qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The product does not contain a preservative, and the reconstituted product should be used immediately, or within 3 hours after reconstitution.
Una vez reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, o en un plazo de 3 horas después de la reconstitución.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Otros periodos de tiempo y condiciones de conservación previos a su empleo son responsabilidad del usuario.
Do not freeze, in order to prevent damage to the pre-filled syringe.
No congelar, para evitar dañar la jeringa precargada.
The product may be removed from refrigerated storage for one single period of maximum 3 months at room temperature (up to 25°C).
El producto se puede retirar de la conservación refrigerada durante un único período de 3 meses como máximo a temperatura ambiente (hasta 25ºC).
At the end of this period of room temperature storage, the product must not be returned to refrigerated storage, but is to be used or discarded.
Al finalizar este periodo de conservación a temperatura ambiente, el producto no debe volver a refrigerarse, sino que se debe usar o desechar.
250 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
250 UI de polvo en un vial de 10 ml (vidrio tipo 1) con un tapón (butilo) y un cierre tipo « flip-off » (aluminio) y 4 ml de disolvente en una jeringa precargada (vidrio tipo 1) con un tapón de goma (butilo), un protector (butilo) y un dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución, un sistema de perfusión estéril, torundas con alcohol, esparadrapo y gasas.
The vial of lyophilised product powder for injection must be reconstituted with the supplied solvent [sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution] from the pre-filled syringe using the sterile vial adapter reconstitution device.
El vial de polvo liofilizado del producto para inyección debe reconstituirse con el disolvente suministrado en la jeringa precargada [solución de cloruro sódico de 9 mg/ ml (0,9%)] utilizando el dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución.
The vial should be gently rotated until all of the powder is dissolved.
Debe girarse suavemente el vial hasta que se disuelva todo el polvo.
This is to be considered during the preparation and administration of the product, including storage time elapsed in a PVC container following reconstitution.
Cuando se reconstituye, el producto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de extracción de di-(2-Etilhexil)ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC), lo que se ha de tener en cuenta durante la preparación y administración del producto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desde que está en el PVC hasta la reconstitución.
It is important that the recommendations in section 6.3 be followed closely.
Es importante seguir cuidadosamente las recomendaciones de la sección 6.3.
After reconstitution, the solution is drawn back into the syringe.
Una vez reconstituida, la solución se aspira hacia el interior de la jeringa.
The solution will be clear or slightly opalescent and colourless.
La solución será transparente o ligeramente opalescente e incolora.
The solution is to be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de decoloración.
13 April 1999 Date of last renewal:
13 de abril de 1999 Fecha de la última renovación:
15 April 2009
15 de abril de 2009
ReFacto AF 500 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable
Each vial contains nominally 500 IU* moroctocog alfa**.
Cada vial contiene nominalmente 500 UI* de moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 125 IU moroctocog alfa.
Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 125 UI de moroctocog alfa.
B-domain deleted) and similar post- translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
El moroctocog alfa es una glicoproteína con 1438 aminoácidos, con una secuencia comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (esto es, dominio B suprimido), y modificaciones post-translacionales similares a las de la molécula plasmática.
The manufacturing process for ReFacto has been modified to eliminate exogenous human- or animal- derived protein in the cell culture process, purification, or final formulation; and at the same time the invented name has been changed to ReFacto AF.
Se ha modificado el proceso de fabricación de ReFacto para eliminar toda proteína exógena, ya sea de origen humano o animal, en el proceso de cultivo celular, en la purificación o en la formulación final; y al mismo tiempo se ha cambiado la denominación de fantasía a ReFacto AF.
After reconstitution, 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial.
Después de la reconstitución cada vial contiene 1,23 mmol (29 mg) de sodio..
12 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
13 La potencia declarada de ReFacto AF se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea, por lo que el estándar de potencia se ha calibrado frente al Patrón Internacional de la OMS mediante el ensayo del sustrato cromogénico.
When monitoring patients' factor VIII activity levels during treatment with ReFacto AF, use of the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay is strongly recommended.
Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII de los pacientes durante el tratamiento con ReFacto AF, se recomienda encarecidamente el empleo del ensayo del sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea.
The chromogenic assay yields results which are higher than those observed with use of the one-stage clotting assay.
El ensayo cromogénico da lugar a resultados mayores que los observados con el uso del ensayo de coagulación en una fase.
