qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Co-administration with VIRACEPT may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
La co-administración con VIRACEPT puede provocar un importante aumento en la concentración de esta benzodiazepina.
No drug interaction study has been performed for the co-administration of VIRACEPT with benzodiazepines.
No se han realizado estudios de interacción de fármacos para la co-administración de VIRACEPT con benzodiazepinas.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
Basados en los datos de otros inhibidores del CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean considerablemente mayores cuando se administra midazolam por vía oral.
Therefore VIRACEPT should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of VIRACEPT and parenteral midazolam.
Por tanto, VIRACEPT no se debe co- administrar con midazolam por vía oral (ver sección 4.3), mientras que se debe usar con precaución la co-administración de VIRACEPT y midazolam por vía parenteral.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3-4 fold increase in midazolam plasma levels.
Los datos derivados del uso concomitante de midazolam por vía parenteral con otro inhibidor de la proteasa, sugieren un posible aumento de entre 3 y 4 veces de los niveles plasmáticos de midazolam.
If VIRACEPT is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Si VIRACEPT se co- administra con midazolam parenteral, debe llevarse a cabo en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o un lugar similar que asegure una rigurosa monitorización clínica y un tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/ o sedación prolongada.
Similarly, concomitant administration of nelfinavir with any of amiodarone, quinidine, pimozide and ergot derivatives is contraindicated.
8 Del mismo modo, la administración conjunta de nelfinavir con amiodarona, quinidina, pimozida y derivados del cornezuelo está contraindicada.
For other compounds that are substrates for CYP3A (e. g., calcium channel blockers including bepridil, immunosuppressants including tacrolimus and ciclosporin, and sildenafil) plasma concentrations may be elevated when co-administered with VIRACEPT; therefore, patients should be monitored for toxicities associated with such medicinal products.
En el caso de otros compuestos que son sustratos del CYP3A (p. ej. bloqueadores de los canales de calcio como bepridilo, inmunosupresores tales como tacrolimus y ciclosporina, y sildenafilo), las concentraciones plasmáticas de estos fármacos pueden elevarse cuando se co-administran con VIRACEPT; por lo tanto, se debe monitorizar a los pacientes para detectar cualquier toxicidad asociada a estos medicamentos.
Oral contraceptives: administration of nelfinavir 750 mg TID and a combination oral contraceptive which included 0.4 mg of norethindrone and 35 μ g of 17 α -ethinylestradiol for 7 days resulted in a 47% decrease in ethinylestradiol and an 18% decrease in norethindrone plasma AUC.
Anticonceptivos orales: la administración de 750 mg de nelfinavir TID y un anticonceptivo oral de combinación que incluye 0,4 mg de noretindrona y 35 microgramos de 17 α -etinilestradiol durante 7 días, causó reducciones del 47% en el AUC del etinilestradiol y del 18% de la noretindrona.
Alternative contraceptive measures should be considered.
Se deben considerar medidas anticonceptivas alternativas.
Drug Interactions:
Interacciones farmacológicas:
Changes in Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drug in the Presence of Nelfinavir Co-administered Drug, Dose
Cambios en los parámetros farmacocinéticos de los fármacos co-administrados en presencia de nelfinavir
Nelfinavir Dose
Posología del Posología de medicamento nelfinavir
% Change of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters AUC Cmax Cmin
co-administrado Otros inhibidores de la proteasa (IPs)
Comment Other Protease Inhibitors (PIs) Ritonavir 500 mg 750 mg TID single dose X 6 doses
Ritonavir 500 mg 750 mg TID dosis única X 6 dosis
Indinavir 800 mg 750 mg TID single dose X 7 days
Indinavir 800 mg 750 mg TID dosis única X 7 días
trough at 8 The safety of hrs combination ↑ 500% indinavir + nelfinavir has not been established.
C mínima a No se ha establecido las 8 horas la seguridad de la ↑ 500% combinación de indinavir + nelfinavir.
Saquinavir soft gelatin capsule 1200 mg single dose
Saquinavir cápsulas de gelatina blanda 1200 mg dosis única
750 mg TID X 4 days
750 mg TID X 4 días
No dosage
No es necesario
adjustment for needed for either product
realizar ajustes en la dosis de ninguno de los dos fármacos
Efavirenz 600 mg 750 mg TID QD
Efavirenz 600 mg 750 mg TID QD
↔
↔ No es necesario realizar
No dose adjustment needed
ajustes posológicos
750 mg TID
Delavirdina 750 mg TID
↓ 31%
↓ 31% No se ha establecido la
Safety of combination not established; combination not recommended.
combinación; no se recomienda la combinación.
See text
Ver apartado correspondiente
Metabolic enzyme inducers Rifabutin 300 mg 750 mg TID QD
Rifabutina 300 mg QD
Dosage reduction of rifabutin to 150 mg QD is necessary when nelfinavir 750 mt TID or
Cuando se co-administran nelfinavir, 750 mg TID o 1250 mg BID y rifabutina, es necesario reducir
Rifabutin 150 mg 750 mg TID QD*** HMG-CoA reductatse inhibitors∞
Rifabutina 150 mg QD
1250 mg BID and rifabutin are co- administered.
la posología de esta última a 150 mg QD.
