qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
17 • Dose reduction steps
• Etapas de reducción de la dosis
Elderly patients The effects of age on the pharmacokinetics of lenalidomide have not been studied.
20 Pacientes de edad avanzada No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida.
18 No dose adjustments are required for patients with mild renal impairment.
En pacientes con insuficiencia renal leve no es necesario realizar ajustes de la dosis.
1 5 mg every other day**
15 mg en días alternos**
Criteria for women of non-childbearing potential A female patient or a female partner of a male patient is considered to have childbearing potential unless she meets at least one of the following criteria: • Age ≥ 50 years and naturally amenorrhoeic for ≥ 1 year* • Premature ovarian failure confirmed by a specialist gynaecologist • Previous bilateral salpingo-oophorectomy, or hysterectomy • XY genotype, Turner syndrome, uterine agenesis. *Amenorrhoea following cancer therapy does not rule out childbearing potential.
21 Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón tiene capacidad de gestación a menos que cumpla por lo menos uno de los siguientes criterios: • Edad ≥ 50 años y con amenorrea natural durante ≥ 1 año*. • Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. • Salpingo-ooforectomía bilateral o histerectomía previas. • Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina. *La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad de gestación.
19 • She should be capable of complying with effective contraceptive measures • She is informed and understands the potential consequences of pregnancy and the need to rapidly consult if there is a risk of pregnancy • She understands the need to commence the treatment as soon as lenalidomide is dispensed following a negative pregnancy test • She understands the need and accepts to undergo pregnancy testing every 4 weeks except in case of confirmed tubal sterilisation • She acknowledges that she understands the hazards and necessary precautions associated with the use of lenalidomide.
Asesoramiento En mujeres con capacidad de gestación, lenalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación: • Comprende el riesgo teratógeno esperado para el feto. • Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y cuatro semanas después de finalizarlo. • Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz. • Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces. • Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo. • Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispense lenalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo. • Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada cuatro semanas, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. • Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de lenalidomida.
20 requirement includes women of childbearing potential who practice absolute and continuous abstinence.
Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican una abstinencia sexual absoluta y continua.
Additional precautions Patients should be instructed never to give this medicinal product to another person and to return any unused capsules to their pharmacist at the end of treatment.
Precauciones adicionales Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al farmacéutico al final del tratamiento.
Educational materials In order to assist patients in avoiding foetal exposure to lenalidomide, the Marketing Authorisation Holder will provide educational material to health care professionals to reinforce the warnings about the expected teratogenicity of lenalidomide, to provide advice on contraception before therapy is started, and to provide guidance on the need for pregnancy testing.
23 Material educativo Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a lenalidomida, el titular de la autorización de comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de la lenalidomida, y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo.
Renal impairment Lenalidomide is substantially excreted by the kidney.
24 Insuficiencia renal Lenalidomida se excreta principalmente por el riñón.
22 to reduced efficacy of drugs, including hormonal contraceptives, is not expected if lenalidomide is administered alone.
Por lo tanto, si la lenalidomida se administra sola, no se espera una inducción que conlleve una disminución de la eficacia de los fármacos, incluidos los anticonceptivos hormonales.
Warfarin Co-administration of multiple doses of 10 mg of lenalidomide had no effect on the single dose pharmacokinetics of R- and S- warfarin.
Warfarina La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de lenalidomida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética a dosis única de R-warfarina y S-warfarina.
However, it is not known whether there is an interaction during clinical use (concomitant treatment with dexamethasone).
25 Sin embargo, se desconoce si puede existir una interacción en condiciones de uso clínico (tratamiento concomitante con dexametasona).
23 4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
325 (92%) of the patients in the lenalidomide/dexamethasone group experienced at least one adverse reaction compared to 288 (82%) in the placebo/dexamethasone group.
26 325 (92%) pacientes del grupo tratado con lenalidomida/ dexametasona sufrieron por lo menos una reacción adversa, en comparación con 288 (82%) del grupo tratado con placebo/ dexametasona.
24 Blood and lymphatic system disorders Very Common:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes:
Acquired hypogammaglobulinaemia
27 Trastornos endocrinos Frecuentes:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
28 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes:
Rash* Face oedema, dry skin, pruritus*, erythema, folliculitis, skin hyperpigmentation, exanthema, increased sweating, night sweats, alopecia †
Edema facial, sequedad de piel, prurito*, eritema, foliculitis, hiperpigmentación de la piel, exantema, aumento de la sudoración, sudores nocturnos, alopecia †
Erythema nodosum, urticaria, angioedema, eczema, erythrosis, erythematous rash, pruritic rash, papular rash, hyperkeratosis, skin fissures, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubitus ulcer, pigmentation lip, prurigo, rosacea, photosensitivity reaction, seborroeic dermatitis, skin burning sensation, skin desquamation, skin discolouration † †
†
Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
Uncommon:
Insuficiencia renal, hematuria
26 Reproductive system and breast disorders Common:
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes:
General disorders and administration site conditions Very Common:
29 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes:
Uncommon:
Contusión
There is no specific experience in the management of lenalidomide overdose in multiple myeloma patients, although in dose-ranging studies some patients were exposed to up to 50 mg.
