qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
91.4, 98.4) the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related CIN (1, 2, 3) or AIS was 96.0% (95% CI:
la eficacia de Gardasil frente a CIN (1, 2, 3) o AIS relacionados con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 96,0% (IC 95%:
92.3, 98.2)
92,3; 98,2):
the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related VIN2/ 3 and VaIN 2/ 3 was 100% (95% CI:
la eficacia de Gardasil frente a VIN 2/ 3 y VaIN 2/ 3 relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 100% (IC 95%:
67.2, 100) and 100% (95% CI:
67,2; 100) y del 100% (IC 95%:
55.4, 100) respectively
55,4; 100) respectivamente;
7 the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related genital warts was 99.0% (95% CI:
la eficacia de Gardasil frente a las verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 99,0% (IC 95%:
96.2,99.9).
96,2; 99,9).
In Protocol 012 the efficacy of Gardasil against the 6 month definition of persistent infection [samples positive on two or more consecutive visits 6 months apart (±1 month) or longer] related to HPV 16 was 98.7% (95% CI:
En el Protocolo 012 la eficacia de Gardasil frente a la infección persistente en su definición a los 6 meses [muestras positivas en dos o más visitas consecutivas en un intervalo de 6 meses (± 1 mes) o mayor] relacionada con VPH 16 fue del 98,7% (IC 95%:
95.1, 99.8) and 100.0% (95% CI:
95,1; 99,8) y del 100% (IC 95%:
93.2, 100.0) for HPV 18 respectively, after a follow-up of up to 4 years (mean of 3.6 years).
93,2; 100,0) para VPH 18 respectivamente, después de un seguimiento de hasta 4 años (media de 3,6 años).
For the 12 month definition of persistent infection, efficacy against HPV 16 was 100.0% (95% CI:
Para la definición a los 12 meses de infección persistente, la eficacia frente a VPH 16 fue del 100,0% (IC 95%:
93.9, 100.0) and 100.0% (95% CI:
93,9; 100,0) y del 100% (IC 95%:
79.9, 100.0) for HPV 18 respectively.
79,9; 100,0) para VPH 18, respectivamente.
Efficacy in individuals with evidence of HPV 6, 11, 16, or 18 infection or disease at day 1
Eficacia en individuos con evidencia de infección o enfermedad por VPH 6, 11, 16 ó 18 en el Día 1
There was no evidence of protection from disease caused by vaccine HPV types for which subjects were PCR positive at day 1.
No hubo ninguna evidencia de protección frente a la enfermedad causada por los tipos de VPH de la vacuna para los cuales los individuos fueron PCR positivos en el Día 1.
Individuals who were already infected with one or more vaccine-related HPV types prior to vaccination were protected from clinical disease caused by the remaining vaccine HPV types.
Los individuos que ya estaban infectados por uno o más de los tipos de VPH de la vacuna antes de la vacunación estuvieron protegidos de la enfermedad clínica causada por los restantes tipos de VPH de la vacuna.
Efficacy in subjects with and without prior infection or disease due to HPV 6, 11, 16, or 18
Eficacia en individuos con y sin infección o enfermedad previa debida a VPH 6, 11, 16 ó 18
The modified intention to treat (ITT) population included women regardless of baseline HPV status at Day 1, who received at least one vaccination and in whom case counting started at 1 month Postdose 1.
La población por intención de tratar modificada (ITT) incluyó a mujeres independientemente de su estado basal de VPH en el Día 1, que recibieron al menos una dosis de la vacuna y en las cuales el recuento de casos comenzó 1 mes después de la dosis 1.
This population approximates to the general population of women with respect to prevalence of HPV infection or disease at enrolment.
Esta población se aproxima a la población general de mujeres en lo que respecta a la prevalencia de la infección o la enfermedad por VPH en el momento del reclutamiento.
The results are summarised in Table 2.
Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Table 2:
8 Tabla 2:
Efficacy of Gardasil in high grade cervical lesions in the modified ITT-population including women regardless of baseline HPV status
Eficacia de Gardasil en las lesiones cervicales de alto grado en la población ITT modificada incluyendo mujeres independientemente de su estado basal de VPH
%
% G
Number
Placebo% Gardasil Placebo
Number of Number
Eficacia**
at 2 years Num
Eficacia**
Number of Number at 2 years Number Number
Número de Número de casos casos Número de Número de individuos* individuos*
(95% CI) of of
a los 2 años Número de (IC 95%) casos Número de individuos*
of (95% CI) of of
Número de casos Número de individuos *
HPV 16- or HPV
CIN 2/ 3 o AIS relacionados con VPH 16 o VPH 18
122
122 201 9.831 9.896
146 303
39,0 146 (23,3; 51,7) 9.836
(23.3, 51.7)
303 9.904
(41.1, 60.7)
51,8 (41,1; 60,7)
HPV 16/ 18- related CIN 3
CIN 3 relacionada con VPH 16/ 18 AIS relacionado con VPH 16/ 18
127 9896
83 127 9.831 9.896 5 11 9.831 9.896
46.0 (31.0, 57.9)
34,3 103 (12,7; 50,8) 9.836 54,3 6 (< 0; 87,6) 9.836
15
191 9.904 15 9.904
(< 0, 87.3)
46,0 (31,0; 57,9) 60 (< 0; 87,3)
*Number of subjects with at least one follow-up visit after 30 days after Day 1 **Percent efficacy is calculated from the combined protocols.
* Número de individuos con al menos una visita de seguimiento tras 30 días después del Día 1 **La eficacia porcentual se calcula a partir de los protocolos combinados.
The efficacy for HPV 16/ 18 related CIN 2/ 3 or AIS is based on data from protocols 005 (16-related endpoints only), 007, 013, and 015.
La eficacia frente a CIN 2/ 3 o AIS relacionados con VPH 16/ 18 se basa en los datos obtenidos a partir de los protocolos 005 (sólo variables relacionadas con el tipo 16), 007, 013 y 015.
Patients were followed for up to 4 years (median 3.6 years).
Pacientes con seguimiento de hasta 4 años (media de 3,6 años).
