qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
10 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Pacientes coinfectados con VIH/ VHB que no recibían simultáneamente TARGA: entecavir no ha sido evaluado en pacientes coinfectados VIH/ VHB que no estaban recibiendo simultáneamente tratamiento efectivo para el VIH.
Reductions in HIV RNA have been reported in HIV/ HBV co-infected patients receiving entecavir monotherapy without HAART.
Se han notificado reducciones en el ARN del VIH en pacientes coinfectados con VIH/ VHB que estaban recibiendo entecavir en monoterapia sin TARGA.
In some cases, selection of HIV variant M184V has been observed, which has implications for the selection of HAART regimens that the patient may take in the future.
En algunos casos, se ha observado la selección del mutante M184V de VIH, lo cual tiene consecuencias para la elección de los futuros regímenes TARGA del paciente.
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
Por lo tanto, entecavir no debe utilizarse en estos casos debido al posible desarrollo de resistencias del VIH (ver sección 4.4).
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
Pacientes con enfermedad hepática descompensada: actualmente está en marcha un ensayo aleatorizado, abierto (048) en pacientes con enfermedad hepática descompensada, que compara entecavir 1 mg una vez al día con adefovir 10 mg una vez al día.
Clinical resistance: patients in clinical trials initially treated with entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) or 1.0 mg (lamivudine-refractory) and with an on-therapy PCR HBV DNA measurement at or after Week 24 were monitored for resistance.
Resistencia clínica: en los ensayos clínicos se monitorizó la resistencia de aquellos pacientes tratados inicialmente con dosis de entecavir de 0,5 mg (sin tratamiento previo con nucleósidos) ó 1,0 mg (resistentes a lamivudina) para los que se había realizado durante el tratamiento una determinación por PCR del ADN del VHB, en la semana 24 o posterior.
Through Week 240 in nucleoside-naive studies, genotypic evidence of ETVr substitutions at rtT184, rtS202, or rtM250 was identified in 3 patients treated with entecavir, 2 of whom experienced virologic breakthrough (see table).
En la semana 240 en ensayos en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos se identificaron evidencias genotípicas de sustituciones ETVr en rtT184, rtS202, o rtM250, en 3 pacientes tratados con entecavir, 2 de los cuales experimentaron fallo virológico( ver tabla).
These substitutions were observed only in the presence of LVDr substitutions (rtM204V and rtL180M).
Estas sustituciones sólo se observaron en presencia de sustituciones LVDr (rtM204 y rtL180M).
Emerging Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Nucleoside-Naive Studies a
Resistencia Genotípica Emergente a Entecavir (ETVr) en 5 años en ensayos en pacientes naive, sin tratamiento previo con nucleósidos
Year 1
Año 1
Year 2
Año 2
Year 3
Año 3
Year 4a
Año 4
Year 5a
Año 5
Patients treated and monitored for b resistance Patients in specific year with:
Pacientes tratados y con
c - emerging genotypic ETVr
monitorización de resistencia Pacientes en año específico con:
1
ETVr Genotípica Emergente
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
Fallo virológico
1
0 1 0
- emerging genotypic ETVr
c la ETVr emergente Probabilidad acumulada de:
1.2%
0.5%
1.2%
1.2% 1.2%
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
ETVr Genotípica Emergente
0.2%
12
0.2%
0.2% 0.2%
0.8%
0.8% 0.8%
0.8%
- Fallo virológico debido a
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
c la ETVr emergente a Los resultados al 3er año se refieren al uso de una dosis de 1 mg de entecavir en 147 de 149 pacientes en el año 3 y todos los pacientes en los años 4 y 5 y un tratamiento combinado entecavir-lamivudina (seguido de un tratamiento a largo plazo con entecavir) durante una mediana de 20 semanas para 130 de 149 pacientes en el año 3 y de una semana para 1 de 121 pacientes en el año 4 en un estudio de extensión. b Incluye pacientes con al menos una determinación por PCR del ADN del VHB durante el tratamiento, desde la semana 24 o hasta la 58 (año 1); desde la semana 58 hasta la 102 (año 2), o desde la semana 102 hasta la 156 (año 3), desde la semana 156 hasta la semana 204 (año 4) y desde la semana 204 hasta la semana 252 (año 5). c Los pacientes también tienen sustituciones LVDr. d Incremento ≥ 1 log10 por encima del punto más bajo en el ADN del VHB determinado por PCR, confirmado con medidas sucesivas o al final del período ventana.
ETVr substitutions (in addition to LVDr substitutions rtM204V/ I ± rtL180M) were observed at baseline in isolates from 10/ 187 (5%) lamivudine-refractory patients treated with entecavir and monitored for resistance, indicating that prior lamivudine treatment can select these resistance substitutions and that they can exist at a low frequency before entecavir treatment.
Se observaron sustituciones ETVr (además de sustituciones LVDr rtM204V/ l +/ - rtL180M) a nivel basal en aislados procedentes de 10/ 187 (5%) pacientes refractarios a lamivudina tratados con entecavir y en los que se había monitorizado la resistencia, indicando que el tratamiento previo con lamivudina puede seleccionar dichas sustituciones de resistencia y que pueden existir con baja frecuencia antes del tratamiento con entecavir.
