qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
With initial administration of Aldurazyme or upon re-administration following interruption of treatment, it is recommended that patients be administered pretreatment medicines(antihistamines and/ or antipyretics) approximately 60 minutes prior to the start of the infusion, to minimise the potential occurrence of IARs.
Con la administración inicial de Aldurazyme o en caso de una readministración tras una interrupción del tratamiento, se recomienda administrar a los pacientes premedicación (antihistamínicos y/ o antipiréticos) aproximadamente 60 minutos antes del inicio de la perfusión, para minimizar la posible aparición de reacciones asociadas con la perfusión.
If clinically indicated, administration of pretreatment medications with subsequent infusions of Aldurazyme should be considered.
Si está clínicamente indicada, deberá considerarse la administración de premedicación con las infusiones de Aldurazyme siguientes.
In case of a mild or moderate IAR, treatment with antihistamines and paracetamol/ ibuprofen should be considered and/ or a reduction in the infusion rate to half the infusion rate at which the reaction occurred.
Si se produce una reacción asociada con la perfusión leve o moderada, deberá considerarse el tratamiento con antihistamínicos y paracetamol/ ibuprofeno y/ o una reducción de la velocidad de perfusión a la que tuvo lugar la reacción.
In case of a single severe IAR, the infusion should be stopped until the symptoms are resolved and treatment with antihistamines and paracetamol/ ibuprofen should be considered.
En el caso de que se produzca una única reacción grave asociada con la perfusión, ésta deberá interrumpirse hasta que los síntomas se hayan resuelto y deberá considerarse el tratamiento con antihistamínicos y paracetamol/ ibuprofeno.
The infusion can be restarted with a reduction of the infusion rate to 1/ 2 – 1/ 4 the rate of the infusion at which the reaction occurred.
La perfusión puede reanudarse reduciendo la velocidad de perfusión a la 1/ 2 – 1/ 4 respecto a la velocidad a la que tuvo lugar la reacción.
In case of a recurrent moderate IAR or re-challenge after a single severe IAR, pretreatment should be considered (antihistamines and paracetamol/ ibuprofen and/ or corticosteroids) and a reduction of the infusion rate to 1/ 2 – 1/ 4 the rate of the infusion at which the previous reaction occurred.
Si se produce una reacción moderada recurrente asociada con la perfusión o si reaparece tras una única reacción grave asociada con la perfusión, deberá considerarse el pretratamiento (antihistamínicos y paracetamol/ ibuprofeno y/ o corticosteroides) y una reducción de la velocidad de perfusión a la 1/ 2 – 1/ 4 respecto a la velocidad de perfusión a la que tuvo lugar la reacción anterior.
As with any intravenous protein product, severe allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
3 Al igual que con cualquier otro producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico graves.
If these reactions occur, immediate discontinuation of Aldurazyme is recommended and appropriate medical treatment should be initiated.
Si se producen estas reacciones, se recomienda interrumpir inmediatamente el uso de Aldurazyme e iniciarse el tratamiento médico apropiado.
The current medical standards for emergency treatment are to be observed.
Deberán respetarse las normas médicas actuales sobre los tratamientos de emergencia.
3 This medicinal product contains sodium and is administered in 0.9% sodium chloride intravenous solution (see section 6.6).
Este medicamento contiene sodio y, además se administra en una solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% (ver sección 6.6).
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio.
Based on its metabolism, laronidase is an unlikely candidate for Cytochrome P450 mediated interactions.
En base a su metabolismo, la laronidasa probablemente no es un candidato para interacciones mediadas por el citocromo P450.
Aldurazyme should not be administered simultaneously with chloroquine or procaine due to a potential risk of interference with the intracellular uptake of laronidase.
Aldurazyme no deberá administrarse simultáneamente con cloroquina o procaína debido al posible riesgo de interferencia con la recaptación intracelular de laronidasa.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development (see section 5.3).
. No existen datos suficientes sobre la utilización de laronidasa en mujeres embarazadas Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/ fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).
Therefore Aldurazyme should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Por tanto, Aldurazyme no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Laronidase may be excreted in milk.
La laronidasa puede excretarse en la leche materna.
Because there are no data available in neonates exposed to laronidase via breast milk, it is recommended to stop breast-feeding during Aldurazyme treatment.
Al no disponer de datos en neonatos expuestos a la laronidasa a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Aldurazyme.
The majority of the related adverse events in the clinical trials were classified as infusion-associated reactions (IARs), experienced by 53% of the patients in the Phase 3 study (treated for up to 4 years) and 35% of the patients in the under 5 study (up to 1 year of treatment).
La mayoría de las reacciones adversas asociadas a Aldurazyme en los ensayos clínicos se clasificaron como reacciones asociadas con la perfusión y ocurrieron en el 53% de los pacientes en el ensayo de fase 3 (tratados durante un periodo de hasta 4 años) y en el 35% de los pacientes de menos de 5 años de edad (hasta 1 año de tratamiento).
Over time the number of these reactions decreased.
Con el tiempo, el número de estas reacciones disminuyó.
The majority of the IARs were mild or moderate in intensity.
La mayoría de las reacciones asociadas con la perfusión tenían una intensidad de leve a moderada.
The most frequent adverse drug reactions (ADRs) were: headache, nausea, abdominal pain, rash, arthralgia, backpain, pain at extremity, flushing, pyrexia, infusion site reactions, blood pressure increased, oxygen saturation decreased tachycardia and chills.
Las reacciones adversas al fármaco más frecuentes fueron: cefalea, náuseas, dolor abdominal, erupción cutánea, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, rubefacción, fiebre, reacciones en el sitio de la perfusión, aumento de la presión arterial, disminución de la saturación de oxígeno, taquicardia y escalofríos.
