qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients with a history of psychiatric disorders appear to be at greater risk of these serious psychiatric adverse reactions with frequencies of each of the above events ranging from 0.3% for manic reactions to 2.0% for both severe depression and suicidal ideation.
Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves con frecuencias que varían en un rango de 0,3% para reacciones maníacas a 2,0% tanto para depresión grave como ideas suicidas.
There have also been post-marketing reports of death by suicide, delusions and psychosis-like behaviour.
Ha habido también notificaciones postcomercialización de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico.
Nervous system symptoms: in clinical controlled trials, frequently reported adverse reactions in patients receiving 600 mg efavirenz with other antiretroviral agents included, but were not limited to: dizziness, insomnia, somnolence, impaired concentration and abnormal dreaming.
Trastornos del sistema nervioso: en ensayos clínicos controlados en los que los pacientes recibieron 600 mg de efavirenz junto con otros agentes antirretrovirales, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, aunque no las únicas descritas, fueron mareos, insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración y sueños anormales.
Nervous system symptoms of moderate-to-severe intensity were experienced by 19.4% of patients compared to 9.0% of patients receiving control regimens.
El 19,4% de los pacientes experimentó síntomas del sistema nervioso con una intensidad de moderada a grave en comparación con el 9,0% de los pacientes del grupo control.
These symptoms were severe in 2.0% of patients receiving efavirenz 600 mg daily and in 1.3% of patients receiving control regimens.
Estos síntomas fueron graves en un 2,0% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz y en un 1,3% de los pacientes del grupo control.
In clinical studies 2.1% of patients treated with 600 mg of efavirenz discontinued therapy because of nervous system symptoms.
En los ensayos clínicos, el 2,1% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz interrumpió el tratamiento debido a los síntomas del sistema nervioso.
Nervous system symptoms usually begin during the first one or two days of therapy and generally resolve after the first 2 - 4 weeks.
Los síntomas del sistema nervioso, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas.
In one clinical study, the monthly prevalence of nervous system symptoms of at least moderate severity between weeks 4 and 48, ranged from 5% - 9% in patients treated with regimens containing efavirenz and 3% - 5% in patients treated with the control regimen.
En un ensayo clínico, la prevalencia mensual de los síntomas del sistema nervioso de gravedad considerada al menos como moderada, entre las semanas 4 y 48, osciló entre 5%-9% en pacientes tratados con regímenes que contenían efavirenz y entre 3%-5% en pacientes tratados con el tratamiento de control.
In a study of uninfected volunteers, a representative nervous system symptom had a median time to onset of 1 hour post-dose and a median duration of 3 hours.
En un estudio de voluntarios no infectados, el tiempo medio hasta la aparición de un síntoma del sistema nervioso representativo fue 1 hora desde la administración de la dosis y el tiempo medio de duración de dicho síntoma fue 3 horas.
Nervous system symptoms may occur more frequently when efavirenz is taken concomitantly with meals possibly due to increased efavirenz plasma levels (see section 5.2).
Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con más frecuencia si se administra efavirenz junto con alimentos, posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2).
Dosing at bedtime seems to improve the tolerability of these symptoms and can be recommended during the first weeks of therapy and in patients who continue to experience these symptoms (see section 4.2).
La administración de este fármaco a la hora de acostarse parece que mejora la tolerancia a estos síntomas, y es recomendable durante las primeras semanas del tratamiento y en aquellos pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver sección 4.2).
Dose reduction or splitting the daily dose has not been shown to provide benefit.
No se ha observado ningún beneficio con la reducción de la dosis o la división de la dosis diaria.
Analysis of long-term data from study 006 (median follow-up 180 weeks, 102 weeks, and 76 weeks for patients treated with efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, and indinavir + zidovudine + lamivudine, respectively) showed that, beyond 24 weeks of therapy, the incidences of new-onset nervous system symptoms among efavirenz-treated patients were generally similar to those in the control arm.
El análisis de los datos a largo plazo del ensayo 006 (con un seguimiento medio de 180 semanas, 102 semanas y 76 semanas para pacientes tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina +lamivudina, respectivamente), mostraron que a partir de 24 semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición en los pacientes tratados con efavirenz era similar a la obtenida en la rama de control.
Adverse reactions of moderate or greater severity with at least possible relationship to treatment regimen (based on investigator attribution) reported in clinical trials of efavirenz at the recommended dose in combination therapy (n = 1,008) are listed below.
A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el fármaco (según la asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008).
Frequency is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
17 frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000); muy raras (< 1/ 10.000) incluyendo casos aislados.
