qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
8 in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
La variable principal de eficacia en cada ensayo fue la proporción de pacientes con concentraciones séricas de ácido úrico en los tres últimos meses < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l).
No patients with organ transplant have been included in these studies (see section 4.2).
En estos ensayos no se incluyó ningún paciente con un órgano trasplantado (ver sección 4.2).
APEX Study:
Ensayo APEX:
The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 28-week study.
Se
One thousand and seventy-two (1072) patients were randomized: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) or allopurinol (300 mg QD [n=258] for patients with a baseline serum creatinine ≤ 1.5 mg/ dl or 100 mg QD [n=10] for patients with a baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and ≤ 2.0 mg/ dl).
7 aleatorizaron 1.072 pacientes: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg 1 vez al día (n = 267), ADENURIC 120 mg 1 vez al día (n = 269), ADENURIC 240 mg 1 vez al día (n = 134) o alupurinol (300 mg 1 vez al día [n = 258] en pacientes con un valor basal de creatinina en suero ≤ 1,5 mg/ dl; o 100 mg 1 vez al día [n = 10] en pacientes con un valor basal de creatinina en suero > 1,5 mg/ dl y ≤ 2,0 mg/ dl).
Two hundred and forty mg febuxostat (2 times the recommended highest dose) was used as a safety evaluation dose.
Para evaluar la seguridad se utilizó una dosis de febuxostat de 240 mg (dos veces la dosis máxima recomendada).
The APEX study showed statistically significant superiority of both the ADENURIC 80 mg QD and the ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionnally used doses of allopurinol 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10) treatment arm in reducing the sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (see Table 2 and Figure 1).
El ensayo APEX demostró la superioridad estadísticamente significativa de ADENURIC 80 mg 1 vez al día y 120 mg 1 vez al día frente a las dosis habituales de alopurinol de 300 mg (n = 258) o 100 mg (n = 10) en la reducción del ácido úrico a menos de 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (ver tabla 2 y figura 1).
FACT Study:
Ensayo FACT:
The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) Study was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 52-week study.
El ensayo de febuxostat controlado con alopurinol (FACT) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase 3 con una duración de 52 semanas.
Seven hundred sixty (760) patients were randomized:
Se aleatorizaron 760 pacientes:
ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), or allopurinol 300 mg QD (n=253).
ADENURIC 80 mg 1 vez al día (n = 256), ADENURIC 120 mg 1 vez al día (n = 251) o alopurinol 300 mg 1 vez al día (n = 253).
The FACT study showed the statistically significant superiority of both ADENURIC 80 mg and ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionally used dose of allopurinol 300 mg treatment arm in reducing and maintaining sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
El ensayo FACT demostró la superioridad estadísticamente significativa de ADENURIC 80 mg y 120 mg 1 vez al día frente a la dosis habitual de alopurinol de 300 mg sobre la reducción y el mantenimiento del ácido úrico por debajo de 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
La tabla 2 resume los resultados de la variable principal de eficacia:
Table 2 Proportion of Patients with Serum Uric Acid Levels < 6.0 mg/ dl (357µmol/ l) Last Three Monthly Visits
Tabla 2 Proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) Tres últimas visitas mensuales Alopurinol
Allopurinol
Ensayo
Study APEX
ADENURIC ADENURIC
ADENURIC 80 mg QD 48% *
80 mg 1 vez al
ADENURIC 120 mg QD 65% *, #
120 mg 1 vez
(28 weeks) FACT (52 weeks) Combined Results
combinados
(n=262) 53%* (n=255) 51%* (n=517)
(n = 517)
(n=269) 62%* (n=250) 63%*, # (n=519)
(n = 519)
(n=268) 21% (n=251) 22% (n=519)
(n = 519)
results from subjects receiving either 100 mg QD (n=10: patients with serum creatinine > 1.5 and ≤ 2.0 mg/ dl) or 300 mg QD (n=509) were pooled for analyses. * p < 0.001 vs allopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg
Para el análisis se acumularon los sujetos que recibieron 100 mg 1 vez al día (n = 10; pacientes con creatinina en suero > 1,5 y ≤2,0 mg/dl) o 300 mg 1 vez al día (n = 509). * p < 0,001 frente a alopurinol, # p < 0,001 frente a 80 mg
The ability of ADENURIC to lower serum uric acid levels was prompt and persistent.
La capacidad de ADENURIC para reducir la concentración de ácido úrico en suero fue rápida y persistente.
Reduction in serum uric acid level to < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l) was noted by the Week 2 visit and was maintained throughout treatment.
La reducción de la concentración sérica de ácido úrico a < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) se observó en la visita de la semana 2, y se mantuvo durante todo el tratamiento.
The mean serum uric acid levels over time for each treatment group from the Phase 3 pivotal studies are shown in Figure 1.
Concentración sérica media de ácido úrico en los ensayos de fase 3 combinados
12 16 20 24
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semana
BL=baseline
BL = basal
SEM=standard error of the mean
EEM = error estándar de la media
(10 patients out of 268 in APEX study).
