qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Effect of other agents on the pharmacokinetics of raltegravir Given that raltegravir is metabolised primarily via UGT1A1, caution should be used when co-administering ISENTRESS with strong inducers of UGT1A1 (e. g., rifampicin).
Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de raltegravir Dado que raltegravir se metaboliza principalmente a través de la UGT1A1, se debe tener precaución cuando ISENTRESS se coadministra con inductores potentes de la UGT1A1 (p. ej. rifampicina).
Rifampicin reduces plasma levels of raltegravir; the impact on the efficacy of raltegravir is unknown.
Rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS; se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir.
However, if co-administration with rifampicin is unavoidable, a doubling of the dose of ISENTRESS can be considered (see section 4.4).
Sin embargo, si la coadministración con rifampicina es inevitable, puede considerarse duplicar la dosis de ISENTRESS (ver sección 4.4).
The impact of other strong inducers of drug metabolizing enzymes, such as phenytoin and phenobarbital, on UGT1A1 is unknown.
Se desconoce el efecto que tienen otros inductores potentes de las enzimas que metabolizan fármacos, como fenitoína y fenobarbital, sobre la UGT1A1.
John's wort, pioglitazone) may be used with the recommended dose of ISENTRESS.
Inductores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hipérico o hierba de San Juan (Hypericum Perforatum), pioglitazona) pueden utilizarse con la dosis recomendada de ISENTRESS.
Co-administration of ISENTRESS with medicinal products that are known to be potent UGT1A1 inhibitors (e. g., atazanavir) may increase plasma levels of raltegravir.
La administración concomitante de ISENTRESS con medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas
4 atazanavir and / or tenofovir was generally similar to the safety profile of patients who did not use these agents.
Inhibidores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, indinavir, saquinavir) también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, aunque en menor medida comparado con atazanavir.
Therefore no dose adjustment is required.
Asimismo, tenofovir puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, sin embargo, se desconoce el mecanismo de este efecto (ver Tabla 1).
In healthy subjects, co-administration of ISENTRESS with omeprazole increases raltegravir plasma levels.
En individuos sanos, la coadministración de ISENTRESS con omeprazol aumenta las concentraciones plasmáticas de raltegravir.
As the effects of increasing gastric pH on the absorption of raltegravir in HIV-infected patients are uncertain, use ISENTRESS with medicinal products that increase gastric pH (e. g., proton pump inhibitors and H2 antagonists) only if unavoidable.
Como el efecto de aumentar el pH gástrico sobre la absorción de raltegravir en pacientes infectados por el VIH es incierto, utilice ISENTRESS con medicamentos que aumentan el pH gástrico (p. ej. inhibidores de la bomba de protones y antagonistas H2) sólo si es inevitable.
Table 1 Pharmacokinetic Interaction Data
Datos de interacción farmacocinética
Medicinal products by therapeutic area ANTI-RETROVIRAL Protease inhibitors (PI)
Medicamentos por área terapéutica ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la proteasa (IP)
Interaction (mechanism, if known)
Interacción (mecanismo, si se conoce)
Recommendations concerning co-administration
Recomendaciones relativas a la administración concomitante
atazanavir / ritonavir (raltegravir 400 mg BID)
atazanavir/ ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día)
raltegravir AUC ↑ 41% raltegravir C12hr ↑ 77% raltegravir Cmax ↑ 24%
↑ 41% AUC de raltegravir ↑ 77% C12 hr de raltegravir ↑ 24% Cmáx de raltegravir
No dose adjustment required for ISENTRESS.
No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS
(UGT1A1 inhibition)
(inhibición de la UGT1A1)
tipranavir / ritonavir (raltegravir 400 mg BID)
tipranavir/ ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día)
raltegravir AUC ↓ 24% raltegravir C12hr ↓ 55% raltegravir Cmax ↓ 18%
↓ 24% AUC de raltegravir ↓ 55% C12 hr de raltegravir ↓ 18% Cmáx de raltegravir
(UGT1A1 induction) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg SD)
efavirenz (raltegravir 400 mg dosis única)
raltegravir AUC ↓ 36% raltegravir C12hr ↓ 21% raltegravir Cmax ↓ 36%
↓ 36% AUC de raltegravir ↓ 21% C12 hr de raltegravir ↓ 36% Cmáx de raltegravir
No dose adjustment required for ISENTRESS
No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS
Nucleoside/ tide reverse transcriptase inhibitors
(inducción de la UGT1A1) Inhibidores nucleósidos/ nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)
raltegravir AUC ↑ 49% raltegravir C12hr ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64%
↑ 49% AUC de raltegravir
No dose adjustment required for ISENTRESS or tenofovir disoproxil fumarate.
No es necesario ajustar la
(mechanism of interaction unknown)
dosis de ISENTRESS ni de disoproxil fumarato de tenofovir
tenofovir AUC ↓ 10% tenofovir C12hr ↓ 13% tenofovir Cmax ↓ 23% ANTIMICROBIALS Antimycobacterial
↓ 10% AUC de tenofovir ↓ 13% C12 hr de tenofovir ↓ 23% Cmáx de tenofovir
rifampicin (raltegravir 400 mg SD)
rifampicina (raltegravir 400 mg dosis única)
raltegravir AUC ↓ 40% raltegravir C12hr ↓ 61% raltegravir Cmax ↓ 38%
↓ 40% AUC de raltegravir ↓ 61% C12 hr de raltegravir ↓ 38% Cmáx de raltegravir
Rifampicin reduces plasma levels of ISENTRESS.