17 Nervous system disorders common
Trastornos del Sistema Nervioso frecuentes
disturbance in attention, dizziness, headache, somnolence
trastornos de la concentración, mareos, dolor de cabeza, somnolencia
agitation, amnesia, ataxia, coordination abnormal, convulsions, thinking abnormal
agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, convulsiones, pensamientos anormales
Eye disorders uncommon
Trastornos oculares poco frecuentes
vision blurred
visión borrosa
Gastrointestinal disorders common
Trastornos gastrointestinales frecuentes
abdominal pain, diarrhoea, nausea, vomiting
dolor abdominal, diarrea, náusea, vómitos
pancreatitis acute
pancreatitis aguda
Skin and subcutaneous tissue disorders very common
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo muy frecuentes
rash
erupción cutánea
pruritus
prurito
erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome
eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson
General disorders and administration site conditions
Trastornos generales y alteraciones en el lugar frecuentes
fatigue
de administración fatiga
uncommon
hipersensibilidad
hypersensitivity
Trastornos hepatobiliares
Hepatobiliary disorders uncommon
poco frecuentes
hepatitis acute
hepatitis aguda
Reproductive system and breast disorders
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes
uncommon
Ginecomastia
gynaecomastia
Trastornos psiquiátricos
Psychiatric disorders common
frecuentes
abnormal dreams, anxiety, depression, insomnia
sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio
affect lability, aggression, confusional state, euphoric mood, hallucination, mania, paranoia, suicide attempt, suicide ideation
inestabilidad emocional, agresión, estado de confusión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, intento de suicidio, ideas suicidas
Immune Reactivation Syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Síndrome de Reconstitución Inmune: en los pacientes infectados por VIH que presenten una deficiencia inmune grave en el momento en el que se inicie la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
18 Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
18 Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4).
Osteonecrosis: cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC).
Laboratory test abnormalities:
Alteraciones en pruebas de laboratorio:
Liver enzymes: elevations of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) to greater than five times the upper limit of the normal range (ULN) were seen in 3% of 1,008 patients treated with 600 mg of efavirenz (5-8% after long-term treatment in study 006).
Enzimas hepáticas: se observaron elevaciones de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 3% de 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz (5-8% después del tratamiento a largo plazo en el estudio 006).
Similar elevations were seen in patients treated with control regimens (5% after long-term treatment).
Se observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después del tratamiento a largo plazo).
Elevations of gamma-glutamyltransferase (GGT) to greater than five times ULN were observed in 4% of all patients treated with 600 mg of efavirenz and 1.5 - 2% of patients treated with control regimens (7% of efavirenz-treated patients and 3% of control-treated patients after long-term treatment).
Se detectaron elevaciones de gamma-glutamil transferasa (GGT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 1.5-2% de los pacientes tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo plazo).
Isolated elevations of GGT in patients receiving efavirenz may reflect enzyme induction.
Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar inducción enzimática.
In the long-term study (006), 1% of patients in each treatment arm discontinued because of liver or biliary system disorders.
En el estudio a largo plazo (006) un 1% de los pacientes de cada brazo interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.
In the long-term data set from study 006, 137 patients treated with efavirenz-containing regimens (median duration of therapy, 68 weeks) and 84 treated with a control regimen (median duration, 56 weeks) were seropositive at screening for hepatitis B (surface antigen positive) and/ or C (hepatitis C antibody positive).
En los datos del ensayo a largo plazo 006, 137 pacientes tratados con una terapia combinada que contenía efavirenz (68 semanas de duración media del tratamiento) y 84 en el brazo control (56 semanas de duración media del tratamiento) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/ o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo).
Among these co-infected patients, elevations in AST to greater than five times ULN developed in 13% of patients in the efavirenz arms and 7% of those in the control arm, and elevations in ALT to greater than five times ULN developed in 20% of patients in the efavirenz arms and 7% of the patients in the control arm.
Entre estos pacientes co-infectados se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en 13% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% en los del brazo control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal, desarrollado en 20% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% de los pacientes del brazo control.
Among co-infected patients, 3% of those treated with efavirenz-containing regimens and 2% in the control arm discontinued from the study because of liver or biliary system disorders.
Entre los pacientes co-infectados, el 3% de aquellos tratados con tratamientos con efavirenz y el 2% del brazo control, abandonaron el estudio debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.
Reasons for discontinuation among co-infected recipients of efavirenz included abnormalities in hepatic enzymes; there were no discontinuations reported in this study for cholestatic hepatitis, hepatic failure, or fatty liver (see section 4.4).
Entre las razones para la interrupción del tratamiento entre los co- infectados que estaban recibiendo efavirenz se incluyó la presencia de alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas; no se han notificado casos de interrupción del tratamiento provocada por hepatitis colestásica, fallo hepático o hígado adiposo (ver sección 4.4).
