qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
All observed side effects of hypervitaminosis A syndrome were spontaneously reversible after withdrawal of isotretinoin.
Todos los efectos secundarios del síndrome de hipervitaminosis A revirtieron de forma espontánea tras retirar la isotretinoína.
Even experimental animals in a poor general state had largely recovered within 1– 2 weeks.
De hecho, incluso los animales de experimentación con un mal estado general se recuperaron casi íntegramente al cabo de 1– 2 semanas.
Teratogenicity Like other vitamin A derivatives, isotretinoin has been shown in animal experiments to be teratogenic and embryotoxic.
Teratogenia Como sucede con otros derivados de la vitamina A, la isotretinoína resulta teratógena y embriotóxica para los animales de experimentación.
Due to the teratogenic potential of isotretinoin there are therapeutic consequences for the administration to women of a childbearing age (see section 4.3 “ Contraindications”, section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Dado el poder teratógeno de la isotretinoína, su administración a las mujeres en edad fértil acarrea secuelas (véanse secciones 4.3 “ Contraindicaciones”, 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo” y 4.6 “ Embarazo y lactancia”).
Fertility Isotretinoin, in therapeutic dosages, does not affect the number, motility and morphology of sperm and does not jeopardise the formation and development of the embryo on the part of the men taking isotretinoin.
Fertilidad La isotretinoína, en dosis terapéuticas, no altera el número, la movilidad o la morfología de los espermatocitos ni pone en peligro la formación y el desarrollo del embrión nacido de varones tratados con isotretinoína.
Mutagenicity Isotretinoin has not been shown to be mutagenic nor carcinogenic in in vitro or in vivo animal tests respectively.
Mutagenia En los ensayos in vitro o in vivo con animales no se ha observado que la isotretinoína posea efecto mutágeno o cancerígeno, respectivamente.
< 3 years > < 26 months >
< 3 años > < 26 meses >
(To be implemented nationally)
[de aplicación local]
Do not store above 25°C.
No almacenar a temperaturas superiores a 25°C.
20/ 21
21/ 22
< Store capsules in the blisters and keep blisters in the outer carton in order to protect from light and moisture. >
< Conservar las cápsulas en los blísteres y éstos, a su vez, en las cajas de cartón para protegerlos de la luz y de la humedad. >
Not all pack sizes may be marketed.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.
6.6 Instructions for use and handling< and disposal >
6.6 Instrucciones de uso y manipulación < y eliminación >
No special requirements.
No se requiere ninguna instrucción especial.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE
DATE OF REVISION OF THE TEXT
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
21/ 21
22/ 22
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LISTA DE LOS NOMBRES, FORMULARIO FARMACÉUTICO, POTENCIA DE LOS PRODUCTOS MEDICINALES, RUTA DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTES EN LOS ESTADOS MIEMBROS
1 Member State EU/ EEA
1 Estado miembro
Applicant
Titular de la autorización de comercialización
(Invented) Name
Solicitante
Strength
Marca de fantasía Dosis Nombre
25 83607 Holzkirchen Germany
25, 83607 Holzkirchen Alemania
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dosis 100µg Aërosol, suspensie
inhalation, suspension
Suspensión para inhalación en envase a presión
Salbutamol Sandoz
Vía inhalatoria
Pressurised
Dinamarca
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dosis
100 mikrogrammi/ annuses
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dosis 100 mikrogrammi/ annus es
Pressurised
Finlandia
Inhalation use
Vía inhalatoria
Salbutamol Sandoz
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dosis 100 mikrogramm Dosieraerosol Druckgasinhalation, Suspension
Pressurised
Suspensión para inhalación en envase a presión
25 83607 Holzkirchen
25, 83607 Holzkirchen Alemania
100 mikrogramm Dosieraerosol
Salbutamol/ Sandoz 100 µg/ dosis
Germany
Hungría
SANDOZ GmbH
HEXAL AG,
inhalation, suspension
Suspensión para
Pressurised
inhalación en envase a presión
100 μ g/ dose
100 µg/ dosis
Salbutamolo Sandoz
Vía inhalatoria
Applicant
Alemania
Strength
HEXAL AG,
Pharmaceutical Form
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dosis
Route of administration
Suspensión para
Content (concentration)
Vía inhalatoria
inhalation, suspension
inhalación en envase a
Inhalation use
Letonia
Hexal AG
83607 Holzkirchen Alemania
Salbutamol Sandoz
microgrami/ aerosols inhalacijam, suspensija
Pressurised
presión
100 μ g/ dose
Solbutamol Sandoz 100 µg/ dosis 100 mikrogramu dozeje suslegta
Salbutamol Sandoz
83607 Holzkirchen Alemania
Pressurised
inhaliacine suspensija
inhalation,
inhalación en envase a
Inhalation use
Países Bajos
83607 Holzkirchen Germany
83607 Holzkirchen Alemania
inhalation, suspension
Suspensión para inhalación en envase a
SalbuLEK
83607 Holzkirchen Alemania
100 μ g/ dose
SalbuLEK 100 µg/ dosis
Sandoz Farmacêutica, Lda.
