qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis: occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues.
Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: se han notificado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, tras la administración de análogos de nucleósidos.
As entecavir is a nucleoside analogue, this risk cannot be excluded.
Como entecavir es un análogo de nucleósido, no puede descartarse este riesgo.
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/ lactic acidosis of unknown aetiology occur.
Debe interrumpirse el tratamiento con análogos de nucleósidos si se observa una elevación rápida de las transaminasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/ láctica de etiología desconocida.
Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development.
Los síntomas digestivos benignos, tales como náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la aparición de acidosis láctica.
Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/ hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate.
Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, fallo hepático/ esteatosis hepática, fallo renal y aumento del lactato sérico.
Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease.
Debe actuarse con precaución cuando se prescriben análogos de los nucleósidos a los pacientes (en particular, a mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo para la enfermedad hepática.
These patients should be followed closely.
Estos pacientes precisan un seguimiento riguroso.
To differentiate between elevations in aminotransferases due to response to treatment and increases potentially related to lactic acidosis, physicians should ensure that changes in ALT are associated with improvements in other laboratory markers of chronic hepatitis B.
Para diferenciar el aumento de las transaminasas debido a la respuesta al tratamiento del potencialmente relacionado con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores analíticos de la hepatitis B crónica.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).
Resistencia y precaución específica para pacientes resistentes a lamivudina: las mutaciones en la polimerasa del virus VHB que codifican sustituciones que confieren resistencia a lamivudina podrían conducir a la posterior aparición de sustituciones secundarias, incluyendo aquellas asociadas a la resistencia a entecavir (ETVr).
In a small percentage of lamivudine-refractory patients, ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 or rtM250 were present at baseline.
En un porcentaje pequeño de pacientes resistentes a lamivudina, la resistencia a entecavir (ETVr) derivada de sustituciones en los residuos rtT184, rtS202 o rtM250 estaba ya presente al inicio del tratamiento con entecavir.
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine resistance.
Los pacientes con VHB resistentes a lamivudina tienen un riesgo mayor de desarrollar una posterior resistencia a entecavir que aquellos pacientes no resistentes a lamivudina.
The cumulative probability of emerging genotypic entecavir resistance after 1, 2, 3, 4 and 5 years treatment in the lamivudine-refractory studies was 6%, 15%, 36%, 47% and 51%, respectively.
La probabilidad acumulada de desarrollar resistencia genotípica a entecavir después de 1, 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento en estudios en estudios realizados en pacientes resistentes a lamivudina fue del 6%, 15%, 36%, 47% y 51% respectivamente.
Virological response should be frequently monitored in the lamivudine-refractory population and appropriate resistance testing should be performed.
La respuesta virológica debe monitorizarse frecuentemente en la población resistente a lamivudina y deben
In patients with a suboptimal virological response after 24 weeks of treatment with entecavir, a modification of treatment should be considered (see sections 4.5 and 5.1).
En pacientes con una respuesta virológica subóptima, después de 24 semanas de tratamiento con entecavir, podría considerarse una modificación del tratamiento (ver secciones 4.5 y 5.1).
Liver transplant recipients: there are limited data on efficacy and safety of entecavir in liver transplant recipients.
Receptores de trasplante hepático: hay datos limitados sobre la eficacia y la seguridad de entecavir en los receptores de un trasplante hepático.
Renal function should be carefully evaluated before and during entecavir therapy in liver transplant recipients receiving cyclosporine or tacrolimus (see section 5.2).
La función renal debe evaluarse minuciosamente antes y durante el tratamiento con entecavir en los receptores de un trasplante hepático tratados con ciclosporina o tacrolimus (ver sección 5.2).
Co-infection with hepatitis C or D: there are no data on the efficacy of entecavir in patients co-infected with hepatitis C or D virus.
Coinfección con hepatitis C o D: no existen datos sobre la eficacia de entecavir en pacientes co- infectados con el virus de la hepatitis C o D.
Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not
Pacientes coinfectados con VIH/ VHB que no están recibiendo simultáneamente tratamiento antirretroviral: entecavir no ha sido evaluado en pacientes coinfectados con VIH/ VHB que no estaban recibiendo simultáneamente tratamiento efectivo para el VIH.
Emergence of HIV resistance has been observed when entecavir was used to treat chronic hepatitis B infection in patients with HIV infection not receiving highly active antiretroviral therapy (HAART) (see section 5.1).
Se ha observado la aparición de VIH resistentes cuando entecavir se utilizó para tratar pacientes con infección hepatitis B crónica y con infección por VIH que no estaban recibiendo tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) (ver sección 5.1).
Therefore, therapy with entecavir should not be used for HIV/ HBV co-infected patients who are not receiving HAART.
Por lo tanto, no debe utilizarse entecavir en pacientes coinfectados con VIH/ VHB que no estén recibiendo TARGA.
Entecavir has not been studied as a treatment for HIV infection and is not recommended for this use.
Entecavir no ha sido estudiado como tratamiento para la infección por VIH y no se recomienda para este uso.
HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has been studied in 68 adults with HIV/ HBV co-infection receiving a lamivudine-containing HAART regimen (see section 5.1).
Pacientes coinfectados con VIH/ VHB que están recibiendo simultáneamente tratamiento antirretroviral: entecavir ha sido estudiado en 68 adultos con coinfección por VIH/ VHB que estaban recibiendo un régimen TARGA conteniendo lamivudina (ver sección 5.1).
No data are available on the efficacy of entecavir in HBeAg-negative patients co-infected with HIV.
No se dispone de datos sobre la eficacia de entecavir en pacientes HBeAg negativos coinfectados con VIH.
There are limited data on patients co-infected with HIV who have low CD4 cell counts (< 200 cells/ mm3).
Se dispone de información limitada sobre pacientes coinfectados con VIH que tienen bajos recuentos celulares CD4 (< 200 células/ mm3).
General: patients should be advised that therapy with entecavir has not been proven to reduce the risk of transmission of HBV and therefore appropriate precautions should still be taken.
Aspectos generales: debe advertirse a los pacientes que no se ha demostrado que el tratamiento con entecavir reduzca el riesgo de transmisión del VHB, y que por lo tanto deben seguir tomando las medidas de precaución oportunas.
Lactose: this medicinal product contains 120.5 mg of lactose in each 0.5 mg daily dose.
Lactosa: este medicamento contiene 120,5 mg de lactosa por cada dosis diaria de 0,5 mg.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
A lactose-free Baraclude oral solution is available for these individuals.
Para estas personas se encuentra disponible una solución oral de Baraclude sin lactosa.
Since entecavir is predominantly eliminated by the kidney (see section 5.2), coadministration with medicinal products that reduce renal function or compete for active tubular secretion may increase serum concentrations of either medicinal product.
Dado que entecavir se elimina predominantemente por el riñón (ver sección 5.2), la coadministración con medicamentos que afectan negativamente a la función renal o que compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de cualquiera de estos medicamentos.
Apart from lamivudine, adefovir dipivoxil and tenofovir disoproxil fumarate, the effects of coadministration of entecavir with medicinal products that are excreted renally or affect renal function have not been evaluated.
A excepción de lamivudina, adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato, no se han evaluado los efectos de la coadministración de entecavir con medicamentos que se excretan por vía renal o que afectan a la función renal.
Patients should be monitored closely for adverse reactions when entecavir is coadministered with such medicinal products.
Si entecavir se coadministra con este tipo de medicamentos, debe vigilarse estrechamente a los pacientes para detectar posibles reacciones adversas.
No pharmacokinetic interactions between entecavir and lamivudine, adefovir or tenofovir were observed.
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre entecavir y lamivudina, adefovir o tenofovir.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
Entecavir no actúa como sustrato, inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) (ver sección 5.2).
Therefore CYP450 mediated drug interactions are unlikely to occur with entecavir.
Por consiguiente, es improbable que con entecavir se produzcan interacciones medicamentosas mediadas por CYP450.
There are no adequate data from the use of entecavir in pregnant women.
No existen datos suficientes sobre la utilización de entecavir en mujeres embarazadas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses (see section 5.3).
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis elevadas (ver sección 5.3).
Baraclude should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Baraclude no debe utilizarse durante el embarazo si no es claramente necesario.
Given that the potential risks to the developing foetus are unknown, women of child-bearing potential should use effective contraception.
Dado que no se conocen los riesgos potenciales sobre el desarrollo del feto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
There are no data on the effect of entecavir on transmission of HBV from mother to newborn infant.
No hay datos acerca del efecto de entecavir sobre la transmisión del VHB de la madre al recién nacido.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV.
Por lo tanto, debe recurrirse a las medidas apropiadas para impedir la infección del neonato con el VHB.
It is unknown whether entecavir is excreted in human breast milk.
Se desconoce si entecavir se excreta a la leche materna en humanos.
Animal studies have shown excretion of entecavir in breast milk.
Los estudios en animales han demostrado la excreción de entecavir a la leche materna.
Breastfeeding is not recommended during treatment with Baraclude.
No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Baraclude.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
No se han realizado estudios de los efectos de entecavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No effect on such activities is expected based on the pharmacodynamic profile of entecavir.
Basándose en el perfil farmacodinámico de entecavir, no se espera que tenga efecto sobre estas actividades.
Dizziness, fatigue and somnolence are common side effects which may impair the ability to drive and use machines.
Mareos, fatiga y somnolencia son reacciones adversas frecuentes que podrían alterar la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Assessment of adverse reactions is based on four clinical studies in which 1,720 patients with chronic hepatitis B infection received double-blind treatment with entecavir 0.5 mg/ day (n = 679), entecavir 1 mg/ day (n = 183), or lamivudine (n = 858) for up to 107 weeks.