Simvastatin 20 mg 1250 mg BID QD∞
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Simvastatina 20 mg QD
See text on HMG-CoA reductase inhibitors.
Ver apartado sobre los inhibidores de la HMG- CoA reductasa.
Combination of simvastatin and nelfinavir is
Posología del Posología de
Atorvastatin 1250 mg BID 10 mg QD∞
Atorvastatina 10 mg QD
not recommended.
No se recomienda la combinación de simvastatina y nelfinavir.
When used with nelfinaivr, the lowest possible dose of atorvastatin would be administered.
Cuando se utiliza con nelfinavir, se recomienda administrar la dosis más baja posible de atorvastatina.
If treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is indicated in combination with nelfinavir, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Se recomienda el tratamiento con pravastatina o fluvastatina si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con nelfinavir.
↑ Indicates increase, ↓ indicates decrease, ↔ indicates minimal change (< 10%).
↑ Indica aumento, ↓ indica disminución, ↔ indica cambio mínimo (< 10%).
9 Table 2:
Tabla 2:
Changes in Pharmacokinetic Parameters for Nelfinavir in the Presence of the Co-administered Drug
Cambios en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir en presencia de los fármacos co-administrados
Nelfinavir
Posología del Posología de
% Change of Nelfinavir Pharmacokinetic Parameters
% Cambio en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir
administered Drug, Dose
medicamento co- administrado
Other/ Comment
Otros/Observaciones
Other Protease Inhibitor (PIs) Ritonavir
Otros inhibidores de la proteasa (IPs) Ritonavir
Single dose
Dosis única
Elimination half live
Semivida de eliminación
500 mg BID X 3 750 mg doses
500 mg BID X 3 750 mg dosis
Ritonavir 100 or 1250 mg BID 200 mg BID (morning
Ritonavir 100 o 1250 mg BID 200 mg BID (administración
AUC of M8 metabolite* ↑ 74%
metabolito M8 ↑ 74%
administration)
por la mañana)
5.2 regarding the formation and further metabolism of M8.
Ver en la sección 5.2 la información relativa a la formación y posterior metabolismo de M8.
Ritonavir 100 or 1250 mg BID 200 mg BID (evening
Ritonavir 100 ó 200 mg BID
↑ 39%
39%
AUC of M8 metabolite* ↑ 86%
AUC del metabolito M8 ↑ 86% Ver en la sección 5.2 la información relativa a la formación y posterior metabolismo de M8.
Indinavir 800 mg Q8H X 7 days
Indinavir 800 mg Q8H X 7 días
750 mg single dose
750 mg dosis única
Elimination half live ↑ 22% The safety of the combination has not been established
Semivida de eliminación ↑ 22% No se ha establecido la seguridad de esta combinación
No dosage adjustment for needed for either product
No es necesario realizar ajustes en la posología de ninguno de los dos fármacos
Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD
No dosage adjustment needed
No es necesario realizar ajustes posológicos
Delavirdine 400 mg TID Nevirapine
Delavirdina
See text
No se ha establecido la seguridad de esta
Metabolic enzyme inducers Rifabutin 300 mg QD
400 mg TID Nevirapina Inductores de enzimas metabólicos
750 mg TID
Rifabutina 750 mg TID 300 mg QD
Dosage reduction of rifabutin to 150 mg QD is necessary when nelfinavir 750 mt TID or
Rifabutina 750 mg TID 150 mg QD
1250 mg BID and rifabutin are co-administered.
reducir la posología de esta última a 150 mg QD.
↑ Indicates increase, ↓ indicates decrease, ↔ indicates minimal change (< 10%)
↑ Indica aumento, ↓ indica disminución, ↔ indica cambio mínimo (< 10%).
No treatment-related adverse reactions were seen in animal reproductive toxicity studies in rats at doses providing systemic exposure comparable to that observed with the clinical dose.
En los estudios animales de toxicidad para la reproducción realizados en ratas no se observaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, a dosis que proporcionaban una exposición sistémica comparable a la observada con la dosis clínica.
Clinical experience in pregnant women is limited.
La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada.
VIRACEPT should be given during pregnancy only if the expected benefit justifies the possible risk to the foetus.
VIRACEPT sólo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio esperado justifica los posibles riesgos para el feto.
It is recommended that HIV-infected women must not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.
Studies in lactating rats showed that nelfinavir is excreted in breast milk.
Los estudios en ratas lactantes demostraron que nelfinavir se excreta en la leche materna.
There is no data available on nelfinavir excretion into human breast milk.
No hay datos disponibles sobre la excreción de nelfinavir en la leche materna humana.
Mothers must be instructed to discontinue breast-feeding if they are receiving VIRACEPT.
Se debe advertir a las madres que interrumpan la lactancia si están siendo tratadas con VIRACEPT.
VIRACEPT has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de VIRACEPT sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria es nula o insignificante.
The safety of the VIRACEPT 250 mg tablet was studied in controlled clinical trials with over 1300 patients.
La seguridad de los comprimidos de 250 mg de VIRACEPT se estudió en ensayos clínicos controlados con más de 1.300 pacientes.
The majority of patients in these studies received either 750 mg TID either alone or in combination with nucleoside analogues or 1250 mg BID in combination with nucleoside analogues.
