qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Furthermore, the MAH commits to continue dialogue with EMEA/ CHMP with regard to study design
También se compromete a continuar el diálogo con la EMEA/ CHMP con respecto al diseño de los estudios
Clinical 2
Clínico 2
To submit an analysis of spontaneous reports for all serious skin reactions from the analysis of the RegiSCAR database and further discuss results with Rapporteur following submission.
Presentar un análisis de las comunicaciones espontáneas sobre todas las reacciones cutáneas graves, a partir del análisis de la base de datos RegiSCAR, y seguir debatiendo los resultados con el Rapporteur después de la presentación.
Clinical 3
Clínico 3
To provide final study reports for the following long-term trials APC/ Pre- SAP/ ADAPT in full, when available.
Proporcionar informes finales sobre estudios, para los siguientes ensayos a largo plazo APC/ Pre-SAP/ ADAPT en su integridad, cuando estén disponibles.
Where full study reports are not available to the MAH, it agrees to provide publications/ manuscripts in lieu of the study report(s).
Cuando el TAC no disponga de estudios completos, se acuerda que presente publicaciones/ manuscritos en lugar del (los) informe(s) sobre estudios.
Clinical 4
Clínico 4
To continue to report all ADR frequencies, based on the adverse reaction profile derived from placebo controlled studies, particularly the long-term studies as well as other post marketing experience and make changes to the SPC in accordance with standard Pharmacovigilance reporting and procedures (PSUR, Type II variation within MRP).
Seguir informando sobre todas las frecuencias RAM, basándose en los perfiles de reacciones adversas derivados de los estudios controlados mediante placebo, en particular los estudios a largo plazo, así como otras experiencias posteriores a la comercialización, y efectuar cambios al Resumen de las Características del Producto de conformidad con los informes y los procedimientos de Farmacovigilancia estándar (PSUR, variación de Tipo II dentro del Procedimiento de Reconocimiento Mutuo).
Clinical 5
Clínico 5
To provide all ongoing epidemiological studies in accordance with updates on on-going post marketing activities (for example, within PSURs for Celebra).
Proporcionar todos los estudios epidemiológicos en curso, de conformidad con las actualizaciones realizadas sobre actividades posteriores a la comercialización en curso (por ejemplo, con los Informes Periódicos Actualizados de Seguridad PSUR para Celebra).
To continue to make available emerging clinical and epidemiological data through publications and, where possible, in scientific congresses.
Seguir divulgando los datos clínicos y epidemiológicos que vayan conociéndose mediante publicaciones y, en la medida de lo posible, en congresos científicos.
Final study reports will be shared with Agencies when available.
Los informes finales sobre los estudios se harán llegar a las Agencias en cuanto se disponga de ellos.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS, PACKAGING AND PACKAGE SIZES IN THE MEMBER STATES
RELACIÓN DE NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACEUTICAS, DOSIS, VIA DE ADMINISTRACION,, PRESENTACIÓN Y TAMAÑOS DEL ENVASE EN LOS ESTADOS MIEMBROS
 EMEA 2002 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ANNEX I
 EMEA 2002
Route of
ANEXO I
Holder
Marketing Authorisation Holder
Invented name Strength
Marca de fantasia
Pharmaceutical Form
Forma farmacéutica:
administration
Vía de administración:
Package-size
Tamaño del envase
Austria
AUSTRIA
0.1 mg
0,1 mg
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 and 160 tablets
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 y 160 sobres
0.3 mg
0,3 mg
30 tablets
30 sobres
0.4 mg
0,4 mg
CPMP/ 8
CPMP/ 811/ 02
Belgium
BÉLGICA
Denmark
DINAMARCA Bayer
Bayer AG Monheim D-51368 Leverkusen Germany
AG
Film-coated tablet
Comprimido con
28 tablets
28 sobres
CPMP/ 811/ 0
CPMP/ 811/ 02
Denmark
DINAMARCA
28 and 98 tablets
28 y 98 sobres
Finland
FINLANDIA
France
FRANCIA
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 tablets 160 tablets (hospital)
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 sobres 160 sobres (hospitalario)
14, 20, 28 and 30 tablets 50, 98, 100 and 160 tablets (hospital)
14, 20, 28 y 30 sobres 50, 98, 100 y 160 sobres (hospitalario)
Germany
ALEMANIA
Fournier Pharma GmbH Justus-von-Liebig-Str.
Fournier Pharma GmbH Justus-von-Liebig-Str.
Greece
GRECIA
14, 28, 30, 50, 98 and 100 tablets
14, 28, 30, 50, 98 y 100 sobres
Iceland
ISLANDIA
98 tablets
98 sobres
811/ 02 8
CPMP/ 811/ 02
14, 28 and 98 tablets
14, 28 y 98 sobres
Via Palermo, 26/ A I-43100 Parma
Via Palermo, 26/ A I-43100 Parma
Luxembourg
LUXEMBURGO
14, 20, 28, 30, 50, 98, and 100 tablets
14, 20, 28, 30, 50, 98 y 100 sobres
The Netherlands
PAÍSES BAJOS
Film-coated tablets
Comprimido con cubierta pelicular
14 and 28 tablets
14 y 28 sobres
Rua da Quinta do Pinheiro, 5 P-2795 Carnaxide - Lisboa
Rua da Quinta do Pinheiro, 5 P-2795 Carnaxide - Lisboa
14, 28, and 56 tablets
14, 28 y 56 sobres
Quimica Farmaceutica Bayer Lipobay S. A. c/ Calabria 268 E-08029 Barcelona
Química Farmacéutica Bayer Lipobay S. A. c/ Calabria 268 E-08029 Barcelona
Sweden
SUECIA
United Kingdom
REINO UNIDO
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATIONS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y FUNDAMENTO DE LA REVOCACIÓN PRESENTADAS POR LA EMEA
CPMP/ 811/ 02 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CPMP/ 811/ 02 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CERIVASTATIN CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS AUTHORISED UNDER THE MUTUAL RECOGNITION PROCEDURE.
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN CERIVASTATINA AUTORIZADAS CON ARREGLO AL PROCEDIMIENTO DE RECONOCIMIENTO MUTUO.
