qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
with bis-[monomethoxy polyethylene glycol] of a molecular mass, Mn, of 40 000), 135 micrograms in a pre-filled syringe.
con bis-[monometoxi polietilen glicol] de peso molecular, Pm, de 40000) y contiene 135 microgramos en una jeringa precargada.
160 What Pegasys looks like and contents of the pack
Aspectos del producto y tamaño del envase
Pegasys is presented as a solution for injection in a pre-filled syringe (0.5 ml) with a separate injection needle available in packs containing 1, 4 or 12 pre-filled syringes.
Está disponible en envases de 1, 4 ó 12 jeringas precargadas.
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
167 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
HOW TO SELF- INJECT PEGASYS
COMO AUTO-INYECTARSE PEGASYS
The following instructions explain how to use Pegasys pre-filled syringes to inject yourself.
Las instrucciones siguientes le explican cómo usar las jeringas precargadas de Pegasys para inyectarse usted mismo.
Wash your hands carefully before handling any of the items.
Lávese las manos cuidadosamente antes de manejar cualquiera de los materiales.
Collect the necessary items before beginning:
168 Tenga disponible todo lo necesario antes de comenzar:
- a pre-filled syringe of Pegasys
- una jeringa precargada de Pegasys
- an injection needle
- una aguja para inyección
Preparing the syringe and needle for injection
Preparación de la jeringa y de la aguja para la inyección
● Remove the protective cap that covers the back of the needle (1-2).
● Quite la tapa protectora que cubre el final de la aguja (1-2).
162 ● Remove the rubber cap from the syringe (3).
● Quite la tapa de goma de la jeringa (3).
● Place the needle firmly on the tip of the syringe (4).
● Coloque firmemente la aguja en la punta de la jeringa (4).
● Remove the needle guard from the syringe needle (5).
● Quite la protección de la aguja (5).
● To remove air bubbles from the syringe, hold the syringe with the needle pointing up.
● Para eliminar las burbujas de aire de la jeringa, sosténgala en posición vertical con la aguja hacia arriba.
● Select the injection site in the abdomen or thigh (except your navel or waistline).
169 ● Seleccione el lugar del abdomen o el muslo para la inyección (excepto la zona del ombligo o de la cintura).
Change your injection site each time. ● Clean and disinfect the skin where the injection is to be made with a cleansing swab. ● Wait for the area to dry. ● Remove the needle guard. ● With one hand, pinch a fold of loose skin.
Cambie el lugar de inyección cada vez que se lo administre.
With your other hand hold the syringe as you would a pencil. ● Insert the needle all the way into the pinched skin at an angle of 45° to 90° (6).
Limpie y desinfecte la piel en la zona donde vaya a inyectarse con un algodón. ● Espere que se seque la zona. ● Quite la protección de la aguja. ● Con una mano pellizque la piel y, con la otra mano, coja la jeringa como si fuese un bolígrafo. ● Inserte la aguja totalmente con un ángulo de 45º a 90º en la piel que tiene cogida con la otra mano (6).
163 ● Inject the solution by gently pushing the plunger all the way down. ● Pull the needle straight out of the skin. ● Press the injection site with a small bandage or sterile gauze if necessary for several seconds.
● Inyecte la solución empujando el émbolo hasta abajo. ● Saque la aguja de la piel. ● Presione el lugar donde se ha inyectado con un pequeño vendaje o gasa estéril durante unos segundos.
164 PACKAGE LEAFLET:
170 PROSPECTO:
- If any of the side effects get serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
- Si considera que algunos de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
165
171
If your female partner is not pregnant now but is of childbearing age, she must be tested for pregnancy each month during treatment and for the 7 months after treatment has stopped.
172 embarazada, pero está en edad fértil, debe realizarse un test de embarazo cada mes durante el tratamiento y durante los 7 meses siguientes a la finalización del mismo.
166 Breast-feeding:
Lactancia:
As an example:
173 Si se percata de que ha olvidado la inyección 3 a 5 días después de lo previsto, inyecte la dosis recomendada lo antes posible y pase a inyectar las dosis siguientes en intervalos de 5 días hasta que recupere el ritmo semanal previsto.
167 the Wednesday injection.
La próxima inyección tendrá lugar el lunes, 5 días después del miércoles.
Like all medicines, Pegasys can cause side effects, although not everybody gets them.
Al igual que todos los medicamentos, Pegasys puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas lo sufran
Common side effects with the combination of Pegasys and ribavirin occurring in more than 1 out of 100 patients:
174 Los efectos adversos frecuentes de Pegasys en combinación con ribavirina ocurridos en al menos 1 de cada 100 pacientes son:
168 Ear disorders:
Vértigo, dolor de oídos.
Thoughts of suicide, hallucinations (severe problems with personality and deterioration in normal social functioning) Nervous system disorders:
Pensamientos suicidas, alucinaciones (problemas graves de personalidad y deterioro en el normal funcionamiento social) Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica (trastornos de los nervios que afecta a las extremidades) Trastornos oculares:
Peripheral neuropathy (disorder of the nerves affecting the extremities) Eye disorders:
Hemorragia de la retina (parte posterior del ojo) Trastornos del oído:
Bleeding in the retina (back of the eye) Ear disroders:
Pérdida de audición Trastornos vasculares:
Severe allergis reaction, systemic lupus erythematosus (an illness where the body attacks its own cells), rheumatoid arthritis (an autoimmune disease) Endocrine disorders:
Trastornos endocrinos:
Interstitial pneumonia (inflammation of the lungs including fatal outcome), blood clots in the lung Gastrointestinal disorders: stomach ulcer, inflammation of the pancreas Liver disorders:
Neumonía intersticial (inflamación de los pulmones incluyendo desenlace fatal), coágulos de sangre en los pulmones Trastornos gastrointestinales:
Inflammation of the muscles
Fallo hepático, inflamación de los conductos biliares, hígado graso Trastornos musculoesqueléticos:
169 Renal disorders: renal failure Injury or poisoning:
Inflamación de los músculos Trastornos renales: fallo renal Lesiones traumáticas o intoxicaciones:
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, tell your doctor or pharmacist.
