qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
tho placebo controlled study (IX) of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
Se observaron tendencias similares (no todas estadísticamente significativas) en un ensayo más pequeño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (IX) de 82 pacientes adultos con Me
Crohn’ s Disease
espondilitis anquilosante activa.
au The safety and efficacy of Trudexa were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
Enfermedad de Crohn Se valoró la seguridad y la eficacia de Trudexa en más de 1400 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 y ≤ 450) en ensayos randomizados doble-ciego controlados con placebo.
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a
478 de los pacientes incluidos (32%) se habían clasificado como graves (CDAI > 300 y tratamiento concomitante con corticoesteroides y/ o
r severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants)
18 inmunosupresores) que se corresponde con la población definida en la indicación (ver sección 4.1).
ge corresponding to the population defined in the indication (see section 4.1).
Se evaluó la inducción de la remisión clinica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, CLASSIC
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications. lon Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CLASSIC I and GAIN.
En el ensayo CLASSIC I, 299 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con
In CLASSIC I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at weeks 0 and 2, 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2, 80 mg at week 0 and 40 mg at week 2, and 40 mg at week 0 and 20 mg at week 2.
lad antagonistas del TNF, fueron aleatorizados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: placebo en las semanas 0 y 4, 160 mg de Trudexa en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, 80 mg a la semana 0 y 40 mg en la semana 2, o bien 40 mg en la semana 0 y 20 mg en la semana 2.
In GAIN, 325 patients who had lost no
En el ensayo GAIN, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para
response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
nu recibir 160 mg de Trudexa en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2.
The primary non-responders were excluded from the studies and therefore these patients were not further evaluated. t uc
Los pacientes no-respondedores primarios fueron excluidos de los ensayos y por tanto no fueron evaluados.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CHARM.
na En el ensayo CHARM se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica.
In CHARM, 854 patients received open-label 80 mg at week 0 and 40 mg at week 2.
En el ensayo CHARM, 854 pacientes recibieron en periodo abierto 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2.
Patients in clinical rod
ció duración total del ensayo de 56 semanas.
Corticosteroid taper was permitted after week 8.
Los pacientes que respondieron clínicamente (disminución en CDAI ≥ 70) en la semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no habían respondido en la semana 4.
CLASSIC I and GAIN induction of remission and response rates are presented in Table 9. lP Me
La reducción de corticoesteroides se permitió después de la semana 8. iza Las tasas de inducción de la remisión y respuesta de los ensayos CLASSIC I y GAIN se presentan en la tabla 9. r uto
18 Table 9:
Tabla 9:
Induction of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
Inducción de Remisión clínica y la Respuesta (Porcentaje de pacientes)
Infliximab
CLASSIC I: previo con
Naive Patients
Pacientes sin tratamiento Infliximab na
Infliximab Experienced Patients
Pacientes con tratamiento previo con Infliximab.
Trudexa 80/ 40 mg
Trudexa Trudexa Placebo
Trudexa 160/ 80 mg
Placebo Trudexa Trudexa Placebo
ed Week 4
Semana 4
N=76
160/ 80 mg N=76
ris Clinical remission
Remisión clínica Respuesta clínica (CR- 100)
12%
12% 24%
24%
24% 37%
49%**
36%* 49%**
25%
7% 25%
38%**
21%* 38%**
tho 100) All p-values are pairwise comparisons of proportions for Trudexa versus placebo * p < 0.001 **
Todos los p-valores se refieren-a la comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01 en
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
Se observaron incidencias similares de remisión para los regímenes de inducción 160/ 80 mg y 80/ 40 mg en la semana 8, siendo los efectos adversos más frecuentes en el grupo 160/ 80 mg. am
r ge In CHARM, at week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
En el ensayo CHARM, en la semana 4, el 58% (499/ 854) de los pacientes presentaban respuesta clínica, y fueron evaluados en el análisis primario.
Of those in clinical response at week 4, 48% had been previously exposed to other anti-TNF therapy.
Las tasas dic
Maintenance of remission and response rates are presented in Table 10.
de mantenimiento de la remisión y la respuesta se presentan en la tabla 10.
Clinical lon remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF antagonist exposure.
