qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In vitro studies with cultured human hepatocytes demonstrated that IL-6 caused a reduction in CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 enzyme expression.
Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.
Tocilizumab normalises expression of these enzymes.
Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas
When starting or stopping therapy with tocilizumab, patients taking medicinal products which are individually adjusted and are metabolised via CYP450 3A4, 1A2, 2C9 or 2C19 (e. g. atorvastatin, calcium channel blockers, theophylline, warfarin, phenytoin, ciclosporin, or benzodiazepines) should be monitored as doses may need to be increased to maintain therapeutic effect.
Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, debe vigilarse a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450 3A4, 1A2, 2C9 o 2C19 (p. ej., atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico.
Given its long elimination half-life (t1/ 2), the effect of tocilizumab on CYP450 enzyme activity may persist for several weeks after stopping therapy.
Dada la larga semivida de eliminación (t1/ 2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad del encima CYP3A podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.
Pregnancy There are no adequate data from the use of tocilizumab in pregnant women.
Embarazo No hay datos suficientes acerca del uso de tocilizumab en mujeres embarazadas.
A study in animals has shown an increased risk of spontaneous abortion/ embryo-foetal death at a high dose (see section 5.3).
Un estudio en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo / muerte embriofetal a una dosis alta (ver sección 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.
Women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 6 months after treatment.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 6 meses después del tratamiento.
RoActemra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
RoActemra no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.
The excretion of tocilizumab in milk has not been studied in animals.
Lactancia Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche materna humana La excreción de tocilizumab en leche no ha sido estudiada en animales.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with RoActemra should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of RoActemra therapy to the woman.
Debe tomarse una decisión acerca de continuar / suspender la lactancia o continuar / suspender el tratamiento con RoActemra teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con RoActemra para la mujer.
However, given that dizziness has been commonly reported, patients who experience this adverse reaction should be advised not to drive or use machines until it has resolved.
Sin embargo, dado que se han notificado frecuentemente mareos, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten esta reacción adversa, que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que este efecto desaparezca.
A total of 3,778 patients received at least one dose of RoActremra 4 mg/ kg or 8 mg/ kg.
Un total de 3778 pacientes recibieron al menos una dosis de RoActemra 4 mg/ kg u 8 mg/ kg.
The adverse drug reactions (ADRs) presented in Table 1 are based on the safety of tocilizumab studied in 4 placebo-controlled studies (studies II, III, IV and V) and 1 MTX-controlled study (study I) (see section 5.1).
Las reacciones adversas al fármaco (RAFs) presentadas en la Tabla 1 se basan en la seguridad de RoActemra estudiada en 4 estudios controlados con placebo (estudios II, III, IV y V) y un estudio con MTX como control (estudio I) (ver sección 5.1).
In these studies, 774 patients received tocilizumab 4 mg/ kg in combination with MTX, 1,582 patients received tocilizumab 8 mg/ kg in combination with MTX or other DMARDs and 288 patients received tocilizumab 8 mg/ kg monotherapy.
En estos estudios, 774 pacientes recibieron tocilizumab 4 mg/ kg en combinación con MTX, 1582 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/ kg en combinación con MTX / u otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/ kg en monoterapia.
The long-term open label extension studies included 2,562 patients who received tocilizumab 8 mg/ kg with or without DMARDs.
Los estudios de extensión abiertos a largo plazo incluyeron a 2562 pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/ kg con o sin FAMEs.
The total exposure in the long-term safety analysis was 3,685 patient years.
La exposición total en el análisis de seguridad a largo plazo fue de 3685 pacientes-años.
The most commonly reported ADRs (occurring in ≥ 5% of patients treated with tocilizumab monotherapy or in combination with DMARDs) were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, headache, hypertension and increased ALT.
Las RAFs notificadas con más frecuencia (que se produjeron en ≥ 5% de los pacientes tratados con tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAMEs) fueron infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.
The ADRs listed in Table 1 are presented by system organ class and frequency categories, defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) or uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10) o poco frecuentes (≥ 1/ 1000 a < 1/ 100).
