qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The efficacy and safety of Tarceva was demonstrated in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (BR.21), in 731 patients with locally advanced or metastatic NSCLC after failure of at least one chemotherapy regimen.
La eficacia y seguridad de Tarceva han sido demostradas en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (BR.21) realizado en 731 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastático tras el fallo de, al menos, un tratamiento quimioterápico.
Patients were randomised 2:1 to receive Tarceva 150 mg or placebo orally once daily.
Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 para ser tratados con Tarceva 150 mg o placebo por vía oral una vez al día.
Study endpoints included overall survival, progression-free survival (PFS), response rate, duration of response, time to deterioration of lung cancer-related symptoms (cough, dyspnoea and pain), and safety.
Los objetivos del ensayo incluyeron supervivencia global, supervivencia libre de progresión (PFS), índice de respuesta, duración de la respuesta, tiempo hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón (tos, disnea y dolor) y seguridad.
The primary endpoint was survival.
El objetivo principal fue la supervivencia.
Demographic characteristics were well balanced between the two treatment groups.
Las características demográficas estuvieron bien equilibradas en los dos grupos de tratamiento.
About two-thirds of the patients were male and approximately one-third had a baseline ECOG performance status (PS) of 2, and 9% had a baseline ECOG PS of 3.
Alrededor de dos tercios de los pacientes fueron hombres y aproximadamente un tercio presentaban un ECOG basal de 2 y un 9% tenían un ECOG basal de 3.
Ninety-three percent and 92% of all patients in the Tarceva and placebo groups, respectively, had received a prior platinum-containing regimen and 36% and 37% of all patients, respectively, had received a prior taxane therapy.
El 93% y el 92% de todos los pacientes del grupo Tarceva y del grupo placebo respectivamente, habían sido tratados con una terapia anterior que contenía platino y un 36% y un 37% de todos los pacientes, respectivamente, habían sido tratados anteriormente con taxanos.
The adjusted hazard ratio (HR) for death in the Tarceva group relative to the placebo group was 0.73 (95% CI, 0.60 to 0.87) (p = 0.001).
El índice de riesgo ajustado por muerte en el grupo tratado con Tarceva en relación con el grupo placebo fue 0,73 (95% CI, de 0,6 a 0,87) (p = 0,001).
The percent of patients alive at 12 months was 31.2% and 21.5%, for the Tarceva and placebo groups, respectively.
El porcentaje de pacientes vivos a los 12 meses fue del 31,2% y 21,5% para los grupos tratados con Tarceva y con placebo, respectivamente.
The median overall survival was 6.7 months in the Tarceva group (95% CI, 5.5 to 7.8 months) compared with 4.7 months in the placebo group (95% CI, 4.1 to 6.3 months).
La mediana de supervivencia global fue de 6,7 meses (95% CI, de 5,5 a 7,8 meses) en el grupo tratado con Tarceva en comparación con los 4,7 meses observados en el grupo placebo (95% CI, de 4,1 a 6,3 meses).
The effect on overall survival was explored across different patient subsets.
El efecto de Tarceva sobre la supervivencia global fue similar en pacientes con una ECOG basal de 2 - 3 (HR = 0,77.
The effect of Tarceva on overall survival was similar in patients with a baseline performance status (ECOG) of 2-3 (HR = 0.77, CI 0.6-1.0) or 0-1 (HR = 0.73, 0.6-0.9), male (HR = 0.76, CI 0.6-0.9) or female patients (HR = 0.80, CI 0.6-1.1), patients < 65 years of age (HR = 0.75, CI 0.6-0.9) or older patients (HR = 0.79, CI 0.6-1.0), patients with one prior regimen (HR = 0.76, CI 0.6-1.0) or more than one prior regimen (HR = 0.75, CI 0.6-1.0), Caucasian (HR = 0.79, CI 0.6-1.0) or Asian patients (HR = 0.61, 0.4-1.0), patients with adenocarcinoma (HR = 0.71, CI 0.6-0.9) or squamous cell carcinoma (HR = 0.67, CI 0.5-0.9), but not in patients with other histologies (HR 1.04, CI 0.7-1.5), patients with stage IV disease at diagnosis (HR = 0.92, CI 0.7-1.2) or < stage IV disease at diagnosis (HR = 0.65, 0.5-0.8).
CI 0,5 - 0,8).
Patients who never smoked had a much greater benefit from erlotinib (survival HR = 0.42, CI 0.28-0.64) compared with current or ex-smokers (HR = 0.87, CI 0.71-1.05).
CI 0,71 - 1,05).
In the 45% of patients with known EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.68 (CI 0.49-0.94) for patients with EGFR-positive tumours and 0.93 (CI 0.63-1.36) for patients with EGFR-negative tumours (defined by IHC using EGFR pharmDx kit and defining EGFR-negative as less than 10% tumour cells staining).
La expresión del EGFR se determinó en el 45% de los pacientes, estableciéndose un índice de riesgo de 0,68 (CI 0,49 - 0,94) en los pacientes con tumores EGFR - positivos y de 0,93 (CI 0,63 - 1,36) en
In the remaining 55% of patients with unknown EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.77 (CI 0.61-0.98).
En el 55% restante, en el que se desconocía la expresión del EGFR, el índice de riesgo fue de 0,77 (CI 0,61-0,98).
The median PFS was 9.7 weeks in the Tarceva group (95% CI, 8.4 to 12.4 weeks) compared with 8.0 weeks in the placebo group (95% CI, 7.9 to 8.1 weeks).
La mediana de PFS fue de 9,7 semanas en el grupo tratado con Tarceva (95% CI, 8,4 a 12,4 semanas) siendo de 8,0 semanas en el grupo placebo (95% CI, 7,9 a 8,1 semanas).
