qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
John’ s wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, and dexamethasone) may also increase metabolism of sorafenib and thus decrease sorafenib concentrations.
Otros inductores de la actividad CYP3A4 y/ o glucuronización (por ejemplo, Hipericum perforatum también conocido como Hierba de San Juan, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y dexametasona) pueden también incrementar el metabolismo de sorafenib y, por tanto, reducir las concentraciones de sorafenib.
CYP3A4 inhibitors:
Inhibidores de CYP3A4:
Ketoconazole, a potent inhibitor of CYP3A4, administered once daily for 7 days to healthy male volunteers did not alter the mean AUC of a single 50 mg dose of sorafenib.
Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos no alteró el AUC media de una única dosis de 50 mg de sorafenib.
These data suggest that clinical pharmacokinetic interactions of sorafenib with CYP3A4 inhibitors are unlikely.
Estos datos sugieren que es improbable que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicas de sorafenib con inhibidores de CYP3A4.
CYP2C9 substrates:
Sustratos de CYP2C9:
Sorafenib inhibited CYP2C9 in vitro.
Sorafenib inhibió CYP2C9 in vitro.
It cannot be excluded that sorafenib may increase the concentrations of concomitantly administered substrates of CYP2C9.
No es posible descartar que sorafenib pueda aumentar las concentraciones de sustratos de CYP2C9, administrados de forma concomitante.
The concomitant treatment with Nexavar and warfarin, a CYP2C9 substrate, did not result in changes in mean PT-INR compared to placebo.
El tratamiento concomitante de Nexavar y warfarina, un sustrato de CYP2C9, no dio lugar a cambios en el TP-INR medio, en comparación con el placebo.
However, patients taking warfarin or phenprocoumon should have their INR checked regularly (see section 4.4).
Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR de pacientes que toman warfarina o fenprocumona (ver sección 4.4).
CYP2B6 and CYP2C8 substrates:
4 Sustratos de CYP2B6 y CYP2C8:
Sorafenib inhibited CYP2B6 and CYP2C8 in vitro, but the clinical relevance of this inhibition has not been evaluated.
Sorafenib inhibió CYP2B6 y CYP2C8 in vitro, pero no se ha evaluado la relevancia clínica de esta inhibición.
It cannot be excluded that sorafenib may increase the concentrations of concomitantly administered substrates of CYP2B6 (e. g. bupropion, cyclophosphamide, efavirenz, ifosfamide, methadone) and CYP2C8 (e. g. paclitaxel, amodiaquine, repaglinide).
No puede descartarse que sorafenib incremente las concentraciones de sustratos de CYP2B6 (p. ej., bupropiona, ciclofosfamida, efavirenz, ifosfamida, metadona) y CYP2C8 (p. ej., paclitaxel, amodiaquina, repaglinida) administrados de forma concomitante.
UGT1A1 and UGT1A9 substrates:
Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9:
In vitro, sorafenib inhibited glucuronidation via UGT1A1 and UGT1A9.
In vitro, sorafenib inhibió la glucuronización via UGT1A1 y UGT1A9.
The clinical relevance of this finding is unknown (see below and section 4.4).
La relevancia clínica de este hallazgo es desconocido (ver abajo y sección 4.4).
CYP isoforms selective substrates:
Sustratos de isoformas selectivas CYP:
Concomitant administration of sorafenib and midazolam, dextromethorphan or omeprazole, which are substrates for cytochromes CYP3A4, CYP2D6 and CYP2C19 respectively, did not alter the exposure of these agents.
La administración concomitante de sorafenib y midazolam, dextrometorfano u omeprazol, que son sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, no alteró la exposición a estos agentes.
This indicates that sorafenib is neither an inhibitor nor an inducer of these cytochrome P450 isoenzymes.
Esto indica que sorafenib no es un inhibidor ni un inductor de estos isoenzimas del citocromo P450.
Therefore, clinical pharmacokinetic interactions of sorafenib with substrates of these enzymes are unlikely.
Por ello, es improbable que se den interacciones farmacocinéticas clínicas entre sorafenib y los sustratos de estos enzimas.
4 In vitro studies of CYP enzyme induction:
Estudios in vitro de la inducción del enzima CYP:
CYP1A2 and CYP3A4 activities were not altered after treatment of cultured human hepatocytes with sorafenib, indicating that sorafenib is unlikely to be an inducer of CYP1A2 and CYP3A4.
Las actividades de CYP1A2 y CYP3A4 no se vieron alteradas después del tratamiento de hepatocitos humanos cultivados con sorafenib, indicando que es improbable que sorafenib sea un inductor de CYP1A2 y CYP3A4.
P-gp-substrates:
Sustratos de P-gp:
In vitro, sorafenib has been shown to inhibit the transport protein p-glycoprotein (P- gp).
In vitro, sorafenib ha demostrado inhibir el transporte de la p-glicoproteina (P-gp).
Increased plasma concentrations of P-gp substrates such as digoxin cannot be excluded with concomitant treatment with sorafenib.
Un incremento de las concentraciones plasmáticas de los substratos de P-gp como la digoxina no puede descartarse en un tratamiento concomitante con sorafenib.
Combination with other anti-neoplastic agents:
Combinación con otros agentes antineoplásicos:
In clinical studies Nexavar has been administered with a variety of other anti-neoplastic agents at their commonly used dosing regimens including gemcitabine, oxaliplatin, doxorubicin, and irinotecan.
En ensayos clínicos, se ha administrado Nexavar conjuntamente con una serie de agentes antineoplásicos con sus pautas de dosis habituales, incluyendo gemcitabina, oxaliplatino, doxorubicina e irinotecan.
Sorafenib had no effect on the pharmacokinetics of gemcitabine or oxaliplatin.
