qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
decreased appetite, increased appetite hypertriglyceridaemia, anorexia
disminución del apetito, aumento del apetito hipertrigliceridemia, anorexia
20 Efavirenz+emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate (n=257) General disorders and administration site conditions:
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
fatigue, fever asthenia, feeling drunk
fatiga, fiebre astenia, sensación de borrachera
abnormal dreams nightmares, depression, insomnia, sleep disorder, euphoric mood
sueños anormales pesadillas, depresión, insomnio, trastorno del sueño, euforia
paranoia, psychomotor agitation, delusion, confusional state, anxiety, aggression, nervousness, disorientation
paranoia, agitación psicomotora, delirios, estado de confusión, ansiedad, agresión, nerviosismo, desorientación
Liver enzymes: in a 144-week clinical study (GS-01-934), elevations of aspartate aminotransferase (AST > 5 times ULN (upper limit of normal)) and of alanine aminotransferase (ALT > 5 times ULN) were reported in 3% and 2% of patients treated with efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate (n=257) and 3% and 3% of patients treated with efavirenz and fixed-dose zidovudine/ lamivudine (n=254), respectively.
Alteraciones en pruebas de laboratorio: enzimas hepáticas: en un ensayo clínico (GS-01-934) de 144 semanas se notificaron elevaciones de la aspartato aminotransferasa (AST > 5 veces LSN (límite superior del intervalo normal)) y de la alanina aminotransferasa (ALT > 5 veces LSN) en el 3% y en el 2% respectivamente, de los pacientes tratados con efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxil fumarato (n = 257), y en el 3% y en el 3% de los pacientes tratados con efavirenz y una dosis fija de zidovudina/ lamivudina (n = 254).
Adverse reactions associated with the individual components of Atripla The adverse reactions from clinical study and post-marketing experience with the individual components of Atripla in antiretroviral combination therapy are listed in Table 4 below by body system organ class and frequency.
21 Reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Atripla Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización con los componentes individuales de Atripla en terapia antirretroviral de combinación se encuentran listadas en la Tabla 4 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia absoluta.
The most notable adverse reactions that have been reported in clinical studies with efavirenz are rash and nervous system symptoms.
Las reacciones adversas más notables asociadas a efavirenz que se han descrito en los ensayos clínicos son erupción y síntomas del sistema nervioso.
The administration of efavirenz with food may increase efavirenz exposure and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see section 4.4).
La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y llevar a un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.4).
There have been post-marketing reports in association with tenofovir disoproxil fumarate of renal and urinary disorders including renal failure, proximal tubulopathy (including Fanconi syndrome), acute tubular necrosis and nephrogenic diabetes insipidus.
Ha habido notificaciones post-comercialización en asociación con el tenofovir disoproxil fumarato de trastornos renales y urinarios incluyendo: insuficiencia renal, tubolopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi), necrosis tubular aguda y diabetes insípida de origen renal.
Adverse reactions associated with the individual components of Atripla based on clinical study and post-marketing safety experience
Reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Atripla basadas en los ensayos clínicos y la experiencia de seguridad post-comercialización
Emtricitabine
Emtricitabina
Tenofovir disoproxil fumarate
Tenofovir disoproxil fumarato
Common Uncommon Nervous system disorders:
Frecuentes Poco frecuentes Trastornos del sistema nervioso:
Very common Common somnolence, headache, disturbance in attention, dizziness Uncommon convulsions, amnesia, thinking abnormal, ataxia, coordination abnormal, agitation Not known* cerebellar coordination and balance disturbances Eye disorders:
Muy frecuentes Frecuentes somnolencia, cefalea, trastornos de la concentración, mareos Poco frecuentes convulsiones, amnesia, pensamientos anormales, ataxia, coordinación anormal, agitación Frecuencia no trastornos cerebelosos conocida* del equilibrio y coordinación Trastornos oculares:
Uncommon vision blurred Ear and labyrinth disorders:
Poco frecuentes visión borrosa Trastornos del oído y del laberinto:
Uncommon vertigo
Poco frecuentes vértigo
headache dizziness
cefalea mareos
Efavirenz
mareos
Not known* Gastrointestinal disorders:
Frecuencia no conocida* Trastornos gastrointestinales:
diarrhoea, nausea
diarrea, náuseas
diarrhoea, vomiting, nausea
diarrea, vómitos, náuseas
Common diarrhoea, vomiting, abdominal pain, nausea Uncommon pancreatitis acute
Frecuentes diarrea, vómitos, dolor abdominal, nauseas Poco frecuentes pancreatitis aguda
elevated amylase including elevated pancreatic amylase, elevated serum lipase, vomiting, abdominal pain, dyspepsia