Through Week 240, 3 of the 10 patients experienced virologic breakthrough (≥ 1 log10 increase above nadir).
Hasta la semana 240, 3 de los 10 pacientes experimentaron fallo virológico (aumento ≥ 1 log10 por encima del punto más bajo).
Emerging entecavir resistance in lamivudine-refractory studies through Week 240 is summarized in the table.
La resistencia a entecavir emergente en los ensayos hasta la semana 240 en pacientes resistentes a lamivudina, se resume en la siguiente tabla.
11 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
13 Resistencia Genotípica a Entecavir en 5 años, ensayos resistentes a Lamivudina
Year 3a
Año 3
Year 4 a
Año 4
Year 5 a
Año 5
- emerging genotypic ETVr
monitorización de resistencia Pacientes en año específico con:
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
ETVr Genotípica Emergente
- emerging genotypic ETVr
la ETVr emergente Probabilidad acumulada de:
36.3%
36.3%
46.6%
46.6%
51.45%
51.45%
e 10.7%
10.7%
e 41.3%
41.3%
43.6%
43.6%
Results reflect use of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 13 weeks for 48 of 80 patients in Year 3, a median of 38 weeks for 10 of 52 patients in Year 4, and for 16 weeks for 1 of 33 patients in Year 5 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point. e ETVr occurring in any year; virologic breakthrough in specified year.
la ETVr emergente a Los resultados al 3er año se refieren al uso de una dosis de 1 mg de entecavir en 147 de 149 pacientes en el año 3 y todos los pacientes en los años 4 y 5 y un tratamiento combinado entecavir-lamivudina (seguido de un tratamiento a largo plazo con entecavir) durante una mediana de 20 semanas para 130 de 149 pacientes en el año 3 y de una semana para 1 de 121 pacientes en el año 4 en un estudio de extensión. b Incluye pacientes con al menos una determinación por PCR del ADN del VHB durante el tratamiento, desde la semana 24 o hasta la 58 (año 1); desde la semana 58 hasta la 102 (año 2), o desde la semana 102 hasta la 156 (año 3), desde la semana 156 hasta la semana 204 (año 4) y desde la semana 204 hasta la semana 252 (año 5). c Los pacientes también tienen sustituciones LVDr. d Incremento ≥ 1 log10 por encima del punto más bajo en el ADN del VHB determinado por PCR, confirmado con medidas sucesivas o al final del período ventana.
Among lamivudine-refractory patients with baseline HBV DNA < 107 log10 copies/ ml, 64% (9/ 14) achieved HBV DNA < 300 copies/ ml at Week 48.
Entre los pacientes resistentes a lamivudina con nivel basal VHB DNA < 107 log10 copias/ ml, un 64%(9/ 14) alcanzó VHB DNA < 300 copias/ ml en la semana 48.
These 14 patients had a lower rate of genotypic entecavir resistance (cumulative probability 18.8% through 5 years of follow-up) than the overall study population (see table).
Estos 14 pacientes tuvieron una tasa menor de resistencia genotípica a entecavir (probabilidad acumulada del 18,8%en 5 años de seguimiento) que la población general del estudio (ver tabla).
Also, lamivudine-refractory patients who achieved HBV DNA < 104 log10 copies/ ml by PCR at Week 24 had a lower rate of resistance than those who did not (5-year cumulative probability 17.6% [n=50] versus 60.5% [n=135], respectively).
También, los pacientes resistentes a lamivudina que alcanzaron VHB DNA < 107 log10 copias/ ml, por PCR en la semana 24 tuvieron una tasa de resistencia menor que aquellos que no la alcanzaron (probabilidad acumulada en 5 años de 17,6%[n=50] frente a un 60,5%[n=135], respectivamente.
Absorption: entecavir is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring between 0.5-1.5 hours.
Absorción: entecavir se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 0,5 - 1,5 horas.
The absolute bioavailability has not been determined.
La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado.
Based on urinary excretion of unchanged drug, the bioavailability has been estimated to be at least 70%.
Basándose en la excreción urinaria del fármaco inalterado se ha estimado que la biodisponibilidad es al menos un 70%.
There is a dose- proportionate increase in Cmax and AUC values following multiple doses ranging from 0.1-1 mg.
Se observa un incremento proporcional a la dosis en los valores de Cmáx y AUC tras la administración repetida de dosis en el rango 0,1 - 1 mg.
Steady-state is achieved between 6-10 days after once daily dosing with ≈ 2 times accumulation.
El estado estacionario se alcanza entre 6 - 10 días con la administración una vez al día y una acumulación aproximada al doble.
Cmax and Cmin at steady-state are 4.2 and 0.3 ng/ ml, respectively, for a dose of 0.5 mg, and 8.2 and 0.5 ng/ ml, respectively, for 1 mg.