La mayoría de los pacientes de estos ensayos recibieron bien 750 mg TID en monoterapia o en combinación con análogos de nucleósidos, o bien 1250 mg BID en combinación con análogos de nucleósidos.
The following adverse events with an at least possible relationship to nelfinavir (i.e. adverse reactions) were reported most frequently: diarrhoea, nausea, and rash.
Los siguientes acontecimientos adversos con una relación al menos posible con nelfinavir (i.e. reacciones adversas) fueron notificados con mayor frecuencia: diarrea, náuseas y erupción cutánea/rash.
Adverse reactions from clinical trials with nelfinavir
Reacciones adversas en los ensayos clínicos con nelfinavir
Adverse reactions in clinical studies are summarised in Table 3.
En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos.
The list also includes marked laboratory abnormalities that have been observed with nelfinavir (at 48 weeks).
La lista incluye también anomalías de laboratorio destacables que se han observado con nelfinavir (a las 48 semanas).
Table 3:
11 Tabla 3:
Incidences of Adverse Reactions and marked laboratory abnormalities from the phase II and phase III studies.
Incidencia de las reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables observadas en los ensayos fase II y fase III.
(Very common (≥ 10%); common (≥ 1% and < 10%) Body System Frequency of Reaction
(Muy frecuentes (≥ 10%); frecuentes (≥ 1% y < 10%)) Clasificación por órganos y sistemas Frecuencia de la reacción
Diarrhoea Nausea, flatulence,
Diarrea Náuseas, flatulencia
Skin and subcutaneous tissue disorders Common Investigations
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Exploraciones complementarias
Rash
Erupción cutánea/rash
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, neutropenia, blood creatinine phosphokinase increased, neutrophil count decreased
Aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, neutropenia, aumento de la creatina quinasa en sangre, disminución del recuento de neutrófilos
Children and neonates:
Niños y neonatos:
A total of approximately 400 patients received nelfinavir in paediatric treatment trials (Studies 524, 556, PACTG 377/725, and PENTA-7) for up to 96 weeks.
Aproximadamente 400 pacientes recibieron nelfinavir durante la realización de ensayos clínicos en pediatría (Estudios 524, 556, PACTG 377/725 y PENTA-7) de hasta 96 semanas de duración.
The adverse reaction profile seen during paediatric clinical trials was similar to that for adults.
El perfil de reacciones adversas observado durante los ensayos clínicos en pediatría fue similar al observado en adultos.
Diarrhoea was the most commonly reported adverse event in children.
La diarrea fue el acontecimiento adverso notificado con mayor frecuencia en niños.
Neutropenia/leukopenia was the most frequently observed laboratory abnormality.
La alteración de laboratorio observada con más frecuencia fue la neutropenia/leucopenia.
During these trials less than 13% of patients in total discontinued treatment due to adverse events.
Durante estos ensayos menos del 13% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a acontecimientos adversos.
Post-marketing experience with nelfinavir Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where nelfinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with other antiretroviral therapy), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to nelfinavir cannot be excluded, are summarised below.
Experiencia post-comercialización con nelfinavir A continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de notificaciones espontáneas en la fase de comercialización (en las que nelfinavir se tomó como único inhibidor de la proteasa o en combinación con otra terapia antirretroviral), y no mencionadas anteriormente en la sección 4.8, para las cuales no se puede excluir una relación causal con nelfinavir.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is not confirmed.
Como estos datos se obtienen de notificaciones espontáneas, se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.
Uncommon (≥ 0.1% - ≤ 1%): hypersensitivity including bronchospasm, pyrexia, pruritus, facial oedema and rash (maculopapular or bullous).
Poco frecuentes (≥ 0,1% - ≤ 1%): reacciones de hipersensibilidad entre las que se incluyen broncoespasmo, fiebre, prurito, edema facial y rash (maculopapular o bulloso).
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): new onset diabetes mellitus, or exacerbation of existing diabetes mellitus.
Raras (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): aparición de diabetes mellitus o exacerbación de diabetes mellitus existente.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Poco frecuentes - raras (≥ 0,01% - ≤ 1%): la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): increased spontaneous bleeding in patients with haemophilia.
Raras (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): aumento de hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos.
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): abdominal distension, Uncommon (≥ 0.1% - ≤ 1%): vomiting, pancreatitis/blood amylase increased.
Poco frecuentes (≥ 0,1% - ≤ 1%): vómitos, pancreatitis/aumento de la amilasa en sangre.
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): hepatitis, abnormal liver enzymes and jaundice when nelfinavir is used in combination with other antiretroviral agents.
Raras (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): hepatitis, alteración de los enzimas hepáticos e ictericia cuando nelfinavir se combina con otros agentes antirretrovirales.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
12 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Erythema multiforme.
Muy raras (≤ 0,01%), incluyendo notificaciones aisladas: eritema multiforme.
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:
Blood creatine phosphokinase increased, myalgia, myositis and rhabdomyolysis have been reported with PIs, particularly in combination with nucleoside analogues.
Raras (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): se ha notificado un aumento de la creatinina quinasa, mialgia, miositis y rabdomiólisis con los IPs, particularmente en combinación con los análogos de nucleósidos.
Additional adverse reactions have been reported in the post-marketing experience and are listed below.
Durante la comercialización, se han notificado reacciones adversas adicionales que se describen a continuación.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown: hypertriglyceridemia, anaemia, blood lactic acid increased, and pneumonia.