aumento de amilasa incluyendo aumento de la amilasa pancreática, aumento de la lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia
Not known* Renal and urinary disorders:
Frecuencia no conocida*
Not known* Skin and subcutaneous tissue disorders:
Frecuencia no conocida* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Very common rash (all grades, 18%)
Muy frecuentes exantema (todos los grados, 18%)
renal failure (acute and chronic), acute tubular necrosis, proximal renal tubulopathy including Fanconi syndrome, nephritis, acute interstitial nephritis, nephrogenic diabetes insipidus, increased creatinine, proteinuria
fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, tubolopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi, nefritis, nefritis intersticial aguda, diabetes insípida de origen renal, aumento de creatinina, proteinuria
Common pruritus Uncommon Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, severe rash (< 1%)
Frecuentes prurito Poco frecuentes síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme, exantema grave (< 1%)
allergic reaction, vesiculobullous rash, pustular rash, maculopapular rash, rash, pruritus, urticaria, skin discolouration (increased pigmentation)
reacción alérgica, erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, hiperpigmentación de la piel
Not known* photoallergic dermatitis Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Frecuencia no dermatitis fotoalérgica conocida* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
rash
exantema
Very common Not known* Metabolism and nutrition disorders:
Muy frecuentes
elevated creatine kinase
aumento de la creatininaquinasa
rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
rabdomiolisis, osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a las fracturas), debilidad muscular, miopatía
hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia
hiperglucemia, hipertrigliceridemia
Not known*
Frecuencia no conocida*
lactic acidosis, hypokalaemia
acidosis láctica, hipopotasemia
22
Frecuentes Frecuencia no conocida*
Efavirenz
fatiga
Emtricitabine
dolor, astenia
Tenofovir disoproxil fumarate
astenia
Common Not known*
Poco frecuentes
fatigue
hipersensibilidad
pain, asthenia
23
asthenia
Efavirenz
Uncommon
Emtricitabina
hypersensitivity
Tenofovir disoproxil fumarato
elevated serum aspartate aminotransferase (AST) and/ or elevated serum alanine aminotransferase (ALT), hyperbilirubinaemia
aumento de la aspartato aminotransferasa sérica (AST) y/ o aumento de la alanina aminotransferasa sérica (ALT), hiperbilirrubinemia
hepatic failure
fallo hepático
hepatitis, increased transaminases, hepatic steatosis
hepatitis, aumento de las transaminasas, esteatosis hepática
Uncommon Psychiatric disorders:
Poco frecuentes
depression (severe in 1.6%), anxiety, abnormal dreams, insomnia
depresión (grave en el 1,6%), ansiedad, pesadillas, insomnio
abnormal dreams, insomnia
pesadillas, insomnio
suicide attempt, suicide ideation, mania, paranoia, hallucination, euphoric mood, affect lability, confusional state, aggression
intento de suicidio, pensamientos de suicidio, manía, paranoia, alucinaciones, euforia, inestabilidad emocional, estado de confusión, agresión
completed suicide, psychosis, delusion, neurosis
muerte por suicidio, psicosis, delirios, neurosis
* These adverse reactions have been identified through post-marketing safety surveillance and the frequency is not known.
* Estas reacciones adversas han sido identificadas mediante la vigilancia de la seguridad tras la comercialización y la frecuencia no se conoce.
The following adverse reactions, listed under the body system headings above, may occur as a consequence of proximal renal tubulopathy: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), hypokalaemia, muscular weakness, myopathy and hypophosphataemia.
Las siguientes reacciones adversas enumeradas según el sistema de clasificación de órganos indicado más arriba, pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal: rabdomiolisis, osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a las fracturas), hipopotasemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia.
These events are not considered to be causally associated with tenofovir disoproxil fumarate therapy in the absence of proximal renal tubulopathy.
En ausencia de la tubulopatía renal proximal, no se considera que estos acontecimientos estén asociados causalmente al tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato.
Rash with efavirenz: rashes are usually mild-to-moderate maculopapular skin eruptions that occur within the first two weeks of initiating therapy with efavirenz.
Las erupciones consisten generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz.
In most patients rash resolves with continuing therapy with efavirenz within one month.
En la mayoría de los pacientes la erupción se resuelve al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes.
In clinical studies, 1.7% of patients treated with efavirenz discontinued therapy because of rash.
En ensayos clínicos, el 1,7% de los pacientes tratados con efavirenz suspendió el tratamiento a causa de la erupción.
Efavirenz can be reinitiated in patients interrupting therapy because of rash.
Efavirenz se puede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción.
