qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A causal relationship had been evoked, although the mechanism of action had not been elucidated.
Por tanto, se debe aumentar la dosis de Kaletra comprimidos a 500/ 125 mg dos veces al día cuando se administra en combinacion con efavirenz 600 mg una vez al día.
Haemophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
En estos casos de administración conjunta, se deben aplicar las mismas recomendaciones de monitorización.
Lipid elevations
Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH (IPs):
Treatment with Kaletra has resulted in increases, sometimes marked, in the concentration of total cholesterol and triglycerides.
Kaletra (400/ 100 mg dos veces al día) se ha estudiado en combinación con dosis reducidas de amprenavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir en ensayos controlados con voluntarios sanos en estado estacionario, con respecto a las dosis clínicas de cada inhibidor de la proteasa del VIH en ausencia de ritonavir.
Triglyceride and cholesterol testing is to be performed prior to initiating Kaletra therapy and at periodic intervals during therapy.
También se describen comparaciones de los datos farmacocinéticos publicados con los regímenes de amprenavir y saquinavir potenciados por ritonavir.
Particular caution should be paid to patients with high values at baseline and with history of lipid disorders.
Además, se discute el efecto de la administración adicional de ritonavir en la farmacocinética de lopinavir.
Lipid disorders are to be managed as clinically appropriate (see also section 4.5 for additional information on potential interactions with HMG-CoA reductase inhibitors).
Hay que tener en cuenta que las comparaciones históricas de los regímenes de inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir deben interpretarse con precaución (ver detalles de cada combinación descritos más abajo).
Pancreatitis
Amprenavir: ver las recomendaciones descritas para Kaletra comprimidos en administración conjunta con efavirenz.
Cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
Fosamprenavir: la administración de dosis estándar de lopinavir/ ritonavir en combinación con fosamprenavir produce una reducción significativa en las concentraciones de amprenavir.
Marked triglyceride elevation is a risk factor for development of pancreatitis.
La administración de dosis aumentadas de fosamprenavir 1400 mg dos veces al día en combinación con 533/ 133 mg de lopinavir/ ritonavir dos veces al día en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa tiene como resultado una mayor incidencia de los efectos adversos gastrointestinales y un aumento de los triglicéridos, sin incrementar la eficacia virologica, cuando se compara con dosis estándar de fosamprenavir/ ritonavir.
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis
Por lo tanto no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos.
Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of
Indinavir: indinavir 600 mg dos veces al día en combinación con Kaletra produce un AUC similar, una Cmin mayor (3,5 veces) y una Cmax menor en comparación con la administración de sólo indinavir 800 mg tres veces al día.
Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated and Kaletra therapy should be suspended if a diagnosis of pancreatitis is made (see section 4.8).
Nelfinavir: ver las recomendaciones descritas para Kaletra comprimidos en administración conjunta con efavirenz.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Saquinavir: saquinavir 800 mg dos veces al día en combinación con Kaletra produce un aumento del AUC de saquinavir de 9,6 veces, en comparación con la administración de sólo saquinavir 1.200 mg tres veces al día.
Fat redistribution and metabolic disorders
79 Saquinavir 800 mg dos veces al día en combinación con Kaletra produjo un aumento del AUC de saquinavir de un 30% aproximadamente, en comparación con la administración de saquinavir/ ritonavir 1.000/ 100 mg dos veces al día, lo que resulta en una exposición similar a la registrada tras la administración de saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg dos veces al día.
Knowledge about the mechanism is incomplete.
Con saquinavir 1.200 mg dos veces al día en combinación con Kaletra no se apreciaron aumentos adicionales de las concentraciones.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Además, no parece que las concentraciones de lopinavir se vean afectadas cuando Kaletra y saquinavir se combinan, partiendo de comparaciones históricas con Kaletra en monoterapia.
Lipid disorders should be managed as clinically appropriate (see section 4.8).
Kaletra administrado conjuntamente con 100 mg adicionales de ritonavir dos veces al día produjo un aumento del AUC y de la Cmin de lopinavir del 33% y del 64% respectivamente, comparado con Kaletra administrado solo.