Note: point estimates and confidence intervals are adjusted for person-time of follow-up.
Los cálculos y los intervalos de confianza están ajustados por persona y tiempo de seguimiento.
Efficacy against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related VIN 2/ 3 was 73.3% (95% CI:
La eficacia frente a VIN 2/ 3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 73,3% (IC 95%:
40.3, 89.4), against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related VaIN 2/ 3 was 85.7% (95% CI:
40,3; 89,4), frente a VaIN 2/ 3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 85,7% (IC 95%:
37.6, 98.4), and against HPV 6-, 11-, 16-, 18- related genital warts was 80.3% (95% CI:
37,6; 98,4) y frente a las verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 80,3% (IC 95%:
73.9, 85.3) in the combined protocols at end of study.
73,9; 85,3) en los protocolos combinados al final del ensayo.
Overall 12% of the combined study population had an abnormal Pap test suggestive of CIN at Day 1.
En general, el 12% de la población del estudio combinado tuvo un test de Papanicolaou anormal indicativo de CIN en el Día 1.
Among subjects with an abnormal Pap test at Day 1 who were naïve to the relevant vaccine HPV types at Day 1, efficacy of the vaccine remained high.
Entre estos individuos con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1 que fueron naïve a los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, la eficacia de la vacuna se mantuvo alta.
Among subjects with an abnormal Pap test at Day 1 who were already infected with the relevant vaccine HPV types at Day 1, no vaccine efficacy was observed.
Entre los individuos con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1 que ya estaban infectados por los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, no se observó eficacia de la vacuna.
8 Protection Against the Overall Burden of Cervical HPV disease in 16- Through 26-Year-Old Women
Protección frente a la carga total de enfermedad cervical por VPH en mujeres de entre 16 y 26 años
The impact of Gardasil against the overall risk for cervical, HPV disease (i. e., disease caused by any HPV type) was evaluated starting 30 days after the first dose in 17,599 subjects enrolled in the two phase III efficacy trials (Protocols 013 and 015).
El impacto de Gardasil frente al riesgo total de enfermedad cervical por VPH (por ejemplo, enfermedad causada por cualquier tipo del VPH) se evaluó comenzando 30 días después de la primera dosis en 17.599 individuos reclutados en los dos ensayos de eficacia de Fase III (Protocolos 013 y 015).
Among subjects who were naïve to 14 common HPV types and had a negative Pap test at Day 1, administration of Gardasil reduced the incidence of CIN 2/ 3 or AIS caused by vaccine- or non-vaccine HPV types by 42.7% (95% CI:
En los individuos naïve a los 14 tipos comunes del VPH que tuvieron un test de Papanicolaou negativo en el Día 1, la administración de Gardasil redujo la incidencia de CIN 2/ 3 o AIS causados por los tipos del VPH vacunales o no vacunales en un 42,7% (IC 95%:
23.7, 57.3) and of genital warts by 82.8% (95% CI:
23,7%; 57,3%) y de verrugas genitales en un 82,8% (IC 95%:
74.3, 88.8)at end of study.
74,3%; 88,8%) al final del ensayo.
In the modified ITT population, the benefit of the vaccine with respect to the overall incidence of CIN 2/ 3 or AIS (caused by any HPV type) and of genital warts was much lower, with a reduction of 18.4% (95% CI:
En la población ITT modificada, el beneficio de la vacuna con respecto a la incidencia total de CIN 2/ 3 o AIS (causados por cualquier tipo del VPH) y de verrugas genitales fue mucho más bajo, con una reducción del 18,4% (IC 95%:
7.0, 28.4) and 62.5% (95% CI:
7,0; 28,4) y del 62,5% (IC 95%:
54.0, 69.5), respectively, as Gardasil does not impact the course of infections or disease that are present at vaccination onset.
54,0; 69,5), respectivamente, ya que Gardasil no tiene impacto en el curso de las infecciones o de la enfermedad que están presentes al inicio de la vacunación.
Impact on Definitive Cervical Therapy Procedures
Impacto sobre los procedimientos definitivos de tratamiento de lesiones cervicales
The impact of Gardasil on rates of Definitive Cervical Therapy Procedures regardless of causal HPV types was evaluated in 18,150 subjects enrolled in Protocol 007, Protocols 013 and 015.
El impacto de Gardasil sobre las tasas de los procedimientos definitivos de tratamiento de lesiones cervicales independientemente de los tipos del VPH causales se evaluó en 18.150 individuos reclutados en los Protocolo 007, 013 y 015.
In the HPV naïve population (naïve to 14 common HPV types and had a negative Pap test at Day 1), Gardasil reduced the proportion of women who experienced, a definitive cervical therapy procedure (Loop Electro-Excision Procedure or Cold-Knife Conization) by 41.9% (95% CI:
En la población naïve al VPH (naïve a los 14 tipos frecuentes del VPH y que tuvieron un test de Papanicolaou negativo en el Día 1), Gardasil redujo la proporción de mujeres que se sometieron a un procedimiento definitivo de tratamiento cervical 9 (Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica o Conización) en un 41,9% (IC 95%:
27.7, 53.5) at end of study.
27,7%; 53,5%) al final del ensayo.
In the ITT population the corresponding reduction was 23.9% (95% CI:
En la población ITT la reducción correspondiente fue del 23,9% (IC 95%:
15.2, 31.7).
15,2; 31,7).
Cross-protective efficacy The efficacy of Gardasil against CIN (any grade) and CIN 2/ 3 or AIS caused by 10 non-vaccine HPV types (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) structurally related to HPV 16 or HPV 18 was evaluated in the combined Phase III efficacy database (N = 17,599) after a median follow-up of 3.7 years (at end of study).
La eficacia de Gardasil frente a CIN (cualquier grado) y CIN 2/ 3 o AIS causados por 10 tipos del VPH no contenidos en la vacuna (VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) relacionados estructuralmente con VPH 16 o VPH 18 se evaluó a partir de la base de datos de eficacia de Fase III combinada (N = 17.599) después de un seguimiento medio de 3,7 años (al final del estudio).
Efficacy against disease endpoints caused by pre-specified combinations of non-vaccine HPV types was measured.
