qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Chronic GVHD was reported only if it is the cause of death: one patient died 13 months post-transplant.
La enfermedad injerto contra huésped se notificó como crónica cuando era causa de muerte: un paciente murió a los 13 meses del transplante.
Infections (documented and non documented febrile neutropenia) were experienced in 89% of patients (49/ 55).
El 89% de los pacientes (49/ 55) sufrieron infecciones (neutropenia febril, documentada o no).
Mild/ moderate fever was reported in 76% of patients.
Se notificó fiebre leve/ moderada en un 76% de los pacientes.
Grade 3 elevated transaminases were reported in 24% of patients.
Se observó elevación de las transaminasas de grado 3 en el 24% de los pacientes.
Veino occlusive disease (VOD) was reported in 15% (4/ 27) and 7% (2/ 28) of the autologous and allogenic transplant respectively.
Se observó enfermedad venooclusiva (VOD) en el 15% (4/ 27) y en el 7% (2/ 28) de los alotrasplantes y de los autotrasplantes, respectivamente.
VOD observed were neither fatal nor severe and resolved in all cases.
La enfermedad venooclusiva observada no fue ni mortal ni grave y se resolvió en todos los casos.
Adverse reactions reported both in adults and paediatric patients as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency.
A continuación se incluye una lista de las reacciones adversas notificadas en adultos y en pacientes pediátricos en más de un caso aislado, según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia.
Within each frequency grouping, adverse events are presented in order of decreasing seriousness.
Las reacciones adversas de enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Las frecuencias se definen como: muy frecuente (> 1/ 10), frecuente (> 1/ 100, < 1/ 10) o rara (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100).
System organ class
Sistema de clasificación por órganos y sistemas
Uncommon
Poco frecuente
7 Infections and infestations
Infecciones e infestaciones
Neutropenia Thrombocytopenia Febrile neutropenia Anaemia Pancytopenia
Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febril Anemia Pancitopenia
Allergic reaction
Reacción alérgica
Anorexia Hyperglycaemia Hypocalcaemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hypophosphatemia
Anorexia Hiperglicemia Hipomagnesemia Hipocaliemia Hipocalcemia Hipofosfatemia
Anxiety Depression Insomnia
Ansiedad Depresión Insomnio
Confusion
Confusión
Delirium Nervousness Hallucination Agitation
Delirio Nerviosismo Alucinaciones Agitación
Headache Dizziness
Dolor de cabeza Vértigo
Seizure Encephalopathy Cerebral haemorrhage
Convulsiones Encefalopatía Hemorragia cerebral
Cardiac disorders
8 Trastornos cardiacos
Tachycardia
Taquicardia
Arrhythmia Atrial fibrillation Cardiomegaly Pericardial effusion Pericarditis
Arritmia Fibrilación auricular Cardiomegalia Derrame pericárdico Pericarditis
Ventricular extrasystoles Bradycardia
Extrasístoles ventriculares Bradicardia
Hypertension Hypotension Thrombosis Vasodilatation
Hipertensión Hipotensión Vasodilatación Trombosis
Femoral artery thrombosis Capillary leak syndrome
Trombosis de la arteria femoral Síndrome de debilidad de los capilares
Respiratory thoracic and mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Dyspnoea Epistaxis Cough Hiccup
Disnea Epistaxis Tos Hipo
Hyperventilation Respiratory failure Alveolar haemorrhages Asthma Atelectasis Pleural effusion
Hiperventilación Insuficiencia respiratoria Hemorragias alveolares Asma Atelectasia Derrame pleural
Hypoxia
Hipoxia
Stomatitis Diarrhoea Abdominal pain Nausea Vomiting Dyspepsia Ascites
Estomatitis Diarrea Dolor abdominal Náuseas Vómitos Dispepsia Ascitis Estreñimiento Molestias anales
Haematemesis Ileus Oesophagitis
Hematemesis Íleo Esofagitis
Gastrointestinal haemorrhage
Hemorragia gastrointestinal
8 Hepato-biliary disorders
Trastornos hepatobiliares
Hepatomegaly Jaundice
Hepatomegalia Ictericia
Rash Pruritis Alopecia
Exantema Prurito Alopecia
Skin desquamation Erythema Pigmentation disorder
Descamación de la piel Eritema Alteraciones de la pigmentación
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Trastornos musculoesqueléticos Mialgia y del tejido conjuntivo
Myalgia Back pain
Dolor de espalda Artralgia
Arthralgia Renal and urinary disorders
Trastornos renales y urinarios
Dysuria Oligurea
Disuria Oliguria
Haematuria Moderate renal insufficiency
Hematuria Insuficiencia renal moderada
General disorders and administration site conditions
9 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pain or inflammation at injection site
Astenia Escalofríos Fiebre Dolor torácico Edema Edema general Dolor Dolor o inflamación en el punto de inyección Mucositis
Mucositis Investigations
Exploraciones complementarias
Transaminases increased Bilirubin increased GGT increased Alkaline phosphatases increased Weight increased
Aumento de las transaminasas Aumento de la bilirrubina Aumento de la GGT Aumento de la fosfatasa alcalina Aumento de peso Sonido anormal al respirar Creatinina elevada
Abnormal breath sounds Creatinine elevated
Aumento de la urea en sangre Disminución de la fracción de eyección
The principal toxic effect is profound myeloablation and pancytopenia but the central nervous system, liver, lungs, and gastrointestinal tract may also be affected.
