qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; vindesine 3 mg/ m2 i. v., day 1; MTX 1.5 g/ m2 i. v.
DEX 10 mg/ m2 oral, días 1-5; vindesina 3 mg/ m2 i. v., día 1; MTX 1,5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(24 h), día 1; etopósido 250 mg/ m2 i. v.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(1 h) días 4-5; Ara-C 2x 2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), day 5
(3 h, cada 12 h), día 5
Induction therapy
Terapia de inducción
CP 1.2 g/ m2 i. v.
CP 1,2 g/ m2 i. v.
(3 h), day 1; daunorubicin 60 mg/ m2 i. v.
(3 h), día 1; daunorubicina 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-3; vincristine 1.3 mg/ m2 i. v., days 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/ m2/ day oral
(1 h), días 1-3; vincristina 1,3 mg/ m2 i. v., días 1, 8, 15, 21; prednisolona 60 mg/ m2/ día oral
Consolidation therapy
Terapia de consolidación
Alternating chemotherapy course: high dose chemotherapy with MTX 1 g/ m2 i. v.
Ciclo de quimioterapia alternando altas dosis de quimioterapia con MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, and Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(24 h), día 1, y Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(q 12 h), days 2-3, for 4 cycles
(cada 12 h), días 2-3, durante 4 ciclos
Maintenance Study AUS01
Mantenimiento Estudio AUS01
VCR 1.3 g/ m2 i. v., day 1; prednisolone 60 mg/ m2 oral, days 1-5
VCR 1,3 g/ m2 i. v., día 1; prednisolona 60 mg/ m2 oral, días 1-5
Induction- consolidation therapy
Terapia de inducción-
Hyper-CVAD regimen:
Regimen hiper-CVAD:
(3 h, q 12 h), days 1-3; vincristine 2 mg i. v., days 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
vincristina 2 mg i. v., días 4, 11; doxorubicina 50 mg/ m2 i. v.
(24 h), day 4; DEX 40 mg/ day on days 1-4 and 11-14, alternated with MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), día 4; DEX 40 mg/ día los días 1-4 y 11-14, alternado con MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(24 h), día 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(2 h, q 12 h), days 2-3 (total of 8 courses)
(2 h, cada 12 h), días 2-3 (8 ciclos en total)
VCR 2 mg i. v. monthly for 13 months; prednisolone 200 mg oral, 5 days per month for 13 months
VCR 2 mg i. v. mensualmente durante 13 meses; prednisolona 200 mg oral, 5 días al mes durante 13 meses
All treatment regimens include administration of steroids for CNS prophylaxis.
Todos los regimenes de tratamiento incluyen la administración de esteroides para la profilaxis de SNC.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP:
Ara-C: citosina arabinósido; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6-MP:
Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intravenous
6- mercaptopurina; VM26: tenipósido; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i. v.: intravenoso
Relapsed/ refractory Ph+ ALL:
LLA Ph+ en recaída/ refractaria:
When imatinib was used as single agent in patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL, it resulted, in the 53 out of 411 patients evaluable for response, in a haematological response rate of 30% (9% complete) and a major cytogenetic response rate of 23%.
Cuando se utilizó imatinib como agente único en pacientes con LLA Ph+ en recaída/ refractaria se observó en los 53 de los 411 pacientes evaluables para la respuesta, una tasa de respuesta hematológica del 30% (9% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 23%.
(Of note, out of the 411 patients, 353 were treated in an expanded access program without primary response data collected.) The median time to progression in the overall population of 411 patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL ranged from 2.6 to 3.1 months, and median overall survival in the 401 evaluable patients ranged from 4.9 to 9 months.
La mediana de tiempo a la progresión en la población general de los 411 pacientes con LLA Ph+ en recaída/ refractaria varió de 2,6 a 3,1 meses, y la mediana de supervivencia global en los 401 pacientes evaluables varió de 4,9 a 9 meses.
The data was similar when re-analysed to include only those patients age 55 or older.
Los datos fueron similares cuando se re- analizaron para incluir sólo aquellos pacientes de 55 ó más años de edad.