Sorafenib careció de efectos en la farmacocinética de gemcitabina u oxaliplatino.
Concomitant treatment with Nexavar resulted in a 21% increase in the AUC of doxorubicin.
El tratamiento concomitante con Nexavar dio lugar a un incremento del 21% en el AUC de doxorubicina.
When administered with irinotecan, whose active metabolite SN-38 is further metabolised by the UGT1A1 pathway, there was a 67 - 120% increase in the AUC of SN-38 and a 26 - 42% increase in the AUC of irinotecan.
Cuando se administró con irinotecan, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue metabolizando por la vía UGT1A1, se produjo un incremento del 67 - 120% del AUC de SN-38 y un incremento del 26 - 42% del AUC de irinotecan.
The clinical significance of these findings is unknown (see section 4.4).
No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos (ver sección 4.4).
Docetaxel (75 or 100 mg/ m2 administered once every 21 days) when co-administered with sorafenib (200 mg twice daily or 400 mg twice daily administered on Days 2 through 19 of a 21-day cycle with a 3-day break in dosing around administration of docetaxel) resulted in a 36-80% increase in docetaxel AUC and a 16-32% increase in docetaxel Cmax.
Al administrar docetaxel (75 ó 100 mg/ m2 administrado una vez cada 21 días), conjuntamente con sorafenib (200 mg dos veces al día ó 400 mg dos veces al día, administrado desde el día 2 al 19 en un ciclo de 21 días con una interrupción de 3 días próximos a la administración de docetaxel) hubo un aumento del 36 - 80% del AUC de docetaxel y un aumento del 16 - 32% de la Cmax de docetaxel.
Caution is recommended when sorafenib is co-administered with docetaxel (see section 4.4).
Se recomienda precaución al administrar sorafenib conjuntamente con docetaxel (ver sección 4.4.).
There are no data on the use of sorafenib in pregnant women.
No se dispone de datos sobre el uso de sorafenib en mujeres embarazadas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, inclusive malformaciones (ver sección 5.3).
In rats, sorafenib and its metabolites were demonstrated to cross the placenta and sorafenib is anticipated to cause harmful effects on the foetus.
En ratas, se demostró que sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta y es previsible que sorafenib provoque efectos nocivos en el feto.
Nexavar should not be used during pregnancy unless clearly necessary, after careful consideration of the needs of the mother and the risk to the foetus.
Nexavar no debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que se demuestre claramente que es necesario después de una cuidadosa evaluación de las necesidades de la madre y los riesgos para el feto.
Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment.
Mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
Results from animal studies further indicate that sorafenib can impair male and female fertility (see section 5.3).
Los resultados de estudios animales indican que sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3).
It is not known whether sorafenib is excreted in human milk.
No se sabe si sorafenib se excreta en la leche humana.
In animals, sorafenib and/ or its metabolites were excreted in milk.
En animales se elimina sorafenib y/ o sus metabolitos a través de la leche.
Because sorafenib could harm infant growth and development (see section 5.3), women must not breast-feed during sorafenib treatment.
Como sorafenib puede tener efectos nocivos en el crecimiento y desarrollo del niño (ver sección 5.3), las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con sorafenib.
There is no evidence that Nexavar affects the ability to drive or to operate machinery.
No hay indicios de que Nexavar tenga influencia sobre la capacidad para conducir o manipular máquinas.
The most common adverse reactions were diarrhoea, rash, alopecia and hand-foot syndrome (corresponds to palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome in MedDRA).
Las reacciones adversas más comunes fueron diarreas, exantema, alopecia y síndrome mano-pie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA).
Adverse reactions reported in at least 5% of patients in any treatment group – study 11213 in renal cell carcinoma (see study 1 in section 5.1).
Reacciones adversas notificadas en al menos el 5% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento – ensayo 11213 en carcinoma de células renales (ver ensayo 1 en sección 5.1).
System organ
Clasificación de
class Metabolism and
metabolismo y de la nutrición Trastornos del
Preferred term
sistema nervioso
all grades grade 3 grade 4 all grades grade 3 grade 4
3%
nutrition disorders Nervous system
Trastornos vasculares
anorexia
hipertensión
disorders
0%
headache
2%
Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Trastornos gastrointestinales
hypertension flushing diarrhoea nausea vomiting constipation
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Skin and subcutaneous tissue disorders
prurito eritema piel seca exfoliación
rash alopecia hand foot syndrome**
17% 15% 11%
pruritus erythema dry skin skin exfoliation
Trastornos musculo-
Musculoskeletal and connective
tejido conjuntivo y del hueso
arthralgia
extremidades
tissue disorders General disorders and
Trastornos generales y alteraciones en el
pain in extremity fatigue
fatiga
administration site conditions
lugar de la administración
asthenia
astenia
6 Table 2:
6 Tabla 2:
Adverse reactions reported in at least 5% of patients in any treatment group – study 100554 in hepatocellular carcinoma (see study 3 in section 5.1).
Reacciones adversas notificadas en al menos el 5% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento – ensayo 100554 en carcinoma hepatocelular (ver ensayo 3 en sección 5.1).
class Metabolism and
órganos del
term
Término
all grades
Todos los
grade 3
Grado 3
grade 4 all grades grade 3
Todos los Grado 3
grade 4
Grado 4
nutrition disorders
sistema Trastornos del
gastrointestinal disorders
Trastornos gastrointestinales
diarrhoea nausea abdominal
diarrea náuseas dolor
pain
abdominal
Skin and
Trastornos de la
vomiting hand foot
vómitos síndrome
subcutaneous
piel y del tejido
syndrome**
mano-pie**
tissue disorders
subcutáneo
alopecia rash pruritus dry skin
alopecia exantema prurito piel seca
General disorders and
Trastornos generales y alteraciones en el
weight
pérdida de
Respiratory, thoracic and
complementarias Trastornos respiratorios,
decreased
peso
mediastinal disorders
torácicos y mediastínicos
hoarseness
ronquera
Adverse reactions reported in multiple clinical trials are listed below in Table 3, by system organ class (in MedDRA) and frequency.