Si considera que algunos de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.
Do not use Pegasys if the syringe or needle packaging is damaged, if the solution is cloudy or if it has floating particles or if the medicine is any colour besides colourless to light yellow.
176 No utilice Pegasys si la jeringa o el envase de la aguja están dañados, si la solución está turbia, tiene partículas flotando o si tiene otro color que no sea entre incoloro a amarillo ligero.
with bis-[monomethoxy polyethylene glycol] of a molecular mass, Mn, of 40 000), 180 micrograms in a pre-filled syringe.
con bis-[monometoxi polietilen glicol] de peso molecular, Pm, de 40000) y contiene 180 microgramos en una jeringa precargada.
170 What Pegasys looks like and contents of the pack
Aspectos del producto y tamaño del envase
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
177 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Collect the necessary items before beginning:
178 Tenga disponible todo lo necesario antes de comenzar:
172 ● Remove the rubber cap from the syringe (3).
● Quite la tapa de goma de la jeringa (3).
● Select the injection site in the abdomen or thigh (except your navel or waistline).
179 ● Seleccione el lugar del abdomen o el muslo para la inyección (excepto la zona del ombligo o de la cintura).
173 ● Inject the solution by gently pushing the plunger all the way down. ● Pull the needle straight out of the skin. ● Press the injection site with a small bandage or sterile gauze if necessary for several seconds.
● Inyecte la solución empujando el émbolo hasta abajo. ● Saque la aguja de la piel. ● Presione el lugar donde se ha inyectado con un pequeño vendaje o gasa estéril durante unos segundos.
174
180
What is PegIntron?
¿Qué es PegIntron?
PegIntron is a medicine containing the active substance peginterferon alfa-2b.
PegIntron es un medicamento que contiene el principio activo peginterferón alfa-2b.
It is available as a powder and solvent to be made up into a solution for injection, and as a single use pre-filled pen.
Se presenta en polvo y disolvente que se mezclan para obtener una solución inyectable, y en una pluma precargada de un solo uso.
These all contain 50, 80, 100, 120, or 150 micrograms of peginterferon alfa-2b per 0.5 ml.
Ambas formulaciones contienen 50, 80, 100, 120 ó 150 microgramos de peginterferón alfa-2b por 0,5 ml.
What is PegIntron used for?
¿Para qué se utiliza PegIntron?
PegIntron is used to treat adult patients with chronic (long-term) hepatitis C (a disease of the liver due to infection with the hepatitis C virus).
PegIntron se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C (infección del hígado causada por el virus de la hepatitis C) crónica (prolongada).
PegIntron is used in patients whose liver is still functioning but who have signs of the disease (raised transaminases [liver enzymes] and markers of infection in the blood, such as viral RNA or antibodies against the virus).
PegIntron está indicado en el tratamiento de pacientes cuyo hígado sigue funcionando, pero que presentan signos de la enfermedad (elevación de las transaminasas [enzimas hepáticas] y marcadores de infección en la sangre, como ARN vírico o anticuerpos contra el virus).
It can be used in patients also infected with human immunodeficiency virus (HIV).
Puede utilizarse en pacientes también infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
The best way to use PegIntron is with ribavirin (an antiviral medicine).
La mejor forma de utilizar PegIntron es conjuntamente con ribavirina (un medicamento antiviral).
This combination is suitable for treatment-naïve patients (who have not been treated before) and for patients in whom previous treatment including any type of interferon alfa, with or without ribavirin, did not work.
Esta combinación está indicada para el tratamiento de pacientes no tratados previamente, así como pacientes que no han respondido anteriormente al tratamiento, incluido cualquier tipo de interferon alfa, con o sin ribavirina.
PegIntron can be used alone if the patient does not tolerate or should not take ribavirin.
PegIntron puede utilizarse en monoterapia si el paciente no tolera la ribavirina o si no debe tomarla.
How is PegIntron used?
¿Cómo se usa PegIntron?
PegIntron treatment should be initiated and supervised by a doctor who has experience in the management of patients with hepatitis C.
El tratamiento de PegIntron debe iniciarlo y supervisarlo un médico que tenga experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C.
PegIntron is given once a week as a subcutaneous injection (under the skin).
PegIntron se administra en una inyección subcutánea (debajo de la piel) una vez a la semana.
It used on its own at a dose of 0.5 or 1 microgram per kilogram body weight per week, or at a dose of 1.5 micrograms/ kg/ week when used with ribavirin.
Se utiliza en monoterapia en una dosis de 0,5 ó 1 microgramos por kilogramo de peso corporal a la semana, o bien en una dosis de 1,5 microgramos/ kg a la semana cuando se combina con ribavirina.
The duration of treatment depends on the patient’ s condition and response to treatment, and ranges from 24 weeks to a year.
La duración del tratamiento depende del estado del paciente y de la respuesta al tratamiento, y varía entre 24 semanas y un año.
PegIntron has to be stored in a refrigerator (2°C - 8°C).
PegIntron tiene que conservarse en la nevera (2 ºC - 8 ºC).
How does PegIntron work?
¿Cómo actúa PegIntron?
The active substance in PegIntron, peginterferon alfa-2b, belongs to the group ‘ interferons’.
El principio activo de PegIntron, el peginterferón alfa-2b, pertenece al grupo de los “ interferones”.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Son sustancias naturales que produce el organismo para combatir agresiones tales como las 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged immune system, the body’ s defence system, works).
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged infecciones causadas por virus.
