qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Sinus tachycardia, hypotension, palpitation, ventricular arrhythmias (mainly torsades de pointes).
No obstante, se recomienda que los pacientes examinen su respuesta individual al tratamiento antes de conducir vehículos o llevar a cabo tareas complejas
Cardiac reactions might occur without CNS symptoms.
Reacciones adversas
Management Cardiac monitoring for at least 24 hours and control of QT interval is recommended, along with standard measures to remove any unabsorbed drug.
Aunque raras, las reacciones adversas más graves que podría causar la terfenadina son las relacionadas con la prolongación del QT.
Temporary cardiac pacing is the suggested mode of therapy in recurrent episode of torsades de pointes.
Dichas reacciones incluyen las taquiarritimias ventriculares graves y potencialmente fatales, tales como taquicardia ventricular grave, torsades de pointes, fibrilación ventricular y parada cardíaca.
CPMP/ 255/ 98-EN
CPMP/ 255/ 98-ES 4.9.
Hemodialysis or hemoperfusion does not effectively remove the carboxylic acid metabolite of terfenadine from blood.
En los episodios recurrentes de torsades de pointes, el tratamiento sugerido es la estimulación cardíaca temporal.
There is no information about the dialysability of terfenadine.
No se posee información acerca de si la terfenadina es dializable.
Therapeutic classification:
Clasificación terapéutica:
Antihistamine H1-antagonist, ATC-code:
Antihistamínico, antagonista de los receptores H1, Código ATC:
Antagonistic effect on H1-receptors.
Mecanismo de acción: efectos antagonistas sobre los receptores H1.
Terfenadine is a substance with extensive first-pass metabolism and practically acts through its active metabolite carboxy terfenadine.
La terfenadina es una sustancia que sufre un amplio metabolismo de primer paso y que actúa prácticamente a través de su metabolito activo, carboxi terfenadina.
The preparation exhibits specific antagonistic actions on H1-receptors and affects histamine-induced skin wheals with a maximum effect reached after 4 hours.
El preparado desarrolla unas acciones antagonistas específicas sobre los receptores H1 y actúa sobre el habón inducido por histamina, alcanzando su efecto máximo a las 4 horas.
In clinical dosage regimen, it causes neither anticholinergic, adrenergic or serotoninergic nor sedative effects.
A la posología recomendada carece de efectos anticolinérgicos, adrenérgicos o serotoninérgicos.
With in vitro experiments, terfenadine, but not its active metabolite, has been shown to exhibit strong inhibitory actions on certain cardiac potassium channels, even at concentrations which might be reached in human plasma with moderate overdoses, in patients with significant impairment of hepatic function or concomitant treatment with CYP 3A4 inhibitors.
En los experimentos in vitro, la terfenadina, pero no así su metabolito activo, ha mostrado ejercer unas poderosas acciones inhibitorias sobre ciertos canales del potasio cardíacos, incluso a las concentraciones que podrían alcanzarse en el plasma humano con sobredosificaciones moderadas en los pacientes con afectación significativa de la función hepática o en tratamiento concomitante con inhibidores de la CYP 3A4.
This effect may explain the prolongation of cardiac repolarisation manifested as prolonged QT in cases of increased levels of unmetabolised terfenadine.
Este efecto podría explicar la prolongación de la repolarización cardíaca que se manifiesta en forma de QT prolongado en los casos de elevación de los niveles de terfenadina no metabolizada.
Terfenadine is fast absorbed and after oral administration undergoes almost complete first pass biotransformation into two metabolites formed by the enzyme CYP 3A4; the carboxy terfenadine metabolite (fexofenadine) is active, the other (N-dealkylated terfenadine) is inactive:
La terfenadina se absorbe rápidamente tras su administración oral y sufre una biotransformación de primer paso casi completa a dos metabolitos formados por la enzima CYP 3A4: el metabolito carboxi terfenadina (fexofenadina) es activo, mientras que el otro (terfenadina N-desalquilada) es inactivo.
As a consequence of this extensive first-pass biotransformation, less than 1% of unmetabolised terfenadine reaches systemic circulation.
Como consecuencia de esta amplia biotransformación de primer paso, llega a la circulación sistémica menos de un 1% de terfenadina no metabolizada.
The terminal elimination half-life of carboxy terfenadine is about 20 hours.
La semivida de eliminación terminal de la carboxi terfenadina es de unas 20 CPMP/ 255/ 98-ES
Following single dose terfenadine administration, plasma kinetics of this active metabolite were linear up to 180 mg.
Tras la administración de una dosis única de terfenadina, la cinética plasmática del metabolito activo es lineal hasta los 180 mg.
At therapeutic doses (60 mg twice daily), mean steady state peak plasma concentrations of 1.7 ng/ ml for terfenadine and 340 ng/ ml for carboxy terfenadine are observed.
A las dosis terapéuticas (60 mg dos veces al día), los valores medios de las concentraciones plasmáticas pico del estado estacionario son de 1,7 ng/ ml para la terfenadina y 340 ng/ ml para la carboxi terfenadina.
One third of the latter is excreted in urine and two thirds in faeces.
Una tercera parte de esta última se elimina por orina y dos tercios por heces.
In patients with impaired liver function, increased plasma levels of terfenadine and decreased concentrations of carboxy terfenadine may be found (see also section 4.3).
En pacientes con afectación de la función hepática puede hallarse un aumento de los niveles plasmáticos de terfenadina y una disminución de las concentraciones de carboxi terfenadina (véase también la sección 4.3).
5.3 Preclinical safety data
Datos preclínicos de seguridad
In repeated dose toxicity studies in dogs, high dose levels induced some central nervous symptoms such as ataxia, trembling, rigidity and weakness.