Summary of ADRs occurring in patients with RA receiving tocilizumab as monotherapy or in combination with MTX or other DMARDs
Resumen de las RAFs que se producen en pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX u otros FAMEs
System Organ Class
Clasificación de Organos del Sistema
Upper respiratory tract infections
Infección de las vías respiratorias superiores
Cellulitis, Pneumonia, Oral herpes simplex, Herpes zoster
Celulitis, neumonía, herpes simple oral, herpes zoster
Gastrointestinal disorders
Trastornos digestivos
Mouth ulceration, Gastritis
Ulceración oral, gastritis
Rash, Pruritus
Erupción, prurito
Investigations
Cefalea, mareos
Hepatic transaminases increased
Exploraciones complementarias Trastornos vasculares
Total bilirubin increased
Elevación de las transaminasas hepáticas Hipertensión
Vascular disorders
Elevación de la bilirrubina total
Blood and lymphatic system disorders
Trastornos de la sangre y el sistema linfático
Leukopenia, Neutropenia
Leucopenia, neutropenia
General disorders and administration site conditions
Trastornos Generales y en el lugar de administración
7 Infections In the controlled studies the rate of all infections reported with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD treatment was 127 events per 100 patient years compared to 112 events per 100 patient years in the placebo plus DMARD group.
En los estudios controlados, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEs fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes años en el grupo de placebo más FAMEs.
In the long-term open label extension studies, the rate of infections with RoActemra plus DMARDs was 116 events per 100 patient years exposure.
En estudios de extensión abiertos a largo plazo, la tasa de infecciones con RoActemra más FAMEs fue de 116 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.
In controlled clinical studies, the rate of serious infections with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs was 5.3 events per 100 patient years exposure compared to 3.9 events per 100 patient years exposure in the placebo plus DMARD group.
En los ensayos clínicos controlados, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEs fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs.
In the monotherapy study the rate of serious infections was 3.6 events per 100 patient years of exposure in the tocilizumab group and 1.5 events per 100 patient years of exposure in the MTX group.
En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientesaños de exposición en el grupo de MTX.
In the long-term safety population (core and extension studies), the rate of serious infections observed with tocilizumab plus DMARD treatment was 3.9 events per 100 patient years exposure.
En estudios de seguridad a largo plazo (estudios principales y de extensión), la tasa de infecciones graves observada con tocilizumab más FAMEs fue de 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.
Reported serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis and bacterial arthritis.
Entre las infecciones graves notificadas se incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana.
Serious infections were rarely fatal.
Las infecciones graves rara vez fueron mortales.
Cases of opportunistic infections have been reported.
Se han notificado casos de infecciones oportunistas.
Complications of diverticulitis During the six month controlled trials, complications of diverticulitis including generalised purulent peritonitis, lower gastrointestinal perforation, fistulae and abscess have been reported uncommonly with tocilizumab therapy.
Complicaciones de la diverticulitis Durante 6 meses de ensayos controlados se han notificado con poca frecuencia complicaciones de la diverticulitis, como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos con el tratamiento con tocilizumab.
Infusion reactions Adverse events associated with infusion (selected events occurring during or within 24 hours of infusion) were reported by 6.9% of patients in the tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD group and 5.1% of patients in the placebo plus DMARD group.
8 Reacciones a la perfusión Se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9% de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEs y el 5,1% de los pacientes del grupo placebo más FAMEs.
Events reported during the infusion were primarily episodes of hypertension; events reported within 24 hours of finishing an infusion were headache and skin reactions (rash, urticaria).
Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria).
These events were not treatment limiting.
Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.
The rate of anaphylactic reactions (occurring in a total of 6/ 3,778 patients, 0.2%) was several fold higher with the 4 mg/ kg dose, compared to the 8 mg/ kg dose.
La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 6/ 3778 pacientes, 0,2%) fue varias veces mayor con la dosis de 4 mg/ kg que con la de 8 mg/ kg.
Clinically significant hypersensitivity reactions associated with tocilizumab and requiring treatment discontinuation were reported in a total of 13 out of 3,778 patients (0.3%) treated with tocilizumab during the controlled and open label clinical studies.
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 13 de 3778 pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab durante los estudios clínicos controlados y abiertos.
These reactions were generally observed during the second to fifth infusions of tocilizumab (see section 4.4).
Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusion de tocilizumab (ver sección 4.4).
Immunogenicity A total of 2,876 patients have been tested for anti-tocilizumab antibodies in the controlled clinical trials.
Inmunogenia En los ensayos clínicos controlados se ha estudiado un total de 2876 pacientes en cuanto a anticuerpos anti-tocilizumab.
Of the 46 patients (1.6%) who developed anti-tocilizumab antibodies, 6 had an associated medically significant hypersensitivity reaction, of which 5 led to permanent discontinuation of treatment.
Cuarenta y seis pacientes (1,6%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab de los cuales 6 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada y médicamente significativa, que en cinco de los casos condujo a la retirada.
In 30 patients (1.1%) who developed neutralising antibodies, no apparent correlation to clinical response was observed.
En 30 pacientes (1,1%) que desarrollaron anticuerpos neutralizadores, no se observó ninguna relación aparente con la respuesta clínica.
Haematological abnormalities Decreases in neutrophil counts below 1 x 109/ l occurred in 3.4% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 0.1% of patients on placebo plus DMARDs.
Anomalías hematológicas Se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109 / l en el 3,4% de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEs en comparación con < 0,1% de los pacientes con placebo más FAMEs.
Approximately half of the patients who developed an ANC < 1 x 109/ l did so within 8 weeks after starting therapy.
Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 x 109/ l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento.
Decreases below 0.5 x 109/ l were reported in 0.3% patients receiving tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs.
Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109 / l en el 0,3% de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEs.
There was no clear association between decreases in neutrophils and the occurrence of serious infections.
No hubo una asociación clara entre los descensos de los neutrófilos y la aparición de infecciones graves.
Decreases in platelet counts below 100 x 103/ μ l occurred in 1.7% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 1% on placebo plus DMARDs.
Se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 103 / μ l en el 1,7% de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEs en comparación con < 1% de los pacientes con placebo más FAMEs.
These decreases occurred without associated bleeding events.
Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.
8 Hepatic transaminase elevations Transient elevations in ALT/ AST > 3 x ULN were observed in 2.1% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg compared to 4.9% of patients on MTX and in 6.5% of patients who received 8 mg/ kg tocilizumab plus DMARDs compared to 1.5% of patients on placebo plus DMARDs.
Elevaciones de las transaminasas hepáticas Se observaron elevaciones transitorias de ALT / AST > 3 x LSN en el 2,1% de los pacientes con tocilizumab 8 mg/ kg en comparación con el 4,9% de los pacientes con MTX y en el 6,5% de los pacientes que recibieron 8 mg/ kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5% de los pacientes con placebo más FAMEs.
MTX) to tocilizumab monotherapy resulted in increased frequency of these elevations.
La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones.
Elevations of ALT/ AST > 5 x ULN were observed in 0.7% of tocilizumab monotherapy patients and 1.4% of tocilizumab plus DMARD patients, the majority of whom were discontinued permanently from tocilizumab treatment.
Se observaron elevaciones de ALT / AST > 5 x LSN en el 0,7% de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4% de los pacientes con tocilizumab más FAME, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab.
These elevations were not associated with clinically relevant increase in direct bilirubin, nor were they associated with clinical evidence of hepatitis or hepatic impairment.
Estas elevaciones no se asociaron a un aumento clínicamente relevante de la bilirrubina directa, ni se asociaron a pruebas clínicas de hepatitis o deterioro hepático.
Lipid parameters During the six month controlled trials, increases of lipid parameters such as total cholesterol, triglycerides, LDL cholesterol, and/ or HDL cholesterol have been reported commonly.
Parámetros lipídicos Durante seis meses de ensayos clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/ o colesterol HDL.
Approximately 24% of patients receiving RoActemra in clinical trials experienced sustained elevations in total cholesterol ≥ 6.2 mmol/ l, with 15% experiencing a sustained increase in LDL to ≥ 4.1 mmol/ l.
Aproximadamente el 24% de los pacientes que recibieron RoActemra en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ≥ 6,2 mmol/ l y un 15% experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL > 4,1 mmol/ l.
Elevations in lipid parameters responded to treatment with lipid-lowering agents.
Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes.
