qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Similarly, effects on CD4 cell count tend to be more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues compared with indinavir alone.
De manera similar, los efectos sobre el recuento de células CD4 suelen ser más pronunciados en pacientes tratados con indinavir en combinación con análogos de los nucleósidos en comparación con indinavir solo.
Within studies, this effect is sustained also after prolonged periods of follow– up.
Dentro de los ensayos, este efecto se mantiene también después de períodos de seguimiento prolongados.
Paediatric patients Two clinical trials in 41 paediatric patients (4 to 15 years of age) were designed to characterise the safety, antiretroviral activity, and pharmacokinetics of indinavir in combination with stavudine and
Pacientes pediátricos Se diseñaron dos ensayos clínicos, con 41 pacientes pediátricos (de 4 a 15 años de edad) para caracterizar la seguridad, la actividad antirretroviral y la farmacocinética de indinavir en combinación con estavudina y lamivudina.
In one study, at week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%; the mean increase in CD4 cell counts was 242 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 4.2%.
En un ensayo, en la semana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ ml fue del 60%; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 242 células/ mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 4,2%.
At week 60, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%.
En la semana 60, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ ml fue del 59%.
In another study, at week 16, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%; the mean increase in CD4 cell counts was 73 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 1.2%.
En otro estudio, en la semana 16, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ ml fue del 59%; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 73 células/ mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 1,2%.
At week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%.
En la semana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ ml fue del 60%.
5.2 Pharmacokinetic properties
22 5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorption Indinavir is rapidly absorbed in the fasted state with a time to peak plasma concentration of 0.8 hours ± 0.3 hours (mean ± S. D.).
Absorción Indinavir se absorbe rápidamente en ayunas, ya que el tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de 0,8 ± 0,3 horas (media ± DE).
A greater than dose– proportional increase in indinavir plasma concentrations was observed over the 200 – 800 mg dose range.
Por encima del rango de dosis de 200-800 mg, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir superior al proporcional a la dosis.
Between 800– mg and 1,000– mg dose levels, the deviation from dose– proportionality is less pronounced.
Con dosis comprendidas entre 800 mg y 1.000 mg, la desviación de la proporcionalidad a la dosis es menos pronunciada.
As a result of the short half– life, 1.8 ± 0.4 hours, only a minimal increase in plasma concentrations occurred after multiple dosing.
Como consecuencia de su breve semivida, 1,8 ± 0,4 horas, sólo se producía un aumento mínimo de las concentraciones plasmáticas después de la administración a dosis múltiple.
The bioavailability of a single 800– mg dose of indinavir was approximately 65% (90% CI, 58 – 72%).
La biodisponibilidad de una dosis única de 800 mg de indinavir fue de aproximadamente el 65% (IC 90%, 58 -72%).
Data from a steady state study in healthy volunteers indicate that there is a diurnal variation in the pharmacokinetics of indinavir.
Los datos de un ensayo en estado estacionario en voluntarios sanos indican que hay una variación diurna en la farmacocinética de indinavir.
Following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, measured peak plasma concentrations (Cmax) after morning, afternoon and evening doses were 15,550 nM, 8,720 nM and 8,880 nM, respectively.
Después de una pauta posológica de 800 mg cada 8 horas, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) medidas después de las dosis de la mañana, tarde y noche fueron de 15.550 nM, 8.720 nM y 8.880 nM, respectivamente.
Corresponding plasma concentrations at 8 hours post dose were 220 nM, 210 nM and 370 nM, respectively.
Las correspondientes concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis fueron de 220 nM, 210 nM y 370 nM, respectivamente.
The relevance of these findings for ritonavir boosted indinavir is unknown.
Se desconoce la importancia de estos resultados para ritonavir asociado con indinavir.
At steady state following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, HIV– seropositive adult patients in one study achieved geometric means of:
En el estado estacionario tras un régimen posológico de 800 mg cada 8 horas, los pacientes adultos VIH seropositivos incluidos en un estudio alcanzaron medias geométricas de:
AUC0-8h of 27,813 nM*h (90% confidence interval = 22,185, 34,869), peak plasma concentrations 11,144 nM (90% confidence interval = 9,192, 13,512) and plasma concentrations at 8 hours post dose 211 nM (90% confidence interval = 163, 274).
AUC0-8h de 27813 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 22185, 34869), concentraciones plasmáticas máximas de 11144 nM (intervalo de confianza del 90% = 9192, 13512) y concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis de 211 nM (intervalo de confianza del 90% = 163, 274).
Food effect At steady state following a dosage regimen of 800 mg/ 100 mg of indinavir/ ritonavir every 12 hours with a low-fat meal, healthy volunteers in one study achieved geometric means:
Efecto de los alimentos En el estado estacionario tras una pauta posológica de 800 mg/ 100 mg de indinavir/ ritonavir cada 12 horas con una comida baja en grasas, los voluntarios sanos en un estudio alcanzaron medias geométricas de:
AUC0-12h 116,067 nM*h (90% confidence interval = 101,680, 132,490), peak plasma concentrations 19001 nM (90% confidence interval = 17,538, 20,588), and plasma concentrations at 12 hours post dose 2274 nM (90% confidence interval = 1,701, 3,042).
AUC0-12h 116067 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 101680, 132490), concentraciones plasmáticas máximas de 19001 nM (intervalo de confianza del 90% = 17538, 20588) y concentraciones plasmáticas 12 horas después de la dosis de 2274 nM (intervalo de confianza del 90% = 1701, 3042).
