qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The effects of rotigotine on reproduction have been investigated in rats, rabbits and mice.
Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones.
20 Self adhesive matrix layer:
Matriz autoadhesiva:
Poly(dimethylsiloxane, trimethylsilyl silicate)-copolymerisate, Povidone K90, sodium metabisulphite (E223), ascorbyl palmitate (E304) and DL-α -tocopherol (E307).
22 Metabisulfito sódico (E223), Palmitato de ascorbilo (E304) y DL-α -tocoferol (E307).
Neupro 3 mg/ 24 h transdermal patch
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Each patch releases 3 mg of rotigotine per 24 hours.
Un parche libera 3 mg de rotigotina cada 24 horas.
Each patch of 15 cm2 contains 6.75 mg of rotigotine.
Cada parche de 15 cm2 contiene 6,75 mg de rotigotina.
The outside of the backing layer is tan-coloured and imprinted with Neupro 3 mg/ 24 h.
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda Neupro 3 mg/ 24 h.
A dose reduction might be needed in case of worsening of the hepatic impairment.
Un empeoramiento agudo de la
Unexpected accumulation of rotigotine levels may also occur at acute worsening of renal function (see section 5.2).
25 función renal del paciente puede producir la acumulación inesperada de las concentraciones de rotigotina (ver sección 5.2).
23 Children and adolescents:
Niños y adolescentes:
Hallucinations have been reported and patients should be informed that hallucinations can occur.
26 Se ha descrito la aparición de alucinaciones, por lo que los pacientes deben ser informados al respecto.
24 Although these adverse reactions are believed to be related to the ergoline structure of these compounds, whether other, nonergot derived dopamine agonists can cause them is unknown.
Aunque parece que estas reacciones adversas están relacionadas con la estructura ergolínica de estos compuestos, se desconoce si otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina también pueden producirlos.
Co-administration of omeprazole (inhibitor of CYP2C19), in doses of 40 mg/ day, had no effect on the pharmacokinetics and metabolism of rotigotine in healthy volunteers.
27 La administración concomitante de omeprazol (inhibidor del CYP2C19), a dosis de 40 mg/ día, no afectó a la farmacocinética ni al metabolismo de rotigotina en voluntarios sanos.
25 Because rotigotine decreases prolactin secretion in humans, inhibition of lactation is expected.
Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en el ser humano, se espera que se produzca una inhibición de la lactancia.
27 differences have been observed for the doses 1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h and 3 mg/ 24 h in comparison to placebo.
Se observaron diferencias estadísticamente significativas en ambas variables principales en las dosis de 1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h y 3 mg/ 24 h en comparación con placebo.
Rotating the site of patch application may result in day-to-day differences in plasma levels.
30 La rotación del lugar de aplicación del parche puede provocar diferencias diarias en las concentraciones plasmáticas.
5.3 Preclinical safety data 28 In repeated dose and long-term toxicity studies, the major effects were associated with the dopamine agonist related pharmacodynamic effects and the consequent decrease of prolactin secretion.
En los estudios de toxicidad a largo plazo a dosis repetidas, los principales efectos estuvieron relacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuente descenso de la secreción de prolactina.
The effects of rotigotine on reproduction have been investigated in rats, rabbits and mice.
31 Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones.
29 Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
6.6 Special precaution for disposal
32 6.6 Precauciones especiales de eliminación
Neupro 4 mg/ 24 h transdermal patch
Neupro 4 mg/ 24 h parche transdérmico
Each patch releases 4 mg of rotigotine per 24 hours.
Un parche libera 4 mg de rotigotina cada 24 horas.
Each patch of 20 cm2 contains 9.0 mg of rotigotine.
Cada parche de 20 cm2 contiene 9,0 mg de rotigotina.
The outside of the backing layer is tan-coloured and imprinted with Neupro 4 mg/ 24 h.
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda Neupro 4 mg/ 24 h.
Neupro is indicated for the treatment of the signs and symptoms of early-stage idiopathic Parkinson’ s disease as monotherapy (i. e. without levodopa) or in combination with levodopa, i. e. over the course of the disease, through to late stages when the effect of levodopa wears off or becomes inconsistent and fluctuations of the therapeutic effect occur (end of dose or ‘ on-off’ fluctuations).
Neupro está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia (es decir sin L-dopa) o en combinación con levodopa, es decir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de la levodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones "on-off”).
Dosing in patients with early-stage Parkinson’ s disease:
Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas iniciales:
4 mg/ 24 h may be an effective dose in some patients.
La dosis de 4 mg/ 24 h puede ser efectiva en algunos pacientes.
The maximal dose is 8 mg/ 24 h.
La dosis máxima es de 8 mg/ 24 h.
10 mg/ 24 h may be reached by combination of a 6 mg/ 24 h and a 4 mg/ 24 h patch.
34 En el caso de dosis mayores de 8 mg/ 24 h pueden usarse varios parches para alcanzar la dosis final, por ejemplo, se puede alcanzar la dosis de 10 mg/ 24 h combinando un parche de 6 mg/ 24 h y otro de 4 mg/ 24 h.
31 Treatment discontinuation Neupro should be discontinued gradually.
Interrupción del tratamiento El tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente.
