qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Nevertheless, the mean change of surface EMG level in the sternocleidomastoid muscle, which is to be regarded as an objective parameter, showed a clear dose-trend of Xeomin.
No obstante, el cambio medio del nivel EMG superficial en el músculo esternocleidomastoideo, que debe considerarse un parámetro objetivo, mostró una clara tendencia en relación con la dosis en el caso de Xeomin.
Considering the data from the non-clinical studies, the early Phase I study and its conclusions, and the Phase II study - although limited conclusions could be drawn from it, the dosage of Xeomin in both Phase III studies was based on the established dose of Botox.
Considerando los datos de los estudios no clínicos, del estudio inicial en fase I y sus conclusiones, y del estudio en fase II – aunque sólo pudieron sacarse de él conclusiones limitadas–, la posología de Xeomin en los dos estudios en fase III se basó en la dosis ya establecida de Botox.
This approach is considered acceptable.
Este planteamiento se considera aceptable.
During a Scientific Advice procedure in 2000, the EMEA did not require or recommend that further Phase II studies be conducted before the Phase III studies were performed.
Durante un procedimiento de Asesoramiento Científico llevado a cabo en 2000, la EMEA no requirió ni recomendó que se realizaran más estudios en fase II antes de llevar a cabo los estudios en fase III.
The applicant presented efficacy data of Phase III study in spasmodic torticollis.
El solicitante presentó los datos de eficacia del estudio en fase III en la tortícolis espasmódica.
This study showed the non-inferiority of Xeomin (70-300 U) compared to Botox (70-300 U).
Este estudio mostró la no inferioridad de Xeomin (70-300 U) frente a Botox (70-300 U).
A similar dose-efficacy response relationship has been demonstrated for Xeomin and Botox after one injection in spasmodic torticollis Phase III study.
Se demostró que la relación dosis-eficacia era parecida para Xeomin y para Botox después de una inyección en ese estudio.
Taken altogether, the data from the non-clinical and clinical development program, which has been designed with support of Scientific Advice, provided sufficient evidence that a 1:1 dose ratio between Xeomin and Botox with respect to efficacy and safety can be concluded and the adoption of the dosage which has been established for Botox is adequately justified.
En conjunto, los datos del programa de desarrollo clínico y no clínico, diseñado con el apoyo de Asesoramiento Científico, aportaron suficientes pruebas de que hay una relación de dosis de 1:1 entre Xeomin y Botox respecto a la eficacia y la seguridad, y de que la adopción de la posología establecida para Botox está plenamente justificada.
Against this background a further extensive dose-ranging program would not have been justifiable from an ethical point of view.
En este marco, un programa más extenso de determinación de dosis no habría sido justificable desde el punto de vista ético.
6 • Safety data The numbers of adverse events in Phase II study and in Phase III dystonia Study are submitted in the following Table:
6 • Datos de seguridad El número de acontecimientos adversos en el estudio en fase II y en el estudio en la distonía en fase III se presenta en la tabla siguiente
Due to the very low number in each group, results of this Phase II study were not considered to be useful from a safety point a view.
Debido al muy reducido número de sujetos en todos los grupos, no se consideró que los resultados del estudio en fase II fueran útiles desde el punto de vista de la seguridad.
It should be noted that some adverse events have only been reported in patients who received Xeomin, such as dysphagia (reported in one patient in each of the Xeomin groups versus no patients in the Botox group).
Debe observarse que algunos acontecimientos adversos sólo se notificaron en pacientes tratados con Xeomin, como la disfagia (observada en un paciente de cada uno de los grupos de Xeomin, frente a ninguno en los grupos de Botox).
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
Además, se consideraron relacionados con la medicación dos acontecimientos adversos, frente a ninguno en los grupos de Botox.
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/ 60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Ambos acontecimientos se observaron en el mismo paciente, que recibió 30/ 60 U de Xeomin (dolor en el punto de inyección y disfagia).
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
El hecho de que el estudio en fase III se realizara en pacientes pretratados con Botox está suficientemente reflejado en el RCP, que ahora dice que “ la experiencia es limitada en pacientes no tratados nunca anteriormente”.
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
Falta de datos sobre la administración repetida y necesidad de datos de inmunogenicidad • Datos no clínicos Se realizaron dos estudios no clínicos en conejos, el LPT10929 y el LPT12444, con la administración repetida de dosis altas de Xeomin (25 UDL/ animal en el LPT10929 y 16-40 UDL/ animal en el LPT12444) a intervalos muy cortos:
- In LPT10929, in study week 12, two weeks after the last administration, Botulinum neurotoxin type
- En el LPT10929, en la semana de estudio 12, dos semanas después de la última administración, se
A neutralising antibodies were found in 4 of 8 surviving rabbits treated with Botox, but in none of the 10 surviving rabbits treated with Xeomin.
hallaron anticuerpos neutralizantes de la neurotoxina botulínica de tipo A en 4 de los 8 conejos supervivientes tratados con Botox, pero en ninguno de los 10 conejos supervivientes tratados con Xeomin.
