qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dose adjustments of other antiepileptics used in combination with Diacomit Despite the absence of comprehensive pharmacology data on potential drug interactions, the following advice regarding modification of the dose and dosage schedules of other anti-epileptic medicinal products administered in conjunction with Diacomit is provided based on clinical experience.
Ajuste de la dosis de otros antiepilépticos utilizados junto con Diacomit A pesar de la ausencia de datos farmacológicos completos sobre la posible interacción con otros fármacos, se proporcionan las siguientes recomendaciones acerca de la modificación de la dosis y del régimen de dosificación de otros medicamentos antiepilépticos administrados junto con Diacomit basadas en la experiencia clínica.
In the pivotal studies, when the use of Diacomit was initiated, the daily dose of clobazam was 0.5 mg/ kg/ day usually administered in divided doses, twice daily.
En los ensayos pivotales, cuando se inició el uso de Diacomit, la dosis diaria de clobazam era de 0,5 mg/ kg/ día, administrada normalmente en dosis fraccionadas, dos veces al día.
In the event of clinical signs of side effects or overdosage of clobazam (i. e., drowsiness, hypotonia, and irritability in young children), this daily dose was reduced by 25% every week.
En caso de signos clínicos de efectos secundarios o sobredosis de clobazam (somnolencia, hipotonía e irritabilidad en los niños pequeños), esta dosis diaria se redujo un 25% cada semana.
Approximately two to three fold increases in clobazam and five fold increases in norclobazam plasma levels respectively have been reported with co- administration of Diacomit in children with Dravet’ s syndrome.
Se han observado incrementos aproximados de dos a tres veces en los niveles plasmáticos de clobazam y de cinco veces en los niveles plasmáticos de norclobazam en caso de coadministración de Diacomit en niños con síndrome de Dravet.
- Valproate
- Valproato
The potential for metabolic interaction between Diacomit and valproate is considered modest and thus, no modification of valproate dosage should be needed when Diacomit is added, except for clinical safety reasons.
El potencial de interacción metabólica entre Diacomit y valproato se considera reducido y, por tanto, no es necesaria ninguna modificación de la dosis de valproato cuando se añade Diacomit, excepto por motivos de seguridad clínica.
In the pivotal studies in the event of gastrointestinal adverse reactions such as loss of appetite, loss of weight, the daily dose of valproate was reduced by around 30% every week.
En los ensayos pivotales, en caso de reacciones adversas gastrointestinales, tales como pérdida de apetito o pérdida de peso, la dosis diaria de valproato se redujo en torno a un 30% cada semana.
Abnormal Laboratory Findings In the event of an abnormal blood count or liver function test finding, the clinical decision for continuing use or adjusting the dose of Diacomit in conjunction with adjusting the doses of clobazam and valproate needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.4).
Anomalías observadas en el laboratorio En caso de anomalías observadas en el recuento sanguíneo o en las pruebas de la función hepática, la decisión clínica de continuar el uso o de ajustar la dosis de Diacomit junto con un ajuste de las dosis de clobazam y valproato debe tomarse de forma individual para cada paciente teniendo en cuenta los posibles beneficios clínicos y riesgos (ver sección 4.4).
Effects of food Diacomit must always be taken with food as it degrades rapidly in an acidic environment (e. g. exposure to gastric acid in an empty stomach).
Efectos de los alimentos Diacomit debe tomarse siempre junto con alimentos, ya que se degrada rápidamente en medio ácido (p. ej. exposición al ácido gástrico en un estómago vacío).
Diacomit should not be taken with milk or dairy products (yoghurt, soft cream cheese, etc.), carbonated drinks, fruit juice or food and drinks that contain caffeine or theophylline.
Diacomit no debe tomarse con leche o productos lácteos (yogur, queso cremoso, etc.), bebidas carbonatadas, zumos de frutas o alimentos y bebidas que contengan cafeína o teofilina.
Effect of formulation The sachet formulation has a slightly higher Cmax than the capsules and thus the formulations are not bioequivalent.
Efecto de la formulación La formulación en sobres tiene una Cmáx ligeramente mayor a la de las cápsulas y, por tanto, ambas formulaciones no son bioequivalentes.
It is recommended that if a switch of formulations is required this is done under clinical supervision, in case of problems with tolerability (see section 5.2).
Se recomienda que si es necesario cambiar de formulación, en el caso de que se den problemas de tolerancia, se haga bajo supervisión médica (ver sección 5.2).
Children aged less than 3 years:
Niños menores de 3 años:
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
La evaluación clínica de los ensayos pivotales de Diacomit se realizó en niños a partir de 3 años de edad con EMGI.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
La decisión clínica del uso de Diacomit en niños con EMGI menores de 3 años de edad debe tomarse de forma individual para cada paciente teniendo en cuenta los posibles beneficios clínicos y riesgos.