Syncope was observed in association with Neupro, but also at a similar rate in patients treated with placebo.
35 Asimismo, se han descrito síncopes asociados a Neupro, aunque con una tasa similar a la de los pacientes tratados con placebo.
32 Pathologic gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in patients treated with dopamine agonists, including rotigotine.
Asimismo, en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad.
The same site should not be used within 14 days.
Se debe evitar aplicar el parche en el mismo sitio antes de que hayan pasado14 días desde la última aplicación den dicha zona.
In clinical studies in Parkinson’ s patients, the 6 month-specific rates of peripheral edema remained at about 4% through the entire observation period up to 36 months.
36 En estudios clínicos en pacientes con Parkinson, las tasas específicas de 6 meses de edema periférico permanecieron alrededor del 4% durante todo el periodo de observación de hasta 36 meses.
Because rotigotine is a dopamine agonist, it is assumed that dopamine antagonists, such as neuroleptics (e. g. phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) or metoclopramide, may diminish the effectiveness of Neupro, and co-administration should be avoided.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los antagonistas dopaminérgicos como los neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida disminuyen la eficacia de Neupro, por lo que debería evitarse su administración conjunta.
33 Co-administration of omeprazole (inhibitor of CYP2C19), in doses of 40 mg/ day, had no effect on the pharmacokinetics and metabolism of rotigotine in healthy volunteers.
La administración concomitante de omeprazol (inhibidor del CYP2C19), a dosis de 40 mg/ día, no afectó a la farmacocinética ni al metabolismo de rotigotina en voluntarios sanos.
Based on the analysis of pooled placebo-controlled clinical trials comprising a total of 1,083 Neupro- and 508 placebo-treated patients, 73.0% of the patients on Neupro and 56.3% of patients on placebo reported at least one adverse reaction.
A partir del análisis conjunto de los estudios clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron 1.083 pacientes tratados con Neupro y 508 tratados con placebo, se calculó que el 73,0% de los pacientes tratados con Neupro y el 56,3% de los tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
These are usually mild or moderate in intensity and transient even if treatment is continued.
37 Al inicio del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas y vómitos, que suelen ser leves o moderadas y transitorias aunque continúe el tratamiento.
In trials where the application sites were rotated as reflected in the instructions provided in SPC and package leaflet, 35.7% of 830 patients using the Neupro transdermal patch, experienced application site reactions.
En los estudios en los que se rotó el lugar de aplicación tal como se indica en las instrucciones incluidas en la ficha técnica y en el prospecto del envase, el 35,7% de los 830 pacientes que usaron Neupro parche transdérmico presentó reacciones en el lugar de aplicación.
The following table covers adverse drug reactions from all studies in patients with Parkinson’ s disease.
En la Tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas notificadas en todos los estudios realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson.
34 Metabolism and nutrition disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
perception
somnolenciaa,
b
discinesiaa, mareos
sleep attacks,
síncope, síncope
disorders
Convulsiones,
disturbances
sistema nervioso
a
mareosa
psychotic disorder
posturales, cefaleaa
(hallucination, visual a hallucination,
vasovagal, distonía, pérdida de hipersomnia, conciencia letargo, trastorno de la atención, pérdida de memoria, parestesia, disgeusia, trastorno del equilibrio, temblor
(including paranoid psychosis), compulsive
Trastornos oculares (ver sección 4.4)
auditory hallucination, illusion), confusion state, abnormal a dreams, insomnia
trastornos visuales, fotopsia, visión borrosa
disorders (including pathologic gambling, punding), increased
38 Órganos y sistemas
a
Frecuentes
libido (including hypersexuality), anxiety, sleep a disorder, nightmares, disorientation
Poco frecuentes
a
Raras
a
≥ 1/ 10
Nervous system disorders
≥ 1/ 100, < 1/ 10
somnolence, a dizziness
≥ 1/ 1.000, < 1/ 100
dyskinesia, dizziness postural, a headache
≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000
syncope, vasovagal convulsion, loss of syncope, dystonia, consciousness hypersomnia, lethargia, disturbance in attention, memory impaired, paraesthesia, dysgeusia, balance disorder, tremor
Trastornos del oído y del laberinto
Eye disorders (see section 4.4)
vértigo (incluyendo posicional)
visual disturbance, photopsia, blurred vision
Trastornos cardíacos
Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders
fibrilación auricular, aumento de la frecuencia cardiaca, palpitaciones
vertigo (incl. positional) atrial fibrillation, supraventricular heart rate increased, tachycardia palpitations a
taquicardia supraventricular
orthostatic hypotension (see section 4.4)
hipotensión ortostática (ver sección 4.4)
hypertension, hypotension a
hipertensióna, hipotensión
cough, hiccup, dyspnoea
Tos, hipoa, disnea
nauseaa
náuseasa
vomiting, a diarrhoea, a
vómitosa, diarreaa, estreñimientoa, dispepsiaa, sequedad de bocaa
35 Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
a
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
a
reacciones en el lugar de aplicaciónb (incluyendo eritemaa, pruritoa, irritacióna, sensación de quemazóna, dermatitisa, inflamación, pápulas, vesículas, ampollas, dolor, hipersensibilidad) (ver sección 4.4)
General disorders
edema periféricoa, problemas de asteniab (incluyendo cansancioa, astenia, malestar), descenso de peso
application site b
anomalías de la marchaa, sensación de anormalidad, aumento de pesoa,
oedema peripheral,
39 Órganos y sistemas
gait disturbance,
Muy frecuentes
and administration site conditions
Frecuentes
reactions (including a erythema, a
Poco frecuentes
asthenic b conditions (incl. a fatigue, asthenia,
Raras
feeling abnormal, a weight increased,
según el MedDRA
pruritus, irritationa, a
≥ 1/ 10
malaise), weight
≥ 1/ 100, < 1/ 10
burning, a dermatitis, inflammation, papulae, vesicle, blister, pain, hypersensitivity) (see section 4.4)
≥ 1/ 1.000, < 1/ 100
decreased
≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000
Injury, poisoning and procedural complications a
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos a
Patients treated with dopamine agonists including Neupro, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
En los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo Neupro se han descrito síntomas de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversibles tras una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.