Me
Table 10:
19 Tabla 10:
Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients) no
Mantenimiento de la Remisión Clínica y la Respuesta (Porcentaje de pacientes)
every other week
en semanas alternas
every week
semanales
Week 26
Semana 26 Remisión clínica
40%*
N=172 40%*
47%*
N=157 47%*
Clinical response (CR-100)
a Respuesta clínica (CR-100)
52%*
52%*
Patients in steroid-free remission rod
Pacientes con remisión libre de esteroides durante > =90 díasa
for > =90 daysa Week 56 Clinical remission
Semana 56 Remisión Clínica
N=172 36%*
N=172 36%*
N=157 41%*
N=157 41%*
Clinical response (CR-100)
nu Respuesta Clínica (CR-100)
41%*
41%*
48%*
48%*
Patients in steroid-free remission for > =90 daysa na
Pacientes con remisión libre de esteroides durante > =90 díasa
* p < 0.001 for Trudexa versus placebo pairwise comparisons of proportions ** p < 0.02 for Trudexa versus placebo pairwise comparisons of proportions a i
na * p < 0.001 comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo ** p < 0.02 comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo a De aquellos que recibían corticoesteroides
Among patients who were not in response at week 4, 43% of Trudexa maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
ció Entre los pacientes que no respondieron en la semana 4, el 43% de los pacientes en terapia de mantenimiento con Trudexa respondió hasta la semana 12, comparado con el 30% de los pacientes con placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week Me
La terapia continuada
12.
r
Quality of Life
iza
In CLASSIC I and GAIN, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at week 4 in patients randomised to
Estos resultados se pudieron reproducir en las semanas 26 y 56 en los grupos na
19 Trudexa 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at weeks 26 and 56 in CHARM as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
de tratamiento con adalimumab comparado con placebo durante el ensayo CHARM.
Immunogenicity
Inmunogenicidad co
Formation of anti-adalimumab antibodies is associated with increased clearance and reduced efficacy
La formación de anticuerpos anti-adalimumab se asocia con un incremento en el aclaramiento y una reducción de la eficacia de adalimumab.
There is no apparent correlation between the presence of anti-adalimumab antibodies and adverse events.
No existe una correlación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-adalimumab y los efectos adversos. to
ris Patients in Studies I, II and III were tested at multiple timepoints for antibodies to adalimumab during the 6 to 12 month period.
Se determinaron a varios tiempos los anticuerpos anti-adalimumab en pacientes en ensayos en fase I, II y III durante un periodo de 6 a 12 meses.
In patients not given
En los ensayos pivotales, se identificaron anticuerpos anti- en
tho concomitant methotrexate, the incidence was 12.4%, compared to 0.6% when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
En los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 12,4%, comparado con el 0,6% cuando se administraba Trudexa am
In patients with psoriatic arthritis, adalimumab antibodies were identified in 38/ 376 subjects (10%)
como terapia adicional (add-on) al metotrexato.
au treated with adalimumab.
En pacientes con artritis psoriásica, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 38 de 376 (10%) sujetos tratados con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 13.5% (24/ 178 subjects), compared to 7% (14 of 198 subjects) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
Me
r ge In patients with ankylosing spondylitis antibodies were identified in 17/ 204 subjects (8.3%) treated with adalimumab.
En pacientes con espondilitis anquilosante se identificaron anticuerpos en 17 de 204 sujetos (8,3%) tratados con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 16/ 185 (8.6%), compared to 1/ 19 (5.3%) when adalimumab was used as add-on to methotrexate. lon In patients with Crohn’ s disease, adalimumab antibodies were identified in 7/ 269 subjects (2.6%) treated with adalimumab.
En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue de 16 de 185 (8,6%), comparado con 1 de 19 (5,3%) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from no
En pacientes con enfermedad de Crohn, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 7 de 269 sujetos (2,6%) tratados con adalimumab.
other products is not appropriate.
20 Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de cada medicamento de cada medicamento, no es apropiado comparar la incidencia de anticuerpos con la de otros medicamentos.
5.2 Pharmacokinetic properties t
5.2 Propiedades farmacocinéticas
After subcutaneous administration of a single 40 mg dose, absorption and distribution of adalimumab uc
La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de
was slow, with peak serum concentrations being reached about 5 days after administration.
a 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la
The average absolute bioavailability of adalimumab estimated from three studies following a single 40 mg rod
La media de la biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64%, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg.
subcutaneous dose was 64%.
Tras la administración intravenosa de dosis únicas
After single intravenous doses ranging from 0.25 to 10 mg/ kg, concentrations were dose proportional.
nu en un rango de 0,25 a 10 mg/ kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis.
After doses of 0.5 mg/ kg (~40 mg), clearances ranged from 11 to 15 ml/ hour, the distribution volume (Vss) ranged from 5 to 6 litres and the mean terminal phase half- life was approximately two weeks.