Cerivastatin (Lipobay) is an HMG CoA reductase inhibitor authorised in Europe through the Mutual Recognition system at doses of 0.1- 0.4mg for the treatment of hyperlipidaemia.
La cerivastatina (Lipobay) es un inhibidor de la HMG CoA reductasa autorizado en Europa con arreglo al procedimiento de reconocimiento mutuo en dosis de entre 0,1 y 0,4 mg para el tratamiento de la hiperlipidemia.
Warnings about the risk of myopathy, including rhabdomyolysis, as well as warnings about the interaction with gemfibrozil have been included in product information since Lipobay was first licensed in the EU.
La información sobre el producto contiene advertencias referentes al riesgo de miopatías, incluyendo rabdomiolisis, asi como los advertencias acerca de la interacion con gemfibrozil se incluyo en informacion sobre el producto cuando Lipobay se autorizo en Estados Unidos en 1999.
In the US a specific contra-indication against co-prescription with gemfibrozil was added to product information in 1999.
En el documento realtivo a la informacion sobre el producto redactado en Estados unidos en 1999 se anadio una contraindicacion especifica referente la administracion simultanea con gembibrozil.
The Europe-wide update of Lipobay product information (Type II variation), was under discussion when the Spanish authorities raised concerns about a number of reports in Spain of fatal cases of rhabdomyolysis in association with Lipobay.
Cuando se estaba considerando la actualización válida para toda Europa de la información sobre el producto de Lipobay (variación de Tipo II), las autoridades españolas expresaron su preocupación por la notificación de varios casos mortales de rabdomiolisis asociados a Lipobay en España.
There were concerns about a possibly increased risk of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin – particularly in combination with gemfibrozil.
Se temía un posible aumento del riesgo de rabdomiolisis asociado al uso de cerivastatina, particularmente cuando ésta se administraba conjuntamente con gemfibrozilo.
Following discussions between the UK, as Reference Member State for Lipobay, Spain and the marketing authorisation holder (MAH), Bayer, an Urgent Safety Restriction took place on 25/ 26 June.
Tras una serie de conversaciones entre Gran Bretaña como Estado miembro de referencia para Lipobay, Espana y Bayer como titular de la autorización de comercialización, se adoptó una restricción urgente de seguridad con fecha 25/ 26 de junio.
The changes to the Summary of Product Characteristics (SPC) included the following: the introduction of a contraindication to the concomitant use of cerivastatin and gemfibrozil, restriction of the maximum dose to 0.4mg and reinforcement of the importance of dose titration.
Los cambios efectuados en el Resumen de las Características del Producto (SPC) consistieron en incluir una contraindicación referente a la administración simultánea de cerivastatina y gemfibrozilo, limitación de la dosis máxima a 0,4 mg e insistencia en la importancia de ajustar la dosis.
On 8 August 2001 Bayer announced that it was voluntarily suspending its marketing and distribution of cerivastatin from both the European and US markets pending further evaluation of the risk of rhabdomyolysis associated with its use.
El 8 de agosto de 2001, Bayer anunció la suspensión voluntaria de la comercialización y distribución de cerivastatina en los mercados de Europa y Estados Unidos, pendiente de una nueva evaluación del riesgo de rabdomiolisis asociado a su empleo.
On 19 September 2001, Portugal notified the EMEA of a referral under Article 15a of Directive 75/ 319/ EEC (now Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC) regarding all cerivastatin containing medicinal products approved under a Mutual Recognition procedure.
El 19 de septiembre de 2001, Portugal informó a la EMEA de un procedimiento de arbitraje bajo el Artículo 15a de la Directiva 75/ 319/ CEE (ahora Artículo 36 de la Directiva 2001/ 83/ CE) relativo a todas las especialidades farmacéuticas que contienen cerivastatina autorizadas por el procedimiento de reconocimiento mutuo.
Portugal requested that a full assessment of the risk-benefit of cerivastatin be carried out because of concerns regarding a possible increased risk of rhabdomyolysis.
Portugal solicitó que se realizara una evaluación completa de la relación riesgo-beneficio de la cerivastatina, por temor a un posible aumento del riesgo de rabdomiolisis.
OVERVIEW OF EFFICACY
ANÁLISIS DE LA EFICACIA
The main points are summarised below.
El CPMP analizó la eficacia de las especialidades farmacéuticas que contienen cerivastatina basándose en los informes de evaluación del ponente y el ponente adjunto y en los datos presentados por el titular de la autorización de comercialización, cuyos aspectos más importantes se resumen a continuación.
Pooled analysis of efficacy from clinical trials The analysis included 19 randomised, double-blind, placebo and/ or active controlled studies that were conducted between Summer 1992 and Summer 2000.
Análisis global de la eficacia basado en ensayos clínicos El análisis se efectuó a partir de 19 estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con placebo u otro compuesto activo, realizados entre el verano de 1992 y el verano de 2000.
The studies were performed in 7568 patients, the majority with primary hypercholesterolaemia, though some enrolled patients with mixed hyperlipidaemia and hypertriglyceridaemia.
En dichos estudios participaron 7.568 pacientes, la mayoría de ellos con hipercolesterolemia esencial, aunque algunos de los pacientes reclutados presentaban hiperlipidemia mixta e hipertrigliceridemia.
Table 1 shows the changes in lipid parameters at 8 weeks.
En la Tabla 1 se muestran los cambios observados en los parámetros lipídicos a las 8 semanas.
The reduction in LDL-C across all cerivastatin dosages is significantly different from placebo (p < 0.0001), ranging from -22.7% (0.1mg) to -41.9% (0.8mg) after 8 weeks of treatment.
La reducción del colesterol LDL con todas las dosis de cerivastatina fue significativamente diferente de la observada con placebo (p < 0,0001) y varió entre – 22,7% (0,1 mg) y – 41,9% (0,8 mg) después de 8 semanas de tratamiento.
The difference between all cerivastatin dosages is also significant (p < 0.01).
La diferencia entre todas las dosis de cerivastatina también fue significativa (p < 0,01).
The effects on LDL-C though maintained are slightly lower after 52 weeks.
Los efectos sobre el C-LDL, aunque se mantuvieron, fueron ligeramente menores después de 52 semanas.
