qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients should also be informed that Fuzeon is not a cure for HIV-1 infection.
También se debe informar a los pacientes que Fuzeon no cura la infección por el VIH-1.
Animal studies have shown that enfuvirtide may impair some immune functions (see section 5.3).
Los estudios en animales han demostrado que enfuvirtida puede afectar a algunas de las funciones inmunes (ver sección 5.3).
An increased rate of some bacterial infections, most notably a higher rate of pneumonia, has been seen in patients treated with Fuzeon.
Se ha observado un aumento de la incidencia de algunas infecciones bacterianas en pacientes tratados con Fuzeon, y de manera más notable una mayor incidencia de neumonía.
Patients should be monitored closely for signs and symptoms of pneumonia.
Los pacientes deben recibir una vigilancia estrecha por si apareciera algún signo o síntoma de neumonía.
(See section 4.8)
(Ver la sección 4.8)
Hypersensitivity reactions have occasionally been associated with therapy with enfuvirtide and in rare cases hypersensitivity reactions have recurred on rechallenge.
El tratamiento con enfuvirtida se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad y en raras ocasiones, las reacciones de hipersensibilidad se han repetido con la reexposición.
Events included rash, fever, nausea and vomiting, chills, rigors, low blood pressure and elevated serum liver transaminases in various combinations, and possibly primary immune complex reaction, respiratory distress and glomerulonephritis.
Las complicaciones comprenden rash, fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, rigidez, tensión sanguínea baja y transaminasas hepáticas elevadas en suero en varias combinaciones, y posible reacción primaria del complejo inmune, dificultad respiratoria y glomerulonefritis.
Patients developing signs/ symptoms of a systemic hypersensitivity reaction should discontinue enfuvirtide treatment and should seek medical evaluation immediately.
Los pacientes que presenten signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica suspenderán el tratamiento con enfuvirtida y acudirán al médico para su evaluación de inmediato.
Therapy with enfuvirtide should not be restarted following systemic signs and symptoms consistent with a hypersensitivity reaction considered related to enfuvirtide.
El tratamiento con enfuvirtida no se debe reiniciar tras la aparición de signos y síntomas sistémicos consistentes con una reacción de
Risk factors that may predict the occurrence or severity of hypersensitivity to enfuvirtide have not been identified.
No se han identificado los factores de riesgo que predicen la aparición o la gravedad de la hipersensibilidad a la enfuvirtida.
The safety and efficacy of enfuvirtide has not been specifically studied in patients with significant underlying liver disorders.
La seguridad y la eficacia de la enfuvirtida no se han estudiado de manera específica en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos.
Patients with chronic hepatitis B and C and treated with
Los pacientes con hepatitis crónica B y C, en tratamiento con antirretrovirales tienen mayor riesgo de experimentar acontecimientos adversos hepáticos graves o potencialmente mortales.
Few patients included in the phase III trials were co-infected with hepatitis B/ C.
Algunos pacientes que participaron en los ensayos en fase III estaban co-infectados por la hepatitis B/ C.
In these the addition of Fuzeon did not increase the incidence of hepatic events.
En ellos la adición de Fuzeon no aumentó la incidencia de acontecimientos hepáticos.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products.
En caso de tratamiento antirretroviral concomitante para la hepatitis B o C, se deberá consultar también la información del producto relevante para estos medicamentos.
Administration of Fuzeon to non-HIV-1 infected individuals may induce anti-enfuvirtide antibodies that cross-react with HIV gp41.
La administración de Fuzeon a sujetos no infectados por el VIH-1 puede provocar la formación de anticuerpos antienfuvirtida que reaccionen de forma cruzada con el antígeno gp41 del VIH.
This may result in a false positive HIV test with the anti-HIV ELISA test.
Esto podría ocasionar un resultado falso positivo del test de ELISA de anticuerpos anti-VIH.
There is no experience in patients with reduced hepatic function.
No hay experiencia en pacientes con la función hepática disminuida.
Data is limited in patients with moderate to severe renal impairment, and in patients maintained on dialysis.
Los datos son limitados en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave y en pacientes mantenidos con diálisis.
Fuzeon should be used with caution in these populations.
Fuzeon se debe emplear con precaución en estas poblaciones.
(See sections 4.2 and 5.2)
(Ver las secciones 4.2 y 5.2)
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to CART.
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/ o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado).
Interactions studies have only been performed in adults.
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
No clinically significant pharmacokinetic interactions are expected between enfuvirtide and concomitantly given medicinal products metabolised by CYP450 enzymes.
No se esperan interacciones farmacocinéticas con repercusión clínica entre la enfuvirtida y los otros medicamentos que se administran de forma simultánea y se metabolizan por las enzimas del citocromo P450.
Influence of enfuvirtide on metabolism of concomitant medicinal products:
Efecto de la enfuvirtida sobre el metabolismo de medicamentos concomitantes:
In an in-vivo human metabolism study enfuvirtide, at the recommended dose of 90 mg twice daily, did not inhibit the metabolism of substrates by CYP3A4 (dapsone), CYP2D6 (debrisoquine), CYP1A2 (caffeine), CYP2C19 (mephenytoin), and CYP2E1 (chlorzoxazone).
Según un estudio in vivo en el metabolismo humano, la enfuvirtida, en las dosis recomendadas de 90 mg dos veces al día, no inhibe el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), la CYP2D6 (debrisoquina), la CYP1A2 (cafeína), la CYP2C19 (mefenitoína) y la CYP2E1 (clorzoxazona).