In this younger group of patients, adjunctive therapy with Diacomit should only be started when the diagnosis of SMEI has been clinically confirmed (See, section 5.1).
En este grupo de pacientes más jóvenes, la terapia adyuvante con Diacomit no debe iniciarse hasta que se haya confirmado clínicamente el diagnóstico de EMGI (ver sección 5.1).
Data are limited about the use of Diacomit under 12 months of age.
Los datos sobre el uso de Diacomit en niños menores de 12 meses son limitados.
Patients with renal and hepatic impairment Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function (See, section 4.4)
Pacientes con insuficiencia renal o hepática Diacomit no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia de la función hepática o renal (ver sección 4.4).
A past history of psychoses in the form of episodes of delirium.
Antecedentes de psicosis en forma de episodios de delirio.
3 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Carbamazepine, iphenytoin and phenobarbital should not be used in conjunction with Diacomit in the management of Dravet’ s syndrome.
No debe utilizarse carbamacepina, fenitoína ni fenobarbital junto con Diacomit para el tratamiento del síndrome de Dravet.
The daily dosage of clobazam and/ or valproate should be reduced according to the onset of side effects whilst on Diacomit therapy (See, section 4.2).
La dosis diaria de clobazam y/ o valproato debe reducirse en función de la aparición de efectos secundarios durante la terapia con Diacomit (ver sección 4.2).
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
3 Dada la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales al tratamiento con Diacomit y valproato (anorexia, pérdida de apetito, náuseas, vómitos), debe vigilarse estrechamente el ritmo de crecimiento de los niños que siguen este tratamiento combinado.
Neutropenia may be associated with the administration of Diacomit, clobazam and valproate.
La administración de Diacomit, clobazam y valproato puede ir asociada a neutropenia.
Blood counts should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
Debe efectuarse una evaluación del recuento sanguíneo antes de iniciar el tratamiento con Diacomit.
Unless otherwise clinically indicated, blood counts should be checked every 6 months..
A menos que se indique lo contrario clínicamente, debe comprobarse el recuento sanguíneo cada 6 meses.
Liver function should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
Debe efectuarse una evaluación de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Diacomit.
Unless otherwise clinically indicated, liver function should be checked every 6 months.
A menos que se indique lo contrario clínicamente, debe comprobarse la función hepática cada 6 meses
In the absence of specific clinical data in patients with impaired hepatic or renal function, Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function.
A falta de datos clínicos específicos en pacientes con deficiencia de la función hepática o renal, no se recomienda el uso de Diacomit en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Stiripentol is an inhibitor of the enzymes CYP2C19, CYP3A4 and CYP2D6 and may markedly increase the plasma concentrations of drugs metabolised by these enzymes and increase the risk of adverse effects (See, section 4.5.).
El estiripentol es un inhibidor de las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 y puede aumentar significativamente la concentración plasmática de los fármacos metabolizados por estas enzimas, así como el riesgo de efectos adversos (ver sección 4.5).
In vitro studies suggested that stiripentol phase 1 metabolism is catalyzed by CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4 and possibly other enzymes.
Los estudios in vitro hacen pensar que el metabolismo de fase 1 de estiripentol es catalizado por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4 y, posiblemente, otras enzimas.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes..
Se recomienda precaución al combinar estiripento con otros fármacos que inhiban o induzcan una o más de estas enzimas.
The pivotal clinical studies did not include children below 3 years old.
Los ensayos clínicos pivotales no incluyeron niños menores de 3 años.
As a consequence, it is recommended that children between 6 months and 3 years of age are carefully monitored whilst on Diacomit therapy.
Por consiguiente, se recomienda una estrecha vigilancia de los niños entre 6 meses y 3 años de edad que estén siguiendo la terapia a base de Diacomit.
Potential medicinal product interactions affecting stiripentol The influence of other antiepileptic medicinal products on stiripentol pharmacokinetics is not well established.
Posibles interacciones de medicamentos que afectan al estiripentol La influencia de otros medicamentos antiepilépticos en la farmacocinética del estiripentol no se ha determinado claramente.
The impact of macrolides and azole antifungal agents on stiripentol metabolism, that are known to be inhibitors of CYP3A4 and substrates of the same enzyme, is not known.
No se conoce el impacto de los macrólidos y los agentes antifúngicos azólicos, conocidos inhibidores de CYP 3A4 y sustratos de la misma enzima, en el metabolismo del estiripentol.
Likewise, the effect of stiripentol on their metabolism is not known.
Tampoco se conoce el efecto del estiripentol en el metabolismo de aquellos.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
Se recomienda precaución al combinar estiripento con otros fármacos que inhiban o induzcan una o más de estas enzimas.
Effect of stiripentol on cytochrome P450 enzymes.
Efecto del estiripentol en las enzimas del citocromo P450.
Many of these interactions have been partially confirmed by in vitro studies and in clinical trials.