Debido a que estos datos proceden del sistema de notificación espontánea, se desconoce la frecuencia de las reacciones adversas: hipertrigliceridemia, anemia, ácido láctico elevado en sangre y neumonía.
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactaemia.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas (ver sección 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise.
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.
Human experience of acute overdose with VIRACEPT is limited.
La experiencia relativa a la sobredosis aguda con VIRACEPT en humanos es limitada.
There is no specific antidote for overdose with nelfinavir.
No existe un antídoto específico para la sobredosis con nelfinavir.
If indicated, elimination of unabsorbed nelfinavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Si está indicado, la eliminación del nelfinavir no absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico.
Administration of activated charcoal may also be used to aid removal of unabsorbed nelfinavir.
Para ayudar a eliminar el nelfinavir no absorbido puede administrarse también carbón activado.
Since nelfinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to significantly remove it from blood.
Es improbable que se pueda eliminar nelfinavir de la sangre en una proporción significativa mediante diálisis debido a su alta unión a proteínas.
Overdoses of nelfinavir could theoretically be associated with prolongation of the QT-interval of the ECG (see also section 5.3).
La sobredosis de nelfinavir podría teóricamente resultar en la prolongación del intervalo QT del ECG (ver también sección 5.3).
Monitoring of overdosed patients is warranted.
Este hecho justifica la necesidad de monitorizar a los pacientes con sobredosis.
Pharmacotherapeutic group:direct acting antivirals, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: antivirales de acción directa, código ATC:
HIV protease is an enzyme required for the proteolytic cleavage of the viral polyprotein precursors to the individual proteins found in infectious HIV.
Mecanismo de acción: la proteasa del VIH es un enzima necesario para el corte proteolítico de laspoliproteínas precursoras virales, dando proteínas individuales halladas en el VIH infeccioso.
The cleavage of these viral polyproteins is essential for the maturation of infectious virus.
La proteólisis de estas poliproteínas virales es esencial para la maduración del virus infeccioso.
Nelfinavir reversibly binds to the active site of HIV protease and prevents cleavage of the polyproteins resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Nelfinavir se une reversiblemente al centro activo de la proteasa del VIH e impide el corte de las poliproteínas, dando lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas.
Antiviral activity in vitro: the antiviral activity of nelfinavir in vitro has been demonstrated in both HIV acute and chronic infections in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood lymphocytes and monocytes/macrophages.
Actividad antiviral in vitro: se ha demostrado la actividad antiviral de nelfinavir in vitro en líneas celulares linfoblastoides, linfocitos de sangre periférica y monocitos/macrófagos, tanto en infecciones agudas como crónicas por VIH.
Nelfinavir was found to be active against a broad range of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and the HIV-2 strain ROD.
Se demostró que nelfinavir era activo frente a un amplio espectro de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 y del VIH-2 cepa ROD.
The EC95 (95% effective concentration) of nelfinavir ranged from 7 to 111 nM (mean of 58 nM).
La CE95 (concentración eficaz en un 95%) de nelfinavir, varió de 7 a 111 nM (media de 58 nM).
Nelfinavir demonstrated additive to synergistic effects against HIV in combination with reverse transcriptase inhibitors zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) and stavudine (d4T) without enhanced cytotoxicity.
13 entre aditivos y sinérgicos frente al VIH en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa, zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T), sin aumentar la citotoxicidad.
Drug Resistance:
Resistencia al fármaco:
HIV isolates with reduced susceptibility to nelfinavir have been selected in vitro.
Se han seleccionado in vitro aislados de VIH con una susceptibilidad reducida al nelfinavir.
HIV isolates from selected patients treated with nelfinavir alone or in combination with reverse transcriptase inhibitors were monitored for phenotypic (n=19) and genotypic (n=195, 157 of which were assessable) changes in clinical trials over a period of 2 to 82 weeks.
Se monitorizaron aislados de VIH tomados de pacientes seleccionados, tratados con nelfinavir solo o en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa, en lo relativo a cambios fenotípicos (n=19) y genotípicos (n=195, 157 de los cuales fueron evaluables) en los ensayos clínicos, durante un periodo de 2 a 82 semanas.
One or more viral protease mutations at amino acid positions 30, 35, 36, 46, 71, 77 and 88 were detected in > 10% of patients with assessable isolates.
En > 10% de los pacientes con aislados evaluables se detectaron una o más mutaciones de la proteasa viral en los aminoácidos 30, 35, 36, 46, 71, 77 y 88.
Of 19 patients for whom both phenotypic and genotypic analyses were performed on clinical isolates, 9 patients isolates showed reduced susceptibility (5- to 93-fold) to nelfinavir in vitro.
De los 19 pacientes a los que se les hizo un análisis fenotípico y genotípico en los aislados clínicos, 9 aislados de pacientes mostraron una susceptibilidad reducida (de 5 a 93 veces) al nelfinavir in vitro.
Isolates from all 9 patients possessed one or more mutations in the viral protease gene.
Los aislados de los 9 pacientes presentaban una o más mutaciones en el gen de la proteasa viral.
Amino acid position 30 appeared to be the most frequent mutation site.
El aminoácido 30 fue la posición más frecuentemente mutada.