No significant difference in exposure was seen when the regimen was given with a high-fat meal.
No se ha visto diferencia significativa en la exposición cuando se administró la pauta posológica con una comida rica en grasas.
Indinavir boosted regimen.
Régimen de indinavir asociado.
Limited data are available on the pharmacokinetics of indinavir in association with low dose ritonavir.
Hay datos limitados disponibles sobre la farmacocinética de indinavir en asociación con dosis bajas de ritonavir.
The pharmacokinetics of indinavir (400 mg) with ritonavir (100 mg) dosed twice daily was examined in two studies.
La farmacocinética de indinavir (400 mg) con ritonavir (100 mg) administrados dos veces al día se examinó en dos ensayos.
The pharmacokinetic parameters in the second study were comparable.
Los análisis de la farmacocinética en un estudio fueron realizados en diecinueve de los pacientes, con una media (intervalo) de AUC0-12hr, Cmax y Cmin de indinavir de 25.421 nM*h (21.489-36.236 nM*h), 5.758 nM (5.056-6.742 nM) y 239 (169-421 nM), respectivamente.
In HIV− infected paediatric patients, a dosage regimen of indinavir hard capsules, 500 mg/ m2 every 8 hours, produced AUC0– 8hr values of 27,412 nM*h, peak plasma concentrations of 12,182 nM, and plasma concentrations at 8 hours post dose of 122 nM.
En pacientes pediátricos infectados con el VIH, una pauta posológica con cápsulas duras de indinavir, de 500 mg/ m2 cada 8 horas, dio lugar a valores de la AUC0-8 h de 27412 nM*h, concentraciones plasmáticas máximas de 12182 nM y concentraciones plasmáticas de 122 nM 8 horas después de la dosis.
The AUC and peak plasma concentrations were generally similar to those previously observed in HIV– infected adults receiving the recommended dose of 800 mg every 8 hours; it should be observed that the plasma concentrations 8 hours post dose were lower.
El AUC y las concentraciones plasmáticas máximas fueron generalmente similares a las observadas previamente en adultos infectados con el VIH tratados con la dosis recomendada de 800 mg cada 8 horas; se debe observar una disminución de las concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis.
During pregnancy, it has been demonstrated that the systemic exposure of indinavir is relevantly decreased (PACTG 358.
Se ha demostrado que durante el embarazo, la exposición sistémica de indinavir disminuye de un modo importante (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg every 8 hours + zidovudine 200 mg every 8 hours and lamivudine 150 mg twice a day).
Crixivan, 800 mg cada 8 horas + zidovudina 200 mg cada 8 horas y lamivudina 150 mg dos veces al día).
The mean indinavir plasma AUC0-8hr at week 30-32 of gestation (n=11) was 9,231 nM∗ hr, which is 74% (95% CI:
El AUC0-8 h plasmática media de indinavir a la semana 30-32 de gestación (n=11) fue de 9231 nM*h, que es un 74% (IC del 95%:
50%, 86%) lower than that observed 6 weeks postpartum.
50%, 86%) menor que la observada 6 semanas después del parto.
The pharmacokinetics of
Seis de estas 11 (55%) pacientes tuvieron concentraciones plasmáticas medias de indinavir 8 horas después de la dosis (Cmin) por debajo del umbral del análisis de cuantificación de confianza.
22 indinavir in these 11 patients at 6 weeks postpartum were generally similar to those observed in non-pregnant patients in another study (see section 4.6).
La farmacocinética de indinavir en estas 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fue normalmente similar a la observada en otro ensayo en pacientes no embarazadas (ver sección 4.6).
Administration of indinavir with a meal high in calories, fat, and protein resulted in a blunted and reduced absorption with an approximate 80% reduction in AUC and an 86% reduction in Cmax.
23 La administración de indinavir con una comida de alto contenido calórico, graso y proteico causó una disminución de la absorción, con una reducción aproximada del 80% del AUC y del 86% de la Cmax.
Administration with light meals (e. g., dry toast with jam or fruit conserve, apple juice, and coffee with skimmed or fat– free milk and sugar or corn flakes, skimmed or fat– free milk and sugar) resulted in plasma concentrations comparable to the corresponding fasted values.
La administración con comidas ligeras (p. ej., tostada con mermelada o confitura de fruta, zumo de manzana y café con leche desnatada y azúcar o cereales, leche desnatada y azúcar) produjo unas concentraciones plasmáticas comparables a los correspondientes valores en ayunas.
The pharmacokinetics of indinavir taken as indinavir sulphate salt (from opened hard capsules) mixed in apple sauce were generally comparable to the pharmacokinetics of indinavir taken as hard capsules, under fasting conditions.
La farmacocinética de indinavir tomado en forma de sal sulfato de indinavir (obtenida de cápsulas duras abiertas) mezclado con puré de manzana fue generalmente comparable a la farmacocinética de indinavir tomado en cápsulas duras, en ayunas.
In HIV– infected paediatric patients, the pharmacokinetic parameters of indinavir in apple sauce were:
En pacientes pediátricos infectados con el VIH, los parámetros farmacocinéticos de indinavir en puré de manzana fueron:
AUC0– 8hr of 26,980 nM*h; peak plasma concentration of 13,711 nM; and plasma concentration at 8 hours post dose of 146 nM.
AUC0-8 h de 26980 nM*h; concentración plasmática máxima de 13711 nM, y concentración plasmática 8 horas después de la dosis de 146 nM.
Distribution Indinavir was not highly bound to human plasma proteins (39% unbound).