Treatment of overdose may require general supportive measures to maintain the vital signs.
El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte general para mantener las constantes vitales.
36 Pharmacotherapeutic group:
Grupo farmacoterapéutico:
The effectiveness of Neupro in the treatment of the signs and symptoms of idiopathic Parkinson's disease was evaluated in a multinational drug development program consisting of four pivotal, parallel, randomized, double-blind placebo controlled studies.
Estudios clínicos La eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatro estudios fundamentales, paralelos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo.
Two trials investigating the effectiveness of Neupro in the treatment of the signs and symptoms of idiopathic Parkinson’ s disease were conducted in patients who were not receiving concomitant dopamine agonist therapy and were either L-dopa naïve or previous L-dopa treatment was ≤ 6 months.
Dos estudios que investigaban la eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con un agonista dopaminérgico y que o no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lo 40 habían recibido durante ≤ 6 meses.
Patients in each treatment group were maintained at their optimal dose for 6 months.
Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando el tratamiento con una dosis de 2mg/ 24h, e incrementándola semanalmente en 2mg/ 24h, hasta un máximo de 6 mg/ 24 h. dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.
Two additional trials were conducted in patients who were receiving concomitant levodopa therapy.
Se realizaron otros dos estudios en pacientes que recibían tratamiento concomitante con levodopa.
37 34% of the subjects receiving placebo (Differences 22% and 21%, respectively CI95% 10%; 35% and 8%; 33%, respectively, p < 0.001 for both rotigotine groups).
Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/ 24 h y 12 mg/ 24 h de rotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y 21%, respectivamente, IC95% 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p < 0,001 para ambos grupos de rotigotina).
In a second double-blind study, 201 patients received rotigotine, 200 received pramipexole and 100 patients received placebo.
En un segundo estudio doble ciego, 201 pacientes recibieron rotigotina, 200 recibieron pramipexol y 100 recibieron placebo.
In the pramipexole group, patients received 0,375 mg in the first week, 0.75 mg in the second week and were titrated further in weekly increments of 0.75 mg to their optimal dose up to a maximum of 4.5 mg/ day.
En el grupo pramipexol los pacientes recibieron 0,375 mg en la primera semana, 0,75 mg en la segunda semana y después se ajustaron la dosis en incrementos semanales de 0,75 mg hasta su dosis óptima
38 Because therapy with Neupro is initiated at a low dose and gradually titrated according to clinical tolerability to obtain the optimum therapeutic effect, adjustment of the dose based on gender, weight, or age is not necessary.
Poblaciones especiales Como el tratamiento con Neupro se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no se requieren ajustes de dosis en función del género, el peso o la edad del paciente.
Plasma levels of conjugates of rotigotine and its desalkyl metabolites increase with impaired renal function.
42 Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos desalquilados aumentan de forma proporcional al deterioro de la función renal.
These changes are well-known effects of dopamine agonists in rats after life-long therapy and assessed as not relevant to man.
Estas alteraciones son efectos conocidos en ratas tras el tratamiento de por vida con agonistas dopaminérgicos en ratas y se han determinado no relevantes para el hombre.
39 6.2 Incompatibilities
43 6.2 Incompatibilidades
10 months.
8 meses
40 1.
44 1.
Neupro 6 mg/ 24 h transdermal patch
Neupro 6 mg/ 24 h parche transdérmico
Each patch releases 6 mg of rotigotine per 24 hours.
Un parche libera 6 mg de rotigotina cada 24 horas.
Each patch of 30 cm2 contains 13.5 mg of rotigotine.
Cada parche de 30 cm2 contiene 13,5 mg de rotigotina.
The outside of the backing layer is tan-coloured and imprinted with Neupro 6 mg/ 24 h.
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda Neupro 6 mg/ 24 h.
4 mg/ 24 h or 6 mg/ be effective doses in some patients.
Una dosis de 4 mg/ 24 h o 6 mg/ 24 h puede ser eficaz en algunos pacientes.
10 mg/ 24 h may be reached by combination of a 6 mg/ 24 h and a 4 mg/ 24 h patch.
