qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Due to the need of treatment, tacrolimus can be considered in pregnant women when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
Debido a la necesidad de tratamiento, se puede considerar tacrolimus en mujeres embarazadas cuando no existe ninguna alternativa más segura y cuando los beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse effects of tacrolimus is recommended (in particular the effects on the kidneys).
En caso de exposición en el útero, se recomienda monitorizar potenciales efectos adversos de tacrolimus en el recién nacido (especialmente los efectos en los riñones).
There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn, which, however, normalizes spontaneously.
Existe un riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) así como de hiperkalemia en el recién nacido, que sin embargo se normaliza de forma espontánea.
In rats and rabbits, tacrolimus caused embryofoetal toxicity at doses which demonstrated maternal toxicity (see section 5.3).
En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre (ver sección 5.3).
Tacrolimus affected male fertility in rats (see section 5.3).
En las ratas tacrolimus afecta a la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted into breast milk.
Lactancia Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving< Invented name >.
Como no es posible descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben amamantar a sus hijos mientras estén bajo tratamiento con < Marca (de fantasía) del producto >.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
23 Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos.
This effect may be enhanced if< Invented name > is administered in association with alcohol.
Este efecto puede potenciarse si se ingiere alcohol junto con < Marca (de fantasía) del producto >.
4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
The adverse drug reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
El perfil de reacción a los efectos adversos asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos.
Many of the adverse drug reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
23 Muchos de los efectos adversos que se indican a continuación son reversibles y/ o responden a una reducción de la dosis.
Oral administration appears to be associated with a lower incidence of adverse drug reactions compared with intravenous use.
La administración oral parece estar asociada con una menor incidencia de efectos adversos en comparación con la administración intravenosa.
Adverse drug reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000, including isolated reports).
Las reacciones adversas se enumeran a continuación en orden descendente de frecuencia de manifestación: muy frecuentes (> 1/ 10), frecuentes (> 1/ 100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/ 1.000, < 1/100), raras (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000), muy raras (< 1/ 10.000, incluyendo notificaciones aisladas).
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Infecciones e infestaciones Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias).
The course of pre- existing infections may be aggravated.
Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes.
Both generalised and localised infections can occur.
Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.
Neoplasms benign, malignant and unspecified Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias.
Benign as well as malignant neoplasms including EBV-associated lymphoproliferative disorders and skin malignancies have been reported in association with tacrolimus treatment.
Se han notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus.
Blood and lymphatic system disorders common:
Sangre y alteraciones del sistema linfático frecuentes: poco frecuentes:
coagulopathies, coagulation and bleeding analyses abnormal, pancytopenia, neutropenia
anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis de hematíes anormal coagulopatías, análisis de coagulación y hemorragia anormales, pancitopenia, neutropenia
rare:
raras:
thrombotic thrombocytopenic purpura, hypoprothrombinaemia
púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Alteraciones del sistema inmune Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver sección 4.4).
Endocrine disorders rare: hirsutism
Alteraciones endocrinas raras:
Metabolism and nutrition disorders very common:
Metabolismo y alteraciones de la nutrición muy frecuentes: frecuentes:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia
hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otras anomalías electrolíticas
common:
poco frecuentes:
hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia,
deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia
hypocalcaemia,
Alteraciones psiquiátricas muy frecuentes: frecuentes:
hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
insomnio síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas, alucinaciones, alteraciones mentales
hyperlipidaemia,
poco frecuentes:
hypercholesterolaemia,
alteraciones psicóticas
hypertriglyceridaemia, other electrolyte abnormalities uncommon:
Alteraciones del sistema nervioso muy frecuentes: frecuentes:
dehydration, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia
temblor, dolor de cabeza Convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, mareo, dificultad para la escritura, alteraciones del sistema nervioso
Psychiatric disorders very common: common:
Poco frecuentes:
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
coma, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, parálisis y paresia, encefalopatía, alteraciones del habla y del lenguaje, amnesia
uncommon:
raras: muy raras:
psychotic disorder
hipertonía miastenia
24 uncommon:
24 Alteraciones oculares frecuentes: poco frecuentes: raras:
coma, central nervous system haemorrhages and cerebrovascular accidents, paralysis and paresis, encephalopathy, speech and language abnormalities, amnesia