En la tabla 3, se enumeran las reacciones adversas notificadas en múltiples ensayos clínicos y según la clasificación de órganos del sistema (en MedDRA) y la frecuencia.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 1/ 10), frecuente (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuente (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100).
7 Table 3:
7 Tabla 3:
All adverse reactions reported in patients in multiple clinical trials
Todas las reacciones adversas farmacológicas referidas en pacientes en múltiples ensayos clínicos Clasificación de órganos del sistema Infecciones e infestaciones
≥ 1/ 10
Muy frecuentes ≥ 1/ 10
≥ 1/ 100, < 1/ 10
Frecuentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10
≥ 1/ 1,000, < 1/ 100 folliculitis infection
Poco frecuentes ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100 foliculitis infección
lymphopenia
linfopenia
leucopenia neutropenia anaemia thrombocytopenia
leucopenia neutropenia anemia trombocitopenia
hypersensitivity reactions (including skin reactions and urticaria)
Reacciones de hipersensi- bilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria)
hypothyroidism
hipotiroidismo
hypophosphataemia
hipofosfatemia
hyponatraemia dehydration
hiponatremia deshidratación
depression
Leucoencefalopatía
Nervous system disorders Ear and labyrinth disorders
Trastornos del sistema nervioso
peripheral sensory neuropathy tinnitus
periférica
reversible posterior leukoencephalopathy*
posterior reversible*
myocardial ischaemia and infarction* congestive heart failure*
isquemia e infarto de miocardio* insuficiencia cardíaca congestiva*
haemorrhage (inc. gastrointestinal*, respiratory tract* and cerebral haemorrhage*) hypertension
hemorragia (incl. hemorragia gastrointestinal*, vías respiratorias* y cerebral* hipertensión
hypertensive crisis*
crisis hipertensivas *
rhinorrhoea
rinorrea
Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders
Trastornos gastrointestinales
diarrhoea nausea vomiting
diarrea náuseas vómitos
constipation stomatitis (including dry mouth and glossodynia) dyspepsia dysphagia
estreñimiento estomatitis (incluyendo boca seca y glosodinia) dispepsia disfagia
gastro oesophageal reflux disease pancreatitis gastritis gastrointestinal perforations* increase in bilirubin and jaundice cholecystitis cholangitis
enfermedad de reflujo gastroesofágico pancreatitis gastritis perforaciones gastrointestinales*
8 System organ class
8 Clasificación de órganos del sistema Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
≥ 1/ 10
Muy frecuentes ≥ 1/ 10 exantema alopecia síndrome palmo- plantar** eritema prurito
≥ 1/ 100, < 1/ 10
Frecuentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10 piel seca dermatitis exfoliativa acné descamación de la piel
≥ 1/ 1,000, < 1/ 100
Poco frecuentes ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100 eccema eritema multiforme menor queratoacantoma / cáncer de celulas escamosas de la piel
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Trastornos músculo- esqueléticos y del tejido conjuntivo
arthralgia myalgia
artralgia mialgia
renal failure
insuficiencia renal
gynaecomastia
ginecomastia
fatigue pain (including mouth, abdominal, bone, tumour pain and headache)
fatiga dolor (incluyendo dolores bucales, abdominales, óseos, dolor tumoral y cefalea)
asthenia fever influenza like illness
astenia fiebre enfermedad tipo gripe
increased amylase increased lipase
Aumento amilasa Aumento lipasa
weight decreased transient increase in transaminases
Pérdida de peso Aumento transitorio de transaminasas
transient increase in blood alkaline phosphatase, INR abnormal, prothrombin level abnormal
Aumento transitorio de la fosfatasa alcalina en sangre Anomalías en INR Anomalías en el nivel de protrombina
* The adverse reactions may have a life-threatening or fatal outcome. ** hand foot syndrome corresponds to palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome in MedDRA
* Las reacciones adversas pueden hacer peligrar la vida o tener un resultado fatal. ** El síndrome mano-pie corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA
Laboratory test abnormalities Increased lipase and amylase were very commonly reported.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio Con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa.
CTCAE Grade 3 or 4 lipase elevations occurred in 11% and 9% of patients in the Nexavar group in study 1 (RCC) and study 3 (HCC), respectively, compared to 7% and 9% of patients in the placebo group.
En el ensayo 1 (CCR) y en el ensayo 3 (CH), se produjeron aumentos de lipasa, CTCAE de grado 3 ó 4 en el 11% y 9% de los pacientes del grupo con Nexavar, respectivamente, en comparación con el 7% y 9% de los pacientes del grupo placebo.
CTCAE Grade 3 or 4 amylase elevations were reported in 1% and 2% of patients in the Nexavar group in study 1 and study 3, respectively, compared to 3% of patients in each placebo group.
En el ensayo 1 y en el ensayo 3 se notificaron aumentos de la amilasa CTCAE de grado 3 ó 4 en el 1% y 2% de los pacientes del grupo con Nexavar, respectivamente, en comparación con el 3% de los pacientes en ambos grupos placebo.
Clinical pancreatitis was reported in 2 of 451 Nexavar treated patients (CTCAE Grade 4) in study 1, 1 of 297 Nexavar treated patients in study 3 (CTCAE Grade 2), and 1 of 451 patients (CTCAE Grade 2) in the placebo group in study 1.
En 2 de los 451 pacientes tratados con Nexavar en el ensayo 1 y en 1 de los 297 pacientes tratados con Nexavar en el ensayo 3, se describió una pancreatitis clínica (CTCAE de grado 4), así como en 1 de los 451 pacientes (CTCAE de grado 2) en el grupo placebo del ensayo 1.
