qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc have been selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory strains, 2 clinical isolates).
Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a maraviroc, mediante pasos seriados de dos virus con tropismo CCR5 (0 cepas de laboratorio, 2 aislados clínicos).
The maraviroc-resistant viruses remained CCR5-tropic and there was no conversion from a CCR5-tropic virus to a CXCR4- using virus.
Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no hubo conversión de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4
Phenotypic resistance: concentration response curves for the maraviroc-resistant viruses were characterized phenotypically by curves that did not reach 100% inhibition in assays using serial dilutions of maraviroc.
Las curvas concentración-respuesta para los virus resistentes a maraviroc se caracterizaban fenotípicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición en los ensayos utilizando diluciones seriadas de maraviroc.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
El cambio tradicional de orden IC50/ IC90 no fue un parámetro útil para medir la resistencia fenotípica, ya que en ocasiones esos valores permanecen inalterados a pesar de una reducción significativa de la sensibilidad.
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Resistencia genotípica: se ha encontrado que las mutaciones se acumulan en la región de la glicoproteína gp 120 (proteína viral que se une al co-receptor CCR5).
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
La posición de estas mutaciones no fue consistente entre los distintos aislados.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
Por tanto, se desconoce la relevancia de estas mutaciones en la sensibilidad a maraviroc en otros virus.
Cross-resistance in vitro:
Resistencia cruzada in vitro:
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Los aislados clínicos del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), a inhibidores de la proteasa (IP) y a enfuvirtida, eran sensibles a maraviroc en líneas celulares.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro permanecieron sensibles al inhibidor de la fusión enfuvirtida, y al inhibidor de la proteasa saquinavir.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Pacientes naïve al tratamiento El perfil de resistencia en pacientes naïve al tratamiento no ha sido caracterizado.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Pacientes pretratados En los ensayos pivotales (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes tuvieron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o dual/ mixto entre el screening y la situación basal (un periodo de 4-6 semanas).
Failure with CXCR4-using virus:
Fallo con virus CXCR4:
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que falló el tratamiento con CELSENTRI, en comparación con el 6% de los sujetos que experimentaron fracaso al tratamiento en el brazo con TBO solo.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Para investigar el origen probable del virus CXCR4 surgido durante el 13 tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20 sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con CELSENTRI y 4 del brazo con TBO solo) en los que se detectó virus CXCR4 con el fallo del tratamiento.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Este análisis indicó que el virus CXCR4 emergió de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en la situación basal, mas que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en la basal. Un análisis del tropismo después del fallo del tratamiento con CELSENTRI con virus CXCR4, demostró que la población viral revertía a tropismo CCR5 en la mayoría de los pacientes durante el seguimiento después de interrumpir el tratamiento con CELSENTRI.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
En 30 de los 44 pacientes estudiados, la población vírica revirtió a virus con tropismo únicamente CCR5 durante un seguimiento medio de 203 días; 14 pacientes continuaron teniendo virus CXCR4.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Sin embargo, el período de seguimiento en estos pacientes fue más corto (16 días de media).
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
En el momento del fallo con virus CXCR4, el modelo de resistencia a otros antirretrovirales parece similar al de la población con tropismo CCR5 en la situación basal, de acuerdo a los datos disponibles.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Por lo tanto, en la selección del régimen de tratamiento, debe asumirse que los virus que forman parte de la población de virus con tropismo CXCR4 no detectados previamente (por ejemplo población viral menor) poseen el mismo patrón de resistencia que la población con tropismo CCR5.
Failure with CCR5-tropic virus:
Fallo con virus con tropismo CCR5:
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento del fallo al tratamiento con CELSENTRI, 22 de los 58 pacientes tenían virus con sensibilidad reducida a maraviroc.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
En los 36 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con sensibilidad reducida a maraviroc como se identificó mediante análisis virológicos exploratorios en un grupo representativo.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
El último grupo tenia marcadores relacionados con un bajo cumplimiento (niveles de fármaco bajos y variables y a menudo un resultado final de la TBO calculado con elevada sensibilidad residual).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Maraviroc puede considerarse todavía activo si el valor del porcentaje máximo de inhibición (PMI) es ≥ 95% (Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no respondan al tratamiento.
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
No se ha determinado la actividad residual in vivo para virus con valores de PMI < 95%.
