qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renal and urinary
Trastornos renales y urinarios dic
Uncommon uc
Poco
haematuria, renal impairment, bladder and
Hematuria, insuficiencia renal, síntomas en la
disorders
frecuentes
urethral symptoms
vejiga y la uretra.
Reproductive system and breast disorders lP
Trastornos del aparato Me
General disorders and administration site conditions na
reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
injection site reaction (including pain, swelling, redness or pruritus)
Reacción en el lugar de inyección (incluido dolor, hinchazón, enrojecimiento o prurito)
dic
Poco
Investigations Me
Exploraciones complementarias
blood creatine phosphokinase increased, activated partial thromboplastin time
Aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK) sanguínea, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, presencia de autoanticuerpos.
prolonged, autoantibodies present
Lesiones accidentales, retraso en la
Injury and poisoning
lad intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
accidental injury, impaired healing
cicatrización.
Injection site reactions
Reacciones en el Sitio de Inyección
52 In the twelve controlled trials, 16% of patients treated with Trudexa developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 10% of patients receiving placebo or active control.
nu En los doce ensayos controlados, el 16% de los pacientes tratados con Trudexa desarrollaron reacciones en el lugar de inyección (eritema y/ o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado
The infections
ció En los doce ensayos controlados, la incidencia de infecciones fue de 1,49 por paciente-año en los pacientes tratados con Trudexa y 1,42 por paciente-año en los pacientes tratados con placeboy control
Most patients continued on Trudexa after the infection resolved.
La mayoría de los pacientes continuaron con Trudexa tras resolverse la infección. r La incidencia de infecciones graves fue de 0,03 por paciente/ año en los pacientes tratados con Trudexa uto
tho The incidence of serious infections was 0.03 per patient year in Trudexa treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control− treated patients.
y 0,03 por paciente/ año en los pacientes tratados con placebo y control activo.
In controlled and open label studies with Trudexa, serious infections (including fatal infections, which
En ensayos controlados abiertos con Trudexa, se han notificado infecciones graves (incluyendo las fatales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis na
au occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated histoplasmosis, pneumocystis carinii pneumonia, aspergillosis and listeriosis).
(incluida la miliar y la localización extra-pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocistis carinii, aspergilosis y listeriosis).
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of
La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses de la terapia y reflejan la co
r ge latent disease.
exacerbación de una enfermedad latente.
Malignancies and lymphoproliferative disorders lon During the controlled portions of ten Trudexa trials at least 12 weeks in duration (I-IX and CHARM) in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.7 (3.3, 10.1) per 1000 patient-years among no
Durante las fases controladas de 10 ensayos clínicos con Trudexa que duraron un mínimo 12 semanas (I-IX y CHARM) en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante o en
2887 Trudexa treated patients versus a rate of 4.1 (1.5, 10.9) 1 per 1000 patient-years among 1570 control patients (median duration of treatment was 5.7 months for Trudexa and 5.5 months for control- treated patients).
enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activas, se observaron enfermedades malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), con una ncidencia de 5,7 (3,3 - 10,1) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) en los 2887 pacientes tratados con Trudexa, am
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 7.6 (4.7, 12.4) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 2.0 (0.5, 8.2) per 1000 patient-years t
frente a una incidencia de 4,1 (1,5 - 10.9) por 1.000 pacientes/ año en los 1570 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con Trudexa fue de 5,7 meses para los pacientes tratados con Trudexa y de 5,5 meses para los pacientes tratados del grupo control).
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% uc
La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 7,6 (4,7- 12,4) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95 dic
confidence interval) of 2.4 (1.0, 5.7) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 0 per 1000 patient-years among control patients.
%) en los pacientes tratados con Trudexa y 2,0 (0,5- 8,2) por 1.000 pacientes/ año en los pacientes control.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 1.0 rod
La Me
(0.2, 3.8) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 1.0 (0.1, 7.3) per 1000 patient- years among control patients.
incidencia de linfomas fue de 1,0 (0,1 - 7,3) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) entre los pacientes tratados con Trudexa y de 1,0 (0,1 - 7,3) por 1.000 pacientes/ año en los pacientes del grupo control.