The overall incidence of the D30N mutation in the viral protease of assessable isolates (n=157) from patients receiving nelfinavir monotherapy or nelfinavir in combination with zidovudine and lamivudine or stavudine was 54.8%.
La incidencia global de la mutación D30N en la proteasa viral de los aislados evaluables (n=157) de los pacientes que recibían nelfinavir en monoterapia o nelfinavir en combinación con zidovudina y lamivudina o estavudina fue del 54,8%.
The overall incidence of other mutations associated with primary PI resistance was 9.6% for the L90M substitution where as substitutions at 48, 82 and 84 were not observed.
La incidencia global de otras mutaciones asociadas con resistencia primaria a IPs fue del 9,6% para la sustitución L90M, mientras que las sustituciones en las posiciones 48, 82 y 84 no se observaron.
Cross resistance:
Resistencia cruzada:
HIV isolates obtained from 5 patients during nelfinavir therapy showed a 5- to 93-fold decrease in nelfinavir susceptibility in vitro when compared to matched baseline isolates but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to indinavir, ritonavir, saquinavir or amprenavir in vitro.
Los aislados de VIH obtenidos de 5 pacientes durante el tratamiento con nelfinavir mostraron un descenso de 5 a 93 veces en la susceptibilidad al nelfinavir in vitro cuando se comparaban con los aislados correspondientes a nivel basal, pero sin un descenso concordante en la susceptibilidad a indinavir, ritonavir, saquinavir o amprenavir in vitro.
Conversely, following ritonavir therapy, 6 of 7 clinical isolates with decreased ritonavir susceptibility (8- to 113-fold) in vitro compared to baseline also exhibited decreased susceptibility to nelfinavir in vitro (5- to 40 fold).
A la inversa, tras el tratamiento con ritonavir, 6 de los 7 aislados clínicos con susceptibilidad reducida a ritonavir in vitro (de 8- a 113 veces) en comparación con el nivel basal también mostraron una disminución de la susceptibilidad a nelfinavir in vitro (de 5 a 40 veces).
An HIV isolate obtained from a patient receiving saquinavir therapy showed decreased susceptibility to saquinavir (7- fold) but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to nelfinavir.
Un aislado VIH obtenido de un paciente en tratamiento con saquinavir mostró susceptibilidad reducida a saquinavir (7 veces) pero sin disminución concordante en la susceptibilidad al nelfinavir.
Cross-resistance between nelfinavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely because different enzyme targets are involved.
La resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa es poco probable debido a los diferentes enzimas diana implicados.
Clinical isolates (n=5) with decreased susceptibility to zidovudine, lamivudine, or nevirapine remain fully susceptible to nelfinavir in vitro.
Aislados clínicos (n=5) con susceptibilidad reducida a zidovudina, lamivudina, o nevirapina mantienen su susceptibilidad total a nelfinavir in vitro.
Clinical pharmacodynamic data: treatment with nelfinavir alone or in combination with other antiretroviral agents has been documented to reduce viral load and increase CD4 cell counts in HIV-1 seropositive patients.
Datos clínicos farmacodinámicos: se ha documentado que el tratamiento con nelfinavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales reduce la carga viral y aumenta los recuentos de células CD4 en pacientes seropositivos VIH-1.
Decreases in HIV RNA observed with nelfinavir monotherapy were less pronounced and of shorter duration.
Las reducciones observadas en el ARN del VIH con el tratamiento con nelfinavir en monoterapia fueron menos pronunciadas y de menor duración.
The effects of nelfinavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity, CD4 cell count and viral RNA, were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
En varios ensayos en que participaron pacientes infectados por el VIH-1 se evaluaron los efectos de nelfinavir (solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, el recuento de células CD4 y el ARN viral.
The efficacy of the BID regimen has been evaluated versus the TID regimen with VIRACEPT 250 mg tablets primarily in patients naïve to PIs.
La eficacia del régimen BID se ha evaluado principalmente frente al régimen VIRACEPT 250 mg comprimidos TID en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IPs (naïve).
A randomised open-label study compared the HIV RNA suppression of nelfinavir 1250 mg BID versus nelfinavir 750 mg TID in PI naïve patients also receiving stavudine (30-40 mg BID) and lamivudine (150 mg BID).
Un ensayo abierto, randomizado compara la supresión del ARN del VIH con 1250 mg de nelfinavir BID frente a 750 mg de nelfinavir TID en pacientes naïve a los IPs, que además recibían estavudina (30-40 mg BID) y lamivudina (150 mg BID).
13 Proportion of patients with HIV RNA below LOQ (sensitive and ultrasensitive assays) at Week 48 Assay
Proporción de pacientes con niveles de ARN del VIH por debajo del límite inferior de cuantificación (técnicas sensible y ultrasensible) a la Semana 48
Analysis Observed data
Análisis
Viracept BID (%) 135/164 (82%)
Viracept BID (%)
Viracept TID (%) 146/169 (86%)
Viracept TID (%)
95% CI (-12, +4)
IC 95%
Sensitive
Sensible
LOCF ITT (NC = F) Observed data
LOCF ITT (NC = F) Datos observados
Ultrasensitive LOCF= Last observation
Ultrasensible
ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures
14 ITT = Intención de tratar NC = F: no completados = fracasos
The BID regimen produced statistically significantly higher peak nelfinavir plasma levels versus the TID regimen.