Muchas de estas interacciones han sido confirmadas parcialmente por estudios in vitro y ensayos clínicos.
The increase in steady state levels with the combined use of Diacomit, valproate, and clobazam is similar in adults and children, though inter-individual variability is marked.
El aumento de los niveles en estado estable con el uso combinado de Diacomit, valproato y clobazam es similar en adultos y en niños, aunque con una gran variabilidad interindividual.
At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for example, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4.
A concentraciones terapéuticas, el estiripentol inhibe significativamente varias isoenzimas de CYP 450: por ejemplo, CYP2C19, CYP2D6 y CYP 3A4.
As a result, pharmacokinetic interactions of metabolic origin with other medicines may be expected.
En consecuencia, pueden esperarse interacciones farmacocinéticas de origen metabólico con otros medicamentos.
These interactions may result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
Estas interacciones pueden dar lugar a un aumento de los niveles sistémicos de estos principios activos, lo cual puede potenciar los efectos farmacológicos y aumentar los efectos secundarios y las reacciones adversas.
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral 4 contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for antiepileptic drugs).
Debe extremarse la precaución si las circunstancias clínicas exigen la combinación del estiripentol con fármacos metabolizados por CYP2C19 (p. ej. citalopram, omeprazol) o CYP3A4 (p. ej. inhibidores de la proteasa del VIH, antihistamínicos como astemizol, clorfeniramina, bloqueantes de los canales de calcio, estatinas, contraceptivos orales, codeína) debido a un mayor riesgo de efectos adversos (véase más adelante en esta sección en lo relativo a fármacos antiepilépticos).
Monitoring of plasma concentrations or adverse effects is recommended.
Se recomienda la vigilancia de la concentración plasmática y los efectos adversos.
A dose adjustment may be necessary.
Puede ser necesario un ajuste de la dosis.
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
4 Debe evitarse la coadministración con sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, debido a un riesgo significativamente mayor de efectos adversos graves.
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded.
Los datos sobre la posible inhibición de CYP 1A2 son limitados y, por tanto, no puede excluirse la interacción con la teofilina y la cafeína.
Use in combination with stiripentol is not recommended.
No se recomienda su uso junto con el estiripentol.
This warning is not only restricted to medicinal products but also to a considerable number of foods and nutritional products aimed at children, such as cola drinks, which contain significant quantities of caffeine or chocolate, which contains trace amounts of theophylline.
Esta advertencia no se limita a medicamentos, sino también a un número considerable de alimentos y productos nutritivos dirigidos a los niños, como las bebidas de cola, que contienen cantidades significativas de cafeína, o el chocolate, que contiene trazas de teofilina.
As stiripentol inhibited CYP2D6 in vitro at concentrations that are achieved clinically in plasma, drugs that are metabolized by this isoenzyme like: beta-blockers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressants (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotics (haloperidol), analgesics (codeine, dextromethorphan, tramadol) may be subject to metabolic interactions with stiripentol.
Dado que el estiripentol inhibió CYP 2D6 in vitro en concentraciones que se alcanzan clínicamente en el plasma, los fármacos metabolizados por esta isoenzima, tales como betabloqueantes (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol) o analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol), pueden ser objeto de interacciones metabólicas con el estiripentol.
A dose-adjustment may be necessary for drugs metabolised by CYP2D6 and that are individually dose titrated.
Puede ser necesario un ajuste de la dosis en el caso de los fármacos metabolizados por CYP2D6 y dosificados individualmente.
Potential for stiripentol to interact with other medicinal products
Posible interacción del estiripentol con otros medicamentos
In the absence of available clinical data, caution should be taken with the following clinically relevant interactions with stiripentol:
En ausencia de datos clínicos disponibles, debe extremarse la precaución con las siguientes interacciones con el estiripentol clínicamente relevantes:
Undesirable combinations (to be avoided unless strictly necessary)
Combinaciones no deseadas (evitar a menos que sea estrictamente necesario)
- Rye ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)
- Alcaloides del cornuezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina)
Ergotism with possibility of necrosis of the extremities (inhibition of hepatic elimination of rye ergot).
Ergotismo con posibilidad de necrosis de las extremidades (inhibición de la eliminación hepática del cornezuelo del centeno).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil
- Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil
Increased risk of cardiac arrhythmias and torsades de pointes/ wave burst arrhythmia in particular.
Aumento del riesgo de arritmias cardiacas, en especial arritmia de tipo torsades de pointes /“ wave burst”.
- Immunosuppressants (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
- Inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)
Raised blood levels of immunosuppressants (decreased hepatic metabolism).
Elevación de los niveles sanguíneos de inmunosupresores (reducción del metabolismo hepático).
- Statins (atorvastatin, simvastatin, etc.)
- Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc.)