Se midió la eficacia frente a las variables de enfermedad causada por combinaciones preespecificadas de los tipos del VPH no contenidos en la vacuna.
The studies were not powered to assess efficacy against disease caused by individual HPV types.
Los estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente para evaluar la eficacia frente a la enfermedad causada por los tipos individuales del VPH.
The primary analysis was done in type-specific populations that required women to be negative for the type being analyzed, but who could be positive for other HPV types (96% of the overall population).
El análisis primario se realizó en poblaciones tipo-específicas que requerían que las mujeres fuesen negativas para el tipo que se estaba analizando, pero que podían ser positivas para otros tipos del VPH (96% de la población total).
The primary time point analysis after 3 years did not reach statistical significance for all pre-specified endpoints.
El primer análisis después de 3 años no fue estadísticamente significativo para todas las variables preespecificadas.
The final end-of-study results for the combined incidence of CIN 2/ 3 or AIS in this population after a median follow-up of 3.7 years are shown in Table 3.
Los resultados finales al término del estudio para la incidencia combinada de CIN 2/ 3 o AIS en esta población después de un seguimiento medio de 3,7 años se muestran en la Tabla 3.
For composite endpoints, statistically significant efficacy against disease was demonstrated against HPV types phylogenetically related to HPV 16 (primarily HPV 31) whereas no statistically significant efficacy was observed for HPV types phylogenetically related to HPV 18 (including HPV 45).
Para las variables de eficacia compuestas, se demostró eficacia frente a enfermedad estadísticamente significativa frente a los tipos del VPH filogénicamente relacionados con VPH 16 (principalmente VPH 31) mientras que no se observó eficacia estadísticamente significativa para los tipos del VPH filogénicamente relacionados con VPH 18 (incluyendo VPH 45).
For the 10 individual HPV types, statistical significance was only reached for HPV 31.
Para los 10 tipos del VPH individuales, sólo se alcanzó significación estadística para VPH 31.
Results for CIN 2/ 3 or AIS in Type-Specific HPV-Naïve Subjects † (end of study results) Naïve to ≥ 1 HPV Type
Resultados para CIN 2/ 3 o AIS en individuos naïve a tipos específicos del VPH† (resultados al término del estudio) Naïve a ≥ 1 Tipo del VPH
Gardasil
Gardasil casos
Placebo
Placebo casos
cases
% Eficacia
cases
IC 95%
(HPV 31/ 45) ‡
(VPH 31/ 45) ‡
43.2%
43,2%
12.1, 63.9
12,1; 63,9
(HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58) § 10 non-vaccine HPV Types ║
(VPH 31/ 33/ 45/ 52/ 58) § 10 Tipos del VPH no contenidos en la vacuna║
25.8% 23.0%
25,8% 23,0%
4.6, 42.5 5.1, 37.7
4,6; 42,5 5,1; 37,7
HPV-16 related types (A9 species)
Tipos relacionados con VPH 16 (especies A9)
29.1%
29,1%
9.1, 44.9
9,1; 44,9
HPV HPV HPV HPV HPV
VPH VPH VPH VPH VPH
55.6% 19.1% 13.0% 14.7% 31.5%
55,6% 19,1% 13,0% 14,7% 31,5%
26.2, 74.1† < 0, 52.1† < 0, 61.9 † < 0, 44.2† < 0, 61.0†
26,2; 74,1† < 0; 52,1† < 0; 61,9† < 0; 44,2† < 0; 61,0†
HPV-18 related types (A7 species)
Tipos relacionados con VPH 18 (especies A7)
25.9%
25,9%
< 0, 53.9
< 0; 53,9
HPV 39 HPV 45 HPV 59
VPH 39
37.5% 0.0% 39.9%
39,9%
< 0, 69.5† < 0, 60.7† < 0, 76.8†
< 0; 76,8†
species (HPV 51)
Especies A5 (VPH 51)
< 0, 48.5†
< 0; 48,5†
A6 species (HPV 56) †
Especies A6 (VPH 56) †
-13.7%
-13,7%
< 0, 32.5†
< 0; 32,5†
The studies were not powered to assess efficacy against disease caused by individual HPV types. ‡ Efficacy was based on reductions in HPV 31-related CIN 2/ 3 or AIS § Efficacy was based on reductions in HPV 31-, 33-, 52-, and 58-related CIN 2/ 3 or AIS ║ Includes assay-identified non-vaccine HPV types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, and 59.
Los estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente para evaluar la eficacia frente a la enfermedad causada por los tipos individuales del VPH. ‡ Eficacia basada en reducciones de CIN 2/ 3 o AIS relacionados con VPH 31. § Eficacia basada en reducciones de CIN 2/ 3 o AIS relacionados con VPH 31, 33, 52 y 58. ║ Incluye ensayo de identificación de los tipos del VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59 no incluidos en la vacuna.
Assays to Measure Immune Response
Ensayos para medir la Respuesta Inmune
No minimum antibody level associated with protection has been identified for HPV vaccines.
10 No se ha identificado el nivel mínimo de anticuerpos asociado con la protección para las vacunas frente al VPH.
The immunogenicity of Gardasil was assessed in 8,915 (Gardasil n = 4,666; placebo n = 4,249) women 18 to 26 years of age and 3,400 female (Gardasil n = 1,471; placebo n = 583) and male (Gardasil n = 1,071; placebo n = 275) adolescents 9 to 17 years of age.
La inmunogenicidad de Gardasil fue evaluada en 8.915 mujeres de 18 a 26 años de edad (Gardasil n=4.666; placebo n=4.249) y en 3.400 chicas (Gardasil n=1.471; placebo n=583) y chicos (Gardasil n=1.071; placebo n=275) adolescentes de 9 a 17 años de edad.
Type-specific immunoassays, competitive Luminex-based immunoassay (cLIA), with type-specific standards were used to assess immunogenicity to each vaccine type.
Se emplearon inmunoensayos específicos de tipo, inmunoanálisis competitivo basado en Luminex (cLIA), con estándares específicos de tipo, para evaluar la inmunogenicidad a cada tipo de la vacuna.