En los estudios de toxicidad tras administración repetida en el perro, las dosis elevadas indujeron ciertos síntomas de sistema nervioso central, como ataxia, temblor, rigidez y debilidad.
Lower doses were tolerated without adverse effects.
En cambio, dosis más bajas fueron toleradas sin efectos adversos.
Terfenadine has no specific mutagenic effects and long term studies in rats and mice revealed no carcinogenic potential.
La terfenadina carece de efectos mutagénicos específicos, y los estudios a largo plazo en la rata y el ratón no han revelado potencial carcinogénico.
Studies in rats and rabbits indicated no teratogenic potential.
Los estudios en la rata y el conejo indicaron la ausencia de potencial teratogénico.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
DATOS FARMACÉUTICOS 6.1.
6.1 List of excipients CPMP/ 255/ 98-EN One 60 mg tablet contains:
Lista de excipientes Un comprimido de 60 mg contiene:..........................................................
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6.2.
6.2 Incompatibilities None known
Incompatibilidades Ninguna conocida.
6.3 Shelf life...............................................
Período de validez.........................................................
6.4 Special precautions for storage...............................................
Precauciones especiales de conservación.........................................................
6.5 Nature and contents of container Pack sizes: see Annex A
Naturaleza y contenido del recipiente Tamaños del envase: véase Anexo A
MARKETING AUTHORISATION HOLDER See Annex A
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Véase Anexo A
MARKETING AUTHORISATION NUMBER...............................................
NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.........................................................
DATE FOR FIRST AUTHORISATION / RENEWAL OF AUTHORISATION...............................................
AUTORIZACIÓN.........................................................
DATE OF REVISION OF THE TEXT...............................................
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.........................................................
CPMP/ 256/ 98-EN
CPMP/ 256/ 98-ES
Medicinal product
Medicamento
Name:
Nombre:
Terfenadine see Annex A tablet 30 mg oral use
Terfenadina véase Anexo A Comprimidos 30 mg Vía oral
The CPMP conclusion in the appeal procedure concerning the terfenadine 60 mg tablet formulation was considered by the CPMP to also apply to the CPMP opinions concerning the terfenadine 30 mg tablet and the 6 mg/ ml oral suspension formulations.
La conclusión del CPMP en el procedimiento de recurso relativo a la terfenadina comprimidos 60 mg fue considerada por el propio CPMP como aplicable también a sus dictámenes relativos a las formulaciones de terfenadina comprimidos 30 mg y terfenadina suspensión oral 6 mg/ ml.
Section 4.5 of the draft Summary of Product Characteristics for terfenadine containing medicinal products should be amended as set out in Annex I.
Sobre la base de los motivos para el recurso, y en relación con el Resumen de las Características del Producto, el CPMP considera que:
© EMEA 1998 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged 2.
© EMEA 1998 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged 1.
Such amendment to the draft Summary of Product Characteristics for terfenadine 60 mg tablet formulation also applies to the draft Summaries of Product Characteristics of terfenadine 30 mg tablet and 6 mg/ ml oral suspension formulations which were annexed to their respective opinions of November 1997 and therefore are to be revised accordingly.
Esta enmienda al borrador del Resumen de las Características del Producto para la formulación de terfenadina comprimidos 60 mg se aplica también al borrador de los Resúmenes de las Características del Producto para las formulaciones de terfenadina comprimidos 30 mg y terfenadina suspensión oral 6 mg/ ml, que constaban como anexos a sus dictámenes respectivos con fecha de noviembre de 1997, por lo que habrán de ser revisados en consonancia.
Final opinion
Dictamen final
The Scientific Conclusions and the grounds for amendment of the Summary of Product Characteristics are set out in Annex B.
Las conclusiones científicas y el fundamento de la modificación al Resumen de Características del producto se presentan en el Anexo B.
This opinion is forwarded to the European Commission, to Member States and to the Marketing Authorisation Holder together with its annexes and appendices.
El presente dictamen, junto con sus anexos y apéndices, se transmite a la Comisión Europea, a los Estados miembros y al titular de la autorización de comercialización.
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Marketing Authorisation Holder
Titular de la Autorización de comercialización
Product Name
Tamaño del envase
Pack Size (tablets)
(comprimidos) Reino Unido
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OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TERFENADINE 30 MG TABLET.
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE TERFENADINE COMPRIMIDOS 30 MG
On 10 February 1997 France requested that the CPMP, under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended, give an opinion on whether there is an unfavourable benefit/ risk ratio for terfenadine in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects.
El 10 de febrero de 1997 Francia solicitó al CPMP, de conformidad con el Artículo 12 de la Directiva 75/ 319/ CEE del Consejo, que emitiera un dictamen sobre si existe una relación beneficio/ riesgo desfavorable para la terfenadina en relación con su potencial arritmogénico y sus efectos adversos graves sobre el corazón.
Terfenadine is a potent inhibitor of several cardiac potassium channels.
La terfenadina es un potente inhibidor de varios canales de potasio cardíacos.
In animals and in humans, the effect of terfenadine on QTc is dose dependent.
El efecto de la terfenadina sobre el intervalo QT corregido es dependiente de la dosis tanto en animales como en humanos.
Statistically significant prolongation of QTc has been observed after concomitant administration of terfenadine with grapefruit juice, azole antifungals and macrolide antibiotics.
Se ha observado una prolongación estadísticamente significativa del intervalo QT corregido después de la administración concomitante de terfenadina con zumo de pomelo, antifúngicos azólicos y antibióticos macrólidos.
Terfenadine is rapidly transformed to metabolites which apparently do not affect cardiac action potential duration.