Hypophosphataemia was a very common laboratory finding, observed in 45% and 35% of Nexavar treated patients compared to 12% and 11% of placebo patients in study 1 and study 3, respectively.
La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio muy frecuente, que se pudo observar en el 45% y 35% de los pacientes tratados con Nexavar, en comparación con el 12% y 11% de los pacientes con placebo en el ensayo 1 y en el ensayo 3, respectivamente.
CTCAE Grade 3 hypophosphataemia (1 – 2 mg/ dl) in study 1 occurred in 13% of Nexavar treated patients and 3% of patients in the placebo group, in study 3 in 11% of Nexavar treated patients and 2% of patients in the placebo group.
En el ensayo 1, en el 13% de los pacientes tratados con Nexavar y en el 3% de los pacientes del grupo placebo se produjo una hipofosfatemia CTCAE de grado 3 (1 - 2 mg/ dl), en el ensayo 3, en el 11% de los pacientes tratados con Nexavar y en el 2% en los pacientes del grupo placebo.
There were no cases of CTCAE Grade 4 hypophosphataemia (< 1 mg/ dl) reported in either Nexavar or placebo patients in study 1, and 1 case in the placebo group in study 3.
En el ensayo 1, no se dieron casos de hipofosfatemia CTCAE de grado 4 (< 1 mg/ dl) en ninguno de los pacientes ni con Nexavar ni con placebo, en el ensayo 3 se dio 1 caso en el grupo placebo.
The aetiology of hypophosphataemia associated with Nexavar is not known.
Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada al Nexavar.
CTCAE Grade 3 or 4 laboratory abnormalities occurring in ≥ 5% of Nexavar treated patients included lymphopenia and neutropenia.
En ≥ 5% de los pacientes tratados con Nexavar ocurrieron alteraciones en los resultados del laboratorio de CTCAE de grado 3 ó 4 incluyendo linfopenia y neutropenia.
9 4.9 Overdose
9 4.9 Sobredosis
There is no specific treatment for Nexavar overdose.
No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis con Nexavar.
The highest dose of sorafenib studied clinically is 800 mg twice daily.
La dosis máxima de sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día.
The adverse events observed at this dose were primarily diarrhoea and dermatological events.
Las reacciones adversas observadas a esta dosis fueron principalmente diarrea y acontecimientos dermatológicos.
In the event of suspected overdose Nexavar should be withheld and supportive care instituted where necessary.
En el caso de sospecha de sobredosis, debe interrumpirse la administración de Nexavar e instaurarse un tratamiento de soporte, si es necesario.
Protein kinase inhibitors, ATC code:
Inhibidores de la proteinquinasa, Código ATC:
Sorafenib is a multikinase inhibitor which has demonstrated both anti-proliferative and anti- angiogenic properties in vitro and in vivo.
Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que ha demostrado poseer propiedades tanto antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects Sorafenib is a multikinase inhibitor that decreases tumour cell proliferation in vitro.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que reduce la proliferación celular tumoral in vitro.
Sorafenib inhibits tumour growth of a broad spectrum of human tumour xenografts in athymic mice accompanied by a reduction of tumour angiogenesis.
Sorafenib inhibe el crecimiento tumoral de un amplio espectro de xenoinjertos tumorales humanos en ratones atímicos acompañado de una reducción de la angiogénesis tumoral.
Sorafenib inhibits the activity of targets present in the tumour cell (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, and FLT-3) and in the tumour vasculature (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß).
Sorafenib inhibe la actividad de las dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß).
RAF kinases are serine/ threonine kinases, whereas c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß are receptor tyrosine kinases.
Las RAF quinasas son quinasas serina/ treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß son receptores tirosina quinasa.
The clinical safety and efficacy of Nexavar have been studied in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).
Eficacia clínica La seguridad y eficacia clínica de Nexavar han sido estudiadas en pacientes con carcinoma hepatocelular (CH) y en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.
Hepatocellular carcinoma Study 3 (study 100554) was a Phase III, international, multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled study in 602 patients with hepatocellular carcinoma.
Carcinoma hepatocelular El Ensayo 3 (Ensayo 100554) fue un ensayo de Fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 602 pacientes con carcinoma hepatocelular.
Demographics and baseline disease characteristics were comparable between the Nexavar and the placebo group with regard to ECOG status (status 0:
Las características basales y demográficas de la enfermedad fueron comparables entre el grupo Nexavar y el grupo placebo con respecto al estado ECOG (estado 0:
54%; status 1:
54%; estado 1:
39%; status 2:
39%; estado 2:
7%), TNM stage (stage I: < 1% vs. < 1%; stage II:
7%), estadio TNM (estadio I: < 1% vs. < 1%; estadio II:
10.4% vs.
10,4% vs.
8.3%; stage III:
8,3%; estadio III:
37.8% vs.
37,8% vs.
43.6%; stage IV:
43,6%, estadio IV:
50.8% vs.
50,8% vs.
46.9%), and BCLC stage (stage B:
46,9%), y estadio BCLC (estadio B:
18.1% vs.
18,1% vs.
16.8%; stage C:
16,8%; estadio C:
81.6% vs.
81,6% vs.
83.2%; stage D: < 1% vs.
83,2%; estadio D: < 1% vs.
The study was stopped after a planned interim analysis of OS had crossed the prespecified efficacy boundary.
El estudio se detuvo después que un analisis intermedio planeado de supervivencia global superase el límite de eficacia preespecificado.
This OS analysis showed a statistically significant advantage for Nexavar over placebo for OS (HR:
Este analisis mostró una ventaja estadísticamente significativa de Nexavar frente a placebo para supervivencia global (HR:
0.69, p = 0.00058, see Table 4).
