qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
a valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Humira/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. b valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la terapia combinada con Humira/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. c valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
45 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
Calidad de vida rendimiento físico La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluó usando el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud HAQ (Health Assessment Questionnaire) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo éste uno de los objetivos fundamentales a la Semana 52 en el ensayo de artritis reumatoide III.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Los resultados del
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Humira in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
48 Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (Short Form Health Survey) para todas las dosis/ pautas de Humira en los cuatro ensayos respaldan estos hallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico PCS (Physical Component Summary) estadísticamente significativos, así como unos resultados estadísticamente significativos en la escala de dolor y de la vitalidad para la dosis de 40 mg en semanas alternas.
In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
En el ensayo de artritis reumatoide III, la mejora en la función física se mantuvo durante las 260 semanas (60 meses) de tratamiento abierto.
Improvement in quality of life was measured up to Week 156 (36 months) and improvement was maintained through that time.
La mejora en la calidad de vida se midió hasta la Semana 156 (36 meses) manteniéndose a lo largo de este periodo de tiempo.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52, which was maintained through Week 104.
En el ensayo de artritis reumatoide V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físico del SF 36 mostró una mejora superior (p < 0,001) para la combinación Humira/ metotrexato frente a la monoterapia con metotrexato y la monoterapia con Humira en la Semana 52, que se mantuvo en la Semana 104.
The safety and efficacy of Humira were assessed in a multicentre, randomised, double-blind, parallel − group study in 171 children (4-17 years old) with polyarticular JIA.
Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Humira en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupo paralelo en 171 niños (de 4 a 17 años) con AIJ poliarticular.
In the open-label lead in phase (OL LI) patients were stratified into two groups, MTX (methotrexate)-treated or non-MTX- treated.
En una fase inicial abierta los pacientes fueron estratificados en dos grupos, tratados con metotrexato (MTX) o no tratados con metotrexato (no-MTX).
Patients demonstrating a Pediatric ACR 30 response at Week 16 were eligible to be randomised into the double blind (DB) phase and received either Humira 24 mg/ m2 up to a maximum of 40 mg, or placebo every other week for an additional 32 weeks or until disease flare.
ser aleatorizados en una fase doble ciego, y recibir durante 32 semanas adicionales o hasta el recrudecimiento de la enfermedad Humira 24 mg/ m2 hasta un máximo de 40 mg, o placebo en semanas alternas.
Disease flare criteria were defined as a worsening of ≥ 30% from baseline in ≥ 3 of 6 Pediatric ACR core criteria, ≥ 2 active joints, and improvement of > 30% in no more than 1 of the 6 criteria.
Los criterios de recrudecimiento se definieron como un empeoramiento ≥ 30% desde el nivel basal en ≥ 3 de 6 criterios ACR-pediatricos básicos.
After 32 weeks or at disease flare, patients were eligible to enroll into the open label extension phase
Después de 32 semanas de tratamiento o en el recrudecimiento de la enfermedad, los pacientes fueron candidatos para ser enrrolados en la fase de extensión abierta.
46 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
49 Tabla 8 Respuesta ACR-pediátrico en el ensayo de AIJ
Disease flares at the end of 32 weeksa (n/ N)
Recudecimiento de la enfermedad después de 32 semanasa (n/ N)
Median time to disease flare
Tiempo medio de recrudecimiento de la enfermedad a
PsA study I with 24 week duration, treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
El ensayo de artritis psoriásica I de 24 semanas de duración, incluyó a 313 pacientes adultos con una respuesta inadecuada a la terapia con antiinflamatorios no esteroideos, y de éstos el 50% estaban tomando metotrexato.
PsA study II with 12-week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
El ensayo de artritis psoriásica II, de 12 semanas de duración, incluyó a 100 pacientes con respuesta inadecuada a la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
There is insufficient evidence of the efficacy of Humira in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied.
No existe suficiente evidencia acerca de la eficacia de Humira en pacientes con artropatía psoriásica similar a la espondilitis anquilosante, debido al bajo número de pacientes estudiados.
47 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
50 Tabla 9 Respuesta ACR en ensayos de artritis psoriásica controlados con placebo (Porcentaje de pacientes)
Week 12 Week 24 ACR 70
Semana 12
36%*** 39%***
Semana 24
*** p < 0.001 for all comparisons between Humira and placebo
*** p < 0,001 en todas las comparaciones entre Humira y placebo
Radiographs of hands, wrists, and feet were obtained at baseline and Week 24 during the double-blind period when patients were on Humira or placebo and at Week 48 when all patients were on open-label Humira.