Influence of concomitant medicinal products on enfuvirtide metabolism:
Efecto de medicamentos concomitantes sobre el metabolismo de la enfuvirtida:
In separate pharmacokinetic interaction studies, co-administration of ritonavir (potent CYP3A4 inhibitor) or saquinavir in combination with a booster dose of ritonavir or rifampicin (potent CYP34A inducer) did not result in clinically significant changes of the pharmacokinetics of enfuvirtide.
Según estudios independientes de interacción farmacocinética, la co-administración de ritonavir (inhibidor potente de la CYP3A4) o saquinavir en combinación con una dosis potenciada de ritonavir o rifampicina (inductor potente de la CYP3A4) no produjo cambios clínicos significativos de la farmacocinética de la enfuvirtida.
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Animal studies do not indicate harmful effects with respect to foetal development.
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el desarrollo fetal.
Enfuvirtide should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
La enfuvirtida debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
It is not known whether enfuvirtide is secreted in human milk.
No se sabe si la enfuvirtida se excreta por la leche humana.
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are receiving enfuvirtide because of the potential for HIV transmission and any possible undesirable effects in breast-fed infants.
Se debe informar a las madres que no deben dar el pecho si están recibiendo enfuvirtida debido a la posibilidad de transmisión del VIH y de cualquier posible efecto adverso en los lactantes.
4 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas
There is no evidence that enfuvirtide may alter the patient’ s ability to drive and use machines, however, the adverse event profile of enfuvirtide should be taken into account.
No existen pruebas de que la enfuvirtida pueda alterar la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas; no obstante, hay que tener en cuenta el perfil de reacciones adversas de la enfuvirtida.
Safety data mainly refer to 48-week data from studies TORO 1 and TORO 2 combined (see section 5.1).
Los datos de seguridad se refieren principalmente a los datos de 48 semanas de los ensayos TORO 1 y TORO 2 combinados (ver la sección 5.1).
Safety results are expressed as the number of patients with an adverse reaction per 100 patient- years of exposure (except for injection site reactions).
Los resultados de seguridad se expresan como el número de pacientes con una reacción adversa por cada 100 pacientes-año de exposición (a excepción de las reacciones en el lugar de inyección).
Injection site reactions
Reacciones en el lugar de inyección
Injection site reactions (ISRs) were the most frequently reported adverse reaction and occurred in 98% of the patients (Table 2).
Las reacciones en el lugar de inyección (RLIs) fueron las reacciones adversas más frecuentes y ocurrieron en el 98% de los pacientes (Tabla 2).
The vast majority of ISRs occurred within the first week of Fuzeon administration and were associated with mild to moderate pain or discomfort at the injection site without limitation of usual activities.
La inmensa mayoría de las RLIs ocurrieron en la primera semana de tratamiento con Fuzeon, y se asociaron con un dolor o molestia de carácter leve a moderado en el lugar de inyección, que no limitaron las actividades habituales.
The severity of the pain and discomfort did not increase with treatment duration.
La gravedad del dolor y de las molestias no aumentaron con la duración del tratamiento.
The signs and symptoms generally lasted equal to or less than 7 days.
Por lo general la duración de los signos y los síntomas fue igual o menor de 7 días.
Infections at the injection site (including abscess and cellulitis) occurred in 1.5% of patients.
Las infecciones en el lugar de inyección (incluidos los abscesos y la celulitis) afectaron al 1,5% de los pacientes.
Summary of individual signs/ symptoms characterising local injection site reactions in studies TORO 1 and TORO 2 combined (% of patients) n=663
Resumen de los signos y síntomas individuales característicos de las reacciones locales en el lugar de inyección en los ensayos TORO 1 y TORO 2 combinados (% de pacientes) n=663
Withdrawal Rate due to ISRs
Tasa de abandonos por RLI
Event Category
Categoría de la reacción
% of Event
% de
comprising
+ Tratamiento
comprising
acontecimientos
Pain / discomfort
acontecimientos
backgrounda 96.1%
Optimizadoa
Grade 3 reactions 11.0%b
con reacciones de grado 3
Grade
con
4 reactions 0%b
reacciones de grado 4
Erythema Induration Nodules and cysts Pruritus Ecchymosis a Any severity grade. b
Nódulos y quistes Prurito Equimosis a Cualquier grado de intensidad. b
90.8% 90.2% 80.4% 65.2% 51.9%
80,4% 65,2% 51,9%
23.8%c 43.5%d 29.1%e 3.9%f 8.7%g
29,1%e 3,9%f 8,7%g
10.5%c 19.4%d 0.2%e NA 4.7%g
0,2%e No procede 4,7%g
Grade 3= severe pain requiring analgesics (or narcotic analgesics for ≤ 72 hours) and/ or limiting usual activities; Grade 4= severe pain requiring hospitalisation or prolongation of hospitalisation, resulting in death, or persistent or significant disability/ incapacity, or life- threatening, or medically significant. c Grade 3= ≥ 50 mm but < 85 mm average diameter; Grade 4= ≥ 85 mm average diameter. d Grade 3= ≥ 25 mm but< 50 mm average diameter; Grade 4= ≥ 50 mm average diameter. e Grade 3= ≥ 3 cm; Grade 4= If draining. f Grade 3= refractory to topical treatment or requiring oral or parenteral treatment; Grade 4= not defined. g Grade 3= > 3 cm but ≤ 5 cm; Grade 4= > 5 cm.