Los valores de Cmáx y Cmín en el estado estacionario para la dosis de 0,5 mg son 4,2 y 0,3 ng/ ml, respectivamente y para la dosis de 1 mg se alcanzan 8,2 y 0,5 ng/ ml, respectivamente.
The tablet and oral solution were bioequivalent in healthy subjects; therefore, both forms may be used interchangeably.
Los comprimidos y la solución oral demostraron su bioequivalencia en voluntarios sanos; por consiguiente, ambas formas farmacéuticas pueden usarse indistintamente.
0.75 hour fasted), a decrease in Cmax of 44-46%, and a decrease in AUC of 18-20%.
La administración de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasas) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasas) dio lugar a un retraso mínimo en la absorción (1 - 1,5 horas con alimentos frente a 0,75 horas en ayunas), un descenso en la Cmáx de 44 - 46% y un descenso en el AUC del 18 - 20%.
The lower Cmax and AUC when taken with food is not considered to be of clinical relevance in nucleoside-naive patients but could affect efficacy in lamivudine-refractory patients (see section 4.2).
La disminución de Cmáx y AUC cuando el medicamento se administra con alimentos no se consideró clínicamente relevante en el caso de pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, pero podría afectar a la eficacia en pacientes resistentes a lamivudina (ver sección 4.2).
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
14 Distribución: el volumen de distribución estimado para entecavir excede del agua corporal total.
Protein binding to human serum protein in vitro is ≈ 13%.
La unión a proteínas séricas humanas in vitro es ≈ 13%.
Metabolism: entecavir is not a substrate, inhibitor or inducer of the CYP450 enzyme system.
Metabolismo: entecavir no actúa como sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450.
Following administration of 14C-entecavir, no oxidative or acetylated metabolites and minor amounts of the phase II metabolites, glucuronide and sulfate conjugates, were observed.
Tras la administración de entecavir marcado con C14, no se observaron metabolitos oxidativos o acetilados pero sí cantidades menores de los metabolitos conjugados de fase II, glucuronidados y sulfatados.
12 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Eliminación: entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación del fármaco inalterado en orina que en estado de equilibrio alcanza aproximadamente el 75% de la dosis.
Renal clearance is independent of dose and ranges between 360-471 ml/ min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion.
El aclaramiento renal es independiente de la dosis y oscila entre 360 - 471 ml/ min, lo que sugiere que entecavir sufre filtración glomerular y secreción tubular neta.
After reaching peak levels, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of ≈ 128-149 hours.
Después de alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas de entecavir descendieron de manera biexponencial con una semivida de eliminación terminal de ≈ 128 - 149 horas.
The observed drug accumulation index is ≈ 2 times with once daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of about 24 hours.
El índice de acumulación de fármaco observado es ≈ 2 veces con administración única diaria, lo que sugiere una semivida de acumulación efectiva de alrededor de 24 horas.
Hepatic impairment: pharmacokinetic parameters in patients with moderate or severe hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal.
Renal impairment: entecavir clearance decreases with decreasing creatinine clearance.
Insuficiencia renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina.
A 4 hour period of haemodialysis removed ≈ 13% of the dose, and 0.3% was removed by CAPD.
Un periodo de hemodiálisis de 4 horas eliminó ≈ 13% de la dosis, mientras que con la Diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) se eliminó un 0,3%.
The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose in patients (without chronic hepatitis B infection) are shown in the table below:
En la tabla siguiente se muestra la farmacocinética de entecavir tras una dosis única de 1 mg en pacientes (sin hepatitis B crónica):
Baseline Creatinine Clearance (ml/ min)
Aclaramiento de creatinina al inicio (ml/ min)
Unimpaired
No afectado
Severe Severe
Grave Grave
> 50;
> 50; ≤ 80
Haemodialysis
Tratado con
with CAPD
hemodiálisis
Cmax (ng/ ml) (CV%)
Cmáx (ng/ ml) (CV%)
8.1 (30.7)
8,1 (30,7)
10.4 (37.2)
10,4 (37,2)
10.5 (22.7)
10,5 (22,7)
15.3 (33.8)
15,3 (33,8)
15.4 (56.4)
15,4 (56,4)
16.6 (29.7)
16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
69.5
69,5
145.7
145,7
233.9
233,9
221.8
221,8
(25.6)
(25,6)
(22.8)
(22,8)
(22.7)
(22,7)
(31.5)
(31,5)
(28.4)
(28,4)
(11.6)
(11,6)
CLR (ml/ min)
CLR
383.2
383,2
135.6
135,6
40.3
40,3
(SD)
(ml/ min) (SD)
(101.8)
(101,8)
(78.1)
(78,1)
(31.6)
(31,6)
(10.1)
(10,1)
CLT/ F (ml/ min)
CLT/ F
309.2
309,2
226.3
226,3
100.6
100,6
35.7
35,7
(153.7)
(153,7)
(62.6)
(62,6)
(60.1)
(60,1)
(29.1)
(29,1)
(16.5)
(16,5)
(19.6)
(19,6)
Post-Liver transplant: entecavir exposure in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A or tacrolimus (n = 9) was ≈ 2 times the exposure in healthy subjects with normal renal function.