Se obtuvieron radiografias de manos, muñecas y pies al inicio del ensayo y en la semana 24 durante el periodo doble ciego, en el que los pacientes estaban en tratamiento con Humira o con placebo, y también en la semana 48, durante la fase abierta del ensayo en la que todos los pacientes estaban en tratamiento con Humira.
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9; (p < 0.001) in the Humira group (at Week 48).
Esta reducción fue medida como el cambio en el Índice Total de Sharp modificado respecto a la situación basal (media ± SD) 0,8 ± 2,5 en el grupo de placebo (en la Semana 24) frente a 0,0 ± 1,9, p < 0,001, en el grupo de Humira (en la Semana 48).
In subjects treated with Humira with no radiographic progression from baseline to Week 48 (n=102), 84% continued to show no radiographic progression through 144 weeks of treatment.
De los pacientes en tratamiento con Humira que en la semana 48 de tratamiento no mostraron progresión radiográfica respecto a la situación basal (n = 102), el 84% tampoco mostró progresión radiográfica tras 144 semanas de tratamiento.
Humira 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double − blind, placebo − controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Se evaluó el tratamiento con Humira 40 mg cada 2 semanas mediante dos ensayos aleatorizados, doble-ciego controlados con placebo de 24 semanas de duración en 393 pacientes con espondilitis anquilosante activa (la media de la actividad basal de la enfermedad según el índice funcional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] fue de 6,3 en todos los grupos) que habían presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional.
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti − rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
79 pacientes (20,1%) fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, y 37
The blinded period was followed by an open − label period during which patients received Humira 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
Tras el periodo doble-ciego se continuó con un periodo abierto durante el cual los pacientes recibieron Humira 40 mg cada dos semanas por vía subcutánea, durante 28 semanas adicionales.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses.
Los pacientes (n = 215; 54.7%) que no consiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, o Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las semanas 12, 16 o 20 recibieron prematuramente terapia de rescate con Adalimumab 40 mg subcutáneo en semanas alternas y, posteriormente fueron considerados como no-respondedores en los análisis estadísticos doble ciego.
48 Table 10 – Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Reducción de signos y síntomas.
The safety and efficacy of Humira were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
Enfermedad de Crohn Se valoró la seguridad y la eficacia de Humira en más de 1400 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 y ≤ 450) en ensayos randomizados doble-ciego controlados con placebo.
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants) corresponding to the population defined in the indication (see section 4.1).
478 de los pacientes incluidos (32%) se habían clasificado como graves (CDAI > 300 y tratamiento concomitante con corticoesteroides y/ o inmunosupresores), lo que se corresponde con la población definida en la indicación (ver sección 4.1).
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications.
52 Se permitieron tratamientos con dosis estables de aminosalicilatos, corticoesteroides y/ o agentes inmunomoduladores, y el 79% de los pacientes continuaron recibiendo como mínimo uno de estos medicamentos.
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CD Study I (CLASSIC I) and CD Study II (GAIN).
Se evaluó la inducción de la remisión clínica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, ensayo de enfermedad de Crohn I (CLASSIC I) y ensayo de enfermedad de Crohn (GAIN).
In CD Study I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at Weeks 0 and 2, 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2, 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2, and 40 mg at Week 0 and 20 mg at Week 2.
En el ensayo de enfermedad de Crohn I, 299 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF, fueron aleatorizados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: placebo en las Semanas 0 y 2, 160 mg de Humira en la Semana 0 y 80 mg en la semana 2, 80 mg en la Semana 0 y 40 mg en la Semana 2, o bien 40 mg en la Semana 0 y 20 mg en la Semana 2.
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2 or placebo at Weeks 0 and 2.
En el ensayo de enfermedad de Crohn II, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para recibir 160 mg de Humira en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD study III (CHARM).
En el ensayo de enfermedad de Crohn III (CHARM) se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica.
In CD Study III, 854 patients received open-label 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2.
En el ensayo de enfermedad de Crohn III, 854 pacientes recibieron en el periodo abierto 80 mg en la Semana 0 y 40 mg en la Semana 2.
