qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
Los resultados de los análisis farmacocinéticos del ensayo en esta población han demostrado que los pacientes pediátricos con un peso corporal ≤ 40 kg tienen una exposición sistémica reducida (medida con Css) de A771726 comparados con pacientes adultos con artritis reumatoide (ver sección 4.2).
Pharmacokinetics in elderly
Farmacocinética en ancianos
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
Los datos farmacocinéticos en ancianos (> 65 años) son limitados pero consistentes con la farmacocinética en adultos jóvenes.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
La leflunomida se ha evaluado en estudios de toxicidad aguda en el ratón y la rata, tras administración oral e intraperitoneal.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un periodo de hasta 3 meses, a ratas y a perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y nódulos linfáticos.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Los efectos adversos más importantes fueron anemia, leucopenia, disminución del número de plaquetas y panmielopatía, y reflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN).
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz y Howell-Jolly.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Se observaron otros efectos adversos en el corazón, hígado, córnea y tracto respiratorio que podrían explicarse como infecciones debidas a la inmunosupresión.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
La toxicidad en animales se encontró a dosis equivalentes a las dosis terapéuticas humanas.
Leflunomide was not mutagenic.
Leflunomida no fue mutagénica.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente información para conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
En un estudio de carcinogénesis en rata, la leflunomida no mostró potencial carcinogénico.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
En un estudio de carcinogénesis en ratón, se observó un aumento en la incidencia de linfomas malignos en los machos del grupo que recibía la dosis más alta, que se consideró producido por la actividad inmunosupresora de la leflunomida.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
En el ratón hembra se observó un aumento dosis-dependiente en la incidencia de adenomas bronquiolo-alveolares y de carcinomas de pulmón.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
La relevancia de estos hallazgos en el ratón respecto al uso clínico de leflunomida es incierta.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
La leflunomida no fue antigénica en modelos animales.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la leflunomida resultó embriotóxica y teratogénica a dosis en el rango terapéutico humano en ratas y conejos, también se observó que produce reacciones adversas en los órganos reproductores masculinos.
Fertility was not reduced.
La fertilidad no se redujo.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Núcleo del comprimido: almidón de maíz povidona (E1201) crospovidona (E1202) sílice coloidal anhidra estearato de magnesio (E470b) lactosa monohidrato
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
Recubrimiento del comprimido: talco (E553b) hipromelosa (E 464) dióxido de titanio (E171) macrogol 8000
Aluminium / Aluminium blister.
Blister de aluminio/ aluminio.
30 and 100 film-coated tablets.
30 y 100 comprimidos recubiertos con película.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
Frasco de polietileno de alta densidad, de cuello ancho, de 100 ml, con tapón de rosca y un desecante integrado.
30 and 100 film coated tablets.
30 y 100 comprimidos recubiertos con película.
EU/ 1/ 99/ 118/ 001-004
EU/ 1/ 99/ 118/ 001-004
02 September 1999 Date of latest renewal:
02 septiembre 1999 Fecha de la última revalidación:
02 September 2004
02 septiembre 2004
Arava 20 mg film-coated tablets
Arava 20 mg comprimidos recubiertos con película
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de leflunomida y 72 mg de lactosa.
Yellowish to ochre and triangular film-coated tablet, imprinted with ZBO on one side.
Comprimido recubierto con película amarillento a ocre, triangulares, con la inscripción ZBO en una cara.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con: • artritis reumatoide activa como un “ fármaco antirreumático modificador de la enfermedad” (FARME). • artritis psoriásica activa.
The therapeutic effect usually starts after 4 to 6 weeks and may further improve up to 4 to 6 months.
El efecto terapéutico normalmente empieza después 4 o 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 o 6 meses.
Alanine aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Los niveles de alanina transaminasa (ALT) (o transaminasa piruvato glutamato sérico SGPT) y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia en las siguientes situaciones: • antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, • cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y • posteriormente, cada ocho semanas (ver sección 4.4.).
