qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Etravirine binds directly to reverse transcriptase (RT) and blocks the RNA-dependent and DNA-dependent DNA polymerase activities by causing a disruption of the enzyme's catalytic site.
Etravirina se une directamente a la transcriptasa inversa (TI) y bloquea las actividades de la polimerasa del ADN dependiente del ARN y del ADN mediante el bloqueo de la región catalítica de la enzima.
Antiviral activity in vitro Etravirine exhibits activity against wild type HIV-1 in T-cell lines and primary cells with median EC50 values ranging from 0.9 to 5.5 nM.
Actividad antiviral in vitro Etravirina muestra actividad frente al VIH-1 salvaje en las líneas celulares T y en células primarias con una mediana de la CE50 de 0,9 a 5,5 nM.
Etravirine demonstrates activity against HIV-1 group M (subtypes A, B, C, D, E, F, and G) and HIV-1 group O primary isolates with EC50 values ranging from 0.3 to 1.7 nM and from 11.5 to 21.7 nM, respectively.
Etravirina presenta actividad frente a cepas primarias de los grupos M (subtipos A, B, C, D, E, F y G) y O del VIH-1, con valores de CE50 de 0,3 a 1,7 nM y de 11,5 a 21,7 nM, respectivamente.
Although etravirine demonstrates in vitro activity against wild type HIV-2 with median EC50 values ranging from 5.7 to 7.2 µM, treatment of HIV-2 infection with etravirine is not recommended in the absence of clinical data.
Aunque etravirina demuestra actividad in vitro frente al VIH-2 salvaje con una mediana de los valores de la CE50 de 5,7 a 7,2 µM, no se recomienda el tratamiento de la infección por VIH-2 con etravirina, debido a la ausencia de datos clínicos.
Etravirine retains activity against HIV-1 viral strains resistant to nucleoside reverse transcriptase and/ or protease inhibitors.
Etravirina conserva su actividad frente a las cepas del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y/ o a los inhibidores de la proteasa.
In addition, etravirine demonstrates a fold change (FC) in EC50 ≤ 3 against 60% of 6,171 NNRTI-resistant clinical isolates.
Además, la cifra por la que etravirina multiplica la CE50 es ≤ 3 frente al 60% de 6.171 cepas clínicas resistentes a los ITINNs.
Resistance Etravirine efficacy in relation to NNRTI resistance at baseline has mainly been analysed with etravirine given in combination with darunavir/ ritonavir (DUET-1 and -2).
Resistencia La eficacia de etravirina en relación con la resistencia de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINNs) a nivel basal, ha sido analizada principalmente con etravirina administrada en combinación con darunavir/ ritonavir (DUET- 1 y-2).
Boosted protease inhibitors, like darunavir/ ritonavir, show a higher barrier to resistance compared to other classes of antiretrovirals.
Los inhibidores de la proteasa potenciados, como darunavir/ ritonavir, muestran una barrera más alta a la resistencia, comparada a otras clases de antirretrovirales.
The breakpoints for reduced efficacy with etravirine (> 2 etravirine-associated mutations at baseline, see clinical results section) applies when etravirine is given in combination with a boosted protease inhibitor.
Los límites de detección para reducir la eficacia con etravirina (> 2 mutaciones asociadas a etravirina en la línea basal, ver la sección de resultados clínicos) se aplican, cuando se administra etravirina en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado.
This breakpoint might be lower in antiretroviral combination therapy not including a boosted protease inhibitor.
Este límite de detección podría ser inferior en el tratamiento antirretroviral en combinación, no incluyendo un inhibidor de la proteasa potenciado.
In the Phase III trials DUET-1 and DUET-2, mutations that developed most commonly in patients with virologic failure to the INTELENCE containing regimen were V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, which usually emerged in a background of multiple other NNRTI resistance-associated mutations (RAMs).
En los estudios de fase III DUET-1 y DUET-2 las mutaciones más frecuentes en los pacientes con fracaso virológico ante la pauta con INTELENCE fueron V108I, V179F, V179I, Y181C y Y181I, que por lo general aparecieron en un contexto de muchas otras mutaciones asociadas a resistencia (RAMs) a los ITINNs.
In all the other trials conducted with INTELENCE in HIV-1 infected patients, the following mutations emerged most commonly:
En todos los demás estudios con INTELENCE en pacientes infectados por el VIH-1, las siguientes mutaciones fueron las más frecuentes:
L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C and H221Y.
L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C y H221Y.
Cross-resistance Following virologic failure of an etravirine-containing regimen it is not recommended to treat patients with efavirenz and/ or nevirapine.
Resistencia cruzada Tras el fracaso virológico de una pauta que lleve etravirina no se recomienda tratar a los pacientes con efavirenz y/ o nevirapina.
Clinical experience Treatment-experienced patients Pivotal studies The evidence of efficacy of INTELENCE is based on 24-week data from 2 ongoing Phase III trials DUET-1 and DUET-2.
Experiencia clínica Pacientes previamente tratados Estudios pivotales La demostración de la eficacia de INTELENCE se basa en los datos de dos estudios fase III de 24 semanas actualmente en curso, DUET-1 y DUET-2.
These trials were identical in design and similar efficacy for INTELENCE was seen in each trial.
Ambos tuvieron el mismo diseño y en ambos se observó una eficacia similar de INTELENCE.