Immune Reactivation Syndrome
Otros medicamentos:
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymtomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Antiulcerosos (omeprazol, ranitidina): no se observaron interacciones significativas cuando se administraron de forma conjunta comprimidos de Kaletra de 400 mg/ 100 mg dos veces al día con omeprazol o ranitidina, en un ensayo realizado en voluntarios sanos.
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary.
Kaletra puede administrarse junto con antiulcerosos sin necesidad de un ajuste de dosis.
Osteonecrosis
Antiarrítmicos:
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
(bepridil, lidocaína sistémica y quinidina): las concentraciones pueden incrementarse cuando se administran conjuntamente con Kaletra.
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
Se debe tener precaución en estos casos y se recomienda una monitorización de las concentraciones terapéuticas cuando sea posible.
PR interval prolongation
Anticancerígenos (ej. vincristina, vinblastina): pueden aumentar las concentraciones séricas de estos fármacos cuando se coadministran con lopinavir/ ritonavir, lo que potencialmente puede resultar en un aumento de los efectos adversos normalmente asociados con los fármacos anticancerígenos.
Lopinavir/ ritonavir has been shown to cause modest asymptomatic prolongation of the PR interval in some healthy adult subjects.
Anticoagulantes: las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se administra conjuntamente con Kaletra.
Kaletra should be used with caution in such patients (see section 5.1).
Se recomienda el control de cociente normalizado internacional (INR).
Interactions with medicinal products
Anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): inducen el CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de lopinavir.
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
Además, la coadministración de fenitoína y lopinavir/ ritonavir produjo descensos moderados en las concentraciones de fenitoína en estado estacionario.
Kaletra is likely to increase plasma concentrations of medicinal products that are primarily metabolised by CYP3A.
Los niveles de fenitoína deben ser monitorizados cuando se coadministre con lopinavir/ ritonavir.
67 The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of Kaletra with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Bupropión: en voluntarios sanos, la AUC y la Cmax de bupropión y de su metabolito activo, hidroxibupropión, en el estado estado estacionario, disminuyó alrederedor de un 50% cuando se administró en combinación con 400/ 100 mg lopinavir/ ritonavir cápsulas dos veces al día.
Caution must also be exercised and reduced doses should be considered if Kaletra is used concurrently with rosuvastatin or with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
Este efecto se puede deber a la inducción del metabolismo de bupropión.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Por lo tanto, si a pesar de la inducción observada, se considera que la combinación de lopinavir/ ritonavir con bupropión es inevitable, se debe hacer bajo una estrecha monitorización de la eficacia de bupropión, sin exceder la dosis recomendada.
Particular caution must be used when prescribing Kaletra and medicinal products known to induce QT interval prolongation such as: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin.
Trazodona: en los ensayos farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos, el uso concomitante de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día) con una dosis única de trazodona produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de trazodona (el AUC aumentó 2,4 veces).
Indeed, Kaletra could increase concentrations of the co-administered medicinal products and this may result in an increase of their associated cardiac adverse events.
En este ensayo se observaron las siguientes reacciones adversas: náuseas, mareo, hipotensión y síncope, tras la administración conjunta de trazodona y ritonavir.
Cardiac events have been reported with Kaletra in preclinical studies; therefore, the potential cardiac effects of Kaletra cannot be currently ruled out (see sections 4.8 and 5.3).
Sin embargo, no se conoce si la combinación de lopinavir/ ritonavir produce un aumento similar en la exposición a trazodona, por lo que se debe utilizar con precaución la combinación y considerar una disminución de la dosis de trazodona.
Co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
80 Digoxina: se puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de digoxina cuando se administra junto con Kaletra.
Rifampicin in combination with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
Se debe tener precaución y se recomienda, si es posible, la monitorización de las concentraciones de digoxina en el caso de la administración conjunta de Kaletra y digoxina.
Adequate exposure to lopinavir/ ritonavir may be achieved when a higher dose of Kaletra is used but this is associated with a higher risk of liver and gastrointestinal toxicity.
Se debe tener especial precaución cuando se prescriba Kaletra en pacientes que estén tomando digoxina, dado que cabe esperar que el intenso efecto inhibitorio de ritonavir sobre la glicoproteína P (gpP) produzca un aumento significativo de los niveles de digoxina, que puede remitir con el tiempo la inducción reactiva de la gpP.