Distribución Indinavir no se unía en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (39% de fármaco libre).
There are no data concerning the penetration of indinavir into the central nervous system in humans.
No existen datos sobre la penetración de indinavir en el sistema nervioso central humano.
Biotransformation Seven major metabolites were identified and the metabolic pathways were identified as glucuronidation at the pyridine nitrogen, pyridine– N– oxidation with and without 3’– hydroxylation on the indane ring, 3’– hydroxylation of indane, p– hydroxylation of phenylmethyl moiety, and N– depyridomethylation with and without the 3’– hydroxylation.
Biotransformación Se han identificado siete metabolitos principales, y las vías metabólicas establecidas fueron la glucuronidación en el nitrógeno piridínico, la N-oxidación de la piridina con o sin hidroxilación en la posición 3 'del anillo indano, la hidroxilación en la posición 3' del indano, la p-hidroxilación de la porción fenilmetil y la N-despiridometilación con y sin hidroxilación en la posición 3 '.
In vitro studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the only P450 isozyme that plays a major role in the oxidative metabolism of indinavir.
Los estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que la citocromo CYP3A4 es la única isoenzima del P450 que desempeña una función importante en el metabolismo oxidativo de indinavir.
Analysis of plasma and urine samples from subjects who received indinavir indicated that indinavir metabolites had little proteinase inhibitory activity.
El análisis de muestras plasmáticas y urinarias procedentes de individuos que recibían indinavir mostró que los metabolitos del fármaco tenían una escasa actividad inhibidora de la proteinasa.
Elimination Over the 200– 1,000– mg dose range administered in both volunteers and HIV infected patients, there was a slightly greater than dose– proportional increase in urinary recovery of indinavir.
Eliminación Por encima del rango de dosis de 200-1.000 mg administrado tanto a voluntarios sanos como a pacientes infectados con el VIH, se produjo un aumento de la recuperación urinaria de indinavir ligeramente superior al proporcional a la dosis.
Renal clearance (116 ml/ min) of indinavir is concentration– independent over the clinical dose range.
El aclaramiento renal (116 ml/ min) de indinavir es independiente de la concentración dentro de la gama de dosis clínicas.
Less than 20% of indinavir is excreted renally.
Menos del 20% de indinavir se excreta por vía renal.
Mean urinary excretion of unchanged drug following single dose administration in the fasted state was 10.4% following a 700– mg dose, and 12.0% following a 1,000– mg dose.
La excreción urinaria media del fármaco no modificado tras la administración de una dosis única en ayunas fue del 10,4% después de una dosis de 700 mg, y del 12,0% después de una dosis de 1.000 mg.
Indinavir was rapidly eliminated with a half– life of 1.8 hours.
Indinavir se eliminó rápidamente, con una semivida de 1,8 horas.
Characteristics in patients Pharmacokinetics of indinavir do not appear to be affected by race.
Características en los pacientes La farmacocinética de indinavir no parece verse afectada por la raza.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of indinavir in HIV seropositive women compared to HIV seropositive men.
No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de indinavir en mujeres VIH seropositivas comparada con varones VIH seropositivos.
Patients with mild– to– moderate hepatic insufficiency and clinical evidence of cirrhosis had evidence of decreased metabolism of indinavir resulting in approximately 60% higher mean AUC following a 400– mg dose.
Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y evidencia clínica de cirrosis mostraron un metabolismo reducido de indinavir, con un AUC media aproximadamente un 60% mayor después de una dosis de 400 mg.
The mean half– life of indinavir increased to approximately 2.8 hours.
La semivida media de indinavir aumentó a aproximadamente 2,8 horas.
Crystals have been seen in the urine of rats, one monkey, and one dog.
Se han observado cristales en la orina de ratas, de un mono y de un perro.
The crystals have not been associated with drug– induced renal injury.
Los cristales no se han asociado con una lesión renal inducida por el fármaco.
An increase in thyroidal weight and thyroidal follicular cell hyperplasia, due to an increase in thyroxine clearance, was seen in rats treated with indinavir at doses ≥ 160 mg/ kg/ day.
En ratas tratadas con indinavir a dosis ≥ 160 mg/ kg/ día se observó un aumento del peso tiroideo y una hiperplasia de las células de los folículos tiroideos debido al aumento del aclaramiento de tiroxina.
An increase in hepatic weight occurred in rats treated with indinavir at doses ≥ 40 mg/ kg/ day and was accompanied by hepatocellular hypertrophy at doses ≥ 320 mg/ kg/ day.
En ratas tratadas con indinavir a dosis ≥ 40 mg/ kg/ día se produjo un aumento del peso hepático, que iba acompañado de hipertrofia hepatocelular a dosis ≥ 320 mg/ kg/ día.
The maximum non– lethal oral dose of indinavir was at least 5,000 mg/ kg in rats and mice, the highest dose tested in acute toxicity studies.
24 En estudios de toxicidad aguda, la dosis más alta evaluada fue la dosis máxima oral no letal de indinavir que fue de al menos 5.000 mg/ kg en ratas y ratones.
23 Studies in rats indicated that uptake into brain tissue was limited, distribution into and out of the lymphatic system was rapid, and excretion into the milk of lactating rats was extensive.
Los estudios realizados en ratas indicaron que la captación por el tejido cerebral era limitada, que la distribución hacia y desde el sistema linfático era rápida y que la excreción en la leche de ratas en periodo de lactancia era intensa.
Distribution of indinavir across the placental barrier was significant in rats, but limited in rabbits.
