qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
With prolonged treatment in clinical trials with a limited number of patients for up to 2 years for adults, and up to 12 months for paediatric patients 6 to 14 years of age, the safety profile did not change.
En ensayos clínicos que incluyeron un número limitado de pacientes se evaluó el perfil de seguridad con tratamientos prolongados, de hasta 2 años de duración en adultos y hasta 12 meses en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, y no se observaron cambios.
Cumulatively, 502 paediatric patients 2 to 5 years of age were treated with montelukast for at least 3 months, 338 for 6 months or longer, and 534 patients for 12 months or longer.
Acumulativamente, 502 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad fueron tratados con montelukast durante al menos 3 meses, 338 durante 6 meses o más, y 534 pacientes durante 12 meses o más.
With prolonged treatment, the safety profile did not change in these patients either.
Con el tratamiento prolongado el perfil de seguridad tampoco cambió en estos pacientes.
The safety profile in paediatric patients 6 months to 2 years of age did not change with treatment up to 3 months.
21 El perfil de seguridad en pacientes pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad no cambió para tratamientos de hasta 3 meses de duración.
The following adverse reactions have been reported in post-marketing use:
Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas tras la comercialización:
Blood and lymphatic system disorders: increased bleeding tendency.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: mayor posibilidad de hemorragia.
21 Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylaxis, hepatic eosinophilic infiltration.
Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, infiltración eosinofílica hepática.
Psychiatric disorders: dream abnormalities including nightmares, hallucinations, insomnia, psychomotor hyperactivity (including irritability, restlessness, agitation including aggressive behaviour, and tremor), depression, suicidal thinking and behaviour (suicidality) in very rare cases.
Trastornos psiquiátricos: anomalías del sueño incluyendo pesadillas, alucinaciones, insomnio, hiperactividad psicomotora (que incluye irritabilidad, inquietud, excitación incluyendo comportamiento agresivo y temblor), depresión, pensamiento y comportamiento suicida (ideas de suicidio) en casos muy raros.
Nervous system disorders: dizziness drowsiness, paraesthesia/ hypoesthesia, seizure.
Trastornos del sistema nervioso: mareo, somnolencia, parestesia/ hipoestesia, convulsiones.
Cardiac disorders: palpitations.
Trastornos cardiacos: palpitaciones.
Gastrointestinal disorders: diarrhoea, dry mouth, dyspepsia, nausea, vomiting.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, sequedad de boca, dispepsia, náuseas, vómitos.
Hepatobiliary disorders: elevated levels of serum transaminases (ALT, AST), cholestatic hepatitis.
Trastornos hepatobiliares: niveles elevados de transaminasas séricas (ALT, AST), hepatitis colestática.
Skin and subcutaneous tissue disorders: angiooedema, bruising, urticaria, pruritus, rash, erythema nodosum.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, hematoma, urticaria, prurito, erupción cutánea, eritema nodoso.
Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, myalgia including muscle cramps.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares.
General disorders and administration site conditions: asthenia/ fatigue, malaise, oedema.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia/ fatiga, malestar general, edema.
Very rare cases of Churg-Strauss Syndrome (CSS) have been reported during montelukast treatment in asthmatic patients (see section 4.4).
Se han notificado casos muy raros del síndrome de Churg-Strauss (SCS) durante el tratamiento con montelukast en pacientes asmáticos (ver sección 4.4).
No specific information is available on the treatment of overdose with montelukast.
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de montelukast.
In chronic asthma studies, montelukast has been administered at doses up to 200 mg/ day to adult patients for 22 weeks and in short term studies, up to 900 mg/ day to patients for approximately one week without clinically important adverse experiences.
En ensayos en asma crónico, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/ día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en ensayos a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/ día a pacientes durante aproximadamente una semana, sin que se detectaran reacciones adversas clínicamente relevantes.
There have been reports of acute overdose in post-marketing experience and clinical studies with montelukast.
Se han notificado casos de sobredosis aguda durante la experiencia post-comercialización y en ensayos clínicos con montelukast.
These include reports in adults and children with a dose as high as 1000 mg (approximately 61 mg/ kg in a 42 month old child).
Estos incluyen notificaciones en adultos y niños con una dosis tan alta como 1.000 mg (aproximadamente 61 mg/ kg en un niño de 42 semanas de edad).
The clinical and laboratory findings observed were consistent with the safety profile in adults and paediatric patients.
Los hallazgos de laboratorio y clínicos observados fueron consistentes con el perfil de seguridad observado en adultos y pacientes pediátricos.
There were no adverse experiences in the majority of overdose reports.
En la mayoría de los casos de sobredosis no se produjeron reacciones adversas.
The most frequently occurring adverse experiences were consistent with the safety profile of montelukast and included abdominal pain, somnolence, thirst, headache, vomiting, and psychomotor hyperactivity.
Las reacciones adversas que se producen con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.
It is not known whether montelukast is dialyzable by peritoneal- or hemo-dialysis.
Se desconoce si montelukast se puede eliminar mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.
