qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore, drug interactions resulting from cytochrome P450-mediated metabolism are not expected.
Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450.
Crestor is contraindicated in pregnancy and lactation.
Crestor está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.
Women of child bearing potential should use appropriate contraceptive measures.
Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas.
Since cholesterol and other products of cholesterol biosynthesis are essential for the development of the foetus, the potential risk from inhibition of HMG-CoA reductase outweighs the advantage of treatment during pregnancy.
Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo.
Animal studies provide limited evidence of reproductive toxicity (see Section 5.3 Preclinical safety data).
Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva (ver Apartado 5.3 Datos preclínicos de seguridad).
If a patient becomes pregnant during use of this product, treatment should be discontinued immediately.
Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este producto, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente.
Rosuvastatin is excreted in the milk of rats.
La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas.
There are no data with respect to excretion in milk in humans.
No existen datos respecto a la excreción en la leche humana.
(see Section 4.3 Contraindications).
(ver Apartado 4.3 Contraindicaciones).
Studies to determine the effect of Crestor on the ability to drive and use machines have not been conducted.
No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de Crestor sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.
However, based on its pharmacodynamic properties, Crestor is unlikely to affect this ability.
Sin embargo, en base a sus propiedades farmacodinámicas, no es probable que Crestor afecte esta capacidad.
When driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness may occur during treatment.
Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento.
4.8 Undesirable effects
12 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas ob servadas con Crestor son generalmente de carácter leve y transitorio.
In controlled clinical trials, less than 4% of Crestor-treated patients were withdrawn due to adverse events.
En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con Crestor abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.
The frequencies of adverse events are ranked according to the following:
Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia en:
Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); Rare (> 1/10,000, < 1/1000);
Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1.000, < 1/100); Raras (> 1/10.000, < 1/1000);
Immune system disorders Rare: hypersensitivity reactions including angioedema
Trastornos del sistema inmunológico Raras: reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema
Nervous system disorders Common: headache, dizziness
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea, mareos
12 Gastrointestinal disorders Common: constipation, nausea, abdominal pain
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: pruritus, rash and urticaria
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Raras: prurito, rash y urticaria
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Common: myalgia Rare: myopathy and rhabdomyolysis
Trastornos musculoesqueléticos, tejido conectivo y óseas Frecuente: mialgia Rara: miopatía y rabdomiolisis
General disorders Common: asthenia
Trastornos generales Frecuentes: astenia
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the incidence of adverse drug reactions tends to be dose dependent.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente.
Renal Effects:
Efectos renales:
Proteinuria, detected by dipstick testing and mostly tubular in origin, has been observed in patients treated with Crestor.
Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y de origen principalmente tubular, en pacientes tratados con Crestor.
Shifts in urine protein from none or trace to ++ or more were seen in < 1% of patients at some time during treatment with 10 and 20 mg, and in approximately 3% of patients treated with 40 mg.
Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en < 1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg.
A minor increase in shift from none or trace to + was observed with the 20 mg dose.
Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde nada o trazas a +.
In most cases, proteinuria decreases or disappears spontaneously on continued therapy, and has not been shown to be predictive of acute or progressive renal disease.
En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento, y no se ha demostrado que sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva.
Skeletal muscle effects:
Efectos sobre el músculo esquelético:
Effects on skeletal muscle e. g. myalgia, myopathy and, rarely, rhabdomyolysis have been reported in Crestor-treated patients with all doses and in particular with doses > 20 mg.
En pacientes tratados con Crestor se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg.
A dose-related increase in CK levels has been observed in patients taking rosuvastatin; the majority of cases were mild, asymptomatic and transient.
Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios.
If CK levels are elevated (> 5xULN), treatment should be discontinued (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Si los niveles de CK son elevados (> 5xLSN), se deberá interrumpir temporalmente el tratamiento (ver Apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Liver Effects:
Efectos hepáticos:
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, a dose-related increase in transaminases has been observed in a small number of patients taking rosuvastatin; the majority of cases were mild, asymptomatic and transient.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.
There is no specific treatment in the event of overdose.
No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis.
In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required.
Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario.
Liver function and CK levels should be monitored.
Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK.
Haemodialysis is unlikely to be of benefit.
No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio.
HMG-CoA reductase inhibitors
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Código ATC:
Mechanism of action Rosuvastatin is a selective and competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A to mevalonate, a precursor for cholesterol.
Mecanismo de acción La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol.
The primary site of action of rosuvastatin is the liver, the target organ for cholesterol lowering.
El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol.
13 Rosuvastatin increases the number of hepatic LDL receptors on the cell-surface, enhancing uptake and catabolism of LDL and it inhibits the hepatic synthesis of VLDL, thereby reducing the total number of VLDL and LDL particles.