0,69, p = 0,00058, ver Tabla 4).
In the prespecified stratification factors (ECOG status, presence or absence of macroscopic vascular invasion and/ or extrahepatic tumour spread) the hazard ratio consistently favoured Nexavar over placebo.
En los factores de estratificación preespecificados (estado ECOG, presencia o ausencia de invasión macroscópica vascular y/ o diseminación extrahepática del tumor) la razón de riesgo favoreció sistemáticamente a Nexavar frente a placebo.
The descriptive subgroup analysis suggested a potentially less pronounced treatment effect for the subgroups of patients below 65 years of age and those with metastatic disease.
El analisis descriptivo de subgrupos sugirió un efecto del tratamiento potencialmente menos pronunciado para los subgrupos de pacientes menores de 65 años de edad y aquellos con enfermedad metastásica.
There are limited data from this study in patients with Child Pugh B liver impairment and only one patient with Child Pugh C had been included.
Se dispone de datos limitados de este estudio en pacientes con insuficiencia hepática Child Pugh B y incluyéndose solo un paciente con Child Pugh C.
10 Table 4:
10 Tabla 4:
Efficacy Results from study 3 (study 100554) in hepatocellular carcinoma
Resultados de eficacia del ensayo 3 (ensayo 100554) en carcinoma hepatocelular
P-value
Valor P
Overall Survival (OS) [median, weeks (95% CI)]
Supervivencia global (SG) [mediana, semanas (95% CI)]
46.3 (40.9, 57.9)
46.3 (40.9, 57.9)
34.4 (29.4, 39.4)
34.4 (29.4, 39.4)
0.00058*
0.00058*
0.69 (0.55, 0.87)
0.69 (0.55, 0.87)
Time to Progression (TTP) [median, weeks (95% CI)]**
Tiempo hasta la progresión (TTP) [mediana, semanas (95% CI)]**
24.0 (18.0, 30.0)
24.0 (18.0, 30.0)
12.3 (11.7, 17.1)
12.3 (11.7, 17.1)
0.000007
0.000007
0.58 (0.45, 0.74)
0.58 (0.45, 0.74)
CI=Confidence interval, HR=Hazard ratio (Nexavar over placebo) *statistically significant as the p-value was below the prespecified O’ Brien Fleming stopping boundary of 0.0077 **independent radiological review
CI=Intervalo confianza, HR=razón de riesgo (Nexavar sobre placebo) *estadisticamente significativo ya que el valor p fue inferior al límite preespecificado de finalización O’ Brien Fleming de 0,0077 **revisión radiológica independiente
Renal cell carcinoma The safety and efficacy of Nexavar in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) were investigated in two clinical studies:
Carcinoma de células renales La seguridad y eficacia de Nexavar en el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado se ha estudiado en dos ensayos clínicos:
Study 1 (study 11213) was a Phase III, multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled study in 903 patients.
El ensayo 1 (ensayo 11213) fue un ensayo de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo realizado en 903 pacientes.
Only patients with clear cell renal carcinoma and low and intermediate risk MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) were included.
Sólo fueron incluidos pacientes con carcinoma renal de células claras y riesgo bajo o intermedio según el MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
The primary endpoints were overall survival and progression-free survival (PFS).
Los objetivos principales del ensayo fueron supervivencia global y supervivencia libre de progresión (SLP).
Approximately half of the patients had an ECOG performance status of 0, and half of the patients were in the low risk MSKCC prognostic group.
Aproximadamente la mitad de los pacientes presentaba un estado funcional ECOG de 0 y la mitad de los pacientes estaban en el grupo pronóstico bajo de MSKCC.
PFS was evaluated by blinded independent radiological review using RECIST criteria.
La SLP fue determinada en una revisión radiológica independiente ciega según criterios RECIST.
The PFS analysis was conducted at 342 events in 769 patients.
El análisis de SLP se realizó a los 342 eventos en 769 pacientes.
The median PFS was 167 days for patients randomised to Nexavar compared to 84 days for placebo patients (HR = 0.44; 95% CI:
La mediana de SLP fue de 167 días en los pacientes aleatorizados a Nexavar comparado a 84 días en los pacientes con placebo (HR = 0,44; IC del 95%:
0.35 - 0.55; p < 0.000001).
0,35 – 0,55; p < 0,000001).
Age, MSKCC prognostic group, ECOG PS and prior therapy did not affect the treatment effect size.
La edad, el grupo pronóstico de MSKCC, el estado funcional ECOG y la terapia previa no afectaron el resultado del tratamiento.
An interim analysis (second interim analysis) for overall survival was conducted at 367 deaths in 903 patients.
Un análisis intermedio (segundo análisis intermedio) para la supervivencia global se realizó a las 367 muertes en 903 pacientes.
The nominal alpha value for this analysis was 0.0094.
El valor nominal de alfa para este análisis fue de 0,0094.
The median survival was 19.3 months for patients randomised to Nexavar compared to 15.9 months for placebo patients (HR = 0.77; 95% CI:
La mediana de la supervivencia fue de 19,3 meses para los pacientes aleatorizados a Nexavar comparado con los 15,9 meses en los pacientes con placebo (HR = 0,77; IC del 95%:
0.63 - 0.95; p = 0.015).
0,63 – 0,95; p = 0,015).
At the time of this analysis, about 200 patients had crossed-over to sorafenib from the placebo group.
En el momento de este análisis, unos 200 pacientes fueron cruzados a sorafenib desde el grupo placebo.
Study 2 was a Phase II, discontinuation study in patients with metastatic malignancies, including RCC.
El ensayo 2 fue un ensayo de discontinuación de Fase II en pacientes con enfermedades metastásicas, incluyendo CCR.