509 pacientes recibieron alopurinol 300 mg 1 vez al día; 10 pacientes con creatinina en suero > 1,5 y < 2,0 mg/ dl recibieron 100 mg 1 vez al día (10 pacientes de 268 en el ensayo APEX).
240 mg febuxostat was used to evaluate the safety of febuxostat at twice the recommended highest dose.
Se utilizaron 240 mg de febuxostat para evaluar la seguridad del principio activo al doble de la dosis máxima recomendada.
Primary endpoint in the sub-group of patients with renal impairment The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Variable principal en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal En el ensayo APEX se evaluó la eficacia en 40 pacientes con insuficiencia renal (es decir, con un valor basal de creatinina en suero > 1,5 mg/ dl y ≤ 2,0 mg/ dl).
For renally impaired subjects who were randomized to allopurinol, the dose was capped at 100mg QD.
En los sujetos con insuficiencia renal asignados aleatoriamente a alopurinol, la dosis se limitó a 100 mg 1 vez al día.
ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD), and 60% (240 mg QD) of patients compared to 0% in the allopurinol 100 mg QD and placebo groups.
ADENURIC alcanzó la variable principal de eficacia en el 44% (80 mg 1 vez al día), el 45% (120 mg 1 vez al día) y el 60% (240 mg 1 vez al día) de los pacientes, frente al 0% en los grupos de alopurinol 100 mg 1 vez al día y placebo.
There were no clinically significant differences in the percent decrease in serum uric acid concentration in healthy subjects irrespective of their renal function (58% in the normal renal function group and 55% in the severe renal dysfunction group).
No hubo diferencias clínicamente significativas en la reducción porcentual de la concentración sérica de ácido úrico en sujetos sanos, independientemente de su función renal (58% en el grupo con la función renal normal y 55% en el grupo con insuficiencia renal grave).
Primary endpoint in the sub group of patients with sUA ≥ 10 mg/ dl Approximately 40% of patients (combined APEX and FACT) had a baseline sUA of ≥ 10 mg/ dl.
Variable principal en el subgrupo de pacientes con ácido úrico ≥ 10 mg/ dl Alrededor del 40% de los pacientes (estudios APEX y FACT combinados) tenían un valor basal de ácido úrico en suero ≥ 10 mg/ dl.
In this subgroup ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD), and 66% (240 mg QD) of patients compared to 9% in the allopurinol 300 mg/ 100 mg QD and 0% in the placebo groups.
En este subgrupo, ADENURIC alcanzó la variable principal de eficacia en el 41% (80 mg 1 vez al día), el 48% (120 mg 1 vez al día) y el 66% (240 mg 1 vez al día) de los pacientes, frente al 9% en los grupos de alopurinol 300 mg/ 100 mg 1 vez al día y el 0% en los de placebo.
Clinical Outcomes: proportion of patients requiring treatment for a gout flare and tophi size change The proportion of subjects requiring treatment for a gout flare (APEX and FACT Study) was numerically lower in the groups that achieved an average post-baseline serum urate level < 6.0 mg/ dl, < 5.0 mg/ dl, or < 4.0 mg/ dl compared to the group that achieved an average post- baseline serum urate level ≥ 6.0 mg/ dl during the last 32 weeks of the treatment period (Week 20-Week 24 to Week 48 - 52 intervals).
Resultados clínicos: proporción de pacientes que necesitaron tratamiento por una exacerbación de la gota y un cambio del tamaño de los tofos La proporción de sujetos que necesitaron tratamiento por una exacerbación de la gota (estudios APEX y FACT) fue numéricamente inferior en los grupos que alcanzaron una concentración sérica media de urato después del momento basal < 6,0 mg/ dl, < 5,0 mg/ dl o < 4,0 mg/ dl que en el grupo que alcanzó una concentración sérica media de urato después del momento basal ≥ 6,0 mg/ dl durante las últimas 32 semanas del periodo de tratamiento (intervalos de la semana 20-24 a la 48-52).
10 Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
Los datos de dos años obtenidos en la extensión del ensayo abierto de fase 3 demuestran que el mantenimiento de los niveles de urato en suero < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) determina una reducción de la incidencia de exacerbaciones gotosas hasta menos del 3% de los sujetos que requieren tratamiento para una exacerbación (esto es, más del 97% de los pacientes no requirieron tratamiento para una
This was associated with a reduction of tophus size leading to complete resolution in 54% of subjects at Month 24.
Esto se asocia con una reducción del tamaño de los tofos que derivó a la resolución completa en el 54% de los sujetos en el mes 24.
During the phase 3 clinical studies, mild liver function test abnormalities were observed in patients treated with febuxostat (3.5%).
Durante los ensayos clínicos de fase 3, se observaron anomalías leves en las pruebas de la función hepática en pacientes tratados con febuxostat (3,5%).
These rates were similar to the rates reported on allopurinol (3.6%) (see section 4.4).
Esta tasa fue similar a la notificada durante el tratamiento con alopurinol (3,6%) (ver sección 4.4).
Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) and patients with allopurinol (5.8%) in the long term open label extension studies (see section 4.4).