La evaluación de las reacciones adversas se basa en cuatro ensayos clínicos en los cuales un total de 1.720 pacientes con hepatitis B crónica recibieron tratamiento con entecavir 0,5 mg/ día (n = 679), entecavir 1 mg/ día (n = 183) o lamivudina (n = 858) durante un periodo de hasta 107 semanas, bajo régimen doble ciego.
The safety profiles of entecavir and lamivudine, including laboratory test abnormalities, were comparable in these studies.
En estos ensayos, los perfiles de seguridad de entecavir y lamivudina, incluidas las desviaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio, fueron comparables.
The most common adverse reactions of any severity with at least a possible relation to entecavir were headache (9%), fatigue (6%), dizziness (4%) and nausea (3%).
Las reacciones adversas más frecuentes, de cualquier gravedad y consideradas como al menos posiblemente relacionadas con entecavir, fueron: cefalea (9%), fatiga (6%), mareos (4%) y náuseas (3%).
Adverse reactions considered at least possibly related to treatment with entecavir are listed by body system organ class.
Las reacciones adversas consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento con entecavir, se enumeran según el sistema de clasificación por órganos y frecuencias.
Frequency is defined as very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Las frecuencias se definen como muy frecuente (≥ 1/ 10); frecuente (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Experience in nucleoside naive patients (HBeAg positive and negative):
Experiencia en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos (positivos y negativos para HBeAg):
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 0.5 mg once daily for a median of 53 weeks.
El perfil de seguridad se basa en la exposición al tratamiento con entecavir 0,5 mg una vez al día durante una media de 53 semanas.
common: headache, dizziness, somnolence
frecuente: cefalea, mareos, somnolencia
common: vomiting, diarrhoea, nausea, dyspepsia
frecuente: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia
common: fatigue
frecuente: fatiga
common: insomnia
frecuente: insomnio
Laboratory test abnormalities:
Desviaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio: el 2% de los pacientes presentó aumentos de la ALT > 10 veces el límite superior del rango normal (LSN) y al mismo tiempo > 2 veces el valor
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
6 al inicio del tratamiento, el 5% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor inicial, y < 1% de los pacientes valores de ALT > 2 veces superiores al inicial, junto con una bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor inicial.
Albumin levels < 2.5 g/ dl occurred in < 1% of patients, amylase levels > 3 times basel ine in 2%, lipase levels > 3 times baseline in 11% and platelets < 50,000/mm3 in < 1%.
Se observaron concentraciones de albúmina < 2,5 g/ dl en < 1% de los paci entes, concentraciones de amilasa > 3 veces el valor inicial en un 2% de los pacientes, concentraciones de lipasa > 3 veces el valor inicial en el 11% y un recuento de plaquetas < 50.000/ mm3 en < 1% de los pacientes.
Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Duración del tratamiento superior a 48 semanas: el tratamiento crónico con entecavir con una duración media de 96 semanas no reveló nuevos aspectos relacionados con la seguridad.
Experience in lamivudine-refractory patients:
Experiencia en pacientes resistentes a lamivudina:
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 1 mg once daily for a median of 69 weeks.
El perfil de seguridad se basa en la exposición al tratamiento con entecavir 1 mg una vez al día durante una media de 69 semanas.
very common: headache common: dizziness, somnolence
muy frecuente: cefalea Frecuente: mareos, somnolencia
2% of patients had ALT elevations both > 10 times ULN and > 2 times baseline, 4% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
Desviaciones de los resultados de las pruebas de laboratorio: el 2% de los pacientes presentó aumentos de la ALT > 10 x LSN y > 2x el valor al inicio del tratamiento, el 4% presentó aumentos de la ALT > 3x el valor inicial, y en < 1% de los paci entes la ALT fue > 2 x el valor inicial, junto con una bilirrubina total > 2x el LSN y > 2x el valor inicial.
Amylase levels > 3 times baseline occurred in 2% of patients, lipase levels > 3 times baseline in 18% and platelets < 50,000/ mm3 in < 1%.
Se observaron concentraciones de amilasa > 3 x el valor inicial, en un 2% de los pacientes, concentraciones de lipasa > 3 x el valor inicial en el 18% y un recuento de plaquetas < 50.000/ mm3 en < 1% de los pacientes.
6 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Duración del tratamiento superior a 48 semanas: el tratamiento crónico con entecavir con una duración media de 96 semanas no reveló nuevos aspectos relacionados con la seguridad.
Exacerbations during treatment: in studies with nucleoside naive patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 4% of lamivudine treated patients.
Reagudizaciones durante el tratamiento: en ensayos con pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, durante el tratamiento se produjeron aumentos de la ALT > 10 x el LSN y > 2x el valor inicial en el 2% de los pacientes tratados con entecavir, frente al 4% de los pacientes tratados con lamivudina.
In studies with lamivudine-refractory patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 11% of lamivudine treated patients.
En ensayos con pacientes resistentes a lamivudina, durante el tratamiento se produjeron aumentos de la ALT > 10 x el LSN y > 2x el valor inicial en el 2% de los pacientes tratados con entecavir frente al 11% de los pacientes tratados con lamivudina.
