qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
2. - The second issue addresses the question whether the beneficial effect may extend beyond a mere reduction of MI to a reduction of cardiac events.
2. - El segundo aspecto aborda la cuestión referente a la posibilidad de que el efecto beneficioso pueda trascender la mera reducción del IM y reducir los episodios cardíacos.
Consistency was noted between the various components of the primary endpoint although significance was only reached for prevention of MI.
Se observó consistencia entre los diversos componentes del criterio principal de valoración, aunque sólo se alcanzó la significación en la prevención del IM.
A significant effect was noted on the occurrence of heart failure.
Se observó un efecto significativo sobre la aparición de insuficiencia cardíaca.
This needs point further discussion.
Este punto necesita abordarse en más detalle.
5  EMEA 2005 Evaluation of Clinical Efficacy The indication under review is based on the results of the EUROPA study, a trial designed to evaluate the ability of Perindopril to reduce the risk of the combined endpoint of cardiovascular death, non-fatal acute MI and cardiac arrest with successful resuscitation in patients with stable coronary heart disease, without evidence of heart failure.
5  EMEA 2005 Evaluación de la eficacia clínica La indicación que se está revisando se basa en los resultados del estudio EUROPA, un ensayo diseñado para evaluar la capacidad del perindopril para reducir el riesgo del criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, IM agudo no mortal y parada cardíaca con reanimación positiva en pacientes con arteriopatía coronaria estable y sin signos de insuficiencia cardíaca.
The results showed that treatment with perindopril once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint.
Los resultados demostraron que el tratamiento con perindopril una vez al día producía una reducción absoluta significativa del criterio principal de valoración.
This benefit was statistically significant for non-fatal MI, one of the components of the combined endpoint.
Este efecto beneficioso fue estadísticamente significativo para el IM no mortal, uno de los componentes del criterio combinado de valoración.
A non-statistically significant favourable trend was observed in the other two components.
En los otros dos componentes se observó una tendencia favorable sin significación estadística.
As it was expected that the subgroup of patients with a history of revascularisation but with no history of MI was heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments, the Applicant was asked to address this issue in order to justify the inclusion of this specific group of patients in the proposed indication.
Como se esperaba que el subgrupo de pacientes con antecedentes de revascularización, pero sin antecedentes de IM, fuera heterogéneo en cuanto a gravedad de las lesiones, técnica de revascularización y tratamientos concomitantes, se pidió al Solicitante que abordara esta cuestión para justificar la inclusión de este grupo concreto de pacientes en la indicación propuesta.
The Company has provided data showing that this population is not so heterogeneous but quite similar to the whole population included in EUROPE study, at least in terms of revascularisation techniques and concomitant treatments.
La Compañía ha aportado datos que demuestran que esta población no es tan heterogénea, sino que es bastante parecida al conjunto de la población incluida en el estudio EUROPA, al menos, en cuanto a de técnicas de revascularización y tratamientos concomitantes.
60.5%) would reflect serious coronary lesions in the group of patients with a history of revascularisation and with no history of MI.
El mayor porcentaje de pacientes que presentó estenosis al menos del 70% de una o más arterias principales (82,4% frente a 60,5%) reflejaría la presencia de lesiones coronarias graves en el grupo de pacientes con antecedentes de revascularización y sin antecedentes de IM.
The Applicant was also requested to justify the indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Se pidió también al Solicitante que justificara la indicación basándose en los resultados de la bibliografía relevante publicada sobre otros IECA en cuanto a pacientes incluidos y objetivos del tratamiento.
Difficulties in making comparisons among the different trials are recognised as they include a different population and use different endpoints.
Se reconocen las dificultades que entraña hacer comparaciones entre los distintos ensayos, pues incluyen poblaciones diferentes y emplean criterios de valoración también diferentes.
Nevertheless the Applicant has tried to address the results of two studies (PEACE and HOPE) where patients with stable CAD and normal fraction ejection were included.
No obstante, el Solicitante ha tratado de abordar los resultados de dos estudios (PEACE y HOPE) en que se incluyeron pacientes con APC estable y fracción de eyección normal.
The results of the HOPE and PEACE trials seem to support the beneficial effect of perindopril observed in the EUROPA study for patients with medium to high risk of cardiac events.
Los resultados de los ensayos HOPE y PEACE parecen respaldar el efecto beneficioso del perindopril ya observado en el estudio EUROPA en los pacientes con riesgo medio o elevado de episodios cardíacos.
Patients with a history of revascularisation would be included in these groups of patients.