visión borrosa, fotofobia, alteraciones oculares Cataratas Ceguera
vision blurred, photophobia, eye disorders cataract blindness
Alteraciones del oído frecuentes: poco frecuentes: raras: muy raras:
tinnitus hypoacusis deafness neurosensory hearing impaired
y del laberinto tinnitus hipoacusia Sordera neurosensorial dificultad de audición
common: uncommon:
Alteraciones cardiacas frecuentes: poco frecuentes:
ischaemic coronary artery disorders, tachycardia ventricular arrhythmias and cardiac arrest, heart failures, cardiomyopathies, ventricular hypertrophy, supraventricular arrhythmias, palpitations, ECG investigations abnormal, heart rate and pulse investigations abnormal
alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia arritmias ventriculares y parada cardiaca, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones, ECG anormal, frecuencia cardiaca y pulso anormales
rare: very rare:
raras: muy raras:
pericardial effusion echocardiogram abnormal
Derrame pericárdico Ecocardiograma anormal
Vascular disorders very common: common:
Alteraciones vasculares muy frecuentes: frecuentes:
hypertension haemorrhage, thrombembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
hipertensión hemorragias, sucesos tromboembólicos e isquémicos, alteraciones vasculares periféricas, alteraciones vasculares hipotensoras
uncommon:
poco frecuentes:
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
infarto, trombosis venosa profunda de las extremidades, shock
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas frecuentes:
dyspnoea, parenchymal lung disorders, pleural effusion, pharyngitis, cough, nasal congestion and inflammations
disnea, alteraciones del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado, congestión nasal e inflamaciones
uncommon: rare:
poco frecuentes: raras:
respiratory failures, respiratory tract disorders, asthma acute respiratory distress syndrome
insuficiencia respiratoria, alteracions del tracto respiratorio, asma síndrome disneico agudo respiratorio
Gastrointestinal disorders very common: common:
Alteraciones gastrointestinales muy frecuentes: frecuentes:
diarrhoea, nausea gastrointestinal inflammatory conditions, gastrointestinal ulceration and perforation, gastrointestinal haemorrhages, stomatitis and ulceration, ascites, vomiting, gastrointestinal and abdominal pains, dyspeptic signs and symptoms, constipation, flatulence, bloating and distension, loose stools, gastrointestinal signs and symptoms
diarrea, náusea trastornos inflamatorios gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, signos y síntomas dispépticos, estreñimiento, flatulencia, hinchazón y distensión, diarrea, signos y síntomas gastrointestinales
ileus paralytic, peritonitis, acute and chronic pancreatitis, blood amylase increased, gastrooesophageal reflux disease, impaired gastric emptying
íleo paralítico, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, aumento de amilasa sanguínea, enfermedad del reflujo gastroesofágico, alteración del vaciado gástrico
subileus, pancreatic pseudocyst
“ subileus”, pseudoquiste pancreático
Hepatobiliary disorders common:
Alteraciones hepatobiliares frecuentes:
and function abnormalities, cholestasis and
alteraciones de la función y enzimas hepáticas, colestasis e ictericia, daño hepatocelular y hepatitis, colangitis
jaundice,
raras: muy raras:
hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis rare: hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease very rare:
trombosis arterial hepática, enfermedad hepática venooclusiva insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar
Skin and subcutaneous disorders common: uncommon: rare:
Alteraciones cutáneas frecuentes: poco frecuentes: raras: muy raras:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome)
y subcutáneas prurito, rash, alopecia, acné, aumento de la sudoración dermatitis, fotosensibilidad necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) síndrome de Stevens-Johnson
25
25 Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo frecuentes: poco frecuentes:
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda alteraciones de las articulaciones
arthralgia, muscle cramps, pain in limb, back pain joint disorders
Alteraciones renales y urinarias muy frecuentes: frecuentes:
disorders renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
insuficiencia renal fallo renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica, alteraciones urinarias, síntomas de la vejiga y de la uretra
uncommon: very rare:
poco frecuentes: muy raras:
anuria, haemolytic uraemic syndrome nephropathy, cystitis haemorrhagic
anuria, síndrome urémico hemolítico nefropatía, cistitis hemorrágica
Reproductive system and breast disorders uncommon:
Alteraciones del sistema reproductor y de la mama poco frecuentes:
dysmenorrhoea and uterine bleeding
y de las condiciones del lugar de administración
General disorders common:
frecuentes:
and administration site conditions asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
astenia, alteraciones febriles, edema, dolor y malestar, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso, alteración de la percepción de la temperatura corporal
multi-organ failure, influenza like illness, temperature intolerance, chest pressure sensation, feeling jittery, feeling abnormal, blood lactate dehydrogenase increased, weight decreased
fallo multiorgánico, enfermedad semejante a la gripe, intolerancia a la temperatura, sensación de presión en el pecho, nerviosismo, sentirse raro, aumento de la lactatodeshidrogenasa sanguínea, disminución de peso
thirst, fall, chest tightness, mobility decreased, ulcer fat tissue increased
sed, caída, opresión del pecho, disminución de la movilidad, úlcera incremento del tejido graso
Injury, poisoning and procedural complications common:
Daño, intoxicación y complicaciones del proceso frecuentes:
primary graft dysfunction
disfunción primaria del injerto
4.9 Overdose
4.9 Sobredosis
Experience with over dosage is limited.