45 En el caso de dosis mayores de 8 mg/ 24 h pueden usarse varios parches para alcanzar la dosis final, por ejemplo, se puede alcanzar la dosis de 10 mg/ 24 h combinando un parche de 6 mg/ 24 h y otro de 4 mg/ 24 h.
41 Treatment discontinuation Neupro should be discontinued gradually.
Interrupción del tratamiento El tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente.
Reapplication to the same site within 14 days should be avoided.
No se debe aplicar un parche en la misma zona antes de que hayan pasado14 días desde la anterior aplicación.
Syncope was observed in association with Neupro, but also at a similar rate in patients treated with placebo.
46 Asimismo, se han descrito síncopes asociados a Neupro, aunque también con una tasa similar a la de los pacientes tratados con placebo.
42 Pathologic gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in patients treated with dopamine agonists, including rotigotine.
Asimismo, en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad.
In clinical studies in Parkinson’ s patients, the 6 month-specific rates of peripheral edema remained at about 4% through the entire observation period up to 36 months.
47 En estudios clínicos en pacientes con Parkinson, las tasas específicas de 6 meses de edema periférico permanecieron alrededor del 4% durante todo el periodo de observación de hasta 36 meses.
43 Co-administration of omeprazole (inhibitor of CYP2C19), in doses of 40 mg/ day, had no effect on the pharmacokinetics and metabolism of rotigotine in healthy volunteers.
La administración concomitante de omeprazol (inhibidor del CYP2C19), a dosis de 40 mg/ día, no afectó a la farmacocinética ni al metabolismo de rotigotina en voluntarios sanos
Based on the analysis of pooled placebo-controlled clinical trials comprising a total of 1,083 Neupro- and 508 placebo-treated patients, 73.0% of the patients on Neupro and 56.3% of patients on placebo reported at least one adverse reaction.
A partir del análisis conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron 1083 pacientes tratados con Neupro y 508 tratados con placebo, se calculó que el 73,0% de los
At the beginning of therapy dopaminergic adverse reactions such as nausea and vomiting may occur.
48 pacientes tratados con Neupro y el 56,3% de los tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
In trials where the application sites were rotated as reflected in the instructions provided in SPC and package leaflet, 35.7% of 830 patients using the Neupro transdermal patch, experienced application site reactions.
En los ensayos en los que se rotó el lugar de aplicación como se indica en las instrucciones incluidas en la ficha técnica y en el prospecto del envase, el 35,7% de los 830 pacientes que usaron Neupro parche transdérmico presentó reacciones en el lugar de aplicación.
> 1/ 100, ≤ 1/ 10
≥ 1/ 100 < 1/ 10
44 Metabolism and nutrition disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
sleep attacks,
Trastornos del
disorders
somnolenciaa,
disturbances
discinesiaa, mareos
a
síncope, síncope
psychotic disorder
Convulsiones,
(hallucination, visual a hallucination,
sistema nervioso
(including paranoid psychosis), compulsive
posturales, cefaleaa
auditory hallucination, illusion), confusion state, abnormal dreamsa, insomnia
vasovagal, distonía, pérdida de hipersomnia, conciencia letargo, trastorno de la atención, pérdida de memoria, parestesia, disgeusia, trastorno del equilibrio, temblor
disorders (including pathologic gambling, punding), increased
Trastornos oculares (ver sección 4.4)
a
49
libido (including hypersexuality), anxiety, sleep a disorder, nightmares, disorientation
Frecuentes
a
Poco frecuentes
Nervous system disorders
según el MedDRA
somnolence, dizzinessa
≥ 1/ 1.000, < 1/ 100
45 Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
oedema peripheral,
50 Órganos y sistemas
pruritus
≥ 1/ 10
, irritation, a
≥ 1/ 100 < 1/ 10
malaise), weight
≥ 1/ 1.000, < 1/ 100
burning, dermatitis,
≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000
In isolated cases “ sudden onset of sleep” occurred while driving and resulted in motor vehicle accidents.
En casos aislados, los “ episodios de sueño repentinos” se produjeron mientras se conducía un vehículo, provocándose accidentes de tráfico.
46 Pharmacotherapeutic group:
Grupo farmacoterapéutico:
Two trials investigating the effectiveness of Neupro in the treatment of the signs and symptoms of idiopathic Parkinson’ s disease were conducted in patients who were not receiving concomitant dopamine agonist therapy and were either L-dopa naïve or previous L-dopa treatment was ≤ 6 months.
Dos estudios que investigaban la eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con un agonista dopaminérgico y que o no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lo 51 habían recibido durante ≤ 6 meses.
The patients were titrated to their optimal dose of rotigotine in weekly increments of 2 mg/ 24 h starting at 2 mg/ 24 h to a maximum dose of 8 mg/ 24 h over 4 weeks.
Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/ 24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/ 24 h, hasta un máximo de 8 mg/ 24 h a lo largo de 4 semanas.
At the end of the maintenance treatment an improvement of at least 30% was seen in 57% and 55% of the subjects receiving rotigotine 8 mg/ 24 h and 12 mg/ 24 h, respectively and in
Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/ 24 h y 12 mg/ 24 h de rotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y 21%, respectivamente, IC95%:
47 34% of the subjects receiving placebo (Differences 22% and 21%, respectively CI95% 10%; 35% and 8%; 33%, respectively, p < 0.001 for both rotigotine groups).