Se observaron valores elevados de TSH (> 5,5 µIU/ ml) en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con febuxostat (5,0%) y en pacientes tratados con alopurinol (5,8%) en la extensión de los ensayos abiertos a largo plazo (ver sección 4.4).
The total exposure to ADENURIC in phase 3 pivotal studies and long-term extension studies is greater than 2700 patient-years.
La exposición total a ADENURIC en los ensayos pivotales de fase 3 y en la extensión de los estudios a largo plazo fue de más de 2.700 pacientes-año.
In healthy subjects, maximum plasma concentrations (Cmax) and area under the plasma concentration time curve (AUC) of febuxostat increased in a dose proportional manner following single and multiple doses of 10 mg to 120 mg.
En sujetos sanos, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma a lo largo del tiempo (AUC) de febuxostat aumentan de forma proporcional a la dosis después de una y varias dosis de 10 mg a 120 mg.
For doses between 120 mg and 300 mg, a greater than dose proportional increase in AUC is observed for febuxostat.
Para dosis comprendidas entre 120 mg y 300 mg, se observa un aumento de la AUC de febuxostat superior al proporcional a la dosis.
There is no appreciable accumulation when doses of 10 mg to 240 mg are administered every 24 hours.
No se aprecia acumulación cuando se administran dosis de 10 mg a 240 mg a intervalos de 24 horas.
Febuxostat has an apparent mean terminal elimination half-life (t1/ 2) of approximately 5 to 8 hours.
Febuxostat tiene una semivida media aparente de eliminación terminal (t1/ 2) de 5 a 8 horas aproximadamente.
Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic analyses were conducted in 211 patients with hyperuricemia and gout, treated with ADENURIC 40-240 mg QD.
Se han llevado a cabo análisis poblacionales de farmacocinética y farmacodinamia en 211 pacientes con hiperuricemia y gota tratados con ADENURIC 40-240 mg 1 vez al día.
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
En general, los parámetros farmacocinéticos de febuxostat estimados por medio de estos análisis son coherentes con los obtenidos en sujetos sanos, lo que indica que éstos son representativos para la evaluación farmacocinética y farmacodinámica en la población de pacientes con gota.
Absorption Febuxostat is rapidly (tmax of 1.0-1.5 h) and well absorbed (at least 84%).
Absorción Febuxostat se absorbe rápidamente (tmáx de 1,0-1,5 h) y bien (al menos el 84%).
After single or multiple oral 80 and 120 mg once daily doses, Cmax is approximately 2.8-3.2 µg/ ml, and 5.0- 5.3 µg/ ml, respectively.
Después de una o de varias dosis orales de 80 y 120 mg una vez al día, la Cmáx es de aproximadamente 2,8-3,2 µg/ ml y de 5,0-5,3 µg/ ml, respectivamente.
Absolute bioavailability of the febuxostat tablet formulation has not been studied.
No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos de febuxostat.
Following multiple oral 80 mg once daily doses or a single 120 mg dose with a high fat meal, there was a 49% and 38% decrease in Cmax and a 18% and 16% decrease in AUC, respectively.
Después de varias dosis orales de 80 mg una vez al día o de una sola dosis de 120 mg con una comida rica en grasas, se observó una disminución del 49% y el 38% de Cmáx y del 18% y el 16% del AUC, respectivamente.
However, no clinically significant change in the percent decrease in serum uric acid concentration was observed where tested (80 mg multiple dose).
Sin embargo, no se observó ningún cambio clínicamente significativo de la disminución porcentual de la concentración de ácido úrico en suero (varias dosis de 80 mg).
Thus, ADENURIC may be taken without regard to food.
Por tanto, ADENURIC puede administrarse con o sin comida.
Distribution The apparent steady state volume of distribution (Vss/ F) of febuxostat ranges from 29 to 75 l after oral doses of 10-300 mg.
Distribución El volumen aparente de distribución en estado estacionario (VEE/ F) de febuxostat oscila entre 29 y 75 l después de dosis orales de 10 a 300 mg.
The plasma protein binding of febuxostat is approximately 99.2%, (primarily to albumin), and is constant over the concentration range achieved with 80 and 120 mg doses.
La unión de febuxostat con las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99,2% (principalmente con la albúmina), y se mantiene constante en todo el intervalo de concentraciones que se alcanzan con dosis de 80 y 120 mg.
Plasma protein binding of the active metabolites ranges from about 82% to 91%.
La unión de los metabolitos activos con las proteínas plasmáticas oscila entre el 82% y el 91%, aproximadamente.
11 Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
Metabolismo Febuxostat se metaboliza ampliamente por conjugación mediante el sistema enzimático uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDPGT) y por oxidación por la vía del citocromo P450 (CYP).
Four pharmacologically active hydroxyl metabolites have been identified, of which three occur in plasma of humans.
Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilo con actividad farmacológica, de los que tres se encuentran en el plasma humano.
In vitro studies with human liver microsomes showed that those oxidative metabolites were formed primarily by CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 or CYP2C9 and febuxostat glucuronide was formed mainly by UGT 1A1, 1A8, and 1A9
Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que los metabolitos oxidativos se forman primordialmente por la vía de los sistemas CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, y que el glucurónido de febuxostat se forma sobre todo por medio de las UGT 1A1, 1A8, y 1A9.
Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways.
10 Eliminación El febuxostat se elimina por las rutas hepática y renal.
Following an 80 mg oral dose of 14 C-labeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine as unchanged febuxostat (3%), the acyl glucuronide of the active substance (30%), its known oxidative metabolites and their conjugates (13%), and other unknown metabolites (3%).
Después de una dosis oral de 80 mg de febuxostat marcado con 14C, alrededor del 49% de la dosis se recuperó en la orina en forma de febuxostat inalterado (3%), del acil glucurónido del principio activo (30%), de sus metabolitos oxidativos y sus conjugados conocidos (13%) y de otros metabolitos desconocidos (3%).
In addition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recovered in the faeces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of the active substance (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), and other unknown metabolites (7%).
Además de la excreción urinaria, alrededor del 45% de la dosis se recuperó en las heces en forma de febuxostat inalterado (12%), del acil glucurónido del principio activo (1%), de sus metabolitos oxidativos y sus conjugados conocidos (25%) y de otros metabolitos desconocidos (7%).
Special populations Renal insufficiency Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild, moderate or severe renal insufficiency, the Cmax of febuxostat did not change, relative to subjects with normal renal function.
Poblaciones especiales Insuficiencia renal Después de varias dosis de 80 mg de ADENURIC a pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, la Cmáx de febuxostat no cambió respecto a los sujetos con función renal normal.
The mean total AUC of febuxostat increased by approximately 1.8-fold from 7.5 μ g⋅ h/ ml in the normal renal function group to 13.2 μ g. h/ ml in the severe renal dysfunction group.
El AUC media total de febuxostat se multiplicó aproximadamente por 1,8 y pasó de 7,5 μ g⋅ h/ ml en el grupo con función renal normal a 13,2 μ g⋅ h/ ml en el grupo con disfunción renal grave.
The Cmax and AUC of active metabolites increased up to 2- and 4-fold, respectively.
Los valores de Cmáx y AUC de los metabolitos activos se multiplicaron por 2 y por 4, respectivamente.
However, no dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate renal impairment.
Sin embargo, no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Insuficiencia hepática Después de varias dosis de 80 mg de ADENURIC a pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de Cmáx y AUC de febuxostat y sus metabolitos no cambian significativamente respecto a los obtenidos en sujetos con función hepática normal.
No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child- Pugh Class C).
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child- Pugh).
Age There were no significant changes observed in AUC of febuxostat or its metabolites following multiple oral doses of ADENURIC in elderly as compared to younger healthy subjects.
Edad No se han observado cambios significativos del AUC de febuxostat o de sus metabolitos después de varias dosis orales de ADENURIC en ancianos en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos más jóvenes.
Gender Following multiple oral doses of ADENURIC, the Cmax and AUC were 24% and 12% higher in females than in males, respectively.
Sexo Después de varias dosis orales de ADENURIC, los valores de Cmás y AUC fueron un 24% y un 12% más elevados en mujeres que en varones, respectivamente.
However, weight-corrected Cmax and AUC were similar between the genders.
Sin embargo, los valores de Cmáx y AUC corregidos para el peso fueron similares en los dos sexos.
No dose adjustment is needed based on gender.
No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
Effects in non-clinical studies were generally observed at exposures in excess of the maximum human exposure.
En los estudios no clínicos se observaron reacciones generalmente con exposiciones superiores a la máxima humana.
12 Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad En ratas macho se ha observado un aumento estadísticamente significativo de los tumores de vejiga (papiloma y carcinoma de células transicionales) sólo en asociación con cálculos de xantina en el grupo de dosis elevadas, con una exposición unas 11 veces superior a la humana.
There was no significant increase in any other tumour type in either male or female mice or rats.
No se ha observado aumento significativo de ningún otro tipo de tumor ni en ratas ni en ratones machos o hembras.
These findings are considered a consequence of species specific purine metabolism and urine composition and of no relevance to clinical use.
Estas observaciones se consideran consecuencia de un metabolismo de la purina y una composición de la orina específicos de la especie, y carecen de relevancia en el uso clínico.
A standard battery of test for genotoxicity did not reveal any biologically relevant genotoxic effects for febuxostat.
Una batería estándar de pruebas de genotoxicidad con febuxostat no reveló ningún efecto genotóxico de importancia biológica.
Febuxostat at oral doses up to 48 mg/ kg/ day was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.
Se ha observado que dosis orales de febuxostat de hasta 48 mg/ kg/ día no provocan ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora de ratas machos y hembras.
There was no evidence of impaired fertility, teratogenic effects, or harm to the foetus due to febuxostat.
No hay indicios de la alteración de la fertilidad, efectos teratógenos o lesiones en el feto provocados por febuxostat.
There was high dose maternal toxicity accompanied by a reduction in weaning index and reduced development of offspring in rats at approximately 4.3 times human exposure.
11 materna elevada acompañada de reducción del índice de destete y reducción del desarrollo de la progenie en ratas.