Leukotriene receptor antagonist ATC-code:
Antagonista de receptor de leucotrienos Código ATC:
The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils.
Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos.
These important pro-asthmatic mediators bind to cysteinyl leukotriene receptors (CysLT) found in the human airway and cause airway actions, including bronchoconstriction, mucous secretion, vascular permeability, and eosinophil recruitment.
Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT) que se encuentran en las vías respiratorias humanas y producen diversos efectos sobre ellas, incluidos broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos.
Montelukast is an orally active compound which binds with high affinity and selectivity to the CysLT1 receptor.
22 Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad al receptor CysLT1.
In clinical studies, montelukast inhibits bronchoconstriction due to inhaled LTD4 at doses as low as 5 mg.
En ensayos clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción inducida por LTD4 inhalado a dosis tan bajas como 5 mg.
Bronchodilation was observed within 2 hours of oral administration.
Se observó broncodilatación dentro de las 2 horas siguientes a la administración oral.
The bronchodilation effect caused by a β -agonist was additive to that caused by montelukast.
El efecto de broncodilatación causado por un β -agonista fue aditivo al producido por montelukast.
Treatment with montelukast inhibited both early- and late-phase bronchoconstriction due to antigen challenge.
El tratamiento con montelukast inhibió la broncoconstricción de la fase temprana y la tardía debido al contacto con antígenos.
Montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils in adult and paediatric patients.
Montelukast, en comparación con placebo, redujo los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos.
In a separate study, treatment with montelukast significantly decreased eosinophils in the airways (as measured in sputum).
En un ensayo distinto, el tratamiento con montelukast redujo significativamente los eosinófilos en las vías aéreas (determinados en el esputo).
In adult and paediatric patients 2 to 14 years of age, montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils while improving clinical asthma control.
En pacientes pediátricos de entre 2 y 14 años de edad y adultos, montelukast, comparado con placebo, redujo los eosinófilos en la sangre periférica, al tiempo que mejoraba el control clínico del asma.
22 In studies in adults, montelukast, 10 mg once daily, compared with placebo, demonstrated significant improvements in morning FEV1 (10.4% vs 2.7% change from baseline), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24.5 L/ min vs 3.3 L/ min change from baseline), and significant decrease in total β -agonist use (-26.1% vs -4.6% change from baseline).
En ensayos en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación con placebo se observaron mejoras significativas del FEV1 a primera hora de la mañana (cambios respecto a los valores basales del 10,4 y del 2,7%, respectivamente) y del flujo espiratorio máximo (PEFR) matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 y 3,3 l/ min, respectivamente), así como una reducción significativa del uso total de β -agonistas (cambios respecto a los valores basales de -26,1 y -4,6%, respectivamente).
Improvement in patient-reported daytime and nighttime asthma symptoms scores was significantly better than placebo.
La mejora observada en las puntuaciones de los síntomas de asma diurnos y nocturnos notificadas por los pacientes fue significativamente superior a la observada con placebo.
Studies in adults demonstrated the ability of montelukast to add to the clinical effect of inhaled corticosteroid (% change from baseline for inhaled beclomethasone plus montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
Ensayos realizados en adultos demostraron la capacidad de montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio del FEV1 respecto a los valores basales con beclometasona inhalada más montelukast y beclometasona sola, respectivamente:
5.43% vs 1.04%; β -agonist use: -8.70% vs 2.64%).
5,43 y 1,04%; uso de β -agonistas: -8,70% frente a 2,64%).
Compared with inhaled beclomethasone (200 µg twice daily with a spacer device), montelukast demonstrated a more rapid initial response, although over the 12-week study, beclomethasone provided a greater average treatment effect (% change from baseline for montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
En comparación con la beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el ensayo de 12 semanas beclometasona proporcionó un mayor efecto promedio del tratamiento (% de cambio del FEV1 respecto a los valores basales con montelukast y beclometasona, respectivamente:
7.49% vs 13.3%; β -agonist use: -28.28% vs -43.89%).
7,49 y 13,3%; uso de β -agonistas: -28,28% y -43,89%).
However, compared with beclomethasone, a high percentage of patients treated with montelukast achieved similar clinical responses (e. g., 50% of patients treated with beclomethasone achieved an improvement in FEV1 of approximately 11% or more over baseline while approximately 42% of patients treated with montelukast achieved the same response).
Sin embargo, en comparación con beclometasona, un elevado porcentaje de pacientes tratados con montelukast obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej., el 50% de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejoría del FEV1 de alrededor del 11% o más respecto al valor basal, mientras que aproximadamente el 42% de los tratados con montelukast consiguieron la misma respuesta).
In an 8-week study in paediatric patients 6 to 14 years of age, montelukast 5 mg once daily, compared with placebo, significantly improved respiratory function (FEV1 8.71% vs 4.16% change from baseline; AM PEFR 27.9 L/ min vs 17.8 L/ min change from baseline) and decreased "as-needed" β -agonist use (-11.7% vs +8.2% change from baseline).
