qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Atorvastatin is ≥ 98% bound to plasma proteins.
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica (trihidrato)).
Metabolism
Excipientes:
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4 to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products.
Cada comprimido recubierto con película de {NOMBRE DEL PRODUCTO} 10 mg contiene 32,80 mg de lactosa monohidratada.
Apart from other pathways these products are further metabolized via glucuronidation.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
In vitro, inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin.
Comprimidos recubiertos con película.
Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites.
Comprimidos recubiertos con película blancos, elípticos, con un “ 10” marcado en una cara y “ PD 155” en la otra.
Excretion
DATOS CLÍNICOS
Atorvastatin is eliminated primarily in bile following hepatic and/ or extrahepatic metabolism.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
However, the medicinal product does not appear to undergo significant enterohepatic recirculation.
Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.
Mean plasma elimination half-life of atorvastatin in humans is approximately 14 hours.
Antes de tomar {NOMBRE DEL PRODUCTO}, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento con {NOMBRE DEL PRODUCTO}.
The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.
13 Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.
Special populations − Geriatric:
La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are higher in healthy elderly subjects than in young adults while the lipid effects were comparable to those seen in younger patient populations. − Paediatric:
En pacientes con cardiopatía coronaria establecida o otros pacientes con mayor riesgo de acontecimientos isquémicos, el objetivo del tratamiento es alcanzar unos niveles de LDL-C < 3 mmol/ l (ó < 115 mg/ dl) y de colesterol total < 5 mmol/ l (ó < 190 mg/ dl).
Pharmacokinetic data in the paediatric population are not available. − Gender:
Adaptado de “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Concentrations of atorvastatin and its active metabolites in women differ from those in men (Women: approx.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” en Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
20% higher for Cmax and approx.
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)
10% lower for AUC).
La mayoría de los pacientes se controlan con {NOMBRE DEL PRODUCTO} 10 mg administrado una vez al día.
These differences were of no clinical significance, resulting in no clinically significant differences in lipid effects among men and women. − Renal insufficiency:
La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas.
Renal disease has no influence on the plasma concentrations or lipid effects of atorvastatin and its active metabolites. − Hepatic insufficiency:
La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are markedly increased (approx.
Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de {NOMBRE DEL PRODUCTO} al día.
16-fold in Cmax and approx.
Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día.
11-fold in AUC) in patients with chronic alcoholic liver disease (Childs-Pugh B).
Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o se puede combinar 40 mg de atorvastatina una vez al día con una resina de intercambio iónico.
5.3 Preclinical safety data
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Atorvastatin was not carcinogenic in rats.
En estos 46 pacientes, el porcentaje medio de reducción del colesterol LDL fue de aproximadamente el 21%.
The maximum dose used was 63-fold higher than the highest human dose (80 mg/ day) on a mg/ kg body-weight basis and 8- to 16-fold higher based on AUC(0-24) values as determined by total inhibitory activity.
Se administraron dosis de atorvastatina de hasta 80 mg/ día.
In a 2-year study in mice, incidences of hepatocellular adenoma in males and hepatocellular carcinomas in females were increased at the maximum dose used, and the maximum dose used was 250-fold higher than the highest human dose on a mg/ kg body-weight basis.
Atorvastatina debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de estos tratamientos.
Systemic exposure was 6- to 11-fold higher based on AUC(0-24).
En los estudios en prevención primaria la dosis fue 10 mg/ día.
Atorvastatin did not demonstrate mutagenic or clastogenic potential in 4 in vitro tests with and without metabolic activation and in 1 in vivo assay.
Pueden ser necesarias dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales.
In animal studies atorvastatin had no effect on male or female fertility at doses up to 175 and 225 mg/ kg/ day, respectively, and was not teratogenic.
La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de {NOMBRE DEL PRODUCTO} ni a sus efectos sobre los lípidos; por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Uso en geriatría
6.1 List of excipients
14 Uso en pediatría
Calcium carbonate Microcrystalline cellulose Lactose monohydrate Croscarmellose sodium Polysorbate 80 Hyprolose Magnesium stearate
Según la respuesta y la tolerancia, esta dosis puede aumentarse hasta 80 mg al día.
