qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml was 84% for antiretroviral naïve patients and 75% for antiretroviral experienced patients and the mean increase from baseline in CD4 cell count were 404 cells/ mm3 and 284 cells/ mm3 respectively.
Durante las 48 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ ml fue 84% para pacientes no tratados previamente con antirretrovirales y del 75% para pacientes previamente tratados con antirretrovirales y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 404 células/ mm3 y 284 células/ mm3, respectivamente.
39 Absorption: multiple dosing with 400/ 100 mg Kaletra twice daily for 3 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean ± SD lopinavir peak plasma concentration (Cmax) of 9.6 ± 4.4 μ g/ ml, occurring approximately 4 hours after administration.
Absorción: dosis múltiples de 400/ 100 mg de Kaletra dos veces al día durante 3 a 4 semanas sin restricción de comidas produjeron una concentración plasmática máxima media (Cmax) ± DE de lopinavir de 9,6 ± 4,4 microgramos/ ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración.
Administration of a single 400/ 100 mg dose of Kaletra soft capsules with a moderate fat meal (500 – 682 kcal, 22.7 – 25.1% from fat) was associated with a mean increase of 48% and 23% in lopinavir AUC and Cmax, respectively, relative to fasting.
45 La administración de una dosis única de 400/ 100 mg de Kaletra cápsulas blandas con una comida de contenido moderado de grasa (500 - 682 kcal, 22,7 a 25,1% procedentes de la grasa) se asoció con un aumento medio del 48% y 23% en el AUC y la Cmax de lopinavir, respectivamente, comparado con los valores obtenidos en condiciones de ayuno.
At steady state, lopinavir protein binding remains constant over the range of observed concentrations after 400/ 100 mg Kaletra twice daily, and is similar between healthy volunteers and HIV-positive patients.
En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/ 100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.
Lopinavir is extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, almost exclusively by isozyme CYP3A.
Metabolismo: los experimentos in vitro con microsomás hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A.
Ritonavir is a potent CYP3A inhibitor which inhibits the metabolism of lopinavir and therefore, increases plasma levels of lopinavir.
Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos.
Ritonavir has been shown to induce metabolic enzymes, resulting in the induction of its own metabolism, and likely the induction of lopinavir metabolism.
Se ha demostrado que ritonavir induce enzimás metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también del de lopinavir.
40 Gender, Race and Age:
46 Género, origen étnico y edad:
The steady state pharmacokinetic parameters of lopinavir in HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment were compared with those of HIV-infected patients with normal hepatic function in a multiple dose study with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily.
En un ensayo de dosis múltiple con 400/ 100 mg de lopinavir/ ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal.
While exposure eliciting these changes were comparable to or below human clinical exposure, dosages in animals were over 6-fold the recommended clinical dose.
Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada.
Mild renal tubular degeneration was confined to mice exposed with at least twice the recommended human exposure; the kidney was unaffected in rats and dogs.
La degeneración leve de los túmulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (HERG) were inhibited by 30% at the highest concentrations of lopinavir/ ritonavir tested, corresponding to a lopinavir exposure 7-fold total and 15-fold free peak plasma levels achieved in humans at the maximum recommended therapeutic dose.
En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/ ritonavir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximás recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human ether-à-go-go related gene, hERG).
Tissue distribution studies conducted in the rat did not suggest significant cardiac retention of the active substance; 72-hour AUC in heart was approximately 50% of measured plasma AUC.
Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa de la sustancia activa a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC medido en plasma.
In dogs, prominent U waves on the electrocardiogram have been observed associated with prolonged PR interval and bradycardia.
En perros se han observado ondas U prominentes en el electocardiograma, asociadas a una prolongación del intervalo PR y bradicardia.
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance.
La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida.
The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver secciones 4.4 y 4.8).
In rats, embryofoetotoxicity (pregnancy loss, decreased foetal viability, decreased foetal body weights, increased frequency of skeletal variations) and postnatal developmental toxicity (decreased survival of pups) was observed at maternally toxic dosages.