En un ensayo de 8 semanas en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, la administración de montelukast 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambios del 8,71 y 4,16% del FEV1 respecto a los valores basales; cambios de 27,9 y 17,8 l/ min del PEFR matinal respecto a los valores basales) y disminuyó el uso de β -agonistas“ a demanda” (cambios de -11,7% y +8,2% respecto a los valores basales).
In a 12-month study comparing the efficacy of montelukast to inhaled fluticasone on asthma control in paediatric patients 6 to 14 years of age with mild persistent asthma, montelukast was non-inferior to fluticasone in increasing the percentage of asthma rescue-free days (RFDs), the primary endpoint.
En un ensayo de 12 meses de duración en el que se comparó la eficacia de montelukast con la de fluticasona inhalada sobre el control del asma en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años con asma persistente leve, montelukast no fue inferior a fluticasona en relación con el porcentaje de días sin necesidad de medicación de rescate (DSR) para el asma, la variable principal.
Averaged over the 12-month treatment period, the percentage of asthma RFDs increased from 61.6 to 84.0 in the montelukast group and from 60.9 to 86.7 in the fluticasone group.
En promedio durante el periodo de tratamiento de 12 meses, el porcentaje de DSR para el asma aumentó de 61,6 a 84,0 en el grupo de montelukast y de 60,9 a 86,7 en el grupo de fluticasona.
The between group difference in LS mean increase in the percentage of asthma RFDs was statistically significant (- 2.8 with a 95% CI of -4.7, -0.9), but within the limit pre-defined to be clinically not inferior.
La diferencia entre grupos en el aumento de la media de mínimos cuadrados en el porcentaje de DSR para el asma fue estadísticamente significativa (de -2,8 con un IC del 95% de -4,7, -0,9), pero dentro del límite predefinido para ser clínicamente no inferior.
Both montelukast and fluticasone also improved asthma control on secondary variables assessed over the 12 month treatment period:
Tanto montelukast como fluticasona mejoraron también el control del asma en las variables secundarias evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 meses:
FEV1 increased from 1.83 L to 2.09 L in the montelukast group and from 1.85 L to 2.14 L in the fluticasone group.
El FEV1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de fluticasona.
The between-group difference in LS mean increase in FEV1 was -0.02 L with a 95% CI of -0.06, 0.02.
La diferencia entre grupos en el aumento de la media de mínimos cuadrados en el FEV1 fue de -0,02 l con un IC del 95% de -0,06, 0,02.
The mean increase from baseline in% predicted FEV1 was 0.6% in the montelukast treatment group, and 2.7% in the fluticasone treatment group.
El aumento medio desde el valor inicial en el porcentaje de FEV1 previsto fue del 0,6% en el grupo de tratamiento de montelukast y del 2,7% en el grupo de tratamiento de fluticasona.
The difference in LS means for the change from baseline in the% predicted FEV1 was significant: -2.2% with a 95% CI of -3.6, -0.7.
La diferencia en las medias de mínimos cuadrados para el cambio
The percentage of days with β -agonist use decreased from 38.0 to 15.4 in the montelukast group, and from 38.5 to 12.8 in the fluticasone group.
23 desde el valor inicial en el porcentaje de FEV1 previsto fue significativa: de -2,2% con un IC del 95% de -3,6, -0,7.
The between group difference in LS means for the percentage of days with β -agonist use was significant:
El porcentaje de días con uso de β -agonistas descendió de 38,0 a 15,4 en el grupo de montelukast y de 38,5 a 12,8 en el grupo de fluticasona.
2.7 with a 95% CI of 0.9, 4.5.
La diferencia entre grupos en las medias de mínimos cuadrados para el porcentaje de días con uso de β -agonistas fue significativa: de 2,7 con un IC del 95% de 0,9, 4,5.
The percentage of patients with an asthma attack (an asthma attack being defined as a period of worsening asthma that required treatment with oral steroids, an unscheduled visit to the doctor’ s office, an emergency room visit, or hospitalization) was 32.2 in the montelukast group and 25.6 in the fluticasone group; the odds ratio (95% CI) being significant: equal to 1.38 (1.04, 1.84).
El porcentaje de pacientes con una crisis asmática (una crisis asmática definida como un periodo de empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, una visita no programada a la consulta del médico, una visita al servicio de urgencias u hospitalización) fue de 32,2 en el grupo de montelukast y de 25,6 en el grupo de fluticasona; el odds ratio (IC del 95%) fue significativo: igual a 1,38 (1,04, 1,84).
The percentage of patients with systemic (mainly oral) corticosteroid use during the study period was 17.8% in the montelukast group and 10.5% in the fluticasone group.
El porcentaje de pacientes con uso de corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante el periodo del ensayo fue del 17,8% en el grupo de montelukast y del 10,5% en el grupo de fluticasona.
7.3% with a 95%CI of 2.9; 11.7.
La diferencia entre grupos en las medias de mínimos cuadrados fue significativa: del 7,3% con un IC del 95% de 2,9, 11,7.