Increased risk of dose-dependent adverse reactions such as rhabdomyolysis (decreased hepatic metabolism of cholesterol-lowering agent)
Aumento del riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis, tales como rabdomiólisis (reducción del metabolismo hepático del agente reductor del colesterol)
Combinations requiring precautions
Combinaciones que requieren precauciones
Increased plasma benzodiazepine levels may occur via decreased hepatic metabolism leading to excessive sedation.
Puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de benzodiacepinas a través de una reducción del metabolismo hepático, dando lugar a una sedación excesiva.
- Theophylline, caffeine
- Teofilina, cafeína
Increased plasma levels of theophylline and caffeine may occur via inhibition of their hepatic metabolism, potentially leading to toxicity.
Puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de teofilina y cafeína a través de la inhibición de su metabolismo hepático, pudiendo generar toxicidad.
These combinations should be avoided.
Deben evitarse estas combinaciones.
- Chlorpromazine
- Clorpromacina
Stiripentol enhances the central depressant effect of chlorpromazine.
El estiripentol potencia el efecto depresor central de la clorpromacina.
- Effects on other AEDs
- Efectos en otros fármacos antiepilépticos
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
La inhibición de las isoenzimas de CYP450 CYP2C19 y CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas (inhibición de su metabolismo hepático) con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, clobazam (ver sección 4.2), valproato (ver sección 4.2), diazepam (miorrelajación potenciada), etosuximida y tiagabina.
The consequences are increased plasma levels of these anticonvulsants with potential risk of overdose.
Las consecuencias son un aumento de los niveles plasmáticos de estos anticonvulsivantes con posible riesgo de sobredosis.
Clinical monitoring of plasma levels of other anticonvulsants when combined with stiripentol with possible dose adjustments is recommended.
Se recomienda el control clínico de los niveles plasmáticos de otros anticonvulsivantes combinados con el estiripentol, con posible ajuste de las dosis.
- Topiramate
- Topiramato
In a French compassionate use program for Diacomit, topiramate was added to Diacomit, clobazam and valproate in 41% of 230 cases.
En un programa francés de uso compasivo de Diacomit, se añadió topiramato a Diacomit, clobazam y valproato en un 41% de 230 casos.
Based on the clinical observations in this group of patients, there is no evidence to suggest that a change in topiramate dose and dosage schedules is needed if co- administered with stiripentol.
Según las observaciones clínicas en este grupo de pacientes, no existen pruebas que sugieran la necesidad de modificar la dosis o el régimen de dosificación de topiramato coadministrado con estiripentol.
With regard to topiramate, it is considered that potential competition of inhibition on CYP2C19 should not occur because it probably requires plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained with the standard recommended topiramate dose and dosage schedules.
Con relación al topiramato, se considera que no es probable que se produzca competición en la inhibición de CYP-2C19 porque probablemente se requiere una concentración plasmática 5 – 15 veces superior a la concentración plasmática obtenida con la dosis y el régimen de dosificación estándar recomendados para el topiramato.
Levetiracetam does not undergo hepatic metabolism to a major extent.
El levetiracetam no se metaboliza a nivel hepático en una proporción elevada.
As a result, no pharmacokinetic metabolic drug interaction between stiripentol and levetiracetam is anticipated.
Por consiguiente, no cabe esperar ninguna interacción farmacocinética de fármacos de tipo metabólico entre el estiripentol y el levetiracetam.
Risk related to epilepsy and antiepileptic medicinal products in general:
Riesgo relacionado con la epilepsia y los fármacos antiepilépticos en general:
It has been shown that in the offspring of women with epilepsy, the prevalence of malformations is two to three times greater than the rate of approximately 3% in the general population.
Se ha demostrado que, en los hijos de mujeres con epilepsia, la incidencia de malformaciones es de dos a tres veces superior al índice del 3% aproximadamente de la población en general.
Although other factors, e. g. the epilepsy, can contribute, available evidence suggests that this increase, to a large extent, is caused by the treatment.
Aunque pueden contribuir otros factores, como la epilepsia, las pruebas existentes parecen indicar que este incremento se debe en gran medida al tratamiento.
In the treated population, an increase in malformations has been noted with polytherapy.
En la población tratada se ha observado un aumento de las malformaciones con la politerapia.
However, effective anti-epileptic therapy should not be interrupted during pregnancy, since the aggravation of the illness may be detrimental to both the mother and the foetus.
No obstante, una terapia antiepiléptica efectiva no debe interrumpirse durante el embarazo, pues la agravación de la enfermedad puede ser perjudicial tanto para la madre como para el feto.
Risk related to Diacomit:
Riesgo relacionado con Diacomit:
No data on exposed pregnancies are available.
No se dispone de datos sobre embarazos de riesgo.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, foetal development, parturition or postnatal development at non-maternotoxic doses (See, section 5.3).
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal en dosis no maternotóxicas (véase 5.3).
In view of the indication, administration of Diacomit during pregnancy and in women of childbearing potential would not be expected.