Genotypic resistance:
Resistencia genotípica:
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
En este momento, no se pueden sugerir las mutaciones clave (Región V3) debido a la elevada variabilidad de la secuencia V3 y del bajo número de muestras analizadas.
Clinical Results
Resultados Clínicos
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Estudios en Pacientes pretratados con tropismo CCR5:
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
Se ha investigado la eficacia clínica de CELSENTRI (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) sobre los niveles plasmáticos de ARN del VIH y el recuento de células CD4+ en dos ensayos pivotales multicéntricos doble ciego y aleatorizados que están en curso (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, n=1076) en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, determinado mediante el test Trofile de Monogram.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Los pacientes elegibles para estos estudios habían sido expuestos previamente a al menos 3 clases de medicamentos antirretrovirales [≥ 1 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), ≥ 1 inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), ≥ 2 inhibidores de la proteasa (IP), y/ o enfuvirtida] o con resistencia documentada a por lo menos un miembro de cada clase.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Los pacientes fueron randomizados en una proporción 2:2:1 a CELSENTRI 300 mg (equivalencia de dosis) una vez al día, dos veces al día o placebo, en combinación con un tratamiento de base optimizado consistente en 3 a 6 medicamentos antirretrovirales (excluido dosis bajas de ritonavir).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
El TBO fue seleccionado en base a la historia del sujeto antes del tratamiento y a las medidas basales de resistencia viral genotípicas y fenotípicas.
Table 6:
Tabla 6:
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
Características Demográficas y basales de los Pacientes en los Estudios MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (Análisis Combinado)
Demographic and Baseline Characteristics
Características Demográficas y basales
300 mg twice daily + OBT
300 mg dos veces al
alone
sólo
Age (years)
+ TBO
N
46,3
= 209 45.7
45,7
(Range, years) Male Sex
(Rango, años)
21-73 89.7%
21-73
29-72 88.5%
29-72
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Raza (Blanca, de Color, Otra) Nivel basal medio del ARN VIH-1 (log10 copias/ ml)
85.2% /
85,2% /
12% / 2.8% 4.85 166.8
12% / 2,8% 4,85
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86
(range, cells/ mm3)
Mediana del recuento basal de células CD4+
(2.0-820.0)
166,8
(1.0-675.0)
171,3
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
(células/ mm3)(rango, células/ mm3) Carga Viral en el Screening > 100.000 copias/ ml
179 (42.0%)
(2,0-820,0) 179 (42,0%)
84 (40.2%)
(1,0-675,0) 84 (40,2%)
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
Recuento de células CD4+ basal ≤ 200 células/ mm3 Número (porcentaje) de pacientes con puntuación GSS:
250 (58.7%)
250 (58,7%)
118 (56.5%)
118 (56,5%)
0 1 2 ≥ 3
0 1 2 ≥ 3
102 (23.9%) 138 (32.4%) 80 (18.8%) 104 (24.4%)
102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)
51 (24.4%) 53 (25.4%) 41 (19.6%) 59 (28.2%)
51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)
GeneSeq resistance assay
Test de resistencias GeneSeq.
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
Se incluyó un número limitado de pacientes de origen étnico distinto del Caucásico en los ensayos clínicos pivotales, por lo tanto, en dichas poblaciones de pacientes existen datos muy limitados.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
El incremento medio en el recuento de células CD4+ desde la situación basal en pacientes que fallaron con un cambio del tropismo que resultó en tropismo dual/ mixto ó CXCR4, en el grupo de CELSENTRI 300 mg dos veces al día + TBO (+56 células/ mm3) fue mayor que el observado en pacientes que fallaron al TBO solo (+13,8 células/ mm3) independientemente del tropismo.