The objective response rate by RECIST in the Tarceva group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).
El índice de respuesta objetiva medido por RECIST fue del 8,9% en el grupo con Tarceva (95% CI, 6,4 a 12,0).
The first 330 patients were centrally assessed (response rate 6.2%); 401 patients were investigator- assessed (response rate 11.2%).
11,2%).
The median duration of response was 34.3 weeks, ranging from 9.7 to 57.6+ weeks.
La mediana de duración de la respuesta fue de 34,3 semanas, con un rango entre 9,7 y 57,6+ semanas.
The proportion of patients who experienced complete response, partial response or stable disease was 44.0% and 27.5%, respectively, for the Tarceva and placebo groups (p = 0.004).
La proporción de pacientes que presentaron respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en el grupo tratado con Tarceva y placebo fue del 44,0% y 27,5% (p = 0,004), respectivamente.
10 A survival benefit of Tarceva was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST).
También se observó un beneficio en la supervivencia en pacientes tratados con Tarceva que no alcanzaron una respuesta objetiva tumoral (por RECIST).
This was evidenced by a hazard ratio for death of 0.82 (95% CI, 0.68 to 0.99) among patients whose best response was stable disease or progressive disease.
La evidencia de esta afirmación radica en que el índice de riesgo por muerte fue de 0,82 (95% CI, 0,68 a 0,99) en pacientes cuya mejor respuesta fue enfermedad estable o progresiva.
Tarceva resulted in symptom benefits by significantly prolonging time to deterioration in cough, dyspnoea and pain, versus placebo.
En el tratamiento con Tarceva se obtuvieron beneficios en los síntomas ya que se prolongó de forma significativa el tiempo hasta el deterioro de los síntomas en forma de tos, disnea y dolor versus placebo.
The efficacy and safety of Tarceva in combination with gemcitabine as a first-line treatment was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer.
La eficacia y seguridad de Tarceva en combinación con gemcitabina como tratamiento de primera línea fueron evaluadas en un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, no resecable o metastásico.
Patients were randomised to receive Tarceva or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/ m2, Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]).
Los pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con Tarceva o placebo una vez al día de forma continua y gemcitabina IV (1000 mg/ m2, Ciclo 1 – Días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; Ciclo 2 y siguientes ciclos – Días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas [ver la Ficha Técnica de gemcitabina para la dosis y posología autorizadas para el cáncer de páncreas]).
Tarceva or placebo was taken orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity.
Tanto Tarceva como el placebo fueron administrados por vía oral una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
The primary endpoint was overall survival.
El objetivo principal del ensayo fue supervivencia global.
Baseline demographic and disease characteristics of the patients were similar between the 2 treatment groups, 100 mg Tarceva plus gemcitabine or placebo plus gemcitabine, except for a slightly larger proportion of females in the erlotinib/ gemcitabine arm compared with the placebo/ gemcitabine arm:
Las características demográficas y de enfermedad de los pacientes fueron similares entre los 2 grupos de tratamiento, Tarceva 100 mg y gemcitabina o placebo y gemcitabina, excepto por una ligera mayor proporción de mujeres en el brazo de erlotinib/ gemcitabina en comparación con el brazo tratado con placebo/ gemcitabina:
Baseline Females Baseline ECOG performance status (PS) = 0 Baseline ECOG performance status (PS) = 1 Baseline ECOG performance status (PS) = 2 Metastatic disease at baseline
Situación a nivel basal Mujeres ECOG performance status (PS) = 0 a nivel basal ECOG performance status (PS) = 1 a nivel basal ECOG performance status (PS) = 2 a nivel basal Enfermedad metastásica a nivel basal
Survival was evaluated in the intent-to-treat population based on follow-up survival data.
La supervivencia se evaluó en la población con intención de ser tratada (“ Intend-to-treat population”) en base al seguimiento de los datos de supervivencia.
Results are shown in the table below (results for the group of metastatic and locally advanced patients are derived from exploratory subgroup analysis).
Los resultados se muestran en la tabla siguiente (los datos de los grupos de pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada se derivan del análisis exploratorio de los subgrupos).
CI of
CI del
P-
Valor
Outcome
Resultado Mediana de
(months)
(meses)
(months) (months) Overall Population
(meses) (meses) Población Global
CI of Δ
CI del Δ
value
de P
Median overall survival
supervivencia global
-0.54-1.64
-0.54-1.64
0.82
0.82
0.69-0.98
0.69-0.98
0.028
0.028
Mean overall survival
global
-0.05-2.34
-0.05-2.34
Metastatic Population Median overall survival
Población con enfermedad metastásica Mediana de supervivencia global
0.87
0.87
-0.26-1.56
-0.26-1.56
0.80
0.80
0.66-0.98
0.66-0.98
0.029
0.029
1.43
1.43
0.17-2.66
0.17-2.66
Locally Advanced Population Median overall survival
Población con enfermedad localmente avanzada Mediana de supervivencia global
-2.43-2.96
-2.43-2.96
0.93
0.93
0.65-1.35
0.65-1.35
0.713
0.713
0.19
0.19
-2.43-2.69
-2.43-2.69
11 Overall Survival – All Patients 1.0
Supervivencia Global-Todos los pacientes 1.0
0.9
0.9 Probabilidad de Supervivencia
0.7
0.7 0.6
HR = 0.82 (95% CI:
HR = 0.82 (95% CI:
0.6 9, 0.98), p = 0.028
0.69, 0.98), p = 0.028
Tarceva + gemcitabine (n = 261)
Tarceva + gemcitabina (n = 261)
0.3 0.2 0.1 0.0
0.2
Placebo + gemcitabine (n = 260) Median OS = 6.0 months
Placebo + gemcitabina (n = Mediana de supervivencia
Median OS = 6.4 months
global = 6.0 meses
6 12
0 6 12
Overall Survival – Patients with Distant Metastases 1.0
13 Supervivencia Global – Pacientes con metástasis a distancia 1.0
HR = 0.80 (95% CI:
HR = 0.80 (95% CI:
0.6 6, 0.98), p = 0.029
0.66, 0.98), p = 0.029
Tarceva + gemcitabine (n = 200)
Tarceva + gemcitabina (n = 200)
0.3 0.2
0.3 0.2
Placebo +
Placebo + gemcitabina (n =
Median OS = 5.93 months
Mediana de supervivencia global = 5,93 meses
0.1 gemcitabine (n = 197) Median OS = 5.0 6 months 0.0
0.1 197) Mediana de supervivencia global = 5,0 6 meses 0.0
In a post-hoc analysis, patients with favourable clinical status at baseline (low pain intensity, good QoL and good PS) may derive more benefit from Tarceva.