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
- En el LPT12444, en la semana 36, tres semanas después de la inyección final, el ELISA (que indica
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
la presencia de anticuerpos frente a la neurotoxina botulínica de tipo A) mostró que 7 de los 20 conejos tratados con Botox tenían respuestas positivas y que 4 de ellos presentaban actividad neutralizante de la NTBo/ A en la prueba del hemidiafragma (la PHD indica si los anticuerpos son neutralizantes o no).
In contrast, one animal treated with Xeomin was tested positively in the ELISA test, but no neutralising activity was detected in the HDA.
En cambio, un animal tratado con Xeomin dio positivo en el ELISA sin que se detectase actividad neutralizante en la PHD.
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
En los estudios no clínicos, Xeomin no fue ni más ni menos inmunogénico que Botox ni aun en dosis claramente superiores a las recomendadas para el ser humano.
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
• Datos clínicos Botox y Xeomin difieren en lo que respecta al contenido en proteínas de clostridios, aunque ambos tienen la misma neurotoxina de 150 kDa, que es la verdadera sustancia activa.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
Botox tiene un contenido proteico de 5 ng/ 100 U, es decir, neurotoxina de 150 kDa y proteínas no efectivas formadoras de complejos, que se disocian rápidamente después de la administración.
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
Xeomin tiene un contenido proteico de sólo 0,6 ng/ 100 U, ya que consta únicamente de neurotoxina de 150 kDa, sin proteínas formadoras de complejos.
By reason of these facts it is implausible, that injection of Xeomin would lead to more frequent secondary therapeutic failures than Botox.
Por todo ello es improbable que la inyección de Xeomin lleve con mayor frecuencia que la de Botox a fracasos terapéuticos secundarios.
Publications of clinical studies have been mentioned
7 Xeomin se ha desarrollado para reducir el riesgo de formación de anticuerpos neutralizantes, lo que puede producir fracasos terapéuticos secundarios.
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
Se ha mencionado la publicación de estudios clínicos (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) que avalan la hipótesis de que la cantidad de anticuerpos se correlaciona con la cantidad de proteínas de clostridios y, con ello, que sería más bajo el riesgo de que los pacientes tratados con Xeomin presentasen fracasos terapéuticos secundarios.
In 2003, Jankovic compared 130 patients treated for cervical dystonia with original Botox (25ng protein/ 100 U before 1998), 42 of whom were exposed only to the original Botox and 119 treated with the current Botox (5ng protein/ 100 U since 1998).
En 2003, Jankovic comparó 130 pacientes con distonía cervical tratados con el Botox original (25 ng proteínas/ 100 U antes de 1998), de los cuales 42 sólo habían recibido ese fármaco, y 119 tratados con el Botox actual (5 ng proteínas/ 100 U desde 1998).
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
Se detectaron anticuerpos bloqueantes en 4 de los 42 (9,5%) pacientes tratados sólo con el Botox original y en ninguno de los tratados sólo con el Botox actual, a pesar de ser mayor la dosis media del Botox actual por visita.
These findings must be interpreted cautiously because all patients were not systematically tested for Botulinum toxin antibodies.
Estos resultados deben interpretarse con precaución, ya que no se hicieron pruebas sistemáticas a todos los pacientes en busca de anticuerpos contra la toxina botulínica.
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
Las reacciones inmunológicas con Xeomin se investigaron concretamente en el estudio en fase III MRZ-0013 en la distonía cervical.
Data of changes in TWSTRS-Severity score in patients with hemidiaphragm assay (HAD) positive group between control visit (3 weeks after one injection) and final visit (12 weeks after one injection) were submitted.
Se remitieron datos sobre los cambios de la puntuación TWSTRS- Gravedad en los pacientes con prueba del hemidiafragma (PHD) positiva entre la visita de control (3 semanas después de una inyección) y la visita final (12 semanas después de una inyección).
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
Estos datos se dividieron en 3 subgrupos: pacientes con PHD negativa, pacientes con anticuerpos positivos < 5 mU/mL y pacientes con anticuerpos positivos > 5 mU/ mL.
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
De los pacientes tratados con Xeomin que tenían una prueba del hemidiafragma (PHD) negativa en el momento basal, lo que indica que no tenían anticuerpos neutralizantes, 2 presentaron resultados positivos (< 5 mU/ mL) en la visita final.
Of the Botox patients 4 individuals with a negative result at baseline had a positive result (< 5 mU/mL in 3 patients, > 5 mU/mL in 1 patient) at the final visit.
De los pacientes tratados con Botox, 4 con resultados negativos en el momento basal presentaron resultados positivos (< 5 mU/mL en 3 pacientes, > 5 mU/mL en 1 paciente) en la visita final.