The results below are pooled data from the two trials.
Los siguientes resultados son los datos agrupados obtenidos de los dos ensayos.
Trial characteristics
Características de los estudios
- Design: randomized (1:1), double-blinded, placebo-controlled.
- Diseño: aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo.
- Treatment:
- Tratamiento:
INTELENCE vs. placebo, in addition to a background regimen including
INTELENCE comparado con placebo, añadidos a un tratamiento de base con
darunavir/ ritonavir (DRV/ rtv), investigator-selected N(t)RTIs and optional enfuvirtide (ENF).
darunavir/ ritonavir (DRV/ rtv), ITINs(t) seleccionados por el investigador y, opcionalmente, enfuvirtida (ENF).
- Main inclusion criteria:
- Criterios principales de inclusión:
HIV-1 plasma viral load > 5000 HIV-1 RNA copies/ml at screening 1 or more NNRTI resistance-associated mutations (RAMs) at screening or from prior genotypic analysis (i.e., archived resistance)
Una o más mutaciones asociadas a resistencia (RAMs) a los ITINNs en el momento de la selección o en análisis genotípicos anteriores (es decir, resistencia archivada).
3 or more primary PI mutations at screening on a stable antiretroviral regimen for at least 8 weeks.
3 o más mutaciones primarias a los IPs en la selección En tratamiento antirretroviral estable durante 8 semanas como mínimo.
Randomisation was stratified by the intended use of ENF in the BR, previous use
- Estratificación: la aleatorización fue estratificada en función del uso previsto de ENF en el TB,
of darunavir and screening viral load.
del uso previo de darunavir y de la carga viral en la selección.
- Virologic response was defined as achieving a confirmed undetectable viral load
- La respuesta virológica se definió por el logro de una carga viral indetectable confirmada (ARN
(< 50 HIV-1 RNA copies/ml).
VIH-1 < 50 copias/ml).
Summary of efficacy results
Resumen de los resultados de eficacia
DUET-1 and DUET-2 pooled 24-week data Baseline characteristics
Datos conjuntos de la semana 24 de DUET-1 y DUET-2 Características basales
INTELENCE + BR N=599
INTELENCE + TB N=599
Placebo + BR N=604
Placebo + TB N=604
Treatment difference (95% CI)
Mediana de ARN plasmático del VIH-1
Median plasma HIV-1 RNA Median CD4 cell count Outcomes Confirmed undetectable viral load (< 50 HIV-1 RNA copies/ml)a n (%)
Mediana del recuento de linfocitos CD4+ Resultados Carga viral indetectable confirmada (ARN VIH-1 < 50 copias/ml)a n (%)
4.8 log10 copies/ml 99 x 106 cells/l
99 x 106 células/l
4.8 log10 copies/ml 109 x 106 cells/l
109 x 106 células/l
17.8%
17,8%
353 (58.9%)
353 (58,9%)
248 (41.1%)
248 (41,1%)
(12.3%; 23.4%)d 4.8%
(12,3%; 23,4%)d 4,8%
102 (66.7%)
102 (66,7%)
99 (61.9%)
99 (61,9%)
(5.8%; 15.4%)f 22.7%
(5,8%; 15,4%)f 22,7%
Not de novo ENF
ENF no de novo
251 (56.3%)
251 (56,3%)
149 (33.6%)
149 (33,6%)
(16.4%; 29.1%) f a < 400 HIV-1 RNA copies/ml
ARN VIH-1 < 400 21,8% copias/mla n (%) Variación media del
21.8%
27,1%)d
n (%) (16.5%; 27.1%)d HIV-1 RNA log10 mean change
log10 ARN VIH-1
-2.37
-2,37
-1.69
-1,69
-0.54
-0,54
from baseline (log10 copies/ml)b CD4 cell count mean change from baseline (x 106/l)b Any AIDS defining illness and/or
recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basal (x 106/l)b Cualquier enfermedad
+85.6
+85,6
+66.8
+66,8
(-0.71; -0.37)c +19.6 (8.4; 30.7)c -3.1%
+19,6 (8,4; /30,7)c -3,1%
death n (%) a
definitoria de SIDA y/o muerte n (%) a
22 (3.7%)
22 (3,7%)
41 (6.8%)
41 (6,8%)
(-5.6%; -0.6%)e
(-5,6%; -0,6%)e
Imputations according to the TLOVR algorithm (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Non-completer is failure (NC = F) imputation. c Treatment differences are based on Least Square Means from an ANCOVA model including the stratification factors.
Imputaciones realizadas según el algoritmo TLOVR (tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica). b Los pacientes que no completaron el estudio se imputan como fracasos (NC = F). c Las diferencias entre los tratamientos se basan en las medias por mínimos cuadrados de un modelo ANCOVA que incluyó los factores de estratificación.
P-value < 0.0001 for mean decrease in HIV-1 RN A; P-value = 0.0060 for mean change in CD4 cell count. d Confidence interval around observed difference of response rates; P-value < 0.0001 from logistic regression model, including stratification factors. e Confidence interval around observed difference of response rates; P-value = not significant. f Confidence interval around observed difference of response rates; P-value from CMH test controlling for stratification factors = 0.427 for de novo, and < 0.0001 for not de novo.