Amylase: in the clinical trial subset of 1,008 patients, asymptomatic increases in serum amylase levels greater than 1.5 times the upper limit of normal were seen in 10% of patients treated with efavirenz and 6% of patients treated with control regimens.
Amilasa: en ensayos clínicos en los que se incluyeron 1008 pacientes, se observaron elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rango normal en el 10% de los pacientes tratados con efavirenz y el 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control.
The clinical significance of asymptomatic increases in serum amylase is unknown.
Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa.
Lipids: increases in total cholesterol of 10 - 20% have been observed in some uninfected volunteers receiving efavirenz.
19 Lípidos: se han observado elevaciones del 10-20% de los niveles de colesterol total en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz.
In clinical trials of various efavirenz-containing regimens in treatment naive patients, total cholesterol, HDL-cholesterol, and triglycerides increased over 48 weeks of treatment (21 – 31%, 23 – 34%, and 23 – 49%, respectively).
En varios ensayos clínicos con pacientes naive a los que se les administraba con regímenes que contenían efavirenz, se observaron aumentos del colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos a las 48 semanas de tratamiento (21-31%, 23-34% y 23-49%, respectivamente).
The proportion of patients with a total cholesterol/ HDL-cholesterol ratio greater than 5 was unchanged.
La proporción de pacientes con un índice de colesterol total/ colesterol- HDL superior a 5, permaneció inalterada.
The magnitude of changes in lipid levels may be influenced by factors such as duration of therapy and other components of the antiretroviral regimen.
La magnitud de los cambios en los niveles lipídicos puede estar influenciada por factores como la duración del tratamiento y la presencia de otros medicamentos en el tratamiento antirretroviral.
Cannabinoid test interaction: efavirenz does not bind to cannabinoid receptors.
Interacción con la prueba de cannabis: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides.
False positive urine cannabinoid test results have been reported in uninfected volunteers who received efavirenz.
Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina, en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz.
False positive test results have only been observed with the CEDIA DAU Multi-Level THC assay, which is used for screening, and have not been observed with other cannabinoid assays tested including tests used for confirmation of positive results.
Los resultados falsos positivos solo se observaron, cuando se utilizó para el análisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cual se usó para el examen y no se han observado con otros métodos de análisis cannabinoides incluidos los métodos usados para la confirmación de resultados positivos.
Postmarketing experience with efavirenz has shown the following additional adverse reactions to occur in association with efavirenz-containing antiretroviral treatment regimens: cerebellar coordination and balance disturbances, delusion, hepatic failure, neurosis, photoallergic dermatitis, psychosis and completed suicide.
La experiencia post-comercialización con efavirenz ha demostrado las siguientes reacciones adversas adicionales en tratamientos de combinación con otros agentes antirretrovirales: trastornos de coordinación cerebelosa y equilibrio, delirio, alteraciones hepáticas, neurosis, dermatitis fotoalérgica, psicosis y suicidio.
19 Paediatric patients: undesirable effects in children were generally similar to those of adult patients.
Pacientes pediátricos: las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadas en los pacientes adultos.
Rash was reported more frequently in children (in a clinical study including 57 children who received efavirenz during a 48-week period, rash was reported in 46%) and was more often of higher grade than in adults (severe rash was reported in 5.3% of children).
La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (en un ensayo clínico en el que se incluyeron 57 niños que recibieron efavirenz durante un período de 48 semanas, se observó erupción cutánea en un 46% de los pacientes) y fue mas frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en el 5,3% de los niños).
Prophylaxis with appropriate antihistamines prior to initiating therapy with efavirenz in children may be considered.
Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamiento profiláctico con los antihistamínicos apropiados.
Although nervous system symptoms are difficult for young children to report, they appear to be less frequent in children and were generally mild.
Aunque es difícil detectar la aparición de alteraciones del sistema nervioso en niños pequeños, en general estos trastornos fueron menos frecuentes en los niños y por lo general muy leves.
In the study of 57 children, 3.5% of patients experienced nervous system symptoms of moderate intensity, predominantly dizziness.
En el ensayo de 57 niños, el 3,5% de los pacientes presentaron alteraciones del sistema nervioso de intensidad moderada, siendo la más frecuente el mareo.
No child had severe symptoms or had to discontinue because of nervous system symptoms.
Ningún niño presentó síntomas graves o tuvo que interrumpir el tratamiento debido a los trastornos del sistema nervioso.
Some patients accidentally taking 600 mg twice daily have reported increased nervous system symptoms.
Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han notificado más trastornos del sistema nervioso.
One patient experienced involuntary muscle contractions.
Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.
Treatment of overdose with efavirenz should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales como monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente.
Administration of activated charcoal may be used to aid removal of unabsorbed efavirenz.
Puede administrarse carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido.
There is no specific antidote for overdose with efavirenz.
No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz.
Since efavirenz is highly protein bound, dialysis is unlikely to remove significant quantities of it from blood.
Como efavirenz se une en una elevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
Mechanism of action: efavirenz is a NNRTI of HIV-1.
Mecanismo de acción: efavirenz es un INNTI de VIH-1.
Efavirenz is a non-competitive inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase (RT) and does not significantly inhibit HIV-2 RT or cellular DNA polymerases (α, β, γ or δ).
Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas de ADN celular (α, β, γ ó δ).
Antiviral activity: the free concentration of efavirenz required for 90 to 95% inhibition of wild type or zidovudine-resistant laboratory and clinical isolates in vitro ranged from 0.46 to 6.8 nM in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and macrophage/ monocyte cultures.
20 Actividad antiviral: la concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibición entre el 90 y el 95% de aislados de cepas salvajes, de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos, osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/ monocitos.
Resistance: the potency of efavirenz in cell culture against viral variants with amino acid substitutions at positions 48, 108, 179, 181 or 236 in RT or variants with amino acid substitutions in the protease was similar to that observed against wild type viral strains.
Resistencias: en cultivo celular, la potencia de efavirenz frente a variantes virales con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 ó 236 en TR o variantes con sustituciones de aminoácidos en la proteasa, fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje.
The single substitutions which led to the highest resistance to efavirenz in cell culture correspond to a leucine-to-isoleucine change at position 100 (L100I, 17 to 22-fold resistance) and a lysine-to-asparagine at position 103 (K103N, 18 to 33-fold resistance).
Las sustituciones puntuales que produjeron una resistencia mayor frente a efavirenz en el cultivo celular corresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a 22 veces) y de lisina-a-asparragina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces).
Greater than 100-fold loss of susceptibility was observed against HIV variants expressing K103N in addition to other amino acid substitutions in RT.
Se observó una pérdida de susceptibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N además de otras sustituciones de aminoácidos en TR.
K103N was the most frequently observed RT substitution in viral isolates from patients who experienced a significant rebound in viral load during clinical studies of efavirenz in combination with indinavir or zidovudine + lamivudine.
Durante los ensayos clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina, K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislados virales de pacientes que experimentaron un efecto rebote significativo en la carga viral.
This mutation was observed in 90% of patients receiving efavirenz with virological failure.
Esta mutación se observó en el 90% de los pacientes que recibieron efavirenz y que presentaron fracaso virológico.
Substitutions at RT positions 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 or 225 were also observed, but at lower frequencies, and often only in combination with K103N.
También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N.
The pattern of amino acid substitutions in RT associated with resistance to efavirenz was independent of the other antiviral medications used in combination with efavirenz.
El patrón de las sustituciones de aminoácidos en la TR que se relaciona con la resistencia a efavirenz fue independiente del resto de los medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.
Cross resistance: cross resistance profiles for efavirenz, nevirapine and delavirdine in cell culture demonstrated that the K103N substitution confers loss of susceptibility to all three NNRTIs.
Resistencia cruzada: en cultivos celulares, los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina demostraron que la substitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres INNTIs.
Two of three delavirdine-resistant clinical isolates examined were cross-resistant to efavirenz and contained
Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaron resistencia cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N.
A third isolate which carried a substitution at position 236 of RT was not cross-resistant to efavirenz.
Un tercer aislado que contenía una sustitución en la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz.
Viral isolates recovered from PBMCs of patients enrolled in efavirenz clinical studies who showed evidence of treatment failure (viral load rebound) were assessed for susceptibility to NNRTIs.
Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz que habían dado muestras de fracaso al tratamiento (rebrote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los INNTIs.
Thirteen isolates previously characterised as efavirenz-resistant were also resistant to nevirapine and delavirdine.
Trece de los aislados caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina.
Five of these NNRTI-resistant isolates were found to have K103N or a valine-to-isoleucine substitution at position 108 (V108I) in RT.
Cinco de estos aislados resistentes a INNTIs tenían mutaciones K103N o una sustitución valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR.
Three of the efavirenz treatment failure isolates tested remained sensitive to efavirenz in cell culture and were also sensitive to nevirapine and delavirdine.
Tres de los aislados virales de pacientes en los que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas, permanecieron sensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina.
The potential for cross resistance between efavirenz and PIs is low because of the different enzyme targets involved.