El efecto tóxico principal es una profunda mieloablación y pancitopenia pero el sistema nervioso central, hígado, pulmón, y tracto gastrointestinal pueden verse también afectados.
There is no known antidote to Busilvex other than haematopoietic progenitor cell transplantation.
No se conoce antídoto para Busilvex distinto al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
In the absence of haematopoietic progenitor cell transplantation, the recommended dosage of Busilvex would constitute an overdose of busulfan.
En ausencia de este trasplante, la dosis de Busilvex recomendada constituye en si una sobredosis de busulfano.
The haematologic status should be closely monitored and vigorous supportive measures instituted as medically indicated.
Se deberá vigilar de cerca el estado hematológico e instaurar las medidas de soporte necesarias que estén clínicamente indicadas.
There have been two reports that busulfan is dialyzable, thus dialysis should be considered in the case of an overdose.
Se ha notificado en dos casos que el busulfano es dializable, por tanto se debe considerar la diálisis en caso de sobredosis.
Since, busulfan is metabolized through conjugation with glutathione, administration of glutathione might be considered.
Puesto que el busulfano se metaboliza a través de la conjugación con glutation, se puede considerar la administración de glutation.
9 It must be considered that overdose of Busilvex will also increase exposure to DMA.
Se debe tener en cuenta que una sobredosis de Busilvex aumentará también la exposición al excipiente DMA.
In human the principal toxic effects were hepatotoxicity and central nervous system (CNS) effects.
En humanos, los efectos tóxicos principales fueron hepatotoxicidad y efectos sobre el sistema nervioso (CNS).
CNS changes precede any of the more severe side effects.
Los cambios en el sistema nervioso central, preceden a cualquiera de los efectos adversos más graves.
No specific antidote for DMA overdose is known.
No se conoce un antídoto específico para la sobredosis por DMA.
In case of overdose, management would include general supportive care.
En caso de sobredosis, el tratamiento debe incluir medidas de soporte.
Alkyl sulfonates, ATC code:
Alquil sulfonatos, Código ATC:
Busulfan is a potent cytotoxic agent and a bifunctional alkylating agent.
El busulfano es un potente agente citotóxico y un agente alquilante bifuncional.
In aqueous media, release of the methanesulphonate groups produces carbonium ions which can alkylate DNA, thought to be an important biological mechanism for its cytotoxic effect.
En medio acuoso, la liberación de grupos metanosulfonato produce iones carbono que pueden alquilar el ADN; se piensa que este es un importante mecanismo biológico para su efecto citotóxico.
Clinical trials in adults Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy2 regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derive from two clinical trials (OMC-BUS-4 and OMC-BUS-3).
Ensayos clínicos en adultos Los datos de seguridad y eficacia de Busilvex en combinación con ciclofosfamida, en el esquema BuCy2, como tratamiento previo al TCHP autólogo o alogénico convencional, provienen de dos
Two prospective, single arm, open-label, uncontrolled phase II studies were conducted in patients with haematological disease, the majority of whom had advanced disease.
Se realizaron dos ensayos fase II prospectivos, de un solo brazo, no controlados, abiertos, en pacientes que sufrían una enfermedad hematológica que era avanzada en la mayor parte de los casos.
Diseases included were acute leukemia past first remission, in first or subsequent relapse, in first remission (high risk), or induction failures; chronic melogenous leukemia in chronic or advanced phase; primary refractory or resistant relapsed Hodgkin’ s disease or non-Hodgkin’ s lymphoma, and myelodysplastic syndrome.
Las enfermedades incluidas fueron leucemia aguda después de una primera remisión, en la primera recaída o en otra posterior, en la primera remisión (alto riesgo), o fallos de inducción; leucemia mielógena crónica en fase crónica o avanzada; linfoma de Hodgkin primario refractario o resistente con recaída o linfoma no-Hodgkin, y síndrome mielodisplásico.
Patients received doses of 0.8 mg/ kg busulfan every 6 hours infusion for a total 16 doses followed by cyclophosphamide at 60 mg/ kg once per day for two days (BuCy2 regimen).
Los pacientes recibieron dosis de 0,8 mg/ kg de busulfano en perfusión cada 6 horas hasta un total de 16 dosis y un posterior tratamiento con ciclofosfamida 60 mg/ kg una vez al día durante dos días, esquema BuCy2.
The primary efficacy parameters in these studies were myeloablation, engraftment, relapse, and survival.
Las variables principales de eficacia en estos ensayos fueron la mielosupresión, el prendimiento del injerto, la aparición de recaídas y la supervivencia.
In both studies, all patients received a 16/ 16 dose regimen of Busilvex.
En ambos estudios, todos los pacientes recibieron un régimen de dosis de Busilvex de 16/ 16.
No patients were discontinued from treatment due to adverse reactions related to Busilvex.
Ningún paciente abandonó el estudio a consecuencia de reacciones adversas atribuibles a Busilvex.
All patients experienced a profound myelosuppression.
Todos los pacientes experimentaron una intensa mielosupresión.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109 / l was 13 days (range 9-29 days) in allogenic patients (OMC-BUS 4), and 10 days (range 8-19 days) in autologous patients (OMC-BUS 3).
