qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
19 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus.
Rapamune loading dose = 3 x (new maintenance dose – current maintenance dose).
Dosis de carga de Rapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual).
The maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg.
La dosis máxima de Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg.
If an estimated daily dose exceeds 40 mg due to the addition of a loading dose, the loading dose should be administered over 2 days.
Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga debería ser administrada en 2 días.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilized to determine the sirolimus trough concentrations.
Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que se utilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato mofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2 (IL-2R Ac), no se recomienda en el marco del transplante renal de novo (ver sección 5.1.).
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
19 Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación.
20 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total.
In patients with severe hepatic impairment, reduction in maintenance dose by one half is recommended based on decreased clearance (see sections 4.2 and 5.2).
En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducción de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones 4.2 y 5.2).).
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin or clarithromycin) or inducers of CYP3A4 (such as rifampin, rifabutin) is not recommended (see section 4.5).
No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina) (ver sección 4.5).
Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
El aumento de susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores, particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver sección 4.8).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Entre estas enfermedades se encuentra la neuropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC.
There have been reports of impaired or delayed wound healing in patients receiving Rapamune, including lymphocele and wound dehiscence.
Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibían Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas.
Patients with a BMI greater than 30 kg/ m2 may be at increased risk of abnormal wound healing based on data from the medical literature.
Basándose en los datos de la bibliografía médica los pacientes con un IMC superior a 30 kg/ m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrización anómala de heridas.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edema periférico, linfedema, derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.
Cases of Pneumocystis carinii pneumonia have been reported in patients not receiving antimicrobial prophylaxis.
20 En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía por Pneumocystis carinii.
21 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.
Patients administered Rapamune should be monitored for hyperlipidemia using laboratory tests and if hyperlipidemia is detected, subsequent interventions such as diet, exercise, and lipid-lowering agents should be initiated.
Los pacientes que reciban Rapamune deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductores de lípidos.
The risk/ benefit should be considered in patients with established hyperlipidemia before initiating an immunosuppressive regimen including Rapamune.
En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/ beneficio.
During Rapamune therapy, patients administered an HMG-CoA reductase inhibitor and/ or fibrate, should be monitored for the possible development of rhabdomyolysis and other adverse effects as described in the respective Summary of Product Characteristics of these agents.
Durante la terapia con Rapamune, los pacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG -CoA reductasa y/ o fibrato, deben ser monitorizados por el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estos agentes.
In a study evaluating conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients, increased urinary protein excretion was commonly observed at 6 to 24 months after conversion to Rapamune (see section 5.1).
En un estudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver sección 5.1).
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica (SHU/ PTT/ MAT) inducidos por los inhibidores de la calcineurina.
Sirolimus tablets contain sucrose and lactose.
Los comprimidos de sirolimus contienen sacarosa y lactosa.
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
En aquellos pacientes con un historial de déficit de sacarasa, déficit de isomaltasa, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa, malabsorción de galactosa, intolerancia a la galactosa (p. ej. galactosemia), o deficiencia de lactasa Lapp, se debería realizar una cuidadosa evaluación del riesgo/ beneficio antes de prescribir comprimidos de sirolimus.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
21 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Sirolimus is extensively metabolized by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por el isoenzima CYP3A4.
22 telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Los inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen el metabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus.
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
La tasa y grado de absorción se incrementaron significativamente por la ciclosporina A (CsA).
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Cuando se administró 2 horas antes de la administración de la ciclosporina, la Cmax y el AUC de sirolimus no se vieron afectadas.
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure from Rapamune oral solution as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus de la solución oral de Rapamune, tal como se refleja en los aumentos de los valores de Cmáx., Tmáx. y AUC de sirolimus de 44; 1,4 y 10,9 veces, respectivamente.
Co-administration of sirolimus and ketoconazole is not recommended (see section 4.4).
No se recomienda la co-administración de sirolimus y ketoconazol (ver sección 4.4).
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
La Cmax, t max y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 2,3, 1,1 y 2,2 veces, respectivamente.
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
La Cmax, t
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
22 max y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 4,4, 1,4 y 4,2 veces, respectivamente.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between Rapamune oral solution and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa entre Rapamune solución oral y 0,3 mg de norgestrel/ 0,03 mg de etinilestradiol.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction,
Aunque, los resultados de un estudio de interacción de dosis única del fármaco con un anticonceptivo oral sugieren que no hay interacciones farmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética que puedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con Rapamune.
