qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
the doctor should carefully consider the benefit versus risk ratio
ANTES DE TOMAR Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastroresistentes
- if you experience any problems with your eyesight following long-term use (longer than 1
No tome Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastroresistentes • si es alérgico (hipersensible) a lansoprazol o a cualquiera de los componentes de Lansoprazol-CT 30 mg,
year), treatment with Lansoprazol-CT should be promptly discontinued and you should consult an ophthalmologist.
Tenga especial cuidado con Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastroresistentes • si usted ha sufrido alguna insuficiencia hepática (ver sección 3 “ Cómo tomar Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastrorresistentes),
- Before treatment with Lansoprazol-CT
32 • si toma Lansoprazol-CT 30 mg en combinación con terapia antibiótica para erradicar Helicobacter pilory.
- a stomach ulcer with Lansoprazol-CT, the possibility of a malignant stomach tumour should
- cuando se toma Lansoprazol-CT 30 mg con una úlcera estomacal, debería eliminarse la
Intake of Lansoprazol-CT may mask the symptoms of a tumour and delay diagnosis of this condition
La ingesta de Lansoprazol-CT 30 mg podría enmascar los síntomas de un tumor y el retraso del diagnóstico de esta enfermedad.
Treatment with Lansoprazol-CT therefore leads to a slightly increased risk of infections in the gastrointestinal tract, such as with salmonella and Campylobacter.
Por tanto, el tratamiento con Lansoprazol-CT 30 mg lleva a un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales, tales como Salmonella y Campylobacter.
Children Lansoprazol-CT may not be used in children, as its safety and efficacy have not been established in this patient group.
No se recomienda el uso de Lansoprazol-CT 30 mg en niños, ya que no se ha establecido su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.
Fluvoxamine (a medicine for the treatment of depression), ketoconazole and itraconazole (medicines for the treatment of fungal infections), protease inhibitors (active substances used in the treatment of the AIDS virus) and macrolides (certain types of antibiotics) may markedly raise the concentration of lansoprazole in the blood and thus increase the effect of Lansoprazol-CT.
El efecto de Lansoprazol-CT 30 mg puede verse influenciado por los siguientes medicamentos o grupos de fármacos Fluvoxamina (un fármaco para el tratamiento de la depresión), ketoconazol e itraconazol (fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas), inhibidores de proteasas (principios activos que se utilizan en el tratamiento del virus del SIDA) y macrólidos (determinados tipos de antibióticos) pueden aumentar la concentración de lansoprazol en sangre y, por ello, incrementar el efecto de Lansoprazol-CT 30 mg.
The effect of the following medicines or drug groups may be influenced by Lansoprazol-CT if they are used at the same time:
El efecto de los siguientes medicamentos o grupos de fármacos pueden verse influenciados por Lansoprazol-CT 30 mg si se usan simultáneamente.
Ketoconazole and itraconazole (medicines for the treatment of fungal infections) The combination of lansoprazole and ketoconazole or itraconazole should be avoided, as the reduction in stomach acid caused by intake of Lansoprazol-CT may impair the absorption of the other medicines into the blood, thus leading to an underdose.
Ketoconazol e itraconazol (fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas) Debería evitarse la combinación de lansoprazol con ketoconazol o itraconazol, ya que la reducción del ácido gástrico causado por la ingestión de Lansoprazol-CT 30 mg puede disminuir la absorción de otros medicamentos, pudiendo llevar a la infradosificación.
33 Tacrolimus (medicine used to prevent rejection of a transplant) Simultaneous use of lansoprazole causes a rise in the plasma concentrations of tacrolimus.
33 El uso simultáneo con lansoprazol origina el aumento de concentración plasmática de tacrolimus.
At the beginning or end of simultaneous use of Lansoprazol-CT, plasma tacrolimus concentrations should be monitored.
La concentración plasmática de tacrolimus debería ser monitorizada al principio y al final del uso simultáneo con Lansoprazol-CT 30 mg.
It is recommended that you take Lansoprazol-CT before meals, as simultaneous food intake reduces the availability of lansoprazole to the body.
Uso de Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastroresistentes con los alimentos y bebidas Se recomienda que tome Lansoprazol-CT 30 mg antes de las comidas, ya que la ingesta de comida disminuye la biodisponibilidad de lansoprazol.
Use of Lansoprazol-CT is not recommended during pregnancy.
No se recomienda el uso de Lansoprazol-CT 30 mg durante el embarazo.
Limited experience to date with the use of lansoprazole in pregnant women has produced no evidence of any side effects on the unborn child or on the pregnancy itself.
Su médico valorará el beneficio/ riesgo de administrarle Lansoprazol-CT 30 mg en caso de que usted esté embarazada.
You should avoid breastfeeding while taking Lansoprazol-CT, as there has been insufficient experience with its use during lactation.
Debería evitar la lactancia mientras toma Lansoprazol-CT 30 mg, ya que no existe experiencia suficiente de su uso durante la lactancia.
When making a decision as to whether breastfeeding or therapy with Lansoprazol-CT should be continued or discontinued, the benefits of breastfeeding for the child and the benefits of therapy with Lansoprazol-CT for the mother should be considered.
Cuando se tome la decisión de dar el pecho o seguir o interrumpir la terapia con Lansoprazol-CT 30 mg, debería evaluarse el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con Lansoprazol-CT 34 30 mg para la madre.
34 Driving and using machines During treatment with Lansoprazol-CT, side effects such as light-headedness and fatigue may occur (see section 4. “ Possible side effects”).
Conducción y uso de máquinas Pueden darse reacciones adversas durante el tratamiento con Lansoprazol-CT 30 mg tales como vértigo o fatiga (ver sección 4 “ Posibles efectos adversos”).
Important information about some of the ingredients of Lansoprazol-CT This medicine contains sucrose.
Información importante sobre algunos de los componentes de Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastroresistentes Este medicamento contiene sacarosa.