A la vista de la indicación, no se espera la administración de Diacomit durante el embarazo o en mujeres en edad de procrear.
The clinical decision for use of Diacomit in pregnancy needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
La decisión clínica del uso de Diacomit durante el embarazo debe tomarse de forma individual para cada paciente teniendo en cuenta los posibles beneficios clínicos y riesgos.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women and use of efficient methods of contraception is advisable.
Debe extremarse la precaución en la prescripción a mujeres embarazadas y se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces.
During pregnancy:
Durante el embarazo:
Effective anticonvulsant treatment with Diacomit must not be stopped during pregnancy as worsening of the disease is potentially harmful to both mother and foetus.
Un tratamiento anticonvulsivante efectivo con Diacomit no debe interrumpirse durante el embarazo, pues la agravación de la enfermedad puede resultar perjudicial tanto para la madre como para el feto.
In the absence of human studies on excretion in breast milk, and given that stiripentol passes freely from plasma into milk in the goat, breast-feeding is not recommended during treatment.
A falta de estudios en humanos sobre la excreción en la leche materna y dado que el estiripentol pasa libremente del plasma a la leche en la cabra, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento.
In case Diacomit therapy is continued during breast-feeding, the breast-fed infant should be carefully observed for potential adverse effects.
En caso de que se continúe la terapia con Diacomit durante la lactancia, deben observarse atentamente los posibles efectos adversos en el lactante.
Patients with SMEI would not be expected to drive or operate machinery due to the nature of the underlying disease and the effects of long term administration of anticonvulsant drugs.
Los pacientes con EMGI no deberían conducir ni utilizar máquinas debido a la naturaleza de la enfermedad y a los efectos de la administración a largo plazo de fármacos anticonvulsivos.
Diacomit may cause dizziness and ataxia that may affect ability to drive and use machines and patients should not drive or use machinery whilst on Diacomit therapy.
Diacomit puede causar mareos y ataxia, los cuales pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, y los pacientes no deben conducir ni utilizar maquinaria durante la terapia con Diacomit.
Adverse reactions encountered most often are as follows: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data).
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son las siguientes: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000), muy raras (< 1/ 10.000, incluidos los casos aislados), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing severity.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
6 System/ organ classes
Clasificación por órganos y sistemas
System Organ Class (MedDRA terminology)
Clasificación por órganos y sistemas (terminología MedDRA)
Neutropenia Persistent severe neutropenia usually resolves spontaneously when Diacomit is stopped.
Neutropenia La neutropenia grave persistente suele desaparecer espontáneamente al interrumpirse la administración de Diacomit.
Anorexia, loss of appetite, weight loss (especially when combined with sodium valproate)
Anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso (especialmente en combinación con valproato sódico)
Aggressiveness, irritability, behaviour disorders, opposing behaviour, hyperexcitability, sleep disorders
Agresividad, irritabilidad, trastornos del comportamiento, comportamiento oposicional, hiperexcitabilidad, trastornos del sueño
Nervous system disorders Eye disorders
Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares
Drowsiness, ataxia, hypotonia, dystonia
Somnolencia, ataxia, hipotonía, distonía
Hyperkinesias
Hipercinesias
Diplopia (when used in combination with carbamazepine)
Diplopía (cuando se utiliza en combinación con carbamacepina)
Gastrointestinal disorders
Trastornos gastrointestinale s
Nausea, vomiting
Náuseas, vómitos
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos generales
Photosensitivity, rash, cutaneous allergy, urticaria Fatigue
Fotosensibilidad, erupción, alergia cutánea, urticaria Fatiga
Investigations
Exploraciones complementaria s
Raised γ GT (notably when combined with carbamazepine and valproate).
Elevación de la γ GT (especialmente en combinación con carbamacepina y valproato).
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
Muchas de las reacciones adversas anteriores a menudo se deben a un aumento de los niveles plasmáticos de otros medicamentos anticonvulsivantes (ver secciones 4.4 y 4.5) y pueden remitir cuando se reduce la dosis de estos medicamentos.
4.9 Overdose
7 4.9 Sobredosis
Data on clinical overdose are not available.
No se dispone de datos relativos a sobredosis clínica.
Treatment is supportive (symptomatic measures in intensive care units).
El tratamiento es un tratamiento de apoyo (medidas sintomáticas en las unidades de cuidados intensivos).
Other Antiepileptics, ATC code:
Otros Antiepilépticos, código ATC:
N03AX17 In animal models, stiripentol antagonizes seizures induced by electric shock, pentetrazole and bicuculline.
N03AX17 En modelos animales, el estiripentol antagoniza las convulsiones inducidas por descarga eléctrica, pentetrazol y bicuculina.
In rodent models, stiripentol appears to increase brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) - the major inhibitory neurotransmitter in mammalian brain.
En modelos roedores, el estiripentol parece aumentar los niveles cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro de los mamíferos.