In a 12-week, placebo-controlled study in paediatric patients 2 to 5 years of age, montelukast 4 mg once daily improved parameters of asthma control compared with placebo irrespective of concomitant controller therapy (inhaled/ nebulized corticosteroids or inhaled/ nebulized sodium cromoglycate).
En un ensayo controlado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad, montelukast 4 mg una vez al día mejoró los parámetros de control del asma en comparación con placebo independientemente del tratamiento control concomitante (corticosteroides nebulizados/ inhalados o cromoglicato sódico nebulizado/ inhalado).
Sixty percent of patients were not on any other controller therapy.
El 60% de los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento control.
Montelukast improved daytime symptoms (including coughing, wheezing, trouble breathing and activity limitation) and nighttime symptoms compared with placebo.
Montelukast mejoró los síntomas diurnos (incluyendo tos, jadeo, problemas respiratorios y limitación de la actividad) y los síntomas nocturnos en comparación con placebo.
Montelukast also decreased "as-needed" β -agonist use and 23 corticosteroid rescue for worsening asthma compared with placebo.
Montelukast también redujo el uso de β -agonistas “ a demanda” y de corticosteroides de rescate para el empeoramiento del asma en comparación con placebo.
Patients receiving montelukast had more days without asthma than those receiving placebo.
Los pacientes en tratamiento con montelukast tuvieron más días sin asma que aquellos que recibían placebo.
A treatment effect was achieved after the first dose.
El efecto terapéutico se alcanzó después de la primera dosis.
2.34 EE, respectively), [EE defined as ≥ 3 consecutive days with daytime symptoms requiring β -agonist use, or corticosteroids (oral or inhaled), or hospitalization for asthma].
En un ensayo de 12 meses de duración controlado con placebo en pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad con asma leve y exacerbaciones episódicas, montelukast 4 mg administrado una vez al día redujo significativamente (p≤ 0,001) la tasa anual de episodios de exacerbaciones (EE) del asma en comparación con el placebo (1,60 EE frente a 2,34 EE, respectivamente), [EE se definió como ≥ 3 días consecutivos con síntomas diurnos que requerían el uso de β -agonistas o corticosteroides (orales o inhalados) u hospitalización a causa del asma].
The percentage reduction in yearly EE rate was 31.9%, with a 95% CI of 16.9, 44.1.
La reducción del porcentaje en la tasa anual de EE fue del 31,9%, con un IC del 95% de 16,9, 44,1.
Efficacy of montelukast is supported in paediatric patients 6 months to 2 years of age by extrapolation from the demonstrated efficacy in patients 2 years of age and older with asthma, and is based on similar pharmacokinetic data, as well as the assumption that the disease course, pathophysiology and the medicinal products’ s effect are substantially similar among these populations.
La eficacia de montelukast en pacientes pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad se fundamenta en la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes con asma de 2 años de edad y mayores, y se basa en datos farmacocinéticos similares, así como en la asunción de que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y el efecto farmacológico son sustancialmente similares entre estas poblaciones.
Significant reduction of exercise-induced bronchoconstriction (EIB) was demonstrated in a 12-week study in adults (maximal fall in FEV1 22.33% for montelukast vs 32.40% for placebo; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 44.22 min vs 60.64 min).
En un ensayo en adultos de 12 semanas de duración se demostró una reducción significativa de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del FEV1, 22,33% con montelukast y 32,40% con placebo; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5% del FEV1 basal, 44,22 y 60,64 min, respectivamente).
This effect was consistent throughout the 12- week study period.
Este efecto fue constante durante la totalidad del período de estudio de 12 semanas.
Reduction in EIB was also demonstrated in a short term study in paediatric patients 6 to 14 years of age (maximal fall in FEV1 18.27% vs 26.11%; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 17.76 min vs 27.98 min).
También se demostró la reducción de la BIE en un ensayo a corto plazo en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad (descensos máximos del FEV1, 18,27 y 26,11%; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5% del FEV1 basal, 17,76 y 27,98 min).
The effect in both studies was demonstrated at the end of the once-daily dosing interval.
El efecto de ambos ensayos se demostró al final del intervalo de dosificación de una vez al día.
In aspirin-sensitive asthmatic patients receiving concomitant inhaled and/ or oral corticosteroids, treatment with montelukast, compared with placebo, resulted in significant improvement in asthma control (FEV1 8.55% vs -1.74% change from baseline and decrease in total β -agonist use -27.78% vs 2.09% change from baseline).
En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían simultáneamente corticosteroides inhalados y/ o orales, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, produjo una mejora significativa del control del asma (cambios del FEV1 respecto a los valores basales del 8,55% y -1,74% y disminución del uso total de β -agonistas de -27,78% en comparación con un 2,09% de cambio respecto al valor basal).
5.2 Pharmacokinetic properties
24 5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorption.
Absorción.
Montelukast is rapidly absorbed following oral administration.
Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral.
For the 10 mg film-coated tablet, the mean peak plasma concentration (Cmax) is achieved 3 hours (Tmax) after administration in adults in the fasted state.
Con el comprimido recubierto con película de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza 3 horas (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas.
The mean oral bioavailability is 64%.