When combining controlled portions of ten trials (I-IX and CHARM) and ongoing open label lP
Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de 10 ensayos clínicos (I-IX y CHARM) y los ensayos de extensión abiertos en curso con una duración media aproximada de 2 años que incluyen 4843 pacientes y más de 13000 pacientes/ año de terapia, la incidencia observada de
extension studies with a median duration of approximately 2. years including 4843 patients and over 13000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non- melanoma skin cancers is approximately 13.6 per 1000 patient years.
55 enfermedades malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 13,6 por 1.000 pacientes/ año.
The observed rate of non- melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1000 patient years, and the observed rate of na
La incidencia observada de cáncer de piel (tipo no melanoma) es de aproximadamente un 9,0 por 1.000 pacientes/ año.
lymphomas is approximately 1.2 per 1000 patient years.
La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,2 por 1000 pacientes/ año.
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, i dic
En la experiencia post-comercialización desde enero de 2003, principalmente en pacientes con artritis
the reported rate of malignancies other than lymphomas and non-melanoma skin cancers is approximately 1.7 per 1000 patient years.
a reumatoide, la incidencia registrada de enfermedades malignas diferentes a linfoma y cáncer de piel
Autoantibodies
nu Autoanticuerpos
Patients had serum samples tested for autoantibodies at multiple time points in rheumatoid arthritis Studies I− V.
na autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide.
In these trials, 11.9% of patients treated with Trudexa and 8.1% of placebo and active control− treated patients that had negative baseline anti-nuclear antibody titres reported positive titres at week 24.
En dichos ensayos, el 11,9% de los pacientes tratados con Trudexa y el 8,1% de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la semana 24.
The patients
Dos pacientes de los 3.441 tratados con Trudexa en todos los ensayos de artritis reumatoide y
53 improved following discontinuation of therapy.
Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento.
Liver Enzyme Elevations
Aumento de las enzimas hepáticas Ensayos clínicos en artritis reumatoide: en los ensayos r
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (Studies I− IV),
iza clínicos controlados en artritis reumatoide
ed elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
(ensayos I-IV), el aumento de ALT fue similar en los pacientes que recibieron adalimumab o placebo. uto
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (Study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Trudexa / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy
En pacientes con artritis reumatoide reciente (duración de la enfermedad menor de 3 años) (estudio V), el aumento de ALT fue más común en el grupo de la combinación (Trudexa/ metrotexato) en comparación con los grupos tratado con monoterapia de metrotexato o de Trudexa. na
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients
Ensayos clínicos en artritis psoriásica: el aumento de ALT fue más común en los pacientes de artritis psoriásica (ensayos VI-VII) en comparación con los pacientes de los ensayos clínicos de artritis reumatoide. co
tho (Studies VI-VII) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
En todos los ensayos (I-VII) los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento.. to
In all studies (I-VII), patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Ensayos clínicos en enfermedad de Crohn: en los ensayos clínicos, el aumento de ALT fue similar en los pacientes tratados con adalimumab o placebo. en
au Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Reacciones adversas adicionales en la farmacovigilancia post-comercialización o en los ensayos clínicos de fase IV am
r Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Las reacciones adversas adicionales de la Tabla 2 se han descrito en los ensayos de farmacovigilancia o ensayos clínicos de fase IV dic
ge The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials: lon Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies no
Tabla 2 Reacciones adversas en los estudios de farmacovigilancia y en ensayos clínicos de fase IV Me
System Organ Class Hepatobiliary Disorders Nervous system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders t uc
Sistema Trastornos hepatobiliares Trastornos del sistema nervioso Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Adverse Reaction reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis) interstitial lung disease, including pulmonary
Reacciones adversas Reactivación de hepatitis B Trastornos desmielinizantes (ej, neuritis óptica) Enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo fibrosis pulmonar Vasculitis cutánea
fibrosis Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders rod
Trastornos del sistema inmunológico
cutaneous vasculitis anaphylaxis
Anafilaxia
4.9 Overdose lP
4.9 Sobredosis
No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
El nivel de dosis
The highest dose level evaluated has been multiple intravenous doses of 10 mg/ kg. na
a más alto evaluado ha sido dosis intravenosas múltiples de 10 mg/ kg.