This could occur by inhibition of synaptosomal uptake of GABA and/ or inhibition of GABA transaminase.
Esto puede producirse por inhibición de la captación sinaptosomal del GABA y/ o inhibición de la GABA-transaminasa.
Stiripentol has also been shown to enhance GABAA receptor-mediated transmission in the immature rat hippocampus and increase the mean open-duration (but not the frequency) of GABAA receptor chloride channels by a barbiturate-like mechanism.
También se ha demostrado que el estiripentol mejora la transmisión mediada por los receptores GABAA en el hipocampo inmaduro de la rata y aumenta la duración media de apertura (pero no la frecuencia) de los canales de cloruro de los receptores GABAA por medio de un mecanismo de tipo barbitúrico.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as
El estiripentol potencia la eficacia de otros anticonvulsivantes, como la carbamacepina, valproato sódico, fenitoína, fenobarbital y muchas benzodiacepinas, a consecuencia de las interacciones farmacocinéticas.
The second effect of stiripentol is mainly based on metabolic inhibition of several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the hepatic metabolism of other anti-epileptic drugs.
El segundo efecto del estiripentol se basa principalmente en la inhibición metabólica de diversas isoenzimas, en particular CYP450 3A4 y 2C19, que intervienen en el metabolismo hepático de otros fármacos antiepilépticos.
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
La evaluación clínica pivotal de Diacomit se realizó en niños a partir de 3 años de edad con EMGI.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
En un programa francés de uso compasivo se incluyeron niños a partir de 6 meses de edad, dado que el diagnóstico del síndrome de Dravet se puede realizar con seguridad a esa edad en algunos pacientes.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
La decisión clínica del uso de Diacomit en niños con EMGI menores de 3 años de edad debe tomarse de forma individual para cada paciente teniendo en cuenta los posibles beneficios clínicos y riesgos (ver sección 4.2).
41 children with SMEI were included in a randomised, placebo-controlled, add-on trial.
Se incluyeron 41 niños con EMGI en un ensayo complementario aleatorizado, controlado con placebo.
After a baseline period of 1 month, placebo (n=20) or stiripentol (n=21) was added to valproate and clobazam during a double-blind period of 2 months.
Tras un periodo inicial de 1 mes, se añadió placebo (n = 20) o estiripentol (n = 21) al valproato y al clobazam durante un periodo doble ciego de 2 meses.
Patients then received stiripentol in an open fashion.
A continuación, los pacientes recibieron estiripentol de forma abierta.
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
Los pacientes respondedores se definieron como aquellos con una reducción superior al 50% en la frecuencia de las convulsiones clónicas (o tónico-clónicas) durante el segundo mes del periodo doble ciego en comparación con el periodo inicial.
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).
Quince (15) (71%) pacientes respondieron al estiripentol (incluidos nueve sin convulsiones clónicas ni tónico- clónicas), mientras que uno solo (5%) respondió al placebo (ninguno sin convulsiones; IC del 95% del estiripentol 52,1-90,7 frente al placebo 0-14,6).
The 95% CI of the difference was 42.2-85.7.
El IC del 95% de la diferencia fue de 42,2-85,7.
Percentage of change from baseline was higher on stiripentol (-69%) than on placebo (+7%), p < 0.0001.
El porcentaje de variación respecto al periodo inicial fue mayor con estiripentol (-69%) que con placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patients on stiripentol had moderate side- effects (drowsiness, loss of appetite) compared with eight on placebo, but side-effects disappeared when the dose of comedication was decreased in 12 of the 21 cases (Chiron et al, Lancet, 2000).
Veintiún (21) pacientes que tomaron estiripentol sufrieron efectos secundarios moderados (somnolencia, pérdida de apetito) en comparación con el placebo, pero los efectos secundarios desaparecieron al reducirse la dosis de la comedicación en 12 de los 21 casos (Chiron et al, Lancet, 2000).
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Este medicamento se ha autorizado con una “ Aprobación condicional”.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited, in particular about the efficacy of stiripentol in combination with the maximum safe dose of the add-on therapy.
Esta modalidad de aprobación significa que se espera más información de este medicamento, en especial sobre la eficacia del estiripentol combinado con la máxima dosis segura de la terapia adicional.
A study is being conducted to investigate this.
Se está llevando a cabo un estudio para investigarlo.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva del medicamento y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
5.2 Pharmacokinetic properties
8 5.2 Propiedades farmacocinéticas
The following pharmacokinetic properties of stiripentol have been reported from studies in adult healthy volunteers and adult patients.
Se han observado las siguientes propiedades farmacocinéticas del estiripentol en estudios realizados en voluntarios adultos sanos y pacientes adultos.
Absorption / Bioavailability:
Absorción / Biodisponibilidad:
Stiripentol is quickly absorbed, with a time to peak plasma concentration of about 1.5 hours.
El estiripentol se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de aproximadamente 1,5 horas.