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple, aunque en ensayos de búsqueda de dosis, algunos pacientes fueron expuestos a dosis de hasta 50 mg.
Specifically, lenalidomide inhibits proliferation of certain haematopoietic tumour cells (including MM plasma tumour cells and those with deletions of chromosome 5), enhances T cell- and Natural Killer (NK) cell-mediated immunity and increases the number of NK T cells, inhibits angiogenesis by blocking the migration and adhesion of endothelial cells and the formation of microvessels, augments foetal haemoglobin production by CD34+ haematopoietic stem cells, and inhibits production of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-α and IL-6) by monocytes.
Específicamente, lenalidomida inhibe la proliferación de determinadas células hematopoyéticas tumorales (incluidas las células plasmáticas tumorales en el mieloma múltiple y las que presentan deleciones en el cromosoma 5), potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) y aumenta el número de células T/NK, inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales y de la formación de microvasos, aumenta la producción de hemoglobina fetal por las células madre hematopoyéticas CD34+, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por los monocitos.
Clinical trials The efficacy and safety of lenalidomide were evaluated in two Phase III multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group controlled studies (MM-009 and MM-010) of
El 44,6% de los 704 pacientes evaluados en los ensayos MM-009 y MM-010, así como
Out of 353 patients in the MM-009 and MM-010 studies who received lenalidomide/dexamethasone, 45.6% were aged 65 or over.
30 un 45,6% de los 353 pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona en estos mismos ensayos, tenía 65 años o más.
In both studies, patients in the lenalidomide/dexamethasone (len/dex) group took 25 mg of lenalidomide orally once daily on Days 1 to 21 and a matching placebo capsule once daily on Days 22 to 28 of each 28-day cycle.
En ambos ensayos, los pacientes del grupo tratado con lenalidomida/dexametasona (len/dex) tomaron 25 mg de lenalidomida por vía oral, una vez al día, en los días 1 al 21, y una cápsula de placebo con la misma apariencia una vez al día, en los días 22 al 28 de cada ciclo de 28 días.
Patients in the placebo/dexamethasone (placebo/dex) group took 1 placebo capsule on Days 1 to 28 of each 28-day cycle.
Los pacientes del grupo tratado con placebo/dexametasona (placebo/dex) tomaron 1 cápsula de placebo en los días 1 al 28 de cada ciclo de 28 días.
In total, 353 patients were evaluated in the MM-009 study; 177 in the lenalidomide/dexamethasone group and 176 in the placebo/dexamethasone group and, in total, 351 patients were evaluated in the MM-010 study; 176 in the lenalidomide/dexamethasone group and 175 in the placebo/dexamethasone group.
En el estudio MM-010 se evaluaron en total 351 pacientes; 176 en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, y 175 en el tratado con placebo/dexametasona.
Both patient populations presented a median age of 63 years, with a comparable male to female ratio.
En ambas poblaciones de pacientes la edad media era de 63 años y el índice hombre/mujer comparable.
Pre-planned interim analyses of both studies showed that lenalidomide/dexamethasone was statistically significantly superior (p < 0.00001) to dexamethasone alone for the primary efficacy endpoint, TTP.
Los análisis intermedios planificados a priori de ambos ensayos demostraron la superioridad estadísticamente significativa (p < 0,00001) del tratamiento con lenalidomida/dexametasona frente al tratamiento con placebo/dexametasona para la variable principal de eficacia del ensayo, el TaP.
Complete response (CR) and overall response (OR) rates in the lenalidomide/dexamethasone arm were also significantly higher than the dexamethasone/placebo arm in both studies.
Las tasas de remisión completa (RC) y de respuesta global (RG) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona también fueron significativamente más altas que en el grupo tratado con placebo/dexametasona en ambos ensayos.
Results of these analyses subsequently led to an unblinding in both studies, in order to allow patients in the placebo/dexamethasone group to receive treatment with the lenalidomide/dexamethasone combination.
Los resultados de estos análisis preliminares llevaron posteriormente a romper el ciego en ambos ensayos, a fin de permitir que los pacientes del grupo placebo/dexametasona recibieran el tratamiento con la combinación lenalidomida/dexametasona.
41.1, 60.1) in patients treated with lenalidomide/dexamethasone (n = 353) versus 20.1 weeks (95% CI:
41,1-60,1) en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona (n=353), en comparación con 20,1 semanas (IC 95%:
19.9, 20.7) in patients treated with placebo/dexamethasone (n = 351).
19,9-20,7) en los pacientes tratados con placebo/dexametasona (n=351).