Valor p < 0,0001 para la reducción media del ARN VIH-1; valor p = 0,0060 para la variación media del recuento de linfocitos CD4+. d Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p < 0,0001 a partir del modelo de regresión logística, que incluyó los factores de estratificación. e Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p = no significativo. f Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p en la pruebas de control para los factores de estratificación del CMP = 0,427 para de novo y < 0,0001 para no de novo.
Since there was a significant interaction effect between treatment and ENF, the primary analysis was done for 2 ENF strata (patients reusing or not using ENF versus patients using ENF de novo); results of this analysis (week 24 data) by ENF stratum are shown in the table above.
15 Dado que hubo una interacción significativa entre el tratamiento y ENF, el análisis principal se hizo con dos estratos de ENF (pacientes que volvían a utilizar ENF o que no lo utilizaban en comparación con pacientes que lo empleaban por primera vez [de novo]); en la tabla de arriba se recogen los resultados de este análisis (datos de la semana 24) en función del estrato de ENF.
A subgroup analysis of the virologic response (defined as a viral load < 50 HIV-1 RNA copies/ml) at week 24 by baseline viral load and baseline CD4 count (pooled DUET data) is presented in the table below.
En la siguiente tabla se presenta un análisis por subgrupos de la respuesta virológica (definida por una carga viral < 50 copias de ARN VIH-1/ml) en la semana 24 en función de la carga viral y del recuento basal de linfocitos CD4+ (datos conjuntos de los estudios DUET).
DUET-1 and DUET-2 pooled data Proportion of subjects with HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24 Subgroups
Datos conjuntosde DUET-1 y DUET-2 Proporción de sujetos con ARN VIH < 50 copias/ml en la semana 24 Subgrupos Cifra basal de ARN VIH-1
14 Baseline HIV-1 RNA < 30,000 copies/ml ≥ 30,000 and < 100,000 copies/ml ≥ 100,000 copies/ml Baseline CD4 count (x 106/l)
< 30.000 copias/ml ≥ 30.000 y < 100.000 copias/ml ≥ 100.000 copias/ml Recuento basal de CD4+ (x 106/l)
76.4% 61.2% 44.3%
76,4% 61,2% 44,3%
62.1% 39.4% 25.8%
62,1% 39,4% 25,8%
< 50 ≥ 50 and < 200 ≥ 200 and < 350 ≥ 350
< 50 ≥ 50 y < 200 ≥ 200 y < 350 ≥ 350
39.0% 66.8% 70.6% 79.3%
39,0% 66,8% 70,6% 79,3%
23.4% 46.6% 54.4% 55.7%
23,4% 46,6% 54,4% 55,7%
Imputations according to the TLOVR algorithm (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)
Nota: imputaciones realizadas con arreglo al algoritmo TLOVR (tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica).
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome analyses In DUET-1 and DUET-2, the presence at baseline of 3 or more of the following mutations:
Análisis del genotipo o fenotipo inicial y del resultado virológico En los estudios DUET-1 y DUET-2, la presencia en el momento basal de 3 o más de las siguientes mutaciones:
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A and G190S, (INTELENCE RAMs) was associated with a decreased virologic response to INTELENCE (see table below).
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S, (RAMs a INTELENCE) se asoció a una reducción de la respuesta virológica a INTELENCE (ver la tabla de abajo).
These individual mutations occurred in the presence of other NNRTI RAMs.
Estas mutaciones individuales se dieron en presencia de otras RAMs a ITINN.
V179F was never present without Y181C.
V179F nunca estuvo presente sin Y181C.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Las conclusiones con respecto a la importancia de las mutaciones particulares o de los patrones mutacionales están sujetas a cambio con datos adicionales, y se recomienda consultar siempre los sistemas actuales de la interpretación para analizar resultados de la prueba de resistencia.
Proportion of subjects with < 50 HIV-1 RNA copies/ml at week 24 by baseline number of INTELENCE RAMs in the non-viral failure excluded population of pooled DUET-1 and DUET-2 trials
Proporción de sujetos con ARN VIH < 50 copias/ml en la semana 24, en función del número basal del RAMs a INTELENCE en la población conjunta de los estudios DUET-1 y DUET-2 excluidos los pacientes sin fracaso virológico Número basal de RAMs a INTELENCE*
Baseline number of
Grupos de etravirina N=549
Reused/not used ENF
ENF reutilizado o no utilizado
ranges 0 1 2 ≥3
Todos los intervalos 0 1 2 ≥3
Placebo arms N=569
Grupos de placebo N=569
ranges
Todos los intervalos
* INTELENCE RAMs = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Note: all patients in the DUET trials received a background regimen consisting of darunavir/rtv, investigator-selected NRTIs and optional enfuvirtide.
* RAMs a INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Nota: todos los pacientes de los estudios DUET recibieron un tratamiento de base con darunavir/rtv, ITINs seleccionados por el investigador y enfuvirtida opcional.
The presence of K103N alone, which was the most prevalent NNRTI mutation in DUET-1 and DUET-2 at baseline, was not identified as a mutation associated with resistance to INTELENCE.
La presencia de la mutación K103N sóla, que fue la mutación más prevalente a los ITINNs en los estudios DUET-1 y DUET-2 en el momento basal, no fue identificada como mutación asociada a 16 resistencia a INTELENCE.