Use of appropriate antihistamines and/ or corticosteroids is recommended when efavirenz is restarted.
Se recomienda el uso de antihistamínicos y/ o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.
Experience with efavirenz in patients who discontinued other antiretroviral agents of the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) class is limited.
La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovirales de la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) es limitada.
Nine of these patients
Diecinueve pacientes que suspendieron el tratamiento con nevirapina debido a erupción fueron tratados con efavirenz.
23 developed mild-to-moderate rash while receiving therapy with efavirenz, and two discontinued because of rash.
En nueve de ellos se presentó erupción leve a moderada mientras recibían tratamiento con efavirenz, y dos suspendieron el tratamiento debido a la erupción.
Psychiatric symptoms with efavirenz: patients with a history of psychiatric disorders appear to be at greater risk of serious psychiatric adverse reactions listed in the efavirenz column of Table 4 with the frequency of events ranging from 0.3% for manic reactions to 2.0% for both severe depression and suicidal ideation.
Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 4, con la frecuencia de los acontecimientos variando del 0,3% en reacciones maníacas al 2,0% tanto en depresión grave como en ideas de suicidio.
Nervous system symptoms with efavirenz: in clinical controlled studies, nervous system symptoms of moderate-to-severe intensity were experienced by 19.4% of patients compared to 9.0% of patients receiving control regimens.
Síntomas del sistema nervioso con efavirenz: en ensayos clínicos controlados, el 19,4% de los pacientes experimentó síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave, comparado con el 9,0% de los pacientes que recibieron tratamiento de control.
These symptoms were severe in 2.0% of patients receiving efavirenz 600 mg daily and in 1.3% of patients receiving control regimens.
Estos síntomas fueron graves en un 2,0% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz y en un 1,3% de los pacientes que recibieron regímenes de control.
In clinical studies 2.1% of patients treated with 600 mg of efavirenz discontinued therapy because of nervous system symptoms.
En los ensayos clínicos, el 2,1% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz suspendió el tratamiento debido a los síntomas del sistema nervioso.
Nervous system symptoms usually begin during the first one or two days of therapy and generally resolve after the first two to four weeks.
Los síntomas del sistema nervioso generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas.
Nervous system symptoms may occur more frequently when efavirenz is taken concomitantly with meals possibly due to increased efavirenz plasma levels (see section 5.2).
Cuando efavirenz se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente síntomas del sistema nervioso debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2).
Dosing at bedtime seems to improve the tolerability of these symptoms (see section 4.2).
La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver sección 4.2).
Analysis of long-term data from a clinical study (median follow-up 180 weeks, 102 weeks and 76 weeks for patients treated with efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, and indinavir + zidovudine + lamivudine, respectively) showed that, beyond 24 weeks of therapy, the incidences of new-onset nervous system symptoms among efavirenz-treated patients were generally similar to those in the control arm.
El análisis de los datos de un ensayo clínico a largo plazo (con un seguimiento medio de 180 semanas, 102 semanas y 76 semanas para pacientes tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina +lamivudina, respectivamente), mostraron que más allá de 24 semanas de terapia, la aparición de nuevos síntomas del sistema nervioso entre los pacientes tratados con efavirenz era similar a los detectados en la rama de control.
Lactic acidosis: lactic acidosis, usually associated with hepatic steatosis, has been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosis hepática (ver sección 4.4).
HIV/ HBV or HCV co-infected patients:
Pacientes coinfectados con VIH/ VHB o con VHC:
Only a limited number of patients were co-infected with HBV (n=13) or HCV (n=26) in study GS-01-934.
En el ensayo GS-01-934 sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados con VHB (n=13) o VHC (n=26).
The adverse reaction profile of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients co-infected with HIV/ HBV or HIV/ HCV was similar to that observed in patients infected with HIV without co-infection.
El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coinfectados con VIH/ VHB o VIH/ VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección.
However, as would be expected in this patient population, elevations in AST and ALT occurred more frequently than in the general HIV infected population.
No obstante, como cabe esperar en esta población, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.
Amylase: in clinical studies, asymptomatic increases in serum amylase levels > 1.5 times the ULN were seen in 10% of patients treated with efavirenz and 6% of patients treated with control regimens.
Amilasas: en ensayos clínicos, se han observado elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa > 1,5 veces superior al LSN, en 10% de los pacientes tratados con efavirenz y 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control.
The clinical significance of asymptomatic increases in serum amylase is unknown.
Se desconoce la significación clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa.
Lipids, lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin-resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Lípidos, lipodistrofia y anormalidades metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con el VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of CART, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Síndrome de Reconstitución Inmune: al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
False positive urine cannabinoid test results have been reported in uninfected volunteers who received efavirenz.