The calculation of the required dosage of factor VIII is based upon the empirical finding that 1 International Unit (IU) of factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/ dl.
13 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
14 Grado de hemorragia/ Tipo de procedimiento quirúrgico
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding
Hemartrosis incipiente, hemorragia muscular u oral
Minor, including tooth extraction
Menor incluyendo extracción dental
During the course of treatment, appropriate determination of factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factor VIII para establecer las dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas.
In some cases, especially in younger patients, shorter dosage intervals or higher doses may be necessary.
En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores.
Patients using factor VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
En los pacientes tratados con tratamiento de sustitución de factor VIII se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII.
Data from clinical trials indicated that if inhibitors are present at levels less than 10 Bethesda Units (BUs), administration of additional antihaemophilic factor may neutralise the inhibitors.
Los datos de ensayos clínicos indicaron que si están presentes inhibidores a niveles menores de 10 Unidades Bethesda (UB), la administración del factor antihemofílico adicional puede neutralizar los inhibidores.
In patients with levels of inhibitor above 10 BU, factor VIII therapy may not be effective and other therapeutic options should be considered.
En pacientes con niveles de inhibidor (superiores a 10 UB), la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, y deben considerarse otras opciones terapéuticas.
Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Pacientes pediátricos Se han realizado estudios de seguridad y de eficacia con ReFacto tanto en niños y adolescentes previamente tratados (n=31, edades 8-18 años) como en neonatos lactantes y niños no tratados previamente (n=101, edades < 1-52 meses).
14 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
15 Para tratar a niños más pequeños con ReFacto AF es preciso tener en cuenta la necesidad de aumentar la dosis respecto a la utilizada con los adultos y los niños mayores.
Older children and adults on a prophylaxis regimen used an average dose of 27 IU/ kg and experienced an average of 10 bleeding episodes per year.
Los niños mayores y adultos con una pauta profiláctica utilizaron una dosis media de 27 UI/ kg y presentaron una media de 10 episodios hemorrágicos al año.
Inhibitors have been observed in previously treated patients receiving factor VIII products, including ReFacto AF.
Se han observado inhibidores en pacientes tratados previamente que recibieron productos de factor VIII, incluyendo ReFacto AF.
Cases of recurrence of inhibitors (low titre) have been observed after switching from one recombinant factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
En los pacientes tratados con el factor de
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
16 coagulación VIII recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio (ver también sección 4.8).
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset
La falta de efecto notificada con ReFacto se ha descrito como hemorragias en articulaciones diana, como hemorragias en nuevas articulaciones o como un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient’ s factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
Cuando se receta ReFacto AF es importante ajustar y controlar el nivel de factor de cada paciente con el fin de asegurar una respuesta terapéutica adecuada.
In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
En interés de la seguridad de los pacientes, se recomienda que cada vez que se administre ReFacto AF se registren el nombre que figura en el envase y el número de lote del producto.
Patients can affix one of the peel- off labels found on the vial to document the batch number in their diary or for reporting any side effects.
Los pacientes pueden pegar una de las etiquetas despegables que se encuentran en el vial para documentar el número del lote en su diario o para notificar cualquier efecto secundario.
After reconstitution this medicinal product contains 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial, to be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Después de la reconstitución cada vial contiene 1,23 mmol (29 mg) de sodio, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio
In a supporting study of ReFacto AF, 1 de novo and 2 recurrent inhibitors (all low-titre, central laboratory determination) were observed in 110 patients; median exposure of 58 ED (range 5-140) and 98 patients had at least 50 ED to ReFacto AF.
En un estudio complementario de ReFacto AF, en el que se observaron 1 inhibidor de novo y 2 inhibidores recurrentes (todos con títulos bajos, determinación por el laboratorio central) en 110 pacientes; la mediana de exposición fue de 58 DdE (intervalo:
Ninety-eight (98) of the original 110 patients continued treatment in a second supportive study and had subsequent extended exposure to ReFacto AF with a median of 169 additional ED (range 9-425).
9-425).
One (1) additional low-titre de novo inhibitor was observed.
Se observó 1 inhibidor de novo adicional con títulos bajos.
In a clinical study with ReFacto in PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
17 En un ensayo clínico con ReFacto en PTP, se observó 1 inhibidor en 113 pacientes.
IT had an efficacy of 73% for patients with high titres and 90% for those
La TI tuvo una eficacia del 73% en pacientes con títulos altos y del 90% en aquellos con títulos bajos.