Among entecavir-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 4-5 weeks, generally resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Entre los pacientes tratados con entecavir, el tiempo medio hasta el comienzo del aumento de la ALT durante el tratamiento fue de 4 - 5 semanas; en general se resolvieron mientras continuaban con el tratamiento y, en la mayoría de los casos, se asociaron con una reducción de la carga viral ≥ 2 log10/ ml que precedió a o coincidió con el aumento de la ALT.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Se recomienda una monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento.
Exacerbations after discontinuation of treatment: acute exacerbations of hepatitis have been reported in patients who have discontinued anti-hepatitis B virus therapy, including therapy with entecavir (see section 4.4).
Reagudizaciones después de suspender el tratamiento: se han notificado reagudizaciones agudas de hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento contra el virus de la hepatitis B, incluido el tratamiento con entecavir (ver sección 4.4).
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
En ensayos con pacientes que no han recibido tratamiento previo con nucleósidos, el 6% de los pacientes tratados con entecavir y el 10% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT (> 10 veces el LSN y > 2 veces el valor de referencia [nivel basal mínimo al inicio o la última medición al final del tratamiento]) durante el seguimiento post-tratamiento.
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
En los pacientes tratados con entecavir y sin tratamiento previo con nucleósidos, la mediana del tiempo hasta el comienzo del aumento de la ALT fue de 23 - 24 semanas y la mayoría de estos (86%, 24/ 28) se notificaron en pacientes HBeAg negativos.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
7 se les hizo el seguimiento, el 11% de los pacientes tratados con entecavir y ninguno de los tratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT durante el seguimiento post-tratamiento.
In the clinical trials entecavir treatment was discontinued if patients achieved a prespecified response.
En los ensayos clínicos el tratamiento con entecavir se interrumpió si los pacientes alcanzaban una respuesta definida a priori.
If treatment is discontinued without regard to treatment response, the rate of post-treatment ALT flares could be higher.
Si el tratamiento se interrumpe independientemente de la respuesta a la terapia, la incidencia de elevaciones de la ALT post-tratamiento, podría ser mayor.
Experience in patients co-infected with HIV: the safety profile of entecavir in a limited number of HIV/ HBV co-infected patients on lamivudine-containing HAART (highly active antiretroviral therapy) regimens was similar to the safety profile in monoinfected HBV patients (see section 4.4).
Experiencia en pacientes coinfectados con VIH: el perfil de seguridad de entecavir en un número limitado de pacientes coinfectados con VIH/ VHB tratados con regímenes de TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad) que incluían lamivudina fue similar al perfil de seguridad de entecavir en pacientes con monoinfección por VHB (ver sección 4.4).
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Sexo/ edad: no hubo diferencias aparentes en el perfil de seguridad de entecavir con respecto al sexo (≈ 25% de mujeres en los ensayos clínicos) o la edad (≈ 5% de pacientes > 65 años).
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Pacientes con cirrosis descompensada: en pacientes con cirrosis descompensada se observó una incidencia más elevada de reacciones adversas hepáticas graves en comparación con los pacientes con función hepática compensada.
This observation is based on limited experience in 45 patients with Child-Pugh score ≥ 7 at the start of entecavir treatment.
Esta observación se limita a 45 pacientes con una valoración en la escala Child-Pugh ≥ 7 al inicio del tratamiento con entecavir.
Postmarketing experience: in addition to the adverse drug reactions identified from clinical trials, the following adverse reaction has been identified during post-approval use of entecavir.
Experiencia postcomercialización: además de las reacciones adversas a este medicamento identificadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante la utilización de entecavir después de su aprobación.
frequency not known: rash
frecuencia no conocida: rash
No case of overdose has been reported.
No se han notificado ningún caso de sobredosis.
Healthy subjects who received up to 20 mg/ day for up to 14 days, and single doses up to 40 mg had no unexpected adverse reactions.
Los voluntarios sanos que recibieron hasta 20 mg/ día durante períodos de hasta 14 días y dosis únicas de hasta 40 mg, no experimentaron reacciones adversas inesperadas.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity and given standard supportive treatment as necessary.
En caso de producirse una sobredosis, debe vigilarse al paciente por si hubiera indicios de toxicidad y fuera necesario recurrir a una terapia de soporte estándar.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors
Grupo farmacoterapéutico: nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa Código ATC:
Mechanism of action: entecavir, a guanosine nucleoside analogue with activity against HBV polymerase, is efficiently phosphorylated to the active triphosphate (TP) form, which has an intracellular half-life of 15 hours.
Mecanismo de acción: entecavir es un nucleósido análogo de guanosina con actividad sobre a la polimerasa del VHB, se fosforila efizcamente a la forma activa trifosfato (TP), la cual tiene una semivida intracelular de 15 horas.