En un análisis de los datos del estudio realizado a posteriori se observó que los pacientes con situación clínica favorable a nivel basal (baja intensidad de dolor, buena calidad de vida y buen PS) pueden obtener más beneficio del tratamiento con Tarceva.
The benefit is mostly driven by the presence of a low pain intensity score.
El beneficio se relaciona principalmente con la existencia de una puntuación baja de intensidad de dolor.
In a post-hoc analysis, patients on Tarceva who developed a rash had a longer overall survival compared to patients who did not develop rash (median OS 7.2 months vs 5 months, HR:0.61).
0.61).
90% of patients on Tarceva developed rash within the first 44 days.
El 90% de los pacientes desarrollaron rash en los primeros 44 días de tratamiento.
The median time to onset of rash was 10 days.
La mediana del tiempo de aparición de rash fue de 10 días.
A fter oral administration, erlotinib peak plasma levels are obtained in approximately 4 hours after oral dosing.
Tras la administración oral, los niveles plasmáticos máximos de erlotinib se obtienen a las 4 horas, aproximadamente, tras dicha administración.
A study in normal healthy volunteers provided an estimate of the absolute bioavailability of 59%.
En un ensayo con voluntarios sanos se pudo estimar que la biodisponibilidad absoluta es del 59%.
The exposure after an oral dose may be increased by food.
La exposición tras una dosis oral puede verse incrementada por los alimentos.
Erlotinib has a mean apparent volume of distribution of 232 l and distributes into tumour tissue of humans.
Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 l y se distribuye dentro del tejido tumoral en humanos.
In a study of 4 patients (3 with non-small cell lung cancer [NSCLC], and 1 with laryngeal cancer) receiving 150 mg daily oral doses of Tarceva, tumour samples from surgical excisions on Day 9 of treatment revealed tumour concentrations of erlotinib that averaged 1,185 ng/g of tissue.
En un ensayo con 4 pacientes (3 con cáncer de pulmón no microcítico [CPNM] y 1 con cáncer de laringe) que fueron tratados con dosis orales diarias de 150 mg de Tarceva, se determinó los niveles de erlotinib en muestras de tumores obtenidas por extracciones quirúrgicas realizadas el Día 9 del tratamiento, obteniéndose concentraciones medias de erlotinib de 1.185 ng/g de tejido tumoral.
This corresponded to an overall average of 63% (range 5-161%) of the steady state observed peak plasma concentrations.
Esto correspondía a una media global del 63% (rango 5 - 161%) de las concentraciones plasmáticas máximas en equilibrio que han sido determinadas.
The primary active metabolites were present in tumour at concentrations averaging 160 ng/g tissue, which corresponded to an overall average of 113% (range 88-130%) of the observed steady state peak plasma concentrations.
Los metabolitos activos principales estaban presentes en el tumor en concentraciones medias de 160 ng/g de tejido, lo que correspondía a un promedio global del 113% (rango 88 - 130%) de las concentraciones plasmáticas máximas en equilibrio que han sido determinadas.
Plasma protein binding is approximately 95%.
La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 95%.
Erlotinib binds to serum albumin and alpha-1 acid glycoprotein (AAG).
Erlotinib se une a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida alfa1 (AAG).
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
En humanos, erlotinib se metaboliza en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and 1B1 in tumour tissue potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
También contribuye potencialmente al aclaramiento metabólico de erlotinib el metabolismo extrahepático por el CYP3A4 en el intestino, por el CYP1A1 en pulmones y por el CYP1B1 en tejido tumoral.
There are three main metabolic pathways identified:
14 Se han identificado tres rutas metabólicas principales:
1) O-demethylation of either side chain or both, followed by oxidation to the carboxylic acids; 2) oxidation of the acetylene moiety followed by hydrolysis to the aryl carboxylic acid; and 3) aromatic hydroxylation of the phenyl-acetylene moiety.
1) O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación del grupo acetileno, seguida de la hidrólisis del ácido aril carboxílico y 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetileno.
The primary metabolites OSI-420 and OSI-413 of erlotinib produced by O-demethylation of either side chain have comparable potency to erlotinib in non-clinical in vitro assays and in vivo tumour models.
Los metabolitos principales de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, producidos por la O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales, tuvieron una potencia comparable a erlotinib en ensayos no clínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo.
They are present in plasma at levels that are < 10% of erlotinib and display similar pharmacokinetics as erlotinib.
Estos metabolitos están presentes en el plasma a niveles < 10% de erlotinib y muestran una farmacocinética similar a la de erlotinib.