La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada.
Several cases of accidental over dosage have been reported; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Se han descrito varios casos de sobredosis accidental; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náusea y vómitos, infecciones, urticaria, letargo, aumento en los niveles de nitrógeno uréico en sangre y concentraciones elevadas de creatinina en suero, y aumento de los niveles de alanina-aminotransferasa.
No specific antidote to< Invented name > therapy is available.
No existe un antídoto específico para < Marca (de fantasía) del producto >.
If over dosage occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
En caso de que se produzca una sobredosis, deben implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático.
Based on its high molecular weight, poor aqueous solubility, and extensive erythrocyte and plasma protein binding, it is anticipated that tacrolimus will not be dialysable.
Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las proteínas del plasma y los eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable.
In isolated patients with very high plasma levels, haemofiltration or -diafiltration have been effective in reducing toxic concentrations.
En pacientes aislados con niveles en plasma muy elevados, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas.
In cases of oral intoxication, gastric lavage and/ or the use of adsorbents (such as activated charcoal) may be helpful, if used shortly after intake.
En casos de intoxicación oral puede resultar útil el lavado gástrico y/ o el uso de adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de la ingesta.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Pharmacotherapeutic group:
Grupo farmacoterapéutico:
Macrolide immunosuppressant, ATC code:
Inmunosupresor de tipo macrólido, código ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
El complejo FKBP12-
The FKBP12-tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calcium-dependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of lymphokine genes.
Esto produce una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en las células T, lo que impide la transcripción de un grupo concreto de genes de linfocinas.
Tacrolimus is a highly potent immunosuppressive agent and has proven activity in both in vitro and in vivo experiments.
Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in vivo como in vitro.
26 In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
En particular, tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables del rechazo del implante.
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
Tacrolimus inhibe la activación de las células T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de las células T auxiliares, así como la formación de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y γ - interferón y la expresión del receptor de la interleucina-2).
Results from published data in other primary organ transplantation< Invented name > has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Resultados de los datos publicados en otros trasplantes primarios de órganos < Marca (de fantasía) del producto > ha llegado a ser un tratamiento aceptado como medicamento inmunosupresor primario después del trasplante de páncreas, pulmón e intestinal.
In prospective published studies tacrolimus was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
En estudios prospectivos publicados se investigó tacrolimus como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después de trasplante de pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes después del trasplante intestinal.
Overall, the safety profile of tacrolimus in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where tacrolimus was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
En general, el perfil de seguridad de tacrolimus en estos estudios publicados pareció ser similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó tacrolimus como tratamiento primario en trasplante hepático, renal y cardíaco.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
A continuación se resumen los resultados de eficacia de los estudios más extensos en cada indicación.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Trasplante de pulmón El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente examinó 110 pacientes que se aleatorizaron en una proporción 1:1 a tacrolimus o ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
Tacrolimus se inició en infusión intravenosa continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/ kg/ día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/ kg/ día.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin- treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer año después del trasplante.