Patients with stable disease on therapy with Nexavar were randomised to placebo or continued Nexavar therapy.
Los pacientes con enfermedad estable en terapia con Nexavar fueron aleatorizados a placebo o terapia continuada con Nexavar.
Progression-free survival in patients with RCC was significantly longer in the Nexavar group (163 days) than in the placebo group (41 days) (p = 0.0001, HR = 0.29).
La supervivencia libre de progresión en pacientes con CCR fue significativamente más prolongada en el grupo con Nexavar (163 días) que en el grupo placebo (41 días) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Absorption and distribution:
Absorción y distribución:
After administration of Nexavar tablets the mean relative bioavailability is 38 - 49% when compared to an oral solution.
Tras la administración de los comprimidos de Nexavar, la biodisponibilidad relativa media es del 38 - 49%, cuando se compara con una solución oral.
The absolute bioavailability is not known.
No se conoce la biodisponibilidad absoluta.
Following oral administration sorafenib reaches peak plasma concentrations in approximately 3 hours.
Después de la administración oral, sorafenib alcanza picos plasmáticos en aproximadamente 3 horas.
When given with a high-fat meal sorafenib absorption was reduced by 30% compared to administration in the fasted state.
Con una comida rica en grasas, la absorción de sorafenib se reduce en un 30%, en comparación con la administración en ayunas.
Mean Cmax and AUC increased less than proportionally beyond doses of 400 mg administered twice daily.
La Cmax media y el AUC aumentan por debajo de un incremento proporcional, cuando la dosis supera los 400 mg administrados dos veces al día.
In vitro binding of sorafenib to human plasma proteins is 99.5%.
La unión in vitro de sorafenib a proteínas plasmáticas humanas es del 99,5%.
Multiple dosing of Nexavar for 7 days resulted in a 2.5- to 7-fold accumulation compared to single dose administration.
La dosificación múltiple de Nexavar durante 7 días dio lugar a una acumulación de 2,5 a 7 veces, en comparación con la administración de una dosis única.
Steady state plasma sorafenib concentrations are achieved within 7 days, with a peak to trough ratio of mean concentrations of less than 2.
Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado estacionario se alcanzan en 7 días, con una relación pico/ valle de las concentraciones medias inferior a 2.
The elimination half-life of sorafenib is approximately 25 - 48 hours.
Metabolismo y eliminación La semivida de eliminación de sorafenib es de aproximadamente 25 - 48 horas.
Sorafenib is metabolised primarily in the liver and undergoes oxidative metabolism, mediated by CYP 3A4, as well as glucuronidation mediated by UGT1A9.
Sorafenib se metaboliza principalmente en el hígado pasando por un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como por una glucuronización mediada por UGT1A9.
Sorafenib accounts for approximately 70 - 85% of the circulating analytes in plasma at steady state.
Sorafenib supone alrededor del 70 - 85% de los analitos circulantes en plasma en estado estacionario.
Eight metabolites of sorafenib have been identified, of which five have been detected in plasma.
Se han identificado 8 metabolitos de sorafenib, de los cuales cinco se han determinado en plasma.
This metabolite comprises approximately 9 - 16% of circulating analytes at steady state.
El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma, la N-óxido piridina, demuestra una potencia in vitro similar a la del sorafenib y supone alrededor del 9 - 16% de los analitos circulantes en estado estacionario.
Following oral administration of a 100 mg dose of a solution formulation of sorafenib, 96% of the dose was recovered within 14 days, with 77% of the dose excreted in faeces, and 19% of the dose excreted in urine as glucuronidated metabolites.
Después de la administración oral de una dosis de 100 mg de una formulación de solución de sorafenib, el 96% de la dosis se recuperó en 14 días, eliminándose el 77% de la dosis por heces y el 19% por orina como metabolitos glucuronizados.
Unchanged sorafenib, accounting for 51% of the dose, was found in faeces but not in urine, indicating that biliary excretion of unchanged drug might contribute to the elimination of sorafenib.
La proporción de sorafenib inalterado supuso un 51% de la dosis y se pudo observar en heces, pero no en orina, indicando que la excreción biliar del fármaco inalterado puede contribuir a la eliminación de sorafenib.
Pharmacokinetics in special populations:
Farmacocinética en poblaciones especiales:
Analyses of demographic data suggest that there is no relationship between pharmacokinetics and age (up to 65 years) gender or body weight.
Los análisis de los datos demográficos sugieren que no existe una relación entre farmacocinética y edad (hasta 65 años), sexo o peso corporal.
Paediatric Population:
Población pediátrica:
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of sorafenib in paediatric patients.
No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de sorafenib en pacientes pediátricos.
There are no clinically relevant differences in pharmacokinetics between Caucasian and Asian subjects.
No hay diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre sujetos caucasianos y asiáticos.
In four Phase I clinical trials, steady state exposure to sorafenib was similar in patients with mild or moderate renal impairment compared to the exposures in patients with normal renal function.
En cuatro ensayos clínicos de Fase I, la exposición en estado estacionario al sorafenib fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, en comparación con las exposiciones en pacientes con una función renal normal.
In a clinical pharmacology study (single dose of 400 mg sorafenib), no relationship was observed between sorafenib exposure and renal function in subjects with normal renal function, mild, moderate or severe renal impairment.
En un ensayo de farmacología clínica (dosis única de 400 mg de sorafenib), no se observó una relación entre la exposición a sorafenib y la función renal en pacientes con la función renal normal, con insuficiencia renal leve, moderada o grave.
No data is available in patients requiring dialysis.
No se dispone de datos en pacientes que requieren diálisis.
Hepatic impairment:
12 Insuficiencia hepática:
In hepatocellular carcinoma patients with mild or moderate hepatic impairment, exposure values were comparable and within the range of exposures observed in patients without hepatic impairment.