El régimen BID produce un aumento estadísticamente significativo de los niveles plasmáticos máximos de nelfinavir, en comparación con el régimen TID.
Small, non-statistically significant differences were observed in other pharmacokinetic parameters with no trend favouring one regimen over the other.
Se observaron pequeñas diferencias estadísticamente no significativas en otros parámetros farmacocinéticos, sin tendencias favorables a un régimen frente al otro.
Although study 542 showed no statistically significant differences between the two regimens in efficacy in a predominantly antiretroviral naïve patient population, the significance of these findings for antiretroviral experienced patients is unknown.
Aunque el ensayo 542 no mostró diferencias significativas de eficacia entre los dos regímenes en una población de pacientes predominantemente naïve a la terapia antirretroviral, se desconoce el significado de estos hallazgos para los pacientes que hayan recibido tratamiento antirretroviral previo.
In a study of 297 HIV-1 seropositive patients receiving zidovudine and lamivudine plus nelfinavir (2 different doses) or zidovudine and lamivudine alone, the mean baseline CD4 cell count was 288 cells/mm3 and the mean baseline plasma HIV RNA was 5.21 log10 copies/ml (160,394 copies/ml).
En un ensayo con 297 pacientes VIH-1 seropositivos tratados con zidovudina y lamivudina más nelfinavir (a 2 dosis diferentes) o con zidovudina y lamivudina sola, la media del recuento basal de células CD4 fue 288 células/mm3 y la media de los niveles plasmáticos basales del ARN del VIH fue 5,21 log10 copias/ml (160,394 copias/ml).
The mean decrease in plasma HIV RNA using a PCR assay (< 400 copies/ml) at 24 weeks was 2.33 log10 in patients receiving combination therapy with nelfinavir 750 mg TID, compared to 1.34 log10 in patients receiving zidovudine and lamivudine alone.
El descenso medio del ARN plasmático del VIH determinado por PCR (< 400 copias/ml) a las 24 semanas fue de 2,33 log10 en pacientes que recibían tratamiento en combinación con 750 mg de nelfinavir TID, comparado con 1,34 log10 en pacientes tratados sólo con zidovudina y lamivudina.
At 24 weeks, the percentage of patients whose plasma HIV RNA levels had decreased to below the limit of detection of the assay (< 400 copies/ml) were 81% and 8% for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes cuyos niveles plasmáticos de ARN del VIH habían descendido por debajo del límite de detección del ensayo de PCR (< 400 copias/ml) fue del 81% en el grupo tratado con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina, y del 8% en el grupo tratado con zidovudina y lamivudina.
Mean CD4 cell counts at 24 weeks were increased by 150 and 95 cells/mm3 for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
La media del recuento de células CD4 a las 24 semanas se vio aumentada en aproximadamente 150 células/mm3 en el grupo tratado con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina, y en aproximadamente 95 células/ mm3 en el tratado con zidovudina y lamivudina.
At 48 weeks, approximately 75% of the patients treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine remained below the level of detection of the assay (< 400 copies/ml); mean increase in CD4 cell counts was 198 cells/mm3 at 48 weeks in this group.
A las 48 semanas, aproximadamente el 75% de los pacientes tratados con 750 mg de nelfinavir TID más zidovudina y lamivudina permanecieron por debajo del nivel de detección del ensayo (< 400 copias/ml); en este grupo en los recuentos de células CD4 el aumento medio fue de 198 células/ mm3 a las 48 semanas.
No important differences in safety or tolerability were observed between the BID and TID dosing groups, with the same proportion of patients in each arm experiencing adverse events of any intensity, irrespective of relationship to trial medication.
No se han observado diferencias importantes en la seguridad o tolerabilidad entre los grupos de posología BID y TID, con la misma proporción de pacientes en cada brazo que experimentaba reacciones adversas de cualquier intensidad, independientemente de la relación con la medicación del ensayo.
Plasma levels of certain HIV-1 protease inhibitors, which are metabolised predominantly by CYP3A4, can be increased by the co-administration of low-dose ritonavir, which is an inhibitor of this metabolism.
Los niveles plasmáticos de algunos inhibidores de la proteasa del VIH-1 metabolizados principalmente por el CYP3A4 pueden aumentar al administrarse con dosis bajas de ritonavir, el cual es un inhibidor de esta vía metabólica.
Treatment paradigms for several protease inhibitors, which are subject to this interaction, require the co-administration of low-dose ritonavir (‘boosting’) in order to enhance plasma levels and optimise antiviral efficacy.
Los protocolos terapéuticos de varios inhibidores de proteasas sometidos a esta interacción requieren la co-administración de dosis bajas de ritonavir (“potenciación”) con objeto de aumentar los niveles plasmáticos y optimizar la eficacia antiviral.
Plasma levels of nelfinavir, which is metabolised predominantly by CYP2C19 and only partially by CYP3A4, are not greatly increased by co-administration with ritonavir, and therefore co-administration of nelfinavir with low-dose ritonavir does not appear to be beneficial.
Los niveles plasmáticos de nelfinavir, metabolizado principalmente por el CYP2C19 y sólo parcialmente por el CYP3A4, no aumentan mucho al administrarse junto con ritonavir y, por tanto, la co-administración de nelfinavir con dosis bajas de ritonavir no parece ser beneficiosa.
Two studies have compared the safety and efficacy of nelfinavir (unboosted) with ritonavir- boosted protease inhibitors, each in combination with other antiretroviral agents.
Se han comparado en dos ensayos la seguridad y la eficacia de nelfinavir (no potenciado) frente a inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir, cada uno en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Study M98-863 is a randomised, double blind trial of 653 antiretroviral-naïve patients investigating lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) compared to nelfinavir (750 mg TID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and stavudine (40 mg twice daily).
El ensayo M98-863 es un ensayo aleatorizado, doble ciego en 653 pacientes naïve al tratamiento antirretroviral, que investiga la comparación de lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) frente a nelfinavir (750 mg TID n=327), cada uno en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) y estavudina (40 mg dos veces al día).
Median baseline HIV-1 RNA was 4.98 log10 copies/ml and 5.01 log10 copies/ml in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir treatment groups respectively.
La mediana de los niveles de ARN del VIH-1 al inicio del tratamiento fue de 4,98 log10 copias/ml y de 5,01 log10 copias/ml en los grupos tratados con nelfinavir y lopinavir/ritonavir, respectivamente.
Median baseline CD4+ cell count was 232 cells/mm3 in both groups.
La mediana del recuento de células CD4+ al inicio del tratamiento fue de 232 células/mm3 en ambos grupos.
At week 48, 63% nelfinavir and 75% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 400 copies/ml, whereas 52% nelfinavir and 67% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, missing = failure).
En la semana 48, el 63% de los pacientes tratados con nelfinavir y el 75% de los tratados con lopinavir/ritonavir tenían < 400 copias/ml de ARN del VIH-1, mientras que el 52% de los pacientes con nelfinavir y el 67% de los pacientes con lopinavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 (intención de tratar, pérdida = fracaso).
The mean increase from baseline in CD4+ cell count at week 48 was 195 cells/mm3 and 207 cells/mm3 in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir groups
El incremento medio del recuento de células CD4+ desde el inicio del tratamiento hasta la semana 48 fue de 195 células/mm3 y 207 células/mm3 en los grupos de nelfinavir y lopinavir/ritonavir respectivamente.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the lopinavir/ritonavir arm had HIV-1 RNA < 50 copies/ml compared to the nelfinavir arm.
15 estadísticamente significativo, en el brazo de lopinavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en comparación con el brazo de nelfinavir.
Study APV30002 is a randomised, open-label trial of 649 antiretroviral treatment naïve patients with advanced HIV-disease, investigating fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg QD n=322) compared to nelfinavir (1250 mg BID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and abacavir (300 mg twice daily).
El ensayo APV30002 es un ensayo aleatorizado, abierto en 649 pacientes con enfermedad avanzada por VIH y naïve al tratamiento antirretroviral, que compara fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg QD n=322) frente a nelfinavir (1250 mg BID n=327), cada uno en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) y abacavir (300 mg dos veces al día).
Median baseline HIV-1 RNA was 4.8 log10 copies/ml in both treatment groups.
La mediana de los niveles de ARN del VIH-1 al inicio del tratamiento fue de 4,8 log10 copias/ml en ambos grupos de tratamiento.
Median baseline CD4+ cell counts were 177 and 166 x106 cells/l for the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
La mediana del recuento de células CD4+ al inicio del tratamiento fue de 177 y 166x106 células/l en los grupos de nelfinavir y fosamprenavir/ritonavir, respectivamente.
At week 48, non-inferiority was shown with 68% of patients in the group treated with nelfinavir and 69% patients treated with fosamprenavir/ritonavir having plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ml whereas 53% in the nelfinavir and 55% in the fosamprenavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, rebound/discontinuation = failure).
En la semana 48, se demostró no-inferioridad en el 68% de los pacientes del grupo tratado con nelfinavir y el 69% de los pacientes tratados con fosamprenavir/ritonavir, con < 400 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma mientras que el 53% de los pacientes con nelfinavir y el 55% de los pacientes con fosamprenavir/ritonavir tenían < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 (intención de tratar, rebote/suspensión = fracaso).
The median increase from baseline in CD4+ cell count over 48 weeks was 207 cells/mm3 and 203 cells/mm3 in the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
El incremento de la mediana del recuento de células CD4+ después de 48 semanas fue de 207 y de 203 células/mm3 en los grupos de nelfinavir y fosamprenavir/ritonavir, respectivamente.
The virological failure was greater in the nelfinavir group (17%) than in the fosamprenavir/ritonavir group (7%).
El fracaso en la respuesta virológica fue mayor en el grupo de nelfinavir (17%) que en el grupo de fosamprenavir/ritonavir (7%).
Treatment emergent NRTI resistance was significantly less frequent with fosamprenavir/ritonavir compared to nelfinavir (13% versus 57%; p < 0.001).
El desarrollo de resistencia al tratamiento con NRTI fue significativamente menos frecuente con fosamprenavir/ritonavir comparado con nelfinavir (13% versus 57%; p < 0,001).
The pharmacokinetic properties of nelfinavir have been evaluated in healthy volunteers and HIV-infected patients.
Las propiedades farmacocinéticas de nelfinavir han sido evaluadas en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH.