La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL y LDL.
Pharmacodynamic effects Crestor reduces elevated LDL-cholesterol, total cholesterol and triglycerides and increases HDL- cholesterol.
Efectos farmacodinámicos Crestor reduce los niveles elevados de colesterol-LDL, colesterol total y triglicéridos e incrementa el colesterol-HDL.
It also lowers ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG and increases ApoA-I (see Table 1).
También disminuye los valores de ApoB, c-noHDL, c-VLDL, VLDL-TG e incrementa los valores de ApoA1 (ver Tabla 1).
Crestor also lowers the LDL-C/ HDL-C, total C/ HDL-C and nonHDL-C/ HDL-C and the ApoB/ ApoA-I ratios.
Crestor también disminuye los cocientes c-LDL/c-HDL, c-total/c- HDL y c-noHDL/c-HDL y ApoB/ApoA1.
Table 1 Dose response in patients with primary hypercholesterolaemia (type IIa and IIb) (adjusted mean percent change from baseline)
Tabla 1 Respuesta a dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb)(cambio medio en porcentaje ajustado en base al valor inicial) Dosis Placebo 5 10 20 40
-45 -52 -55 -63
c-LDL -7 -45 -52 -55 -63
-33 -36 -40 -46
c-Total -5 -33 -36 -40 -46
13 14 8 10
c-HDL 3 13 14 8 10
-35 -10 -23 -28
TG -3 -35 -10 -23 -28
-44 -48 -51 -60
c-noHDL -7 -44 -48 -51 -60
-38 -42 -46 -54
ApoB ApoA1 -3 0 -38 4 -42 4 -46 5 -54 0
A therapeutic effect is obtained within 1 week following treatment initiation and 90% of maximum response is achieved in 2 weeks.
El efecto terapéutico se obtiene 1 semana después del inicio del tratamiento y el 90% de la respuesta máxima se alcanza a las 2 semanas.
The maximum response is usually achieved by 4 weeks and is maintained after that.
La respuesta máxima se alcanza generalmente a las 4 semanas de tratamiento y se mantiene a partir de ese momento.
Clinical efficacy Crestor is effective in adults with hypercholesterolaemia, with and without hypertriglyceridaemia, regardless of race, sex, or age and in special populations such as diabetics, or patients with familial hypercholesterolaemia.
Eficacia clínica Crestor es eficaz en pacientes adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, y en poblaciones especiales de pacientes tales como diabéticos o pacientes con hipercolesterolemia familiar.
From pooled phase III data, Crestor has been shown to be effective at treating the majority of patients with type IIa and IIb hypercholesterolaemia (mean baseline LDL-C about 4.8 mmol/ l) to recognised European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) guideline targets; about 80% of patients treated with 10 mg reached the EAS targets for LDL-C levels (< 3 mmol/ l).
Los datos combinados de la fase III han mostrado que el tratamiento con Crestor es eficaz en alcanzar los objetivos determinados por la directriz de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998) en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (valor inicial medio de c-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l); aproximadamente un 80% de los pacientes tratados con 10 mg alcanzaron los niveles objetivo de la EAS de c-LDL (< 3 mmol/l).
In a large study, 435 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia were given Crestor from 20 mg to 80 mg in a force-titration design.
En un amplio estudio, 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica recibieron desde 20 mg a 80 mg de Crestor según un diseño para la titulación de las dosis.
All doses showed a beneficial effect on lipid parameters and treatment to target goals.
Todas las dosis mostraron un efecto beneficioso sobre los parámetros lipídicos y en la obtención de los objetivos de tratamiento.
Following titration to a daily dose of 40 mg (12 weeks of treatment), LDL-C was reduced by 53%.
Tras una titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), los niveles de c-LDL disminuyeron en un 53%.
33% of patients reached EAS guidelines for LDL-C levels (< 3 mmol/ l).
Un 33% de los pacientes alcanzó los niveles de c-LDL (< 3mmol/l) establecidos por la directriz de la EAS.
In a force-titration, open label trial, 42 patients with homozygous familial hypercholesterolaemia were evaluated for their response to Crestor 20 - 40 mg.
14 En un ensayo abierto de titulación de dosis, se evaluó la respuesta de 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica a Crestor 20-40 mg.
In the overall population, the mean LDL-C reduction was 22%.
En la población global, la reducción media de c-LDL fue del 22%.
In clinical studies with a limited number of patients, Crestor has been shown to have additive efficacy in lowering triglycerides when used in combination with fenofibrate and in increasing HDL-C levels when used in combination with niacin (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
(ver Apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Rosuvastatin has not been proven to prevent the associated complications of lipid abnormalities, such as coronary heart disease as mortality and morbidity studies with Crestor have not yet been completed.