36.9, 58.4) in patients treated with lenalidomide/dexamethasone versus 20.1 weeks (95% CI:
36,9-58,4) en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 20,1 semanas (IC 95%:
18.1, 20.3) in patients treated with placebo/dexamethasone.
18,1-20,3) en los pacientes tratados con placebo/dexametasona.
Complete response (CR), partial response (PR) and overall response (OR) rates in the lenalidomide/dexamethasone arm were significantly higher than in the dexamethasone/placebo arm in both studies.
En ambos ensayos, las tasas de remisión completa (RC), remisión parcial (RP), y respuesta global (RG) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona fueron significativamente más altas que en el grupo tratado con dexametasona/placebo.
The overall survival (OS) in the pooled studies at one year after the start of treatment was 82% in patients treated with lenalidomide/dexamethasone versus 75% in patients treated with placebo/dexamethasone, with a median follow-up duration of 98.0 weeks (min:
En el análisis agrupado de los ensayos, la supervivencia global (SG) al año de iniciar el tratamiento, fue del 82% en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con el 75% en los pacientes tratados con placebo/dexametasona, con una mediana de la duración del seguimiento de 98,0 semanas (mín:
Despite the fact that 170 out of the 351 patients randomised to placebo/dexamethasone received treatment with lenalidomide/dexamethasone after the studies were unblinded, the pooled analysis of OS demonstrated a statistically significant survival advantage for lenalidomide/dexamethasone relative to placebo/dexamethasone (hazard ratio = 0.75, 95% CI = [0.59, 0.95], p=0.015).
A pesar del hecho de que 170 de los 351 pacientes aleatorizados para el tratamiento con placebo/dexametasona fueron tratados con lenalidomida/dexametasona después de la apertura de los ensayos, el análisis agrupado de la supervivencia global demostró una ventaja de supervivencia estadísticamente significativa en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona en relación con el grupo tratado con placebo/dexametasona (razón de riesgo [hazard ratio] = 0,75; IC 95% = [0,59-0,95],
28 Table 1:
Tabla 1:
Endpoint
Variable principal
len/dex
len/dex (n=353)
placebo/dex
placebo/dex (n=351)
Hazard ratio/odds ratioa,
hazard ratio/odds ratioa, IC 95%, p-valor
Hazard ratio is for TTP, PFS and OS, odds ratio is for response rates.
La razón de riesgo (hazard ratio) se refiere a TaP, SLP y SG; la razón de probabilidades (odds ratio) a la tasa de respuesta/remisión.
One-tailed log rank test c:
Prueba de rangos logarítmicos (log rank) unilateral c:
Metabolism and excretion In vitro studies indicate that lenalidomide has no inhibitory effect on CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A.
Metabolismo y excreción Los estudios in vitro indican que lenalidomida no tiene ningún efecto inhibitorio sobre el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A.
The half-life of elimination has been observed to increase with dose, from approximately 3 hours at 5 mg up to approximately 9 hours at doses of 400 mg (the higher dose is believed to provide a better estimate of t½).
Se ha observado que la semivida de eliminación aumenta con la dosis, desde aproximadamente 3 horas con 5 mg, hasta 32 aproximadamente 9 horas con dosis de 400 mg (se cree que la dosis más alta proporciona una mejor estimación de la semivida o t½).
Pharmacokinetics analyses in patients with impaired renal function indicate that as renal function decreases (< 50 ml/min), the total drug clearance decreases proportionally resulting in an increase in AUC.
Los análisis farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia renal indican que, a medida que la función renal disminuye (< 50 ml/min), el aclaramiento total del fármaco disminuye proporcionalmente, resultando en un aumento del AUC.
The half-life of lenalidomide increased from approximately 3.5 hours in subjects with creatinine clearance > 50 ml/min to more than 9 hours in subjects with reduced renal function < 50 ml/min.
La semivida de lenalidomida aumentó desde aproximadamente 3,5 horas en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 50 ml/min a más de 9 horas en los pacientes con disminución de la función renal < 50 ml/min.
29 following single and multiple doses in multiple myeloma patients.
En los pacientes con mieloma múltiple, los valores de Cmax y AUC aumentan proporcionalmente con la dosis después de administrar dosis únicas y múltiples.
Exposure in multiple myeloma patients is slightly higher based on Cmax and AUC values as compared to healthy male volunteers since the clearance/bioavailable fraction of a drug (CL/F) in multiple myeloma patients is lower (approximately 200 ml/min compared to 300 ml/min) than it is in healthy volunteers.
La exposición en los pacientes con mieloma múltiple es ligeramente más alta, como muestran los valores de Cmax y AUC, en comparación con los voluntarios varones sanos, puesto que la relación aclaramiento/biodisponibilidad de un fármaco (CL/F) en los pacientes con mieloma múltiple es menor (aproximadamente 200 ml/min) que la de voluntarios sanos (300 ml/min).