CPMP/ 8 Table
CPMP/ 811/ 02 Tabla 1:
Changes in lipid parameters after 8 weeks - ITT population, LS means adjusted
Población por intención medias LS ajustadas
 EMEA 2002
 EMEA 2002 de tratar,
Treatment Group Placebo Cerivastatin 0.1mg Cerivastatin 0.2mg Cerivastatin 0.3mg Cerivastatin 0.4mg Cerivastatin 0.8mg
Placebo Cerivastatina 0,1 mg Cerivastatina 0,2 mg Cerivastatina 0,3 mg Cerivastatina 0,4 mg Cerivastatina 0,8 mg
LDL-C -0.2% -22.7% -28.1% -32.2% -35.1% -41.9%
-0,2% -22,7% -28,1% -32,2% -35,1% -41,9%
TC +0.6% -15.8% -19.9% -23.1% -25.0% -29.8%
+0,6% -15,8% -19,9% -23,1% -25,0% -29,8%
TG +2.9% -7.2% -10.6% -14.7% -15.0% -18.7%
+2,9% -7,2% -10,6% -14,7% -15,0% -18,7%
HDL-C +1.1% +4.7% +5.4% +6.8% +7.4% +8.4%
+1,1% +4,7% +5,4% +6,8% +7,4% +8,4%
Apo B +2.2% -16.4% -19.8% -24.4% -26.0% -31.0%
+2,2% -16,4% -19,8% -24,4% -26,0% -31,0%
Comparative efficacy of the statins Published data on the comparative efficacy of the statins demonstrates a pattern of equipotent LDL cholesterol lowering doses as shown in Table 2 below.
Eficacia comparativa de las estatinas Los datos publicados sobre la eficacia comparativa de las estatinas indican una modelosimilar en términos de reducción del colesterol LDL, como puede observarse en la Tabla 2.
A lowering of LDL-cholesterol of 27% was found with doses of 10mg simvastatin or 20mg lovastatin or 20mg pravastatin or 40mg fluvastatin or 0.2mg cerivastatin.
Con dosis de 10 mg de simvastatina, 20 mg de lovastatina o pravastatina, 40 mg de fluvastatina o 0,2 mg de cerivastatina se observó un descenso del colesterol LDL del 27%.
This is consistent with the MAH's examination of published clinical trial data.
Esto es compatible con el análisis que el titular de la autorización de comercialización realizó de los datos procedentes de ensayos clínicos publicados.
Circulation 2000; 101:207-213)
Eficacia comparativa de las seis estatinas actualmente disponibles sobre los lípidos y lipoproteínas en pacientes sin hipertrigliceridemia (adaptado de Maron y cols., Circulation 2000; 101:207-213)
Equipotent dose of statin (mg)
Dosis equipotente de estatina (mg)
Change in Lipid and lipoprotein levels
niveles de lípidos y
LDL-C HDL-C Trigs
Trigs
0.2 0.4 0.8 ---- ----
0,2 0,4 0,8 ---- ----
-22% -27% -27% -34% -32% -41% -37% -48% -42% -55%
-22% -27% -27% -34% -32% -41% -37% -48% -42% -55%
4-8% 4-8% 4-8% 4-8% 4-8%
4-8% 4-8% 4-8% 4-8% 4-8%
The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
El análisis de los datos originales suministrados por el titular de la autorización de comercialización planteó varias dudas, respecto a las cuales el CPMP solicitó información adicional.
The additional data suggest that cerivastatin 0.4mg provides a cholesterol lowering efficacy at a similar range to 10mg atorvastatin, 20mg simvastatin or 40mg pravastatin.
Los datos adicionales sugieren que la cerivastatina en dosis de 0,4 mg exhibe una eficacia reductora del colesterol similar a las dosis de 10 mg de atorvastatina, 20 mg de simvastatina o 40 mg de pravastatina.
Primary and secondary prevention studies Large-scale clinical trials of lovastatin, pravastatin and simvastatin have shown the benefits of using statins in both primary and secondary prevention of heart disease, as well as long-term prevention.
Estudios de prevención primaria y secundaria Los estudios clínicos a gran escala efectuados con lovastatina, pravastatina y simvastatina han demostrado el efecto beneficioso de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de las cardiopatías, así como en la prevención a largo plazo.
No such data exist for cerivastatin.
No se dispone de datos similares referentes a la cerivastatina.
CONCLUSIONS OF THE CPMP ON EFFICACY
CONCLUSIONES DEL CPMP SOBRE LA EFICACIA
Cerivastatin effectively and dose-dependently (0.1-0.8mg/ day) reduces total cholesterol, LDL- cholesterol, triglycerides and increases HDL-cholesterol.
La cerivastatina reduce eficazmente y de forma proporcional a la dosis (0,1-0,8 mg/ día) los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos y aumenta los niveles de colesterol HDL.
According to the submitted documentation, the 0.4mg daily dose, corresponding to the highest MR approved dose, would provide a cholesterol- lowering efficacy at a similar range to atorvastatin 10mg, simvastatin 20mg or pravastatin 40mg/ day.
Según la documentación remitida, la dosis diaria de 0,4 mg, correspondiente a la dosis máxima autorizada en virtud del procedimiento de Reconocimiento Mutuo, posee una eficacia de reducción del colesterol de orden similar a las dosis de 10 mg/ día de atorvastatina, 20 mg/ día de simvastatina o 40 mg/ día de pravastatina.
The data suggest that superior efficacy is possible at the licensed higher dosages of atorvastatin or simvastatin.
Los datos sugieren que las dosis más altas autorizadas de atorvastatina o simvastatina podrían conseguir una eficacia superior.
However, there is no reason to believe that the beneficial effect observed following treatment with other statins would not also apply to cerivastatin.
No se han realizado estudios sobre la eficacia de la cerivastatina en la prevención primaria o secundaria de las cardiopatías isquémicas.
OVERVIEW OF SAFETY
Sin embargo, no
Commonly reported adverse drug reactions in association with the statins include gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, dyspepsia, central nervous system disturbances and sleep disorders.
Las reacciones adversas asociadas al tratamiento con estatinas que se han notificado con más frecuencia consisten en trastornos gastrointestinales, cefalea, mialgia, dispepsia, alteraciones del sistema nervioso central y alteraciones del sueño.