Se han descrito resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina, en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz.
False positive test results have only been observed with the CEDIA DAU Multi-Level THC assay, which is
Los resultados falsos positivos solo se observaron, cuando se utilizó para el análisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cual
24 used for screening, and have not been observed with other cannabinoid assays tested including tests used for confirmation of positive results.
25 se usó para el examen y no se han observado con otros métodos de análisis cannabinoides incluidos los métodos usados para la confirmación de resultados positivos.
Some patients accidentally taking 600 mg efavirenz twice daily have reported increased nervous system symptoms.
Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito más síntomas del sistema nervioso.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.
Administration of activated charcoal may be used to aid removal of unabsorbed efavirenz.
Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido.
There is no specific antidote for overdose with efavirenz.
No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz.
Since efavirenz is highly protein bound, dialysis is unlikely to remove significant quantities of it from blood.
Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.
Up to 30% of the emtricitabine dose and approximately 10% of the tenofovir dose can be removed by haemodialysis.
Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir can be removed by peritoneal dialysis.
Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminase con diálisis peritoneal.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations, ATC code:
Antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones, código ATC:
Mechanism of action: efavirenz is an NNRTI of HIV-1.
Mecanismo de acción: efavirenz es un NNRTI de VIH-1.
Efavirenz non-competitively inhibits HIV-1 reverse transcriptase (RT) and does not significantly inhibit human immunodeficiency virus-2 (HIV-2) RT or cellular deoxyribonucleic acid (DNA) polymerases (α, β, γ, and δ).
Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (α, β, γ y δ).
Emtricitabine is a nucleoside analogue of cytidine.
Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina.
Tenofovir disoproxil fumarate is converted in vivo to tenofovir, a nucleoside monophosphate (nucleotide) analogue of adenosine monophosphate.
Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.
Emtricitabine and tenofovir are phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate, respectively.
Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente.
In vitro studies have shown that both emtricitabine and tenofovir can be fully phosphorylated when combined together in cells.
Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células.
Emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate competitively inhibit HIV-1 reverse transcriptase, resulting in DNA chain termination.
Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.
Both emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate are weak inhibitors of mammalian DNA polymerases and there was no evidence of toxicity to mitochondria in vitro and in vivo.
Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.
Antiviral activity in vitro: efavirenz demonstrated antiviral activity against most non-clade B isolates (subtypes A, AE, AG, C, D, F, G, J, and N) but had reduced antiviral activity against group O viruses.
Actividad antiviral in vitro: efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados clado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O.
Emtricitabine displayed antiviral activity against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G.
Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G.
Tenofovir displayed antiviral activity against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G, and O.
Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O.
Both emtricitabine and tenofovir showed strain specific activity against HIV-2 and antiviral activity against HBV.
Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.
In combination studies evaluating the in vitro antiviral activity of efavirenz and emtricitabine together, efavirenz and tenofovir together, and emtricitabine and tenofovir together, additive to synergistic antiviral effects were observed.
26 En estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral de efavirenz y emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos.
25 Resistance: resistance to efavirenz can be selected in vitro and resulted in single or multiple amino acid substitutions in HIV-1 RT, including L100I, V108I, V179D, and Y181C.
Resistencia: la resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y resultó en sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en el VIH-1 TR, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C.
K103N was the most frequently observed RT substitution in viral isolates from patients who experienced rebound in viral load during clinical studies of efavirenz.
K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante ensayos clínicos de efavirenz.
Cross-resistance profiles for efavirenz, nevirapine and delavirdine in vitro demonstrated that the K103N substitution confers loss of susceptibility to all three NNRTIs.
Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres NNRTIs.
The potential for cross-resistance between efavirenz and NRTIs is low because of the different binding sites on the target and mechanism of action.
El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y NRTIs es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción.
The potential for cross-resistance between efavirenz and PIs is low because of the different enzyme targets involved.
El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.
Resistance to emtricitabine or tenofovir has been seen in vitro and in some HIV-1 infected patients due to the development of an M184V or M184I substitution in RT with emtricitabine or a K65R substitution in RT with tenofovir.
Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TR con emtricitabina o una sustitución K65R de la TR con tenofovir.
No other pathways of resistance to emtricitabine or tenofovir have been identified.
No se han identificado otros patrones de resistencia a emtricitabina o tenofovir.
Emtricitabine-resistant viruses with the M184V/ I mutation were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir and zidovudine.
Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/ I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.
The K65R mutation can also be selected by abacavir or didanosine and results in reduced susceptibility to these agents plus lamivudine, emtricitabine and tenofovir.