By competing with the natural substrate deoxyguanosine TP, entecavir-TP functionally inhibits the 3 activities of the viral polymerase:
Al competir con su sustrato natural desoxiguanosina-TP, entecavir-TP inhibe funcionalmente las 3 actividades de la polimerasa viral:
(1) priming of the HBV polymerase, (2) reverse transcription of the negative strand DNA from the pregenomic messenger RNA, and (3) synthesis of the positive strand HBV DNA.
(1) cebado (priming) de la polimerasa del VHB, (2) transcripción inversa de la cadena (-) del ADN a partir del ARN mensajero pregenómico y (3) síntesis de la cadena (+) del ADN del VHB.
The entecavir-TP Ki for HBV DNA polymerase is 0.0012 μ M.
La Ki de entecavir-TP para la ADN- polimerasa del VHB es de 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is a weak inhibitor of cellular DNA polymerases α, β, and δ with Ki values of 18 to 40 µM.
Entecavir TP es un inhibidor débil de las ADN-polimerasas α, β y δ celulares con valores de la Ki entre 18 y 40 µM.
In addition, high exposures of entecavir had no relevant adverse effects on γ polymerase or mitochondrial DNA synthesis in HepG2 cells (Ki > 160 µM).
Además, una exposición elevada a entecavir no tuvo efectos adversos relevantes sobre la polimerasa γ ni sobre la síntesis del ADN mitocondrial en células HepG2 (Ki > 160 µM).
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
Actividad antiviral: entecavir inhibe la síntesis del ADN del VHB (reducción del 50%, EC50) a una concentración de 0,004 µM en células HepG2 humanas transfectadas con el VHB de tipo silvestre.
The median EC50 value for entecavir against LVDr HBV (rtL180M and rtM204V) was 0.026 µM (range 0.010-0.059 µM).
Las sustituciones en los virus
Recombinant viruses encoding adefovir-resistant substitutions at either rtN236T or rtA181V remained fully susceptible to entecavir.
8 recombinantes que confieren resistencia a adefovir, rtN236T o rtA181V, siguen siendo sensibles a entecavir.
An analysis of the inhibitory activity of entecavir against a panel of laboratory and clinical HIV-1 isolates using a variety of cells and assay conditions yielded EC50 values ranging from 0.026 to > 10 µM; the lower EC50 values were observed when decreased levels of virus were used in the assay.
El análisis de la actividad inhibitoria de entecavir frente a un panel de cepas de laboratorio y aislados clínicos de VIH-1 utilizando varios tipos de células y condiciones experimentales dió como resultado valores de EC50 en un rango desde 0,026 a > 10 μ M; los valores más bajos de EC50 se observaron al emplear títulos virales menores en el estudio.
In cell culture, entecavir selected for an M184I substitution at micromolar concentrations, confirming inhibitory pressure at high entecavir concentrations.
En cultivos celulares, concentraciones micromolares de entecavir seleccionaron una sustitución M184I, confirmando la presión inhibitoria a altas concentraciones de entecavir.
HIV variants containing the M184V substitution showed loss of susceptibility to entecavir (see section 4.4).
Los mutantes de VIH que contenían la sustitución M184V mostraron una pérdida de sensibilidad a entecavir (ver sección 4.4).
In HBV combination assays in cell culture, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir or zidovudine were not antagonistic to the anti-HBV activity of entecavir over a wide range of concentrations.
En los estudios funcionales de interacción en cultivos celulares, abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir o zidovudina no antagonizaron la actividad anti-VHB de entecavir en un amplio rango de concentraciones.
In HIV antiviral assays, entecavir at micromolar concentrations was not antagonistic to the anti-HIV activity in cell culture of these six NRTIs or emtricitabine.
En estudios de actividad antiviral frente al VIH, entecavir a concentraciones micromolares no antagonizó la actividad anti-HIV en cultivos celulares de estos seis inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) o de emtricitabina.
Resistance in cell culture: relative to wild-type HBV, LVDr viruses containing rtM204V and rtL180M substitutions within the reverse transcriptase exhibit 8-fold decreased susceptibility to entecavir.
Resistencia en cultivos celulares: respecto a la cepa silvestre del VHB, los virus resistentes a lamivudina (LVDr) con las sustituciones rtM204V y rtL180M en la transcriptasa inversa, presentan un descenso de 8 veces en la sensibilidad a entecavir.
Incorporation of additional ETVr amino acid changes rtT184, rtS202 or rtM250 decreases entecavir susceptibility in cell culture.
La incorporación de cambios adicionales ETVr en los aminoácidos rtT184, rtS202 o rtM250 disminuye la susceptibilidad a entecavir en cultivos celulares.
Substitutions observed in clinical isolates (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G or I; and/ or rtM250I, L or V) further decreased entecavir susceptibility 16- to 741-fold relative to wild-type virus.
Las sustituciones observadas en los aislados clínicos (rtT184A, C, F, G, I, L, M o S; rtS202 C, G o I; y/ o rtM250I, L o V) disminuyen la sensibilidad a entecavir de 16 a 741 veces con respecto al virus silvestre.
The ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 and rtM250 alone have only a modest effect on entecavir susceptibility, and have not been observed in the absence of LVDr substitutions in more than 1000 patient samples sequenced.
Las sustituciones ETVr en los residuos rtT184, rtS202 y rtM250, tienen sólo un efecto modesto sobre la sensibilidad a entecavir y no se han observado en ausencia de sustituciones LVDr en más de 1.000 muestras de pacientes secuenciadas.
Resistance is mediated by reduced inhibitor binding to the altered HBV reverse transcriptase, and resistant HBV exhibits reduced replication capacity in cell culture.
El VHB resistente presenta una menor tasa de replicación en cultivos celulares.
Clinical experience: the demonstration of benefit is based on histological, virological, biochemical, and serological responses after 48 weeks of treatment in active-controlled clinical trials of 1,633 adults with chronic hepatitis B infection and evidence of viral replication.
Experiencia clínica: la demostración del beneficio clínico se basa en las respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica después de 48 semanas de tratamiento en ensayos clínicos frente a comparador activo en 1.633 adultos con hepatitis B crónica y evidencia de replicación vírica.
In all studies, histological improvement was defined as a ≥ 2-point decrease in Knodell necro- inflammatory score from baseline with no worsening of the Knodell fibrosis score.
En todos los ensayos, la mejoría histológica se definió como un descenso de ≥ 2 puntos en la escala necroinflamatoria de Knodell respecto al inicio del tratamiento, sin empeoramiento en la escala de la puntuación de fibrosis de Knodell.
Responses for patients with baseline Knodell Fibrosis Scores of 4 (cirrhosis) were comparable to overall responses on all efficacy outcome measures (all patients had compensated liver disease).
La respuesta en los pacientes con índice de fibrosis de Knodell igual a 4 (cirrosis) al inicio fue comparable a la respuesta global en todas las medidas de resultados de eficacia (todos los pacientes tenían enfermedad hepática compensada).
High baseline Knodell necroinflammatory scores (> 10) were associated with greater histological improvement in nucleoside- naive patients.
Una puntuación basal alta (> 10) en la escala necroinflamatoria de Knodell, se asoció con una mejora histológica más pronunciada en pacientes no tratados previamente con nucleósidos.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
Los niveles basales de ALT ≥ 2 x LSN y de DNA del VHB ≤ 9,0 log10 copias/ ml se asociaron con una tasa de respuesta virológica mayor (semana 48, DNA del VHB < 400 copias/ ml) en pacientes no tratados previamente con nucleósidos y HBeAg positivo.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients showed histological and virological responses to treatment.
Independientemente de las características basales, la mayoría de los pacientes mostraron respuestas virológica e histológica al tratamiento.
Experience in nucleoside-naive patients with compensated liver disease:
Experiencia en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos y con enfermedad hepática compensada:
Results at 48 weeks of randomised, double blind studies comparing entecavir (ETV) to lamivudine
En la tabla se presentan los resultados a las 48 semanas de dos ensayos aleatorizados, doble ciego en los que entecavir (ETV) se compara con lamivudina (LVD) en pacientes positivos para HBeAg (ensayo 022) y negativos para HBeAg (ensayo 027).
8 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
9 Sin tratamiento previo con nucleósidos
HBeAg Positive (study 022)
Positivos para HBeAg (ensayo 022) ETV LVD
HBeAg Negative (study 027)
Negativos para HBeAg (ensayo 027) ETV LVD
ETV
vez al día
LVD ETV
314a 314a 296a 72%* 62% 70%* 39% 35% 36% 8% 10% 12%
ETV LVD ETV
287a 61% 38% 15%
LVD
313
0.5 mg
-6,86*
100 mg 0.5 mg
-5,39
0.5 mg 100 mg 0.5 mg
-5,04*
100 mg
-4,53
once daily once daily once daily a a a
ADN del VHB indetectable (< 300 copias/ ml por PCR)c
once daily
67%*
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
36%
314 314 296 72%* 62% 70%* 39% 35% 36% 8% 10% 12% 354 355 325 -6.86* -5.39 -5.04* 67%* 36% 90%*
90%*
287a 61% 38% 15% 313 -4.53 72%
72%
ALT normalisation (≤ 1 times ULN)
Normalización de la ALT (≤ 1 vez el LSN)
68%* 60% 78%*
78%*
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
Seroconversión HBeAg *valor de p frente a lamivudina ≤ 0,05 a
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
pacientes con histología basal evaluable (puntuación basal en la escala necroinflamatoria de Knodell ≥ 2) b una variable de eficacia primaria c Ensayo Roche Cobas Amplicor PCR (Límite inferior de cuantificación = 300 copias/ ml)
In a randomised, double-blind study in HBeAg positive lamivudine-refractory patients (026), with 85% of patients presenting LVDr mutations at baseline, patients receiving lamivudine at study entry either switched to entecavir 1 mg once daily, with neither a washout nor an overlap period (n = 141), or continued on lamivudine 100 mg once daily (n = 145).