Post-trasplante hepático: la exposición a entecavir en los receptores de un trasplante hepático infectados por VHB que reciben una dosis estable de ciclosporina A o tacrolimus (n = 9) fue ≈ 2 veces la exposición en voluntarios sanos con función renal normal.
Altered renal function contributed to the increase in entecavir exposure in these patients (see section 4.4).
La insuficiencia renal alterada contribuyó al aumento de la exposición a entecavir en estos pacientes (ver sección 4.4).
AUC was 14% higher in women than in men, due to differences in renal function and weight.
Sexo: el AUC fue un 14% mayor en mujeres que en hombres debido a las diferencias en la función renal y el peso.
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight there was no difference in exposure between male and female subjects.
Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, no hubo diferencias entre ambos sexos.
Elderly: the effect of age on the pharmacokinetics of entecavir was evaluated comparing elderly subjects in the age range 65-83 years (mean age females 69 years, males 74 years) with young subjects in the age range 20-40 years (mean age females 29 years, males 25 years).
Ancianos: se evaluó el efecto de la edad en la farmacocinética del entecavir comparando sujetos ancianos en el rango de edad de 65 - 83 años (edad media en mujeres 69 años, y de 74 en varones) y
AUC was 29% higher in elderly than in young subjects, mainly due to differences in renal function and weight.
15 sujetos jóvenes en el rango de edad de 20 - 40 años (edad media en mujeres 29 años y de 25 en varones).
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight, elderly subjects had a 12.5% higher AUC than young subjects. The population pharmacokinetic analysis covering patients in the age range 16-75 years did not identify age as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
El análisis farmacocinético poblacional, en los pacientes en el rango de edad de 16 a 75 años, no identificó la edad como un parámetro farmacocinético que influya significativamente en la farmacocinética del entecavir.
Race: the population pharmacokinetic analysis did not identify race as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
Grupo étnico: el análisis farmacocinético poblacional no identificó el origen étnico como un parámetro que influya significativamente en la farmacocinética de entecavir.
However, conclusions can only be drawn for the Caucasian and Asian groups as there were too few subjects in the other categories.
Sin embargo, estas conclusiones sólo pueden aplicarse a los grupos caucásicos y asiáticos, ya que no se estudiaron suficientes sujetos de otras etnias.
In repeat-dose toxicology studies in dogs, reversible perivascular inflammation was observed in the central nervous system, for which no-effect doses corresponded to exposures 19 and 10 times those in humans (at 0.5 and 1 mg respectively).
En estudios de toxicología de dosis repetidas en perros, se observó inflamación perivascular reversible en el sistema nervioso central, para la cual se estableció que las dosis sin efecto correspondían a exposiciones 19 y 10 veces mayores que las alcanzadas en humanos (con 0,5 y 1 mg respectivamente).
This finding was not observed in repeat-dose studies in other species, including monkeys administered entecavir daily for 1 year at exposures ≥ 100 times those in humans.
Esta forma de toxicidad no se observó en estudios de dosis repetidas en otras especies, incluidos los monos, a los que se administró entecavir diariamente durante 1 año con exposiciones ≥ 100 veces las alcanzadas en humanos.
In reproductive toxicology studies in which animals were administered entecavir for up to 4 weeks, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at high exposures.
En estudios de toxicología en la reproducción en los cuales se administró entecavir a animales durante períodos de hasta 4 semanas, no hubo indicios de alteración de la fertilidad en ratas macho o hembra con altas exposiciones.
Testicular changes (seminiferous tubular degeneration) were evident in repeat-dose toxicology studies in rodents and dogs at exposures ≥ 26 times those in humans.
Se observaron cambios testiculares (degeneración de los túbulos seminíferos) en los estudios de toxicología de dosis repetidas en roedores y perros con exposiciones ≥ 26 veces las alcanzadas en humanos.
No testicular changes were evident in a 1-year study in monkeys.
No se observaron cambios testiculares evidentes en un estudio a 1 año en monos.
In pregnant rats and rabbits administered entecavir, no effect levels for embryotoxicity and maternal toxicity corresponded to exposures ≥ 21 times those in humans.
En ratas y conejos gestantes a las que se administraba entecavir, no se observó embriotoxicidad ni efectos sobre las madres con exposiciones ≥ 21 veces las alcanzadas en humanos.
In rats, maternal toxicity, embryo- foetal toxicity (resorptions), lower foetal body weights, tail and vertebral malformations, reduced ossification (vertebrae, sternebrae, and phalanges), and extra lumbar vertebrae and ribs were observed at high exposures.
En ratas sometidas a exposiciones elevadas, se observó toxicidad maternal, toxicidad embriofetal (resorciones), reducción del peso fetal, malformaciones vertebrales y de la cola, osificación reducida (vértebras, esternón y falanges) y aparición de vértebras lumbares y costillas adicionales.
In rabbits, embryo-foetal toxicity (resorptions), reduced ossification (hyoid), and an increased incidence of 13th rib were observed at high exposures.