49 randomised to 40 mg every other Week, 40 mg every Week, or placebo with a total study duration of 56 Weeks.
N
CD study I and CD study II induction of remission and response rates are presented in Table 11.
= 74
CDStudy I:
N =
All p-values are pairwise comparisons of proportions for Humira versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01
Todos los p-valores se refieren a la comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01
InCD Study III, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
En el ensayo de enfermedad de Crohn III, en la Semana 4, el 58% (499/ 854) de los pacientes presentaban respuesta clínica, y fueron evaluados en el análisis primario.
Clinical remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF-antagonist exposure.
Los resultados de remisión clínica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si había un tratamiento previo con antagonistas del TNF o no.
50 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
53 Tabla 12 Mantenimiento de la Remisión Clínica y la Respuesta (Porcentaje de pacientes)
N=170 12% 17%
= 170 12% 17%
* p < 0.001 for Humira versus placebo pairwise comparisons of proportions ** p < 0.02 for Humira versus placebo pairwise comparisons of proportions a Of those receiving corticosteroids at baseline
* p < 0.001 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo ** p < 0.02 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo a De aquellos que recibían corticoesteroides al inicio del ensayo
Therapy continued beyond 12 Weeks did not result in significantly more responses (see section 4.2).
La terapia continuada pasada la semana 12 no dio lugar a una tasa de respuesta significativamente superior (ver sección 4.2).
In CD Study I and CD Study II, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at Week 4 in patients randomised to Humira 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at Weeks 26 and 56 in CD Study III as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
Calidad de vida En los ensayos de enfermedad de Crohn I y II, se consiguió una mejora estadísticamente significativa de la puntuación total en el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) específico de la patología, realizado en la Semana 4 en pacientes aleatorizados al tratamiento con Humira 80/ 40 mg y 160/ 80 mg comparado con placebo.
51 by 40 mg every other week (starting one week after the initial dose) for 16 weeks.
54 metotrexato de 7,5 mg que se fue incrementando hasta la Semana 12, con un máximo de 25 mg, o una dosis inicial de 80 mg de Humira seguida de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) durante 16 semanas.
Table 13 Ps Study I (REVEAL) - Efficacy Results at 16 Weeks
Tabla 13 Ensayo Ps I (REVEAL) - Resultados de eficacia a las 16 semanas 40 mg de Humira en Placebo semanas N = 398 alternas n (%) N = 814 n (%)
PASI 100 PGA:
≥ PASI 75a PASI 100 PGA:
Clear/ minimal
Aclaramiento total/ mínimo a
3 (0.8) 17 (4.3)
26 (6.5) 3 (0.8) 17 (4.3)
163 (20.0)b 506 (62.2)b
578 (70.9)b 163 (20.0)b 506 (62.2)b
Clear/ minimal a p < 0.001 Humira vs. placebo b p < 0.001 Humira vs. methotrexate c p < 0.01 Humira vs. placebo d p < 0.05 Humira vs. methotrexate
p < 0.01 Humira vs. placebo d p < 0.05 Humira vs. metotrexato
In Psoriasis Study I, 28% of patients who were PASI 75 responders and were re-randomised to placebo at Week 33 compared to 5% continuing on Humira, p < 0.001, experienced “ loss of adequate response” (PASI score after Week 33 and on or before Week 52 that resulted in a < PASI 50 response relative to baseline with a minimum of a 6-point increase in PASI score relative to Week 33).
De los
Of the patients who lost adequate response after re-randomization to placebo who then enrolled into the open- label extension trial, 38% (25/ 66) and 55% (36/ 66) regained PASI 75 response after 12 and 24 weeks of re-treatment, respectively.
55 pacientes que dejaron de responder adecuadamente después de la re-aleatorización a placebo e incluidos en la extensión abierta del ensayo, el 38% (25/ 66) y el 55% (36/ 66) recuperaron la respuesta PASI 75 después de 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente.
Significant improvements at Week 16 from baseline compared to placebo (Studies I and II) and MTX (Study II) were demonstrated in the DLQI (Dermatology Life Quality Index).
El DLQI (Dermatology Life Quality Index – índice de calidad de vida en dermatología) demostró mejoras significativas en la semana 16 respecto al nivel basal comparado con placebo (Ensayos I y II) y metotrexato (Ensayo II).