La exposición sistémica
The systemic exposure to lopinavir/ ritonavir at the maternal and developmental toxic dosages was lower than the intended therapeutic exposure in humans.
47 a lopinavir/ ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.
41 Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos.
Carcinogenicity studies in rats revealed no tumourigenic findings.
Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorogénicos.
Oral solution contains: alcohol (42% v/ v), high fructose corn syrup, propylene glycol, purified water, glycerol, povidone, magnasweet-110 flavour (mixture of monoammonium glycyrrhizinate and glycerol), vanilla flavour (containing p-hydroxybenzoic acid, p-hydroxybenzaldehyde, vanillic acid, vanillin, heliotrope, ethyl vanillin), polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, cotton candy flavour (containing ethyl maltol, ethyl vanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylene glycol), acesulfame potassium, saccharin sodium, sodium chloride, peppermint oil, sodium citrate, citric acid, menthol.
La solución oral contiene: etanol (42% v/ v), jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, propilenglicol, agua purificada, glicerol, povidona, saborizante magnasweet-110 (mezcla de glicirrinato monoamónico y glicerol), aroma de vainilla (contiene ácido p-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzaldehido, ácido vainillínico, vainillina, heliotropo, etil-vainillina), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, saborizante caramelo de algodón (contiene etilmaltol, etilvainillina, acetoina, dihidrocumarina, propilenglicol), acesulfame potásico, sacarina sódica, cloruro sódico, aceite de menta, citrato sódico, ácido cítrico, mentol.
If kept outside of the refrigerator, do not store above 25°C and discard any unused contents after 42 days (6 weeks).
Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas).
6.5 Nature and content of container
48 6.5 Naturaleza y contenido del envase
Amber coloured multiple-dose polyethylene terephthalate (PET) bottles in a 60 ml size.
Frasco multi-dosis de polietilen-tereftalato (PET) de color ámbar con una capacidad de 60 ml.
Each pack contains 5 bottles of 60 ml (300 ml).
Cada embalaje contiene 5 frascos de 60 ml (300 ml).
The pack also contains 5 x 5 ml syringes with 0.1 ml graduations from 0 to 5 ml (400/ 100 mg).
El embalaje también contiene 5 jeringas de 5 ml con graduaciones de 0,1 ml desde 0 hasta 5 ml (400/ 100 mg).
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-coated tablets
Kaletra 200 / 50 mg comprimidos recubiertos con película
Each film-coated tablet contains 200 mg of lopinavir co-formulated with 50 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de lopinavir co-formulado con 50 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.
Yellow embossed with [Abbott logo] and “ KA”.
Los comprimidos son amarillos, marcados en relieve con el logo de Abbott y “ KA”.
Kaletra should be prescribed by physicians who are experienced in the treatment of HIV infection.
Kaletra deber prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Kaletra tablets should be swallowed whole and not chewed, broken or crushed
Los comprimidos de Kaletra se deben tragar enteros, sin masticar, romper o machacar.
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra tablets is two 200/ 50 mg tablets twice daily taken with or without food..
Uso en adultos y adolescentes: la dosis recomendada de Kaletra comprimidos es de dos comprimidos de 200/ 50 mg, dos veces al día, administrado con o sin alimentos.
Refer to the Summary of Product Characteristics for Kaletra oral solution for dosing instructions.
Para las instrucciones de dosificación de Kaletra solución oral, consultar su ficha técnica.
Paediatric use (2 years of age and above): the adult dose of Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) may be used in children 40 kg or greater or with a Body Surface Area (BSA)* greater than 1.4 m2.
La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/ 100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con una área de superficie corporal (ASC)* mayor de 1,4 m2.
For children weighing less than 40 kg or with a BSA between 0.5 and 1.4 m2 and able to swallow tablets, please refer to the Kaletra 100 mg/ 25 mg tablets Summary of Product Characteristics.
Para niños de 40 kg o menos o con una área de superficie corporal (ASC)* entre 0,5 y 1,4 m2 y capaces de tragar comprimidos, consultar la ficha técnica de Kaletra 100/ 25 comprimidos.