5.
lad 5.
5.1 Pharmacodynamic properties i dic
nu 5.1 Propiedades farmacodinámicas
ATC code:
na Código ATC:
Mechanism of action Me
Mecanismo de acción
Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
ció Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of 1-2 X 10-10 M).
iza Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 1-2 X 10-10 M). r uto
54 Pharmacodynamic effects
Efectos farmacodinámicos
After treatment with Trudexa, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
Tras el tratamiento con Trudexa, se observó una rápida disminución de los niveles de los componentes de fase aguda de inflamación (proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular na
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage
Los niveles plasmáticos de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en la co
ed destruction were also decreased after Trudexa administration.
remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyeron tras la administración de Trudexa.
Patients treated with Trudexa usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
Los pacientes tratados con Trudexa generalmente experimentaron mejorías en los signos hematológicos de inflamación crónica. to
ris A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Se ha observado un rápido descenso en los niveles de proteína C reactiva (PCR) en pacientes con enfermedad de Crohn. en
tho Rheumatoid arthritis
Artritis reumatoide am
Some patients
Trudexa se evaluó en más de 3000 pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos de artritis reumatoide.
au were treated for up to 60 months duration.
Algunos de estos pacientes fueron sometidos a tratamiento durante un máximo de 60 dic
The efficacy and safety of Trudexa for the treatment of rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
La eficacia y seguridad de Trudexa en el tratamiento de la artritis reumatoide fue evaluada mediante cinco ensayos aleatorios, doble ciego y controlados.
Study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18
En el ensayo I se evaluaron 271 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 Me
Doses of 20 or 40 mg of Trudexa were given by subcutaneous injection every other week with placebo on no
Se administraron dosis de 20, 40 y 80 mg de Trudexa o de placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas.
No other disease-modifying anti-rheumatic drugs were allowed.
Se administraron dosis de 20 o de 40 mg de Trudexa mediante inyección subcutánea en semanas alternas con placebo en las semanas intermedias, o cada semana durante un periodo de 26 semanas; el placebo se administró cada semana durante el mismo periodo.
Study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 t uc
No se permitió la terapia con ningún otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.
years old, had insufficient efficacy to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate- intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 12.5 to 25 mg every week.
a lad En el ensayo III se evaluaron 619 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años, que mostraban una respuesta insuficiente al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg (10 mg si no toleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieron fijas en el rango de 12,5 a 25 mg semanales.
The first received placebo injections every week for 52 weeks. rod
Al primero se le administraron inyecciones
The second received 20 mg of Trudexa every week for 52 weeks.
Al segundo se le administraron 20 mg de Trudexa semanales durante 52 semanas.
Thereafter, patients enrolled in an open-label extension phase in which 40 mg of Trudexa was administered every other week up to 60 months. lP
na extensión abierta en la cual se administraron 40 mg de Trudexa en semanas alternas durante un máximo de 60 meses.
anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
Los pacientes podían bien no haber sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o bien seguir con su tratamiento reumatológico anterior, siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28
Patients were randomised to 40 mg of Trudexa i
Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 40 mg de Trudexa o placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas. r En el ensayo V se evaluaron 799 pacientes adultos sin tratamiento previo con metotrexato con artritis uto
or placebo every other week for 24 weeks. dic
reumatoide temprana moderada a grave (duración media de la enfermedad menor de 9 meses).
Study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
en la artritis reumatoide durante 104 semanas.
Trudexa 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Trudexa 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
La variable principal de los ensayos I, II y III, y la secundaria del ensayo IV era el porcentaje de co
The primary end point in Studies I, II and III and the secondary endpoint in Study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 en la semana 24 o en la 26.
55 additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
Los ensayos III y V tenían otro objetivo primarioadicional a las 52 semanas, el retraso en la progresión de la enfermedad (detectado por medio de rayos-X).