La biodisponibilidad oral media es del 64%.
The oral bioavailability and Cmax are not influenced by a standard meal.
La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven afectadas por una comida estándar.
Safety and efficacy were demonstrated in clinical trials where the 10 mg film-coated tablet was administered without regard to the timing of food ingestion.
La seguridad y la eficacia se demostraron en ensayos clínicos en los que se administró un comprimido recubierto con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos.
For the 5 mg chewable tablet, the Cmax is achieved in 2 hours after administration in adults in the fasted state.
Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax se alcanzó a las 2 horas de la administración a adultos en ayunas.
The mean oral bioavailability is 73% and is decreased to 63% by a standard meal.
La biodisponibilidad oral media es del 73% y disminuye al 63% con una comida estándar.
After administration of the 4 mg chewable tablet to paediatric patients 2 to 5 years of age in the fasted state, Cmax is achieved 2 hours after administration.
Después de la administración del comprimido masticable de 4 mg a pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad en ayunas, la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración.
The mean Cmax is 66% higher while mean Cmin is lower than in adults receiving a 10 mg tablet.
La Cmax media es 66% mayor que en adultos que reciben un comprimido de 10 mg, mientras que la Cmin es menor.
The 4 mg granule formulation is bioequivalent to the 4 mg chewable tablet when administered to adults in the fasted state.
La formulación en granulado de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mg cuando se administró en adultos en ayunas.
In paediatric patients 6 months to 2 years of age, Cmax is achieved 2 hours after administration of the 4 mg granules formulation.
En pacientes pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad, la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración de la formulación en granulado de 4 mg.
Cmax is nearly 2-fold greater than in adults receiving a 10 mg tablet.
La Cmax es casi 2 veces superior a la de los adultos que reciben un comprimido de 10 mg.
The co-administration of applesauce or a high-fat standard meal with the granule formulation did not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of montelukast as determined by AUC (1225.7 vs 1223.1 ng. hr/ mL with and without applesauce, respectively, and 1191.8 vs 1148.5 ng. hr/ mL with and without a high-fat standard meal, respectively).
La administración conjunta de compota de manzana o una comida estándar rica en grasa con la formulación en granulado no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de montelukast, determinada mediante el ABC (1.225,7 frente a 1.223,1 ng. hr/ ml con y sin compota de manzana, respectivamente, y 1.191,8 frente a 1.148,5 ng. hr/ ml con y sin una comida estándar rica en grasa, respectivamente).
Distribution.
Distribución.
Montelukast is more than 99% bound to plasma proteins.
Montelukast se une en más de un 99% a las proteínas plasmáticas.
The steady-state volume of distribution of montelukast averages 8-11 liters.
El volumen de distribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8-11 litros.
Studies in rats with radiolabeled montelukast indicate minimal distribution across the blood-brain barrier.
Los estudios en ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica.
24 Biotransformation.
Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después de la dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.
Montelukast is extensively metabolized.
Montelukast se metaboliza ampliamente.
In studies with therapeutic doses, plasma concentrations of metabolites of montelukast are undetectable at steady state in adults and children.
En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado de equilibrio en adultos y niños.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that cytochrome P450 3A4, 2A6 and 2C9 are involved in the metabolism of montelukast.
Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas del citocromo P450 3A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo de montelukast.
Based on further in vitro results in human liver microsomes, therapeutic plasma concentrations of montelukast do not inhibit cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, or 2D6.
Sobre la base de otros resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ó 2D6.
The contribution of metabolites to the therapeutic effect of montelukast is minimal.
La aportación de los metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.
Elimination.
Eliminación.
The plasma clearance of montelukast averages 45 ml/ min in healthy adults.
El aclaramiento plasmático promedio de montelukast es de 45 ml/ min en adultos sanos.
Following an oral dose of radiolabeled montelukast, 86% of the radioactivity was recovered in 5-day fecal collections and < 0.2% was recovered in urine.
Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86% de la radiactividad se recuperó en recogidas fecales de 5 días y < 0,2% se recuperó en orina.
Coupled with estimates of montelukast oral bioavailability, this indicates that montelukast and its metabolites are excreted almost exclusively via the bile.
Este dato, unido a las estimaciones de la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía biliar.
Characteristics in Patients.
Características en los pacientes.
No dosage adjustment is necessary for the elderly or mild to moderate hepatic insufficiency.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática leve a moderada.
Studies in patients with renal impairment have not been undertaken.
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal.
Because montelukast and its metabolites are eliminated by the biliary route, no dose adjustment is anticipated to be necessary in patients with renal impairment.
Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no es de esperar que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
There are no data on the pharmacokinetics of montelukast in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
No hay datos sobre la farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh > 9).
With high doses of montelukast (20- and 60-fold the recommended adult dose), a decrease in plasma theophylline concentration was observed.
Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina.
This effect was not seen at the recommended dose of 10 mg once daily.
Este efecto no se observó a la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.
5.3 Preclinical safety data
25 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
In animal toxicity studies, minor serum biochemical alterations in ALT, glucose, phosphorus and triglycerides were observed which were transient in nature.
