qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Because treatment-associated elevations of AST and/ or ALT are a marker for potential serious liver injury, liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals.
Debido a que los niveles elevados de AST y/ o ALT asociados al tratamiento son un indicador de posibles graves daños hepáticos, se deben medir los niveles de aminotransferasa hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos mensuales.
If AST and/ or ALT are > 3 x ULN prior to initiation of therapy, use of Thelin is contraindicated (see section 4.3).
El uso de Thelin está contraindicado si los niveles de AST y/ o ALT son ≥ de 3 x LSN antes del inicio del tratamiento (ver sección 4.3).
The mechanism of liver toxicity is not fully documented and it might vary between endothelin antagonists.
El mecanismo de toxicidad hepática no está totalmente esclarecido y podría variar entre distintos antagonistas de la endotelina.
Appropriate care should be exercised when initiating Sitaxentan in patients who discontinued other endothelin receptor antagonists due to liver enzyme abnormalities (see section 4.8).
Debe tenerse especial precaución cuando se inicia el tratamiento con sitaxentan en pacientes que han interrumpido el tratamiento con otros antagonistas de los receptores de endotelina debido a anomalías en las enzimas hepáticas (ver sección 4.8).
Recommendations in case of treatment-emergent ALT/ AST elevations:
Recomendaciones en caso de niveles elevados de ALT/ AST durante el tratamiento:
If ALT/ AST measurements rise to the following levels then changes to the monitoring or treatment are given
Si las mediciones de ALT/ AST suben a los siguientes niveles, se ofrecen sugerencias de cambio en el control o en el tratamiento.
Confirm by another liver test within 2 weeks.
> 3 y ≤ 5 × LSN: confirmar mediante otra prueba de función hepática en las 2 semanas siguientes.
If confirmed, continue to monitor aminotransferases at least every 2 weeks.
Si los
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing.
3 niveles de aminotransferasas vuelven a los niveles previos al tratamiento, volver a las pruebas hepáticas mensuales.
> 5 and ≤ 8 x ULN:
> 5 y ≤ 8 × LSN: confirmar mediante otra prueba de función hepática.
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks until levels have normalised.
Si se confirma, interrumpir el tratamiento y vigilar los niveles de aminotransferasas al menos cada dos semanas hasta que se normalicen.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, consider reintroducing Thelin according to the conditions described below.
Si los niveles de aminotransferasas vuelven a los niveles previos al tratamiento se puede considerar reiniciar el tratamiento con Thelin según las condiciones descritas a continuación.
> 8 x ULN: treatment must be stopped and reintroduction of Thelin is not to be considered.
> 8 x LSN: el tratamiento debe interrumpirse y no se valorará reiniciar el tratamiento con Thelin.
If liver transferase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (such as nausea, vomiting, anorexia, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in total bilirubin > 2x ULN, treatment should be stopped and re-introduction of Thelin is not to be considered.
Si los niveles elevados de transferasas hepáticas van acompañados de síntomas clínicos de daño hepático (como náuseas, vómitos, anorexia, fiebre, dolor abdominal, ictericia o letargo o fatiga inusual) o aumento de la bilirrubina total ≥ 2 x LSN, se debe interrumpir el tratamiento y no se valorará reiniciar el tratamiento con Thelin.
Re-introduction of treatment:
Reinicio del tratamiento:
Re-introduction of treatment with Thelin should only be considered if the potential benefits of treatment with Thelin outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
Sólo se debe considerar el reinicio del tratamiento con Thelin si los posibles beneficios del tratamiento con Thelin son superiores a los posibles riesgos y si los niveles de aminotransferasa están dentro de los valores previos al tratamiento.
The advice of a hepatologist is recommended.
Se recomienda obtener la opinión de un hepatólogo.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
El reinicio tiene que hacerse según las pautas detalladas en la sección 4.2.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
Los niveles de aminotransferasa tienen que comprobarse dentro de los tres días siguientes al reinicio, otra vez a las dos semanas y, a partir de entonces, según las recomendaciones anteriores.
Pre-existing liver impairment Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Insuficiencia hepática preexistente No se han llevado a cabo estudios en pacientes con disfunción hepática preexistente.
Thelin is contraindicated in patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment (> 3 x ULN, see section 4.3).
Thelin está contraindicado en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas antes del inicio del tratamiento (> 3 x LSN, ver sección 4.3).
Bleeding There is an increased risk of bleeding with Thelin, mainly in the form of epistaxis and gingival bleeding.
Hemorragia Existe un riesgo elevado de hemorragias con Thelin, principalmente en forma de epistaxis y hemorragia gingival.
Vitamin K antagonists Thelin increases the plasma levels of Vitamin K antagonists such as warfarin, acenocoumarol and fenprocoumon (see section 4.5).
Antagonistas de la Vitamina K Thelin aumenta los niveles plasmáticos de antagonistas de la vitamina K tales como warfarina, acenocumarol y fenprocumon (ver sección 4.5).
Drugs which inhibit Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) The extent of interaction with potent OATP inhibitors (e. g. some statins, proteinase inhibitors, tuberculostatics) is unknown.
Fármacos que inhiben los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) Se desconoce el grado de interacción con inhibidores potentes del OATP (polipéptido transportador de aniones orgánicos) tal como algunas estatinas, inhibidores de proteinasa o tuberculostáticos.
As this could result in raised plasma levels of sitaxentan sodium, patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to sitaxentan sodium (see section 4.5).