52 Immunogenicity
Inmunogenicidad
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 13.5% (24/ 178 subjects), compared to 7% (14 of 198 subjects) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 13,5% (24 de 178 sujetos), comparado con el 7% (14 de 198 sujetos) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional a metotrexato.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.
Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de cada medicamento, no es apropiado comparar la incidencia de desarrollo de anticuerpos con la de otros medicamentos.
The average absolute bioavailability of adalimumab estimated from three studies following a single 40 mg subcutaneous dose was 64%.
56 La media de la biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64%, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40.
After single intravenous doses ranging from 0.25 to 10 mg/ kg, concentrations were dose proportional.
Tras la administración intravenosa de dosis únicas en un rango de 0,25 a 10 mg/ kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis.
After doses of 0.5 mg/ kg (~40 mg), clearances ranged from 11 to 15 ml/ hour, the distribution volume (Vss) ranged from 5 to 6 litres and the mean terminal phase half- life was approximately two weeks.
Tras la administración de dosis de 0,5 mg/ kg (∼ 40 mg), el aclaramiento osciló en el rango de 11 a 15 ml/ hora, el volumen de distribución (Vss) entre 5 y 6 litros, y la semivida media de eliminación terminal fue aproximadamente dos semanas.
Following subcutaneous administration of 40 mg of Humira every other week in adult rheumatoid arthritis (RA) patients the mean steady-state trough concentrations were approximately 5 µg/ ml (without concomitant methotrexate) and 8 to 9 µg/ ml (with concomitant methotrexate), respectively.
Tras la administración subcutánea de 40 mg de Humira en semanas alternas en pacientes adultos con artritis reumatoide (AR), la media de las concentraciones en el punto mínimo en el estado estacionario fue aproximadamente 5 microgramos / ml (sin tratamiento concomitante con metotrexato) y 8 a 9 microgramos / ml (con metotrexato concomitante).
The serum adalimumab trough levels at steady-state increased roughly proportionally with dose following 20, 40 and 80 mg subcutaneous dosing every other week and every week.
Los niveles plasmáticos de adalimumab en el estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente con la dosis tras la administración subcutánea de 20, 40 y 80 mg en semanas alternas y cada semana.
53 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
En pacientes con enfermedad de Crohn, con la dosis de carga de 80 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 40 mg de Humira en la Semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 5,5 microgramos/ ml durante el periodo de inducción.
A loading dose of 160 mg Humira on Week 0 followed by 80 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 12 µg/ ml during the induction period.
Con la dosis de carga de 160 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 80 mg de Humira en la Semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 12 microgramos/ ml durante el periodo de inducción.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1,300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1.300 pacientes con AR revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de adalimumab y el peso corporal.
The serum levels of free adalimumab (not bound to anti-adalimumab antibodies, AAA) were observed to be lower in patients with measurable AAA.
Los niveles plasmáticos de adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti-adalimumab, AAA) se observó que eran inferiores en pacientes con AAA cuantificables.
Humira has not been studied in patients with hepatic or renal impairment.
No se ha estudiado el tratamiento con Humira ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
An embryo-foetal developmental toxicity/ perinatal developmental study has been performed in cynomologous monkeys at 0, 30 and 100 mg/ kg (9-17 monkeys/ group) and has revealed no evidence of harm to the foetuses due to adalimumab.
Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo embrio-fetal/ perinatal en monos cinomolgos con dosis de 0,30 y 100 mg/ kg (9-17 monos/ grupo) que no ha revelado daños fetales debidos a adalimumab.
Neither carcinogenicity studies, nor a standard assessment of fertility and postnatal toxicity, were performed with adalimumab due to the lack of appropriate models for an antibody with limited cross-reactivity to rodent TNF and to the development of neutralizing antibodies in rodents.
No se llevaron a cabo ni estudios de carcinogénesis ni de evaluación estándar de la fertilidad y de la toxicidad postnatal con adalimumab debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.
Mannitol Citric acid monohydrate Sodium citrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Polysorbate 80 Sodium hydroxide Water for injections
Manitol Ácido cítrico monohidrato Citrato de sodio Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato Fosfato de disodio dihidrato Cloruro de sodio Polisorbato 80 Hidróxido de sodio Agua para preparaciones inyectables
24 months
24 meses
Keep the syringe in the outer carton.
Mantener la jeringa dentro del embalaje.