Malignancies The clinical data are insufficient to assess the potential incidence of malignancy following exposure to tocilizumab.
9 Tumores malignos Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab.
Long-term safety evaluations are ongoing.
Hay en marcha evaluaciones de seguridad a largo plazo.
There are limited data available on overdose with RoActemra.
Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con RoActemra.
One case of accidental overdose was reported in which a patient with multiple myeloma received a single dose of 40 mg/ kg.
Se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/ kg.
No adverse reactions were observed.
No se observaron reacciones adversas.
No serious adverse reactions were observed in healthy volunteers who received a single dose up to 28 mg/ kg, although dose limiting neutropenia was observed.
No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/ kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.
Immunosupressants, Interleukin inhibitors; ATC code:
Agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina; Código ATC:
Mechanism of action Tocilizumab binds specifically to both soluble and membrane-bound IL-6 receptors (sIL-6R and mIL-6R).
Mecanismo de acción Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm).
Tocilizumab has been shown to inhibit sIL-6R and mIL-6R-mediated signalling.
Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL-6Rm.
IL-6 is a pleiotropic pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cell types including T- and B-cells, monocytes and fibroblasts.
La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares incluidas celulas T y B, los monocitos y los fibroblastos.
IL-6 is involved in diverse physiological processes such as T-cell activation, induction of immunoglobulin secretion, induction of hepatic acute phase protein synthesis and stimulation of haemopoiesis.
La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis.
IL-6 has been implicated in the pathogenesis of diseases including inflammatory diseases, osteoporosis and neoplasia.
Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.
In clinical studies with tocilizumab, rapid decreases in CRP, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and serum amyloid A (SAA) were observed.
En ensayos clínicos con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el amiloide A sérico (AAS).
Consistent with the effect on acute phase reactants, treatment with tocilizumab was associated with reduction in platelet count within the normal range.
De forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal.
Increases in haemoglobin levels were observed, through tocilizumab decreasing the IL-6 driven effects on hepcidin production to increase iron availability.
Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro.
In tocilizumab-treated patients, decreases in the levels of CRP to within normal ranges were seen as early as week 2, with decreases maintained while on treatment.
En pacientes tratados con tocilizumab, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales ya a la segunda semana y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.
9 Clinical efficacy The efficacy of tocilizumab in alleviating the signs and symptoms of RA was assessed in five randomised, double-blind, multi-centre studies.
Eficacia clínica Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide en cinco ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos.
Studies I-V enrolled patients ≥ 18 years of age with active RA diagnosed according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria and who had at least eight tender and six swollen joints at baseline.
Los ensayos I-V incluyeron a pacientes ≥ 18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio.
In Study I, tocilizumab was administered intravenously every four weeks as monotherapy.
En el ensayo I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia.
In Studies II, III and V, tocilizumab was administered intravenously every four weeks in combination with MTX vs. placebo and MTX.
En los estudios II, III y V, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX.
In Study IV, tocilizumab was administered intravenously every 4 weeks in combination with other DMARDs vs. placebo and other DMARDs.
En el estudio IV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs.
The primary endpoint for each of the five studies was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response at week 24.
El objetivo primario de los cinco estudios fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 la semana 24.
Study I evaluated 673 patients who had not been treated with MTX within six months prior to randomisation and who had not discontinued previous MTX treatment as a result of clinically important toxic effects or lack of response.
En el ensayo I se evaluaron 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta.
The majority (67%) of patients were MTX-naïve.
La mayoría (67%) de
Doses of 8 mg/ kg of tocilizumab were given every four weeks as monotherapy.
Se administraron dosis de 8 mg/ kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia.
The comparator group was weekly MTX (dose titrated from 7.5 mg to a maximum of 20 mg weekly over an eight week period).
El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5 mg a un máximo de 20 mg por semana durante un período de ocho semanas).
Study II, a two year study with planned analyses at week 24 and week 52, evaluated 1196 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
En el ensayo II, un estudio de dos años con análisis planificados en las semanas 24 y 52, se evaluaron 1196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX.
Doses of 4 or 8 mg/ kg of tocilizumab or placebo were given every four weeks as blinded therapy for 52 weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Se administraron dosis de 4 u 8 mg/ kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como terapia ciega durante 52 semanas en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).