En estudios de toxicidad animal, se observaron alteraciones menores de la bioquímica sérica de la ALT, glucosa, fósforo y triglicéridos, que fueron de carácter transitorio.
The signs of toxicity in animals were increased excretion of saliva, gastrointestinal symptoms, loose stools and ion imbalance.
Los signos de toxicidad observados en animales fueron el aumento de excreción de saliva, síntomas gastrointestinales, deposiciones sueltas y desequilibrio de iones.
These occurred at dosages which provided > 17-fold the systemic exposure seen at the clinical dosage.
Estos se produjeron con dosis que originaban > 17 veces la exposición sistémica observada con la dosis terapéutica.
In monkeys, the adverse effects appeared at doses from 150 mg/ kg/ day (> 232-fold the systemic exposure seen at the clinical dose).
En monos, los efectos adversos aparecieron con dosis a partir de 150 mg/ kg/ día (> 232 veces la exposición sistémica observada con la dosis clínica).
In animal studies, montelukast did not affect fertility or reproductive performance at systemic exposure exceeding the clinical systemic exposure by greater than 24-fold.
En estudios en animales, montelukast no influyó en la fertilidad ni en la capacidad reproductora con una exposición sistémica que superaba en más de 24 veces la exposición clínica sistémica.
A slight decrease in pup body weight was noted in the female fertility study in rats at 200 mg/ kg/ day (> 69-fold the clinical systemic exposure).
En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/ kg/ día (> veces la exposición clínica sistémica), se observó un ligero descenso del peso corporal de las crías.
In studies in rabbits, a higher incidence of incomplete ossification, compared with concurrent control animals, was seen at systemic exposure > 24-fold the clinical systemic exposure seen at the clinical dose.
En estudios en conejos, se observó una incidencia más alta de osificación incompleta en comparación con animales de control con una exposición sistémica > 24 veces a la exposición clínica sistémica observada con la dosis terapéutica.
No abnormalities were seen in rats.
No se observaron anomalías en ratas.
Montelukast has been shown to cross the placental barrier and is excreted in breast milk of animals.
Se ha observado que montelukast atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna de animales.
No deaths occurred following a single oral administration of montelukast sodium at doses up to 5,000 mg/ kg in mice and rats (15,000 mg/ m2 and 30,000 mg/ m2 in mice and rats, respectively), the maximum dose tested.
No se produjeron muertes después de la administración oral única de montelukast sódico a dosis de hasta 5.000 mg/ kg en ratones y ratas (15.000 mg/ m2 y 30.000 mg/ m2 en ratones y ratas, respectivamente), la dosis máxima probada.
This dose is equivalent to 25,000 times the recommended daily adult human dose (based on an adult patient weight of 50 kg).
Esta dosis es equivalente a 25.000 veces la dosis diaria recomendada en adultos humanos (en base a un paciente adulto de 50 kg de peso).
Montelukast was determined not to be phototoxic in mice for UVA, UVB or visible light spectra at doses up to 500 mg/ kg/ day (approximately > 200-fold based on systemic exposure).
Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB ni visible a dosis de hasta 500 mg/ kg/ día (alrededor de > 200 veces basándose en la exposición sistémica).
Montelukast was neither mutagenic in in vitro and in vivo tests nor tumorigenic in rodent species.
Montelukast no fue mutagénico en las pruebas in vitro e in vivo ni tumorigénico en especies de roedores.
Mannitol Hyprolose (E 463) Magnesium stearate
Manitol Hiprolosa (E 463) Estearato de magnesio.
3 years.
3 años.
Store in the original package in order to protect from light and moisture.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.
Packaged in polyethylene/ aluminum/ polyester sachet in:
Envasado en sobre de polietileno/ aluminio/ poliéster en:
Cartons of 7, 20, 28 and 30 sachets.
Envases de 7, 20, 28 y 30 sobres.
6.6 Special precautions for disposal
26 6.6 Precauciones especiales de eliminación
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos lo materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
MARKETING AUTHORIZATION HOLDER [To be completed nationally.]
[Para completar a nivel nacional]
[TO BE COMPLETED NATIONALLY.]
[Para completar a nivel nacional]
DATE OF first AUTHORIZATION/ RENEWAL OF the AUTHORIZATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
{MM/ YYYY}
{Mes/ año}
SINGULAIR 4 MG CHEWABLE TABLETS
SINGULAIR 4 mg comprimidos masticables
ONE CHEWABLE TABLET CONTAINS MONTELUKAST SODIUM, WHICH IS EQUIVALENT TO 4 MG MONTELUKAST.
Un comprimido masticable contiene montelukast sódico, equivalente a 4 mg de montelukast.
EXCIPIENT:
Excipiente:
ASPARTAME (E 951) 1.2 MG PER TABLET.
Cada comprimido contiene 1,2 mg de aspartamo (E 951).
FOR A FULL LIST OF EXCIPIENTS, SEE SECTION 6.1.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
CHEWABLE TABLET.
Comprimido masticable.