An embryofoetal development study has been conducted in monkeys administered lenalidomide at doses up to 4 mg/kg/day.
Se ha realizado un estudio de desarrollo embriofetal en monas a las que se administró lenalidomida a dosis de hasta 4 mg/kg al día.
Lenalidomide has a potential for acute toxicity; minimum lethal doses after oral administration were > 2000 mg/kg/day in rodents.
Lenalidomida puede causar toxicidad aguda; en roedores las dosis letales mínimas por vía oral fueron > 2000 mg/kg/día.
Repeated oral administration of 75, 150 and 300 mg/kg/day to rats for up to 26 weeks produced a reversible treatment-related increase in kidney pelvis mineralisation in all 3 doses, most notably in females.
La administración oral repetida de 75, 150 y 300 mg/kg/día a ratas durante 26 semanas produjo un aumento, reversible y relacionado con el tratamiento, en la mineralización de la pelvis renal para las tres dosis, sobre todo en las hembras.
The no observed adverse effect level (NOAEL) was considered to be less than 75 mg/kg/day, and is approximately 25-fold greater than the human daily exposure based on AUC exposure.
La concentración máxima a la que no se observan efectos adversos (NOAEL, no observed adverse effect level) se consideró inferior a 75 mg/kg/día, lo que corresponde aproximadamente a 25 veces la exposición diaria en humanos, según el valor de exposición del AUC.
Repeated oral administration of 4 and 6 mg/kg/day to monkeys for up to 20 weeks produced mortality and significant toxicity (marked weight loss, reduced red and white blood cell and platelet counts, multiple organ haemorrhage, gastrointestinal tract inflammation, lymphoid, and bone marrow atrophy).
La administración oral repetida de 4 y 6 mg/kg/día a monos durante 20 semanas resultó en mortalidad y toxicidad significativa (disminución marcada del peso, disminución de los recuentos de hematíes, leucocitos y plaquetas; hemorragia en múltiples órganos, inflamación del tracto gastrointestinal, atrofia linfoide y de la médula ósea).
Repeated oral administration of 1 and 2 mg/kg/day to monkeys for up to 1 year produced reversible changes in bone marrow cellularity, a slight decrease in myeloid:erythroid cell ratio and thymic atrophy.
La administración oral repetida de 1 y 2 mg/kg/día a monos durante un año produjo cambios reversibles en la celularidad de la médula ósea, una ligera disminución de la relación de células mieloides:eritroides y atrofia del timo.
Mild suppression of white blood cell count was observed at 1 mg/kg/day corresponding to approximately the same human dose based on AUC comparisons.
Se observó una supresión leve del recuento leucocitario con 1 mg/kg/día, que corresponde aproximadamente a la misma dosis en humanos, basándose en comparaciones del AUC.
In these studies, rabbits were administered 3, 10 and 20 mg/kg/day orally.An absence of the intermediate lobe of the lung was observed at 10 and 20 mg/kg/day with dose dependence and displaced kidneys were observed at 20 mg/kg/day.
Aunque se observaron a niveles tóxicos para la
Although it was observed at maternotoxic levels they may be attributable to a direct effect.
33 madre, podrían atribuirse a un efecto directo sobre el feto.
Soft tissue and skeletal variations in the foetuses were also observed at 10 and 20 mg/kg/day..
Se observaron también alteraciones en las partes blandas y en el esqueleto de los fetos con 10 y 20 mg/kg/día.
Gelatin Titanium dioxide (E171) Indigo carmine (E132) Yellow iron oxide (E172)
Gelatina Dióxido de titanio (E171) Carmín índigo (E132) Óxido de hierro amarillo (E172)
Shellac Propylene glycol
Tinta de impresión:
Black iron oxide (E172) Potassium hydroxide
Goma laca (Shellac) Propilenglicol Óxido de hierro negro (E172) Hidróxido de potasio
Revlimid 15 mg hard capsules
Revlimid 15 mg cápsulas duras
Each capsule contains 15 mg of lenalidomide.
Cada cápsula contiene 15 mg de lenalidomida.
Each capsule contains 289 mg of anhydrous lactose.
Cada cápsula contiene 289 mg de lactosa anhidra.
Pale blue/white capsules marked “REV 15 mg”.
Cápsulas azul claro/blanco, marcadas con “REV 15 mg”.
Lenalidomide treatment must not be started if the Absolute Neutrophil Counts (ANC) < 1.0 x 109/l, and/or platelet counts < 75 x 109/l or, dependent on bone marrow infiltration by plasma cells, platelet counts < 30 x 109/l.
El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 1,0 x 109/l y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l o si este último, debido a la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, es < 30 x 109/l.
Recommended dose adjustments during treatment and restart of treatment Dose adjustments, as summarised below, are recommended to manage grade 3 or 4 neutropenia or thrombocytopenia, or other grade 3 or 4 toxicity judged to be related to lenalidomide.