16 Posology
17 Posología
Serious undesirable effects might occur (e. g. hepatotoxicity, haematotoxicity or allergic reactions, see below), even if the treatment with leflunomide has been stopped.
Pueden producirse efectos adversos graves (por ejemplo: hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), aunque se haya interrumpido el tratamiento con leflunomida.
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Por tanto, cuando aparezcan estos efectos adversos o si por cualquier otro motivo se necesita eliminar rápidamente del organismo el metabolito A771726, se deberá realizar el procedimiento de lavado.
17 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Para consultar el procedimiento para realizar el periodo de lavado en caso de embarazo tanto deseado como no planificado, ver sección 4.6.
Rare cases of severe liver injury, including cases with fatal outcome, have been reported during treatment with leflunomide.
18 Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal.
Since the active metabolite of leflunomide, A771726, is highly protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion, plasma levels of A771726 are expected to be increased in patients with hypoproteinaemia.
Dado que el metabolito activo de la leflunomida A771726, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 se incrementen en pacientes con hipoproteinemia.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon y tolbutamida.
18 Switching to other treatments
Cambio a otros tratamientos
As leflunomide has a long persistence in the body, a switching to another DMARD (e. g. methotrexate) without performing the washout procedure (see below) may raise the possibility of additive risks even for a long time after the switching (i. e. kinetic interaction, organ toxicity).
19 Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otro FARME (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento para realizar un periodo de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso después de un período de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones cinéticas, toxicidad órgano- específica).
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
Para minimizar este posible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días ó 50 g de carbón activo en
In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
En cualquier de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726.
19 Washout procedure
Procedimiento para realizar un periodo de lavado
All of these also resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Todas las elevaciones se resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
Tras la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento con dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles máximos de A771726 se incrementaron en aproximadamente, el 40%, mientras que el AUC no varió significativamente.
In vitro studies indicate that A771726 inhibits cytochrome P4502C9 (CYP2C9) activity.
21 Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9).
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9, distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida.
In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida junto con un anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 μ g de etinilestradiol, no se produjo ninguna reducción en la eficacia anticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los niveles previstos.
20 Vaccinations
Vacunaciones
Arava is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
El tratamiento con Arava está contraindicado durante el embarazo(ver sección 4.3).
After stopping treatment with leflunomide:
22 Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Sin embargo, incluso siguiendo cualquiera de los dos procedimientos de lavado, es necesario que se verifique que los niveles plasmáticos del metabolito son inferiores a 0,02 mg/ l mediante la realización de dos análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y también se requiere un periodo de espera de un mes y medio desde la primera medición en la que se obtenga un valor inferior a 0,02 mg/ l y la fertilización.
21 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas, que se requiere un período de espera de 2 años, después de finalizar el tratamiento con leflunomida.
Common:
23 Frecuentes:
22 Nervous system disorders
Trastornos del sistema nervioso
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo pneumonitis intersticial) que puede llegar a ser mortal
Uncommon:
24 Poco frecuentes: rotura de tendón
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal.
Raras: infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal.
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Como otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad del paciente de padecer infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección 4.4.).
23 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
severe liver injury such as hepatic failure and acute hepatic necrosis that may be fatal
daño hepático grave, tal como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda que puede llegar a ser mortales
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
25 Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de Arava, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños.
Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
La administración de carbón activo (polvo para suspensión), por vía oral o intubación nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas.
24 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable.
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
En el ensayo YU203 en fase II, se randomizaron 402 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir placebo (n=102) o 5 mg de leflunomida (n=95), 10 mg de leflunomida (n=101) ó 25 mg/ día de leflunomida (n=104).
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
26 En los ensayos clínicos en fase III, todos los pacientes tratados con leflunomida recibieron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Leflunomida, administrada diariamente en una dosis mínima de 10 mg (10 a 25 mg en el ensayo YU203, 20 mg en los ensayos MN301 y US301) resultó estadísticamente superior a placebo reduciendo los signos y síntomas de la artritis reumatoide en los tres ensayos controlados con placebo.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/ day.