Clinical studies in MDS/ MPD Experience with Glivec in this indication is very limited and is based on haematological and cytogenetic response rates.
Ensayos clínicos en SMD/ SMP La experiencia con Glivec en esta indicación es muy limitada y está basada en tasas de respuesta hematológica y citogenética.
There are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival.
No existen ensayos clínicos controlados que demuestren un beneficio clínico o un aumento de la supervivencia.
One open label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Se llevó a cabo un ensayo abierto, multicéntrico fase II (estudio B2225) para evaluar Glivec en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital asociadas con proteinas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR.
This study included 7 patients with MDS/ MPD who were treated with Glivec 400 mg daily.
Este estudio incluyó a 7 pacientes con SMD/ SMP que fueron tratados con 400 mg de Glivec diarios.
Three patients presented a complete haematological response (CHR) and one patient experienced a partial haematological response (PHR).
Tres pacientes presentaron una respuesta hematológica completa (RHC) y un paciente experimentó una respuesta hematológica parcial (RHP).
At the time of the original analysis, three of the four patients with detected PDGFR gene rearrangements developed haematological response (2 CHR and 1 PHR).
En el momento del análisis original, tres de los cuatro pacientes con reordenamientos del gen PDGFR detectados, desarrollaron una respuesta hematológica (2 RHC y 1 RHP).
The age of these patients ranged from 20 to 72 years.
La edad de estos pacientes varió de 20 a 72 años.
In addition a further 24 patients with MDS/ MPD were reported in 13 publications.
Además se notificaron unos 24 pacientes adicionales con SMD/ SMP en 13 publicaciones.
21 patients were treated with Glivec 400 mg daily, while the other 3 patients received lower doses.
De ellos, 21 pacientes se trataron con 400 mg de Glivec diarios, mientras los otros 3 pacientes recibieron dosis más bajas.
In eleven patients PDGFR gene rearrangements was detected, 9 of them achieved a CHR and 1 PHR.
En once pacientes se detectaron reordenamientos del gen PDGFR, 9 de los cuales alcanzaron una RHC y 1 una RHP.
The age of these patients ranged from 2 to 79 years.
La edad de estos pacientes varió de 2 a 79 años.
In a recent publication updated information from 6 of these 11 patients revealed that all these patients remained in cytogenetic remission (range 32-38 months).
En una publicación reciente con una actualización de la información de 6 de estos 11 pacientes reveló que todos estos pacientes permanecía en remisión citogenética (rango 32-38 meses).
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
La misma publicación aportó datos de seguimiento a largo plazo de 12 pacientes con SMD/ SMP con reordenamientos del gen PDGFR (5 pacientes del estudio B2225).
These patients received Glivec for a median of 47 months (range 24 days – 60 months).
Estos pacientes recibieron Glivec durante una mediana de 47 meses (rango 24 días – 60 meses).
In 6 of these patients follow-up now exceeds 4 years.
En 6 de estos pacientes el seguimiento actual supera los 4 años.
Eleven patients achieved rapid CHR; ten had complete resolution of cytogenetic abnormalities and a decrease
Once pacientes alcanzaron una RHC rápida; diez mostraron una resolución completa de las anormalidades citogenéticas y una disminución o desaparición de los tránscritos de fusión medidos por RT-PCR.
Haematological and cytogenetic responses have been sustained for a median of 49 months (range 19-60) and 47 months (range 16-59), respectively.
Las respuestas hematológicas y citogenéticas se han mantenido durante una mediana de 49 meses (rango 19- 60) y 47 meses (rango 16-59), respectivamente.
The overall survival is 65 months since diagnosis (range 25-234).
La supervivencia global es de 65 meses desde el diagnóstico (rango 25-234).
Glivec administration to patients without the genetic translocation generally results in no improvement.
La administración de Glivec a pacientes sin la traslocación genética normalmente no supone una mejoría.