Debido a que aun no han finalizado los estudios de mortalidad y morbilidad con Crestor, no se ha demostrado que la rosuvastatina prevenga las complicaciones asociadas a alteraciones lipídicas, tales como la cardiopatía coronaria.
Maximum rosuvastatin plasma concentrations are achieved approximately 5 hours after oral administration.
Las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral.
The absolute bioavailability is approximately 20%.
La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 20%.
Rosuvastatin is taken up extensively by the liver which is the primary site of cholesterol synthesis and LDL-C clearance.
La rosuvastatina es extensamente absorbida por el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y de aclaramiento de c-LDL.
The volume of distribution of rosuvastatin is approximately 134 L.
El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l.
Approximately 90% of rosuvastatin is bound to plasma proteins, mainly to albumin.
La rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%, principalmente a la albúmina.
Rosuvastatin undergoes limited metabolism (approximately 10%).
La rosuvastatina se metaboliza de forma limitada (aproximadamente un 10%).
In vitro metabolism studies using human hepatocytes indicate that rosuvastatin is a poor substrate for cytochrome P450- based metabolism.
Estudios in vitro de metabolismo realizados en hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato pobre del metabolismo mediado por el citocromo p450.
CYP2C9 was the principal isoenzyme involved, with 2C19, 3A4 and 2D6 involved to a lesser extent.
La principal isoenzima implicada es la CYP2C9, y en menor medida la 2C19, 3A4 y la 2D6.
The main metabolites identified are the N-desmethyl and lactone metabolites.
Los principales metabolitos identificados son el N-desmetilado y la lactona.
The N- desmethyl metabolite is approximately 50% less active than rosuvastatin whereas the lactone form is considered clinically inactive.
El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50% menos activo que la rosuvastatina, mientras que la lactona se considera clínicamente inactiva.
Rosuvastatin accounts for greater than 90% of the circulating HMG-CoA reductase inhibitor activity.
Más de un 90% de la actividad de inhibición de la HMG-Co A reductasa circulante se atribuye a la rosuvastatina.
Approximately 90% of the rosuvastatin dose is excreted unchanged in the faeces (consisting of absorbed and non-absorbed active substance) and the remaining part is excreted in urine.
Aproximadamente un 90% de la rosuvastatina se excreta inalterada en las heces (consistiendo en principio activo absorbido y no absorbido) y el resto se excreta en orina.
Approximately 5% is excreted unchanged in urine.
Aproximadamente el 5% se excreta inalterado en la orina.
The plasma elimination half-life is approximately 19 hours.
La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas.
The elimination half-life does not increase at higher doses.
La semivida de eliminación no aumenta al incrementar la dosis.
The geometric mean plasma clearance is approximately 50 litres/ hour (coefficient of variation 21.7%).
La media geométrica del aclaramiento plasmático es aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variación 21,7%).
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the hepatic uptake of rosuvastatin involves the membrane transporter OATP-C.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transportador de membrana OATP- C está implicado en la absorción hepática de la rosuvastatina.
This transporter is important in the hepatic elimination of rosuvastatin.
Este transportador es importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.
Systemic exposure of rosuvastatin increases in proportion to dose.
La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta de forma proporcional a la dosis.
There are no changes in pharmacokinetic parameters following multiple daily doses.
No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis múltiples diarias.
Age and sex:
Edad y sexo:
There was no clinically relevant effect of age or sex on the pharmacokinetics of rosuvastatin.
La edad y el sexo no afectan de forma clínicamente significativa a la farmacocinética de la rosuvastatina.
Pharmacokinetic studies show an approximate 2-fold elevation in median AUC compared with western Caucasians in both Japanese subjects residing in Japan, and Chinese subjects living in Singapore.
Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente el doble en el AUC medio en pacientes japoneses residentes en Japón así como en pacientes chinos residentes en Singapur, en comparación con los pacientes caucásicos occidentales.
The contribution of environmental and genetic factors to these observed differences has not been determined.
No se ha determinado la contribución de los factores medioambientales y genéticos a esta diferencia observada.
A population pharmacokinetic analysis revealed no clinically relevant differences in pharmacokinetics between Caucasian and Black groups.
Un análisis farmacocinética de la población no mostró ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética entre pacientes de raza blanca y de raza negra.
Renal insufficiency:
15 Insuficiencia renal:
In a study in subjects with varying degrees of renal impairment, mild to moderate renal disease had no influence on plasma concentration of rosuvastatin or the N-desmethyl metabolite.
En un estudio llevado a cabo en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal, la enfermedad renal leve a moderada no afectó a las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetilado.
Subjects with severe impairment (CrCl < 30 ml/ min) had a 3-fold increase in plasma concentration and a 9-fold increase in the N-desmethyl metabolite concentration compared to healthy volunteers.