Las tasas de respuesta del ensayo YU203 según el ACR (American College of Rheumatology) fueron 27,7% para placebo, 31,9% para leflunomida 5 mg, 50,5% para leflunomida 10 mg y 54,5% para leflunomida 25 mg/ día.
In 25 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
En el ensayo MN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que metotrexato.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Después de 16 semanas de tratamiento, la diferencia en las tasas de respuesta fue estadísticamente significativa a favor del metotrexato, siguiendo la definición de mejoría de la artritis reumatoide juvenil > 30% (p=0.02) (ARJ “ Definition of improvement” (DOI)).
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
27 La eficacia de Arava se demostró en el ensayo 3L01, doble ciego, controlado, randomizado, en el que se administró 20 mg al día de leflunomida a 188 pacientes con artritis psoriásica.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo, A771726, mediante un metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado.
Leflunomide can be administered with food, since the extent of absorption is comparable in the fed and fasting state.
Leflunomida puede administrarse con la comida ya que el grado de absorción es comparable tanto si se administra en ayunas como con las comidas.
Due to the very long half-life of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Teniendo en cuenta que la semivida de A771726 es larga (aproximadamente 2 semanas), en los ensayos clínicos se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionarios de A771726.
In these studies, the clinical effect was
En ensayos a dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg.
26 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó con las concentraciones plasmáticas de A771726 y la dosis diaria de leflunomida.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
El hecho de que A771726 se una extensamente a las proteínas puede originar el desplazamiento de otros fármacos altamente ligados.
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
En consistencia con la importante unión a proteínas, A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11 litros).
Metabolism
28 Metabolismo
Pharmacokinetics in liver failure
Farmacocinética en insuficiencia hepática
27 Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacocinética en pediatría
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
Los resultados de los análisis farmacocinéticos del ensayo en esta población han demostrado que los pacientes pediátricos con un peso corporal < 40 kg tienen una exposición sistémica reducida (medida con Css) de A771726 comparados con pacientes adultos con artritis reumatoide (ver sección 4.2).
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
29 La leflunomida se ha evaluado en estudios de toxicidad aguda en el ratón y la rata, tras administración oral e intraperitoneal.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un periodo de hasta 3 meses, a ratas y perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y nódulos linfáticos.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutuciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente información para conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Núcleo del comprimido: almidón de maíz, povidona (E1201) crospovidona (E1202) sílice coloidal anhidra estearato de magnesio (E470b) lactosa monohidrato
Talc(E553b) 28 hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000 yellow ferric oxide (E172)
Recubrimiento del comprimido: talco (E553b) hipromelosa (E464) dióxido de titanio (E171) macrogol 8000, óxido amarillo de hierro (E172)
Blister:
30 Blister:
30, 50 and 100 film-coated tablets.
30, 50 y 100 comprimidos recubiertos con película.
EU/ 1/ 99/ 118/ 005-008 EU/ 1/ 99/ 118/ 010
EU/ 1/ 99/ 118/ 005-008 EU/ 1/ 99/ 118/ 010
02 September1999 Date of latest renewal:
02 septiembre 1999 Fecha de la última revalidación:
Arava 100 mg film-coated tablets
Arava 100 mg comprimidos recubiertos con película
Each film-coated tablet contains 100 mg of leflunomide and 138.42 mg of lactose.
Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de leflunomida y 138,42 mg de lactosa.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 1 cm, imprinted with ZBP on one side.
Comprimido recubierto con película blanco o blanquecino, redondo con un diámetro de aproximadamente 1 cm, con la inscripción ZBP en una cara.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con: • artritis reumatoide activa como un “ fármaco antirreumático modificador de la enfermedad” (FARME) • artritis psoriásica activa.
Alanine Aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Los niveles de alanina transaminasa (ALT) (o transaminasa piruvato glutamato sérico SGPT) y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia en las siguientes situaciones: • antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, • cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y • posteriormente, cada ocho semanas (ver sección 4.4.).