Dado que esto podría dar lugar a niveles elevados de sitaxentan sódico en plasma, es necesario realizar un control minucioso de los pacientes que necesitan la combinación para ver si se presentan reacciones adversas relacionadas con sitaxentan sódico (ver sección 4.5).
Oral contraceptive agents Thelin increases oestrogen exposure when given concomitantly with oral contraceptive agents (see Section 4.5).
Thelin aumenta la exposición a estrógenos cuando se administra de forma concomitante con anticonceptivos orales (ver sección 4.5).
Therefore, especially in women who smoke, there is an increased risk for thromboembolism.
Por tanto, especialmente en mujeres que fuman, hay un riesgo incrementado de tromboembolismo.
Given a theoretical higher risk for thromboembolism, traditional concomitant use of vitamin K antagonists should be considered.
Dado el riesgo superior teórico de tromboembolismo, debe considerarse el uso concomitante tradicional de antagonistas de la vitamina K.
Pregnancy Due to possible teratogenicity, Thelin must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practise reliable contraception.
Embarazo Debido a su posible teratogenicidad, no se debe iniciar el tratamiento con Thelin en mujeres en edad fértil, a menos que empleen medidas anticonceptivas efectivas.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken (see Section 4.6).
Si fuera necesario, se debe realizar un test de embarazo (ver sección 4.6).
4 Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) No data are available with Thelin in patients with pulmonary hypertension associated with pulmonary veno-occlusive disease.
Enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EVOP) No se dispone de datos relativos a la administración de Thelin a pacientes con hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar veno-oclusiva.
However, cases of life threatening pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclin) when used in those patients.
4 vasodilatadores (principalmente prostaciclina), se han notificado casos de edema pulmonar que pusieron en peligro la vida.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Thelin is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
En consecuencia, si aparecieran signos de edema pulmonar cuando se administra Thelin en pacientes con hipertensión pulmonar, debe considerarse la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva asociada.
Haemoglobin concentration Treatment with Thelin was associated with a dose-related decrease in haemoglobin (see section 4.8).
Concentración de hemoglobina El tratamiento con Thelin se ha asociado a una reducción dosis dependiente de la hemoglobina (ver sección 4.8).
Most of this decrease of haemoglobin concentration was detected during the first few weeks of treatment and haemoglobin levels stabilized by 4 weeks of Thelin treatment.
La mayor parte de esta reducción de la concentración de hemoglobina se detectó durante las primeras semanas del tratamiento, y los niveles de hemoglobina se estabilizaron al cabo de cuatro semanas de tratamiento con Thelin.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to treatment, after 1 and 3 months, and every 3 months thereafter.
Se recomienda comprobar las concentraciones de hemoglobina antes del tratamiento, después de uno y tres meses, y posteriormente cada tres meses.
If a marked decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
Si se produce una reducción pronunciada de la concentración de hemoglobina, debe hacerse una evaluación más a fondo para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.
Excipients Thelin tablets contain lactose monohydrate.
Excipientes Los comprimidos de Thelin contienen lactosa monohidrato.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes, como intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa- galactosa, no deben tomar este medicamento.
Sitaxentan sodium is metabolised in the liver by cytochrome P450 CYP2C9 and CYP3A4/ 5 isoenzymes.
Sitaxentan sódico se metaboliza en el hígado por los isoenzimas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A4/ 5.
Sitaxentan sodium is an inhibitor of CYP2C9 and, to a lesser extent, CYP2C19, CYP3A4/ 5 and CYP2C8.
Sitaxentan sódico es un inhibidor del CYP2C9 y, en menor medida, del CYP2C19, CYP3A4/ 5 y CYP 2C8.
Plasma concentrations of drugs principally metabolized by CYP2C9 may be increased during sitaxentan sodium co-administration.
Las concentraciones plasmáticas de fármacos principalmente metabolizados por el CYP2C9, pueden aumentar durante la coadministración de sitaxentan sódico.
Co-administration with drugs metabolized by CYP2C19 or CYP3A4/ 5 is not expected to result in clinically significant drug interactions.
No se espera que la coadministración con fármacos metabolizados por el CYP2C19 o CYP3A4/ 5 origine interacciones clínicamente significativas.
Sitaxentan sodium does not affect the p-glycoprotein transporter, but it is postulated to be a substrate of OATP transporter proteins.
Sitaxentan sódico no afecta al transportador de la glicoproteína P, pero se cree que es un sustrato de las proteínas del transportador de OATP.
Effects of other medicinal products on Thelin
Efectos de otros medicamentos sobre Thelin
Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) Inhibitors:
Inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP): la administración concomitante con ciclosporina A, un potente inhibidor del OATP, originó un aumento de seis veces en la Cmin y un aumento del 67% en el AUC de sitaxentan.
Co-administration with ciclosporin A, a potent OATP inhibitor, resulted in a 6-fold increase in Cmin and a 67% increase in AUC of sitaxentan therefore the use of Thelin in patients receiving systemic ciclosporin A is contraindicated (see section 4.3).
Por tanto, el uso de Thelin en pacientes que reciben ciclosporina A sistémica está contraindicado (ver sección 4.3).
Clearance of ciclosporin A was unchanged.
El aclaramiento de ciclosporina se mantuvo inalterado.
The extent of interaction with other OATP inhibitors (some HMG CoA reductase inhibitors eg, atorvastatin, protease inhibitors eg, ritonavir, tuberculostatics eg, rifamycin) is unknown but could result in raised plasma levels of sitaxentan.