Tras la administración de dosis de 0,5 mg/ kg (∼ 40 mg), el aclaramiento osciló en un el rango de 11 a 15 ml/ hora, el volumen de distribución (Vss) entre 5 y 6 litros, y la semivida media de eliminación
rheumatoid arthritis patients ranged from 31-96% of those in serum.
Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial, determinadas en varios pacientes con artritis reumatoide, oscilaron entre el 31 y el 96% de las plasmáticas.
Following subcutaneous administration of 40 mg of Trudexa every other week in rheumatoid arthritis (RA) patients the mean steady-state trough concentrations were approximately 5 µg/ ml (without na
ció Tras la administración subcutánea de 40 mg de Trudexa en semanas alternas en pacientes con artritis reumatoide (AR), la media de las concentraciones en el punto mínimo en el estado estacionario fue aproximadamente 5 microgramos/ ml (sin tratamiento concomitante con metotrexato) y 8 a 9
concomitant methotrexate) and 8 to 9 µg/ ml (with concomitant methotrexate), respectively.
iza microgramos / ml (con metotrexato concomitante).
The serum adalimumab trough levels at steady-state increased roughly proportionally with dose following 20, 40 and 80 mg every other week and every week subcutaneous dosing. i dic
Los niveles plasmáticos de el adalimumab en estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente con la dosis tras la administración subcutánea de 20, 40 y 80 mg en semanas alternas y cada semana. r En pacientes con enfermedad de Crohn, la dosis de carga de 80 mg de Trudexa en la semana 0 seguida uto
In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Trudexa on week 0 followed by 40 mg Trudexa on week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
de 40 mg de Trudexa en la semana 2 alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 5,5 microgramos/ ml durante el periodo de inducción.
A loading dose of 160 mg Trudexa on week 0 followed by 80 mg Me
Con la dosis de carga de 160 mg de Trudexa en la semana 0 seguida de 80 mg de Trudexa en la semana 2 alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 12 microgramos/ ml durante el na
Trudexa on week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 12 µg/ ml during the induction period.
periodo de inducción.
Mean steady-state trough levels of approximately 7 µg/ ml were observed in Crohn’ s disease patients who received a maintenance dose of 40 mg Trudexa every other week.
Se observaron niveles medios en el punto mínimo en el estado estacionario de aproximadamente 7 microgramos/ ml en pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron una dosis de mantenimiento de 40 mg de Trudexa en semanas alternas. co
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1300 pacientes con AR revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de adalimumab y el peso corporal.
The serum
Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, se to
20 levels of free adalimumab (not bound to anti-adalimumab antibodies, AAA) were observed to be lower in patients with measurable AAA.
Los niveles plasmáticos de adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti-adalimumab, AAA) eran inferiores en en
Trudexa has not been studied in children or in patients with hepatic or renal impairment.
No se ha estudiado el tratamiento con Trudexa en niños, ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
5.3 Preclinical safety data
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad am
ed Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of single dose toxicity, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única, de dosis repetidas y genotoxicidad. dic
ris An embryo-foetal developmental toxicity/ perinatal developmental study has been performed in cynomologous monkeys at 0, 30 and 100 mg/ kg (9-17 monkeys/ group) and has revealed no evidence of harm to the foetuses due to adalimumab.
Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo embrio-fetal/ perinatal en monos cinomolgos con dosis de 0, 30 y 100 mg/ kg (9-17 monos/ grupo) que no revela daños fetales debidos a adalimumab.
Carcinogenicity studies, and standard assessment of
No se llevaron a cabo estudios de carcinogénesis o de evaluación estándar de la fertilidad Me
tho fertility and postnatal toxicity, were not performed with adalimumab due to the lack of appropriate models for an antibody with limited cross-reactivity to rodent TNF and the development of neutralizing antibodies in rodents.
y de la toxicidad postnatal con adalimumab, debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.
6.1 List of excipients
21 6.1 Lista de excipientes
r ge Mannitol Citric acid monohydrate Sodium citrate lon Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Polysorbate 80 no
Manitol Ácido cítrico monohidrato Citrato de sodio Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato
Sodium hydroxide Water for injections.
lad Cloruro de sodio Polisorbato 80 Hidróxido de sodio Agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilities t uc
nu 6.2 Incompatibilidades
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products. rod
na En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
18 months lP
ció 18 meses
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
iza Conservar en nevera (2°C - 8°C).
Do not freeze. na
No congelar.
6.5 Nature and contents of container i
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente r uto
Trudexa 40 mg solution for injection in single-use vial (type I glass), fitted with rubber stoppers, dic
Trudexa 40 mg solución inyectable en vial de un solo uso (vidrio tipo I), cerrado con tapón de goma, cápsula de aluminio y precinto flip-off.
Me
Envases de: na
1 vial (0.8 ml sterile solution), 1 empty sterile injection syringe in pouch and 2 alcohol pads, all in a blister.
1 vial (0,8 ml de solución estéril), una jeringa estéril para inyección vacía en una bolsita y dos toallitas impregnadas en alcohol, todo ello contenido en un blister. co
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. to en
Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Kent ME11 5EL Reino Unido dic
ris EU/ 1/ 03/ 257/ 001
EU/ 1/ 03/ 257/ 001 Me
1 September 2003
1 septiembre 2003
au 10.
22 10.
r {MM/ YYYY}
{MM/ AAAA}
ge lon not uc rod lP i na dic Me
am dic Me
Trudexa 40 mg solution for injection in pre-filled syringe
Trudexa 40 mg solución inyectable en jeringa precargada.
ed Each 0.8 ml single dose pre-filled syringe contains 40 mg of adalimumab.
a lad Cada jeringa precargada con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de adalimumab.
ris Adalimumab is a recombinant human monoclonal antibody expressed in Chinese Hamster Ovary cells.
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino.
For a full list of excipients, see section 6.1.
nu Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
au Solution for injection in pre-filled syringe.
Solución inyectable en jeringa precargada.
r ge 4.1 Therapeutic indications
4.1 Indicaciones terapéuticas Artritis reumatoide
Rheumatoid arthritis lon Trudexa in combination with methotrexate, is indicated for:
Trudexa en combinación con metotrexato, está indicado para:
the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis in adult patients when the no
el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la na
response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate. the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate. t uc
respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyendo metotrexato haya sido insuficiente. co
Trudexa can be given as monotherapy in case of intolerance to methotrexate or when continued treatment with methotrexate is inappropriate. rod
el tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato
Trudexa has been shown to reduce the rate of progression of joint damage as measured by X-ray and to improve physical function, when given in combination with methotrexate.
Trudexa puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el to
Psoriatic arthritis lP
tratamiento continuado con metotrexato no sea posible. en
Trudexa is indicated for the treatment of active and progressive psoriatic arthritis in adults when the response to previous disease-modifying anti-rheumatic drug therapy has been inadequate. na
Trudexa ha demostrado reducir tasa de la progresión del daño de las articulaciones medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato. am
Ankylosing spondylitis i
Artritis psoriásica
Trudexa is indicated for the treatment of adults with severe active ankylosing spondylitis who have dic
Trudexa está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con antirreumáticos modificadores de la enfermedad haya sido dic
had an inadequate response to conventional therapy.
Espondilitis anquilosante Trudexa está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa grave que Me
Crohn’ s disease Me
hayan presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.
For induction treatment, Trudexa should be given in combination with corticosteroids.
Trudexa puede
Trudexa can be given as monotherapy in case of intolerance to corticosteroids or when continued treatment with corticosteroids is inappropriate (see section 4.2).
24 administrarse en monoterapia en caso de intolerancia a los corticoesteroides o cuando el tratamiento continuado con éstos sea inapropiado (ver sección 4.2).
23 4.2 Posology and method of administration
4.2 Posología y forma de administración
Trudexa treatment should be initiated and supervised by specialist physicians experienced in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis or Crohn’ s disease.
a en el diagnóstico y el tratamiento de la artritis reumatoide de la artritis psoriásica, de la espondilitis
ed After proper training in injection technique, patients may self-inject with Trudexa if their physician determines that it is appropriate and with medical follow-up as necessary.
Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Trudexa
ge during treatment with Trudexa.
modificadores de la enfermedad distintos del metotrexato ver secciones 4.4 y 5.1.
within 12 weeks of treatment.
clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento..
Some patients who experience decrease in their response may benefit from an increase in dose intensity to 40 mg Trudexa every week.
25 Para algunos pacientes que hayan experimentado una disminución de su respuesta, puede ser beneficioso un aumento de la dosis a 40 mg semanales.
24 Some patients who have not responded by week 4 may benefit from continued maintenance therapy through week 12.
La terapia continuada debe ser
ris There is no experience in children.
na No hay experiencia en niños..
r Active tuberculosis or other severe infections such as sepsis, and opportunistic infections (see section
Tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis, e infecciones oportunistas (ver sección 4.4).
Treatment with Trudexa should not be initiated in patients with active infections including chronic or localized infections until infections are controlled. rod
El tratamiento con Trudexa no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas incluyendo en
predispose patients to infections, including the use of concomitant immunosuppressive medications.
condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones incluido el uso concomitante de tratamiento inmunosupresor.
25 Before initiation of therapy with Trudexa, all patients must be evaluated for both active or inactive (latent) tuberculosis infection.
lad Antes de iniciar el tratamiento con Trudexa, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente).
If a patient receiving Trudexa shows prolonged/ atypical symptoms/ signs of infections or general deterioration, prevalent opportunistic conditions must be considered. no
Si un paciente en tratamiento con Trudexa muestra signos o síntomas prolongados o atípicos de infecciones o deterioro general, se debe tener en cuenta la prevalencia de condiciones patologías. to
Some cases have had fatal outcome.
Se han producido casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus que estaban recibiendo antagonistas del TNF(Factor de necrosis tumoral), incluyendo Trudexa, en algunos casos con desenlace fatal.
Patients at risk for HBV t uc
En pacientes con riesgo de infección por VHB, se debe evaluar la evidencia am
infection should be evaluated for prior evidence of HBV infection before initiating Trudexa therapy.
de una posible infección previa con VHB antes de iniciar una terapia con un antagonista del TNF, incluyendo Trudexa.
Allergic reactions
27 Reacciones alérgicas
26 The needle cover of the syringe contains natural rubber (latex).
La cubierta de la aguja contiene goma natural (látex).
ed evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector T-and B cells and NK-cells, monocyte/ macrophages, and neutrophils.
na En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con Trudexa, no se observó evidencia de hipersensibilidad retardada, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en el recuento de células efectoras T y B y células NK, monocitos/ macrófagos, y neutrófilos
ge treatment in patients who develop malignancy while receiving Trudexa.
Por tanto, se deben tomar precauciones adicionales al considerar el tratamiento de estos pacientes con Trudexa (ver sección 4.8). co
Therefore, caution should be exercised when using any no
Por tanto se debe tener especial cuidado cuando se utilice cualquier antagonista de TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con un elevado riesgo de en
TNF-antagonist in COPD patients, as well as in patients with increased risk for malignancy due to heavy smoking.
sufrir enfermedades malignas por fumar en exceso.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNF blocking agents.
En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica, con agentes bloqueantes del TNF.
Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent na
En un ensayo con 226 sujetos adultos con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab o placebo se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23-
virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were treated with adalimumab or placebo.
28 valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe.
Trudexa should be used with caution in patients with mild heart failure (NYHA class I/ II).
Tambien se han notificado casos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con Trudexa Trudexa debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (NYHA clases I/ II).
Treatment with Trudexa must be discontinued in patients who develop new or worsening symptoms of congestive heart failure.
nu tratamiento con Trudexa debe interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva nueva o presenten un empeoramiento de los síntomas.
27 Autoimmune processes
na Procesos autoinmunes
Therefore, the combination of adalimumab and anakinra is not recommended.
Por lo tanto, no se recomienda la combinación adalimumab y anakinra na
A
Los co
r patient who requires surgery while on Trudexa should be closely monitored for infections, and
pacientes tratados con Trudexa que requieran cirugía, deben controlarse muy de cerca por la aparición de infecciones y tomar las medidas apropiadas.
ge appropriate actions should be taken.
Obstrucción del intestino delgado en
Available data suggest that Trudexa does not worsen or cause no
Los datos disponibles sugieren que Trudexa no empeora ni causa las estenosis. am
Antibody formation was lower when Trudexa was given together with methotrexate in comparison with use as monotherapy.
Cuando se administró Trudexa junto con metotrexato, la formación de anticuerpos fue inferior (< 1%) en comparación con el uso como monoterapia.
Administration of Trudexa without methotrexate resulted in increased formation of antibodies, rod
La administración de Trudexa sin metotrexato resultó en un incremento de la Me
increased clearance and reduced efficacy of adalimumab (see section 5.1).
formación de anticuerpos, del aclaramiento y redujo la eficacia de adalimumab (ver sección 5.1).
For Trudexa, no clinical data on exposed pregnancies are available
No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para Trudexa.
In a developmental toxicity study conducted in monkeys, there was no indication of maternal toxicity, na
29 En un estudio de toxicidad la exposición a Trudexa durante el realizado en monos, no hubo indicios de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad.
28 However, because human immunoglobulins are excreted in milk, women must not breast-feed for at least five months after the last Trudexa treatment.
na Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben dar el pecho durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con Trudexa.
ed 4.8 Undesirable effects
4.8
ris Clinical Trials
Reacciones adversas
The data in Table 1 is based on the controlled Studies (I− IX, CLASSIC I, GAIN AND CHARM) (described in section 5.1) involving 3271 patients receiving Trudexa and 1809 patients receiving placebo or active comparator
Los datos de la Tabla 1 se basan en los ensayos controlados( I- IX, CLASSIC I, GAIN y CHARM) (descritos en na
au during the controlled period.
la sección 5.1) que abarcan3271 pacientes tratados con Trudexa y 1809 pacientes con placebo o comparador activo durante el periodo controlado. co
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of Studies I− IX, CLASSIC I, GAIN and CHARM was 5.7% for patients taking
La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas durante la fase doble ciego y controlada de los ensayos I- IX, CLASSIC I, GAIN y CHARM fue 5,7% para los pacientes tratados con Trudexa y 5,3% para el grupo control. to
r Trudexa and 5.3% for control treated patients.
Las reacciones adversas con al menos una posible relación causal con adalimumab notificadas en los ensayos I-IX, CLASSIC I, GAIN y CHARM tanto con alteraciones clínicas como de parámetros de en
ge Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for Studies I− IX, CLASSIC I, GAIN and CHARM, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very lon common ≥ 1/ 10; common≥ 1/ 100 < 1/ 10; uncommon≥ 1/ 1000 to ≤ 1/ 100) and rare < 1/ 1000 in Table 1 below.
laboratorio, se presentan según el sistema MedDRA de clasificación por órganos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes(≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) en la Tabla 1.
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies t
Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos I-IV dic
lower respiratory infections (including pneumonia, bronchitis), viral infections
Reacciones adversas Infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía, bronquitis) infecciones
(including influenza, herpes infections), candidiasis, bacterial infections (including urinary tract infections), upper respiratory infection lP
virales (incluyendo gripe, herpes), candidiasis, infecciones bacterianas (incluyendo infecciones del tracto urinario), infecciones del tracto respiratorio superior.
29 Blood and the lymphatic system disorders
nu (incluyendo mama, ovárico y testicular), carcinoma de células escamosas de la piel.
lymphopaenia
Linfopenia.
ris Immune system disorders
ció Trastornos del sistema inmunológico
Uncommon
Raros Poco frecuentes
systemic lupus erythematosus, angioedema, drug hypersensitivity, seasonal allergy
Pancitopenia, trombocitopenia idiopática púrpura.
tho
r
Rare
iza Lupus eritromatoso sistémico, angioedema, hipersensibilidad al medicamento, alergia estacional
thyroid disorder (including goitre)
Enfermedad sérica
au Metabolism and nutrition disorders
Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Uncommon
Raros Poco frecuentes na
Hypokalaemia, lipids increased, appetite disorders (including anorexia), hyperuricaemia
Trastornos tiroideos (incluyendo bocio) Hipopotasemia, incremento de lípidos, trastornos alimentarios (incluyendo anorexia), hiperuricemia
hypercalcaemia
Hipercalcemia
ge Psychiatric disorders
Trastornos psiquiátricos
lon
co
dizziness (including vertigo), headache, neurologic sensation disorders (including paraesthesias)
Mareo (incluyendo vértigo), dolor de cabeza trastornos neurológicos sensoriales (incluyendo parestesias)
vision disorder, ocular sensation disorders
Visión borrosa, alteraciones de la sensibilidad ocular.
disorders i
Raros Trastornos cardiacos
cardiac arrest, coronary artery insufficiency, angina pectoris, pericardial effusion
Paro cardiaco, insuficiencia de las arterias
vascular occlusion, aortic stenosis, thrombophlebitis, aortic aneurysm
Oclusión vascular, estenosis aórtica,
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
lad Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
ed Gastrointestinal disorders
na Trastornos gastrointestinales
ris
Poco
rectal haemorrhage, gastritis, vomiting, dyspepsia, abdominal bloating, constipation,
Hemorragia rectal, gastritis, vómitos, dispepsia,
Rare
frecuentes
intestinal stenosis, colitis, enteritis, oesophagitis
distensión abdominal, estreñimiento.
Common
Raros Frecuentes
hepatic enzymes increased
Estenosis intestinal, colitis, enteritis, esofagitis.
Rare
Raros iza Incremento de enzimas hepáticas.
hepatic necrosis, hepatitis
Necrosis hepática, hepatitis.
r ge Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Common
Frecuentes uto
rash, dermatitis and eczema, pruritus, hair loss
Rash, dermatitis y eccema, prurito, alopecia
urticaria, psoriasis, ecchymosis and increased bruising, purpura
Urticaria, psoriasis, equímosis y aumento de moratones, púrpura.
Uncommon uc
co
haematuria, renal impairment, bladder and
Trastornos renales y urinarios to
urethral symptoms,
Hematuria, insuficiencia renal, síntomas en la vejiga y la uretra.
Reproductive system and breast disorders lP
Trastornos del aparato en
menstrual cycle and uterine bleeding disorders
Trastornos del ciclo menstrual y el sangrado
General disorders and administration site conditions na
reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de am
Very Common
frecuentes Muy frecuentes
prolonged, autoantibodies present
sanguínea, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, presencia de anticuerpos.
accidental injury, impaired healing
Lesiones accidentales, retraso en la cicatrización.
Injection site reactions
32 Reacciones en el Sitio de Inyección
31 In the twelve controlled trials, 16% of patients treated with Trudexa developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 10% of patients receiving placebo or active control.
En los doce ensayos controlados, el 16% de los pacientes tratados con Trudexa desarrollaron reacciones en el lugar de inyección (eritema y/ o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 10% de los pacientes tratados con placebo o control activo.
The infections
En los doce ensayos controlados, la incidencia de infecciones fue de 1,49 por paciente-año en los pacientes tratados con Trudexa y 1,42 por paciente-año en los pacientes tratados con placeboy control
tho The incidence of serious infections was 0.03 per patient year in Trudexa treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control− treated patients.
na La incidencia de infecciones graves fue de 0,03 por paciente/ año en los pacientes tratados con Trudexa y 0,03 por paciente/ año en los pacientes tratados con placebo y control activo.
Malignancies and lymphoproliferative disorders lon During the controlled portions of ten Trudexa trials at least 12 weeks in duration (I-IX and CHARM) in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.7 (3.3, 10.1) per 1000 patient-years among no
Durante las fases controladas de 10 ensayos clínicos con Trudexa que duraron un mínimo 12 semanas (I-IX y CHARM) en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante o enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activas, se observaron enfermedades malignas, na
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 7.6 (4.7, 12.4) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 2.0 (0.5, 8.2) per 1000 patient-years t
diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), con una incidencia de 5,7 (3,3 - 10,1) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) en los 2887 pacientes tratados con Trudexa, frente a una incidencia de 4,1 (1,5 - 10.9) por 1000 pacientes/ año en los 1570 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con Trudexa fue de 5,7 meses para los pacientes tratados co
among control patients.
con Trudexa y de 5,5 meses para los pacientes tratados del grupo control).
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% uc
La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 7,6 (4,7- 12,4) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) en los pacientes tratados con Trudexa y 2,0 (0,5- 8,2) por 1.000 pacientes/ año en los pacientes to
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 1.0 rod
La en
(0.2, 3.8) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 1.0 (0.1, 7.3) per 1000 patient- years among control patients.
incidencia de linfomas fue de 1,0 (0,1 - 7,3) por 1.000 pacientes/ año (intervalo de confianza del 95%) entre los pacientes tratados con Trudexa y de ,0 (0,1 - 7,3) por 1.000 pacientes/ año en los pacientes del grupo control. am
When combining controlled portions of ten trials (I-IX and CHARM) and ongoing open label lP
Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de 10 ensayos clínicos (I-IX y CHARM) y los ensayos de extensión abiertos en curso con una duración media aproximada de 2 años dic
extension studies with a median duration of approximately 2. years including 4843 patients and over 13000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non- melanoma skin cancers is approximately 13.6 per 1000 patient years.
que incluyen 4843 pacientes y más de 13000 pacientes/ año de terapia, la incidencia observada de enfermedades malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 13,6 por 1.000 pacientes/ año.
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, i dic
En la experiencia post-comercialización desde enero de 2003, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia registrada de enfermedades malignas diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma) es aproximadamente de 1,7 por 1000 pacientes/ año.
Me
La frecuencia registrada para cáncer de piel (tipo no melanoma) y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,4 por 1000 pacientes/ año, respectivamente (ver sección 4.4).
Autoantibodies
33 Autoanticuerpos
Patients had serum samples tested for autoantibodies at multiple time points in rheumatoid arthritis Studies I− V.
Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide.
In these trials, 11.9% of patients treated with Trudexa and 8.1% of placebo and active control− treated patients that had negative baseline anti-nuclear antibody titres reported positive titres at week 24.
En dichos ensayos, el 11,9% de los pacientes tratados con Trudexa y el 8,1% de los pacientes tratados con placebo y control activo que
The patients
a tuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la semana
32 improved following discontinuation of therapy.
Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento.
Liver Enzyme Elevations
nu Aumento de las enzimas hepáticas
5.1 Pharmacodynamic properties i dic
34 5.1 Propiedades farmacodinámicas
33 Pharmacodynamic effects
na Efectos farmacodinámicos
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage
ció de fase aguda de inflamación (proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular (USG)) y de las citoquinas plasmáticas (IL-6) en comparación con el basal en pacientes con artritis reumatoide.
ris A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Se ha observado un rápido descenso en los niveles de proteína C reactiva (PCR) en pacientes con enfermedad de Crohn.
The second received 20 mg of Trudexa every week for 52 weeks.
35 52 semanas.
anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
lad con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o bien seguir con su tratamiento reumatológico anterior, siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28 días.
Trudexa 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Trudexa 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
La variable principal de los ensayos I, II y III, y la secundario del ensayo IV era el porcentaje de
Study III and V had an
La variable fundamental principaldel ensayo V era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 50 en la semana 52.
34 additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
Los ensayos III y V tenían otro objetivo primario adicional a las 52 semanas, el retraso en la progresión de la enfermedad (detectado por medio de rayos-X).
Study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
El ensayo III tenía también el r objetivo principal de cambios en la calidad de vida. uto
6.7% NA
6,7%
52.4% NA
52,4%
8.2% NA
8,2%
and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
36 a las 24 o 26 semanas en comparación con placebo.
statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
a lad En el ensayos IV, la respuesta ACR 20 en pacientes tratados con Trudexa y cuidados estándar fue mejor de forma estadísticamente significativa que en pacientes tratados con placebo y cuidados estándar (p < 0,001).
In Study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy i
na En el ensayos V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato, la terapia combinada con Trudexa y metotrexato resultó en a una respuesta ACR significativamente mayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia
Me
ció con Trudexa en la semana 52 y dichas respuestas se mantuvieron en la semana 104 (ver Tabla 4)
Trudexa/ MT
Respuesta
Response
Trudexa/ MTX ACR 20
n=274
n=274 uto
X
r
n=268 ACR 20
ACR 50
ACR 70
45,5%
ed
0,656
Week 52 Week 104
Semana 104
27.2% 28.4%
28,4%
25.9% 28.1%
28,1%
45.5% 46.6%
46,6%
< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
< 0,001 < 0,001
0.656 0.864
0,864
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. b. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con to
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
Trudexa y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. c. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con en
tho combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
Trudexa y la la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
au At week 52, 42.9% of patients who received Trudexa/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Trudexa monotherapy.
Trudexa/ metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 < 2,6) comparado con el 20,6% de los pacientes en monoterapia con metotrexato y el 23,4% de los pacientes en monoterapia con Trudexa.
Trudexa/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Trudexa monotherapy
La combinación Trudexa/ metotrexato era clínica y estadísticamente superior a la monoterapia con metotrexato (p < 0,001) y a la monoterapia con Trudexa (p < 0,001) a la hora de reducir la gravedad de la dic
r (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe
enfermedad en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide reciente moderada a grave.
Radiographic response lon In Study III, where Trudexa treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
En el ensayo III, en el que los pacientes tratados con Trudexa habían tenido artritis reumatoide durante una media de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural en las articulaciones y se expresó como el cambio en el índice total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular.
Trudexa/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than no
Los pacientes tratados con Trudexa/ metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los
patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
37 pacientes tratados sólo con metotrexato a los 6 y 12 meses (ver tabla 5).
Data from the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
Los datos de la fase de extensión abierta indican que la reducción en la frecuencia de la progresión del daño estructural se mantuvo 60 meses en un subgrupo de pacientes.
Placebo/
Placebo/ MTX- TRUDEXA/ MTX
Placebo/ MTX-
Placebo/ MTX
lP
a
Intervalb)
Valor P
Total Sharp score Erosion score na
nu 40 mg en (Intervalo de semanas alternas confianzab 95%) Índice total de Sharp
c Based on rank analysis dic
ció Trudexa. c Basado en análisis de rango d Estrechamiento del espacio articular
In Study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in Me
iza En el ensayo V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresó como cambio en el índice total de Sharp modificado (ver Tabla 6). r Tabla 6:
modified total Sharp score (see Table 6).
Principales cambios radiográficos en la semana 52 en el Ensayo V uto
36
< 0,001