The primary endpoint at week 24 was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response.
El objetivo primario en la semana 24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20.
At week 52 the co-primary endpoints were prevention of joint damage and improvement in physical function.
La semana 52, los objetivos co-primarios fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.
Study III evaluated 623 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
En el ensayo III se evaluaron 623 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks, in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Se administraron dosis de 4 u 8 mg/ kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).
Study IV evaluated 1,220 patients who had an inadequate response to their existing rheumatologic therapy, including one or more DMARDs.
En el ensayo IV se evaluaron 1220 pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs.
Doses of 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable DMARDs.
Se administraron dosis de 8 mg/ kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables.
Study V evaluated 499 patients who had an inadequate clinical response or were intolerant to one or more TNF antagonist therapies.
En el ensayo V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos antagonistas TNF.
The TNF antagonist therapy was discontinued prior to randomisation.
El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la aleatorización.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Se administraron dosis de 4 u 8 mg/ kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a – 25 mg semanales).
Clinical response In all studies, patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg had statistically significant higher ACR 20, 50, 70 response rates at 6 months compared to control (Table 2).
Respuesta clínica En todos los ensayos, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/ kg tuvieron unas tasas de respuesta en ACR 20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6 meses que los controles (Tabla 2).
In study I, superiority of tocilizumab 8 mg/ kg was demonstrated against the active comparator MTX.
En el estudio I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8 mg/ kg frente al comparador activo MTX.
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, race, number of prior treatments or disease status.
El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad.
Time to onset was rapid (as early as week 2) and the magnitude of response continued to improve with duration of treatment.
El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana 2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento.
Continued durable responses were seen for over 24 months in the ongoing open label extension studies I, III, IV and V.
Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 24 meses en los ensayos de extensión abiertos que están en marcha, I, III, IV y V.
In patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg, significant improvements were noted on all individual components of the ACR response including: tender and swollen joint counts; patients and physician global assessment; disability index scores; pain assessment and CRP compared to patients receiving placebo plus MTX or other DMARDs in all studies.
Recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX / u otros FAMEs en todos los estudios.
Patients in studies I – V had a mean Disease Activity Score (DAS28) of 6.5 – 6.8 at baseline.
Los pacientes de los estudios I-IV tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS 28 6,5- 6,8 al inicio.
Significant reduction in DAS28 from baseline (mean improvement) of 3.1– 3.4 were observed in tocilizumab-treated patients compared to control patients (1.3-2.1).
Se observó una reducción significativa, (mejoría media), del nivel inicial DAS28 3,1- 3,4 en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1).
10 tocilizumab (28 – 34%) compared to 1– 12% of control patients at 24 weeks.
La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS 28 (DAS28 < 2,6), a las 24 semanas, fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28 - 34%) comparado con los pacientes del control (1 - 12%).
In study II, 47% of patients achieved a DAS28 < 2.6 at 52 weeks compared to 33% of patients at week 24.
En el ensayo II, un 47% de los pacientes alcanzaron un DAS28 < de 2,6 a la semana 52, comparado con un 33% que lo alcanzó en la semana 24.
Similarly the proportion of patients achieving a DAS 28 remission (DAS28 < 2.6) was significantly higher (31% vs.
En un análisis conjunto de los estudios II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59% frente al 50%, 37% frente a 27%, 18% frente al 11%, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEs frente al grupo tratado con tocilizumab 4 mg/ kg más FAMEs (p < 0,03).
16% respectively) in patients receiving tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD than in patients receiving tocilizumab 4 mg/ kg plus DMARD (p < 0.0001).
De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 < 2,6) fue significativamente mayor (31% frente al 16%, respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/ kg más FAMEque en pacientes que reciben tocilizumab 4 mg/ kg más FAME (p < 0,0001).