Study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
El ensayo III tenía también el objetivo principal de to
The percent of Trudexa-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across
El porcentaje de pacientes tratados con Trudexa que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fue am
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
Los resultados de los pacientes que recibieron dosis de 40 mg en semanas alternas se resumen en la Tabla 3. dic Me
Table 3:
58 Tabla 3:
ACR Responses in Placebo-Controlled Trials
Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo (Porcentaje de pacientes) a Respuesta
Study Ia**
Ensayo I **
Placebo/ MTXc n=60
Placebo/ MTXc n=60
au ACR 20
lad ACR 20
Study I at 24 weeks, Study II at 26 weeks, and Study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Trudexa administered every other week c MTX = methotrexate no
Ensayo I a las 24 semanas, Ensayo II a las 26 semanas, y Ensayo III a las 24 y 52 semanas b 40 mg Trudexa administrados en semanas alternas
**p < 0.01, Trudexa versus placebo
ció c MTX = metotrexato **p < 0,01, Trudexa versus placebo
and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
iza En los ensayos I-IV, todos los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR (número de articulaciones doloridas e inflamadas, valoración por parte del médico y del paciente de la actividad de la enfermedad y dolor, resultados del índice de discapacidad (HAQ) y valores PCR (mg/ dl)) mejoraron r a las 24 o 26 semanas en comparación con placebo.
In Study III, these improvements were maintained throughout 52 weeks.
En el ensayo III, estas mejorías se mantuvieron uto
were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
De los 207 pacientes tratados, 114 continuaron el tratamiento con Trudexa 40 mg en semanas alternas durante na
In Study IV, the ACR 20 response of patients treated with Trudexa plus standard of care was lP
En el ensayo IV, la respuesta ACR 20 en pacientes tratados con Trudexa y cuidados estándar fue co
statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
mejor de forma estadísticamente significativa que en pacientes tratados con placebo y cuidados estándar (p < 0,001).
In Studies I-IV, Trudexa-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses na
En los ensayos I-IV, los pacientes tratados con Trudexa alcanzaron respuestas ACR 20 y 50 to
compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
estadísticamente significativas en comparación con placebo tan solo una a dos semanas después de iniciar el tratamiento. en
In Study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy i
En el ensayo V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato, la terapia combinada con Trudexa y metotrexato resultó en a una respuesta ACR significativamente am
Me
mayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia con Trudexa en la semana 52 y dichas respuestas se mantuvieron en la semana 104 (ver Tabla 4)
ACR Responses in Study V (percent of patients)
Respuestas ACR en el Ensayo V dic
Trudexa/ MT
(Porcentaje de pacientes)
Response
Respuesta Me
ACR 70
59 ACR 70
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. b. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a Trudexa y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
tho combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
lad c. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Trudexa y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
au At week 52, 42.9% of patients who received Trudexa/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Trudexa monotherapy.
nu Trudexa/ metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 < 2,6) comparado con el 20,6% de los pacientes en monoterapia con metotrexato y el 23,4% de los pacientes en monoterapia con Trudexa.
Trudexa/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Trudexa monotherapy
La combinación Trudexa/ metotrexato era clínica y estadísticamente superior a la monoterapia con
r (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe
na metotrexato (p < 0,001) y a la monoterapia con Trudexa (p < 0,001) a la hora de reducir la gravedad de la enfermedad en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide reciente moderada a grave.
ge rheumatoid arthritis.
ció Respuesta radiográfica
The response for the two monotherapy arms was similar (p = 0.447).
En el ensayo III, en el que los pacientes tratados con Trudexa habían tenido artritis reumatoide
Radiographic response lon In Study III, where Trudexa treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
iza durante una media aproximada de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural en las articulaciones y se expresó como el cambio en el índice total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular.
patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Los pacientes tratados con r Trudexa/ metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los uto pacientes tratados sólo con metotrexato a los 6 y 12 meses (ver tabla 5).
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every t
De los pacientes na
Among those, 66 patients showed no uc
analizados, 66 no mostraron progresión del daño estructural, definido como un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos.