Clinical studies in HES/ CEL One open-label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Ensayos clínicos en SHE/ LEC Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, multicéntrico, fase II (estudio B2225) para evaluar Glivec en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital asociadas con proteinas tirosina quinasas Abl, Kit o PDGFR.
In this study, 14 patients with HES/ CEL were treated with 100 mg to 1,000 mg of Glivec daily.
En este estudio, 14 pacientes con SHE/ LEC fueron tratados con 100 mg a 1.000 mg de Glivec diarios.
A further 162 patients with HES/ CEL, reported in 35 published case reports and case series received Glivec at doses from 75 mg to 800 mg daily.
Se evaluaron
Cytogenetic abnormalities were evaluated in 117 of the total population of 176 patients.
21 las anormalidades citogenéticas en 117 de la población total de 176 pacientes.
In 61 of these 117 patients FIP1L1-PDGFRα fusion kinase was identified.
En 61 de estos 117 pacientes se identificaron quinasas de fusión FIP1L1-PDGFRα.
An additional four HES patients were found to be FIP1L1-PDGFRα - positive in other 3 published reports.
En otros 3 informes publicados, se hallaron cuatro pacientes adicionales con SHE con FIP1L1-PDGFRα positivo.
All 65 FIP1L1-PDGFRα fusion kinase positive patients achieved a CHR sustained for months (range from 1+ to 44+ months censored at the time of the reporting).
Los 65 pacientes positivos para la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα alcanzaron una RHC mantenida durante meses (rango de 1+ a 44+ meses censurados en el momento del informe).
As reported in a recent publication 21 of these 65 patients also achieved complete molecular remission with a median follow-up of 28 months (range 13-67 months).
Tal como se recoge en una publicación reciente 21 de estos 65 pacientes también alcanzaron la remisión molecular completa con una mediana de seguimiento de 28 meses (rango 13-67 meses).
The age of these patients ranged from 25 to 72 years.
La edad de estos pacientes varió de 25 a 72 años.
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
Además, se notificaron mejoras en la sintomatología y en otras alteraciones en la función de órganos por parte de los investigadores en los informes de los casos.
Improvements were reported in cardiac, nervous, skin/ subcutaneous tissue, respiratory/ thoracic/ mediastinal, musculoskeletal/ connective tissue/ vascular, and gastrointestinal organ systems.
Se observaron mejoras en los sistemas orgánicos cardíaco, nervioso, piel/ tejido subcutáneo, respiratorio/ torácico/ mediastínico, musculoesquelético/ tejido conectivo/ vascular, y gastrointestinal.
Clinical studies in GIST One phase II, open-label, randomised, uncontrolled multinational study was conducted in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST).
Ensayos clínicos en GIST Se realizó un ensayo multinacional de fase II, abierto, aleatorizado, no controlado, en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) maligno no resecable o metastásico.
In this study 147 patients were enrolled and randomised to receive either 400 mg or 600 mg orally once daily for up to 36 months.
En este ensayo se reclutaron 147 pacientes, los cuales se aleatorizaron para recibir 400 mg ó 600 mg por vía oral una vez al día durante un máximo de 36 meses.
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Estos pacientes tenían edades comprendidas entre los 18 y 83 años y un diagnóstico patológico de GIST maligno Kit-positivo no resecable y/ o metastásico.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
Sistemáticamente se realizaron pruebas inmunohistoquímicas con el anticuerpo Kit (A-4502, antisuero policlonal de conejo, 1:100, DAKO Corporation, Carpinteria, CA) según el análisis mediante un método de complejo avidina- biotina-peroxidasa después de recuperar el antígeno.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
La evidencia principal de eficacia se basó en las tasas de respuesta objetiva.
Tumours were required to be measurable in at least one site of disease, and response characterisation based on Southwestern Oncology Group (SWOG) criteria.
Se requerían tumores medibles en al menos un lugar de la enfermedad y una evaluación de la respuesta en base a los criterios del Southwestern Oncology Group (SWOG).
Results are provided in Table 6.