Peginterferon alfa-2b is similar to interferon alfa-2b, which is already available in the European Union (EU) as IntronA.
El peginterferón alfa-2b es similar al interferón alfa-2b, que está ya disponible en la Unión Europea como IntronA.
In PegIntron, the interferon alfa-2b has been ‘ pegylated’ (coated with a chemical called polyethylene glycol).
El interferón alfa-2b de PegIntron está “ pegilado” (recubierto con una sustancia química llamada polietilenglicol).
The interferon alfa-2b in PegIntron is produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: the interferon alfa-2b is made by a bacterium that has received a gene (DNA), which makes it able to produce it.
El interferón alfa-2b presente en PegIntron se obtiene mediante un método conocido como “ tecnología de ADN recombinante”: el interferón alfa-2b es producido por una bacteria que ha recibido un gen (ADN) que le permite elaborarlo.
How has PegIntron been studied?
¿Qué tipo de estudios se han realizado con PegIntron?
The use of PegIntron alone in chronic hepatitis C has been studied in one study in 1,224 treatment- naïve adult patients.
El uso de PegIntron en monoterapia para el tratamiento de la hepatitis C crónica se ha estudiado en 1.224 pacientes adultos no tratados previamente.
PegIntron used once a week for 48 weeks (at 0.5, 1 or 1.5 micrograms/ kg) was compared with interferon alfa-2b used at 3 million international units (IU) three times a week.
Se comparó PegIntron, administrado una vez a la semana durante 48 semanas (en dosis de 0,5, 1 ó 1,5 microgramos/ kg), con interferón alfa-2b, administrado en dosis de 3 millones de unidades internacionales (UI) tres veces por semana.
The use of PegIntron with ribavirin has been studied over 48 weeks in 1,580 treatment-naïve patients.
La administración de PegIntron junto con ribavirina se ha estudiado durante 48 semanas en 1.580 pacientes no tratados previamente.
This study compared two schedules of PegIntron used with ribavirin with the combination of interferon alfa-2b and ribavirin.
En este estudio se compararon dos pautas de PegIntron utilizado junto con ribavirina frente a la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina.
An additional two studies have looked at the use of PegIntron in combination with ribavirin in 565 patients also infected with HIV, and a further study looked at the use of this combination in 1,354 patients whose previous treatment including interferon alfa (pegylated or non-pegylated) did not work or whose disease had come back after previous treatment.
En otros dos estudios se ha examinado el uso de PegIntron en combinación con ribavirina en 565 pacientes también infectados por el VIH, y otro estudio evaluó el uso de esta combinación en 1.354 pacientes que no habían respondido al tratamiento con interferon alfa (pegilado o no pegilado), o cuya enfermedad se había reproducido después de un tratamiento anterior.
The main measure of effectiveness was the level of hepatitis C virus RNA circulating in the blood before and during treatment, and at ‘ follow-up’, 24 weeks later.
El criterio principal de la eficacia fue la concentración de ARN del virus de la hepatitis C circulante en sangre antes y durante el tratamiento, así como en la visita de “ seguimiento”, 24 semanas después.
What benefit has PegIntron shown during the studies?
¿Qué beneficio ha demostrado tener PegIntron durante los estudios?
In the first study, PegIntron was more effective than interferon alfa-2b.
En el primer estudio, PegIntron fue más eficaz que el interferón alfa-2b.
46% with PegIntron 1.5 microgram/ kg/ week compared with 24% with the comparator.
El número de pacientes que no presentó niveles circulantes de ARN vírico después de 24 semanas de tratamiento fue mayor con PegIntron que con el interferón alfa-2b: el 46% con 1,5 microgramos/ kg de PegIntron a la semana frente al 24% con el fármaco de comparación.
Combining ribavirin and PegIntron (as a once-weekly injection of 1.5 micrograms/ kg) was more effective than the combination with interferon alfa-2b (3 million IU three times a week): more patients had responded to treatment at the end of the study (65% compared with 54%).
La combinación de ribavirina y PegIntron (administrado en una inyección semanal de 1,5 microgramos/ kg de peso corporal) fue más eficaz que la combinación con interferón alfa-2b (3 millones de UI tres veces por semana): un mayor número de pacientes había respondido al tratamiento al final del estudio (65% frente al 54%).
The combination of PegIntron with ribavirin was also effective for the treatment of hepatitis C in patients also infected with HIV.
La combinación de PegIntron con ribavirina fue también eficaz para el tratamiento de la hepatitis C en pacientes infectados también por el VIH.
In the study of patients whose previous treatment did not work, around a fifth of the patients responded to treatment with PegIntron and ribavirin.
En el estudio con los pacientes que no respondieron a un tratamiento anterior aproximadamente un quinto de los mismos respondieron al tratamiento con PegIntron y ribavirina.
What is the risk associated with PegIntron?
¿Cuál es el riesgo asociado a PegIntron?
For the full list of all side effects reported with PegIntron, see the Package Leaflet.
Los efectos secundarios más frecuentes de PegIntron (observados en más de 1 de cada 10 pacientes) son infección viral, pérdida de peso, depresión, irritabilidad, insomnio (dificultad para dormir), ansiedad, disminución de la concentración, inestabilidad emocional (cambios de humor), dolor de cabeza, sequedad de boca, disnea (dificultad para respirar), faringitis (dolor de garganta), tos, vómitos, náuseas, dolor abdominal (de tripa), diarrea, anorexia (pérdida del apetito), alopecia (caída del cabello), prurito (picor), sequedad de piel, erupción, mialgia (dolor muscular), artralgia (dolor de articulaciones), dolor musculoesquelético (dolor de músculos y huesos), inflamación en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección (dolor y enrojecimiento), mareo, fatiga (cansancio), escalofríos, fiebre, síntomas parecidos a los de la gripe y astenia (debilidad).
PegIntron should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to any interferon or any of the other ingredients.