Radiographic Mean Changes Over 12 Months in Study III rod
Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Ensayo III co
P-value
40 mg en
40 mg every other week
(Intervalo de
Total Sharp score Erosion score na
semanas alternas confianzab 95%) to
2.7 1.6
2,7 1,6
0.1 0.0
0,1 0,0
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2)
2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2)
< 0.001c < 0.001
< 0,001c < 0,001
JSNd score
Índice JSNd
0.9 (0.3, 1.4)
0,9 (0,3, 1,4)
0.002
0,002
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Trudexa. i
metotrexato b Intervalo de confianza del 95% para las diferencias en el cambio de los índices entre metotrexato y am
c Based on rank analysis dic
Trudexa. c Basado en análisis de rango d Estrechamiento del espacio articular dic
modified total Sharp score (see Table 6).
En el ensayo V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresó como cambio en el índice total de Sharp modificado (ver Tabla 6) Me
Radiographic Mean Changes at Week 52 in Study V
Principales cambios radiográficos en la semana 52 en el Estudio V
n=268
60 Índice total 5,7 (4,2-7,3) de Sharp
57
3,0 (1,7-4,3)
(95%
1,3 (0,5-2,1)
interval)
0,0020
Total Sharp score
< 0,001
5.7 (4.2-7.3)
Índice de 3,7 (2,7-4,7) erosión
ed a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
lad U. b. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Trudexa y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. c. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
nu Trudexa y la la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
tho Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified total Sharp score ≤ 0.5) was significantly higher with Trudexa/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate
En las siguientes 52 semanas y en las 104 semanas de tratamiento, el porcentaje de pacientes sin
au monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Trudexa monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
na progresión (cambio de la línea base del índice total de Sharp≤ 0,5) fue significativamente mayor con la terapia combinada Trudexa/ metotrexato (63,8% y 61,2% respectivamente) en comparación con la monoterapia con metotrexato (37,4% y 33,5% respectivamente, p < 0,001) y con la monoterapia con Trudexa (50,7%, p < 0,002 y 44,5%, p < 0,001 respectivamente).
Quality of life and physical function
ció Calidad de vida y rendimiento físico
r ge Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at week 52 in Study III.
iza La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluó usando el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud HAQ (Health Assessment Questionnaire) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo éste uno de los objetivos fundamentales a la semana 52 en el ensayo III.
All doses/ schedules of Trudexa lon in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in Study III the same was seen at week 52.
En los cuatro ensayos, todas las dosis/ pautas de r Trudexa mostraron de forma estadísticamente significativa superioridad en la mejoría en el índice de uto
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Trudexa in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) no
Los resultados del Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (Short Form Health Survey) para todas las dosis/ pautas de Trudexa en los cuatro ensayos respaldan estos na
scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
hallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico PCS (Physical Component Summary) estadísticamente significativos, así como unos resultados estadísticamente significativos en la escala de dolor y de la vitalidad para la dosis de 40 mg en semanas alternas.
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (Studies I, III, IV). t uc
funcional del tratamiento de enfermedades crónicas (FACIT) en los tres ensayos en los que se evaluó (Ensayos I, III, IV).
In Study III, improvement in physical function was maintained through week 260 (60 months) of open-label treatment.
En el ensayo III, la mejora en la función física se mantuvo durante las 260 semanas (60 meses) de to
Improvement in quality of life was measured up to week 156 (36 months) and rod
La mejora en la calidad de vida se midió hasta la semana 156 (36 meses) manteniéndose a lo largo de este periodo de tiempo en
In Study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Trudexa/ methotrexate combination therapy versus lP
En el ensayo V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físico del SF 36 mostró una mejora superior (p < 0,001) para la combinación Trudexa/ metotrexato frente a la am
methotrexate monotherapy and Trudexa monotherapy at week 52, which was maintained through week 104.
monoterapia con metotrexato y la monoterapia con Trudexa en la semana 52, que se mantuvo en la semana 104.
Psoriatic arthritis na
Artritis Psoriásica dic
Trudexa, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, Studies VI and VII.
Trudexa, 40 mg administrado en semanas alternas, se ha estudiado en pacientes con artritis psoriásica activa moderada a grave en dos ensayos controlados con placebo (VI y VII).
Study VI with 24 week duration, i dic
El ensayo VI, de 24 semanas de duración, incluyó a 313 pacientes adultos con una respuesta inadecuada a la terapia con Me
treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
antiinflamatorios no esteroideos, y de éstos el 50% estaban tomando metotrexato.