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Best tumour response in trial STIB2222 (GIST)
Mejor respuesta tumoral en el ensayo STIB2222 (GIST)
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Todas las dosis (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Best response Complete response
Mejor respuesta
n (%) 1 (0.7)
Respuesta completa
Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Unknown
Respuesta parcial Enfermedad estable Enfermedad progresiva No evaluable Desconocido
98 (66.7) 23 (15.6) 18 (12.2) 5 (3.4) 2 (1.4)
98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)
There were no differences in response rates between the two dose groups.
No hubo diferencias en las tasas de respuesta entre los dos grupos de dosis.
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Un número significativo de pacientes que presentaba estabilidad de la enfermedad en el momento del análisis intermedio alcanzaron una respuesta parcial con el tratamiento más prolongado (mediana de seguimiento 31 meses).
12– 23).
La mediana de tiempo de respuesta fue de 13 semanas (IC 95% 12– 23).
Median time to treatment failure in responders was 122 weeks (95% C. I 106– 147), while in the overall study population it was 84 weeks (95% C. I 71– 109).
La mediana de tiempo hasta el fallo del tratamiento en respondedores fue de 122 semanas (IC 95% 106– 147), mientras que en la población general del estudio fue de 84 semanas (IC 95% 71– 109).
The median overall survival has not been reached.
La mediana de supervivencia global no se ha alcanzado.
The Kaplan-Meier estimate for survival after 36-month follow-up is 68%.
La estimación de Kaplan-Meier para supervivencia después de 36 meses de seguimiento es del 68%.
20 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
En dos ensayos clínicos (estudio B2222 y un estudio intergrupos S0033) la dosis diaria de Glivec se escaló hasta 800 mg en pacientes con progresión a dosis diarias inferiores de 400 mg ó 600 mg.
The daily dose was escalated to 800 mg in a total of 103 patients; 6 patients achieved a partial response and 21 stabilisation of their disease after dose escalation for an overall clinical benefit of 26%.
La dosis diaria se escaló hasta 800 mg en un total de 103 pacientes; 6 pacientes alcanzaron una respuesta parcial y 21 una estabilización de su enfermedad después del escalado de la dosis para un beneficio clínico global de 26%.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
De los datos de seguridad disponibles, no parece que el escalado de dosis hasta 800 mg diarios en
Clinical studies in DFSP One phase II, open label, multicentre clinical trial (study B2225) was conducted including 12 patients with DFSP treated with Glivec 800 mg daily.
Ensayos clínicos en DFSP Se realizó un ensayo clínico (estudio B2225) multicéntrico, abierto, de fase II incluyendo 12 pacientes con DFSP tratados con 800 mg diarios de Glivec.
The age of the DFSP patients ranged from 23 to 75 years; DFSP was metastatic, locally recurrent following initial resective surgery and not considered amenable to further resective surgery at the time of study entry.
Las edades de los pacientes con DFSP variaron de 23 a 75 años; el DFSP era metastásico, localmente recurrente tras una cirugía resectiva inicial y no se consideró de elección para otra cirugía resectiva en el momento de entrar en el estudio.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
La evidencia primaria de eficacia se basó en las tasas de respuesta objetivas.
Out of the 12 patients enrolled, 9 responded, one completely and 8 partially.
De los 12 pacientes incluidos, 9 respondieron, uno completamente y 8 parcialmente.
Three of the partial responders were subsequently rendered disease free by surgery.
Tres de los respondedores parciales quedaron libres de enfermedad después de someterse a cirugía.
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
La mediana de duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, con una duración máxima de 24,3 meses.
A further 6 DFSP patients treated with Glivec were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
Se notificó la existencia de otros 6 pacientes con DFSP tratados con Glivec en 5 casos publicados, con edades comprendidas entre 18 meses y 49 años.
The adult patients reported in the published literature were treated with either 400 mg (4 cases) or 800 mg (1 case) Glivec daily.
Los pacientes adultos notificados, extraídos de la literatura publicada fueron tratados con 400 mg (4 casos) ó 800 mg (1 caso) de Glivec diarios.
The paediatric patient received 400 mg/ m2/ daily, subsequently increased to 520 mg/ m2/ daily.