La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS.
If co-administration with rifampicin is unavoidable, a
Si la coadministración con
(UGT1A1 induction)
SEDANTES
Interaction (mechanism, if known)
(inducción de la UGT1A1)
Recommendations concerning co-administration
rifampicina es inevitable, puede considerarse duplicar la dosis de ISENTRESS (ver sección 4.4).
midazolam (raltegravir 400 mg BID)
midazolam (raltegravir 400 mg dos veces al día)
midazolam AUC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3%
↓ 8% AUC de midazolam ↑ 3% Cmáx de midazolam
No dosage adjustment required for ISENTRESS or midazolam.
No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de midazolam.
ANTIULCER
ANTIULCEROSOS
These results indicate that raltegravir is not an inducer or inhibitor of CYP3A4, and raltegravir is thus not anticipated to affect the pharmacokinetics of medicinal products which are CYP3A4 substrates.
Estos resultados indican que raltegravir no es un inductor ni un inhibidor de la CYP3A4, por lo que no se prevé que raltegravir afecte a la farmacocinética de los fármacos que son substratos de la CYP3A4.
omeprazole (raltegravir 400 mg SD)
omeprazol (raltegravir 400 mg dosis única)
raltegravir AUC ↑ 212% raltegravir C12 hr ↑ 46% raltegravir Cmax ↑ 315%
↑ 212% AUC de raltegravir ↑ 46% C12 hr de raltegravir ↑ 315% Cmáx de raltegravir
Co-administration of proton pump inhibitors or other antiulcer medicinal products may increase plasma levels of raltegravir.
La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones o de otros medicamentos antiulcerosos puede aumentar las concentraciones plasmáticas de raltegravir.
Do not use ISENTRESS with medicinal products that increase gastric pH unless this is unavoidable.
Utilice ISENTRESS con medicamentos que aumentan el pH gástrico sólo si es inevitable.
HORMONAL CONTRACEPTIVES Ethinyl Estradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg BID)
Etinilestradiol Norelgestromina (raltegravir 400 mg dos veces al día)
Ehinyl Estradiol AUC ↓ 2% Ehinyl Estradiol Cmax ↑ 1% Norelgestromin AUC ↑ 14% Norelgestromin Cmax ↑ 29%
↓ 2% AUC de etinilestradiol ↑ 1% Cmáx de etinilestradiol ↑ 14% AUC de norelgestromina ↑ 29% Cmáx de norelgestromina
No dosage adjustment required for ISENTRESS or hormonal contraceptives (estrogen- and/ or progesterone-based)
No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de los anticonceptivos hormonales (a base de estrógenos y/ o de progesterona)
Pregnancy There are no adequate data from the use of raltegravir in pregnant women.
Embarazo No existen datos suficientes sobre el uso de raltegravir en mujeres embarazadas.
ISENTRESS should not be used during pregnancy.
ISENTRESS no debe utilizarse durante el embarazo.
Anti-retroviral Pregnancy Registry To monitor maternal-foetal outcomes in patients inadvertently administered ISENTRESS while pregnant, an Anti-retroviral Pregnancy Registry has been established.
6 Registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales Para vigilar los resultados de la madre y el feto en pacientes a las que se les ha administrado inadvertidamente ISENTRESS durante el embarazo, se ha creado un Registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales.
Physicians are encouraged to register patients in this registry.
Se recomienda que los médicos incluyan a las pacientes en este registro.
Lactation It is not known whether raltegravir is secreted in human milk.
Lactancia No se sabe si raltegravir se secreta por la leche humana.
However, raltegravir is secreted in the milk of lactating rats.
No obstante, raltegravir se secreta por la leche de ratas en período de lactancia.
In rats, at a maternal dose of 600 mg/ kg/ day, mean active substance concentrations in milk were approximately 3-fold greater than in maternal plasma.
En ratas, con una dosis materna de 600 mg/ kg/ día, las concentraciones medias del principio activo en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que las observadas en el plasma de la madre.
Breastfeeding is not recommended while taking ISENTRESS.
No se recomienda lactancia materna mientras se esté tomando ISENTRESS.
In addition, it is recommended that HIV-infected mothers should not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV.
Además, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den de mamar a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH.
No studies have been performed on the effects of ISENTRESS on the ability to drive and use machines.
No se han realizado estudios de los efectos de ISENTRESS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
However, dizziness has been reported in some patients during treatment with regimens containing ISENTRESS, which may influence some patients' ability to drive and use machines (see section 4.8).
Sin embargo, se han notificado mareos en algunos pacientes durante el tratamiento con algunos regímenes que contienen ISENTRESS, lo cual podría afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas en algunos pacientes (ver sección 4.8).
Treatment-experienced The safety assessment of ISENTRESS in treatment-experienced patients is based on the pooled safety data from three randomised clinical studies.
Pacientes tratados previamente La evaluación de la seguridad de ISENTRESS en pacientes tratados previamente se basa en los datos de seguridad agrupados de tres estudios clínicos aleatorizados.
These studies used the recommended dose of 400 mg twice daily in combination with optimised background therapy (OBT) in 507 patients, in comparison to 282 patients taking placebo in combination with OBT.
Estos estudios utilizaban la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con un tratamiento de base optimizado (TBO) en 507 pacientes, en comparación con los obtenidos en 282 pacientes que recibieron placebo en combinación con el TBO.
During double-blind treatment, the total follow-up was 504.1 patient-years in the ISENTRESS 400 mg b. i. d. group and 202.5 patient-years in the placebo group.