El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a la implicación de diferentes enzimas.
The potential for cross-resistance between efavirenz and NRTIs is low because of the different binding sites on the target and mechanism of action.
El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz e INTIs es bajo debido a los diferentes sitios de unión en el objetivo y al mecanismo de acción.
Pharmacodynamic effects:
Efectos farmacodinámicos
Efavirenz has not been studied in controlled studies in patients with advanced HIV disease, namely with CD4 counts < 50 cells/ mm3, or in PI or NNRTI experienced patients.
No se ha estudiado la actividad de efavirenz en pacientes con VIH avanzado, es decir con recuentos de CD4 < 50 células/ mm3, ni en pacientes tratados previamente con IP o con INNTI (inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos) en ensayos controlados.
Clinical experience in controlled studies with combinations including didanosine or zalcitabine is limited.
La experiencia obtenida en ensayos clínicos controlados sobre las combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina, es limitada.
Two controlled studies (006 and ACTG 364) of approximately one year duration with efavirenz in combination with NRTIs and/ or PIs, have demonstrated reduction of viral load below the limit of quantification of the assay and increased CD4 lymphocytes in antiretroviral therapy-naïve and NRTI-experienced HIV-infected patients.
Dos ensayos controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración en los que se administró efavirenz en combinación con INTIs y/ o IPs, han demostrado una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 en pacientes infectados por VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral como tratados previamente con INTIs.
Study 020 showed similar activity in NRTI-experienced patients over 24 weeks.
El ensayo 020 mostró una actividad similar en pacientes previamente tratados con INTIs durante 24 semanas.
In these studies the dose of efavirenz was 600 mg once daily; the dose of indinavir was 1,000 mg every 8 hours when used with efavirenz and 800 mg every 8 hours when used without efavirenz.
21 vez al día; y la de indinavir fue de 1.000 mg cada 8 horas cuando se empleaba junto con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se empleaba en monoterapia.
The dose of nelfinavir was 750 mg given three times a day.
La dosis administrada de nelfinavir fue de 750 mg tres veces al día.
The standard doses of NRTIs given every 12 hours were used in each of these studies.
En cada uno de estos ensayos se emplearon las dosis normales de INTI administradas cada 12 horas.
Study 006, a randomized, open-label trial, compared efavirenz + zidovudine + lamivudine or efavirenz + indinavir with indinavir + zidovudine + lamivudine in 1,266 patients who were required to be efavirenz-, lamivudine-, NNRTI-, and PI-naive at study entry.
Uno de los criterios de inclusión de dichos pacientes fue no haber sido tratados previamente con efavirenz, lamivudina, INNTI o IP.
The mean baseline CD4 cell count was 341 cells/ mm3 and the mean baseline HIV-RNA level was 60,250 copies/ ml.
La media basal del recuento de células CD4 fue de 341 células/ mm3 y la media basal del nivel VIH-ARN fue 60,250 copias/ ml.
Efficacy results for study 006 on a subset of 614 patients who had been enrolled for at least 48 weeks are found in Table 3.
Los resultados de eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos 48 semanas se encuentran en la Tabla 3.
In the analysis of responder rates (the non-completer equals failure analysis [NC = F]), patients who terminated the study early for any reason, or who had a missing HIV-RNA measurement that was either preceded or followed by a measurement above the limit of assay quantification were considered to have HIV-RNA above 50 or above 400 copies/ ml at the missing time points.
En el análisis del porcentaje de respuesta, a los pacientes que interrumpieron el estudio de forma temprana por cualquier causa o para los que no se disponía de medidas de VIH-ARN que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite de cuantificación de la prueba, se les asignó un valor de VIH-ARN superior a 50 o por encima de 400 copias/ ml en los puntos de tiempo no medidos (NC=F).
Efficacy results for study 006
Resultados de eficacia del ensayo 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Porcentaje de respuestas (NC = Fa)
Mean change from baseline-CD4 cell count
células CD4
400 copies/ ml (95% C. I. b)
400 copias/ ml (95% I. C. b)
< 50 copies/ ml (95% C. I. b)
< 50 copias/ ml (95% I. C. b)
cells/ mm3 (S. E. M. c)
células/ mm3 (E. E. M. )c
Treatme
Régimen
Regimend EFV +
Tratamiento EFV +
%, 73%) 54%
(60%, 73%) 54% (47%, 61%)
(55%, 69%) 48%
(55%, 69%) 48% (41%, 55%)
(11.8) 177
(11,8) 177 (11,3)
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
IDV + ZDV + 3TC ª NC=F no completó b
206
206 = fracaso
153
153 (12,3)
S. E. M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
I. C. intervalo de confianza c E. E. M., error estándar de la media d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir
Long-term results at 168 weeks of study 006 (160 patients completed study on treatment with EFV +IDV, 196 patients with EFV + ZDV + 3TC and 127 patients with IDV + ZDV + 3TC, respectively), suggest durability of response in terms of proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml, HIV RNA < 50 copies/ ml and in terms of mean change from baseline CD4 cell count.
Los resultados a largo plazo a 168 semanas del ensayo 006 (160 pacientes completaron el estudio con EFV+IDV, 196 pacientes con EFV+ZDV+3TC y 127 pacientes con IDV+ZDV+3TC, respectivamente) sugieren la durabilidad de la respuesta en términos de proporciones de pacientes con niveles de VIH-ARN < 400 copias/ ml, VIH-ARN < 50 copias/ ml y en términos de cambio medio del recuento basal de células CD4.
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020 are found in Table 4.
Los resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020 se encuentran en la Tabla 4.
Study ACTG 364 enrolled 196 patients who had been treated with NRTIs but not with PIs or NNRTIs.
En el estudio ACTG se incluyeron 364 pacientes de los cuales 196 habían sido tratados previamente con INTIs pero no con IPs o INNTIs.
Study 020 enrolled 327 patients who had been treated with NRTIs but not with PIs or NNRTIs.
En el estudio 020 se incluyeron 327 pacientes que habían sido tratados con INTIs pero no con IPs o INNTIs.
Physicians were allowed to change their patient ’ s NRTI regimen upon entry into the study.
Los investigadores podían cambiar el tratamiento INTI de los pacientes, una vez que estos eran incluidos en el estudio.
Responder rates were highest in patients who switched NRTIs.
Las tasas de respuesta fueron superiores en los pacientes a los que se cambió el tratamiento INTI.
Table 4:
22 Tabla 4:
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020
Resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020
Responder rates (NC = Fa)
Porcentajes de respuesta (NC = Fa)
Mean change from
Cambio medio del
Plasma HIV-RNA
Plasma VIH-ARN
baseline-CD4 cell count
recuento basal de células CD4
Study Number/ Treatment Regimensb
Número del ensayo/ Regímenes de tratamientob
(95
(95% I. C. c)%
cells/ mm3 (S. E. M. d)
(E. E. M. d)
Study ACTG 364 48 weeks
Ensayo ACTG 364 48 semanas
< 500 copies/ ml
< 500 copias/ ml
< 50 copies/ ml
< 50 copias/ ml
EFV + NFV + NRTIs EFV + NRTIs NFV + NRTIs
EFV + NFV + INTIs EFV + INTIs NFV + INTIs
(17.9) (21.0) (13.6)
(17,9) (21,0) (13,6)
Study 020 24 weeks
Estudio 020
< 50 copies/ ml
copias/ ml
EFV + IDV + NRTIs IDV + NRTIs a
copias/ ml
(9.1) (9.9)
(9,1) (9,9)
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c C. I., confidence interval for proportion of patients in response. d S. E. M., standard error of the mean. ---, not performed.
EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina, IDV, indinavir, INTI, inhibidor de transcriptasa inversa análogo de nucleósido; NFV, nelfinavir. c I. C., intervalo de confianza para la proporción de pacientes con respuesta. d E. E. M., error estándar de la media. ---, no realizado
Paediatric trial:
Ensayo pediátrico:
ACTG 382 is an ongoing uncontrolled study of 57 NRTI-experienced paediatric patients (3 - 16 years) which characterises the pharmacokinetics, antiviral activity and safety of efavirenz in combination with nelfinavir (20 - 30 mg/ kg given three times a day) and one or more NRTIs.
ACTG 382 es un estudio en curso no controlado, en el que se ha incluido 57 pacientes pediátricos (3 - 16 años) previamente tratados con INTI y cuyo objetivo es la caracterización de la farmacocinética, la actividad antiviral y la seguridad de efavirenz en combinación con nelfinavir (20 - 30 mg/ kg tres veces al día) y uno o más INTIs.
The starting dose of efavirenz was the equivalent of a 600 mg dose (adjusted from calculated body size based on weight).
La dosis inicial de efavirenz fue el equivalente a una dosis de 600 mg (ajustada por tamaño corporal basado en el peso).
The response rate, based on the NC = F analysis of the percentage of patients with plasma HIV-RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 60% (95%, C. I.
La tasa de respuesta, basándose en el análisis NC = F del porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 400 copias/ ml a las 48 semanas, fue del 60%, (95%, I. C.
47, 72), and 53% (C. I.
47, 72), y del 53% (I. C.