Furthermore, the presence of this mutation alone did not affect the response in the INTELENCE arm.
Además, la presencia de esta sóla mutación, no afectó la respuesta en el brazo de INTELENCE.
Additional data is required to conclude on the influence of K103N when associated with other NNRTIs mutations.
Se requieren datos adicionales que concluyan sobre la influencia de K103N cuando se asocia con otras mutaciones NNRTIs.
Data from the DUET studies suggest that baseline fold change (FC) in EC50 to etravirine was a predictive factor of virologic outcome, with gradually decreasing responses observed above FC 3 and FC 13.
Los datos de los estudios DUET sugieren que el número del cambio de la CE50 (fold change, FC) de etravirina con respecto al momento basal es un factor que predice el resultado virológico con una disminución gradual de las respuestas cuando supera FC 3 y FC 13.
FC subgroups are based on the select patient populations in DUET-1 and DUET-2 and are not meant to represent definitive clinical susceptibility breakpoints for INTELENCE.
Estos subgrupos de FC están basados en las poblaciones de pacientes seleccionadas en los estudios DUET 1 y DUET 2, y no representan valores de corte definitivos de la sensibilidad clínica a INTELENCE
Exploratory head to head comparison with protease inhibitor in protease inhibitor naïve patients (trial TMC125-C227) TMC125-C227 was an exploratory, randomised, active-controlled open-label trial, which investigated the efficacy and safety of INTELENCE in a treatment regimen, which is not approved under the current indication.
Comparación individual exploratoria con un inhibidor de la proteasa en pacientes sin tratamiento previo con IP (estudio TMC125-C227) TMC125-C227 fue un estudio aleatorizado, exploratorio, abierto y con control activo en el que se investigaron la eficacia y la seguridad de INTELENCE en una pauta de tratamiento que no está aprobada para la indicación actual.
In the TMC125-C227 study, INTELENCE (N=59) was administered with 15 2 investigator-selected NRTIs (i.e. without a ritonavir-boosted PI) and compared to an investigator-selected combination of a PI with 2 NRTIs (N=57).
En el estudio TMC125-C227, INTELENCE (N=59) se administró con dos ITINs seleccionados por el investigador (es decir, sin un IP potenciado con ritonavir) y se comparó con una combinación seleccionada por el investigador de un IP y dos ITIAN (N=57).
The trial population included PI-naïve, NNRTI-experienced patients with evidence of NNRTI resistance.
La población del estudio estuvo formada por pacientes que no habían recibido tratamiento con IP pero sí con ITINNs, a los que presentaban resistencia.
At week 12, virologic response was greater in the control-PI arm (-2.2 log10 copies/ml from baseline; n=53) compared to the INTELENCE arm (-1.4 log10 copies/ml from baseline; n=40).
En la semana 12, la respuesta virológica fue mayor en el grupo control con IP (-2,2 log10 copias/ml con respecto al momento basal; n=53) que en el grupo de INTELENCE (-1,4 log10 copias/ml con respecto al momento basal; n=40).
This difference between treatment arms was statistically significant.
Esta diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa.
Based on these trial results, INTELENCE is not recommended for use in combination with N(t)RTIs only in patients who have experienced virological failure on an NNRTI- and N(t)RTI-containing regimen.
A partir de los resultados de este estudio, no se recomienda usar INTELENCE combinado con sólo ITINs(t) en pacientes que hayan experimentado fracaso virológico con una pauta a base de ITINNs e ITINs(t).
This medicinal product has been authorised under a so-called “conditional approval” scheme.
Este medicamento se ha autorizado con una “aprobación condicional”.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited.
Esta modalidad de aprobación significa que se espera más información de este medicamento.
The pharmacokinetic properties of etravirine have been evaluated in adult healthy subjects and in adult treatment-experienced HIV-1 infected patients.
Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la etravirina en sujetos adultos sanos y en pacientes adultos infectados por el VIH-1 previamente tratados.
Exposure to etravirine was lower (35-50%) in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
La exposición a etravirina fue menor (35-50%) en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas.
Absorption An intravenous formulation of etravirine is unavailable, thus, the absolute bioavailability of etravirine is unknown.
Absorción No se dispone de una formulación intravenosa de etravirina, por lo que se desconoce la biodisponibilidad absoluta de etravirina.
After oral administration with food, the maximum plasma concentration of etravirine is generally achieved within 4 hours.
Tras la administración oral con alimentos, la concentración plasmática máxima de etravirina se alcanza por lo general en el plazo de 4 horas.
In healthy subjects, the absorption of etravirine is not affected by co-administration of oral ranitidine or omeprazole, medicinal products that are known to increase gastric pH.
En las personas sanas, la absorción de etravirina no se ve afectada por la administración conjunta de ranitidina u omeprazol por vía oral, medicamentos que aumentan el pH gástrico.
Effect of food on absorption The systemic exposure (AUC) to etravirine was decreased by about 50% when INTELENCE was administered under fasting conditions, as compared to administration following a meal.
Efecto de los alimentos sobre la absorción La exposición sistémica (AUC) a etravirina disminuyó en un 50% aproximadamente cuando INTELENCE se administró en ayunas, en comparación con la administración después de una comida.
Therefore, INTELENCE should be taken following a meal.
Por lo tanto, INTELENCE debe administrarse después de una comida.