Los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) presentaron un incremento de las concentraciones plasmáticas tres veces mayor y un incremento de la concentración de metabolito N-desmetilado nueve veces mayor que el de los voluntarios sanos.
Steady-state plasma concentrations of rosuvastatin in subjects undergoing haemodialysis were approximately 50% greater compared to healthy volunteers.
Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado de equilibrio en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50% más elevadas en comparación con voluntarios sanos.
In a study with subjects with varying degrees of hepatic impairment there was no evidence of increased exposure to rosuvastatin in subjects with Child-Pugh scores of 7 or below.
En un estudio llevado a cabo con pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática no existió evidencia de un aumento de la exposición a la rosuvastatina, en pacientes con puntuación Child-Pugh de 7 o menos.
However, two subjects with Child-Pugh scores of 8 and 9 showed an increase in systemic exposure of at least 2-fold compared to subjects with lower Child-Pugh scores.
Sin embargo, dos pacientes con puntuaciones Child-Pugh de 8 y 9 presentaron un aumento de la exposición sistémica de casi dos veces la de los pacientes con valores más bajos de Child-Pugh.
There is no experience in subjects with Child-Pugh scores above 9.
No existe experiencia con pacientes con puntuaciones Child-Pugh superiores a 9.
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenicity potential.
Los datos preclínicos muestran que, de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no existe un riesgo especial en humanos.
In a rat pre- and postnatal study, reproductive toxicity was evident from reduced litter sizes, litter weight and pup
En un estudio pre y postnatal en ratas, la toxicidad reproductiva quedó demostrada por la disminución de los tamaños de las camadas, peso de la camada y supervivencia de las crías.
These effects were observed at maternotoxic doses at systemic exposures several times above the therapeutic exposure level.
Estos efectos se observaron a dosis tóxicas para la madre a niveles de exposición sistémica muy superiores a los niveles de exposición terapéutica.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Calcium phosphate Crospovidone Magnesium stearate
Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Fosfato de calcio Crospovidona Estearato de magnesio
Tablet coat Lactose monohydrate Hypromellose Glycerol triacetate Titanium dioxide (E171) Ferric oxide, yellow (E172)
Recubrimiento Lactosa monohidrato Hipromelosa Triacetato de glicerol Dióxido de titanio (E171) Oxido de hierro, amarillo (E172)
HDPE bottles:
Frasco de HDPE:
Keep container tightly closed.
Mantener el frasco perfectamente cerrado.
Blisters of aluminium laminate/ aluminium foil of 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 and 100 tablets and HDPE bottles of 30 and 100 tablets.
Blister de aluminio/aluminio de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 y 100 comprimidos y frascos de HDPE de 30 y 100 comprimidos.
Not all pack sizes may be marketed.
No se comercializan todos los formatos.
< [See Annex I- to be completed nationally] >
< Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional >
[To be completed nationally]
< Para completar a nivel nacional >
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State EU/ EEA
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 A-1235 Wien
Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 A-1235 Viena
320 mg
Diovan 320 mg Filmtabletten
film-coated tablets
comprimidos recubiertos
Box 23490 Nicosia Cyprus
Box 23490 Nicosia Chipre
U Nákladového nádraž í 10 130 00 Praha 3
U Nákladového nádraž í 10 130 00 Praga 3
Novartis Healthcare A/ S Lyngbyvej 172 DK-2100 Kopenhagen Ø
Novartis Healthcare A/ S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhague Ø
Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo
Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON France
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON Francia
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON France
2 and 4, rue Lionel Terray
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nurenberg
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25
1 (12th Km) Metamorphosis GR-144 51 Athens
1 (12th Km) Metamorphosis GR-144 51 Atenas
1 (12th Km) Metamorphosis
1 (12th Km) Metamorphosis GR-144 51 Atenas
9 Member State EU/ EEA
7 Estado miembro
Marketing Authorisation Holder GR-144 51 Athens
Titular de la autorización de comercialización
Hard gelatine capsules
cápsulas duras de gelatina
11 Member State EU/ EEA
Irlanda
Marketing Authorisation Holder
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Reino Unido
Pharmaceutical Form
comprimidos recubiertos con película
Route of administration
oral
Ireland
9 Estado miembro
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
Titular de la autorización de comercialización
Diovan 40 mg
Marca de fantasía Nombre
40 mg
Dosis
film-coated tablets
Forma farmacéutica
oral
Vía de administración
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Reino Unido
LPB Instituto Farmaceutico S. r. l.
Novartis Farma S. p. A.