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
La supervivencia de pacientes a un año fue de 80,8% en el grupo de tacrolimus y 83% en el grupo de ciclosporina (Treede y cols., 3rd ICI San Diego, EE. UU., 2004; Abstract 22).
Another randomised study included 66 patients on tacrolimus versus 67 patients on ciclosporin.
Otro estudio aleatorizado incluyó 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes en el grupo de ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
Tacrolimus se inició como una infusión intravenosa continua en una dosis de 0,025 mg/ kg/ día y tacrolimus por vía oral se administró en una dosis de 0,15 mg/ kg/ día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 20 ng/ mL.
The 1-year patient survival was 83% in the tacrolimus and 71% in the ciclosporin group, the 2-year survival rates were 76% and 66%, respectively.
La supervivencia de pacientes a 1 año fue de 83% en el grupo de tacrolimus y 71% en el grupo de ciclosporina, las tasas de supervivencia a 2 años fueron 76% y 66%, respectivamente.
Acute rejection episodes per 100 patient-days were numerically fewer in the tacrolimus (0.85 episodes) than in the ciclosporin group (1.09 episodes).
Los episodios de rechazo agudo por 100 paciente-días fueron numéricamente inferiores en el grupo de tacrolimus (0,85 episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios).
Obliterative bronchiolitis developed in 21.7% of patients in the tacrolimus group compared with 38.0% of patients in the ciclosporin group (p = 0.025).
La bronquiolitis obliterante apareció en el 21,7% de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina (p = 0,025).
Significantly more ciclosporin-treated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requirieron un cambio a tacrolimus comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan y cols., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In an additional two-centre study, 26 patients were randomised to the tacrolimus versus 24 patients to the ciclosporin group.
En otro estudio realizado en dos centros, se aleatorizó a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24 pacientes asignados al grupo de ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
Tacrolimus se inició como infusión intravenosa continua en una dosis de 0,05 mg/ kg/ día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/ kg/ día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 12 a 15 ng/ mL.
The 1-year survival rates were 73.1% in the tacrolimus versus 79.2% in the ciclosporin group.
Las tasas de supervivencia a 1 año fueron 73,1% en el grupo de tacrolimus comparado con 79,2% en el grupo de ciclosporina.
Freedom from acute rejection was higher in the tacrolimus group at 6 months (57.7% versus 45.8%) and at 1 year after lung transplantation (50% versus 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
La libertad de rechazo agudo fue superior en el grupo de tacrolimus en 6 meses (57,7% comparado con 45,8%) y en 1 año después del trasplante pulmonar (50% comparado con 33,3%) (Treede y cols., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
The three studies demonstrated similar survival rates.
Los tres estudios demostraron tasas de supervivencia similares.
The incidences of acute rejection were numerically lower with tacrolimus in all three studies and one of the studies reported a significantly lower incidence of bronchiolitis obliterans syndrome with tacrolimus.
Trasplante de páncreas
Pancreas transplantation A multicentre study included 205 patients undergoing simultaneous pancreas-kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n=103) or to ciclosporin (n=102).
27 Un estudio multicéntrico incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas simultáneo y que se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102).
Pancreas survival at 1 year was significantly superior with tacrolimus:
La dosis oral inicial por protocolo de tacrolimus fue de 0,2 mg/ kg/ día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/ mL antes del Día 5, y 5 a 10 ng/ mL después del Mes 6.
91.3% versus 74.5% with ciclosporin (p < 0.0005), whereas renal graft survival was similar in both groups.
La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con tacrolimus:
In total 34 patients switched treatment from ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo (Bechstein y cols, Transplantation 2004; 77:1221).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of tacrolimus for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Trasplante intestinal La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus como tratamiento de base después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65 sólo intestino, 75 hígado e intestino, y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue de 75% en 1 año, 54% en 5 años y 42% en 10 años.
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/ kg/ day.
En los años recientes la dosis oral inicial de tacrolimus fue de 0,3 mg/ kg/ día.
Results continuously improved with increasing experience over the course of 11 years.
Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la experiencia a lo largo de 11 años.
27 A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz de infecciones por virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario del antagonista de la interleucina-2 daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/ mL, y más recientemente la irradiación del aloinjerto se consideran contribuyentes a los mejores resultados en esta indicación a lo largo del tiempo (Abu-Elmagd y cols, Ann Surg 2001; 234:404).