Therefore, this co-administration should be avoided unless judged strictly necessary (see section 4.5).
Se espera que al inicio de la administración de digoxina en pacientes que ya están tomando Kaletra se produzca un menor incremento de las concentraciones de digoxina.
Other
Kaletra puede aumentar sus concentraciones plasmáticas.
Kaletra is not a cure for HIV infection or AIDS.
El metabolismo de atorvastatina es menos dependiente del CYP3A.
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Cuando se utiliza con Kaletra, se debe administrar la dosis más baja posible de atorvastatina.
Appropriate precautions should be taken.
Rosuvastatina no es dependiente de CYP3A.
People taking Kaletra may still develop infections or other illnesses associated with HIV disease and AIDS.
Los resultados de un ensayo de interacción de Kaletra con pravastatina revelaron que no existe una interacción clínicamente significativa.
Concomitant use of Kaletra and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina si está indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Dexametasona: puede inducir el CYP3A4 y disminuir las concentraciones de lopinavir.
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A in vitro.
Se debe tener especial precaución e intensificar la monitorización de las reacciones adversas cuando se prescriban sildenafilo o tadalafilo en pacientes que están tomando Kaletra.
Co-administration of Kaletra and medicinal products primarily metabolised by CYP3A may result in increased plasma concentrations of the other medicinal product, which could increase or prolong its therapeutic and adverse reactions.
Se espera que la administración de vardenafilo en régimenes que contienen ritonavir, incluido Kaletra, produzca un aumento de 49 veces en el AUC de vardenafilo.
Kaletra does not inhibit CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 or CYP1A2 at clinically relevant concentrations (see section 4.3).
El uso combinado de vardenafilo con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).
Kaletra has been shown in vivo to induce its own metabolism and to increase the biotransformation of some medicinal products metabolised by cytochrome P450 enzymes and by glucuronidation.
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y tacrolimus: pueden aumentar sus concentraciones cuando se administran con Kaletra.
This may result in lowered plasma concentrations and potential decrease of efficacy of co-administered medicinal products.
Se recomienda una monitorización más frecuente de las concentraciones terapéuticas de estos fármacos hasta que se hayan estabilizado sus niveles plasmáticos.
Medicinal products that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events are listed in section 4.3.
No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/ día).
All interaction studies, when otherwise not stated, were performed using Kaletra capsules, which gives an approximately 20% lower exposure of lopinavir than the 200/ 50 mg tablets.
Voriconazol: debido a la potencial reducción de las concentraciones de voriconazol, se debe evitar la administración conjunta de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), como la contenida en Kaletra, a menos que la evaluación del balance beneficio/ riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Antiretroviral agents
81 Claritromicina: cuando se administra con Kaletra se espera que se produzcan aumentos moderados del AUC de claritromicina.
Nucleoside/ Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
En pacientes con insuficiencia renal o hepática debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina (ver sección 4.4).
Stavudine and Lamivudine: no change in the pharmacokinetics of lopinavir was observed when Kaletra was given alone or in combination with stavudine and lamivudine in clinical studies.
Buprenorfina: buprenorfina (dosis diaria de 16 mg) coadministrada con lopinavir/ ritonavir (dosis de 400/ 100 mg dos veces al día) no mostró una interacción clínicamente significativa.
68 Didanosine: it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach; therefore, didanosine may be co-administered with Kaletra tablets without food.
Metadona: se ha demostrado que Kaletra disminuye las concentraciones plasmáticas de metadona, por lo que se recomienda la monitorización de éstas.
Kaletra induces glucuronidation; therefore Kaletra has the potential to reduce zidovudine and abacavir plasma concentrations.
Anticonceptivos: los niveles de etinilestradiol disminuyeron cuando se administró Kaletra junto con anticonceptivos orales estrogénicos.
The clinical significance of this potential interaction is unknown.
En caso de administración conjunta de Kaletra con anticonceptivos que contengan etinilestradiol (independientemente de la formulación anticonceptiva ej. oral o parche), se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos.