9-29 días) en los pacientes de alotrasplante (OMC-BUS 4), y de 10 días (intervalo:
All evaluable patients engrafted.
8-19 días) en los pacientes de autotrasplante (OMC-BUS 3).
There is no primary nor secondary graft rejection.
No hubo rechazo primario ni secundario del injerto.
Overall mortality and non- relapse mortality at more than 100 days post-transplant was (8/ 61) 13% and (6/ 61) 10% in allotransplanted patients, respectively.
La mortalidad total y la mortalidad sin recaídas a más de 100 días después del trasplante fueron, respectivamente, (8/ 61) 13% y (6/ 61) 10% en los pacientes de alotrasplante.
During the same period there was no death in autologous recipients.
Durante el mismo periodo, no se produjo ninguna muerte entre los receptores de autotrasplante.
Clinical trials in paediatric patients Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy4 or with melphalan in the BuMel regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derives from clinical trial F60002 IN 101 G0.
Los datos de seguridad y eficacia de Busilvex en combinación con ciclofosfamida, en el esquema BuCy4 o con melfalán en el régimen BuMel, como tratamiento previo al TCHP autólogo o alogénico convencional, provienen del ensayo clínico F60002 IN 101 G0.
The patients received the dosing mentioned in section 4.2.
Los pacientes recibieron la dosificación descrita en la sección 4.2.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109/ l was 21 days (range 12-47 days) in allogenic patients, and 11 days (range 10-15 days) in autologous patients.
12-47 días) en los pacientes de alotrasplante, y de 11 días (intervalo:
All children engrafted.
10-15 días) en los pacientes de autotrasplante.
There is no primary or secondary graft rejection.
En todos los niños prendió el injerto No hubo rechazo primario ni secundario del injerto.
93% of allogeneic patients showed complete chimerism.
El 93% de los alotrasplantes mostraron quimerismo completo.
There was no regimen-related death through the first 100-day post-transplant and up to one year post-transplant.
No hubo ningún caso de muerte asociada al tratamiento durante los 100 días posteriores al trasplante ni hasta un año postrasplante.
10 The pharmacokinetics of Busilvex has been investigated.
Se ha estudiado la farmacocinética de Busilvex.
The information presented on metabolism and elimination is based on oral busulfan.
La información que se presenta sobre el metabolismo y la eliminación están basados en la administración de busulfano por vía oral.
Pharmacokinetics in adults Absorption The pharmacokinetics of intravenous busulfan was studied in 124 evaluable patients following a 2- hour intravenous infusion for a total of 16 doses over four days.
Farmacocinética en adultos Absorción La farmacocinética del busulfano administrado por vía intravenosa fue estudiada en 124 pacientes después de una perfusión intravenosa de 2 horas de duración (un total de 16 dosis a lo largo de cuatro días).
Immediate and complete availability of the dose is obtained after intravenous infusion of busulfan.
Después de administrar busulfano mediante perfusión intravenosa, se logra una disponibilidad inmediata y completa de la dosis.
Similar blood exposure was observed when comparing plasma concentrations in adult patients receiving oral and intravenous busulfan at 1 mg/ kg and 0.8 mg/ kg respectively.
Se observó una exposición similar en sangre cuando se compararon las concentraciones plasmáticas en pacientes adultos que recibían busulfano por vía oral (1 mg/ kg) y las que presentaban los pacientes que lo recibían por vía intravenosa (0,8 mg/ kg).
Low inter (CV=21%) and intra (CV=12%) patient variability on busulfan exposure was demonstrated through a population pharmacokinetic analysis, performed on 102 patients.
A través de un análisis farmacocinético realizado en 102 pacientes, se confirmó la escasa variabilidad interindividual (CV=21%) e intraindividual (CV=12%) del busulfano.
Distribution Terminal volume of distribution Vz ranged between 0.62 and 0.85 l/ kg.
11 Distribución El volumen terminal de distribución Vz estuvo comprendido entre 0,62 y 0,85 l/ kg.
Busulfan concentrations in the cerebrospinal fluid are comparable to those in plasma although these concentrations are probably insufficient for anti-neoplastic activity.
Los valores de concentración de busulfano en el líquido cefalorraquídeo son equiparables a los del plasma aunque probablemente son insuficientes para una actividad antineoplásica.
Reversible binding to plasma proteins was around 7% while irreversible binding, primarily to albumin, was about 32%.
La unión reversible a proteínas plasmáticas fue del 7% aprox., mientras que la unión irreversible (a la albúmina, principalmente) fue del 32% aprox.
Metabolism Busulfan is metabolised mainly through conjugation with glutathione (spontaneous and glutathione-S- transferase mediated).
Metabolismo El metabolismo del busulfano tiene lugar principalmente por conjugación con glutation (tanto de forma espontánea como mediante la glutation-S-transferasa).
The glutathione conjugate is then further metabolised in the liver by oxidation.
El conjugado con glutation es a continuación metabolizado por oxidación en el hígados.
None of the metabolites is thought to contribute significantly to either efficacy or toxicity.
Se considera que ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la eficacia o a la toxicidad.
Elimination Total clearance in plasma ranged 2.25 - 2.74 ml/ minute/ kg.