Hard capsules
cápsulas duras
Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo
Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10
Postbus 241 NL-6824 DP Arnhem
Postbus 241 NL-6800 LZ Arnhem
Diovan 160
Diovan 160 mg
Diovan 320
Diovan 320 mg
Diovan g
Diovan 160 mg
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg
Titular de la autorización de comercialización Roonstrasse 25 D-90429 Nurenberg
film-coated tablets
Forma farmacéutica con película
Prague Czech Republic
Praga República Checa
oral
Eslovaquia
Diovan 80 mg
Dalzad 80 mg
Strength
Eslovaquia
oral
Eslovenia
oral
Dosis
Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona
Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona
oral
España
Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B P. O.
Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B
oral
Reino Unido
22 ANNEX II
19 ANEXO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO PRESENTADOS POR LA EMEA
23 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
20 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF DIOVAN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE DIOVAN Y NOMBRES ASOCIADOS (VÉASE ANEXO I)
Diovan contains valsartan, an orally Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRA).
Diovan contiene valsartán, un antagonista del receptor de la angiotensina II (ARAII) administrado por vía oral.
Diovan was included in the list of products for Summary of Products Characteristics (SPC) harmonization, drawn up by the CMD(h), in accordance with Article 30(2) of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, as the above-mentioned medicinal product does not have the same SPC across all EU Member States, Iceland and Norway.
Diovan se incluyó en la lista de medicamentos a los que es aplicable una armonización del resumen de las características del producto (RCP), redactada por el CMD(h) de conformidad con el apartado 2 del artículo 30 de la Directiva 2001/ 83/ CE, modificada, ya que el RCP del citado medicamento no es similar en todos los Estados miembros de la UE, Islandia y Noruega.
Critical Evaluation A number of areas of disharmony in the product information for Diovan have been evaluated by the CHMP and a revised PI was adopted.
Evaluación crítica El CHMP ha evaluado una serie de ámbitos en los que se aprecian discrepancias en la información sobre el producto Diovan y ha adoptado una versión revisada de la información del producto (IP).
The main areas for harmonisation were as follows.
Los principales puntos que habían de armonizarse eran los siguientes:
4.1 - Therapeutic Indications
4.1 - Indicaciones terapéuticas
Regarding the indication in hypertension, the CHMP considered that valsartan is an established therapy for hypertension and there is no substantial discrepancy between the national SPCs.
En relación con la indicación para la hipertensión, el CHMP consideró que el valsartán es una terapia consolidada para la hipertensión y que no existen discrepancias sustanciales entre los RCP nacionales.
The CHMP was also of the opinion that the 320 milligram dose provides a modest, statistically significant additional reduction in MSDBP and MSSBP compared to 160mg and a similarly modest increase in the rate of blood pressure control.
El CHMP también dictaminó que la dosis de 320 miligramos produce una modesta reducción adicional y estadísticamente significativa de PA diastólica media en posición sentada (msDBP) y PA sistólica media en posición sentada (msSBP) respecto a la dosis de 160 mg y un aumento similarmente modesto de la tasa de control de la presión arterial.
The proposed harmonized text for this section is acceptable by the majority of CHMP members in regard to this indication; therefore the following wording was adopted:
El texto armonizado propuesto para esta sección es considerado aceptable para la mayoría de los miembros del CHMP en relación con esta indicación, por lo que se adoptó la siguiente formulación:
“ Treatment of essential hypertension”
“ Tratamiento de la hipertensión arterial esencial”
Regarding the indication in recent myocardial infarction the CHMP noted that this indication was limited to patients intolerants to ACE inhibitors in some Member States.
En relación con la indicación relativa al infarto de miocardio reciente, el CHMP observó que dicha indicación se limitaba a los pacientes con intolerancia a los inhibidores ACE en algunos Estados miembros.
The CHMP considered the VALIANT study which demonstrated that valsartan given as monotherapy is at least as effective as captopril given as monotherapy in the reduction of total mortality after an acute myocardial infarction.
El CHMP examinó el estudio VALIANT, que demostró que el valsartán en monoterapia es al menos tan eficaz como el captopril en monoterapia para la reducción de la mortalidad total después de un infarto de miocardio agudo.
The results for the pre-specified secondary endpoints support that valsartan is as effective as captopril.
Los resultados de los criterios de valoración secundarios preespecificados confirman que el valsartán es eficaz en la misma medida que captopril.
Considering the non inferiority in clinical outcome of valsartan compared to current standard treatment, an ACEI, the CHMP adopted the following harmonised wording for this indication:
Teniendo en cuenta la no inferioridad de los resultados clínicos de valsartán respecto al actual tratamiento estándar actual (un IECA, en cuanto a los resultados clínicos, el CHMP adoptó la siguiente redacción armonizada en esta indicación:
“ Treatment of clinically stable patients with symptomatic heart failure or asymptomatic left ventricular systolic dysfunction after a recent (12 hours – 10 days) myocardial infarction”
“ Tratamiento de pacientes clínicamente estables con insuficiencia cardiaca sintomática o disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio reciente (12 horas – 10 días )”.