23 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Los inhibidores moderados y débiles de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo y aumentar los niveles en sangre de sirolimus (p. ej. bloqueantes de los canales de calcio: nicardipina; agentes antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; otras sustancias: bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de proteasa).
St.
Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir los niveles en sangre de sirolimus (p. ej.
John's wort, (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in patients receiving therapeutic doses of Rapamune.
Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/ 5, no se espera que in vivo el principio activo inhiba la actividad de estas isoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus, necesarias para producir la inhibición, son mucho más elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de Rapamune.
The most commonly reported adverse drug reactions (occuring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (ocurren en > 10% de los pacientes) son la trombocitopenia, anemia, fiebre, hipertensión, hipocalemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico, artralgia, acné, diarrea, dolor, estreñimiento, náuseas, cefalea, incremento de la creatinina en sangre y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
La incidencia de algunas reacciones adversas puede verse aumentada según aumenta el nivel valle de sirolimus.
24 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en función de la clasificación de órganos y de su frecuencia de acuerdo a la experiencia de los ensayos clínicos realizados y a la experiencia post- comercialización.
Most patients were on immunosuppressive regimens which included Rapamune in combination with other immunosuppressive agents.
La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión administrando Rapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores.
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000)
Urinary tract infection
Infección del tracto urinario
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendoquistes y pólipos)
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/ anafila ctoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad
25 System Organ Class
24 (ver sección 4.4) Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Very common ( 1/ 10)
Hipocalemia Hipofosfatemia Hipercolesterolemia Hiperglucemia Hipertrigliceridemia
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Alteraciones del sistema nervioso
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Cefalea
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Trastornos cardiacos
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Taquicardia
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicam ente significativos en niños y adultos
Nervous system disorders
Trastornos vasculares
Headache
Linfocele Hipertensión
Cardiac disorders
Trombosis venosa profunda
Tachycardia
Embolia pulmonar
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Linfedema
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Liver function tests abnormal
Test anormales de la función hepática
Musculoskeletal Arthralgia and connective tissue disorders
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Renal and urinary disorders General Oedema peripheral disorders and Pyrexia administration Pain site conditions
Trastornos renales y urinarios
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
Aumento de Aspartato aminotransferasa
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
Aumento de Alanino aminotransferasa
26 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
En pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, se han notificado casos de neuropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC.
The risk may increase as the trough sirolimus level increases.
25 Se han notificado casos de hepatotoxicidad, el riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus.
Rare reports of fatal hepatic necrosis have been reported with elevated trough sirolimus levels.
Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle de sirolimus elevados.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
El riesgopodría incrementarse conforme los niveles valle de sirolimus aumentan.
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
Población pediátrica No se han realizado en niños o adolescentes (< 18 años de edad) ensayos clínicos controlados con posología comparable a la indicada actualmente para el uso de Rapamune en adultos- es decir, en combinación con ciclosporina y corticoesteroides durante 2 a 3 meses después del transplante, seguido de retirada de ciclosporina-
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
De los 89 pacientes que se sabía que eran seronegativos para
27 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
26 EBV antes del trasplante, se notificó que 13 (15,6%) habían desarrollado PTLD.
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Se estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado en el ensayo fase 3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, que incluyó pacientes que recibieron un aloinjerto renal de un donante vivo o muerto.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune
27 La media de la tasa de filtración glomerular (TFG) calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue significativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune seguido de eliminación de ciclosporina que aquellos pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn (8.4% vs.
A los 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas fue significativamente más elevada en la cohorte de pacientes que continuaron con la ciclosporina en comparación con la cohorte de aquellos pacientes a los que les fue retirada la ciclosporina (8.4% vs.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar at 1 and 2 years.
Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueron similares a 1 y 2 años.
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
Las reacciones adversas emergentes como consecuencia del tratamiento se dieron con más frecuencia durante los 6 primeros meses después de la conversión del tratamiento a Rapamune.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de
Much of the general pharmacokinetic information was obtained using the oral solution, which is summarised first.
La mayoría de la información general de farmacocinética se ha obtenido utilizando la solución oral, la cual se resume en primer lugar.