ADRs to Aldurazyme reported during the Phase 3 study and its extension in a total of 45 patients age 5 years and older and treated up to 4 years are listed below using the following categories of frequency: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Las reacciones adversas a Aldurazyme, notificadas durante el ensayo de fase 3 y su extensión con un total de 45 pacientes mayores de 5 años de edad y tratados hasta 4 años, se enumeran a continuación usando las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10).
Due to the small patient population, an ADR reported in a single patient is classified as common.
Debido a la pequeña población de pacientes, una reacción adversa al fármaco notificada en un único paciente se clasifica como frecuente.
4
4 Clasificación de órganos del sistema MedRA
Frequency
Término
System Organ Class
preferente del MedDRA
Preferred Term
Frecuencia
body temperature increased,
Exploraciones complementarias
oxygen saturation decreased
aumento de la temperatura corporal, disminución de la saturación de oxígeno
tachycardia
taquicardia
very common
muy frecuentes
paraesthesia, dizziness,
parestesia, mareo
disorders
Trastornos
respiratory distress, dyspnoea, cough
respiratorios, torácicos y mediastínicos
nausea, abdominal pain
náuseas, dolor abdominal
vomiting, diarrhoea rash
vómitos, diarrea erupción cutánea edema angioneurótico, hinchazón de
common very common
frecuentes muy frecuentes frecuentes
Skin and subcutaneous tissue disorders angioneurotic edema, swelling face,
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo la cara, urticaria, prurito, sudor frío, alopecia, hiperhidrosis
urticaria, pruritus, cold sweat, alopecia, hyperhidrosis arthropathy, arthralgia, back pain,
Trastornos
common
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Musculoskeletal and connective tissue ain extremity disorders
artropatía, artralgia, dolor de espalda, dolor de las extremidades
musculoskeletal pain flushing Vascular disorders hypotension, pallor, peripheral coldness
dolor musculoesquelético rubefacción
common very common common
frecuentes muy frecuentes
pyrexia, Infusion site reaction
Trastornos vasculares
General disorders and administration site
hipotensión, palidez, frialdad periférica
conditions
frecuentes
chills, feeling hot, feeling cold, fatigue, influenza like illness
fiebre, reacción en el sitio de perfusión
common
muy frecuentes
system disorders
Trastornos generales y alteraciones en el lugar
anaphylactic reaction
de administración
Psychiatric disorders
Trastornos del sistema inmunológico Trastornos psiquiátricos
restlessness
reacciones anafilácticas inquietud
common
frecuentes frecuentes
Most of the ADRs were mild to moderate in severity.
La mayoría de las reacciones adversas al fármaco fueron de carácter de leve a moderado respecto a lagravedad.
A single patient with pre-existing airway compromise developed a severe reaction three hours from the start of the infusion (at week 62 of treatment) consisting of urticaria and airway obstruction, requiring tracheostomy.
Un único paciente, con insuficiencia respiratoria previa, desarrolló una reacción grave tres horas después del inicio de la perfusión (en la semana 62 del tratamiento) que consistió en urticaria y obstrucción de las vías respiratorias y requirió una traqueotomía.
This patient tested positive for IgE.
Este paciente dio positivo en la prueba de anticuerpos IgE.
Post-marketing experience of infusion associated reactions revealed reporting of pyrexia, chills and vomiting, mostly mild to moderate in intensity.
La experiencia post-comercialización sobre reacciones asociadas a la perfusión revela la notificación de pirexia, escalofríos y vómitos, en su mayoría de intensidad de leve a moderada.
Additionally, a few patients who had a prior history of severe MPS I- related upper airway and pulmonary involvement, experienced severe reactions including bronchospasm, respiratory arrest, and facial oedema (see section 4.4).
Además, algunos pacientes con antecedentes previos de afectación pulmonar y afectación de las vías respiratorias altas asociados a MPS I grave, experimentaron reacciones adversas graves que incluyeron broncoespasmos, parada respiratoria y edema facial (ver sección 4.4).
Paediatric population ADRs to Aldurazyme reported during a Phase 2 study in a total of 20 patients, under 5 years of age and mainly of the severe phenotype, treated up to 12 months are listed below.
Población pediátrica Las reacciones adversas a Aldurazyme, notificadas durante un ensayo de fase 2 con un total de 20 pacientes menores de 5 años de edad y mayoritariamente con fenotipo severo, tratados hasta 12 meses, se enumeran a continuación.
ADRs were all mild to moderate in severity.
Las reacciones adversas fueron casi todas de carácter leve a moderado en cuanto a la gravedad.
MedDRA
sistémico según el MedDRA
MedDRA
Término preferente según el MedDRA
System Organ Class
aumento de la presión sanguínea
Preferred term
muy frecuentes
blood pressure increased
disminución de la saturación de oxígeno
Very common
muy frecuentes
oxygen
Taquicardia
Very common Very common
muy frecuentes
pyrexia chills
Fiebre Escalofríos
Very common Very common
muy frecuentes muy frecuentes
5 In a phase 4 study 33 MPS1 patients received 1 of 4 dose regimens:
En un estudio de fase 4, 33 pacientes con MPS I recibieron uno de los 4 regímenes de dosificación:
100 U/ Kg IV every week (recommended dose), 200 U/ Kg IV every week, 200 U/ Kg IV every 2 weeks or 300 U/ Kg IV every 2 weeks.
100 U/ kg IV cada semana (dosis recomendada), 200 U/ kg IV cada semana, 200 U/ kg IV cada 2 semanas o 300 U/ kg IV cada 2 semanas.
The recommended dose group had the fewest number of patients who experienced ADRs and IARs.