Film coating
4.3 Contraindicaciones
Hypromellose Polyethylene glycol Titanium dioxide (E171) Talc Simethicone Stearate emulsifiers Sorbic acid Candelilla wax
- con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de este medicamento
6.2 Incompatibilities
- durante el embarazo
Not applicable
- durante la lactancia
6.3 Shelf life
Efectos hepáticos
3 years
En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo de normalidad, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de {NOMBRE DEL PRODUCTO} (ver sección 4.8).
This medicinal product does not require any special storage conditions.
{NOMBRE DEL PRODUCTO} debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/ o con antecedentes de enfermedad hepática.
6.5 Nature and contents of container
Efectos en el músculo esquelético
Hospital packs containing 200 (10 x 20) or 500 film-coated tablets.
Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados niveles de creatinfosfokinasa (CPK) (> 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal.
The blisters consist of a forming film made of polyamide/ aluminum foil/ polyvinyl chloride and a backing made of either paper/ polyester/ aluminum foil/ vinyl heat-seal coating or aluminum foil/ vinyl heat-seal coating.
Se deben determinar los niveles de CPK antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:
Not all pack sizes may be marketed.
- Insuficienca renal
6.6 Special precautions for disposal
- Hipotiroidismo
No special requirements
- Historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
- Historia de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato
< [To be completed nationally] >
- Antecedentes de enfermedad hepática y/ o cuando se consuman cantidades substanciales de
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures]
- En ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar
{Name and address }< {tel }> < {fax }> < {e-mail }>
dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis.
8.
15 En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.
< {DD/MM/YYYY} > < {DD month YYYY} >
Durante el tratamiento
< [To be completed nationally] >
muscular, especialmente si viene acompañado de fiebre y malestar
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
- Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento con atorvastatina,
< [To be completed nationally] >
se deben determinar sus niveles de CPK.
DATE OF REVISION OF THE TEXT
- En los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias para el paciente,
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
- Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar la
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 20mg film-coated tablet
reintroducción de atorvastatina o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más bajas y bajo estrecha vigilancia del paciente
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
- Debe interrupirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación clínicamente
Each film-coated tablet contains 20 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
significativa de los niveles de CPK (> 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha una rabdomiolisis
Excipients:
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.
Each {PRODUCT NAME} 20 mg film-coated tablet contains 65.61 mg lactose monohydrate.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
For a full list of excipients, see section 6.1.
Por tanto, debe valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante (ver sección 4.4).
PHARMACEUTICAL FORM
Inhibidores del citocromo P450 3A4
Film-coated tablet.
Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4.
White elliptical, film-coated tablets debossed "20" on one side and "PD 156" on the other.
Por tanto, debe tenerse especial precaución cuando se utiliza atorvastatina junto con estos medicamentos (ver sección 4.4).
CLINICAL PARTICULARS
16 Inhibidores de la glicoproteína-P
4.1 Therapeutic indications
Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos de la glicoproteína-P.
Hypercholesterolaemia
Eritromicina, claritromicina
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
Claritromicina aumentó la Cmax y el ABC de atorvastatina en un 56% y 80%, respectivamente.
{PRODUCT NAME} is also indicated to reduce total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
La administración concomitante de 40 mg de atorvastatina y 200 mg de itraconazol diarios produjo un aumento de tres veces el ABC de atorvastatina.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
Inhibidores de la proteasa
Prevention of cardiovascular disease
Zumo de pomelo
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Sin embargo, cantidades elevadas de zumo de pomelo (más de 1,2 l diarios durante 5 días) aumentaron 2,5 veces el ABC de atorvastatina y 1,3 veces el ABC de los inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y sus metabolitos).
4.2 Posology and method of administration
Inductores del citocromo P450 3A4
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
No se conoce el efecto de los inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, rifampicina o fenitoína) sobre {NOMBRE DEL PRODUCTO}.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
De acuerdo con los resultados de los estudios in vitro, la ruta metabólica de atorvastatina mediante glucuronidación es inhibida por gemfibrozilo.
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Digoxina Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el equilibrio de digoxina no resultaron afectadas.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
Esta interacción puede explicarse por la inhibición de la proteína transportadora de membrana, glicoproteína-P.
The maximum dose is 80 mg once a day.
Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
Al seleccionar la dosis de un anticonceptivo oral, debe considerarse este aumento de las concentraciones.
27 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
Colestipol Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con {NOMBRE DEL PRODUCTO}.