La distribución de indinavir a través de la barrera placentaria fue importante en las ratas pero limitada en los conejos.
Mutagenicity Indinavir did not have any mutagenic or genotoxic activity in studies with or without metabolic activation.
Mutagenicidad Indinavir no presentó actividad mutágena ni genotóxica en los estudios realizados con o sin activación metabólica.
Carcinogenicity No carcinogenicity was noted in mice at the maximum tolerated dose, which corresponded to a systemic exposure approximately 2 to 3 times higher than the clinical exposure.
Carcinogenicidad No se observó carcinogenicidad en ratones a la dosis máxima tolerada, que se corresponde con una exposición sistémica aproximadamente de 2 a 3 veces más alta que la exposición clínica.
In rats, at similar exposure levels, an increased incidence of thyroid adenomas was seen, probably related to an increase in release of thyroid stimulating hormone secondary to an increase in thyroxine clearance.
En ratas, a niveles de exposición similares, se ha comprobado un incremento de la incidencia de adenomas tiroideos relacionado probablemente con un aumento de la liberación de TSH, secundario a un aumento del aclaramiento de tiroxina.
The relevance of the findings to humans is likely limited.
La importancia de los hallazgos para el ser humano probablemente sea limitada.
Developmental Toxicity Developmental toxicity studies were performed in rats, rabbits and dogs (at doses which produced systemic exposures comparable to or slightly greater than human exposure) and revealed no evidence of teratogenicity.
Toxicidad sobre el desarrollo Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo fueron realizados en ratas, conejos y perros (a dosis que produjeron exposiciones sistémicas comparables o ligeramente superiores a la exposición en el hombre) y no revelaron evidencia de teratogénesis.
No external or visceral changes were observed in rats, however, increases in the incidence of supernumerary ribs and of cervical ribs were seen.
Sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de costillas supernumerarias y de costillas cervicales.
No external, visceral, or skeletal changes were observed in rabbits or dogs.
No se observaron alteraciones externas, viscerales o esqueléticas en conejos ni perros.
In rats and rabbits, no effects on embryonic/ foetal survival or foetal weights were observed.
En ratas y conejos, no se observaron efectos sobre la supervivencia embrionaria/ fetal ni sobre los pesos fetales.
In dogs, a slight increase in resorptions was seen; however, all foetuses in medication– treated animals were viable, and the incidence of live foetuses in medication– treated animals was comparable to that in controls.
En perros, se observó un ligero incremento de las resorciones; sin embargo, todos los fetos de animales tratados con el fármaco fueron viables y la incidencia de fetos vivos en animales tratados con el fármaco fue comparable a la del grupo control.
Capsule content
Contenido de la cápsula
- anhydrous lactose
- lactosa anhidra
- magnesium stearate
- estearato magnésico
Capsule shell:
Cuerpo de la cápsula
- gelatin
- gelatina
- titanium dioxide (E 171)
- dióxido de titanio (E 171)
- silicon dioxide
- dióxido de silicio
- sodium lauryl sulphate
- laurilsulfato sódico
- printing ink: titanium dioxide (E 171), indigo carmine (E 132), and iron oxide (E 172).
- tinta de impresión: dióxido de titanio (E 171), carmín índigo (E 132) y óxido de hierro (E 172).
Store in the original bottle.
25 Conservar en el frasco original.
HDPE bottles with a polypropylene cap and a foil induction cap containing 180 capsules.
Frascos de polietileno de alta densidad con tapón de polipropileno y un precinto que contienen 180 cápsulas.
The bottles contain desiccant canisters that should remain in the container.
Los envases contienen una bolsa desecante que debe permanecer dentro del frasco.
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido.
04/ 10/ 1996 Date of latest renewal:
04/ 10/ 1996 Fecha de la última revalidación:
CRIXIVAN 200 mg hard capsules
CRIXIVAN 200 mg cápsulas duras.
Each hard capsule contains indinavir sulphate corresponding to 200 mg of indinavir.
Cada cápsula dura contiene sulfato de indinavir, que equivale a 200 mg de indinavir.
Each 200 mg capsule contains 74.8 mg lactose.
Excipiente: cada cápsula de 200 mg contiene 74,8 mg de lactosa.
For a full list of excipients, see section 6.1
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
The capsules are semi– translucent white and coded CRIXIVAN™ 200 mg in blue.
Las cápsulas duras son de color blanco opaco y presentan el código CRIXIVANTM 200 mg con una impresión en tinta azul.
26 Paediatric dose (500 mg/ m2) to be administered every 8 hours
Dosis pediátrica (500 mg/ m2), que debe administrarse cada 8 horas
Body Surface Area (m2) 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Superficie corporal (m2)
A dosage reduction of CRIXIVAN to 600 mg every 8 hours should be considered when administering itraconazole or ketoconazole concurrently (see section 4.5).
Consideraciones especiales de dosificación en adultos Debe considerarse una reducción de la dosificación de CRIXIVAN a 600 mg cada 8 horas cuando se administra concomitantemente con itraconazol o ketoconazol (ver sección 4.5).
27 In addition, indinavir with ritonavir should not be administered with alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam.
28 Además, indinavir con ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam.
Medicinal products nteractions Indinavir should be used cautiously with other medicinal products that are potent inducers of CYP3A4.
Interacciones con otros medicamentos Indinavir debe usarse con precaución con otros fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4.
28 Hyperglycaemia New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors (PIs).
29 Hiperglucemia Se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia, o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente, en pacientes tratados inhibidores de la proteasa (IPs).