La lista completa de efectos secundarios comunicados sobre PegIntron puede consultarse en el prospecto.
In combination with ribavirin, PegIntron should not be used in patients with kidney problems.
PegIntron no debe administrarse a personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) a algún interferón o a cualquiera de los otros componentes del medicamento.
For a list of all restrictions with PegIntron, see the Package Leaflet.
PegIntron no debe administrarse a pacientes con: • antecedentes de enfermedad cardíaca grave, • enfermedades graves,
The Committee for Medicinal Products for Human
La lista de todas las restricciones con PegIntron puede consultarse en el prospecto.
Use (CHMP) decided that PegIntron’ s benefits are
¿Por qué se ha aprobado PegIntron?
greater than its risks for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C who have elevated transaminases without liver decompensation and who are positive for serum hepatitis C virus (HCV) RNA or anti-HCV including naïve patients with clinically stable HIV co-infection.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que los beneficios de PegIntron son mayores que sus riesgos para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica que presenten una elevación de las transaminasas sin descompensación hepática y en los que se detecte ARN del VHC (virus de la hepatitis C) o anticuerpos anti-VHC en suero, entre ellos pacientes no tratados previamente con infección simultánea por el VIH clínicamente estable.
The Committee recommended that PegIntron be given marketing authorisation.
En consecuencia, el Comité recomendó que se autorizara su comercialización.
Other information about PegIntron:
Otras informaciones sobre PegIntron:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for PegIntron to SP Europe on 25 May 2000.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento PegIntron a SP Europe el 25 de mayo de 2000.
The marketing authorisation was renewed on 25 May 2005.
La autorización de comercialización fue renovada el 25 de mayo de 2005.
The full EPAR for PegIntron is available here.
El texto completo del EPAR de PegIntron puede consultarse aquí.
Route of Administration
administración
Content (concentration)
(concentración)
powder: vial (glass); solvent: ampoule (glass)
Polvo: vial (vidrio) Disolvente: ampolla (vidrio)
0.7 ml (50 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (50 µg/ 0,5 ml)
Powder and solvent for solution for
Polvo y disolvente para solución inyectable
1 vial + 1 ampoule +
1 vial + 1 ampolla + 1 juego para inyección i
0.7 ml (50 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (50 µg/ 0,5 ml) 4 viales + 4 ampollas
4 vials + 4 ampoules +
4 viales + 4 ampollas + 4 juegos para inyecciones1
80 micrograms
80 microgramos
0.7 ml (80 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (80 µg/ 0,5 ml)
1 vial + 1 ampoule +
1 vial + 1 ampolla + 1 juego para inyección 1
0.7 ml (80 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (80 µg/ 0,5 ml) 4 viales + 4 ampollas
0.7 ml (80 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (80 µg/ 0,5 ml) 6 viales + 6 ampollas
100 micrograms
100 microgramos
0.7 ml (100 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (100 µg/ 0,5 ml) 1 vial + 1 ampolla
1 vial + 1 ampoule
administración
0.7 ml (100 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (100 µg/ 0,5 ml)
1 vial + 1 ampoule +
1 vial + 1 ampolla + 1 juego para inyección1
0.7 ml (100 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (100 µg/ 0,5 ml) 4 viales + 4 ampollas
4 vials + 4 ampoules + 4 injection sets1
4 viales + 4 ampollas + 4 juegos para inyecciones1
120 micrograms
120 microgramos
0.7 ml (120 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (120 µg/ 0,5 ml)
0.7 ml (120 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (120 µg/ 0,5 ml) 4 viales + 4 ampollas
150 micrograms
150 microgramos
0.7 ml (150 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (150 µg/ 0,5 ml)
injection
fantasía
1 injection set1
administración
0.7 ml (150 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (150 µg/ 0,5 ml) 4 viales + 4 ampollas
0.7 ml (150 µg/ 0.5 ml)
0,7 ml (150 µg/ 0,5 ml) 6 viales + 6 ampollas
12 vials + 12 ampoules +
12 viales + 12 ampollas + 12 juegos para inyecciones1
Powder and solvent for solution for injection
Polvo y disolvente para solución inyectable en pluma precargada
pre-filled pen (cartridge, glass) Solvent: ampoule (glass)
Polvo y disolvente: cartucho con dos cámaras (vidrio) en pluma precargada
0.5 ml (50 µg/ 0.5 ml)
50 µg (50 µg/ 0,5 ml)
1 pen + 1 injection needle + 2 cleansing swabs
1 pluma + 1 aguja de inyección + 2 toallitas limpiadoras
4 pens + 4 injection needles + 8 cleansing swabs
4 plumas+ 4 agujas de inyección + 8 toallitas limpiadoras
pre-filled pen (cartridge, glass) Solvent: ampoule (glass)
Polvo y disolvente: cartucho 50 µg (50 µg/ 0,5 ml) con dos cámaras (vidrio) en pluma precargada
6 pens + 6 injection needles + 12 cleansing swabs
6 plumas+ 6 agujas de inyección + 12 toallitas limpiadoras
pre-filled pen (cartridge, glass) Solvent: ampoule (glass)
Polvo y disolvente: cartucho 50 µg (50 µg/ 0.5 ml) con dos cámaras (vidrio) en pluma precargada
12 pens + 12 injection needles + 24 cleansing swabs
12 plumas+ 12 agujas de inyección + 24 toallitas limpiadoras
80 micrograms
80 micrograms
pre-filled pen (cartridge, glass) Solvent: ampoule (glass)
Polvo y disolvente: cartucho 80 µg (80 µg/ 0,5 ml) con dos cámaras (vidrio) en pluma precargada
100 micrograms
100 micrograms
pre-filled pen (cartridge, glass) Solvent: ampoule (glass)
Polvo y disolvente: cartucho 100 µg (100 µg/ 0,5 con dos cámaras (vidrio) en ml) pluma precargada
120 micrograms
120 micrograms
pre-filled pen (cartridge, glass) Solvent: ampoule (glass)
Polvo y disolvente: cartucho 120 µg (120 µg/ 0,5 con dos cámaras (vidrio) en ml) pluma precargada
150 micrograms
150 micrograms
pre-filled pen (cartridge, glass) Solvent: ampoule (glass)
Polvo y disolvente: cartucho 150 µg (150 µg/ 0,5 con dos cámaras (vidrio) en ml) pluma precargada
1 Injection set = injection syringe + 2 injection needles + cleansing swab.
i Juego de inyección = jeringa para inyección + 2 agujas de inyección + toallita limpiadora.