Teratology studies, performed in pregnant rats at approximately 4.3 times and pregnant rabbits at approximately 13 times human exposure did not reveal any teratogenic effects.
Estudios teratológicos realizados en ratas gestantes con una exposición unas 4,3 veces superior a la humana, y en conejas gestantes unas 13 veces superior a la humana, no revelaron ningún efecto teratógeno.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Magnesium stearate Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodium Silica, colloidal hydrated
Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Hidroxipropilcelulosa Croscarmelosa sódica Sílice coloidal hidratada
Tablet coating Opadry II, Yellow, 85F42129 containing:
Recubrimiento del comprimido Opadry II amarillo 85F42129, que contiene:
Polyvinyl alcohol Titanium dioxide (E171) Macrogols 3350 Talc Iron oxide yellow (E172)
Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171) Macrogoles 3350 Talco Óxido de hierro amarillo (E172)
This medicinal product does not require any special storage condition.
No requiere condiciones especiales de conservación.
Clear (Aclar/ PVC/ Aluminium) blister of 14 tablets.
Blister transparente (Aclar/ PVC/ Aluminio) de 14 comprimidos.
ADENURIC 80 mg is available in pack sizes of 28 and 84 film-coated tablets.
ADENURIC 80 mg se comercializa en envases de 28 y 84 comprimidos recubiertos con película.
ADENURIC 120 mg film-coated tablets
ADENURIC 120 mg comprimidos recubiertos con película.
Each tablet contains 120 mg of febuxostat.
Cada comprimido contiene 120 mg de febuxostat.
Each tablet contains 114.75mg of lactose monohydrate
Excipientes: cada comprimido contiene 114,75 mg de lactosa monohidrato
Pale yellow to yellow, film-coated, capsule shaped tablets, engraved with “ 120 ” on one side
Comprimidos de color amarillo claro o amarillo, recubiertos con película, en forma de cápsula, con el número “ 120” grabado en una de las caras.
Limited information is available in patients with moderate hepatic impairment.
La información disponible en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada.
The efficacy and safety of febuxostat has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh Class C).
No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child Pugh).
15 Elderly No dose adjustment is required in the elderly (see section 5.2).
Ancianos No es necesario ajustar la dosis en los pacientes ancianos (ver sección 5.2).
Children and adolescents As there has been no experience in children and adolescents, the use of febuxostat in such patients is not recommended.
14 Niños y adolescentes Dado que no hay experiencia en niños y adolescentes, el uso de febuxostat no está recomendado en dichos pacientes.
Liver function test is recommended prior to the
Trastornos hepáticos En ensayos clínicos de fase 3 se observaron anomalías leves en las pruebas de la función hepática en los pacientes tratados con febuxostat (3,5%).
16 initiation of therapy with febuxostat and periodically thereafter based on clinical judgement (see section 5.1).
Se recomienda hacer pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con febuxostat, y repetirlas periódicamente a partir de entonces según el criterio clínico (ver sección 5.1).
Lactose Febuxostat tablets contain lactose.
15 Lactosa Los comprimidos de febuxostat contienen lactosa.
Colchicine/ indometacin/ hydrochlorothiazide/ warfarin Febuxostat can be co-administered with colchicine or indomethacin with no dose adjustment of febuxostat or the co-administered active substance being necessary.
Colchicina, indometacina, hidroclorotiazida, warfarina Febuxostat puede administrarse junto con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar la dosis de ninguno de los principios activos.
17 No dose adjustment is necessary for warfarin when administered with febuxostat.
Asimismo, no es necesario ajustar la dosis de warfarina cuando se administra con febuxostat.
Antacids Concomitant ingestion of an antacid containing magnesium hydroxide and aluminium hydroxide has been shown to delay absorption of febuxostat (approximately 1 hour) and to cause a 32% decrease in Cmax, but no significant change in AUC was observed.
16 Antiácidos Se ha demostrado que la ingestión concomitante de un antiácido que contenga hidróxidos de magnesio y aluminio retrasa la absorción de febuxostat (alrededor de 1 hora) y provoca una disminución de la Cmáx del 32%, aunque no se ha observado ningún cambio significativo del AUC.
Phase 3 randomised controlled studies In randomised controlled phase 3 clinical studies, > ,1000 patients have been treated with the recommended doses of 80 mg or 120 mg (536 subjects enrolled in a 28 week study and 507 subjects enrolled in a 52 weeks study).
Ensayos aleatorizados controlados de fase 3 En ensayos clínicos aleatorizados controlados de fase 3, más de 1.000 pacientes han sido tratados con las dosis recomendadas de 80 mg o 120 mg (536 sujetos reclutados en un ensayo de 28 semanas y 507 en otro de 52 semanas).
18 The most commonly reported ADRs (investigator assessment) are liver function abnormalities (3.5%), diarrhoea (2.7%), headache (1.8%), nausea (1.7%), rash (1.5%).