Erlotinib is excreted predominantly as metabolites via the faeces (> 90%) with renal elimination accounting for only a small amount (approximately 9%) of an oral dose.
Erlotinib se excreta predominantemente por las heces en forma de metabolitos (90%) y una pequeña cantidad de una dosis oral se elimina por vía renal (aproximadamente el 9%).
Less than 2% of the orally administered dose is excreted as parent substance.
Menos del 2% de la dosis administrada oralmente se excreta como sustancia sin alterar.
A population pharmacokinetic analysis in 591 patients receiving single agent Tarceva shows a mean apparent clearance of 4.47 l/hour with a median half-life of 36.2 hours.
En un análisis farmacocinético poblacional realizado en 591 pacientes que recibieron Tarceva como medicamento único, se determinó un aclaramiento aparente medio de 4,47 l/hora con una mediana de semivida de 36,2 horas.
Therefore, the time to reach steady state plasma concentration would be expected to occur in approximately 7-8 days.
Por lo tanto, el tiempo en alcanzar la concentración plasmática en equilibrio se espera que sea de 7-8 días aproximadamente.
Based on population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship between predicted apparent clearance and patient age, bodyweight, gender and ethnicity were observed.
En base a los análisis farmacocinéticos poblacionales, no se ha observado relación clínicamente significativa entre el aclaramiento aparente predicho y la edad, peso, sexo y raza del paciente.
Patient factors, which correlated with erlotinib pharmacokinetics, were serum total bilirubin, AAG and current smoking.
Los factores de los pacientes que se correlacionaban con la farmacocinética de erlotinib fueron la bilirrubina total sérica, AAG y fumar en la actualidad.
Increased serum concentrations of total bilirubin and AAG concentrations were associated with a reduced erlotinib clearance.
Las concentraciones séricas elevadas de bilirrubina total y las concentraciones de AAG se asociaron con una reducción del aclaramiento de erlotinib.
The clinical relevance of these differences is unclear.
No está clara la relevancia clínica de estas diferencias.
However, smokers had an increased rate of erlotinib clearance.
Sin embargo, los fumadores tuvieron un índice incrementado de aclaramiento de erlotinib.
This was confirmed in a pharmacokinetic study in non-smoking and currently cigarette smoking healthy subjects receiving a single oral dose of 150 mg erlotinib.
Esto fue confirmado en un estudio farmacocinético realizado en sujetos sanos que fumaban en el momento de realizar el estudio y en no fumadores, recibiendo ambos grupos una dosis oral única de 150 mg de erlotinib.
The geometric mean of the Cmax was 1056 ng/mL in the non-smokers and 689 ng/mL in the smokers with a mean ratio for smokers to non-smokers of 65.2% (95% CI:
La media geométrica de la Cmax fue 1056 ng/mL en no fumadores y 689 ng/mL en fumadores con una proporción media de fumadores versus no fumadores del 65.2% (95% CI:
44.3 to 95.9, p = 0.031).
44.3 a 95.9, p = 0.031).
The geometric mean of the AUC0-inf was 18726 ng•h/mL in the non-smokers and 6718 ng•h/mL in the smokers with a mean ratio of 35.9% (95% CI:
La media geométrica del AUC0-inf fue 18726 ng•h/mL en los no fumadores y 6718 ng•h/mL en los fumadores con una proporción media del 35.9% (95% CI:
23.7 to 54.3, p < 0.0001).
23.7 a 54.3, p < 0.0001).
The geometric mean of the C24h was 288 ng/mL in the non-smokers and 34.8 ng/mL in the smokers with a mean ratio of 12.1% (95% CI:
La media geométrica de la C24h fue 288 ng/mL en no fumadores y 34.8 ng/mL mL en fumadores con una proporción media del 12.1% (95% CI:
4.82 to 30.2, p = 0.0001).
4.82 a 30.2, p = 0.0001).
In the pivotal Phase III NSCLC trial, current smokers achieved erlotinib steady state trough plasma concentration of 0.65 µg/mL (n=16) which was approximately 2-fold less than the former smokers or patients who had never smoked (1.28 µg/mL, n=108).
En un estudio pivotal fase III en fumadores activos con CPNM, se alcanzó una concentración plasmática en estado estacionario de 0,65 µg/mL (n=16), que fue aproximadamente 2 veces menor en aquellos que habían dejado de fumar o en pacientes que nunca habían fumado (1,28 µg/mL n=108).
In a phase I dose escalation study in NSCLC patients who were
Este efecto se produjo junto a un aumento del 24% en el aclaramiento plasmático aparente de erlotinib.
13 current smokers, pharmacokinetic analyses at steady-state indicated a dose proportional increase in erlotinib exposure when the Tarceva dose was increased from 150 mg to the maximum tolerated dose of 300 mg.
En un estudio fase I de escalada de dosis en pacientes que fueron fumadores activos con CPNM, el análisis de la farmacocinética indicó un aumento proporcional de la exposición a erlotinib en el estado de equilibrio, cuando la dosis de Tarceva se aumento de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg.
Steady-state trough plasma concentrations at a 300 mg dose in current smokers in this study was 1.22 µg/mL (n=17).
En este estudio, la concentración plasmática en estado estacionario para una dosis de 300 mg en fumadores activos fue de 1,22 µg/mL (n=17).
Based on the results of pharmacokinetic studies, current smokers should be advised to stop smoking while taking Tarceva, as plasma concentrations could be reduced otherwise.
En base a los resultados de estudios farmacocinéticos, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar mientras estén en tratamiento con Tarceva, ya que, de lo contrario, las concentraciones plasmáticas podrían verse reducidas.