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Resultados del tratamiento aleatorizado a la semana 48 (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) TBO CELSENTRI 300 mg
HIV-1 RNA
Resultados
Outcomes
dos
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT N=426
veces al día + TBO N=426
OBT alone N=209
sólo
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
Diferencia Tratamiento (Intervalo de Confianza2)
Change from baseline
N=209 ARN VIH-1 Cambio con respecto al basal
-1.84
-1.84
-0.78
-0,78
-1.05
-1,05
(log10 copies/ mL)
(log10 copias/ ml)
(-1.33, -0.78)
(-1,33, -0,78)
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
ARN VIH < 400 copias/ ml
56.1%
56,1%
22.5%
22,5%
4.76 (3.24, 7.00)
(3,24 - 7,00)
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
Proporción de pacientes con ARN del VIH < 50 copias/ ml
45.5%
45,4%
4.49 (2.96, 6.83)
4,49 (2,96 – 6,83)
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
Cambio con respecto a la basal
124.07
124,07
60.93
63,13
63.13 (44.28, 81.99)
(44,28 – 81,99)
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Para todas las variables de eficacia los intervalos de confianza fueron del 95%, con excepción con respecto al basal, para lo que fue del 97,5%
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
CELSENTRI 300 mg dos veces al día + TBO fue superior al TBO sólo para todos los subgrupos de
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Este subgrupo tenía alto grado de
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
15 marcadores de mal pronóstico, es decir, alto grado de resistencia y alta carga viral en la situación basal.
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Sin embargo, todavía se ha demostrado un beneficio significativo debido al tratamiento con CELSENTRI en comparación con el que fue demostrado con el TBO solo (ver tabla 8).
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Proporción de pacientes que alcanzaron < 50 copias/ ml a la Semana 48 por subgrupo (ensayos MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 combinados de, ITT) ARN del HIV-1 < 50 copias/ ml
Subgroups
Subgrupos
N=426
Dos veces al día + TBO N=426
N=209
sólo
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
N=209 ARN VIH-1 basal: < 5,0 log10 copias/ ml ≥ 5,0 log10 copias/ ml CD4+ basales:
58.4% 34.7%
58,4% 34,7%
26.0% 9.5%
26,0% 9,5%
50-100 101-200 201-350 ≥ 350
< 50 50-100 101-200 201-350 ≥ 350 Número de ARVs activos en el TBO1,2
36.4 56.7 57.8 72.9
16,5 36,4 56,7 57,8 72,9
12.0 21.8 21.0 38.5
2,6 12,0 21,8 21,0 38,5
≥ 3
0 1 2 ≥ 3 1
62%
32,7% 44,5% 58,2% 62%
38.6%
2,0% 7,4% 31,7% 38,6%
Discontinuations or virological failures considered as failures.
Discontinuaciones o fallos virológicos considerados como fallos.
2 Based on GSS.
2 Basado en la puntuación GSS.
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Ensayos en pacientes pretratados con tropismo no CCR5:
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
El ensayo A4001029 fue un ensayo exploratorio en pacientes infectados por VIH-1 con tropismo dual/ mixto o CXCR4, con un diseño similar al del MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
En este ensayo no se demostró ni superioridad ni no-inferioridad al TBO sólo, aunque no se produjo un resultado adverso en la carga viral ni en el recuento de CD4+.
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
La absorción de maraviroc es variable con múltiples picos.
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
El pico medio de las concentraciones plasmáticas de maraviroc se alcanzó a las 2 horas (rango 0,5-4 horas) después de la administración de dosis únicas de comprimidos comerciales de 300 mg administrados por vía oral a voluntarios sanos.
The pharmacokinetics of oral maraviroc are not dose proportional over the dose range.
La farmacocinética de maraviroc oral no es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg es del 23% y se espera que sea del 33% para 300 mg.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Maraviroc es un sustrato para la P-glicoproteina transportadora de salida.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
La administración concomitante de un comprimido de 300 mg con un desayuno de alto contenido graso disminuyó la Cmax y el AUC de maraviroc en un 33% en voluntarios sanos.
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
No hubo ninguna restricción alimenticia en los estudios que demostraron la eficacia y la seguridad de maraviroc (ver sección 5.1).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
Por lo tanto, CELSENTRI puede administrarse con o sin alimentos a las dosis recomendadas (ver sección 4.2).
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
Distribución: maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteina ácida.
The volume of distribution of maraviroc is approximately 194 L.
El volumen de distribución de maraviroc es de aproximadamente 194 L.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
16 Metabolismo: los estudios en humanos e in vitro utilizando microsomas de hígado humano y enzimas expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 a metabolitos que son básicamente inactivos frente al VIH-1.
In vitro studies indicate that CYP3A4 is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.
Los estudios in vitro indican que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de maraviroc.
In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.