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
No obstante, los pacientes que reciban warfarina deben ser monitorizados cuando se añada {NOMBRE DEL PRODUCTO} a su tratamiento.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Fenazona La administración conjunta de dosis múltiples de {NOMBRE DEL PRODUCTO} y fenazona evidenció poco o ningún efecto apreciable en el aclaramiento de fenazona.
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Cimetidina Se realizó un estudio de interacción con cimetidina y {NOMBRE DEL PRODUCTO}, y no se observó ninguna interacción.
The majority of patients are controlled with {PRODUCT NAME} 10 mg once a day.
{NOMBRE DEL PRODUCTO} está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia.
A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks.
En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche.
The response is maintained during chronic therapy.
Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche humana.
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
18 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
{NOMBRE DEL PRODUCTO} tiene una influencia inapreciable sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria.
Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily.
Menos de un 2% de los pacientes, abandonaron los ensayos clínicos a causa de los efectos secundarios atribuidos a {NOMBRE DEL PRODUCTO}.
Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg atorvastatin once daily.
En base a los datos de los estudios clínicos y de la amplia experiencia post-comercialización, se presenta a continuación el perfil de acontecimientos adversos de {NOMBRE DEL PRODUCTO}.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Trastornos gastrointestinales
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispesia, nauseas, diarrea.
From these 46 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 21%.
Poco frecuentes: anorexia, vómitos.
Atorvastatin was administered at doses up to 80 mg/ day.
Poco frecuente: trombocitopenia.
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
Muy rara: anafilaxia.
Atorvastatin should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
Poco frecuentes: alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis.
LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
Poco frecuente: amnesia.
Prevention of cardiovascular disease
Poco frecuente: neuropatía periférica.
In the primary prevention trials, the dose was 10 mg/ day.
Raras: hepatitis, ictericia colestática.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.
19 Muy raras: edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica).
Dosage in patients with renal insufficiency
Trastornos del oído y del laberinto
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Raras: miositis, rabdomiolisis.
Geriatric use
Trastornos generales
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
Poco frecuentes: malestar, aumento de peso.
Pediatric use
Investigaciones
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron interrupción del tratamiento.
Experience in pediatrics is limited to a small number of patients (age 4 - 17 years) with severe dyslipidemias, such as homozygous familial hypercholesterolemia.
En un 0,8% de los pacientes que recibían {NOMBRE DEL PRODUCTO} se produjeron elevaciones clínicamente importantes (> 3 veces por encima del valor máximo de normalidad) de las transaminasas séricas.
The recommended starting dose in this population is 10 mg of atorvastatin per day.
En un 0,4% de los pacientes tratados con {NOMBRE DEL PRODUCTO} se observaron elevaciones en valores 10 veces superiores al límite máximo de normalidad (ver sección 4.4).
The dose may be increased to 80 mg daily, according to the response and tolerability.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de {NOMBRE DEL PRODUCTO}.
Developmental safety data in this population have not been evaluated.
Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos de CPK.
4.3 Contraindications
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
28 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
Atorvastatina es eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, una población que no responde habitualmente a la medicación hipolipemiante.
4.4 Special warnings and precautions for use
Aún no han finalizado los estudios de mortalidad y morbilidad con atorvastatina.
Liver effects
Aterosclerosis
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses.
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
En el grupo de atorvastatina (n=253), no hubo progresión de la aterosclerosis.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve.
Estos efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se comparan con los de pravastatina.
Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal persist, reduction of dose or withdrawal of {PRODUCT NAME} is recommended (see section 4.8).
Atorvastatina aumentó la media de c-HDL un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
Por tanto, no pueden extrapolarse a las dosis menores.
Skeletal muscle effects
21 Síndrome coronario agudo
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
El tratamiento con 80 mg/ día de atorvastatina aumentó el tiempo hasta un evento de la variable primaria combinada, definida como muerte por cualquier causa, infarto no mortal, paro cardíaco recuperado, o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que precisa hospitalización, indicando una reducción del riesgo del 16% (p=0,048).
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
El perfil de seguridad de atorvastatina fue consistente con el descrito en la Sección 4.8.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
Prevención de la enfermedad cardiovascular
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal en la rama lipídica del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA) un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo.