36 Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y el reinicio del tratamiento Los ajustes de dosis, que se recogen a continuación, son los recomendados para controlar la neutropenia o trombocitopenia de grado 3 ó 4, u otra toxicidad de grado 3 ó 4 que se considere relacionada con lenalidomida.
32 • Dose reduction steps
• Etapas de reducción de la dosis
Thrombocytopenia
Con cada disminución posterior a < 30 x 109/l
When platelets First fall to < 30 x 109/l Return to ≥ 30 x 109/l For each subsequent drop below 30 x 109/l Return to ≥ 30 x 109/l
Vuelven a ≥ 30 x 109/l
When neutrophils First fall to < 0.5 x 109/l Return to ≥ 0.5 x 109/l when neutropenia is the only observed toxicity Return to ≥ 0.5 x 109/l when dose-dependent haematological toxicities other than neutropenia are observed
Vuelven a ≥ 0,5 x 109/l y la neutropenia es la única toxicidad observada Vuelven a ≥ 0,5 x 109/l y se observan otras toxicidades hematológicas dependientes de la dosis distintas a neutropenia
For each subsequent drop below < 0.5 x 109/l Return to ≥ 0.5 x 109/l
Con cada disminución posterior a < 0,5 x 109/l
Elderly patients The effects of age on the pharmacokinetics of lenalidomide have not been studied.
37 Pacientes de edad avanzada No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida.
The percentage of patients aged 65 or over was not significantly different between the lenalidomide/dexamethasone and placebo/dexamethasone groups.
El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos lenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona.
33 No dose adjustments are required for patients with mild renal impairment.
En pacientes con insuficiencia renal leve no es necesario realizar ajustes de la dosis.
Renal Function (CLcr) Moderate renal impairment (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Función renal (CLcr) Insuficiencia renal moderada (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Severe renal impairment (CLcr < 30 ml/min, not requiring dialysis)
Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, no requiere diálisis)
End Stage Renal Disease (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, requiring dialysis)
Insuficiencia renal terminal (CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis)
Criteria for women of non-childbearing potential A female patient or a female partner of a male patient is considered to have childbearing potential unless she meets at least one of the following criteria: • Age ≥ 50 years and naturally amenorrhoeic for ≥ 1 year* • Premature ovarian failure confirmed by a specialist gynaecologist • Previous bilateral salpingo-oophorectomy, or hysterectomy • XY genotype, Turner syndrome, uterine agenesis. *Amenorrhoea following cancer therapy does not rule out childbearing potential.
38 Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón tiene capacidad de gestación a menos que cumpla por lo menos uno de los siguientes criterios: • Edad ≥ 50 años y con amenorrea natural durante ≥ 1 año*. • Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. • Salpingo-ooforectomía bilateral o histerectomía previas. • Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina. *La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad de gestación.
34 • She should be capable of complying with effective contraceptive measures • She is informed and understands the potential consequences of pregnancy and the need to rapidly consult if there is a risk of pregnancy • She understands the need to commence the treatment as soon as lenalidomide is dispensed following a negative pregnancy test • She understands the need and accepts to undergo pregnancy testing every 4 weeks except in case of confirmed tubal sterilisation • She acknowledges that she understands the hazards and necessary precautions associated with the use of lenalidomide.
Asesoramiento En mujeres con capacidad de gestación, lenalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación: • Comprende el riesgo teratógeno esperado para el feto. • Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y cuatro semanas después de finalizarlo. • Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz. • Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces. • Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo. • Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispense lenalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo. • Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada cuatro semanas, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. • Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de lenalidomida.
If not est ablished on effective contraception, the patient must be referred to an appropriately trained health care professional for contraceptive advice in order that contraception can be initiated.
Si la paciente no utiliza un método anticonceptivo eficaz, debe ser derivada a un profesional sanitario debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos.
The following can be considered to be examples of suitable methods of contraception: • Implant • Levonorgestrel-releasing intrauterine system (IUS) • Medroxyprogesterone acetate depot • Tubal sterilisation • Sexual intercourse with a vasectomised male partner only; vasectomy must be confirmed by two negative semen analyses • Ovulation inhibitory progesterone-only pills (i.e., desogestrel)
Los siguientes métodos pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados: • Implante • Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel • Sistemas “depot” de liberación de acetato de medroxiprogesterona
This
Pruebas de embarazo En las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a continuación.
35 requirement includes women of childbearing potential who practice absolute and continuous abstinence.
Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican una abstinencia sexual absoluta y continua.
Educational materials In order to assist patients in avoiding foetal exposure to lenalidomide, the Marketing Authorisation Holder will provide educational material to health care professionals to reinforce the warnings about the expected teratogenicity of lenalidomide, to provide advice on contraception before therapy is started, and to provide guidance on the need for pregnancy testing.