Durante el tratamiento a doble ciego, el período total de seguimiento fue de 504,1 pacientes-años en el grupo de ISENTRESS 400 mg dos veces al día y de 202,5 pacientes-años en el grupo placebo.
For patients in the ISENTRESS 400 mg twice daily + OBT arm and the comparator placebo + OBT arm, the most commonly reported adverse reactions (> 10% in either group), of all intensities and regardless of causality were: diarrhoea in 17.6% and 20.6%, nausea in 11.2% and 15.2%, headache in 10.1% and 12.4%, pyrexia in 6.3% and 11.0% of patients, respectively.
En los pacientes del grupo de ISENTRESS 400 mg dos veces al día + TBO y del grupo de comparación de placebo + TBO, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 10% de los pacientes en cada grupo) de cualquier grado de intensidad e independientemente de la causalidad fueron las siguientes: diarrea en el 17,6% y 20,6%, náuseas en el 11,2% y el 15,2% y cefalea en el 10,1% y el 12,4%, pirexia en el 6,3% y 11,0% de los pacientes, respectivamente.
In this pooled analysis, the rates of discontinuation of therapy due to adverse reactions were 2.4% in patients receiving ISENTRESS + OBT and 2.8% in patients receiving placebo + OBT.
En este análisis agrupado, las tasas de suspensiones del tratamiento por reacciones adversas fueron del 2,4% en los pacientes que recibieron ISENTRESS + TBO y del 2,8% en los pacientes que recibieron placebo + TBO.
Adverse reactions considered by investigators to be causally related to ISENTRESS (alone or in combination with OBT) are listed below by System Organ Class.
Las reacciones adversas consideradas por los investigadores causalmente relacionadas con ISENTRESS (solo o en combinación con TBO) se muestran a continuación, mediante clasificación de órganos del sistema.
Any term that includes at least one serious adverse reaction is identified with a dagger (†).
Cualquier término que incluya una reacción adversa grave como mínimo se identifica con una daga (†).
Adverse reactions identified from post-marketing experience are included in italics.
Las reacciones adversas identificadas durante la experiencia post- comercialización se incluyen en itálica.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), and not known (cannot be estimated from the available data).
La frecuencia de las reacciones adversas se define como frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100) y frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).
System Organ Class
Clasificación de órganos del
ISENTRESS (alone or in combination with OBT) Infections and infestations
ISENTRESS (solo o en combinación con TBO)
genital herpes†, folliculitis, herpes simplex, herpes virus infection, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum
herpes genital†, foliculitis, herpes simple, infección por herpesvirus, herpes zoster, virus de la gripe, molusco contagioso
iron deficiency anaemia
Reacciones adversas
drug hypersensitivity† central obesity, decreased appetite, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterolaemia, increased appetite
obesidad central, disminución del apetito, diabetes mellitus, dislipidemia, hipercolesterolemia, aumento del apetito
insomnia
insomnio
abnormal dreams, anxiety, depression, middle insomnia, sleep disorder
sueños extraños, ansiedad, depresión, insomnio medio, alteraciones del sueño
not known
no conocida
suicidal ideation, suicidal behaviour (particularly in patients with a pre-existing history of psychiatric illness)
pensamiento suicida, comportamiento suicida (particularmente en pacientes con historia de enfermedad siquiátrica preexistente)
dizziness, headache
mareos, cefalea
carpal tunnel syndrome, disturbance in attention, dizziness postural, dysgeusia, hypersomnia, hypoaesthesia, lethargy, neuropathy, neuropathy peripheral, paraesthesia, somnolence, tension headache, tremor
síndrome del túnel carpiano, alteración de la atención, mareo postural, disgeusia, hipersomnio, hipoestesia, letargia, neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, somnolencia, cefalea tensional, temblores
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos oculares
uncommon uncommon uncommon uncommon
poco frecuentes
visual disturbance vertigo palpitations, ventricular extrasystoles dysphonia, epistaxis, nasal congestion, pharyngeal erythema
alteración visual
7
Trastornos del oído y del laberinto
System Organ Class
poco frecuentes
Frequency
vértigo
ISENTRESS (alone
poco frecuentes
Adverse reactions or in combination with OBT)
palpitaciones, extrasístoles ventriculares
abdominal distention, abdominal pain, constipation, diarrhoea, flatulence, nausea, vomiting
disfonía, epistaxis, congestión nasal, eritema faríngeo distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos
gastritis†, abdominal discomfort, abdominal pain upper, anal discomfort, dry mouth, dyspepsia, eructation, gastrooesophageal reflux disease, glossitis, odynophagia, oral pain, pancreatitis acute, peptic ulcer, rectal haemorrahage, stomach discomfort
gastritis†, malestar abdominal, dolor abdominal superior, malestar anal, sequedad de boca, dispepsia, eructación, reflujo gastroesofágico, glositis, odinofagia, dolor oral, pancreatitis aguda, úlcera péptica, hemorragia rectal, malestar de estómago
Hepato-biliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos hepatobiliares
uncommon common
poco frecuentes
hepatitis† hyperhidrosis, night sweats, pruritus, rash
hepatitis†
acne, dermatitis acneiforme, dry skin, erythema, facial wasting, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy, prurigo, pruritis generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash pruritic, xeroderma
acné, dermatitis acneiforme, sequedad de piel, eritema, demacración facial, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia, prurigo, prurito generalizado, exantema maculoso, exantema maculo-papular, exantema prurítico, xeroderma
Stevens Johnson syndrome
Síndrome de Stevens Jonson
back pain, muscle atrophy, musculoskeletal pain, myalgia, myositis, pain in extremity, tendonitis