Los pacientes con antecedentes de revascularización se incluirían en estos grupos de enfermos.
The Applicant was also requested to justify the beneficial effect of Perindopril beyond a mere reduction of MI.
También se pidió al Solicitante que justificara el efecto beneficioso del perindopril que trascendiera la mera reducción de los IM.
Although a statistically significant benefit was not shown for two of the three components of the composite endpoint due to the smaller number of occurrences, a positive tendency in favour of perindopril was observed.
Aunque no se observó un beneficio estadísticamente significativo en dos de los tres componentes del criterio de valoración compuesto debido al inferior número de episodios, se observó una tendencia positiva a favor del perindopril.
Consistency for secondary variables was also observed and even a significant effect was shown on the occurrence of heart failure in the overall population.
También se observó esta consistencia en las variables secundarias e incluso se demostró un efecto significativo sobre la incidencia de la insuficiencia cardíaca en la población global.
The CHMP believes that the lack of a statistically significant difference for two of the three components of the composite endpoint in the EUROPA study is not a reason to restrict the indication to a single component, given that a positive and fully consistent trend for these two components is observed.
El CHMP cree que la ausencia de una diferencia estadísticamente significativa en dos de los tres componentes del criterio de valoración compuesto del estudio EUROPA no es motivo suficiente para restringir la indicación a un solo componente, dado que se observa una tendencia positiva y totalmente consistente respecto a estos dos componentes.
As further consistency is shown for the secondary variables, it is reasonable to extend the indication from “ reduction of MI” to “ reduction of cardiac events”, a term that includes patients with a history of MI and/ or a history of revascularisation.
Como también se observa consistencia en las variables secundarias, es razonable ampliar la indicación pasándola de “ reducción de IM” a “ reducción de episodios cardíacos”, término que abarca a los pacientes con antecedentes de IM y/ o antecedentes de revascularización.
This wording would be in line with the general CHMP policy regarding products using composite endpoints for evaluation of efficacy.
Este texto coincidiría con la política general del CHMP referente a los productos que utilizan criterios de valoración compuestos para evaluar la eficacia.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation” is adequately supported by the information provided.
En vista de lo anterior, el CHMP concluye que la indicación propuesta para Coversyl “ Arteriopatía coronaria estable: reducción del riesgo de episodios cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/ o revascularización” se ve suficientemente respaldada por la información aportada.
Overall conclusion on benefit/ risk
Conclusión general sobre beneficios/ riesgos
At its meeting of 25-28 July 2005, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that Coversyl and associated names was effective in the reduction of risk of cardiac events in patients with stable coronary artery disease with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
En su reunión del 25-28 de julio de 2005, el CHMP consideró los datos de eficacia presentados por los TAC y concluyó que se había demostrado que Coversyl y nombres asociados era efectivo para reducir 6  EMEA 2005 el riesgo de episodios cardíacos en los pacientes con arteriopatía coronaria estable y antecedentes de infarto de miocardio y/ o revascularización.
The CHMP recommended the granting of the type II variation to extend the indication.
El CHMP recomendó otorgar la variación de tipo II para ampliar la indicación.
6  EMEA 2005 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
7  EMEA 2005 MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation .”
Considerando que: • El CHMP tuvo en cuenta la solicitud realizada según el artículo 6, apartado 12 del Reglamento de la Comisión (CE) N. º 1084/ 2003 respecto a Coversyl y nombres asociados (véase Anexo I), • El TAC ha introducido el texto propuesto por el CHMP en el RCP: • Se propone añadir la siguiente indicación en la sección 4.1: “ Arteriopatía coronaria estable: reducción del riesgo de episodios cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/ o revascularización .”
• The posology in Section 4.2 has been updated as follows:
• La posología de la Sección 4.2 se ha actualizado como sigue:
COVERSYL should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
COVERSYL debe iniciarse en dosis de 4 mg una vez al día durante dos semanas para aumentarse después a 8 mg una vez al día, dependiendo de la función renal y siempre que la dosis de 4 mg sea bien tolerada.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Los pacientes ancianos deben recibir 2 mg una vez al día durante una semana y después 4 mg una vez al día a la semana siguiente, antes de aumentar la dosis a 8 mg una vez al día dependiendo de la función renal (véase Tabla 1 “ Ajuste posológico en insuficiencia renal”).
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
La dosis sólo debe incrementarse si la dosis inferior previa fue bien tolerada.