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Los pacientes eran hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años, sin antecedentes previos de infarto ni de angina tratada y con niveles de C-total ≤ 6,5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (un régimen basado en amlodipino o en atenolol) y con 10 mg/ día de atorvastatina (n=5.168) o con placebo (n=5.137).
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Acontecimientos (Atorvastatina vs placebo)
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
CC mortal más IM no mortal Acontecimientos cardiovasculares totales y procedimientos de revascularización
29 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
29%
If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped. − If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CPK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered. − If symptoms resolve and CPK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring. − Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CPK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.
Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal más IM no mortal) en los pacientes tratados con Amlodipino (HR 0,47 (0,32- 0,69), p=0,00008), pero no el los pacientes tratados con Atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
22 También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en el estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) en pacientes con diabetes tipo 2 de edades comprendidas entre 40 y 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con un C-LDL≤ 4,14 mmol/ L (160 mg/ dl) y TG ≤ 6,78 mmol/ L (600 mg/ dl).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Los pacientes fueron tratados con 10 mg/ día de atorvastatina cálcica (n=1.428) o placebo (n=1.410) durante un seguimiento medio de 3,9 años.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
Acontecimientos cardiovasculares mayores (IAM mortal y no mortal, IAM silente, muerte por CC aguda, angina inestable, CABG, PTCA, revascularización, ictus)
Therefore, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully weighed (see section 4.4).
IM (IM mortal y no mortal, IM silente)
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
Ictus (mortal y no mortal) 1
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio de seguimiento de 3,9 años.
Interaction may occur when {PRODUCT NAME} is administered with inhibitors of cytochrome P450 3A4 (e. g. ciclosporin, macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, nefazodone, azole antifungals including itraconazole and HIV protease inhibitors).
IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio; PTCA = angioplastia coronaria transluminal percutánea
Concomitant administration can lead to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs.
Therefore, special caution should be exercised when atorvastatin is used in combination with such medicinal agents (see section 4.4).
61 muertes en el grupo de atorvastatina, p=0,0592).
Inhibitors of P-glycoprotein
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina.
Inhibitors of the P- glycoprotein (e. g. ciclosporin) can increase the bioavailability of atorvastatin.
La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/ o a un metabolismo hepático de primer paso.
Erythromycin, clarithromycin
Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en ≥ 98%.
Coadministration of atorvastatin 10 mg OD and erythromycin (500 mg QID), or atorvastatin 10 mg OD and clarithromycin (500 mg BID), known inhibitors of cytochrome P450 3A4, were associated with higher plasma concentrations of atorvastatin.
A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación.
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.
Itraconazole
Excreción
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.
Protease inhibitors
Poblaciones especiales
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.
30 Grapefruit juice
- Pediátrica:
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las
Intake of one 240 ml glass of grapefruit juice resulted in an increase in atorvastatin AUC of 37% and a decreased AUC of 20.4% for the active orthohydroxy metabolite.
de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el ABC un 10% inferior en mujeres).
However, large quantities of grapefruit juice (over 1.2 l daily for 5 days) increased AUC of atorvastatin 2.5 fold and AUC of active (atorvastatin and metabolites) HMG-CoA reductase inhibitors 1.3 fold.
Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos.
Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is therefore not recommended.
atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos.
Inducers of cytochrome P450 3A4
- Insuficiencia hepática:
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor en base al ABC(0-24).
The possible interaction with other substrates of this isozyme is unknown but should be considered for other medicinal products with a narrow therapeutic index, for example, antiarrhythmic agents Class III including amiodarone.
En los estudios en animales atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/ kg/ día, respectivamente, ni resultó teratogénica.
Other concomitant therapy
DATOS FARMACÉUTICOS
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
Carbonato cálcico Celulosa microcristalina Lactosa monohidratada Croscarmelosa sódica Polisorbato 80 Hidroxipropil celulosa
According to results of in vitro studies the metabolic pathway of atorvastatin via glucuronidation is inhibited by Gemfibrozil.
Hipromelosa Polietilenglicol Dióxido de titanio (E171) Talco Simeticona Estearatos emulgentes Ácido sórbico Cera candelilla
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
No se precisan condiciones especiales de conservación.
Digoxin When multiple doses of digoxin and 10 mg atorvastatin were coadministered, steady-state plasma digoxin concentrations were unaffected.