Based on population pharmacokinetic analysis, the presence of an opioid appeared to increase exposure by about 11%.
En base a los análisis farmacocinéticos poblacionales, la presencia de un opioide incrementó la exposición alrededor de un 11%.
A second population pharmacokinetic analysis was conducted that incorporated erlotinib data from 204 pancreatic cancer patients who received erlotinib plus gemcitabine.
Se llevó a cabo un segundo análisis farmacocinético poblacional incorporando los datos de erlotinib obtenidos de 204 pacientes con cáncer pancreático que fueron tratados con erlotinib y gemcitabina.
This analysis demonstrated that covariants affecting erlotinib clearance in patients from the pancreatic study were very similar to those seen in the prior single agent pharmacokinetic analysis.
Este análisis demostró que las covariantes que afectan al aclaramiento de erlotinib en los pacientes del estudio pancreático eran muy similares a los observados en el análisis farmacocinético previo en
No new covariate effects were identified.
No se han identificado nuevos efectos covariantes.
Co-administration of gemcitabine had no effect on erlotinib plasma clearance.
La co-administración de gemcitabina no tuvo efecto en el aclaramiento plasmático de erlotinib.
There have been no specific studies in paediatric or elderly patients.
No se han realizado estudios específicos en pacientes pediátricos o en ancianos.
Erlotinib is primarily cleared by the liver.
Erlotinib se aclara principalmente en el hígado.
In patients with solid tumours and with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh score 7-9), geometric mean erlotinib AUC0-t and Cmax was 27000 ng•h/mL and 805 ng/mL, respectively, as compared to 29300 ng•h/mL and 1090 ng/mL in patients with adequate hepatic function including patients with primary liver cancer or hepatic metastases.
En pacientes con tumores sólidos y con insuficiencia hepática moderada (valor Child-Pugh 7 - 9) la media geométrica del AUC0-t y la Cmax de erlotinib fue 27000 ng•h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng•h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con buena función hepática incluyendo pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepáticas.
Although the Cmax was statistically significant lower in moderately hepatic impaired patients, this difference is not considered clinically relevant.
Aunque la Cmax fue más baja de forma estadísticamente significativa en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se consideró que esta diferencia no era clínicamente relevante.
No data are available regarding the influence of severe hepatic dysfunction on the pharmacokinetics of erlotinib.
No hay datos disponibles respecto a la influencia de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib.
In population pharmacokinetic analysis, increased serum concentrations of total bilirubin were associated with a slower rate of erlotinib clearance.
En análisis farmacocinéticos poblacionales, el aumento de las concentraciones séricas de la bilirrubina total se asoció con un índice de aclaramiento de erlotinib más lento.
Erlotinib and its metabolites are not significantly excreted by the kidney, as less than 9% of a single dose is excreted in the urine.
Erlotinib y sus metabolitos no se excretan significativamente vía renal ya que menos del 9% de una dosis única es excretada en la orina.
In population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship was observed between erlotinib clearance and creatinine clearance, but there are no data available for patients with creatinine clearance < 15 ml/min.
En análisis farmacocinéticos poblacionales, no se observó una relación significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina, pero no hay datos disponibles en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.
Chronic dosing effects observed in at least one animal species or study included effects on the cornea (atrophy, ulceration), skin (follicular degeneration and inflammation, redness, and alopecia), ovary (atrophy), liver (liver necrosis), kidney (renal papillary necrosis and tubular dilatation), and gastrointestinal tract (delayed gastric emptying and diarrhoea).
Los efectos debidos a dosis crónicas observados en al menos una especie animal o estudio incluyeron efectos en la cornea (atrofia, ulceración), piel (degeneración folicular e inflamación, enrojecimiento y alopecia), ovarios (atrofia), hígado (necrosis hepática), riñón (necrosis papilar renal y dilatación tubular), y tracto gastrointestinal (vaciado gástrico retardado y diarrea).
Red blood cell parameters were decreased and white blood cells, primarily neutrophils, were increased.
Los parámetros de las células rojas sanguíneas disminuyeron y las células blancas sanguíneas, principalmente neutrófilos, aumentaron.
There were treatment-related increases in ALT, AST and bilirubin.
Hubo aumentos en ALT, AST y bilirrubina relacionados con el tratamiento.
These findings were observed at exposures well below clinically relevant exposures
Estos hallazgos se observaron para exposiciones muy por debajo de exposiciones clínicamente relevantes.
Based on the mode of action, erlotinib, has the potential to be a teratogen.
En base al mecanismo de acción, erlotinib puede ser potencialmente teratógeno.
Data from reproductive toxicology tests in rats and rabbits at doses near the maximum tolerated dose and/or maternally toxic doses showed reproductive (embryotoxicity in rats, embryo resorption and foetotoxicity in rabbits) and developmental (decrease in pup growth and survival in rats) toxicity, but was not teratogenic and did not impair fertility.
Los datos obtenidos en pruebas de toxicidad reproductiva realizadas a ratas y conejos a dosis cercanas a la dosis máxima tolerada y/o maternalmente tóxicas mostraron toxicidad reproductiva (embriotoxicidad en ratas, reabsorción del embrión y toxicidad fetal en conejos) y de desarrollo (disminución en el crecimiento de las crías y en la supervivencia en ratas) pero no resultó teratogénico y no dañó la fertilidad.
These findings were observed at clinically relevant exposures.
Estos hallazgos fueron observados a exposiciones clínicamente relevantes.
Erlotinib tested negative in conventional genotoxicity studies.
Erlotinib resultó negativo en estudios de genotoxicidad convencionales.
Carcinogenicity studies have not been performed.
No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.
A mild phototoxic skin reaction was observed in rats after UV irradiation.