40 Material educativo Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a lenalidomida, el titular de la autorización de comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de la lenalidomida, y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo.
A haemoglobin concentration above 13 g/dl should lead to discontinuation of erythropoietic agents.
Se debe interrumpir el tratamiento con agentes eritropoyéticos cuando se alcance una concentración de hemoglobina por encima de 13 g/dl.
Neutropenia and thrombocytopenia The combination of lenalidomide with dexamethasone in multiple myeloma patients is associated with a higher incidence of grade 4 neutropenia (5.1% in lenalidomide/dexamethasone-treated patients
Neutropenia y trombocitopenia La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 (5,1% de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6% de los tratados con placebo/dexametasona; ver sección 4.8).
Grade 4 febrile neutropenia episodes were observed infrequently (0.6% in lenalidomide/dexamethasone-treated patients compared to 0.0% in placebo/dexamethasone treated patients; see section 4.8).
En los pacientes tratados con lenalidomida y dexametasona se observaron episodios poco frecuentes de neutropenia febril de grado 4 (0,6% de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0% de los tratados con placebo/dexametasona; ver sección 4.8).
The combination of lenalidomide with dexamethasone in multiple myeloma patients is associated with a higher incidence of grade 3 and grade 4 thrombocytopenia (9.9% and 1.4%, respectively, in lenalidomide/dexamethasone-treated patients compared to 2.3% and 0.0% in placebo/dexamethasone-treated patients; see section 4.8).
La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una incidencia mayor de trombocitopenia de grado 3 y 4 (9,9% y 1,4%, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3% y 0,0% en los tratados con placebo/dexametasona; ver sección 4.8).
Renal impairment Lenalidomide is substantially excreted by the kidney.
41 Insuficiencia renal Lenalidomida se excreta principalmente por el riñón.
Therefore, induction leading
En un estudio in vitro con hepatocitos humanos, la lenalidomida, a diversas concentraciones examinadas, no indujo al CYP1A2, al CYP2B6, al CYP2C9, al CYP2C19 ni al CYP3A4/5.
37 to reduced efficacy of drugs, including hormonal contraceptives, is not expected if lenalidomide is administered alone.
Por lo tanto, si la lenalidomida se administra sola, no se espera una inducción que conlleve una disminución de la eficacia de los fármacos, incluidos los anticonceptivos hormonales.
However, it is not known whether there is an interaction during clinical use (concomitant treatment with dexamethasone).
42 Sin embargo, se desconoce si puede existir una interacción en condiciones de uso clínico (tratamiento concomitante con dexametasona).
Digoxin Concomitant administration with lenalidomide 10 mg/day increased the plasma exposure of digoxin (0.5 mg, single dose) by 14% with a 90% CI (confidence interval) [0.52%-28.2%].
Digoxina La administración concomitante de 10 mg/día de lenalidomida incrementó la exposición plasmática de digoxina (0,5 mg, dosis única) en un 14%, con un IC (intervalo de confianza) del 90% [0,52%-28,2%].
38 4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
In two Phase III placebo-controlled studies, 353 patients with multiple myeloma were exposed to the lenalidomide/dexamethasone combination and 351 to the placebo/dexamethasone combination.
En dos ensayos clínicos fase III, controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona, y 351 con la combinación de placebo/dexametasona.
The median duration of exposure to study treatment was significantly longer (44.0 weeks) in the lenalidomide/dexamethasone group as compared to placebo/dexamethasone (23.1 weeks).
La mediana de la duración del tratamiento objeto de estudio fue significativamente mayor (44,0 semanas) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en comparación con placebo/dexametasona (23,1 semanas).
The difference was accounted for by a lower rate of discontinuation from study treatment due to lower progression of disease in patients exposed to lenalidomide/dexamethasone (39.7%) than in placebo/dexamethasone patients (70.4%).
La diferencia se atribuyó a la tasa inferior de interrupción del tratamiento en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona (39,7%), debido a una menor progresión de la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con placebo/dexametasona (70,4%).
325 (92%) of the patients in the lenalidomide/dexamethasone group experienced at least one adverse reaction compared to 288 (82%) in the placebo/dexamethasone group.
43 325 (92%) pacientes del grupo tratado con lenalidomida/dexametasona sufrieron por lo menos una reacción adversa, en comparación con 288 (82%) del grupo tratado con placebo/dexametasona.
The most frequently observed adverse reactions which occurred significantly more frequently in the lenalidomide/dexamethasone group compared to the placebo/dexamethasone group were neutropenia (39.4%), fatigue (27.2%), asthenia (17.6%), constipation (23.5%), muscle cramp (20.1%), thrombocytopenia (18.4%), anaemia (17.0%), diarrhoea (14.2%) and rash (10.2%).
Las reacciones adversas observadas con mayor frecu encia y que se produjeron con una frecuencia significativamente mayor en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en comparación con el grupo tratado con placebo/dexametasona, fueron neutropenia (39,4%), fatiga (27,2%), astenia (17,6%), estreñimiento (23,5%), calambres musculares (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia (17,0%), diarrea (14,2%) y erupción cutánea (10,2%).
The adverse reactions observed in patients treated with lenalidomide/dexamethasone are listed below by system organ class and frequency.
Las reacciones adversas ob servadas en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación por órganos y frecu encia.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000 including isolated reports).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas).
Only those adverse reactions marked with * occurred significantly more frequently in the lenalidomide/dexamethasone arm compared to the placebo/dexamethasone arm.
Sólo aquellas reacciones adversas marcadas con * se produjeron con una frecuencia significativamente superior en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en comparación con el grupo tratado con placebo/dexametasona.
39 Blood and lymphatic system disorders Very Common:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes:
Uncommon:
Neutropenia febril, pancitopenia, leucopenia*, linfopenia*
Acquired hypogammaglobulinaemia
44 Trastornos endocrinos Frecuentes:
Uncommon:
Visión borrosa, cataratas, disminución de la agudeza visual, aumento del lagrimeo
Blurred vision, cataract, reduced visual acuity, lacrimation increased Blindness, retinal arteriosclerosis, retinal vein thrombosis, keratitis, visual disturbance, eyelid oedema, conjunctivitis, eye pruritus, eye redness, eye irritation, dry eye
Ceguera, aterosclerosis retiniana, trombosis de la vena retiniana, queratitis, trastornos de la visión, edema palpebral, conjuntivitis, prurito ocular, enrojecimiento ocular, irritación ocular, sequedad ocular
Ear and labyrinth disorders Common:
Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes:
Uncommon:
Vértigo
Uncommon:
Fibrilación auricular, palpitaciones
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
45 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes:
Abnormal liver function tests, increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood bilirubin
Pruebas anormales de la función hepática, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT/GPT), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST/GOT), aumento de la bilirrubina en la sangre
41 Reproductive system and breast disorders Common:
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes:
General disorders and administration site conditions Very Common:
46 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes:
Out of 353 patients in the MM-009 and MM-010 studies who received lenalidomide/dexamethasone, 45.6% were aged 65 or over.
47 un 45,6% de los 353 pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona en estos mismos ensayos, tenía 65 años o más.
36.9, 58.4) in patients treated with lenalidomide/dexamethasone versus 2 0.1 weeks (95% CI:
36,9-58,4) en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 20,1 semanas (IC 95%:
43 Table 1:
Tabla 1:
Lenalidomide has an asymmetric carbon atom and can therefore exist as the optically active forms S(-) and R(+).
Lenalidomida tiene un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, puede existir como formas ópticamente activas S(-) y R(+).
The half-life of elimination has been observed to increase with dose, from approximately 3 hours at 5 mg up to approximately 9 hours at doses of 400 mg (the higher dose is believed to provide a better estimate of t½).
Se ha observado que la semivida de eliminación aumenta con la dosis, desde aproximadamente 3 horas con 5 mg, hasta 49 aproximadamente 9 horas con dosis de 400 mg (se cree que la dosis más alta proporciona una mejor estimación de la semivida o t½).
44 following single and multiple doses in multiple myeloma patients.
En los pacientes con mieloma múltiple, los valores de Cmax y AUC aumentan proporcionalmente con la dosis después de administrar dosis únicas y múltiples.
In these studies, rabbits were administered 3, 10 and 20 mg/kg/day orally.
En estos estudios se administraron a los conejos 3, 10 y 20 mg/kg al día por vía oral.
An absence of the intermediate lobe of the lung was observed at 10 and 20 mg/kg/day with dose dependence and displaced kidneys were observed at 20 mg/kg/day.
Con dosis de 10 y 20 mg/kg/día se observaron, de forma dosis-dependiente, casos de ausencia del lóbulo medio del pulmón y de desplazamiento de los riñones con 20 mg/kg/día.
Although it was observed at maternotoxic levels they may be attributable to a direct effect.
50 madre, podrían atribuirse a un efecto directo sobre el feto.
Soft tissue and skeletal variations in the foetuses were also observed at 10 and 20 mg/kg/day.
Se observaron también alteraciones en las partes blandas y en el esqueleto de los fetos con 10 y 20 mg/kg/día.
Capsule contents:
< Revlimid cápsulas duras de 15 mg >
Gelatin Titanium dioxide (E171) Indigo carmine (E132)
Gelatina Dióxido de titanio (E171) Carmín índigo (E132)
45 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilidades
Revlimid 25 mg hard capsules
Revlimid 25 mg cápsulas duras
Each capsule contains 25 mg of lenalidomide.
Cada cápsula contiene 25 mg de lenalidomida.