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
La información relacionada directamente con la formulación de comprimidos se resume específicamente en la sección Comprimidos Orales.
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
SOLUCIÓN ORAL Después de la administración de la solución oral, sirolimus se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración pico de 1 hora en sujetos sanos que recibieron dosis únicas y de 2 horas en pacientes con aloinjertos renales estables que recibieron dosis repetidas.
The systemic availability of sirolimus in combination with simultaneously administered ciclosporin (Sandimune) is approximately 14%.
La disponibilidad sistémica de sirolimus en combinación con administración simultánea de ciclosporina (Sandimmun), es de aproximadamente un 14%.
Upon repeated administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Tras la administración repetida, la concentración media en sangre de sirolimus aumenta aproximadamente 3 veces.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
La semivida final en los pacientes con transplante renal estable tras dosis orales repetidas fue de 62 ± 16 h.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Los datos de concentraciones valle de sirolimus en 35 pacientes > de 65 años con transplante renal, fueron similares a los obtenidos en población adulta (n = 822) de 18 a 65 años de edad.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), los valores medios del AUC y el t1/ 2 de sirolimus aumentaron un 61% y un 43%, respectivamente, y el
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/ 2 para sirolimus aumentaron un 210% y un 170%, respectivamente, y el valor de Cl/ F se redujo un 67%, en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
La prolongación de la semivida observada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución del estado estacionario
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con función renal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).
30 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
COMPRIMIDOS ORALES En sujetos sanos, el grado medio de biodisponibilidad de sirolimus después de la administración de una dosis única de la formulación de comprimidos es de aproximadamente un 27% más alta en relación a la solución oral.
The mean Cmax was decreased by 35% and mean tmax increased by 82%.
El valor de la Cmax disminuyó un 35% y el valor de tmax aumentó un 82%.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
La diferencia en la biodisponibilidad fue menos acusada en la administración en el estado estable a receptores de un transplante renal, y se ha demostrado la equivalencia terapéutica en un estudio randomizado de 477 pacientes.
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Cuando se cambiaron pacientes entre las formulaciones de solución oral y de comprimidos, se recomendó administrar la misma dosis y verificar la concentración valle de sirolimus 1 ó 2 semanas después para asegurar que permanecía dentro de los intervalos objetivo recomendados.
Also when switching between different tablet strengths, verification of trough concentrations is recommended.
También cuando se cambie entre distintas concentraciones de comprimidos, se recomienda el control de dichas concentraciones.
In 24 healthy volunteers receiving Rapamune tablets with a high-fat meal, Cmax, tmax and AUC showed increases of 65%, 32%, and 23%, respectively.
En 24 voluntarios sanos que recibieron Rapamune comprimidos con una alimentación con alto contenido en grasa, La Cmax, tmax y AUC mostró incrementos del 65%, 32% y 23%, respectivamente.
To minimise variability, Rapamune tablets should be taken consistently with or without food.
Para minimizar la variabilidad, Rapamune comprimidos debe ser administrado consecuentemente con o sin comida.
Grapefruit juice affects CYP3A4-mediated metabolism and must, therefore, be avoided.
El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y, por tanto, debería ser evitado.
Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune tablets (5 mg) to healthy subjects as single doses are dose proportional between 5 and 40 mg.
Las concentraciones de sirolimus tras la administración de Rapamune comprimidos (5 mg) a sujetos sanos como dosis únicas son proporcionales a la dosis entre 5 y 40 mg.
Initial Therapy (2 to 3 months post-transplant):
Terapia inicial (2 a 3 meses post-transplante):
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
En la mayoría de los pacientes que recibieron Rapamune comprimidos con una dosis de inducción de 6 mg seguida de una dosis inicial de mantenimiento de 2 mg, las concentraciones valle de sirolimus en sangre total alcanzaron rápidamente concentraciones en el estado estable en el intervalo objetivo recomendado (4 a 12 ng/ mL, ensayo cromatográfico).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus tras la administración de dosis diarias de 2 mg de Rapamune comprimidos en combinación con ciclosporina microemulsión (4 horas antes de Rapamune comprimidos) y corticoesteroides en 13 pacientes con transplante renal, basados en los datos recogidos al mes y a los tres meses después del transplante, fueron:
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss, 7,39 ± 2,18 ng/ mL; Cmax, ss, 15,0 ± 4,9 ng/ mL; tmax, ss, 3,46 ± 2,40 h; AUC t, ss 230 ± 67 ng● h/ ml; CL/ F/ WT, 139 ± 63 ml/ h/ kg (parámetros calculados a partir de los resultados del ensayo LC-MS/ MS).