En conejos sometidos a exposiciones elevadas, se observó toxicidad embriofetal (resorciones), osificación reducida (hioides) y un aumento de la incidencia de la 13ª costilla.
In a peri-postnatal study in rats, no adverse effects on offspring were observed.
En un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, no se observaron efectos adversos para la progenie.
In a separate study wherein entecavir was administered to pregnant lactating rats at 10 mg/ kg, both foetal exposure to entecavir and secretion of entecavir into milk were demonstrated.
En un estudio independiente en el cual se administró entecavir a ratas preñadas lactantes a dosis de 10 mg/ kg, se demostró la exposición fetal a entecavir y la excreción de entecavir a la leche.
A micronucleus study and a DNA repair study in rats were also negative.
No se observaron indicios de genotoxicidad en ninguno de los siguientes estudios: test de Ames de mutagenicidad microbiana mutagenicidad en células de mamífero, transformación en células embrionarias de hámster sirio, test de micronúcleos y reparación de ADN en ratas también fueron negativos.
Entecavir was clastogenic to human lymphocyte cultures at concentrations substantially higher than those achieved clinically.
Entecavir fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos a concentraciones considerablemente más elevadas que las que se alcanzan en su uso clínico.
Two-year carcinogenicity studies: in male mice, increases in the incidences of lung tumours were observed at exposures ≥ 4 and ≥ 2 times that in humans at 0.5 mg and 1 mg respectively.
Estudios de carcinogenicidad de dos años: en ratones macho, se observaron aumentos en la incidencia de tumores pulmonares con exposiciones ≥ 4 veces las alcanzadas en humanos con 0,5 mg (≥ 2 veces con 1 mg).
Tumour development was preceded by pneumocyte proliferation in the lung which was not observed in rats, dogs, or monkeys, indicating that a key event in lung tumour development observed in mice likely was species-specific.
El desarrollo de tumores estuvo precedido por la proliferación de neumocitos en el pulmón, lo que no se observó en ratas, perros o monos, indicando que un evento clave en la patogenia de los tumores pulmonares observados en los ratones es probablemente específico de la especie.
Increased incidences of other tumours including brain gliomas in male and female rats, liver carcinomas in male mice, benign vascular tumours in female mice, and liver adenomas and carcinomas in female rats were seen only at high lifetime exposures.
Se observó una mayor incidencia de otros tipos de tumores, entre ellos gliomas cerebrales en ratas macho/ hembras, carcinomas hepáticos en ratones macho, tumores vasculares benignos en ratones hembra y adenomas y carcinomas hepáticos en ratas hembra solamente con exposiciones elevadas.
However, the no effect levels could not be precisely established.
Sin embargo, los niveles sin efecto no pudieron ser establecidos con precisión.
The predictivity of the findings for humans is not known.
El valor predictivo de estas observaciones para su extrapolación a humanos no se conoce.
Crospovidone Lactose monohydrate Magnesium stearate Cellulose, Microcrystalline Povidone
Crospovidona Lactosa monohidratada Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Povidona
Tablet coating:
Cubierta pelicular:
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Polysorbate 80 (E433)
Dióxido de titanio Hipromelosa Macrogol 400 Polisorbato 80 (E433)
Blisters:
Blíster:
Store in the original carton.
Conservar en el envase original.
Bottles:
Frasco:
Each carton contains either:
Cada envase contiene:
30 x 1 film-coated tablets; 3 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters, or 90 x 1 film-coated tablets; 9 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters.
30 x 1 comprimidos recubiertos con película; distribuido en 3 láminas blíster de Alu/ Alu de dosis unitarias perforadas con 10 x 1 comprimidos, cada una 90 x 1 comprimidos recubiertos con película; distribuido en 9 láminas blíster de Alu/ Alu de dosis unitarias perforadas con 10 x 1 comprimidos, cada una
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant polypropylene closure containing 30 film-coated tablets.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños que contiene 30 comprimidos recubiertos con película.
Each carton contains one bottle.
Cada envase contiene un frasco.
Not all pack sizes and container types may be marketed.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Bottle packs:
Frasco:
26 June 2006
26 de Junio de 2006
Baraclude 1 mg film-coated tablets
Baraclude 1 mg comprimidos recubiertos con película
Each tablet contains 1 mg entecavir (as monohydrate).
Cada comprimido contiene 1 mg de entecavir (como monohidrato).
Excipients: each tablet contains 241 mg lactose.
Excipientes: cada comprimido contiene 241 mg de lactosa.
Pink and triangular-shaped tablet with “ BMS ” debossed on one side and “ 1612” on the other.
Comprimido triangular rosa con “ BMS” grabado en una cara y “ 1612” en la otra.
With prolonged treatment for more than 2 years, regular reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
19 tratamientos prolongados durante más de dos años, se recomienda una reevaluación periódica para asegurar que continuar el tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente.
17 Children and adolescents:
Niños y adolescentes:
18 Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
También se ha comunicado una reagudización de la hepatitis en pacientes que han suspendido el tratamiento de la hepatitis B.