Además, los estudios in vitro indican que las enzimas polimórficas, CYP2C9, CYP2D6 y CYP2C19, no contribuyen de forma significativa al metabolismo de maraviroc.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
Maraviroc es el principal componente circulante (aproximadamente el 42% de radioactividad) después de una única dosis oral de 300 mg.
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
El metabolito circulante más significativo en seres humanos es una amina secundaria (aproximadamente el 22% de radioactividad) obtenido por la N-desalquilación.
This polar metabolite has no significant pharmacological activity.
Este metabolito polar no tiene actividad farmacológica significativa.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Otros metabolitos son productos de la mono-oxidación y solamente son componentes menores de la radioactividad plasmática.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
Eliminación: se realizó un estudio de balance masas/ excreción utilizando una dosis única de 300 mg de maraviroc marcado con 14C.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
Se recuperó aproximadamente el 20% del radiomarcado en la orina y el 76% en las heces durante un periodo de 168 horas.
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
Maraviroc fue el principal componente presente en la orina (8% de la dosis de media) y heces (25% de la dosis de media).
The remainder was excreted as metabolites.
El resto se excretó como metabolitos.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Tras la administración intravenosa (30mg), la semivida de maraviroc fue de 13,2 h, el 22% de la dosis fue excretada inalterada en la orina y los valores del aclaramiento renal fueron 44,0 L/ h y 10,17 L/ h respectivamente.
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
No se ha establecido la farmacocinética de maraviroc en pacientes pediátricos (ver sección 4.2)
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Se ha realizado un análisis poblacional de los estudios de Fase 1/ 2a y Fase 3 (16-65 años de edad) y no se ha observado efecto de la edad (ver sección 4.2).
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
No se ha estudiado la farmacocinética de maraviroc en pacientes con insuficiencia renal.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
Sin embargo, el aclaramiento renal contribuye en menos del 25% del aclaramiento total de maraviroc en ausencia de inhibidores del CYP3A4 y, por lo tanto, el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de maraviroc debería ser mínimo.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
En presencia de inhibidores metabólicos, el aclaramiento renal puede llegar a representar hasta el 70% del aclaramiento total de maraviroc y, por lo tanto, en este caso, la insuficiencia renal puede resultar en un incremento significativo de la exposición a maraviroc (ver secciones 4.2 y 4.4).
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Maraviroc se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado.
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
Un estudio comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de CELSENTRI en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, n=8) e insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh, n=8) con la de sujetos sanos (n=8).
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
La tasa media geométrica para la Cmax y AUCfinal fueron el 11% y 25% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática leve, y el 32% y 46% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática moderada, comparado con sujetos con función hepática normal.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
Los efectos de la insuficiencia hepática moderada pueden haber sido subestimados debido a los datos limitados en pacientes con capacidad metabólica disminuida y el mayor aclaramiento renal en estos sujetos.
The results should therefore be interpreted with caution.
Por tanto, los resultados deberían ser interpretados con cautela.
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
La farmacocinética de maraviroc no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
No se han observado diferencias relevantes entre Caucasianos, Asiáticos y sujetos de raza negra.
The pharmacokinetics in other races has not been evaluated.
La farmacocinética en otras razas no ha sido estudiada.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
No se han observado diferencias relevantes en la farmacocinética.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
En ratones y en seres
In mice and human beings that lack CCR5 receptors through genetic deletion, no significant adverse consequences have been reported.
17 humanos sin receptores CCR5 por delección genética, no se han notificado consecuencias adversas significativas.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Estudios in vitro e in vivo han mostrado que maraviroc tiene el potencial de prolongar el intervalo QTc a dosis supraterapéuticas sin que se produjeran arritmias.
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
En los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas se identificó el hígado como órgano diana principal para toxicidad (aumento de las transaminasas, hiperplasia del conducto biliar, necrosis).
Maraviroc was evaluated for carcinogenic potential by a 6 month transgenic mouse study and a 24 month study in rats.
El potencial carcinogénico de maraviroc fue evaluado en un estudio en ratones transgénicos de 6 meses de duración y en un estudio en ratas de 24 meses de duración.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
En ratones, no se notificó incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a exposiciones sistémicas de 7 a 39 veces mayor que la exposición humana (medidas de 0-24 horas del AUC de la fracción libre) a la dosis de 300 mg, dos veces al día.