HOW TO TAKE Lansoprazol-CT
CÓMO TOMAR Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas gastrorresistentes
You should check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
Su médico le indicará la duración del tratamiento con Lansoprazol-CT 30 mg.
Lansoprazol-CT should be taken on an empty stomach (before meals).
Lansoprazol-CT 30 mg debe ingerirse con el estómago vacío (antes de las comidas).
Prevention of a recurrence of inflammation of the gullet due to reflux of stomach acid The recommended dose is 15 mg lansoprazole once daily.
La dosis recomendada es de 1 cápsula diaria de Lansoprazol-CT 15 mg (equivalente a 15 mg de lansoprazol).
Please read the package leaflet of the antibacterial agents for further information.
35 Lea atentamente el prospecto del antibiótico para mayor información.
Patients with severely impaired liver function should not take Lansoprazol-CT, nor should they be given combination therapy with clarithromycin.
Los pacientes con insuficiencia hepática severa no deberían tomar Lansoprazol-CT 30 mg ni tomarse en combinación con claritromicina.
If you have the impression that the effect of Lansoprazol-CT is too strong or too weak, please talk to your doctor.
Si estima que la acción de Lansoprazol-CT 30 mg es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico.
If you take more Lansoprazol-CT than you should you should always consult a doctor.
Si usted toma más Lansoprazol-CT 30 mg del que debiera:
Like all medicines, Lansoprazol-CT can cause side effects, although not everybody gets them.
Al igual que todos los medicamentos, Lansoprazo ratiopharm 30 mg puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
nausea, vomiting, diarrhoea, stomach-ache, constipation, flatulence (sometimes accompanied by abdominal pain), upper abdominal pain.
Vómitos, nausea, diarrea, dolor acompañado de dolor abdominal),
palpitations, chest pain
palpitaciones y dolor en el pecho
Disorders of the skeletal muscle, connective tissue and bones Rare: muscle and joint pain
acumulación de líquidos principalmente en las piernas (edema)
Eye disorders and changes in the sensation of taste Uncommon: disturbances in taste Rare: visual disturbances
Raros:
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
37 Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos descritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
HOW TO STORE Lansoprazol-CT
CONSERVACIÓN DE Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastrorresistentes
37 Store in the original package in order to protect from moisture.
Conservar en el envase original.
What Lansoprazol-CT contains
¿Que contiene Lansoprazol-CT 30 mg cápsulas duras gastrorresistentes?
Gelatin, Titanium dioxide (E171)
Los demás componentes son: esferas de azúcar (sacarosa y almidón de maiz), laurilsulfato de sodio, meglumine, manitol, hipromelosa, macrogol, talco, polisorbato 80, dióxido de titanio (E171), copolímero del ácido metacrílico y acrilato de etilo.
What Lansoprazol-CT looks like and contents of the pack
Los componentes de la cápsula son: dióxido de titanio (E171) y gelatina.
Gastro-resistant hard capsule (Gastro-resistant capsule) Hard gelatine capsules, with opaque yellow cap and body, containing pellets with enteric coating.
Aspecto de Lansoprazol-CT 30 mg y tamaño del envase cápsulas duras gastrorresistentes, con la tapa y el cuerpo amarillo opaco.
London, 18 September 2007 EMEA/ 283378/ 2007
Londres, 18 de septiembre de 2007 EMEA/ 448441/ 2007
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 29(4)1 REFERRAL FOR Lansoprazole and associated names International Non-Proprietary Name (INN): lansoprazole
COMITÉ DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO (CHMP) DICTAMEN CON ARREGLO A LO DISPUESTO EN EL ARTÍCULO 29(4)1 REMISIÓN RELATIVA A Lansoprazol y nombres asociados Denominación Común Internacional (DCI): lansoprazol
BACKGROUND INFORMATION Lansoprazole 15 & 30 mg gastro-resistant capsules, hard are generic preparations containing lansoprazole as the active substance.
INFORMACIÓN GENERAL Lansoprazol, cápsulas duras gastrorresistentes de 15 y 30 mg, son preparados genéricos cuyo principio activo es el lansoprazol.
Lansoprazole is a proton pump inhibitor that inhibits gastric acid secretion and is used for the treatment of duodenal and benign gastric ulcers, gastro-oesophageal reflux disease and associated conditions.
Lansoprazol es un inhibidor de la bomba de protones que inhibe la secreción de ácido gástrico y se utiliza para el tratamiento de la úlcera duodenal y gástrica benigna, la enfermedad de reflujo gastroesofágico y afecciones asociadas.
TEVA UK Limited submitted applications for mutual recognition of Lansoprazole and associated names, 15 and 30 mg, gastro-resistant capsules, hard, on the basis of the marketing authorisation granted by the United Kingdom on 9 December 2005.
TEVA UK Limited presentó una solicitud de reconocimiento mutuo para Lansoprazol y nombres asociados, cápsulas duras gastrorresistentes de 15 y 30 mg, tomando como base la autorización de comercialización que concedió el Reino Unido el 9 de diciembre de 2005.
The Mutual Recognition Procedure started on 07 June 2006.
El 7 de junio de 2006 se inició el procedimiento de reconocimiento mutuo.
The Reference Member State was the United Kingdom and the Concerned Member States were Austria, Belgium, the Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Hungary, Ireland, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, the Slovak Republic, Spain and Sweden.
El Estado miembro de referencia era el Reino Unido y los Estados miembros afectados eran Alemania, Austria, Bélgica, Dinamarca, España, Finlandia, Francia, Hungría, Irlanda, Noruega, Países Bajos, Polonia, Portugal, República Checa, República Eslovaca y Suecia.
These Member States were not able to reach an agreement in respect of the Mutual Recognition of the Marketing Authorisation granted by the Reference Member State.
Dichos Estados miembros no han podido llegar a un acuerdo respecto al Reconocimiento Mutuo de la Autorización de Comercialización concedida por el Estado miembro de referencia.