For children unable to swallow tablets, please refer to the Kaletra oral solution Summary of Product Characteristics.
Para niños incapaces de tragar comprimidos, consultar la ficha técnica de Kaletra solución oral.
* Body surface area can be calculated with the following equation:
*El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:
BSA (m2) = √ (Height (cm) X Weight (kg) / 3600)
ASC (m2) = √ (altura (cm) x peso (kg)/ 3600)
Kaletra is not recommended for use in children below 2 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
50 Niños menores de 2 años: no está recomendado el uso de Kaletra en niños menores de 2 años de edad debido a la falta de suficientes datos de seguridad y eficacia (ver sección 5.1).
44 Concomitant Therapy:
Terapia concomitante:
Efavirenz or nevirapine
Efavirenz o nevirapina.
The following table contains dosing guidelines for Kaletra tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para Kaletra comprimidos cuando se usa en niños en combinación con efavirenz o nevirapina.
Paediatric Dosing Guidelines with concomitant efavirenz or nevirapine
Pauta de Dosificación Pediátrica cuando se administra de forma concomitante con efavirenz o nevirapina Dosis (mg) recomendada de lopinavir/ ritonavir
Body Surface Area (m2)
Área de superficie corporal (m2)
Recommended lopinavir/ ritonavir dosing (mg) twice daily.
dos veces al día.
The adequate dosing may be achieved with the two available strengths of Kaletra tablets:
La dosis adecuada se puede alcanzar con las dos presentaciones disponibles de Kaletra compimidos:
100/ 25 mg and 200/ 50 mg. *
100/ 25 mg y 200/ 50 mg. *
≥ 0.5 to < 0.8 ≥ 0.8 to < 1.2
≥ 0.5 a < 0.8 ≥ 0.8 a < 1.2 ≥ 1.2 a < 1.4 ≥ 1.4
* Kaletra tablets must not be chewed, broken or crushed.
* Kaletra comprimidos no se debe másticar, romper o machacar.
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Kaletra no debería administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/ o que supongan una amenaza para la vida.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Estos medicamentos incluyen astemizol, terfenadina, midazolam oral (para las precauciones con midazolam parenteral, ver sección 4.5), triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona, alcaloides ergotamínicos (ej: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) y vardenafilo.
4.4 Special warnings and precautions for use
51 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
45 Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar.
Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of pancreatitis should occur.
Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis.
Hyperglycaemia
52 Hiperglucemia
Fat redistribution and metabolic disorders
Redistribución de la grasa y alteraciones metabólicas
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat
El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa.
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/ o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de etanol, inmunodepresión grave, índice de mása corporal elevado).
Rare reports of 2nd or 3rd degree atroventricular block in patients with underlying structural heart disease and pre-existing conduction system abnormalities or in patients receiving drugs known to prolong the PR interval (such as verapamil or atazanavir) have been reported in patients receiving lopinavir/ ritonavir.
Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º o 3er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR conocido (como verapamilo o atazanavir).
Interactions with medicinal products
53 Interacciones con medicamentos
Rifampicin in combination with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
Rifampicina en combinación con Kaletra produce una disminución significativa en las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir.
Kaletra is not a cure for HIV infection or AIDS.
Otras Kaletra no es una cura para la infección por VIH ni para el SIDA.
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or blood contamination.
No reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o contaminación con sangre.
Concomitant use of Kaletra and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5)
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formás de interacción
Medicinal products that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events are listed in section 4.3.
54 Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.
All interaction studies, when otherwise not stated, were performed using Kaletra capsules, which gives an approximately 20% lower exposure of lopinavir than the 200/ 50 mg tablets.
Si no se indica lo contrario, todos los estudios de interacción se han realizado con Kaletra cápsulas, que produce una exposición a lopinavir aproximadamente un 20% menor que los comprimidos de 200/ 50 mg.
Nucleoside/ Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
Inhibidores nucleosídicos/ nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs):
Didanosine: it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach; therefore, didanosine may be co-administered with Kaletra tablets without food.
Didanosina: se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto, didanosina se puede administrar junto con Kaletra comprimidos sin alimentos.