83607 Holzkirchen Alemania
Alameda da Beloura - Edifício 1, Piso 2 - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
25,
Salbutamol Lek 100
Salbutamol Lek 100 100 µg/ dosis
Pressurised
Suspensión para
Slovenia
Vía inhalatoria
100 μ g/ dose
inhalación en envase a
inhalation,
Eslovenia
Inhalation use
presión
inhalacijska suspenzija pod tlakom
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dosis
suspension
Suspensión para
100 μ g/ dose
100 mcg/ dosis
Inhalation use
España
Sabumalin
suspensión para inhalación en envase a presción EFG
100 μ g/ dose
Sabumalin 100 µg/ dosis
Sandoz Ltd
Reino Unido
Woolmer Way Bordon Hants GU35 9QE United Kingdom
Salbutamol 100 100 µg/ dosis microgram per actuation
microgram per actuation pressurised inhalation, suspension
Suspensión para inhalación en envase a presión
100 μ g/ dose
Vía inhalatoria
inhalation, suspension
83607 Holzkirchen Alemania
4 ANNEX II
4 ANEXO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
5 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
5 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE SABUMALIN Y NOMBRES ASOCIADOS (VÉASE ANEXO I)
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Sabumalin es un inhalador dosificador en aerosol que contiene una formulación en suspensión de sulfato de salbutamol 100 µg/ pulverización, con HFA 134a como propelente.
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Las solicitudes de comercialización se presentaron en formato híbrido de conformidad con el apartado 3 del artículo 10 de la Directiva 2001/ 83/ CE, y el producto de referencia en la UE es Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dosis, Druckgasinhalation, suspensión (GlaxoSmithKline).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
El producto de referencia en SE es Ventoline Evohaler, 0,1 mg/ dosis (GlaxoSmithKline AB).
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
La indicación solicitada es « Tratamiento sintomático de la broncoconstricción debida a asma bronquial, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfisema.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
El solicitante presentó documentación farmacéutica y sobre eficacia y seguridad clínicas, pero algunos Estados miembros consideraron que no el producto no podía aprobarse basándose únicamente en los datos de ensayos in vitro presentados.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Se plantearon objeciones importantes y, al no poderse resolver las cuestiones principales relacionadas con la calidad (equivalencia in vitro con el producto de referencia) y con la insuficiencia de los estudios clínicos, algunos de los Estados miembros afectados contrarios a la aprobación remitieron el procedimiento al CHMP.