The Czech Republic, Spain and Portugal referred the reasons for disagreement to the EMEA on 30 November 2006.
España, Portugal y la República Checa presentaron en EMEA el 30 de noviembre de 2006 las razones de su desacuerdo.
The reasons for disagreement were, that some Member States have raised public health objections on the grounds that while bioequivalence was proven in the fasting state, the same was not the case under fed conditions.
Las razones de su desacuerdo eran que algunos Estados miembros pusieron objeciones en materia de salud pública basándose en que si bien la bioequivalencia se había probado en ayunas, no ocurría lo mismo tras haber ingerido alimentos.
The arbitration procedure started on 14 December 2006 with the adoption of a list of questions.
El 14 de diciembre de 2006 se inició el procedimiento de arbitraje con la adopción de una lista de preguntas.
The Rapporteur was Dr.
El ponente y ponente adjunto designados fueron respectivamente el Dr.
Frits Lekkerkerker and Co-Rapporteur was Dr.
Frits Lekkerkerker y el Dr.
The Marketing Authorisation Holder provided written explanations on 30 March 2007.
El titular de la Autorización de Comercialización presentó explicaciones por escrito el 30 de marzo de 2007.
During their 18 – 21 June 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Lansoprazole and associated names, that the objections raised by the Czech Republic, Spain and Portugal should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Durante la reunión celebrada del 18 al 21 de junio de 2007, el CHMP, a la vista de los datos presentados y el debate científico mantenido en el seno del Comité, consideró que la relación riesgo/ beneficio es favorable para Lansoprazol y nombres asociados, que las objeciones presentadas por España, Portugal y la República Checa no deberían impedir la concesión de una Autorización de Comercialización y que el Resumen de las Características del Producto, el etiquetado y el prospecto constituyen versiones finales alcanzadas durante el procedimiento del Grupo de Coordinación.
A positive opinion was adopted by consensus on 21 June 2007.
El 21 de junio de 2007 se emitió un dictamen favorable por consenso.
The list of the product names concerned is given in Annex I.
La lista de los nombres de producto concernidos figura en el Anexo I.
The scientific conclusions are provided in Annex II.
Las conclusiones científicas se proporcionan en el Anexo II.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 18 September 2007.
La Comisión Europea convirtió el dictamen final en Decisión el 18 de septiembre de 2007.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
1 Artículo 29(4) de la Directiva 2001/ 83/ CE del Consejo modificada 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES Member State
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMA(S) FARMACÉUTICA(S), DOSIS, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTE(S), TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS Estado miembro
Name
Marca de fantasia Nombre
Gastro-resistant capsule, hard
Cápsula dura gastrorresistente
Lansoprazol IPS 15 mg
Lansoprazol IPS 15 mg
Gastro-resistant
Cápsula dura
Jozef Nellenslei 10 – B-2100 Deurne Belgium
Jozef Nellenslei 10 – B-2100
capsule, hard
gastrorresistente
Dráž ní 7, 627 00 Brno Czech Republic
Dráž ní 7, 627 00 Brno
Teva Pharmaceuticals CR, s. r. o.
Cápsula dura gastrorresistente
Dráž ní 7, 627 00 Brno Czech Republic
Cápsula dura gastrorresistente
Lansoprazol - TEVA 30 mg 30 mg
Lansoprazol-TEVA® 30 mg 30 mg magensaftresistente Hartkapseln
Lansoprazol TEVA 15 mg 15 mg enterokapsler
Lansoprazol TEVA 15 mg 15 mg enterokapsler
Lansoprazol TEVA 30 mg 30 mg enterokapsler
Lansoprazol TEVA 30 mg 30 mg enterokapsler
Finland
España
Lansoprazol Teva, 15 mg 15 mg enterokapseli, kova
Lansoprazol TEVAGEN 15 15 mg mg cápsulas duras gastrorresistentes EFG
Gastro-resistant
Cápsula dura gastrorresistente
enterokapseli, kova
Lansoprazol Teva, 30 mg 30 mg enterokapseli, kova
capsule, hard
Cápsula dura gastrorresistente
1, cours du Triangle, Immeuble Palatin 1, 92936 Paris La Défense cedex 12 France
1, cours du Triangle, Immeuble Palatin 1,
Lansoprazole TEVA 15 mg 15 mg microgranules gastro résistantes en gélule
Lansoprazole TEVA 15 mg 15 mg microgranules gastro résistantes en gélule
1, cours du Triangle, Immeuble Palatin 1, 92936 Paris La Défense cedex 12 France
92936 Paris La Défense cedex 12 France
Lansoprazole TEVA 30 mg 30 mg microgranules gastro résistantes en gélule
Lansoprazole TEVA 30 mg 30 mg microgranules gastro résistantes en gélule
TEVA Generics GmbH Kandelstraße 10, D-79199 Kirchzarten Germany
TEVA Magyarország Rt Rákóczi út 70-72,
Lansoprazol-TEVA® 15 15 mg mg magensaftresistente Hartkapseln
Lansoflux Teva 15 mg 15 mg kapszula
TEVA Generics GmbH Kandelstraße 10, D-79199 Kirchzarten Germany
Budapest, H-1074, Hungary
Lansoprazol-TEVA® 30 30 mg mg magensaftresistente Hartkapseln
Lansoflux Teva 30 mg 30 mg kapszula
TEVA Magyarország Rt Rákóczi út 70-72, Budapest, H- 1074, Hungary
Box 217,
Lansoflux Teva 15 mg 15 mg kapszula
Lansoprazole TEVA 15 mg 15 mg Gastro-resistant Capsules
TEVA Magyarország Rt Rákóczi út 70-72, Budapest, H- 1074, Hungary
3640 AE Mijdrecht, The Netherlands,
Lansoflux Teva 30 mg 30 mg kapszula
Lansoprazole TEVA 30 mg 30 mg Gastro-resistant Capsules
Ireland
Holanda
Box 217, 3640 AE Mijdrecht, The Netherlands,
Swensweg 5, Postbus 552,
Lansoprazole TEVA 15 mg 15 mg Gastro-resistant Capsules
Lansoprazol 15 mg PCH, 15 mg maagsapresistente capsule
Box 217, 3640 AE Mijdrecht, The Netherlands,
2003 RN Haarlem The Netherlands
Lansoprazole TEVA 30 mg 30 mg Gastro-resistant Capsules
Lansoprazol 30 mg PCH, 30 mg maagsapresistente capsule
3 The Netherlands
Noruega
Lansoprazol
Lansoprazol TEVA
15 mg PCH, 15 mg
15 mg 15 mg
Swensweg 5, Postbus 552, 2003 RN Haarlem The Netherlands
Box 217,
maagsapresistente capsule
enterokapseler, harde
The Netherlands
3640 AE Mijdrecht, The Netherlands,
Lansoprazol 30 mg PCH, 30 mg maagsapresistente capsule
Lansoprazol TEVA 30 mg 30 mg enterokapseler, harde
TEVA UK Limited Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG United Kingdom
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o.