Kaletra induces glucuronidation; therefore Kaletra has the potential to reduce zidovudine and abacavir plasma concentrations.
Kaletra induce la glucuronidación; por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.
In a study performed in healthy volunteers to explore the interaction between Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) and efavirenz (600 mg once daily), efavirenz has been shown to decrease the lopinavir concentrations by 30 - 40%.
En un estudio realizado en voluntarios sanos para investigar la interacción entre Kaletra comprimidos (400 mg/ 100 mg dos veces al día) y efavirenz (600 mg una vez al día), se ha mostrado que efavirenz disminuye las concentraciones de lopinavir en un 30 - 40%.
When Kaletra tablet dosages were increased to 500/ 125 mg twice daily during co-administration of efavirenz 600 mg once daily in healthy volunteers, lopinavir pharmacokinetic parameters were similar to those obtained with Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily administered alone.
Cuando se administra una dosis aumentada de Kaletra comprimidos de 500/ 125 mg dos veces al día junto con 600 mg de efavirenz una vez al día en voluntarios sanos, los parámetros farmacocinéticos de lopinavir fueron similares a los obtenidos con Kaletra comprimidos 400/ 100 mg dos veces al día administrado en monoterapia.
Therefore, the Kaletra tablets dosage should be increased to 500/ 125 mg twice daily when co-administered with efavirenz 600 mg once daily.
Por tanto, se debe aumentar la dosis de Kaletra comprimidos a 500/ 125 mg dos veces al día cuando se administra en combinacion con efavirenz 600 mg una vez al día.
48 Similar pharmacokinetic interactions are expected for the co-administration of Kaletra tablets with the NNRTI nevirapine and with the protease inhibitors nelfinavir and amprenavir.
Se esperan interacciones farmacocinéticas similares para la administración conjunta de Kaletra comprimidos con el INNTI nevirapina y con los inhibidores de la proteasa nelfinavir y amprenavir.
The same recommendations for monitoring apply in these cases of co-administration.
En estos casos de administración conjunta, se deben aplicar las mismas recomendaciones de monitorización.
Amprenavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
55 Amprenavir: ver las recomendaciones descritas para Kaletra comprimidos en administración conjunta con efavirenz.
Nelfinavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Nelfinavir: ver las recomendaciones descritas para Kaletra comprimidos en administración conjunta con efavirenz.
49 Antiarrhythmics:
Antiarrítmicos:
Anticoagulants: warfarin concentrations may be affected when co-administered with Kaletra.
56 Anticoagulantes: las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se administra conjuntamente con Kaletra.
Caution should be exercised when Kaletra is co-administered with rosuvastatin.
Sin embargo, cuando se administra junto con Kaletra se observó un aumento medio de 5 veces y 2 veces, respectivamente, en la Cmax y el AUC de rosuvastatina. Se debe tener especial cuidado cuando se coadministre Kaletra con rosuvastatina.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not
El
50 dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with Kaletra.
57 metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende del CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con Kaletra.
Rifampicin: co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
58 Rifampicina: no se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina.
51 St John’ s wort: serum levels of lopinavir and ritonavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Hierba de San Juan: los niveles plasmáticos de lopinavir y ritonavir pueden disminuir por el uso concomitante de medicamentos a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules twice daily were co − administered with 50 μ g intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for seven days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82 − 89%).
Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un ensayo clínico en el que se administraron durante 7 días en sujetos sanos 100mg de ritonavir cápsulas dos veces al día conjuntamente con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal 4 veces al día, se observó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona, mientras que los niveles endógenos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86% (90% IC, 82-89%).
4.6 Pregnancy and lactation
Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.
There are no data from the use of Kaletra in pregnant women.
Kaletra no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Los ensayos en ratas han revelado que lopinavir se excreta en la leche.
The potential risk for humans is unknown.
No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana.
Kaletra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Las mujeres infectadas con VIH no deben dar el pecho, bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH.
Studies in rats revealed that lopinavir is excreted in the milk.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
It is not known whether this medicinal product is excreted in human milk.
