qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This Referral procedure relates to a request for arbitration concerning a type II variation for a new indication to include treatment of mild to moderate pelvic inflammatory disease (PID), i. e. infections of upper genital tract, including salpingitis and endometritis.
Este procedimiento de arbitraje responde a una solicitud de arbitraje referente a una variación de tipo II para una indicación nueva con el fin de incluir el tratamiento de la enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) leve o moderada, es decir, las infecciones del aparato genital superior, incluidas la salpingitis y la endometritis.
At the end of the mutual recognition procedure there was a discrepancy between different EU Member States regarding the wording of the indication that should adequately reflect the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by Belgium to the CHMP on 19 October 2007.
Al final del procedimiento de reconocimiento mutuo, existían discrepancias entre los distintos Estados miembros de la UE en cuanto a la redacción de la indicación de forma que reflejara correctamente los datos clínicos presentados por la empresa, y el 19 de octubre de 2007, Bélgica notificó al CHMP un procedimiento de arbitraje oficial de conformidad con el apartado 12 del artículo 6 del Reglamento CE nº 1084/ 2003 de la Comisión, modificado.
In terms of safety the longer treatment duration, the risk of effects on cartilage in young patients and the risk of QT-prolongation were of concern.
En cuanto a la seguridad, las reservas se referían a la mayor duración del tratamiento, al riesgo de efectos sobre el cartílago en los pacientes jóvenes y al riesgo de prolongación del intervalo QT.
The arbitration procedure was discussed by the CHMP at its plenary meeting in November 2007 and a Rapporteur (Dr Harald Enzmann) and Co-Rapporteur (Dr.
Harald Enzmann) y un coponente (Dr.
The Referral procedure was initiated on 15 November with the adoption of a CHMP List of Questions to be addressed by the MAHs.
El procedimiento de arbitraje se inició el 15 de noviembre con la aprobación de una lista de preguntas del CHMP que habrían de contestar los titulares de la autorización de comercialización.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holders (MAH) on 18 January 2008 and 27 February 2008.
Los titulares de las autorizaciones de comercialización presentaron explicaciones por escrito el 18 de enero de 2008 y el 27 de febrero de 2008.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
El CHMP consideró que el moxifloxacino no puede utilizarse en el contexto de la EIP como monoterapia empírica, dada la incidencia creciente de las cepas de N. gonorrhoeae resistentes a las 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. fluoroquinolonas, salvo que pueda descartarse que la cepa es resistente.
The Committee further considered that the benefit/ risk balance concerning the use of moxifloxacin up to 14 days in the PID indication remains positive, and that information and recommendations on the use of moxifloxacin, and the measures that should be taken before it is prescribed, are adequately addressed in the ‘ contraindications’ and ‘ special warnings and precautions for use’ sections of the EU SPC.
El Comité consideró también que la relación entre beneficio y riesgo referente al uso del moxifloxacino durante un máximo de 14 días dentro de la indicación de la EIP sigue siendo positiva, y que la información y las recomendaciones sobre el uso del moxifloxacino, y las medidas que deberían adoptarse antes de recetarlo, se explican con claridad en las secciones de “ contraindicaciones” y “ advertencias y precauciones especiales de empleo” del RCP de la UE.
In view of the data provided on efficacy and safety, the benefit/ risk of the proposed extended indication “ mild to moderate pelvic inflammatory disease” was therefore considered to be positive by the CHMP as the initially proposed wording was adequately revised to reflect the current knowledge.
Habiendo analizado los datos de eficacia y seguridad presentados, el CHMP consideró que la relación entre beneficio y riesgo de la indicación ampliada “ enfermedad inflamatoria pélvica leve o moderada” que se había propuesto era positiva, pues el texto propuesto inicialmente se había revisado convenientemente con el fin de reflejar los conocimientos actuales.
On 19 March 2008, the CHMP recommended the variation to the Marketing Authorisations to include this indication.
El 19 de marzo de 2008, el CHMP recomendó que se modificaran las autorizaciones de comercialización de forma que incluyeran esta indicación.
The scientific conclusions are provided in Annex II, together with the amended product information in Annex III.
Las conclusiones científicas se ofrecen en el Anexo II, y la información del producto modificada en el Anexo III.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 14 July 2008.
El dictamen final fue convertido en Decisión por la Comisión Europea el 14 de julio de 2008.
∗ Notes: the information given in this document and its annexes reflects only the CHMP opinion dated 19 March 2008.
∗ Notas: la información contenida en este documento y sus anexos refleja únicamente el dictamen del CHMP con fecha de 19 de marzo de 2008.
The Member States’ competent authorities will continue to keep the product under regular review.