Lansoprazole 15 mg 15 mg Gastro-resistant Capsules
LansoTEVA 15 mg 15 mg kapsulka dojelitowa twarda
United Kingdom
Plater 53, 00-113 Warsaw Poland
Lansoprazole 30 mg 30 mg Gastro-resistant Capsules
LansoTEVA 30 mg 30 mg kapsulka dojelitowa twarda
4 Norway
Portugal
Teva Pharma B. V.,
TEVA Pharma - Produtos
Industrieweg 23, P. O.
Farmacêuticos Lda
enterokapseler, harde
Cápsula gastro-resistente
Box 217, 3640 AE Mijdrecht, The Netherlands,
Lagoas Park, Edifício 1, Piso 3, 2740-264 Porto Salvo Portugal
Lansoprazol TEVA 30 mg 30 mg enterokapseler, harde
Lansoprazol TEVA 30 mg 30 mg Cápsula gastro-resistente
Poland
Suecia
E.
TEVA Sweden AB PO Box 1070, SE - 25110
Poland
Helsingborg
E.
Lansoprazol TEVA
Gastro-resistant capsule, hard
Cápsula dura
Slovak Republic
gastrorresistente
Sweden
Reino Unido
Lansoprazol TEVA 15 mg 15 mg enterokapslar, hårda
Lansoprazole 15 mg Gastro- 15 mg resistant Capsules
Sweden
Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG United Kingdom
Lansoprazol TEVA 30 mg 30 mg enterokapslar, hårda
Lansoprazole 30 mg Gastro- 30 mg resistant Capsules
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LANSOPRAZOLE AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE LANSOPRAZOL Y NOMBRES ASOCIADOS (véase Anexo I)
Lansoprazole 15 & 30 mg gastro-resistant capsules, hard (Teva UK Ltd) are generic preparations containing lansoprazole as the active substance.
Lansoprazol 15 y 30 mg cápsulas duras gastrorresistentes (Teva Uk Ltd) son preparados genéricos que contienen el principio activo lansoprazol.
Lansoprazole is a proton pump inhibitor that inhibits gastric acid secretion and is used for the treatment of duodenal and benign gastric ulcers, gastro- oesophageal reflux disease and associated conditions.
El lansoprazol es un inhibidor de la bomba de protones que inhibe la secreción de ácidos gástricos y que se utiliza para el tratamiento de úlceras duodenales y gástricas benignas, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y otras afecciones asociadas.
In September 2006, a Mutual Recognition Procedure was started for Lansoprazole involving 16 CMS with the UK as Reference Member State (RMS).
En septiembre de 2006 se inició un Procedimiento de Reconocimiento Mutuo para Lansoprazol que concernía a 16 EMC, con el Reino Unido como Estado miembro de referencia (EMR).
On 30 November 2006, the application has been referred and submitted for arbitration according to Article 29 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended.
El 30 de noviembre de 2006 se presentó la solicitud y se sometió a arbitraje de conformidad con el artículo 29 de la Directiva 2001/ 83/ CE, modificada.
The objecting Concerned Member States raised public health objections on the grounds that while bioequivalence was proven in the fasting state, the same was not the case under fed conditions.
Los Estados miembros concernidos contrarios a la solicitud plantearon objeciones de salud pública, alegando que la bioequivalencia se había demostrado en ayunas, pero no en condiciones posprandiales.
The RMS approved the product on the basis of the results of the fasted study showed unequivocal equivalence as shown by the 90% confidence intervals (CI) for the AUC and Cmax which were within the conventional 80-125% bioequivalence range.
El EMR autorizó el producto sobre la base de que los resultados del estudio realizado con los pacientes en ayunas demostraban una equivalencia inequívoca, según indicaban los intervalos de confianza (IC) del 90% para la AUC y la Cmáx, que estaban dentro del intervalo convencional de bioequivalencia del 80%- 125%.
Although the CI for the fed study results (CI for AUCinf.
Aunque los IC para los resultados del estudio realizado en condiciones posprandiales (IC para la AUCinf.:
78– 110%) were outside the conventional limits they comply with the wider 75-133% criterion.
78%-110%) quedaban fuera de los límites convencionales, cumplían el criterio más amplio del 75%-133%.
It was considered that this wider criterion can be applied in this case because of the extremely high intra-subject variability (70- 82%) under fed conditions shown in this study.
Se consideró que en este caso podía aplicarse el criterio más amplio, puesto que el estudio había demostrado que la variabilidad en un mismo sujeto era extremadamente grande (70%-82%) en condiciones posprandiales.
The results were also considered acceptable on clinical grounds as lansoprazole’ s efficacy is largely independent of dose at this therapeutic dose range.
Los resultados se consideraron también aceptables basándose en criterios clínicos, puesto que la eficacia del lansoprazol es, en gran medida, independiente de la dosis dentro de ese intervalo de dosis terapéuticas.