10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p < 0,001 para ambos grupos de rotigotina).
Rotigotine plasma concentrations increase dose-proportionally over a dose range of 1 mg/ 24 h to 24 mg/ 24 h.
La concentración plasmática de rotigotina aumenta de forma proporcional a la dosis en el rango entre 1 mg/ 24 h a 24 mg/ 24 h.
Distribution The in vitro binding of rotigotine to plasma proteins is approximately 92%.
Distribución La unión de rotigotina a las proteínas plasmáticas in Vitro es aproximadamente del 92%.
The clearance of rotigotine after transdermal administration is approximately 10 l/ min and its elimination half-life is 5 to 7 hours.
El aclaramiento de rotigotina después de la administración transdérmica es de 10 l/ min y su semivida de de eliminación es de 5 a 7 horas.
Because the patch is administered transdermally, no effect of food and gastrointestinal conditions is expected.
Como el parche se administra por vía transdérmica, no se esperan efectos debidos a la administración de comidas ni de la situación gastrointestinal.
48 Because therapy with Neupro is initiated at a low dose and gradually titrated according to clinical tolerability to obtain the optimum therapeutic effect, adjustment of the dose based on gender, weight, or age is not necessary.
Poblaciones especiales Como el tratamiento con Neupro se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no se requieren ajustes de dosis en función del género, el peso o la edad del paciente.
Plasma levels of conjugates of rotigotine and its desalkyl metabolites increase with impaired renal function.
53 Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos desalquilados aumentan de forma proporcional al deterioro de la función renal.
The relevance of these findings to humans is not known.
Se desconoce la trascendencia de estos datos para el ser humano.
49 6.2 Incompatibilities
54 6.2 Incompatibilidades
Any used or unused patches should be disposed of in accordance with local requirements or returned to the pharmacy.
La eliminación de los parches, tanto de los utilizados como los no utilizados y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local o serán devueltos a la farmacia.
Neupro 8 mg/ 24 h transdermal patch
Neupro 8 mg/ 24 h parche transdérmico
Each patch releases 8 mg of rotigotine per 24 hours.
Un parche libera 8 mg de rotigotina cada 24 horas.
Each patch of 40 cm2 contains 18.0 mg of rotigotine.
Cada parche de 40 cm2 contiene 18,0 mg de rotigotina.
The outside of the backing layer is tan-coloured and imprinted with Neupro 8 mg/ 24 h.
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda Neupro 8 mg/ 24 h.
Dosing in patients with early stage Parkinson’ s disease:
Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas iniciales:
10 mg/ 24 h may be reached by combination of a 6 mg/ 24 h and a 4 mg/ 24 h patch.
56 En el caso de dosis mayores de 8 mg/ 24 h pueden usarse varios parches para alcanzar la dosis final, por ejemplo, se puede alcanzar la dosis de 10 mg/ 24 h combinando un parche de 6 mg/ 24 h y otro de 4 mg/ 24 h.
51 Treatment discontinuation Neupro should be discontinued gradually.
Interrupción del tratamiento El tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente.
Syncope was observed in association with Neupro, but also at a similar rate in patients treated with placebo.
57 Asimismo, se han descrito síncopes asociados a Neupro, aunque también con una tasa similar a la de los pacientes tratados con placebo.
52 Pathologic gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in patients treated with dopamine agonists, including rotigotine.
Asimismo, en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad.
The same site should not be used within 14 days.
Se debe evitar aplicar el parche en el mismo sitio antes de que hayan pasado14 días desde la última aplicación en dicha zona.
In clinical studies in Parkinson’ s patients, the 6 month-specific rates of peripheral edema remained at about 4% through the entire observation period up to 36 months.
58 En estudios clínicos en pacientes con Parkinson, las tasas específicas de 6 meses de edema periférico permanecieron alrededor del 4% durante todo el periodo de observación de hasta 36 meses.
53 Co-administration of omeprazole (inhibitor of CYP2C19), in doses of 40 mg / day, had no effect on the pharmacokinetics and metabolism of rotigotine in healthy volunteers.
La administración concomitante de omeprazol (inhibidor del CYP2C19), a dosis de 40 mg/ día, no afectó a la farmacocinética ni al metabolismo de rotigotina en voluntarios sanos.
Co-administration of rotigotine (3 mg/ 24 h) did not affect the pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral contraceptives (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel).
La administración concomitante de rotigotina (3 mg/ 24 h) con anticonceptivos orales, no afectó ni a la farmacodinamia ni a la farmacocinética de los anticonceptivos orales (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel).
Based on the analysis of pooled placebo-controlled clinical trials comprising a total of 1,083 Neupro- and 508 placebo-treated patients, 73.0% of the patients on Neupro and 56.3% of patients on placebo reported at least one adverse reaction.
A partir del análisis conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron 1.083 pacientes tratados con Neupro y 508 tratados con placebo, se calculó que el 73,0% de los pacientes tratados con Neupro y el 56,3% de los tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
These are usually mild or moderate in intensity and transient even if treatment is continued.
59 Al inicio del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas y vómitos, que suelen ser leves o moderadas y transitorias aunque continúe el tratamiento.
> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100
≥ 1/ 1.000 < 1/ 100
54 Metabolism and nutrition disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
disorders (including pathologic gambling, punding), increased
60 Órganos y sistemas
a
Muy frecuentes
somnolence, a dizziness
≥ 1/ 1.000 < 1/ 100
vomiting, a diarrhoea,
vómitosa, diarreaa, estreñimientoa, dispepsiaa, sequedad de bocaa
55 Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
rash (incl. rash, allergic; macular, exanthema)(see section 4.4), a erythema; pruritus, hyperhydrosisa,
exantema (incluyendo exantema alérgico, exantema macular, erupción) (ver sección 4.4), eritemaa, prurito, hiperhidrosisa
oedema peripheral,
Lesiones traumáticas,
gait disturbance,
caídas
and administration site conditions
61 Órganos y sistemas
reactions (including a erythema, a
Muy frecuentes
asthenic b conditions (incl. a fatigue, asthenia,
Frecuentes
feeling abnormal, a weight increased,
Poco frecuentes
pruritus
Raras
, irritation, a
según el MedDRA intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos a
malaise), weight
≥ 1/ 10
burning, dermatitis,
≥ 1/ 100 < 1/ 10
decreased
≥ 1/ 1.000 < 1/ 100
inflammation, papulae, vesicle, blister, pain, hypersensitivity) (see section 4.4) Injury, poisoning and procedural complications a
≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000
These adverse drug reactions have been reported in the pooled placebo-controlled trials 1% more frequent than in the placebo-treated patients b High Level Term
En estudios controlados con placebo combinados estas reacciones adversas han sido un al menos 1% más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo b Término de Alto nivel (HLT según diccionario MedDRA)
56 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propiedades farmacodinámicas
The primary outcome assessment was the score for the Activities of Daily Living (ADL) component (Part II) plus the Motor Examination component (Part III) of the Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale (UPDRS).
El criterio de valoración principal se basó en la suma de la puntuación del componente de Actividades de la Vida Diaria (ADL) (Parte II) más el componente de 62 la Exploración Motora (Parte III) de la Escala de Puntuación Unificada para la Enfermedad de Parkinson (UPDRS).
Patients in each treatment group were maintained at their optimal dose for 6 months.
Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/ 24 h, e incrementándola semanalmente en 2mg/ 24h, hasta un máximo de 6 mg/ 24 h. dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.
57 in 57% and 55% of the subjects receiving rotigotine 8 mg/ 24 h and 12 mg/ 24 h, respectively and in 34% of the subjects receiving placebo (Differences 22% and 21%, respectively CI95% 10%; 35% and 8%; 33%, respectively, p < 0.001 for both rotigotine groups).
Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/ 24 h y 12 mg/ 24 h de rotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y 21%, respectivamente, IC95% 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p < 0,001 para ambos grupos de rotigotina).
58 Because therapy with Neupro is initiated at a low dose and gradually titrated according to clinical tolerability to obtain the optimum therapeutic effect, adjustment of the dose based on gender, weight, or age is not necessary.
Poblaciones especiales Como el tratamiento con Neupro se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no se requieren ajustes de dosis en función del género, el peso o la edad del paciente.
In subjects with moderate hepatic impairment or mild to severe renal impairment, no relevant increases of rotigotine plasma levels were observed.
Las concentraciones plasmáticas de rotigotina no aumentaron en pacientes con insuficiencia hepática moderada ni en pacientes con insuficiencia renal leve o grave.
5.3 Preclinical safety data
64 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
6.3 Shelf life
65 6.3 Periodo de validez
60 1.
66 1.
Neupro 2 mg/ 24 h 4 mg/ 24 h 6 mg/ 24 h 8 mg/ 24 h Transdermal patch
Neupro 2 mg/ 24 h 4 mg/ 24 h 6 mg/ 24 h 8 mg/ 24 h Parche transdérmico
Neupro 2 mg/ 24 h transdermal patch Each patch releases 2 mg of rotigotine per 24 hours.
Neupro 2 mg/ 24 h parche transdérmico Un parche libera 2 mg de rotigotina cada 24 horas.
Neupro 4 mg/ 24 h transdermal patch Each patch releases 4 mg of rotigotine per 24 hours.
Neupro 4 mg/ 24 h parche transdérmico Un parche libera 4 mg de rotigotina cada 24 horas.
Neupro 6 mg/ 24 h transdermal patch Each patch releases 6 mg of rotigotine per 24 hours.
Neupro 6 mg/ 24 h parche transdérmico Un parche libera 6 mg de rotigotina cada 24 horas.
Neupro 8 mg/ 24 h transdermal patch Each patch releases 8 mg of rotigotine per 24 hours.
Neupro 8 mg/ 24 h parche transdérmico Un parche libera 8 mg de rotigotina cada 24 horas.
The outside of the backing layer is tan-coloured and imprinted with Neupro 2 mg/ 24 h, 4 mg/ 24 h, 6 mg/ 24 h or 8 mg/ 24 h.
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda Neupro 2 mg/ 24 h, 4 mg/ 24 h, 6 mg/ 24 h u 8 mg/ 24 h.