La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir.
Tenofovir disoproxil fumarate should be avoided in patients with HIV-1 harbouring the K65R mutation.
Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R.
Both the K65R and M184V/ I mutation remain fully susceptible to efavirenz.
Tanto la mutación K65R como la M184V/ I permanecen completamente susceptibles a efavirenz.
Patients with HIV-1 expressing three or more thymidine analogue associated mutations (TAMs) that included either an M41L or an L210W substitution in RT showed reduced susceptibility to tenofovir disoproxil fumarate.
Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen una sustitución M41L o L210W, en la TR mostraron susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxil fumarato.
In vivo resistance (antiretroviral-naïve patients): extremely limited resistance data from patients treated with Atripla are currently available.
Resistencia in vivo (pacientes naïve para el tratamiento antirretroviral): actualmente se dispone de datos extremadamente limitados sobre la resistencia de pacientes tratados con Atripla.
However, in a 144-week open-label randomised clinical study (GS-01-934) in antiretroviral-naïve patients, where efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were used as individual formulations (or as efavirenz and the fixed combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate (Truvada) from week 96 to 144), genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all patients with confirmed HIV RNA > 400 copies/ ml at week 144 or early study drug discontinuation (see section on Clinical experience).
Sin embargo, en un ensayo clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, de 144 semanas de duración, en pacientes que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, en que se emplearon efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato como formulaciones individuales (o como efavirenz y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato (Truvada) desde la semana 96 a la 144), se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN confirmado del VIH > 400 copias/ ml en la semana 144 o en aquellos que abandonaron el tratamiento en estudio de forma prematura (ver sección sobre Experiencia clínica).
As of week 144:
Hasta la semana 144:
• The M184V/ I mutation developed in 2/ 19 (10.5%) isolates analysed from patients in the efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group and in 10/ 29 (34.5%) isolates analysed from the efavirenz + lamivudine/ zidovudine group (p-value < 0.05, Fisher’ s Exact test comparing the emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group to the lamivudine/ zidovudine group among all subjects). • No virus analysed contained the K65R mutation. • Genotypic resistance to efavirenz, predominantly the K103N mutation, developed in virus from 13/ 19 (68%) patients in the efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group and in virus from 21/ 29 (72%) patients in the efavirenz + lamivudine/ zidovudine group.
• La mutación M184V/ I se desarrolló en 2/ 19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y en 10/ 29 (34,5%) aislados analizados del grupo de efavirenz + lamivudina/ zidovudina (valor p < 0,05, según el test Exacto de Fisher cuando se comparó el grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con el grupo lamivudina/ zidovudina entre todos los sujetos). • Ningún virus analizado contenía la mutación K65R. • Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/ 19 pacientes (68%) en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y en virus de 21/ 29 pacientes (72%) en el grupo efavirenz + lamivudina/ zidovudina.
A summary of resistance mutation development is shown in Table 5.
En la Tabla 5 se incluye un resumen del desarrollo de la mutación de resistencia.
26 Table 5:
27 Tabla 5:
Development of resistance in study GS-01-934 through week 144
Desarrollo de resistencia en el ensayo GS-01-934 hasta la semana 144
emtricitabine+
emtricitabina+
zidovudine
lamivudina/
tenofovir disoproxil fumarate (N=244)
tenofovir disoproxil fumarato (N = 244)
(N=243)
zidovudina (N = 243)
Resistance analysis by On-therapy genotypes
Análisis de resistencia en la semana 144
week 144 1
Genotipos en tratamiento 1
Efavirenz resistance
Resistencia a efavirenz
18* 3
18* 3
(10.5%) (5%) (5%)
(10,5%) (5%) (5%)
(10.5%)
(10,5%)
10* 0
10* 0
(34.5%)
(34,5%)
* p-value < 0.05, Fisher’ s Exact test comparing efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group to efavirenz + lamivudine/ zidovudine group among all patients.
* Valor de p < 0,05, prueba exacta de Fisher de comparación entre el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y el grupo de efavirenz + lamivudina/ zidovudina entre todos los pacientes.
1 Other efavirenz resistance mutations included A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), and M230L (n=1).
1 Otras mutaciones de resistencia a efavirenz incluyeron A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) y M230L (n = 1).
2 Thymidine analogue associated mutations included D67N (n=1) and K70R (n=1).
2 Las mutaciones asociadas a análogos de timidina incluyeron D67N (n = 1) y K70R (n = 1).
Please refer to the Summary of Product Characteristics for the individual components for additional information regarding in vivo resistance with these medicinal products.
Consultar en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los componentes individuales si se desea información adicional sobre la resistencia in vivo con estos medicamentos.