Hepatotoxicity and myopathies, including rhabdomyolysis are the most clinically serious adverse reactions.
Las reacciones clínicas adversas más graves son la hepatotoxicidad y las miopatías, entre ellas la rabdomiolisis.
Pre-clinical Data Toxicology data confirmed the myotoxicity of cerivastatin
Datos preclínicos Los datos toxicológicos confirmaron la miotoxicidad de la cerivastatina.
Pharmacokinetic data Cerivastatin is readily and completely (98%) absorbed from the gastrointestinal tract with plasma concentrations peaking within 2-3 hours of dosing and mono-exponential decay thereafter.
Datos farmacocinéticos La cerivastatina se absorbe rápida y completamente (98%) en el tracto gastrointestinal y alcanza sus concentraciones máximas a las 2-3 horas de ser administrada, con un descenso monoexponencial a partir de entonces.
Cerivastatin pharmacokinetics are linear: maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) increase dose-proportionally over the dose range of 0.05 to 0.8 mg.
La concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de forma proporcional en el rango de dosis de 0,05 a 0,8 mg.
At 60% the bioavailability of cerivastatin is greater than that of any of the other statins.
La biodisponibilidad de la cerivastatina (60%) es superior a las demás estatinas.
Cerivastatin is exclusively cleared by hepatic metabolism.
El aclaramiento de la cerivastatina se produce exclusivamente a traves del metabolismo hepático.
Metabolites M-1 (demethylated) and metabolite M-23 (hydroxylated) represent the two metabolic pathways with M-1 formation catalysed by cytochrome P450 CYP2C8 and CYP3A4 and M-23 catalysed by CYP2C8 alone.
Las dos vías principales de aclaramiento están representadas por los metabolitos M-1 (desmetilados) y el metabolito M-23 (hidroxilado), estando la formación del metabolito M-1 catalizada por los citocromos P450 CYP2C8 y CYP3A4 y la del metabolito M-23 sólo por CYP2C8.
A third minor metabolite (M-24) is not detectable in human plasma.
Existe un tercer metabolito de menor importancia (M-24), no detectable en el plasma humano.
All three metabolites are active inhibitors of HMG CoA reductase with similar potency to the parent drug.
Los tres metabolitos son inhibidores activos de la HMG CoA reductasa, con una potencia similar a la del fármaco original.
Approximately 70% of the administered dose is excreted as metabolites in the faeces and 30% in the urine.
Alrededor del 70% de la dosis administrada se excreta por las heces en forma de metabolitos y el 30% restante es eliminado por la orina.
Pharmacokinetic effects of interactions Maximal doses of the potent inhibitors of CYP3A4, erythromycin and itraconazole increased cerivastatin concentrations by up to 50%, without any effects on safety parameters or tolerability in interaction studies.
Efectos farmacocinéticos de las interacciones Las dosis máximas de eritromicina e itraconazol, dos inhibidores potentes de CYP3A4, aumentaron las concentraciones de cerivastatina en hasta un 50%, sin efecto alguno en los parámetros de seguridad o tolerancia en los estudios de interacción.
However, the potential for interaction between cerivastatin and CYP2C8 inhibitors, or the effect CYP enzyme inducing agents on the bioavailability of cerivastatin has not been adequately investigated.
Ahora bien, no se han investigado con detalle ni la posible interacción entre la cerivastatina y los inhibidores de CYP2C8 ni los efectos de los agentes inductores de la enzima CYP en la biodisponibilidad de la cerivastatina.
In May 2001, the MAH investigated the potential pharmacokinetic interaction with gemfibrozil via a randomised 2-way crossover study assessing the influence of a 3 day pre and co-treatment of 600mg bid of gemfibrozil on the pharmacokinetics of a single oral dose of 0.2mg cerivastatin.
En mayo de 2001, el titular de la autorización de comercialización investigó una posible interacción farmacocinética con gemfibrozilo en un estudio transversal aleatorizado de dos ramas cuya finalidad era evaluar la influencia de un tratamiento previo o simultáneo durante 3 días con 600 mg de gemfibrozilo administrado dos veces al día, en la farmacocinética de una dosis oral única de 0,2 mg de cerivastatina.
The ratio of the AUC on combination therapy to that on monotherapy was 4.22.
El cociente entre la AUC del tratamiento combinado y la AUC de la monoterapia fue de 4,22 (3,48 – 5,12).
(3.48 – 5.12) Similarly the ratio for the Cmax was 1.82 (1.52-2.17).
El cociente entre ambas Cmax fue de 1,82 (1,52-2,17).
In addition, individual plasma concentration / time profiles showed prolonged systemic exposure and altered elimination half lives, indicating a substantial interaction between the two drugs.
Además, los perfiles individuales de concentración plasmática / tiempo indicaron una exposición sistémica prolongada y una alteración de las vida media de eliminación, lo que demostraba una importante interacción entre ambos fármacos.
Clinical Trial data The MAH provided a pooled analysis of 19 studies carried out between Summer 1992 and Summer 2000.
Datos derivados de los ensayos clínicos El titular de la autorización de comercialización presentó un análisis conjunto de 19 estudios realizados entre el verano de 1992 y el verano de 2000.
The studies were all randomised, double-blind with at least one control arm and lasted a minimum of 8 weeks.
Todos los estudios eran aleatorizados, doble ciegos, con al menos un grupo de control y una duración mínima de 8 semanas.
CPMP/ 811/ 02
Seis de esos estudios CPMP/ 811/ 02 (3.506 pacientes) tuvieron extensiones de larga duración (48-100 semanas) y, como tales,
'Short-term 'treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels)
Elevación de los niveles de CPK con el tratamiento “ de corta duración” (niveles basales normales y bajos)
Cerivastatin
Cerivastatina
Level of
Grado de
increase
incremento
0.1mg
0,1 mg
0.2mg
0,2 mg
0.3mg
0,3 mg
0.4mg
0,4 mg
0.8mg
0,8 mg
> 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
> 1 x LSN > 3 x LSN > 5 x LSN > 10 x LSN
13.2% 0.9% 0.1% 0.0%
13,2% 0,9% 0,1% 0,0%
12.9% 1.0% 0.5% 0.2%
12,9% 1,0% 0,5% 0,2%
15.9% 1.2% 0.3% 0.2%
15,9% 1,2% 0,3% 0,2%
16.4% 1.7% 0.8% 0.2%
16,4% 1,7% 0,8% 0,2%
24.6% 3.8% 2.3% 1.4%
24,6% 3,8% 2,3% 1,4%
10.4% 1.0% 0.6% 0.2%
10,4% 1,0% 0,6% 0,2%
The most frequently affected body systems in both the long and short-term analyses were body as a whole, digestive system and respiratory system.