Tenofovir: when tenofovir disoproxil fumarate was co-administered with Kaletra, tenofovir concentrations were increased by approximately 30% with no changes noted in lopinavir or ritonavir concentrations.
Rifabutina: cuando se administró rifabutina junto con Kaletra durante 10 días, se registró un aumento de la Cmax y el AUC de rifabutina de 3,5 y 7,5 veces, respectivamente (tanto del fármaco padre como del metabolito activo 25-O-desacetilado).
Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events, including renal disorders.
Teniendo en cuenta estos datos, se recomienda una reducción del 75% de la dosis de rifabutina (ej.:
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
150 mg en días alternos o 3 veces por semana) cuando se administra con Kaletra.
In a study performed in healthy volunteers to explore the interaction between Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) and efavirenz (600 mg once daily), efavirenz has been shown to decrease the lopinavir concentrations by 30 - 40%.
Rifampicina: no se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina.
When Kaletra tablet dosages were increased to 500/ 125 mg twice daily during co-administration of efavirenz 600 mg once daily in healthy volunteers, lopinavir pharmacokinetic parameters were similar to those obtained with Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily administered alone.
Rifampicina administrada junto con Kaletra produce un descenso marcado de las concentraciones de lopinavir, lo que puede resultar en una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir.
Therefore, the Kaletra tablets dosage should be increased to 500/ 125 mg twice daily when co-administered with efavirenz 600 mg once daily.
Un ajuste de dosis de 400 mg/ 400 mg de Kaletra dos veces al día permitió compensar el efecto inductor de rifampicina sobre CYP3A4.
Similar pharmacokinetic interactions are expected for the co-administration of Kaletra tablets with the NNRTI nevirapine and with the protease inhibitors nelfinavir and amprenavir.
Sin embargo, este ajuste de dosis podría asociarse a elevaciones de ALT/ AST y un aumento de trastornos gastrointestinales.
The same recommendations for monitoring apply in these cases of co-administration.
Por tanto, se debe evitar esta coadministración a menos que sea estrictamente necesario.
Co-administration with other HIV protease inhibitors (PIs):
Únicamente se debe titular al alza la dosis de Kaletra una vez iniciado el tratamiento con rifampicina (ver sección 4.4).
Kaletra (400/ 100 mg twice daily) has been studied in combination with reduced doses of amprenavir, indinavir, nelfinavir and saquinavir in steady-state controlled healthy volunteer studies relative to clinical doses of each HIV protease inhibitor in the absence of ritonavir.
Hierba de San Juan: los niveles plasmáticos de lopinavir y ritonavir pueden disminuir por el uso concomitante de medicamentos a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
Comparisons to published pharmacokinetic data with ritonavir-enhanced amprenavir and saquinavir regimens are also described.
Esto es debido a que la hierba de San Juan induce las enzimás que metabolizan determinados fármacos.
Additionally, the effect of additional ritonavir on the pharmacokinetics of lopinavir are discussed.
Por lo tanto, los medicamentos a base de plantas que contengan hierba de San Juan no se deben combinar con lopinavir y ritonavir.
Note that the historical comparisons to ritonavir-enhanced protease inhibitor regimens should be interpreted with caution (see details of combinations below).
Los niveles de lopinavir y ritonavir pueden aumentar tras interrumpir la administración de la hierba de San Juan.
Appropriate doses of HIV-protease inhibitors in combination with Kaletra with respect to safety and efficacy have not been established.
Puede ser necesario un ajuste de la dosis de Kaletra.
Therefore, the concomitant administration of Kaletra with PIs requires close monitoring.
El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con la hierba de San Juan (ver sección 4.3).
Amprenavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
La coadministración con Kaletra puede producir un aumento de la concentración de esta benzodiazepina.
Fosamprenavir: co-administration of standard doses of lopinavir/ ritonavir with fosamprenavir results in a significant reduction in amprenavir concentrations.
Por tanto, no se debe coadministrar Kaletra y midazolam oral (ver sección 4.3) y se debe tener precaución al coadministrar Kaletra con midazolam parenteral.
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400 mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg twice daily to protease inhibitor-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
Si se coadministra Kaletra con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un centro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y una acción médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/ o sedación prolongada.