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infectiosn, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/ o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii.
Patients with mild– to– moderate hepatic insufficiency due to cirrhosis will require a dosage reduction of indinavir due to decreased metabolism of indinavir (see section 4.2).
No se han
Patients with severe hepatic impairment have not been studied.
30 realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
29 Safety in patients with impaired renal function has not been studied; however, less than 20% of indinavir is excreted in the urine as unchanged drug or metabolites (see section 4.2).
No se ha estudiado la seguridad en los pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20% de indinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver sección 4.2).
Interactions between indinavir and other medicinal products are listed in the tables below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change (≤ +/ - 20%) as “↔”, single dose as “ SD”, once daily as “ QD”, twice daily as “ BID”, three times daily as “ TID”, and four times as "QID").
31 Las interacciones entre indinavir y otros medicamentos están incluidas en las tablas siguientes (aumento está indicado como “↑”, descenso como “↓”, sin cambios (≤ +/ - 20%) como “↔”, dosis única como “ SD”, una vez al día como “ QD”, dos veces al día como “ BID”, tres veces al día como “ TID” y cuatro veces como "QID").
30 Medicinal products by therapeutic areas ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Medicamentos por áreas terapéuticas ANTIINFECCIOSOS Antirretrovirales NRTIs
31 Medicinal products by therapeutic areas
32 Medicamentos por áreas terapéuticas
32 Medicinal products by therapeutic areas
33 Medicamentos por áreas terapéuticas
33 Medicinal products by therapeutic areas
34 Medicamentos por áreas terapéuticas
Rifabutin 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID)
Rifabutina 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID)
Indinavir AUC ↓ 34% Indinavir Cmin: ↓ 39% (Relative to Indinavir 800 mg TID alone)
AUC de indinavir ↓ 34% Cmin de indinavir: ↓ 39% (Relativo a indinavir 800 mg TID solo)
Dose reduction of rifabutin and dose increase of Crixivan has not been confirmed in clinical
En ensayos clínicos no se ha confirmado la reducción de dosis de rifabutina y el aumento de dosis de
studies.
Crixivan.
If rifabutin treatment is required, alternative agents for
Si se requiere el tratamiento con rifabutina, deben buscarse
treating HIV infection should be sought.
fármacos alternativos para tratar la infección por VIH.
34 Medicinal products by therapeutic areas ANTIDEPRESSANTS
35 Medicamentos por áreas terapéuticas ANTIDEPRESIVOS
Pravastatin, fluvastatin
36 Medicamentos por áreas terapéuticas
Interaction not studied Metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4.
Interacción
If no alternative treatment is available, use with careful monitoring.
Recomendaciones relativas a la co-administración
35 Medicinal products by therapeutic areas IMMUNOSUPPRESSIVES
Pravastatina, fluvastatina IMMUNOSUPRESORES
Interaction
La interacción no se ha estudiado El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de CYP3A4.
Recommendations concerning co- administration
Si no hay disponible un tratamiento alternativo, utilizar con precaución.
Efavirenz 600mg QD (Indinavir/ ritonavir 800/ 100 BID)
38 Medicamentos por áreas terapéuticas
39 Medicinal products by Interaction therapeutic areas HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IMMUNOSUPPRESSIVES
INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA IMMUNOSUPRESORES
Because it is unknown whether indinavir will exacerbate physiologic hyperbilirubinaemia in neonates, careful consideration must be given to the use of indinavir in pregnant women at the time of delivery (see section 4.8).
42 indinavir exacerba la hiperbilirrubinemia fisiológica de los recién nacidos, debe sopesarse cuidadosamente la utilización de indinavir en las mujeres embarazadas en el momento del parto (ver sección 4.8).
41 The following adverse reactions have been reported during clinical studies and/ or post-marketing use for CRIXIVAN.
Las siguientes reacciones adversas se han notificado con CRIXIVAN durante los ensayos clínicos y/ o el uso post-comercialización.
Immune system disorders:
43 Trastornos del sistema inmunológico:
42 General disorders and administration site conditions:
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
44 Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4)
Indinavir did not significantly inhibit the eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, and human factor Xa.
45 Indinavir no inhibió de forma significativa las proteasas eucarióticas, renina humana, catepsina D humana, elastasa humana y factor Xa humano.
44 associated amino acid substitution to both indinavir (from 13/ 24 to 2/ 20 at therapy week 24) and to the nucleoside analogues (from 10/ 16 to 0/ 20 at therapy week 24).
En un ensayo comparativo, el tratamiento combinado con análogos de nucleósidos (tratamiento triple con zidovudina más didanosina) confirió protección frente a la selección de virus con expresión de al menos una sustitución de un aminoácido asociada a resistencia tanto a indinavir (de 13/ 24 a 2/ 20 en la semana 24 de tratamiento) como a los análogos de nucleósidos (de 10/ 16 a 0/ 20 en la semana 24 de tratamiento).
Adults Treatment with indinavir alone or in combination with other antiretroviral agents (i. e., nucleoside analogues) has so far been documented to reduce viral load and increase CD4 lymphocytes in patients with CD4 cell counts below 500 cells/ mm3.
46 Adultos Hasta la fecha, se ha comprobado que el tratamiento con indinavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos (es decir, análogos de nucleósidos) reduce la carga vírica y aumenta los linfocitos CD4 en pacientes con recuento de células CD4 < 500 células/ mm3.