Haemorrhage/ haematoma
Hemorragia/ hematoma
Dyspnoea, cough
Vómitos
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Náuseas
Vomiting
Dolor abdominal, diarrea
Nausea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Abdominal pain, diarrhoea Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Urticaria, prurito, erupción, hiperhidrosis
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain
Escalofríos/ sensación de frío, inflamación del sitio de la inyección, reacción en el sitio de la inyección, dolor en el sitio de inyección
Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la bilirrubinemia, aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
17 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
Se evaluó la seguridad de ReFacto AF en niños y adolescentes tratados previamente (n=18, edad 12-16, en un estudio y n=49, edad 7-16, en un estudio complementario).
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalized urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
Se han observado con escasa frecuencia con ReFacto hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria generalizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave, incluyendo shock (ver sección 4.4).
Trace amounts of hamster protein may be present ReFacto AF.
Puede haber trazas de proteínas de hámster en ReFacto AF.
Very rarely development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
Muy raramente se ha observado el desarrollo de anticuerpos a proteínas de hámster, pero no hubo secuelas clínicas.
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de la coagulación, antihemorrágico; Código ATC:
ReFacto AF has functional characteristics comparable to those of endogenous factor VIII.
ReFacto AF posee características funcionales comparables a las del factor VIII
Pharmacokinetic properties of ReFacto, derived from a cross-over study of ReFacto and a plasma- derived FVIII concentrate, using the chromogenic substrate assay (see section 4.2), in 18 previously treated patients are listed in the table below.
En la tabla siguiente se presentan las propiedades farmacocinéticas de ReFacto, obtenidas en un estudio cruzado de ReFacto y un concentrado de FVIII derivado del plasma mediante el ensayo del sustrato cromogénico (ver sección 4.2) en 18 pacientes tratados previamente.
18 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
Estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de ReFacto en pacientes con hemofilia A tratados previamente.
AUCt (IU· h/ ml)
AUCt (UI·h/ ml) t1/ 2 (h)
19.9
19,9 14,8
4.9
4,9 5,6
19.9
19,9 12,7
t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) K-value
CL (ml/ h·kg)
14.8 2.4 20.2
2,4
5.6 0.75 7.4
0,75
12.7 2.3 18.0
2,3
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
MRT (h) Valor K (UI/ dl de incremento en FVIII: C por IU/ kg de
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of month 6-to-baseline for the above pharmacokinetic parameters were within the equivalence window of 80% to 125%.
Los intervalos de confianza correspondientes al 90% de los cocientes entre el mes 6 y el basal para los parámetros farmacocinéticos señalados se hallaron dentro del margen de bioequivalencia del 80% al 125%, lo que indica que no hay cambios de las propiedades farmacocinéticas de ReFacto AF dependientes del tiempo.
This indicates no time-dependent changes in the pharmacokinetic properties of ReFacto AF.
En el mismo estudio, en el que se determinaron la potencia del producto ReFacto AF y de un producto de comparación de factor VIII recombinante de longitud completa (FLrFVIII), así como la actividad de FVIII medida en muestras plasmáticas de los pacientes, utilizando para ello el mismo ensayo de
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
20 coagulación en una fase en un laboratorio central y con un método de bioequivalencia estándar, ReFacto AF demostró ser equivalente farmacocinéticamente a FLrFVIII en 30 pacientes tratados previamente (≥ 12 años).
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos incluyendo otras soluciones para perfusión.
After reconstitution
Después de la reconstitución
At the end of this period of room temperature storage, the product must not be returned to refrigerated storage, but is to be used or discarded.
Al finalizar este periodo de conservación a temperatura ambiente el producto no debe volver a refrigerarse, sino que se debe usar o desechar.
500 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
500 UI de polvo en un vial de 10 ml (vidrio tipo 1) con un tapón (butilo) y un cierre tipo « flip-off » (aluminio) y 4 ml de disolvente en una jeringa precargada (vidrio tipo 1) con un tapón de goma (butilo), un protector (butilo) y un dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución, un sistema de perfusión estéril, torundas con alcohol, esparadrapo y gasas.
20 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
The vial of lyophilised product powder for injection must be reconstituted with the supplied solvent [sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution] from the pre-filled syringe using the sterile vial adapter reconstitution device.
El vial de polvo liofilizado del producto para inyección debe reconstituirse con el disolvente suministrado en la jeringa precargada [cloruro sódico de 9 mg/ ml (0,9%)] utilizando el dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución.
