fracturas no vertebrales
18 The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
El análisis de la SMPR se ajustó según el tiempo y se basó en que uno o más acontecimientos sucedidos en un período único de 12 semanas podrían estar potencialmente relacionados.
Multiple events were therefore, counted only once in any given 12 week period for the purposes of the analysis.
Por eso, a los efectos del análisis, la presencia de varios acontecimientos se contó sólo una vez en un período determinado de 12 semanas.
Pooled data from these studies demonstrated a significant advantage for Bondronat 50 mg p. o. over placebo in the reduction in SREs measured by the SMPR (p=0.041).
Los datos agrupados de estos estudios revelaron una ventaja significativa de Bondronat (50 mg por vía oral) sobre el placebo a la hora de reducir los SRE medidos por la SMPR (p=0,041).
There was also a 38% reduction in the risk of developing an SRE for Bondronat treated patients when compared with placebo (relative risk 0.62, p=0.003).
Asimismo, el riesgo de que las pacientes tratadas con Bondronat experimentaran SRE disminuyó en un 38% con respecto al grupo del placebo (riesgo relativo de 0,62, p=0,003).
Efficacy results are summarised in Table 2.
La tabla 2 resume los resultados de eficacia.
Efficacy Results (Breast Cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas)
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-value n=277 n=287
Todos los acontecimientos óseos relacionados (SRE) Placebo Bondronat 50 mg valor de p n=277 n=287
1.15
1,15
0.99
0,99
0.62
0,62
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for Bondronat 50 mg compared to placebo.
Objetivos secundarias de eficacia La puntuación de dolor óseo experimentó una mejoría significativa con Bondronat 50 mg con respecto al placebo.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics compared to placebo.
El valor disminuyó siempre por debajo de la cifra basal durante todo el estudio y se acompañó de un descenso significativo en el consumo de analgésicos, siempre en comparación al placebo.
The deterioration in Quality of Life and WHO performance status was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
El deterioro de la calidad de vida y de la clase funcional OMS fue significativamente menor entre las pacientes tratadas con Bondronat que entre las que recibieron el placebo.
Urinary concentrations of the bone resorption marker CTx (C-terminal telopeptide released from Type I collagen) were significantly reduced in the Bondronat group compared to placebo.
Las concentraciones urinarias del marcador de resorción ósea CTx (telopéptido C-terminal liberado por el colágeno de tipo I) disminuyeron de manera significativa en el grupo de Bondronat con relación al del placebo.
This reduction in urinary CTx levels was significantly correlated with the primary efficacy endpoint SMPR (Kendall-tau-b (p < 0.001)).
Este descenso de los valores urinarios de CTx se correlacionó de manera significativa con la variable principal de eficacia SMPR (tau b de Kendall (p < 0,001)).
A tabular summary of the secondary efficacy results is presented in Table 3.
La tabla 3 ofrece un resumen tabulado de los datos secundarios de eficacia.
Secondary Efficacy Results (Breast Disease)
Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas)
Bondronat 50 mg p-value n=287
Placebo Bondronat 50 mg valor de p n=277 N=287
Bone pain *
Dolor óseo *
0.20
0,20
-0.10 p=0.001
p=0,001
Analgesic use *
Consumo de analgésicos *
0.85
0,85
0.60
0,60
WHO performance score *
19 Puntuación según el “ performance status” de la OMS *
0.54
0,54
0.33
0,33