Distribution Etravirine is approximately 99.9% bound to plasma proteins, primarily to albumin (99.6%) and α1-acid glycoprotein (97.66%-99.02%) in vitro.
No se ha evaluado en
The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g., cerebrospinal fluid, genital tract secretions) has not been evaluated in humans.
17 humanos la distribución de etravirina en otros compartimentos que no sean el plasma (p. ej., Líquido cefalorraquídeo, secreciones del tracto genital).
Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that etravirine primarily undergoes oxidative metabolism by the hepatic cytochrome CYP450 (CYP3A) system and, to a lesser extent, by the CYP2C family, followed by glucuronidation.
Metabolismo Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que etravirina sufre principalmente metabolismo oxidativo por el sistema del citocromo hepático CYP450 (CYP3A) y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido por la glucuronidación.
Elimination After administration of a radiolabeled 14C-etravirine dose, 93.7% and 1.2% of the administered dose of 14 C-etravirine could be retrieved in faeces and urine, respectively.
Eliminación Después de una dosis de etravirina marcada con 14C, se recuperó el 93,7% y el 1,2% de la dosis administrada de 14C-etravirina en las heces y la orina, respectivamente.
Unchanged etravirine accounted for 81.2% to 86.4% of the administered dose in faeces.
Etravirina intacta constituyó del 81,2% al 86,4% de la dosis administrada recuperada en las heces.
Unchanged etravirine in faeces is likely to be unabsorbed drug.
Etravirina intacta en las heces es como fármaco no absorbido.
Unchanged etravirine was not detected in urine.
No se detectó etravirina intacta en la orina.
The terminal elimination half-life of etravirine was approximately 30-40 hours.
La semivida de eliminación terminal de etravirina fue de 30-40 horas aproximadamente.
Special populations Paediatric population The pharmacokinetics of etravirine in paediatric patients are under investigation.
Poblaciones especiales Población pediátrica La farmacocinética de etravirina en pacientes pediátricos se encuentra en fase de investigación.
There are insufficient data at this time to recommend a dose (see section 4.2).
Aún no se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis (ver sección 4.2).
16 Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that etravirine pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 77 years) evaluated, with 6 subjects aged 65 years or older (see sections 4.2 and 4.4).
Población de edad avanzada El análisis de farmacocinética poblacional de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de etravirina no difiere considerablemente en los intervalos de edad (18 a 77 años) evaluados, con 6 sujetos de 65 años o mayores (ver secciones 4.2 y 4.4).
Gender No significant pharmacokinetic differences have been observed between men and women.
Sexo No se han observado diferencias farmacocinéticas significativas entre hombres y mujeres.
A limited number of women were included in the studies.
El número de mujeres que participaron en los estudios fue limitado.
Race Population pharmacokinetic analysis of etravirine in HIV infected patients indicated no apparent difference in the exposure to etravirine between Caucasian, Hispanic and Black subjects.
Raza El análisis de farmacocinética poblacional de etravirina en los pacientes infectados por el VIH no puso de manifiesto diferencias aparentes en la exposición a etravirina entre sujetos de raza blanca, hispana o negra.
The pharmacokinetics in other races have not been sufficiently evaluated.
La farmacocinética no se ha evaluado suficientemente en otras razas.
Hepatic impairment Etravirine is primarily metabolised and eliminated by the liver.
Insuficiencia hepática Etravirina se metaboliza y se elimina fundamentalmente vía hepática.
In a study comparing 8 patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment to 8 matched controls and 8 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment to 8 matched controls, the multiple dose pharmacokinetic disposition of etravirine was not altered in patients with mild to moderate hepatic impairment.
En un estudio en el que se comparó a 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) con 8 controles equiparados y a otros 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) con 8 controles equiparados, las características farmacocinéticas de dosis múltiples de etravirina no se modificaron en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.
However, unbound concentrations have not been assessed.
Sin embargo, no se han determinado las concentraciones de la fracción libre.
Increased unbound exposure could be expected.
Es de esperar, el aumento de la exposición de la fracción libre.
No dose adjustment is suggested but caution is adviced in patients with moderate hepatic impairment.
No se recomienda ningún ajuste de la dosis pero se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada.
INTELENCE has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) and is therefore not recommended (see sections 4.2 and 4.4).
INTELENCE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y por ello no se recomienda (ver secciones 4.2 y 4.4).
Hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection Population pharmacokinetic analysis of the DUET-1 and DUET-2 trials showed reduced clearance (potentially leading to increased exposure and alteration of the safety profile) for INTELENCE in HIV-1 infected patients with hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection.
Co-infección por el virus de la hepatitis B y/o C El análisis de la farmacocinética poblacional de los estudios DUET-1 y DUET-2 puso de manifiesto una reducción del aclaramiento (posiblemente dando lugar al aumento de la exposición y a la alteración del perfil de seguridad) de INTELENCE en pacientes infectados por el VIH-1 co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o C.
In view of the limited data available in hepatitis B and/or C co-infected patients, particular caution should be paid when INTELENCE is used in these patients (see sections 4.4 and 4.8).
En vista de los datos tan limitados disponibles en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C, se debe prestar especial precaución cuando INTELENCE se administre en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 4.8).
Renal impairment The pharmacokinetics of etravirine have not been studied in patients with renal insufficiency.