40, 66) based on percentage of patients with plasma HIV-RNA < 50 copies/ ml.
40, 66) basándose en el porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 50 copias/ ml.
The mean CD4 cell counts were increased by 63 ± 34.5 cells/ mm3 from baseline.
La media de los recuentos de células CD4 aumentó en 63 ± 34,5 células/ mm3 respecto al recuento basal.
The durability of the response was similar to that seen in adult patients.
La durabilidad de la respuesta fue similar a la observada en pacientes adultos.
Absorption: peak efavirenz plasma concentrations of 1.6 - 9.1 μ M were attained by 5 hours following single oral doses of 100 mg to 1,600 mg administered to uninfected volunteers.
Absorción: en voluntarios no infectados, se alcanzaron unas concentraciones plasmáticas pico de efavirenz de entre 1,6 - 9,1 micromolar (μ M) a las 5 horas después de la administración de dosis orales únicas de 100 mg a 1.600 mg a voluntarios no infectados.
Dose related increases in Cmax and AUC were seen for doses up to 1,600 mg; the increases were less than proportional suggesting diminished absorption at higher doses.
Se observaron aumentos de la Cmáx y del AUC dependientes de la dosis hasta una dosis máxima de 1.600 mg; dichos aumentos no fueron proporcionales sino que fueron inferiores a lo esperable, lo que sugiere que hay una absorción reducida a dosis más elevadas.
Time to peak plasma concentrations (3 - 5 hours) did not change following multiple dosing and steady-state plasma concentrations were reached in 6 - 7 days.
El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas pico (3 – 5 horas) no se modificó con la administración de dosis múltiples y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron a los 6 – 7 días.
In HIV infected patients at steady state, mean Cmax, mean Cmin, and mean AUC were linear with 200 mg, 400 mg, and 600 mg daily doses.
Los valores medios la Cmáx, la Cmín y el AUC en estado estacionario de pacientes infectados por VIH fueron lineales con dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg.
In 35 patients receiving efavirenz 600 mg once daily, steady state Cmax was 12.9 ± 3.7 μ M (29%) [mean ± S. D.
En 35 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, la Cmáx plasmática media en el estado estacionario fue de 12,9 ± 3,7 μ M (29%) [media ± D. S.
(% C. V.)], steady state Cmin was 5.6 ± 3.2 μ M (57%), and AUC was 184 ± 73 μ M·h (40%).
(% C. V.)], la Cmín en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 μ M (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 μ M·h (40%).
Effect of food: the bioavailability of a single 600 mg dose of efavirenz hard capsules in uninfected volunteers was increased 22% and 17%, respectively, when given with a meal of high fat or normal composition, relative to the bioavailability of a 600 mg dose given under fasted conditions (see section 4.4).
Efecto de los alimentos: en voluntarios no infectados, la biodisponibilidad de una dosis única de 600 mg de efavirenz en forma de comprimidos recubiertos con película, aumentó en un 22% cuando se les administraba junto con una comida de alto contenido en grasas y un 17% cuando se les
Distribution: efavirenz is highly bound (approximately 99.5 - 99.75%) to human plasma proteins, predominantly albumin.
Distribución: efavirenz presenta un alto porcentaje de fijación a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99,5 - 99,75%), en especial a albúmina.
In HIV-1 infected patients (n = 9) who received efavirenz 200 to 600 mg once daily for at least one month, cerebrospinal fluid concentrations ranged from 0.26 to 1.19% (mean 0.69%) of the corresponding plasma concentration.
En pacientes infectados por VIH-1 (n = 9) que recibieron entre 200 y 600 mg de efavirenz una vez al día durante al menos un mes de tratamiento, las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19% (promedio 0,69%) respecto a la concentración plasmática.
This proportion is approximately 3-fold higher than the non-protein-bound (free) fraction of efavirenz in plasma.
Esta proporción es aproximadamente 3 veces superior a la fracción de efavirenz no unida a las proteínas (libre) en plasma.
Biotransformation: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that efavirenz is principally metabolised by the cytochrome P450 system to hydroxylated metabolites with subsequent glucuronidation of these hydroxylated metabolites.
Biotransformación: estudios clínicos en humanos y estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450 con la obtención de metabolitos hidroxilados que posteriormente sufren un proceso de glucuronidación.
These metabolites are essentially inactive against HIV-1.
Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1.
The in vitro studies suggest that CYP3A4 and CYP2B6 are the major isozymes responsible for efavirenz metabolism and that it inhibited P450 isozymes 2C9, 2C19, and 3A4.
Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables del metabolismo del efavirenz, y que el efavirenz inhibe las isoenzimas 2C9, 2C19 y 3A4 de P450.