Las autoridades competentes de los Estados miembros seguirán revisando el producto periódicamente.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMA FARMACÉUTICA, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTES, TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
Marketing Authorisation Holder
Titular(es) de Autorización de Comercialización
(Invented) Name
Marca de fantasía Nombre
Novo Nordisk Pharma GmbH Opernring 3-5 A-1010 Vienna Austria
Novo Nordisk Pharma GmbH Opernring 3-5 A-1010 Vienna Austria
Noviana 0,5mg/ 0,1mg Filmtabletten
Noviana 0,5mg/ 0,1mg Filmtabletten
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Novo Nordisk Pharma
Comprimidos recubiertos con película
Activelle minor
Vía oral
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use
Bélgica
N. V Boulevard International 55/ 6, B-1070 Brussel Belgium
Novo Nordisk Pharma N. V Boulevard International 55/ 6, B-1070 Brussel Bélgica
+ Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd
Novo Nordisk A/ S
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg tabl.
Activelle 0,5 mg/ 0,1
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5
Denmark France
Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca
30 Rue De Valmy FR-92936 Paris La Defence Cedex France
30 Rue De Valmy FR-92936 Paris La Defence Cedex Francia
Activelle 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg comprimé pelliculé + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg comprimé pelliculé
Germany
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Comprimidos recubiertos con película
Noviana Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Vía oral
Hungary
Alemania
Noviana filmtabletta Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Iceland
Hungría
Activelle low 0.5 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg/ 0.1 mg tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg filmuhúðaðar töflur
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Ireland
Islandia
Activelle Tablets Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle low 0.5 mg/ 0.1 mg tablets filmuhúðaðar töflur
Italy
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Activelle 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg compresse film- + Norethisterone acetate 0.1 mg rivestite
Vía oral
Noviana 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg apvalkotā s tabletes + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Brussels Belgium
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Brussels Bélgica
Flemingweg 18 NL-2408 AV Alphen a/ d Rijn Netherlands
Flemingweg 18 NL-2408 AV Alphen a/ d Rijn Países Bajos
Noviana 0,5 mg/ 0,1
Noviana 0,5 mg/ 0,1 mg tablett filmdrasjert
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1
Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Comprimidos recubiertos con
mg tablett filmdrasjert + Norethisterone acetate 0.1 mg
Titular(es) de Autorización de Comercialización
Portugal
Solicitante
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd Denmark
DK-2880 Bagsværd Dinamarca
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
película
Romania
Portugal
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca
Noviana comprimate Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use filmate + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Slovak Republic
Rumanía
Noviana Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
4 Member State
Comprimidos recubiertos con película
Marketing Authorisation Holder
Vía oral
Applicant
República Eslovaca
(Invented) Name
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca
Pharmaceutical Form
Comprimidos recubiertos con película
Route of administration
Vía oral
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg comprimidos
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg comprimidos
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1
DK-2880 Bagsværd Denmark
DK-2880 Bagsværd Dinamarca
recubiertos de película
recubiertos de película mg
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle Estradiol (como hemihidrato) 0.5 mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK- RH11 9RT Crawley West Sussex United Kingdom
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road
Noviana film-coated Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana film-coated Estradiol (como hemihidrato) 0.5 tablets mg + Noretisterona acetato 0.1 mg
5 ANNEX II
5 Estado Miembro
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
Solicitante UK- RH11 9RT Crawley West Sussex Reino Unido
6 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
6 ANEXO II
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ACTIVELLE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE ACTIVELLE Y NOMBRES ASOCIADOS (VÉASE ANEXO I)
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined hormone replacement therapy (HRT) product containing 0.5 mg estradiol (E2) and 0.1 mg norethisterone acetate (NETA).
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg es un producto utilizado como tratamiento hormonal sustitutivo (THS) combinado continuo que contiene 0,5 mg de estradiol (E2) y 0,1 mg de acetato de noretisterona (NETA).
It is a lower strength with a lower oestrogen/ progestogen ratio than the currently approved Activelle, which contains 1 mg E2 and 0.5 mg NETA.
Contiene una dosis menor y una proporción más baja de estrógeno/ progestágeno que el Activelle actualmente aprobado, que contiene 1 mg de E2 y 0,5 mg de NETA.
The referral under article 29(4) of directive 2001/ 83/ EC was notified to the CHMP on March 3rd, 2008 as Germany and France did not consider the application acceptable.
La remisión realizada de conformidad con el apartado 4 del artículo 29 de la Directiva 2001/ 83/ CE fue notificada al CHMP el 3 de marzo de 2008, ya que Alemania y Francia consideraron que la solicitud no era aceptable.