La terfenadina se transforma rápidamente en metabolitos que aparentemente no afectan a la duración del potencial de acción cardíaco.
However, overdosage or disregarding contraindications may result in increased plasma levels and consequent cardiotoxicity.
No obstante, la sobredosis o la no observancia de las contraindicaciones pueden aumentar los niveles plasmáticos y en consecuencia provocar cardiotoxicidad.
As far as can be assessed from spontaneous reports, serious ADRs in relation to terfenadine are rare.
En la medida en que los informes espontáneos permiten realizar una evaluación, las RAM relacionadas con la terfenadina son escasas.
The number of spontaneous reports of serious cardiac ADRs, including fatal cases, are relatively higher for terfenadine than for other NSAHs.
El número de informes espontáneos de RAM cardíacas graves, incluyendo los casos mortales, son relativamente superiores para la terfenadina que para otros AHNS.
The increase in some MS, since 1992, of spontaneous ADR- reports related to terfenadine (absolute and relative to sales figures) has not been seen with other NSAHs and is likely to indicate a reporting bias.
El aumento desde 1992 de los informes espontáneos de RAM relacionados con la terfenadina en algunos EM (datos absolutos y relativos a las cifras de ventas) no se ha observado con otros AHNS y es probable que indique un sesgo en los informes.
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Taking all of the epidemiological data together the evidence indicated that the risk of cardiotoxicity for all non-sedating antihistamines was low but was higher than in non users.
Analizando el conjunto de los datos epidemiológicos, los resultados indicaron que el riesgo de cardiotoxicidad con los antihistamínicos no sedantes era bajo, aunque mayor que para los no usuarios.
The Pratt study indicated that the risk of cardiotoxicity associated with terfenadine could be substantially increased in the presence of risk factors such as concomitant treatment with cytochrome P450 3A4 inhibitors (RR 23.6, CI 7.3-75.9).
El estudio Pratt indicó que el riesgo de cardiotoxicidad asociado con la terfenadina podía aumentar substancialmente en presencia de factores de riesgo como un tratamiento concomitante con inhibidores del citocromo P450 3A4 (RR 23.6, CI 7.3- 75.9).
The main indications were seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, chronic urticaria, and other skin disorders with chronic itching.
Las principales indicaciones fueron rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica constante, urticaria crónica, y otras alteraciones cutáneas con picores crónicos.
RISK-BENEFIT ANALYSIS
ANÁLISIS DE LA RELACIÓN RIESGO-BENEFICIO
It has been considered that the risk-benefit of terfenadine 30 mg is acceptable and the Marketing Authorisation should be maintained provided that:
Se ha considerado que la relación riesgo-beneficio de las formulaciones de terfenadina 30 mg es aceptable y que deberían mantenerse las Autorizaciones de Comercialización siempre que:
- the indications are restricted to adults and children over 12 years and 50 kg of body weight because the
- su administración quede restringida a adultos y a niños de más de 12 años y 50 kg de peso, con el fin
6 mg/ ml terfenadine suspension would permit a more accurate dose based on body weight for children.
de evitar el riesgo de sobredosis en niños.
- the Summary of Product Characteristics (SPC) is revised with emphasis on contraindications due to
- se revise el Resúmen de las Características del Producto (RCP), haciendo hincapié en las
hepatic or cardiac diseases and pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions between terfenadine and other substances as stated in Annex I.
contraindicaciones por causa de enfermedades hepáticas o cardíacas y las interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre la terfenadina y otras sustancias, como se indica en el Anexo I.
These conclusions were not endorsed by the following CPMP members:
Estas conclusiones no fueron aprobadas por los miembros del CPMP que a continuación se citan:
Madame Genoux-Hames, Prof Trouvin, Dr Abadie:
Madame Genoux-Hames, Prof.
AMENDMENTS
Trouvin, Dr.
Whereas
Abadie:
-the Committee agreed that there was particular concern related to the safety of terfenadine containing medicinal products in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects for which various risk factors have been identified and that, as a consequence, the safety of terfenadine
A la luz de la experiencia adquirida en Francia, en particular desde 1992, y debido a la gravedad de las RAM cardíacas que incluyeron casos mortales, consideraron que el uso seguro de terfenadina no estaría suficientemente asegurado por un RCP más restrictivo y que se deben suspender las autorizaciones de comercialización para todos los medicamentos que contienen terfenadina.
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may only be considered acceptable if it is used according to very strict instructions since association to any risk factor may lead to serious consequences.
- que el Comité afirmó que existía una especial preocupación sobre la seguridad de los medicamentos
-the Committee agreed that the efficacy of terfenadine containing medicinal products is considered similar to the other NSAHs.
- que el Comité acordó que la eficacia de los medicamentos que contienen terfenadina se considera
-the Committee considered the risk/ benefit balance of terfenadine containing medicinal products.
- que el Comité evaluó la relación riesgo-beneficio de los medicamentos que contienen terfenadina, y
It considered the risk-benefit balance of terfenadine 30 mg tablet acceptable and that the Marketing Authorisation should be maintained provided that the SPC is amended as stated in Annex I.
consideró que la relación riesgo/ beneficio de terfenadina comprimidos 30 mg es aceptable, y que debe mantenerse la Autorización de Comercialización, a condición de que se enmiende el Resumen de Características del Producto según se especifica en el Anexo I.
the EMEA has recommended the maintenance of the Marketing Authorisation for terfenadine 30 mg tablets in accordance with the draft SPC as stated in Annex I.
la EMEA recomienda el mantenimiento de la autorización de comercialización de Terfenadina comprimidos 30 mg, de conformidad con el borrador del SPC que figura como Anexo I.