En un ensayo aleatorizado, doble ciego en pacientes positivos para HBeAg y resistentes a lamivudina (ensayo 026), en el cual el 85% de los pacientes presentaba mutaciones LVDr al inicio, los pacientes tratados con lamivudina al entrar en el ensayo se cambiaron a entecavir 1 mg una vez al día, sin periodos de lavado ni solapamiento (n = 141) o continuaron con lamivudina 100 mg una vez al día (n = 145).
Results at 48 weeks are presented in the table.
En la tabla se presentan los resultados a las 48 semanas.
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) ETV 1.0 mg once daily LVD 100 mg once daily n
Resistentes a lamivudina Positivos para HBeAg (ensayo 026)
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Mejora histológicab Mejora del índice de fibrosis de Ishak Empeoramiento del índice de fibrosis de Ishak
55%* 34%* 11% 141 -5.11* 19%*
55%* 34% 11%
28% 16% 26% 145 -0.48 1%
145
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
pacientes con histología basal evaluable (puntuación basal en la escala necroinflamatoria de Knodell ≥ 2) b una variable de eficacia primaria c Ensayo Roche Cobas Amplicor PCR (Límite inferior de cuantificación = 300 copias/ ml)
Results beyond 48 weeks of treatment:
10 Resultados posteriores a las 48 semanas de tratamiento:
Treatment was discontinued when prespecified response criteria were met either at 48 weeks or during the second year of treatment.
El tratamiento se interrumpió cuando se cumplían los criterios de respuesta pre-establecidos, bien a la semana 48 o bien durante el segundo año de tratamiento.
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
Los criterios de respuesta fueron: supresión virológica del VHB (ADN del VHB < 0,7 MEq/ml) y pérdida del HBeAg (en pacientes HBeAg positivos) o ALT > 1,25 veces el LSN (en pacientes HBeAg negativos).
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
Los pacientes que respondían se siguieron durante 24 semanas más sin tratamiento.
Patients who met virologic but not serologic or biochemical response criteria continued blinded treatment.
Los pacientes que cumplían los criterios de respuesta virológica pero no serológica o bioquímica, continuaron ciegos el tratamiento bajo régimen ciego.
Patients who did not have a virologic response were offered alternative treatment.
A los pacientes que no presentaron una respuesta virológica se les ofreció un tratamiento alternativo.
Nucleoside-naive:
Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos:
HBeAg positive (study 022): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 354) resulted in cumulative response rates of 80% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 87% for ALT normalisation, 31% for HBeAg seroconversion and 2% for HBsAg seroconversion (5% for HBsAg loss).
Pacientes HBeAg positivos (ensayo 022): el tratamiento con entecavir durante un máximo de 96 semanas (n = 354) consiguió tasas de respuesta acumulada del 80% para el ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR, 87% para la normalización de la ALT, 31% para la seroconversión del HBeAg y 2% para la seroconversión del HBsAg (5% para la pérdida del HBsAg).
For lamivudine (n = 355), cumulative response rates were 39% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 79% for ALT normalisation, 26% for HBeAg seroconversion, and 2% for HBsAg seroconversion (3% for HBsAg loss).
En pacientes tratados con lamivudina (n = 355), la tasa de respuesta acumulada fue del 39% para el ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR, 79% para la normalización de la ALT, 26% para la seroconversión del HBeAg y 2% para la seroconversión del HBsAg (3% para la pérdida del HBsAg).
At end of dosing, among patients who continued treatment beyond 52 weeks (median of 96 weeks), 81% of 243 entecavir-treated and 39% of 164 lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR while ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 79% of entecavir- treated and 68% of lamivudine-treated patients.
Al finalizar el tratamiento, entre los pacientes que continuaron con el tratamiento superando de la semana 52 (media de 96 semanas), el 81% de los 243 pacientes tratados con entecavir y el 39% de los 164 pacientes tratados con lamivudina presentaron niveles de ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR, mientras que la ALT se normalizó (< ó = 1 ver el LSN) en el 79% de los pacientes tratados con entecavir frente al 68% de los tratados con lamivudina.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
Pacientes HBeAg negativos (ensayo 027): el tratamiento con entecavir durante un máximo de 96 semanas (n = 325) consiguió tasas de respuesta acumulada del 94% para el ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR y del 89% para la normalización de la ALT frente al 77% para el ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR y un 84% para la normalización de la ALT en pacientes tratados con lamivudina (n = 313).
For 26 entecavir-treated and 28 lamivudine-treated patients who continued treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 96% of entecavir-treated and 64% of lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR at end of dosing.
De los 26 pacientes tratados con entecavir y los 28 tratados con lamivudina superando la semana 52 (media de 96 semanas), el 96% de los tratados con entecavir y el 64% de los tratados con lamivudina presentaron niveles de ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR al final del tratamiento.
ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 27% of entecavir-treated and 21% of lamivudine-treated patients at end of dosing.
La ALT se normalizó (≤ 1 vez el LSN) al final del tratamiento en el 27% de los pacientes tratados con entecavir frente al 21% de los tratados con lamivudina.