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorption In man tacrolimus has been shown to be able to be absorbed throughout the gastrointestinal tract.
Absorción En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal.
Following oral administration of< Invented name > capsules peak concentrations (Cmax) of tacrolimus in blood are achieved in approximately 1 - 3 hours.
Tras la administración oral de < Marca (de fantasía) del producto > las concentraciones máximas (Cmax) de tacrolimus en sangre se alcanzan en aproximadamente 1 - 3 horas.
In some patients, tacrolimus appears to be continuously absorbed over a prolonged period yielding a relatively flat absorption profile.
En algunos pacientes, tacrolimus parece absorberse continuamente durante un periodo prolongado, lo que produce un perfil de absorción relativamente lineal.
The mean oral bioavailability of tarolimus is in the range of 20% - 25%.
La biodisponibilidad oral media de tacrolimus se encuentra en el rango 20%- 25%.
After oral administration (0.30 mg/ kg/ day) to liver transplant patients, steady-state concentrations of< Invented name > were achieved within 3 days in the majority of patients.
Después de la administración oral (0,30 mg/ kg/ día) en pacientes con trasplante hepático, se alcanzaron concentraciones estables de < Marca (de fantasía) del producto > en un plazo de 3 días en la mayoría de los pacientes.
In healthy subjects ,< Invented name > 0.5 mg ,< Invented name > 1 mg and < Invented name > 5 mg Capsules, hard have been shown to be bioequivalent, when administered as equivalent dose.
En individuos sanos, se ha demostrado que las cápsulas duras de < Marca (de fantasía) del producto > 0,5 mg, < Marca (de fantasía) del producto > 1 mg y < Marca (de fantasía) del producto > 5 mg son bioequivalentes cuando se administraron en dosis equivalentes.
The rate and extent of absorption of tacrolimus is greatest under fasted conditions.
La velocidad y grado de absorción de tacrolimus es superior en condiciones de ayuno.
The presence of food decreases both the rate and extent of absorption of tacrolimus, the effect being most pronounced after a high-fat meal.
La presencia de alimento disminuye tanto la velocidad como el grado de absorción de tacrolimus, siendo el efecto más pronunciado después de una comida rica en grasas.
The effect of a high-carbohydrate meal is less pronounced.
El efecto de una comidad rica en carbohidratos es menos importante.
In stable liver transplant patients, the oral bioavailability of< Invented name > was reduced when it was administered after a meal of moderate fat (34% of calories) content.
En pacientes con trasplante hepático en condiciones estables, la biodisponibilidad oral de < Marca (de fantasía) del producto > disminuyó cuando se administró después de alimentos con un contenido moderado de grasas (34% de calorías).
Decreases in AUC (27%) and Cmax (50%), and an increase in tmax (173%) in whole blood were evident.
Se observó una disminución en el AUC (27%) y la Cmax (50%) y un aumento en la tmax (173%) en sangre.
In a study of stable renal transplant patients who were administered< Invented name > immediately after a standard continental breakfast the effect on oral bioavailability was less pronounced.
En un estudio con pacientes sometidos a trasplante renal estable, a los que se administró < Marca (de fantasía) del producto > inmediatamente después de un desayuno continental estándar, el efecto sobre la biodisponibilidad oral fue menos pronunciado.
Decreases in AUC (2 to 12%) and Cmax (15 to 38%), and an increase in tmax (38 to 80%) in whole blood were evident.
Se observaron disminuciones en la AUC (2 a 12%) y en la Cmax (15 a 38%), y un aumento en la tmax (38 a 80%) en sangre total.
Bile flow does not influence the absorption of< Invented name >.
La bilis no tiene influencia sobre la absorción del < Marca (de fantasía) del producto >.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state.
Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre en estado estacionario.
Monitoring of whole blood trough levels therefore provides a good estimate of systemic exposure.
Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimación de la exposición sistémica.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
28 Distribución y eliminación En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la infusión intravenosa puede considerarse bifásica.
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/ plasma concentrations.
En la circulación sistémica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un cociente de distribución de concentraciones en sangre/ plasma de aproximadamente 20:1.