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CPMP/ 256/ 98-EN
CPMP/ 256/ 98-ES 1.
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One tablet contains 30 mg terfenadine.
Un comprimido contiene 30 mg de terfenadina.
4.1 Therapeutic indications Symptomatic relief of allergic rhinitis and conjunctivitis and of allergic skin disorders
Indicaciones terapéuticas
4.2 Posology and method of administration
Alivio sintomático de la rinitis y conjuntivitis alérgica y de los trastornos cutáneos alérgicos.
The recommended dose must not be exceeded.
4.2 Posología y forma de administración
- not to exceed the maximum dose
No debe superarse la dosis recomendada.
- not to add another antihistamine (even OTC preparations) but consult their physician.
Deberá hacerse saber a los pacientes que, en caso de alivio insuficiente de los síntomas − no debe superarse la dosis máxima − no debe añadirse otro antihistamínico (incluidos los de venta libre en farmacia), sino consultar al médico
This dosage recommendation for 30 mg tablets applies to children over 12 years only if their body weight exceeds 50 kg.
Las recomendaciones de dosis para los comprimidos de 30 mg solamente son aplicables a los niños mayores de 12 años si su peso corporal supera los 50 kg.
Starting dose is 60 mg daily (two tablets), increasing to 120 mg (four tablets) daily if required.
La dosis inicial es de 60 mg al día (dos comprimidos), pudiéndose elevar a 120 mg (cuatro comprimidos) al día si se precisa.
60 mg (two tablets) twice daily.
60 mg (dos comprimidos) dos veces al día.
Alternatively, 120 mg (four tablets) may be taken in the morning.
De manera alternativa, pueden tomarse 120 mg (cuatro comprimidos) por la mañana.
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See also section 4.3 and 4.5.
CPMP/ 256/ 98-ES Véanse también las secciones 4.3 y 4.5
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−
4.5.
macrolide antibiotics, such as erythromycin, clarithromycin, josamycin, and troleandomycin (including topical macrolide antibiotics)
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
mibefradil dihydrochloride zileutone the serotonin reuptake inhibitors fluvoxamine, fluoxetine, nefazodone, paroxetine, citalopram the HIV protease inhibitors indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir.
El tratamiento concomitante con inhibidores de la CYP 3A4 hepática puede resultar en una disminución del metabolismo de la terfenadina.
Pharmacodynamic interactions between terfenadine and other potentially arrhythmogenic drugs may occur e.g.: − other antihistamines that prolong QT interval − antiarrhythmics, in particular those of class I and III − bepridil − trimethoprime − sparfloxacin − cisapride − tricyclic antidepressants, neuroleptics, lithium − probucol − pentamidine − halofantrine
Pueden esperarse interacciones farmacocinéticas entre la terfenadina y los siguientes fármacos que inhiben el metabolismo hepático de la terfenadina: − antifúngicos/ antimicrobianos azólicos, como miconazol, ketoconazol e itraconazol (incluidos los antifúngicos tópicos) − antibióticos macrólidos, como eritromicina, claritromicina, josamicina y troleandomicina (incluidos los antibióticos macrólidos tópicos) − diclorhidrato de mibefradil − zileutón − los inhibidores de la recaptación de la serotonina fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, paroxetina, citalopram − los inhibidores de la proteasa del VIH indinavir, ritonavir, saquinavir y nelfinavir Durante el tratamiento con terfenadina no debe tomarse zumo de pomelo, ya que éste podría inhibir el metabolismo de la terfenadina.
These include − diuretics and laxatives − supraphysiological use of steroid hormones with mineralocorticoid potential (e.g. systemic fludrocortisone)
Pueden esperarse interacciones farmacodinámicas entre la terfenadina y otros fármacos arritmogénicos en potencia, tales como: − otros antihistamínicos que prolongan el intervalo QT − antiarrítmicos, en especial los de las clases I y III − bepridil − trimetoprima − esparfloxacina − cisaprida − antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, litio − probucol − pentamidina − halofantrina
These drugs are also referred to under section 4.3 (Contra-indications).
Los fármacos que se conoce que inducen un desequilibrio electrolítico también pueden provocar una prolongación del QT y, en consecuencia, presentar una interacción con la terfenadina.
These lists may not be exhaustive, and any drug known to have the potential to either significantly inhibit terfenadine metabolism (via inhibition of CYP 3A4) or to prolong the QT interval should also not be used together with terfenadine.
Entre dichos fármacos, se encuentran: − los diuréticos y los laxantes − el empleo a dosis suprafisiológicas de hormonas esteroideas con potencial mineralocorticoide (por ejemplo, la fludrocortisona sistémica)
No evidence of teratogenicity was observed in animal reproduction studies.
Se encuentra contraindicado el tratamiento concomitante con los productos que se mencionan en esta sección.
Foetal toxicity was not observed in the absence of maternal toxicity.
Estos fármacos también se señalan en la sección 4.3 (Contraindicaciones).
Studies with terfenadine in rats showed no effects on male or female fertility in the absence of maternal toxicity.
Estas listas no tienen carácter exhaustivo, por lo que tampoco deberá utilizarse conjuntamente con la terfenadina todo fármaco que se sepa que puede inhibir significativamente el metabolismo de la terfenadina (a través de la inhibición de la CYP 3A4) o prolongar el intervalo QT.
CPMP/256/98-EN
CPMP/ 256/ 98-ES
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The carboxylic acid metabolite (fexofenadine) is detectable in human breast milk after terfenadine administration.
Lactancia Tras la administración de la terfenadina, su metabolito conjugado con el ácido carboxílico (fexofenadina) es detectable en la leche materna humana.
Therefore, infants should not be fed breast milk by a patient receiving terfenadine unless, in the physician's judgement, the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the infant.