• A warning has been introduced in Section 4.4:
• Se ha introducido una advertencia en la Sección 4.4:
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Si se produce un episodio de angina de pecho inestable (mayor o no) durante el primer mes de tratamiento con perindopril, deben evaluarse cuidadosamente los beneficios/ riesgos antes de continuar el tratamiento.
• The following description of the observed side-effects has been added in Section 4.8:
• La siguiente descripción de los efectos secundarios observados se ha añadido a la Sección 4.8:
During the randomised period of the EUROPA study, only serious adverse events were collected.
Durante el período aleatorizado del estudio EUROPA sólo se recopilaron los acontecimientos adversos graves.
Few patients experienced serious adverse events:
Pocos pacientes presentaron acontecimientos adversos graves:
16 (0.3%) of the 6122 perindopril patients and 12 (0.2%) of the 6107 placebo patients.
16 (0,3%) de los 6.122 pacientes con perindopril y 12 (0,2%) de los 6.107 pacientes con placebo.
In perindopril-treated patients, hypotension was observed in 6 patients, angioedema in 3 patients and sudden cardiac arrest in 1 patient.
Entre los pacientes tratados con perindopril, se observó hipotensión en 6 pacientes, angioedema en 3 pacientes y parada cardíaca súbita en 1 paciente.
More patients withdrew for cough, hypotension or other intolerance on perindopril than on placebo, 6.0% (n=366) versus 2.1% (n=129) respectively.
6,0% (n = 366) frente a 2,1% (n = 129), respectivamente.
• Section 5.1 has been updated to include the results of the EUROPA trial as follows:
• La Sección 5.1 se ha actualizado para incluir los resultados del ensayo EUROPA como sigue:
Patients with stable coronary artery disease:
Pacientes con arteriopatía coronaria estable:
The EUROPA study was a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo- controlled clinical trial lasting 4 years.
El estudio EUROPA fue un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que duró 4 años.
Twelve thousand two hundred and eighteen (12218) patients aged over 18 were randomised to perindopril 8 mg (n=6110) or placebo (n=6108).
Se aleatorizó a 12.218 pacientes mayores de 18 años a perindopril 8 mg (n = 6.110) o placebo (n = 6.108).
The trial population had evidence of coronary artery disease with no evidence of clinical signs of heart failure.
La población del estudio presentaba signos de arteriopatía coronaria sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca.
Overall, 90% of the patients had a previous myocardial infarction and/ or a previous coronary revascularisation.
En general, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio previo y/ o revascularización coronaria previa.
Most of the patients received the study medication on top of conventional therapy including platelet inhibitors, lipid lowering agents and beta-blockers.
La mayoría de los pacientes recibió la medicación del estudio además del tratamiento convencional con antiagregantes plaquetarios, hipolipidemiantes y beta bloqueantes.
The main efficacy criterion was the composite of cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction and/ or cardiac arrest with successful resuscitation.
El principal criterio de eficacia fue el compuesto de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/ o parada cardíaca con reanimación positiva.
The treatment with perindopril 8 mg once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint of 1.9% (relative risk reduction of 20%, 95%CI [9.4; 28.6] – p < 0.001).
El tratamiento con perindopril 8 mg una vez al día produjo una reducción absoluta significativa del 1,9% del criterio principal de valoración (reducción del riesgo relativo del 20%; IC del 95%, 9,4-28,6; p < 0,001).
In patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation, an absolute reduction of 2.2% corresponding to a RRR of 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] – p < 0.001) in the primary endpoint was observed by comparison to placebo.
8  EMEA 2005 En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/ o revascularización se observó una reducción absoluta del 2,2%, correspondiente a una RRR del 22,4% (IC del 95%, 12,0-31,6; p < 0,001) del criterio principal de valoración en comparación con placebo.
7  EMEA 2005 • no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
• No se ha identificado ningún resultado desfavorable de seguridad en relación con la ampliación de indicación.
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
• El CHMP, en consecuencia, consideró que el equilibrio de beneficios/ riesgos de la antedicha ampliación de indicación era favorable,
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Coversyl and related names (see Annex I).
El CHMP ha recomendado otorgar la variación de las Autorizaciones de Comercialización cuyo Resumen de Características del Producto se expone en el Anexo III en relación con Coversyl y denominaciones asociadas (véase Anexo I).