Eliminación Aclaramiento plasmático total: entre 2,25 y 2,74 ml/ minuto/ kg.
The terminal half-life ranged from 2.8 to 3.9 hours.
Semivida terminal: de 2,8 a 3,9 horas.
Approximately 30% of the administered dose is excreted into the urine over 48 hours with 1% as unchanged busulfan.
Aproximadamente un 30% de la dosis administrada es excretada en la orina en 48 horas (el 1% como busulfano inalterado).
Elimination in faeces is negligible.
La cantidad eliminada en heces es insignificante.
Irreversible protein binding may explain the incomplete recovery.
La unión irreversible a proteínas puede explicar que la recuperación sea incompleta.
Contribution of long-lasting metabolites is not excluded.
No se excluye la contribución de los metabolitos de larga semivida.
Pharmacokinetic linearity The dose proportional increase of busulfan exposure was demonstrated following intravenous busulfan up to 1 mg/ kg.
Linealidad farmacocinética Hasta una dosis de 1 mg/ kg se ha demostrada la proporcionalidad entre la dosis y el aumento en la exposición al busulfano después de la administración intravenosa de busulfano.
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships The literature on busulfan suggests a therapeutic window between 900 and 1500 µMol. minute for AUC.
Relación farmacocinética/ farmacodinamia La bibliografía sobre el busulfano hace pensar que existe una ventana terapéutica entre 900 y 1.500 µMol. minuto (AUC).
During clinical trials with intravenous busulfan, 90% of patients AUCs were below the upper AUC limit (1500 µMol. minute) and at least 80% were within the targeted therapeutic window (900- 1500 µMol. minute).
Durante los ensayos clínicos con busulfano intravenoso, el 90% de los pacientes presentó valores de AUC inferiores al límite superior de AUC (1.500 µMol. minuto); al menos el 80% se encontró en la ventana terapéutica prevista (900-1.500 µMol. minuto).
Special populations The effects of renal dysfunction on intravenous. busulfan disposition have not been assessed.
Grupos de población especiales Los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del busulfano intravenoso no han sido evaluados.
The effects of hepatic dysfunction on intravenous busulfan disposition have not been assessed.
Los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del busulfano intravenoso no han sido evaluados.
Nevertheless the risk of liver toxicity may be increased in this population.
En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad puede aumentar en esta población.
No age effect on busulfan clearance was evidenced from available intravenous busulfan data in patients over 60 years.
Los datos disponibles sobre busulfano intravenoso no ponen de manifiesto que la edad influya en el aclaramiento del fármaco en pacientes de más de 60 años.
Pharmacokinetics in paediatric patients A continuous variation of clearance ranging from 2.49 to 3.92 ml/ minute/ kg has been established in children from < 6 months up to 17 years old.
Farmacocinética en pacientes pediátricos Se ha establecido una variación continua del aclaramiento en un rango comprendido entre 2,49 a 3,92 ml/ minuto/ kg en niños de < de 6 meses hasta 17 años.
The terminal half life ranged from 2.26 to 2.52 h.
La vida media terminal osciló en un rango de 2,26 a 2,52 h.
The dosing recommended in section 4.2. allows to achieve a similar AUC whatever the children's age, the targeted range of AUCs being the one used for adults.
La posología recomendada en la sección 4.2 permite alcanzar una AUC parecido independientemente de la edad del niño, siendo el rango de concentración del AUC deseado el mismo que el establecido para adultos.
Inter and intra patient variabilities in plasma exposure were lower than 20% and 10%, respectively.
La variabilidad inter e intrapaciente en la concentración plasmática fue inferior al 20% y al 10%, respectivamente.
11 Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships:
Relación farmacocinética / farmacodinamia
The successful engraftment achieved in all patients during phase II trials suggests the appropriateness of the targeted AUCs.
Se consiguió un éxito en el prendimiento del injerto en todos los pacientes durante los ensayos fase II, lo cual sugiere que la AUC deseada es apropiada.
Occurrence of VOD was not related to overexposure.
La aparición de EVO no estuvo relacionada con la sobre exposición.
PK/ PD relationship was observed between stomatitis and AUCs in autologous patients and between bilirubin increase and AUCs in a combined autologous and allogeneic patient analysis.
La relación FC / FD fue observada entre la estomatitis y la AUC en pacientes autólogos y entre el aumento de bilirrubina y la AUC en un análisis combinado de paciente autólogos y alogénicos.
5.3 Preclinical safety data
12 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Busulfan is mutagenic and clastogenic.
El busulfano es mutagénico y clastogénico.
Busulfan was mutagenic in Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster and barley.
Mostró su mutagenicidad en Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster y ácaros.
Busulfan induced chromosomal aberrations in vitro (rodent and human cell) and in vivo (rodents and humans).
El busulfano indujo aberraciones cromosómicas tanto in vitro (células de roedor y humano) como in vivo (roedores y humanos).
Various chromosome aberrations have been observed in cells from patients receiving oral busulfan.
Diversas aberraciones cromosómicas han aparecido en células de pacientes tratados con busulfano por vía oral.
Busulfan belongs to a class of substances which are potentially carcinogenic based on their mechanism of action.
El busulfano se encuentra dentro de una clase de compuestos que son potencialmente carcinógenos por su mecanismo de acción.