PegIntron 50 micrograms powder and solvent for solution for injection
PegIntron 50 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable
Each vial of PegIntron, powder for solution for injection contains 50 micrograms of peginterferon alfa-2b as measured on a protein basis.
Cada vial de PegIntron, polvo para solución inyectable contiene 50 microgramos de peginterferón alfa-2b medido en base a la proteína.
Each vial provides 50 micrograms/ 0.5 ml of peginterferon alfa-2b when reconstituted as recommended.
Cada vial aporta 50 microgramos/ 0,5 ml de peginterferón alfa-2b en su reconstitución como se recomienda.
The active substance is a covalent conjugate of recombinant interferon alfa-2b* with monomethoxy polyethylene glycol.
El principio activo es un conjugado covalente de interferón alfa-2b* recombinante con monometoxipolietilenglicol.
The potency of this product should not be compared to that of another pegylated or non-pegylated protein of the same therapeutic class.
La potencia de este producto no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica.
For more information, see section 5.1. *produced by rDNA technology in E. coli cells harbouring a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes
Para más información, ver sección 5.1. *obtenido mediante tecnología ADNr en células de E. coli que contienen un plásmido hibridado mediante ingeniería genética que incluye un gen de interferón alfa-2b de leucocitos humanos.
PegIntron contains 40 mg of sucrose per 0.5 ml.
PegIntron contiene 40 mg de sacarosa por 0,5 ml.
Powder and solvent for solution for injection White powder.
Polvo y disolvente para solución inyectable Polvo blanco.
Clear and colourless solvent.
Disolvente transparente e incoloro.
PegIntron is indicated for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C who have elevated transaminases without liver decompensation and who are positive for serum HCV-RNA or anti-HCV, including naïve patients with clinically stable HIV co-infection (see section 4.4).
PegIntron está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica que tengan transaminasas elevadas sin descompensación hepática y los que sean ARN-VHC o anti-VHC (virus de la hepatitis C) séricos positivos, incluyendo los pacientes que no hayan sido tratados previamente, con coinfección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) clínicamente estable (ver sección 4.4).
The best way to use PegIntron in this indication is in combination with ribavirin.
La mejor manera de utilizar PegIntron en esta indicación es en combinación con ribavirina.
This combination is indicated in naïve patients including patients with clinically stable HIV co- infection and in patients who have failed previous treatment with interferon alpha (pegylated or nonpegylated) and ribavirin combination therapy or interferon alpha monotherapy (see section 5.1).
Esta combinación está indicada en pacientes que no hayan sido tratados previamente, incluyendo los pacientes con coinfección por VIH clínicamente estable y en pacientes que no han respondido al tratamiento previo de terapia de combinación de interferón alfa (pegilado o no pegilado) y ribavirina o interferón alfa en monoterapia (ver sección 5.1).
Interferon monotherapy, including PegIntron, is indicated mainly in case of intolerance or contraindication to ribavirin.
El interferón en monoterapia, incluido PegIntron, está indicado principalmente en caso de intolerancia o contraindicación a la ribavirina.
Please refer also to the ribavirin Summary of Product Characteristics (SPC) when PegIntron is to be used in combination with ribavirin.
Ver también el Resumen de las Características del Producto (RCP) de la ribavirina cuando PegIntron se vaya a utilizar en combinación con ribavirina.
Treatment should be initiated and monitored only by a physician experienced in the management of patients with hepatitis C.
El tratamiento solamente deberá ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con hepatitis C.
Dose to be administered PegIntron should be administered as a once weekly subcutaneous injection.
Dosis a administrar PegIntron deberá administrarse como una inyección subcutánea una vez a la semana.
The dose administered depends on whether it is used in combination with ribavirin or as monotherapy.
La dosis administrada depende de si se utiliza en combinación con ribavirina o en monoterapia.
2 Combination therapy PegIntron 1.5 micrograms/ kg/ week in combination with ribavirin capsules.
Terapia de combinación PegIntron 1,5 microgramos/ kg/ semana en combinación con las cápsulas de ribavirina.
The intended dose of 1.5 μ g/ kg of PegIntron to be used in combination with ribavirin may be delivered in weight categories with the pen/ vial strengths according to Table 1.
La dosis propuesta de 1,5 μ g (microgramos)/ kg de PegIntron utilizada en combinación con ribavirina puede administrarse según intervalos de peso con las plumas/ viales de las distintas concentraciones de acuerdo a la Tabla 1.
Ribavirin capsules are to be administered orally each day in two divided doses with food (morning and evening).
Las cápsulas de ribavirina se administran por vía oral diariamente, divididas en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).