Documentation presented to the CHMP shows that the test and reference products are essentially similar.
La documentación presentada al CHMP demuestra que el producto de ensayo y el de referencia son básicamente similares.
Both products show pronounced food effect although the generic product appears to be more affected largely because of the high intra-subject variability.
Ambos muestran un pronunciado efecto de los alimentos, si bien parece que el producto genérico resulta más afectado, debido sobre todo a la gran variabilidad en un mismo sujeto.
This is supported by two similar fed studies using the same reference drug and the same test drug with the same batch number when entirely different results are obtained and which confidence intervals were within conventionally acceptable limits.
Esta conclusión está respaldada por dos estudios similares realizados en condiciones posprandiales y utilizando el mismo fármaco de referencia y el mismo fármaco de ensayo con el mismo número de lote, en los que se obtuvieron resultados totalmente diferentes y cuyos intervalos de confianza quedaron dentro de unos límites convencionalmente aceptables.
The results of these fed studies demonstrate that Lansoprazole’ s bioavailability is not only markedly reduced when taken with food, but that its absorption, in the presence of food, can be very erratic.
Los resultados de esos estudios realizados en condiciones posprandiales demuestran que la biodisponibilidad de Lansoprazol no sólo se reduce notablemente cuando se administra con alimentos, sino que su absorción, en presencia de alimentos, puede ser muy irregular.
This is a known pharmacokinetic characteristic of Lansoprazole, particularly when taken with high fat and calorie meal as in the current case.
Esta es una característica farmacocinética conocida de Lansoprazol, sobre todo cuando se toma con una comida rica en grasas y calorías, como en este caso.
Lansoprazole has a wide therapeutic window regarding its clinical efficacy and safety.
Lansoprazol presenta un amplio margen terapéutico en lo que respecta a su eficacia clínica y su seguridad.
It also has a flat dose/ response curve i. e. its efficacy is largely independent of the dose.
Tiene asimismo una curva de dosis/ respuesta plana; es decir, su eficacia es, en gran medida, independiente de la dosis.
This means that the small difference in blood levels between the reference and test products shown under fed conditions is of no clinical significance.
Esto significa que la pequeña diferencia observada entre las concentraciones sanguíneas del producto de referencia y el producto de ensayo cuando se administran con alimentos carece de relevancia clínica.
In conclusion, the questions have been addressed satisfactorily by the applicant.
6 En conclusión, el solicitante ha respondido satisfactoriamente a las preguntas formuladas.
The Applicant has provided sufficient data to support that the outcome of the fed study does not lead to a potential risk to public health.
El solicitante ha facilitado datos suficientes para demostrar que los resultados del estudio realizado en condiciones posprandiales no indican ningún riesgo potencial para la salud pública.
The CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s).
El CHMP ha recomendado la concesión de las autorizaciones de comercialización.
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III.
El Resumen de las Características del Producto, el etiquetado y el prospecto válidos son las versiones últimas propuestas durante el procedimiento del Grupo de Coordinación, según se menciona en el Anexo III.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACHTERITICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO
8 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
8 El Resumen de las Características del Producto, el etiquetado y el prospecto válidos son las versiones últimas propuestas durante el procedimiento del Grupo de Coo
15 September 2005 EMEA/ CHMP/ 230471/ 2005
15 de Septiembre de 2005 EMEA/ CHMP/ 230471/ 2005
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 29(2)1 REFERRAL FOR Lansoprazol HEXAL 15 mg and 30 mg International Non-Proprietary Name (INN):
COMITÉ DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO (CHMP) DICTAMEN DE CONFORMIDAD CON LO DISPUESTO EN EL ARTÍCULO 29 (2)1 REMISIÓN RELATIVA A Lansoprazol Hexal 15 mg y 30 mg Denominación común internacional (DCI):
Lansoprazol HEXAL (lansoprazole) is a proton pump inhibitor that inhibits gastric acid secretion and is used for treatment of duodenal and gastric ulcer, reflux oesophagitis, gastro-oesophageal reflux disease, treatment and prophylaxis of NSAID-associated gastric and duodenal ulcers, Zollinger-Ellison syndrome, and in combination with appropriate antibacterial therapeutic regimens for the eradication of Helicobacter pylori and prevention of relapse of peptic ulcers in patients with H. pylori associated ulcers.
Lansoprazol Hexal (lansoprazol) es un inhibidor de la bomba de protones que inhibe la secreción de ácido gástrico y se utiliza para el tratamiento de la ´ ulcera duodenal y gástrica, la esofagitis por reflujo, la enfermedad de reflujo gastroesofágico, el tratamiento y prevención de las úlceras gástrica y duodenal asociadas a AINEs, el síndrome de Zollinger-Ellison y, en combinación con los regímenes terapéuticos antibacterianos apropiados, para la erradicación del Helicobacter pylori y la prevención de la recaída de la úlcera péptica en pacientes con úlceras asociadas a H. pylori.
A Marketing Authorisation for Lansoprazol HEXAL (15 mg and 30 mg) was previously granted to Hexal AG in Finland on 7 November 2003.
El 7 de noviembre de 2003 se había concecido una autorización de comercialización de Lansoprazol Hexal (15 y 30 mg.) a Hexal AG en Finlandia.
The Reference Member State was Finland and the Concerned Member States were Austria, Denmark, Germany and Sweden.
El Estado miembro de referencia era Finlandia y los Estados miembros concernidos eran Austria, Dinamarca, Alemania y Suecia.
Germany referred the reasons for disagreement to the EMEA on 15 December 2004.
Alemania presentó en la EMEA el 15 de diciembre de 2004 las razones de su desacuerdo.
Significant differences in comparison to the reference product have been identified with regard to the indications’ section of the SPCs.
Se han identificado diferencias importantes en comparación al producto de referencia con respecto a la sección de indicaciones del RCP.