Therefore, concomitant administration of these medicinal products is not recommended.
Debe considerarse un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.
Indinavir: indinavir 600 mg twice daily in combination with Kaletra produces similar indinavir AUC, higher Cmin (by 3.5-fold) and lower Cmax relative to indinavir 800 mg three times daily alone.
Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de Kaletra y dichos glucocorticoides salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4).
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and indinivir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Además, en caso de interrumpir el tratamiento con el glucocorticoide, la dosis debe reducirse progresivamente durante un período prolongado.
Nelfinavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Se desconocen los efectos de la exposición sistémica elevada a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.
Saquinavir: saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra produces an increase of saquinavir AUC by 9.6-fold relative to saquinavir 1200 mg three times daily given alone.
Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y fluvastatina, dapsona, trimetoprim/ sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol.
69 Saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra resulted in an increase of saquinavir AUC by approximately 30% relative to saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily, and produces similar exposure to those reported after saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg twice daily.
4.6 Embarazo y lactancia
When saquinavir 1200 mg twice daily was combined with Kaletra, no further increase of concentrations was noted.
No existen datos suficientes sobre la utilización de Kaletra en mujeres embarazadas.
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and saquinavir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Kaletra no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario.
Ritonavir:
No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana.
Kaletra co-administered with an additional 100 mg ritonavir twice daily resulted in an increase of lopinavir AUC and Cmin of 33% and 64%, respectively, as compared to Kaletra alone.
Las mujeres infectadas con VIH no deben dar el pecho, bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH.
Other medicinal products:
4.8 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Acid reducing agents (omeprazole, ranitidine): in a study performed in healthy volunteers, no clinically relevant interaction has been observed when Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily was co-administered with omeprazole or with ranitidine.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Kaletra can be co-administered with acid reducing agents with no dose adjustment.
Se debe informar a los pacientes que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.8).
Antiarrhythmics:
4.8 Reacciones adversas
(bepridil, systemic lidocaine and quinidine): concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
La seguridad de Kaletra se ha investigado en 612 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II/ III, de los cuales 442 recibieron una dosis de 400/ 100 mg dos veces al día.
Caution is warranted and therapeutic concentration monitoring is recommended when available.
En algunos ensayos, Kaletra se administró en combinación con efavirenz o nevirapina.
Anticancer agents (eg vincristine, vinblastine): these agents may have their serum concentrations increased when co-administered with lopinavir/ ritonavir resulting in the potential for increased adverse events usually associated with these anticancer agents.
La tasa de interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas fue del 4,5% (pacientes naïve) y 9% (pacientes tratados previamente) a lo largo de un periodo de 48 semanas.
Anticoagulants: warfarin concentrations may be affected when co-administered with Kaletra.
Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquéllos que desarrollaron hipertrigliceridemia.
It is recommended that INR (international normalised ratio) be monitored.
Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4).
Anticonvulsants (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine): will induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
83 Se han notificado aumentos de la CPK, mialgia, miositis y casos raros de rabdomiolisis con los inhibidores de proteasa, particularmente en combinación con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
Phenytoin levels should be monitored when co-administering with lopinavir/ ritonavir.
En pacientes con VIH, la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), incluyendo la pérdida de grasa facial subcutánea, aumento de grasa visceral e intra-abdominal, hipertrofia de las mamás y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
Bupropion: in healthy volunteers, the AUC and Cmax of bupropion and of its active metabolite, hydroxybupropion, were decreased by about 50% when co-administered with lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg twice daily at steady-state.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con trastornos metabólicos como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).
Therefore, if the co-administration of lopinavir/ ritonavir with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
Trazodone: in a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increase in plasma concentrations of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
Se han notificado reacciones adversas de intensidad moderada a grave con una relación causal posible o probable con Kaletra.
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope were observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas.
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir causes a similar increase in trazodone exposure.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100).
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
84 Reacciones adversas en ensayos clínicos en pacientes adultos
Digoxin: plasma concentrations of digoxin may be increased when co-administered with Kaletra.
Infecciones e infestaciones
Caution is warranted and therapeutic drug monitoring of digoxin concentrations, if available, is recommended in case of co-administration of Kaletra and digoxin.