En pacientes con carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática leve o moderada, los valores de exposición fueron comparables y se situaron dentro del rango de exposición observado en pacientes sin alteraciones hepáticas.
There are no data for patients with Child-Pugh C (severe) hepatic impairment.
No hay datos de pacientes con insuficiencia hepática Child Pugh C (grave).
Sorafenib is mainly eliminated via the liver, and exposure might be increased in this patient population.
Sorafenib se elimina principalmente por vía hepática y la exposición puede estar incrementada en esta población de pacientes.
The preclinical safety profile of sorafenib was assessed in mice, rats, dogs and rabbits.
El perfil de seguridad preclínica de sorafenib se evaluó en ratones, ratas, perros y conejos.
Repeat-dose toxicity studies revealed changes (degenerations and regenerations) in various organs at exposures below the anticipated clinical exposure (based on AUC comparisons).
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron cambios (degeneraciones y regeneraciones) en diferentes órganos con exposiciones inferiores a la exposición clínica prevista (a partir de comparaciones de AUC).
After repeated dosing to young and growing dogs effects on bone and teeth were observed at exposures below the clinical exposure.
Tras la administración de dosis repetidas a perros jóvenes y en crecimiento, se observaron efectos sobre huesos y dientes, con exposiciones inferiores a la exposición clínica.
Changes consisted in irregular thickening of the femoral growth plate, hypocellularity of the bone marrow next to the altered growth plate and alterations of the dentin composition.
Los cambios consistieron en un engrosamiento irregular de la placa de crecimiento femoral, hipocelularidad de la médula ósea adyacente a la placa de crecimiento alterada y alteraciones en la composición de la dentina.
Similar effects were not induced in adult dogs.
En perros adultos no se indujeron efectos similares.
The standard program of genotoxicity studies was conducted and positive results were obtained as an increase in structural chromosomal aberrations in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity in the presence of metabolic activation was seen.
Se realizó un programa estándar de estudios de genotoxicidad y se obtuvieron resultados positivos en forma de un incremento de aberraciones cromosómicas estructurales en un ensayo en células mamíferas in vitro (ovario de hámster chino) en cuanto a la clastogenicidad en presencia de activación metabólica.
Sorafenib was not genotoxic in the Ames test or in the in vivo mouse micronucleus assay.
Sorafenib no fue genotóxico en la prueba de Ames ni tampoco en un ensayo del micronúcleo murínico in vivo.
One intermediate in the manufacturing process, which is also present in the final drug substance (< 0.15%), was positive for mutagenesis in an in vitro bacterial cell assay (Ames test).
Un producto intermedio del proceso de fabricación que también se encuentra en el medicamento final (< 0,15%) dio positivo en cuanto a mutagénesis en un ensayo de células bacterianas in vitro (prueba de Ames).
Furthermore, the sorafenib batch tested in the standard genotoxicity battery included 0.34% PAPE.
Además, el lote de sorafenib examinado en la serie estándar de genotoxicidad incluyó un 0,34% de PAPE.
Carcinogenicity studies have not been conducted with sorafenib.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib.
12 No specific studies with sorafenib have been conducted in animals to evaluate the effect on fertility.
No se han realizado estudios específicos con sorafenib en animales para evaluar el efecto en la fertilidad.
An adverse effect on male and female fertility can however be expected because repeat-dose studies in animals have shown changes in male and female reproductive organs at exposures below the anticipated clinical exposure (based on AUC).
Sin embargo, cabe esperar un efecto adverso en la fertilidad masculina y femenina, porque los estudios de dosis repetidas en animales han demostrado cambios en los órganos reproductores masculinos y femeninos por debajo de la exposición clínica prevista (a partir de AUC).
Typical changes consisted of signs of degeneration and retardation in testes, epididymides, prostate, and seminal vesicles of rats.
Los cambios típicos consistieron en signos de degeneración y retardo en testículos, epidídimos, próstata y vesículas seminales de las ratas.
Female rats showed central necrosis of the corpora lutea and arrested follicular development in the ovaries.
Las ratas hembra mostraron necrosis central del cuerpo lúteo e interrupción del desarrollo folicular de los ovarios.
Dogs showed tubular degeneration in the testes and oligospermia.
Los perros mostraron degeneración tubular en los testículos y oligospermia.
Sorafenib has been shown to be embryotoxic and teratogenic when administered to rats and rabbits at exposures below the clinical exposure.
Sorafenib ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico cuando se administra a ratas y conejos a exposiciones inferiores a la exposición clínica.
Observed effects included decreases in maternal and foetal body weights, an increased number of foetal resorptions and an increased number of external and visceral malformations.
Los efectos observados incluyeron reducciones de los pesos corporales maternos y fetales, un aumento del número de reabsorciones fetales y un aumento del número de malformaciones externas y viscerales.
Core: croscarmellose sodium microcrystalline cellulose hypromellose sodium laurilsulfate magnesium stearate
Núcleo del comprimido: croscarmelosa de sodio celulosa microcristalina hipromelosa laurilsulfato de sodio estearato de magnesio.
Coating: hypromellose macrogol (3350) titanium dioxide (E 171) ferric oxide red (E 172)
Recubrimiento hipromelosa Macrogol (3350) dióxido de titanio (E171) óxido de hierro rojo (E172)
6.4 Special precautions for storage
6.3 Precauciones especiales de conservación
112 (4 x 28) tablets in transparent (PP/ Aluminium) blister packs.
112 (4 x 28) comprimidos en envases de blisters transparentes (PP/ aluminio).
No special requirements.
Ninguna precaución especial.
July 2006
Julio 2006
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSIBLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Germany
Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Alemania
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar estudios y actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia.