Por tanto, las pacientes en tratamiento con terfenadina no deberán amamantar a sus hijos, salvo si, en opinión del médico, los beneficios potenciales para la madre compensaran el riesgo potencial para el lactante.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
In objective tests no adverse effects of terfenadine on the central nervous system have been detected.
En pruebas objetivas, no se han detectado efectos adversos de la terfenadina sobre el sistema nervioso central.
Reports of drowsiness are rare.
Las comunicaciones de somnolencia son raras.
This means that patients usually may drive or perform tasks requiring concentration.
Ello significa que, por lo común, los pacientes podrán conducir o desarrollar tareas que requieran concentración.
Patients should check their individual response before driving or performing complicated tasks.
No obstante, se recomienda que los pacientes examinen su respuesta individual al tratamiento antes de conducir vehículos o llevar a cabo tareas complejas
4.8 Undesirable effects
Reacciones adversas
Cardiovascular adverse reactions:
Reacciones adversas cardiovasculares:
The most serious, although rare, adverse reactions which may be caused by terfenadine are those related to QT prolongation.
Aunque raras, las reacciones adversas más graves que podría causar la terfenadina son las relacionadas con la prolongación del QT.
These include serious potentially fatal ventricular tachyarrhythmias, such as severe ventricular tachycardia, torsades de pointes, ventricular fibrillation, and cardiac arrest.
Dichas reacciones incluyen las taquiarritimias ventriculares graves y potencialmente fatales, tales como taquicardia ventricular grave, torsades de pointes, fibrilación ventricular y parada cardíaca.
Early symptoms might be palpitations, while hypotension, dizziness, syncopes, and convulsions might be the consequences.
Los primeros síntomas podrían ser palpitaciones, con hipotensión, mareo, síncope y convulsiones como consecuencias
These include: − confusion, insomnia, depression, nightmares, drowsiness, fatigue, headache, dizziness − tremor, sweating, paresthesia, visual disturbances − anaphylaxis, angioedema, bronchospasm − pruritus, skin eruption (including rash, urticaria, erythema multiforme and photosensitivity), hair loss or thinning − dry mouth, nose, throat, gastrointestinal distress − transaminase elevations, cholestasis, jaundice, hepatitis − thrombocytopenia − galactorrhea, menstrual disorders (including dysmenorrhea) − increased urinary frequency − musculoskeletal symptoms
Durante la comercialización de la terfenadina se han comunicado espontáneamente otras reacciones adversas de diferentes tipos, como: − confusión, insomnio, depresión, pesadillas nocturnas, somnolencia, fatiga, cefalea, mareo − temblor, sudoración, parestesias, trastornos visuales − anafilaxia, angioedema, broncospasmo − prurito, erupción cutánea (incluidos exantema, urticaria, eritema multiforme y fotosensibilidad), caída o adelgazamiento del cabello − sequedad de boca, nariz, garganta, trastornos gastrointestinales − elevación de transaminasas, colestasis, ictericia, hepatitis − trombocitopenia − galactorrea, trastornos menstruales (incluida dismenorrea) − polaquiuria − síntomas musculo-esqueléticos.
4.9 Overdose
CPMP/ 256/ 98-ES
Human Experience In some cases, QT prolongation, cardiac arrest and serious and potentially fatal arrhythmias including ventricular tachycardia or fibrillation or torsades de pointes have occurred at overdoses as low as 360 mg and up to 15 hours after the dose
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Symptoms Dry mouth, nausea, vomiting, tiredness, dizziness, confusion, headache, tremor, in some cases seizures.
© EMEA 1998
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There is no information about the dialysability of terfenadine.
La hemodiálisis o la hemoperfusión no eliminan eficazmente de la sangre el metabolito ácido carboxílico de la terfenadina.
The terminal elimination half-life of carboxy terfenadine is about 20 hours.
La semivida de eliminación terminal de la carboxi terfenadina es de unas 20 CPMP/ 256/ 98-ES
At therapeutic doses (60 mg twice daily), mean steady state peak plasma concentrations of 1.7 ng/ml for terfenadine and 340 ng/ml for carboxy terfenadine are observed.
A las dosis terapéuticas (60 mg dos veces al día), los valores medios de las concentraciones plasmáticas pico del estado estacionario son de 1,7 ng/ ml para la terfenadina y 340 ng/ ml para la carboxi terfenadina.
However, dose reduction by 50% is advisable for patients with significant renal impairment, particularly with creatinine clearance below 40 ml/minute.
No obstante, en los pacientes con afectación significativa de la función renal, en especial en aquellos con un aclaramiento de creatinina menor de 40 ml/ minuto, se recomienda una reducción de la dosis del 50%.
CPMP/256/98-EN 6.
6.
6.1 List of excipients One 30 mg tablet contains:
Lista de excipientes Un comprimido de 30 mg contiene:..........................................................
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CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/ 257/ 98-ES
Medicinal products
Medicamentos
Names:
Nombres:
Pharmaceutical forms:
Formas farmacéuticas:
Terfenadine see Annex A oral suspension (including syrup and suspension syrup)
Terfenadina véase Anexo A Suspensión oral (incluyendo jarabe y jarabe en suspensión)
Route of administration:
Vías de administración:
6 mg/ ml oral use
6 mg/ ml Vía oral
© EMEA 1998 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged 2.