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
Además, el título de la PHD aumentó de < 5 mU/mL a > 5 mU/mL en 2 pacientes de cada grupo de tratamiento.
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
En ambos grupos de tratamiento, 4 pacientes con resultado basal positivo en la PHD presentaron resultados negativos en la visita final.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
En el estudio en fase III MRZ-0003 en pacientes con blefarospasmo, ningún paciente de ninguno de los grupos de tratamiento presentó un título de anticuerpos mayor de 1 mU/ l en la PHD en el momento basal ni en la visita final.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
El valor informativo de los estudios en fase III en cuanto a inmunogenicidad es limitado, ya que los pacientes habían sido tratados previamente con Botox y Xeomin se administró sólo una vez.
Therefore, no valid conclusions can be drawn from the resulting data with respect to immunogenicity of Xeomin compared to Botox.
Por tanto, no pueden sacarse conclusiones válidas de los datos obtenidos en relación con la inmunogenicidad de Xeomin frente a la de Botox.
However, there is no indication of a higher antigenic potential of Xeomin compared to Botox.
En todo caso, no hay indicación alguna de que el potencial antigénico de Xeomin sea mayor que el de Botox.
At present there are three ongoing clinical studies with Xeomin (all of which have a placebo- controlled single injection main period and subsequent extension periods, in which only Xeomin is administered).
Actualmente se están realizando tres ensayos clínicos con Xeomin (todos ellos con un período principal de control con placebo en el que se administra una sola inyección y períodos posteriores de extensión en los que sólo se administra Xeomin).
In each of the ongoing studies, data are still blinded, but no secondary therapy failures due to antibody development have been reported up to now.
En todos ellos, los datos siguen enmascarados, pero hasta ahora no se han comunicado fracasos terapéuticos secundarios por aparición de anticuerpos.
In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the 2nd injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered.
En el estudio en la espasticidad del miembro superior (MRZ 0410), iniciaron el segundo ciclo de inyecciones, en el que se administran dosis de Xeomin de hasta 400 U, 144 pacientes.
One hundred and ten patients are in the 3rd and 13 patients in the 4th injection cycle.
De ellos, 110 están en el tercer ciclo de inyecciones y 13 están en el cuarto.
HDA tests are performed at baseline and repeatedly during the course of the study and the results which are, amongst others, available for 107 patients after the 2nd injection cycle and for 73 patients four weeks after 3rd injection did not show any neutralising antibodies.
Las PHD se realizan en el momento basal y repetidas veces a lo largo del estudio; los resultados disponibles de 107 pacientes tras el segundo ciclo de inyecciones y de 73 pacientes a las cuatro semanas de la tercera inyección no mostraron anticuerpos neutralizantes.
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
Con posterioridad llegaron los resultados respectivos, que muestran un resultado positivo en el momento basal y antes de la tercera inyección, y dos resultados positivos a las cuatro semanas de la primera inyección y antes de la segunda.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Sin embargo, como uno de los dos resultados positivos a las cuatro semanas de la primera inyección y antes de la segunda se halló en un paciente previamente tratado con Botox, y el estudio sigue enmascarado, de dichos resultados no puede sacarse ninguna conclusión sobre la inmunogenicidad de Xeomin.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Se le pide al solicitante que remita los resultados de todas las PHD programadas para el estudio de espasticidad en el miembro superior (MRZ 0410) y el de distonía cervical (MRZ 0408) una vez que se desenmascaren.
In the blepharospasmus study (MRZ 0433) 6 patients received the 2nd injection.
En el estudio en el blefarospasmo (MRZ 0433) 6 pacientes recibieron la segunda inyección.
Thus, up to now no case of secondary therapy failure can be derived from the ongoing studies, in which Xeomin (or placebo) has been used repetitively in a total of 213 patients, even though Xeomin doses are partially very high (which is usually a risk factor of antibody formation).
Así, hasta ahora no puede deducirse ningún caso de fracaso terapéutico secundario de los estudios en marcha, en los que Xeomin (o un placebo) se ha utilizado repetidamente en un total de 213 pacientes, aun siendo las dosis de Xeomin en parte muy altas (lo que normalmente constituye un factor de riesgo para la formación de anticuerpos).
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
El solicitante se ha comprometido a realizar un estudio de vigilancia poscomercialización en el que se seguirá investigando la inmunogenicidad de Xeomin después de su administración repetida (hasta 6 ciclos de inyecciones).
The study proposed is an open, single arm study in which 74 patients with cervical dystonia (naïve and pre-treated) are planned.
Se tratará de un ensayo abierto con un solo grupo en el que se prevé incluir a 74 pacientes con distonía cervical (tratados y no tratados anteriormente).
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
Por último, el RCP propuesto para Xeomin no dice que el producto conlleve un riesgo menor de desarrollar anticuerpos: “ No se ha investigado si la falta de respuesta secundaria por la aparición de anticuerpos es menos frecuente con Xeomin que con los preparados habituales que contienen el complejo de la neurotoxina botulínica de tipo A.