dolor de espalda, atrofia muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, miositis, dolor en las extremidades, tendinitis
Renal and urinary disorders
Clasificación de órganos del
uncommon
sistema
renal failure†, nephritis interstitial, nephrolithiasis, nocturia, pollakiuria
ISENTRESS (solo o en combinación con TBO)
Reproductive system and breast disorders
Trastornos renales y urinarios
erectile dysfunction, gynaecomastia, menopausal symptoms
insuficiencia renal†, nefritis intersticial, nefrolitiasis, nocturia, poliacuria
General disorders and administration site conditions
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
asthenia, fatigue
administración
chest discomfort, chills, face oedema, fat tissue increased, feeling hot, feeling jittery, pyrexia, xerosis
malestar en el pecho, escalofríos, edema facial, aumento del tejido graso, sensación de calor, sensación de nerviosismo, pirexia, xerosis
alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood triglycerides increased, serum creatinine kinase increased, lipase increased
elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa, elevación de los triglicéridos, elevación de la creatina quinasa, elevación de la lipasa
absolute neutrophil count decreased, blood amylase increased, blood cholesterol increased, blood creatinine increased, blood glucose increased, blood urea nitrogen increased, fasting blood glucose increased, glucose urine present, high density lipoprotein increased, low density lipoprotein increased, platelet count decreased, red blood cells urine positive, weight increased, white blood cell count decreased
reducción del recuento de neutrófilos absoluto, elevación de la amilasa, elevación del colesterol, elevación de la creatinina, elevación de la glucosa, elevación del nitrógeno ureico en sangre, elevación de la glucosa en ayunas, glucosa en orina, elevación de las lipoproteínas de alta densidad, elevación de las lipoproteínas de baja densidad, reducción del recuento de plaquetas, eritrocitos en orina positivo, aumento de peso, disminución del recuento leucocitario
Injury, poisoning and procedural complications †
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos †
accidental overdose†
sobredosificación accidental†
includes at least one serious adverse reaction
incluye al menos una reacción adversa grave
Cancers were reported in treatment-experienced patients who initiated ISENTRESS with OBT; several were recurrent.
Se han notificado casos de cáncer en los pacientes tratados previamente que recibieron ISENTRESS y TBO (tratamiento de base optimizado); varios casos fueron recurrentes.
The types and rates of specific cancers were those expected in a highly immunodeficient population (many had CD4 cell counts below 50 cells/ mm3 and most had prior AIDS diagnoses).
Los tipos y tasas de cáncer fueron los esperados en una población con inmunodeficiencia intensa (la mayoría tenía un recuento de linfocitos CD4 de menos de 50 células/ mm3 y a la mayoría se le había diagnosticado antes SIDA).
The cancers included Kaposi’ s sarcoma, lymphoma, squamous cell carcinoma, hepatocellular carcinoma and anal cancer.
Los cánceres fueron sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma hepatocelular y cáncer anal.
Most patients had other risk factors for cancer including 8 tobacco use, papillomavirus and active hepatitis B virus infection.
La mayoría de los pacientes tenía otros factores de riesgo de cáncer, como consumo de tabaco, infección por el virus del papiloma humano e infección activa por el virus de la hepatitis B.
It is unknown if these cancer diagnoses were related to ISENTRESS use (see section 4.4).
No se sabe si los diagnósticos de cáncer estaban relacionados con el uso de ISENTRESS (ver sección 4.4).
Grade 2-4 creatine kinase laboratory abnormalities were observed in subjects treated with ISENTRESS.
Se observaron valores analíticos anormales en la creatinina quinasa de grado 2-4 en sujetos tratados con ISENTRESS.
Myopathy and rhabdomyolysis have been reported; however, the relationship of ISENTRESS to these events is not known.
Se han descrito casos de miopatía y rabdomiólisis; sin embargo, se desconoce la relación entre ISENTRESS y estos acontecimientos.
Use with caution in patients who have had myopathy or rhabdomyolysis in the past or have any predisposing issues including other medicinal products associated with these conditions (see section 4.4).
Utilizar con precaución en pacientes que hayan tenido en el pasado miopatía o rabdomiólisis o que tengan cualquier factor desencadenante, incluyendo otros medicamentos asociados a estas enfermedades (ver sección 4.4)
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Se han descrito casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo normalmente admitidos, con infección por VIH avanzada o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral de combinación.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Se desconoce la frecuencia (ver sección 4.4).
Patients co-infected with hepatitis B and/ or hepatitis C virus In Phase III studies, patients with chronic active hepatitis B and/ or hepatitis C co-infection (N = 113/ 699 or 16.2%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) were permitted to enrol provided that AST, ALT, and alkaline phosphatase tests did not exceed 5 times the upper limit of normal.
En general, el
In general the safety profile of ISENTRESS in patients with hepatitis B and/ or hepatitis C virus co- infection was similar to that in patients without hepatitis B and/ or hepatitis C virus co-infection.
9 perfil de seguridad de ISENTRESS en los pacientes infectados también por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o ambos fue similar al observado en los pacientes sin infección con el virus de la hepatitis B y/ o el virus de la hepatitis C.
Grade 2 or higher laboratory abnormalities that represent a worsening from baseline of AST, ALT or total bilirubin occurred in 31%, 31% and 16%, respectively, of raltegravir-treated co-infected subjects as compared to 9%, 8% and 8% of all other raltegravir-treated subjects.