Otitis media, bronquitis, sinusitis, forunculosis, infección bacteriana, infección vírica
Particular caution should be used when prescribing Kaletra in patients taking digoxin as the acute inhibitory effect of ritonavir on Pgp is
Neoplasmas benignos, malignos y sin especificar (incluidos quistes y pólipos)
70 expected to significantly increase digoxin levels.
Neoplasma benigno de piel, quistes
The increased digoxin level may lessen over time as Pgp induction develops.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Dihydropyridine calcium channel blockers:
Poco frecuentes
(e. g. felodipine, nifedipine, nicardipine): may have their serum concentrations increased by Kaletra.
Anemia, leucopenia y linfoadenopatía
Lipid lowering agents:
Trastornos endocrinos
Atorvastatin is less dependent on CYP3A for metabolism.
Poco frecuentes
When atorvastatin was given concurrently with Kaletra, a mean 4.7-fold and 5.9-fold increase in atorvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
Hipogonadismo masculino, síndrome de Cushing, hipotiroidismo
When used with Kaletra, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Trastornos del metabolismo y la nutricción
Rosuvastatin is not dependent on CYP3A.
Poco frecuentes
Caution should be exercised when Kaletra is co-administered with rosuvastatin.
Avitaminosis, deshidratación, edema, aumento del apetito, acidosis láctica, obesidad, anorexia, diabetes mellitus, hiperglucemia, hipocolesterolemia
Dexamethasone: may induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Trastornos psiquiátricos
Phosphodiesterase inhibitors: phosphodiesterase inhibitors which are dependent on CYP3A4 metabolism, such as tadalafil and sildenafil, are expected to result in an approximately 2-fold and 11-fold increase in AUC respectively, when co-administered with ritonavir containing regimens including Kaletra and may result in an increase in PDE5 inhibitor associated adverse reactions including hypotension, synope, visual changes and prolonged erection.
Sueños anormales, agitación, ansiedad, confusión, depresión, diskinesia, labilidad emocional, disminución de la libido, nerviosismo, pensamientos anormales
The use of vardenafil with Kaletra is contraindicated (see section 4.3).
Trastornos del sistema nervioso
Cyclosporin, sirolimus (rapamycin) and tacrolimus: concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Cefalea, parestesia
Ketoconazole and itraconazole: may have serum concentrations increased by Kaletra.
Poco frecuentes
Voriconazole: due to the potential for reduced voriconazole concentrations, co-administration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) as contained in Kaletra should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk to patient justifies the use of voriconazole.
Vértigo, amnesia, ataxia, encefalopatía, parálisis facial, hipertonía, neuropatía,, neuritis periférica, somnolencia, temblor, pérdida del gusto, alteración del gusto, migraña, síndrome extrapiramidal
Clarithromycin: moderate increases in clarithromycin AUC are expected when co-administered with Kaletra.
Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto
For patients with renal or hepatic impairment dose reduction of clarithromycin should be considered (see section 4.4).
Poco frecuentes Poco frecuentes
Kaletra can be co-administered with buprenorphine with no dose adjustment.
Visión anormal y trastornos oculares Tinnitus
Methadone:
Poco frecuentes
Kaletra was demonstrated to lower plasma concentrations of methadone.
Palpitaciones, edema pulmonar, infarto de miocardio1
Monitoring plasma concentrations of methadone is recommended.
Trastornos vasculares
71 Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
Poco frecuentes
Rifabutin: when rifabutin and Kaletra were co-administered for 10 days, rifabutin (parent substance and active 25-O-desacetyl metabolite) Cmax and AUC were increased by 3.5- and 5.7-fold, respectively.
Hipertensión, tromboflebitis, vasculitis, venas varicosas, tromboflebitis profunda, trastornos vasculares
On the basis of these data, a rifabutin dose reduction of 75% (i. e.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
150 mg every other day or 3 times per week) is recommended when administered with Kaletra.
Poco frecuentes
Further reduction may be necessary.
Disnea, rinitis, aumento de la tos
Rifampicin: co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
Trastornos gastrointestinales
Rifampicin administered with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
Frecuentes
However, such a dose adjustment might be associated with ALT/ AST elevations and with increase in gastrointestinal disorders.