In rats, administration of maraviroc at a systemic exposure 21-times the expected human exposure produced thyroid adenomas associated with adaptive liver changes.
En ratas, la administración de maraviroc a exposiciones sistémicas de 21 veces la exposición sistémica esperada en humanos produjo adenomas tiroideos asociados con cambios hepáticos adaptativos.
These findings are considered of low human relevance.
Estos hallazgos son considerados de baja relevancia en humanos.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
Adicionalmente, se notificaron colangiocarcinomas (2/ 60 machos de 900 mg/ kg) y colangiomas (1/ 60 hembras de 500 mg/ kg) en las ratas en estudio a exposiciones sistémicas al menos 15 veces la exposición sistémica esperada en humanos.
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
Maraviroc no fue mutagénico ni genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo el ensayo de mutación bacteriana inversa, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y el test del micronúcleos de médula ósea de rata.
Maraviroc did not impair mating or fertility of male or female rats, and did not affect sperm of treated male rats up to 1000 mg/ kg.
Maraviroc no deterioró el apareamiento ni la fertilidad de ratas hembras y machos y no afectó al esperma de las ratas machos tratadas hasta con 1.000 mg/ kg.
The exposure at this dose level corresponded to 39-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
La exposición a este nivel de dosis correspondió a 39 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día.
Embryofoetal development studies were conducted in rats and rabbits at doses up to 39- and 34-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos a dosis de hasta 39 y 34 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día.
In rabbit, ,7 foetuses had external anomalies at maternally toxic doses and 1 foetus at the mid dose of 75 mg/ kg.
En conejos, 7 fetos tenían anomalías externas a dosis maternalmente tóxicas y 1 feto a la mitad de la dosis de 75 mg/ kg.
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Se realizaron estudios de desarrollo prenatal y postnatal en ratas a dosis de hasta 27 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día.
A slight increase in motor activity in high-dose male rats at both weaning and as adults was noted, while no effects were seen in females.
Se observó un ligero aumento en la actividad motora en ratas machos con dosis altas tanto en las crías como en los adultos, mientras que no se observó ningún efecto en hembras.
Other developmental parameters of these offspring, including fertility and reproductive performance, were not affected by the maternal administration of maraviroc.
Otros parámetros de desarrollo de estas crías, incluyendo la fertilidad y el rendimiento reproductivo, no se vieron afectados por la administración materna de maraviroc.
Tablet core:
Núcleo del comprimido:
Cellulose, microcrystalline Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Sodium starch glycolate Magnesium stearate
Celulosa microcristalina Hidrógeno fosfato de calcio anhidro Almidón glicolato de sódio Estearato de magnesio
Film-coat:
Revestimiento:
Poly (vinyl alcohol) Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Soya Lecithin Indigo carmine aluminium lake (E132)
Poli (alcohol vinílico) Dióxido de titanio Macrogol 3350
16 6.3 Shelf life
6.3 Periodo de validez
6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauciones especiales de conservacion
This medicinal product does not require any special storage condition.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
High density polyethylene bottles (HDPE) with polypropylene child resistant (CR) closures and an aluminium foil/ polyethylene heat induction seal containing 180 film-coated tablets.
Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un sello de inducción por calor de aluminio / polietileno que contienen 180 comprimidos recubiertos con película.
Polyvinyl chloride (PVC) blisters with aluminium foil backing in a carton containing 30, 60, 90 film- coated tablets and multipacks containing 180 (2 packs of 90) film-coated tablets.
Blister de cloruro de polivinilo (PVC) con el reverso de aluminio, en cajas que contienen 30, 60, 90 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 180 (2 cajas de 90) comprimidos recubiertos con película.
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION
18 September 2007
18 de septiembre de 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets.
CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película.
Each film-coated tablet contains 300 mg of maraviroc.
Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de maraviroc.
Excipients Each 300 mg film-coated tablet contains 1.68 mg of soya lecithin.
Cada comprimido recubierto con película de 300 mg contiene 1,68 mg de lecitina de soja.
Blue, biconvex, oval film-coated tablets debossed with “ Pfizer” on one side and “ MVC 300” on the other.
Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos y de color azul con “ Pfizer” grabado en una cara y “ MVC 300” en la otra.