Both considered the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg to be insufficiently demonstrated according to the CHMP guideline for HRT products (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
Ambos Estados concluyeron que la seguridad endometrial de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg no había quedado suficientemente demostrada según la directriz del CHMP relativa a los productos para THS (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
A list of questions highlighting the issues to be discussed during this procedure was finalised on the 19th of March, 2008.
El 19 de marzo de 2008 se completó una lista de preguntas que incidían en las cuestiones que había que examinar en ese procedimiento.
The two issues discussed were as follows:
Las dos cuestiones examinadas fueron las siguientes:
Endometrial Safety The applicant/ MAH was asked to demonstrate the endometrial safety of Activelle 0.5mg/ 0.1mg for the following reasons:
Seguridad endometrial Se pidió al solicitante/ TAC que demostrara la seguridad endometrial de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg por las siguientes razones:
- The endometrial safety data is not in accordance with the European guideline on clinical
- Los datos sobre la seguridad endometrial no cumplen los requisitos de la directriz europea relativa a
investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in post menopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev1).
la investigación clínica de medicamentos utilizados como tratamiento hormonal sustitutivo para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev1).
- The endometrial safety data was extrapolated from another combination containing 1.0 mg estradiol
- Los datos sobre la seguridad endometrial se extrapolaron de otra combinación que contiene 1,0 mg
In this study, the upper limit of the two-sided 95% CI of the incidence of endometrial hyperplasia was higher than the upper limit of 2%, and is therefore not considered acceptable. -The endometrial safety of the combination of oestrogen and progestogen for the new ratio of 0.5mg/ 0.1mg cannot be extrapolated from the already licensed dose of Activelle, which contains 1mg estradiol and 0.5mg NETA.
proporción de 0,5 mg/ 0,1 mg no puede extrapolarse de la dosis de Activelle ya autorizada, que contiene 1 mg de estradiol y 0,5 mg de NETA.
In the already licensed dose of Activelle, the ratio between NETA and E2 is 1:2, while this ratio is 1:5 in the new strength of Activelle.
En la dosis de Activelle ya autorizada, la proporción entre NETA y E2 es de 1:2, mientras que en la dosis nueva de Activelle esa proporción es de 1:5.
Summary of CHMP Opinion
Resumen del Dictamen del CHMP
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined HRT that contains the half dose of estradiol (E2) and the fifth of the dose of norethisterone acetate (NETA) that in the known fixed combination Activelle (E2 1 mg/ NETA 0.5 mg).
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg es un THS combinado continuo que contiene la mitad de la dosis de estradiol (E2) y la quinta parte de la dosis de acetato de noretisterona (NETA) que en la combinación de dosis fijas conocida del Activelle ya autorizado (E2 1 mg/ NETA 0,5 mg).
This means that the doses of E2 and NETA are decreased by 50% and 80%, respectively.
Esto significa que las dosis de E2 y NETA se han reducido en un 50% y un 80%, respectivamente.
Therefore, this new product contains a known progestogen at a lower dose than the known marketed dose, and a new ratio oestrogen/ progestogen (1:5 instead of 1:2).
Por consiguiente, el nuevo producto contiene un progestágeno conocido en una dosis menor que la ya comercializada y una nueva proporción de estrógeno/ progestágeno (1:5 en lugar de 1:2).
According to the guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
Según la directriz relativa a la investigación clínica de medicamentos utilizados como tratamiento hormonal sustitutivo en los síntomas de défitit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
1) endometrial safety has to be demonstrated unequivocally before approval.
1), para poder autorizar la comercialización de un medicamento tiene que demostrarse claramente su seguridad endometrial.
It states that “ for a new combination of oestrogen/ progestogen (e. g. new administration scheme or new strength) or a new progestogen in a fixed combination, endometrial data are required, except for a known progestogen, with the same administration route and the same progestogen dose as in known fixed combination with oestrogen, where data on endometrial safety can be extrapolated from the fixed combination if exposure to the oestrogen is similar or lower”.
En dicha directriz se afirma que “ cuando se trate de una nueva combinación de estrógeno/ progestágeno (es decir, una nueva pauta de administración o una nueva dosis) o de un progestágeno nuevo en una combinación fija, se tendrán que presentar datos endometriales, salvo que se trate de un progestágeno conocido, administrado por la misma vía y en la misma dosis de progestágeno que en la combinación fija conocida con estrógeno, siempre que los datos sobre la seguridad endometrial puedan extrapolarse de la combinación fija y la exposición a estrógeno sea similar o menor”.