El paciente pediátrico recibió 400 mg/ m2/ diarios, posteriormente aumentados a 520 mg/ m2/ diarios.
5 patients responded, 3 completely and 2 partially.
5 pacientes respondieron, 3 completamente y 2 parcialmente.
The median duration of therapy in the published literature ranged between 4 weeks and more than 20 months.
La mediana de duración del tratamiento en la literatura publicada varió entre 4 semanas y más de 20 meses.
The translocation t(17:22)[(q22: q13)], or its gene product, was present in nearly all responders to Glivec treatment.
En casi todos los respondedores al tratamiento con Glivec, se presentó la t(17:22) [(q22: q13)], o su gen.
Pharmacokinetics of Glivec The pharmacokinetics of Glivec have been evaluated over a dosage range of 25 to 1,000 mg.
Farmacocinética de Glivec La farmacocinética de Glivec ha sido evaluada en un rango de dosificación de 25 a 1.000 mg.
Plasma pharmacokinetic profiles were analysed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.
Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Absorción La biodisponibilidad absoluta media para la formulación de cápsulas es del 98%.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Hubo una elevada variabilidad entre pacientes en las AUC de los niveles plasmáticos de imatinib después de una dosis oral.
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la tasa de absorción de imatinib se redujo mínimamente (11% de reducción en Cmáx y prolongación de tmáx de 1,5 h), con una pequeña reducción del AUC (7,4%) comparado con condiciones en ayunas.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
No se ha investigado el efecto de la cirugía gastrointestinal previa sobre la absorción del fármaco.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Distribución En base a experimentos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, la unión a proteínas plasmáticas fue de aproximadamente el 95%, principalmente a albúmina y a alfa-ácido- glicoproteína, con baja unión a lipoproteínas.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Metabolismo El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de piperazina, el cual muestra in vitro una potencia similar a la del compuesto inicial.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
La AUC plasmática para el metabolito fue de sólo el 16% de la AUC del imatinib.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto inicial.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
Imatinib junto con su metabolito N-desmetil alcanzaron aproximadamente el 65% de la radioactividad circulante (AUC(0-48h)).
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
El resto de radioactividad circulante correspondió a un número de metabolitos menores.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
Los resultados in vitro mostraron que el CYP3A4 fue el principal enzima humano del P450 que cataliza la biotransformación de imatinib.
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
De una serie de medicaciones concomitantes (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiuera, norfloxacino, penicilina V) sólo eritromicina (IC50 50 µM) y fluconazol (IC50 118 µM) mostraron inhibición del metabolismo de imatinib con posible relevancia clínica.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
23 In vitro imatinib mostró ser un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/ 5.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
Los valores Ki en los microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/ l, respectivamente.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
Las concentraciones plasmáticas máximas de imatinib en pacientes son 2– 4 µmol/ l, como consecuencia, es posible una inhibición del metabolismo mediado por CYP2D6 y/ o CYP3A4/ 5 de los fármacos administrados conjuntamente.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
Imatinib no interfirió en la biotransformación del 5- fluorouracilo, pero inhibió el metabolismo del paclitaxel como resultado de una inhibición competitiva del CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Este valor Ki es muy superior al nivel plasmático esperado de imatinib en pacientes, por lo tanto no se espera una interacción en la administración conjunta tanto de 5-flulorouracilo o paclitaxel e imatinib.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
Eliminación En base a la recuperación de los compuestos después de una dosis oral de imatinib marcado en el C14, aproximadamente el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y orina (13% de la dosis).
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
Imatinib inalterado alcanza el 25% de la dosis (5% orina, 20% heces), siendo el resto metabolitos.
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Farmacocinética plasmática Tras la administración oral a voluntarios sanos, el t1/ 2 fue aproximadamente 18 h, sugiriendo que una dosis única al día es apropiada.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
El aumento en la AUC media con incremento de dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25– 1.000 mg de imatinib tras la administración oral.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
No hubo cambio en la cinética de imatinib a dosis repetidas, y la acumulación fue de 1,5– 2,5 veces en estado estacionario cuando se dosifica una vez al día.