ACR responses in placebo-/ MTX-/ DMARDs-controlled studies (% patients)
Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo / MTX / FAMEs (Porcentaje de pacientes)
Study I
Estudio I
Study II
Estudio II
Study III
Estudio III
Study IV
Estudio IV
Study V
Estudio V
TCZ MTX TCZ
Sema- na
8 mg/ kg
TCZ 8 mg/ kg
mg/ kg + MTX MTX
TCZ mg/ kg MTX
8 mg/ kg + MTX + MTX
PBO + MTX 8 +
8 mg/ kg DMARD + DMARD
TCZ 8 mg/ kg + FAME
N= 286
N 286
N= 284
N 284
N= 398
N 398
N= N= N= 393 205 204 ACR 20
N N 205 204 ACR 20
N= 803
N 803
N= 413
N 413
N= 170
N 170
N= 158
N 158
70%** *
70%** *
56%** * 56%** *
56%***
61%***
61%***
50%***
50%***
44%**
44%**
32%***
32%*** 36%***
44%** *
44%*** ACR 70
38%***
38%***
29%** *
29%***
28%**
28%**
13%***
13%*** 20%***
22%** *
22%***
21%***
21%***
12%**
12%**
PBO + MTX/ DMARD
TCZ -Tocilizumab MTX - Metotrexato PBO -Placebo FAME - Fármaco antireumatico Modificador de La Enfermedad * - p < 0,05, TCZ VS PBO + MTX/ FAME ** - p < 0,01, TCZ VS PBO + MTX/ FAME *** - p < 0,0001, TCZ VS PBO + MTX/ FAME
Radiographic response In Study II, in patients with an inadequate response to MTX, inhibition of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Respuesta radiográfica En el ensayo II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular.
Inhibition of joint structural damage was shown with significantly less radiographic progression in patients receiving tocilizumab compared to control (Table 3).
Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (Tabla 3).
Radiographic mean changes over 52 weeks in Study II
Cambios radiográficos medios en 52 semanas en el estudio II
= 393 1.13 0.71
desde la semana 24) N = 393
= 398 0.29* 0.17*
N = 398
JSN score PBO MTX TCZ JSN
Puntuación total de Sharp-Genant
0.42
1,13
0.12**
0,29*
*
Puntuación de erosión Puntuación de EEA PBO -Placebo MTX - Metotrexato TCZ - Tocilizumab
- p≤ 0.0001, TCZ vs.
0,71 0,42
+ MTX
0,17* 0,12**
PBO + MTX
EEA - Estrechamiento del espacio articular * - p≤ 0,0001, TCZ vs PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
Health-related and quality of life outcomes Tocilizumab-treated patients reported an improvement in all patient-reported outcomes (Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI), Short Form-36 and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy questionnaires.
Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF- 36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas.
Statistically significant improvements in HAQ-DI scores were observed in patients treated with RoActemra compared with patients treated with DMARDs.
Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones deHAQ-DI en pacientes tratados con RoActemra en comparación con los pacientes tratados con FAMEs.
Haemoglobin levels Statistically significant improvements in haemoglobin levels were observed with tocilizumab compared with DMARDs (p < 0.0001) at week 24.
12 Niveles de hemoglobina Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAMEs (p < 0,0001) en la semana 24.
Mean haemoglobin levels increased by week 2 and remained within normal range through to week 24.
Los niveles medios de hemoglobina aumentaron la semana 2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24.
The pharmacokinetics of tocilizumab were determined using a population pharmacokinetic analysis on a database composed of 1,793 RA patients treated with a one-hour infusion of 4 and 8 mg/ kg tocilizumab every 4 weeks for 24 weeks.
Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 1.793 pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión de una hora de 4 y 8 mg/ kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas.
The following parameters (predicted mean ± SD) were estimated for a dose of 8 mg/ kg tocilizumab given every 4 weeks: steady-state area under curve (AUC) = 35000 ± 15500 h µg/ ml, trough concentration (Cmin) = 9.74 ± 10.5 μ g/ ml and maximum concentration (Cmax) = 183 ± 85.6 µg/ ml, and. the accumulation ratios for AUC and Cmax were small, 1.22 and 1.06, respectively.
Los cocientes de acumulación para AUC y Cmáx fueron pequeños, de 1,22 y 1,06, respectivamente.
The accumulation ratio was higher for Cmin (2.35), which was expected based on the non-linear clearance contribution at lower concentrations.
El cociente de acumulación fue mayor para la Cmín (2,35), lo que era esperado de acuerdo con la contribución de la aclaramiento no lineal a concentraciones menores.