61 Dosage The dose recommendations made are in nominal dose.
67 Posología Las recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales.
Neupro treatment initiation pack contains 4 different packages (one for each strength) with 7 patches each, for the first four weeks of therapy.
El envase de inicio del tratamiento de Neupro contiene 4 envases diferentes (uno de cada concentración), cada uno con 7 parches, para las primeras cuatro semanas de tratamiento.
Depending on the patient’ s response, not all of the following dose steps may be required or additional higher doses may be needed after week 4, which are not covered by this package.
En algunos casos no es necesario seguir todos los pasos siguientes, dependiendo de la respuesta del paciente, o pueden ser necesarias dosis mayores después de la semana 4, que no están incluidas en este envase.
On the first day of treatment the patient starts with Neupro 2 mg/ 24 h.
En el primer día de tratamiento el paciente comienza con Neupro 2 mg/ 24 h.
During the second week, the patient takes Neupro 4 mg/ 24 h.
Durante la segunda semana utiliza Neupro 4 mg/ 24 h.
During the third week, he or she takes Neupro 6 mg/ 24 h and during the fourth week Neupro 8 mg/ 24 h.
Durante la tercera semana utiliza Neupro 6 mg/ 24 h y durante la cuarta semana utiliza Neupro 8 mg/ 24 h.
The packages are marked with “ Week 1 (2, 3 or 4 )”.
Los envases se presentan marcados con “ Semana 1 (2, 3 o 4 )”.
Neupro is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
No se recomienda el uso Neupro ni en niños ni en adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
In the event that a patch should fall off, a new patch should be applied for the remainder of the 24 hour dosing interval.
68 Si el parche se desprende, aplique un parche nuevo para el resto del periodo de administración de 24 horas.
62 4.3 Contraindications
4.3 Contraindicaciones
Pathologic gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in patients treated with dopamine agonists, including rotiogotine.
Asimismo, en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad.
Ophthalmologic monitoring is recommended at regular intervals or if vision abnormalities occur.
69 Se recomienda realizar una monitorización oftalmológica a intervalos periódicos, especialmente si aparecen problemas de visión.
63 If there is a skin rash or irritation from the transdermal system, direct sunlight on the area should be avoided until the skin heals.
Si se produce un exantema cutáneo o irritación debido al parche transdérmico, se debe evitar la exposición a la luz solar directa hasta que desaparezca completamente.
4.6 Pregnancy and lactation
70 4.6 Embarazo y lactancia
64 Based on the analysis of pooled placebo-controlled clinical trials comprising a total of 1,083 Neupro- and 508 placebo-treated patients, 73.0% of the patients on Neupro and 56.3% of patients on placebo reported at least one adverse reaction.
A partir del análisis conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron 1.083 pacientes tratados con Neupro y 508 tratados con placebo, se calculó que el 73,0% de los pacientes tratados con Neupro y el 56,3% de los tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
Psychiatric
71 Órganos y sistemas
perception
Muy frecuentes
b
Frecuentes
sleep attacks,
Poco frecuentes
disorders
Raras
disturbances
según el MedDRA
psychotic disorder
≥ 1/ 100 < 1/ 10
(hallucination, visual a hallucination,
≥ 1/ 1.000, < 1/ 100
(including paranoid psychosis), compulsive
≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000
auditory hallucination, illusion), confusion state, abnormal a dreams, insomnia
Trastornos psiquiátricos
disorders (including pathologic gambling, punding), increased
trastornos de la percepciónb (alucinacionesa, alucinaciones visualesa, alucinaciones auditivas, ilusiones) estado confusional, sueños anormalesa, insomnioa
a
crisis de sueñoa, trastorno psicótico (incluyendo psicosis paranoide), trastornos compulsivos (incluyendo ludopatía, actos compulsivos), aumento de la libido (incluyendo hipersexualidad), ansiedad, trastorno del sueñoa, pesadillas, desorientación
libido (including hypersexuality), anxiety, sleep a disorder, nightmares, disorientation
72 Trastornos del
a
somnolenciaa,
Nervous system disorders
síncope, síncope
somnolence, dizzinessa
Convulsiones,
dyskinesia, dizziness postural, headachea
sistema nervioso
syncope, vasovagal convulsion, loss of syncope, dystonia, consciousness hypersomnia, lethargia, disturbance in attention, memory impaired, paraesthesia, dysgeusia, balance disorder, tremor
mareosa
Eye disorders (see section 4.4)
posturales, cefaleaa
visual disturbance, photopsia, blurred vision
vasovagal, distonía, pérdida de hipersomnia, conciencia letargo, trastorno de la atención, pérdida de memoria, parestesia, disgeusia, trastorno del equilibrio, temblor
65 Ear and labyrinth disorders
Trastornos oculares (ver sección 4.4)
vertigo (incl. positional)
trastornos visuales, fotopsia, visión borrosa
Cardiac disorders
Trastornos del oído y del laberinto Trastornos cardíacos
supraventricular tachycardia
vértigo (incluyendo posicional) fibrilación taquicardia auricular, aumento supraventricular de la frecuencia cardiaca, palpitaciones
General disorders
Trastornos generales y alteraciones en el
and administration site conditions
reacciones en el lugar de aplicaciónb (incluyendo
reactions (including a erythema, a
edema periféricoa, problemas de asteniab
asthenic b conditions (incl. a fatigue, asthenia,
anomalías de la marchaa, sensación de anormalidad,
pruritus
73
, irritation, a
lugar de administración
malaise), weight
eritemaa, pruritoa, irritacióna, sensación de quemazóna, dermatitisa, inflamación, pápulas, vesículas, ampollas, dolor, hipersensibilidad) (ver sección 4.4)
burning, dermatitis,
(incluyendo cansancioa, astenia, malestar), descenso de peso
decreased
aumento de pesoa,
These adverse drug reactions have been reported in the pooled placebo-controlled trials 1% more frequent than in the placebo-treated patients b High Level Term
En estudios controlados con placebo combinados estas reacciones adversas han sido un al menos 1% más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo b Término de Alto Nivel (HLT según MedDRA)
66 Patients treated with dopamine agonists including Neupro, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
En los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo Neupro se han descrito síntomas de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversibles tras una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.