Grado 3 = dolor intenso con necesidad de analgésicos (o administración de analgésicos narcóticos durante ≤ 72 horas) y/ o con limitación de las actividades habituales; Grado 4 = dolor intenso con necesidad de hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria, causante de muerte, de discapacidad/ incapacidad persistente o graves, con amenaza para la vida, o de importancia médica. c Grado 3 = diámetro medio ≥ 50 mm pero < 85 mm; Grado 4 = diámetro medio ≥ 85 mm. d Grado 3 = diámetro medio ≥ 25 mm pero < 50 mm; Grado 4 = diámetro medio ≥ 50 mm. e Grado 3 = ≥ 3 cm; Grado 4 = drenaje. f Grado 3 = resistente al tratamiento por vía tópica o con necesidad de tratamiento oral o parenteral; Grado 4 = no definido. g Grado 3 = > 3 cm pero ≤ 5 cm; Grado 4= > 5 cm.
Other adverse reactions
5 Otras reacciones adversas
The addition of Fuzeon to background antiretroviral therapy generally did not increase the frequency or severity of most adverse reactions.
Generalmente la adición de Fuzeon al tratamiento antirretroviral optimizado no aumentó la frecuencia ni la gravedad de la mayoría de las reacciones adversas.
The most frequently reported events occurring in the TORO 1 and TORO 2 studies were diarrhoea (38 versus 73 patients with event per 100 patient years for Fuzeon + OB versus OB) and nausea (27 versus 50 patients with event per 100 patient years for Fuzeon + OB versus OB).
Los acontecimientos comunicados con más frecuencia y que ocurrieron durante los ensayos TORO 1 y TORO 2 fueron diarrea (38 pacientes con acontecimiento entre los tratados con Fuzeon + OB (Tratamiento Optimizado) por cada 100 pacientes- año versus 73 pacientes con acontecimiento entre los tratados con OB por cada 100 pacientes-año) y náuseas (27 pacientes con acontecimiento entre los tratados con Fuzeon + OB por cada 100 pacientes- año versus 50 pacientes con acontecimiento entre los tratados con OB por cada 100 pacientes-año).
The following list presents events seen at a higher rate among patients receiving Fuzeon+OB regimen than among patients on the OB alone regimen with an exposure adjusted increase of at least 2 patients with event per 100 patient-years.
La siguiente lista muestra los acontecimientos observados en una proporción mayor entre pacientes tratados con Fuzeon + OB que entre pacientes tratados solo con régimen OB; este incremento, ajustado por la exposición, fue de al menos 2 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes- año.
These events are then designated frequency estimation (“ very common” (≥ 1/ 10), or “ common” (≥ 1/ 100, < 1/ 10)).
Por lo que estos acontecimientos se designan como de estimación frecuente (“ muy frecuentes” (≥ 1/ 10), o “ frecuentes” (≥ 1/ 100, < 1/ 10)).
A statistically significant increase was seen for pneumonia and lymphadenopathy.
Se observó un incremento estadísticamente significativo para neumonía y linfoadenopatía.
Most adverse reactions were of mild or moderate intensity.
La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada.
Infections and Infestations Common: - sinusitis, skin papilloma, influenza, pneumonia, ear infection.
Infecciones e infestaciones Frecuentes: - sinusitis, papiloma cutáneo, gripe, neumonía, infección de oído.
5 Blood and Lymphatic System Disorders Common: - lymphadenopathy.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: - linfadenopatía.
Metabolism and Nutrition Disorders Common: - appetite decreased, anorexia, hypertriglyceridaemia, diabetes mellitus.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: - disminución del apetito, anorexia, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus.
Psychiatric Disorders Common: - anxiety, nightmare, irritability.
Trastornos psiquiátricos Frecuentes: - ansiedad, pesadillas, irritabilidad.
Nervous System Disorders Very Common: - peripheral neuropathy.
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: - neuropatía periférica.
Common: -hypoaesthesia, disturbance in attention, tremor.
Frecuentes: - hipoestesia, problemas de atención, temblores.
Eye Disorders Common: - conjunctivitis.
Trastornos oculares Frecuentes: - conjuntivitis.
Ear and Labyrinth disorders Common: - vertigo.
Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: - vértigo.
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders Common: - nasal congestion.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: - congestión nasal.
Gastrointestinal Disorders Common: - pancreatitis, gastro-oesophageal reflux disease.
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: - pancreatitis, reflujo esofágico.
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Common: - dry skin, eczema seborrhoeic, erythema, acne.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: - sequedad de piel, eczema seborreico, eritema, acné.
Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders Common: - myalgia.
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos Frecuentes: - mialgia.
Renal and Urinary Disorders Common: - Calculus renal.
Trastornos renales y urinarios Frecuentes: - Cálculos renales.
General Disorders and Administration Site Conditions Common: - influenza like illness, weakness.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: - enfermedad pseudogripal, debilidad.
Investigations Very Common: - weight decreased Common: - blood triglycerides increased, haematuria present.
Frecuentes: - incremento de triglicéridos en sangre, presencia de hematuria.
(See section 4.4)
Además, se observó un pequeño número de reacciones de hipersensibilidad, atribuidas a la enfuvirtida y, en algunos casos recidivaron tras la reexposición (véase la sección 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase la sección 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to CART.
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC).
Laboratory abnormalities
Anomalías de laboratorio
Through week 48, eosinophilia [greater than the Upper Limit
La mayoría de los pacientes no experimentó cambios en el grado de toxicidad de ninguno de los parámetros de laboratorio a lo largo del estudio, a excepción de los relacionados en la Tabla 3.
6 of Normal of > 0.7 x 109/ l] occurred at a higher rate amongst patients in the Fuzeon containing group (12.4 patients with event per 100 patient-years) compared with OB alone regimen (5.6 patients with event per 100 patient-years).
Durante la semana 48, la eosinofilia [recuento mayor al Límite Superior de Normalidad (ULN) > 0,7 x 109/ l] se dio en mayor porcentaje entre el grupo de los pacientes tratados con Fuzeon (12,4 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año) que en los tratados solamente con OB (5,6 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año).