This assay measures antibodies against a single neutralizing epitope for each individual HPV type.
Este ensayo mide los anticuerpos frente a un único epitopo neutralizante para cada tipo individual del VPH.
Immune Responses to Gardasil
Respuestas inmunes a Gardasil
In the clinical studies, 99.9%, 99.8%, 99.8%, and 99.6% of individuals who received Gardasil became anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, and anti-HPV 18-seropositive respectively, by 1 month Postdose 3 across all age groups tested.
En los ensayos clínicos, en el 99,9%, 99,8%, 99,8% y 99,6% de los individuos que recibieron Gardasil apareció seroconversión anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18, respectivamente, 1 mes después de la dosis 3 en todos los grupos de edad estudiados.
Gardasil induced high anti-HPV Geometric Mean Titres (GMTs) 1 month Postdose 3 in all age groups tested.
Gardasil indujo una media geométrica de los títulos (GMTs) anti-VPH alta 1 mes después de la dosis 3 en todos los grupos de edad estudiados.
Anti-HPV levels in placebo subjects who had cleared an HPV infection (seropositive and PCR negative) were substantially lower than those induced by the vaccine.
Los niveles anti-VPH en los individuos que recibieron placebo que habían superado una infección por VPH (seropositivos y PCR negativos) fueron sustancialmente menores que aquéllos inducidos por la vacuna.
Furthermore, anti-HPV levels (GMTs) in vaccinated subjects remained at or above serostatus cut-off during the long-term follow-up of the phase III studies (see below under Persistence).
Además, los niveles de anticuerpos anti-VPH (GMTs) en los individuos vacunados se mantuvieron al nivel o por encima del umbral de seropositividad durante el seguimiento a largo plazo de los ensayos de Fase III (ver más adelante el apartado sobre Persistencia).
10 Bridging the Efficacy of Gardasil from Young Adult Women to Young Adolescents
Eficacia puente de Gardasil de Mujeres Adultas Jóvenes a Adolescentes Jóvenes.
A clinical study (Protocol 016) compared the immunogenicity of Gardasil in 10- to 15-year-old boys and girls to those in 16- to 23-year old adolescent and young women.
Un ensayo clínico (Protocolo 016) comparó la inmunogenicidad de Gardasil en chicos y chicas de 10 a 15 años de edad frente a la de adolescentes y mujeres jóvenes de 16 a 23 años de edad.
In the vaccine group, 99.1 to 100% became seropositive to all vaccine serotypes by 1 month Postdose 3.
En el grupo de la vacuna, del 99,1 al 100% seroconvirtieron para todos los serotipos de la vacuna 1 mes después de la dosis 3.
Table 4 compares the 1 month Postdose 3 anti-HPV 6, 11, 16, and 18 GMTs in 9- to 15-year-old boys and girls with those in 16- to 26-year old young women.
La tabla 4 compara las GMTs anti VPH 6, 11, 16 y 18 transcurrido 1 mes después de la dosis 3 en chicos y chicas de 9 a 15 años de edad con los de mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad.
Table 4:
Tabla 4:
Immunogenicity bridging between 9- to 15-year-old male and female subjects and 16- to 26-year-old adult women (per-protocol population) based on titres as measured by cLIA
Inmunogenicidad puente entre chicos y chicas de 9 a 15 años de edad y mujeres adultas de 16 a 26 años de edad (población por protocolo) basada en los títulos medidos por cLIA
9- to 15-Year-Old Males (Protocols 016 and 018) n GMT (95% CI)
Mujeres de 16 a 26 años
9- to 15-Year-Old Females 16- to (Protocols 016 and 018) n GMT (95% CI)
(Protocolos 016 y 018) (Protocolos 016 y 018)
26-Year-Old Females (Protocols 013 and 015) n GMT (95% CI)
(Protocolos 013 y 015)
HPV 6 HPV 11 884 HPV 16 881 HPV 18 886
881 886
883 1038 (975, 1106) 1387 (1299, 1481) 6053 (5599, 6543) 1356 (1253, 1469)
6.053 (5.599, 6.543) 1.356 (1.253, 1.469)
915 929 (874, 987) 915 1303 (1223, 1388) 913 4909 (4548, 5300) 920 1040 (965, 1120)
4.909 (4.548, 5.300) 2.570 1.040 (965, 1.120) 2.796
2631 543 (526, 560) 2655 762 (735, 789) 2570 2294 (2185, 2408) 2796 462 (444, 480)
2.294 (2.185, 2.408) 462 (444, 480)
GMT- Geometric mean titre in mMU/ ml (mMU = milli-Merck units)
GMT- Media geométrica de los títulos en mUM/ ml (mUM= mili-unidades Merck)
Anti-HPV responses at Month 7 among 9- to 15-year-old girls and boys were non-inferior to anti-HPV responses in 16- to 26-year-old young women for whom efficacy was established in the phase III studies.
Las respuestas anti-VPH en el Mes 7 entre las chicas y chicos de 9 a 15 años de edad no fueron inferiores a las respuestas anti-VPH en mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad para las que la eficacia se estableció en los estudios de fase III.
Immunogenicity was related to age and Month 7 anti-HPV levels were significantly higher in younger individuals below 12 years of age than in those above that age.
La inmunogenicidad estuvo relacionada con la edad y los niveles de anti-VPH en el Mes 7 fueron significativamente más altos en los individuos jóvenes menores de 12 años que en los que estaban por encima de esta edad.
On the basis of this immunogenicity bridging, the efficacy of Gardasil in 9- to 15-year-old girls is inferred.
En base a esta inmunogenicidad puente, se deduce la eficacia de Gardasil en chicas de 9 a 15 años de edad.
Immunogenicity and safety of Gardasil have been demonstrated in 9- to 15-year-old boys.
11 La inmunogenicidad y seguridad de Gardasil ha sido demostrada en chicos de 9 a 15 años de edad.
Protective efficacy has not been evaluated in males.
La eficacia protectora no ha sido evaluada en hombres.
Persistence
Persistencia
In Protocol 007 peak anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMTs were observed at Month 7.