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
En caso de falta de respuesta, deberán tenerse en cuenta otros tratamientos alternativos .”
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Perfil de seguridad • Comparación general de los acontecimientos adversos en los estudios en fases I-III Se han completado en total cinco ensayos clínicos (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ- 0013, MRZ-0003) para disponer de datos sobre la seguridad y la eficacia de Xeomin.
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
466 tratados con Xeomin y 442 con Botox.
Of the 908 participants, 239 thereof experienced adverse events (AEs).
De los 908 participantes, 239 experimentaron acontecimientos adversos (AA).
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Refirieron AA porcentajes casi idénticos de pacientes en los dos grupos de tratamiento (26,6% en el grupo de Xeomin y 26,0% en el de Botox).
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
Los AA más frecuentes (es decir, con una incidencia ≥ 1%) fueron disfagia, ptosis, dolor de espalda y esquelético, y debilidad muscular, valorándose la mayoría como leves o moderados.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.
El único caso intenso de disfagia se produjo en el grupo de Botox.
The applicant has submitted the total number of adverse events with no distinction between adverse events related or not related.
El solicitante ha remitido el número total de acontecimientos adversos, sin distinguir entre relacionados y no relacionados.
The difference of the total number of adverse events related or not related between Xeomin and Botox was not statistically significant.
La diferencia entre Xeomin y Botox en cuanto al número total de acontecimientos adversos relacionados o no con el producto no es estadísticamente significativa.
• Phase III Cervical Dystonia Study (MRZ 0013) In this trial, 65 out of 231 patients (28.1%) treated with Xeomin reported a total of 110 adverse events.
• Estudio en fase III en la distonía cervical (MRZ 0013) En este ensayo, 65 de los 231 pacientes (28,1%) tratados con Xeomin refirieron un total de 110 acontecimientos adversos.
For Botox, 57 out of 232 patients (24.6%) reported a total of 90 adverse events.
Con Botox, 57 de los 232 pacientes (24,6%) tratados refirieron un total de 90 acontecimientos adversos.
Most of the adverse events were of mild or moderate severity in both groups.
La mayoría de éstos fueron de intensidad leve o moderada en ambos grupos.
The most frequently reported adverse event was dysphagia (Xeomin 10.8%; Botox 8.2%; p=0.29).
El acontecimiento adverso que se comunicó con mayor frecuencia fue la disfagia (Xeomin 10,8%; Botox 8,2%; p = 0,29).
One case with severe dysphagia was reported in the Botox group.
En el grupo de Botox se observó un caso de disfagia intensa.
• Phase III Blepharospasm Study In this trial, 40 out of 148 patients (27.0%) treated with Xeomin reported a total of 57 adverse events.
9 • Estudio en fase III en el blefarospasmo En este ensayo, 40 de los 148 pacientes (27,0%) tratados con Xeomin refirieron un total de 57 acontecimientos adversos.
For Botox, 45 out of 152 patients (29.6%) reported a total of 62 adverse events.
Con Botox, 45 de los 152 pacientes (29,6%) tratados refirieron un total de 62 acontecimientos adversos.
All adverse events were of mild or moderate severity except one case of treatment-related ptosis in the Xeomin and one case of unrelated myocardial infarction in the Botox group.
Todos los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve o moderada, excepto un caso de ptosis relacionado con el tratamiento y un caso de infarto de miocardio no relacionado en el grupo de Botox.
The most frequently reported adverse event was ptosis (Xeomin 6.1%; Botox 4.6%).
El acontecimiento adverso que se comunicó con mayor frecuencia fue la ptosis (Xeomin 6,1%; Botox 4,6%).
9 However, in clinical trials the related adverse events were numerically more frequent in the Xeomin group compared to the Botox group.
En todo caso, en los ensayos clínicos, los acontecimientos adversos relacionados con el producto fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de Xeomin que en el de Botox.
cervical dystonia (MRZ 60201-0013)
Estudio en fase III en la distonía cervical (MRZ 60201-0013) XEOMI BOTOX N (n=232) (n=231)
blepharospasm, (MRZ 60201-0003)
Estudio en fase III en el blefarospasmo (MRZ 60201-0013) XEOMI BOTOX N (n=155) (n=148)
Patients with related adverse
Pacientes con efectos adversos
27 (11.6%)
38 (16,5 27 (11,6%)
13 (8.38%)
18 (12,1 13 (8,38%)
effects 95% CI of differences between related adverse effect
relacionados IC del 95% de las diferencias entre proporciones de efectos
proportions (Xeomin versus Botox)
adversos relacionados (Xeomin frente a Botox)
(-1.5%; +11.3%)
(-1,5%; +11,3%)
(-3.2%; +11%)
(-3,2%; +11%)
Thus, related adverse effects occurred more frequently in the Xeomin group compared to Botox.
Así, los efectos adversos relacionados fueron más frecuentes en el grupo de Xeomin que en el de Botox.