According to this recommendation, the applicant provided data from a trial (KLIM/ PD/ 7/ USA) which studied endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg.
Siguiendo esta recomendación, el solicitante presentó los datos de un estudio (KLIM/ PD/ 7/ USA) en el que se había examinado la seguridad endometrial de la combinación de E2 1 mg y NETA 0,1 mg.
However, the some members of the CHMP noted that this trial failed to demonstrate the endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg, as the upper limit of the two-sided 95% confidence
Sin
7 interval of the observed frequency of endometrial hyperplasia was 2.90% and then exceeded the acceptable limit of 2%.
8 embargo, algunos miembros del CHMP advirtieron que dicho estudio no demostraba la seguridad endometrial de la combinación de E2 1 mg y NETA 0,1 mg, puesto que el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95% para la frecuencia observada de hiperplasia endometrial era de 2,90% y, por tanto, sobrepasaba el límite aceptable del 2%.
- Pooled data from several recently authorized sequential and continuous oestrogen/ progestin HRT
- Los datos agrupados de distintas combinaciones de estrógeno/ progestágeno autorizadas recientemente
combinations in Europe show that the incidence of hyperplasia or more serious adverse endometrial outcomes was approximately 0.26% during the first year of treatment, that is well under the observed hyperplasia incidence of 0.8% in the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
como THS secuencial y continuo en Europa indican que la incidencia de hiperplasia y de otros resultados endometriales adversos más graves fue aproximadamente del 0,26% durante el primer año de tratamiento, valor que está muy por debajo de la incidencia de hiperplasia del 0,8% observada en el estudio de KLIM/ PD/ USA.
A new combination should not induce a higher frequency of hyperplasia as compared to the recently authorised combinations.
Una nueva combinación no debería producir una frecuencia mayor de hiperplasia que las combinaciones autorizadas recientemente.
- The proportion of proliferative endometrium (71%) was higher, on the contrary the proportion of
- La proporción de endometrio proliferativo (71%) fue mayor, mientras que la proporción de
atrophic endometrium was lower (19%) than expected for a continuous combination.
endometrio atrófico fue menor (19%) de lo esperado con un tratamiento combinado continuo.
Moreover, one endometrial sample from a woman who received the E2 1 mg/ NETA 0.1 mg combination was evaluated as “ disordered proliferative” state.
Además, una muestra de endometrio procedente de una mujer que había recibido la combinación de E2 1 mg/ NETA 0,1 mg se clasificó como estado “ proliferativo alterado”.
According to the European guideline, the endometrial biopsies should be classified, according to standardized criteria into the general classes of atrophic, proliferative, secretory, hyperplasia without atypia, hyperplasia with atypia, cancer and others.
Conforme a la directriz europea, las biopsias endometriales deben clasificarse, aplicando criterios normalizados, en las categorías generales de atróficas, proliferativas, secretoras, hiperplasia sin atipia, hiperplasia con atipia, cáncer y otras.
The class “ disordered proliferative” used in study KLIM/ PD/ 7/ USA is not well defined and not usually recognized.
La categoría “ proliferativa alterada” que se utiliza en el estudio KLIM/ PD/ 7/ USA no está bien definida y normalmente no se reconoce.
It corresponds to abnormal endometrium and distinction from hyperplasia is not so clear.
Corresponde a un endometrio anormal y su distinción de la hiperplasia no está tan clara.
- For the calculation of the incidence rate of endometrial hyperplasia and the two-sided 95%
- Para el cálculo de la tasa de incidencia de hiperplasia endometrial y el intervalo de confianza bilateral
confidence interval, in case of insufficient tissue obtained by biopsy and endometrial thickness ≥  5 mm, the biopsy should be repeated or patient excluded from the calculation.
del 95%, si el tejido obtenido en la biopsia es insuficiente y el grosor endometrial es ≥ 5 mm, debería repetirse la biopsia o bien excluirse a la paciente del cálculo.
In the present study, 7 samples had insufficient tissue and endometrial thickness > 4mm (the cut-off point for endometrial thickness was 4 mm).
En este estudio, 7 de las muestras no tenían tejido suficiente y el grosor endometrial era > 4 mm (el valor de corte para el grosor endometrial se fijó en 4 mm).
Consequently, these 7 samples should have been excluded from the final calculation.
Por consiguiente, esas 7 muestras tendrían que haberse excluido del cálculo final.
Taking into account the points above, the some CHMP were of the opinion that endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg could not be supported by the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
Teniendo en cuenta todo lo anterior, algunos miembros del CHMP consideraron que el estudio KLIM/ PD/ 7/ USA no demostraba la seguridad endometrial de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg.