Se desconoce el grado de interacción con otros inhibidores del OATP (algunos inhibidores de la HMG CoA reductasa como la atorvastatina, inhibidores de la proteasa como el ritonavir o tuberculostáticos como la rifamicina) pero se puede producir una elevación de los niveles plasmáticos de sitaxentan.
Patients in need of the combination should be closely monitored.
La relevancia clínica de esta elevación se desconoce y los pacientes que precisen esta combinación, deben ser cuidadosamente vigilados.
Moreover, Clinical interaction studies with nelfinavir, a moderately potent OATP inhibitor, and pravastatin, a low affinity OATP inhibitor, did not result in clinically significant changes in sitaxentan plasma levels.
Adicionalmente, los estudios de interacción clínica con nelfinavir, un inhibidor relativamente potente del OATP y pravastatina, un inhibidor del OATP de baja afinidad, no mostraron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de sitaxentan.
Co-administration of Thelin and fluconazole had no effect on the clearance of sitaxentan sodium.
Fluconazol (inhibidor del CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4/ 5): la coadministración de Thelin y fluconazol no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento de sitaxentan sódico.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or ketoconazole.
Ketoconazol (sustrato e inhibidor del CYP3A4/ 5): la coadministración de Thelin no originó un cambio clínicamente relevante en el aclaramiento de sitaxentan sódico o ketoconazol.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or nelfinavir.
Nelfinavir (sustrato del CYP3A4/ 5, CYPP2C19): la coadministración de Thelin no originó un cambio clínicamente relevante en el aclaramiento de sitaxentan sódico o nelfinavir.
The clearance of nelfinavir was not clinically significantly changed in one subject that was classified as a CYP2C19 poor metaboliser.
El aclaramiento de nelfinavir no se modificó de forma clínicamente relevante en un paciente que fue clasificado como metabolizador lento del CYP2C19.
5 Effects of Thelin on other medicinal products
5 Efectos de Thelin sobre otros medicamentos
Concomitant treatment with sitaxentan sodium resulted in a 2.4 fold increase in S-warfarin exposure.
Warfarina (antagonista de la vitamina K, sustrato del CYP2C9): el tratamiento concomitante con sitaxentan sódico originó un aumento de 2,4 veces de la exposición a la S-warfarina.
Subjects receiving warfarin achieve therapeutic anticoagulation (International Normalised Ratio [INR] target) with lower doses of the anticoagulant in the presence of sitaxentan sodium.
Los pacientes que reciben warfarina alcanzan la anticoagulación terapéutica (cociente normalizado internacional (INR) deseado) con dosis menores de anticoagulante en presencia de sitaxentan sódico.
It is expected that a similar increase in anticoagulant effect will be seen with warfarin analogues, including acenocoumarol, fenprocoumon and fluindione.
Se espera observar un aumento parecido del efecto del anticoagulante con análogos de warfarina, incluidos acenocumarol, fenprocumona y fluindiona.
When initiating vitamin K antagonist therapy in a patient taking sitaxenten sodium, it is recommended to start at the lowest available dose.
Cuando se inicie el tratamiento con un antagonista de la vitamina K en un paciente tratado con sitaxentan sódico, se recomienda empezar con la dosis más pequeña disponible.
In patients already taking a vitamin K antagonist, it is recommended that the dose of the vitamin K antagonist be reduced when starting sitaxentan sodium.
En pacientes que ya toman un antagonista de la vitamina K, se recomienda reducir la dosis del antagonista de la vitamina K al iniciar la administración de sitaxentan sódico.
In all cases, INR should be monitored on a regular schedule.
En todos los casos, se debe controlar el INR periódicamente.
If INR is not properly monitored and increased exposure to vitamin K antagonists remains undetected, severe or life-threatening bleeding episodes may occur.
Los aumentos de la dosis del antagonista de la vitamina K deben realizarse en pequeños incrementos hasta alcanzar el INR que se considere apropiado Si no se monitoriza adecuadamente el INR y no se detecta el aumento en la exposición a los antagonistas de la vitamina K, pueden producirse hemorragias graves o que lleguen a poner en peligro la vida.
Concomitant administration of Thelin and Ortho- Novum 1/ 35 (1 mg norethindrone/ 0.035 mg ethinyl estradiol) resulted in increases in exposure to ethinyl estradiol (substrate of CYP3A4/ 5) and norethindrone (CYP3A4/ 5) of 59% and 47%, respectively.
Anticonceptivos orales (sustrato del CYP3A4/ 5): la administración concomitante de Thelin y Ortho- Novum 1/ 35 (1 mg de noretindrona/ 0,035 mg etinil estradiol) produjo aumentos en la exposición a etinil estradiol (sustrato de CYP3A4/ 5) y a noretindrona (CYP3A4/ 5) del 59% y 47%, respectivamente.
However, sitaxentan sodium did not affect the anti-ovulatory activity of the oral contraceptive as assessed by the plasma concentrations of follicle stimulating hormone (FSH), luteinising hormone (LH), and progesterone (see section 4.4).
Sin embargo, sitaxentan sódico no afectó a la actividad antiovulatoria del anticonceptivo oral, según la evaluación basada en concentraciones en plasma de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y progesterona (ver sección 4.4).
A single dose of sildenafil 100 mg coadministered with Thelin increased Cmax and AUC∞ of sildenafil by 18% and 28%, respectively.