The SPC of the reference product in Germany does not contain the indications related to the concomitant use of NSAIDs and the treatment and prevention of gastric and duodenal ulceration caused by these compounds.
El RCP del producto de referencia en Alemania no contiene las indicaciones relativas al uso concomitante de AINEs y al tratamiento y prevención de ulceraciones gástricas y duodenales provocadas por estos compuestos.
During its June 2005 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Lansoprazol HEXAL.
Durante la reunión de junio de 2005 el CHMP, vistos los datos presentados y el debate científico mantenido en el seno del comité, consideró que la relación riesgo/ beneficio es favorable para Lansoprazol Hexal.
The indications related to the concomitant use of NSAIDs and the treatment and prevention of gastric and duodenal ulceration caused by these compounds were supported.
En particular el Comité dió su aval a las indicaciones relativas al uso concomitante de AINEs y también para el tratamiento y prevención de las úlceras gástrica y duodenal provocadas por estos compuestos.
Lansohexal 15 mg - Hartkapseln
Lansohexal 15 mg – Cápsulas duras 15 mg.
Gastro-resistant capsule, hard
Cápsula gastrorresistente
Lansohexal 30 mg - Hartkapseln
Lansohexal 30 mg – Cápsulas duras 30 mg.
HEXAL AG Industriestraße 25
HEXAL AG Industriestraße 25 D-83607 Holzkirchen
Lansohexal 15 mg Hartkapseln
Lansohexal 15 mg – Cápsulas duras 15 mg.
Lansohexal 30 mg Hartkapseln
Lansohexal 30 mg – Cápsulas duras 30 mg.
Gastro-resistant capsule, hard
Cápsula gastrorresistente Cápsula gastrorresistente
Lansoprazol HEXAL
Lansoprazol HEXAL 15mg
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LANSOPRAZOL HEXAL 15 MG, 30 MG GASTRO-RESISTANT CAPSULES, HARD (see Annex I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE LANSOPRAZOL HEXAL 15 MG, 30 MG, CÁPSULAS GASTRORESISTENTES, DURAS (Véase Anexo I)
Lansoprazol HEXAL 15 mg, 30 mg, gastro-resistant capsules, hard were referred for arbitration according to Article 29 of Council Directive 2001/ 83/ EC, as amended, following concerns raised by Germany during a Mutual Recognition Procedure with Finland acting as Reference Member state.
El medicamento Lansoprazol HEXAL, en cápsulas gastroresistentes duras de 15 mg. y 30 mg., fue sometido a arbitraje de conformidad con lo dispuesto en el artículo 29 de la Directiva del Consejo 2001/ 83/ CE, modificada, a raíz de la preocupación suscitada por Alemania en el curso de un Procedimiento de Reconocimiento Mutuo, actuando Finlandia como Estado miembro de referencia.
• Treatment of benign gastric and duodenal ulcers associated with the use of anti-inflammatory analgesics in patients requiring continued anti-inflammatory analgesic treatment.
• Tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales benignas asociadas al uso de analgésicos antiinflamatorios en pacientes que precisan un tratamiento analgésico continuo a base de antiinflamatorios.
Gastric acid is central in the pathogenesis of gastroduodenal ulcers and acid inhibition has been shown to effectively heal NSAID induced ulcers.
El ácido gástrico es esencial en la patogénesis de las úlceras gastroduodenales, y se ha probado que la inhibición del ácido determina una curación efectiva de las úlceras producidas por AINEs.
In patients who continue to take NSAID medication healing is delayed.
En los pacientes que siguen tomando AINEs la curación se retrasa.
Agrawal et al conducted a double-blind RCT in 353 patients with gastric ulcer and who continued to receive stable doses of NSAIDs.
Agrawal y cols. realizaron un estudio RCT doble a ciegas en 353 pacientes con úlcera gástrica y que seguían recibiendo dosis estables de AINEs.
Patients were randomized to treatment with either ranitidine 150 mg twice daily or lansoprazole, 15 mg or 30 mg once daily for 8 weeks.
Se sometió aleatoriamente a los pacientes a tratamiento bien con ranitidina de 150 mg. dos veces al día o con lansoprazol, de 15 ó 30 mg. una vez al día durante 8 semanas.
Healing was assessed endoscopically at 4 and 8 weeks.
Se evaluó la curación por endoscopia a las 4 y las 8 semanas.
After 8 weeks of treatment, healing was observed in 61 (53%) of 115, 81 (69%) of 118, and 85 (73%) of 117 patients receiving ranitidine, lansoprazole 15 mg, and lansoprazole 30 mg, respectively (P < 0.05 for ranitidine vs. both lansoprazole doses).
Después de 8 semanas de tratamiento, se observó la curación en 61 (53%) de 115, 81 (69%) de 118, y 85 (73%) de 117 pacientes que recibieron ranitidina, lansoprazol de 15 mg. y lansoprazol de 30 mg., respectivamente (P < 0.05 para la ranitidina frente a ambas dosis de lansoprazol).
At 4 weeks, the corresponding healing rates were 30%, 47% and 57%.
A las 4 semanas, las tasas de curación correspondientes fueron del 30%, 47% y 57%.
For duodenal ulcers (n=46), the healing rates were between 81%-93% at week 8 in the 3 treatment groups.
Para las úlceras duodenales (n=46), las tasas de curación fueron del 81 al 93% en la semana 8 en los tres grupos de tratamiento.
Safety was comparable between the groups.
La seguridad fue comparable entre los grupos.
Matsukawa et al evaluated in an uncontrolled study the efficacy of lansoprazole 15 mg and 30 mg in 47 patients with NSAID induced gastroduodenal ulcers.
En un estudio no controlado, Matsukawa y cols. evaluaron la eficacia del lansoprazol de 15 mg y 30 mg. en 47 pacientes con úlceras gastroduodenales producidas por AINEs.
Patients with duodenal ulcers (n=3) were treated for 6 weeks and patients with gastric ulcers (n=42) or multiple ulcers (n=5) for 8 weeks.