For patients who met protocol-defined response criteria, response was sustained throughout the 24-week post-treatment follow-up in 75% (83/ 111) of entecavir responders vs 73% (68/ 93) for lamivudine responders in study 022 and 46% (131/ 286) of entecavir responders vs 31% (79/ 253) for lamivudine responders in study 027.
Para aquellos pacientes que cumplieron los criterios de respuesta definidos en el protocolo, la respuesta se mantuvo en el ensayo 022 a lo largo del período de seguimiento post-tratamiento de 24 semanas en el 75% (83/ 111) de los pacientes que respondieron a entecavir frente al 73% (68/ 93) de los que respondieron a lamivudina, mientras que en el ensayo 027 se mantuvo en el 46% (131/ 286) de los pacientes que respondieron a entecavir frente al 31% (79/ 253) de los pacientes que respondieron a lamivudina.
By 48 weeks of post-treatment follow-up, a substantial number of HBeAg negative patients lost response.
A las 48 semanas de seguimiento post-tratamiento, un número considerable de pacientes HBeAg negativos perdieron la respuesta.
Lamivudine-refractory:
Pacientes resistentes a lamivudina:
HBeAg positive (study 026): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 141) resulted in cumulative response rates of 30% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 85% for ALT normalisation and 17% for HBeAg seroconversion.
Pacientes HBeAg positivos (ensayo 026): el tratamiento con entecavir durante un máximo de 96 semanas (n = 141) consiguió tasas de respuesta acumulada del 30% para el ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR, 85% para la normalización de la ALT y 17% para la seroconversión del HBeAg.
For the 77 patients who continued entecavir treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 40% of patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 81% had ALT normalisation (≤ 1 times ULN) at end of dosing.
De los 77 pacientes que continuaron el tratamiento con entecavir superando la semana 52 (media de 96 semanas), el 40% presentaron niveles de ADN del VHB < 300 copias/ ml por PCR y la ALT se normalizó (≤ 1x LSN) en el 81% de los pacientes al final del tratamiento.
Age/ gender:
Edad/ Sexo:
There was no apparent difference in efficacy for entecavir based on gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
No hubo diferencias aparentes en la eficacia para entecavir en función del sexo (≈ 25% de mujeres en los ensayos clínicos) o de la edad (≈ 5% de los pacientes > 65 años).
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
11 Poblaciones especiales Pacientes con coinfección VIH/ VHB que reciben simultáneamente TARGA: el ensayo 038 incluyó a 67 pacientes HBeAg positivos y a 1 HBeAg negativo coinfectados con VIH.
Patients had stable controlled HIV (HIV RNA < 400 copies/ ml) with recurrence of HBV viraemia on a lamivudine-containing HAART regimen.
Los pacientes tenían controlado de forma estable el VIH (ARN del VIH < 400 copias/ ml) pero presentaban viremia recurrente del VHB mientras seguían un régimen TARGA que incluía lamivudina.
HAART regimens did not include emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate.
Los regímenes TARGA no incluyeron emtricitabina ni tenofovir disoproxil fumarato.
At baseline entecavir-treated patients had a median duration of prior lamivudine therapy of 4.8 years and median CD4 count of 494 cells/ mm3 (with only 5 subjects having CD4 count < 200 cells/ mm3).
Al inicio del ensayo, los pacientes tratados con entecavir habían estado bajo tratamiento previo con lamivudina durante una media de 4,8 años y presentaban un recuento medio de CD4 de 494 células/ mm3 (solo en 5 pacientes tenían un recuento de CD4 < 200 células/ mm3).
Patients continued their lamivudine-regimen and were assigned to add either entecavir 1 mg once daily (n = 51) or placebo (n = 17) for 24 weeks followed by an additional 24 weeks where all received entecavir.
Los pacientes continuaron con su régimen de lamivudina y fueron asignados a los grupos de tratamiento con entecavir 1 mg una vez al día (n = 51) o placebo (n = 17) durante 24 semanas, seguido de un periodo adicional de 24 semanas durante el cual todos fueron tratados con entecavir.
At 24 weeks the reduction in HBV viral load was significantly greater with entecavir (-3.65 vs an increase of 0.11 log10 copies/ ml).
A las 24 semanas, la reducción de la carga viral de VHB fue significativamente mayor con entecavir (-3,65 frente a un incremento de 0,11 log10 copias/ ml).
For patients originally assigned to entecavir treatment, the reduction in HBV DNA at 48 weeks was -4.20 log10 copies/ ml, ALT normalisation had occurred in 37% of patients with abnormal baseline ALT and none achieved HBeAg seroconversion.
En los pacientes inicialmente asignados al grupo de tratamiento con entecavir, la reducción del ADN del VHB a las 48 semanas fue -4,20 log10 copias/ ml y la normalización de la ALT se produjo en un 37% de los pacientes con niveles basales alterados y ninguno de los pacientes presentó seroconversión del HBeAg.