© EMEA 1998 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Fundamento del dictamen
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Pack Size (ml)
Tamaño del envase (ml)
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Brunsbütteler Damm 165/ 173 13581 Berlin Germany
Brunsbütteler Damm 165/ 173 13581 Berlin Alemania
120 480
120 480
(4x120)
(4x120)
Merz + Co GmbH & Co Eckenheimer Landstrasse 100- 104 D-60318 Frankfurt
Merz + Co GmbH & Co Eckenheimer Landstrasse 100- 104 D-60318 Frankfurt
Terfemundin suspension
Terfemundin suspension
ratiopharm GmbH Graf-arco-Strasse 3 D-89079 Ulm
ratiopharm GmbH Graf-arco-Strasse 3 D-89079 Ulm
Terfenadin- ratiopharm suspension
Terfenadin- ratiopharm suspension
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel
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120
Triludan 120
Spain
6/ 19
Cyater
Ind.
120
Cyater 120
Ind.
Suecia
300
Teldanex 300
30 200
Triludan 30 Suspension 200 30 mg/ 5 ml
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OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TERFENADINE 6 MG/ ML ORAL SUSPENSION FORMULATIONS
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE LAS FORMULACIONES DE TERFENADINA SUSPENSIÓN ORAL 6 MG/ ML
The opinion should take into account the global safety profile of terfenadine in comparison with existing alternative non sedative anti-histamines (NSAHs) drugs available for the same indications in the European Union.
El dictamen debería tener en cuenta el perfil general de seguridad de la terfenadina en comparación con otros fármacos antihistamínicos no sedantes (AHNS) existentes, comercializados para las mismas indicaciones en la Unión Europea.
In animals and in humans, the effect of terfenadine on QTc is dose dependent.
El efecto de la terfenadina sobre el QT corregido es dependiente de la dosis tanto en animales como en humanos.
The effect is more marked in cardiac patients.
El efecto es más notable en pacientes cardíacos.
Statistically significant prolongation of QTc has been observed after concomitant administration of terfenadine with grapefruit juice, azole antifungals and macrolide antibiotics.
Se ha observado una prolongación estadísticamente significativa del QT corregido después de la administración concomitante de la terfenadina con zumo de pomelo, antifúngicos azólicos y antibióticos macrólidos.
From the electrophysiological viewpoint, some alternative NSAHs might be more favourable, but some others, for which either the parent substance or the metabolite is cardiotoxic, seem to bear a similar cardiotoxic potential.
Desde el punto de vista electrofisiológico, algunos AHNS alternativos podrían ser más favorables, aunque otros, para los que tanto la sustancia original como el metabolito son cardiotóxicos, parecen tener un potencial cardiotóxico similar.
The number of spontaneous reports of serious cardiac ADRs, including fatal cases, are relatively higher for terfenadine than for other NSAHs.
El número de informes espontáneos de RAM cardíacas graves, incluyendo los casos mortales, es en proporción mayor para la terfenadina que para otros AHNS.
The increase in some MS, since 1992, of spontaneous ADR- reports related to terfenadine (absolute and relative to sales figures) has not been seen with other NSAHs and is likely to indicate a reporting bias.
El aumento desde 1992 de los informes espontáneos de RAM relacionadas con la terfenadina en algunos EM (datos absolutos y relativos a las cifras de ventas) no se ha observado en relación con otros AHNS y es probable que indique un sesgo en los informes.
A considerable number of the cases of spontaneously reported serious cardiac terfenadine-related ADRs was apparently caused by improper use of that drug.
Un número considerable de casos de RAM cardíacas graves relacionadas con la terfenadina sobre los que se informó espontáneamente fue provocado aparentemente por un uso indebido de dicho fármaco.
CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/ 257/ 98-ES Datos farmacoepidemiológicos
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Taking all of the epidemiological data together the evidence indicated that the risk of cardiotoxicity for all non-sedating antihistamines was low but was higher than in non users.
Analizando el conjunto de los datos epidemiológicos, los resultados indicaron que el riesgo de cardiotoxicidad de todos los antihistamínicos no sedantes era bajo, aunque mayor que en los no usuarios.
When used for the approved indications, the efficacy of terfenadine containing medicinal products is considered similar to other NSAHs.
Si se utiliza para las indicaciones aprobadas, la eficacia de los productos que contienen terfenadina se considera similar a la de otros AHNS.
Pharmacoepidemiological evidence and spontaneous reports suggest that in spite of restrictions and repeated provision of information on the risks associated with terfenadine, coprescription with contraindicated drugs and misuse in the form of overdose occur.
Las pruebas farmacoepidemiológicas y los informes espontáneos sugieren que, a pesar de las restricciones y la información continuada sobre los riesgos asociados a la terfenadina, ésta se prescribe junto a fármacos contraindicados y se llegan a producir sobredosis por un uso incorrecto.
Precautions are also required for the safe use of some other NSAHs and there was considered to be no basis for discriminating terfenadine from these NSAHs.
Asimismo es necesario adoptar precauciones para un uso seguro de otros AHNS y se consideró que no existía ningún motivo para discriminar la terfenadina con respecto a estos AHNS.
It has been considered that the risk-benefit of terfenadine 6 mg/ ml oral suspension formulations is acceptable and the Marketing Authorisations should be maintained provided that: -the Summaries of Product Characteristics (SPCs) are revised with emphasis on contraindications due to hepatic or cardiac diseases and pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions between terfenadine and other substances as stated in Annex I.
Se ha considerado que la relación riesgo-beneficio de las formulaciones de terfenadina 6 mg/ ml suspensión oral es aceptable y que deberían mantenerse las Autorizaciones de Comercialización siempre que:
Mrs Genoux-Hames, Prof Trouvin, Dr Abadie:
- se revisen los Resúmenes de las Características del Producto (RCP), haciendo hincapié en las
GROUNDS FOR THE
contraindicaciones por enfermedades hepáticas o cardíacas y las interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre la terfenadina y otras sustancias, como se indica en el Anexo I.