The absolute bioavailability of stiripentol is not known since an intravenous formulation is not available for testing.
La biodisponibilidad absoluta del estiripentol no se conoce, al no disponerse de una fórmula intravenosa para su comprobación.
It is well absorbed by the oral route since the majority of an oral dose is excreted in urine.
Se absorbe bien por vía oral, pues la mayor parte de la dosis oral es excretada en la orina.
Stiripentol binds extensively to circulating plasma proteins (about 99%).
El estiripentol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas circulantes (en torno al 99%).
Systemic exposure to stiripentol increases markedly compared to dose proportionality.
La exposición sistémica al estiripentol aumenta de forma significativa en comparación con la dosis proporcionalmente.
Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately 40 l/ kg/ day at the dose of 600 mg/ day to about 8 l/ kg/ day at the dose of 2400 mg.
El aclaramiento plasmático se reduce significativamente en dosis altas: desciende desde aproximadamente 40 l/ kg/ día en la dosis de 600 mg/ day a unos 8 l/ kg/ día en la dosis de 2400 mg.
Clearance is decreased after repeated administration of stiripentol, probably due to inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes responsible for its metabolism.
El aclaramiento se reduce tras la administración repetida de estiripentol, debido probablemente a la inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 responsables de su metabolismo.
The half-life of elimination was in the range of 4.5 hours to 13 hours, increasing with dose.
La semivida de eliminación fue de 4,5 horas a 13 horas, aumentando con la dosis.
8 Metabolism:
Metabolismo:
Stiripentol is extensively metabolized, 13 different metabolites having been found in urine.
El estiripentol se metaboliza ampliamente, habiéndose encontrado 13 metabolitos diferentes en la orina.
The main metabolic processes are demethylenation and glucuronidation, although precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved.
Los principales procesos metabólicos son la desmetilenación y la glucuronidación, aunque no se ha conseguido identificar con exactitud las enzimas que intervienen.
On the basis of in vitro studies, the principal liver cytochrome P450 isoenzymes involved in phase 1 metabolism are considered to be CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Según estudios in vitro, se considera que las principales isoenzimas del citocromo hepático P450 que intervienen en la fase 1 del metabolismo son CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.
Most stiripentol is excreted via the kidney.
La mayor parte del estiripentol se excreta a través del riñón.
Urinary metabolites of stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further 13-24% was recovered in faeces as unchanged drug.
Los metabolitos urinarios del estiripentol representaron en su conjunto la mayor parte (73%) de una dosis aguda oral, mientras que otro 13-24% se recuperó en las heces en forma de fármaco inalterado.
Bioavailability / Bioequivalence:
Biodisponibilidad / Bioequivalencia:
Relative bioavailabilty between the capsules and powder for oral suspension in sachet formulations has been studied in healthy male volunteers after a 1,000mg single oral administration.
Se ha estudiado la biodisponibilidad relativa entre las cápsulas y el polvo para suspensión oral en sobres en varones sanos voluntarios después de una dosis única por vía oral de 1.000 mg.
The two formulations were bioequivalent in terms of AUC but not in terms of Cmax.
Las dos formulaciones resultaron bioequivalentes en términos de AUC pero no de la Cmáx.
Cmax of the sachet was slightly higher (23%) compared with the capsule and did not meet the criteria for bioequivalence.
La Cmáx del sobre fue ligeramente mayor (23%) en comparación con la cápsula y no reunía los requisitos de bioequivalencia.
Tmax was similar with both formulations.
La Tmáx. fue similar en ambas formulaciones.
Clinical supervision is recommended if switching between the stiripentol capsule and powder for oral suspension in sachet formulations.
Se recomienda supervisión médica si se cambia de la cápsula de estiripentol al polvo para suspensión oral en sobre.
5.3 Preclinical safety data Toxicity studies in animals (rat, monkey, mouse) have not revealed any consistent pattern of toxicity apart from liver enlargement associated with hepatocellular hypertrophy, which occurred when high doses of stiripentol were administered to both rodents and nonrodents.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios de toxicidad en animales (rata, mono, ratón) no han puesto de manifiesto ninguna pauta uniforme de toxicidad aparte del aumento del tamaño del hígado asociada a la hipertrofia hepatocelular, que se produjo al administrar dosis altas de estiripentol tanto a roedores como a no roedores.
This finding is considered to be an adaptive response to a high metabolic burden on the liver.
Este dato se considera una respuesta de adaptación a una elevada carga metabólica en el hígado.
Stiripentol was not teratogenic when tested in the rat and rabbit; in one study in the mouse, but not in several other similar studies, a low incidence of cleft palate formation was observed at a maternotoxic dose (800 mg/ kg/ day).
El estiripentol no fue teratogénico cuando se probó en la rata y el conejo; en un estudio en el ratón se observó una incidencia baja de la formación de paladar hendido en una dosis maternotóxica (800 mg/ kg/ día), pero no en otros estudios similares.