This is to be considered during the preparation and administration of the product, including storage time elapsed in a PVC container following reconstitution.
Cuando se reconstituye, el producto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de extracción de di-(2-Etilhexil)ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC), lo que se deberá considerar durante la preparación y administración del producto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desde que está en el recipiente de PVC hasta la reconstitución.
After reconstitution, the solution is drawn back into the syringe.
Una vez reconstituida, la solución se aspira a la jeringa.
The solution is to be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de cambio de color.
ReFacto AF 1000 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable
Each vial contains nominally 1000 IU* moroctocog alfa**.
Cada vial contiene nominalmente 1000 UI* de moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 250 IU moroctocog alfa.
Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 250 UI de moroctocog alfa.
After reconstitution, 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial.
Después de la reconstitución cada vial contiene1,23 mmol (29 mg) de sodio..
22 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
24 La potencia declarada de ReFacto AF se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea, por lo que el estándar de potencia se ha calibrado frente al Patrón Internacional de la OMS mediante el ensayo del sustrato cromogénico.
The dosage and duration of the substitution therapy depend on the severity of the factor VIII deficiency, on the location and extent of bleeding, and on the patient’ s clinical condition.
La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad la deficiencia del factor VIII, la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
23 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
25 Grado de hemorragia/ Tipo de procedimiento quirúrgico
Patients using factor VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
En los pacientes tratados con tratamiento de sustitución del factor VIII se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII.
Data from clinical trials indicated that if inhibitors are present at levels less than 10 Bethesda Units (BUs), administration of additional antihaemophilic factor may neutralise the inhibitors.
Los datos de ensayos clínicos indicaron que si están presenten inhibidores a niveles menores de 10 Unidades Bethesda (UB), la administración del factor antihemofilico adicional puede neutralizar los inhibidores.
Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Pacientes pediátricos Se han realizado estudios de seguridad y de eficacia con ReFacto tanto en niños y adolescentes tratados previamente (n=31, edades 8-18 años) como en neonatos, lactantes y niños no tratados previamente (n=101, edades < 1-52 meses).
24 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
26 Para tratar a niños más pequeños con ReFacto AF es preciso tener en cuenta la necesidad de aumentar la dosis respecto a la utilizada con los adultos y los niños mayores.
ReFacto AF is administered by intravenous injection over several minutes after reconstitution of the lyophilised powder for injection with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (provided).
ReFacto AF se administra en inyección intravenosa a lo largo de varios minutos tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico, con una concentración de 9 mg/ ml (0,9%) (suministrado).
The risk of developing inhibitors is correlated to the exposure to factor VIII, this risk being highest within the first 20 exposure days.
El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII, siendo este riesgo mucho más alto dentro de los 20 primeros días de exposición.
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
27 coagulación VIII recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio (ver también sección 4.8).
In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
En interés de la seguridad de los pacientes, se recomienda que cada vez que se administre ReFacto AF, se registren el nombre que figura en el envase y el número de lote del producto.
Patients can affix one of the peel- off labels found on the vial to document the batch number in their diary or for reporting any side effects.
Los pacientes pueden pegar una de las etiquetas separables que se encuentran en el vial para documentar el número del lote en su diario o para notificar cualquier efecto secundario.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay. If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
Si existen tales inhibidores, se puede manifestar el proceso como una respuesta clínica insuficiente.
In a clinical study with ReFacto PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
28 En un ensayo clínico con ReFacto en PTP, se observó 1 inhibidor en 113 pacientes.
In a clinical trial, 32 out of 101 (32%) previously untreated patients (PUPs) treated with ReFacto developed inhibitors:
En un ensayo clínico, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente (PNTP) tratados con ReFacto desarrollaron un inhibidor:
Of the 16 patients with low titres, IT
De los 16 pacientes con títulos bajos se inició tratamiento de TI en 10.
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF System organ class
Frecuencia de presentación por paciente con ReFacto o ReFacto AF
27 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
Se evaluó la seguridad de ReFacto AF en niños y adolescentes tratados previamente (n=18, edad 12-16, en un estudio y n=49, edad 7-16, en un estudio complementario).
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults. A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
Se está llevando a cabo un ensayo clínico que evalúa la utilización de moroctocog alfa (AF-CC) en niños menores de 6 años.
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico; Código ATC:
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII, (moroctocog alfa).