However, a majority of CHMP members endorsed the applicant/ MAH’ s approach to provide a very low dose alternative of combined continuous HRT.
No obstante, la mayoría de los miembros del CHMP respaldó el planteamiento del solicitante/ TAC de proporcionar una alternativa en dosis muy bajas de una THS combinada continua.
Given that there are studies demonstrating negative effects of combined HRT on the risk of breast cancer and cardiovascular complications, the general recommendation for HRT is to only treat women with severe symptoms, negatively affecting their quality of life.
Dado que en algunos ensayos se han demostrado los efectos negativos del THS combinado en el riesgo de cáncer de mama y la existencia de complicaciones cardiovasculares, la recomendación general para la THS es tratar únicamente a las mujeres con síntomas importantes que afecten de forma negativa a su calidad de vida.
The majority of the CHMP considered that the applicant/ MAH had adequately justified why an endometrial biopsy study on the exact dose was not performed, unlike with Activelle 0,5mg/ 0,1mg.
La mayoría de los miembros del CHMP consideró que el solicitante/ TAC había justificado debidamente por qué no se realizó un estudio de biopsias endometriales con la dosis exacta, al contrario que con Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg.
Based on several other studies of various doses of 1) unopposed oestrogens, 2) oestrogen-progestogen sequential combinations and 3) oestrogen-progestogen continuous combinations, the CHMP considered it reasonable and scientifically acceptable to extrapolate that this low dose continuous oestrogen-progestogen combination would result in a considerably lower rate of endometrial hyperplasia than seen with a combination containing twice the oestrogen dose.
Tras examinar otros ensayos realizados con distintas dosis de 1) estrógenos solos (sin oposición), 2) combinaciones secuenciales de estrógeno-progestágeno y 3) combinaciones continuas de estrógeno-progestágeno, el CHMP consideró razonable y científicamente aceptable la extrapolación de que esta combinación continua de estrógeno-progestágeno en dosis bajas provocaría una tasa de hiperplasia endometrial considerablemente menor que la observada con una combinación que contiene una dosis de estrógeno dos veces mayor.
Cochrane database of systematic reviews 2004; 3).
En una revisión sistemática de 30 ensayos aleatorizados y controlados, el tratamiento con estrógenos solos en dosis moderadas o altas, en comparación con un placebo, se asoció a un incremento significativo de las tasas de hiperplasia endometrial y se observó un aumentó de dichas tasas con la duración del tratamiento (Lethaby y cols., base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2004; 3).
In this review, progestogen addition as continuous therapy was more effective than sequential therapy in reducing the risk of endometrial hyperplasia at longer duration of treatment.
En esa revisión, la adición de un progestágeno como tratamiento continuo fue más eficaz que el tratamiento secuencial para reducir el riesgo de hiperplasia endometrial en tratamientos prolongados.
There was evidence of a higher incidence of hyperplasia when the progestogen was given every three months compared to when the progestogen was given sequentially every month.
Se constató una mayor incidencia de hiperplasia cuando el progestágeno se administró cada tres meses que cuando se administró de forma secuencial todos los meses.
There was no significant difference in the rate of endometrial hyperplasia of continuous oestrogen- progestogen combinations in comparison with placebo after 12 and 24 months.
No se apreciaron diferencias significativas en la tasa de hiperplasia endometrial con combinaciones continuas de estrógeno- progestágeno en comparación con el placebo al cabo de 12 y 24 meses.
This systematic review therefore supports that a continuous combined low dose regimen, as in Activelle 0,5mg/ 0,1mg, would provide sufficient endometrial protection.
Esta revisión sistemática permite pensar, por tanto, que una pauta combinada continua en dosis bajas, como la de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg, conferiría una protección endometrial suficiente.
8 Additional data on effects of continuous oestrogen – progestogen combined products on emdometrial hyperplasia.
9 Datos adicionales sobre los efectos de las combinaciones de estrógeno-progestágeno de uso continuo en la hiperplasia endometrial.
The applicant was asked to provide any additional data, from clinical and observational studies, of relevance for the effects of continuous oestrogen-progestogen combined products on endometrial hyperplasia or endometrial cancer.
Se pidió al solicitante que presentara datos adicionales procedentes de ensayos clínicos y observacionales sobre la relevancia de los efectos de las combinaciones de estrógeno-progestágeno de uso continuo en la hiperplasia endometrial o el cáncer de endometrio.
Summary of CHMP’ s Opinion The CHMP noted that the applicant had provided the following arguments to support the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg: a. the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium is dose-dependant, b. this proliferative effect of unopposed oestrogens is time-dependant, especially for high oestrogen doses, c. continuous combined therapy over long duration is more protective that sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma.