Los valores analíticos anormales de grado 2 o superiores, que representan un empeoramiento respecto al basal en la AST, ALT o en la bilirrubina total, se produjeron en el 31%, 31% y 16%, respectivamente, de los sujetos con otra infección tratados con raltegravir, en comparación con el 9%, 8% y 8% del resto de los sujetos tratados con raltegravir.
No specific information is available on the treatment of overdosage with ISENTRESS.
No se dispone de información específica sobre el tratamiento en el caso de sobredosis de ISENTRESS.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the standard supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas convencionales de soporte; por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, llevar a cabo una vigilancia clínica (que incluya la realización de un electrocardiograma) e instaurar un tratamiento de soporte si es necesario.
It should be taken into account that raltegravir is presented for clinical use as the potassium salt.
Deberá tenerse en cuenta que raltegravir se presenta para uso clínico en forma de la sal de potasio.
The extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown.
Se desconoce en qué medida se puede dializar ISENTRESS.
Antiviral for systemic use, Other Antivirals, ATC code:
Antiviral para uso sistémico, otros antivirales, código ATC:
Mechanism of action Raltegravir is an integrase strand transfer inhibitor active against the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1).
Mecanismo de acción Raltegravir es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa que es activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).
Raltegravir inhibits the catalytic activity of integrase, an HIV-encoded enzyme that is required for viral replication.
Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicación viral.
Inhibition of integrase prevents the covalent insertion, or integration, of the HIV genome into the host cell genome.
La inhibición de la integrasa evita la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped.
HIV genomes that fail to integrate cannot direct the production of new infectious viral particles, so inhibiting integration prevents propagation of the viral infection.
Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la producción de nuevas partículas virales infecciosas, por lo que inhibir la integración evita la propagación de la infección viral.
Antiviral activity in vitro Raltegravir at concentrations of 31 ± 20 nM resulted in 95% inhibition (IC95) of HIV-1 replication (relative to an untreated virus-infected culture) in human T-lymphoid cell cultures infected with the cell-line adapted HIV-1 variant H9IIIB.
Actividad antiviral in vitro Raltegravir en concentraciones de 31 ± 20 nM inhibió en un 95% (CI95) la replicación del VIH-1 (relativo a un cultivo infectado por virus no tratado) en cultivos de linfocitos T humanos infectados por la variante H9IIIB del VIH-1 adaptada a la línea celular.
In addition, raltegravir inhibited viral replication in cultures of mitogen-activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV-1, including isolates resistant to reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors.
Además, raltegravir inhibió la replicación viral en cultivos de células mononucleares de sangre periférica humanas activadas por mitógenos infectadas por diversos aislados clínicos primarios del VIH-1, entre ellos aislados resistentes a inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa.
9 Resistance Most viruses isolated from patients failing raltegravir had high-level raltegravir resistance resulting from the appearance of two or more mutations.
Resistencia La mayoría de los virus aislados de pacientes en los que ha fracasado raltegravir mostraban un elevado nivel de resistencia a raltegravir como consecuencia de la aparición de dos o más mutaciones.
Most had a signature mutation at amino acid 155 (N155 changed to H), amino acid 148 (Q148 changed to H, K, or R), or amino acid 143 (Y143 changed to H, C, or R), along with one or more additional integrase mutations.
La mayoría presentaba una mutación en el aminoácido de la posición 155 (N155 cambio por H), en el aminoácido de la posición 148 (Q148 cambio por H, K o R) o en el aminoácido de la posición 143 (Y143 cambio por H, C o R) y una o más mutaciones adicionales de la integrasa.
These signature mutations decrease viral susceptibility to raltegravir and addition of other mutations results in a further decrease in raltegravir susceptibility.
Estas mutaciones reducen la susceptibilidad del virus a raltegravir y la adición de otras mutaciones disminuye aún más la susceptibilidad a raltegravir.
Factors that reduced the likelihood of developing resistance included lower baseline viral load and use of other active anti-retroviral agents.
Los factores que reducían la probabilidad de desarrollar resistencia eran una carga viral baja en el período basal y el uso de otros antirretrovirales activos.
Preliminary data indicate that there is potential for at least some degree of cross-resistance to occur between raltegravir and other integrase inhibitors.
Los datos preliminares indican que existe la posibilidad de que se produzca al menos cierto grado de resistencia cruzada entre raltegravir y otros inhibidores de la integrasa.
Clinical experience Efficacy of ISENTRESS in treatment-experienced patients BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 (ongoing multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trials) evaluate the safety and anti-retroviral activity of ISENTRESS 400 mg b. i. d. vs. placebo in a combination with optimized background therapy (OBT), in HIV-infected patients, 16 years or older, with documented resistance to at least 1 drug in each of 3 classes (NRTIs, NNRTIs, PIs) of anti-retroviral therapies.
Eficacia de ISENTRESS en pacientes tratados previamente Los ensayos BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 (ensayos multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, que están actualmente en marcha) evalúan la seguridad y la actividad antirretroviral de ISENTRESS en dosis de 400 mg dos veces al día frente al placebo en una combinación con tratamiento de base optimizado (TBO), en pacientes infectados por el VIH, de 16 años de edad o mayores, con resistencia documentada a por lo menos 1 fármaco de cada una de las 3 clases de tratamientos antirretrovirales (INTI, INNTI e IP).
Prior to randomization, OBT were selected by the investigator based on the patient's prior treatment history, as well as baseline genotypic and phenotypic viral resistance testing.