ReFacto AF contiene factor VIII de coagulación recombinante con dominio B suprimido (moroctocog alfa).
By replacement therapy the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Por la terapia de sustitución, se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de la deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.
28 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A
Estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de ReFacto en pacientes con hemofilia A tratados previamente.
PK parameter
Parámetro farmacocinético
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero infinity), respectively.
Los cocientes de las medias geométricas según mínimos cuadrados entre ReFacto AF y ReFacto fueron del 100,6%, el 99,5% y el 98,1% para el valor K, el AUCt y el AUC∞ (área bajo la curva concentración plasmática-tiempo desde cero hasta el infinito), respectivamente.
The ratios of geometric least-square means of month 6- to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
Los cocientes de las medias geométricas según mínimos cuadrados entre el mes 6 y el basal fueron del 107%, el 100% y el 104% para el valor K, el AUCt y el AUC∞, respectivamente.
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
31 coagulación en una fase en un laboratorio central y con un método de bioequivalencia estándar, ReFacto AF demostró ser equivalente farmacocinéticamente a FLrFVIII en 30 pacientes tratados previamente (≥ 12 años).
30 6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del envase
1000 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
1.000 UI de polvo en un vial de 10 ml (vidrio tipo 1) con un tapón (butilo) y un cierre tipo « flip-off » (aluminio) y 4 ml de disolvente en una jeringa precargada (vidrio de tipo 1) con un tapón de goma (butilo), un protector (butilo) y un dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución, un sistema de perfusión estéril, torundas con alcohol, esparadrapo y gasas.
This is to be considered during the preparation and administration of the product, including storage time elapsed in a PVC container following reconstitution.
Cuando se reconstituye, el producto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de extracción de di-(2-Etilhexil)ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC), lo que se deberá considerar durante la preparación y administración del producto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desde que está en el PVC hasta la reconstitución.
ReFacto AF 2000 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable
Each vial contains nominally 2000 IU* moroctocog alfa**.
2000 UI* de moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 500 IU moroctocog alfa.
Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 500 UI de moroctocog alfa.
Posology
35 Posología
32 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
La potencia declarada de ReFacto AF se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea, por lo que el estándar de potencia se ha calibrado frente al Patrón Internacional de la OMS mediante el ensayo del sustrato cromogénico.
When monitoring patients' factor VIII activity levels during treatment with ReFacto AF, use of the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay is strongly recommended.
Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII de los pacientes durante el tratamiento con ReFacto AF, el empleo del ensayo del sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea.
Another moroctocog alfa product approved for use outside Europe has a different potency assigned using a manufacturing potency standard that has been calibrated to the WHO International Standard using a one-stage clotting assay; this product is identified by the tradename XYNTHA.
Otro producto de moroctocog alfa (AF-CC) aprobado para su uso fuera de Europa tiene una potencia diferente que se asigna utilizando un patrón de potencia calibrado frente al Patrón Internacional de la OMS mediante el ensayo de coagulación en una fase; este producto se identifica mediante su nombre registrado XYNTHA.
33 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
36 Grado de hemorragia/ Tipo de procedimiento quirúrgico
Repeat infusion every 12-24 hours for 3-4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Repetir la infusión cada 12-24 horas durante un período de 3-4 días o más hasta que cesen el dolor y la discapacidad aguda.
Repeat infusion every 8-24 hours until threat is resolved.
Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta superar el peligro.
Repeat infusion every 8-24 hours until adequate wound healing, then therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta la curación adecuada de la herida, después terapia durante al menos otros 7 días para mantener una actividad del factor VIII del 30% al 60% (UI/ dl).
Data from clinical trials indicated that if inhibitors are present at levels less than 10 Bethesda Units (BUs), administration of additional antihaemophilic factor may neutralise the inhibitors.
Los datos de los ensayos clínicos indican que si están presentes inhibidores a niveles menores de 10 Unidades Bethesda (UB), la administración del factor antihemofilico adicional puede neutralizar los inhibidores.
Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Pacientes pediátricos Se han realizado estudios de seguridad y de eficacia con ReFacto tanto en niños yadolescentes tratados previamente (n=31, edades 8-18 años) como en neonatos, lactantes y niños no tratados previamente (n=101, edades < 1-52 meses).
34 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
37 Para tratar a niños más pequeños con ReFacto AF es preciso tener en cuenta la necesidad de aumentar la dosis respecto a la utilizada con los adultos y los niños mayores.