An updated Risk Management Plan, as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, should be submitted at the same time as the PSURs, within 60 days of an important (Pharmacovigilance or Risk minimisation) milestone being reached or when the results of a study becoming available or at the request of the Competent authority.
Se deberá enviar una actualización del Plan de Gestión de Riesgos, de acuerdo con la guideline del CHMP sobre “ Risk Management Systems for medicinal products for human use”, al mismo tiempo que los Informes Periódicos de Seguridad (IPS), dentro de los 60 días siguientes a un acontecimiento que comporte riesgo (Farmacovigilancia o Minimización de Riesgos) o cuando los resultados de un estudio estén disponibles o a petición de una Autoridad Sanitaria.
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETIQUETADO
{OUTER CARTON}
{CARTON EXTERNO}
Nexavar 200 mg film-coated tablets sorafenib
Nexavar 200 mg comprimidos recubiertos con película Sorafenib
Each tablet contains 200 mg of sorafenib (as tosylate).
Cada comprimido contiene 200 mg de sorafenib (en forma de tosilato)
112 film-coated tablets
112 comprimidos recubiertos con película
20 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
21 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
Nexavar 200 mg tablets Sorafenib
Nexavar 200 mg – comprimidos Sorafenib
PACKAGE LEAFLET
LU MA MIE JU VIE SAB DOM
What Nexavar is and what it is used for 2.
Qué es Nexavar y para qué se utiliza 2.
Before you take Nexavar 3.
Antes de tomar Nexavar 3.
How to take Nexavar 4.
Cómo tomar Nexavar 4.
How to store Nexavar 6.
Posibles efectos adversos 5 Conservación de Nexavar 6.
WHAT NEXAVAR IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES NEXAVAR Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Nexavar is used to treat liver cancer (hepatocellular carcinoma).
Nexavar se utiliza en el tratamiento de cáncer hepático (carcinoma hepatocelular).
Nexavar is also used to treat kidney cancer (advanced renal cell carcinoma) at an advanced stage when standard therapy has not helped to stop your disease or is considered unsuitable.
Nexavar también se utiliza en el tratamiento de cáncer renal en estadio avanzado (carcinoma de células renales avanzado) cuando el tratamiento estándar no ha servido para frenar su enfermedad o es considerado inapropiado.
Nexavar is a so- called multikinase inhibitor.
Nexavar es un inhibidor multiquinasa.
It works by slowing down the rate of growth of cancer cells and cutting off the blood supply that keeps cancer cells growing.
Actúa enlenteciendo la tasa de crecimiento de las células cancerosas e interrumpiendo el aporte de sangre que permite el crecimiento de las células cancerosas.
BEFORE YOU TAKE NEXAVAR
ANTES DE TOMAR NEXAVAR
Do not take Nexavar
No tome Nexavar
- If you are allergic (hypersensitive) to sorafenib or any of the other ingredients of Nexavar.
- Si es alérgico (hipersensible) a sorafenib o a cualquiera de los demás componentes de Nexavar.
The
La
ingredients are listed at the end of this leaflet.
lista de los excipientes se encuentra al final de este prospecto.
Take special care with Nexavar
Tenga especial cuidado con Nexavar
- If you experience skin problems.
- Si experimenta problemas cutáneos.
Nexavar can cause rashes and skin reactions, especially on the
Nexavar puede dar lugar a exantemas y reacciones cutáneas,
hands and feet.
en especial en manos y pies.
These can usually be treated by your doctor.
Su médico puede normalmente tratar estas afecciones.
If not, your doctor may interrupt treatment or stop it altogether.
En caso contrario, su médico puede interrumpir transitoria o completamente el tratamiento.
- If you have high blood pressure.
- Si padece hipertensión.
Nexavar can raise blood pressure, and your doctor will usually
Su médico controlará su presión
monitor your blood pressure and may give you a medicine to treat your high blood pressure.
arterial y le administraría un medicamento para tratar la hipertensión.
- If you get any bleeding problems, or are taking warfarin or phenprocoumon.
- Si padece problemas hemorrágicos o está tomando warfarina o fenprocumona.
Treatment with
El tratamiento
Nexavar may lead to a higher risk of bleeding.
con Nexavar puede dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragias.
If you are taking warfarin or phenprocoumon, medicines which thin the blood to prevent blood clots, there may be a greater risk of bleeding.
Si está tomando warfarina o fenprocumona, medicamentos que fluidifican la sangre para prevenir la formación de coágulos en la sangre, puede tener un mayor riesgo de sufrir hemorragias.
- If you get chest pain or heart problems.
- Si padece dolores torácicos o problemas cardíacos.
Your doctor may decide to interrupt treatment or stop it
Su médico decidirá si interrumpir transitoria o
altogether.
completamente el tratamiento.
- If you are going to have surgery, or if you had an operation recently.
- Si va a someterse a una intervención quirúrgica o si ha sido sometido recientemente a cirugía.
Nexavar might affect the
Nexavar puede influir en la cicatrización de la herida.
You will usually be taken off Nexavar if you are having an operation.
24 con Nexavar si va a someterse a una intervención quirúrgica.
Your doctor will decide when to start with Nexavar again.
Su médico decidirá cuando volver a reiniciar el tratamiento con Nexavar.
- If you are taking irinotecan or are given docetaxel, which are also medicines for cancer.
Nexavar
Nexavar may increase the effects and, in particular, the side effects of these medicines.
puede incrementar los efectos y, en particular, los efectos adversos de estos medicamentos.
- If you have severe liver impairment.
- Si tiene insuficiencia hepática grave.
You may experience more severe side effects when taking
Puede experimentar efectos adversos más graves cuando toma
this medicine.
este medicamento.
- If you have poor kidney function.
- Si tiene insuficiencia renal.