Sildenafilo (sustrato del CYP3A4): una dosis única de 100 mg de sildenafilo, coadministrado con Thelin, aumentó la Cmax y AUC∞ de sildenafil en un 18% y 28%, respectivamente.
There was no change in Cmax or AUC for the active metabolite, n-desmethylsildenafil.
No hubo cambios en la Cmax o AUC para el metabolito activo, n-desmetilsildenafilo.
These changes in sildenafil plasma concentrations were not considered clinically significant.
Estos cambios en las concentraciones en plasma de sildenafilo no se consideraron clínicamente relevantes.
Interaction with sildenafil may be serious if hypotension occurs beyond a safe level.
La interacción con sildenafilo puede ser grave si se produce hipotensión más allá de un nivel seguro.
Study results suggest that the dose of sildenafil does not need to be adjusted during concomitant administration with sitaxentan sodium.
Los resultados del estudio sugieren que la dosis de sildenafilo no tiene que ajustarse durante la administración concomitante con sitaxentan sódico.
The clearance of nifedipine was not clinically significantly changed when given concomitantly with Thelin.
Nifedipino (sustrato del CYP3A4/ 5): el aclaramiento de nifedipino no cambió de forma clínicamente relevante cuando se administró concomitantemente con Thelin.
This was tested for low-dose nifedipine only.
Esto fue estudiado únicamente con dosis bajas de nifedipino.
Therefore, at higher doses of nifedipine, an increase in exposure cannot be excluded.
Por tanto, no se puede excluir un aumento en la exposición con dosis superiores de nifedipino.
Concomitant administration of Thelin with omeprazole increased the omeprazole AUC0-24 by 30%; Cmax was unchanged.
Omeprazol (sustrato del CYP2C19): la administración concomitante de Thelin con omeprazol aumentó la AUC0-24 de omeprazol en un 30%; la Cmax no cambió.
The change in AUC was not considered clinically significant.
El cambio en la AUC no se consideró clínicamente significativo.
Concomitant administration of Thelin did not alter the pharmacokinetics of digoxin indicating no effect on the p-glycoprotein transporter
Digoxina (sustrato de glicoproteína-p): la administración concomitante de Thelin no alteró la farmacocinética de digoxina, indicando un efecto nulo sobre el transportador de la glicoproteína-p.
No clinical interaction study was performed with a substrate of CYP 2C8.
No se han realizado estudios de interacciones clínicas con un sustrato del CYP 2C8.
Therefore an interaction with such a drug cannot be excluded.
Por tanto, no se puede descartar una interacción con dichos medicamentos.
Pregnancy There are no human data regarding the use of sitaxentan sodium during pregnancy.
Embarazo No existen datos en seres humanos sobre la utilización de sitaxentan sódico durante el embarazo.
Sitaxentan sodium caused teratogenicity in rats (see section 5.3).
Sitaxentan sódico causó teratogenicidad en ratas (ver sección 5.3).
Potential effects in humans are unknown.
Se desconocen los efectos potenciales en seres humanos.
Thelin should not be used during pregnancy unless clearly necessary ie, in case no alternative treatment options are available.
Thelin no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario, como en el caso en que no estén disponibles otras opciones alternativas de tratamiento.
Lactation Sitaxentan sodium was detected in the plasma of breast fed pups from female rats treated with sitaxentan sodium, indicating that sitaxentan sodium was present in the breast milk.
6 Lactancia Sitaxentan sódico se detectó en el plasma de crías de ratas amamantadas que fueron tratadas con sitaxentan sódico, indicando que sitaxentan sódico estaba presente en la lecha materna.
It is unknown whether or not sitaxentan sodium is excreted into human milk.
Se desconoce si sitaxentan sódico pasa a la leche humana.
Women should not breastfeed while using Thelin.
Las mujeres no deben dar el pecho mientras utilicen Thelin.
6 Women of child-bearing potential Treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception, due to possible teratogenicity.
Mujeres en edad fértil Debido a suposible teratogenicidad, no se debe iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, a menos que empleen medidas anticonceptivas efectivas.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken.
Si fuera necesario, se debe realizar un test de embarazo.
A known undesirable effect is dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Una reacción adversa conocida es el mareo, el cual podría influir en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
General description Safety of Thelin has been evaluated in clinical trials of more than 1200 patients with PAH, as well as post-marketing safety data.
Descripción general La seguridad de Thelin ha sido evaluada en ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.200 pacientes con HAP, y a partir de datos de seguridad postcomercialización.
At the recommended dose during placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension PAH, the most common adverse drug reactions considered to be at least possibly related to Thelin treatment were headache in 15% of patients, and peripheral oedema and nasal congestion, each in 9% of patients.
A la dosis recomendada durante los ensayos controlados con placebo en la HAP, las reacciones adversas más comunes consideradas posiblemente relacionadas con el tratamiento con Thelin fueron cefalea en el 15% de los pacientes, así como edema periférico y congestión nasal, cada uno en el 9% de los pacientes.
Frequencies are reported as very common (≥ 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (> 1/ 10,000, ≤ 1/ 1,000), and very rare (≤ 1/ 10,000).
Las frecuencias se notifican como: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < ≤ 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000 a < ≤ 1/ 1,000) y muy raras (< 1/ 10.000).