Según los análisis a corto y largo plazo, los órganos y sistemas más afectados fueron el organismo en general, el aparato digestivo y el aparato respiratorio.
For most body systems the other statins had a similar incidence of adverse events when compared with cerivastatin.
En comparación con la cerivastatina, las otras estatinas mostraron incidencias similares de acontecimientos adversos en la mayor parte de los órganos y sistemas.
For events which may indicate drug- induced muscle damage (increased CPK, myalgia, leg pain, arthralgia) the incidence of these events with 0.8mg cerivastatin is higher than that for lower dosages of cerivastatin and other statins.
En cuanto a los acontecimientos que podrían indicar una lesión muscular relacionada con el fármaco (elevación de la CPK, mialgia, dolores de las piernas, artralgias), la incidencia de los mismos fue mayor con la dosis de 0,8 mg de cerivastatina que con las dosis más bajas de este compuesto y con las otras estatinas.
For increased CPK the incidence at 0.8mg is approximately twice that seen with other statins.
En lo que se refiere a la elevación de la CPK, la incidencia observada con la dosis de 0,8 mg es unas dos veces mayor que con las restantes estatinas.
A similar picture is true for adverse events that led to discontinuation.
Lo mismo puede decirse de otros acontecimientos adversos que obligaron a interrumpir el tratamiento.
Long-term treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels) Cerivastatin
Elevación de los niveles de CPK con el tratamiento de larga duración (niveles basales normales y bajos) Cerivastatina
increase > 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
incremento > 1 x LSN > 3 x LSN > 5 x LSN > 10 x LSN
0.1mg 29.8% 2.2% 0.2% 0.0%
0,1 mg 29,8% 2,2% 0,2% 0,0%
0.2mg 25.8% 2.6% 1.0% 0.3%
0,2 mg 25,8% 2,6% 1,0% 0,3%
0.3mg 30.9% 2.4% 0.9% 0.4%
0,3 mg 30,9% 2,4% 0,9% 0,4%
0.4mg 30.6% 3.9% 2.1% 0.6%
0,4 mg 30,6% 3,9% 2,1% 0,6%
0.8mg 39.2% 58.8% 3.5% 2.0%
0,8 mg 39,2% 58,8% 3,5% 2,0%
statins 27.0% 2.6% 1.1% 0.3%
estatinas 27,0% 2,6% 1,1% 0,3%
As can be seen from Table 4 following long term treatment the percentage of patients experiencing CPK elevations > 10xULN for cerivastatin 0.1mg to 0.3mg are similar to that seen with other statins.
Como puede verse en la tabla 4, el porcentaje de pacientes que experimentaron elevaciones de la CPK l > 10 x LSN tras el tratamiento de larga duración con dosis de cerivastatina comprendidas entre 0,1 y 0,3 mg es similar al observado con otras estatinas.
This percentage is slightly increased for cerivastatin 0.4mg (~2-fold), while for patients treated with cerivastatin 0.8mg, there is an approximately 7-fold increase.
La proporción aumenta ligeramente con la dosis de 0,4 mg de cerivastatina (unas 2 veces), mientras que se multiplica por casi 7 en los pacientes tratados con la dosis de 0,8 mg.
When analysed by age and gender, the highest reporting rate of CPK elevation > 5xULN for the 0.8mg group was observed in elderly women (≥ 65 years) which may indicate a potential risk group.
Cuando el análisis se hace según la edad y el sexo, puede constatarse que el mayor porcentaje de elevación de la CPK > 5 x LSN corresponde a las mujeres de edad avanzada (≥ 65 años), lo que indicaría un posible grupo de riesgo.
However, the long term data show a slight increase (~2-fold) for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
Las incidencias globales de todos los acontecimientos adversos revelan un incremento proporcional a la dosis en los estudios de corta duración.
With long-term treatment the incidence of CPK > 10xULN with cerivastatin 0.8mg is approximately 3-fold that with cerivastatin 0.4mg and 7-fold that with other statins.
Este incremento es menos pronunciado en los estudios a largo plazo, no pudiendo encontrarse en ellos diferencia alguna entre las dosis de 0,4 mg y 0,8 mg de cerivastatina.
There were no reports of rhabdomyolysis in any of the treatment groups.
Esto podría deberse al escaso número de estudios realizados con la dosis más alta.
This is hardly surprising given that this is likely to be a highly-selected, carefully monitored population.
Lo
to discontinuation and serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and 0.8mg and equipotent doses of the other statins is provided in Table 5 and 6.
En las Tablas 5 y 6 se indica la incidencia de rabdomiolisis (confirmada y no confirmada), elevación de AST/ ALT, acontecimientos adversos que obligaran a suspender el tratamiento y acontecimientos adversos graves (AAG) con las dosis de 0,4 y 0,8 mg de cerivastatina y con dosis equipotentes de otras estatinas.
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and equipotent dose of the other statins.
Incidencia de rabdomiolisis (confirmada (C) y no confirmada (NC)), elevación de AST/ ALT y acontecimientos adversos graves (AAG) con cerivastatina 0,4 mg y dosis equipotentes de otras estatinas.
(mg/ day)
(mg/ día)
Rhabdo (U)
Rabdo (NC)
ALT/ AST > 3xULN
ALT/ AST > 3xLSN
Discontd due to AEs
Suspensión por AA
SAE
AAG
Cerivastatin 0.4 mg
Cerivastatina 0,4 mg
0.04
0,04
2.05
2,05
Simvastatin 2
Simvastatina 2
2.08
2,08
0.41
0,41
Lovastatin 40mg
Lovastatina 40 mg
1.24
1,24
0.65
0,65
9.81
9,81
5.35
5,35
Fluvastatin 80mg
Fluvastatina 80 mg
5.45
5,45
Pravastatin 4
Pravastatina 4
2.29
2,29
1.23
1,23
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.8mg and equipotent dose of the other statins.