Steady-state was reached following the first administration for Cmax and after 8 and 20 weeks for AUC and Cmin, respectively.
Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la Cmax y después de 8 y 20 semanas para el AUC y la Cmín, respectivamente.
Distribution In RA patients the central volume of distribution was 3.5 l, the peripheral volume of distribution was 2.9 l resulting in a volume of distribution at steady state of 6.4 l.
Distribución En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,5 L, el volumen periférico de distribución fue de 2,9 L, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 6,4 L.
Elimination Following intravenous administration, tocilizumab undergoes biphasic elimination from the circulation.
Eliminación Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación.
The total clearance of tocilizumab was concentration-dependent and is the sum of the linear and non-linear clearance.
El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal.
The linear clearance was estimated as a parameter in the population pharmacokinetic analysis and was 12.5 ml/ h.
El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue de 12,5 ml/ h.
The concentration-dependent non-linear clearance plays a major role at low tocilizumab concentrations.
El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab.
Once the non-linear clearance pathway is saturated, at higher tocilizumab concentrations, clearance is mainly determined by the linear clearance.
Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.
The t1/ 2 of tocilizumab was concentration-dependent.
La semivida (t1/ 2) de tocilizumab fue dependiente de la concentración.
At steady-state following a dose of 8 mg/ kg every 4 weeks, the effective t1/ 2 decreased with decreasing concentrations within a dosing interval from 14 days to 8 days.
En equilibrio, después de una dosis de 8 mg/ kg cada 4 semanas, la t1/ 2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 14 días a 8 días.
Linearity Pharmacokinetic parameters of tocilizumab did not change with time.
Linealidad Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo.
Cmax increased
Se observó un aumento mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva (AUC) y la concentración minima (Cmín) con las dosis de 4 y 8 mg/ kg, cada 4 semanas.
12 dose-proportionally.
La concentración máxima (Cmáx) aumentó de forma proporcional a la dosis.
At steady-state, predicted AUC and Cmin were 2.7 and 6.5 fold higher at 8 mg/ kg as compared to 4 mg/ kg, respectively.
En equilibrio, el AUC y la Cmín pronosticados fueron 2,7 y 6,5 veces mayores con 8 mg/ kg que con 4 mg/ kg, respectivamente.
Special populations Renal impairment:
Insuficiencia renal:
No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab has been conducted.
No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab.
Most of the patients in the population pharmacokinetic analysis had normal renal function or mild renal impairment.
La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve.
Mild renal impairment (creatinine clearance based on Cockcroft-Gault < 80 ml/ min and ≥ 50 ml/ min) did not impact the pharmacokinetics of tocilizumab.
La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina basado en Cockroft-Gault < 80 ml/ min y ≥ 50 ml/ min) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab.
No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab has been conducted.
No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.
Age, gender and ethnicity:
13 Edad genero y etnia:
Population pharmacokinetic analyses in adult RA patients, showed that age, gender and ethnic origin did not affect the pharmacokinetics of tocilizumab.
Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes adultos con artritis reumatoide demostraron que la edad, el sexo y la raza no afectaron a la farmacocinética de tocilizumab.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Los datos no clínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos de acuerdo con estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad.
Carcinogenicity and fertility studies were not performed with tocilizumab due to the lack of appropriate models for an antibody with no reactivity to rodent IL-6 receptors.
No se realizaron estudios de carcinogenia y fertilidad con tocilizumab debido a la falta de modelos adecuados para un anticuerpo sin reactividad a los receptores IL-2 de los roedores.
This data does not suggest a relevant risk for cancer initiation and progression under tocilizumab treatment.
Los datos no-clínicos disponibles demostraron el efecto de IL-6 a la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer, estos datos no sugieren un riesgo relevante para la iniciación y la progresión del cáncer bajo tratamiento con tocilizumab.
Additionally, proliferative lesions were not observed in a 6-month chronic toxicity study in cynomolgus monkeys or in IL-6 deficient mice.
Además, no se observaron lesiones proliferativas en un estudio crónico, de 6 meses, de toxicidad en macacos o en ratones con deficiencia de IL-6.
Available non-clinical data do not suggest an effect on fertility under tocilizumab treatment.