En el Protocolo 007 se observaron picos de las GMTs anti-VPH 6, 11, 16, 18 en el Mes 7.
The GMTs declined through Month 24 and then stabilized until at least Month 60.
Las GMTs disminuyeron durante el Mes 24 y después se estabilizaron hasta al menos el Mes 60.
The exact duration of immunity following a 3-dose series has not been established.
No se ha establecido la duración exacta de la inmunidad después de una pauta de 3 dosis.
In phase III studies, at end of study 90%, 95%, 98% and 60% of subjects who received Gardasil in the per-protocol immunogenicity population were anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 and anti HPV 18 seropositive, respectively.
En los ensayos de Fase III, el 90%, 95%, 98% y 60% de los individuos que recibieron Gardasil en la población por protocolo de inmunogenicidad fueron seropositivos frente a VPH 6, 11, 16 y 18, respectivamente, al final del ensayo.
Subjects who were seronegative for anti-HPV 6, 11, 16, 18 in the cLIA at end of study were still protected against clinical disease.
Los individuos que fueron seronegativos para VPH 6, 11, 16, 18 en el cLIA al final del ensayo estaban aún protegidos frente a la enfermedad clínica.
Evidence of Anamnestic (Immune Memory) Response
Evidencia de Respuesta Anamnésica (Memoria Inmune)
Evidence of an anamnestic response was seen in vaccinated individuals who were seropositive to relevant HPV type(s) prior to vaccination.
La evidencia de una respuesta anamnésica se observó en individuos vacunados que eran seropositivos al/ los tipo(s) relevante(s) del VPH antes de la vacunación.
In addition, a subset of vaccinated individuals who received a challenge dose of Gardasil 5 years after the onset of vaccination, exhibited a rapid and strong anamnestic response that exceeded the anti-HPV GMTs observed 1 month Postdose 3.
Además, un subgrupo de individuos vacunados que recibieron una dosis de prueba de Gardasil 5 años después del comienzo de la vacunación, mostraron una rápida y fuerte respuesta anamnésica que excedía las GMTs anti-VPH observadas 1 mes después de la dosis 3.
Evaluation of pharmacokinetic studies is not required for vaccines.
En vacunas no es necesaria la evaluación de las propiedades farmacocinéticas.
11 Single-dose and repeated-dose toxicity and local tolerance studies revealed no special hazards to humans.
Los estudios de toxicidad a dosis única, dosis repetida y tolerancia local no revelaron ningún riesgo especial en humanos.
Gardasil induced specific antibody responses against HPV types 6, 11, 16, and 18 in pregnant rats, following one or multiple intramuscular injections.
Gardasil indujo respuestas de anticuerpos específicos frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH en ratas preñadas, después de una o múltiples inyecciones intramusculares.
Antibodies against all four HPV types were transferred to the offspring during gestation and possibly during lactation.
Los anticuerpos frente a los cuatro tipos del VPH fueron transmitidos a las crías durante la gestación y posiblemente durante la lactancia.
There were no treatment- related effects on developmental signs, behaviour, reproductive performance, or fertility of the offspring.
No hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre el desarrollo, comportamiento, función reproductiva o fertilidad de las crías.
Sodium chloride L-histidine Polysorbate 80 Sodium borate Water for injections
Cloruro sódico L-histidina Polisorbato 80 Borato sódico Agua para preparaciones inyectables
For adjuvant, see section 2.
Para información sobre el adyuvante, ver sección 2.
6.4 Special precautions for storage
12 6.4 Precauciones especiales de conservación
0.5 ml suspension in a vial (Type 1 glass) with stopper (FluroTec-coated or Teflon-coated chlorobutyl elastomer) and flip-off plastic cap (aluminium crimp band) in a pack size of 1, 10 or 20.
0,5 ml de suspensión en un vial (vidrio Tipo I) con tapón (elastómero de clorobutilo revestido de FluroTec o Teflon) y cápsula de plástico “ flip off” (precinto ondulado de aluminio) en envases de 1, 10 ó 20 unidades.
Not all pack sizes are marketed.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
The vaccine should be used as supplied; no dilution or reconstitution is necessary.
La vacuna debe administrarse tal como se suministra; no necesita dilución ni reconstitución.
The full recommended dose of the vaccine should be used.
Debe utilizarse la dosis completa de vacuna recomendada.
Thorough agitation immediately before administration is necessary to maintain suspension of the vaccine.
Es necesaria una agitación vigorosa inmediatamente antes de la administración para mantener la suspensión de la vacuna.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para descartar la existencia de partículas y decoloración antes de la administración.
Discard the product if particulates are present or if it appears discoloured.
Desechar el producto si presenta partículas o si aparece decoloración.
Single-dose Vial Use 12 Withdraw the 0.5 ml dose of vaccine from the single-dose vial using a sterile needle and syringe free of preservatives, antiseptics, and detergents.
Utilización del Vial de dosis única Extraer la dosis de 0,5 ml de vacuna del vial de dosis única utilizando una aguja y jeringa estériles sin conservantes, antisépticos ni detergentes.
Once the single-dose vial has been penetrated, the withdrawn vaccine should be used promptly, and the vial must be discarded.
Una vez se ha perforado el vial de dosis única, la vacuna extraída debe utilizarse inmediatamente, y el vial debe ser desechado.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Eliminación La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, France
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8, rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Francia
20th September 2006
20 de Septiembre de 2006
Gardasil, suspension for injection in a pre-filled syringe.
Gardasil suspensión inyectable en jeringa precargada.
Suspension for injection in a pre-filled syringe.
Suspensión inyectable en jeringa precargada.
14 Paediatric population:
Población pediátrica:
Gardasil is not recommended for use in children below 9 years of age due to insufficient data on immunogenicity, safety and efficacy (see section 5.1).
Gardasil no está recomendada para su uso en niños/ niñas menores de 9 años de 14 edad debido a la escasez de datos sobre inmunogenicidad, seguridad y eficacia (ver sección 5.1).
This vaccine should be given with caution to individuals with thrombocytopaenia or any coagulation disorder because bleeding may occur following an intramuscular administration in these individuals.