Me
El ensayo VII de 12 semanas de duración, incluyó a 100 pacientes con respuesta inadecuada a la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
There is insufficient evidence of the efficacy of Trudexa in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied (see Table 7).
No existe suficiente evidencia acerca de la eficacia de Trudexa en pacientes con artropatías psoriásicas similares a la espondilitis anquilosante debido al bajo número de pacientes estudiados (ver tabla 7).
Table 7:
61 Tabla 7:
ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
Respuesta ACR en ensayos de artritis psoriásica controlados con placebo (Porcentaje de pacientes)
Study VI
Ensayos VI
Study VII
Ensayos VII
N=51
lad
tho *** p < 0.001 for all comparisons between Trudexa and placebo
*** p < 0,001 en todas las comparaciones entre Trudexa y placebo
N/ A not applicable
ció N/ A no aplicable
Trudexa treated patients demonstrated improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36), from base-line to week 24.
iza Los pacientes tratados con Trudexa mostraron una mejoría del rendimiento físico, medido con los cuestionarios HAQ y de salud abreviado SF 36 (Short Form Health Survey), desde el nivel basal hasta la semana 24. r uto Espondilitis anquilosante Se evaluó el tratamiento con Trudexa 40 mg cada 2 semanas mediante dos ensayos aleatorizados, doble-ciego controlados con placebo de 24 semanas de duración en 393 pacientes con espondilitis anquilosante activa (la media de partida de la actividad basal de la enfermedad según el índice na
ge Trudexa 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double− blind, placebo− controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean lon baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
funcional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] fue de 6,3 en todos los grupos) que habían presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional.
The blinded period was followed by an open− label period no
Tras el periodo doble-ciego se continuó co
during which patients received Trudexa 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
con un periodo abierto durante el cual los pacientes recibieron Trudexa 40 mg cada dos semanas por vía subcutánea, durante 28 semanas adicionales.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses. t uc
Los pacientes (n=215, 54.7%) que no consiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, o Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las semanas 12, 16 o 20 recibieron prematuramente terapia de rescate con to
In the larger study (VIII) with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Trudexa compared to placebo.
En el ensayo más amplio (VIII), con 315 pacientes, los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante en pacientes am
Significant response was first observed at Week 2 and maintained through 24 weeks (Table 8). rod
La primera respuesta significativa fue observada en la segunda semana y se mantuvo durante 24 semanas (tabla 8).
Table 8 - Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study VIII Reduction of Signs and Symptoms lP
Respuesta en de eficacia el ensayo VIII de Espondilitis Anquilosante dic
Response ASASa 20 na
controlado con placebo.
ASAS 50 Me
16%*** 38%***
Week 2 Week 12 Week 24
Semana 24 ACR 70
16%*** 38%*** 35%***
35%***
Week 12 Week 24
Semana 2 Semana 12 Semana 24 b BASDAI 50
23%*** 24%***
7%** 23%*** 24%*** 20%***
BASDAIb 50
Semana 2
59
4%
Week 2
Semana 12
20%***
45%***
***, ** Statistically significant at p < 0.001, < 0.01 for all comparisons between Trudexa and placebo at Weeks 2, 12 and 24 a ASsessments in Ankylosing Spondylitis
, Estadísticamente significativa a p < 0.001, < 0.01 para todas las comparaciones entre Trudexa y placebo en las semanas 2, 12 y 24. a Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante
ed b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
nu b Índice de Bath para la actividad de la enfermedad Espondilitis Anquilosante.
Trudexa treated patients had significantly greater improvement at Week 12 which was maintained through Week 24 in both the SF36 and Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire
Los pacientes tratados con Trudexa tienen una mejoría significativamente mayor en la semana 12, la
ris (ASQoL).
na cual se mantiene hasta la semana 24 tanto en el SF36 como en el Cuestionario de Calidad de Vida de Espondilitis anquilosante (ASQoL).