En ratas se ha observado una reacción fototóxica media en la piel tras irradiación UV.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline (E460) Sodium starch glycolate Type A Sodium laurilsulfate Magnesium stearate (E470 b)
Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460) Almidón glicolato sódico Tipo A Laurilsulfato sódico Estearato magnésico (E470 b)
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
16 Dióxido de titanio (E171) Macrogol Hipromellosa (E464)
Printing ink yellow:
Tinta de impresión amarilla:
Shellac (E904) Iron oxide yellow (E172)
Shellac (E904) Óxido de hierro amarillo (E172)
6. 3 Shelf life
6. 3 Período de validez
PVC blister sealed with aluminium foil containing 30 tablets.
Blister de PVC sellado con una lámina de aluminio que contiene 30 comprimidos.
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido.
19 September 2005
19 de Septiembre 2005
Tarceva 100 mg film-coated tablets
Tarceva 100 mg comprimidos recubiertos con película
Tarceva 100 mg One film-coated tablet contains 100 mg erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Tarceva 100 mg Un comprimido recubierto con película contiene 100 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato).
Film-coated tablet White to yellowish, round, biconvex tablets with ‘Tarceva 100’ and logo printed in grey on one side.
Comprimido recubierto con película Comprimidos de color blanco a amarillento, redondos, biconvexos, con “Tarceva 100” y el logotipo impreso en color gris en una cara.
Pancreatic cancer:
18 Cáncer de páncreas:
In patients who do not develop rash within the first 4 – 8 weeks of treatment, further Tarceva treatment should be re-assessed (see section 5.1).
Se debería re-evaluar la continuación del tratamiento con Tarceva en pacientes que no desarrollen rash dentro de las primeras 4-8 semanas del tratamiento (ver sección 5.1).
When dose adjustment is necessary, reduce in 50 mg steps (see section 4.4).
Cuando sea necesario un ajuste de dosis, ésta se reducirá en fracciones de 50 mg (ver sección 4.4).
17 Tarceva is available in strengths of 25 mg, 100 mg and 150 mg.
Tarceva está disponible en dosis de 25 mg, 100 mg y 150 mg.
Although erlotinib exposure was similar in patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh score 7-9) compared with patients with adequate hepatic function, caution should be used when administering Tarceva to patients with hepatic impairment.
Aunque la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada (valor Child-Pugh 7-9) en comparación con la de pacientes con buena función hepática, deberá tenerse precaución cuando se administre Tarceva a pacientes con insuficiencia hepática.
In the pivotal study BR.21 in NSCLC, the incidence of ILD (0.8%) was the same in both the placebo and Tarceva groups.
En el ensayo pivotal BR.21 en CPNM, la inci dencia de EPI (0.8%) fue la misma tanto en el grupo al que se le administró placebo como en el tratado con Tarceva.
In the pancreatic cancer study in combination with gemcitabine, the incidence of ILD-like events was 2.5% in the Tarceva plus gemcitabine group versus 0.4% in the placebo plus gemcitabine treated group.
En el ensayo de cáncer de páncreas en combinación con gemcitabina, la incidencia de reacciones semejantes a EPI fue del 2.5% en el grupo de Tarceva y gemcitabina versus el 0.4% en el grupo tratado con placebo y gemcitabina.
The overall incidence in Tarceva-treated patients from all studies (including uncontrolled studies and studies with concurrent chemotherapy) is approximately 0.6% compared to 0.2% in patients on placebo.
La incidencia global en los pacientes tratados con Tarceva de todos los ensayos (incluidos los ensayos no
Confounding or contributing factors such as concomitant or prior chemotherapy, prior radiotherapy, pre-existing parenchymal lung disease, metastatic lung disease, or pulmonary infections were frequent.
Se dieron frecuentemente factores que pudieron contribuir o confundir el diagnóstico como pueden ser la quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, enfermedad parenquimal pulmonar pre-existente, enfermedad pulmonar metastásica o infecciones pulmonares.
18 In patients who develop acute onset of new and/or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnoea, cough and fever, Tarceva therapy should be interrupted pending diagnostic evaluation.
En pacientes que presenten un comienzo agudo de síntomas pulmonares inexplicables, nuevos y/o progresivos, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la terapia con Tarceva hasta que se realice una evaluación diagnóstica.
Diarrhoea has occurred in approximately 50% of patients on Tarceva and moderate or severe diarrhoea should be treated with e.g. loperamide.
La diarrea moderada o grave debe ser tratada con, por ejemplo, loperamida.
Some cases were secondary to severe dehydration due to diarrhoea, vomiting and/or anorexia, while others were confounded by concomitant chemotherapy.
Algunos casos fueron secundarios a deshidratación grave debida a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos con la quimioterapia concomitante..
Drugs that alter the pH of the upper GI tract, like proton pump inhibitors, H2 antagonists and antacids, may alter the solubility of erlotinib and hence its bioavailability.
Los fármacos que modifican el pH del tracto gastrointestinal superior, como los inhibidores de la bomba de protones, anatagonistas H2 y antiácidos, pueden alterar la solubilidad de erlotinib y, por lo tanto, su biodisponibilidad.
The physiological relevance of the strong inhibition of CYP1A1 is unknown due to the very limited expression of CYP1A1 in human tissues.
Se desconoce la relevancia fisiológica de la fuerte inhibición de CYP1A1 debido a que la expresión de CYP1A1 es muy limitada en tejidos humanos.
Caution should be exercised when ciprofloxacin or potent CYP1A2 inhibitors (e.g. fluvoxamine) are combined with erlotinib.