15 Esta vacuna debe ser administrada con precaución en individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación porque puede aparecer hemorragia después de una administración intramuscular en estos individuos.
Sustained protective efficacy has been observed for 15 4.5 years after completion of the 3-dose series.
Se ha observado una eficacia protectora mantenida durante los 4,5 años posteriores a la finalización del régimen de 3 dosis.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
16 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
16 In 5 clinical trials (4 placebo-controlled), subjects were administered Gardasil or placebo on the day of enrolment and approximately 2 and 6 months thereafter.
En 5 ensayos clínicos (4 controlados con placebo), se administró a los individuos Gardasil o placebo el día del reclutamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después.
Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylactic/ anaphylactoid reactions.
Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones 17 anafilácticas/ anafilactoides.
17 General disorders and administration site conditions: asthenia, fatigue, malaise.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, fatiga, malestar.
The primary efficacy endpoints included HPV 6-, 11-, 16-, or 18-related vulvar and vaginal lesions (genital warts, VIN, VaIN) and CIN of any grade (Protocol 013, FUTURE I), HPV 16- or 18-related CIN 2/ 3 and AIS (Protocol 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16-, or 18-related persistent infection (Protocol 007), and HPV 16-related persistent infection (Protocol 005).
Las variables primarias de eficacia incluyeron lesiones vulvares y vaginales relacionadas con VPH 6, 11, 16 ó 18 (verrugas genitales, VIN, VaIN) y CIN de cualquier grado (Protocolo 013, FUTURE I), CIN 2/ 3 y AIS relacionados con VPH 16 ó 18 (Protocolo 015, FUTURE II), infección persistente relacionada con VPH 6, 11, 16 ó 18 (Protocolo 007) e infección persistente relacionada con VPH 16 18 (Protocolo 005).
At end of study, subjects enrolled in the two Phase-III studies (Protocol-013 and Protocol-015), were followed for up to 4 years (median 3.7 years).
Al final del ensayo, se realizó el seguimiento de los individuos reclutados en los dos ensayos de Fase III (Protocolo 013 y Protocolo 015) durante un periodo de hasta 4 años (media de 3,7 años)
18 Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) Grade 2/ 3 (moderate to high-grade dysplasia) and adenocarcinoma in situ (AIS) were used in the clinical trials as a surrogate marker for cervical cancer.
La Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN) Grado 2/ 3 (displasia de grado moderado a alto) y el adenocarcinoma in situ (AIS) fueron utilizados en los ensayos clínicos como un marcador clínico subrogado del cáncer cervical.
Placebo
% Eficacia Gardasi
Number Number
Gardasil
% Number
Placebo% Eficacia Gardasil Placebo
Efficacy***
a los 2
of cases of cases
Eficacia***
Efficacy of cases
Número de Número de
of cases
años Número de Número de
at end of
al final del
Number Number
casos casos
at 2 years Number
(IC 95%) casos
Number Number at 2 years Number Number
casos casos (IC 95%) casos casos
study
ensayo
of of
Número de Número de individuos* individuos*
(95% CI) of
Número de individuos*
of of (95% CI) of of
Número de individuos*
(95% CI)
(IC
subjects* subjects*
95%)
HPV 16/ 18-related
CIN 2/ 3 o AIS
100.0
100,0 2**
CIN 2/ 3 or AIS
relacionados con
8487
8.487
8460
8.460
(92.9, 100.0)
(92,9;
8493
8.493
8464
8.464
(93.5, 99.8)
(93,5; 99,8)
HPV 16/ 18-related CIN 3
VPH 16/ 18
0 8487
100,0)
100 (86.5, 100.0)
100
2** 8493
2**
96.9 (88.4, 99.6)
(88,4; 99,6)
HPV 16/ 18-related
VPH 16/ 18
AIS
con VPH 16/ 18
(14.8, 100.0)
(14,8;
(30.6, 100.0)
(30,6; 100,0)
*Number of subjects with at least one follow-up visit after Month 7 **Based on virologic evidence, this CIN 3 case in a patient chronically infected with HPV 52 is likely to be causally related to HPV 52.
100,0) *Número de individuos con al menos una visita de seguimiento después del Mes 7. **Basado en la evidencia virológica, este caso de CIN 3 en una paciente con infección crónica por VPH 52 es probable que esté relacionado causalmente con VPH 52.
In the second CIN 3 case observed in a patient infected with HPV 51 at Day 1 (in 2 of 9 specimens); HPV 16 was detected at a Month 51 biopsy (in 1 of 9 specimens) and HPV 56 was detected in 3 of 9 specimens at Month 52 in tissue excised during LEEP. ***Patients were followed for up to 4 years (median 3.6 years) Note:
19 las 9 muestras), se detectó VPH 16 en una biopsia del Mes 51 (en 1 de las 9 muestras) y se detectó VPH 56 en 3 de las 9 muestras en el Mes 52 en el tejido extraído durante el LEEP. ***Pacientes con seguimiento de hasta 4 años (media de 3,6 años) Nota:
92.3, 98.2)
92,3; 98,2);
19 the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related genital warts was 99.0% (95% CI:
la eficacia de Gardasil frente a las verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 99,0% (IC 95%:
Table 2:
20 Tabla 2:
Number of Number at 2 years Number Number
Número de Número de casos casos Número de Número de individuos* individuos *
(95% CI) of of
a los 2 años Número de (IC 95%) casos Número de individuos *
Patients were followed for up to 4 years (median 3.6 years).
Pacientes con seguimiento de hasta 4 años (media de 3,6 años) Nota:
20 Protection Against the Overall Burden of Cervical HPV disease in 16- Through 26-Year-Old Women
Protección frente a la carga total de enfermedad cervical por VPH en mujeres de entre 16 y 26 años
In the HPV naïve population (naïve to 14 common HPV types and had a negative Pap test at Day 1), Gardasil reduced the proportion of women who experienced, a definitive cervical therapy procedure (Loop Electro-Excision Procedure or Cold-Knife Conization) by 41.9% (95% CI:
En la población naïve al VPH (naïve a los 14 tipos frecuentes del VPH y que tuvieron un test de Papanicolaou negativo en el Día 1), Gardasil redujo la proporción de mujeres que se sometieron a un procedimiento definitivo de tratamiento cervical 21 (Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica o Conización) en un 41,9% (IC 95%:
16.3%
39,9%
< 0, 48.5†
< 0; 76,8†
A6 species (HPV 56) †
Especies A5 (VPH 51) Especies A6 (VPH 56) †
34
34 34
30
41 30
-13.7%
16,3% -13,7%
< 0, 32.5†
< 0; 48,5† < 0; 32,5†
No minimum antibody level associated with protection has been identified for HPV vaccines.