8  EMEA 2005 ANNEX III
9  EMEA 2005 ANEXO III
9  EMEA 2005 1.
10  EMEA 2005 1.
< COVERSYL and associated names (see Annex I) > ,< strength >, tablets
< COVERSYL y denominaciones asociadas (véase Anexo I) >, < dosis >, comprimidos
< [See Annex I - to be completed nationally] >
< [Véase Anexo I - se rellenará en cada país] >
< COVERSYL and associated names > 2 mg:
< COVERSYL y denominaciones asociadas > 2 mg:
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril
2 mg de perindopril sal de terbutilamina, equivalentes a 1,669 mg de perindopril
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril< [To be completed nationally] >
2 mg de perindopril sal de terbutilamina, equivalentes a 1,669 mg de perindopril < [Se rellenará en cada país] >
< [To be completed nationally] >
Comprimidos. < [Se rellenará en cada país] >
Treatment of hypertension
Tratamiento de la hipertensión
Treatment of symptomatic heart failure
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática
Stable coronary artery disease:
Enfermedad coronaria estable:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Reducción del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/ o revascularización.
It is recommended that< COVERSYL and associated names > is taken once daily in the morning before a meal.
Se recomienda tomar < COVERSYL y denominaciones asociadas > una vez al día, por la mañana, antes del desayuno.
The dose should be individualised according to the patient profile (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”) and blood pressure response.
Esta dosis se ajustará según las características de cada paciente (véase 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo”) y la respuesta de la presión arterial.
Hypertension :< COVERSYL and associated names > may be used in monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive therapy.
Hipertensión: < COVERSYL y denominaciones asociadas > se puede utilizar en monoterapia o combinado con otros grupos antihipertensivos.
The recommended starting dose is 4 mg given once daily in the morning.
La posología inicial recomendada es de 4 mg, una vez al día, por la mañana.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and/ or volume depletion, cardiac decompensation or severe hypertension) may experience an excessive drop in blood pressure following the initial dose.
Los pacientes con una activación intensa del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (en particular, con hipertensión renovascular, depleción de sal o de volumen, descompensación cardíaca o hipertensión grave) pueden experimentar una caída exagerada de la presión arterial con la primera dosis.
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Se recomienda administrar una dosis inicial de 2 mg a estos pacientes y emprender el tratamiento bajo la supervisión del facultativo.
10  EMEA 2005 The dose may be increased to 8 mg once daily after one month of treatment.
La dosis se puede incrementar hasta 8 mg, una vez al día, al cabo de un mes de tratamiento.
Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with< COVERSYL and associated names >; this is more likely in patients who are being treated concurrently with diuretics.
11  EMEA 2005 Tras iniciar el tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas > puede aparecer hipotensión sintomática, sobre todo si el paciente recibe tratamiento concomitante con diuréticos.
Caution is therefore recommended since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Por eso, se recomienda cautela, pues estos pacientes pueden presentar una pérdida de volumen o de sal.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
En la medida de lo posible, el diurético se suspenderá de 2 a 3 días antes de iniciar el tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas > (véase la sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with< COVERSYL and associated names > should be initiated with a 2 mg dose.
Si no se puede retirar el diurético, el tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas > se iniciará con una dosis de 2 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
Hay que vigilar la función renal y el potasio sérico.
The subsequent dosage of< COVERSYL and associated names > should be adjusted according to blood pressure response.
La posología posterior de < COVERSYL y denominaciones asociadas > se ajustará de acuerdo con la respuesta de la presión arterial.
If required, diuretic therapy may be resumed.
En caso necesario, se reanudará el tratamiento diurético.
In elderly patients treatment should be initiated at a dose of 2 mg which may be progressively increased to 4 mg after one month then to 8 mg if necessary depending on renal function (see table below).
El tratamiento de los pacientes ancianos debe iniciarse con una dosis de 2 mg, que se puede aumentar progresivamente hasta 4 mg al cabo de un mes y luego hasta 8 mg, si procede, dependiendo de la función renal (véase la tabla más adelante).
Symptomatic heart failure:
Insuficiencia cardíaca sintomática:
It is recommended that< COVERSYL and associated names >, generally associated with a non- potassium-sparing diuretic and/or digoxin and/or a beta blocker, be introduced under close medical supervision with a recommended starting dose of 2 mg taken in the morning.
Se recomienda iniciar el tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas >, asociado a un diurético no ahorrador de potasio, a la digoxina, a un betabloqueante, o a una combinación de todos ellos, bajo la vigilancia estrecha del médico.
This dose may be increased by increments of 2 mg at intervals of no less than 2 weeks to 4 mg once daily if tolerated.
Al principio, se recomienda administrar una dosis de 2 mg por la mañana, que se puede aumentar, en incrementos de 2 mg, en intervalos no menores de 2 semanas, hasta alcanzar 4 mg, una vez al día, si el enfermo lo tolera.