-the Committee agreed that there was particular concern related to the safety of terfenadine containing medicinal products in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects for which various risk factors have been identified and that, as a consequence, the safety of terfenadine may only be considered acceptable if it is used according to very strict instructions since association to any risk factor may lead to serious consequences.
A la luz de la experiencia adquirida en Francia, en particular desde 1992, y debido a la gravedad de las RAM cardíacas que incluyeron casos mortales, consideraron que el uso seguro de terfenadina no estaría suficientemente asegurado por un RCP más restrictivo y que se deben suspender las autorizaciones de comercialización para todos los medicamentos que contienen terfenadina.
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-the Committee agreed that the efficacy of terfenadine containing medicinal products is considered similar to the other NSAHs.
que contienen terfenadina en relación con su potencial arritmogénico y con sus efectos adversos graves sobre el corazón, para los que se han identificado varios factores de riesgo, y que en consecuencia la seguridad de la terfenadina sólo se puede considerar aceptable si se utiliza conforme a instrucciones muy estrictas, ya que la asociación a cualquier factor de riesgo puede provocar consecuencias graves.
-the Committee considered the risk/ benefit balance of terfenadine containing medicinal products.
- que el Comité acordó que la eficacia de los medicamentos que contienen terfenadina se considera
It considered the risk-benefit balance of terfenadine 6 mg/ ml oral suspension formulations acceptable and that the Marketing Authorisations should be maintained provided that the SPC is amended as stated in Annex I.
consideró que la relación riesgo/ beneficio de suspensión oral 6 mg/ ml es aceptable, y que debe mantenerse la Autorización de Comercialización, a condición de que se enmiende el Resumen de Características del Producto según se especifica en el Anexo I.
the EMEA has recommended the maintenance of the Marketing Authorisations for terfenadine 6 mg/ ml oral suspension formulations in accordance with the draft SPC as stated in Annex I.
la EMEA recomienda el mantenimiento de la autorización de comercialización para las formulaciones de suspensión oral de terfenadina 6 mg/ ml, de conformidad con el borrador del RCP que figura como Anexo I.
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CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/ 257/ 98-ES 1.
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One ml of suspension contains 6 mg terfenadine.
1 ml de suspensión contiene 6 mg de terfenadina.
PHARMACEUTICAL FORM Suspension
FORMA FARMACÉUTICA Suspensión
This dosage recommendation for the suspension applies to children over 12 years only if their body weight exceeds 50 kg.
Las recomendaciones de dosis para la suspensión solamente son aplicables a los niños mayores de 12 años si su peso corporal supera los 50 kg.
Starting dose is 60 mg daily (10 ml), increasing to 120 mg (20 ml) daily if required.
La dosis inicial es de 60 mg al día (10 ml), pudiéndose aumentar a 120 mg (20 ml) al día de ser necesario.
60 mg (10 ml) twice daily.
60 mg (10 ml) dos veces al día.
Alternatively, 120 mg (20 ml) may be taken in the morning.
Como alternativa, pueden tomarse 120 mg (20 ml) por la mañana.
Children, 3-12 years:
Niños de 3 a 12 años:
Start with a lower dose (1 mg per kg daily), increasing to upper dose (maximum dose 1 mg per kg twice daily), if required.
Se comenzará con una dosis baja (1 mg/ kg. al día) que, de ser necesario, se puede aumentar hasta la dosis superior (dosis máxima de 1 mg por kg., dos veces al día).
Recommended and maximum dose 1 mg per kg twice daily.
Dosis máxima recomendada de 1 mg por kg. dos veces al día.
CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/ 257/ 98-ES Dosis según categoría de peso corporal:
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-30 kg: -40 kg: -50 kg: over 50 kg:
12-20 kg.: - 30 kg.: - 40 kg.: - 50 kg.: + 50 kg.:
22,5 mg (3,75 ml) daily, increase to 22,5 mg twice daily, if required 30 mg (5 ml) daily, increase to 30 mg twice daily, if required 45 mg (7,5 ml) daily, increase to 45 mg twice daily, if required 60 mg (10 ml) daily, increase to 60 mg twice daily, if required
15 mg (2,5 ml) al día, aumentada a 15 mg dos veces al día si es necesario 22,5 mg (3,75 ml) al día, aumentada a 22,5 mg dos veces al día si es necesario 30 mg (5 ml) al día, aumentada a 30 mg dos veces al día si es necesario 45 mg (7,5 ml) al día, aumentada a 45 mg dos veces al día si es necesario 60 mg (10 ml) al día, aumentada a 60 mg dos veces al día si es necesario
Terfenadine preparations must not be used in patients with hypersensitivity to terfenadine or any of the excipients of the formulation.
Los preparados de terfenadina no deben utilizarse en pacientes con hipersensibilidad a la terfenadina o a cualquiera de los excipientes de la formulación.
Significant impairment of hepatic function or concomitant treatment with inhibitors of the hepatic cytochrome P4503A4 isoenzyme (CYP3A4) can result in a decrease of terfenadine metabolism.
La afectación significativa de la función hepática, así como el tratamiento concomitante con inhibidores de la isoenzima 3A4 del sistema del citocromo P-450 hepático (CYP 3A4), puede provocar una disminución del metabolismo de la terfenadina.
Accumulation of unmetabolised terfenadine may cause prolongation of the QT interval in the ECG with risk of life-threatening cardiac arrhythmias.
En esa situación, la acumulación de terfenadina no metabolizada podría provocar una prolongación del intervalo QT del ECG, con riesgo de arritmias cardíacas que pondrían en peligro la supervivencia.