Pink, oval, bi-convex-shaped, SINGULAIR engraved on one side and MSD 711 on the other.
Comprimido rosa, oval, biconvexo, con SINGULAIR grabado en un lado y MSD 711 en el otro.
SINGULAIR is indicated in the treatment of asthma as add-on therapy in those 2 to 5 year old patients with mild to moderate persistent asthma who are inadequately controlled on inhaled corticosteroids and in whom “ as-needed” short acting β -agonists provide inadequate clinical control of asthma.
SINGULAIR está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en pacientes de entre 2 y 5 años de edad con asma persistente de leve a moderado no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los β -agonistas de acción corta “ a demanda” no permiten un control clínico adecuado del asma.
For children who have problems consuming a chewable tablet, a granule formulation is available (see SINGULAIR 4 mg granule SPC).
Para los niños que tienen problemas para tomar un comprimido masticable, existe una formulación en granulado (ver la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de SINGULAIR 4 mg granulado).
The dosage for paediatric patients 2-5 years of age is one 4 mg chewable tablet daily to be taken in the evening.
La dosis para pacientes pediátricos de entre 2y 5 años de edad es de un comprimido masticable de 4 mg diario, que se tomará por la noche.
If taken in connection with food, SINGULAIR should be taken 1 hour before or 2 hours after food.
Si se toma junto con alimentos, SINGULAIR debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de la comida.
The SINGULAIR 4 mg chewable tablet formulation is not recommended below 2 years of age.
La formulación de SINGULAIR 4 mg en comprimidos masticables no está recomendada en niños menores de 2 años de edad.
General recommendations.
Recomendaciones generales.
Patients should be advised to continue taking SINGULAIR even if their asthma is under control, as well as during periods of worsening asthma.
Debe indicarse a los pacientes que continúen tomando SINGULAIR aunque su asma esté controlada, así como durante los períodos de empeoramiento del asma.
No dosage adjustment is necessary for patients with renal insufficiency, or mild to moderate hepatic impairment.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve o moderada.
27 SINGULAIR as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for mild, persistent asthma:
28 SINGULAIR como una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides inhalados a dosis bajas en asma persistente leve:
The use of montelukast as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for children with mild persistent asthma should only be considered for patients who do not have a recent history of serious asthma attacks that required oral corticosteroid use and who have demonstrated that they are not capable of using inhaled corticosteroids (see section 4.1).
El uso de montelukast como alternativa al tratamiento con dosis bajas de corticosteroides inhalados en pacientes con asma persistente leve sólo debe considerarse en pacientes que no presenten antecedentes recientes de ataques de asma graves que hubieran requerido la utilización de corticosteroides orales, y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar corticosteroides inhalados (ver sección 4.1).
Therapy with SINGULAIR in relation to other treatments for asthma.
Tratamiento con SINGULAIR en relación con otros tratamientos para el asma:
4 mg granules are available for paediatric patients 6 months to 5 years of age.
Para pacientes pediátricos de entre 6 meses y 5 años de edad, existe una formulación de granulado de 4 mg.
Montelukast should not be abruptly substituted for inhaled or oral corticosteroids.
No deben sustituirse de forma brusca los corticosteroides inhalados u orales por montelukast.
In rare cases, patients on therapy with anti-asthma agents including montelukast may present with systemic eosinophilia, sometimes presenting with clinical features of vasculitis consistent with Churg- Strauss syndrome, a condition which is often treated with systemic corticosteroid therapy.
En ocasiones raras, los pacientes en tratamiento con agentes antiasmáticos, incluyendo montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta síntomas clínicos de vasculitis, consistentes con el síndrome de Churg-Strauss, que es una condición que es frecuentemente tratada con corticosteroides sistémicos.
Physicians should be alert to eosinophilia, vasculitic rash, worsening pulmonary symptoms, cardiac complications, and/ or neuropathy presenting in their patients.
29 presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas, y/ o neuropatía.
28 SINGULAIR contains aspartame, a source of phenylalanine.
SINGULAIR contiene aspartamo, una fuente de fenilalanina.
Patients with phenylketonuria should take into account that each 4 mg chewable tablet contains phenylalanine in an amount equivalent to 0.674 mg phenylalanine per dose.
Los pacientes con fenilcetonuria deben tener en cuenta que cada comprimido masticable de 4 mg contiene fenilalanina en una cantidad equivalente a 0,674 mg de fenilalanina por dosis.
Montelukast is not expected to affect a patient’ s ability to drive a car or operate machinery.
No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir un coche o utilizar máquinas.
4.8 Undesirable effects
30 4.8 Reacciones adversas
10 mg film-coated tablets in approximately 4000 adult patients 15 years of age and older 5 mg chewable tablets in approximately 1750 paediatric patients 6 to 14 years of age, and 4 mg chewable tablets in 851 paediatric patients 2 to 5 years of age.
Montelukast ha sido evaluado en ensayos clínicos tal y como se detalla a continuación: • Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores • Los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad y • Los comprimidos masticables de 4 mg en 851 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad.