In case of shock, the current medical standards for treatment of shock are to be observed.
Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se ha de suspender inmediatamente la administración de ReFacto AF e iniciar un tratamiento apropiado En caso de shock deben seguirse los patrones médicos actuales para el tratamiento del shock.
Cases of recurrence of inhibitors (low titre) have been observed after switching from one recombinant factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
Se han observado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con un período de exposición mayor de 100 días y con antecedentes de desarrollo de inhibidores, después de cambiar de un producto de factor VIII recombinante a otro diferente.
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
En los pacientes tratados con el factor de coagulación VIII recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio (ver también sección 4.8).
Reports of lack of effect, mainly in prophylaxis patients, have been received in the clinical trials and in the post-marketing setting for ReFacto.
38 Se han recibido informes de falta de efecto en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización de ReFacto, principalmente en pacientes en profilaxis.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient’ s factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
La falta de efecto notificada con ReFacto se ha descrito como hemorragias en articulaciones diana, como hemorragias en nuevas articulaciones o como un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico. Cuando se receta ReFacto AF es importante ajustar y controlar el nivel de factor de cada paciente con el fin de asegurar una respuesta terapéutica adecuada.
35 In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
En interés de la seguridad de los pacientes, se recomienda que cada vez que se administre ReFacto AF se registren el nombre que figura en el envase y número de lote del producto.
In a clinical trial, 32 out of 101 (32%) previously untreated patients (PUPs) treated with ReFacto developed inhibitors:
39 No hay datos clínicos sobre pacientes no tratados previamente (PNTP) con ReFacto AF, aunque están previstos ensayos clínicos en estos pacientes no tratados previamente (PNTP) con ReFacto AF. En un ensayo clínico, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente tratados con ReFacto desarrollaron un inhibidor:
36 Adverse reactions based on experience from clinical trials with ReFacto or ReFacto AF are presented in the table below by system organ class.
En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas basadas en la experiencia de ensayos clínicos con ReFacto o ReFacto AF por sistema orgánico.
System Organ Class
Muy frecuentes
Uncommon
y sistemas
One event of cyst in an 11-year old patient and one event described as confusion in a 13-year old patient have been reported as possibly related to ReFacto AF treatment.
el tratamiento con ReFacto AF un caso de
Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
Se evaluó la seguridad de ReFacto AF en niños y adolescentes tratados previamente (n=18, edad 12-16, en un estudio y n=49, edad 7-16, en un estudio complementario).
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared
Aunque se ha estudiado a un número limitado de niños, hay una tendencia a una mayor frecuencia de acontecimientos adversos en niños de 7-16 años en comparación con los adultos.
When infused into a haemophiliac patient, factor VIII binds to the von Willebrand factor present in the patient’ s circulation.
Cuando se infunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se une con el factor de von Willebrand presente en la circulación del paciente.
Activated factor VIII acts as a cofactor for activated factor IX, accelerating the conversion of factor X to activated factor X.
41 El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión del factor X al factor X activado.
38 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A
Estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de ReFacto en pacientes con hemofilia A tratados previamente.
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
En el mismo estudio, en el que se determinaron la potencia del producto ReFacto AF y de un producto de comparación de factor VIII recombinante de longitud completa (FLrFVIII), así como la actividad de FVIII medida en muestras plasmáticas de los pacientes, utilizando para ello el mismo ensayo de coagulación en una fase en un laboratorio central y con un método de bioequivalencia estándar, ReFacto AF demostró ser equivalente farmacocinéticamente a FLrFVIII en 30 pacientes tratados previamente (≥ 12 años).
These patients (n=59; median age 10 ± 8.3 months) had a mean incremental recovery at Week 0 of 1.5 ± 0.6 IU/ dl per IU/ kg (range 0.2 to 2.8 IU/ dl per IU/ kg) which was lower than that obtained in PTPs treated with ReFacto at Week 0 with a mean K-value of 2.4 ± 0.4 IU/ dl per IU/ kg (range 1.1 to 3.8 IU/ dl per IU/ kg).
42 tuvieron una recuperación incremental media en la semana 0 de 1,5 ± 0,6 UI/ dl por UI/ kg (rango 0,2 a 2,8 UI/ dl por UI/ kg) que fue menor que la obtenida en PTP tratados con ReFacto en la semana 0 con un valor K medio de 2,4 ± 0,4 UI/ dl por UI/ kg (rango 1,1 a 3,8 UI/ dl por UI/ kg).