System Organ Class / Adverse reaction Blood and lymphatic system disorders
Clasificación por órganos y sistemas / Reacción adversa Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Haemoglobin decrease (rarely resulting in anaemia), haematocrit decrease
Reducción de la hemoglobina (que de forma rara conduce a anemia), reducción del hematocrito
Nervous system disorders Headache Insomnia, dizziness
Insomnio, mareos
Vascular disorders Gingival bleeding, flushing
Trastornos vasculares Hemorragia gingival, sofocos
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Nasal congestion, epistaxis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Congestión nasal, epistaxis
Gastrointestinal disorders Nausea, constipation, upper abdominal pain, vomiting, dyspepsia and diarrhoea
Trastornos gastrointestinales Náuseas, estreñimiento, dolor abdominal superior, vómitos, dispepsia y diarrea
Hepatobiliary disorders Liver aminotransferases increase, bilirubin increase (associated with liver aminotransferase increase)
7 Trastornos hepatobiliares Aumento de las aminotransferasas hepáticas, aumento de la bilirubina (asociada al incremento de aminotransferasas hepáticas)
Symptomatic hepatitis
Hepatitis sintomática
7 Skin and subcutaneous tissue Rash (various types and presentations)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción (varios tipos y manifestaciones)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle cramp
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Calambres musculares
General disorders and administration site conditions Fatigue, oedema (most commonly peripheral)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fatiga, edema (principalmente periférico)
Investigations INR increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Exploraciones complementarias Aumento del INR (con tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K).
Prothrombin time (PT) increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Prolongación del tiempo de protrombina (PT) (con tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K).
Increased Liver Aminotransferases (see section 4.4) Elevations of AST and/ or ALT are associated with sitaxentan sodium.
Niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4)
In phase 2 and 3 oral studies in patients with PAH, elevations in ALT and/ or AST > 3 ULN were observed in 5% of placebo-treated patients (N = 155) and 7% of Thelin 100 mg-treated patients (N = 887).
En ensayos de fase 2 y 3 de administración oral en pacientes con HAP, se observaron niveles elevados de ALT y/ o AST > 3 LSN en el 5% de los pacientes tratados con placebo (N=155) y en el 7% de los pacientes tratados con 100 mg de sitaxentan (N=887).
Elevations in ALT values > 5 ULN were 4% (36/ 887) for sitaxentan 100 mg QD and 0.6% in the placebo group (1/ 155).
La elevación de los valores de ALT > 5 LSN fue de un 4% (36/ 887) para sitaxentan 100 mg QD y de un 0,6% en el grupo placebo (1/ 155).
The Sitaxentan population also included patients (N = 53) who had discontinued another endothelin receptor antagonist due to liver function abnormalities.
La población tratada con sitaxentan también incluía pacientes (N = 53) que habían interrumpido el tratamiento con otros antagonistas de los receptores de la endotelina debido a alteraciones de la función hepática.
This specific group had a higher risk (19%; N = 10/ 53) of developing elevations in ALT and/ or AST > 3 x ULN indicating that appropriate care should be exercised when initiating sitaxentan in this patient population.
Este grupo específico tuvo un mayor riesgo (19%; N = 10/ 53) de presentar elevaciones de la ALT y/ o AST > 3 x LSN que indican que debe tenerse un cuidado especial cuando se inicia el tratamiento con sitaxentan en esta población.
Decreased Haemoglobin (see section 4.4) The overall mean decrease in haemoglobin concentration for Thelin -treated patients was 0.5 g/ dl (change to end of treatment).
Disminución de la hemoglobina (ver sección 4.4) La reducción media global de la concentración de hemoglobina en los pacientes tratados con Thelin fue de 0,5 g/ dl (cambio hasta el final del tratamiento).
In placebo-controlled studies, marked decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline with value < lower limit of normal) were observed in 7% of patients treated with Thelin (N = 149) and 3% of placebo-treated patients (N = 155).
En ensayos controlados con placebo, se observaron reducciones pronunciadas de hemoglobina (reducción de > 15% desde el estado basal con un valor < límite inferior de la normalidad) en el 7% de los pacientes tratados con Thelin (N = 149) y el 3% de los pacientes tratados con placebo (N = 155).
A decrease in haemoglobin concentration by at least 1 g/ dl was observed in 60% of patients treated with Thelin as compared to 32% of placebo-treated patients.
Se observó una reducción de la concentración de hemoglobina de al menos 1 g/ dl en el 60% de los pacientes tratados con Thelin, frente al 32% de los pacientes tratados con placebo.
Post marketing experience Adverse events reported during the post-marketing period to date have been similar to those reported in clinical trials.
Experiencia postcomercialización: los efectos adversos notificados durante el periodo postcomercialización hasta la fecha han sido similares a los notificados en los ensayos clínicos.
There is no specific experience with the management of Thelin overdose.
No se cuenta con experiencia específica en el manejo de la sobredosis de Thelin.
In the event of overdose, symptomatic and supportive measures should be employed.
En caso de una sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte.
During clinical trials, Thelin was given as a daily oral dose of 1000 mg/ day for 7 days to healthy volunteers.
8 Durante los ensayos clínicos, Thelin se administró a voluntarios sanos con una dosis oral diaria de 1000 mg durante 7 días.
The most common adverse effects at this dose were headache, nausea, and vomiting.
Las reacciones adversas más frecuentes a esta dosis fueron cefalea, náuseas y vómitos.
In an open-label hypertension study, 10 patients received 480 mg twice daily (approximately a 10-fold increase in daily dose compared to the MRHD) for up to 2 weeks.