Resumen del dictamen del CHMP El CHMP consideró que el solicitante había presentado los siguientes argumentos para justificar la seguridad endometrial de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg: a. el efecto proliferativo de los estrógenos solos sobre el endometrio depende de la dosis, b. este efecto proliferativo de los estrógenos solos depende del tiempo, sobre todo cuando se administran dosis altas, c. el tratamiento combinado continuo de larga duración confiere una mayor protección que el tratamiento secuencial en la prevención de la hiperplasia o del carcinoma endometriales.
Dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dependencia de la dosis del efecto proliferativo producido por los estrógenos solos
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
La dependencia de la dosis del efecto proliferativo que tienen los estrógenos administrados solos sobre el endometrio se corroboró con los datos del estudio KLIM/ PD/ 11/ USA en el caso de E2 (0,5 mg y 1 mg) y del estudio de Pickar y cols. en el de los estrógenos equinos conjugados (EEC, 0,3 a 0,625 mg).
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
- Estudio KLIM/ PD/ 11/ USA:
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Este estudio se centró en la prevención de la osteoporosis, pero se evaluó también la seguridad endometrial de E2 0,5 mg o 1 mg en solitario durante 2 años.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Cabe destacar que el tamaño de la muestra era muy pequeño (de 22 a 29 mujeres) y que no se indican los intervalos de confianza del 95% para la incidencia de hiperplasia.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
También hay que señalar que el control del grosor endometrial mediante resonancia pélvica mostró un aumento significativo, incluso con 0,5 mg de E2, lo que no se observó en el grupo de placebo.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
Por consiguiente, a pesar del incremento dependiente de la dosis en la incidencia de hiperplasia, los datos podrían considerarse insuficientes para extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad endometrial de E2 0,5 mg.
- Pickar J. H. et al.:
- Pickar J. H. y cols.:
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
El objetivo de este estudio fue determinar la seguridad endometrial del tratamiento con dosis bajas de EEC (0,3, 0,45 y 0,625 mg) durante dos años.
Data suggest a dose-response relationship between unopposed-CEE and risk of hyperplasia.
Los datos señalan una relación de dosis- respuesta entre los EEC solos y el riesgo de hiperplasia.
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
En el estudio KLIM/ PD/ 11/ USA, el tamaño de la muestra puede considerarse insuficiente para extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad endometrial.
In conclusion, the CHMP agreed that the proliferative effect of unopposed oestrogens on endometrium is dependent on the dose of oestrogens.
En conclusión, el CHMP aceptó que el efecto proliferativo de los estrógenos solos sobre el endometrio depende de la dosis administrada.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
No obstante, algunos miembros del CHMP consideraron que, aunque la incidencia de hiperplasia observada con la nueva dosis de E2 0,5 mg/ NETA 0,1 mg tendría que ser menor que la advertida con la combinación E2 1 mg/ NETA 0,1 mg, no se ha podido demostrar claramente que esté dentro de un intervalo aceptable según la Directriz europea.
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dependencia de la duración del tratamiento del efecto proliferativo producido por los estrógenos solos
It is well established that the use of unopposed oestrogens in women with an intact uterus is associated with a gradually increasing incidence of hyperplasia with duration of treatment.
Se ha confirmado que el uso de estrógenos solos en mujeres con el útero intacto se asocia a una incidencia de hiperplasia que aumenta gradualmente con la duración del tratamiento.
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
No obstante, algunos miembros del CHMP consideraron que los datos presentados eran insuficientes para respaldar que no sucede así con E2 0,5 mg.
The sample size of the KLIM/ PD/ 11/ USA study may be considered too small to draw any definite conclusion regarding endometrial safety of E2 0,5 mg, even for 2 year- treatment.
El tamaño de la muestra del estudio KLIM/ PD/ 11/ USA puede considerarse demasiado pequeño como para extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad endometrial de E2 0,5 mg, incluso con tratamientos de 2 años.
In Pickar J. H. et al, the relationship between treatment duration and incidence of hyperplasia was also observed with the low dose of 0.3 mg CEE.
En el estudio de Pickar J. H. y cols. se observó también una relación entre la duración del tratamiento y la incidencia de hiperplasia con la dosis baja de 0,3 mg de EEC.
9 c.
10 c.
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
El tratamiento combinado continuo frente al tratamiento secuencial en la prevención de la hiperplasia o el carcinoma endometriales
The Cochrane review (Lethaby et al 2004) and analysis of available observational data (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggest that addition of progestogen for at least 12 days per cycle reduces, but may not completely eliminate, the increased incidence of endometrial cancer caused by unopposed oestrogens; and that combined continuous HRT does not increase the risk of endometrial cancer.