Lactose: this medicinal product contains 241 mg of lactose in each 1 mg daily dose.
Lactosa: este medicamento contiene 241 mg de lactosa por cada dosis diaria de 1 mg.
20 4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
23 al inicio del tratamiento, el 5% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor inicial, y < 1% de los pacientes valores de ALT > 2 veces superiores al inicial, junto con una bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor inicial.
21 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Duración del tratamiento superior a 48 semanas: el tratamiento crónico con entecavir con una duración media de 96 semanas no reveló nuevos aspectos relacionados con la seguridad.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
24 se les hizo el seguimiento, el 11% de los pacientes tratados con entecavir y ninguno de los tratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT durante el seguimiento post-tratamiento.
Recombinant viruses encoding adefovir-resistant substitutions at either rtN236T or rtA181V remained fully susceptible to entecavir.
25 recombinantes que confieren resistencia a adefovir, rtN236T o rtA181V, siguen siendo sensibles a entecavir.
23 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
26 Sin tratamiento previo con nucleósidos
Results beyond 48 weeks of treatment:
27 Resultados posteriores a las 48 semanas de tratamiento:
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
Los criterios de respuesta fueron: supresión virológica del VHB (ADN del VHB < 0,7 MEq/ml) y pérdida del HBeAg (en pacientes HBeAg positivos) o ALT > 1,25 veces el LSN (en pacientes HBeAg negativos).
24 treatment.
Los pacientes que respondían se siguieron durante 24 semanas más sin tratamiento.
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
28 Poblaciones especiales Pacientes con coinfección VIH/ VHB que reciben simultáneamente TARGA: el ensayo 038 incluyó a 67 pacientes HBeAg positivos y a 1 HBeAg negativo coinfectados con VIH.
25 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Pacientes coinfectados con VIH/ VHB que no recibían simultáneamente TARGA: entecavir no ha sido evaluado en pacientes coinfectados VIH/ VHB que no estaban recibiendo simultáneamente tratamiento efectivo para el VIH.
0.2%
29
26 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
30 Resistencia Genotípica a Entecavir en 5 años, ensayos resistentes a Lamivudina
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
31 Distribución: el volumen de distribución estimado para entecavir excede del agua corporal total.
27 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Eliminación: entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación del fármaco inalterado en orina que en estado de equilibrio alcanza aproximadamente el 75% de la dosis.
AUC was 29% higher in elderly than in young subjects, mainly due to differences in renal function and weight.
32 sujetos jóvenes en el rango de edad de 20 - 40 años (edad media en mujeres 29 años y de 25 en varones).
28 5.3 Preclinical safety data
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Iron oxide red
Dióxido de titanio Hipromelosa Macrogol 400 Óxido de hierro rojo
Baraclude 0.05 mg/ ml oral solution
Baraclude 0,05 mg/ ml solución oral
Each ml oral solution contains 0.05 mg entecavir (as monohydrate).
Cada ml de solución oral contiene 0,05 mg de entecavir (como monohidrato).
650 mg maltitol liquid/ ml 2 mg methylhydroxybenzoate/ ml 0.28 mg propylhydroxybenzoate/ ml
650 mg de maltitol líquido por ml 2 mg de metilhidroxibenzoato por ml 0,28 mg de propilhidroxibenzoato por ml
of excipients, see section 6.1.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Clear, colourless to pale yellow solution
Solución clara, incolora o ligeramente amarillenta.
This indication is based on clinical trial data in nucleoside naive patients with HBeAg positive and HBeAg negative HBV infection.
Esta indicación se basa en datos de ensayos clínicos obtenidos en pacientes naive sin tratamiento previo con nucleosidos, con infección por el VHB positiva para HBeAg y negativa para HBeAg.
With respect to patients with lamivudine-refractory hepatitis B, see sections 4.4 and 5.1.
Con respecto a pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos y pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina ver secciones 4.4 y 5.1.
It is recommended that the dosing spoon be rinsed with water after each daily dose.
Después de la administración de cada dosis diaria, se recomienda enjuagar la cucharilla de medida con agua.
In HBeAg positive patients, treatment should be administered at least until HBe seroconversion (HBeAg loss and HBV DNA loss with anti-HBe detection on two consecutive serum samples at least 3-6 months apart) or until HBs seroconversion or there is loss of efficacy (see section 4.4).
En pacientes HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que se produzca la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN del VHB junto con detección de anticuerpos HBe en dos muestras consecutivas de suero separadas por lo menos por
In HBeAg negative patients, treatment should be administered at least until HBs seroconversion or there is evidence of loss of efficacy.
36 3 - 6 meses) o hasta la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia (ver sección 4.4).
With prolonged treatment for more than 2 years, regular
En pacientes HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta que se produzca la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia.
32 reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
Con tratamientos prolongados durante más de dos años, se recomienda una reevaluación periódica para asegurar que continuar el tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente.
The dose should be adjusted according to the patient ’ s renal function (see dosage recommendations in renal impairment and section 5.2).