The therapeutic indication for heart failure is supported primarily by a large long-term morbidity trial Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Valsartan reduced the risk related to first morbid event, mortality, the total number of Heart Failure (HF) hospitalizations.
La indicación terapéutica de la insuficiencia cardiaca está avalada principalmente por un importante estudio sobre la morbilidad a largo plazo denominado “ Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT )” en el que valsartán redujo el riesgo relacionado con el primer episodio patológico, la mortalidad y el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IC).
Valsartan also demonstrated beneficial effects on signs and symptoms of HF.
El valsartán también demostró efectos benéficos sobre los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca.
This indication was approved in all Member States and the CHMP adopted the following wording:
Esta indicación se aprobó en todos los Estados miembros y el CHMP adoptó la siguiente formulación:
“ Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors could not be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers could not be used”
“ Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática cuando no puedan usarse inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o como tratamiento añadido a los inhibidores ACE cuando no puedan utilizarse betabloqueadores .”
4.2 - Posology
21 4.2 - Posología
The first area of disagreement is about the use of triple combination (Valsartan + ACEI+ BB) in chronic HF.
El primer ámbito de discordia se refiere al uso de una combinación triple (valsartán + ACEI+ BB) en la insuficiencia cardiaca crónica.
The dosing schedule for the therapeutic use of valsartan in heart failure was based on the Val-HeFT study.
La pauta posológica para el uso terapéutico de valsartán en la insuficiencia cardíaca se basó en el estudio Val-HeFT.
In addition the VALIANT study demonstrated that mortality was not increased in patients receiving the triple combination.
Además, el estudio VALIANT demostró que la mortalidad no aumentaba en los pacientes tratados con la combinación triple.
Therefore in the situation of potential use of the triple combination
Por tanto, en caso de posible uso de la combinación triple, el texto del RCP ha sido modificado para indicar de actuar con precaución (en lugar del “ no recomendado” anterior).
24 the text within the SPC has been adjusted to indicate that caution (rather than “ not recommended”) is appropriate
El CHMP consideró que pocos elementos respaldan hasta la fecha el recurso a la triple combinación.
The CHMP considered that there is little support for the triple combination use so far.
En opinión del CHMP, debe usarse el texto “ no recomendado” hasta contar con pruebas más sólidas que confirmen el perfil beneficios/ riesgos de la combinación triple.
In CHMP’ s opinion the wording “ not recommended” should be used until there is more solid supportive benefit/ risk-profile evidence to triple combination.
En consecuencia, el TAC debe encontrar solución a la falta de beneficios clínicos (adicionales) y al aumento de reacciones adversas.
Therefore the MAH should address the lack of (additional) clinical benefit and increased adverse events In conclusion; the CHMP adopts the revised text: “ The recommended starting dose of Diovan is 40 mg twice daily.
En conclusión, el CHMP adopta el siguiente texto revisado: “ La dosis inicial recomendada de Diovan es de 40 mg dos veces al día.
Uptitration to 80 mg and 160 mg twice daily should be done at intervals of at least two weeks to the highest dose, as tolerated by the patient.
Elevar la dosis hasta 80 mg y 160 mg dos veces al día debe efectuarse a intervalos de al menos dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima, de acuerdo con la tolerancia del paciente.
Consideration should be given to reducing the dose of concomitant diuretics.
Debe evaluarse una eventual reducción de la dosis de los diuréticos concomitantes.
The maximum daily dose administered in clinical trials is 320 mg in divided doses.
La dosis máxima diaria administrada en ensayos clínicos es de 320 mg en dosis divididas.
Valsartan may be administered with other heart failure therapies.
El valsartán puede administrarse con otros tratamientos para la insuficiencia cardiaca.
However, the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended (see sections 4.4 and 5.1).
Sin embargo, no se recomienda la combinación triple de un inhibidor ACE, un betabloqueador y valsartán (véanse las secciones 4.4 y 5.1).
Evaluation of patients with heart failure should always include assessment of renal function .”
La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre una valoración de la función renal .”
Acknowledging the comments from the CHMP and the Rapporteurs and in the absence of any new data regarding triple therapy with valsartan, the MAH proposed to substitute the wording “ the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended” in chronic heart failure as requested in the relevant sections of the SPC (sections 4.2 and 4.4).
Aceptando los comentarios del CHMP y de los ponentes, y a falta de nuevos datos acerca del tratamiento triple con valsartán, el TAC propuso sustituir el texto existente por la formulación “ no se recomienda la combinación triple de un inhibidor ACE, un betabloqueante y valsartán” en la insuficiencia cardíaca crónica en las secciones correspondientes del RCP (secciones 4.2 y 4.4) en los términos requeridos.