On the basis of human data, busulfan has been classified by the IARC as a human carcinogen.
A raíz de los datos obtenidos con seres humanos, la IARC ha clasificado al busulfano como carcinógeno para el hombre.
WHO has concluded that there is a causal relationship between busulfan exposure and cancer.
La OMS ha concluido que hay una relación causal entre la exposición al busulfano y el cáncer.
The available data in animals support the carcinogenic potential of busulfan.
Los datos disponibles en animales corroboran el potencial carcinógeno del busulfano.
Intravenous administration of busulfan to mice significantly increased the incidences of thymic and ovarian tumours.
La administración intravenosa de busulfano en los ratones aumentó significativamente la incidencia de tumores del timo y de los ovarios.
Busulfan is teratogen in rats, mice and rabbits.
El busulfano es teratógeno en ratas, ratones y conejos.
Malformations and anomalies included significant alterations in the musculoskeletal system, body weight gain, and size.
Las malformaciones y las anomalías comprendieron alteraciones significativas del aparato locomotor, así como aumento de peso y volumen corporal.
In pregnant rats, busulfan produced sterility in both male and female offspring due to the absence of germinal cells in testes and ovaries.
En ratas grávidas, la administración de busulfano produjo esterilidad tanto en los machos como en las hembras de la camada, por ausencia de células germinales en los testículos o los ovarios.
Busulfan was shown to cause sterility in rodents.
Se observó que el busulfano causaba esterilidad en los roedores.
Busulfan depleted oocytes of female rats, and induced sterility in male rats and hamster.
Redujo los oocitos de las ratas e indujo esterilidad en los machos (de la rata y del hámster).
Repeated doses of DMA produced signs of liver toxicity, the first being increases in serum clinical enzymes followed by histopatological changes in the hepatocytes.
Dosis repetidas de DMA produjeron signos de hepatotoxicidad: en primer lugar, aumentos de las enzimas en el suero y, posteriormente, cambios histopatológicos en los hepatocitos.
Higher doses can produce hepatic necrosis and liver damage can be seen following single high exposures.
Las dosis mayores son capaces de provocar necrosis hepática; después de una única exposición a dosis elevadas, es posible observar daño hepático.
DMA is teratogenic in rats.
La DMA es teratogénica en ratas.
Doses of 400 mg/ kg/ day DMA administered during organogenesis caused significant developmental anomalies.
La administración de DMA en dosis de 400 mg/ kg/ día durante la organogénesis provocó anomalías significativas del desarrollo.
The malformations included serious heart and/ or major vessels anomalies: a common truncus arteriosis and no ductus arteriosis, coarctation of the pulmonary trunk and the pulmonary arteries, intraventricular defects of the heart.
Las malformaciones comprendieron graves anomalías del corazón y/ o los vasos principales: un tronco arterial común sin conductos arteriales, estrechamiento del tronco pulmonar y de las arterias pulmonares, defectos intraventriculares en el corazón.
Other frequent anomalies included cleft palate, anasarca and skeletal anomalies of the vertebrae and ribs.
Otras anomalías frecuentes fueron fisura palatina, anasarca y anomalías esqueléticas en vértebras y costillas.
DMA decreases fertility in male and female rodents.
La DMA disminuye la fertilidad en los machos y en las hembras de los roedores.
A single s. c. dose of 2.2 g/ kg administered on gestation day 4 terminated pregnancy in 100% of tested hamster.
En el hámster, una sola dosis s. c. de 2,2 g/ kg administrada en el día 4 de la gestación provocó abortos en el 100% de los casos.
In rats, a DMA daily dose of 450 mg/ kg given to rats for nine days caused inactive spermatogenesis.
En la rata, una dosis diaria de DMA igual a 450 mg/ kg administrada durante nueve días inactivó la espermatogénesis.
6 PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6 DATOS FARMACÉUTICOS
Dimethylacetamide Macrogol 400.
Dimetilacetamida Macrogol 400.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.
Do not use polycarbonate syringes with Busilvex.
No utilizar jeringas de policarbonato con Busilvex.
Vials:
Viales:
2 years 12 Diluted solution
2 años.
Chemical and physical in-use stability after dilution in glucose 5% or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection has been demonstrated for:
13 glucosa 5% o en cloruro de sodio 9 mg/ ml (0,9%) ha quedado confirmada en los siguientes plazos:
- 8 hours (including infusion time) after dilution when stored at 20 °C ± 5 °C
20 °C ± 5 °C;
- 12 hours after dilution when stored at 2 °C-8 °C followed by 3 hours stored at 20 °C ± 5 °C
- 12 horas después de la dilución cuando se conserva a 2 °C-8 °C, más 3 horas de conservación a
(including infusion time).
20 °C ± 5 °C (incluyendo el tiempo de perfusión).
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after dilution.
Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar el producto inmediatamente después de la dilución.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than the above mentioned conditions when dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones anteriores al uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no excederán de lo citado anteriormente cuando la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
Storein a refrigerator (2 ° C-8 °C).
Conservar en nevera (2 °C-8 °C).
Do not freeze the diluted solution.
No congelar la solución diluida.
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
10 ml of concentrate for solution for infusion in clear glass vials (type I) with a butyl rubber stopper covered by a purple flip-off aluminium seal cap.