5.2 Pharmacokinetic properties
47 5.2 Propiedades farmacocinéticas
AUC0-12h 116,067 nM*h (90% confidence interval = 101,680, 132,490), peak plasma concentrations 19,001 nM (90% confidence interval = 17,538, 20,588), and plasma concentrations at 12 hours post dose 2,274 nM (90% confidence interval = 1,701, 3,042).
AUC0-12h 116067 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 101680, 132490), concentraciones plasmáticas máximas de 19001 nM (intervalo de confianza del 90% = 17538, 20588) y concentraciones plasmáticas 12 horas después de la dosis de 2274 nM (intervalo de confianza del 90% = 1701, 3042).
46 indinavir in these 11 patients at 6 weeks postpartum were generally similar to those observed in non-pregnant patients in another study (see section 4.6).
La farmacocinética de indinavir en estas 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fue normalmente similar a la observada en otro ensayo en pacientes no embarazadas (ver sección 4.6).
Administration of indinavir with a meal high in calories, fat, and protein resulted in a blunted and reduced absorption with an approximate 80% reduction in AUC and an 86% reduction in Cmax.
48 La administración de indinavir con una comida de alto contenido calórico, graso y proteico causó una disminución de la absorción, con una reducción aproximada del 80% del AUC y del 86% de la Cmax.
The maximum non– lethal oral dose of indinavir was at least 5,000 mg/ kg in rats and mice, the highest dose tested in acute toxicity studies.
49 En estudios de toxicidad aguda, la dosis más alta evaluada fue la dosis máxima oral no letal de indinavir que fue de al menos 5.000 mg/ kg en ratas y ratones.
47 Studies in rats indicated that uptake into brain tissue was limited, distribution into and out of the lymphatic system was rapid, and excretion into the milk of lactating rats was extensive.
Los estudios realizados en ratas indicaron que la captación por el tejido cerebral era limitada, que la distribución hacia y desde el sistema linfático era rápida y que la excreción en la leche de ratas en periodo de lactancia era intensa.
- printing ink: indigo carmine (E 132).
- tinta de impresión: dióxido de titanio (E 171) y carmín índigo (E 132).
Store in the original bottle.
50 Conservar en el frasco original.
HDPE bottles with a polypropylene cap and a foil induction cap containing 180, 270 or 360 capsules.
Frascos de polietileno de alta densidad con tapón de polipropileno y un precinto que contienen 180, 270 ó 360 cápsulas.
48 Not all pack sizes may be marketed.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
CRIXIVAN 400 mg hard capsules
CRIXIVAN 400 mg cápsulas duras.
Each hard capsule contains indinavir sulphate corresponding to 400 mg of indinavir.
Cada cápsula dura contiene sulfato de indinavir, que equivale a 400 mg de indinavir.
Each 400 mg capsule contains 149.6 mg of lactose.
Excipiente: cada cápsula de 400 mg contiene 149,6 mg de lactosa.
The capsules are semi– translucent white and coded CRIXIVAN™ 400 mg in green.
Las cápsulas duras son de color blanco opaco y presentan el código CRIXIVANTM 400 mg con una impresión en tinta verde.
50 Paediatric dose (500 mg/ m2) to be administered every 8 hours
Dosis pediátrica (500 mg/ m2), que debe administrarse cada 8 horas
51 In addition, indinavir with ritonavir should not be administered with alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam.
53 Además, indinavir con ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam.
52 Hyperglycaemia New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors (PIs).
54 Hiperglucemia Se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia, o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente, en pacientes tratados inhibidores de la proteasa (IPs).
Patients with mild– to– moderate hepatic insufficiency due to cirrhosis will require a dosage reduction of indinavir due to decreased metabolism of indinavir (see section 4.2).
55 Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada debida a cirrosis requerirán una reducción de la dosis de indinavir debido al descenso del metabolismo de indinavir (ver sección 4.2).
53 Safety in patients with impaired renal function has not been studied; however, less than 20% of indinavir is excreted in the urine as unchanged drug or metabolites (see section 4.2).
No se ha estudiado la seguridad en los pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20% de indinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver sección 4.2).
Lactose This medicinal product contains 299.2 mg of lactose in each 800 mg dose (maximum single dose).
Lactosa Este medicamento contiene 299,2 mg de lactosa en cada dosis de 800 mg (dosis máxima única).
Table 1.
56 Tabla 1.
Interactions between indinavir and other medicinal products are listed in the tables below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change (≤ +/ - 20%) as “↔”, single dose as “ SD”, once daily as “ QD”, twice daily as “ BID”, three times daily as “ TID”, and four times as "QID").
Las interacciones entre indinavir y otros medicamentos están incluidas en las tablas siguientes (aumento está indicado como “↑”, descenso como “↓”, sin cambios (≤ +/ - 20%) como “↔”, dosis única como “ SD”, una vez al día como “ QD”, dos veces al día como “ BID”, tres veces al día como “ TID” y cuatro veces como "QID").