The effectiveness of Neupro in the treatment of the signs and symptoms of idiopathic Parkinson's disease was evaluated in a multinational drug development program consisting of four pivotal, parallel, randomized, double-blind placebo controlled studies.
74 Estudios clínicos La eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatro estudios fundamentales, paralelos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo.
With rotigotine, the mean reductions in “ off” time were 2.7 and 2.1 hours, respectively whereas in the placebo-treated arm a reduction of 0.9 hours was observed.
Con rotigotina, la media de la reducción del tiempo en “ off” fue de 2,7 y 2,1 horas,
68 The in vitro binding of rotigotine to plasma proteins is approximately 92%.
Distribución La unión de rotigotina a las proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 92%.
Special patient groups Because therapy with Neupro is initiated at a low dose and gradually titrated according to clinical tolerability to obtain the optimum therapeutic effect, adjustment of the dose based on gender, weight, or age is not necessary.
76 Poblaciones especiales Como el tratamiento con Neupro se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no se requieren ajustes de dosis en función del género, el peso o la edad del paciente.
Rotigotine did not influence male fertility in rats, but clearly reduced female fertility in rats and mice, because of the effects on prolactin levels which are particularly significant in rodents.
La administración de rotigotina no influyó en la fertilidad de las ratas macho, pero si redujo claramente la fertilidad tanto de las ratas como ratones hembras, debido a sus efectos sobre las concentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.
Protective liner:
77 Recubrimiento protector:
The treatment initiation pack contains 28 transdermal patches in 4 cartons with 7 patches of 2 mg, 4 mg, 6 mg, and 8 mg each, individually sealed in sachets.
En envase de inicio del tratamiento contiene 28 parches transdérmicos en 4 envases, cada uno de ellos con 7 parches de 2 mg, 4 mg, 6 mg u 8 mg, sellados en sobres individuales.
71 ANNEX II
78 ANEXO II
72 A.
79 A.
Shannon Industrial Estate Shannon, Co. Clare Ireland
Clare, Irlanda
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 5 (13 March 2008) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de Farmacovigilancia El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el sistema de farmacovigilancia, como se describe en la versión 5 (13 de Marzo de 2008) presentada en el módulo 1.8.1 de la Solicitud de Autorización de Comercialización, está instaurado y en funcionamiento antes de comercializar el producto y durante el tiempo que el producto esté comercializado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 6 (18 April 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de gestión de riesgos El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) se compromete a realizar los estudios y las actividades de farmacovigilancia adicionales detalladas en el Plan de Farmacovigilancia como se acuerda en la versión 6 (18 de Abril de 2008) del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2 de la Solicitud de la Autorización de Comercialización y todas las actualizaciones posteriores que se acuerden con el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acuerdo con la directriz sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano del CHMP, el PGR actualizado deberá presentarse a la vez que el próximo Informe Periódico de Seguridad (IPS).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Además se deberá presentar un PGR actualizado • Cuando se reciba nueva información que pueda impactar en las Especificaciones de Seguridad actuales, en el Plan de Farmacovigilancia o en las actividades para minimizar riesgos. • Dentro de 60 días a partir de que se alcance un hito importante (Farmacovigilancia o minimización del riesgo) • A petición de la EMEA
In order to address the quality defect in relation to the crystal formation in the patches, the MAH commits to:
Para abordar el defecto de calidad relativo a la formación de cristales en los parches, el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) se compromete a:
Storing, shipping, and distributing all Neupro patches via an integral cold chain (2 to 8°C).
Almacenar, enviar y distribuir todos los parches de Neupro mediante una cadena integral de frio (entre 2ºC y 8ºC).
73 • Replacing the currently marketed product within a timeframe of 3 months.
80
• Pursuing further optimization of the manufacturing process and to submitting the results and necessary variations for assessment to CHMP
• Sustituir el medicamento actualmente comercializado en un plazo de 3 meses. • Solicitar variaciones a la Autorización de Comercialización relativas a las especificaciones del producto, fecha de caducidad y condiciones de almacenamiento. • Investigar la optimización del proceso de fabricación y presentar los resultados y las variaciones necesarias para su evaluación por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).
74 ANNEX III
81 ANEXO III
75 A.
82 A.