54 6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) for patient use:
Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada de un solo uso (vidrio tipo I) para paciente:
Packs of: • 1 pre-filled syringe (0.8 ml sterile solution) with 1 alcohol pad in a blister. • 2 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 4 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 6 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister.
Envases de: • 1 jeringa precargada (0,8 ml solución estéril) con una toallita impregnada en alcohol en un blister. • 2 jeringas precargadas (0,8 ml solución estéril) cada una con una toallita impregnada en alcohol, en un blister. • 4 jeringas precargadas (0,8 ml solución estéril) cada una con una toallita impregnada en alcohol, en un blister. • 6 jeringas precargadas (0,8 ml solución estéril) cada una con una toallita impregnada en alcohol, en un blister.
HUMIRA 40 mg solution for injection does not contain preservatives; therefore, any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Humira 40 mg solución inyectable no contiene conservantes, por lo tanto, la eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
DATE OF FIRST AU`THORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
55 1.
59 1.
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled syringe with needleguard
Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada con protector de aguja.
Clear solution for injection in pre-filled syringe with needleguard.
Solución inyectable transparente en jeringa precargada con protector de aguja.
 the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis in adult patients when the response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate.  the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate.
 el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato haya, sido insuficiente.
Humira is indicated for the treatment of adults with severe active ankylosing spondylitis who have had an inadequate response to conventional therapy.
60 Espondilitis anquilosante Humira está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa grave que hayan presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.
Humira is indicated for the treatment of moderate to severe chronic plaque psoriasis in adult patients who failed to respond to or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapy including cyclosporine, methotrexate or PUVA.
Humira está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporinas, metotrexato o PUVA.
Psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis
Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.
57 The recommended dose of Humira for patients with psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis is 40 mg adalimumab administered every other week as a single dose via subcutaneous injection.
La dosis recomendada de Humira para pacientes con artritis psoriásica o espondilitis anquilosante y espondilitis anquilosante es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea.
For all of the above indications, available data suggest that the clinical response is usually achieved within 12 weeks of treatment.
61 Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento.
Continued therapy should be carefully reconsidered in a patient not responding within this time period.
La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido este periodo de tiempo.
There is little experience from re administration after more than 8 weeks since the previous dose.
Hay poca experiencia en la re-administración transcurridas más de 8 semanas desde la dosis previa.
The recommended dose of Humira for adult patients is an initial dose of 80 mg administered subcutaneously, followed by 40 mg subcutaneously given every other week starting one week after the initial dose.
La posología recomendada de Humira para pacientes adultos es de una dosis inicial de 80 mg por vía subcutánea, seguida de 40 mg administrados por vái subcutánea en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial.
Continued therapy beyond 16 weeks should be carefully reconsidered in a patient not responding within this time period.
La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosemente en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
Impaired renal and/ or hepatic function
62 Insuficiencia renal y/ o hepática
58 4.3 Contraindications
4.3 Contraindicaciones
Patients must therefore be monitored closely for infections, including tuberculosis, before, during and after treatment with Humira.
Los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluyendo tuberculosis), antes, durante y después del tratamiento con Humira.
In patients who have been exposed to tuberculosis and patients who have travelled in areas of high risk of tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidiomycosis, or blastomycosis, the risk and benefits of treatment with Humira should be considered prior to initiating therapy (see Opportunistic infections).
Se debe considerar el riesgo y el beneficio del tratamiento con Humira antes de su inicio en pacientes que han estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que han viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o a áreas endémmicas de micosis, como histoplasmósis, coccidiomicosis o blastomicosis (ver Infecciones oportunistas).
Physicians should exercise caution when considering the use of Humira in patients with a history of recurring infection or with underlying conditions which may predispose patients to infections, including the use of concomitant immunosuppressive medications.
Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de Humira en pacientes con historia de infección recurrente o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones, incluido el uso concomitante de tratamiento inmunosupresor.
Serious infections including sepsis, due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal viral, or other opportunistic infections such as listeriosis, and pneumocystis have been reported in patients receiving Humira.
Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis, de origen bacteriano, micobacteriano, fúngicas invasivas, virales u otras infecciones oportunistas como listeriosis y pneumocistis en pacientes en tratamiento con Humira.
Hospitalisation or fatal outcomes associated with infections have been reported.