Critical Evaluation
Evaluación crítica
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
El CHMP aprobó una lista de preguntas que resumían algunas cuestiones no resueltas que el solicitante debía responder y justificar.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Una vez evaluada la respuesta del solicitante a la lista de preguntas del CHMP, el Comité consideró que las respuestas presentadas no respaldaban la equivalencia entre el producto del solicitante y el de referencia.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
Los datos facilitados sobre la distribución del tamaño de las partículas no permitían predecir el patrón de depósito en los pulmones que afecta a la eficacia y la seguridad clínicas, y la distribución del tamaño de las partículas aerodinámicas difería significativamente entre los dos productos.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
El CHMP llegó a la conclusión de que no se había demostrado una similitud suficiente entre el producto del solicitante y el de referencia que permitiera demostrar la equivalencia terapéutica con respecto a la eficacia y la seguridad, por lo que aprobó una lista de siete cuestiones pendientes a las que debía responder el solicitante.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
El solicitante deberá facilitar el protocolo de las comparaciones in vitro de las distribuciones del tamaño de las partículas en condiciones de sequedad, de humedad y con cámara de inhalación, en el cual se habrá especificado de antemano toda la información relevante, p. ej., objetivo, tamaño de muestra necesario para demostrar la equivalencia en la agrupación de las fases predefinida dentro de un intervalo de aceptación preespecificado, los lotes preespecificados de antemano y los métodos estadísticos preespecificados.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
También se facilitará el informe final de las tres comparaciones, indicando las fechas de los estudios, los datos brutos y los resultados de los estudios con su correspondiente certificado de garantía de calidad.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
El solicitante declaró que no se preparó ningún protocolo antes de la comparación in vitro, sino que se utilizaron documentos internos con criterios especificados de antemano y que los lotes del producto en investigación se sometieron a análisis de estabilidad y de liberación de conformidad con protocolos del departamento de control de calidad.
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
El solicitante proporcionó protocolos específicos de aspectos concretos para los productos en evaluación y genérico, que constataban que el método de demostración de la equivalencia in vitro siguió un concepto planificado y sólido.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
El solicitante facilitó también un protocolo final consolidado que integraba todos los protocolos individuales combinados de forma retrospectiva, así como un informe combinado retrospectivamente de todos los informes de los estudios correspondientes, incluidos los datos brutos y los resultados de los estudios.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
El nuevo protocolo formal del
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
6 análisis retrospectivo realizado y el nuevo informe final de los datos in vitro indicaron que el intervalo de confianza (IC) del 90% seguía fuera del intervalo de aceptación del 15% o 20% para las fases 0, 1 y 2 y que cumplía del IC del 20%, pero quedaba fuera del IC del 15% CI para la fase 3.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
El CHMP no aceptó que esta cantidad de fármaco fuera demasiado pequeña para ser relevante y, en consecuencia, no pudo apoyar la afirmación del solicitante de que la fase 1 sólo está relacionada con la seguridad.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
Es probable que el método de agrupación empleado y la adición de la cámara de inhalación enmascaren las diferencias de calidad entre los dos productos.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Por consiguiente, el CHMP consideró que se necesitaban datos in vivo para confirmar la equivalencia terapéutica.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
La justificación de la agrupación elegida de las fases por el solicitante no es aceptable.
The Applicant should justify:
El solicitante deberá justificar:
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Por qué la comparación de todas las fases individuales no tiene más capacidad de discriminación para detectar diferencias entre las formulaciones que puedan tener relevancia clínica. b.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Por qué las partículas de 6 μ m o de hasta 8 μ m, que se depositan en la fase 1, sólo se tienen en cuenta con respecto a la seguridad. c.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
El solicitante deberá explicar por qué se agrupan los tamaños de partículas que se depositan en las grandes vías respiratorias de conducción intratorácicas, en lugar de investigarlas con la máxima exactitud y precisión en el mayor número posible de categorías (fases).