Debe tenerse precaución cuando ciprofloxacino o inhibidores potentes del CYP1A2 (por ej. fluvoxamina) se combinen con erlotinib.
19 of the concomitantly administered CYP3A4/2C8 substrate paclitaxel.
En otro ensayo clínico, erlotinib no afectó a la farmacocinética de paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, al ser administrado concomitantemente.
Gilbert’s disease) may exhibit increased serum concentrations of bilirubin and must be treated with caution.
Los pacientes con bajos niveles de expresión de UGT1A1 o alteraciones genéticas de la glucuronidación (por ej. enfermedad de Gilbert) pueden tener un aumento de la concentración de bilirrubina en suero y deben ser tratados con precaución.
Therefore, caution should be used when erlotinib is combined with a potent CYP3A4 inhibitor, e.g. azole antifungals (i.e. ketoconazole, itraconazole, voriconazole), protease inhibitors, erythromycin or clarithromycin.
Debe tenerse precaución cuando se combine erlotinib con un inhibidor potente del CYP3A4, como por ej. antifúngicos azoles (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina o claritromicina.
For patients who require concomitant treatment with Tarceva and a potent CYP3A4 inducer such as rifampicin an increase in dose to 300 mg should be considered while their safety (including renal and liver functions and serum electrolytes) is closely monitored, and if well tolerated for more than 2 weeks, further increase to 450 mg could be considered with close safety monitoring.
Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de Tarceva con inductores del CYP3A4., Se debe considerar un aumento en la dosis hasta 300 mg en pacientes que requieren tratamiento concomitante de Tarceva con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina, siempre que su seguridad sea monitorizada estrechamente (incluyendo la función renal y hepática y los electrolitos séricos), y si ésta se tolera bien durante más de dos semanas, se podría considerar un aumento a 450 mg con una monitorización estrecha de seguridad.
Reduced exposure may also occur with other inducers e.g. phenytoin, carbamazepine, barbiturates or St.
También puede darse una exposición reducida con otros inductores como por ej. fenitoína, carbamazepina, barbitúricos o Hipérico (hypericum perforatum, hierba de S.
Results of a pharmacokinetic interaction study indicated a significant 2.8-, 1.5- and 9-fold reduced AUCinf, Cmax and plasma concentration at 24 hours, respectively, after administration of Tarceva in smokers as compared to non-smokers (see section 5.2).
Los resultados de un estudio de interacción farmacocinética indicaron que existe una reducción significativa en el AUCinf, Cmax y en la concentración plasmática a las 24 horas de 2,8-, 1,5- y 9-veces, respectivamente, tras la administración de Tarceva en fumadores en comparación con no fumadores (ver sección 5.2).
The refore, patients who are still smoking should be encouraged to stop smoking as early as possible before initiation of treatment with Tarceva, as plasma erlotinib concentrations are reduced otherwise.
Por tanto, se debería aconsejar a los pacientes fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Tarceva, puesto que, de lo contrario, la concentración plasmática de erlotinib será más reducida.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e.g. cyclosporine and verapamil, may lead to altered distribution and/or altered elimination of erlotinib.
La administración concomitante de inhibidores de la P-glicoproteína, como p. ej. ciclosporina y verapamilo, puede producir una alteración en la distribución y/o eliminación de erlotinib.
20 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
La coadministración de erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), disminuyó la exposición [AUC] y la concentración máxima (Cmáx) de erlotinib un 46% y 61%, respectivamente.
Concomitant administration of Tarceva with 300 mg ranitidine, an H2-receptor antagonist, decreased erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] by 33% and 54%, respectively.
La administración concomitante de Tarceva con 300 mg de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, disminuye la exposición de erlotinib [AUC] y las concentraciones máximas [Cmax] un 33% y 54% respectivamente.
However, when Tarceva was dosed in a staggered manner 2 hours before or 10 hours after ranitidine 150 mg b.i.d., erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] decreased only by 15% and 17%, respectively.
Sin embargo, cuando Tarceva se administró de forma escalonada, 2 horas antes ó 10 horas después de la administración de 150 mg de ranitidina dos veces al día, la exposición de erlotinib [AUC] y las concentraciones máximas [Cmax] disminuyeron sólo un 15% y 17% respectivamente.
In summary, the combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
En resumen deberá evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with carboplatin and paclitaxel led to an increase of total platinum AUC0-48 of 10.6%.
En un ensayo clínico el uso concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel dio lugar a un incremento en el AUC0-48 total de platino del 10,6%.
Most were Grade 1/2 in severity and manageable without intervention.
La mayoría fueron de gravedad grado 1/2 y no necesitaron intervención.
Grade 3/4 rash and diarrhoea occurred in 9% and 6%, respectively in Tarceva-treated patients and each resulted in study discontinuation in 1% of patients.
Se observaron rash y diarrea de grado 3/4 en un 9% y 6%, respectivamente, de los pacientes tratados con Tarceva y, en ambos casos, supuso el abandono del ensayo en el 1% de los pacientes.
In study BR. 21, the median time to onset of rash was 8 days, and the median time to onset of diarrhoea was 12 days.
En el ensayo BR.21, la mediana de tiempo que tardó en aparecer el rash fue 8 días y la de la diarrea, 12 días.
21 Adverse events occurring more frequently (≥3%) in Tarceva-treated patients than in the placebo group in the pivotal study BR.21, and in at least 10% of patients in the Tarceva group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 1.
En el ensayo pivotal BR.21, las reacciones adversas que se observaron con más frecuencia (≥3%) en los pacientes tratados con Tarceva que en el grupo placebo, y que ocurren en al menos el 10% de los pacientes del grupo tratado con Tarceva, están resumidos en la Tabla 1 en función de los grados según los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI-CTC).
Very common ADRs in study BR.21
Reacciones adversas (RA)
Erlotinib N = 485
muy frecuentes observadas en el ensayo BR.21
Placebo N = 242
Erlotinib Placebo N = 485 N = 242 Cualquier Cualquier
NCI-CTC
Grado del NCI-CTC
Anorexia Eye disorders
Anorexia
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Conjuntivitis Queratoconjuntivitis seca Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Dyspnoea Cough Gastrointestinal disorders
Disnea Tos Trastornos gastrointestinales
In the Tarceva plus gemcitabine arm, Grade 3/4 rash and diarrhoea were each reported in 5% of patients.
En el brazo tratado con Tarceva y gemcitabina, se observó rash Grado 3-4 y diarrea en un 5% de los pacientes, respectivamente.
22 Adverse events occurring more frequently (≥3%) in Tarceva 100 mg plus gemcitabine-treated patients than in the placebo plus gemcitabine group in the pivotal study PA.3, and in at least 10% of patients in the Tarceva 100 mg plus gemcitabine group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 2.
En el ensayo pivotal PA.3, las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (≥3%) en el grupo de pacientes tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina versus el grupo tratado con placebo y gemcitabina y, en al menos el 10% de los pacientes tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina, se resumen en la Tabla 2 siguiendo los criterios de clasificación por grados de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).
Table 2:
24 Tabla 2:
NCI-CTC
Grado según NCI-CTC Término MedDRA Total de pacientes con cualquier RA Infecciones e infestaciones
Grade Grade
grado% 99
3
3% 48
% 22
4 grado 3%%% 22 97 48
Headache Neuropathy Respiratory ,thoracic and mediastinal disorders
Cefalea Neuropatía
1 0 10
1 0 0 10 < 1
36 1 2 13 9
36 1 2 13 9
Other Observations:
Otras observaciones:
Safety evaluation of Tarceva is based on the data from 759 patients treated with at least one 150 mg dose of Tarceva monotherapy during Phase III NSCLC study BR.21, Phase II NSCLC study A248-1007, and three Phase II studies in populations other than NSCLC:
La evaluación de seguridad de Tarceva está basada en los datos obtenidos en 759 pacientes tratados con, al menos, una dosis de 150 mg de Tarceva en monoterapia durante la fase III del ensayo BR.21 en CPNM, la fase II del ensayo A248-1007 en CPNM y tres ensayos en fase II en poblaciones distintas a CPNM:
248-101 (ovarian cancer), A248-1003 (head and neck cancer), and OSI2288g (metastatic breast cancer) and the 285 patients who received Tarceva 100 or 150 mg plus gemcitabine in the phase III pancreatic cancer study PA.3.
248-101 (cáncer de ovario), A248-1003 (cáncer de cabeza y cuello) y OSI2288g (cáncer de mama metastático) y de los 285 pacientes que recibieron Tarceva 100 o 150 mg y gemcitabina en el ensayo PA.3 en fase III en cáncer de páncreas.
23 The following terms are used to rank the undesirable effects by frequency: very common (> 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1000); very rare (< 1/10,000) including isolated reports.
Se han utilizado los siguientes términos para clasificar los efectos indeseables por frecuencia: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, < 1/10); poco frecuente (≥1/1.000, < 1/100); raros (≥1/10.000, < 1/1.000); muy raros (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.
The following adverse reactions have been observed in patients who received Tarceva administered as single agent and patients who received Tarceva concurrently with chemotherapy.
25 Se han observado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con Tarceva en monoterapia y en pacientes tratados con Tarceva en combinación con quimioterapia.
Very common ADR’s are presented in Tables 1 and 2, ADR’s in other frequency categories are summarized below.
Las reacciones adversas que se observaron muy frecuentemente se describen en las Tablas 1 y 2 mientras que las reacciones adversas de otras frecuencias están resumidas a continuación.
In clinical studies, some cases have been associated with concomitant warfarin administration (see section 4.5) and some with concomitant NSAID administration.
En ensayos clínicos algunos casos se asociaron a la administración concomitante de warfarina (ver sección 4.5) y algunos ala administración concomitante de AINEs.
Uncommon
Frecuentes:
Alopecia.
Alopecia.
Dry skin.
Piel seca.
Hirsutism, eyelash/eyebrow changes and brittle and loose nails.
Hirsutismo, cambios en las pestañas/cejas y uñas quebradizas y sueltas.
Very common (in PA.3) Common (in BR.21):
Muy frecuentes (en el ensayo PA.3) Frecuentes (en BR.21):
Single oral doses of Tarceva up to 1000 mg erlotinib in healthy subjects, and up to 1600 mg in cancer patients have been tolerated.
Se han administrado dosis orales únicas de Tarceva de hasta 1.000 mg de erlotinib en sujetos sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer y éstas se toleraron bien.
Repeated twice daily doses of 200 mg in healthy subjects were poorly tolerated after only a few days of dosing.
Las dosis repetidas de 200 mg dos veces al día administradas a sujetos sanos fueron mal toleradas tras sólo unos pocos días de tratamiento.
24 Erlotinib is an epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor type 1 (EGFR also known as HER1) tyrosine kinase inhibitor.
Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico / de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1/ (EGFR, también conocido como HER1/).
In non-clinical models, inhibition of EGFR phosphotyrosine results in cell stasis and/or death.
En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR da lugar a que la célula quede en fase de equilibrio y/o conduce a la muerte celular.
The effect on overall survival was explored across different patient subsets.
El efecto de Tarceva sobre la supervivencia global fue similar en pacientes con una ECOG basal de 2-3 (HR = 0,77.