The rate of serious adverse events (SAEs) in all studies was 2.1% with Xeomin and 2.7% with Botox.
La tasa de acontecimientos adversos graves (AAG) en el conjunto de los estudios fue del 2,1% con Xeomin y del 2,7% con Botox.
All of the SAEs were assessed as unrelated to treatment.
Todos los AAG se consideraron no relacionados con el tratamiento.
One death (colon carcinoma), assessed as unrelated to study treatment (Botox), was reported during the Phase II cervical dystonia study.
En el estudio en fase II en la distonía cervical hubo una muerte (carcinoma de colon) que se consideró no relacionada con el tratamiento del estudio (Botox).
Three patients discontinued the studies prematurely due to adverse events considered as unrelated to study drug.
Tres pacientes abandonaron los estudios antes de tiempo por acontecimientos adversos que se consideraron no relacionados con el fármaco estudiado.
Post-marketing experience revealed no different or new safety signals for Xeomin compared to other Botulinum toxin containing medicinal products.
La experiencia poscomercialización no mostró problemas de seguridad distintos ni nuevos en relación con los de otros medicamentos con toxina botulínica.
1.3 RECOMMENDATION
1.3 RECOMENDACIÓN
The applicant has committed to perform a post-marketing study, in which immunogenicity of Xeomin is further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
El solicitante se ha comprometido a realizar un estudio poscomercialización en el que se seguirá investigando la inmunogenicidad de Xeomin después de su administración repetida (hasta 6 ciclos de inyecciones).
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Se ha pedido al solicitante que remita los resultados de todas las PHD programadas para el estudio de espasticidad en el miembro superior (MRZ 0410) y el de distonía cervical (MRZ 0408) una vez que se desenmascaren.
26%, respectively).
En general, los datos de seguridad muestran que la prevalencia de acontecimientos adversos (AA) es casi idéntica en los grupos de Xeomin y Botox (26,6% frente a 26%, respectivamente).
8.2% in the cervical dystonia Phase III study, respectively).
El AA más frecuente (al menos posiblemente relacionado) fue la disfagia (5,2% con Xeomi, frente al 3,4% con Botox en la muestra agrupada y 10% con Xeomin frente al 8,2% en el estudio en fase III en la distonía cervical, respectivamente).
No statistical differences were found between both treatment groups.
No se hallaron diferencias estadísticas entre los dos grupos de 10 tratamiento.
Of note, the only severe case of dysphagia occurred in a Botox treated patient.
Obsérvese que el único caso intenso de disfagia se produjo en un paciente tratado con Botox.
4.6% for Botox in the blepharospasm Phase III study) and occurred in BPS patients only.
El segundo AA más frecuente (al menos posiblemente relacionado), la ptosis, se notificó en grado comparable (1,9% con Xeomin frente al 1,8% con Botox en la muestra agrupada y 6,1% con Xeomin frente al 4,6% con Botox en el estudio en fase III en el blefarospasmo) y sólo se produjo en pacientes con SPB.
0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
Se observó debilidad muscular relacionada con el tratamiento en el 1,1% de todos los pacientes aleatorizados en el grupo de Xeomin frente al 0,2% de los del grupo de Botox, mientras que el estudio en fase Ib MRZ-0113 no mostró diferencias en la difusión de uno y otro preparados por los músculos adyacentes.
The incidence of Serious Adverse Events was low in all studies, with a similar frequency in both treatment groups.
La incidencia de acontecimientos adversos graves fue baja en todos los estudios, observándose una frecuencia similar en los dos grupos de tratamiento.
No drug-related SAE was reported, there were no withdrawals due to adverse events.
No se comunicaron AAG relacionados con el fármaco, ni hubo abandonos por acontecimientos adversos.
10 In addition to the list of follow-up measures discussed and requested by the CMDh, the CHMP requested the following follow-up measures to be submitted to the National Competent Authorities and to be assessed under the co-ordination of the RMS: • To perform a post-marketing study to confirm the safety and efficacy of Xeomin after repeated injections (up to 6 injection sessions).
Además de la lista de medidas de seguimiento debatida y solicitada por el CMDh, el CHMP ha pedido que se remitan a las autoridades nacionales competentes y se valoren bajo la coordinación del EMR las siguientes medidas de seguimiento: • Realización de un estudio poscomercialización para confirmar la seguridad y la eficacia de Xeomin después de inyecciones repetidas (hasta 6 ciclos de inyecciones).
• To submit the results of a pharmacodynamic study in which “ spread” of neurotoxin is quantified in comparison to two other Botox preparations.
• Remisión de los resultados de un estudio farmacodinámico en el que se cuantifique la “ diseminación” de la neurotoxina en comparación con otros dos preparados de Botox.
• To submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
• Remisión de los resultados de todas las PHD programadas para el estudio en la espasticidad en el miembro superior (MRZ 0410) y el estudio en la distonía cervical (MRZ 0408) una vez que se desenmascaren éstos.