Antes de la aleatorización, el investigador eligió el TBO para cada paciente basándose en los tratamientos previos que había recibido el paciente y en los resultados de las pruebas de resistencia viral genotípica y fenotípica en el período basal.
Patient demographics (gender, age and race) and baseline characteristics were comparable between ISENTRESS 400 mg b. i. d. and placebo groups.
Los datos demográficos (sexo, edad y raza) y las características basales de los pacientes de los grupos de ISENTRESS 400 mg dos veces al día y placebo eran similares.
Patients had prior exposure to a median of 12 anti-retrovirals for a median of 10 years.
Los pacientes habían recibido previamente una mediana de 12 antirretrovirales durante una mediana de 10 años.
A median of 4 ARTs was used in OBT.
En el TBO se usó una mediana de 4 antirretrovirales.
Results 48 week analyses Durable week 48 outcomes for patients on the recommended dose ISENTRESS 400 mg b. i. d. from the pooled studies BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 are shown in Table 2.
Análisis de los resultados a las 48 semanas Los resultados duraderos agrupados en la semana 48 de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de ISENTRESS de 400 mg dos veces al día en los estudios BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 se muestran en la Tabla 2.
Table 2 Efficacy Outcome at Week 48
Resultados de eficacia en la semana 48
BENCHMRK 1 and 2 Pooled Parameter Percent HIV-RNA < 400 copies/ ml (95% CI)
Estudios BENCHMRK 1 y 2 agrupados Parámetro Porcentaje de ARN del VIH < 400 copias/ ml (IC 95%)
ISENTRESS 400 mg b. i. d. + OBT (N = 462)
ISENTRESS 400 mg 2 v/ d + TBO (N = 462)
Placebo + OBT (N = 237)
Placebo + TBO (N = 237)
All patients† Baseline Characteristic‡
Todos los pacientes† Características basales‡
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 Sensitivity score (GSS) §
ARN del VIH > 100.000 copias/ ml ≤ 100.000 copias/ ml Recuento de CD4 ≤ 50 células/ mm3 > 50 y ≤ 200 células/ mm3 > 200 células/ mm3 Puntuación de sensibilidad (PSG)§
0 1 2 and above Percent HIV-RNA < 50 copies/ ml (95% CI)
0 1 2 y más Porcentaje de ARN del VIH < 50 copias/ ml (IC 95%)
0 1
0 1 2 y más
45 (35, 54) 67 (59, 74)
45 (33, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82)
10 BENCHMRK 1 and 2 Pooled Parameter
11 Estudios BENCHMRK 1 y 2 agrupados Parámetro Cambio medio en el recuento de células CD4 (IC 95%), células/ mm3
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 § Sensitivity score (GSS)
ARN del VIH > 100.000 copias/ ml ≤ 100.000 copias/ ml Recuento de CD4 ≤ 50 células/ mm3 > 50 y ≤ 200 células/ mm3 > 200 células/ mm3 Puntuación de sensibilidad (PSG)§
0 1 2 and above †
0 1 2 o más †
Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed as failure thereafter.
Los pacientes que no completaron el tratamiento se consideraron fracasos: se consideró que en los pacientes que se retiraron prematuramente el tratamiento habría fracasado después.
Percent of patients with response and associated 95% confidence interval (CI) are reported. ‡ For analysis by prognostic factors, virologic failures were carried forward for percent < 400 and 50 copies/ ml.
Se comunican los porcentajes de pacientes con respuesta y los intervalos de confianza (IC) del 95% correspondientes. ‡ Para los análisis por factores pronósticos, los fracasos virológicos fueron arrastrados para porcentajes < 400 y 50 copias/ ml.
For mean CD4 changes, baseline-carry-forward was used for virologic failures. § The Genotypic Sensitivity Score (GSS) was defined as the total oral ARTs in the optimised background therapy (OBT) to which a patient's viral isolate showed genotypic sensitivity based upon genotypic resistance test.
Para los cambios medios en el recuento de células CD4 se usó el valor basal arrastrado para los fracasos virológicos. § La puntuación de sensibilidad genotípica (PSG) se definió como el número total de ART orales en el tratamiento de base optimizado (TBO) frente a los cuales el aislado viral de un paciente fue sensible desde el punto de vista genotípico según los resultados de las pruebas de resistencia genotípica.
Enfuvirtide use in OBT in enfuvirtide-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
El uso de enfuvirtida en TBO en los pacientes no tratados previamente con enfuvirtida se consideró como un fármaco activo en TBO.
Similarly, darunavir use in OBT in darunavir-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
Asimismo, el uso de darunavir en TBO en los pacientes no tratados previamente con darunavir se consideró como un fármaco activo en TBO.
Raltegravir achieved virologic responses (using Not Completer=Failure approach) of HIV RNA < 50 copies/ ml in 61.7% of patients at Week 16 and in 62.1% at Week 48.
Raltegravir alcanzó unas respuestas virológicas (utilizando la aproximación No finalización=Fracaso) de unas concentraciones de ARN del VIH de < 50 copias/ ml en el 61,7% de los pacientes en la semana 16 y del 62,1% en la semana 48.
Some patients experienced viral rebound between Week 16 and Week 48.
Algunos pacientes experimentaron recaída virológica entre la semana 16 y la semana 48.
Factors associated with failure include high baseline viral load and OBT that did not include at least one potent active agent.
Los factores asociados al fracaso son carga viral alta en el período basal y TBO que no incluyese al menos un agente activo potente.