Náusea, vómitos, dolor abdominal, deposiciones anormales, dispepsia, flatulencia alteraciones gastrointestinales
If this co-administration is judged unavoidable, increased dose of Kaletra at 400 mg/ 400 mg twice daily may be administered with rifampicin under close safety and therapeutic drug monitoring.
Aumento del tamaño del abdomen, estreñimiento, sequedad de boca, disfagia, enterocolitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, gastritis, gastroenteritis, colitis hemorrágica, úlceras bucales, pancreatitis2, sialadenitis, estomatitis, estomatitis ulcerosa, periodontitis
This is due to the induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
85 Trastornos hepatobiliares
Herbal preparations containing St John’ s wort should therefore not be combined with lopinavir and ritonavir.
Poco frecuentes
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort and if possible check viral levels.
Colecistitis, hepatitis, hepatomegalia, depósitos hepáticos grasos, molestias en el hígado
Lopinavir and ritonavir levels may increase on stopping St John’ s wort.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
The dose of Kaletra may need adjusting.
Erupción, lipodistrofia, acné
Midazolam: midazolam is extensively metabolised by CYP3A4.
Poco frecuentes
Therefore, Kaletra should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Kaletra and parenteral midazolam.
Alopecia, sequedad de piel, eczema, dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, alteraciones en las uñas, prurito, seborrea, decoloración de la piel, úlceras de piel, edema facial, sudoración, estrias en la piel
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
Poco frecuentes
72 Based on known metabolic profiles, clinically significant interactions are not expected between Kaletra and fluvastatin, dapsone, trimethoprim/ sulfamethoxazole, azithromycin or fluconazole.
Artralgia, artrosis, mialgia, dolor de espalda, alteraciones en las articulaciones
4.6 Pregnancy and lactation
Trastornos renales y urinarios
The potential risk for humans is unknown.
Poco frecuentes
Kaletra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Cálculos renales, alteraciones de la orina, albuminuria, hipercalcinuria, nefritis, hiperuricemia
Studies in rats revealed that lopinavir is excreted in the milk.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Poco frecuentes
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Eyaculación anormal, amenorrea, aumento de las mamas, ginecomastia, impotencia, menorragia
Patients should be informed that nausea has been reported during treatment with Kaletra (see section 4.8).
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
4.8 Undesirable effects
Frecuentes
In some studies, Kaletra was used in combination with efavirenz or nevirapine.
Astenia, dolor
The most common adverse reaction associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
Poco frecuentes
It is important to note that cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
Dolor torácico, dolor torácico subesternal, escalofríos, fiebre, síndrome gripal, malestar general, edema periférico, interacción con fármacos.
Furthermore, rare increases in PR interval have been reported during Kaletra therapy (see section 4.4: sections pancreatitis and lipid elevations).
Muy frecuentes (Grado 3 ó 4) Frecuentes
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Aumento de los triglicéridos, aumento del colesterol total, aumento de la gamma- glutamiltransferasa GGT
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
1
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
(Grado 3 ó 4) Poco frecuentes
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Aumento de la glucosa, aumento de la amilasa, aumento de la SGOT/ AST, aumento de la SGPT/ ALT, anomalías en las pruebas de función hepática Disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de peso, pérdida de peso, aumento de la bilirrubina, alteraciones de los niveles hormonales, alteraciones de pruebas analíticas
Adult patients
Este evento tuvo un desenlace fatal 2 Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos
Adverse reactions:
86 Pacientes pediátricos
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to Kaletra have been reported.
En niños a partir de 2 años el perfil de seguridad cualitativamente es similar al observado en adultos.
The adverse reactions are displayed by system organ class.