No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
HIV infected women must not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Se debe informar a los pacientes de que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.8).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.8 Reacciones adversas
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
La seguridad de Kaletra se ha investigado en 612 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II/ III, de los cuales 442 recibieron una dosis de 400/ 100 mg dos veces al día.
Patients should be informed that nausea has been reported during treatment with Kaletra (see section 4.8).
En algunos ensayos, Kaletra se administró en combinación con efavirenz o nevirapina.
52 4.8 Undesirable effects
La reacción adversa más común a Kaletra fue diarrea, generalmente leve a moderada.
The safety of Kaletra has been investigated in 612 patients in Phase II/ III clinical trials, of which 442 have received a dose of 400/ 100 mg twice daily.
Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquéllos que desarrollaron hipertrigliceridemia.
In some studies, Kaletra was used in combination with efavirenz or nevirapine.
Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4).
The most common adverse reaction associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
Se han notificado aumentos de la CPK, mialgia, miositis y casos raros de rabdomiolisis con los inhibidores de proteasa, particularmente en combinación con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
Discontinuation due to adverse reactions was 4.5% (naïve patients) and 9% (experienced patients) over a 48 week period.
En pacientes con VIH, la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), incluyendo la pérdida de grasa facial subcutánea, aumento de grasa visceral e intra-abdominal, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
Furthermore, rare increases in PR interval have been reported during Kaletra therapy (see section 4.4: sections pancreatitis and lipid elevations).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con trastornos metabólicos como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Reacciones adversas:
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Reacciones adversas en ensayos clínicos en pacientes adultos
Adult patients
Infecciones e infestaciones
Adverse reactions:
Poco frecuentes
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common > 1/ 10, common > 1/ 100 ,< 1/10, uncommon > 1/ 1000, < 1/ 100.
Otitis media, bronquitis, sinusitis, forunculosis, infección bacteriana, infección vírica
53 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
Neoplasmas benignos, malignos y sin especificar (incluidos quistes y pólipos)
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infection
Neoplasma benigno de piel, quistes
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Anemia, leucopenia y linfoadenopatía
Skin benign neoplasm, cyst
Hipogonadismo masculino, síndrome de Cushing, hipotiroidismo
Blood and lymphatic system disorders
Trastornos del metabolismo y la nutricción
Anaemia, leucopenia and lymphadenopathy
Trastornos psiquiátricos
Endocrine disorders
Frecuentes
Uncommon
Insomnio
Hypogonadism male, Cushing syndrome, hypothyroidism
Sueños anormales, agitación, ansiedad, confusión, depresión, diskinesia, labilidad emocional, disminución de la libido, nerviosismo, pensamientos anormales
Metabolic and nutritional disorders
Trastornos del sistema nervioso
Avitaminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteremia
Vértigo, amnesia, ataxia, encefalopatía, parálisis facial, hipertonía, neuropatía,, neuritis periférica, somnolencia, temblor, pérdida del gusto, alteración del gusto, migraña, síndrome extrapiramidal
Psychiatric disorders
Trastornos cardíacos
Insomnia
Trastornos vasculares
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskinesia, emotional lability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Hipertensión, tromboflebitis, vasculitis, venas varicosas, tromboflebitis profunda, trastornos vasculares
Nervous system disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Headache, paresthesia
Disnea, rinitis, aumento de la tos
Uncommon
Diarrea
Dizziness, amnesia, ataxia, encephalopathy, facial paralysis, hypertonia, neuropathy, peripheral neuritis, somnolence, tremor, taste loss, taste perversion, migraine, extrapyramidal syndrome
Frecuentes
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Náusea, vómitos, dolor abdominal, deposiciones anormales, dispepsia, flatulencia alteraciones gastrointestinales
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Poco frecuentes
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarct1 Hypertension, thrombophlebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
Aumento del tamaño del abdomen, estreñimiento, sequedad de boca, disfagia, enterocolitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, gastritis, gastroenteritis, colitis hemorrágica, úlceras bucales, pancreatitis2, sialadenitis, estomatitis, estomatitis ulcerosa, periodontitis