When using a higher threshold for eosinophilia (> 1.4 x 109/ l), the patient exposure adjusted rate of eosinophilia is equal in both groups (1.8 patients with event per 100 patient- years).
Cuando se usa un umbral más alto para la eosinofilia (> 1,4 x 109/ l), la proporción de eosinofilia ajustada por la exposición del paciente es igual en ambos grupos (1,8 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año).
Exposure adjusted Grade 3 & 4 laboratory abnormalities among patients on Fuzeon+OB and OB alone regimens, reported at more than 2 patients with event per 100 patient years
Exposición ajustada de anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 entre pacientes tratados con Fuzeon + OB y solo con OB, notificados en más de 2 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año
Laboratory Parameters
Parámetros de laboratorio
Fuzeon+OB regimen
Régimen de Fuzeon + OB
OB alone regimen
Régimen de OB solo
Grading n (Total Exposure patient years) ALAT
Grado n (Exposición Total de los pacientes, por año de tratamiento) ALAT
Per 100 patient years 663 (557.0)
Por cada 100 pacientes-año 663 (557,0)
Per 100 patient years 334 (162.1)
Por cada 100 pacientes-año 334 (162,1)
3 (> 5-10 x ULN) Gr.
3 (> 5-10 x ULN) Gr.
4.8 1.4
4,8 1,4
4.3 1.2
4,3 1,2
3 (6.5-7.9 g/ dL) Gr.
3 (6,5-7,9 g/ dl) Gr.
4 (< 6.5 g/ dL) Creatinine phosphokinase
4 (< 6,5 g/ dl) Creatinina Fosfoquinasa
2.0 0.7
2,0 0,7
1.9 1.2
1,9 1,2
8.3 3.1
8,3 3,1
8.0 8.6
8,0 8,6
The highest dose administered to 12 patients in a clinical trial was 180 mg as a single dose subcutaneously.
La dosis máxima administrada a 12 pacientes fue de 180 mg en inyección subcutánea única durante un ensayo clínico.
These patients did not experience any adverse reactions that were not seen with the recommended dose.
Estos pacientes no experimentaron ninguna reacción adversa que no se observara ya con las dosis recomendadas.
In an Early Access Program study, one patient administered 180 mg of Fuzeon as a single dose on one occasion.
En un estudio correspondiente al Programa de Acceso Precoz, se administró en una ocasión 180 mg de Fuzeon a un paciente como dosis única.
He did not experience an adverse reaction as a result.
El paciente no experimentó ninguna reacción adversa como resultado.
There is no specific antidote for overdose with enfuvirtide.
No existe ningún antídoto específico para tratar la sobredosis de enfuvirtida.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures.
El tratamiento de la sobredosis consistiría en las medidas generales de apoyo.
Pharmacotherapeutic group:
Grupo farmacoterapéutico: Otros antivirales.
Other antivirals, ATC code:
Código ATC:
J05AX07
J05A X07
Mechanism of Action:
Mecanismo de acción:
Enfuvirtide is a member of the therapeutic class called fusion inhibitors.
La enfuvirtida es un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidores de la fusión.
It is an inhibitor of the structural rearrangement of HIV-1 gp41 and functions by specifically binding to this virus protein extracellularly thereby blocking fusion between the viral cell membrane and the target cell membrane, preventing the viral RNA from entering into the target cell.
Se trata de un inhibidor de la reordenación estructural de la gp41 de VIH-1 y actúa uniéndose extracelularmente a esta proteína del virus de manera específica, bloqueando la fusión entre la membrana del virus y la membrana de la célula diana, previniendo la entrada del ARN viral en dicha célula.
The susceptibility to enfuvirtide of 612 HIV recombinants containing the env genes from HIV RNA samples taken at baseline from patients in Phase III studies gave a geometric mean EC 50 of 0.259 μ g/ ml (geometric mean + 2SD = 1.96 μ g/ ml) in a recombinant phenotype HIV entry assay.
La susceptibilidad basal a la enfuvirtida, medida en 612 VIH recombinantes que contenían genes env, procedentes de muestras de ARN del VIH de pacientes de ensayos en fase III, resultó en una media geométrica EC50 de 0,259 microgramo/ ml (media geométrica + 2DE = 1,96 microgramo/ ml) en un ensayo de entrada de recombinación de genotipos VIH.
Enfuvirtide also inhibited HIV-1 envelope mediated cell-cell fusion.
Además, la enfuvirtida inhibió la fusión entre células mediada por la cubierta del VIH-1.
Combination studies of enfuvirtide with representative members of the various antiretroviral classes exhibited additive to synergistic antiviral activities and an absence of antagonism.
Los estudios de combinación de enfuvirtida con miembros representativos de las distintas clases antirretrovirales mostraron una actividad antiviral de aditiva a sinérgica y la ausencia de antagonismo.
The relationship between the in vitro susceptibility of HIV-1 to enfuvirtide and inhibition of HIV-1 replication in humans has not been established.
No se ha establecido ninguna relación entre la sensibilidad in vitro del VIH-1 a la enfuvirtida y la inhibición de la replicación de VIH-1 en la especie humana.
Antiretroviral drug resistance:
Resistencia a los antirretrovirales:
Incomplete viral suppression may lead to the development of drug resistance to one or more components of the regimen.
La supresión viral incompleta puede llevar al desarrollo de resistencia farmacológica a uno o más componentes del tratamiento.
7 In Vitro resistance to enfuvirtide:
Resistencia in vitro a la enfuvirtida:
HIV-1 isolates with reduced susceptibility to enfuvirtide have been selected in vitro which harbour substitutions in amino acids (aa) 36-38 of the gp41 ectodomain.