In plasma, tacrolimus is highly bound (> 98.8%) to plasma proteins, mainly to serum albumin and α -1-acid glycoprotein.
En el plasma, tacrolimus se une principalmente (> 98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida α -1.
Tacrolimus is extensively distributed in the body.
Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo.
The steady-state volume of distribution based on plasma concentrations is approximately 1300 l (healthy subjects).
El volumen de distribución en estado estacionario basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos sanos).
Corresponding data based on whole blood averaged 47.6 l.
Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media de 47,6 l.
Tacrolimus is a low-clearance substance.
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo..
In healthy subjects, the average total body clearance (TBC) estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
En individuos sanos, la media del aclaramiento total del organismo (TBC), calculada a partir de las concentraciones en sangre fue de 2,25 l/ h.
In adult liver, kidney and heart transplant patients, values of 4.1 l/ h, 6.7 l/ h and 3.9 l/ h, respectively, have been observed.
En pacientes adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un TBC de 4,1 l/ h, 6,7 l/ h y 3,9 l/ h, respectivamente.
Paediatric liver transplant recipients have a TBC approximately twice that of adult liver transplant patients.
En pacientes pediátricos con trasplante hepático, el TBC es de aproximadamente el doble que en los pacientes adultos con trasplante hepático.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
Ciertos factores, como los valores bajos de hematócrito y proteínas, que producen un aumento en la fracción libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante.
The half-life of tacrolimus is long and variable.
La vida media de tacrolimus es larga y variable.
In healthy subjects, the mean half-life in whole blood is approximately 43 hours.
En individuos sanos, la vida media en sangre es de aproximadamente 43 horas.
In adult and paediatric liver transplant patients, it averaged 11.7 hours and 12.4 hours, respectively, compared with 15.6 hours in adult kidney transplant recipients.
En pacientes adultos y pediátricos con trasplante hepático, muestra una media de 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con las 15,6 horas observadas en pacientes adultos con trasplante renal.
Increased clearance rates contribute to the shorter half-life observed in transplant recipients.
El aumento en las tasas de aclaramiento contribuye a la menor vida media observada en los pacientes con trasplante.
Metabolism and biotransformation Tacrolimus is widely metabolised in the liver, primarily by the cytochrome P450-3A4.
Metabolismo y biotransformación Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-3A4.
Tacrolimus is also considerably metabolised in the intestinal wall.
Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal.
There are several metabolites identified.
Se han identificado varios metabolitos.
Only one of these has been shown in vitro to have immunosuppressive activity similar to that of tacrolimus.
Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve actividad inmunosupresora.
In systemic circulation only one
En la circulación sistémica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos inactivos en bajas concentraciones.
Therefore, metabolites do not contribute to pharmacological activity of tacrolimus.
Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.
Excretion Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Excreción Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la marca radiactiva se eliminó en las heces.
Approximately 2% of the radioactivity was eliminated in the urine.
Aproximadamente el 2% de la radiactividad se eliminó en la orina.
Less than 1% of unchanged tacrolimus was detected in the urine and faeces, indicating that tacrolimus is almost completely metabolised prior to elimination: bile being the principal route of elimination.
En la orina y heces se detectó menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.
The kidneys and the pancreas were the primary organs affected in toxicity studies performed in rats and baboons.
Los riñones y el páncreas fueron los primeros órganos afectados en los estudios de toxicidad realizados en ratas y monos.
In rats, tacrolimus caused toxic effects to the nervous system and the eyes.
En ratas, tacrolimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos.
Reversible cardiotoxic effects were observed in rabbits following intravenous administration of tacrolimus.
En conejos, tras la administración intravenosa de tacrolimus se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una toxicidad significativa en los animales maternos.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic dosages and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función reproductora femenina incluido el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al nacer.
A negative effect of tacrolimus on male fertility in the form of reduced sperm counts and motility was observed in rats.
En ratas, se observó un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento espermático y motilidad reducidas.