• To submit a Risk Management Plan, according to the current guideline, including: o Detailed strategies for educating physicians including appropriate injection techniques, dosing and lack of interchangeability between products as well as programmes for continued and improved monitoring of spread reactions in clinical use and in clinical trials. o Information on usage patterns and on types of prescribers/ users of Xeomin in order to identify if and at what type of clinics off-label cosmetic use is taking place, especially in the EU. o Steps to be taken to ensure that patients are adequately informed of the safety issues associated with these products, e. g. adequate labelling and patient brochures.
• Remisión de un plan de gestión de riesgos acorde con la directriz actual en el que se incluyan: o Estrategias detalladas para formar a los médicos que incluyan las técnicas correctas de inyección, la posología y la no intercambiabilidad entre productos, así como programas para mejorar la vigilancia continuada de las reacciones de diseminación en la clínica y en los ensayos clínicos. o Información sobre las pautas de uso y los tipos de prescriptores/ usuarios de Xeomin, con el fin de detectar si se le da un uso cosmético no incluido en la ficha técnica, y en qué tipo de clínicas, sobre todo en la UE. o Pasos que hay que dar para garantizar que se informe correctamente a los pacientes sobre los problemas de seguridad que acompañan a estos productos: por ejemplo, etiquetado adecuado y folletos para el paciente.
Specifically this information should include advice to seek immediate medical help in the event of swallowing, speech or respiratory difficulties arise. o Specifically include toxin spread events in their sentinel list of events for active monitoring. o Evaluation of the spread reactions, specifically as part of future studies. o Commitment to alert the National Competent Authorities if there is a significant change in reporting rate.
En concreto, esta información debería incluir la recomendación de buscar ayuda médica inmediata en caso de que aparezcan problemas al tragar, hablar o respirar. o Inclusión específica de los acontecimientos de diseminación de toxinas en la lista centinela de acontecimientos para su vigilancia activa. o Evaluación de las reacciones de diseminación, concretamente en el marco de estudios futuros. o Compromiso de alertar a las autoridades nacionales competentes si se produce algún cambio significativo en la tasa de notificaciones.
11 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
11 MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO
• the scope of the referral was the potential risk to public health concerning the need for data in repeated administration and data on immunogenicity for Xeomin • the posology of Xeomin • the safety profile of Xeomin in the two Phase III clinical trials
• que el ámbito de la remisión era el riesgo potencial para salud pública derivado de la necesidad de disponer de datos sobre la administración repetida y sobre la inmunogenicidad de Xeomin • la posología de Xeomin • el perfil de seguridad de Xeomin en los dos ensayos clínicos en fase III
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
basándose en la documentación remitida por el Titular de la Autorización de Comercialización y en la discusión científica dentro del Comité,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for Xeomin.
el CHMP ha recomendado la concesión de la autorización de comercialización cuyo Resumen de características del producto, etiquetado y prospecto para Xeomin se incluyen en el Anexo III.
12 ANNEX III
12 ANEXO III
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO EITIQUETADO Y PROSPECTO
13 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
13 FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Xeomin 100 LD50 units powder for solution for injection [See Annex I - To be completed nationally]
Xeomin 100 unidades DL50 polvo para solución inyectable
1 vial contains 100 LD50 units* of Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins.
Un vial contiene 100 unidades DL50* de neurotoxina de Clostridium botulinum de tipo A (150 kD), sin proteínas complejantes.
* One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
* Una unidad corresponde a la dosis letal media (DL50) cuando el producto reconstituido se inyecta por vía intraperitoneal a ratones, en condiciones definidas.
Due to differences in the LD50 assay, these units are specific to Xeomin and are not interchangeable with other Botulinum toxin preparations.
Debido a las diferencias en el análisis de la DL50, estas unidades son específicas de Xeomin y no son aplicables a otras preparaciones de la toxina botulínica.
Powder for solution for injection
Polvo para solución inyectable Polvo blanco
Xeomin is indicated for the symptomatic management of blepharospasm and cervical dystonia of a predominantly rotational form (spasmodic torticollis) in adults.
Xeomin está indicado para el tratamiento sintomático del blefarospasmo y de la distonía cervical predominantemente rotacional (tortícolis espasmódica) en adultos.
Unit doses recommended for Xeomin are not interchangeable with those for other preparations of Botulinum toxin.
Las dosis unitarias recomendadas para Xeomin no son intercambiables con las de otras preparaciones de toxina botulínica.
EMG (electromyography).
Xeomin sólo puede ser administrado por médicos con la formación adecuada y con experiencia demostrada en la aplicación de la toxina botulínica y en el uso del equipo necesario, por ejemplo, EMG (electromiografía).
Reconstituted Xeomin is intended for intramuscular injection.
Xeomin reconstituido está indicado para el uso intramuscular.
The optimum dosage and number of injection sites in the treated muscle should be determined by the physician individually for each patient.
El médico deberá elegir individualmente, para cada paciente, la dosificación óptima y el número de puntos de inyección en el músculo tratado.
A titration of the dose should be performed.
Deberá realizarse un ajuste gradual de la dosis.
For instructions on reconstitution / dilution of the vials, see section 6.6.
Ver instrucciones sobre la reconstitución o dilución de los viales en la sección 6.6.
After reconstitution, Xeomin should be used for only one injection session and for only one patient.
Después de la reconstitución, Xeomin deberá utilizarse para una sola inyección y para un único paciente.
A decrease or increase in the Xeomin dose is possible by administering a smaller or larger injection volume.
Se puede disminuir o aumentar la dosis de Xeomin mediante la administración de un volumen de inyección menor o mayor.
The smaller the injection volume the less pressure sensation and the less spread of Botulinum neurotoxin type A in the injected muscle occurs.
Cuanto más pequeño sea el volumen de inyección, menor sensación de presión y menor diseminación de la neurotoxina botulínica de tipo A en el músculo inyectado.
This is of benefit in reducing effects on nearby muscles when small muscle groups are being injected.
Esto es beneficioso para reducir el efecto en los músculos cercanos cuando se inyectan pequeños grupos musculares.
27-30 gauge/ 0.30-0.40 mm).
Blefarospasmo 15 Después de la reconstitución, la solución de Xeomin se inyecta con una aguja estéril adecuada (por ejemplo, de calibre 27 a 30/ 0,30 a 0,40 mm).
Electromyographic guidance is not necessary.
No se requiere orientación electromiográfica.
An injection volume of approximately 0.05 to 0.1 ml is recommended.
Se recomienda un volumen de inyección de aproximadamente 0,05 a 0,1 ml.
Xeomin is injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid.
Xeomin se inyecta en las partes medial y lateral del músculo orbicular del ojo, en el párpado superior y en la región lateral del músculo orbicular del ojo del párpado inferior.
Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
También pueden inyectarse otros lugares de la región de la ceja, del músculo orbicular y de la región superior de la cara, si los calambres musculares en estas zonas interfieren con la visión.
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U (0.05-0.1 ml volume) at each site.
La dosis inicial recomendada es de 1,25 a 2,5 unidades (0,05 a 0,1 ml) en cada punto de inyección.
The initial dose should not exceed 25 U per eye.
La dosis inicial no deberá ser superior a 25 unidades en cada ojo.
In the management of blepharospasm, total dosing should not exceed 100 U every 12 weeks.
En el tratamiento del blefarospasmo, la dosificación total no deberá sobrepasar 100 unidades en 12 semanas.
Injections near the levator palpebrae superioris should be avoided to reduce the occurrence of ptosis.
Deberán evitarse las inyecciones cerca del músculo elevador del párpado superior para reducir la aparición de ptosis.
Diplopia may develop as a result of Botulinum neurotoxin type A diffusion into the inferior oblique.
Puede producirse diplopía a consecuencia de la difusión de la neurotoxina botulínica de tipo A en el músculo oblicuo inferior.
Avoiding medial injections into the lower lid may reduce this adverse reaction.
Este efecto secundario puede reducirse si se evita la inyección en la parte interna del párpado inferior.
The median first onset of effect is observed within four days after injection.
El efecto inicial se manifiesta con una media de cuatro días después de la inyección.
The effect of each treatment generally lasts approximately 3-4 months, however, it may last significantly longer or shorter.
El efecto de cada tratamiento dura aproximadamente de tres a cuatro meses; sin embargo, la duración puede ser significativamente más larga o más corta.
The treatment can be repeated if required.
Si es necesario, el tratamiento puede repetirse.
At repeat treatment sessions, the dose may be increased up to two-fold if the response to the initial treatment is considered insufficient – usually defined as an effect that does not last longer than two months.
En sesiones repetidas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta el doble, si la respuesta al tratamiento inicial se considera insuficiente (definido generalmente cuando el efecto no dura más de dos meses).
However, there appears to be no additional benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Sin embargo, no parece obtenerse ningún beneficio adicional al inyectar una dosis superior a 5,0 unidades en cada punto de administración.
Normally, no additional benefit is conferred by treating more frequently than every three months.
Normalmente, el tratamiento con una frecuencia superior a cada tres meses no confiere ningún beneficio adicional.
A suitable sterile needle (e. g.
Tortícolis espasmódica En el tratamiento de la tortícolis espasmódica con Xeomin, la dosificación deberá ajustarse individualmente, basándose en la posición de la cabeza y del cuello del paciente, la localización del posible dolor, la existencia de hipertrofia muscular, el peso corporal del paciente y la respuesta a la inyección.
22 gauge/ 0.70 mm needle may be used for injections into deeper musculature.
Para la inyección de los músculos superficiales se utiliza una aguja estéril adecuada (por ejemplo, de calibre 25 a 30/ 0,30 a 0,50 mm), y para la inyección de la musculatura más profunda se utiliza una aguja de, por ejemplo, calibre 22 / 0,70 mm.
An injection volume of approximately 0.1 to 0.5 ml is recommended.
Se recomienda un volumen de inyección de aproximadamente 0,1 a 0,5 ml.
In the management of spasmodic torticollis, Xeomin is usually injected into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, and/ or the trapezius muscle(s).
En el tratamiento de la tortícolis espasmódica, Xeomin se inyecta generalmente en el músculo (s) esternocleidomastoideo, elevador de la escápula, escaleno, esplenio de la cabeza y/ o el trapecio(s).
This list is not exhaustive as any of the muscles responsible for controlling head position may be involved and therefore require treatment.
Esta lista no es exhaustiva, ya que cualquiera de los músculos responsables del control de la posición de la cabeza puede estar afectado y, por lo tanto, requerir tratamiento.
If difficulties arise isolating single muscles, injections should be performed using electromyographic guidance.
Si hay alguna dificultad para aislar algún músculo, la inyección deberá efectuarse con ayuda electromiográfica.
The muscle mass and the degree of hypertrophy or atrophy are factors to be taken into consideration when selecting the appropriate dose.
La masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia son factores que deben tenerse en cuenta a la hora de seleccionar la dosis adecuada.
In practice, the maximum total dose is usually not more than 200 U.
En la práctica, la dosis total máxima no supera generalmente las 200 unidades.
Doses of up to 300 U may be given.
Pueden administrarse dosis de hasta 300 unidades.
No more than 50 U should be given at any one injection site.
No deberán administrarse más de 50 unidades en un solo punto de inyección.
Multiple injection sites permit Xeomin more uniform coverage of the innervated areas of the dystonic muscle and are especially useful in larger muscles.
La inyección en varios puntos permite que Xeomin tenga una cobertura más uniforme de las zonas de inervación del músculo distónico y esto es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño.
The optimum number of injection sites is dependent upon the size of the muscle to be chemically denervated.
El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo que se denerva químicamente.
The sternocleidomastoid should not be injected bilaterally as there is an increased risk of adverse reactions (in particular dysphagia) when bilateral injections or doses in excess of 100 U are administered into this muscle.
El músculo esternocleidomastoideo no deberá inyectarse bilateralmente, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios (sobre todo, disfagia) si se administran inyecciones bilaterales o dosis superiores a 100 unidades en este músculo.
16 The median first onset of effect is observed within seven days after injection.
16 El efecto inicial se manifiesta con una media de siete días después de la inyección.
The period between each treatment session should be at least 10 weeks.
El período entre cada sesión de tratamiento deberá ser por lo menos de 10 semanas.
All indications If no treatment effect occurs within a month after the initial injection, the following measures should be taken:
Todas las indicaciones Si no se produce ningún efecto del tratamiento un mes después de la inyección inicial, deberán tomarse las siguientes medidas:
-
investigación electromiográfica en un centro especializado.
clinical verification of the neurotoxin effect on the injected muscle: e. g. an electromyographic investigation in a specialised facility
- Analizar las causas de la falta de respuesta, por ejemplo, una selección errónea de los
-
músculos a inyectar, una dosis insuficiente, una mala técnica de inyección, una contractura fija, antagonista demasiado débil y/ o la posible aparición de anticuerpos.
analysis of the reason for non-response, e. g. poor isolation of the muscles intended to be injected, too low dose, poor injection technique, fixed contracture, too weak antagonist, possible development of antibodies
- La revisión del tratamiento con la neurotoxina botulínica de tipo A como tratamiento
- -
adecuado.
review of Botulinum neurotoxin type A treatment as an adequate therapy if no adverse reactions have occurred during the initial treatment, an additional course of treatment can be performed under the following conditions:
- En ausencia de cualquier efecto indeseable durante el tratamiento inicial, puede realizarse un
1) dose adjustment with regard to analysis of the most recent failure to respond, 2) EMG-guidance, 3) the recommended minimum interval between the initial and repeat treatment is not exceeded
1) ajuste de la dosis teniendo en cuenta el análisis del fracaso más reciente de la respuesta; 2) orientación electromiográfica; 3) no se sobrepasa el intervalo mínimo recomendado entre el tratamiento inicial y el siguiente.
The patient should be regarded as a primary non-responder in cases of first injection failure.
En los casos de fracaso de la primera inyección, deberá considerarse que el paciente es un no respondedor primario.
It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum toxin type A complex.
No se ha investigado si la ausencia de respuesta secundaria debida a la aparición de anticuerpos es menos frecuente con el tratamiento con Xeomin que con preparaciones convencionales que contienen el complejo de toxina botulínica de tipo A.
In cases of non-response, alternative therapies should be considered.
En los casos de ausencia de respuesta, deberán plantearse otros tratamientos alternativos.