In a 144-week open-label randomised clinical study (GS-01-934) antiretroviral treatment-naïve HIV-1 infected patients received either a once-daily regimen of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate or a fixed combination of lamivudine and zidovudine (Combivir) administered twice daily and efavirenz once daily (please refer to the Summary of Product Characteristics for Truvada).
En un ensayo clínico aleatorizado y abierto, de 144 semanas de duración (GS-01-934), pacientes infectados por el VIH-1, naive al tratamiento antirretroviral, recibieron tratamiento una vez al día de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato o una combinación fija de lamivudina y zidovudina (Combivir) administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de Truvada).
Patients who completed 144 weeks of treatment with either treatment arm in study GS-01-934 were given the option to continue in an open-label extended phase of the study with Atripla on an empty stomach.
A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo GS-01-934 se les dio la opción de continuar en una fase ampliada y abierta del ensayo con Atripla administrado con el estómago vacío.
Preliminary 24-week data are available from a total of 286 patients who changed to Atripla:
Se dispone de los datos preliminares a las 24 semanas de un total de 286 pacientes que cambiaron a Atripla:
160 had previously received efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, and 126 had previously received Combivir and efavirenz.
160 habían recibido anteriormente efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, y 126 habían recibido antes Combivir y efavirenz.
The majority of patients from both initial treatment groups maintained virologic suppression after changing to Atripla.
La mayoría de los pacientes de ambos grupos de tratamiento inicial mantuvo la supresión virológica después de cambiar a Atripla.
In 91% of the patients the HIV-1 RNA plasma concentrations remained < 50 copies/ ml and in 97% < 400 copies/ ml, after 24 weeks of Atripla treatment (intention to treat analysis (ITT), missing=failure).
En el 91% de los pacientes, las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 permanecieron < 50 copias/ ml, y en el 97%, < 400 copias/ ml, después de 24 semanas de tratamiento con Atripla (análisis de intención de tratar (ITT), ausente = fracaso).
Study AI266073 was a 48-week open-label randomised clinical study in HIV infected patients comparing the efficacy of Atripla to antiretroviral therapy consisting of at least two nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) with a protease inhibitor or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; however not a regimen containing all Atripla components (efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate).
El ensayo AI266073 era un ensayo clínico aleatorizado y abierto, en curso, de 48 semanas, en pacientes infectados por el VIH, que comparaba la eficacia de Atripla como tratamiento antirretroviral y consiste en al menos dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI) con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; sin embargo, no era un régimen que contuviese todos los componentes de Atripla (efavirenz, emtricitabina 28 y tenofovir disoproxil fumarato).
Atripla was administered on an empty stomach (see section 4.2).
Atripla se administró con el estómago vacío (ver sección 4.2).
Patients had never experienced virological failure on a previous antiretroviral therapy, had no known HIV-1 mutations that confer resistance to any of the three components within Atripla, and had been virologically suppressed for at least three months at baseline.
Los pacientes no habían presentado nunca fallo virológico con un terapia antirretroviral anterior, no presentaban mutaciones conocidas del VIH-1 que confirieran resistencia a alguno de los tres componentes de Atripla y habían estado suprimidos virológicametne durante al menos tres meses al inicio.
Forty-eight
A los pacientes se les cambió el tratamiento a Atripla (N = 203) o continuaron con el régimen de tratamiento antirretroviral original (N = 97).
27 week data showed that high levels of virologic suppression, comparable to the original treatment regimen, were maintained in patients who were randomised to change to Atripla (see Table 6).
Los datos a las 48 semanas mostraron que los niveles altos de supresión virológica, comparables al régimen de tratamiento original, se mantuvieron en los pacientes que fueron aleatorizados para cambiar a Atripla (ver Tabla 6).