Las RAM notificadas con mayor frecuencia (evaluación por el investigador) fueron anomalías de la función hepática (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%), náuseas (1,7%) y exantema (1,5%).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
17 Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
19 Musculoskeletal and connective tissue disorders
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Psychiatric disorders *
Trastornos psiquiátricos
Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
18 ** En los ensayos clínicos no se han observado casos graves de exantema ni de reacciones de hipersensibilidad intensas.
In each phase 3 pivotal study, ADENURIC demonstrated superior ability to lower and maintain serum uric acid levels compared to allopurinol.
En cada uno de los ensayos pivotales de fase 3, ADENURIC demostró una capacidad superior a alopurinol para reducir y mantener la concentración de ácido úrico en suero.
The primary efficacy endpoint in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
La variable principal de eficacia en cada ensayo fue la proporción de pacientes con concentraciones séricas de ácido úrico en los tres últimos meses < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l).
One thousand and seventy-two (1072) patients were randomized: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) or allopurinol (300 mg QD [n=258] for patients with a baseline serum creatinine ≤ 1.5 mg/ dl or 100 mg QD [n=10] for patients with a baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and ≤ 2.0 mg/ dl).
19 aleatorizaron 1.072 pacientes: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg 1 vez al día (n = 267), ADENURIC 120 mg 1 vez al día (n = 269), ADENURIC 240 mg 1 vez al día (n = 134) o alupurinol (300 mg 1 vez al día [n = 258] en pacientes con un valor basal de creatinina en suero ≤ 1,5 mg/ dl; o 100 mg 1 vez al día [n = 10] en pacientes con un valor basal de creatinina en suero > 1,5 mg/ dl y ≤ 2,0 mg/ dl).
21 Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
La tabla 2 resume los resultados de la variable principal de eficacia:
APEX
ADENURIC ADENURIC
22 The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Variable principal en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal En el ensayo APEX se evaluó la eficacia en 40 pacientes con insuficiencia renal (es decir, con un valor basal de creatinina en suero > 1,5 mg/ dl y ≤ 2,0 mg/ dl).
Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
Los datos de dos años obtenidos en la extensión del ensayo abierto de fase 3 demuestran que el mantenimiento de los niveles de urato en suero < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) determina una reducción de la incidencia de exacerbaciones gotosas hasta menos del 3% de los sujetos que requieren tratamiento para una exacerbación (esto es, más del 97% de los pacientes no requirieron tratamiento para una
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained 23 from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
En general, los parámetros farmacocinéticos de febuxostat estimados por medio de estos análisis son coherentes con los obtenidos en sujetos sanos, lo que indica que éstos son representativos para la evaluación farmacocinética y farmacodinámica en la población de pacientes con gota.
Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
Metabolismo Febuxostat se metaboliza ampliamente por conjugación mediante el sistema enzimático uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDPGT) y por oxidación por la vía del citocromo P450 (CYP).
Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways.
22 Eliminación El febuxostat se elimina por las rutas hepática y renal.
24 Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Insuficiencia hepática Después de varias dosis de 80 mg de ADENURIC a pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de Cmáx y AUC de febuxostat y sus metabolitos no cambian significativamente respecto a los obtenidos en sujetos con función hepática normal.
Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad En ratas macho se ha observado un aumento estadísticamente significativo de los tumores de vejiga (papiloma y carcinoma de células transicionales) sólo en asociación con cálculos de xantina en el grupo de dosis elevadas, con una exposición unas 11 veces superior a la humana.
There was high dose maternal toxicity accompanied by a reduction in weaning index and reduced development of offspring in rats at approximately 4.3 times human exposure.
23 materna elevada acompañada de reducción del índice de destete y reducción del desarrollo de la progenie en ratas.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Magnesium stearate Hydroxypropylcellulose 25 Croscarmellose sodium Silica, colloidal hydrated
Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Hidroxipropilcelulosa Croscarmelosa sódica Sílice coloidal hidratada
ADENURIC 120 mg is available in pack sizes of 28 and 84 film-coated tablets.
ADENURIC 120 mg se comercializa en envases de 28 y 84 comprimidos recubiertos con película.
27 ANNEX II
25 ANEXO II
AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Patheon France 40 Boulevard de Champaret FR-38300 Bourgoin Jallieu France
Patheon France 40 Boulevard de Champaret FR-38300 Bourgoin Jallieu France
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe garantizar que el Sistema de Farmacovigilancia está implementado y en funcionamiento tal como se describe en la versión 2.0 que se presenta en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización antes de que el producto salga al mercado y durante su comercialización.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2.0 (19 February 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de Gestión de Riesgos El TAC se compromete a realizar los estudios y actividades adicionales de farmacovigilancia que se detallan en el Plan de Farmacovigilancia, acordado en la versión 2.0 (19 de Febrero 2008) del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) que se presenta en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y en todas las actualizaciones posteriores del PGR acordadas por el CHMP.
29 ANNEX III
27 ANEXO III
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON
29 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA DE CARTÓN
ADENURIC 80 mg film-coated tablets Febuxostat
ADENURIC 80 mg comprimidos recubiertos con película.
Each tablet contains 80 mg febuxostat.
Cada comprimido contiene 80 mg de febuxostat.
Also contains lactose monohydrate.