En un ensayo abierto sobre hipertensión, 10 pacientes recibieron 480 mg dos veces al día (aproximadamente un aumento de 10 veces la dosis diaria frente a la máxima dosis recomendada en humanos) durante un máximo de dos semanas.
Headaches (some severe), peripheral oedema, and anaemias were the most common adverse events reported in these patients, none of which were considered serious.
Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron en estos pacientes fueron cefaleas (algunas severas), edema periférico y anemias, ninguna de las cuales se consideró grave.
8 In an open-label PAH study, one fatal case of hepatic failure has been reported after chronic dosing of sitaxentan at 600 mg/ day administered as 300 mg bid.
En un ensayo abierto en HAP, se notificó un caso mortal de insuficiencia hepática tras la administración crónica de sitaxentan a dosis de 600 mg/ día administrados en dosis de 300 mg dos veces al día.
Other antihypertensives, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: otros antihipertensivos, código ATC:
Mechanism of action Endothelin-1 (ET-1) is a potent vascular paracrine and autocrine peptide in the lung, and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodelling and is pro-inflammatory.
Mecanismo de acción Endotelina-1 (ET-1) es un potente péptido vascular autocrino y paracrino en los pulmones; también puede inducir fibrosis, proliferación de células, hipertrofia cardiaca y remodelado, y es proinflamatoria.
ET-1 concentrations are elevated in plasma and lung tissue of patients with pulmonary arterial hypertension, as well as other cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension, and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Las concentraciones de ET-1 son elevadas en plasma y tejido pulmonar en los pacientes afectados de hipertensión arterial pulmonar, así como en pacientes con otros trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conjuntivo, que incluyen esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y aterosclerosis, lo que sugiere un papel patogénico de ET-1 en estas enfermedades.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en ausencia de antagonistas de los receptores de la endotelina, las concentraciones elevadas de ET-1 están estrechamente correlacionadas con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Additionally, pulmonary arterial hypertension also is characterized by reduced nitric oxide activity.
Además, la hipertensión arterial pulmonar también está caracterizada por una actividad reducida de óxido nítrico.
ET-1 actions are mediated through endothelin A receptors (ETA), present on smooth muscle cells, and endothelin B receptors (ETB), present on endothelial cells.
Las acciones de ET-1 están mediadas por los receptores de la endotelina A (ETA), presentes en las células musculares lisas, y por los receptores de la endotelina B (ETB), presentes en las células endoteliales.
Predominant actions of ET-1 binding to ETA are vasoconstriction and vascular remodelling, while binding to ETB results in ET-1 clearance, and vasodilatory/ antiproliferative effects due in part to nitric oxide and prostacyclin release.
Las acciones predominantes de la unión de ET-1 a ETA son vasoconstricción y remodelado vascular, mientras que la unión a ETB origina el aclaramiento de ET-1, así como efectos vasodilatadores/ antiproliferativos que, en parte, se deben a la liberación de óxido nítrico y prostaciclina.
Thelin is a potent (Ki 0.35 nM) and highly selective ETA antagonist (approximately 6,500-fold more selective for ETA as compared to ETB).
Thelin es un antagonista potente (Ki 0.35 nM) y muy selectivo de la ETA (aproximadamente 6.500 veces más selectivo para ETA que para ETB).
Efficacy Two randomized, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials were conducted to demonstrate efficacy.
Eficacia Se llevaron a cabo dos ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego y multicéntricos para demostrar la eficacia.
STRIDE-1, which included 178 patients, compared 2 oral doses of Thelin (100 mg once daily and 300 mg once daily) with placebo during 12 weeks of treatment.
STRIDE-1, que incluyó a 178 pacientes, comparó dos dosis orales de Thelin (100 y 300 mg, ambas una vez al día) con un placebo durante 12 semanas de tratamiento.
The 18 week STRIDE-2 trial, conducted in 246 patients, included 4 treatment arms: placebo once daily, Thelin 50 mg once daily, Thelin 100 mg once daily, and open-label bosentan twice daily (efficacy-rater blinded, administered according to the approved package insert).
El ensayo STRIDE-2 de 18 semanas, realizado en 246 pacientes, incluyó cuatro grupos de tratamiento: placebo una vez al día, 50 mg de Thelin una vez al día, 100 mg de Thelin una vez al día y un brazo abierto con bosentan dos veces al día (evaluador ciego; administración según el prospecto aprobado).
Patients had moderate to severe (NYHA/ WHO functional class II-IV) pulmonary arterial hypertension resulting from idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also known as primary pulmonary hypertension), connective tissue disease (CTD), or congenital heart disease (CHD).
Los pacientes padecían hipertensión arterial pulmonar de moderada a grave (clase funcional II-IV de la NYHA/ OMS) a consecuencia de hipertensión pulmonar idiopática (HAPI, también conocida como hipertensión pulmonar primaria), enfermedad del tejido conjuntivo (ETC) o enfermedad cardiaca congénita (ECC).
In these studies, the study medicine was added to patients’ current therapy, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen, and vasodilators (eg, calcium channel blockers, ACE inhibitors).
9 En dichos estudios, el medicamento objeto del estudio se añadió a la terapia en curso de los pacientes, la cual podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (como bloqueadores de los canales de calcio e inhibidores de ACE).
Patients with pre-existent hepatic disease and patients using non- conventional PAH treatments (eg, iloprost) were excluded.
Se excluyeron los pacientes con una enfermedad hepática preexistente y los que utilizaban tratamientos de HAP no convencionales (como iloprost).