Los datos no-clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con tocilizumab.
Effects on endocrine active and reproductive system organs were not observed in a chronic cynomolgus monkey toxicity study and reproductive performance was not affected in IL-6 deficient mice.
No se observaron efectos sobre los órganos endocrinos activos y del aparato reproductor en un estudio de toxicidad crónica en macacos y el rendimiento reproductor no se vio afectado en ratones deficitarios en IL-6.
Tocilizumab administered to cynomolgus monkeys during early gestation, was observed to have no direct or indirect harmful effect on pregnancy or embryonal-foetal development.
Se observó que tocilizumab administrado a macacos durante la gestación precoz no tiene efecto lesivo directo o indirecto sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal.
However, a slight increase in abortion/ embryonal-foetal death was observed with high systemic exposure (> 100 x human exposure) in the 50 mg/ kg/ day high-dose group compared to placebo and other low-dose groups.
Sin embargo, se observó un leve aumento de los abortos / las muertes embrionarias-fetales con una alta exposición sistémica (> 100 x la exposición humana) en el grupo de dosis alta de 50 mg/ kg/ día en comparación con placebo y otros grupos de dosis bajas.
Although IL-6 does not seem to be a critical cytokine for foetal growth or the immunological control of the maternal/ foetal interface, a relation of this finding to tocilizumab cannot be excluded.
Aunque la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfaz materno / fetal, no puede excluirse una relación de este hallazgo con tocilizumab.
Sucrose Polysorbate 80 Disodium phosphate dodecahydrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Water for injections
Sacarosa Polisorbato 80 Fosfato disódico dodecahidrato Fosfato dihidrógeno sódico dihidrato Agua para inyectables
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.
13 6.3 Shelf life
6.3 Período de validez
30 months
Vial cerrado 30 meses
After dilution, the prepared solution for infusion is physically and chemically stable in sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection at 30ºC for 24 hours.
Producto diluido Después de la dilución, la solución preparada para perfusión es física y químicamente estable en solución para inyección de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%) a 30ºC durante 24 horas.
From a microbiological point of view, the prepared solution for infusion should be used immediately.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión debe usarse inmediatamente.
If not used immediately, in use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C– 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
14 antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 2ºC – 8ºC, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
RoActemra is supplied as a sterile concentrate that does not contain preservatives.
RoActemra se suministra como concentrado estéril que no contiene conservantes
Store vials in a refrigerator (2°C– 8°C).
Conserve los viales en una nevera (2°C – 8°C).
Keep the vial(s) in the outer carton in order to protect from light.
Mantener los vial(es) en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
RoActemra is supplied in a vial (type I glass) with a stopper (butyl rubber) containing 4 ml, 10 ml or 20 ml concentrate.
RoActemra se suministra en vial de (vidrio tipo I) con un tapón (de goma de butilo) que contiene 4ml, 10ml, o 20ml de concentrado.
Pack sizes of 1 and 4 vials.
Envases de 1 y 4 viales.
Instructions for dilution prior to administration Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter or discoloration prior to administration.
Instrucciones para la dilución previa a la administración Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración por si tienen partículas o cambio de color.
Only solutions which are clear to opalescent, colourless to pale yellow and free of visible particles should be diluted
Sólo deben diluirse las soluciones que sean transparentes a opalescentes, incoloras a amarillo pálido y carentes de partículas visibles.
Withdraw a volume of sterile, non-pyrogenic sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection from a 100 ml infusion bag, equal to the volume of RoActemra concentrate required for the patients dose, under aseptic conditions.
Retire a una bolsa de perfusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%) al igual que el volumen de concentrado de RoActemra necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas.
The required amount of RoActemra concentrate (0.4 ml/ kg) should be withdrawn from the vial and placed in the 100 ml infusion bag.
La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra (0,4 ml/ kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de perfusión.
This should be a final volume of 100 ml.
El volumen final debe ser de 100 ml.
To mix the solution, gently invert the infusion bag to avoid foaming.
Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.
RoActemra is for single-use only.
RoActemra se suministra en viales de uso único
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Todo producto no usado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
Se dispone de información detallada de este medicamento en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
16 A.
16 ANEXO II