Envases con blisters conteniendo 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 y 100 comprimidos recubiertos.
However, digoxin concentrations increased approximately 20% following administration of digoxin with 80 mg atorvastatin daily.
Envases clínicos conteniendo 200 (10 x 20) ó 500 comprimidos recubiertos.
This interaction may be explained by an inhibition of the membrane transport protein, P-glycoprotein.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
Ninguna especial.
Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
< [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] > [For referral procedures]
These increased concentrations should be considered when selecting oral contraceptive doses.
{Nombre y dirección} < teléfono > < fax > < e-mail >
31 Colestipol Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (by approx.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
25%) when colestipol was coadministered with {PRODUCT NAME}.
25 9.
However, lipid effects were greater when {PRODUCT NAME} and colestipol were coadministered than when either medicinal product was given alone.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
35%; however, LDL-C reduction was not altered.
1996.11.21. / 2001.10.31.
Warfarin Coadministration of {PRODUCT NAME} and warfarin caused a small decrease in prothrombin time during the first days of dosing which returned to normal within 15 days of {PRODUCT NAME} treatment.
< [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] > [For referral procedures] {NOMBRE DEL PRODUCTO} 20 mg comprimidos recubiertos con película
Nevertheless, patients receiving warfarin should be closely monitored when {PRODUCT NAME} is added to their therapy.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Phenazone Coadministration of multiple doses of {PRODUCT NAME} and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica (trihidrato)).
Cimetidine An interaction study with cimetidine and {PRODUCT NAME} was conducted, and no interaction was seen.
Excipientes:
Amlodipine Atorvastatin pharmacokinetics were not altered by the coadministration of atorvastatin 80 mg and amlodipine 10 mg at steady state.
Cada comprimido recubierto con película de {NOMBRE DEL PRODUCTO} 20 mg contiene 65,61 mg de lactosa monohidratada.
Other In clinical studies in which {PRODUCT NAME} was administered with antihypertensives or hypoglycaemic agents no clinically significant interactions were seen.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
4.8 Pregnancy and lactation
FORMA FARMACÉUTICA
{PRODUCT NAME} is contraindicated in pregnancy and while breast feeding.
Comprimidos recubiertos con película.
Women of child- bearing potential should use appropriate contraceptive measures.
Comprimidos recubiertos con película blancos, elípticos, con un “ 20” marcado en una cara y “ PD 156” en la otra.
The safety of atorvastatin in pregnancy and lactation has not yet been proven.
4.1 Indicaciones terapéuticas
The development of rat offspring was delayed and post-natal survival reduced during exposure of the dams to atorvastatin at doses above 20 mg/ kg/ day (the clinical systemic exposure).
{NOMBRE DEL PRODUCTO} está indicado como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoproteina B y los triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterozigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (Correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada.
It is not known whether this medicinal product or its metabolites are excreted in human milk.
{NOMBRE DEL PRODUCTO} está también indicado, para reducir el colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aferesis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Prevención de la enfermedad cardiovascular
{PRODUCT NAME} has negligible influence on the ability to drive and use machines.
Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.
32 4.8 Undesirable effects
4.2 Posología y forma de administración
The most commonly expected adverse events are mainly gastrointestinal, including constipation, flatulence, dyspepsia, abdominal pain and usually ameliorate on continued treatment.
Antes de tomar {NOMBRE DEL PRODUCTO}, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento con {NOMBRE DEL PRODUCTO}.
Less than 2% of patients were discontinued from clinical trials due to side effects attributed to {PRODUCT NAME}.
27 Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.
Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse event profile for {PRODUCT NAME}.
La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.
Estimated frequencies of events are ranked according to the following convention: common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (≤ 1/ 10,000).
Atorvastatina se administra en una dosis única diaria y puede administrarse en cualquier momento del día con o sin alimentos.
Gastrointestinal disorders
En pacientes con cardiopatía coronaria establecida o otros pacientes con mayor riesgo de acontecimientos isquémicos, el objetivo del tratamiento es alcanzar unos niveles de LDL-C < 3 mmol/ l (ó < 115 mg/ dl) y de colesterol total < 5 mmol/ l (ó < 190 mg/ dl).
Common: constipation, flatulence, dyspepsia, nausea, diarrhoea.