6.1 List of excipients [To be completed nationally]
29 6.1 Lista de excipientes
6.3 Shelf life
6.3 Periodo de validez
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauciones especiales de eliminación
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[See Annex I - To be completed nationally]
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) [To be completed nationally]
NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
29 [To be completed nationally]
[Para completar a nivel nacional]
DATE OF REVISION OF THE TEXT
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg/ ml concentrate for solution for infusion
Prograf y nombres asociados (ver Anexo I) 5 mg/ ml Concentrado para solución para perfusión
[see Annex I - to be completed nationally]
[ver Anexo I – Para completar a nivel nacional]
Method of administration The concentrate should be used for intravenous infusion only after it is diluted with suitable carrier media (see section 6.6).
Normas para la correcta administración El concentrado debe utilizarse para infusión intravenosa únicamente después de haberse diluido con un vehículo adecuado (ver sección 6.6).
Duration of dosing Patients should be converted from intravenous to oral medication as soon as individual circumstances permit.
31 Los pacientes deben pasar de la administración intravenosa a la administración oral tan pronto como las circunstancias individuales lo permitan.
Intravenous therapy should not be continued for more than 7 days.
La terapia intravenosa no debe prolongarse durante más de 7 días.
31 Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Recomendaciones de administración - Trasplante hepático Profilaxis del rechazo del trasplante - adultos El tratamiento oral con < Marca (de fantasía) del producto > debe comenzar a una dosis de 0,10-0,20 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).
For information on conversion from ciclosporin to< Invented name >, see below under “Dose adjustments in specific patient populations”.
32 Para la información relativa al paso de la ciclosporina a < M arca (de fantasía) del producto >, véanse las directrices en “ Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes”.
Dosage recommendations - Heart transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
Recomendaciones de administración - Trasplante cardiaco Profilaxis del rechazo del trasplante – adultos Se puede utilizar < Marca (de fantasía) del producto > con inducción con anticuerpos (permitiendo un comienzo retrasado de la terapia con < Marca (de fantasía) del producto >) o de forma alternativa sin inducción con anticuerpos en pacientes clínicamente estables.
Administration
Tras inducción con anticuerpos, el tratamiento con < Marca (de fantasía) del producto > oral debe comenzar con una dosis de 0,075 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).
32 should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
La administración debe iniciarse a los 5 días de finalizar la cirugía, tan pronto como se estabilice la situación clínica del paciente.
Dosage recommendations - Rejection therapy, other allografts The dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Recomendaciones de administración - Tratamiento del rechazo, otros aloinjertos Las recomendaciones de dosis para los trasplantes de pulmón, páncreas e intestino se basan en datos limitados de ensayos clínicos prospectivos.
Dosage adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
33 Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes Pacientes con insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener los niveles mínimos en sangre dentro de los límites recomendados.
Conversion from ciclosporin Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to< Invented name > -based therapy (see sections 4.4 and 4.5). < Invented name > therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
Conversión de ciclosporina Se debe tener precaución cuando se pasen los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro basado en < Marca (de fantasía) del producto > (ver secciones 4.4 y 4.5).
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
El tratamiento con < Marca (de fantasía) del producto > debe iniciarse después de evaluar las concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente.
In practice ,< Invented name > therapy has been
Debe retrasarse la administración en presencia de niveles elevados de ciclosporina en sangre.
33 initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
En la práctica, el tratamiento con < Marca (de fantasía) del producto > se ha iniciado 12 - 24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
En la práctica clínica, los niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 ng/ ml en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo postoperatorio temprano.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides.
34 Hipersensibilidad conocida a tacrolimus o a otros macrólidos.
Hypersensitivity to any of the excipients< To be implemented nationally - in particular polyoxyethylene hydrogenated castor oil or structurally related compounds. >
Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes < Para implementar a nivel nacional – especialmente el aceite de ricino polioxietilen hidrogenado o compuestos estructuralmente relacionados.
John’ s wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking< Invented name > due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions).
Cuando se toma < Marca (de fantasía) del producto > se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) u otras preparaciones de herbolario debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminución de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y a un menor efecto clínico de tacrolimus (ver Sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed on rare occasions.
La hipertrofia ventricular o la hipertrofia del septum, que aparecen en los informes como cardiomiopatías, se han observado en raras ocasiones.
Most cases have been reversible, occurring primarily in children with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
En la mayor parte de los casos han sido reversibles y han ocurrido principalmente en niños con concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre mucho más elevadas que los niveles máximos recomendados.