Therefore, terfenadine is contraindicated in the following conditions: − significant impairment of hepatic function (e. g. in patients with jaundice, hepatitis, cirrhosis). − concomitant treatment with azole antifungals/ antimicrobials (including topical antifungals) − concomitant treatment with macrolide antibiotics (including topical macrolide antibiotics) − concomitant treatment with mibefradil dihydrochloride − concomitant treatment with other medicinal products known to inhibit hepatic metabolism of terfenadine.
En consecuencia, la terfenadina se encuentra contraindicada en las siguientes situaciones: − afectación significativa de la función hepática (por ejemplo, pacientes con ictericia, hepatitis, cirrosis). − tratamiento concomitante con antifúngicos/ antimicrobianos azólicos (incluidos los antifúngicos tópicos). − tratamiento concomitante con antibióticos macrólidos (incluidos los antibióticos macrólidos tópicos). − tratamiento concomitante con diclorhidrato de mibefradil − tratamiento concomitante con otros medicamentos de los que consta que inhiben el metabolismo hepático de la terfenadina.
These include anorexia, vomiting, and diarrhea.
La terfenadina también se encuentra contraindicada en pacientes que presenten prolongación del intervalo QT (QT corregido, QTc > 440 mseg) conocida, por ejemplo, Síndrome de QT prolongado congénito, o pacientes que sufran patologías que pueden provocar una prolongación del intervalo QT, tales como − bradicardia clínicamente importante − historia de arritmias sintomáticas − cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente importante − tratamiento concomitante con antiarrítmicos de Clase I o III − tratamiento concomitante con otros medicamentos de los que consta que prolongan el intervalo QT Estos se listan también en la sección 4.5 (Interacciones). − trastornos electrolíticos, en especial hipopotasemia o hipomagnesemia, y procesos médicos o tratamiento concomitante con fármacos que pudieran provocar un trastorno electrolítico.
Patients having other conditions leading to QT prolongation may also be at risk of these cardiac reactions to terfenadine.
Entre los procesos médicos señalados se encuentran la anorexia, el vómito y la diarrea.
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In the majority of cases where serious cardiac adverse reactions were reported as related to terfenadine, underlying predisposing conditions for arrhythmias were identified.
Unas concentraciones elevadas de terfenadina, ya sean debidas a una sobredosificación de terfenadina, una afectación significativa de la función hepática o la administración concomitante de inhibidores de la isoenzima CYP 3A4, pueden provocar una prolongación del intervalo QT, con riesgo de taquiarritmias ventriculares que ponen en peligro la supervivencia (como taquicardia ventricular grave, torsades de pointes y fibrilación ventricular).
This underlines the importance of careful adherence to the above mentioned contra-indications and safeguards.
La administración de terfenadina debe suspenderse en caso de presentación de síntomas como palpitaciones, mareo, síncope o convulsiones, y el paciente deberá ser evaluado en cuanto a la posibilidad de prolongación del QT y de arritmias.
See also section 4.3 and 4.5.
Véanse también las secciones 4.3 y 4.5
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Concomitant treatment with inhibitors of the hepatic CYP 3A4 may result in a decrease of terfenadine metabolism.
El tratamiento concomitante con inhibidores de la CYP 3A4 hepática puede resultar en una disminución del metabolismo de la terfenadina.
Accumulation of unmetabolised terfenadine may cause prolongation of the QT interval in the ECG with risk of life-threatening cardiac arrhythmias.
En esa situación, la acumulación de terfenadina no metabolizada podría provocar una prolongación del intervalo QT del ECG, con riesgo de arritmias cardíacas que pongan en peligro la supervivencia.
Grapefruit juice should not be taken during terfenadine treatment because this may inhibit its metabolism.
Pueden esperarse interacciones farmacocinéticas entre la terfenadina y los siguientes fármacos que inhiben el metabolismo hepático de la terfenadina: − antifúngicos/ antimicrobianos azólicos, como miconazol, ketoconazol e itraconazol (incluidos los antifúngicos tópicos) − antibióticos macrólidos, como eritromicina, claritromicina, josamicina y troleandomicina (incluidos los antibióticos macrólidos tópicos) − diclorhidrato de mibefradil − zileutón − los inhibidores de la recaptación de la serotonina fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, paroxetina, citalopram − los inhibidores de la proteasa del VIH indinavir, ritonavir, saquinavir y nelfinavir Durante el tratamiento con terfenadina no debe tomarse zumo de pomelo, ya que éste podría inhibir el metabolismo de la terfenadina.
Drugs known to induce electrolyte imbalance may also precipitate QT prolongation and thus interact with terfenadine.
Pueden esperarse interacciones farmacodinámicas entre la terfenadina y otros fármacos arritmogénicos en potencia, tales como:
These drugs are also referred to under section 4.3 (Contra-indications).
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Before co-administration of another drug, particularly a newly available drug, and terfenadine, product information of the other drug should be consulted to determine if an interaction (by CYP 3A4 inhibition or QT prolongation) between that drug and terfenadine is possible.
otros antihistamínicos que prolongan el intervalo QT antiarrítmicos, en especial los de las clases I y III bepridil trimetoprima esparfloxacina cisaprida antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, litio probucol
CPMP/ 257/ 98-EN 4.6 Use during pregnancy and lactation
CPMP/257/98-ES − pentamidina − halofantrina
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Pregnancy
Entre dichos fármacos se encuentran: − los diuréticos y los laxantes − el empleo a dosis suprafisiológicas de hormonas esteroideas con potencial mineralocorticoide (por ejemplo, la fludrocortisona sistémica)
Teratogenic/ non-teratogenic effects:
Estos fármacos también se señalan en la sección 4.3 (Contraindicaciones).