In in vitro studies efavirenz did not inhibit CYP2E1 and inhibited CYP2D6 and CYP1A2 only at concentrations well above those achieved clinically.
En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las alcanzadas en clínica.
Efavirenz plasma exposure may be increased in patients with the homozygous G516T genetic variant of the CYP2B6 isoenzyme.
En pacientes con la variante genética homocigótica G516T de la isoenzima CYP2B6, puede incrementarse la exposición plasmática a efavirenz.
The clinical implications of such an association are unknown; however, the potential for an increased frequency and severity of efavirenz-associated adverse events cannot be excluded.
Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo, sin embargo no puede excluirse la posibilidad de que aumente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.
Efavirenz has been shown to induce P450 enzymes, resulting in the induction of its own metabolism.
Se ha visto que efavirenz induce enzimas P450 y, por lo tanto, produce la inducción de su propio metabolismo.
In uninfected volunteers, multiple doses of 200 - 400 mg per day for 10 days resulted in a lower than predicted extent of accumulation (22 - 42% lower) and a shorter terminal half-life compared with single dose administration (see below).
En voluntarios no infectados, la administración de dosis múltiples de 200 - 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación del medicamento inferior a la prevista (22 - 42%) y una vida media más corta comparada con la administración a dosis única (ver abajo).
Elimination: efavirenz has a relatively long terminal half-life of at least 52 hours after single doses and 40 – 55 hours after multiple doses.
Eliminación: efavirenz posee una vida media relativamente larga de al menos 52 horas después de la administración de dosis únicas y 40 – 55 horas tras dosis múltiples.
Approximately 14 - 34% of a radiolabelled dose of efavirenz was recovered in the urine and less than 1% of the dose was excreted in urine as unchanged efavirenz.
Aproximadamente un 14 - 34% de una dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.
In the single patient studied with severe hepatic impairment (Child Pugh Grade C), half life was doubled indicating a potential for a much greater degree of accumulation.
En el único paciente estudiado que padecía insuficiencia hepática grave (Child Pugh Grado C), la vida media de este fármaco fue el doble, lo que indica que potencialmente podría acumularse en mayor grado.
Paediatric pharmacokinetics: in 49 paediatric patients receiving the equivalent of a 600 mg dose of efavirenz (dose adjusted from calculated body size based on weight), steady state Cmax was 14.1 μ M, steady state Cmin was 5.6 μ M, and AUC was 216 μ M·h.
Farmacocinética pediátrica: en 49 pacientes pediátricos que recibieron el equivalente de una dosis de 600 mg de efavirenz (dosis ajustada en función del tamaño corporal calculado en base al peso), la Cmáx en el estado estacionario fue de 14,1 μ M, la Cmín en el estado estacionario fue de 5,6 μ M y el AUC fue 216 μ M·h.
The pharmacokinetics of efavirenz in paediatric patients were similar to adults.
La farmacocinética de efavirenz en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos.
Although limited data suggest that females as well as Asian and Pacific Island patients may have higher exposure to efavirenz, they do not appear to be less tolerant of efavirenz.
Sexo, raza, personas de edad avanzada: aunque los datos limitados sugieren que las mujeres y los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.
Pharmacokinetic studies have not been performed in the elderly.
No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos.
Efavirenz was not mutagenic or clastogenic in conventional genotoxicity assays.
Efavirenz no fue mutagénico o clastogénico en ensayos de genotoxicidad convencionales.
Efavirenz induced foetal resorptions in rats.
Efavirenz indujo reabsorciones fetales en ratas.
Malformations were observed in 3 of 20 foetuses/ newborns from efavirenz-treated cynomolgus monkeys given doses resulting in plasma efavirenz concentrations similar to those seen in humans.
Se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/ crías recién nacidas de monos cynomolgus a los que se administró efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones plasmáticas de efavirenz similares a las observadas en humanos.
Anencephaly and unilateral anophthalmia with secondary enlargement of the tongue were observed in one foetus, microophthalmia was observed in another foetus, and cleft palate was observed in a third foetus.
Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y
No malformations were observed in foetuses from efavirenz-treated rats and rabbits.
No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz.
Biliary hyperplasia was observed in cynomolgus monkeys given efavirenz for ≥ 1 year at a dose resulting in mean AUC values approximately 2-fold greater than those in humans given the recommended dose.
Se observó hiperplasia biliar en monos cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los valores obtenidos en humanos con la dosis recomendada.
The biliary hyperplasia regressed upon cessation of dosing.
La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración.
Biliary fibrosis has been observed in rats.
Se ha observado fibrosis biliar en ratas.