Sub-maximal exercise capacity was assessed by measuring distance walked in 6 minutes (6-minute walk test) at 12 weeks for STRIDE-1 and 18 weeks for STRIDE-2.
Se evaluó la capacidad de ejercicio en una prueba submáxima, en la que se midió la distancia recorrida en seis minutos (prueba de marcha de seis minutos) a las 12 semanas en STRIDE-1 y a las 18 semanas en STRIDE-2.
In both trials, treatment with Thelin resulted in a significant increase in exercise capacity.
En ambos ensayos, el resultado del tratamiento con Thelin fue un aumento significativo en la capacidad de ejercicio.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 35 metres (p = 0.006; ANCOVA) and 31 metres (p < 0.05; ANCOVA), respectively.
Los aumentos relacionados con el placebo en la distancia recorrida frente a la línea base fueron de 35 metros (p=0,006; ANCOVA) y 31 metros (p < 0,05; ANCOVA), respectivamente.
Among patients with CTD, a statistically significant difference versus placebo was observed (37.73 metres, p < 0.05).
Entre los pacientes con ETC, se observó una diferencia estadísticamente significativa frente al placebo (37,73 metros, p < 0,05).
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Thelin treatment.
Se observó una reducción de los síntomas de hipertensión arterial pulmonar con el tratamiento con Thelin.
In the STRIDE-1 trial, 59 (33%) of the 178 patients were classified at baseline as NYHA functional class
En el estado basal del ensayo STRIDE-1, 59 (33%) de los 178 pacientes fueron clasificados como clase funcional II de la NYHA (distancia media recorrida durante 6 minutos de línea base = 451 metros) y 117 (66%), como clase funcional III (distancia media recorrida durante 6 minutos de línea base = 372 metros).
Treatment with Thelin led to net improvement in NYHA functional class in 25% of patients (placebo 8%, p < 0.05).
El tratamiento con Thelin produjo una mejoría neta en la clase funcional de la NYHA en el 25% de los pacientes (placebo 8%, p < 0,05).
In the STRIDE-2 trial 93 (38%) of the 246 patients were classified at baseline as NYHA functional class II (mean baseline 6 minute walk distance 370 meters) and 144 (59%) as functional class III (mean baseline 6 minute walk distance 322 meters).
En el estado basal del ensayo STRIDE-2, 93 (38%) de los 246 pacientes fueron clasificados como clase funcional II de la NYHA (distancia media recorrida durante 6 minutos en el estado basal= 370 metros) y 144 (59%), como clase funcional III (distancia media recorrida durante 6 minutos en el estado basal= 322 metros).
Treatment with Thelin led to net improvement in WHO functional class in 12% of patients (placebo -3%, p < 0.05).
El tratamiento con Thelin produjo una mejoría neta en la clase funcional de la OMS en el 12% de los pacientes (placebo -3%, p < 0,05).
Haemodynamic parameters were assessed in STRIDE-1.
Los parámetros hemodinámicos fueron evaluados en STRIDE-1.
Compared with placebo treatment, Thelin resulted in improvement (p < 0.05) in cardiac index of +0.3 L/ min/ m2 (13%), in pulmonary vascular resistance of-221 dynes*sec/ cm5 (22%), and in systemic vascular resistance of -276 dynes*sec/ cm5 (16%) after 12 weeks of treatment.
Frente al tratamiento con placebo, Thelin produjo una mejoría (p < 0,05) en el índice cardíaco de +0,3 l/ min. / m2 (13%), en la resistencia vascular pulmonar de -221 dinas*seg. / cm5 (22%) y en la resistencia vascular sistémica de -276 dinas*seg. / cm5 (16%) al cabo de 12 semanas de tratamiento.
The reduction in mean pulmonary artery pressure of 3 mmHg (6%) was not statistically significant.
La reducción en la presión arterial pulmonar media de 3 mmHg (6%) no fue estadísticamente significativa.
The effect of Thelin on the outcome of the disease is unknown.
Se desconoce el efecto de Thelin sobre el resultado final de la enfermedad.
Long-term Data There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with sitaxentan sodium.
Datos a largo plazo No se han llevado a cabo estudios para demostrar los efectos beneficiosos del tratamiento con sitaxentan sódico en la supervivencia.
However, patients completing STRIDE-2 were eligible to enrol in STRIDE-2X, a 1-year open-label study of Thelin 100 mg.
Sin embargo, los pacientes que terminaron STRIDE-2 tenían derecho a ser incluidos en el STRIDE-2X, un estudio abierto de un año sobre el efecto de 100 mg de Thelin.
A total of 145 patients were treated with Thelin 100 mg.
Un total de 145 pacientes fueron tratados con 100 mg de Thelin.
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 96% for patients after 1 year of therapy with sitaxentan sodium.
En esta población total, las curvas de Kaplan-Meier mostraron un 96% de supervivencia para pacientes después de un año de terapia con sitaxentan sódico.
One-year survival estimates were similar in the subgroup of patients with PAH secondary to connective tissue disease for the Thelin treated group (98%).
Los cálculos de supervivencia a un año fueron similares en el subgrupo de pacientes con HAP secundaria a la enfermedad del tejido conjuntivo para el grupo tratado con Thelin (98%).
The estimates may have been influenced by the initiation of new or additional PAH therapies, which occurred in 24% of patients.
Los cálculos pueden haber sido influidos por el inicio de terapias de HAP nuevas o adicionales, que tuvo lugar en el 24% de los pacientes.