Incidencia de rabdomiolisis (confirmada (C) y no confirmada (NC)), elevación de AST/ ALT y acontecimientos adversos graves (AAG) con cerivastatina 0,8 mg y dosis equipotentes de otras estatinas.
Cerivastatin 0.8 mg
Cerivastatina 0,8 mg
0.37
0,37
1.21
1,21
Atorvastatin 20mg
Atorvastatina 20 mg
1.69
1,69
0.90
0,90
1.41
1,41
Simvastatin 40mg
Simvastatina 40 mg
1.22
1,22
2.62
2,62
1.48
1,48
Lovastatin 80mg
Lovastatina 80 mg
4.16
4,16
5.91
5,91
Pravastatin8
Pravastatina 8
0mg* 0
0 mg* 0
CPMP/ 811/ 02
CPMP/ 811/ 02 * No autorizado en la UE.
most appropriate comparison is that of confirmed rhabdomyolysis. numbers of cases underlying these assumptions are very low.
Ahora bien, no puede decirse lo mismo de la incidencia de casos no confirmados que, en conjunto, es comparable a la obtenida con las otras estatinas.
It should be noted that the
Por lo tanto, la comparación más adecuada sería con la rabdomiolisis confirmada.
Post Marketing Data
Datos sobre el producto comercializado
Exposure Data Data suggest that cerivastatin is used much less frequently than the other statins.
Datos sobre la exposición Los datos sugieren que el uso de cerivastatin es mucho menos frecuente que el de las otras estatinas.
Spontaneous reports Up to 8 August 2001 a total of 5,667 reports containing 11,637 suspected adverse drug reactions associated with the use of cerivastatin have been received by Bayer global drug safety.
Notificación espontánea de casos Hasta el 8 de agosto de 2001, la división mundial de seguridad de los medicamentos de Bayer había recibido un total de 5.667 notificaciones relativas a 11.637 presuntas reacciones adversas asociadas con el uso de cerivastatina.
The majority of the reported reactions (78%) belong to the following COSTART body systems- Musculoskeletal (3,417; 29%), Body as a whole (1,814; 16%), Digestive (1,663; 14%), Metabolic and Nutritional (1,354; 12%), Nervous (914; 8%) and Urogenital (768; 7%).
La mayor parte de las reacciones notificadas (78%) afectaban a los siguientes órganos y aparatos según COSTART: musculoesquelético (3.417; 29%), organismo en conjunto (1.814; 16%), digestivo (1.663; 14%), metabólico y nutricional (1.354; 12%), nervioso (914; 8%) y urogenital (768; 7%).
For serious ADRs, 55% belonged to the Musculoskeletal, Urogenital and Metabolic and Nutritional body systems and reflect the reports of rhabdomyolysis.
En cuanto a las reacciones adversas a medicamento graves, el 55% afectó a los sistemas musculoesquelético, urogenital, metabólico y nutricional y reflejan los casos notificados de rabdomiolisis.
Rhabdomyolysis There were 1302 (23%) cases of confirmed and 1603 (28%) cases of unconfirmed rhabdomyolysis. “ Suspected” rhabdomyolysis therefore comprises 51% of all spontaneous reports.
Por lo tanto, el 51% de todos los casos notificados espontáneamente corresponden a una “ presunta” rabdomiolisis.
With 0.4 mg cerivastatin monotherapy, the reporting rate of rhabdomyolysis is greater than that seen with lower doses of cerivastatin.
Las tasas de notificación de rabdomiolisis asociadas a dosis diarias de 0.4 mg de cerivastatin en monoterapia es mayor en comparación con las dosis más bajas de cerivastatin.
Reporting rates of rhabdomyolysis with the 0.8mg dose were greatly in excess of those seen with both the 0.4mg and lower doses.
Las tasas de notificación correspondientes a la dosis diaria de 0,8 mg exceden considerablemente las de la dosis de 0,4 mg y dosis más bajas.
As for monotherapy, the reporting rate for 0.4mg cerivastatin was higher than seen with the lower doses of cerivastatin.
Cuando la cerivastatina se administró en combinación con fibratos (sobre todo con gemfibrozilo), la tasa de notificación aumentó considerablemente con dosis crecientes, aunque dependiendo de la región.
The reporting rate for 0.8mg cerivastatin was substantially higher than that with any of the lower doses.
En cuanto a la monaterapia, las tasas de notificación correspondientes a las dosis de 0,4 mg de cerivastatin son mayores que las de las dosis más bajas.
A search of the FDA Adverse Event Reporting System (AERS) database found 6,489 reports worldwide of rhabdomyolysis associated with the use of any statin up to the end of 2000.
Una búsqueda en la base de datos del sistema de notificación de acontecimientos adversos (Adverse Event Reporting System, AERS) de la FDA permitió encontrar 6.489 casos notificados de rabdomiolisis asociada al uso de estatinas en todo el mundo hasta finales del 2000.
The reporting rates of confirmed and suspected cases of rhabdomyolysis in association with cerivastatin monotherapy is greater than that seen with any of the other statins.
Las tasas de notificación de casos confirmados y presuntos casos de rabdomiolisis asociada a la monoterapia con cerivastatina son superiores a las de otras estatinas.
The WHO database contains 546 reports of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin.
La base de datos de la OMS contiene 546 informes de rabdomiolisis asociada al uso de cerivastatina.
The reporting rate for rhabdomyolysis with cerivastatin is higher than with other statins and contrary to expectations has increased over time.
La tasa de notificación de rabdomiolisis con cerivastatina es mayor que con otras estatinas y, contrariamente a lo esperado, ha aumentado a lo largo del tiempo.
Of the 546 reports of rhabdomyolysis with cerivastatin, 302 (55%) were with concomitant gemfibrozil.
De los 546 casos notificados de rabdomiolisis asociada a cerivastatina, 302 (55%) se produjeron durante el tratamiento simultáneo con gemfibrozilo.