Only the provided infusion set is to be used, because treatment failure can occur as a consequence of human-coagulation factor VIII adsorption to the internal surfaces of some infusion equipment.
Sólo deben utilizarse el equipo de perfusión que se suministra porque puede producirse un fallo en el tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humana a las superficies internas de algunos equipos de perfusión.
6.4 Special precautions for storage
43 6.4 Precauciones especiales de conservación
Store and transport refrigerated (2°C - 8°C).
No congelar.
40 6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del envase
2000 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
2000 UI de polvo en un vial de 10 ml (vidrio de tipo 1) con un tapón (butilo) y un cierre tipo « flip-off » (aluminio) y 4 ml de disolvente en una jeringa precargada (vidrio tipo 1) con un tapón de goma (butilo), un protector (butilo) y un dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución, un sistema de perfusión estéril, torundas con alcohol, esparadrapo y gasas.
The solution is to be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
Se ha de desechar la si se observan partículas en su interior o algún tipo de decoloración.
Any unused product or waste material is to be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local..
41 ANNEX II
45 ANEXO II
MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
A FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Biovitrum AB (publ) Strandbergsgatan 49 SE-11276 Stockholm Sweden
Biovitrum AB (publ) Strandbergsgatan 49 SE-11276 Estocolmo Suecia
Wyeth Farma S. A Carretera A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Spain
Carretera A-1 Km 23 Desvío Algete Km 1 28700 San Sebastián de los Reyes Madrid España
Or Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG Reino Unido
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del responsable de la liberación del lote en cuestión.
Medicinal product subject to restricted medical prescription (see Annex I:
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver anexo I:
The Marketing Authorisation Holder (MAH) should ensure that, at launch, all Healthcare Professionals who are expected to prescribe/ use ReFacto AF, all laboratories that are expected to monitor patients receiving ReFacto AF and all EU Haemophiliac patients associations are provided with Educational packs.
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que, en el lanzamiento, todos los profesionales sanitarios que se espera que receten o utilicen ReFacto AF, todos los laboratorios que se espera que efectúen controles de pacientes tratados con ReFacto AF y todas las asociaciones de pacientes hemofílicos de la UE reciban paquetes educativos.
The educational pack should contain the following • Summary of Product Characteristics and Patient Information Leaflet for ReFacto AF • The educational materials.
El paquete educativo debe contener lo siguiente: • Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto y Prospecto para el Paciente de ReFacto AF • Materiales educativos.
The educational pack for Healthcare Professionals should include the educational materials to be provided by prescribers to patients before they receive RefactoAF.
El paquete educativo para los profesionales sanitarios debe incluir los materiales educativos que los médicos proporcionarán a los pacientes antes de que reciban ReFacto AF.
The educational materials for Healthcare professionals, patients and haemophiliac patients associations should include the following key elements:
Los materiales educativos para los profesionales sanitarios, los pacientes y las asociaciones de pacientes hemofílicos deben incluir los siguientes elementos fundamentales:
The main differences between ReFacto AF and ReFacto
Las diferencias principales entre ReFacto AF y ReFacto.
Changes highlighted in the Summary of Product Characteristics and Patient Information Leaflet for ReFacto AF.
Cambios destacados en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto y Prospecto para el Paciente de ReFacto AF.
The visual points of differentiation in packaging for ReFacto AF versus ReFacto.
Los elementos visuales que diferencian los envases de ReFacto AF y ReFacto.
Specific instructions regarding the proper identification, dosing and monitoring of ReFacto AF.
Instrucciones específicas sobre la correcta identificación, posología y control de ReFacto AF.
That after switching to ReFacto AF, patients should remain on ReFacto AF and not switch back to ReFacto.
Advertencia de que tras cambiarse a ReFacto AF, los pacientes deben mantenerse con ReFacto AF y no volver a cambiar a ReFacto.
The potential risks for medication errors in using different assays or laboratory standard for patient monitoring Information that the chromogenic substrate assay is strongly recommended to be used by laboratories when monitoring patients receiving ReFacto AF and that typically one stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results.
Información de que se recomienda encarecidamente que los laboratorios utilicen el ensayo del sustrato cromogénico para controlar a los pacientes tratados con ReFacto AF y que, normalmente, los resultados del ensayo de coagulación en una fase son un 20-50% menores que los resultados del ensayo del sustrato cromogénico.