18 Elderly: there is limited experience in patients > 65 years of age (see section 5.2), therefore CELSENTRI should be used with caution in this population.
Ancianos: la experiencia en pacientes > 65 años de edad es limitada (ver sección 5.2), por lo tanto, CELSENTRI debe utilizarse con precaución en estos pacientes.
Changes in viral tropism occur over time in HIV-1 infected patients.
22 En el transcurso del tiempo, se producen cambios de tropismo en el virus de los pacientes infectados por VIH-1.
19 Information for patients: patients should be advised that antiretroviral therapies including CELSENTRI have not been shown to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Información para el Paciente: los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que los tratamientos antirretrovirales, incluido CELSENTRI, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por contacto sexual o por contaminación con sangre.
A case of possible CELSENTRI-induced hepatotoxicity with allergic features has been reported in a study in healthy volunteers.
23 En un ensayo en voluntarios sanos se ha notificado un caso de posible hepatotoxicidad con características alérgicas inducida por CELSENTRI.
20 There is limited experience in patients with reduced hepatic function, therefore CELSENTRI should be used with caution in this population (see sections 4.2 and 5.2).
La experiencia en pacientes con función hepática reducida es limitada y, por lo tanto, CELSENTRI debe ser utilizado con precaución en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).
Studies in human liver microsomes and recombinant enzyme systems have shown that maraviroc does not inhibit any of the major P450 enzymes at clinically relevant concentrations (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4).
24 clínicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4).
In vitro results indicate that maraviroc could inhibit P- glycoprotein in the gut and may thus affect bioavailability of certain drugs..
Los resultados de los estudios in vitro indican que Maraviroc puede inhibir la p-glicoproteina en el intestino y, por ello, afectar a la biodisponibilidad de ciertos fármacos.
Medicinal product by therapeutic areas (dose of CELSENTRI used in study) ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos Medicamento por áreas terapéuticas (dosis de CELSENTRI utilizada en el estudio) ANTINFECCIOSOS Antirretrovirales Inhibidores de la transcriptase inversa análogos de nucleósidos (INTIs)
Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Lamivudina 150 mg dos veces al día (BID) (maraviroc 300 mg BID)
Nevirapine 200 mg BID (maraviroc 300 mg Single Dose) PIs
25 Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg Dosis Única) Inhibidores de la proteasa (IPs)
Limited data are available for co-
Los datos disponibles sobre la coadministración con nelfinavir son limitados.
Tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI
26 INNTI + IP Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ ritonavir 400mg/ 100 mg BID
Population PK studies suggest that a dose adjustment of maraviroc is not required.
Los estudios PK poblacionales
Pegylated interferon and ribavirin have not been studied, no interaction is expected.
sugieren que no se requiere ajuste de dosis de maraviroc.
23
No se han estudiado interferón pegilado y ribavirina, no se espera interacción.
Studies in lactating rats indicate that maraviroc is extensively secreted into rat milk.
28 Los estudios en ratas lactantes indican que maraviroc se excreta extensamente en la leche de las ratas.
24 4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
Table 5:
30 Tabla 5:
Limit
Límite
twice daily + OBT
dos veces al día
=421* (%)
=421* (%)
26 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
No existe un antídoto específico para la sobredosis con CELSENTRI.
Maraviroc is a member of a therapeutic class called CCR5 antagonists.
Maraviroc se une
Maraviroc selectively binds to the human chemokine receptor CCR5, preventing CCR5-tropic HIV-1 from entering cells.
31 selectivamente al co-receptor humano de quimioquinas CCR5, impidiendo la entrada en las células del VIH-1 con tropismo CCR5.
Antiviral activity in vitro:
Actividad antiviral in vitro:
Failure with CXCR4-using virus:
32 Fallo con virus CXCR4:
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Para investigar el origen probable del virus CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20 sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con CELSENTRI y 4 del brazo con TBO solo) en los que se detectó virus CXCR4 con el fallo del tratamiento.
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Maraviroc puede considerarse todavía activo si el valor del porcentaje máximo de inhibición (PMI) es ≥ 95% (Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no responden al tratamiento.