The disproportion between the reporting rate on combination treatment compared with the proportion of prescriptions suggests a strong interaction between the two drugs leading to an increased risk of rhabdomyolysis.
La desproporción entre la tasa de notificación con el tratamiento combinado en comparación con la proporción de prescripciones sugiere una interacción potente entre los dos fármacos que determina un aumento del riesgo de rabdomiolisis.
The interaction between cerivastatin and gemfibrozil also appears to produce an increased risk of renal failure, myositis, myopathy and death.
La interacción entre cerivastatina y gemfibrozilo parece aumentar también el riesgo de insuficiencia renal, miositis, miopatía y muerte.
The data for use of gemfibrozil with the other statins also suggest an increased risk however the disproportion between the reporting rate on combination treatment and the proportion of prescriptions is considerably less than that seen with cerivastatin.
Los datos sobre el uso de gemfibrozilo en combinación con otras estatinas sugieren igualmente un aumento del riesgo, si bien la desproporción entre la tasa de notificación de casos con el tratamiento combinado en comparación con la proporción de prescripciones es considerablemente inferior a la observada con cerivastatina.
A similar disproportionate risk is also seen when clopidogrel is prescribed concomitantly.
Con la prescripción simultánea de clopidogrel se observa un riesgo desproporcionado similar.
Of 45 adverse reaction reports where the two drugs were administered concomitantly, 20 (44%) were of rhabdomyolysis.
De las 45 notificaciones de reacciones adversas asociadas a la administración concomitante de ambos fármacos, 20 (44%) correspondieron a rabdomiolisis.
Confirmed rhabdomyolysis cases had a 7.6% fatality rate.
Casos mortales Los casos confirmados de rabdomiolisis se asociaron a una tasa de mortalidad del 7,6%.
From the beginning of marketing to the end of September 2001 ninety-nine fatal cases were reported to Bayer.
Desde que el producto empezó a comercializarse hasta finales de septiembre de 2001, Bayer recibió 99 notificaciones de casos mortales.
The majority occurred in the USA (62.63%), 21 cases (21.2%) in the EU with others in Japan and the rest of the world.
Casi todos ellos ocurrieron en Estados Unidos (62,63%), aunque hubo 21 casos (21,2%) en la Unión Europea y algunos otros en Japón y el resto del mundo.
The majority of reported fatal cases occurred in 2001 (70.51%).
La mayor parte de los casos mortales notificados se produjeron en 2001 (70,51%).
Despite contraindications being introduced in the US in 1999, physicians there still continued to prescribe gemfibrozil with cerivastatin.
Pese a las contraindicaciones aprobadas en Estados Unidos en 1999, los médicos siguieron prescribiendo gemfibrozilo conjuntamente con cerivastatina
Death was probably related to the rhabdomyolysis in 52% of cases, possibly related in 33.7% and not related in 14.3% (no temporal relationship, other aetiologies.) There were no sex differences and the mean age was 70.9 years.
La rabdomiolisis fue la causa probable de mortalidad en el 52% de los casos, una causa posible en el 33,7% y no estuvo relacionada con la mortalidad en el 14,3% (ausencia de relación temporal, otras etiologías).
Of the fatal cases, 36.4% were treated concomitantly with gemfibrozil and 17.7% with clopidogrel.
De los casos mortales, el 36,4% recibía tratamiento simultáneo con gemfibrozilo y el 17,75%, con clopidogrel.
Of note is the fact that for cerivastatin the leading reported cause of death was rhabdomyolysis, while for other statins it was hepatic failure.
Conviene señalar que la principal causa declarada de mortalidad en los pacientes tratados con cerivastatina fue la rabdomiolisis, mientras que con las demás estatinas fue la insuficiencia hepática.
The reporting rate of fatal hepatic failure with cerivastatin was 2-6 times lower than that of the other statins.
La tasa de notificación de insuficiencia hepática mortal con cerivastatina fue 2- 6 veces menor que con las otras estatinas.
Cerivastatin is associated with a higher reporting rate of fatal rhabdomyolysis than atorvastatin and the use of cerivastatin in combination with gemfibrozil increases the reporting rate of fatal rhabdomyolysis at lower doses of cerivastatin.
La cerivastatina se asocia a una mayor tasa de notificación de rabdomiolisis mortal en comparación con la atorvastatina y el uso de cerivastatina en combinación con gemfibrozilo aumenta la tasa de notificación de rabdomiolisis mortal incluso con las dosis más pequeñas de cerivastatina.
Post marketing studies Between 1998 and 1999 several Post-marketing observational (PMO) studies were performed in Germany.
Entre 1998 y 1999 se realizaron en Alemania varios estudios observacionales posteriores a la comercialización.
In total 43,366 hypercholesterolaemic patients, average age 59 years, were treated with cerivastatin.
En total, 43.366 pacientes hipercolesterolémicos fueron tratados con cerivastatina.
The median observation period was 10 weeks.
La duración media del período de observación fue de 10 semanas.
The starting doses were 0.1mg/ day (15%), 0.2mg/ day (56.7%) and 0.3 mg/ day (26.3%), with up- and down-titration between these doses.
Las dosis iniciales fueron de 0,1 mg/ día (15%), 0,2 mg/ día (56,7%) y 0,3 mg/ día (26,3%), con ajustes de dosis a la alza y a la baja.
Thirty-two percent of patients had previously been treated with lipid lowering medication, for 15% this was a statin.
El 32% de los pacientes había recibido alguna otra medicación hipolipemiante con anterioridad, consistente en una estatina en el 15% de ellos.
One hundred and seventy two of these patients (0.4%) experienced at least one adverse event indicative of myopathy (CPK increased, myopathy, myositis, myalgia, myasthenia, arthralgia).
Ciento setenta y dos pacientes (0,4%) de esta población experimentaron al menos un efecto adverso indicativo de miopatía (elevación de la CPK, miopatía, miositis, mialgia, miastenia, artralgia).
No cases of rhabdomyolysis were observed.
No se observaron casos de rabdomiolisis.
The frequency of these adverse events does not appear to be dose-dependent.
La frecuencia de estos acontecimientos adversos no parece ser proporcional a la dosis.
For patients pre-treated with a statin the incidence of these AEs was twice that in other groups (0.76% vs 0.35%).