Se han seleccionado cepas de VIH-1 in vitro con menor sensibilidad a la enfuvirtida que contienen sustituciones en los aminoácidos (aa) 36-38 del ectodominio gp41.
These substitutions were correlated with varying levels of reduced enfuvirtide susceptibility in HIV site- directed mutants.
Estos cambios se correlacionan con varios niveles de disminución en la sensibilidad a la enfuvirtida de cepas de VIH con mutación específica de sitio.
In Vivo resistance to enfuvirtide:
Resistencia in vivo a la enfuvirtida:
In phase III clinical studies HIV recombinants containing the env genes from HIV RNA samples taken up to week 24 from 187 patients showed > 4 fold reduced susceptibility to enfuvirtide compared with the corresponding pre-treatment samples.
Se observó una reducción de la susceptibilidad a la enfuvirtida de más de 4 veces al comparar los recombinantes VIH que contenían genes env, obtenidos a partir de muestras de ARN del VIH tomadas antes de la semana 24, y procedentes de 187 pacientes participantes en los ensayos clínicos en fase III, frente a las muestras pretratamiento correspondientes.
Of these, 185 (98.9%) env genes carried specific substitutions in region of aa 36 - 45 of gp41.
De estos, 185 (98,9%) genes env portaban sustituciones específicas en la región del aa 36-45 de la gp41.
The substitutions observed in decreasing frequency were at aa positions 38, 43, 36, 40, 42 and 45.
Las sustituciones observadas, en orden decreciente de frecuencia, se localizaron en los aminoácidos de las posiciones 38, 43, 36, 40, 42 y 45.
Specific single substitutions at these residues in gp41 each resulted in a range of decreases from baseline in recombinant viral susceptibility to enfuvirtide.
Cada sustitución única específica en estos residuos de la gp41 originó una disminución gradual en la susceptibilidad viral recombinante a la enfuvirtida en comparación con las condiciones iniciales.
The geometric mean changes ranged from 15.2 fold for V38M to 41.6 fold for V38A.
Los cambios de la media geométrica oscilaban entre 15,2 veces para V38M y 41,6 veces para V38A.
There were insufficient examples of multiple substitutions to determine any consistent patterns of substitutions or their effect on viral susceptibility to enfuvirtide.
Los ejemplos de sustituciones múltiples fueron insuficientes para determinar un patrón de sustituciones consistente o su efecto en la susceptibilidad viral a la enfuvirtida.
The relationship of these substitutions to in vivo effectiveness of enfuvirtide has not been established.
No se ha establecido ninguna relación entre estas sustituciones y la eficacia in vivo del tratamiento con enfuvirtida.
Decrease in viral sensitivity was correlated to the degree of pre-treatment resistance to background therapy.
La disminución de la sensibilidad viral estaba correlacionada con el grado de resistencia pretratamiento a la terapia optimizada.
(See Table 5)
(Ver Tabla 5)
Cross-resistance:
Resistencia cruzada:
Due to its novel viral target enfuvirtide is equally active in vitro against both wild- type laboratory and clinical isolates and those with resistance to 1, 2 or 3 other classes of antiretrovirals (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors).
Como consecuencia de la nueva diana viral, la enfuvirtida se muestra igual de eficaz in vitro frente a las cepas salvajes de laboratorio y clínicas que frente a aquellas con resistencia a 1, 2 ó 3 clases de antirretrovirales diferentes (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la proteasa).
Conversely, mutations in aa 36-45 of gp41 which give resistance to enfuvirtide would not be expected to give cross resistance to other classes of antiretrovirals.
A la inversa, las mutaciones de los aminoácidos 36-45 de la gp41, que confieren resistencia a la enfuvirtida, no deberían dar resistencia cruzada a otras clases de antirretrovirales.
Clinical Pharmacodynamic data
Datos clínicos farmacodinámicos
Studies in Antiretroviral Experienced Patients:
Ensayos en Pacientes Pretratados con Antirretrovirales:
The clinical activity of Fuzeon (in combination with other antiretroviral agents) on plasma HIV RNA levels and CD4 counts have been investigated in two randomised, multicentre, controlled studies (TORO 1 and TORO 2) of Fuzeon of 48 weeks duration.
8 linfocitos CD4 se ha investigado en dos ensayos aleatorizados, multicéntricos y controlados (TORO 1 y TORO 2) de 48 semanas de duración.
995 patients comprised the intent-to-treat population.
La población por intención de tratar comprendía 995 pacientes.
Patient demographics include a median baseline HIV-1 RNA of 5.2 log10 copies/ ml and 5.1 log10 copies/ ml and median baseline CD4 cell count of 88 cells/ mm3 and 97 cells/ mm3 for Fuzeon + OB and OB, respectively.
Los datos demográficos de los pacientes de cada grupo, Fuzeon + OB y OB, fueron una mediana basal de ARN del VIH-1 de 5,2 log10 copias/ ml y 5,1 log10 copias/ ml y una mediana basal del recuento de células CD4 de 88 células/ mm3 y 97 células/ mm3, respectivamente.
Patients had prior exposure to a median of 12 antiretrovirals for a median of 7 years.
Los pacientes tuvieron una exposición previa a una mediana de 12 antirretrovirales durante una mediana de 7 años.
All patients received an optimised background (OB) regimen consisting of 3 to 5 antiretroviral agents selected on the basis of the patient's prior treatment history, as well as baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
Todos los pacientes recibieron un tratamiento optimizado (OB) que contenía de 3 a 5 agentes antirretrovirales seleccionados de acuerdo con la historia terapéutica previa de cada paciente, así como con los resultados basales de resistencias virales genotípicas y fenotípicas.