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos hepatobiliares
Dyspnoea, rhinitis, cough increased
Colecistitis, hepatitis, hepatomegalia, depósitos hepáticos grasos, molestias en el hígado
Very common
Frecuentes
Nausea, vomiting, abdominal pain, abnormal stools, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal disorder
Erupción, lipodistrofia, acné
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, enterocolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, periodontitis
Alopecia, sequedad de piel, eczema, dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, alteraciones en las uñas, prurito, seborrea, decoloración de la piel, úlceras de piel, edema facial, sudoración, estrias en la piel
Hepatobiliary disorders
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo
Cholecystitis, hepatitis, hepatomegaly, liver fatty deposit, liver tenderness
Artralgia, artrosis, mialgia, dolor de espalda, alteraciones en las articulaciones
54 Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos renales y urinarios
Rash, lipodystrophy, acne
Cálculos renales, alteraciones de la orina, albuminuria, hipercalcinuria, nefritis, hiperuricemia
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Eyaculación anormal, amenorrea, aumento de las mamas, ginecomastia, impotencia, menorragia
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
Arthralgia, arthrosis, myalgia, back pain, joint disorder
Astenia, dolor
Renal and urinary disorders
administración
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, nephritis, hyperuricemia
Dolor torácico, dolor torácico subesternal, escalofríos, fiebre, síndrome gripal, malestar general, edema periférico, interacción con fármacos.
Reproductive system and breast disorders
Exploraciones complementarias
Uncommon
Muy frecuentes (Grado 3 ó 4) Frecuentes
Abnormal ejaculation, amenorrhoea, breast enlargement, gynecomastia, impotence, menorrhagia
Aumento de los triglicéridos, aumento del colesterol total, aumento de la gamma- glutamiltransferasa GGT
General disorders and administration site conditions
(Grado 3 ó 4) Poco frecuentes
Common
Aumento de la glucosa, aumento de la amilasa, aumento de la SGOT/ AST, aumento de la SGPT/ ALT, anomalías en las pruebas de función hepática Disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de peso, pérdida de peso, aumento de la bilirrubina, alteraciones de los niveles hormonales, alteraciones de pruebas analíticas
Asthenia, pain
Este evento tuvo un desenlace fatal 2 Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos
Uncommon
62 Pacientes pediátricos
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interaction
En niños a partir de 2 años, el perfil de seguridad cuantitativamente es similar al observado en adultos.
Investigations
Reacciones adversas en ensayos clínicos en pacientes pediátricos
Very common (Grade 3 or 4)
Infecciones e infestaciones
Increased triglycerides, increased total cholesterol, increased GGT
Frecuente
Increased glucose, increased amylase, increased
Infecciones víricas
Common (Grade 3 or 4)
Trastornos del sistema nervioso
SGOT/ AST, increased SGPT/ ALT, liver function tests abnormal
Frecuente
Decreased glucose tolerance, weight gain, 1 2
Alteración del gusto
This event had a fatal outcome.
Trastornos gastrointestinales
weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Estreñimiento, vómito, pancreatitis*
See section 4.4: pancreatitis and lipids
Trastornos hepatobiliares
55 Paediatric patients
Frecuente
In children 2 years of age and older, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Hepatomegalia
Undesirable effects in clinical studies in paediatric patients Infections and infestations
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Viral infection
Erupción, sequedad de la piel
Nervous system disorders
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Taste perversion
Fiebre
Gastrointestinal disorders
Exploraciones complementarias
Common
Frecuente (Grado 3 o 4)
Constipation, vomiting, pancreatitis*
*ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos
Hepatobiliary disorders
Experiencia post-comercialización
Common
Se han notificado casos de hepatitis y casos raros de ictericia en pacientes que estaban en tratamiento con Kaletra, en presencia o ausencia de factores de riesgo de hepatitis identificables.
Hepatomegaly
Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).
Common
4.9 Sobredosis
Rash, dry skin
Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de Kaletra es limitada en humanos.
General disorders and administration site conditions
Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/ heces anormales.
Common
El tratamiento de la sobredosis de Kaletra debe consistir en medidas de soporte, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación
Fever
Como Kaletra se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa de principio activo.