Table 1 - Dosing for Combination Therapy
Tabla 1 – Dosificación para la Terapia de Combinación Peso
Body Weight (kg)
Corporal (kg)
Ribavirin Capsules
Cápsulas de Ribavirina
Vial/ Pen Strength
Concentración del Vial/ de la Pluma (μ g/ 0,5 ml)
Administer
Administrar Una Vez a la Semana (ml)
Total Daily
Dosis Diaria Total (mg)
Capsules (200 mg)
Número de Cápsulas (200 mg)
2 morning, 2 evening b:
2 por la mañana, 2 por la noche b:
2 morning, 3 evening c:
2 por la mañana, 3 por la noche c:
3 morning, 3 evening d:
3 por la mañana, 3 por la noche d:
3 morning, 4 evening
3 por la mañana, 4 por la noche
0.5 0.5 0.5 0.5
0,5 0,5 0,5 0,5
1,000 1,000 1,200 1,400
1.000 1.000 1.200 1.400
Duration of treatment – Naïve patients Predictability of sustained virological response:
Duración del tratamiento – Pacientes no tratados previamente Previsibilidad de respuesta virológica sostenida:
Patients infected with virus genotype 1 who fail to achieve virological response at Week 12 are highly unlikely to become sustained virological responders (see also section 5.1). • Genotype 1:
Los pacientes infectados con virus genotipo 1 que no alcanzan respuesta virológica a la Semana 12 es muy poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida (ver también sección 5.1). • Genotipo 1:
For patients who exhibit virological response at week 12, treatment should be continued for another nine month period (i. e., a total of 48 weeks).
Para pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberá continuar el tratamiento durante otro periodo de nueve meses (esto es, un total de 48 semanas).
In the subset of patients with genotype 1 infection and low viral load (< 600,000 IU/ ml) who become HCV-RNA negative at treatment week 4 and remain HCV-RNA negative at week 24, the treatment could either be stopped after this 24 week treatment course or pursued for an additional 24 weeks (i. e. overall 48 weeks treatment duration).
En el subgrupo de pacientes con infección por genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ ml) que lleguen a ser ARN-VHC negativo en la semana 4 de tratamiento y que mantengan ARN- VHC negativo en la semana 24, se puede interrumpir la terapia después de este curso de tratamiento de 24 semanas o se puede continuar durante 24 semanas adicionales (esto es, duración total del tratamiento de 48 semanas).
However, an overall 24 weeks treatment duration may be associated with a higher risk of relapse than a 48 weeks treatment duration (see section 5.1). • Genotypes 2 or 3:
No obstante, la duración total del tratamiento de 24 semanas se puede asociar con un mayor riesgo de recaída que la duración del tratamiento de 48 semanas (ver sección 5.1). • Genotipos 2 ó 3:
It is recommended that all patients be treated for 24 weeks, except for HCV/ HIV co-infected patients who should receive 48 weeks of treatment. • Genotype 4:
Se recomienda que todos los pacientes sean tratados durante 24 semanas, excepto los pacientes coinfectados con VHC/ VIH que deben recibir 48 semanas de tratamiento. • Genotipo 4:
In general, patients infected with genotype 4 are considered harder to treat and limited study data (n=66) indicate they are compatible with a duration of treatment as for genotype 1.
En general, los pacientes infectados con genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los limitados datos de estudio (n=66) indican que son compatibles con una duración del tratamiento como la del genotipo 1.
HCV/ HIV Co-infection The recommended duration of dosing for HCV/ HIV co-infected patients is 48 weeks, regardless of genotype.
Coinfección con VHC/ VIH La duración recomendada del tratamiento en pacientes coinfectados con VHC/ VIH es de 48 semanas, con independencia del genotipo.
Predictability of response and non-response in HCV/ HIV Co-infection Early virological response by Week 12, defined as a 2 log viral load decrease or undetectable levels of HCV-RNA, has been shown to be predictive for sustained response.
Previsibilidad de respuesta y ausencia de respuesta en coinfección por VHC/ VIH La respuesta virológica precoz en la Semana 12, definida como la disminución de la carga viral en 2 log o niveles indetectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida.
The negative predictive value for sustained response in HCV/ HIV co-infected patients treated with PegIntron in combination with ribavirin was 99% (67/ 68; Study 1) (see section 5.1).
El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con VHC/ VIH y tratados con PegIntron en asociación con ribavirina fue del 99% (67/ 68; Estudio 1) (ver sección 5.1).
A positive predictive value of 50% (52/ 104; Study 1) was observed for HCV/ HIV co-infected patients receiving combination therapy.
Se observó un valor de predicción positivo del 50% (52/ 104; Estudio 1) en pacientes coinfectados con VHC/ VIH que recibieron terapia de combinación.
All patients, irrespective of genotype, who have demonstrated serum HCV-RNA below the limits of detection at Week 12 should receive 48 weeks of therapy.
Duración del tratamiento – Repetición del tratamiento Previsibilidad de la respuesta virológica sostenida: todos los pacientes, independientemente de su genotipo, que han demostrado ARN – VHC sérico por debajo de los límites de detección en la semana 12 deben recibir 48 semanas de tratamiento.
Retreated patients who fail to achieve virological response at Week 12 are unlikely to become sustained virological responders after 48 weeks of therapy (see also section 5.1).
Es poco probable que los pacientes con repetición del tratamiento que no han alcanzado la respuesta virológica en la semana 12 tengan una respuesta virológica sostenida después de 48 semanas de tratamiento (ver sección 5.1).
Retreatment duration greater than 48 weeks in non-responder patients with genotype 1 has not been studied with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin combination therapy.
No se ha estudiado una repetición del tratamiento de más de 48 semanas con la terapia de combinación de interferon alfa-2b pegilado y ribavirina en pacientes no respondedores con genotipo 1.
PegIntron monotherapy As monotherapy the PegIntron regimen is 0.5 or 1.0 microgram/ kg/ week.
PegIntron en monoterapia El régimen de PegIntron en monoterapia es de 0,5 ó 1,0 microgramos/ kg/ semana.
The lowest vial or pen strength available is 50 μ g/ 0.5 ml; therefore for patients prescribed 0.5 μ g/ kg/ week, doses must be adjusted by volume as shown in Table 2.