La dosis debe ajustarse dependiendo de la función renal del paciente (ver recomendaciones de dosis en “ Insuficiencia renal” y sección 5.2).
Gender and race: no dosage adjustment based on gender or race is required.
Sexo y Raza: no es necesario un ajuste de dosis en función del sexo o la raza.
Baraclude dosage
Posología de Baraclude
1 mg once daily 0.5 mg once daily
0,5 mg una vez al día
0.5 mg every 48 hours
1 mg una vez al día
10 - 29
30-49
0.15 mg once daily OR
0,25 mg una vez al día ó 0,5 mg cada 48 horas
0.3 mg
0,5 mg una vez al día
once daily OR
10-29
0.5 mg every 72 hours
0,15 mg una vez al día ó 0,5 mg cada 72 horas
0.5 mg every 48 hours
0,3 mg una vez al día ó 0,5 mg cada 48 horas
0.05 mg once daily
0,05 mg una vez al día
0.1 mg once daily
0,1 mg una vez al día
Haemodialysis or
Hemodiálisis o
OR
ó
CAPD**
DPAC**
0.5 mg every 5-7 days
0,5 mg cada 5-7 días
0.5 mg every 72 hours
0,5 mg cada 72 horas
**on haemodialysis days, administer entecavir after haemodialysis.
** en los días de hemodiálisis, entecavir debe administrarse después de la hemodiálisis.
Exacerbations of hepatitis: spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT.
37 Reagudizaciones de la hepatitis: las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios en los niveles de ALT sérica.
After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline (see section 4.8).
Después de iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes al descender los niveles séricos del ADN del VHB (ver sección 4.8).
Patients with cirrhosis
En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de la ALT sérica no van por lo general acompañados por un aumento de las concentraciones de la bilirrubina sérica o por descompensación hepática.
33 may be at a higher risk for hepatic decompensation following hepatitis exacerbation, and therefore should be monitored closely during therapy.
Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática tras una reagudización de la hepatitis y, por consiguiente, deben estar bajo estrecha supervisión durante el tratamiento.
Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
También se ha comunicado una reagudización de la hepatitis en pacientes que han suspendido el tratamiento de la hepatitis B.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).).
Resistencia y precaución específica para pacientes resistentes a lamivudina: las mutaciones en la polimerasa del virus VHB que codifican sustituciones que confieren resistencia a lamivudina podrían conducir a la posterior aparición de sustituciones secundarias, incluyendo aquellas asociadas a la resistencia a entecavir (ETVr).
In a small percentage of lamivudine-refractory patients, ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 or rtM250 were present at baseline.
En un porcentaje pequeño de pacientes resistentes a lamivudina, la resistencia a entecavir (ETVr) derivada de sustituciones en los residuos rtT184, rtS202 o rtM520 estaba ya presente al inicio del tratamiento con entecavir. Los pacientes con VHB resistentes a lamivudina tienen un riesgo mayor de desarrollar una posterior resistencia a entecavir que aquellos pacientes no resistentes a lamivudina.
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine-resistance.
La probabilidad acumulada de desarrollar resistencia genotípica
The cumulative probability of emerging genotypic entecavir resistance after 1, 2, 3, 4 and 5 years treatment in the lamivudine-refractory studies was 6%, 15%, 36%, 47% and 51%, respectively.
38 a entecavir después de 1, 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento en estudios realizados en pacientes resistentes a lamivudina fue del 6%, 15%, 36%, 47% y 51% respectivamente.
Virological response should be frequently monitored in the lamivudine-refractory population and appropriate resistance testing should be performed.
La respuesta virológica debe monitorizarse frecuentemente en la población resistente a lamivudina y deben realizarse los análisis correspondientes para detectar resistencias.
34 Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Pacientes coinfectados con VIH/ VHB que no están recibiendo simultáneamente tratamiento antirretroviral: entecavir no ha sido evaluado en pacientes coinfectados con VIH/ VHB que no estaban recibiendo simultáneamente tratamiento efectivo para el VIH.
Baraclude oral solution contains maltitol (13 g maltitol liquid per 20 ml dose).
Baraclude solución oral contiene maltitol (13 g de maltitol líquido por 20 ml de dosis).
Baraclude may have a mild laxative effect.
Baraclude puede tener un efecto laxante suave.
Calorific value 2.3 kcal/ g maltitol.
El valos calórico es de 2,3 kcal/ g de maltitol.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.
Baraclude tablets do not contain maltitol and can be taken by patients with fructose intolerance.
Para estos pacientes intolerantes a la fructosa, hay disponible Baraclude comprimidos que no contienen maltitol.
Parahydroxybenzoates:
Parahidroxibenzoatos:
Baraclude oral solution contains the preservatives methylhydroxybenzoate and propylhydroxybenzoate, that may cause allergic reactions (possibly delayed).