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
El solicitante facilitó datos de estudios in vitro para demostrar la equivalencia in vitro entre el producto en investigación y el de referencia y presentó justificaciones de la agrupación de los datos, incluido un segundo agrupamiento utilizando las siguientes fases agrupadas: la garganta por separado (depósito bucofaríngeo y, por tanto, dosis deglutida); grupo 1: fases 0, 1 y 2 (partículas grandes y no respirables depositadas en las vías respiratorias superiores, que pueden despreciarse por ser clínicamente insignificantes); grupo 2: fases 3, 4 y 5 (dosis de partículas finas (DPF), entre 1,1 y 4,5 µm, depositadas en los bronquios y que predicen la eficacia broncodilatadora in vivo y la Cmax (biodisponibilidad pulmonar precoz)), y grupo 3: fases 6, 7 y filtro (reflejo de las partículas extrafinas que se depositan en los alvéolos).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Las partículas > 4,5 µm se degluten y contribuyen en una cantidad despreciable a la biodisponibilidad sistémica precoz (medida por la Cmax) y al pico de acontecimientos adversos del salbutamol inhalado.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
El solicitante afirmó que los datos in vitro presentados pueden predecir la bioequivalencia farmacocinética en cuanto a la Cmax, a la respuesta máxima de las vías respiratorias y a la respuesta mediada por los adrenorreceptores beta 2 sistémicos, que dependen principalmente de la biodisponibilidad pulmonar.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) El solicitante citó el borrador de directrices de la EMEA sobre productos inhalados por vía oral (PIO), que ofrece la posibilidad de agrupar diferentes fases del impactador en cascada de Andersen (Andersen Cascade Impactor).
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Se considera que el tamaño de las partículas es una de las características más importantes que afectan al depósito en las vías respiratorias y que puede determinarse empleando las mediciones del impactador en cascada, aunque la comparación in vitro deberá realizarse en función de la fase del impactador o con agrupaciones de fases justificadas que sean relevantes para la eficacia y la seguridad.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
El motivo para agrupar las fases reside en poder establecer diferencias en cuanto al depósito pulmonar, y la medición del tamaño de las partículas con un instrumento como un impactador es una forma de obtener información sobre el tamaño de las partículas del medicamento nebulizado y la distribución del tamaño de las partículas.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
La cantidad de salbutamol que se deposita en el pulmón o en determinadas zonas del pulmón tiene relevancia clínica y, por consiguiente, las fases individuales del impactador representan un determinado tamaño o intervalo de tamaños de partícula que están relacionados con el lugar en que se depositan.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Sin embargo, en el caso de determinadas sustancias, la eficacia y la seguridad clínicas no están relacionadas con una fase concreta, sino con un intervalo de fases, por lo que comparando las fases individuales no es posible detectar diferencias entre formulaciones que puedan tener relevancia clínica.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
b) El solicitante consideró, en efecto, que es la cantidad de partículas respirables < 4,7 μ m la que en última instancia determina la eficacia broncodilatadora, sobre todo en las fases 3/ 4/ 5 (es decir, tamaño de las partículas de 1,1 a 4,7 μ m) que corresponden al depósito bronquial donde se localizan los adrenorreceptores beta 2 del músculo liso de las vías respiratorias.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
7 partículas de mayor tamaño depositadas en la bucofaringe (fase de garganta) y en las vías respiratorias superiores (fases 0/ 1/ 2).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
En estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos se ha demostrado que la fracción deglutida de los depósitos bucofaríngeos contribuye una cantidad despreciable para la biodisponibilidad sistémica precoz y el pico de efectos adversos del salbutamol inhalado, y que la absorción directa en la bucofaringe es prácticamente nula.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) La justificación de la agrupación de las fases se basa en la seguridad y la eficacia, teniendo en cuenta las particularidades del salbutamol y su lugar de acción.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Según el solicitante, la comparación de los resultados obtenidos con las diferentes técnicas (fases individuales 3, 4 y 5 en comparación con la agrupación de dichas fases) demuestra que, excepto en la fase 3 (por debajo del límite del -15%), los resultados obtenidos con ambas técnicas son equivalentes.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
La diferencia en la fase 3 equivale a una diferencia media de sólo el 3,27% (es decir, 38,17 μ g) de la dosis de partículas finas de las fases 3/ 4/ 5 agrupadas.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
No es de esperar que esta diferencia tenga relevancia clínica, por lo que se considera que los dos productos muestran una respuesta broncodilatadora equivalente.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
El solicitante concluyó que los datos in vitro y la relevancia clínica prácticamente nula de las diferencias detectadas estaban respaldados por el estudio in vivo presentado.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