Absorption Sitaxentan sodium is rapidly absorbed following oral administration.
Absorción Después de su administración oral, sitaxentan sódico se absorbe rápidamente.
In PAH patients, peak plasma concentrations are generally achieved within 1-4 hours.
En pacientes con HAP, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan habitualmente de 1 a 4 horas.
The absolute bioavailability of Thelin is between 70 and 100%.
La biodisponibilidad absoluta de Thelin está entre el 70 y 100%.
When administered with a high fat meal, the rate of absorption (Cmax) of Thelin was decreased by 43% and the Tmax delayed (2-fold increase) compared to fasted conditions, but the extent of absorption was the same.
Cuando se administra con alimentos altos en grasa, la tasa de absorción (Cmax) de Thelin se disminuyó en 43% y se demoró la Tmax (aumento doble), frente a las condiciones en ayunas, pero la cantidad de absorción fue igual.
Distribution Sitaxentan sodium is more than 99% protein bound to plasma proteins, predominantly albumin.
10 Distribución Sitaxentan sódico se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, en más de un 99%.
The degree of binding is independent of concentration in the clinically relevant range.
El grado de unión no depende de la concentración en el rango clínicamente relevante.
Sitaxentan sodium does not penetrate into erythrocytes and does not appear to cross the blood-brain barrier.
Sitaxentan sódico no penetra en los eritrocitos y no parece cruzar la barrera hemato-encefálica.
Metabolism and Elimination Following oral administration to healthy volunteers, sitaxentan sodium is highly metabolised.
Metabolismo y eliminación Después de la administración oral a voluntarios sanos, sitaxentan sódico se metaboliza ampliamente.
The most common metabolic products are at least 10 times less potent as ETA antagonists than sitaxentan sodium in a standard in vitro test of activity.
Los productos metabólicos más frecuentes son por lo menos 10 veces menos potentes que los antagonistas de ETA frente a sitaxentan sódico en un ensayo in vitro estándar de actividad.
In vitro, sitaxentan sodium is metabolized by CYP2C9 and CYP3A4/ 5.
In vitro, sitaxentan sódico es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4/ 5.
In vitro studies using human liver microsomes or primary hepatocytes show that sitaxentan sodium inhibits CYP2C9, and, to a lesser extent, CYP 2C8, CYP2C19 and CYP3A4/ 5.
Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos o hepatocitos primarios demuestran que sitaxentan sódico inhibe CYP2C9 y, en menor medida, CYP 2C8, CYP2C19 y CYP3A4/ 5.
Approximately 50-60% of an oral dose is excreted in the urine with the remainder eliminated in the faeces.
Aproximadamente el 50-60% de una dosis oral se elimina en la orina y el resto, en las heces.
Less than 1% of the dose is excreted as unchanged active ingredient.
Menos del 1% de la dosis se elimina como ingrediente activo inalterado.
The terminal elimination half-life (t½) is 10 hours.
La semivida de eliminación final (t½) es de 10 horas.
Steady state in volunteers is reached within about 6 days.
El estado estable en los voluntarios se alcanza en aproximadamente seis días.
No unexpected accumulation in the plasma was observed after multiple dosing at the recommended dose of 100 mg once daily.
Después de administrar varias dosis a la dosis recomendada de 100 mg una vez al día, no se observó ninguna acumulación inesperada en el plasma.
However, at doses of 300 mg or higher, non-linear pharmacokinetics result in disproportionately higher plasma concentrations of sitaxentan sodium.
Sin embargo, a dosis de 300 mg o superiores, la farmacocinética no lineal generó concentraciones desproporcionadamente mayores de sitaxentan sódico en el plasma.
10 Special Populations Based on results of the population pharmacokinetic analysis and pooled pharmacokinetic data over several studies, it was found that gender, race, and age do not clinically significantly affect the pharmacokinetics of sitaxentan sodium.
Poblaciones especiales Basado en los resultados del análisis farmacocinético de la población y en los datos farmacocinéticos acumulados de varios estudios, se descubrió que el sexo, la raza y la edad no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmococinética de sitaxentan sódico.
Liver Function Impairment The influence of liver impairment on the pharmacokinetics of sitaxentan sodium has not been evaluated.
Disfunción hepática No se ha evaluado la influencia de la disfunción hepática sobre la farmacocinética de sitaxentan sódico.
Refer to section 4.3.
Ver sección 4.3.
In repeated-dose toxicity studies, dose-related liver changes (weight, centrilobular hypertrophy, occasionally necrosis), induction of hepatic drug metabolising enzymes and slightly decreased erythron parameters were seen in mice, rats and dogs.
En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratones, ratas y perros, se observaron cambios en el hígado (peso, hipertrofia centrilobular y, de vez en cuando, necrosis) relacionados con la dosis, la inducción de enzimas que metabolizan medicamentos hepáticos y una ligera reducción de los parámetros de eritrón.
At high doses, dose-related increases in prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) were also seen, most prominently in rats, and coagulopathy (bleedings) in rats and dogs, but not mice.
A dosis elevadas, también se observaron aumentos del tiempo de protrombina (PT) y del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT), sobre todo en ratas, y coagulopatía (sangrado) en ratas y perros, pero no en ratones.
The significance of these findings for humans is unknown.
Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.
Testicular tubular atrophy was observed in rats, but not in mice or dogs.
Atrofia tubular testicular fue observada en ratas, pero no en ratones o perros.