Se han notificadocasos de hospitalizaciones o desenlaces fatales asociados a estas infecciones.
This evaluation should include a detailed medical history of patients with a personal history of tuberculosis or possible previous exposure to patients with active tuberculosis and previous and/ or current immunosuppressive therapy.
63 pacientes con antecedentes personales de tuberculosis o posible exposición previa a pacientes con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/ o actual.
59 If latent tuberculosis is suspected, a physician with expertise in the treatment of tuberculosis should be consulted.
Si se tienen sospechas de tuberculosis latente, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.
Some patients who have previously received treatment for latent or active tuberculosis have developed active tuberculosis while being treated with Humira.
Algunos pacientes que habían recibido el tratamiento previo para la tuberculosis latente o activa han desarrollado tuberculosis activa mientras estaban en tratamiento con Humira.
These infections have not consistently been recognised in patients taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
Estas infecciones no se han identificado de forma sistemática en pacientes en tratamiento con bloqueantes del TNF lo que origina retrasos en el tratamiento apropiado, en ocasiones con consecuencias mortales.
Carriers of HBV who require treatment with Humira should be closely monitored for signs and symptoms of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination of therapy.
Se monitorizaran estrechamente los signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización de la terapia en aquellos portadores de VHB que requieran tratamiento con Humira.
In patients who develop HBV reactivation, Humira should be stopped and effective anti- viral therapy with appropriate supportive treatment should be initiated.
64 reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con Humira e iniciar una terapia anti-viral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado.
60 very rarely following Humira administration.
Después de la comercialización, se han notificado muy raramente reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia tras la administración de Humira.
In an exploratory clinical trial evaluating the use of another anti-TNF agent, infliximab, in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), more malignancies, mostly in the lung or head and neck, were reported in infliximab-treated patients compared with control patients.
65 En un ensayo clínico exploratorio que evaluaba el uso de otro antagonista del TNF, infliximab, en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave, se registraron más casos de enfermedades malignas, la mayoría del pulmón, o cabeza y cuello, en pacientes en tratamiento con infliximab en comparación con el grupo control.
All patients had a history of heavy smoking.
Todos los pacientes tenían un historial de tabaquismo.
Therefore, caution should be exercised when using any TNF-antagonist in COPD patients, as well as in patients with increased risk for malignancy due to heavy smoking.
Por tanto, se debe tener especial cuidado cuando se utilice cualquier antagonista de TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con un elevado riesgo de sufrir enfermedades malignas por fumar en exceso.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNF atagonists.
En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia incluyendo anemia aplásica con antagonistas del TNF.
Adverse events of the haematologic system, including medically significant cytopoenia (e. g. thrombocytopaenia, leucopaenia) have been infrequently reported with Humira.
Con poca frecuencia se han descrito con Humira reacciones adversas del sistema hematológico incluyendo citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej. trombocitopenia, leucopenia).
Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were
En un ensayo con 226 sujetos adultos con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab o placebo se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23 valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe.
61 treated with adalimumab or placebo.
No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas vivas en pacientes tratados con Humira.
No data are available on the secondary transmission of infection by live vaccines in patients receiving Humira.
Los pacientes en tratamiento con Humira pueden ser vacunados, excepto con vacunas vivas.
It is recommended that polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients, if possible, be brought up to date with all immunisations in agreement with current immunisation guidelines prior to initiating Humira therapy.
En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular se recomienda, si es posible, una actualización del calendario de vacunaciones de acuerdo con las guías actuales de vacunación antes de iniciar del tratamiento con Humira.
Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept
66 Administración concomitante de un antagonista TNF y abatacept.
62 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
4.7 Effects on ability to drive and use machines
67 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
63 Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Las reacciones adversas con al menos una posible relación causal con adalimumab notificadas en los ensayos pivotales, tanto con alteraciones clínicas como de parámetros de laboratorio, se enumeran según el sistema MedDRA de clasificación por órganos y frecuencia (muy frecuentes ≥ 1/ 10; frecuentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; poco frecuentes ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100; raras ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000) en la Tabla 1.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia..
vision disorder, ocular sensation disorders, infection, irriaation or inflammation of the eye
Visión borrosa, trastornos de la sensibilidad ocular, infección, irritación o inflamación del ojo.