The proportion of patients achieving viral load of < 400 copies/ ml at week 48 was 30.4% among patients on the Fuzeon+OB regimen compared to 12% among patients receiving OB regimen only.
La proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral de < 400 copias/ ml en la semana 48 fue del 30,4% entre los pacientes en el régimen de Fuzeon + OB comparado con el 12% entre los pacientes que recibieron el régimen de OB sólo.
The mean CD4 cell count increase was greater in patients on the Fuzeon + OB regimen than in patients on OB regimen only.
(Ver Tabla 4)
(see Table 4)
Tabla 4
Outcomes of Randomised Treatment at Week 48 (Pooled Studies TORO 1 and TORO 2, ITT)
Resultados a las 48 semanas del tratamiento randomizado (análisis combinado de los ensayos TORO 1 y TORO 2, ITT)
Treatment
Diferencia Intervalo Valor-p
90 mg bid (N=661)
90 mg bid (dos
Difference Confidence Interval
Tratamiento Confianza 95%
HIV-1 RNA Log Change from baseline (log10 copies/ ml)*
ARN del VIH-1 Cambio Logarítmico desde el inicio (log10 copias/ ml)*
-1.48
-1,48
-0.63
-0,63
LSM -1.073, - < .0001 -0.85 0.628
< ,0001
CD4+ cell count Change from baseline (cells/ mm3)#
Recuento de células CD4+ Cambio desde el inicio (células/ mm3)#
LSM 25.1, 67.8 < .0001 46.4
25,1, 67,8 < ,0001
HIV RNA > 1 log below Baseline**
ARN del VIH > 1 log por debajo de los valores basales**
247 (37.4%)
247 (37,4%)
57 (17.1%)
57 (17,1%)
Odds Ratio 2.16, 4.20 < .0001 3.02
Odds ratio 2,16, 4,20 < ,0001 3,02
HIV RNA < 400 copies/ ml**
ARN del VIH < 400 copias/ ml**
201 (30.4%)
201 (30,4%)
40 (12.0%) Odds Ratio 2.36, 5.06 < .0001 3.45
40 (12,0%)
HIV RNA < 50 copies/ ml
ARN del VIH < 50 copias/ ml**
121 (18.3%)
121 (18,3%)
26 (7.8%) Odds Ratio 1.76, 4.37 < .0001 2.77
26 (7,8%)
Discontinued due to adverse reactions/ intercurrent † illness/ labs
Interrupciones debidas a reacciones adversas/ enfermedades recurrentes/ parámetros de † laboratorio
Discontinued due to injection † site reactions
Interrupciones debidas a reacciones en el lugar de † inyección
Discontinued due to other †φ § reasons
Interrupciones por otros †φ § motivos
* Based on results from pooled data of TORO 1 and TORO 2 on ITT population, week 48 viral load for subjects who were lost to follow-up, discontinued therapy, or had virological failure replaced by their last observation (LOCF). # Last value carried forward. ** M-H test:
La carga viral de la semana 48 en sujetos con pérdida de seguimiento, que interrumpieron la terapia, o tuvieron fallo virológico fue reemplazada por la última observación (LOCF). # Último valor arrastrado. ** Ensayo M-H:
Discontinuations or virological failure considered as failures. † Percentages based on safety population Fuzeon+background (N=663) and background (N=334).
Interrupciones o fallo virológico considerados como fallos. † Porcentajes basados en la población análizada para la obtención de datos de seguridad, Fuzeon+tratamiento optimizado (N=663) y tratamiento optimizado (N=334).
Denominator for non-switch patients:
Denominador para pacientes sin cambio de brazo de tratamiento:
N=112. φ As per the judgment of the investigator. § Includes discontinuations from loss to follow-up, treatment refusal, and other reasons.
N=112. φ Según el criterio del investigador. § Incluye interrupciones por pérdida de seguimiento, rechazo del tratamiento y otras razones.
Fuzeon+OB therapy was associated with a higher proportion of patients reaching < 400 copies/ ml (or < 50 copies/ ml) across all subgroups based on baseline CD4, baseline HIV-1 RNA, number of prior antiretrovirals (ARVs) or number of active ARVs in the OB regimen.
La terapia de Fuzeon + OB se asoció con una mayor proporción de pacientes que alcanzaron < 400 copias/ ml (o < 50 copias/ ml) en todos los subgrupos establecidos según los CD4 basales, el
However, subjects with baseline CD4 > 100 cells/ mm3, baseline HIV-1 RNA < 5.0 log10 copies/ ml, ≤ 10 prior ARVs, and/ or other active ARVs in their OB regimen were more likely to achieve a HIV-1 RNA of < 400 copies/ ml (or < 50 copies/ ml) on either treatment.