El CHMP tuvo en cuenta la opinión del solicitante, pero consideró que simplifica en exceso el efecto de todas las partículas generadas sobre los aparatos respiratorio y digestivo, y que es difícil definir la función de las fases individuales en cuanto a seguridad y a eficacia; deben tomarse en consideración efectos como las diferencias en los patrones de respiración, la velocidad de entrada del aerosol en las vías respiratorias y la forma de la pluma.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
El CHMP tampoco estuvo de acuerdo en que las partículas de más de 6 μ m no sean relevantes para la demostración de eficacia, puesto que incluso las partículas de ese tamaño pueden penetrar en las vías respiratorias periféricas.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Los datos in vitro obtenidos sin cámara de inhalación indican inferioridad en las fases 0, 1, 2 y 3 y similitud en las fases 4, 5, 6, 7 y de filtro, lo que permite suponer que la Cmax es similar y el AUC superior o similar si la pequeña cantidad de las fases 0/ 1/ 2 resulta despreciable.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
En el estudio sobre bioequivalencia in vivo se demuestra una superioridad equivalente, pero estadísticamente significativa, del producto en investigación en cuanto a la Cmax y un Tmax más breve, lo que indica que el depósito periférico del producto en investigación es ligeramente mayor.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Por consiguiente, puede que las diferencias en el tamaño o la forma de la nube o en el entorno húmedo que existe en el árbol respiratorio sean relevantes.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Las pruebas in vitro realizadas en entorno húmedo demuestran que no hay equivalencia, debido a la superioridad de las fases que presentan las partículas más finas, tanto por separado como agrupadas.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
La justificación del solicitante de ampliar el intervalo de aceptación basándose en el borrador de las directrices no es aceptable.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
El solicitante deberá aportar datos basados en estudios clínicos sensibles (preferiblemente estudios en los que se investigue la potencia relativa) que demuestren que una diferencia del 20% carece de relevancia clínica.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
El solicitante señaló que en los estudios farmacocinéticos la equivalencia se demuestra habitualmente aplicando un límite del ±20% al IC del 90%, y aplicó en consecuencia estos límites a la comparación de las DPF, a pesar de la reciente directiva de la EMEA que recomienda utilizar límites del ±15% para la equivalencia in vitro y del ±20% para la equivalencia farmacocinética in vivo.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
El solicitante consideró que la ampliación de los límites al ±20% es justificable y demostró que los resultados obtenidos estaban dentro del intervalo del ±15%, excepto en la fase 3.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
También se demostró la equivalencia para las fases que corresponden a las partículas extrafinas (< 1,1 μ m), con la excepción del depósito en la fase de filtro (fuera de +15%, pero dentro de +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
En términos absolutos, los valores que se salen del límite del ±20% representan una diferencia media despreciable que es irrelevante clínicamente en el contexto de cualquier posible aumento global de la exposición sistémica.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Basándose en el borrador de las directrices sobre PIO, el solicitante puso en marcha dos estudios farmacocinéticos en los que se administró una sola dosis de 800 μ g de salbutamol a voluntarios sanos: estudios 2007-59-DOS-5 (estudio sobre seguridad sistémica) y 2007-76-DOS-6 (estudio sobre depósito pulmonar).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Como se observa en el análisis intermedio, la variabilidad intraindividual en el estudio sobre depósito pulmonar duplica aproximadamente la observada en el estudio sobre seguridad sistémica, lo que demuestra que la variabilidad aumenta cuando sólo se evalúa el depósito pulmonar.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
El solicitante consideró que los resultados del estudio 2007-59-DOS-5 demuestran la bioequivalencia en cuanto a la velocidad y la magnitud de la absorción sistémica total del salbutamol
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Sobre la base del informe de experto del estudio 2007-76-DOS-6 presentado, el solicitante concluyo que « los datos in vitro presentados sobre la dosis de partículas finas y los datos in vivo sobre biodisponibilidad pulmonar, como la Cmax, apuntan claramente a la presencia de equivalencia terapéutica dentro los límites del 20%, tanto para los efectos en la vías respiratorias como para los efectos máximos mediados por adrenorreceptores beta 2 sistémicos.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Además, los datos in vitro referentes al depósito de partículas más grandes, sumados a la biodisponibilidad sistémica total (pulmón+intestino) medida por el AUC, son indicativos de la equivalencia sistémica global.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Según estos datos, se considera que ambas formulaciones muestran un cociente terapéutico equivalente y que son clínicamente intercambiables ».