En el grupo de la dosis recomendada hubo un menor número de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos y reacciones asociadas con la perfusión.
The type of IARs was similar to those seen in other clinical studies.
Las reacciones asociadas con la perfusión fueron similares a las observadas en otros estudios clínicos.
Immunogenicity Almost all patients developed IgG antibodies to laronidase.
Inmunogenicidad La mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG a la laronidasa.
Most patients seroconverted within 3 months of initiation of treatment; although seroconversion in patients under 5 years old with a more severe phenotype occurred mostly within 1 month (mean 26 days versus 45 days in patients 5 years and older).
Sin embargo, la seroconversión en los pacientes menores de 5 años de edad con un fenotipo severo, se produjo principalmente en el período de 1 mes (es decir, 26 días versus 45 días en los pacientes mayores de 5 años de edad).
By the end of the Phase 3 study (or at time of early study withdrawal), 13/ 45 patients had no detectable antibodies by radioimmunoprecipitation (RIP) assay, including 3 patients that had never seroconverted.
Al final del ensayo de fase 3 (o en el momento de la retirada prematura del ensayo), 13 de 45 pacientes no tenían anticuerpos detectables por ensayos de radioinmunoprecipitación (RIP), incluidos 3 pacientes que nunca sufrieron seroconversión.
Patients with absent to low antibody levels showed a robust reduction in urinary GAG level, whereas patients with high antibody titers showed variable reduction in urinary GAG.
Los pacientes con resultado negativo o niveles bajos de anticuerpos mostraron una reducción considerable del nivel de GAG en orina, mientras que los pacientes con niveles altos de anticuerpo mostraban una reducción variable en los GAG en orina.
The clinical significance of this finding is unknown since there were no consistent relationships between IgG antibody level and clinical efficacy endpoints.
Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo puesto que no existía una relación constante entre los niveles de anticuerpos IgG y los criterios de valoración de eficacia clínica.
In addition 60 patients in the Phase 2 and 3 studies were tested for in-vitro neutralising effects.
Adicionalmente, a 60 pacientes, en los ensayos de fase 2 y 3, se les practicó un test para evaluar los efectos neutralizantes in vitro.
Four patients (three in the Phase 3 study and one in the Phase 2 study) showed marginal to low level in vitro inhibition of laronidase enzymatic activity, which did not appear to impact clinical efficacy and/ or urinary GAG reduction.
Cuatro pacientes (tres en el ensayo en fase 3 y uno en el ensayo en fase 2) mostraron un nivel de inhibición in vitro de la actividad enzimática de la laronidasa entre marginal y bajo, que no parecía afectar a la eficacia clínica y/ o disminución de los GAGs en orina.
The presence of antibodies did not appear to be related to the incidence of IARs, although the onset of IARs typically coincided with the formation of IgG antibodies.
La presencia de anticuerpos no parecía tener relación con la incidencia de reacciones asociadas con la perfusión, aunque su aparición coincide normalmente con la formación de IgG.
The occurrence of IgE antibodies was not fully explored.
La aparición de anticuerpos IgE no ha sido investigada completamente.
Enzymes, ATC code:
Código ATC:
Mucopolysaccharide storage disorders are caused by the deficiency of specific lysosomal enzymes required for the catabolism of glycosaminoglycans (GAGs).
Las enfermedades por depósito de mucopolisacáridos se producen por la deficiencia de enzimas lisosómicas específicas necesarias para el catabolismo de los glucosaminoglucanos.
MPS I is a heterogeneous and multisystemic disorder characterised by the deficiency of α -L-iduronidase, a lysosomal hydrolase which catalyses the hydrolysis of terminal α -L-iduronic residues of dermatan sulfate and heparan sulfate.
La mucopolisacaridosis I es una enfermedad heterogénea y multisistémica caracterizada por la deficiencia de α -L-iduronidasa, una hidrolasa lisosómica que cataliza la hidrólisis de los residuos α -L-idurónicos terminales del dermatán sulfato y heparán sulfato.
Reduced or absent α -L-iduronidase activity results in the accumulation of the GAGs, dermatan sulfate and heparan sulfate in many cell types and tissues.
La reducción o ausencia de la actividad de α -L- iduronidasa produce la acumulación de los glucosaminoglucanos, dermatán sulfato y heparán sulfato, en muchos tipos de células y tejidos.
The rationale for enzyme replacement therapy is to restore a level of enzymatic activity sufficient to hydrolyse the accumulated substrate and to prevent further accumulation.
6 La justificación para la terapia de reemplazo enzimático es restablecer un nivel suficiente de actividad enzimática para hidrolizar el sustrato acumulado y evitar una acumulación adicional.
After intravenous infusion, laronidase is rapidly removed from the circulation and taken up by cells into lysosomes, most likely via mannose-6 phosphate receptors.
Después de la perfusión intravenosa, la laronidasa se elimina rápidamente de la circulación y es captada por las células en los lisosomas, lo más probable es que se realice a través de los receptores manosa-6 fosfato.
Purified laronidase is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 83 kD.
La laronidasa purificada es una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 83 kD.
Laronidase is comprised of 628 amino acids after cleavage of the N-terminus.
La laronidasa se compone de 628 aminoácidos después de la escisión de la terminación N.
The molecule contains 6 N-linked oligosaccharide modifications sites.
La molécula contiene 6 posiciones de modificación de oligosacáridos unidos a N.
Three clinical trials were performed with Aldurazyme to assess its efficacy and safety.
Se realizaron tres ensayos clínicos con Aldurazyme para evaluar su eficacia y su seguridad.