54 Medicinal products by therapeutic areas ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Medicamentos por áreas terapéuticas ANTIINFECCIOSOS Antirretrovirales NRTIs
NNRTIs Delavirdine 400 mg TID (Indinavir 600 mg TID)
Delavirdina 400 mg TID (Indinavir 600 mg TID)
Antibiotics Sulphamethoxazole/ Trimethoprim 800 mg/ 160 mg BID (Indinavir 400 mg QID) Antifungals
Antibióticos Sulfametoxazol/ Trimetoprim 800 mg/ 160 mg BID (Indinavir 400 mg QID)
Methadone 20-60 mg QD (Indinavir 800 mg TID) ANTIARRHYTHMICS
Metadona 20-60 mg QD (Indinavir 800 mg TID)
Interaction
ANTIDEPRESIVOS
Venlafaxine 50 mg TID (Indinavir 800 mg SD) CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
Venlafaxina 50 mg TID (Indinavir 800 mg SD) ANTAGONISTAS DEL CALCIO
28% (Relative to Indinavir 800 mg SD alone) Venlafaxine and active metabolite O- desmethyl-venlafaxine: ↔
28% (Relativo a indinavir 800 mg SD solo) Venlafaxina y el metabolito activo O-desmetil- venlafaxina: ↔
The clinical significance of this finding is unknown.
Se desconoce el significado clínico de este hallazgo.
Dihydropyridine: e. g., felodipine, nifedipine, nicardipine HERBAL MEDICATIONS
Dihidropiridina: p. ej. felodipino, nifedipino, nicardipino
St.
Interacción
Pravastatin, fluvastatin
Pravastatina, fluvastatina IMMUNOSUPRESORES
Interaction not studied Metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4.
La interacción no se ha estudiado El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de CYP3A4.
Interaction via effects on transport proteins cannot be excluded.
No puede excluirse la interacción a través de los efectos sobre las proteínas de transporte.
Interaction unknown.
Interacción desconocida.
If no alternative treatment is available, use with careful monitoring.
Si no hay disponible un tratamiento alternativo, utilizar con precaución.
Interaction
Ciclosporina A
Cyclosporine A ORAL CONTRACEPTIVES
Los niveles de ciclosporina A (CsA) aumentan notablemente en pacientes en tratamiento con IPs, incluyendo indinavir.
Cyclosporine A (CsA) levels markedly increase in patients on PIs, including indinavir.
Los niveles de CsA requieren un ajuste progresivo de la dosis teniendo en cuenta la monitorización terapéutica del fármaco.
CsA levels require progressive dose adjustment using therapeutic drug monitoring.
62 Medicamentos por áreas terapéuticas ANTICONCEPTIVOS ORALES
SEDATIVES/ HYPNOTICS
SEDANTES/ HIPNÓTICOS
Table 2.
63 Tabla 2.
Interaction
Rifampicina
Ketoconazole ANALGESICS
Ketoconazol ANALGÉSICOS
Morphine
Morfina
62 Medicinal products by therapeutic areas ANTIARRTHYMICS
65 Medicamentos por áreas terapéuticas ANTIARRITMICOS
Loratidine CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
Loratadina
63 Medicinal products by Interaction therapeutic areas HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IMMUNOSUPPRESSIVES
INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA IMMUNOSUPRESORES
Tacrolimus Interaction with indinavir/ ritonavir not studied Indinavir and ritonavir inhibit CYP3A4 and as a result are expected to increase the plasma concentrations of tacrolimus.
Tacrolimus No se ha estudiado la interacción con indinavir/ ritonavir Indinavir y ritonavir inhiben la CYP3A4 y como resultado se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de tacrolimus.
PDE5 INHIBITOR
INHIBIDOR DE LA PDE5
Sildenafil, tadalafil Interaction not studied.
Sildenafilo, tadalafilo La interacción no se ha estudiado.
Vardenafil Interaction not studied.
Vardenafilo La interacción no se ha estudiado.
SEDATIVES/ HYPNOTICS
SEDANTES/ HIPNOTICOS
Buspirone Interaction with indinavir/ ritonavir not studied Indinavir and ritonavir inhibit CYP3A4 and as a result are expected to increase the plasma concentrations of buspirone.
Buspirona No se ha estudiado la interacción con indinavir/ ritonavir Indinavir y ritonavir inhiben CYP3A4 y como resultado se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de buspirona.
Hyperbilirubinaemia, reported predominantly as elevated indirect bilirubin, has occurred in 14% of patients during treatment with indinavir.
Se produjo hiperbilirrubinemia, notificada predominantemente como una elevación de la bilirrubina indirecta, en el 14% de los pacientes durante el tratamiento con indinavir.
Because it is unknown whether indinavir will exacerbate physiologic hyperbilirubinaemia in neonates, careful consideration must be given to the use of indinavir in pregnant women at the time of delivery (see section 4.8).
Dado que se desconoce si indinavir exacerba la hiperbilirrubinemia fisiológica de los recién nacidos, debe sopesarse cuidadosamente la utilización de indinavir en las mujeres embarazadas en el momento del parto (ver sección 4.8).
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
68 No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Adverse recations, including nephrolithiasis, may lead to treatment interruption.
Las reacciones adversas, incluso la nefrolitiasis, pueden producir la interrupción del tratamiento.
65 The following adverse reactions have been reported during clinical studies and/ or post-marketing use for CRIXIVAN.
Las siguientes reacciones adversas se han notificado con CRIXIVAN durante los ensayos clínicos y/ o el uso post-comercialización.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
69 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
66 General disorders and administration site conditions:
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Laboratory test findings The laboratory abnormalities reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to CRIXIVAN in ≥ 10% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination were:
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4) Pruebas de laboratorio Las alteraciones de laboratorio registradas por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 10% de los pacientes tratados con CRIXIVAN en monoterapia o en combinación fueron:
Hepato-biliary disorders: isolated asymptomatic hyperbilirubinaemia (total bilirubin ≥ 2.5 mg/ dl, 43 mcmol/ l), reported predominantly as elevated indirect bilirubin and rarely associated with elevations in ALT, AST, or alkaline phosphatase, has occurred in approximately 14% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination with other antiretroviral agents.