Each capsule contains 200 mg of anhydrous lactose.
Cada cápsula contiene 200 mg de lactosa anhidra.
White capsules marked “REV 25 mg”.
Cápsulas blancas, marcadas con “REV 25 mg”.
Recommended dose adjustments during treatment and restart of treatment Dose adjustments, as summarised below, are recommended to manage grade 3 or 4 neutropenia or thrombocytopenia, or other grade 3 or 4 toxicity judged to be related to lenalidomide.
53 Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y el reinicio del tratamiento Los ajustes de dosis, que se recogen a continuación, son los recomendados para controlar la neutropenia o trombocitopenia de grado 3 ó 4, u otra toxicidad de grado 3 ó 4 que se considere relacionada con lenalidomida.
47 • Dose reduction steps
• Etapas de reducción de la dosis
Elderly patients The effects of age on the pharmacokinetics of lenalidomide have not been studied.
54 Pacientes de edad avanzada No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida.
48 No dose adjustments are required for patients with mild renal impairment.
En pacientes con insuficiencia renal leve no es necesario realizar ajustes de la dosis.
15 mg every other day **
15 mg en días alternos**
Criteria for women of non-childbearing potential A female patient or a female partner of a male patient is considered to have childbearing potential unless she meets at least one of the following criteria: • Age ≥ 50 years and naturally amenorrhoeic for ≥ 1 year* • Premature ovarian failure confirmed by a specialist gynaecologist • Previous bilateral salpingo-oophorectomy, or hysterectomy • XY genotype, Turner syndrome, uterine agenesis. *Amenorrhoea following cancer therapy does not rule out childbearing potential.
55 Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón tiene capacidad de gestación a menos que cumpla por lo menos uno de los siguientes criterios: • Edad ≥ 50 años y con amenorrea natural durante ≥ 1 año*. • Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. • Salpingo-ooforectomía bilateral o histerectomía previas. • Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina. *La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad de gestación.
49 • She should be capable of complying with effective contraceptive measures • She is informed and understands the potential consequences of pregnancy and the need to rapidly consult if there is a risk of pregnancy • She understands the need to commence the treatment as soon as lenalidomide is dispensed following a negative pregnancy test • She understands the need and accepts to undergo pregnancy testing every 4 weeks except in case of confirmed tubal sterilisation • She acknowledges that she understands the hazards and necessary precautions associated with the use of lenalidomide.
Asesoramiento En mujeres con capacidad de gestación, lenalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación: • Comprende el riesgo teratógeno esperado para el feto. • Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y cuatro semanas después de finalizarlo. • Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz. • Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces. • Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo. • Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispense lenalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo. • Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada cuatro semanas, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. • Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de lenalidomida.
50 requirement includes women of childbearing potential who practice absolute and continuous abstinence.
Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican una abstinencia sexual absoluta y continua.
Educational materials In order to assist patients in avoiding foetal exposure to lenalidomide, the Marketing Authorisation Holder will provide educational material to health care professionals to reinforce the warnings about the expected teratogenicity of lenalidomide, to provide advice on contraception before therapy is started, and to provide guidance on the need for pregnancy testing.
57 Material educativo Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a lenalidomida, el titular de la autorización de comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de la lenalidomida, y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo.
Renal impairment Lenalidomide is substantially excreted by the kidney.
58 Insuficiencia renal Lenalidomida se excreta principalmente por el riñón.
52 to reduced efficacy of drugs, including hormonal contraceptives, is not expected if lenalidomide is administered alone.
Por lo tanto, si la lenalidomida se administra sola, no se espera una inducción que conlleve una disminución de la eficacia de los fármacos, incluidos los anticonceptivos hormonales.
However, it is not known whether there is an interaction during clinical use (concomitant treatment with dexamethasone).
59 Sin embargo, se desconoce si puede existir una interacción en condiciones de uso clínico (tratamiento concomitante con dexametasona).
53 4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
325 (92%) of the patients in the lenalidomide/dexamethasone group experienced at least one adverse reaction compared to 288 (82%) in the placebo/dexamethasone group.
60 325 (92%) pacientes del grupo tratado con lenalidomida/dexametasona sufrieron por lo menos una reacción adversa, en comparación con 288 (82%) del grupo tratado con placebo/dexametasona.
54 Blood and lymphatic system disorders Very Common:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes:
Acquired hypogammaglobulinaemia
61 Trastornos endocrinos Frecuentes:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
62 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes:
56 Reproductive system and breast disorders Common:
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes:
General disorders and administration site conditions Very Common:
63 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes:
Out of 353 patients in the MM-009 and MM-010 studies who received lenalidomide/dexamethasone, 45.6% were aged 65 or over.
64 un 45,6% de los 353 pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona en estos mismos ensayos, tenía 65 años o más.
58 Table 1:
Tabla 1:
1-ye ar Overall Survival rate
Supervivencia global a 1 año