The dose adjustment should be based on the clinical response of the individual patient.
El ajuste posológico se basará en la respuesta clínica de cada paciente.
In severe heart failure and in other patients considered to be at high risk (patients with impaired renal function and a tendency to have electrolyte disturbances, patients receiving simultaneous treatment with diuretics and/ or treatment with vasodilating agents), treatment should be initiated under careful supervision (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
El tratamiento se emprenderá con una vigilancia especial (véase 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo”) entre los pacientes con insuficiencia cardíaca grave y en los considerados de alto riesgo (pacientes con insuficiencia renal y tendencia a los trastornos electrolíticos, pacientes en tratamiento simultáneo con diuréticos y/ o con vasodilatadores).
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with< COVERSYL and associated names >.
Antes de comenzar el tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas > deben corregirse, en la medida de lo posible, las alteraciones de los pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, es decir, aquellos con depleción salina, con hiponatremia o sin ella; con hipovolemia, o tratados simultáneamente con diuréticos de forma enérgica.
Blood pressure, renal function and serum potassium should be monitored closely, both before and during treatment with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Conviene vigilar de cerca la presión arterial, la función renal y el potasio sérico, tanto antes como durante el tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas > (véase la sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Stable coronary artery disease :< COVERSYL and associated names > should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
El tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas > debe iniciarse a una dosis de 4 mg una vez al día durante dos semanas, después se incrementará a 8 mg una vez al día, dependiendo de la función renal y siempre que la dosis de 4 mg sea bien tolerada.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Los pacientes ancianos deben recibir 2 mg una vez al día durante una semana, después 4 mg una vez al día durante la semana siguiente, antes de incrementar la dosis hasta 8 mg una vez al día dependiendo de la función renal (ver Tabla 1 “ Ajuste posológico en la insuficiencia renal”).
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
La dosis se incrementará sólo si la dosis previa más baja se tolera bien.
Dosage adjustment in renal impairment:
Ajuste posológico en la insuficiencia renal:
Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in table 1 below:
La posología de los pacientes con insuficiencia renal se basará en el aclaramiento de creatinina, según se expone en la tabla 1 siguiente:
Table 1: dosage adjustment in renal impairment
Tabla 1: ajuste posológico en la insuficiencia renal
30
aclaramiento de creatinina (ml/ min) ClCR ≥ 60 30 < ClCR < 60
2 mg per day
dosis recomendada 4 mg al día 2 mg al día
15 < ClCR < 30
15 < ClCR < 30
2 mg every other day
2 mg en días alternos
Haemodialysed patients *
Pacientes hemodializados *
2 mg on the day of dialysis
2 mg en el día de la diálisis
* Dialysis clearance of perindoprilat is 70 ml/ min.
* La depuración del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/ min.
For patients on haemodialysis, the dose should be taken after dialysis.
Los pacientes hemodializados deben ingerir la dosis después de la diálisis.
11  EMEA 2005 Dosage adjustment in hepatic impairment:
12  EMEA 2005 Ajuste posológico en la insuficiencia hepática:
No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties”) Paediatric use:
Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ningún ajuste posológico (véanse las secciones 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo” y 5.2 “ Propiedades farmacocinéticas”)
Efficacy and safety of use in children has not been established.
Se desconocen la eficacia y la inocuidad de uso para los niños.
Therefore, use in children is not recommended.
Por eso, no se recomienda su uso pediátrico.
• Hypersensitivity to perindopril, to any of the excipients or to any other ACE inhibitor; • History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy; • Hereditary or idiopathic angioedema; • Second and third trimesters of pregnancy (see 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
• Hipersensibilidad al perindopril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro IECA. • Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con IECA. • Angioedema hereditario o idiopático. • Segundo y tercer trimestres del embarazo (véase 4.6 “ Embarazo y lactancia”).
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril aparece un episodio de angina de pecho inestable (grave o no), se procederá a una cuidadosa valoración del beneficio/ riesgo antes de continuar con el tratamiento
Hypotension:
Hipotensión:
ACE inhibitors may cause a fall in blood pressure.
Los IECA pueden inducir una caída de la presión arterial.
Symptomatic hypotension is seen rarely in uncomplicated hypertensive patients and is more likely to occur in patients who have been volume- depleted e. g. by diuretic therapy, dietary salt restriction, dialysis, diarrhoea or vomiting, or who have severe renin-dependent hypertension (see sections 4.5 “ Interaction with other medicaments and other forms of interaction” and 4.8 “ Undesirable effects”).