10 ml de concentrado para solución para perfusión en viales de vidrio transparente de tipo I con un tapón de caucho butilo cubierto con una tapa flip-off de aluminio sellada de color púrpura.
8 vials per box
8 viales por caja
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otros tratamientos
Preparation of Busilvex Procedures for proper handling and disposal of anticancer medicinal products should be considered.
Preparación de Busilvex
As with other cytotoxic compounds, caution should be exercised in handling and preparing the Busilvex solution:
Se deben tener en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de medicamentos anticancerosos.
- The use of gloves and protective clothing is recommended.
Todos los procedimientos de transferencia requieren un estricto cumplimiento de las técnicas de asepsia; preferentemente, se utilizará una campana de seguridad provista de flujo laminar vertical.
- If Busilvex or diluted Busilvex solution contacts the skin or mucosa, wash them thoroughly with
Como ocurre con otros compuestos citotóxicos, se debe tener precaución a la hora de manipular o preparar la solución de Busilvex: • Es recomendable utilizar guantes y ropa de protección. • Si el producto (Busilvex o una solución del mismo) entra en contacto con la piel o las mucosas, lave de inmediato y abundantemente la zona con agua.
Calculation of the quantity of Busilvex to be diluted and of the diluent
Cálculo de la cantidad de Busilvex y de diluyente para la solución
Busilvex must be diluted prior to use with either sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%.
Antes de utilizar la especialidad Busilvex, es necesario diluir el producto con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ ml (0,9%) o con solución inyectable de glucosa al 5%.
The quantity of the diluent must be 10 times the volume of Busilvex ensuring the final concentration of busulfan remains at approximately 0.5 mg/ ml.
La cantidad de diluyente debe ser igual a 10 veces el volumen de Busilvex, lo que garantiza que la concentración final de busulfano sea de 0,5 mg/ ml, aproximadamente.
By example:
Ejemplo:
The amount of Busilvex and diluent to be administered would be calculated as follows: for a patient with a Y kg body weight:
Cálculo aplicable a la cantidad de Busilvex y de diluyente para la administración:
Quantity of Busilvex:
Cantidad de Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml of Busilvex to be diluted
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml de Busilvex por diluir 14 6 (mg/ml)
Y: body weight of the patient in kg D: dose of Busilvex (see section 4.2)
Y: peso corporal del paciente (en kg) D: dosis de Busilvex (ver sección 4.2)
• Quantity of diluent:
• Cantidad de diluyente:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml of diluent
(A ml de Busilvex) x (10) = B ml de diluyente
To prepare the final solution for infusion, add (A) ml of Busilvex to (B) ml of diluent (sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%)
Para preparar la solución final para perfusión, se añaden los (A) ml de Busilvex a los (B) ml de diluyente (solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa al 5%).
Preparation of the solution for infusion
Preparación de la solución para perfusión
• Busilvex must be prepared by a healthcare professional using sterile transfer techniques.Using a non polycarbonate syringe fitted with a needle:
La preparación de Busilvex la deben realizar profesionales sanitarios utilizando técnicas de transferencia estéril., • Se debe utilizar una jeringa que no sea de policarbonato, provista de una aguja:
- the calculated volume of Busilvex must be removed from the vial.
- Se debe extraer el volumen calculado de Busilvex del vial.
- the contents of the syringe must be dispensed into an intravenous bag (or syringe) which
- Se debe introducir el contenido de la jeringa en una bolsa (o jeringa) para inyección que ya
already contains the calculated amount of the selected diluent.
contenga la cantidad calculada del diluyente elegido.
Busilvex must always be added to the diluent, not the diluent to Busilvex.
Se debe añadir siempre el Busilvex sobre el diluyente, no al revés.
Busilvex must not be put into an intravenous bag that does not contain sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%.
No se debe introducir Busilvex en una bolsa para perfusión que no contenga la solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o la solución inyectable de glucosa 5%.
• The diluted solution must be mixed thoroughly by inverting several times
• La solución diluida se debe mezclar cuidadosamente mediante agitado por inversión.
After dilution, 1 ml of solution for infusion contains 0.5 mg of busulfan
Después de la dilución, 1 ml de solución para perfusión contiene 0,5 mg de busulfano.
Diluted Busilvex is a clear colourless solution
Instrucciones de uso
Instructions for use Prior to and following each infusion, flush the indwelling catheter line with approximately 5 ml of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose (5%) solution for injection.
Antes y después de cada perfusión, se lava el circuito de cateterización con unos 5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o de glucosa (5%).
The residual medicinal product must not be flushed in the administration tubing as rapid infusion of Busilvex has not been tested and is not recommended.
El medicamento residual no se debe perfundir por el sistema de administración, ya que la perfusión rápida de Busilvex no ha sido estudiada y no es recomendable.
The entire prescribed Busilvex dose should be delivered over two hours.
El total de la dosis de Busilvex prescrita deberá ser administrada en un periodo de dos horas.
Small volumes may be administered over 2 hours using electric syringes.
Se deben administrar pequeños volúmenes a lo largo de 2 horas utilizando una bomba de jeringa electrónica.
In this case infusion sets with minimal priming space should be used (i.e 0.3-0.6 ml), primed with medicinal product solution prior to beginning the actual Busilvex infusion and then flushed with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose (5%) solution for injection.