48-week efficacy data from study AI266073 in which Atripla was administered to virologically suppressed patients on combination antiretroviral therapy
Datos de eficacia a las 48 semanas del ensayo AI266073 en el que se administró Atripla a pacientes suprimidos virológicamente en terapia antirretroviral combinada
Treatment group
Grupo de tratamiento
Atripla (N=203) n/ N (%)
Atripla (N = 203) n/ N (%)
Stayed on original treatment regimen
Permanecieron con el régimen de
Difference between Atripla and original treatment regimen
Diferencia entre Atripla y el régimen de tratamiento
(N=97) n/ N (%)
tratamiento original (N = 97) n/ N (%)
(95%CI)
original (IC 95%)
patients with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml PVR (KM)
Pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/ ml RVP (KM)
85.5%
85,5%
8.9% (-7.7% to 25.6%)
8,9% (-7,7% a 25,6%)
M=Excluded M=Failure
A = Excluidos A = Fracaso
179/ 181 (98.9%) 179/ 203 (88.2%)
179/ 181 (98,9%) 179/ 203 (88,2%)
85/ 87 (97.7%) 85/ 97 (87.6%)
85/ 87 (97,7%) 85/ 97 (87,6%)
1.2% (-2.3% to 6.7%) 0.5% (-7.0% to 9.3%)
1,2% (-2,3% a 6,7%) 0,5% (-7,0% a 9,3%)
Modified LOCF
LOCF modificado
190/ 203 (93.6%)
190/ 203 (93,6%)
94/ 97 (96.9%)
94/ 97 (96,9%)
-3.3% (-8.3% to 2.7%)
-3,3% (-8,3% a 2,7%)
patients with HIV-1 RNA < 200 copies/ ml PVR (KM)
Pacientes con ARN del VIH-1 < 200 copias/ ml RVP (KM)
98.4%
98,4%
98.9%
98,9%
-0.5% (-3.2% to 2.2%)
-0,5% (-3,2% a 2,2%)
M=Excluded
A = Excluidos
0% (-2.4% to 4.2%)
0% (-2,4% a 4,2%)
M=Failure
A = Fracaso
181/ 203 (89.2%)
181/ 203 (89,2%)
87/ 97 (89.7%)
87/ 97 (89,7%)
-0.5% (-7.6% to 7.9%)
-0,5% (-7,6% a 7,9%)
Pure virologic response assessed using the Kaplan Meier (KM) method M:
Respuesta virológica pura evaluada mediante el método de Kaplan Meier (KM) A:
Post-hoc analysis where patients who failed virologically or discontinued for adverse events were treated as failures; for other drop-outs, the LOCF (last observation carried forward) method was applied
Ausentes LOCF modificado: análisis post-hoc en el que los pacientes que fracasaron virológicamente o discontinuaron debido a acontecimientos adversos se consideraron como fracasos; para otros abandonos, se aplicó el método LOCF (última observación realizada).
When the two strata were analysed separately, response rates in the stratum with prior PI-treatment were numerically lower for patients switched to Atripla [92.4% versus 94.0% for the PVR (sensitivity analysis) for Atripla and SBR patients respectively; a difference (95%CI) of -1.6% (-10.0%, 6.7%)].
Cuando se analizaron los dos estratos por separado, las tasas de respuesta en el estrato con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa eran numéricamente más bajas en pacientes que cambiaron a Atripla [92,4% frente a 94,0% para RVP (análisis de sensibilidad) para Atripla y pacientes que permanecieron con su régimen inicial (SBR) respectivamente; una diferencia (IC 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)].
In the prior-NNRTI stratum, response rates were 98.9% vs 97.4% for Atripla and SBR patients respectively; a difference (95%CI) of 1.4% (-4.0%, 6.9%).
En el estrato de tratamiento previo con NNRTI, las tasas de respuesta fueron 98,9% frente a 97,4% para Atripla y pacientes que permanecieron con su régimen inicial respectivamente; una diferencia (IC 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).
No data are currently available from clinical studies with Atripla in treatment-naïve patients or in heavily pretreated patients.
Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con Atripla en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.
There is no clinical experience with Atripla in patients who are experiencing virological failure in a first-line antiretroviral treatment regimen or in combination with other antiretroviral agents.
No hay experiencia clínica con Atripla en pacientes que sufren fallo virológico con un tratamiento antirretroviral de primera línea o en combinación con otros antirretrovirales.
Patients coinfected with HIV and HBV: limited clinical experience in patients co-infected with HIV and HBV suggests that treatment with emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral combination therapy to control HIV infection also results in a reduction in HBV DNA (3 log10 reduction or 4 to 5 log10 reduction, respectively) (see section 4.4).
La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por el VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log10, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver sección 4.4).
5.2 Pharmacokinetic properties
29 5.2 Propiedades farmacocinéticas
The separate pharmaceutical forms of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were used to determine the pharmacokinetics of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, administered separately in HIV infected patients.
Las presentaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se utilizaron para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH.
The bioequivalence of one Atripla film-coated tablet with one efavirenz 600 mg film-coated tablet plus one emtricitabine 200 mg hard capsule plus one tenofovir disoproxil 245 mg film-coated tablet (equivalent to 300 mg tenofovir disoproxil fumarate) administered together, was established following single dose administration to fasting healthy subjects in study GS-US-177-0105 (see Table 7).
Se estableció la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Atripla con un comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina 200 mg más un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxil 245 mg, (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato), administrados juntos, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el ensayo GS-US-177-0105 (ver Tabla 7).