Los pacientes con hipertensión no complicada rara vez sufren hipotensión sintomática; ésta afecta principalmente a los pacientes con disminución de la volemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la restricción de sal en la dieta, la diálisis, la diarrea o los vómitos o bien con una hipertensión grave dependiente de la renina (véanse las secciones 4.5 “ Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción” y 4.8 “ Reacciones adversas”).
In patients with symptomatic heart failure, with or without associated renal insufficiency, symptomatic hypotension has been observed.
Se ha observado hipotensión sintomática entre los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con insuficiencia renal asociada y sin ella.
This is most likely to occur in those patients with more severe degrees of heart failure, as reflected by the use of high doses of loop diuretics, hyponatraemia or functional renal impairment.
Esta complicación se da sobre todo entre los pacientes con los grados más intensos de insuficiencia cardíaca, que se reflejan en la administración de dosis altas de los diuréticos de asa, la hiponatremia o la insuficiencia renal funcional.
In patients at increased risk of symptomatic hypotension, initiation of therapy and dose adjustment should be closely monitored (see 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.8 “ Undesirable effects”).
El inicio del tratamiento y el ajuste posológico se deben vigilar cuidadosamente cuando el paciente corre más riesgo de hipotensión sintomática (véase 4.2 “ Posología y forma de administración” y 4.8 “ Reacciones adversas”).
Similar considerations apply to patients with ischaemic heart or cerebrovascular disease in whom an excessive fall in blood pressure could result in a myocardial infarction or cerebrovascular accident.
Estas mismas consideraciones rigen para los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, para quienes el descenso exagerado de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the supine position and, if necessary, should receive an intravenous infusion of normal saline.
Si aparece hipotensión, hay que colocar al paciente en decúbito supino y, si procede, administrar una infusión de suero fisiológico por vía intravenosa.
In some patients with congestive heart failure who have normal or low blood pressure, additional lowering of systemic blood pressure may occur with< COVERSYL and associated names >.
La respuesta hipotensora pasajera no contraindica la administración de nuevas dosis, que de ordinario suelen aplicarse sin problemas, una vez que ha aumentado la presión arterial tras la expansión del volumen. < COVERSYL y denominaciones asociadas > puede inducir un descenso adicional de la presión arterial de algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen una presión arterial normal o reducida.
This effect is anticipated and is usually not a reason to discontinue treatment.
Este es un efecto previsible y no suele motivar la retirada del tratamiento.
If hypotension becomes symptomatic, a reduction of dose or discontinuation of< COVERSYL and associated names > may be necessary.
Si la hipotensión se torna sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender < COVERSYL y denominaciones asociadas >.
Aortic and mitral valve stenosis/ hypertrophic cardiomyopathy:
Estenosis aórtica y mitral / miocardiopatía hipertrófica:
As with other ACE inhibitors ,< COVERSYL and associated names > should be given with caution to patients with mitral valve stenosis and obstruction in the outflow of the left ventricle such as aortic stenosis or hypertrophic cardiomyopathy.
Como ocurre con otros IECA, < COVERSYL y denominaciones asociadas > debe administrarse con prudencia a los pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, por ejemplo, estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) the initial perindopril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see 4.2 “ Posology and method of administration”) and then as a function of the patient’ s response to treatment.
La vigilancia
Routine monitoring of potassium and creatinine are part of normal medical practice for these patients (see 4.8 “ Undesirable effects”).
13  EMEA 2005 sistemática del potasio y de la creatinina forma parte de la práctica médica habitual en estos casos (véase 4.8 “ Reacciones adversas”).
In patients with symptomatic heart failure, hypotension following the initiation of therapy with ACE inhibitors may lead to some further impairment in renal function.
La hipotensión que sigue al comienzo del tratamiento con IECA de los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática puede mermar más aún la función renal.
Acute renal failure, usually reversible, has been reported in this situation.
Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda, casi siempre reversible.
12  EMEA 2005 In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Asimismo, se han comunicado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en el suero que, de ordinario, revierten al retirar el tratamiento entre algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un riñón, tratados con IECA.
This is especially likely in patients with renal insufficiency.
Así sucede, sobre todo, entre pacientes con insuficiencia renal.
If renovascular hypertension is also present there is an increased risk of severe hypotension and renal insufficiency.
Si hay hipertensión renovascular, el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal aumenta.
In these patients, treatment should be started under close medical supervision with low doses and careful dose titration.
El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con una estrecha vigilancia médica; se administrarán dosis bajas y se ajustará cuidadosamente la posología.