One study mainly assessed the safety and
Un estudio clínico se centró principalmente en valorar el efecto de Aldurazyme sobre las manifestaciones sistémicas de la mucopolisacaridosis I, como poca resistencia, enfermedad pulmonar restrictiva, obstrucción de las vías respiratorias superiores, reducción de la amplitud de movimiento articular, hepatomegalia y problemas de la visión.
6 pharmacokinetics of Aldurazyme in patients less than 5 years old, but some efficacy measurements were included as well.
Un estudio evaluó principalmente la seguridad y la farmacocinética de Aldurazyme en pacientes menores de 5 años de edad, pero también se incluyeron algunas medidas de eficacia.
The third study was conducted to evaluate the pharmacodynamics and safety of different dose regimens of Aldurazyme.
El tercer estudio se realizó para evaluar la farmacodinámica y la seguridad de diferentes regímenes de dosificación con Aldurazyme.
To date there are no clinical data that demonstrate any benefit on the neurological manifestations of the disorder.
Hasta la fecha, no existen datos clínicos que demuestren ningún beneficio en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.
The safety and efficacy of Aldurazyme was assessed in a randomised, double-blind, placebo controlled, Phase 3 Study of 45 patients, ranging in age from 6 to 43 years.
Se valoró la seguridad y la eficacia de Aldurazyme en un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 45 pacientes, de edades comprendidas entre los 6 y los 43 años.
Although patients representing the full range of the disease spectrum were enrolled, the majority of the patients were of the intermediate phenotype, with only one patient exhibiting the severe phenotype.
Aunque se incluyeron pacientes que representaban la gama completa del espectro de la enfermedad, la mayoría de pacientes eran del fenotipo intermedio y sólo un paciente presentaba el fenotipo grave.
Patients were enrolled with a Forced Vital Capacity (FVC) less than 80% of the predicted value and had to be able to stand for 6 minutes and to walk 5 meters.
Los pacientes se incluyeron con una capacidad vital forzada (CVF) de menos del 80% del valor previsto y debían poder permanecer de pie durante 6 minutos y caminar una distancia de 5 metros.
Patients received either 100 U/ kg of Aldurazyme or placebo every week for a total of 26 weeks.
Los pacientes recibieron 100 U/ kg de Aldurazyme o placebo cada semana durante un total de 26 semanas.
The primary efficacy endpoints were changes in percent of predicted normal FVC and absolute distance travelled in the six-minute walk test (6MWT).
Las variables primarias de eficacia fueron los cambios en porcentaje de la CVF normal prevista y la distancia absoluta recorrida durante 6 minutos en la prueba de la marcha (6MWT).
All patients subsequently enrolled in an open label extension study where they all received 100 U/ kg of Aldurazyme every week for an additional 3.5 years (182 weeks).
Todos los pacientes se reclutaron seguidamente en un estudio abierto en el que todos recibieron 100 U/ kg de Aldurazyme cada semana durante un periodo adicional de 3,5 años (182 semanas).
Following 26 weeks of therapy, Aldurazyme-treated patients showed improved respiratory function and walking ability as compared to placebo as indicated below.
Tras 26 semanas de terapia, los pacientes tratados con Aldurazyme mostraron una mejoría de la función respiratoria y de la capacidad de movimiento en comparación con el grupo placebo, como se indica a continuación.
Phase 3, 26 weeks of treatment compared to placebo
Fase 3, 26 semanas de tratamiento comparado con el placebo
p value
valor p
Confidence interval (95%)
Intervalo de confianza (95%)
Percent Predicted
Porcentaje
mean
media
FVC (percentage point)
de CVF prevista (porcentaje)
0.009
0,009
0.9 - 8.6
0,9 – 8,6
(meters)
(metros)
0.066
0,066
-2.0 - 79.0
-2,0 – 79,0
The open label extension study showed improvement and/ or maintenance of these effects up to 208 weeks in the Aldurazyme/ Aldurazyme group and 182 weeks in the Placebo/ Aldurazyme group as indicated in the table below.
El ensayo abierto de extensión mostraba mejoría y/ o mantenimiento de estos efectos hasta 208 semanas en el grupo de Aldurazyme/ Aldurazyme y 182 semanas en el grupo placebo/ Aldurazyme, como se indica en la siguiente tabla.
Mean change from pre-treatment baseline
Media del cambio desde el valor inicial antes del tratamiento
Aldurazyme/ Aldurazyme At 208 weeks
Aldurazyme/ Aldurazyme En 208 semanas
Placebo/ Aldurazyme At 182 weeks
Placebo/ Aldurazyme En 182 semanas
Percent predicted FVC (%)1 6 MWT (meters) Apnea/ Hypopnea Index (AHI) Shoulder flexion Range Of Motion (degrees) CHAQ/ HAQ Disability Index 2
Índice de discapacidad CHAQ/ HAQ2
- 1.2 + 39.2 - 4.0 + 13.1 - 0.43
- 0,43
- 3.3 + 19.4 - 4.8 + 18.3 - 0.26
- 0,26
The decrease in percent predicted FVC is not clinically significant over this timeframe, and absolute lung volumes continued to increase commensurate with changes in height in growing paediatric patients.
La disminución en el porcentaje de la CVF prevista no es clínicamente significativa en este periodo de tiempo y el volumen pulmonar absoluto continuó aumentando en proporción con los cambios de altura de la población pediátrica en crecimiento.
2 Both groups exceeded the minimal clinically important difference (-0.24)
2 Ambos grupos excedieron la diferencia mínima clínicamente importante (- 0,24).
Of the 26 patients with abnormal liver volumes at pre-treatment baseline, 22 (85%) achieved a normal liver size by the end of the study.
De los 26 pacientes con volúmenes hepáticos anómalos antes del tratamiento, 22 (85%) lograron un tamaño hepático normal al final del ensayo.