Long-term efficacy data of ISENTRESS 400 mg b. i. d. in treatment-experienced patients up to 48 weeks are also available from the Phase II dose-finding study (Protocol 005).
Los datos de eficacia a largo plazo de ISENTRESS 400 mg dos veces al día, hasta 48 semanas, en pacientes que han sido tratados previamente están también disponibles en el estudio de Fase II de búsqueda de dosis (Protocolo 005).
At week 24, 71% of patients receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 56% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
En la semana 24, en el 71% de los pacientes que recibían ISENTRESS 400 mg dos veces al día, la concentración de ARN del VIH seguía siendo < 400 copias/ ml y en el 56% la concentración del ARN del VIH seguía siendo < 50 copias/ ml.
Through 48 weeks of treatment, 64% receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 46% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
Durante las 48 semanas de tratamiento, en el 64% de los pacientes que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día la concentración de ARN del VIH siguió siendo < 400 copias/ ml y en el 46% la concentración de ARN del VIH siguió siendo < 50 copias/ ml.
This medicinal product has been authorised under a so-called “ conditional approval” scheme.
Este medicamento ha sido autorizado con una "Aprobación condicional".
Absorption As demonstrated in healthy volunteers administered single oral doses of raltegravir in the fasted state, raltegravir is rapidly absorbed with a tmax of approximately 3 hours postdose.
Absorción Como se ha demostrado en voluntarios sanos a los que se les han administrado dosis orales únicas de raltegravir en ayunas, raltegravir se absorbe rápidamente, con un tmáx de aproximadamente 3 horas después de su administración.
Raltegravir AUC and Cmax increase dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
El AUC y la Cmáx de raltegravir aumentan de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis de 100 mg a 1.600 mg.
Raltegravir C12 hr increases dose proportionally over the dose range of 100 to 800 mg and increases slightly less than dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
La C12 hr de raltegravir aumenta de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis de 100 mg a 800 mg y aumenta de forma ligeramente
Dose proportionality has not been established in patients.
No se ha establecido la proporcionalidad de la dosis en pacientes.
With twice-daily dosing, pharmacokinetic steady state is achieved rapidly, within approximately the first 2 days of dosing.
Con la posología de dos veces al día, el estado de equilibrio farmacocinético se alcanza rápidamente, aproximadamente en los 2 días siguientes a la administración.
There is little to no accumulation in AUC and Cmax and evidence of slight accumulation in C12 hr.
La acumulación según el AUC y la Cmáx es escasa o nula y hay una ligera acumulación según la C12 hr.
The absolute bioavailability of raltegravir has not been established.
La biodisponibilidad absoluta de raltegravir no se ha determinado.
ISENTRESS may be administered with or without food.
ISENTRESS puede administrarse con o sin alimentos.
Raltegravir was administered without regard to food in the pivotal safety and efficacy studies in HIV-infected patients.
En los estudios fundamentales de eficacia y de seguridad realizados en pacientes infectados con el VIH, raltegravir se administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.
Administration of multiple doses of raltegravir following a moderate-fat meal did not affect raltegravir AUC to a clinically
Cuando se administraron múltiples dosis de raltegravir tras una comida moderada en grasas, el AUC de raltegravir no se vio afectado en un grado clínicamente significativo, observándose un aumento del 13% respecto a la administración en ayunas.
Raltegravir C12 hr was 66% higher and Cmax was 5% higher following a moderate-fat meal compared to fasting.
La C12 hr de raltegravir fue 66% superior y la Cmáx fue 5% superior tras una comida moderada en grasas en comparación con la administración en ayunas.
Administration of raltegravir following a high-fat meal increased AUC and Cmax by approximately 2-fold and increased C12 hr by 4.1-fold.
La administración de raltegravir tras una comida rica en grasas aumentó el AUC y la Cmáx aproximadamente 2 veces y aumentó la C12 hr en 4,1 veces.
Administration of raltegravir following a low-fat meal decreased AUC and Cmax by 46% and 52%, respectively; C12 hr was essentially unchanged.
La administración de raltegravir tras una comida baja en grasas redujo el AUC y la Cmáx en un 46% y un 52%, respectivamente; la C12 hr permaneció básicamente invariable.
Food appears to increase pharmacokinetic variability relative to fasting.
La ingesta de alimentos parece aumentar la variabilidad farmacocinética respecto al ayuno.
Overall, considerable variability was observed in the pharmacokinetics of raltegravir.
En conjunto, se observó una considerable variabilidad en la farmacocinética de raltegravir.
For observed C12hr in BENCHMRK 1 and 2 the coefficient of variation (CV) for inter-subject variability = 212% and the CV for intra-subject variability = 122%.
Para la C12 hr observada en los protocolos 018 y 019, el coeficiente de variación (CV) para la variabilidad interindividual fue = 212% y el CV para la variabilidad intraindividual fue = 122%.
Sources of variability may include differences in co-administration with food and concomitant medications.
Las fuentes de variabilidad pueden ser, entre otras, diferencias en la coadministración con alimentos y las medicaciones concomitantes.
Distribution Raltegravir is approximately 83% bound to human plasma protein over the concentration range of 2 to 10 µM.
Distribución Aproximadamente el 83% de raltegravir se une a las proteínas plasmática humanas en el intervalo de concentraciones de 2 a 10 micromolar (µM).
Raltegravir readily crossed the placenta in rats, but did not penetrate the brain to any appreciable extent.