The corresponding results for the oral solution in the same clinical trial were Cmin, ss 5.40  2.50 ng/ ml, Cmax, ss 14.4  5.3 ng/ ml, tmax, ss 2.12  0.84 h, AUC, ss 194  78 ng h/ ml, CL/ F/ W 173  50 ml/ h/ kg.
Los resultados correspondientes para la solución oral en el mismo ensayo clínico fueron Cmin, ss 5,40 ± 2,50 ng/ ml, Cmax, ss 14,4 ± 5,3 ng/ ml, tmax, ss 2,12 ± 0,84 h, AUCτ, ss 194 ± 78 ng• h/ ml, CL/ F/ W 173 ± 50 ml/ h/ kg.
Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/ MS/ MS, were significantly correlated (r2 = 0.85) with AUC , ss.
Las concentraciones valle de sirolimus en sangre total, determinadas por el ensayo LC/ MS/ MS, fueron significativamente correlacionadas (r2 = 0,85) con AUCt, ss.
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
En base a la monitorización de todos los pacientes durante el periodo de terapia concomitante con ciclosporina, la media (percentiles 10, 90) de concentraciones valle (expresado como valores del ensayo cromatográfico) y las dosis diarias fueron 8,6 ± 3,0 ng/ ml (5,0 a 13 nmg/ ml) y 2,1 ± 0,70 mg (1,5 a 2,7 mg), respectivamente (ver sección 4.2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ mL) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
Terapia de mantenimiento: desde el mes 3 al mes 12, tras la discontinuación de la ciclosporina, la media (percentiles 10, 90) de concentraciones valle (expresado como valores del ensayo cromatográfico) y las dosis diarias fueron 19 ± 4,1 ng/ ml (14 a 24 nmg/ ml) y 8,2 ± 4,2 mg (3,6 a 13,6 mg), respectivamente (ver sección 4.2).
Therefore, the sirolimus dose was approximately 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction with ciclosporin (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
30 (incremento de 2 veces) como el requerimiento inmunosupresor aumentado en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces).
31 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones y en ratas, mostraron un aumento de incidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratones macho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra).
(see section 4.6).
Ver sección 4.6.
Lactose monohydrate Macrogol Magnesium stearate Talc.
Lactosa monohidrato Macrogol Estearato magnésico Talco
Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Macrogol Monooleato de glicerilo Barniz farmacéutico Sulfato cálcico anhidro Celulosa microcristalina Sacarosa Dióxido de titanio Poloxamer 188 α - tocoferol Povidona Cera de carnauba Opaco de rojo S-1-15095 (barniz Shellac ~45% en etanol, óxido de hierro rojo (E172), alcohol isopropílico, n-butil alcohol, propilenglicol, hidróxido amónico, simeticona).
6.2 Incompatibilities
31 6.2 Incompatibilidades
Keep the blister in the outer carton in order to protect from light.
Mantener el blister dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz.
32 6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Clear polyvinyl chloride (PVC)/ polyethylene (PE)/ polychlorotrifluoroethylene (Aclar) aluminium blister packages of 30 and 100 tablets.
Blisters de policloruro de vinilo transparente (PVC)/ polietileno(PE)/ policlorotrifluoroetileno (Aclar)/ aluminio en formatos de 30 y 100 comprimidos.
EU/ 1/ 01/ 171/ 007-8
EU/ 01/ 171/ 007-008
14 March 2001 Date of latest renewal:
14 de marzo de 2001
15 March 2006
15 de marzo de 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Rapamune 2 mg coated tablets.
Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos.
Each tablet contains 2 mg sirolimus.
Cada comprimido contiene 2 mg de sirolimus.
Yellow to beige coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 2 mg ” on one side.
Comprimido recubierto triangular de color entre amarillo y beige que lleva grabado en una cara “ RAPAMUNE 2 mg”.
34 (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Rapamune debe administrarse con corticosteroides.
Rapamune should be given with corticosteroids.
En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien no
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
33 da resultados o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse durante más de 3 meses después del transplante.