La revisión de Cochrane (Lethaby y cols., 2004) y el análisis de los datos observacionales disponibles (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 1998, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 1997, Pukkala 2001, Weiderpass 1999) indican que la adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo reduce, pero posiblemente no elimine del todo, el aumento de la incidencia de cáncer de endometrio causado por los estrógenos solos; y que el THS combinado continuo no eleva el riesgo de cáncer de endometrio.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
Sin embargo, el CHMP señaló que las dosis estudiadas no incluían las de E2 0,5 mg/ NETA 0,1 mg.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.
El único estudio en el que se examinó la dosis de 0,1 mg de NETA fue el KLIM/ PD/ 7/ USA de Novo Nordisk, que algunos miembros del CHMP consideraron poco concluyente.
Therefore, data from higher dose of NETA or other progestogens may not be extrapolated to the NETA 0.1 mg dose.
Por consiguiente, los datos obtenidos con la dosis más alta de NETA o con otros progestágenos no pueden extrapolarse a la dosis de 0,1 mg de NETA.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Tras valorar los argumentos anteriores, la mayoría de los miembros del CHMP opinó que los datos presentados demuestran la importancia del tipo de tratamiento con estrógeno-progestágeno para la asociación con el riesgo de cáncer de endometrio.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Estos datos, junto con los datos sobre los efectos de la hiperplasia endometrial, apoyan de manera convincente la hipótesis de que el tratamiento combinado continuo protege el endometrio tanto de la hiperplasia como de la neoplasia, un efecto protector que parece ser tanto relativo como absoluto (es decir, el riesgo es menor que cuando la mujer no recibe tratamiento alguno) y que parece aumentar con la duración del tratamiento.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Esta observación es también compatible con los efectos farmacodinámicos conocidos sobre el endometrio de la adición de progestágenos, por ejemplo, regulación a la baja de los niveles de receptores estrogénicos y atrofia endometrial.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
Tras examinar todos esos datos, la mayoría del CHMP consideró que Activelle (0,5 mg de estradiol/ 0,1 mg de NETA) es seguro en cuanto al riesgo de hiperplasia y neoplasia endometriales y que constituye una alternativa necesaria como tratamiento hormonal sustitutivo en dosis bajas, con una relación favorable entre beneficio y riesgo.
10 GROUNDS
MOTIVOS
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
- que la seguridad endometrial del producto Activelle (0,5 mg de estradiol/ 0,1 mg de NETA) ha
from the submitted data.
quedado suficientemente probada con los datos presentados;
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
- que en cuanto al riesgo de hiperplasia endometrial, el estudio realizado con el producto que contiene
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
1 mg de estradiol/ 0,1 mg de NETA indica un efecto protector suficiente, si bien con una estimación del límite superior del intervalo de confianza para la incidencia de hiperplasia que sobrepasa la recomendación de la directriz;
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
- que el riesgo de hiperplasia con Activelle (0,5 de mg estradiol/ 0,1 de mg NETA) es menor que con el
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
producto 1 mg de estradiol/ 0,1 de mg NETA, ya que contiene la mitad de la dosis que el producto de THS ya comercializado;
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
- que la adición de un progestágeno durante 12 días del ciclo de tratamiento mensual se considera
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
suficiente para proteger el endometrio frente a un aumento del riesgo de hiperplasia (y, a la larga, de cáncer endometrial), e incluso durante períodos más largos, y que una combinación continua aportará más efectos protectores;
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
el CPMP ha recomendado que se concedan las autorizaciones de comercialización cuyos resúmenes de las características del producto, etiquetados y prospectos se incluyen en el Anexo III para Activelle y nombres asociados (véase Anexo I).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
12 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
12 1.
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle y nombres asociados (véase el Anexo I) 0,5 mg/ 0,1 mg, comprimidos recubiertos de película [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
Each film-coated tablet contains:
Cada comprimido recubierto de película contiene:
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
0,5 mg de estradiol (como hemihidrato) y 0,1 mg de acetato de noretisterona.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Cada comprimido recubierto de película contiene lactosa monohidrato 37,5 mg
White, round, biconvex tablets with a diameter of 6 mm.
Comprimido recubierto con película, blanco, redondo, biconvexo con un diámetro de 6 mm.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Los comprimidos van grabados con NOVO 291 en una cara y el toro APIS en la otra cara.
Hormone Replacement Therapy (HRT) for oestrogen deficiency symptoms in women more than one year after menopause.
Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres con más de un año de menopausia.
The experience of treating women older than 65 years is limited.