30 Posology
32 Posología
31 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Para consultar el procedimiento para realizar el periodo de lavado en caso de embarazo tanto deseado como no planificado, ver sección 4.6.
Rare cases of severe liver injury, including cases with fatal outcome, have been reported during treatment with leflunomide.
33 Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
No se recomienda la combinación de leflunomida con otros FARMEs (por ejemplo metotrexato) debido a que este tipo de tratamiento puede causar toxicidad aditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo: hepato o hematotoxicidad.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos de los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon y tolbutamida.
32 Switching to other treatments
Cambio a otros tratamientos
As leflunomide has a long persistence in the body, a switching to another DMARD (e. g. methotrexate) without performing the washout procedure (see below) may raise the possibility of additive risks even for a long time after the switching (i. e. kinetic interaction, organ toxicity).
34 Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otro FARME (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento para realizar un periodo de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso después de un período de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones cinéticas, toxicidad órgano- específica).
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide – may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
Es sabido que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras – como la leflunomida- pueden producir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas.
In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
35 En cualquiera de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726.
33 Washout procedure
Procedimiento para realizar un periodo de lavado
All elevations resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Todas las elevaciones se solucionaron, en 2 pacientes se resolvieron manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3 pacientes se resolvieron al interrumpir el tratamiento con leflunomida.
All of these also resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Todas las elevaciones se resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.
In vitro studies indicate that A771726 inhibits cytochrome P4502C9 (CYP2C9) activity.
En
In clinical trials no safety problems were observed when leflunomide and NSAIDs metabolised by CYP2C9 were co-administered.
36 los ensayos clínicos, no se observaron problemas de seguridad cuando se administraron concomitantemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9.
34 Vaccinations
Vacunaciones
Arava is contraindicated in pregnancy(see section 4.3).
El tratamiento con Arava está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier otra razón para por la que se sospeche un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para que le realice una prueba de embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben discutir el riesgo para el embarazo.
After stopping treatment with leflunomide:
Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:
• colestyramine 8 g is administered 3 times daily for a period of 11 days,
37 • administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un período de 11 días.
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Sin embargo, incluso siguiendo cualquiera de los dos procedimientos de lavado, es necesario que se verifique que los niveles plasmáticos del metabolito son inferiores a 0,02 mg/ l mediante la realización de dos análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y también se requiere un período de espera de un mes y medio desde la primera medición en la que se obtenga un valor inferior a 0,02 mg/ l y la fertilización.
35 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas, que se requiere un período de espera de 2 años después de finalizar el tratamiento con leflunomida.
Common:
38 Frecuentes:
36 Nervous system disorders
Trastornos del sistema nervioso
Metabolism and nutrition disorders
39 Trastornos del metabolismo y de la nutrición
37 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
anxiety
4.9 Sobredosis
4.9 Overdose
Síntomas
Symptoms
Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
40 5 veces la dosis diaria recomendada de Arava, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños.
38 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
Los mejores efectos protectores de la leflunomida en modelos en enfermedad autoinmune en animales se obtienen si se administra en las fases iniciales de la evolución (progresión) de la enfermedad.
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
41 En el ensayo MN301 se randomizaron 358 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/ día de leflunomida (n=133), 2 g/ día de sulfasalazina (n=133) o placebo (n=92).
Folate supplementation was optional and only used in 10% of patients.
La administración utilización de un suplemento fólico fue opcional y sólo se utilizó en el 10% de los pacientes.
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
En el ensayo US301 se randomizaron a 482 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/ día de leflunomida (n=182), metotrexato 7,5 mg/ semana incrementándolo a 15 mg/ semana (n=182) o placebo (n=118).
In 39 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
En el ensayo MN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que metotrexato.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Se ha realizado un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con comparador activo para estudiar el efecto de la administración de leflunomida en 94 pacientes (47 por brazo) con artritis reumatoide juvenil poliarticular.
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
La eficacia de Arava se demostró en el ensayo 3L01, doble ciego, controlado, randomizado, en el que
40 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó con las concentraciones plasmáticas de A771726 y la dosis diaria de leflunomida.
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
43 Leflunomida se metaboliza a un metabolito principal (A771726) y otros muchos metabolitos menores incluyendo a TFMA (4-trifluorometilanilina).
41 Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacocinéetica en pediatría
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
44 La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un periodo de hasta 3 meses, a ratas y a perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y nódulos linfáticos.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Los efectos adversos más importantes fueron anemia, leucopenia, disminución del número de plaquetas y panmielopatía y reflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN).
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) talc (E553b) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Núcleo del comprimido: almidón de maíz, povidona (E1201) crospovidona (E1202) talco (E553b) sílice coloidal anhidra estearato de magnesio (E470b) lactosa monohidrato
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000.
Recubrimiento del comprimido: talco (E553b) hipromelosa (E464) dióxido de titanio (E171) macrogol 8000
3 film-coated tablets.
3 comprimidos recubiertos con película.
Name and address of the manufacturer(s) responsible for batch release
Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes:
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex France
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex, Francia
The marketing authorisation holder should submit 12-monthly PSURs.
El titular deberá presentar un Informe Periódico de Seguridad (IPS) cada 12 meses.
OUTER PACKAGING/ BLISTER PACK
ENVASE EXTERIOR/ DEL BLISTER
Arava 10 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 10 mg comprimidos recubiertos con película Leflunomida
Each film-coated tablet contains 10 mg leflunomide.
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de leflunomida.
This medicinal product contains lactose (see leaflet for further information).
Este medicamento contiene lactosa (Para mayor información consultar el prospecto)
30 film-coated tablets 100 film-coated tablets
30 comprimidos recubiertos con película 100 comprimidos recubiertos con película
EXP {MM/ YYYY}
CAD (MM/ AAAA):
EU/ 1/ 99/ 118/ 001 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 002 100 tablets
EU/ 1/ 99/ 118/ 001 30 comprimidos EU/ 1/ 99/ 118/ 002 100 comprimidos
Batch {number}
Lote (número)
49 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
52 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLISTERS O TIRAS
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION
OUTER PACKAGING/ BOTTLE PACK
EMBALAJE EXTERIOR/ DEL FRASCO
This medicinal product contains lactose (see leaflet for further information).
Esta especialidad contiene lactosa (Para mayor información consultar el prospecto).
Keep the container tightly closed
Mantener el envase perfectamente cerrado
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Alemania
EU/ 1/ 99/ 118/ 003 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 004 100 tablets
EU/ 1/ 99/ 118/ 003 30 comprimidos EU/ 1/ 99/ 118/ 004 100 comprimidos
52 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
55 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
INNER LABEL/ BOTTLE PACK
ETIQUETA INTERIOR / DEL FRASCO
Medicinal product subject to medical prescription.
Medicamento sujeto a prescrición médica
54 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
57 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR,
Arava 20 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 20 mg comprimidos recubiertos con película Leflunomida
Each film-coated tablet contains 20 mg leflunomide.
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de leflunomida.
EU/ 1/ 99/ 118/ 005 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 006 100 tablets
EU/ 1/ 99/ 118/ 005 30 comprimidos EU/ 1/ 99/ 118/ 006 100 comprimidos
56 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
59 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLISTERS O TIRAS
30 film-coated tablets 50 film-coated tablets 100 film-coated tablets
30 comprimidos recubiertos con película 50 comprimidos recubiertos con película 100 comprimidos recubiertos con película
EXP
CAD (MM/ AAAA):
EU/ 1/ 99/ 118/ 007 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 010 50 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 008 100 tablets
EU/ 1/ 99/ 118/ 007 30 comprimidos EU/ 1/ 99/ 118/ 010 50 comprimidos EU/ 1/ 99/ 118/ 008 100 comprimidos
59 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
62 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
INNER LABEL/ BOTTLE PACK
ETIQUETA INTERIOR/ DEL FRASCO
Read the package leaflet before use.
Leer antes de utilizar este medicamento.
61 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER PACKAGING/ BLISTER PACK
ENVASE EXTERIOR/ DEL BLISTER
Arava 100 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 100 mg comprimidos recubiertos con película Leflunomida
Each film-coated tablet contains 100 mg leflunomide.
Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de leflunomida.
3 film-coated tablets
3 comprimidos recubiertos con película
Read the package leaflet before use.
Leer el prospecto antes de utilizar el medicamento.
EU/ 1/ 99/ 118/ 009 3 tablets
EU/ 1/ 99/ 118/ 009 3 comprimidos
63 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
66 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLíSTERS O TIRAS
65 PACKAGE LEAFLET:
68 PROSPECTO:
Arava 10 mg film-coated tablets Leflunomide
INFORMACIÓN PARA EL USUARIO Arava 10 mg comprimidos recubiertos con película Leflunomida
What Arava is and what it is used for 2.
Qué es Arava y para qué se utiliza 2.
Before you take Arava 3.
Antes de tomar Arava 3.
How to take Arava 4.
Cómo tomar Arava 4.
How to store Arava 6.
Conservación de Arava 6.
WHAT ARAVA IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES ARAVA Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Arava belongs to a group of medicines called anti-rheumatic medicines.
Arava pertenece a un grupo de medicamentos denominados medicamentos antirreumáticos.
Arava is used to treat adult patients with active rheumatoid arthritis or with active psoriatic arthritis.
Arava se utiliza para tratar a pacientes adultos con artritis reumatoide activa o con artritis psoriásica activa.
Symptoms of rheumatoid arthritis include inflammation of joints, swelling, difficulty moving and pain.
Los síntomas de la artritis reumatoide incluyen inflamación de articulaciones, hinchazón, dificultad de movimiento y dolor.
Other symptoms that affect the entire body include loss of appetite, fever, loss of energy and anemia (lack of red blood cells).
Otros síntomas que afectan a todo el cuerpo incluyen pérdida de apetito, fiebre, falta de energía y anemia (reducción del número de glóbulos rojos de la sangre).
Symptoms of active psoriatic arthritis include inflammation of joints, swelling, difficulty moving, pain and patches of red, scaly skin (skin lesions).
Los síntomas de la artritis psoriásica activa incluyen inflamación de articulaciones, hinchazón, dificultad de movimiento, dolor, placas de color rojo y piel escamosa (lesiones en la piel).
BEFORE YOU TAKE ARAVA
ANTES DE TOMAR ARAVA
Do not take Arava
No tome Arava
- if you have ever had an allergic reaction to leflunomide (especially a serious skin reaction,
- si ha padecido alguna vez una reacción alérgica a la leflunomida (especialmente una reacción en
often accompanied by fever, joint pain, red skin stains, or blisters e. g.
la piel grave, estas reacciones graves suelen ir acompañadas con fiebre, dolor de articulaciones, manchas rojas en la piel, o ampollas, p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) o a cualquiera de los demás componentes de Arava,
Steven-Johnson syndrome) or to any of the other ingredients of Arava, if you have any liver problems,
- si padece algún problema de hígado,
- if you have moderate to severe kidney problems,
- si tiene problemas de riñón de moderados a graves,
- if you have severely low numbers of proteins in your blood (hypoproteinaemia),
- si tiene una disminución grave de la concentración de proteínas en la sangre (hipoproteinemia),
AIDS),
- si padece algún problema que afecte a su sistema inmunitario, (por ejemplo SIDA),
- if you have any problem with your bone marrow, or if you have low numbers of red or white
- si padece algún problema en su médula ósea o si tiene un número reducido de glóbulos rojos o
cells in your blood or a reduced number of blood platelets,
blancos en su sangre o un número reducido de plaquetas,
- if you are suffering from a serious infection,
- si padece una infección grave,
- if you are pregnant or breast-feeding.
- si está embarazada o se encuentra en periodo de lactancia.
Take special care with Arava
Tenga especial cuidado con Arava
- if you have ever suffered from tuberculosis (a lung disease),
- si ha padecido alguna vez tuberculosis (enfermedad del pulmón),
- if you are male and wish to father a child, as Arava can cause birth defects in new born infants.
- si es usted varón y desea tener hijos, ya que Arava puede producir malformaciones en los recién
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should contact their doctor who may advise you to stop taking Arava and take certain medicines to speed up the removal of 66 Arava from your body.
69 Para reducir cualquier posible riesgo, los varones que deseen tener hijos deben contactar con su médico, quién le aconsejará que interrumpa el tratamiento con Arava y que tome ciertos medicamentos que ayuden a acelerar la eliminación de Arava de su organismo.
You will then need a blood test to make sure that Arava has been sufficiently removed from your body, and you should then wait for at least another 3 months.
En este caso, será necesario que le realicen un análisis de sangre para asegurar que Arava se ha eliminado lo suficiente de su organismo y después, deberá esperar al menos otros 3 meses.
Arava can occasionally cause some problems with your blood, liver or lungs.
Ocasionalmente, Arava puede producir algunos problemas en la sangre, en el hígado o en los pulmones.
It may also cause some serious allergic reactions, or increase the chance of a severe infection.
Puede también producir algunas reacciones alérgicas graves, o aumentar la posibilidad de padecer una infección grave.
For more information on these, please read section 4 (Possible Side Effects).
Para más información sobre estos efectos adversos, consultar la sección 4 (Posibles efectos adversos).
Your doctor will carry out blood tests at regular intervals, before and during treatment with Arava, to monitor your blood cells and liver.
Su médico le realizará análisis de sangre a intervalos regulares, antes y durante el tratamiento con Arava, para monitorizar sus células sanguíneas y su hígado.
Your doctor will also check your blood pressure regularly as Arava can cause an increase in blood pressure.
Su médico deberá también controlar su presión sanguínea regularmente ya que Arava puede producir un aumento de la presión sanguínea.
Arava is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age.
No está recomendado el uso de Arava en niños y adolescentes menores de 18 años.
This is especially important if you are taking:
Esto es especialmente importante si usted está tomando:
- other medicines for rheumatoid arthritis such as antimalarials (e. g. chloroquine and
- otros medicamentos para la artritis reumatoide tales como los antipalúdicos (por ejemplo:
hydroxychloroquine), intramuscular or oral gold, D-penicillamine, azathioprine and other immunosuppressive drugs (e. g. methotrexate) as these combinations are not advisable,
cloroquina e hidroxicloroquina), las sales de oro por vía intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina y otros agentes inmunosupresores (por ejemplo: metotrexato), ya que no es recomendable la utilización de estas combinaciones.
- a medicine called colestyramine (used to reduce high cholesterol) or activated charcoal as
- un medicamento denominado colestiramina (utilizado para reducir el colesterol alto) o el
these medicines can reduce the amount of Arava which is absorbed by the body,
carbón activo ya que estos medicamentos pueden reducir la cantidad de Arava absorbida por el cuerpo.
- phenytonin (used to treat epilepsy), Warfarin or phenprocoumon (used to thin the blood) or
- fenitoína (usada en el tratamiento de la epilepsia), warfarina o fenprocumon (usado como
tolbutamide (used to treat type 2 diabetes) as these medicines may increase the risk of side effects.
anticoagulante de la sangre), tolbutamida (usado en el tratamiento de la diabetes tipo 2) ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos.
If you are already taking a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and/ or corticosteroids, you may continue to take them after starting Arava.
Si está tomando un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINEs) y/ o corticosteroides, puede continuar tomándolos después de iniciar el tratamiento con Arava.
Vaccinations If you have to be vaccinated, ask your doctor for advice.
Vacunaciones Consulte con su médico si tiene que vacunarse.