29 The following drug-related adverse reactions in clinical studies were reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) in patients treated with montelukast and at a greater incidence than in patients treated with placebo:
En ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron notificadas de forma frecuente (> 1/ 100 a < 1/ 10) en pacientes tratados con montelukast y con una incidencia mayor que en pacientes tratados con placebo:
Paediatric Patients
Pacientes pediátricos
Adult Patients
Pacientes adultos de
6 to 14 years old
de entre 6 y 14 años de
2 to 5 years old
de entre 2 y 5 años de
15 years and older
Sistema de clasificación de órganos
(two 12-week studies;
15 años y mayores (dos ensayos de 12 semanas; n=795)
(two 56 week studies; n=615)
edad (un ensayo de 8 semanas; n=201) (dos ensayos de 56 semanas; n=615)
(one 48-week study; n=278)
edad (un ensayo de 12 semanas; n=461) (un ensayo de 48 semanas; n=278)
disorders
Trastornos del sistema nervioso
headache
cefalea
disorders General disorders and
Trastornos gastrointestinales
administration site conditions
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
thirst
Sed
Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylaxis, hepatic eosinophilic infiltration.
Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, infiltración eosinofílica hepática.
Hepatobiliary disorders: elevated levels of serum transaminases (ALT, AST), cholestatic hepatitis.
Trastornos hepatobiliares: niveles elevados de transaminasas séricas (ALT, AST), hepatitis colestásica.
General disorders and administration site conditions: asthenia/ fatigue, malaise, oedema.
31 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia/ fatiga, malestar general, edema.
Very rare cases of Churg-Strauss Syndrome (CSS) have been reported during montelukast treatment in asthmatic patients (see section 4.4).
Casos muy raros del Síndrome de Churg-Strauss (SCS) han sido notificados durante el tratamiento con montelukast en pacientes asmáticos (ver sección 4.4).
In chronic asthma studies, montelukast has been administered at doses up to 200 mg/ day to adult patients for 22 weeks and in short term studies, up to 900 mg/ day to patients for approximately one week without clinically important adverse experiences.
En ensayos en asma crónica, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/ día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en ensayos a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/ día a pacientes durante aproximadamente una semana, sin que se detectaran reacciones adversas clínicamente relevantes.
These include reports in adults and children with a dose as high as 1000 mg 30 (approximately 61 mg/ kg in a 42 month old child).
Estos incluyen notificaciones en adultos y niños con una dosis tan alta como 1.000 mg (aproximadamente 61 mg/ kg en un niño de 42 semanas de edad).
Montelukast is an orally active compound which binds with high affinity and selectivity to the CysLT1 receptor.
Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad al receptor CysLT1.
Treatment with montelukast inhibited both early- and late-phase bronchoconstriction due to antigen challenge.
El tratamiento con montelukast inhibió la broncoconstricción de la fase temprana y la tardía debida al contacto con antígenos.
In adult and paediatric patients 2 to 14 years of age, montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils while improving clinical asthma control.
En pacientes adultos y pediátricos de entre 2 y 14 años de edad y adultos, montelukast, comparado con placebo, redujo los eosinófilos en la sangre periférica, al tiempo que mejoraba el control clínico del asma.
In studies in adults, montelukast, 10 mg once daily, compared with placebo, demonstrated significant improvements in morning FEV1 (10.4% vs 2.7% change from baseline), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24.5 L/ min vs 3.3 L/ min change from baseline), and significant decrease in total β -agonist use (-26.1% vs -4.6% change from baseline).
En ensayos en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación con placebo se observaron mejoras significativas del FEV1 a primera hora de la mañana (cambios respecto a los valores basales del 10,4 y del 2,7%, respectivamente) y del flujo espiratorio máximo (PEFR) matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 y 3,3 l/ min, respectivamente), así como una reducción significativa del uso total de β -agonistas (cambios respecto a los valores basales de -26,1 y
Montelukast also decreased "as-needed" β -agonist use and
Montelukast mejoró los síntomas diurnos (incluyendo tos, jadeo, problemas respiratorios y limitación de la actividad) y los síntomas nocturnos en comparación con placebo.
31 corticosteroid rescue for worsening asthma compared with placebo.
Montelukast también redujo significativamente el uso de β -agonistas “ a demanda” y de corticosteroides de rescate para el empeoramiento del asma en comparación con placebo.
2.34 EE, respectively), [EE defined as ≥ 3 consecutive days with daytime symptoms requiring β -agonist use, or corticosteroids (oral or inhaled), or hospitalization for asthma].
En un ensayo de 12 meses de duración controlado con placebo en pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad con asma leve y exacerbaciones episódicas, montelukast 4 mg administrado una vez al día redujo significativamente (p≤ 0,001) la tasa anual de episodios de exacerbaciones (EE) del asma en comparación con placebo (1,60 EE frente a 2,34 EE, respectivamente), [EE se definió como ≥ 3 días consecutivos con síntomas diurnos que requerían el uso de β -agonistas o corticosteroides (orales o inhalados) u hospitalización a causa del asma].