There was a rapid reduction in the excretion of urinary GAG (µg/ mg creatinine) within the first 4 weeks, which was maintained through the remainder of the study.
Se observó una reducción rápida de la excreción de GAG en orina microgramos(μ g,) (/ mg de creatinina) en las 4 primeras semanas, lo que se mantuvo a lo largo del resto del ensayo.
Urinary GAG levels decreased by 77% and 66% in the Placebo/ Aldurazyme and Aldurazyme/ Aldurazyme groups, respectively; at the end of the study one-third of the patients (15 of 45) had reached normal urinary GAG levels.
Los niveles de GAG en orina disminuyeron en un 77% y un 66% en los grupos de placebo/ Aldurazyme y Aldurazyme/ Aldurazyme, respectivamente; y, al final del ensayo, un tercio de los pacientes (15 de 45) habían alcanzado niveles normales de GAG en orina.
7 To address the heterogeneity in disease manifestation across patients, using a composite endpoint that summed up clinically significant changes across five efficacy variables (percent predicted normal FVC, 6MWT distance, shoulder flexion range of motion, AHI, and visual acuity) the global response was an improvement in 26 patients (58%), no change in 10 patients (22%), and a deterioration in 9 patients (20%).
La respuesta global fue de una mejoría en 26 pacientes (58%), no cambiaba en 10 pacientes (22%) y se deterioraba en 9 pacientes (20%).
A Phase 2 open-label, 1-year study was conducted that mainly assessed the safety and pharmacokinetics of Aldurazyme in 20 patients less than 5 years of age at the time of enrolment (16 patients with the severe phenotype and 4 with the intermediate phenotype).
Se realizó un ensayo abierto de fase 2, de 1 año de duración, que evaluó principalmente la seguridad y la farmacocinética de Aldurazyme en 20 pacientes menores de 5 años de edad en el momento del reclutamiento (16 pacientes con el fenotipo severo y 4 con el fenotipo intermedio).
The patients were scheduled to receive Aldurazyme 100 U/ kg weekly infusions for a total duration of 52 weeks.
Se programó la administración a los pacientes de 100 U/ kg de Aldurazyme cada semana durante un período total de 52 semanas.
Four patients underwent dosage increases to 200 U/ kg for the last 26 weeks because of elevated urinary GAG levels at Week 22.
A cuatro pacientes se les aumentó la dosis a 200 U/ kg durante las últimas 26 semanas debido a los niveles elevados de GAG en orina en la semana 22.
Eighteen patients completed the study.
Dieciocho pacientes completaron el ensayo.
Aldurazyme was well tolerated at both dosages.
Aldurazyme era bien tolerado a ambas dosis.
The mean urinary GAG level declined by 50% at Week 13 and was reduced by 61% at the end of the study.
El nivel medio de GAG en orina disminuyó en un 50% en la semana 13 y se redujo en un 61% al final del ensayo.
Upon study completion, all patients showed reductions in liver size and 50% (9/ 18) had normal liver size.
Al finalizar el ensayo, todos los pacientes mostraron reducciones en el tamaño hepático y el 50% (9/ 18) tenían tamaños hepáticos normales.
The proportion of patients with mild left ventricular hypertrophy decreased from 53% (10/ 19) to 17% (3/ 18), and mean left ventricular mass normalized for body surface area decreased by 0.9 Z-Score (n=17).
La proporción de pacientes con hipertrofia leve del ventrículo izquierdo disminuyó del 53% (10/ 19) al 17% (3/ 18) y la masa media del ventrículo izquierdo normalizada para el área de superficie corporal disminuía en 0,9 en la puntuación Z (n=17).
Several patients showed an increase in height (n=7) and weight (n=3) for age Z-score.
Varios pacientes mostraron un aumento de altura (n=7) y peso (n=3) según la puntuación Z para la edad.
The younger patients with the severe phenotype (< 2.5 years) and all 4 patients with the intermediate phenotype exhibited a normal rate of mental development, whereas the older patients with a severe phenotype made limited or no gains in cognition.
Los pacientes más jóvenes con el fenotipo grave (< 2,5 años) y los 4 pacientes con el fenotipo intermedio, mostraron un índice normal de desarrollo mental, mientras que los pacientes mayores con un fenotipo grave no consiguieron ninguna ganancia cognitiva o ésta fue limitada.
A phase 4 study was conducted to evaluate the pharmacodynamic effects on urinary GAGs, liver volume, and 6MWT, of different Aldurazyme dose regimens.
Se realizó un estudio de fase 4 para evaluar los efectos farmacodinámicos sobre GAG en orina, el volumen hepático y la 6MWT de diferentes regímenes de dosificación de Aldurazyme.
In this 26-week open label study, 33 MPS1 patients received 1 of 4 dose regimens of Aldurazyme:
En este estudio abierto de 26 semanas de duración, 33 pacientes con MPS I recibieron uno de los 4 regímenes de Aldurazyme:
100 U/ Kg IV every week (recommended dose), 200 U/ Kg IV every week, 200 U/ Kg IV every 2 weeks; or 300 U/ KgIV every 2 weeks.
100 U/ kg IV cada semana (dosis recomendada), 200 U/ kg IV cada semana, 200 U/ kg IV cada 2 semanas o 300 U/ kg IV cada 2 semanas.
No definite benefit was shown with the higher doses over the recommended dose.
No se demostró un beneficio definitivo con las dosis más altas sobre la dosis recomendada.
The 200 U/ Kg IV every 2 weeks regimen may be an acceptable alternative for patients with difficulty receiving weekly infusions; however, there is no evidence that the long term clinical efficacy of these two dose regimens is equivalent.