Purgar con la solución del medicamento previamente a la perfusión de Busilvex y lavar, posteriormente, con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o con solución inyectable de glucosa (5%).
Busilvex must not be infused concomitantly with another intravenous solution.
No se debe administrar otra solución intravenosa de forma concomitante con esta perfusión.
Polycarbonate syringes must not be used with Busilvex.
No se deben emplear jeringas de policarbonato con Busilvex.
For single use only.
Producto de un solo uso.
Only a clear solution without any particles should be used.
Únicamente son utilizables las soluciones transparentes, exentas de partículas.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements for cytotoxic medicinal products.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativa local aplicable a medicamentos citotóxicos.
14 7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
15 7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt Cedex France
Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt Cedex Francia
8 MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
09 July, 2003 Date of latest renewal:
09 de Julio de 2003 Fecha de la última renovación:
08 July, 2008
08 de Julio de 2008
15 ANNEX II
16 ANEXO II
16 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 France
Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 Francia
B CONDITIONS OF THE MARKETING AUTH ORISATION
CONDICIONES DE LA AUT ORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Summary of Product Characteristics, 4.2)
Ficha técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2)
17 ANNEX III
No procede.
18 A.
18 ANEXO III
19 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING {Box containing 8 vials of 10ml)
20 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR {Envase que contiene 8 viales de 10 ml}
Busilvex 6 mg/ml concentrate for solution for infusion busulfan
Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión busulfano
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
One ml of concentrate contains 6 mg of busulfan and provides 0.5 mg/ml of busulfan after dilution
Un ml de concentrado contiene 6 mg de busulfano y una vez disuelto la concentración de busulfano es de 0,5 mg/ml.
Each vial contains Dimethylacetamide and Macrogol 400
Cada vial contiene dimetilacetamida y macrogol 400
Concentrate for solution for infusion Box of 8 single use vials of 10 ml 60 mg per vial
Concentrado para solución para perfusión Caja de 8 viales individuales de 10 ml 60 mg por vial
Intravenous use (IV) Must be diluted before use Read the package leaflet before use
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
OTHER SPECIAL WARNING IF NECESSARY
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
Cytotoxic agent, special handling instructions
Agente citotóxico, precauciones de manipulación especiales.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C)
Conservar en nevera (2 °C – 8 °C)
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativa local.
Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt cedex France
Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt cedex Francia
EU/1/03/254/002
UE/1/03/254/002
Medicinal product subject to restricted medical prescription.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Justification for not including Braille accepted.
Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.
21 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE PACKAGING
22 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO INTERMEDIO
{box containing 4 vials of 10ml)
{Envase que contiene 4 viales de 10 ml}
Busilvex 6 mg/ml busulfan
Busilvex 6 mg/ml busulfano
Concentrate 10 ml
Concentrado 10 ml
Intravenous use (IV) Must be diluted before use
Vía intravenosa (IV) Diluir antes de utilizar
Store in a refrigerator (2°C – 8°C)
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Read the leaflet before use
Conservar en nevera (2 °C-8 °C) Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/03/254/002
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
23 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
24 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
{10ml type I glass vial}
{vial de vidrio tipo I de 10 ml}
Busilvex 6 mg/ml sterile concentrate IV
Busilvex 6 mg/ml concentrado estéril Vía intravenosa
25 PACKAGE LEAFLET:INFORMATION FOR THE USER
PROSPECTO
Busilvex 6 mg/ml concentrate for solution for infusion. busulfan.
Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión busulfano
- If you have further questions, ask your doctor or your pharmacist.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
please tell your doctor or pharmacist
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.
What Busilvex is and what it is used for 2.
Antes de usar Busilvex.
Before you use Busilvex 3.
Cómo usar Busilvex.
How to use Busilvex 4.
Posibles efectos adversos.
Possible side effects 5 How to store Busilvex 6.
6.
Further information
Información adicional.
WHAT BUSILVEX IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES BUSILVEX Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Busilvex contains the substance busulfan, which belongs to a group of medicines called alkylating agents.
Busilvex contiene el principio activo busulfano, que pertenece al grupo de medicamentos llamados agentes alquilantes.
Busilvex destroys the original bone marrow before the transplant.
Busilvex destruye la médula ó sea original antes del transplante.
Busilvex is used in adults, new-born infants, children and adolescents as a treatment prior to transplantation.
Busilvex se utiliza en adultos, recién nacidos, niños y adolescentes como tratamiento previo al trasplante.
In adults Busilvex is used in combination with cyclophosphamide.
En adultos Busilvex se utiliza en combinación con ciclofosfamida.
In new-born infants, children and adolescents, Busilvex is used in combination with cyclophosphamide or melphalan.
En recién nacidos, niños y adolescentes, Busilvex se utiliza en combinación con ciclofosfamida o melfalán.
You will receive this preparative medicine before receiving a transplant of either bone marrow or haematopoietic progenitor cell.
Este medicamento le será administrado para prepararle antes de recibir un trasplante de médula ósea o de células progenitoras hematopoyéticas.
BEFORE YOU USE BUSILVEX
ANTES DE USAR BUSILVEX
Do not use Busilvex: − if you are allergic (hypersensitive) to busulfan or any of the other ingredients of Busilvex − if you are pregnant, or think you may be pregnant.