Los pacientes con úlceras duodenales (n=3) fueron tratados durante 6 semanas y los pacientes con úlceras gástricas (n=42) o úlceras múltiples (n=5) durante 8 semanas.
Overall rate of healing according to Sakitas classification was 95%.
La tasa global de curación según la clasificación Salitas fue del 95%.
The rate of S2-healing (good healing) was 35%.
La tasa de curación S2 (curación satisfactoria) fue del 35%.
Campell et al evaluated the effect of pre-treatment of Helicobacter pylori (H. pylori) infection on gastric ulcer healing rates in patients receiving NSAIDs and antisecretory medication in pooled analyses of two identical double-blind RCT comparing lansoprazole with ranitidine.
Campell y cols. evaluaron el efecto del pretratamiento de la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) en las tasas de curación de la úlcera gástrica en pacientes que habían recibido AINEs y medicación antisecretora en análisis conjuntos de dos RCT idénticos dobles a ciegas comparativos del lansoprazol y la ranitidina.
In total 692 patients were enrolled.
En total participaron 692 pacientes.
Simple healing rates (independent of H. pylori status) were at 8 weeks, 66%, 74% and 50% in the lansoprazole 15 mg, 30 mg and ranitidine groups, respectively; P < 0.001).
Las tasas de curación simples (independientemente del estado del H. pylori) fueron a las 8 semanas del 66%, 74% y 50% en los grupos de lansoprazol de 15 mg, 30 mg y de ranitidina, respectivamente; P < 0.001).
In patients receiving NSAIDs with H. pylori infection gastric ulcer healing with an antisecretory agent was significantly enhanced (70% vs 61%, P < 0.05).
En pacientes que habían recibido AINEs con infección de H. pylori, la curación de la úlcera gástrica con un agente antisecretor fue significativamente mayor (70% frente a 61%, P < 0.05).
In a study published as an abstract (Goldstein et al), the healing rates were 64% and 76% for the 15 mg and 30 mg dose, respectively, at week 8.
En un estudio publicado como resumen (Goldstein y cols.), las tasas de curación fueron del 64% y el 76% para las dosis de 15 y 30 mg., respectivamente, en la octava semana.
At week 4 the healing rates were 44% and 51% for the 15 mg and 30 mg dose, respectively.
En la cuarta semana, las tasas de curación fueron del 44% y el 51% para las dosis de 15 y 30 mg. respectivamente.
The proton pump inhibitors, omeprazole, lansoprazole and pantoprazole are all mainly metabolized by the cytochrome P450 isoform CYP2C19.
Los inhibidores de la bomba de protones, omeprazol, lansoprazol y pantoprazol son todos metabolizados principalmente por el citocromo P450 isoforme CYP2C19.
All three have a very limited potential for drug interactions at the CYP level (Unge and Andersson 1997).
Los tres tienen un muy limitado potencial de interacciones medicamentosas a nivel del CYP (Unge y Andersson 1997).
Interaction with NSAIDs has not been suggested.
No se ha sugerido interacción con AINEs.
• Prophylaxis of gastric and duodenal ulcer associated with the use of anti-inflammatory agents and relief of symptoms in patients requiring continuous anti-inflammatory therapy
• Profilaxis de las úlceras gástrica y duodenal asociadas al uso de antiinflamatorios y alivio de los síntomas en pacientes que precisan una terapia antiinflamatoria continua.
Three published papers on the clinical evidence for prevention of NSAID related ulcers are submitted.
4 Se presentan tres estudios publicados sobre la evidencia clínica a favor de la prevención de úlceras de duodeno relacionadas con AINEs.
Lai et al studied 123 patients with ulcer complications relating to the use of low dose aspirin and who were infected by H. pylori.
Lai y cols. estudiaron a 123 pacientes con complicaciones de úlcera gástrica relacionada con el uso de aspirina en bajas dosis y que resultaron infectados por H. pylori.
After successful healing of the ulcers and eradication of H. pylori, patients were randomized to treatment with lansoprazole 30 mg or placebo in addition to aspirin 100 mg daily for 12 months.
Tras la curación con éxito de las úlceras y la erradicación del H. pylori, se sometió aleatoriamente a los pacientes a tratamiento con lansoprazol de 30 mg. o con placebo además de 100 mg. de aspirina diarios durante 12 meses.
Primary endpoint was the recurrence of ulcer complications.
El punto de referencia primario era la reaparición de las complicaciones de la úlcera.
During follow-up, 9/ 61 patient (14.8%) in the placebo group had recurrence of ulcer complications compared with 1/ 62 patients (1.6%) in the lansoprazole group (P=0.008).
En el curso del seguimiento, 9/ 61 pacientes (el 14,8%) del grupo placebo registraron una reaparición de las complicaciones de la úlcera, en comparación con 1/ 62 pacientes (1,6%) en el grupo con lansoprazol (P=0.008).
Graham et al conducted a prospective; double blind RCT 4 among 537 patients without H. pylori infection who were long-term users of NSAIDs with a history of endoscopically documented gastric ulcer.
Graham y cols. realizaron un RCT prospectivo y doble a ciegas entre 537 pacientes con infección por H. pylori que habían usado durante mucho tiempo AINEs, con una historia de úlcera gástrica documentada por endoscopia.
Patients were randomized to receive placebo, misoprostol or lansoprazole 15 mg or 30 mg for 12 weeks.
Se administró aleatoriamente a los pacientes un placebo, misoprostol o lansoprazol de 15 ó 30 m g. durante 12 semanas.
Ulcer status was determined by endoscopy at week 4, 8, and 12.
El estado de la úlcera se determinó por endoscopia a las 4, 8 y 12 semanas.
By week 12, the percentages of gastric ulcer-free patients were 51%, 93%, 80% and 82% for the placebo, misoprostol, lansoprazole 15 mg and lansoprazole 30 mg group, respectively.