El régimen de 200 U/ Kg IV cada 2 semanas puede ser una alternativa aceptable para los pacientes con dificultad para recibir perfusiones semanales, sin embargo, no existen evidencias de que la eficacia clínica a largo plazo de estos dos regímenes sea equivalente.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
8 Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales".
After intravenous administration of laronidase with an infusion time of 240 minutes and at a dose of 100 U/ kg body weight pharmacokinetic properties were measured at Weeks 1, 12 and 26.
Después de la administración intravenosa de laronidasa con un tiempo de infusión de 240 minutos y con una dosis de 100 U/ kg de peso corporal, se determinaron las propiedades farmacocinéticas en las semanas 1, 12 y 26.
Infusion 1
Perfusión 1
Infusion 12
Perfusión 12
Infusion 26
Perfusión 26
Mean ± SD
Media ± DT
Cmax (U/ ml) AUC∞ (h• U/ ml) CL (ml/ min/ kg) Vz (l/ kg) Vss (l/ kg) t1/ 2 (h)
Cmáx (U/ ml) AUC∞ ∞ (h• U/ ml) CL (ml/ min/ kg) Vz (l/ kg) Vss (l/ kg) t1/ 2 (h)
0.197 ± 0.052 0.930 ± 0.214 1.96 ± 0.495 0.604 ± 0.172 0.440 ± 0.125 3.61 ± 0.894
0,197 ± 0,052 0,930 ± 0,214 1,96 ± 0,495 0,604 ± 0,172 0,440 ± 0,125 3,61 ± 0,894
0.210 ± 0.079 0.913 ± 0.445 2.31 ± 1.13 0.307 ± 0.143 0.252 ± 0.079 2.02 ± 1.26
0,210 ± 0,079 0,913 ± 0,445 2,31 ± 1,13 0,307 ± 0,143 0,252 ± 0,079 2,02 ± 1,26
0.302 ± 0.089 1.191 ± 0.451 1.68 ± 0.763 0.239 ± 0.128 0.217 ± 0.081 1.94 ± 1.09
0,302 ± 0,089 1,191 ± 0,451 1,68 ± 0,763 0,239 ± 0,128 0,217 ± 0,081 1,94 ± 1,09
Cmax showed an increase over time.
La Cmáx mostró un aumento con el tiempo.
The volume of distribution decreased with continued treatment, possibly related to antibody formation and/ or decreased liver volume.
El volumen de distribución disminuyó con el tratamiento continuado, lo que posiblemente se relaciona con la formación de anticuerpos y/ o disminución del volumen del hígado.
The pharmacokinetic profile in patients less than 5 years old was similar to that of older and less severely affected patients.
El perfil farmacocinético en los pacientes menores de 5 años de edad fue similar al de los pacientes mayores con menor grado de afectación.
8 Laronidase is a protein and is expected to be metabolically degraded through peptide hydrolysis.
La laronidasa es una proteína y se espera que se degrade metabólicamente a través de la hidrólisis peptídica.
Consequently, impaired liver function is not expected to affect the pharmacokinetics of laronidase in a clinically significant way.
Consecuentemente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de la laronidasa de forma clínicamente significativa.
Renal elimination of laronidase is considered to be a minor pathway for clearance (see section 4.2).
La eliminación renal de la laronidasa se considera una vía de aclaramiento menor (ver sección 4.2).
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, single dose toxicity, repeated dose toxicity and toxicity to reproduction.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis únicas, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción.
Genotoxic and carcinogenic potential are not expected.
No se espera potencial genotóxico ni carcinogénico.
Sodium chloride Sodium phosphate monobasic, monohydrate Sodium phosphate dibasic, heptahydrate Polysorbate 80 Water for injections
Cloruro sódico Fosfato sódico monobásico, monohidrato Fosfato sódico dibásico, heptahidrato Polisorbato 80 Agua para inyección
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in 6.6.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en sección 6.6.
6.3 Shelf life
9 6.3 Periodo de validez
Diluted solutions:
Soluciones diluidas:
From a microbiological safety point of view, the product should be used immediately.
Desde el punto de vista de seguridad microbiológica, debe utilizarse el producto de inmediato.
If not used immediately, in-use storage should not be longer than 24 hours at 2°C - 8°C provided that dilution has taken place under controlled and validated aseptic conditions.
Si no se utiliza inmediatamente, no debe conservarse para su uso durante más de 24 horas a una temperatura entre 2°C - 8°C a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC)
5 ml concentrate for solution in a vial (type I glass) with a stopper (siliconised chlorobutyl rubber) and a seal (aluminium) with a flip-off cap (polypropylene).
5 ml de concentrado para solución en un vial (cristal de tipo I) con obturador (goma de clorobutilo siliconizada) y un sello (aluminio) con tapón de plástico (polipropileno).
1, 10 and 25 vials.
1, 10 y 25 viales.
Each vial of Aldurazyme is intended for single use only.
Cada vial de Aldurazyme está destinado para un solo uso.
The concentrate for solution for infusion has to be diluted with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for infusion using aseptic technique.
El concentrado para solución para perfusión debe diluirse con solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%) utilizando una técnica aséptica.
It is recommended that the diluted Aldurazyme solution be administered to patients using an infusion set equipped with a 0.2 µm in-line filter.
Se recomienda que la solución de Aldurazyme diluida se administre a los pacientes utilizando un equipo de perfusión equipado con un filtro en la vía de 0,2 µm.
9 Preparation of the Aldurazyme Infusion (Use Aseptic Technique) Determine the number of vials to be diluted based on the individual patient's weight.
Preparación de la infusión de Aldurazyme (Utilice una técnica aséptica) • Determine el número de viales a diluir en función del peso del paciente individual.