(Ver Tabla 5)
(see Table 5)
Tabla 5
Proportion of Patients achieving < 400 copies/ ml and < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled TORO 1 and TORO 2, ITT)
Proporción de Pacientes que alcanzan < 400 copias/ ml y < 50 copias/ ml a las 48 semanas por subgrupos (análisis combinado de TORO 1 y TORO 2, ITT)
HIV-1 RNA < 400 copies/ ml HIV-1 RNA < 50 copies/ ml
ARN del VIH-1 < 400 copias/ ml ARN del VIH-1 < 50 copias/ ml
(N=334) 90 mg bid (N=661)
(N=334) 90 mg bid (N=661)
BL HIV-1 RNA < 5.0 log101 copies/ ml BL HIV-1 RNA ≥ 5.0 log101 copies/ ml
ARN del VIH-1 basal < 5,0 log101 copias/ ml ARN del VIH-1 basal ≥ 5,0 log101 copias/ ml
118/ 269 (43.9%) 83/ 392 (21.2%)
118/ 269 (43,9%) 83/ 392 (21,2%)
26/ 144 77/ 269 (18.1%) (28.6%) 14/ 190 44/ 392 (7.4%) (11.2%)
26/ 144 77/ 269 (18,1%) (28,6%) 14/ 190 44/ 392 (7,4%) (11,2%)
18/ 144 (12.5%) 8/ 190 (4.2%)
18/ 144 (12,5%) 8/ 190 (4,2%)
Total prior ARVs ≤ 101 Total prior ARVs > 101
ARVs previos totales ≤ 101 ARVs previos totales > 101
100/ 215 (46.5%) 101/ 446 (22.6%)
100/ 215 (46,5%) 101/ 446 (22,6%)
29/ 120 64/ 215 (24.2%) (29.8%) 11/ 214 57/ 446 (5.1%) (12.8%)
29/ 120 64/ 215 (24,2%) (29,8%) 11/ 214 57/ 446 (5,1%) (12,8%)
19/ 120 (15.8%) 7/ 214 (3.3%)
19/ 120 (15,8%) 7/ 214 (3,3%)
0 Active ARVs in
0 ARVs Activos en el
background1,2 1 Active ARV in
1 ARV Activo en el
background1,2 ≥ 2 Active ARVs in
≥ 2 ARVs Activos en
background1,2 1
el tratamiento optimizado 1,2 1
(37.8%)
(37,8%)
(17.5%)
(17,5%)
(22.4%)
(22,4%)
(12.0%)
(12,0%)
Discontinuations or virological failures considered as failures.
Interrupciones o fallos virológicos considerados como fallos.
2 Based on GSS score.
2 Basados en los resultados de los ensayos de resistencia genotípica.
The pharmacokinetic properties of enfuvirtide have been evaluated in HIV-1-infected adult and paediatric patients.
Las propiedades farmacocinéticas de la enfuvirtida se han examinado en adultos y niños infectados por el VIH-1.
The absolute bioavailability after subcutaneous administration of enfuvirtide 90 mg in the abdomen was 84.3 ± 15.5%.
La biodisponibilidad absoluta tras la administración subcutánea de 90 mg de enfuvirtida en el abdomen resultó de 84,3 ± 15,5%.
Mean (± SD) Cmax was 4.59 ± 1.5 μ g/ ml, AUC was 55.8 ± 12.1 μ g*hr/ ml The subcutaneous absorption of enfuvirtide is proportional to the administered dose over the 45 to 180 mg dose range.
La absorción subcutánea de la enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg.
Subcutaneous absorption at the 90 mg dose is comparable when injected into abdomen, thigh or arm.
La absorción subcutánea de la dosis de 90 mg es comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o el brazo.
In four separate studies (N = 9 to 12) the mean steady state trough plasma concentration ranged from 2.6 to 3.4 μ g/ ml.
El valor medio de concentración plasmática mínima en estado estacionario varió entre 2,6 y 3,4 microgramo/ ml en cuatro ensayos diferentes (N= 9 a 12).
The steady state volume of distribution with intravenous administration of a 90 mg dose of enfuvirtide was 5.5 ± 1.1 l.
El volumen de distribución en el estado estacionario tras la administración intravenosa de una dosis de 90 mg de enfuvirtida fue de 5,5 ± 1,1 l.
Enfuvirtide is 92% bound to plasma proteins in HIV infected plasma over a plasma concentration range of 2 to 10 μ g/ ml.
La enfuvirtida se une en un 92% a las proteínas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas de 2 a 10 microgramo/ ml.
It is bound predominantly to albumin and to a lower extent to α -1 acid glycoprotein.
La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina y, en menor medida, a la glicoproteína ácida α -1.
In in vitro studies, enfuvirtide was not displaced from its binding sites by other medicinal products, nor did enfuvirtide displace other medicinal products from their binding sites.
En los estudios in vitro, la enfuvirtida no fue desplazada de su lugar de unión por otros fármacos, ni tampoco desplazaba a otros fármacos de sus lugares de unión.
In HIV patients, enfuvirtide levels in the cerebrospinal fluid have been reported to be negligible.
Se han notificado niveles insignificantes de enfuvirtida en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con VIH.
Metabolism:
10 Metabolismo:
As a peptide, enfuvirtide is expected to undergo catabolism to its constituent amino acids, with subsequent recycling of the amino acids in the body pool.
La enfuvirtida, como péptido que es, se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes; luego, los aminoácidos se reciclan dentro del organismo.
In vitro human microsomal studies and in in vivo studies indicate that enfuvirtide is not an inhibitor of CYP450 enzymes.
Los estudios in vitro con microsomas humanos y los estudios in vivo señalan que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo P450.
In in vitro human microsomal and hepatocyte studies, hydrolysis of the amide group of the C-terminus amino acid, phenylalanine results in a deamidated metabolite and the formation of this metabolite is not NADPH dependent.
En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo amida de la fenilalanina carboxiterminal determina un metabolito desamidado, cuya formación no depende del NADPH.
This metabolite is detected in human plasma following administration of enfuvirtide, with an AUC ranging from 2.4 to 15% of the enfuvirtide AUC.
Este metabolito se detecta en el plasma humano después de administrar la enfuvirtida y con un valor del AUC que varía entre el 2,4 y el 15% del AUC de la enfuvirtida.
Clearance of enfuvirtide after intravenous administration 90 mg was 1.4 ± 0.28 l/ h and the elimination half-life was 3.2 ± 0.42 h.
El aclaramiento de la enfuvirtida tras la administración intravenosa de 90 mg fue de 1,4 ± 0,28 l/ h y la semivida de eliminación fue de 3,2 ± 0,42 h.