También contiene lactosa monohidrato.
BATCH NUMBER Lot:
Lote:
33 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON
31 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA DE CARTÓN
35 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
33 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
ADENURIC 80 mg tablets Febuxostat
ADENURIC 80 mg comprimidos Febuxostat
Mon Tue Wed Thurs Fri Sat Sun
L M X J V S D
36 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON
34 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA DE CARTÓN
ADENURIC 120 mg film-coated tablets Febuxostat
ADENURIC 120 mg comprimidos recubiertos con película.
Each tablet contains 120 mg febuxostat.
Cada comprimido contiene 120 mg de febuxostat.
38 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON
36 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA DE CARTÓN
40 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
38 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
ADENURIC 120 mg tablets Febuxostat
ADENURIC 120 mg comprimidos Febuxostat
42 PACKAGE LEAFLET:
40 PROSPECTO:
What ADENURIC is and what it is used for 2.
Qué es ADENURIC y para qué se utiliza 2.
Before you take ADENURIC 3.
Antes de tomar ADENURIC 3.
How to take ADENURIC 4.
Cómo tomar ADENURIC 4.
Possible side effects 5 How to store ADENURIC 6.
Posibles efectos adversos 5 Conservación de ADENURIC 6.
WHAT ADENURIC IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES ADENURIC Y PARA QUÉ SE UTILIZA
ADENURIC tablets are used to treat gout, which is associated with an excess of a chemical called uric acid (urate) in the body.
ADENURIC comprimidos se utiliza para tratar la gota, que se asocia con el exceso en el organismo de un compuesto químico llamado ácido úrico (urato).
In some people, the amount of uric acid builds up in the blood and may become too high to remain soluble.
En algunas personas el ácido úrico se acumula en la sangre hasta el punto de no poder disolverse.
When this happens, urate crystals may form in and around the joints and kidneys.
Cuando ocurre esto, se forman cristales de urato en torno a las articulaciones y los riñones y en su interior.
These crystals can cause sudden, severe pain, redness, warmth and swelling in a joint (known as a gout attack).
Estos cristales pueden provocar un dolor súbito e intenso, enrojecimiento, calor e hinchazón en las articulaciones (esto se llama ataques de gota).
Left untreated, larger deposits called tophi (TOE-FI) may form in and around joints.
Si no se trata, pueden formarse grandes depósitos llamados tofos en torno a las articulaciones y en su interior.
These tophi may cause joint and bone damage.
Los tofos pueden dañar las articulaciones y los huesos.
ADENURIC works by reducing uric acid levels.
ADENURIC actúa reduciendo la concentración de ácido úrico.
Keeping uric acid levels low by taking ADENURIC once every day stops crystals building up, and over time it reduces symptoms.
Mantener baja la concentración de ácido úrico tomando ADENURIC una vez al día frena la formación de cristales y, con el tiempo, reduce los síntomas.
Keeping uric acid levels sufficiently low for a long enough period can also shrink tophi.
Si la concentración de ácido úrico se mantiene baja el tiempo suficiente, también se reduce el tamaño de los tofos.
BEFORE YOU TAKE ADENURIC
ANTES DE TOMAR ADENURIC
Do not take ADENURIC if you are: • If you are allergic (hypersensitive) to febuxostat, the active ingredient of ADENURIC, or any of the other ingredients in these tablets.
No tome ADENURIC • si es alérgico (hipersensible) al principio activo febuxostat o a cualquiera de los demás componentes de ADENURIC.
Take special care with ADENURIC Tell your doctor before you start to take this medicine: • If you have or have had heart failure or heart problems • If you are being treated for high uric acid levels as a result of cancer disease or Lesch-Nyhan syndrome (a rare inherited condition in which there is too much uric acid in the blood) • If you have thyroid problems
Tenga especial cuidado con ADENURIC Informe a su médico antes de empezar a tomar este medicamento • si tiene o ha tenido insuficiencia cardiaca u otros problemas de corazón • si está siendo tratado para una elevada concentración de ácido úrico a consecuencia de un cáncer o del síndrome de Lesch-Nyhan (una enfermedad hereditaria rara en la que hay demasiado ácido úrico en la sangre) • si tiene problemas de tiroides.
If you are having a gout attack at the moment (a sudden onset of severe pain, tenderness, redness, warmth and swelling in a joint), wait for the gout attack to subside before first starting treatment with ADENURIC.
41 Si sufre una crisis de gota (un dolor intenso que empieza súbitamente acompañado de sensibilidad, enrojecimiento, calor e hinchazón de una articulación), espere a que ceda la crisis antes de iniciar el tratamiento con ADENURIC.
43 For some people, gout attacks may flare up when starting certain medicines that control uric acid levels.
Algunas personas pueden sufrir una crisis de gota al empezar a tomar determinados medicamentos que controlan la concentración de ácido úrico.
Not everyone gets flares, but you could get a flare-up even if you are taking ADENURIC, and especially during the first weeks or months of treatment.
No todas las personas sufren estas crisis, pero pueden presentarse incluso mientras se está tomando ADENURIC, en especial durante las primeras semanas o los primeros meses de tratamiento.