Before dilution, visually inspect each vial for particulate matter and discoloration.
Saque los viales necesarios de la nevera aproximadamente 20 minutos antes para que alcance la temperatura ambiente (por debajo de 30ºC). • Antes de diluir, inspeccione visualmente cada vial por si hubiera partículas y decoloración.
The clear to slightly opalescent and colourless to pale yellow solution should be free of visible particles.
La solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a amarilla pálida no debe tener partículas visibles.
Withdraw and discard a volume of the sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for infusion from the infusion bag equal to the total volume of Aldurazyme to be added.
No utilice viales que muestren partículas o decoloración. • Determine el volumen total de perfusión en función del peso individual del paciente, 100 ml (si el peso corporal es inferior o igual a 20 kg) ó 250 ml (si el peso corporal es mayor de 20 kg) de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%). • Extraiga y deseche de la bolsa de perfusión un volumen de solución de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%) igual al volumen total de Aldurazyme que habrá que añadirse. • Extraiga el volumen requerido de los viales de Aldurazyme y júntelos. • Añada el volumen resultante de Aldurazyme a la solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%). • Mezcle cuidadosamente la solución para perfusión. • Antes de utilizar, inspeccione visualmente la solución por si hubiera partículas.
Withdraw the required volume from the Aldurazyme vials and combine the withdrawn volumes.
Sólo deben utilizarse las soluciones transparentes e incoloras sin partículas visibles.
Genzyme Europe B. V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, The Netherlands.
Genzyme Europe B. V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Bajos
EU/ 1/ 03/ 253/ 001-003
EU/ 1/ 03/ 253/ 001-003
10/ 06/ 2003 Date of latest renewal:
10/ 06/ 2003 Fecha de la última renovación:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
0H1
10 ANNEX II
11 ANEXO II
BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, USA
BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, EE. UU.
Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom
Genzyme Limited, 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Reino Unido
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2)
The Marketing Authorisation Holder will continue to submit yearly PSURs unless otherwise specified by the CHMP
El Titular de la Autorización de Comercialización continuará enviando anualmente Informes Periodicos de seguridad (IPS) salvo que el CHMP determine lo contrario.
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
El titular de la autorización de comercialización completará la siguiente bateria de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/ riesgo.
This Registry will collect long-term safety and efficacy data in patients treated with Aldurazyme as well as data on the natural progression of the disease in patients not on treatment.
En relación con el registro de MPS I ya establecido. recogerá datos de seguridad y eficacia a largo plazo en pacientes tratados con Aldurazyme así como datos sobre la evolución natural de la enfermedad en pacientes que no reciban tratamiento.
Annual updates will be provided at the time of the annual reassessments.
Se proporcionarán actualizaciones anuales con las revalidaciones anuales.
OUTER CARTON (1 VIAL, 10 VIALS, 25 VIALS)
EMBALAJE EXTERIOR (1 VIAL, 10 VIALES, 25 VIALES)
Aldurazyme 100 U/ ml concentrate for solution for infusion laronidase
Aldurazyme, 100 U/ ml de concentrado para solución para perfusión. laronidasa
Each vial of 5 ml contains 500 U of laronidase.
1 ml contiene 100 U de laronidasa Cada vial de 5 ml contiene 500 U de laronidasa
Sodium chloride, Sodium phosphate monobasic monohydrate, Sodium phosphate dibasic heptahydrate, Polysorbate 80, Water for injections
Cloruro sódico, Fosfato sódico monobásico monohidrato, Fosfato sódico dibásico heptahidrato, Polisorbato 80, Agua para inyección
1 vial of concentrate for solution for infusion.
1 vial de concentrado para solución para perfusión.
10 vials of concentrate for solution for infusion.
10 viales de concentrado para solución para perfusión.
25 vials of concentrate for solution for infusion.
25 viales de concentrado para solución para perfusión.
Any unused solution should be discarded.
La solución no utilizada deberá desecharse.
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden The Netherlands
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Países Bajos
EU/ 1/ 03/ 253/ 001 1 Vial EU/ 1/ 03/ 253/ 002 10 Vials EU/ 1/ 03/ 253/ 003 25 Vials
EU/ 1/ 03/ 253/ 001 1 Vial EU/ 1/ 03/ 253/ 002 10 Viales EU/ 1/ 03/ 253/ 003 25 Viales
Aldurazyme 100 U/ ml concentrate for solution for infusion laronidase Intravenous use
Aldurazyme, 100 U/ ml de concentrado para solución para perfusión laronidasa Vía intravenosa
Read the package leaflet before use
Lea el prospecto antes de utilizar este medicamento
Store at 2°C – 8°C
Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera)
Aldurazyme 100 U/ ml concentrate for solution for infusion Laronidase
Laronidasa
What Aldurazyme is and what it is used for 2.
Qué es Aldurazyme y para qué se utiliza 2.
Before you use Aldurazyme 3.
Antes de usar Aldurazyme 3.
How to use Aldurazyme 4.
Cómo usar Aldurazyme 4.
Possible side effects 5 How to store Aldurazyme 6.
Posibles efectos adversos 5 Conservación de Aldurazyme 6.
WHAT ALDURAZYME IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES ALDURAZYME Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Aldurazyme is used to treat patients with MPS I disease (Mucopolysaccharidosis I).
Aldurazyme se usa para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de MPS I (mucopolisacaridosis I).
It is given to treat the non-neurological manifestations of the disease.
Se administra para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad.
People with MPS I disease have either a low level or no level of an enzyme called α -L-iduronidase, which breaks down specific substances (glycosaminoglycans) in the body.