La concentración más baja disponible del vial o de la pluma es de 50 μ g/ 0,5 ml; por lo tanto en los pacientes a los que se les prescriba 0,5 μ g/ kg/ semana, la dosis se debe ajustar por volumen tal y como se describe en la Tabla 2.
For the 1.0 μ g/ kg dose, similar volume adjustments can be made or alternate vial strengths can be used as shown in Table 2.
Para la dosis de 1,0 μ g/ kg, se pueden hacer ajustes de volumen similares o se pueden alternar los viales de las distintas concentraciones tal y como se describe en la Tabla 2.
PegIntron monotherapy was not studied in HCV/ HIV co-infected patients.
No se ha estudiado PegIntron en monoterapia en pacientes coinfectados con VHC/ VIH.
Table 2- Monotherapy Dosing
Tabla 2- Dosificación para Monoterapia
0.5 μ g/ kg
0,5 μ g/ kg
1.0 μ g/ kg
1,0 μ g/ kg
Body Weight (kg)
Peso
Vial/ Pen Strength
Corporal (kg)
Administer Vial/ Pen Once Weekly Strength
Concentración del Vial/ de la Pluma (μ g/ 0,5ml)
Administer Once Weekly
Administrar Concentración Una Vez a la del Vial/ de la Semana Pluma (ml) (μ g/ 0,5ml)
(μ g/ 0.5ml)
Administrar Una Vez a la Semana (ml)
0.3 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5 0.5
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Must use vial.
* Se debe utilizar el vial.
Minimum delivery for pen is 0.3 ml. ** For patients > 120 kg, use 80 μ g/ 0.5 ml vial
El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml. ** Para pacientes de peso > 120 kg, utilizar el vial de 80 μ g/ 0,5 ml
Duration of treatment For patients who exhibit virological response at Week 12, treatment should be continued for at least another three-month period (i. e., a total of six months).
Duración del tratamiento En los pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberá continuar el tratamiento durante por lo menos otro periodo de tres meses (esto es, un total de seis meses).
The decision to extend therapy to one year of treatment should be based on prognostic factors (e. g., genotype, age > 40 years, male gender, bridging fibrosis).
La decisión de ampliar la terapia a un año de tratamiento deberá basarse en factores pronósticos (por ejemplo, genotipo, edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).
Dose modification for all patients If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during treatment with PegIntron monotherapy or PegIntron in combination with ribavirin, modify the dosages of each product as appropriate, until the adverse reactions abate.
Modificación de la dosis en todos los pacientes Si se producen reacciones adversas severas o alteraciones en las pruebas de laboratorio durante el tratamiento con PegIntron en monoterapia o PegIntron en combinación con ribavirina, modificar las dosis de cada producto según proceda, hasta que las reacciones adversas desaparezcan.
As adherence might be of importance for outcome of therapy, the dose should be kept as close as possible to the recommended standard dose.
Como la adherencia al tratamiento puede tener importancia en el resultado de la terapia, la dosis deberá ajustarse lo máximo posible a la dosis estándar recomendada.
Guidelines were developed in clinical trials for dose modification.
Se desarrollaron en los ensayos clínicos unas normas para la modificación de la dosis.
4 Combination Therapy Dose Reduction Guidelines
Normas para la Reducción de la Dosis en la Terapia de Combinación
Table 2a Dose modification guidelines for combination therapy (with ribavirin)
Tabla 2a Normas de modificación de la dosis para la terapia de combinación (con ribavirina)
Laboratory values
Valores de laboratorio Reducir solamente la dosis de
Reduce only
Reducir solamente la dosis de PegIntron
Reduce only PegIntron
Interrumpir la terapia de
Discontinue
a la mitad si:
ribavirin dose to 600 mg/ day* if:
600 mg/ día*, si:
Haemoglobin Haemoglobin in:
Hemoglobina Hemoglobina en:
< 8.5 g/ dl
< 8,5 g/ dl
Patients with history of stable cardiac disease White blood cells Neutrophils
enfermedad cardíaca
≥ 2
estable
g/ dl decrease in haemoglobin during any four week period during treatment (permanent dose reduction) - < 1.5 x 109/ l - < 0.75 x 109/ l 9
(reducción permanente de dosis)
<
< 1,0 x 109/ l
12 g/ dl after four weeks of dose reduction < 1.0 x 109/ l < 0.5 x 109/ l
< 0,5 x 109/ l
Platelets Bilirubin – direct Bilirubin - indirect
Plaquetas Bilirrubina – directa
-< 50 x 10 /l - - > 5 mg/ dl -
< 50 x 10 / l -
< 25 x 109/l 2.5 x ULN** > 4 mg/ dl (for > 4 weeks)
< 25 x 109/ l 2,5 x LSN**
> 2.0 mg/ dl 2 x baseline and > 10 x ULN**
x valor basal y > 10 x LSN**
Patients whose dose of ribavirin is reduced to 600 mg daily receive one 200 mg capsule in the morning and two 200 mg capsules in the evening. ** Upper limit of normal
Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg al día reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche. ** Límite superior de la normalidad
Dose reduction of PegIntron may be accomplished by either reducing the prescribed volume by one- half or by utilizing a lower dose strength as shown in Table 2b.
La reducción de la dosis de PegIntron se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 2b.
Table 2b – Reduced PegIntron Dosing for Combination Therapy
Tabla 2b – Dosis Reducida de PegIntron para la Terapia de Combinación
Body Weight
Peso Corporal
Target Reduced
Dosis Reducida
Vial/ Pen
Concentración
Administer
Administrar
Amount
Cantidad
Dose (μ g)
Deseada (μ g)
Strength
Vial/ de la Pluma
Once Weekly
Una Vez a la Semana
Delivered
Administrada (μ g)
(μ g/ 0.5 ml)
(μ g/ 0,5 ml)
(μ g)
(ml)
51-64 65-75 76-85 > 85
51-64 65-75 76-85
0.4 0.5 0.4 0.4
0,4
*Must use vial.