Reacciones adversas en ensayos clínicos en pacientes pediátricos
73 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
Infecciones e infestaciones
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infection
Infecciones víricas
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Trastornos del sistema nervioso
Skin benign neoplasm, cyst
Alteración del gusto
Blood and lymphatic system disorders
Trastornos gastrointestinales
Anaemia, leucopenia and lymphadenopathy
Estreñimiento, vómito, pancreatitis*
Endocrine disorders
Trastornos hepatobiliares
Hypogonadism male, Cushing syndrome, hypothyroidism
Hepatomegalia
Metabolic and nutritional disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Avitaminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteremia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Psychiatric disorders
Frecuente
Common
Fiebre
Insomnia
Exploraciones complementarias
Uncommon
Frecuente (Grado 3 o 4)
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskinesia, emotional lability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Aumento del tiempo de tromboplastina parcial activado, disminución de la hemoglobina, disminución de las plaquetas, aumento del sodio, aumento del potasio, aumento del calcio, aumento de la bilirrubina, aumento SGPT/ ALT, aumento de SGOT/ AST, aumento del colesterol total, aumento de la amilasa, aumento del ácido úrico, disminución del sodio, disminución del potasio, disminución del calcio, disminución de los neutrófilos
Nervous system disorders
Experiencia postcomercialización
Common
Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.
Headache, paresthesia
Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).
Uncommon
4.9 Sobredosis
Dizziness, amnesia, ataxia, encephalopathy, facial paralysis, hypertonia, neuropathy, peripheral neuritis, somnolence, tremor, taste loss, taste perversion, migraine, extrapyramidal syndrome
Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
87 No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra.
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarct1 Hypertension, thrombophlebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
J05AE06
Uncommon
Mecanismo de acción:
Dyspnoea, rhinitis, cough increased
Efectos en el electrocardigrama:
Gastrointestinal disorders
En ausencia de suero humano, la IC50 media de lopinavir fue 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH-1.
Very common
Resistencia
Diarrhoea
Selección in vitro de resistencias
Common
Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente
Nausea, vomiting, abdominal pain, abnormal stools, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal disorder
88 relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.
Uncommon
Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, enterocolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, periodontitis
En este análisis no se encontraron mutaciones primarias o en el centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) ni resistencia fenotípica a inhibidores de la proteasa.
Hepatobiliary disorders
La ausencia de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.
Uncommon
Análisis de pacientes tratados previamente con IPs
Cholecystitis, hepatitis, hepatomegaly, liver fatty deposit, liver tenderness
Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia.
Skin and subcutaneous tissue disorders
También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/ A.
Common
Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa.
Rash, lipodystrophy, acne
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V y L90M.
Uncommon
89 Además de las mutaciones arriba descritas, se han observado las mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Kaletra.
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.
74 Musculoskeletal and connective tissue disorders
El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Kaletra.
Uncommon
Resistencia cruzada.
Arthralgia, arthrosis, myalgia, back pain, joint disorder
El incremento medio de la CI50 de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus.
Renal and urinary disorders
Datos farmacodinámicos clínicos
Uncommon
90 Uso en adultos
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, nephritis, hyperuricemia
Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo
Reproductive system and breast disorders
El recuento inicial medio de células CD4 fue 259 células/ mm3 (rango:
Uncommon
2,6 a 6,8 log10 copias/ ml).
Abnormal ejaculation, amenorrhoea, breast enlargement, gynecomastia, impotence, menorrhagia
De los 39 pacientes (39%) que abandonaron el ensayo, 16 (16%) se debieron a reacciones adversas, una de las cuales fue mortal.
General disorders and administration site conditions
Pacientes con tratamiento antirretroviral previo
Common
En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 (< 50) copias/ ml, a las 24 semanas, fue 75% (58%) y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 174 células/ mm3 para los 36 pacientes que recibieron la dosis de 400/ 100 mg de Kaletra.
Asthenia, pain
En el análisis por intención de tratar de ambos grupos de dosis combinados (n=57), donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ ml, a las 48 semanas, fue 65% y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 94 células/ mm3.
Uncommon
91 Uso pediátrico
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interaction
Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento.
Investigations
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Very common (Grade 3 or 4)
Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A.
Increased triglycerides, increased total cholesterol, increased GGT
Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir.
Increased glucose, increased amylase, increased
El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 82,8 ± 44,5 microgramos• h/ ml.
Common (Grade 3 or 4)
Efecto de los alimentos en la absorción oral:
SGOT/ AST, increased SGPT/ ALT, liver function tests abnormal
Distribución: en el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 - 99% a proteínas plasmáticas.