Trastornos hepatobiliares: hiperbilirrubinemia asintomática aislada (bilirrubina total ≥ 2,5 mg/ dl, 43 mcmol/ l), notificada de forma predominante como una elevación de la bilirrubina indirecta y asociada
Indinavir did not significantly inhibit the eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, and human factor Xa.
Indinavir no inhibió de forma significativa las proteasas eucarióticas, renina humana, catepsina D humana, elastasa humana y factor Xa humano.
Drug resistance Loss of suppression of viral RNA levels occurred in some patients; however, CD4 cell counts were often sustained above pre– treatment levels.
71 En algunos pacientes se produjo la pérdida de la supresión de los niveles de ARN vírico; sin embargo, los recuentos de células CD4 permanecieron con frecuencia por encima de los niveles previos al tratamiento.
68 associated amino acid substitution to both indinavir (from 13/ 24 to 2/ 20 at therapy week 24) and to the nucleoside analogues (from 10/ 16 to 0/ 20 at therapy week 24).
En un ensayo comparativo, el tratamiento combinado con análogos de nucleósidos (tratamiento triple con zidovudina más didanosina) confirió protección frente a la selección de virus con expresión de al menos una sustitución de un aminoácido asociada a resistencia tanto a indinavir (de 13/ 24 a 2/ 20 en la semana 24 de tratamiento) como a los análogos de nucleósidos (de 10/ 16 a 0/ 20 en la semana 24 de tratamiento).
Adults Treatment with indinavir alone or in combination with other antiretroviral agents (i. e., nucleoside analogues) has so far been documented to reduce viral load and increase CD4 lymphocytes in patients with CD4 cell counts below 500 cells/ mm3.
Adultos Hasta la fecha, se ha comprobado que el tratamiento con indinavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos (es decir, análogos de nucleósidos) reduce la carga vírica y aumenta los linfocitos CD4 en pacientes con recuento de células CD4 < 500 células/ mm3.
By intent to treat analysis 65% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 50% had viral load < 50 copies/ mL; by on-treatment analysis 96% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 74% had viral load < 50 copies/ mL.
72 por tratamiento, el 96% de los pacientes tenía ARN de VIH < 400 copias/ ml y el 74% tenía carga viral < 50 copias/ ml.
Following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, measured peak plasma concentrations (Cmax) after morning, afternoon and evening doses were 15,550 nM, 8,720 nM and 8,880 nM, respectively.
73 las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) medidas después de las dosis de la mañana, tarde y noche fueron de 15.550 nM, 8.720 nM y 8.880 nM, respectivamente.
Food effect At steady state following a dosage regimen of 800 mg/ 100 mg of indinavir/ ritonavir every 12 hours with a low-fat meal, healthy volunteers in one study achieved geometric means:
Efecto de los alimentos En el estado estacionario tras una pautaposológica de 800 mg/ 100 mg de indinavir/ ritonavir cada 12 horas con una comida baja en grasas, los voluntarios sanos en un estudio alcanzaron medias geométricas de:
In HIV− infected paediatric patients, a dosage regimen of indinavir hard capsules, 500 mg/ m2 every 8 hours, produced AUC0– 8hr values of 27412 nM*h, peak plasma concentrations of 12182 nM, and plasma concentrations at 8 hours post dose of 122 nM.
En pacientes pediátricos infectados con el VIH, una pauta posológica con cápsulas duras de indinavir, de 500 mg/ m2 cada 8 horas, dio lugar a valores de la AUC0-8 h de 27412 nM*h, concentraciones plasmáticas máximas de 12182 nM y concentraciones plasmáticas de 122 nM 8 horas después de la dosis.
70 indinavir in these 11 patients at 6 weeks postpartum were generally similar to those observed in non-pregnant patients in another study (see section 4.6).
La farmacocinética de indinavir en estas 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fue normalmente similar a la observada en otro ensayo en pacientes no embarazadas (ver sección 4.6).
Administration of indinavir with a meal high in calories, fat, and protein resulted in a blunted and reduced absorption with an approximate 80% reduction in AUC and an 86% reduction in Cmax.
La administración de indinavir con una comida de alto contenido calórico, graso y proteico causó una disminución de la absorción, con una reducción aproximada del 80% del AUC y del 86% de la Cmax.
Distribution Indinavir was not highly bound to human plasma proteins (39% unbound).
74 Indinavir no se unía en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (39% de fármaco libre).
The maximum non– lethal oral dose of indinavir was at least 5,000 mg/ kg in rats and mice, the highest dose tested in acute toxicity studies.
En estudios de toxicidad aguda, la dosis más alta evaluada fue la dosis máxima oral no letal de indinavir que fue de al menos 5.000 mg/ kg en ratas y ratones.
71 Studies in rats indicated that uptake into brain tissue was limited, distribution into and out of the lymphatic system was rapid, and excretion into the milk of lactating rats was extensive.
Los estudios realizados en ratas indicaron que la captación por el tejido cerebral era limitada, que la distribución hacia y desde el sistema linfático era rápida y que la excreción en la leche de ratas en periodo de lactancia era intensa.
In rats, at similar exposure levels, an increased incidence of thyroid adenomas was seen, probably related to an increase in release of thyroid stimulating hormone secondary to an increase in thyroxine clearance.
En ratas, a niveles de exposición similares, se ha comprobado un incremento de la incidencia de adenomas tiroideos