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Farmacocinética en pacientes con GIST En pacientes con GIST la exposición en el estado estacionario fue 1,5 veces superior a la observada en los pacientes con LMC a la misma dosis (400 mg al día).
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
En base al análisis farmacocinético poblacional preliminar en pacientes con GIST, se hallaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que presentaban una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib.
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
Los bajos valores de albúmina causaron un aclaramiento reducido (CL/ f) y los niveles elevados de leucocitos dieron lugar a una reducción del CL/ f.
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
No obstante, estas asociaciones no resultan suficientemente pronunciadas para garantizar un ajuste de la dosis.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
En esta población de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría conducir potencialmente a una insuficiencia hepática y a una disminución del metabolismo.
Population pharmacokinetics Based on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increase in patients > 65 years old).
Farmacocinética de la población En base al análisis farmacocinético de la población en pacientes con LMC, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes > 65 años).
This change is not thought to be clinically significant.
No se cree que este cambio sea clínicamente significativo.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/ h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/ h.
El efecto del peso en el aclaramiento de imatinib es tal que para un paciente que pese 50 kg el aclaramiento medio esperado es de 8,5 l/ h, mientras que en un paciente que pese 100 kg el aclaramiento aumentará hasta 11,8 l/ h.
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Estos cambios no se consideran suficientes para justificar un ajuste de dosis en base al peso.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
El sexo no afecta la cinética de imatinib.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
Farmacocinética en niños Al igual que en los pacientes adultos, en los pacientes pediátricos de unos estudios de fase I y fase II, imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
La dosificación en niños de 260 y 340 mg/ m2/ día alcanzó una exposición similar a las dosis de 400 mg y 600 mg en pacientes adultos, respectivamente.
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
La comparación de la AUC(0-24) en el día 8 y el día 1 al nivel de dosis de 340 mg/ m2/ día reveló una acumulación de 1,7 veces del fármaco tras la dosificación repetida una vez al día.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Disfunción orgánica Imatinib y sus metabolitos no se excretan en una proporción significativa por vía renal.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
Los pacientes con alteración de la función renal leve y moderada parecen tener una exposición plasmática superior a la de los pacientes con función renal normal.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
El aclaramiento del
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
24 fármaco libre de imatinib es probablemente similar entre pacientes con alteración renal y pacientes con función renal normal, puesto que la excreción renal representa sólo una vía de eliminación menor para imatinib (ver secciones 4.2 y 4.4).
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
Aunque los resultados de un análisis farmacocinético muestran que existe una considerable variación interindividual, la exposición media a imatinib no aumentó en pacientes con varios grados de alteración hepática comparado a pacientes con función hepática normal (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).
22 5.3 Preclinical safety data
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
El perfil de seguridad preclínica de imatinib fue evaluado en ratas, perros, monos y conejos.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
Los estudios de toxicidad de dosis múltiples revelaron cambios hematológicos de leves a moderados en ratas, perros y monos, acompañados por cambios en la médula ósea de ratas y perros.
The liver was a target organ in rats and dogs.
El hígado fue un órgano diana en ratas y perros.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
En ambas especies se observaron aumentos de leves a moderados en las transaminasas y leves descensos en el colesterol, triglicéridos y niveles totales de proteínas y albúmina.
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
Se observó toxicidad hepática severa en perros tratados durante 2 semanas, con una elevación de los enzimas hepáticos, necrosis hepatocelular, necrosis del conducto biliar e hiperplasia del conducto biliar.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
Se observó toxicidad renal con mineralización focal, dilatación de los túbulos renales y nefrosis tubular en monos tratados durante 2 semanas.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
En varios de estos animales se observaron aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina.
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
En un estudio de 13 semanas en ratas, a dosis > 6 mg/ kg se observó hiperplasia del epitelio transicional en la papila renal y en la vejiga urinaria, sin cambios en los parámetros séricos o urinarios.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
En el tratamiento crónico con imatinib se observó un aumento de la tasa de infecciones oportunistas.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
En un estudio de 39 semanas con monos, no se estableció el NOAEL (nivel sin efectos adversos observados) a la dosis más baja de 15 mg/ kg (aproximadamente un tercio de la dosis humana máxima de 800 mg en base a la superficie corporal).