Insuficiencia renal No se ha estudiado la farmacocinética de etravirina en pacientes con insuficiencia renal.
Results from a mass balance study with radioactive 14C-etravirine showed that < 1.2% of the administered dose of etravirine is excreted in the urine.
18 que < 1,2% de la dosis administrada de etravirina se excreta por la orina.
No unchanged drug was detected in urine so the impact of renal impairment on etravirine elimination is expected to be minimal.
No se detectó fármaco intacto en la orina, por lo que se espera que la repercusión de la insuficiencia renal en la eliminación de etravirina sea mínima.
As etravirine is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis (see section 4.2).
Etravirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que sea eliminada de forma significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección 4.2).
Animal toxicology studies have been conducted with etravirine in mice, rats, rabbits and dogs.
Se han realizado estudios de toxicología animal con etravirina en ratones, ratas, conejos y perros.
In mice, the key target organs identified were the liver and the coagulation system.
En los ratones, los principales órganos afectados fueron el hígado y el sistema de la coagulación.
Haemorrhagic cardiomyopathy was only observed in male mice and was considered to be secondary to severe coagulopathy mediated via the vitamin K pathway.
Sólo se observó miocardiopatía hemorrágica en ratones y se consideró secundaria a una coagulopatía grave mediada por la vía de la vitamina K.
In the rat, the key target organs identified were the liver, the thyroid and the coagulation system.
En la rata, los principales órganos afectados fueron el hígado, la glándula tiroidea y el sistema de la coagulación.
Exposure in mice was equivalent to human exposure while in rats it was below the clinical exposure at the recommended dose.
La exposición en ratones fue equivalente a la exposición en humanos, mientras que en ratas fue inferior a la exposición clínica en la dosis recomendada.
In the dog, changes were observed in the liver and gall bladder at exposures approximately 8-fold higher than human exposure observed at the recommended dose (200 mg b.i.d.).
En el perro se observaron alteraciones en el hígado y la vesícula con exposiciones aproximadamente 8 veces mayores que la observada en humanos con la dosis recomendada (200 mg dos veces al día).
In a study conducted in rats, there were no effects on mating or fertility at exposure levels equivalent to those in humans at the clinically recommended dose.
En un estudio realizado con ratas, la exposición a niveles equivalentes a los observados en humanos con la dosis clínicamente recomendada no tuvo efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad.
There was no teratogenicity with etravirine in rats and rabbits at exposures equivalent to those observed in humans at the recommended clinical dose.
No hubo teratogenia con etravirina en ratas y conejos sometidos a exposiciones equivalentes a las observadas en humanos tratados con la dosis clínica recomendada.
Etravirine had no effect on offspring development during lactation or post weaning at maternal exposures equivalent to those observed at the recommended clinical dose.
Etravirina no tuvo efectos sobre el desarrollo de las crías durante la lactancia ni después del destete con exposiciones maternas equivalentes a las observadas con la dosis clínica recomendada.
17 Carcinogenicity studies of etravirine in rodents are ongoing.
Se están llevando a cabo estudios sobre la carcinogenia de etravirina en roedores.
In vitro and in vivo studies with etravirine revealed no evidence of a mutagenic potential.
Los estudios in vitro e in vivo realizados con etravirina no han puesto de manifiesto potencial mutagénico.
Hypromellose Microcrystalline cellulose Colloidal anhydrous silica Croscarmellose sodium Magnesium stearate Lactose monohydrate
Hipromelosa Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Lactosa monohidrato
Do not remove the desiccant pouches.
No retirar las bolsas desecantes.
High-density polyethylene (HDPE) plastic bottles containing 120 tablets and 3 desiccant pouches, fitted with polypropylene (PP) child resistant closures.
Frascos de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con 120 comprimidos y 3 bolsas desecantes, con cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños.
Each carton contains one bottle.
19 Cada caja contiene un frasco.
No special requirements.
Ningún requerimiento especial.
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Bélgica
{MM/YYYY}
{Mes/año}
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Janssen 04010 Borgo San Michele Latina Italy
Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italia
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4 (dated 8 May 2008) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
El titular de la autorización de comercialización debe garantizar que hay un sistema de farmacovigilancia como se describe en la versión 4 (de fecha 8 de mayo de 2008) presentado en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y que está funcionando antes de que el producto se comercialice y mientras el producto comercializado permanezca en uso.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.3 (dated 24 June 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo a la versión 1.3 (con fecha 24 de junio de 2008) del Plan de Gestión de riesgos (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR acordado por el CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Según las guidelines del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, la actualización del PGR se debe presentar al mismo tiempo que la próxima actualización del Informe Periódico de Seguridad (IPS).
Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached.
Además, el PGR actualizado, se debe presentar • Cuando se recibe nueva información que puede afectar a la actual especificación de seguridad, al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades para disminuir el riesgo • Dentro de los 60 días siguientes a que acontezca cualquier hecho importante (farmacovigilancia o disminución del riesgo) • A petición de la EMEA
21 C.
22 C.
SPECIFIC OBLIG ATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
The results of which shall be taken into account in the risk benefit balance during the assessment of the application for a renewal.
El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período de tiempo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del balance beneficio-riesgo.
Area Clinical
Descripción
Description The applicant will provide the final report of the pooled 48 weeks data from the two pivotal trials C206 and C216 (DUET-1 and DUET-2) to substantiate the durability of the virologic suppression achieved with etravirine and to further assess the safety profile of the compound.