Baraclude solución oral contiene metilhidroxibenzoato y propilhidroxibenzoato como conservantes que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
39 Entecavir no actúa como sustrato, inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) (ver sección 5.2).
35 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
Desviaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio: el 2% de los pacientes presentó aumentos de la ALT > 10 veces el límite superior del rango normal (LSN) y al mismo tiempo > 2 veces el valor al inicio del tratamiento, el 5% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor inicial, y < 1% de los pacientes valores de ALT > 2 veces superiores al inicial, junto con una bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor inicial.
2% of patients had ALT elevations both > 10 times ULN and > 2 times baseline, 4% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
Desviaciones de los resultados de las pruebas de laboratorio: el 2% de los pacientes presentó aumentos de la ALT > 10 x LSN y > 2 x el valor al inicio del tratamiento, el 4% presentó aumentos de la ALT > 3 x el valor inicial, y en < 1% de los paci entes la ALT fue > 2 x el valor inicial, junto con una bilirrubina total > 2 x el LSN y > 2 x el valor inicial.
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
En ensayos con pacientes que no han recibido tratamiento previo con nucleósidos, el 6% de los pacientes tratados con entecavir y el 10% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT (> 10 veces el LSN y > 2 veces el valor de referencia [nivel basal mínimo al inicio o la última medición al final del tratamiento]) durante el
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
En ensayos en pacientes resistentes a lamivudina, con seguimiento de sólo un número limitado de pacientes a los que se les hizo el seguimiento, el 11% de los pacientes tratados con entecavir y ninguno de los tratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT durante el seguimiento post-tratamiento.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa Código ATC:
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
42 Actividad antiviral: entecavir inhibe la síntesis del ADN del VHB (reducción del 50%, EC50) a una concentración de 0,004 µM en células HepG2 humanas transfectadas con el VHB de tipo silvestre.
The median EC50 value for entecavir against LVDr HBV (rtL180M and rtM204V) was 0.026 µM (range 0.010-0.059 µM).
La media del EC50 para entecavir en el caso de los mutantes VHB resistentes a lamivudina LVDr (rtL180M y rtM204V) fue 0,026 µM (rango 0,010 - 0,059 µM).
Recombinant viruses encoding adefovir-resistant substitutions at either rtN236T or rtA181V remained fully susceptible to entecavir.
Las sustituciones en los virus recombinantes con las mutaciones que confieren resistencia a adefovir, rtN236T o rtA181V, siguen siendo sensibles a entecavir.
In cell culture, entecavir selected for an M184I substitution at micromolar concentrations, confirming inhibitory pressure at high entecavir concentrations.
En un cultivos celulares concentraciones micromolares de entecavir seleccionaron una sustitución M184I, confirmando la presión inhibitoria a altas concentraciones de entecavir.
In HBV combination assays in cell culture, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir or zidovudine were not antagonistic to the anti-HBV activity of entecavir over a wide range of concentrations.
En los estudios funcionales de interacción en cultivos celulares, abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir o zidovudina no antagonizaron de la actividad anti-VHB de entecavir en un amplio rango de concentraciones.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were
Una puntuación basal alta (> 10) en la escala necroinflamatoria de Knodell, se asoció con una mejora histológica más pronunciada en pacientes no tratados previamente con nucleósidos.
38 both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
Los niveles basales de ALT ≥ 2 x LSN y de DNA del VHB ≤ 9,0 log10 copias/ ml se asociaron con una tasa de respuesta virológica mayor (semana 48, DNA del VHB < 400 copias/ ml) en pacientes no tratados previamente con nucleósidos y HBeAg positivo.
Results at 48 weeks of randomised, double blind studies comparing entecavir (ETV) to lamivudine (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
En la tabla se presentan los resultados a las 48 semanas de dos ensayos aleatorizados, doble ciego en los que entecavir (ETV) se compara con lamivudina (LVD) en pacientes positivos para HBeAg (ensayo 022) y negativos para HBeAg (ensayo 027).
Nucleoside Naive
Sin tratamiento previo con nucleósidos
ETV LVD ETV
0,5 mg una 100 mg una vez al día vez al día
0.5 mg
0,5 mg una 100 vez al día
100 mg 0.5 mg
mg una vez al día
0.5 mg 100 mg 0.5 mg
n Mejora histológicab Mejora del índice de fibrosis de Ishak Empeoramiento del índice de fibrosis de Ishak
once daily
314a 314a 72%* 62% 39% 35% 8% 10%
once daily once daily
296a 70%* 36% 12%
once daily
287a 61% 38% 15%
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n
n Reducción de la carga viral (log10 copias/ ml)c
314a 314a 72%* 62% 39% 35% 8% 10% 354 355
354 355 -6,86* -5,39
296a 70%* 36% 12% 325
325 -5,04*
287a 61% 38% 15% 313
313 -4,53
Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
ADN del VHB indetectable (< 300 copias/ ml por PCR)c
-6.86* 67%*
67%* 36%
-5.04* 90%*
90%*
68%*
68%* 60%
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
pacientes con histología basal evaluable (puntuación basal en la escala necroinflamatoria de Knodell ≥ 2) b una vaiable de eficacia primaria c Ensayo Roche Cobas Amplicor PCR (Límite inferior de cuantificación = 300 copias/ ml)