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
El CHMP señaló que en el borrador de las directrices se proponía una aproximación más conservadora al intervalo de aceptación aplicado, debido principalmente a la falta de experiencia en este campo y al hecho de que la agrupación puede enmascarar las diferencias entre los productos evaluados, como ocurre con el producto estudiado.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
El CHMP opinaba que en el estudio sobre bioequivalencia (2207-59-DOS-5) se demostró la equivalencia de los perfiles de seguridad cuando los productos se utilizan sin cámara de inhalación y que los valores de Cmax y Tmax fueron similares.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
No se han facilitado los datos brutos de la comparación realizada empleando cámara de inhalación y no se han facilitado ni comentado los datos brutos ni los resultados obtenidos en condiciones de humedad.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
El solicitante aportó datos brutos obtenidos en condiciones de humedad que demostraban claramente que las características aerodinámicas de las partículas del sulfato de salbutamol no cambian en condiciones de humedad.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Además, dado que se han presentado dos estudios clínicos para demostrar la equivalencia in vivo y para confirmar los datos in vitro, los resultados in vitro obtenidos en condiciones de humedad tienen menos importancia.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
El solicitante decidió también generar datos adicionales sobre las cámaras de inhalación para obtener información más fiable sobre la distribución del tamaño de las partículas cuando los inhaladores comparados se utilizan con su cámara de inhalación respectiva.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Los datos muestran claramente que la cámara de inhalación induce una reducción significativa de las partículas grandes en la garganta y un aumento de la dosis de partículas finas (partículas < 5 μ m), con intervalos de confianza de las fases individuales del impactador dentro del límite del ±20%, excepto en la fase 0.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
El solicitante consideró que los datos globales demuestran que el uso de la cámara de inhalación proporciona el mismo grado elevado de equivalencia in vitro que el uso del inhalador sin este accesorio.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
El CHMP tuvo en cuenta la inclusión de los datos brutos solicitados, pero consideró que los resultados no demostraban la similitud entre todas las fases, por lo que resultaba difícil deducir la equivalencia terapéutica.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
El CHMP pidió al solicitante que facilitase datos de un estudio farmacocinético (FC) en el que se utilizase simultáneamente una cámara de inhalación.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
El solicitante deberá justificar por qué se considera que el producto es equivalente cuando la comparación del tamaño de las partículas con cámara de inhalación no puede demostrar la equivalencia entre el grupo formado por las fases de garganta, 0 y 1 (con el intervalo de aceptación del 20% como decidió el solicitante) y el grupo formado por las fases 2 y 3 (con el intervalo de aceptación del 15% según los deseos del solicitante), debido principalmente a que el tamaño de la muestra usada en esta comparación no se ha calculado correctamente.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Tras recibir la petición adicional de realizar estudios clínicos con cámara de inhalación, el solicitante decidió ampliar el estudio de equivalencia in vitro ya presentando en el que se utilizaba cámara de inhalación, para lo que imcluyó 7 lotes genéricos y 10 de referencia (anteriormente se utilizaron 2 y 3).
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Los límites de equivalencia se fijaron en el 80% al 125%.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
En las fases en las que el depósito de partículas es escaso y la desviación estándar relativamente alta, es especialmente importante alcanzar un intervalo de confianza que esté dentro de los límites definidos.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Las comparaciones entre las fases por separado puso de manifiesto que la mayoría de los valores están dentro del intervalo del ±15% (excepto las fases 0, 1 y de filtro) y que, después de la agrupación, todos los valores se encontraban dentro del intervalo del ±15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
El cociente de las dosis de partículas finas fue de 1,01 y el intervalo de confianza correspondiente, de 0,97 - 1,04, por lo que los datos demuestran claramente que el efecto previsto de la cámara de inhalación es idéntico con el producto en investigación y el de referencia.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
9 que la equivalencia de los valores de la Cmax identificados en el estudio de seguridad sistémica respaldan la predicción de equivalencia de la biodisponibilidad pulmonar y del depósito pulmonar.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
El CHMP examinó los datos adicionales, pero mantuvo la opinión de que el método de agrupación enmascaraba las diferencias entre los productos en investigación y que, además, la cámara de inhalación reducía la cantidad de partículas grandes y aumentaba la de partículas finas.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Aunque se aceptó la alegación del solicitante de que el estudio sobre bioequivalencia FC demostraba la equivalencia cuando no se emplea cámara de inhalación, el CHMP no apoyó la suposición de que los datos obtenidos con la mencionada cámara proporcionarían las mismas pruebas de equivalencia y, en consecuencia, consideró que era imprescindible realizar un estudio FC empleando cámara de inhalación.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
No se ha respondido totalmente a la primera parte de la pregunta 5 de la lista de preguntas, « El solicitante deberá explicar la estabilidad del producto durante la conservación, a la luz de los estudios en los que se demuestra que la estabilidad del producto es máxima cuando éste se invierte o se tumba », puesto que sólo se ofrecen datos sobre la conservación del producto de pie o tumbado, pero no en posición invertida.
The Applicant is required to present this discussion.
El solicitante deberá referirse a este extremo.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
En cuanto a la estabilidad del producto durante la conservación, el solicitante complementó el estudio de recebado presentado anteriormente con datos comparativos sobre la conservación en posición invertida, y observó que todas las pulverizaciones investigadas del producto genérico cumplían la dosis administrada especificada en un período de conservación de hasta 7 días.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
El molesto retroceso de la formulación en suspensión al interior del envase se evita conservando los envases invertidos o tumbados, pero puede ocurrir si el inhalador se almacena boca arriba.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
El conjunto de resultados facilitados indica claramente que el producto genérico no es inferior al de referencia y el solicitante consideró que ambos productos son plenamente intercambiables.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Durante el desarrollo del producto, el solicitante optimizó el aplicador, modificando su forma para permitir su conservación en las dos posiciones señaladas.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
La funcionalidad del aplicador no resulta afectada y, por consiguiente, la nube de aerosol y la distribución del tamaño de las partículas aerodinámicas siguen siendo las mismas.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
El CHMP reconoció la mejora del diseño del producto y aceptó la respuesta del solicitante, por lo que la cuestión se consideró resuelta.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Para completar el estudio de comparación entre los productos de referencia y en investigación, deberá llevarse a cabo un estudio comparativo de recebado tras la conservación del producto tumbado (0 ºC) (fase inicial de la vida del envase y envase empezado) para confirmar la equivalencia del comportamiento.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Como se señaló anteriormente, el solicitante aportó estudios de recebado iniciales sobre el producto en investigación que se complementaron con un estudio de recebado con el producto de referencia y el CHMP consideró que, aunque los datos demuestran el efecto de la posición del inhalador dosificador sobre la dosis depositada, este efecto se observa tanto con el producto evaluado como con el de referencia.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Por consiguiente, el CHMP concluyó que los productos deberían considerarse intercambiables.
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Conclusión de la evaluación de la respuesta del solicitante a la lista de cuestiones pendientes
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
En conclusión, el CHMP consideró que las respuestas del solicitante a la lista de cuestiones pendientes permitieron al comité determinar que los productos en investigación y de referencia son similares cuando se utilizan sin cámara de inhalación en lo que respecta a los aspectos de la seguridad.
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
No obstante, no ha quedado totalmente demostrada la equivalencia entre los productos evaluados y de referencia, aunque esta cuestión puede resolverse presentando un análisis de los datos del estudio en curso 2007-76-DOS-6; el CHMP señaló dos cuestiones pendientes que el solicitante deberá abordar durante las alegaciones verbales:
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
El solicitante debe demostrar la equivalencia in vivo cuando los productos se utilizan con y sin sus cámaras de inhalación.
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Se presentará una comparación del depósito pulmonar obtenido con el producto de referencia y con el producto en investigación (estudio 2007-76-DOS-6)