Similar trends (not all statistically significant) were seen in the smaller randomised, double− blind,
Se observaron tendencias similares (no todas estadísticamente significativas) en un ensayo más
tho placebo controlled study (IX) of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
ció pequeño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (IX) de 82 pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa.
au The safety and efficacy of Trudexa were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
Enfermedad de Crohn iza Se valoró la seguridad y la eficacia de Trudexa en más de 1400 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 y ≤ 450) en ensayos randomizados doble-ciego controlados con placebo.
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a
478 de los pacientes incluidos (32%) se habían r clasificado como graves (CDAI > 300 y tratamiento concomitante con corticoesteroides y/ o uto
r severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants)
inmunosupresores), lo que se corresponde con la población definida en la indicación (ver sección 4.1).
ge corresponding to the population defined in the indication (see section 4.1).
Se evaluó la inducción de la remisión clinica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, CLASSIC I y GAIN.
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications. lon Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CLASSIC I and GAIN.
En el ensayo CLASSIC I, 299 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF, fueron aleatorizados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: placebo en co
In CLASSIC I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at weeks 0 and 2, 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2, 80 mg at week 0 and 40 mg at week 2, and 40 mg at week 0 and 20 mg at week 2.
las semanas 0 y 4, 160 mg de Trudexa en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2, o bien 40 mg en la semana 0 y 20 mg en la semana 2.
In GAIN, 325 patients who had lost no
En el ensayo GAIN, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para to
response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
recibir 160 mg de Trudexa en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2.
The primary non-responders were excluded from the studies and therefore these patients were not further evaluated. t uc
Los pacientes no-respondedores primarios fueron excluidos de los ensayos y por tanto no fueron evaluados. en
In CHARM, 854 patients received open-label 80 mg at week 0 and 40 mg at week 2.
En el ensayo CHARM, 854 pacientes recibieron en el periodo abierto 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2.
Patients in clinical rod
En la semana am
response (decrease in CDAI ≥ 70) at week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at week 4.
Los pacientes que respondieron clínicamente (disminución en CDAI ≥ 70) en la semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no habían respondido en la semana 4.
Corticosteroid taper was permitted after week 8.
La reducción de la dosis de corticoesteroides se permitió después dic
CLASSIC I and GAIN induction of remission and response rates are presented in Table 9. lP Me
Las tasas de inducción de la remisión y respuesta de los ensayos CLASSIC I y GAIN se presentan en Me
dic
la tabla 9.
60 Table 9:
63 Tabla 9:
Infliximab Naive Patients
Pacientes sin tratamiento previo con Infliximab Placebo Trudexa Trudexa N=74 80/ 40 mg 160/ 80 mg
Placebo Trudexa N=166 160/ 80 mg
Placebo Trudexa N=166 160/ 80 mg
ed Week 4
a Semana 4
ris Clinical remission
lad Remisión clínica Respuesta clínica (CR- 100)
tho 100) All p-values are pairwise comparisons of proportions for Trudexa versus placebo * p < 0.001 **
nu Todos los p-valores se refieren a la comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
na Se observaron incidencias similares de remisión para los regímenes de inducción 160/ 80 mg y 80/ 40 mg en la semana 8, siendo los efectos adversos más frecuentes en el grupo 160/ 80 mg.
r ge In CHARM, at week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
ció En el ensayo CHARM, en la semana 4, el 58% (499/ 854) de los pacientes presentaban respuesta clínica, y fueron evaluados en el análisis primario.
Of those in clinical response at week 4, 48% had been previously exposed to other anti-TNF therapy.
En aquellos pacientes que presentaban respuesta clínica en la semana 4, el 48% habían recibido previamente tratamiento con otro anti-TNF.
Clinical lon remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF antagonist exposure.
clínica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si había un tratamiento previo
Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients) no
Mantenimiento de la Remisión Clínica y la Respuesta uto (Porcentaje de pacientes)
Week 26
Semana 26
Clinical remission
Remisión clínica Respuesta clínica (CR-100)
52%*
40%* 52%*
52%*
47%* 52%*
Patients in steroid-free remission rod
Pacientes con remisión libre de esteroides durante > =90 díasa co
for > =90 daysa Week 56 Clinical remission
Semana 56 Remisión Clínica Respuesta Clínica (CR-100)
N=172 36%*
N=172 36%* 41%*
N=157 41%*
N=157 41%* 48%*
Patients in steroid-free remission for > =90 daysa na
Pacientes con remisión libre de esteroides to
* p < 0.001 for Trudexa versus placebo pairwise comparisons of proportions ** p < 0.02 for Trudexa versus placebo pairwise comparisons of proportions a i
durante > =90 díasa * p < 0.001 comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo en
Of those receiving corticosteroids at baseline dic
** p < 0.02 comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo a De aquellos que recibían corticoesteroides al inicio del ensayo
Among patients who were not in response at week 4, 43% of Trudexa maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Entre los pacientes que no respondieron en la semana 4, el 43% de los pacientes en terapia de am
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week Me
La terapia continuada dic
Quality of Life
Calidad de vida En los ensayos CLASSIC I y GAIN, se consiguió una mejora estadísticamente significativa de la Me
In CLASSIC I and GAIN, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at week 4 in patients randomised to
puntuación total en el cuestionario de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ) específico de la patología, realizado en la semana 4 en pacientes aleatorizados al tratamiento con Trudexa 80/ 40 mg y 160/ 80 mg comparado con placebo.
61 Trudexa 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at weeks 26 and 56 in CHARM as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
Estos resultados se pudieron reproducir en las semanas 26 y 56 en los grupos de tratamiento con adalimumab comparado con placebo durante el ensayo CHARM.
Formation of anti-adalimumab antibodies is associated with increased clearance and reduced efficacy
64 La formación de anticuerpos anti-adalimumab se asocia con un incremento en el aclaramiento y una reducción de la eficacia de adalimumab.
In patients not given
a adalimumab en 58 de 1053 (5,5%) pacientes tratados con adalimumab comparado con 2 de 370 (0,5%)
tho concomitant methotrexate, the incidence was 12.4%, compared to 0.6% when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
En los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 12,4%, comparado con el 0,6% cuando se administraba Trudexa como terapia adicional (add-on) al metotrexato.
In patients with psoriatic arthritis, adalimumab antibodies were identified in 38/ 376 subjects (10%)
nu En pacientes con artritis psoriásica, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 38 de 376 (10%) sujetos tratados con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 13.5% (24/ 178 subjects), compared to 7% (14 of 198 subjects) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
na sujetos) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato.
r ge In patients with ankylosing spondylitis antibodies were identified in 17/ 204 subjects (8.3%) treated with adalimumab.
En pacientes con espondilitis anquilosante, se identificaron anticuerpos en 17 de 204 sujetos (8,3%) tratados con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 16/ 185 (8.6%), compared to 1/ 19 (5.3%) when adalimumab was used as add-on to methotrexate. lon In patients with Crohn’ s disease, adalimumab antibodies were identified in 7/ 269 subjects (2.6%) treated with adalimumab.
ció metotrexato, la incidencia fue de 16 de 185 (8,6%), comparado con 1 de 19 (5,3%) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional a metotrexato.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from no
iza En pacientes con enfermedad de Crohn, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 7 de 269 sujetos (2,6%) tratados con adalimumab.
other products is not appropriate.
Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de cada medicamento, no es apropiado r comparar la incidencia de desarrollo de anticuerpos con la de otros medicamentos. uto
After subcutaneous administration of a single 40 mg dose, absorption and distribution of adalimumab uc
La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de na
The average absolute bioavailability of adalimumab estimated from three studies following a single 40 mg rod
40 mg fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración.
subcutaneous dose was 64%.
La media de la biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64%, estimada a partir de tres co
After doses of 0.5 mg/ kg (~40 mg), clearances ranged from 11 to 15 ml/ hour, the distribution volume (Vss) ranged from 5 to 6 litres and the mean terminal phase half- life was approximately two weeks.
Tras la administración de dosis de 0,5 mg/ kg (∼ 40 mg), el aclaramiento osciló en el rango de 11 a 15 ml/ hora, to
Adalimumab concentrations in the synovial fluid from several lP
el volumen de distribución (Vss) entre 5 y 6 litros, y la semivida media de eliminación terminal fue aproximadamente dos semanas.