28 Table 7:
Tabla 7:
Summary of pharmacokinetic data from study GS-US-177-0105
Resumen de los datos farmacocinéticos del ensayo GS-US-177-0105
Emtricitabine (n=45) GMR (%)
Emtricitabina (n = 45)
Reference (90%CI) Test 98.79
Tenofovir disoproxil fumarato (n = 45)
Cmax (ng/ ml)
Parámetros
2,130.6
Prueba
2,384.4
Referencia
(84.02,
GMR (%) (IC 90%)
(84.64,
Prueba Referencia
(26.8)
GMR (%) (IC 90%)
(30.3)
Prueba Referencia GMR (%) (IC 90%)
105.76) 95.84
Cmax (ng/ ml)
(25.3)
2.264,3 (26,8)
(20.4)
2.308,6 (30,3)
93.94) 97.98
98,79 (92,28, 105,76)
(34.2)
2.130,6 2.384,4 (25,3) (20,4)
(29.6)
88,84 (84,02, 93,94)
98.83) 99.29
325,1 352,9 91,46 (34,2) (29,6) (84,64, 98,83)
(ng·h/ ml)
AUC0-last (ng·h/ ml)
(25.7) (27.0)
125.623,6 (25,7)
(18.1) (14.9)
132.795,7 (27,0)
101.16) 97.96
95,84 (90,73, 101,23)
(32.9)
10.682,6 10.874,4 (18,1) (14,9)
(32.8)
97,98 (94,90, 101,16)
108.32) 100.45
1.948,8 1.969,0 99,29 (32,9) (32,8) (91,02, 108,32)
(ng·h/ ml)
AUCinf (ng·h/ ml)
(33.1) (34.6)
146.074,9 (33,1)
(17.9) (14.9)
155.518,6 (34,6)
101.16)
95,87 (89,63, 102,55)
(29.2)
10.854,9 11.054,3 (17,9) (14,9)
(30.3)
97,96 (94,86, 101,16)
108.23)
2.314,0 2.319,4 100,45 (29,2) (30,3) (93,22, 108,23)
180.6 182.5 (45.3) (38.3)
180,6 (45,3)
14.5 14.6 (53.8) (47.8)
182,5 (38,3)
18.9 (20.8)
14,5 14,6 (53,8) (47,8)
17.8 (22.6)
18,9 17,8 (20,8) (22,6)
Test: single fixed-dose combination tablet taken under fasted conditions.
Prueba: comprimido de combinación de dosis única y fija, tomado en ayunas.
Reference: single dose of a 600 mg efavirenz tablet, 200 mg emtricitabine capsule and 300 mg tenofovir disoproxil fumarate tablet taken under fasted conditions.
Referencia: dosis única de un comprimido de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y comprimido de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato tomados en ayunas.
GMR=geometric least-squares mean ratio, CI=confidence interval
Los valores de prueba y de referencia son la media (% coeficiente de variación) GMR = razón media geométrica de mínimos cuadrados, IC = intervalo de confianza
Absorption: in HIV infected patients, peak efavirenz plasma concentrations were attained by 5 hours and steady-state concentrations reached in 6 to 7 days.
En pacientes infectados por el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días.
In 35 patients receiving efavirenz 600 mg once daily, steady-state peak concentration (Cmax) was 12.9 ± 3.7 µM (29%) [mean ± standard deviation (S. D.) (coefficient of variation (%CV))], steady-state Cmin was 5.6 ± 3.2 µM (57%), and AUC was 184 ± 73 µM• h (40%).
En los 35 pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estacionario (Cmax) fue de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± desviación estándar (D. S.) (coeficiente de variación (% C. V.))], la Cmin en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 µM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 µM• h (40%).
Emtricitabine is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring at 1 to 2 hours post-dose.
Emtricitabina se absorbe rápidamente con los picos de las concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis.
Following multiple dose oral administration of emtricitabine to 20 HIV infected patients, steady-state Cmax was 1.8 ± 0.7 µg/ ml (mean ± S. D.) (39%CV), steady-state Cmin was 0.09 ± 0.07 µg/ ml (80%) and the AUC was 10.0 ± 3.1 µg• h/ ml (31%) over a 24 hour dosing interval.
Después de la administración oral de varias dosis de emtricitabina a 20 pacientes infectados por el VIH, la Cmax en estado estacionario fue 1,8 ± 0,7 µg/ ml (media ± D. S.) (39% CV), la Cmin en estado estacionario fue 0,09 ± 0,07 µg/ ml (80%) y la AUC fue 10,0 ± 3,1 µg• h/ ml (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.