Raltegravir atravesó fácilmente la placenta en ratas, pero no penetró en el cerebro en una magnitud apreciable.
Metabolism and excretion The apparent terminal half-life of raltegravir is approximately 9 hours, with a shorter α -phase half-life (~1 hour) accounting for much of the AUC.
Metabolismo y excreción La semivida terminal aparente de raltegravir es aproximadamente de 9 horas, con una fase de la semivida más corta (aproximadamente 1 hora), que justifica en gran medida la AUC.
Following administration of an oral dose of radiolabeled raltegravir, approximately 51 and 32% of the dose was excreted in faeces and urine, respectively.
Tras la administración de una dosis oral de raltegravir marcado radiactivamente, aproximadamente el 51% de la dosis se excretó por las heces y el 32% por la orina.
In faeces, only raltegravir was present, most of which is likely to be derived from hydrolysis of raltegravir-glucuronide secreted in bile as observed in preclinical species.
En las heces sólo estaba presente raltegravir, gran parte del cual es probable que procediera de la hidrólisis de raltegravir-glucurónido secretado en la bilis, como se observó en especies de animales en los estudios preclínicos.
Two components, namely raltegravir and raltegravir-glucuronide, were detected in urine and accounted for approximately 9 and 23% of the dose, respectively.
En la orina se detectaron dos compuestos, raltegravir y raltegravir-glucurónido, los cuales representaron aproximadamente el 9% y el 23% de la dosis, respectivamente.
The major circulating entity was raltegravir and represented approximately 70% of the total radioactivity; the remaining radioactivity in plasma was accounted for by raltegravir-glucuronide.
El principal compuesto en la circulación sanguínea fue raltegravir y representó aproximadamente el 70% de la radiactividad total; el resto de radiactividad en el plasma estaba en forma de raltegravir-glucurónido.
Studies using isoform-selective chemical inhibitors and cDNA-expressed UDP-glucuronosyltransferases (UGT) show that UGT1A1 is the main enzyme responsible for the formation of raltegravir-glucuronide.
Estudios en los que se utilizaron inhibidores químicos selectivos de isoformas y UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) expresadas en el ADNc han demostrado que la UGT1A1 es la principal enzima responsable de la formación de raltegravir- glucurónido.
Thus the data indicate that the major mechanism of clearance of raltegravir in humans is UGT1A1-mediated glucuronidation.
Por tanto, los datos indican que el principal mecanismo de aclaramiento de raltegravir en los seres humanos es la glucuronidación mediada por la UGT1A1.
UGT1A1 Polymorphism In a comparison of 30 subjects with *28/ *28 genotype to 27 subjects with wild-type genotype, the geometric mean ratio (90% CI) of AUC was 1.41 (0.96, 2.09) and the geometric mean ratio of C12 hr was 1.91 (1.43, 2.55).
Polimorfismo de la UGT1A1 En una comparación de 30 sujetos con genotipo *28/ *28 con 27 sujetos con genotipo natural, la media geométrica proporcional (IC 90%) del AUC fue 1,41 (0,96, 2,09) y la media geométrica proporcional de la C12 hr fue 1,91 (1,43, 2,55).
Dose adjustment is not considered necessary in subjects with reduced UGT1A1 activity due to genetic polymorphism.
En sujetos que presentan actividad reducida de la UGT1A1, no se considera necesario ajustar la dosis debido al polimorfismo genético.
Special populations
13 Poblaciones especiales
Children The pharmacokinetics of raltegravir in paediatric patients has not been established.
Niños La farmacocinética de raltegravir en pacientes pediátricos no se ha establecido.
Elderly There was no clinically meaningful effect of age on raltegravir pharmacokinetics over the age range studied (19 to 71 years, with few (8) subjects over the age of 65).
Pacientes de edad avanzada No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad sobre la farmacocinética de raltegravir en el intervalo de edad estudiado (19 a 71 años, donde un número pequeño (8) de sujetos era mayor de 65 años).
Gender, Race and BMI There were no clinically important pharmacokinetic differences due to gender, race or body mass index (BMI).
Sexo, raza e IMC No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes en función del sexo, de la raza o del índice de masa corporal (IMC).
Renal impairment Renal clearance of unchanged medicinal product is a minor pathway of elimination.
Insuficiencia renal La excreción por vía renal del medicamento intacto es una vía poco importante de eliminación.
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with severe renal insufficiency and healthy subjects (see section 4.2).
No se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los pacientes que presentaban insuficiencia renal grave y los sujetos sanos (ver sección 4.2).
Because the extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown, dosing before a dialysis session should be avoided.
Debido a que se desconoce la magnitud con la que se puede dializar ISENTRESS, el fármaco no debe administrarse antes de una sesión de diálisis.
12 Hepatic impairment Raltegravir is eliminated primarily by glucuronidation in the liver.
Insuficiencia hepática Raltegravir se elimina principalmente por glucuronidación en el hígado.
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with moderate hepatic insufficiency and healthy subjects.
No se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los pacientes que presentaban insuficiencia hepática moderada y los sujetos sanos.
The effect of severe hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of raltegravir has not been studied (see sections 4.2 and 4.4).
El efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de raltegravir no se ha estudiado (ver secciones 4.2 y 4.4).
Non-clinical toxicology studies, including conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity, genotoxicity, and developmental toxicity, have been conducted with raltegravir, in mice, rats, dogs and rabbits.
No se han realizado estudios de toxicología no clínica, incluyendo estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad relacionada con el desarrollo, con raltegravir en ratones, ratas, perros y conejos.