22 No se ha identificado el nivel mínimo de anticuerpos asociado con la protección para las vacunas frente al VPH.
22 Bridging the Efficacy of Gardasil from Young Adult Women to Young Adolescents
Eficacia puente de Gardasil de Mujeres Adultas Jóvenes a Adolescentes Jóvenes.
915 929 (874, 987) 915 1303 (1223, 1388) 913 4909 (4548, 5300) 920 1040 (965, 1120)
4.909 (4.548, 5.300) 1.040 (965, 1.120)
2631 543 (526, 560) 2655 762 (735, 789) 2570 2294 (2185, 2408) 2796 462 (444, 480)
2.570 2.294 (2.185, 2.408) 2.796 462 (444, 480)
Immunogenicity and safety of Gardasil have been demonstrated in 9- to 15-year-old boys.
23 La inmunogenicidad y seguridad de Gardasil ha sido demostrada en chicos de 9 a 15 años de edad.
23 Single-dose and repeated-dose toxicity and local tolerance studies revealed no special hazards to humans.
Los estudios de toxicidad a dosis única, dosis repetida y tolerancia local no revelaron ningún riesgo especial en humanos.
6.4 Special precautions for storage
24 6.4 Precauciones especiales de conservación
0.5 ml suspension in a pre-filled syringe (Type 1 glass) with plunger stopper (siliconized FluroTec- coated bromobutyl elastomer or non-coated chlorobutyl elastomer) and tip cap (bromobutyl) with needle guard (safety) device, without needle or with one or two needle(s) - pack size of 1, 10 or 20.
0,5 ml de suspensión en jeringa precargada (vidrio Tipo I) con tapón del émbolo (elastómero de bromobutilo revestido de FluroTec siliconizado o elastómero de clorobutilo no revestido) y tapón en el extremo (bromobutilo) con dispositivo protector (de seguridad) de la aguja, sin aguja o con una o dos aguja(s) – envase de 1, 10 ó 20 unidades.
0.5 ml suspension in a pre-filled syringe (Type 1 glass) with plunger stopper (siliconized FluroTec- coated bromobutyl elastomer or non-coated chlorobutyl elastomer) and tip cap (bromobutyl) without needle guard (safety) device without needle or with one or two needle(s) - pack size of 1, 10 or 20.
0,5 ml de suspensión en jeringa precargada (vidrio Tipo I) con tapón del émbolo (elastómero de bromobutilo revestido de FluroTec siliconizado o elastómero de clorobutilo no revestido) y tapón en el extremo (bromobutilo) sin dispositivo protector (de seguridad) de la aguja, sin aguja o con una o dos aguja(s) – envase de 1, 10 ó 20 unidades.
If 2 needles of different lengths are provided in the pack, choose the appropriate needle to ensure an IM administration depending on your patient’s size and weight.
• Gardasil está disponible en jeringa precargada preparada para utilizarse mediante inyección intramuscular (IM), preferiblemente en la región deltoidea de la parte superior del brazo. • Si el envase contiene 2 agujas de diferente longitud, elija la más apropiada para asegurar una administración IM en función de la talla y peso del individuo. • Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente para descartar la existencia de partículas y/ o decoloración antes de su administración.
Using the pre-filled syringe with needle guard (safety) device
Utilización de las jeringas precargadas con dispositivo protector (de seguridad) de la aguja
The needle guard (safety) device consists of a plastic cylinder (needle guard) that, before the dose is given, covers the syringe barrel.
El dispositivo protector (de seguridad) de la aguja consiste en un cilindro de plástico (protector de la aguja) que, antes de administrar la dosis, cubre el cuerpo de la jeringa.
The needle guard covers the needle after injection to prevent needle stick injury.
El dispositivo protector de la aguja cubre la aguja después de la inyección para prevenir daños por pinchazo.
When the injection is completed and the plunger is fully depressed, the plunger will engage the activation clips.
Cuando se ha completado la inyección y el émbolo está totalmente bajado, el émbolo empuja los clips de activación.
Upon release of the plunger, the plastic cylinder will rapidly move to cover the needle.
Al liberar el émbolo, el cilindro plástico se desplazará rápidamente y cubrirá la aguja.
If no needle is available in the pack, use a needle not exceeding 25 mm in length to allow the needle guard to cover the needle completely.
Si en el envase no hay agujas disponibles, utilice una aguja de hasta 25 mm de longitud que permita que el dispositivo protector de la aguja cubra la aguja completamente.
Prior to completion of the injection, avoid contact with the activation clips (as indicated by asterisks * in the first illustration) on the device to keep from prematurely covering the needle with the needle guard.
Antes de finalizar la inyección, evite el contacto con los clips de activación (indicados con asteriscos (*) en la primera ilustración) del dispositivo para prevenir que se cubra prematuramente la aguja con el protector de la aguja.
Ensure that the air bubbles are removed from the syringe before injection.
Asegúrese de se eliminan de la jeringa las burbujas de aire antes de la inyección.
The labels can only be removed after vaccine injection and when the needle guard covers the needle.
Las etiquetas solo pueden extraerse después de la inyección de la vacuna y cuando el dispositivo de seguridad cubre la aguja.
Shake well before use.
25 Agitar bien antes de usar.
Remove the syringe tip cap and the needle cap.
Retire el tapón del extremo de la jeringa y el tapón de la aguja.
Screw the needle onto the syringe barrel in a clockwise direction while pressing in the 2 plastic beads to lock the needle securely onto the syringe.