Adaptado de “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Uncommon: anorexia, vomiting.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” en Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Blood and lymphatic system disorders
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)
Uncommon: thrombocytopenia.
La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.
Immune system disorders
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Common: allergic reactions.
Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de {NOMBRE DEL PRODUCTO} al día.
Very rare: anaphylaxis.
Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día.
Endocrine disorders
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Uncommon: alopecia, hyperglycaemia, hypoglycaemia, pancreatitis.
En estos 46 pacientes, el porcentaje medio de reducción del colesterol LDL fue de aproximadamente el 21%.
Psychiatric
Prevención de la enfermedad cardiovascular
Uncommon: amnesia.
En los estudios en prevención primaria la dosis fue 10 mg/ día.
Nervous system disorders
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
Uncommon: peripheral neuropathy.
La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de {NOMBRE DEL PRODUCTO} ni a sus efectos sobre los lípidos; por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis
Hepato-biliary disorders
Uso en geriatría
Rare: hepatitis, cholestatic jaundice.
La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, es similar a la observada en la población general.
Skin/ Appendages
28 Uso en pediatría
Uncommon: urticaria.
Solo debe ser utilizado en pediatría por especialistas.
Very rare: angioneurotic oedema, bullous rashes (including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis).
La experiencia en pediatría se reduce a un pequeño número de pacientes (de 4-17 años) con dislipidemias graves, como la hiperlipidemia familiar homozigótica.
Ear and Labyrinth Disorders
4.3 Contraindicaciones
Uncommon: tinnitus
{NOMBRE DEL PRODUCTO} está contraindicado en pacientes:
33 Musculoskeletal disorders
- con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de este medicamento
Uncommon: myopathy.
- con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las
Rare: myositis, rhabdomyolysis.
transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad
Reproductive system disorders
- con miopatía
Uncommon: impotence.
- durante el embarazo
General disorders
- durante la lactancia
Common: asthenia, chest pain, back pain, peripheral oedema.
- en mujeres en edad fértil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas.
Uncommon: malaise, weight gain.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Investigations
Efectos hepáticos
As with other HMG-CoA reductase inhibitors elevated serum transaminases have been reported in patients receiving {PRODUCT NAME}.
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica.
These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment.
Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n) resuelta(s).
These elevations were dose related and were reversible in all patients.
En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo de normalidad, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de {NOMBRE DEL PRODUCTO} (ver sección 4.8).
Elevated serum creatine phosphokinase (CPK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on {PRODUCT NAME}, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials.
{NOMBRE DEL PRODUCTO} debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/ o con antecedentes de enfermedad hepática.
Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% {PRODUCT NAME}-treated patients (see section 4.4).
Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados niveles de creatinfosfokinasa (CPK) (> 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal.
4.9 Overdose
- Hipotiroidismo
Specific treatment is not available for {PRODUCT NAME} overdosage.
dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis.
Should an overdose occur, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted, as required.
29 En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.
Liver function tests should be performed and serum CPK levels should be monitored.
Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.
Due to extensive atorvastatin binding to plasma proteins, haemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.
Si inicialmente los valores de CPK están significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Durante el tratamiento
5.1 Pharmacodynamic properties
- Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor o debilidad
C10AA05
muscular, especialmente si viene acompañado de fiebre y malestar
Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
- Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento con atorvastatina,
Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues.
Si estos niveles resultan significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir.
Low- density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).
- En los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias para el paciente,
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
debe valorarse la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CPK se encuentren elevados ≤ 5 veces el valor máximo de normalidad.
Atorvastatin reduces LDL production and the number of LDL particles.
- Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar la
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
reintroducción de atorvastatina o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más bajas y bajo estrecha vigilancia del paciente.
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with
- Debe interrupirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación clínicamente
34 homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
significativa de los niveles de CPK (> 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha una rabdomiolisis.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
El riesgo de rabdomiolísis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos como: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico o inhibidores de la proteasa del VIH (ver sección 4.5 y sección 4.8).
These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
Durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa el riesgo de miopatía aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, antibióticos macrólidos incluyendo eritromicina, antifúngicos azólicos o niacina y en raras ocasiones se ha producido rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria.
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
Por tanto, debe valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante (ver sección 4.4).
Atherosclerosis
Inhibidores del citocromo P450 3A4