Following a 90 mg subcutaneous dose of enfuvirtide the
Después de administrar una dosis subcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminación (± DE) es de 3,8 ± 0,6 h.
Mass balance studies to determine elimination pathway(s) of enfuvirtide have not been performed in humans.
No se han realizado estudios de balance de masa en humanos para determinar la(s) ruta(s) de eliminación de la enfuvirtida.
Hepatic Insufficiency:
Insuficiencia Hepática:
The pharmacokinetics of enfuvirtide have not been studied in patients with hepatic impairment.
No se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes con alteración de la función hepática.
Renal Insufficiency:
Insuficiencia Renal:
Analysis of plasma concentration data from patients in clinical trials indicated that the clearance of enfuvirtide is not affected to any clinically relevant extent in patients with mild to moderate renal impairment.
El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes que intervinieron en los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve afectado con ningún efecto clínico relevante en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.
In a renal impairment study AUC of enfuvirtide was increased on average by 43-62% in patients with severe or end stage renal disease compared to patients with normal renal function.
En un ensayo en pacientes con insuficiencia renal, el AUC de enfuvirtida aumentó por término medio un 43-62% en los pacientes con insuficiencia renal grave y en los pacientes en el estado final de la enfermedad renal, en comparación con los pacientes con la función renal normal.
Hemodialysis did not significantly alter enfuvirtide clearance.
La hemodiálisis no modifica considerablemente el aclaramiento de enfuvirtida.
Less than 13% of the dose was removed during hemodialysis.
Se eliminó menos de un 13% de la dosis durante la hemodiálisis.
No dose adjustment is required for patients with impaired renal function.
No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con la función renal afectada.
The pharmacokinetics of enfuvirtide have not been formally studied in elderly patients over 65 years of age.
La farmacocinética de la enfuvirtida tampoco se ha investigado de manera formal entre personas de 65 ó más años.
Gender and Weight:
Sexo y peso:
Analysis of plasma concentration data from patients in clinical trials indicated that the clearance of enfuvirtide is 20% lower in females than males irrespective of weight and is increased with increased body weight irrespective of gender (20% higher in a 100 kg and 20% lower in a 40 kg body weight patient relative to a 70 kg reference patient).
El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos clínicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% inferior en el sexo femenino que en el sexo masculino, con independencia del peso, y aumenta según lo hace el peso corporal, con independencia del sexo (20% superior para personas de 100 kg y 20% inferior para pacientes de 40 kg, en relación con un paciente prototipo de 70 kg).
However, these changes are not clinically significant and no dose adjustment is required.
Sin embargo, estas variaciones carecen de significado clínico y no se precisa ningún ajuste posológico.
Analysis of plasma concentration data from patients in clinical trials indicated that the clearance of enfuvirtide was not different in Afro-Americans compared to Caucasians.
El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos clínicos indica que el aclaramiento de la enfuvirtida no difiere entre afroamericanos comparado con caucásicos.
Other PK studies suggest no difference between Asians and Caucasians after adjusting exposure for body weight.
Los demás estudios farmacocinéticos tampoco señalan diferencias entre los asiáticos y los caucásicos, una vez ajustada la exposición según el peso corporal.
The pharmacokinetics of enfuvirtide have been studied in 37 paediatric patients.
Se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en 37 niños.
A dose of 2 mg/ kg bid (maximum 90 mg bid) provided enfuvirtide plasma concentrations similar to those obtained in adult patients receiving 90 mg bid dosage.
La dosis de 2 mg/ kg aplicada dos veces al día (con un máximo de 90 mg, dos veces al día) proporcionó concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las de los pacientes adultos tratados con 90 mg, dos veces al día.
In 25 paediatric patients ranging in age from 5 to 16 years and receiving the 2 mg/ kg bid dose into the upper arm, anterior thigh or abdomen, the mean steady-state AUC was 54.3 ± 23.5 μ g*h/ ml, Cmax was 6.14 ± 2.48 μ g/ ml, and Ctrough was 2.93 ± 1.55 μ g/ ml.
Mediana del AUC en el estado estacionario de 54,3 ± 23,5 microgramo*h/ ml, Cmax de 6,14 ± 2,48 microgramo/ ml, y Cmin de 2,93 ± 1,55 microgramo/ ml.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and late embryonal development.
Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y desarrollo embrionario tardío.
Long-term animal carcinogenicity studies have not been performed.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales.
Studies in guinea pigs indicated a potential for enfuvirtide to produce delayed contact hypersensitivity.
11 En los estudios con cobayas se observó que la enfuvirtida induce una hipersensibilidad tardía por contacto.
In a rat model on the resistance to influenza infection, an impairment of IFN-γ production was observed.
En un modelo con ratas para estudiar la resistencia a la infección por influenza, se observó una alteración en la producción de IFN-γ (Interferon−γ).
The resistance to influenza and streptococcal infection in rats was only weakly compromised.
La resistencia a la infección por influenza y estreptococo en ratas tan solo estuvo débilmente comprometida.
Powder Sodium carbonate Mannitol Sodium hydroxide Hydrochloric Acid
Polvo Carbonato de sodio Manitol Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico
11 Solvent Water for Injections
Disolvente Agua para preparaciones inyectables.
Powder 3 years
Polvo 3 años
Solvent 3 years
Disolvente 3 años
Shelf life after reconstitution After reconstitution:
Periodo de Validez tras la reconstitución Después de su reconstitución:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 48 hours at 5°C when protected from light.
En la práctica diaria se ha demostrado que la solución reconstituida es estable química y físicamente durante 48 horas a 5 ºC si se protege de la luz.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe emplear inmediatamente.