En los pacientes previamente tratados con una estatina, la incidencia de estos acontecimientos adversos fue el doble que en los grupos restantes (0,75% frente a 0,35%).
The incidence of these AEs was also higher in patients taking concomitant lipid lowering medications compared with those who did not (0.58% vs 0.39%).
Esta incidencia fue también mayor en
Two further post-marketing studies have been conducted in Germany, the results of which have not been published.
hipolipemiantes, en comparación con aquellos que no recibieron ese tipo de medicación (0,58% frente a 0,39%).
Pharmacoepidemiological studies
Los resultados para dichos estudios no se han publicado todavía.
Pacificare Several pharmacoepidemiological studies were performed using the Pacificare claims database.
Pacificare Se realizaron varios estudios farmacoepidemiológicos utilizando la base de datos de reclamaciones Pacificare.
The first study followed up patients for 180 days after the index prescription of a statin to identify any occurrence of myopathy that fulfilled the case definition.
En el primero, se hizo un seguimiento de los pacientes durante los 180 días siguientes a la prescripción de una estatina para identificar cualquier posible aparición de una miopatía que cumpliera la definición de caso.
Cases were also required to have occurred within 30 days of a statin prescription and to have stopped or switched statin treatments following diagnosis.
Otro requisito fue que los casos se produjeran en los 30 días siguientes a la prescripción de una estatina y que obligaran a suspender o cambiar el tratamiento con la estatina una vez diagnosticados.
There were 394 myopathy cases fulfilling the study definition amongst a cohort of 133,454 study subjects in study 1.
En el primer estudio, efectuado en una cohorte de 133.454 sujetos, se encontraron 394 casos de miopatía que cumplían la definición del estudio.
Table 7 provides crude absolute risks by last statin prior to diagnosis and the adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non- concurrent cerivastatin.
En la Tabla 7 se indican los riesgos brutos absolutos según la última estatina administrada antes del diagnóstico y la odds ratio ajustada para la miopatía con la última estatina administrada (con o sin gemfibrozilo), en comparación con una cerivastatina no simultánea.
Crude absolute rates were similar across the class.
Las tasas brutas absolutas fueron similares en toda esta clase de fármacos.
Adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin were not significant.
La odds ratio ajustada para la miopatía con la última estatina administrada (con o sin gemfibrozilo) no fue significativa en comparación con la cerivastatina no simultánea.
Most cases of myopathy were non-serious.
Los casos de miopatía no fueron, en general, graves.
Logistic regression analysis of the risk of myopathy for cerivastatin with concurrent gemfibrozil compared to cerivastatin monotherapy (adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose) gave an adjusted odds ratio of 25.5 with a 95% confidence interval of 12.9 to 50.3.
El análisis de regresión logística del riesgo de miopatía asociado al uso simultáneo de cerivastatina y gemfibrozilo, comparado con cerivastatina en monoterapia (con ajustes para tener en cuenta la edad, el género, la presencia de diabetes, el cambio de tratamiento y la dosis) dio una odds ratio ajustada de 25,5, con un intervalo de confianza del 95% de 12,9 a 50,3.
Results of study 1
Otras estatinas, administradas en combinación con gemfibrozilo, no se asociaron a un mayor riesgo de miopatía en comparación con la monoterapia.
7
Tabla 7:
 EMEA 2002
Odds ratio ajustada* para la miopatía con la última estatina (con o sin gemfibrozilo) en comparación cerivastatina no simultánea 0,8 (0,4-1,7) Referencia 1,3 (0,8-2,0) 1,6 (1,0-2,5)  EMEA 2002 1,0 (0,2-4,3) 1,1 (0,7-1,8)
* Adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose
* Con ajustes para la edad, el género, la presencia de diabetes y el cambio de tratamiento y la dosis.
Study 2 was an extension of the first study and covered the same time periods plus an additional 18 months.
El estudio 2 fue una extensión del primero y abarcó los mismos períodos de tiempo con peridodo adicional de 18 meses.
The results suggested that cerivastatin was associated with the lowest risk of myopathy whilst fluvastatin had the highest.
Los resultados sugirieron que la cerivastatina se asociaba al menor riesgo de miopatía, mientras que la fluvastatina se asociaba al mayor riesgo.
A possible explanation of the increased risk of myopathy with fluvastatin was there was a higher use of erythromycin and azole antifungals in this group.
Una posible explicación del incremento de riesgo de miopatía asociado a esta última fue que en este grupo se había hecho un mayor uso de eritromicina y antimicóticos azólicos.
Study 3 addressed the problems of death, myopathy related hospitalisations and the concern of missed rhabdomyolysis diagnosis.
En el estudio 3 se investigaron los problemas de mortalidad, hospitalizaciones relacionadas con miopatía y la omisión del diagnóstico de rabdomiolisis.
The preliminary results suggested that the overall risk for myopathy was 0.4% and that the hospitalisation rate for myopathy associated with the use of cerivastatin monotherapy was not increased relative to the other statins.
De los resultados preliminares se dedujo que el riesgo global de miopatía era del 0,4% y que la tasa de hospitalizaciones por miopatía asociada a monoterapia con cerivastatina no era mayor que con otras estatinas.
There was an 8-fold increased risk of myopathy when cerivastatin and gemfibrozil were taken concomitantly compared with monotherapy.
El riesgo de miopatía aumentó 8 veces cuando la cerivastatina se administró junto a gemfibrozilo, en comparación con su uso en monoterapia.
All of these studies used the same population of patients to varying degrees and as such cannot be considered as independent.
Todos estos estudios investigaron la misma población de pacientes en grado variable y, por tanto, no pueden considerarse independientes.
GPRD database The study used a population based cohort of subjects who were newly diagnosed with hyperlipidaemia and/ or who received a prescription for a hypolipidaemic agent.
Base de datos GPRD En el estudio se investigó una cohorte basada en la población de pacientes con un primer diagnóstico de hiperlipidemia y/ o a los que se les había recetado un agente hipolipemiante.
All cases of community acquired renal failure, myotoxicity, fulminant hepatic failure or death were identified.
Se identificaron todos los casos adquiridos en la comunidad de insuficiencia renal, miotoxicidad, insuficiencia hepática fulminante y muerte.