La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada.
Activelle is a continuous combined hormone replacement therapy intended for use in women with an intact uterus.
Activelle es un producto de terapia hormonal sustitutiva combinada continua para utilizar en mujeres con el útero intacto.
One tablet should be taken orally once a day without interruption, preferably at the same time every day.
Se debe tomar 1 comprimido al día por vía oral sin interrupción, preferentemente a la misma hora cada día.
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Tanto al inicio como en la continuación del tratamiento de síntomas post-menopáusicos, se debe utilizar durante el menor tiempo posible la dosis efectiva mas baja (ver también sección 4.4).
In women with amenorrhea and not taking HRT or women transferring from another continuous combined HRT product, treatment with Activelle may be started on any convenient day.
Si la respuesta después de tres meses no es suficiente para el alivio satisfactorio de los síntomas, se debe considerar el cambio a un producto con una dosis más alta, por ej. comprimidos de Activelle 1 mg/ 0,5 mg, En mujeres con amenorrea y que no están en tratamiento hormonal sustitutivo o en mujeres que han estado usando otro producto de THS continuo combinado, el tratamiento con los comprimidos de Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg puede comenzarse cualquier día que convenga.
In women transferring from sequential HRT regimens, treatment should start right after their withdrawal bleeding has ended.
En mujeres que cambian desde regímenes de THS secuenciales, el tratamiento debe comenzar inmediatamente después de haber finalizado la hemorragia.
If the patient has forgotten to take a tablet, the tablet should be taken as soon as possible within the next twelve hours.
Si la paciente ha olvidado tomar un comprimido, el comprimido olvidado deberá tomarse tan pronto como sea posible dentro de las 12 horas siguientes.
Forgetting a dose may increase the likelihood of breakthrough bleeding and spotting.
El olvido de una dosis puede aumentar la probabilidad de una hemorragia o manchado inesperado.
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients Known, past or suspected breast cancer Known or suspected oestrogen-dependent malignant tumours (e.g. endometrial cancer)
4.3 Contraindicaciones • Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. • Cáncer de mama conocido, sospecha o historia previa de cáncer de mama
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
13 • Tumores malignos estrógeno-dependientes conocidos o sospechados (por ej.
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
Carcinoma de endometrio) • Hemorragia genital no diagnosticada • Hiperplasia endometrial no tratada • Tromboembolismo venoso idiopático actual o previo (por ej. trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) • Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ej. angina, infarto de miocardio) • Enfermedad hepática aguda o historia de enfermedad hepática, en tanto que los resultados de función hepática no hayan vuelto a la normalidad. • Porfiria
For the treatment of postmenopausal symptoms, HRT should only be initiated for symptoms that adversely affect quality of life.
Para el tratamiento de los síntomas post-menopáusicos, la THS solamente se debe iniciar cuando los síntomas afectan de forma adversa a la calidad de vida.
In all cases, a careful appraisal of the risks and benefits should be undertaken at least annually and HRT should only be continued as long as the benefit outweighs the risk.
En todos los casos, se debe realizar una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios del tratamiento al menos anualmente y la THS solamente se debe mantener en tanto que el beneficio sobrepase al riesgo.
Medical examination/follow-up Before initiating or reinstituting HRT, a complete personal and family medical history should be taken.
Antes de iniciar o reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica completa, tanto personal como familiar.
Physical (including pelvic and breast) examination should be guided by this and, by the contraindications and warnings for use.
En las exploraciones físicas (incluyendo pelvis y mamas) se deben tener en cuenta la historia así como las contraindicaciones y precauciones de uso.
During treatment periodic check-ups are recommended of a frequency and nature adapted to the individual woman.
Durante el tratamiento, se recomiendan chequeos periódicos adaptados a cada mujer en cuanto a su naturaleza y a su frecuencia.
Women should be advised what changes in their breasts should be reported to their doctor or nurse (see section below “Breast cancer”).
Se debe informar a las mujeres sobre qué cambios en las mamas deben ser comunicados a su médico o enfermera (ver “ Cáncer de mama”).
Investigations, including mammography, should be carried out in accordance with currently accepted screening practices, modified to the clinical needs of the individual.
Se deben realizar pruebas incluyendo la de mamografía, de acuerdo con los métodos de revisión actualmente aceptados, y modificados según las necesidades clínicas del individuo.
Conditions which need supervision If any of the following conditions are present, have occurred previously, and/or have been aggravated during pregnancy or previous hormone treatment, the patient should be closely supervised.
Si alguna de las condiciones siguientes están presentes, han ocurrido previamente y/ o se han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser controlada atentamente.