Las personas con la enfermedad de MPS I tienen un nivel bajo o no tienen la enzima denominada α -L- iduronidasa que degrada sustancias específicas (glucosaminoglucanos) en el organismo.
As a result, these substances do not get broken down and processed by the body as they should.
Como consecuencia, estas sustancias no son degradadas ni procesadas por el organismo como deberían.
They accumulate in many tissues in the body, which causes the symptoms of MPS I.
Se acumulan en muchos tejidos del cuerpo, lo que causa los síntomas de la MPS I.
This can replace the natural enzyme which is lacking in MPS I disease.
Aldurazyme es una enzima artificial denominada laronidasa, que puede sustituir a la enzima natural ausente en la enfermedad de MPS I.
BEFORE YOU USE ALDURAZYME
ANTES DE USAR ALDURAZYME
Do not use Aldurazyme If you are allergic (hypersensitive) to any of the ingredients of Aldurazyme or if you have experienced a severe allergic reaction to laronidase.
No use Aldurazyme Si es alérgico (hipersensible) a la laronidasa o a cualquiera de los demás componentes de Aldurazyme
Take special care with Aldurazyme If you are treated with Aldurazyme, you may develop infusion-associated reactions.
Tenga especial cuidado con Aldurazyme Si recibe tratamiento con Aldurazyme puede desarrollar reacciones asociadas con la perfusión.
An infusion- associated reaction is any side effect occurring during the infusion or until the end of the infusion day (see 4 “ Possible Side Effects”).
Una reacción asociada con la perfusión es cualquier efecto adverso que ocurre durante o hasta el final del día de la perfusión (ver sección 4 “ Posibles efectos adversos”).
Some of these reactions may be severe.
Algunas de estas reacciones pueden ser graves.
When you experience such a reaction, you should immediately contact your doctor.
Si usted experimenta una de estas reacciones, debe ponerse inmediatamente en contacto con su médico.
If these reactions occur, the Aldurazyme infusion should be stopped immediately and appropriate treatment will be started by your doctor.
Si se producen estas reacciones, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Aldurazyme y su médico iniciará el tratamiento médico apropiado.
These reactions may be particularly severe if you have a pre-existing MPS I-related upper airway obstruction.
Estas reacciones pueden ser especialmente graves si tiene una obstrucción de las vías respiratorias (dificultad para respirar) preexistente asociada a la MPS I.
You may be given additional medication such as antihistamines and paracetamol to help prevent allergic-type reactions.
20 Es posible que se le administre tratamiento médico adicional, como antihistamínicos y paracetamol, para ayudarle a prevenir las reacciones de tipo alérgico.
19 Using other medicines Please inform your doctor if you use medicines containing chloroquine or procaine, due to a possible risk of decreasing the action of Aldurazyme.
Uso de otros medicamentos Informe a su médico si esta utilizando medicamentos que contengan cloroquina o procaína debido al posible riesgo de disminución de la acción de Aldurazyme.
Pregnancy and breast-feeding There is not enough experience of the use of Aldurazyme in pregnant women.
Embarazo y lactancia No hay experiencia suficiente sobre el uso de Aldurazyme en mujeres embarazadas.
Aldurazyme should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Aldurazyme no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea totalmente necesario.
It is not known whether Aldurazyme appears in breast milk.
Se desconoce si Aldurazyme se excreta en la leche materna.
It is recommended to stop breast-feeding during treatment with Aldurazyme.
Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Aldurazyme.
Driving and using machines The effects on the ability to drive and to use machines have not been studied.
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Important information about some of the ingredients of Aldurazyme This medicinal product contains 1.29 mmol sodium per vial.
Información importante acerca de los componentes de Aldurazyme El medicamento contiene 1,29 mmoles de sodio por vial.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio.
HOW TO USE ALDURAZYME
CÓMO USAR ALDURAZYME
Instruction for use - dilution and administration The concentrate for solution for infusion has to be diluted before administration and is for intravenous use (see information for health care professionals).
Instrucciones de uso – dilución y administración El concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de la administración y es de uso intravenoso (ver la información para médicos o profesionales del sector sanitario).
Administration of Aldurazyme should be carried out in an appropriate clinical setting where resuscitation equipment to manage medical emergencies would be readily available.
La administración de Aldurazyme deberá llevarse a cabo en un entorno clínico adecuado donde se disponga del equipo de reanimación adecuado para el manejo de emergencias médicas
Dosage The recommended dosage regimen of Aldurazyme is 100 U/ kg body weight given once every week as an intravenous infusion.
Posología La pauta posológica recomendada de Aldurazyme es 100 U/ kg de peso corporal, administrado una vez a la semana mediante perfusión intravenosa.
The initial infusion rate of 2 U/ kg/ h may be gradually increased every fifteen minutes, if tolerated, to a maximum of 43 U/ kg/ h.
La velocidad de perfusión inicial de 2 U/ kg/ h podrá aumentarse gradualmente cada 15 minutos, si se tolera, hasta un máximo de 43 U/ kg/ h.
The total volume of the administration should be delivered in approximately 3-4 hours.
El volumen total de la administración deberá administrase en aproximadamente 3-4 horas.
If you forget to use Aldurazyme If you have missed an Aldurazyme infusion, please contact your doctor.
Si usa más Aldurazyme del que debiera No se ha comunicado ningún caso de sobredosis de Aldurazyme.
If you use more Aldurazyme than you should No case of overdose of Aldurazyme has been reported.
Si olvidó usar Aldurazyme Si olvidó una perfusión de Aldurazyme, por favor, póngase en contacto con su médico.
Like all medicines, Aldurazyme can cause side effects, although not everybody gets them.
Al igual que todos los medicamentos, Aldurazyme puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.