Enrosque la aguja en el cuerpo de la jeringa girándola en el sentido de las agujas del reloj mientras presiona en los 2 puntos de plástico para fijar la aguja de forma segura.
Remove the needle shield.
Retire el capuchón de la aguja.
Inject the full dose by slowly pushing the plunger forward until it cannot be pushed further.
Inyecte la dosis completa empujando lentamente el émbolo hacia adelante hasta que no se pueda empujar más.
Do not release the pressure on the plunger.
No deje de ejercer presión sobre el émbolo.
While maintaining pressure on the plunger, remove the syringe from the patient.
Mientras mantiene la presión sobre el émbolo, retire la jeringa del individuo.
Release the plunger slowly.
Libere el émbolo lentamente.
The needle guard will rapidly move to cover the needle.
El dispositivo protector de la aguja se moverá rápidamente para cubrir la aguja.
25 To remove the detachable labels, rotate the plunger until the coloured tab becomes visible.
Para retirar las etiquetas separables, girar el émbolo hasta que sea visible la lengüeta coloreada.
Pull on the coloured tab while continuing to rotate the plunger as needed.
Tirar de la lengüeta coloreada mientras se continúa girando el émbolo si es necesario.
Using the pre-filled syringe without needle guard (safety) device
Utilización de las jeringas precargadas sin dispositivo protector (de seguridad) de la aguja
Attach the needle by twisting in a clockwise direction until the needle fits securely on the syringe.
Fije la aguja girando en el sentido de las agujas del reloj hasta que la aguja encaje de forma segura en la jeringa.
Administer the entire dose as per standard protocol.
Administre la dosis completa conforme al protocolo estándar.
EU/1/06/357/003 EU/1/06/357/004 EU/1/06/357/005 EU/1/06/357/006 EU/1/06/357/007 EU/1/06/357/008 EU/1/06/357/009 EU/1/06/357/010 EU/1/06/357/011 EU/1/06/357/012 EU/1/06/357/013 EU/1/06/357/014 EU/1/06/357/015 EU/1/06/357/016 EU/1/06/357/017 EU/1/06/357/019 EU/1/06/357/020 EU/1/06/357/021
26 EU/ 1/ 06/ 357/ 009 EU/ 1/ 06/ 357/ 010 EU/ 1/ 06/ 357/ 011 EU/ 1/ 06/ 357/ 012 EU/ 1/ 06/ 357/ 013 EU/ 1/ 06/ 357/ 014 EU/ 1/ 06/ 357/ 015 EU/ 1/ 06/ 357/ 016 EU/ 1/ 06/ 357/ 017 EU/ 1/ 06/ 357/ 019 EU/ 1/ 06/ 357/ 020 EU/ 1/ 06/ 357/ 021
26 ANNEX II
27 ANEXO II
MANUFACTURER(S) OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Name and address of the manufacturer(s) of the biological active substance(s)
Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico
Merck & Co., INC Sumneytown Pike P.O.Box 4 West Point PA 19486 USA
Merck & Co., INC Sumneytown Pike P. O. Box 4 West Point PA 19486 EEUU
Waarderweg 39 Postbus 581 NL-2031 Haarlem The Netherlands
Waarderweg 39 Postbus 581 NL-2031 Haarlem Holanda
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1 (dated October 2005) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurar que el sistema de farmacovigilancia, tal como se describió en la versión 1 (fechada en Octubre de 2005) presentada en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización, está implementado y en funcionamiento antes y durante la comercialización del producto.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2 (dated August 2007) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades de farmacovigilancia adicionales detallados en el Plan de Farmacovigilancia, tal como se acordó en la versión 2 (fechada en Agosto de 2007) del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y cualquiera de las actualizaciones posteriores del PGR acordadas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
29 Según la Directriz del CHMP sobre los Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado debe presentarse al mismo tiempo que el próximo Informe Periódico de Seguridad (IPS).
In addition, an updated RMP should be submitted:
Además, se debe presentar un PGR actualizado:
28  When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities  Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached  At the request of the EMEA
• Cuando se recibe nueva información que puede tener impacto en la Especificación de Seguridad, Plan de Farmacovigilancia o actividades de minimización de riesgos actuales • En el plazo de 60 días desde que se alcanza un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos) • A petición de la EMEA
Official batch release: in accordance with Article 114 Directive 2001/83/EC as amended, the official batch release will be undertaken by a state laboratory or a laboratory designated for that purpose.
Liberación oficial de los lotes: de conformidad con el artículo 114 de la Directiva 2001/ 83/ EC modificada, la liberación oficial de los lotes será realizada por un laboratorio estatal o uno designado a tal efecto.
30 A.
30 ANEXO III
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON TEXT Gardasil, suspension for injection – single dose vial, pack of 1, 10, 20
32 INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ENVASE EXTERIOR Gardasil, suspensión inyectable- vial de dosis única, envase de 1, 10, 20
1 dose (0.5 ml) contains:
1 dosis de 0,5 ml contiene:
HPV Type 6 L1 protein HPV Type 11 L1 protein HPV Type 16 L1 protein HPV Type 18 L1 protein
Proteína L1 VPH Tipo 6 Proteína L1 VPH Tipo 11 Proteína L1 VPH Tipo 16 Proteína L1 VPH Tipo 18
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
20 microgramos 40 microgramos 40 microgramos 20 microgramos
Adsorbed on amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate (225 µg Al).
adsorbida en hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo (225 microgramos Al).
Sodium chloride, L-histidine, polysorbate 80, sodium borate, water for injections.
Cloruro sódico, L-histidina, polisorbato 80, borato sódico, agua para preparaciones inyectables.
1 dose vial, 0.5 ml.
1 vial de dosis única, 0,5 ml.
10 single dose vials, 0.5 ml each.
10 viales de dosis única, 0,5 ml cada uno.
20 single dose vials, 0.5 ml each.
20 viales de dosis única, 0,5 ml cada uno.
Intramuscular (IM) use.
Vía intramuscular (IM).
EXP MM/YYYY 32 9.
CAD MM/ YYYY
Sanofi Pasteur MSD SNC 8 rue Jonas Salk F-69007 Lyon France
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Francia
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION