qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In these situations, Pradaxa should be used with caution and a close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anemia) is required throughout the treatment period (see section 4.2).
En estos casos, Pradaxa debe utilizarse con precaución y se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el tratamiento (ver sección 4.2).
When severe bleedings occur treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated (see section 4.9).
Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia (ver sección 4.9).
Agents that may enhance the risk of haemorrhage should not be administered concomitantly or should be administered with caution with Pradaxa (see section 4.5).
Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con Pradaxa o deben ser administrados con precaución (ver sección 4.5).
Patients at high surgical mortality risk and with intrinsic risk factors for thromboembolic events:
Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos:
There are limited efficacy and safety data for dabigatran available in these patients and therefore they should be treated with caution.
4 Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán disponibles en estos pacientes son limitados y por lo tanto deben ser tratados con precaución.
4 Spinal anaesthesia/ epidural anaesthesia/ lumbar puncture:
Anestesia espinal/ anestesia epidural/ punción lumbar:
In patients undergoing major orthopaedic surgery, epidural or spinal haematomas that may result in long- term or permanent paralysis cannot be excluded with the concurrent use of dabigatran and spinal/ epidural anaesthesia or spinal puncture.
En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, no puede excluirse la aparición de hematomas epidurales o espinales que pueden producir parálisis a largo plazo o permanente, al utilizar de forma concomitante dabigatrán y anestesia espinal/ epidural o punción espinal.
The risk of these rare events may be higher with postoperative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of other medicinal products affecting haemostasis.
El riesgo de aparición de estos efectos adversos raros puede ser mayor con el uso de catéteres epidurales permanentes tras una intervención o el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in patients undergoing anaesthesia with post-operative indwelling epidural catheters.
Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en pacientes a los que se administra anestesia mediante catéteres epidurales permanentes tras una intervención.
Administration of the first dose of Pradaxa should occur a minimum of two hours after the catheter is removed.
La administración de la primera dosis de Pradaxa debe realizarse como mínimo dos horas después de retirar el catéter.
These patients require frequent observation for neurological signs and symptoms.
Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos y síntomas neurológicos.
Hip fracture surgery:
Cirugía de fractura de cadera:
There is no data on the use of Pradaxa in patients undergoing hip fracture surgery.
No se dispone de datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera.
Therefore treatment is not recommended.
Por lo tanto no se recomienda el tratamiento en estos pacientes.
Colorants:
Colorantes:
Pradaxa hard capsules contain the colorant sunset yellow (E110), which may cause allergic reactions.
Las cápsulas duras de Pradaxa contienen el colorante amarillo anaranjado (E110), que puede producir reacciones alérgicas.
Anticoagulants and platelet aggregation agents:
Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios:
The following treatments are not recommended concomitantly with Pradaxa: unfractionated heparins and heparin derivatives, low molecular weight heparins (LMWH), fondaparinux, desirudin, thrombolytic agents, GPIIb/ IIIa receptor antagonists, clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone and vitamin K antagonists.
No se recomienda el uso concomitante de Pradaxa con los siguientes tratamientos: heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/ IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K.
It should be noted that unfractionated heparin can be administered at doses necessary to maintain a patent central venous or arterial catheter (see sections 4.2 and 4.4).
Debe tenerse en cuenta que la heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido (ver secciones 4.2 y 4.4).
Interactions linked to dabigatran etexilate and dabigatran metabolic profile:
Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y el dabigatrán:
Dabigatran etexilate and dabigatran are not metabolised by the cytochrome P450 system and have no in vitro effects on human cytochrome P450 enzymes.
El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano.
Therefore, related medicinal product interactions are not expected with dabigatran.
Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán.
When Pradaxa was coadministered with diclofenac, the plasma exposure of both medicinal products remained unchanged indicating a lack of a pharmacokinetic interaction between dabigatran etexilate and diclofenac.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): al administrar Pradaxa simultáneamente con diclofenaco, la exposición plasmática de ambos fármacos no se vio alterada, lo que indica que no existe interacción farmacocinética alguna entre el dabigatrán etexilato y el diclofenaco.
However, due to the risk of haemorrhage, notably with NSAIDs with elimination half-lives > 12 hours, close observation for signs of bleeding is recommended (see section 4.4).
Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con AINEs con semividas de eliminación > 12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia (ver sección 4.4).
Transporter interactions:
Interacciones con transportadores:
Amiodarone:
5 Amiodarona:
Amiodarone is an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein and dabigatran etexilate a substrate of this transporter.
Amiodarona es un inhibidor de la proteína transportadora glicoproteína-P y dabigatrán etexilato es un sustrato de este transportador.
When Pradaxa was coadministered with amiodarone, the extent and rate of absorption of amiodarone and its active metabolite DEA were essentially unchanged.
Al administrar Pradaxa simultáneamente con amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente.
The dabigatran AUC and Cmax were increased by about 60% and 50%, respectively.
El AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en un 60% y 50% respectivamente.
The mechanism of the interaction has not been completely clarified.
No se ha establecido claramente el mecanismo de acción.
In view of the long half-life of amiodarone the potential for drug interaction may exist for weeks after discontinuation of amiodarone.
En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona.
5 Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.2).
La dosis debe reducirse a 150 mg diarios de Pradaxa en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante (ver sección 4.2).
P- glycoprotein inhibitors:
Inhibidores de la glicoproteína-P:
Caution should be exercised with strong P- glycoprotein inhibitors like verapamil, clarithromycin, and others.
Debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P como verapamilo, claritromicina y otros.
The P- glycoprotein inhibitor quinidine is contraindicated (see section 4.3).
El inhibidor de la glicoproteína-P quinidina está contraindicado (ver sección 4.3).
P- glycoprotein inducers:
Inductores de la glicoproteína-P:
Potent P- glycoprotein inducers such as rifampicin or St John’ s wort (Hypericum perforatum), may reduce the systemic exposure of dabigatran.
Los inductores potentes de glicoproteína-P como rifampicina o Hierba de San Juan (Hypericum performatum) pueden disminuir la exposición sistémica a dabigatrán.
Caution is advised when co-administering these medicinal products.
Debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.
In a study performed with 24 healthy subjects, when Pradaxa was coadministered with digoxin, no changes on digoxin and no clinical relevant changes on dabigatran exposure have been observed.
En un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar Pradaxa conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán.
Gastric pH:
pH gástrico:
When Pradaxa was coadministered with pantoprazole, a decrease in the dabigatran area under the plasma concentration - time curve of approximately 30% was observed.
Pantoprazol: al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del área bajo la curva de concentración plasmática/ tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%.
Pantoprazole and other proton- pump inhibitors were co-administered with Pradaxa in clinical trials and no effects on bleeding or efficacy were observed.
El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se administraron simultáneamente con Pradaxa en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre la hemorragia o la eficacia.
Ranitidine administration together with Pradaxa had no clinically relevant effect on the extent of absorption of dabigatran.
Ranitidina: la administración de ranitidina conjuntamente con Pradaxa no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.
There are no adequate data from the use of Pradaxa in pregnant women.
No existen datos suficientes sobre la utilización de Pradaxa en mujeres embarazadas.
Women of child-bearing potential should avoid pregnancy during treatment with dabigatran etexilate.
Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato.
Pradaxa should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Pradaxa no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
There are no clinical data of the effect of dabigatran on infants during breast feeding.
No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia.
Lactation should be discontinued during treatment with Pradaxa.
El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con Pradaxa.
4.8 Undesirable effects
6 7 4.8 Reacciones adversas
A total of 10.084 patients were treated in 4 actively controlled VTE prevention trials with at least one dose of the medicinal product.
Un total de 10.084 pacientes fueron tratados en 4 ensayos clínicos de prevención del TEV, controlados con comparador activo, con al menos una dosis del medicamento.
Of these 5419 were treated with 150 mg or 220 mg daily of Pradaxa, while 389 received doses less than 150 mg daily and 1168 received doses in excess of 220 mg daily.
De ellos, 5.419 fueron tratados con 150 mg ó 220 mg diarios de Pradaxa, mientras que 389 recibieron dosis inferiores a 150 mg diarios y 1.168 recibieron dosis superiores a 220 mg diarios.
The most commonly reported adverse reactions are bleedings occurring in total in approximately 14% of patients; the frequency of major bleeds (including wound site bleedings) is less than 2%.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en total en aproximadamente un 14% de pacientes; la frecuencia de sangrados mayores (incluyendo sangrado en el lugar de la herida) es menor del 2%.
6 The table 1 shows the number (%) of patients experiencing bleeding events during the treatment period in the VTE prevention in the two pivotal clinical trials, according to dose.
La tabla 1 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron episodios de sangrado durante el período de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.
Table 1 Bleeding events broken down to major and any bleeding in the pivotal hip and knee study
Episodios de sangrado divididos en mayores y cualquier sangrado, en el de cadera y rodilla
Dabigatran etexilate 150 mg
estudio principal
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato 150 mg 220 mg
Enoxaparin
Enoxaparina
N (%)
1.848 (100,0)
Treated Major Bleeding Any bleeding
Sangrados mayores Cualquier sangrado
1866(100.0) 24 (1.3) 258(13.8)
24 (1,3) 258 (13,8)
1825(100.0) 33 (1.8) 251(13.8)
33 (1,8) 251 (13,8)
1848(100.0) 27 (1.5) 247(13.4)
27 (1,5) 247 (13,4)
Table 2 shows the adverse reactions ranked under headings of SOC and frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La Tabla 2 muestra las reacciones adversas clasificadas según la Clasificación por Órganos y Sistemas y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuente (• 1/ 10); frecuente (• 1/ 100, < 1/ 10); poco frecuente (• 1/ 1.000, < 1/ 100); raros (• 1/ 10.000, < 1/ 1.000); muy raros (< 1/ 10.000).
SOC / Preferred Term.
Clasificación por Órganos y Sistemas / Término preferente.
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato 150 mg 220 mg N (%) N (%)
Enoxaparin
Enoxaparina N (%)
Number of patients treated
Número de pacientes tratados
Blood and lymphatic system disorders Common
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente
110 (4.0)
110 (4,0)
117 (4.4)
117
141 (4.5)
141
5 (0.2)
5 (0,2)
2 (0.1)
2 (0,1)
Vascular disorders Common
Trastornos vasculares Frecuente
Haematoma Traumatic haematoma Wound haemorhhage
Hematoma Hematoma traumático Hemorragia de la herida
38 (1.4) 37 (1.4) 35 (1.3)
38 37 35
37 (1.4) 41 (1.5) 28 (1.0)
37 41 28
55 (1.8) 51 (1.6) 31 (1.0)
55 51 31
5 (0.2)
5
18 (0.7)
18
21 (0.7)
21
Respiratory and thoracic system disorders Uncommon
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes
19 (0.7)
19 (0,7)
15 (0.6)
15
13 (0.4)
13
33 (1.2)
33 (1,2)
17 (0.6)
17 (0,6)
20 (0.6)
20 (0,6)
Rectal haemorrhage
Hemorragia rectal
12 (0.4)
12 (0,4)
5 (0.6) 5
(0,6) 5
(0.2)
(0,2)
Haemorrhoidal haemorrhage
Hemorragia hemorroidal
4 (0.
4
2)
(0,2)
8 (0.3) 2
8
(0.1)
(0,1)
Hepatobiliary disorders Uncommon
Trastornos hepatobiliares
Alaninine aminotransferase increased
Incremento de alanina aminotransferasa
18 (0.
18 (0,7) 7 (0,3)
28 (0.9)
28 (0,9)
Aspartate aminotransferase increased
Incremento de aspartato aminotransferasa
5
9 (0,3) 5 (0,2)
15 (0.5)
15 (0,5)
Hepatic function abnormal/ Liver function Test
Función hepatica anómala/ Prueba de función hepática anómala
6 (0.2)
6 (0,2) 10 (0,4)
7
7 (0,2)
Dabigatran etexilate 220 mg
Incremento de las enzimas hepáticas
N (%)
4 (0,2) 5 (0,2)
N (%)
11 (0,4)
Hepatic enzyme increased Hyperbilirubinaemia Transaminases increased
Hiperbilirrubinemia Incremento de las transaminasas
4 (0.2) 4 (0.1) 0 (0.0)
4 (0,1) 3 (0,1) 0 (0,0) 2 (0,1)
11 (0.4) 4 (0.1) 1 (0.0)
4 (0,1) 1 (0,0)
Skin and subcutaneous tissue disorder Common
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente
Skin haemorrhage
Hemorragia de la piel
45 (1.6)
45 (1,6)
57 (2.1)
57 (2,1)
61 (2.0)
61
Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders Uncommon
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuente
Haemarthrosis
Hemartrosis
9 (0.3)
9
7 (
7 (0,3)
(0.3) 7 (0.3)
(0,3) 7 (0,3)
38 (1.4)
38
33 (1.4)
33 (1,4)
25 (0.8)
25
General disorders and administration site conditions Uncommon
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes
Injection site haemorrhage Bloody discharge Catheter site haemorrhage
Hemorragia en el punto de inyección
21 (0.8) 2 (0.1) 2 (0.1)
21 (0,8)
19 (0.7) 6 (0.2) 1 (0.0)
19 (0,7)
27 (0.9) 6 (0.2) 7 (0.2)
27
Investigations Common
6 (0,2) 1 (0,0)
45 (1.6)
45
35 (1.3)
35
74 (2.4)
74
Haematocrit decreased
Disminución de hematocrito
0 (0.0)
(0,0)
(0.1)
4
Injury, poisoning and procedural complications Common
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes
Wound secretion Anaemia postoperative Post procedural haematoma Post procedural haemorrhage
Secreción de heridas Anemia postoperatoria Hematoma post- intervención
130 (4.8) 99 (3.6) 66 (2.4) 37 (1.4)
130 (4,8) 99 (3,6) 66 (2,4)
130 87 45 54
130 87 45
(4.9) (3.2) (1.7) (2.0)
(4,9) (3,2) (1,7)
93 120 78 56
93 120 78
(3.0) (3.7) (2.5) (1.8)
(3,0) (3,7) (2,5)
Post procedural discharge
Hemorragia intervención
31 (1.1)
31
34 (1.3)
34
31 (1.0)
31 (1,1) 34 (1,3) 31
Surgical and medial procedures Uncommon
Procedimientos medicos y quirúrgicos Poco frecuentes
Post procedural drainage Wound drainage
Drenaje post-intervención Drenaje de heridas
11 (0.4) 1 (0.0)
11 (0,4) 1 (0,0)
13 (0.5) 4 (0.2)
13 (0,5) 4 (0,2)
16 (0.5) 2 (0.1)
(0,5) (0,1)
Beyond the reported ALT findings the following laboratory chemistry data had been measured in phase 3 studies as presented in table 3.
9 Aparte de los datos notificados de ALT, se han determinado los siguientes datos químicos de laboratorio en ensayos de fase 3:
Table 3:
Tabla 3
Dabigatran etexilate 150 mg
Datos químicos de laboratorio de ALT
Total rates of Alaninine aminotransferase increased 3 x ULN
La tasa total de alanina- aminotransferasa aumentó en 3 x LSN
68 (2.5)
68 (2,5)
58 (2.2)
58 (2,2)
95 (3.5)
95 (3,5)
There is no antidote to dabigatran.
No existe un antídoto para dabigatrán.
Doses of dabigatran etexilate beyond those recommended, expose the patient to increased risk of bleeding.
Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia.
In the event of haemorrhagic complications, treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated.
En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y debe investigarse el origen de la hemorragia.
Since dabigatran is excreted predominantly by the renal route adequate diuresis must be maintained.
Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada.
The initiation of appropriate treatment, e. g. surgical haemostasis or the transfusion of fresh frozen plasma should be considered.
Debe considerarse el inicio de un tratamiento adecuado, p. ej. hemostasia quirúrgica o transfusión de plasma congelado reciente.
Dabigatran can be dialysed; there is no clinical experience to demonstrate the utility of this approach in clinical studies.
Dabigatrán es dializable; no se dispone de experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos.
Pharmacotherapeutic group: direct thrombine inhibitors, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores directos de trombina, código ATC:
Dabigatran etexilate is a small molecule prodrug which does not exhibit any pharmacological activity.
El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica.
After oral administration, dabigatran etexilate is rapidly absorbed and converted to dabigatran by esterase- catalysed hydrolysis in plasma and in the liver.
Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado.
Dabigatran is a potent, competitive, reversible direct thrombin inhibitor and is the main active principle in plasma.
El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma.
Since thrombin (serine protease) enables the conversion of fibrinogen into fibrin during the coagulation cascade, its inhibition prevents the development of thrombus.
Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos.
Dabigatran also inhibits free thrombin, fibrin- bound thrombin and thrombin-induced platelet aggregation.
El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.
In-vivo and ex-vivo animal studies have demonstrated antithrombotic efficacy and anticoagulant activity of dabigatran after intravenous administration and of dabigatran etexilate after oral administration in various animal models of thrombosis.
En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.
There is a clear correlation between plasma dabigatran concentration and degree of anticoagulant effect based on phase II studies.
En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante.
Steady state (after day 3) dabigatran peak plasma concentration, measured 2 - 4 hours after 220 mg dabigatran etexilate administration, is expected to be around 270 ng/ ml, with an expected range of 80 - 460 ng/ ml.
Se calcula que la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario (después del día 3), a las 2-4 horas tras la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, es aproximadamente 270 ng/ ml, con un rango previsto de 80-460 ng/ ml.
The dabigatran trough concentration, measured at the end of the dosing interval (24 hours after the last 220 mg dabigatran dose), is expected to be around 40 ng/ ml, with expected range of 10-90 ng/ ml.
La concentración mínima de dabigatrán al final del intervalo de dosificación (24 horas después de la administración de la última dosis de 220 mg de dabigatrán), se calcula que es aproximadamente 40 ng/ ml, con un rango previsto de 10-90 ng/ ml
Ethnic origin:
Origen étnico:
More than 99% of efficacy and safety data were generated in Caucasians.
Más del 99% de los datos de eficacia y seguridad se han obtenido en población de raza blanca.
Clinical trials in Venous Thromboembolism (VTE) prophylaxis following major joint replacement surgery:
10 11 Ensayos clínicos de profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia mayor:
In 2 large randomized, parallel group, double-blind, dose– confirmatory trials, patients undergoing elective major orthopaedic surgery (one for knee replacement surgery and one for hip replacement surgery) received Pradaxa 75 mg or 110 mg within 1-4 hours of surgery followed by 150 mg or 220 mg daily thereafter, haemostasis having been secured, or enoxaparin 40 mg on the day prior to surgery and daily thereafter.
En 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos, de doble ciego y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (un ensayo en artroplastias de rodilla y otro en artroplastias de cadera) recibieron Pradaxa 75 mg o 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos después de 150 ó 220 mg diarios, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después diariamente.
In the RE-MODEL trial (knee replacement) treatment was for 6 – 10 days and in the RE-NOVATE trial (hip replacement) for 28 – 35 days.
En el ensayo RE-MODEL (artroplastia de rodilla) el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RE-NOVATE (artroplastia de cadera) durante 28-35 días.
Totals of 2076 patients (knee) and 3494 (hip) were treated respectively.
Se trataron un total de 2.076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera), respectivamente.
Composite of total VTE (including PE, proximal and distal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and all-cause mortality constituted the primary end-point for both studies.
La combinación de TEV total (incluyendo embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable principal de valoración en ambos ensayos.
9 Composite of major VTE (including PE and proximal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and VTE-related mortality constituted a secondary end-point and is considered of better clinical relevance.
La combinación de TEV mayor (incluyendo EP y trombosis venosa profunda proximal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad relacionada con TEV constituyeron la variable de valoración secundaria y se considera de mejor relevancia clínica.
Results of both studies showed that the antithrombotic effect of Pradaxa 220 mg and 150 mg were statistically non-inferior to that of enoxaparin on total VTE and all-cause mortality.
Los resultados de ambos ensayos demostraron que el efecto antitrombótico de Pradaxa 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina sobre el TEV total y la mortalidad por cualquier causa.
The point estimate for incidence of Major VTE and VTE related mortality for the 150 mg dose was slightly worse than enoxaparin (table 4).
La estimación puntual de la incidencia de TEV mayor y la mortalidad relacionada con TEV, con la dosis de 150 mg, fue ligeramente peor que enoxaparina (tabla 4).
Better results were seen with the 220mg dose where the point estimate of Major VTE was slightly better than enoxaparin (table 4). "
Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220mg, en que la estimación puntual de TEV mayor fue ligeramente mejor que enoxaparina (tabla 4).
The clinical studies have been conducted in a patient population with a mean age > 65 years.
Los ensayos clínicos se han realizado en una población de pacientes con una media de edad > 65 años.
There were no differences in the phase 3 clinical studies for efficacy and safety data between men and women.
En los ensayos clínicos de fase 3 no se apreciaron diferencias en los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres.
In the studied patient population of RE-MODEL and RE-NOVATE (5539 patients treated), 51% suffered from concomitant hypertension, 9% from concomitant diabetes, 9% from concomitant coronary artery disease and 20% had a history of venous insufficiency.
En la población de pacientes estudiada en los ensayos RE-MODEL y RE-NOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante, hipertensión (51%), diabetes (9%) y enfermedad arterial coronaria (9%); el 20% tenía antecedentes de insuficiencia venosa.
None of these diseases showed an impact on the effects of dabigatran on VTE-prevention or bleeding rates.
Ninguna de estas enfermedades influyó en los efectos de dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las tasas de sangrado.
Data for the major VTE and VTE-related mortality endpoint were homogeneous with regards to the primary efficacy endpoint and are shown in table 4.
Los datos relativos al criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV fueron homogéneos en relación a la variable principal de eficacia y se muestran el la tabla 4.
Data for the total VTE and all cause mortality endpoint are shown in table 5.
Los datos relativos a los criterios de valoración TEV total y mortalidad por cualquier causa se muestran en la tabla 5.
Data for adjudicated major bleeding endpoints are shown in tables 6 below.
Los datos relativos a los criterios de valoración de las hemorragias mayores se muestran en la tabla 6.
Table 4:
12 Tabla 4
Analysis of major VTE and VTE-related mortality during the treatment period in the RE-MODEL and the RE-NOVATE orthopeadic surgery studies
Análisis del TEV mayor y la mortalidad relacionada con el TEV durante el período de tratamiento de los ensayos de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE
Trial RE-NOVATE (hip)
Ensayo
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina 220 mg 150 mg 40 mg
Dabigatran 150 mg
RE-NOVATE (cadera) N
Incidences (%) Risk ratio over
Incidencias (%) Relación de riesgo
28 (3.1)
28 (3,1)
38 (4.3)
38 (4,3)
36 (3.9)
36 (3,9)
enoxaparin
respecto a enoxaparina
95% CI RE-MODEL (knee)
IC 95% RE-MODEL (rodilla)
0.48, 1.27
0,48, 1,27
0.70, 1.70
0,70, 1,70
13 (2.6)
13 (2,6)
20 (3.8)
20 (3,8)
18 (3.5)
18 (3,5)
0.73
0,73
0.36, 1.47
0,36, 1,47
0.58, 2.01
0,58, 2,01
Analysis of total VTE and all cause mortality during the treatment period in the RE-NOVATE and the RE-MODEL orthopaedic surgery studies
Análisis del TEV total y la mortalidad por cualquier causa durante el periodo de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-NOVATE y RE-MODEL
Trial RE-NOVATE (hip)
Ensayo RE-NOVATE (cadera)
Dabigatran 220 mg
Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato 220 mg 150 mg
Enoxaparin 40 mg
Enoxaparina 40 mg
Incidences (%) Risk ratio over enoxaparin
N Incidencias (%) Relación de riesgo respecto a enoxaparina
53 (6.0) 0.9
880 874 53 (6,0) 75 (8,6) 0,9 1,28
60 (6.7)
897 60 (6,7)
(0.93, 1.78)
(0,63, 1,29) (0,93, 1,78)
213 (40.5) 1.07
503 526 183 (36,4) 213 (40,5) 0,97 1,07
193 (37.7)
512 193 (37,7)
(0.82, 1.13)
(0,82, 1,13) (0,92, 1,25)
(0.92, 1.25)
Tabla 6
Major bleeding events by treatment in the individual RE-MODEL and the RE-NOVATE studies
Episodios de sangrado mayores por tratamiento en los ensayos individuales RE-MODEL y RE-NOVATE
Dabigatran etexilate 150 mg
RE-NOVATE (cadera) Pacientes tratados N Número de episodios de
Enoxaparin 40 mg
1.154
Treated patients N Number of MBE N(%) RE-MODEL (knee)
sangrado mayores N(%) RE-MODEL (rodilla)
1146 23 (2.0)
23 (2,0)
1163 15 (1.3)
15 (1,3)
1154 18 (1.6)
18 (1,6)
Treated patients N Number of MBE N(%)
Pacientes tratados N Número de episodios de
After oral administration, dabigatran etexilate is rapidly and completely converted to dabigatran, which is the active form in plasma.
Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma.
The cleavage of the prodrug dabigatran etexilate by esterase-catalysed hydrolysis to the active principle dabigatran is the predominant metabolic reaction.
13 liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante.
The absolute bioavailability of dabigatran following oral administration of Pradaxa was approximately 6.5%.
La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa fue del 6,5%, aproximadamente.
After oral administration of Pradaxa in healthy volunteers, the pharmacokinetic profile of dabigatran in plasma is characterized by a rapid increase in plasma concentrations with Cmax attained within 0.5 and 2.0 hours post administration.
Tras la administración oral de Pradaxa en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmáx. entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración.
A study evaluating post-operative absorption of dabigatran etexilate, 1-3 hours following surgery, demonstrated relatively slow absorption compared with that in healthy volunteers, showing a smooth plasma concentration-time profile without high peak plasma concentrations.
En un estudio de evaluación de la absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato, llevado a cabo 1-3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración plasmática/ tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas.
Peak plasma concentrations are reached at 6 hours following administration in a postoperative period due to contributing factors such as anesthesia, gastrointestinal paresis, and surgical effects independent of the oral medicinal product formulation.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento.
It was demonstrated in a further study that slow and delayed absorption is usually only present on the day of surgery.
Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía.
On subsequent days absorption of dabigatran is rapid with peak plasma concentrations attained 2 hours after medicinal product administration.
En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.
Food does not affect the bioavailability of dabigatran etexilate but delays the time to peak plasma concentrations by 2 hours.
Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.
Low (34-35%) concentration independent binding of dabigatran to human plasma proteins was observed.
Se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (34%-35%).
The volume of distribution of dabigtran of 60 – 70 L exceeded the volume of total body water indicating moderate tissue distribution of dabigatran.
El volumen de distribución de dabigatrán de 60-70 L superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada.
Cmax and the area under the plasma concentration-time curve were dose proportional.
La Cmáx. y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo fueron proporcionales a la dosis.
Plasma concentrations of dabigatran showed a biexponential decline with a mean terminal half-life of 12 - 14 hours in healthy volunteers and 14 – 17 hours in patients undergoing major orthopaedic surgery.
Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida terminal media de 12-14 horas en voluntarios sanos y de 14-17 horas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor.
The half-life was independent of dose.
La semivida no dependió de la dosis.
Metabolism and excretion of dabigatran were studied following a single intravenous dose of radiolabeled dabigatran in healthy male subjects.
El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos.
After an intravenous dose, the dabigatran-derived radioactivity was eliminated primarily in the urine (85%).
Tras administrar una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó sobre todo por la orina (85%).
Faecal excretion accounted for 6% of the administered dose.
La eliminación por vía fecal constituyó el 6% de la dosis administrada.
Recovery of the total radioactivity ranged from 88 - 94% of the administered dose by 168 hours post dose.
La recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88%-94% de la dosis administrada a las 168 horas de la administración.
Dabigatran is subject to conjugation forming pharmacologically active acylglucuronides.
El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos.
Four positional isomers, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide exist, each accounts for less than 10% of total dabigatran in plasma.
Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucurónido y cada uno constituye menos del 10% del dabigatrán total en plasma.
Traces of other metabolites were only detectable with highly sensitive analytical methods.
Sólo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos empleando métodos analíticos de alta sensibilidad.
Dabigatran is eliminated primarily in the unchanged form in the urine, at a rate of approximately 100 ml/ min corresponding to the glomerular filtration rate.
El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/ min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.
The exposure (AUC) of dabigatran after the oral administration of Pradaxa is approximately 2.7 fold higher in volunteers with moderate renal insufficiency (CrCL between 30 – 50 ml/ min) than in those without renal insufficiency.
La exposición (AUC) a dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/ min) que en los que no padecen insuficiencia renal.
In a small number of volunteers with severe renal insufficiency (CrCL 10 - 30 ml/ min), the exposure (AUC) to dabigatran was approximately 6 times higher and the half-life approximately 2 times longer than that observed in a population without renal insufficiency (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10-30 ml/ min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida 14 aproximadamente 2 veces más prolongada que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
Specific pharmacokinetic studies with elderly subjects showed an increase of 40 to 60% in the AUC and of more than 25% in Cmax compared to young subjects.
Los estudios farmacocinéticos específicos efectuados en ancianos mostraron un incremento del 40% al 60% de la AUC y de más del 25% de la Cmáx. en comparación con sujetos jóvenes.
Population-based pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran after repeated doses in patients (up to 88 years).
En estudios farmacocinéticos poblacionales, se ha evaluado la farmacocinética de dabigatrán tras la administración de dosis repetidas a pacientes (hasta 88 años).
The observed increase of dabigatran exposure correlated with the age-related reduction in creatinine clearance (see sections 4.2 and 4.4).
El incremento observado de la exposición a dabigatrán guardó relación con la reducción del aclaramiento de creatinina relacionada con la edad (ver sección 4.2 y 4.4).
No change in dabigatran exposure was seen in 12 subjects with moderate hepatic insufficiency (Child Pugh B) compared to 12 controls (see sections 4.2 and 4.4).
No se apreció ningún cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 controles (ver secciones 4.2 y 4.4).
Population pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran in patients of 48 to 120 kg body weight.
En estudios farmacocinéticos poblacionales, se ha evaluado la farmacocinética de dabigatrán en pacientes de 48 a 120 kg de peso corporal.
Body weight had a minor effect on the plasma clearance of dabigatran resulting in higher exposure in patients with low body weight (see section 4.2 and 4.4).
El peso corporal ejerció poco efecto sobre el aclaramiento plasmático de dabigatrán, lo que produjo una mayor exposición en pacientes con un peso corporal reducido (ver sección 4.2 y 4.4).
Active substance exposure in female patients is about 40% to 50% higher than in male patients and no dose adjustment is recommended.
La exposición al principio activo en mujeres es aproximadamente de un 40% a un 50% mayor que en hombres y no se recomienda ningún ajuste de la dosis.
12 Ethnic origin:
Origen étnico:
The pharmacokinetics of dabigatran was investigated in Caucasian and Japanese volunteers after single and multiple doses.
La farmacocinética de dabigatrán se investigó en voluntarios blancos y japoneses tras la administración de dosis únicas y repetidas.
Ethnic origin does not affect the pharmacokinetics of dabigatran in a clinically relevant manner.
El origen étnico no afecta a la farmacocinética de dabigatrán de un modo clínicamente relevante.
No pharmacokinetic data in black patients are available.
No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes negros.
Pharmacokinetic interactions:
Interacciones farmacocinéticas:
In vitro interaction studies did not show any inhibition or induction of the principal isoenzymes of cytochrome P450.
Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450.
This has been confirmed by in vivo studies with healthy volunteers, who did not show any interaction between this treatment and the following active substances: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P- glycoprotein transporter interaction) and diclofenac (CYP2C9).
Ello se ha confirmado mediante estudios in vivo efectuados en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador glicoproteína- P) y diclofenaco (CYP2C9).
Dabigatran exposure in healthy subjects was increased by 60% in the presence of amiodarone.
La exposición a dabigatrán en sujetos sanos aumentó un 60% en presencia de amiodarona.
Effects observed in the repeat-dose toxicity studies were due to the exaggerated pharmacodynamic effect of dabigatran.
Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron debidos al efecto farmacodinámico magnificado de dabigatrán.
An effect on female fertility was observed in the form of a decrease in implantations and an increase in pre- implantation loss at 70 mg/ kg (5-fold the plasma exposure level in patients).
En cuanto a la fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/ kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes).
At doses that were toxic to the mothers (5 to 10-fold the plasma exposure level in patients), a decrease in foetal body weight and viability along with an increase in foetal variations were observed in rats and rabbits.
En ratas y conejos, a dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales.
In the pre- and post-natal study, an increase in foetal mortality was observed at doses that were toxic to the dams (a dose corresponding to a plasma exposure level 4-fold higher than observed in patients).
En estudios pre y post natales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes).
Carcinogenicity studies have not yet been completed with dabigatran.
Los estudios de carcinogenicidad con dabigatrán todavía no se han completado.
Capsule fill • Tartaric acid • Acacia • Hypromellose • Dimeticone 350 • Talc • Hydroxypropylcellulose
- Dimeticona 350
Capsule shell • Carrageenan • Potassium Chloride • Titanium Dioxide • Indigo Carmine (E132) • Sunset Yellow (E110) • Hypromellose • Water purified
- Amarillo anaranjado (E 110)
13 Black printing ink • Shellac • N-Butyl alcohol • Isopropyl alcohol • Industrial methylated spirit • Iron oxide black (E172) • Purified water • Propylene glycol
- Goma laca (Shellac)
Blister and bottle:
Blíster y frasco:
Once the bottle is opened, the product must be used within 30 days
Una vez abierto el frasco, el producto debe utilizarse en los 30 días siguientes.
Blister:
Blíster:
6.5 Nature and contents of container
16 6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cartons containing 1, 3, or 6 blister strips (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) in perforated aluminium unit dose blisters.
Envases de cartón que contienen 1, 3 ó 6 tiras de blíster (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) en blísters unidosis de aluminio perforados.
The blister consists of an aluminium lidding foil coated with polyvinylchloride-polyvinylacetate copolymer- acrylate (PVCAC acrylate) in contact with the product and an aluminium bottom foil with polyvinylchloride (PVC) in contact with the product.
El blíster consiste en una cubierta de aluminio recubierta con copolímero acrílico de cloruro de polivinilo-acetato de polivinilo (PVCAC acrilato) en contacto con el producto y una lámina de aluminio inferior con policloruro de vinilo (PVC) en contacto con el producto.
Polypropylene bottle with a screw cap containing 60 hard capsules.
Frasco de polipropileno con tapón de rosca conteniendo 60 cápsulas duras.
When taking Pradaxa capsules out of the blister pack, the following instructions should be followed:
Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de Pradaxa de su blíster:
• The hard capsules should be taken out of the blister card by peeling off the backing foil. • The hard capsules should not be pushed through the blister foil. • The blister foil should only be peeled off, when a hard capsule is required.
• Extraiga las cápsulas duras desprendiendo la lámina posterior del blíster. • No presione las cápsulas duras a través de la lámina del blíster. • No desprenda la lámina del blíster hasta que la cápsula dura sea necesaria.
When taking a hard capsule out of the bottle, please observe the following instructions:
Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de su frasco:
• The cap opens by pushing and turning.
• Presionar y girar para abrir
14 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
18 March 2008
18 de marzo de 2008
Pradaxa 110 mg hard capsules
Pradaxa 110 mg cápsulas duras
Each hard capsule contains 110 mg of dabigatran etexilate (as mesilate) Excipients:
Cada cápsula dura contiene 110 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato) Excipientes:
Each hard capsule contains 3 micrograms sunset yellow (E110)
Cada cápsula dura contiene 3 microgramos de amarillo anaranjado (E110)
Imprinted capsules with light blue, opaque cap and cream-coloured, opaque body of size 1 filled with yellowish pellets.
Cápsulas impresas con la tapa opaca de color azul claro y el cuerpo opaco de color crema, de tamaño 1, conteniendo pelets de color amarillento.
The cap is imprinted with the Boehringer Ingelheim company symbol, the body with “ R110”.
En la tapa se ha impreso el logotipo corporativo de Boehringer Ingelheim y en el cuerpo la inscripción “ R110”.
16 In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min), there is limited clinical experience.
18 En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/ min), la experiencia clínica es limitada.
Switching from Pradaxa treatment to parenteral anticoagulant:
19 Cambio del tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral:
17 Switching from parenteral anticoagulants treatment to Pradaxa:
Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con Pradaxa:
There are limited efficacy and safety data for dabigatran available in these patients and therefore they should be treated with caution.
20 Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán disponibles en estos pacientes son limitados y por lo tanto deben ser tratados con precaución.
18 Spinal anaesthesia/ epidural anaesthesia/ lumbar puncture:
Anestesia espinal/ anestesia epidural/ punción lumbar:
Amiodarone:
21 Amiodarona:
19 Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.2).
La dosis debe reducirse a 150 mg diarios de Pradaxa en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante (ver sección 4.2).
4.8 Undesirable effects
22 23 4.8 Reacciones adversas
20 The table 1 shows the number (%) of patients experiencing bleeding events during the treatment period in the VTE prevention in the two pivotal clinical trials, according to dose.
La tabla 1 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron episodios de sangrado durante el período de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.
7
7 (0,3)
Beyond the reported ALT findings the following laboratory chemistry data had been measured in phase 3 studies as presented in table 3.
Aparte de los datos notificados de ALT, se han determinado los siguientes datos químicos de laboratorio en ensayos de fase 3:
Table 3:
25 Tabla 3
22 4.9 Overdose
4.9 Sobredosis