- si es alérgico (hipersensible) a busulfano o a cualquiera de los demás componentes de Busilvex
Take special care with Busilvex:
Tenga especial cuidado con Busilvex:
Busilvex is a potent cytotoxic medicine that results in profound decrease of blood cells.
Busilvex es un medicamento citotóxico potente que causa un descenso importante de células sanguíneas.
At the recommended dose, this is the desired effect.
A la dosis recomendada, este es el efecto deseado.
Therefore careful monitoring will be performed.
Por esta razón, se deberá realizar un estricto control.
It is possible that use of Busilvex may increase the risk of suffering another malignancy in the future.
Cabe la posibilidad de que el uso de Busilvex pueda aumentar el riesgo de sufrir otro tumor maligno en el futuro.
You should tell your doctor if: − you have a liver, kidney, heart or lung problem − you have a history of seizures, − you are currently taking other medicines.
- tiene un historial previo de enfermedades de hígado, riñones, corazón o pulmón,
It may no longer be possible for you to achieve a pregnancy (infertility) after treatment with busulfan.
Es posible que no pueda quedarse embarazada (infertilidad) después del tratamiento con busulfano.
If you are concerned about having children, you should discuss this with your doctor before treatment.
27 Si usted desea tener hijos, debe comentárselo a su médico antes de empezar el tratamiento.
Busilvex can also produce symptoms of menopause and in pre-adolescent girls it can prevent the onset of puberty.
Busilvex también puede producir síntomas menopáusicos y en mujeres preadolescentes puede impedir el inicio de la pubertad.
Men treated with Busilvex are advised not to father child during and up to 6 months after treatment.
Los hombres tratados con Busilvex no deben concebir un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores al tratamiento.
Please tell your doctor if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Uso de otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Busilvex may interact with other medicines.
Busilvex puede interaccionar con otros medicamentos.
Particular caution should be taken if you use itraconazol (used for certain types of infections) or ketobemidone (used to treat pain), because this may increase the side-effects.
Debe tener especial precaución si está usando itraconazol (utilizado en el tratamiento de determinados tipos de infecciones) o cetobemidona (utilizado en el tratamiento del dolor), ya que puede aumentar la aparición de efectos adversos.
The use of paracetamol during the 72 hours prior to or with Busilvex administration should be used with caution.
El uso de paracetamol durante las 72 horas anteriores o durante la administración de Busilvex debe realizarse con precaución.
Pregnancy and breast-feeding Tell your doctor if you are pregnant, think you may be pregnant or are breast-feeding, before you receive treatment with Busilvex.
Embarazo y lactancia Notifique a su médico si está embarazada, cree que pudiera estarlo o se encuentra en periodo de lactancia, antes de recibir el tratamiento con Busilvex.
Women must not be pregnant during treatment with Busilvex and up to 6 months after treatment.
Las mujeres no deben estar embarazadas durante el tratamiento con Busilvex ni en los 6 meses posteriores a su finalización.
Women must stopbreast-feeding before starting their treatment with Busilvex.
Las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento con Busilvex.
Adequate contraceptive precautions should be used when either partner is receiving Busilvex.
Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces cuando uno de los miembros de la pareja esté en tratamiento con Busilvex.
HOW TO USE BUSILVEX
CÓMO USAR BUSILVEX
Dosage:
Posología:
In adults:
En adultos:
The dose will be calculated according to your body weight.
La dosis se calculará en función de su peso corporal.
The recommended dose of Busilvex is 0.8 mg per kg of body weight, in combination with cyclophosphamide.
La dosis recomendada de Busilvex es de 0,8 mg por kg de peso corporal, en combinación con ciclofosfamida.
In new-born infants, children and adolescents (0 to 17 years):
En recién nacidos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años):
The recommended dose of Busilvex in combination with cyclophosphamide or melphalan is based on your body weight varying between 0.8 and 1.2 mg/kg.
La dosis recomendada de Busilvex en combinación con ciclofosfamida o melfalán depende de su peso corporal, y varía entre 0,8 y 1,2 mg/kg.
Administration: − Busilvex is administered by a qualified healthcare professional as a central intravenous infusion, after dilution of the individual vial.
Administración: − Busilvex debe ser administrado por profesionales sanitarios cualificados, mediante perfusión intravenosa central, después de la dilución de un vial.
Each infusion will last 2 hours. − Busilvex will be administered every 6 hours during 4 consecutive days prior to transplant.
Cada perfusión dura 2 horas. − Busilvex se administrará cada 6 horas durante 4 días consecutivos antes del trasplante.
Medicines before you receive Busilvex:
Medicamentos previos a la administración de Busilvex:
Before receiving Busilvex, you will be medicated with − anticonvulsive medicines to prevent seizures (phenytoin or benzodiazepines) and − antiemetic medicines to prevent vomiting.
Antes de recibir Busilvex, usted será tratado con: − medicamentos anticonvulsivos para prevenir ataques convulsivos (fenitoína o benzodiazepinas) y − medicamentos antieméticos para prevenir el vómito.
27 4.
28 4.
Like all medicines, Busilvex can cause side effects, although not every body gets them.
Al igual que todos los medicamentos, Busilvex puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.