No substantial differences have been observed between healthy volunteers and HIV-infected patients.
No se observaron diferencias significativas entre los voluntarios sanos y los pacientes infectados por el VIH.
Absorption: after single or multiple oral doses of 500 to 750 mg (two to three 250 mg tablets) with food, peak nelfinavir plasma concentrations were typically achieved in 2 to 4 hours.
Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se alcanzaron generalmente entre las 2 y las 4 horas después de la administración por vía oral con alimentos de dosis únicas o múltiples de 500 a 750 mg (de dos a tres comprimidos de 250 mg).
After multiple dosing with 750 mg every 8 hours for 28 days (steady-state), peak plasma concentrations (Cmax) averaged 3-4 µg/ml and plasma concentrations prior to the next dose (trough) were 1-3 µg/ml.
Después de la administración de dosis múltiples de 750 mg cada 8 horas durante 28 días (estado estacionario), la media de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) fue 3-4 µg/ml y las concentraciones plasmáticas previas a la dosis siguiente (mínimas, valle) fueron de 1-3 µg/ml.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
Después de administrar dosis únicas, se observó en las concentraciones plasmáticas de nelfinavir un aumento mayor que proporcional a la dosis; sin embargo, esto no se observó después de dosis múltiples.
A pharmacokinetic study in HIV-positive patients compared multiple doses of 1250 mg twice daily (BID) with multiple doses of 750 mg three times daily (TID) for 28 days.
En un estudio farmacocinético en pacientes VIH-positivos se compararon dosis múltiples de 1250 mg dos veces al día (BID) con dosis múltiples de 750 mg tres veces al día (TID) durante 28 días.
Patients receiving VIR ACEPT BID (n=10) achieved nelfinavir Cmax of 4.0 ± 0.8 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 2.2 ± 1.3 µg/ml and 0.7 ± 0.4 µg/ml, respectively.
Los pacientes que recibían VIRACEPT BID (n = 10) alcanzaron una Cmax de nelfinavir de 4,0±0,8 µg/mly concentraciones mínimas por la mañana y por la noche de 2,2±1,3 µg/ml y 0,7±0,4 µg/ml, respectivamente.
Patients receiving VIRACEPT TID (n=11) achieved nelfinavir peak plasma concentrations (Cmax) of 3.0 ± 1.6 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 1.4 ± 0.6 µg/ml and 1.0 ± 0.5 µg/ml, respectively.
Los pacientes que recibieron VIRACEPT TID (n=11) alcanzaron concentraciones máximas en plasma (Cmax) de 3,0 ± 1,6 µg/ml y concentraciones mínimas por la mañana y por la noche de 1,4 ± 0,6 µg/ml y 1,0 ± 0,5 µg/ml, respectivamente.
The difference between morning and afternoon or evening trough concentrations for the TID and BID regimens was also observed in healthy volunteers who were dosed at precise 8- or 12-hour intervals.
Las diferencias entre las concentraciones mínimas por la mañana, la tarde y la noche, en las pautas posológicas BID y TID, también se observaron en voluntarios sanos que recibieron medicación a intervalos precisos de 8 o 12 horas.
The pharmacokinetics of nelfinavir are similar during BID and TID administration.
La farmacocinética de nelfinavir fue similar durante las administraciones BID y TID.
In patients, the nelfinavir AUC0-24 with 1250 mg BID administration was 52.8 ± 15.7 µg⋅h/ml (n=10) and with 750 mg TID administration was 43.6 ± 17.8 µg⋅h/ml (n=11).
En pacientes, el AUC0-24 de nelfinavir con la administración de 1250 mg BID fue 52,8 ± 15,7 µg ·h/ml (n = 10) y con la administración de 750 mg TID fue 43,6 ± 17,8 µg·h/ml (n = 11).
Trough drug exposures remain at least twenty fold greater than the mean IC95 throughout the dosing interval for both regimens.
Los niveles mínimos de exposición al fármaco permanecen al menos veinte veces mayores que la CI95 media a lo largo del intervalo posológico para ambos regímenes.
The clinical relevance of relating in vitro measures to drug potency and clinical outcome has not been established.
No se ha establecido la relevancia clínica de la relación de las medidas in vitro con la potencia del fármaco y los hallazgos clínicos.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
Se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas de nelfinavir mayor que proporcional a la dosis, tras la administración de dosis únicas; sin embargo, este hecho no se ha observado tras la administración múltiple.
The absolute bioavailability of VIRACEPT has not been determined.
No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de VIRACEPT.
Effect of food on gastrointestinal absorption: maximum plasma concentrations and area under the plasma concentration-time curve were consistently 2 to 3-fold higher under fed conditions compared to fasting.
16 Efecto de los alimentos sobre la absorción gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC), fueron consistentemente de 2 a 3 veces mayores cuando la administración se hizo con alimentos que cuando se hizo en ayunas.
The increased plasma concentrations with food were independent of fat content of the meals.
El aumento en las concentraciones plasmáticas con los alimentos fue independiente del contenido en grasa de las comidas.
The effect of meal content on nelfinavir exposure was investigated in a study using the 250 mg film-coated tablets formulation.
El efecto del contenido de la comida sobre la exposición a nelfinavir se ha investigado en un estudio empleando la formulación de comprimidos recubiertos con película de 250 mg.