The CHMP proposed wording has been accepted by the MAH.
La redacción propuesta por el CHMP ha sido aceptada por el TAC.
The issue has been solved
El problema ha quedado resuelto.
In section 4.2 there are also differences in SPC across Member States in relation to the dosage recommendation in patients with renal and hepatic impairment.
En la sección 4.2 hay también diferencias entre los RCP de los diversos Estados miembros respecto a la posología recomendada para los pacientes con insuficiencia renal y hepática.
Regarding renal impairment, the use of valsartan 80 mg as the starting dose, with no dosage adjustment, in patients with reduced renal function (creatinine clearance rate > 10 ml/ min) is supported by both efficacy and safety data from Study 27 and by pharmacokinetic data from Study 12.
En lo que se refiere a la insuficiencia renal, el uso de 80 mg de valsartán como dosis inicial, sin ajuste posológico, en los pacientes con función renal reducida (aclaramiento de creatinina > 10 ml/ min) está respaldado por los datos de eficacia y seguridad del Estudio 27 y por los datos farmacocinéticos del Estudio 12.
In Study 27 the kinetic of valsartan was also investigated in hypertensive patients with impairment of renal function (creatine clearance rate:
En el Estudio 27 también se investigó la cinética del valsartán en pacientes hipertensos con disfunción renal (aclaramiento de creatina:
16-116 mL/ min).
16-116 ml/ min).
The CHMP considered that the elimination of valsartan at steady-state is similar in patients with renal impairment when compared with healthy volunteers and adopted the following wording: “ No dosage adjustment is required for patients with a creatinine clearance > 10 ml/ min .”
El CHMP consideró que la eliminación del valsartán en estado equilibrio es parecida en los pacientes con insuficiencia renal y en los voluntarios sanos, por lo que adoptó la redacción siguiente: “ No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/ min .”
Regarding hepatic impairment, the CHMP noted that the majority of valsartan is eliminated, mainly as unchanged drug in the bile, through hepatic clearance.
En lo que se refiere a la insuficiencia hepática, el CHMP observó que la mayor parte del valsartán se elimina, fundamentalmente en forma de fármaco intacto en la bilis, por depuración hepática.
Valsartan does not undergo extensive biotransformation and 70% of the available dose is excreted.
El valsartán no sufre grandes biotransformaciones, y se excreta el 70% de la dosis disponible.
The potential for hepatic function per se to affect the kinetics of valsartan is therefore limited, except in the case of biliary obstruction or cholestatic liver disease (defined as an alkaline phosphatase concentration > 2 X Upper Limit of Normal).
La posibilidad de que la función hepática afecte por sí sola a la cinética del valsartán es, por tanto, reducida, salvo en caso de obstrucción biliar o hepatopatía colestática (definida como una concentración de fosfatasa alcalina > 2 veces el límite superior de la norma).
In Study 46, the exposure to valsartan was determined in patients with mild and moderate impairment of liver function.
En el Estudio 46, se determinó la exposición al valsartán en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
Exposure to valsartan is not correlated with the degree of liver dysfunction, although the presence of liver disease tended to increase the valsartan plasma AUC.
La exposición al valsartán no está correlacionada con el grado de disfunción hepática, aun cuando la presencia de hepatopatía tendía a incrementar la AUC plasmática del valsartán.
Based on the modest magnitude of the observed increase in AUC, and the wide therapeutic index for valsartan, no initial dose adjustment is considered necessary in patients with mild to moderate impairment of hepatic function (without cholestasis).
Basándose en la modesta magnitud del aumento observado de la AUC y en el amplio índice terapéutico del valsartán, no se considera necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada (sin colestasis).
Based on a pharmacokinetic study, the dose of valsartan should not exceed 80 mg in these patients and should be used with caution.
De acuerdo con un estudio farmacocinético, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg en estos pacientes y debe utilizarse con precaución.
Valsartan should not be administered in patients with severe hepatic impairment, cirrhosis or biliary obstruction.
El CHMP
The wording proposed by the MAH in the SPC was acceptable to the CHMP and the following wording was adopted: “ In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis the dose of valsartan should not exceed 80 mg (see section 4.4) .”
22 consideró aceptable el texto propuesto por el TAC para el RCP, por lo que se adoptó la siguiente redacción: “ En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg (véase la sección 4.4) .”
4.3 - Contraindications There was disagreement on whether the use of Diovan should be contraindicated in patients with renal failure.
4.3 - Contraindicaciones Hubo ciertas discrepancias respecto a la oportunidad o no de contraindicar el uso de Diovan en los pacientes con insuficiencia renal.