It is important to keep taking ADENURIC even if you have a flare, as ADENURIC is still working to lower uric acid.
Es importante seguir tomando ADENURIC aunque se sufra una crisis, ya que este medicamento sigue actuando para reducir el ácido úrico.
Over time, gout flares will occur less often and be less painful if you keep taking ADENURIC every day.
Si continúa tomando ADENURIC a diario, las crisis de gota serán cada vez menos frecuentes y menos dolorosas.
Your doctor will often prescribe other medicines, if they are needed, to help prevent or treat the symptoms of flares (such as pain and swelling in a joint).
Si es necesario, el médico le prescribirá otros medicamentos para prevenir o tratar los síntomas de las crisis (como el dolor y la hinchazón de las articulaciones).
Your doctor may ask you to have blood tests to check that your liver is working normally.
El médico puede hacerle análisis de sangre para comprobar que el hígado funciona normalmente.
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking, or have recently taken, any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Uso de otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
It is especially important to tell your doctor or pharmacist if you are taking medicines containing any of the following substances as they may interact with ADENURIC and your doctor may wish to consider necessary measures: • Mercaptopurine (used to treat cancer) • Azathioprine (used to reduce immune response) • Theophylline (used to treat asthma) • Warfarin (used to thin your blood if you have a heart condition)
Es especialmente importante que informe a su médico o farmacéutico si está usando medicamentos que contienen alguna de las sustancias indicadas a continuación, ya que pueden interaccionar con ADENURIC, por lo que el médico quizá deba adoptar alguna medida especial: • Mercaptopurina (utilizada para tratar el cáncer) • Azatioprina (utilizada para reducir la respuesta inmune) • Teofilina (utilizada para tratar el asma) • Warfarina (utilizada para reducir la viscosidad de la sangre en caso de problemas cardiacos)
Taking ADENURIC with food and drink The tablets should be taken by mouth and can be taken with or without food.
Toma de ADENURIC con los alimentos y bebidas Los comprimidos se toman por vía oral, con o sin comida.
Pregnancy and breast-feeding It is not known if ADENURIC may harm your unborn child.
Embarazo y lactancia No se sabe si ADENURIC puede perjudicar al feto.
Tell your doctor if you think you are pregnant or if you are planning to become pregnant as ADENURIC should not be used during pregnancy.
Informe a su médico si cree que está embarazada o si está pensando en quedarse embarazada, pues ADENURIC no debe utilizarse durante el embarazo.
It is not known if ADENURIC may pass into human breast milk.
No se sabe si ADENURIC pasa a la leche materna.
You should not use ADENURIC if you are breast feeding, or if you are planning to breastfeed.
No utilice ADENURIC si está dando el pecho o si está pensando hacerlo.
Driving and using machines No studies on the effects of ADENURIC on the ability to drive and use machines have been performed.
Conducción y uso de máquinas No se han realizado estudios de los efectos de ADENURIC sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
However, you should be aware that you may experience dizziness, sleepiness and numbness or tingling sensation during treatment and should not drive or operate machines if affected.
Sin embargo, tenga en cuenta que puede sufrir mareos, somnolencia y entumecimiento o sensación de hormigueo durante el tratamiento, por lo que si esto le ocurre no debe conducir ni manejar máquinas.
Important information about some of the ingredients of ADENURIC ADENURIC tablets contain lactose (a type of sugar).
Información importante sobre algunos de los componentes de ADENURIC ADENURIC comprimidos contiene lactosa (un tipo de azúcar).
If you have been told that you have an intolerance to some sugars contact your doctor before taking this medicine.
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
HOW TO TAKE ADENURIC
CÓMO TOMAR ADENURIC
Always take ADENURIC exactly as your doctor has told you.
Siga exactamente las instrucciones de administración de ADENURIC indicadas por su médico.
ADENURIC is available as either an 80 mg tablet or a 120 mg tablet.
ADENURIC se comercializa en comprimidos de 80 mg y de 120 mg.
Your doctor will have prescribed the strength most suitable for you.
El médico le prescribirá la dosis más adecuada.
• The usual dose is one tablet daily.
42 • La dosis normal es de un comprimido al día.
The back of the blister pack is marked with the days of the week to help you check that you have taken a dose each day. • The tablets should be taken by mouth and can be taken with or without food.
El blister lleva impresos al dorso los días de la semana para ayudarle a comprobar que toma su dosis todos los días. • Los comprimidos se toman por vía oral, con o sin comida.
It is important that you do not stop taking ADENURIC unless your doctor tells you to.
Es importante que no deje de tomar ADENURIC, salvo por indicación de su médico.
Continue to take ADENURIC every day even when you are not experiencing gout flare or attack.
Siga tomando ADENURIC todos los días, incluso si ya no tiene crisis de gota.
44 If you take more ADENURIC than you should In the event of an accidental overdose ask your doctor what to do, or contact your nearest accident and emergency department.
Si toma más ADENURIC del que debiera En caso de sobredosis accidental, consulte a su médico o acuda al centro de urgencias más próximo.