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
En estos animales el tratamiento produjo un empeoramiento de infecciones maláricas normalmente suprimidas.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
Imatinib no se consideró genotóxico cuando se probó en un ensayo de células bacterianas in vitro (test de Ames), en un ensayo de células de mamífero in vitro (linfoma de ratón) y en una prueba in vivo de micronúcleo de rata.
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Se obtuvieron efectos genotóxicos positivos para imatinib en una prueba de células de mamífero in vitro (ovario de hámster chino) para clastogenicidad (aberración cromosómica) en presencia de activación metabólica.
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Dos productos intermedios del proceso de fabricación, que también están presentes en el producto final, son positivos para la mutagénesis en el test de Ames.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
Uno de estos productos intermedios también fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
En un estudio de fertilidad con ratas macho tratadas durante 70 días antes del apareamiento, se produjo una disminución del peso de los testículos y del epidídimo y del porcentaje de esperma móvil a la dosis de 60 mg/ kg (equivalente aproximadamente a la dosis clínica máxima de 800 mg/ día, en base a la superficie corporal).
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Esto no se observó a dosis ≤ 20 mg/ kg.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
En perros, a dosis orales > 30 mg/ kg también se observó una reducción de leve a moderada en la espermatogénesis.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Cuando se administraron dosis a ratas hembra 14 días antes del apareamiento y hasta el día 6 de la gestación, no hubo efecto sobre el apareamiento ni sobre el número de hembras preñadas.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
A la dosis de 60 mg/ kg, las ratas hembra tuvieron un significativo número de pérdidas fetales post-implantación y un reducido número de fetos vivos.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
En un estudio oral de desarrollo pre- y postnatal en ratas, se observaron pérdidas vaginales de sangre en el grupo de 45 mg/ kg/ día en el día 14 o el día 15 de gestación.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
A la misma dosis, el número de crías nacidas
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
En las crías F1, al mismo nivel de dosis, los pesos corporales medios se redujeron desde el nacimiento hasta el sacrificio terminal y el número de animales que alcanzaron el criterio de separación prepucial disminuyó ligeramente.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
La fertilidad de F1 no se vio afectada, mientras que a 45 mg/ kg/ día se observó un número mayor de reabsorciones y un número menor de fetos viables.
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
El nivel de dosis sin efecto observado (NOEL) para los animales maternos y la generación F1 fue 15 mg/ kg/ día (un cuarto de la dosis humana máxima de 800 mg).
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Cuando se administró durante la organogénesis a dosis ≥ 100 mg/ kg (equivalente aproximadamente a la dosis clínica máxima de 800 mg/ día, en base a la superficie corporal) imatinib fue teratogénico en ratas.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
Los efectos teratogénicos incluyeron exencefalia o encefalocele, ausencia/ reducción del hueso frontal y ausencia de los huesos parietales.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
Estos efectos no se observaron a dosis ≤ 30 mg/ kg.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas a las que se administró imatinib a dosis de 15, 30 y 60 mg/ kg/ día se observó una reducción de la longevidad estadísticamente significativa en machos a 60 mg/ kg/ día y en hembras a ≥ 30 mg/ kg/ día.
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
El examen histopatológico de los animales muertos reveló, como principales causas de muerte o razones para el sacrificio, cardiomiopatía (ambos sexos), nefropatía progresiva crónica (hembras) y papiloma de la glándula del prepucio.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
Los órganos diana de cambios neoplásicos fueron los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, la glándula del prepucio y del clítoris, el intestino delgado, las glándulas paratiroideas, glándulas adrenales y el estómago no glandular.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
El papiloma/ carcinoma de la glándula del prepucio/ clítoris se observó con dosis a partir de 30 mg/ kg/ día, representando aproximadamente 0,5 ó 0,3 veces la exposición diaria en el hombre (basada en el AUC) a 400 mg/ día u 800 mg/ día, respectivamente, y 0,4 veces la exposición diaria en niños (basada en el AUC) a 340 mg/ m2/ día.