Since treatment with diuretics may be a contributory factor to the above, they should be discontinued and renal function should be monitored during the first weeks of< COVERSYL and associated names > therapy.
Como el tratamiento con diuréticos puede agravar las circunstancias anteriores, conviene retirarlo y vigilar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con < COVERSYL y denominaciones asociadas >.
Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when< COVERSYL and associated names > has been given concomitantly with a diuretic.
Algunos pacientes hipertensos sin antecedentes aparentes de enfermedad renal vascular han mostrado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en suero, generalmente leves y pasajeras, sobre todo después de administrar < COVERSYL y denominaciones asociadas > junto con un diurético.
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
Este hecho afecta más a los pacientes con insuficiencia renal conocida.
Dosage reduction and/ or discontinuation of the diuretic and/ or< COVERSYL and associated names > may be required.
A veces, hay que reducir la dosis o suspender el diurético, < COVERSYL y denominaciones asociadas >, o ambos.
Haemodialysis patients:
Hemodiálisis:
Anaphylactoid reactions have been reported in patients dialysed with high flux membranes, and treated concomitantly with an ACE inhibitor.
Se han descrito reacciones anafilactoides entre pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados al mismo tiempo con un IECA.
In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or different class of antihypertensive agent.
En estos casos hay que sopesar el uso de una membrana de diálisis diferente o de un grupo terapéutico diferente.
Kidney transplantation:
Trasplante de riñón:
There is no experience regarding the administration of< COVERSYL and associated names > in patients with a recent kidney transplantation.
No se dispone de experiencia con respecto a la administración de < COVERSYL y denomin aciones asociadas > a los pacientes con un trasplante renal reciente.
Hypersensitivity/ Angioedema:
Hipersensibilidad y angioedema:
Angioedema of the face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors, including< COVERSYL and associated names > (see 4.8 Undesirable effects).
Se han notificado casos raros de angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y laringe entre pacientes tratados con IECA, incluido < COVERSYL y denominaciones asociadas > (véase 4.8 “Reacciones adversas”).
This may occur at any time during therapy.
El angioedema puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento.
In such cases ,< COVERSYL and associated names > should promptly be discontinued and appropriate monitoring should be initiated and continued until complete resolution of symptoms has occurred.
En estas circunstancias, hay que retirar de inmediato < COVERSYL y denominaciones asociadas > y emprender la vigilancia pertinente, que se mantendrá hasta la remisión completa de los síntomas.
In those instances where swelling was confined to the face and lips the condition generally resolved without treatment, although antihistamines have been useful in relieving symptoms.
Cuando la tumefacción se limite a la cara y a los labios, el problema suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicos alivian los síntomas.
Angioedema associated with laryngeal oedema may be fatal.
El angioedema asociado con edema de laringe puede resultar mortal.
This may include the administration of adrenaline and/ or the maintenance of a patent airway.
Cuando se afectan la lengua, la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucción respiratoria, se aplicará enseguida un tratamiento urgente, que puede consistir en la administración de adrenalina o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria.
The patient should be under close medical supervision until complete and sustained resolution of symptoms has occurred.
El paciente precisa una vigilancia médica estrecha hasta que los síntomas hayan remitido de forma completa y sostenida.
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina inducen más angioedema entre las personas negras que entre las de otras razas.
Patients with a history of angioedema unrelated to ACE inhibitor therapy may be at increased risk of angioedema while receiving an ACE inhibitor (see 4.3 Contraindications).
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con IECA presentan un mayor riesgo de angioedema con los IECA (véase 4.3 “ Contraindicaciones”).
Anaphylactoid reactions during low-density lipoproteins (LDL) apheresis:
Reacciones anafilactoides durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL):
Rarely, patients receiving ACE inhibitors during low-density lipoprotein (LDL) apheresis with dextran sulphate have experienced life-threatening anaphylactoid reactions.
Excepcionalmente, pacientes tratados con IECA han presentado reacciones anafilactoides gravísimas durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con el sulfato de dextrano.
These reactions were avoided by temporarily withholding ACE inhibitor therapy prior to each apheresis.
Estas reacciones se evitan suspendiendo de forma temporal el tratamiento con IECA antes de cada aféresis.
Anaphylactic reactions during desensitisation:
Reacciones anafilácticas durante la desensibilización:
Patients receiving ACE inhibitors during desensitisation treatment (e. g. hymenoptera venom) have experienced anaphylactoid reactions.
Los pacientes que reciben IECA durante el tratamiento desensibilizante (p. ej., veneno de himenópteros) pueden sufrir reacciones anafilactoides.