En la duodécima semana, los porcentajes de pacientes sin úlcera gástrica fueron del 51%, 93%, 80% y 82% para los grupos placebo, misoprostol, lansoprazol 15 mg y lansoprazol 30 mg, respectivamente.
Antacid use was significantly less among patients in the lansoprazole groups compared with patients in the misoprostol and placebo groups.
El uso de antiácidos fue significativamente menor entre los pacientes de los grupos de lansoprazol en comparación con los pacientes de los grupos de misoprostol y placebo.
Patients in the lansoprazole groups had significantly less abdominal pain compared with patients in the misoprostol group.
Los pacientes de los grupos de lansoprazol tenían un dolor abdominal considerablemente menor en comparación con los del grupo que había recibido misoprostol.
Lai et al studied 43 patients who presented with peptic ulcer and were found to be infected with H. pylori while receiving NSAIDs.
Lai y cols. estudiaron a 43 pacientes con úlcera péptica y que se infectaron por H. pylori mientras tomaban AINEs.
Patients received eradication treatment followed by lansoprazole 30 mg for 4 weeks.
Los pacientes recibieron tratamiento de erradicación seguido de lansoprazol de 30 mg. durante cuatro semanas.
Patients with healed ulcers and H. pylori eradicated then received naproxen 750 mg daily and were randomized to receive either lansoprazole 30 mg or no treatment for 8 weeks.
Los pacientes con úlcera curada y H. pylori erradicada recibieron naproxen de 750 mg. a diario y recibieron aleatoriamente además bien lansoprazol de 30 mg. o ningún tratamiento durante 8 semanas.
The primary endpoint was recurrence of symptomatic and complicated ulcers during the 8 weeks.
El punto de referencia primario fue la reaparición de úlceras sintomáticas y complicadas durante las ocho semanas.
Endoscopy was also performed at week 8.
Se realizó una endoscopia a la octava semana.
The cumulative incidence of symptomatic and complicated GD ulcers at week 8 was 4.5% in the lansoprazole group and 42.9% in the no treatment group (P=0.0025).
La incidencia acumulada de úlceras sintomáticas y gastroduodenales complicadas a la octava semana fue del 4,5% en el grupo de lansoprazol y del 42,9% en el grupo que no recibió tratamiento (P=0.0025).
The bibliographic data submitted by the applicant show that in patients who continue to receive NSAID medication, lansoprazole is more effective in healing gastric ulcers than H2-receptor antagonist and the healing rates are acceptable although somewhat lower than reported for omeprazole.
Los datos bibliográficos presentados por el solicitante muestras que en pacientes que siguen recibiendo medicación AINE, el lansoprazol es más efectivo en la curación de la úlcera gástrica que el antagonista receptor H2 y que las tasas de curación son aceptables aunque algo menos que las indicadas en relación con omeprazol.
There is scarce data concerning healing rates for duodenal ulcers but duodenal ulcers are known in general to heal better than gastric ulcers following acid suppression.
Hay escasos datos sobre las tasas de curación de las úlceras duodenales, pero se sabe que en general las úlceras duodenales se curan mejor que las úlceras gástricas tras la supresión de ácidos.
The limited data as regards lansoprazole support this.
Los datos limitados relativos al lansoprazol avalan esta afirmación.
No formal interaction studies with lansoprazole and NSAIDs have been performed.
No se han realizado estudios formales de interacción con lansoprazol y AINEs.
Several clinical trials as well as extensive clinical experience has not indicated that there exist interactions when lansoprazole is given together with NSAIDs.
Las pruebas clínicas así como una amplia experiencia clínica no han indicado que existan interacciones cuando se administra lansoprazol con AINEs.
Furthermore, interaction studies performed with omeprazole and several NSAIDs have not shown any interaction.
Asimismo, los estudios de interacción realizados con omeprazol y varios AINEs no han revelado interacción alguna.
The lack of formal interaction studies with NSAIDs has to be adequately reflected in the SPC.
La falta de estudios formales sobre la interacción con AINEs ha de reflejarse adecuadamente en el RCP.
The bibliographic data submitted provide evidence to support the indications: • Treatment of NSAID-associated benign gastric and duodenal ulcers in patients requiring continuous NSAID-treatment” • Prophylaxis of NSAID-associated benign gastric and duodenal ulcers patients at risk requiring continuous NSAID-treatment”.
Los datos bibliográficos presentados aportan pruebas en favor de las siguientes indicaciones: • Tratamiento de las úlceras gástrica y duodenal benignas asociadas a AINEs en pacientes que precisan un tratamiento continuado con AINE. • Profilaxis de las úlceras gástrica y duodenal benignas asociadas a AINEs en pacientes en riesgo que precisan un tratamiento continuado con AINE.
An indication that includes relief of symptoms in this population, however, is not sufficiently supported.
Sin embargo, una indicación que incluye el alivio de los síntomas en esta población no está suficientemente probada.
Compared with placebo, lansoprazole only reduced the need for antacids in one of the studies but significant difference with regard to symptoms was not shown.
En comparación con el placebo, el lansoprazol únicamente redujo la necesidad de antiácidos en uno de los estudios, pero no se demostró una diferencia significativa con respecto a los síntomas.
Therefore, the benefit-risk profile of Lansoprazol HEXAL 15 mg, 30 mg in the proposed indications can be considered favourable.
Por consiguiente, el perfil beneficio/ riesgo de Lansoprazol HEXAL 15 mg y 30 mg en la indicación propuesta puede considerarse favorable.
5 ANNEX III
5 MOTIVOS PARA MODIFICAR EL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Considerando:
Lansoprazole and associated names (see Annex I), 15 mg gastro-resistant capsule, hard Lansoprazole and associated names (see Annex I), 30 mg gastro-resistant capsule, hard
Lansoprazol y nombres asociados (véase el anexo I), cápsula dura y gastrorresistente, de 30 mg.
[See Annex I - to be completed nationally]
[véase el anexo I - a completar en cada país]