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
Los niveles sin efectos observados (NOEL) fueron 15 mg/ kg/ día.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
El adenoma/ carcinoma renal, el papiloma de la vejiga urinaria y la uretra, los adenocarcinomas del intestino delgado, los adenomas de las glándulas paratiroideas, los tumores medulares benignos y malignos de las glándulas adrenales y los papilomas/ carcinomas del estómago no glandular se observaron a 60 mg/ kg/ day, representando aproximadamente 1,7 ó 1 veces la exposición diaria en el hombre (basado en el AUC) a 400 mg/ día ó 800 mg/ día, respectivamente, y 1,2 veces la exposición diaria en niños (basada en el AUC) a 340 mg/ m2/ día.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
Los niveles sin efectos observados (NOEL) fueron 30 mg/ kg/ día.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Todavía no se ha aclarado el mecanismo ni la relevancia para el hombre de estos hallazgos en el estudio de carcinogenicidad efectuado en ratas.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
Lesiones no neoplásicas no identificadas en estudios preclínicos anteriores fueron el sistema cardiovascular, páncreas, órganos endocrinos y dientes.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
Los cambios más importantes incluyeron hipertrofia cardiaca y dilatación, que condujeron a signos de insuficiencia cardiaca en algunos animales.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Celulosa microcristalina Crospovidona Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra
Capsule shell:
26 Cubierta de la cápsula:
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatina Amarillo óxido de hierro (E172) Dióxido de titanio (E171)
Printing ink:
Tinta de impresión:
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
Rojo óxido de hierro (E172) Shellac Lecitina de soja
24 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauciones especiales de conservación
PVC/ aluminium blisters
Blister de PVC/ aluminio.
Packs containing 30 capsules.
Envases conteniendo 30 cápsulas.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB UNITED KINGDOM
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB REINO UNIDO
07.11.2001 Date of first renewal:
07.11.2001 Fecha de la primera renovación:
Glivec 100 mg hard capsules
Glivec 100 mg cápsulas duras
Each capsule contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Cada cápsula contiene 100 mg de imatinib (como mesilato).
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
Cápsula opaca de color naranja a naranja-grisáceo conteniendo un polvo blanco-amarillo con la marca « NVR SI ».
Glivec is indicated for the treatment of • adult and paediatric patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome (bcr-abl) positive (Ph+) chronic myeloid leukaemia (CML) for whom bone marrow transplantation is not considered as the first line of treatment. • adult and paediatric patients with Ph+ CML in chronic phase after failure of interferon-alpha therapy, or in accelerated phase or blast crisis. • adult patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia (Ph+ ALL) integrated with chemotherapy. • adult patients with relapsed or refractory Ph+ ALL as monotherapy. • adult patients with myelodysplastic/ myeloproliferative diseases (MDS/ MPD) associated with platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gene re-arrangements. • adult patients with advanced hypereosinophilic syndrome (HES) and/ or chronic eosinophilic leukaemia (CEL) with FIP1L1-PDGFRα rearrangement.
Glivec está indicado en el tratamiento de • pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea. pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph +, en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica. • pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia. • pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia. • pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/ mieloproliferativos (SMD/ SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR). • pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/ o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFRα.
4.2 Posology and method of administration
29 4.2 Posología y forma de administración
26 haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con procesos malignos hematológicos y sarcomas malignos, según el caso.
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
30 Se pueden considerar aumentos de dosis de 340 mg/ m2 diarios a 570 mg/ m2 diarios (sin superar la dosis total de 800 mg) en niños, en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia no relacionados con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento, si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de respuesta hematológica y/ o citogenética alcanzada previamente.
27 Treatment schedule:
Pauta de tratamiento:
The effect of stopping treatment after achieving a response has not been investigated.
No ha sido investigado el efecto de la interrupción del