El solicitante proporcionará el informe definitivo de los datos conjuntos de las 48 semanas de lo dos estudios pivotales C206 y C216 (DUET-1 y DUET-2) para justificar la durabilidad de la supresión virológica alcanzada con etravirina y posteriormente evaluar el perfil de seguridad del compuesto.
A proposal for an update of the SmPC and Package Leaflet based on the available data will be provided in parallel.
Paralelamente, basándose en los datos disponibles, se proporcionará una propuesta de actualizar la Ficha Técnica y el prospecto.
Due date 31 December 2008
31 de Diciembre de 2008
The applicant will provide the draft protocol of the study to the CHMP for agreement before study start.
Se debe fijar un DSMB.
The applicant will provide regular updates on study progress within the PSURs.
El solicitante incluirá actualizaciones del progreso del estudio dentro de los IPSs actualizados sobre el progreso del estudio.
31 August 2008 (draft protocol)
31 de Agosto de 2008 (protocolo preeliminar)
The SmPC and Package Leaflet will be updated with the study results.
informe de estudio final, se presentará para valoración
30 June 2012 (Final CSR*)
30 de Junio 2012
Study Report
cuando se haya cumplido el objetivo del mismo.
22 ANNEX III
(IEC* final)
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
* Informe de Estudio Clínico
24 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETIQUETADO
OUTER CARTON
25 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA DE CARTÓN
INTELENCE 100 mg tablets etravirine
INTELENCE 100 mg comprimidos etravirina
Each tablet contains 100 mg etravirine.
Cada comprimido contiene 100 mg de etravirina.
120 tablets
120 comprimidos
Oral use Read the package leaflet before use.
Uso oral Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Store in the original bottle.
Conservar en el envase original.
Keep the bottle tightly closed in order to protect from moisture.
Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
Do not remove the desiccant pouches.
No eliminar las bolsitas desecantes.
26 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
27 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
INTELENCE 100 mg tablets etravirine
INTELENCE™ 100 mg comprimidos etravirina
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA) 28 11.
29 PACKAGE LEAFLET:
PROSPECTO
What INTELENCE is and what it is used for 2.
Qué es INTELENCE y para qué se utiliza 2.
Before you take INTELENCE 3.
Antes de tomar INTELENCE 3.
How to take INTELENCE 4.
Cómo tomar INTELENCE 4.
How to store INTELENCE 6.
Conservación de INTELENCE 6.
WHAT INTELENCE IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES INTELENCE Y PARA QUÉ SE UTILIZA
INTELENCE is a medicine used for the treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
INTELENCE es un medicamento que se emplea en el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
It belongs to a group of anti-HIV medicines called non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Pertenece a un grupo de medicamentos contra el VIH que se denominan inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINNs).
INTELENCE works by reducing the amount of HIV in your body.
INTELENCE actúa reduciendo la cantidad de VIH en el organismo.
This will improve your immune system and reduces the risk of developing illnesses linked to HIV infection.
De este modo, su sistema inmunitario mejorará y disminuirá el riesgo de sufrir enfermedades relacionadas con la infección por el VIH.
INTELENCE is used in combination with other anti -HIV medicines to treat adults who are infected by HIV and who have used other anti-HIV medicines before.
INTELENCE se utiliza combinado con otros medicamentos contra el VIH para tratar a adultos infectados por el VIH y que ya han utilizado otros medicamentos contra el VIH.
Your doctor will discuss with you which combination of medicines is best for you.
Su médico le explicará la combinación de medicamentos más conveniente para usted.
BEFORE YOU TAKE INTELENCE
ANTES DE TOMAR INTELENCE
Do not take INTELENCE
No tome INTELENCE
- if you are allergic (hypersensitive) to etravirine or any of the other ingredients of INTELENCE.
- si es alérgico (hipersensible) a etravirina o a cualquiera de los demás componentes de
These other ingredients are listed in section 6.
Los demás componentes se recogen en la sección 6.
Take special care with INTELENCE INTELENCE is not a cure for HIV infection.
Tenga especial cuidado con INTELENCE INTELENCE no cura la infección por el VIH.
It is part of a treatment reducing the amount of virus in the blood.
Forma parte de un tratamiento que reduce la cantidad de virus en la sangre.
INTELENCE does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
INTELENCE no reduce el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por contacto sexual o por contaminación con la sangre.
Therefore, you must continue to use appropriate precautions (a condom or other barrier method) to lower the chance of sexual contact with any body fluids such as semen, vaginal secretions or blood.
Por eso, debe seguir adoptando las precauciones adecuadas (preservativos u otro método de barrera) para disminuir las posibilidades de contacto sexual con líquidos corporales como el semen, las secreciones vaginales o la sangre.
People taking INTELENCE may still develop infections or other illnesses associated with HIV infection.
Las personas que toman INTELENCE pueden contraer infecciones u otras enfermedades que se asocian a la infección por el VIH.
You must keep in regular contact with your doctor.
Debe mantener un contacto regular con su médico.
INTELENCE is not for use in children or adolescents, because it has not been sufficiently studied in patients under 18 years of age.
INTELENCE no debe administrarse en niños ni adolescentes porque no se ha estudiado suficientemente en pacientes menores de 18 años.