It is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored in patients with impaired hepatic function (see Therapeutic drug monitoring).
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica del fármaco).
Following the discontinuation of ciclosporin therapy, a target trough range of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay) is recommended.
34 Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a 20 ng/ ml (ensayo cromatográfico).
35 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus.
The recommended ranges 24-hour trough concentration for sirolimus are based on chromatographic methods.
Los intervalos recomendados de la concentración valle de 24 horas del sirolimus se basan en métodos cromatográficos.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato mofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2 (IL-2R Ac), no se recomienda en el marco del trasplante renal de novo (ver sección 5.1.).
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
35 Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación.
36 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total.
In patients with severe hepatic impairment, reduction in maintenance dose by one half is recommended based on decreased clearance (see sections 4.2 and 5.2).
En los pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducción de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones 4.2 y 5.2).).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Entre estas enfermedades se encuentran la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) al virus JC.
As usual for patients with increased risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
36 Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz UV usando prendas protectoras y una pantalla solar con factor de protección elevado.
37 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients have not been established.
También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes del estudio (ver sección 4.8.). No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
En aquellos pacientes con un historial de déficit de sacarasa, déficit de isomaltasa, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa, malabsorción de galactosa, intolerancia a la galactosa (p. ej. galactosemia), o deficiencia de lactasa
38 telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Los inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen el metabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus.
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
La tasa y grado de absorción se incrementaron incrementados por la ciclosporina A (CsA).
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
Una dosis única de sirolimus administrada, voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 horas de diferencia, no afectó la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión).
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure from Rapamune oral solution as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus de la solución oral de Rapamune, tal como se refleja en los aumentos de los valores de Cmáx., Tmáx. y AUC de sirolimus de 4,4; 1,4 y 10,9 veces, respectivamente.
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor):
38 Eritromicina (inhibidor de CYP3A4):
39 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Los inhibidores moderados y débiles de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo y aumentar los niveles en sangre de sirolimus (p. ej. bloqueantes de los canales de calcio: nicardipina; agentes antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; otras sustancias: bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de proteasa).
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (ocurren en > 10% de los pacientes) son la trombocitopenia, anemia, fiebre, hipertensión, hipocalemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico, artralgia, acné, diarrea, dolor, estreñimiento, náuseas, cefalea, aumento de la creatinina en sangre y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.
40 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en función de la clasificación de órganos y de su frecuencia de acuerdo a la experiencia de los ensayos clínicos realizados y a la experiencia post- comercialización.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/ anafila ctoides,
41 System Organ Class
40 angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad (ver sección 4.4) Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicam ente significativos en niños y adultos),
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
Aumento de la creatinina en sangre
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
Aumento de Aspartato aminotransferasaAumento de Alanino aminotransferasa
42 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
41 En pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, se han notificado casos de nefropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC.
Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Se han notificado casos de hepatotoxicidad, el riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus.
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
En pacientes con retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
En otro estudio en niños y adolescentes ≤ 20 años de edad que pretendía evaluar la seguridad de la retirada progresiva de corticosteroides (comenzando a los seis meses tras el trasplante) a partir de un régimen inmunosupresor iniciado en el trasplante que incluía una inmunosupresión de dosis completa
43 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
De los 89 pacientes que se sabía que eran seronegativos para EBV antes del trasplante, se notificó que 13 (15,6%) habían desarrollado PTLD.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Se estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado en el ensayo fase 3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, que incluyeron pacientes que recibieron un aloinjerto renal de un donante vivo o muerto.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
Además, se incluyeron receptores de re- trasplante cuyos injertos anteriores sobrevivieron durante al menos 6 meses tras el trasplante.
There was a significantly higher rate of first biopsy-proven rejection in the ciclosporin elimination group compared to the ciclosporin maintenance group during the period post-randomisation to 12 months (9.8% vs.
Hubo una tasa significativamente más alta del primer episodio de rechazo confirmado por biopsia en el grupo de eliminación de la ciclosporina comparado con el grupo de mantenimiento de la ciclosporina
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune
La media de la tasa de filtración glomerular (TFG) calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue significativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune seguido de eliminación de ciclosporina que aquellos pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina.
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
En el estrato de pacientes cuya TFG fue > 40 mL/ min, la función renal del grupo global no mejoró.
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) (ver sección 4.8.).