In the same patients, these reactions have been avoided when the ACE inhibitors were temporarily withheld, but they reappeared upon inadvertent rechallenge.
Estas reacciones se evitan si se suspenden de forma temporal los IECA, pero reaparecen si se procede a una reexposición inadvertida.
Hepatic failure:
14  EMEA 2005 Insuficiencia hepática:
Rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice and progresses to fulminant hepatic necrosis and (sometimes) death.
En raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome de ictericia colestásica, que progresa hacia la necrosis hepática fulminante y (a veces) la muerte.
The mechanism of this syndrome is not understood.
Se ignora el mecanismo de este síndrome.
Patients receiving ACE inhibitors who develop jaundice or marked elevations of hepatic enzymes should discontinue the ACE inhibitor and receive appropriate medical follow-up (see 4.8 Undesirable effects).
Los pacientes que reciben IECA y presentan ictericia o elevaciones llamativas de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente (4.8 “ Reacciones adversas”).
13  EMEA 2005 Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia:
Neutropenia/ agranulocitosis/ trombocitopenia/ anemia:
Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
Entre los pacientes tratados con IECA se han descrito casos de neutropenia o agranulocitosis, trombocitopenia y anemia.
In patients with normal renal function and no other complicating factors, neutropenia occurs rarely.
La neutropenia rara vez afecta a los pacientes con función renal normal y sin ninguna complicación.
Perindopril should be used with extreme caution in patients with collagen vascular disease, immunosuppressant therapy, treatment with allopurinol or procainamide, or a combination of these complicating factors, especially if there is pre-existing impaired renal function.
El perindopril se debe utilizar con sumo cuidado si el paciente presenta una colagenosis, recibe tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o reúne una combinación de estos factores, sobre todo si sufre insuficiencia renal.
Some of these patients developed serious infections, which in a few instances did not respond to intensive antibiotic therapy.
Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en casos aislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo.
If perindopril is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.
Cuando se administre perindopril a estos pacientes se recomienda vigilar periódicamente el recuento leucocítico y advertirles para que notifiquen cualquier signo de infección.
ACE inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Los IECA causan más angioedema entre los pacientes de raza negra que de otras razas.
As with other ACE inhibitors, perindopril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of a higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.
Como sucede con otros IECA, el perindopril podría reducir menos la presión arterial de las personas negras que la de las de otra raza, posiblemente por la mayor prevalencia de los niveles bajos de renina entre la población negra hipertensa.
Cough:
Tos:
Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Se ha relacionado la aparición de tos con el uso de los IECA.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
De forma característica, la tos no suele ser productiva sino pertinaz y remite tras suspender el tratamiento.
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
La tos inducida por los IECA debe integrarse en el diagnóstico diferencial de la tos.
Surgery/ Anaesthesia:
Cirugía y anestesia:
In patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce hypotension ,< COVERSYL and associated names > may block angiotensin II formation secondary to compensatory renin release.
Entre los pacientes sometidos a cirugía mayor o a anestesia con preparados que inducen hipotensión, < COVERSYL y denominaciones asociadas > puede bloquear la formación de angiotensina II debido a la liberación compensadora de renina.
The treatment should be discontinued one day prior to the surgery.
Hay que interrumpir el tratamiento un día antes de la cirugía.
If hypotension occurs and is considered to be due to this mechanism, it can be corrected by volume expansion.
Si ocurre hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir expandiendo la volemia.
Elevations in serum potassium have been observed in some patients treated with ACE inhibitors, including perindopril.
Se han observado elevaciones del potasio sérico de algunos pacientes tratados con IECA, incluído perindopril.
Patients at risk for the development of hyperkalaemia include those with renal insufficiency, uncontrolled diabetes mellitus, or those using concomitant potassium-sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes; or those patients taking other drugs associated with increases in serum potassium (e. g. heparin).
Los pacientes con riesgo de hiperpotasemia son aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus no controlada o en tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina) también corren riesgo.
If concomitant use of the above- mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended.
Cuando se considere necesario el uso concomitante de los preparados mencionados, se recomienda la vigilancia periódica del potasio sérico.
In diabetic patients treated with oral antidiabetic agents or insulin, glycaemic control should be closely monitored during the first month of treatment with an ACE inhibitor.
Durante el primer mes de tratamiento con IECA hay que vigilar de cerca el control glucémico de los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina.
(See 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction, Antidiabetics.)
(Véase 4.5 “ Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”, antidiabéticos.)