Table 6:
33 Tabla 6:
300 mg twice daily + OBT
dos veces al día
N = 209 45.7
= 209
(Range, years)
Edad (años)
21-73
21-73
29-72
29-72
Male Sex
Sexo masculino
89.7%
89,7%
88.5%
88,5%
Outcomes
Resultados
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT
veces al día + TBO N=426
OBT alone
sólo
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001 2
Cambio con respecto a la basal
For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Para todas las variables de eficacia los intervalos de confianza fueron del 95%, con excepción con respecto al basal, para lo que fue del 97,5%
29 CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
34 CELSENTRI 300 mg dos veces al día + TBO fue superior al TBO sólo para todos los subgrupos de
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
pacientes analizados (ver Tabla 8). Los pacientes con recuento CD4 muy bajo en la situación basal (por ejemplo < 50 células/ µL) tuvieron una respuesta menos favorable.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Este subgrupo tenía alto grado de marcadores de mal pronóstico, es decir, alto grado de resistencia y alta carga viral en la situación basal.
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
35 Distribución: maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteina ácida.
Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system
Metabolismo: los estudios en humanos e in vitro utilizando microsomas de hígado humano y enzimas expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 a metabolitos que son básicamente inactivos frente al VIH-1.
5.3 Preclinical safety data
36 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) estaba presente en monos (100% de ocupación de receptores) y fue limitada en ratones, ratas, conejos y perros.
In mice and human beings that lack CCR5 receptors through genetic deletion, no significant adverse consequences have been reported.
En ratones y en seres humanos sin receptores CCR5 por delección genética, no se han notificado consecuencias adversas significativas.
In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Estudios in vitro e in vivo han mostrado que maraviroc tiene el potencial de prolongar el intervalo QTc a dosis supraterapéuticas sin que se produjeran arritmias.
31 Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
En los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas se identificó el hígado como órgano diana principal para toxicidad (aumento de las transaminasas, hiperplasia del conducto biliar, necrosis).
Film-coat:
37 Revestimiento:
Poly (vinyl alcohol) Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Soya Lecithin Indigo carmine aluminium lake (E132)
Poli (alcohol vinílico) Dióxido de titanio Macrogol 3350 Talco Lecitina de Soja Índigo carmín aluminium lake (E132)
32 6.4 Special precautions for storage
6.5 Precauciones especiales de conservacion
33 ANNEX II
39 ANEXO II
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOTES
Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Germany
Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Alemania
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2)
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.1 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurar que el sistema de Farmacovigilancia, como se describe en la versión 1.1presentada en el Modulo 1.8.1. de la Solicitud de Comercialización, está implementado y en funcionamiento antes y durante la comercialización del medicamento.
Risk Management plan
Plan de Gestión del Riesgo
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, como se acordó en la versión 1.4 del Plan de Gestión del Riesgo (RMP) presentado en el Modulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del RMP acordada con el CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acuerdo a la – Directriz del CHMP del Plan de Gestión del Riesgo para medicamentos de uso humano, el RMP actualizado deberá presentarse al mismo tiempo que el siguiente Informe Periódico de Seguridad (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Adicionalmente, se debe presentar una actualización del RMP: • cuando se reciba nueva información que pueda afectar a la especificación de seguridad vigente, al plan de farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos. • durante los 60 días siguientes del alcance de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos) • a requerimiento de la EMEA.
35 ANNEX III
41 ANNEXO III
37 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
43 INFORMACIÓN QUE DEBE APARECER EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Bottle label - 150 mg film-coated tablets
Etiqueta del frasco – 150 mg maraviroc comprimidos recubiertos con película
CELSENTRI 150 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 150 mg comprimidos recubiertos con película maraviroc
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
PRINCIPIO ACTIVO
Contains soya lecithin: see the package leaflet for further information.
Contiene lecitina de soja: para mayor información consultar el prospecto.
180 film-coated tablets
180 comprimidos recubiertos con película
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF REACH AND SITE OF CHILDREN
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
EXP {MM-YYYY}
EXP {MM-AAAA}
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ United Kingdom
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ United Kingdom
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
45 INFORMACIÓN QUE DEBE APARECER EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Bottle label - 300 mg film-coated tablets
Etiqueta del frasco – 300 mg maraviroc comprimidos recubiertos con película
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película maraviroc
Contains soya lecithin: see the package leaflet for further information.
Contiene lecitina de soja: para mayor información, consultar el prospecto.