Having assessed the data available, the CHMP considered that the use of valsartan 80 mg as the starting dose, with no dosage adjustment, in patients with reduced renal function (creatinine
Tras la valoración de los datos disponibles, el CHMP consideró que el uso de 80 mg de valsartán como dosis inicial, sin ajuste posológico, en los pacientes con función renal reducida (aclaramiento de creatinina > 10 ml/ min) está avalado por los datos de eficacia y seguridad de diversos estudios.
The safety and tolerability of valsartan in patients with severe renal failure (creatinine clearance of < 10 ml/ min) was not evaluated in any clinical study.
La seguridad y la tolerabilidad del valsartán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/ min) no se ha evaluado en ningún estudio clínico.
However, no safety issue can be predicted because valsartan would not have specific safety issues associated with renal failure in general.
No obstante, no es posible predecir problemas relacionados con la seguridad porque valsartán no presenta problemas específicos relativos a la seguridad asociados con la insuficiencia renal en general.
The CHMP considered it acceptable to remove this contraindication, as the primary route of elimination of valsartan is via biliary route and renal clearance accounts for less than 30% of plasma clearance.
El CHMP consideró aceptable retirar esta contraindicación, pues la vía principal de eliminación del valsartán es la biliar y la depuración renal supone menos del 30% de la plasmática.
Based on this data, the tolerability would be expected to be similar between those two groups.
Según estos datos, cabría esperar que la tolerabilidad fuera semejante entre estos dos grupos.
The CHMP also considered that in view of the fact that Diovan is eliminated via the biliary route, it should be contraindicated in patients with severe liver diseases and “ should not be administered in patients with severe hepatic impairment, cirrhosis or biliary obstruction.
El CHMP consideró también que, dado que Diovan se elimina por la vía biliar, debería estar contraindicado en los pacientes con hepatopatías graves y “ no debería administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis u obstrucción biliar”.
With reference to the contraindication for the use of Diovan during pregnancy or lactation, the CHMP in line with the recommendations of the Pharmacovigilance experts considered that the contraindication shall be removed and the following recommendation included in the specific section relevant to pregnancy and lactation as follows: “ Because no information is available regarding the use of valsartan during breastfeeding, Diovan (Valsartan) is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant”.
Con referencia a la contraindicación del uso de Diovan durante el embarazo o la lactancia, el CHMP, siguiendo las recomendaciones de los expertos en farmacovigilancia, consideró que dicha contraindicación debía retirarse y que tenía que incluirse la recomendación siguiente en la sección específica sobre el embarazo y la lactancia: “ Dado que no existe información referente al uso de valsartán durante la lactancia natural, no se recomienda Diovan (valsartán) y serán preferibles otros tratamientos alternativos con perfiles de seguridad más consolidados durante la lactancia, especialmente cuando se amamante a un recién nacido o a un lactante prematuro”.
4.5 - Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 - Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
The CHMP considered the precautions for the concomitant use of other medicinal products containing or raising the level of potassium and adopted the following wording: “ If a medicinal product that affects potassium levels is considered necessary in combination with valsartan, monitoring of potassium plasma levels is advised”.
El CHMP consideró las precauciones relativas al uso concomitante de otros medicamentos que contengan potasio o que puedan aumentar las cifras de potasio y adoptó la redacción siguiente: “ Si se considera necesario administrar un medicamento que afecte a la concentración de potasio junto con valsartán, se aconseja vigilar la concentración plasmática de potasio”.
The CHMP also considered that special precaution would be needed for patients with hepatic impairment and/ or cholestasis, as the majority of valsartan is eliminated, mainly as unchanged drug in the bile, by hepatic clearance.
El CHMP también consideró necesario tener un cuidado especial con los pacientes con insuficiencia hepática y/ o colestasis, ya que la mayor parte del valsartán se elimina, principalmente, en forma de fármaco intacto en la bilis, por depuración hepática.
Based on the wide therapeutic index for valsartan, no initial dose adjustment is considered necessary in patients with mild to moderate impairment of hepatic function (without cholestasis).
Basándose en el amplio índice terapéutico del valsartán, no se considera necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada (sin colestasis).
The CHMP agreed about the proposed wording for precautions in dosing Diovan, considering that no dosage adjustment is required for patients with a creatinine clearance > 10ml/ min and that in patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis the dose of valsartan should not exceed 80 mg (see section 4.4).
El CHMP se mostró de acuerdo con la formulación propuesta en relación con las precauciones de administración de Diovan, considerando que no era necesario ajustar la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/ min y que, en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debería sobrepasar los 80 mg (véase la sección 4.4).
Sessions 4.5, 5.1, and 5.2 have been updated in order to guarantee the safety of the medicine.
Se han actualizado las secciones 4.5, 5.1 y 5.2 para garantizar la seguridad del medicamento.