64 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
65 System Organ Class Infections and infestations
69 Infecciones e infestaciones
Neoplasms benign, malignant and
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
unspecified (including cysts and polyps)
Papilomas de piel
66 Injection site reactions
70 Reacciones en el Sitio de Inyección
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis,, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
En ensayos controlados abiertos con Humira, se han notificado infecciones graves (incluyendo las fatales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extra-pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, pneumocisits, candidiasis aspergilosis y listeriosis).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con Humira que duraron un mínimo 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis de moderada a gravemente activas, se observaron enfermedades malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), con una incidencia de 5,9 (3,5 – 9,9) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) en los 3.853 pacientes tratados con Humira, frente a una incidencia de 4,3 (1,8 – 10,4) por 1.000 pacientes/ año en los 2.183 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con Humira fue de 5,5 meses para los pacientes tratados con Humira y de 3,9 meses para los pacientes tratados del grupo control).
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 8,8 (5,7 – 13,5) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) en los pacientes tratados con Humira y 2,6 (0,8 – 3,3) por 1.000 pacientes/ año en los pacientes control.
67 Autoantibodies
Autoanticuerpos
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (RA studies I − IV), elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Ensayos clínicos en artritis reumatoide: en los ensayos clínicos controlados en artritis reumatoide (ensayos de artritis reumatoide I-IV), el aumento de ALT fue similar en los pacientes que recibieron adalimumab o placebo.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (RA study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Humira / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy arm or the Humira monotherapy arm.
En pacientes con artritis reumatoide reciente (duración de la enfermedad menor de 3 años) (ensayo de artritis reumatoide V), el aumento de ALT fue más común en el grupo de la combinación (Humira/ metotrexato) en comparación con los grupos tratado con monoterapia de metotrexato o de Humira.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
En todos los ensayos para artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento..
Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies
72 Tabla 2 Reacciones adversas en los estudios de farmacovigilancia y en ensayos clínicos de fase IV
Adverse Reaction intestinal perforation reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis, Guillain-Barré syndrome)
Reacciones adversas perforación intestinal reactivación de hepatitis B trastornos desmielinizantes (ej. neuritis óptica, sídrome de Guillain-Barré)
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasmsbenign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
The highest dose level evaluated has been multiple intravenous doses of 10 mg/ kg, which is approximately 15 times the recommended dose.
El nivel de dosis más alto evaluado ha sido la administración intravenosas repetida de dosis de 10 mg/ kg, que supone aproximadamente 15 veces la dosis recomendada.
Clinical trials
73 Ensayos clínicos
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
En el ensayo de artritis reumatoide III se evaluaron 619 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años, y que mostraban una respuesta ineficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg, o mostraron intolerancia a 10 mg de metotrexato semanales.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percentage of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
La variable principal de los ensayos de artritis reumatoide I, II y III, y la secundaria del ensayo de artritis reumatoide IV era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 en la Semana 24 o en la 26.
The percent of Humira-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across RA studies I, II and III.
74 Respuesta ACR El porcentaje de pacientes tratados con Humira que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fue constante durante los ensayos de artritis reumatoide I, II y III.
RA Study Ia**
Ensayo de artritis reumatoide Ia**
70 In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
En los ensayos de artritis reumatoide I-IV, todos los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR (número de articulaciones doloridas e inflamadas, valoración por parte del médico y del paciente de la actividad de la enfermedad y dolor, resultados del índice de discapacidad (HAQ) y valores PCR (mg/ dl)) mejoraron a las 24 o 26 semanas en comparación con placebo.
There were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
De los 207 pacientes tratados, 114 continuaron el tratamiento con Humira 40 mg en semanas alternas durante 60 meses.
Table 4 ACR Responses in RA Study V (percent of patients)
75 Tabla 4 Respuestas ACR en el Ensayo de artritis reumatoide V (Porcentaje de pacientes)
n=274
= 274
n=268
n =
p-valuec
268
p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Humira/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. b valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la terapia combinada con Humira/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. c valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic
Respuesta radiográfica En el ensayo de artritis reumatoide III, en el que los pacientes tratados con Humira habían tenido artritis reumatoide durante una media aproximada de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural en las articulaciones y se expresó como el cambio en el Índice Total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular.
71 progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Los pacientes tratados con Humira/ metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes tratados sólo con metotrexato a los 6 y 12 meses (ver tabla 5).