* Se debe utilizar el vial.
Minimum delivery for pen is 0.3 ml.
El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml.
PegIntron Monotherapy Dose Reduction Guidelines
Normas para la Reducción de la Dosis para PegIntron en Monoterapia
Dose modification guidelines for patients who use PegIntron monotherapy are shown in Table 3a.
Las normas de modificación de la dosis para pacientes que utilizan PegIntron en monoterapia se describen en la Tabla 3a.
Table 3a Dose modification guidelines for PegIntron monotherapy
Tabla 3a Normas de modificación de la dosis para PegIntron en monoterapia Valores de laboratorio
Laboratory values
Reducir la dosis de
Reduce PegIntron to one-half dose if:
Interrumpir PegIntron si:
Discontinue PegIntron if:
PegIntron a la mitad si:
Neutrophils
Neutrófilos
< 0.75 x 109/ l
< 0,75 x 109/ l
< 0.5 x 109/ l
< 0,5 x 109/ l
Platelets
Plaquetas
5 Dose reduction for patients who use 0.5 μ g/ kg PegIntron monotherapy must be accomplished by reducing the prescribed volume by one-half.
La reducción de la dosis en pacientes que utilizan 0,5 μ g/ kg de PegIntron en monoterapia debe lograrse mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito.
The 50 μ g/ 0.5 ml vial must be used if necessary since the pen can only deliver a minimum volume of 0.3 ml.
Utilícese el vial de 50 μ g/ 0,5 ml si es necesario, ya que la pluma administra un volumen mínimo de 0,3 ml.
For patients who use 1.0 μ g/ kg PegIntron monotherapy, dose reduction may be accomplished by reducing the prescribed volume by one-half or by utilizing a lower dose strength as shown in Table 3b.
En pacientes que utilizan 1,0 μ g/ kg de PegIntron en monoterapia, la reducción de la dosis se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 3b.
Table 3b – Reduced PegIntron Dose for the 1.0 μ g/ kg Monotherapy Regimen
Tabla 3b – Dosis Reducida de PegIntron para el Régimen de Monoterapia de 1,0 μ g/ kg
(μ g/ 0.5ml)
(μ g/ 0,5ml)
0.15
0,15
57-72 73-89 90-106 > 106
57-72 73-89
0.3 0.4 0.5 0.4
0,3 0,4
Use in renal impairment:
Uso en insuficiencia renal:
PegIntron should be used with caution in patients with moderate to severe renal impairment.
PegIntron debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa.
In patients with moderate renal dysfunction (creatinine clearance 30- 50 ml/ minute), the starting dose of PegIntron should be reduced by 25%.
En pacientes que presentan insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/ minuto) se deberá reducir la dosis inicial de PegIntron en un 25%.
Patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance 15-29 ml/ minute) should have the starting dose of PegIntron reduced by 50%.
Los pacientes que presentan insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 15- 29 ml/ minuto) deberán reducir la dosis inicial de PegIntron en un 50%.
Data are not available for the use of PegIntron in patients with creatinine clearance < 15 ml/ minute (see section 5.2).
No se dispone de datos sobre el uso de PegIntron en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/ minuto (ver sección 5.2).
Patients with severe renal impairment, including those on hemodialysis, should be closely monitored.
Los pacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo los que están en hemodiálisis, deberán ser controlados adecuadamente.
If renal function decreases during treatment, PegIntron therapy should be discontinued.
Si la función renal disminuye durante el tratamiento, se deberá interrumpir el tratamiento con PegIntron.
Combination therapy:
Terapia de combinación:
Patients with creatinine clearance < 50 ml/ minute must not be treated with PegIntron in combination with ribavirin (see ribavirin SPC).
Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/ minuto no deben ser tratados con PegIntron en combinación con ribavirina (ver el resumen de las características del producto, RCP de ribavirina).
When administered in combination with ribavirin, subjects with impaired renal function should be more carefully monitored with respect to the development of anaemia.
Cuando se administra en combinación con ribavirina, los pacientes que presentan alteración de la función renal deben ser controlados más cuidadosamente en relación con el posible desarrollo de anemia.
Use in hepatic impairment:
Uso en la insuficiencia hepática:
The safety and efficacy of PegIntron therapy has not been evaluated in patients with severe hepatic dysfunction, therefore PegIntron must not be used for these patients.
No se han evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento con PegIntron en pacientes que presentan insuficiencia hepática severa, por lo que no deberá emplearse PegIntron en estos pacientes.
Use in the elderly (≥ 65 years of age):
Uso en la edad avanzada (≥ 65 años de edad):
There are no apparent age-related effects on the pharmacokinetics of PegIntron.
No existen unos efectos aparentes relacionados con la edad sobre la farmacocinética de PegIntron.
Data from elderly patients treated with a single dose of PegIntron suggest no alteration in PegIntron dose is necessary based on age (see section 5.2).
Los datos procedentes de pacientes de edad avanzada tratados con una dosis única de PegIntron no sugieren que se precise un cambio en la dosis de PegIntron como consecuencia de la edad (ver sección 5.2).
Use in patients under the age of 18 years:
Uso en pacientes menores de 18 años:
There is no experience in children (see section 5.2).
No hay experiencia en niños (ver sección 5.2).
- Hypersensitivity to the active substance or to any interferon or to any of the excipients;
- Hipersensibilidad al principio activo o a algún interferón o a alguno de los excipientes;
- A history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac disease
- Historia de enfermedad cardíaca preexistente severa, incluida la cardiopatía inestable o no
in the previous six months (see section 4.4);
controlada durante los seis meses previos (ver sección 4.4);
- Severe, debilitating medical conditions;
- Problemas médicos graves, que cursan con debilidad;