Investigations
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Common (Grade 3 or 4)
5.1 Propiedades farmacodinámicas
*see section 4.4: pancreatitis and lipids
Inhibidores de la proteasa.
Post marketing experience
Mecanismo de acción:
Hepatitis, and rarely jaundice, have been reported in patients on Kaletra therapy in the presence or absence of identifiable risk factors for hepatitis.
Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3.
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Actividad antiviral in vitro: se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de HIV en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
En ausencia de suero humano, la IC50 media de lopinavir fue 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH-1.
4.9 Overdose
Resistencia
To date, there is limited human experience of acute overdose with Kaletra.
Selección in vitro de resistencias
The adverse clinical signs observed in dogs included salivation, emesis and diarrhoea/ abnormal stool.
Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir.
The signs of toxicity observed in mice, rats or dogs included decreased activity, ataxia, emaciation, dehydration and tremors.
64 relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.
There is no specific antidote for overdose with Kaletra.
Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)
Treatment of overdose with Kaletra is to consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
En este análisis no se encontraron mutaciones primarias o en el centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) ni resistencia fenotípica a inhibidores de la proteasa.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
De éstos, para las pruebas de resistencia se amplificaron aislados de 96 sujetos tratados con nelfinavir y de 51 sujetos tratados con lopinavir/ ritonavir.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
La resistencia a nelfinavir, definida por la presencia de la mutación D30N o L90M en la proteasa, se observó en 41/ 96 sujetos (43%).
Since Kaletra is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
La resistencia a lopinavir, definida por la presencia de cualquier mutación en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0/ 51 sujetos (0%).
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Análisis de pacientes tratados previamente con IPs
5.1 Pharmacodynamic properties
También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/ A.
J05AE06
Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa.
Lopinavir is an inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 proteases.
Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa.
Inhibition of HIV protease prevents cleavage of the gag-pol polyprotein resulting in the production of immature, non-infectious virus.
Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir:
Effects on the electrocardiogram:
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V y L90M.
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 39 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
La EC50 media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente.
The maximum mean (95% upper confidence bound) differences in QTcF from placebo were 3.6 (6.3) and 13.1(15.8) for 400/ 100 mg twice daily and supratherapeutic 800/ 200 mg twice daily LPV/ r, respectively.
Los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/ o 84.
The induced QRS interval prolongation from 6 ms to 9.5 ms with high dose lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg twice daily) contributes to QT prolongation.
Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90.
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3- fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con Kaletra se han observado las mutaciones V32I e I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
65 Además de las mutaciones arriba descritas, se han observado las mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Kaletra.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.6 ms to 24.4 ms in the 12 hour interval post dose.
Las conclusiones sobre de la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.
Maximum PR interval was 286 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
Actividad antiviral de Kaletra en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa.
Antiviral activity in vitro: the in vitro antiviral activity of lopinavir against laboratory and clinical HIV strains was evaluated in acutely infected lymphoblastic cell lines and peripheral blood lymphocytes, respectively.
Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir against five different HIV-1 laboratory strains was 19 nM.
La EC50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre.
In the absence and presence of 50% human serum, the mean IC50 of lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
Además, la respuesta virológica se observó en el 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) y 33% (2/ 6) de los pacientes con 0 a 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir was 6.5 nM against several HIV-1 clinical isolates.
El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Kaletra.
In vitro selection of resistance:
Resistencia cruzada.
HIV-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in vitro.
El incremento medio de la CI50 de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus.
HIV-1 has been passaged in vitro with lopinavir alone and with lopinavir plus ritonavir at concentration ratios representing the range of plasma concentration ratios observed during Kaletra therapy.
Se percibió un modesto descenso en la actividad del amprenavir con un incremento medio de CI50 de 3,7 a 8 veces para los aislados basales y los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral, respectivamente.
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
Los aislados mantuvieron su susceptibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI50 a nivel basal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa salvaje del virus.
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico de respuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH-1 resistente a lopinavir.
Analysis of resistance in ARV-naïve patients:
Datos farmacodinámicos clínicos