INTELENCE has only been used in a limited number of patients of 65 years or older.
INTELENCE sólo se ha empleado en un número reducido de pacientes de 65 años de edad o mayores.
If you belong to this age group, please discuss the use of INTELENCE with your doctor.
Si pertenece a este grupo de edad, hable del uso de INTELENCE con su médico.
30 Tell your doctor about your situation Make sure that you check the following points and tell your doctor if any of these apply to you.
31 Informe a su médico sobre su situación Compruebe los puntos siguientes e informe a su médico si se encuentra en alguna de estas situaciones.
- Tell your doctor if you develop a rash.
- Informe a su médico si presenta una erupción.
If a rash occurs, it usually appears soon after anti-HIV
Cuando se produce una erupción, suele aparecer
treatment with INTELENCE is started and often disappears within 1 to 2 weeks, even with continued use of the medicine.
poco después de empezar el tratamiento contra el VIH con INTELENCE y suele desparecer en una o dos semanas, aunque continúe tomando el medicamento.
Occasionally a rash may become severe.
Ocasionalmente la erupción puede ser grave.
Please contact your doctor if the rash worsens over time.
Póngase en contacto con su médico si la erupción empeora con el tiempo.
- Tell your doctor if you have or have had problems with your liver, including hepatitis B and/or
- Informe a su médico si tiene o ha tenido problemas de hígado, incluidas las hepatitis B y/o C.
Your doctor may evaluate how severe your liver disease is before deciding if you can take INTELENCE.
Su médico puede evaluar la gravedad de su trastorno hepático antes de decidir si puede utilizar INTELENCE.
A gain, loss or redistribution of
- Informe a su médico si aprecia algún cambio de la forma del cuerpo o de la grasa corporal.
body fat may occur if you take a combination of anti-HIV medicines.
Si toma una combinación de medicamentos contra el VIH, es posible que la grasa corporal aumente, disminuya o se redistribuya.
- Tell your doctor immediately if you notice any symptoms of infections.
- Informe a su médico inmediatamente si observa algún síntoma de infecciones.
In some patients with
En algunos
advanced HIV infection and a history of opportunistic infection, signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started.
pacientes con infección por el VIH avanzada y antecedentes de infecciones oportunistas, pueden aparecer signos y síntomas de inflamación debidos a infecciones previas poco después de iniciar el tratamiento contra el VIH.
It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body’s immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms.
Se cree que estos síntomas se deben a la mejoría de la respuesta inmunitaria del organismo, que le permite combatir las infecciones que puedan haber aunque no hayan dado síntomas evidentes.
Taking other medicines INTELENCE might interact with other medicines.
Uso de otros medicamentos INTELENCE puede interaccionar con otros medicamentos.
Please tell your doctor if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los medicamentos adquiridos sin receta médica.
In most cases, INTELENCE can be combined with anti-HIV medicines belonging to another class.
En la mayoría de los casos, INTELENCE se puede combinar con medicamentos contra el VIH que pertenecen a otro grupo.
However some combinations are not recommended.
Sin embargo, hay algunas combinaciones que no se recomiendan.
In other cases, increased monitoring and/or a change in the dose of the medicine may be needed.
En otros casos puede ser necesario aumentar el seguimiento y/o modificar la dosis del medicamento.
Therefore always tell your doctor which other anti -HIV medicines you take.
Por eso, siempre debe informar a su médico si está tomando otros medicamentos contra el VIH.
Furthermore, it is important that you carefully read the package leaflets that are provided with these medicines.
También es importante que lea atentamente los prospectos que acompañan a estos medicamentos.
Follow your doctor’s instruction carefully on which medicines can be combined.
Siga atentamente las instrucciones de su médico sobre los medicamentos que se pueden combinar.
It is not recommended to combine INTELENCE with any of the following medicines:
No se recomienda combinar INTELENCE con ninguno de los siguientes medicamentos:
- tipranavir/ritonavir (anti-HIV medicine)
- tipranavir/ritonavir (medicamento contra el VIH)
- carbamazepine, phenobarbital, phenytoin (medicines to prevent seizures)
- carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (medicamentos para evitar las convulsiones)
- rifampicin, because it is contraindicated with boosted protease inhibitors, and rifapentine
- rifampicina porque está contraindicado con inhibidores de la proteasa potenciados y rifapentina
(medicines to treat some infections such as tuberculosis)
(medicamentos para tratar ciertas infecciones, como la tuberculosis)
- products that contain St John’s wort (Hypericum perforatum) (a herbal product used for
- productos que contienen hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (un producto de
depression).
herbolario que se emplea para la depresión).
If you are taking any of these, ask your doctor for advice.
Si está tomando alguno de los productos citados, consulte a su médico.
The effects of INTELENCE or other medicines might be influenced if you take INTELENCE together with any of the following medicines.
Los efectos de INTELENCE o de otros medicamentos pueden resultar afectados si toma INTELENCE junto con cualquiera de los siguientes medicamentos.
Tell your doctor if you take:
Informe a su médico si toma:
- amiodarone, bepridil, digoxin, disopyramide, flecainide, lidocaine, mexiletine, propafenone and
- amiodarona, bepridilo, digoxina, disopiramida, flecainida, lidocaína, mexiletina, propafenona y