These studies in mice and rabbits were undertaken prior to the introduction of Good Laboratory Practice requirements.
Estos estudios en ratones y conejos fueron realizados antes de la introducción de los requisitos de Buenas Prácticas de Laboratorio.
Studies in the rat on fertility and general reproductive performance and on pre- and postnatal development were uneventful except for a minor reduction in the survival of pups nursed by mothers exhibiting toxic responses to stiripentol at a dose of 800 mg/ kg/ day (See, section, 4.6).
Los estudios en la rata sobre fertilidad y capacidad reproductora en general y sobre desarrollo prenatal y posnatal no revelaron ninguna particularidad, aparte de una pequeña disminución de la supervivencia de las crías de madres con respuesta tóxica al estiripentol en una dosis de 800 mg/ kg/ día (ver sección 4.6).
Genotoxicity studies have not detected any mutagenic or clastogenic activity.
Los estudios de genotoxicidad no han detectado actividad mutágena ni clastógena.
Carcinogenicity studies gave negative results in the rat.
9 Los estudios de carcinogénesis dieron resultados negativos en la rata.
In the mouse there was only a small increase in the incidence of hepatic adenomas and carcinomas in animals treated with 200 or 600mg/ kg/ day for 78 weeks but not in those given 60mg/ kg/ day.
En el ratón sólo se produjo un pequeño incremento de la incidencia de carcinomas y adenomas hepáticos en los animales tratados con 200 ó 600 mg/ kg/ día durante 78 semanas, pero no en los que recibieron 60 mg/ kg/ día.
In view of the lack of genotoxicity of stiripentol and the well known, special susceptibility of the mouse liver to tumour formation in the presence of hepatic enzyme induction, this finding is not considered to indicate a risk of tumorigenicity in patients.
A la vista de la falta de genotoxicidad del estiripentol y la especial susceptibilidad, ya conocida, del hígado del ratón a la formación de tumores en presencia de inducción enzimática hepática, no se considera que este dato indique un riesgo de tumorogénesis en los pacientes.
povidone K29/ 32 sodium starch glycolate (type A) magnesium stearate
povidona K29/ 32 glicolato sódico de almidón (tipo A) estearato de magnesio
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E171) Erythrosine (E127) Indigotine (E132)
Estructura de la cápsula de 250 mg Gelatina Dióxido de titanio (E171) Eritrosina (E127) Indigotina (E132)
, Store in the original package in order to protect from light.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Polypropylene bottle with tamper-evident seal and polyethylene screw cap.
Frasco de polipropileno con cierre hermético a prueba de manipulación y tapón de rosca de polietileno.
Bottles of 30, 60 and 90 capsules in cardboard cartons.
Frascos de 30, 60 y 90 cápsulas en cajas de cartón.
Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.
Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francia.
EU/ 1/ 06/ 367/ 001-3
EU/ 1/ 06/ 367/ 001-003
10 1.
10 10.
Diacomit 500 mg hard capsules
Diacomit 500 mg cápsulas duras
Each capsule contains 500 mg of stiripentol
Cada cápsula contiene 500 mg de estiripentol
Excipients:
Excipientes::
0.32 mg sodium per capsule.
0,32 mg de sodio por cápsula
Size 0, white capsule
Cápsula blanca de tamaño 0
Patients with renal and hepatic impairment Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function (See, section 4.4)
Pacientes con insuficiencia renal o hepática Diacomit no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección 4.4).
12 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
13 Dada la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales al tratamiento con Diacomit y valproato (anorexia, pérdida de apetito, náuseas, vómitos), debe vigilarse estrechamente el ritmo de crecimiento de los niños que siguen este tratamiento combinado.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes.
Se recomienda precaución al combinar estiripento con otros fármacos que inhiban o induzcan una o más de estas enzimas.
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for 13 antiepileptic drugs).
Debe extremarse la precaución si las circunstancias clínicas exigen la combinación del estiripentol con fármacos metabolizados por CYP2C19 (p. ej. citalopram, omeprazol) o CYP3A4 (p. ej. inhibidores de la proteasa del VIH, antihistamínicos como astemizol, clorfeniramina, bloqueantes de los canales de calcio, estatinas, contraceptivos orales, codeína) debido a un mayor riesgo de efectos adversos (véase más adelante en esta sección en lo relativo a fármacos antiepilépticos).
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
14 Debe evitarse la coadministración con sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, debido a un riesgo significativamente mayor de efectos adversos graves.
4.8 Undesirable effects
16 4.8 Reacciones adversas
Adverse reactions encountered most often are as follows: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data).
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son las siguientes: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000), muy raras (< 1/ 10.000 a incluidos los casos aislados), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
15 System/ organ classes
Clasificación por órganos y sistemas
4.9 Overdose
17 4.9 Sobredosis