qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function).
La COX-2, también está involucrada en la ovulación, implantación y cierre del ductus arteriosus, regulación de la función renal y funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y función cognitiva).
It may also play a role in ulcer healing.
También puede estar implicada en la cicatrización de úlceras.
COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.
En el hombre, se ha identificado la presencia de COX-2 en tejidos próximos a úlceras gástricas, aunque no se ha establecido su relevancia en la cicatrización ulcerosa.
The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and COX-2 selective inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic reactions.
La diferencia en la actividad antiagregante plaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos.
COX-2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.
Los inhibidores de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario.
A dose-dependent effect on TxB2 formation has been observed after high doses of celecoxib.
Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación de TxB2 tras la administración de dosis altas de celecoxib.
However, in small multiple dose studies in healthy subjects with 600 mg BID celecoxib had no effect on platelet aggregation and bleeding time compared to placebo.
No obstante, en pequeños estudios de dosis múltiples en voluntarios sanos que recibieron 600 mg administrados 2 veces al día, celecoxib no ejerció ningún efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo.
Experimental evidence shows that the mechanism(s) of action by which celecoxib leads to tumour death may be related to induction of apoptosis and inhibition of angiogenesis.
Mediante evidencia experimental se ha demostrado que el mecanismo de acción por el que celecoxib produce la muerte tumoral puede estar relacionado con la inducción de la apoptosis y la inhibición de la angiogénesis.
Inhibition of COX-2 may have consequences on tumour viability that are unrelated to inflammation.
La inhibición de la COX-2 puede tener consecuencias sobre la viabilidad tumoral que no está relacionada con la inflamación.
Celecoxib inhibits tumour formation in preclinical models of colon cancer, which overexpress COX-2, whether induced by chemical (rat AOM model) or genetic (MIN mouse model) mutation.
Celecoxib inhibe la formación de tumores en los modelos preclínicos de carcinogénesis colónica, en la que se da la sobreexpresión de la COX-2, ya sea inducida por carcinógenos químicos (modelo murino del AOM, Azoximetano) o por mutaciones genéticas (modelo murino MIN).
Celecoxib has been shown to reduce the number and size of adenomatous colorectal polyps.
Se ha demostrado que celecoxib reduce el número y el tamaño de pólipos adenomatosos colorrectales.
A randomized double-blind placebo controlled study was conducted in 83 patients with FAP.
Se realizó un ensayo randomizado, doble ciego y controlado con placebo en 83 pacientes con PAF.
The study population included 58 patients with a prior subtotal or total colectomy and 25 patients with an intact colon.
La población de estudio incluyó 58 pacientes con colectomía previa subtotal o total y 25 pacientes con
Thirteen patients had the attenuated FAP phenotype.
Trece pacientes presentaban el fenotipo PAF atenuado.
The mean reduction in the number of colorectal polyps following six months of treatment was 28% (SD + 24%) for celecoxib 400 mg BID which was statistically superior to placebo (mean 5%, SD +16%).
La reducción media del número de pólipos colorrectales a los seis meses de tratamiento fue del 28% (DS ± 24%) en el grupo de 400 mg de celecoxib administrados 2 veces al día, que fue estadísticamente superior a placebo (media 5%, DS ± 16%).
A meaningful reduction in duodenal adenoma area was also observed compared with placebo (14.5% celecoxib 400 mg BID versus 1.4% placebo), which however was not statistically significant.
También se observó una reducción relevante en el área de los adenomas duodenales comparada con placebo (14,5% celecoxib 400 mg BID versus 1,4% placebo), que sin embargo no alcanzó significación estadística.
Pilot Study in Juvenile FAP Patients:
Estudio Piloto en Pacientes con PAF Juvenil:
A total of 18 children 10 to 14 years of age who had genotype or phenotype positive FAP were treated with celecoxib 4 mg/ kg/ day (4 patients, compared to 2 patients treated with placebo), celecoxib 8 mg/ kg/ day (4 patients, compared to 2 patients treated with placebo), or celecoxib 16 mg/ kg/ day (4 patients, compared to 2 patients treated with placebo).
Un total de 18 niños de 10 a 14 años con genotipo o fenotipo positivo de PAF fueron tratados con 4mg/kg/día de celecoxib (4 pacientes, frente a 2 pacientes tratados con placebo), 8 mg/kg/día de celecoxib (4 pacientes, frente a 2 pacientes tratados con placebo) o con 16mg/kg/día de celecoxib (4 pacientes, frente a 2 pacientes tratados con placebo).
Results demonstrated a statistically significant reduction in polyp burden in all celecoxib treatment groups compared to the corresponding placebo treatment groups.
Los resultados demostraron una reducción estadísticamente significativa de la carga de pólipos en todos los grupos tratados con celecoxib, en comparación con los correspondientes grupos tratados con placebo.
The greatest reduction was observed in patients treated with celecoxib 16 mg/ kg/ day, which corresponds to the recommended adult FAP dose of 800 mg daily.
La mayor reducción fue observada en los pacientes tratados con 16 mg/kg/día de celecoxib, que corresponde a la dosis recomendada de 800 mg al día en adultos con PAF.
Safety data were reviewed in detail by a Data Safety Monitoring Committee, which concluded that celecoxib 16 mg/ kg/ day was a safe dose to recommend for further studies in juvenile FAP patients.
Los datos de seguridad fueron revisados detalladamente por un Comité de Monitorización de Datos de Seguridad, que concluyó que la dosis de 16mg/kg/día de celecoxib era una dosis segura para recomendar en estudios posteriores en pacientes con PAF juvenil.
The long-term cardiovascular toxicity in children exposed to celecoxib has not been evaluated and it is unknown if the long-term risk may be similar to that seen in adults exposed to celecoxib or other COX-2 selective and non-selective NSAIDs (see section 4.4; cardiovascular effects.).
La toxicidad cardiovascular a largo plazo en niños expuestos a celecoxib no ha sido evaluada y se desconoce si el riesgo a largo plazo podría ser similar al observado en adultos expuestos a celecoxib o a otros COX-2 selectivos y AINEs no selectivos (ver sección 4.4; efectos cardiovasculares).
10 Cardiovascular Safety – Long-Term Studies Involving Subjects With Sporadic Adenomatous Polyps:
Seguridad Cardiovascular – Ensayos clínicos a largo plazo en pacientes con Pólipos Adenomatosos Esporádicos:
Two studies involving subjects with sporadic adenomatous polyps were conducted with celecoxib i. e., the APC trial (Adenoma Prevention with Celecoxib) and the PreSAP trial (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps).
Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib que incluían pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos: el estudio APC (Prevención de Adenoma con Celecoxib) y el estudio PreSAP (Prevención de Pólipos Adenomatosos Espontáneos).
In theAPC trial, there was a dose-related increase in the composite endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (adjudicated) with celecoxib compared to placebo over 3 years of treatment.
En el estudio APC hubo un incremento, r elacionado con la dosis, en la variable combinada de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (adjudicados) con celecoxib en comparación con placebo durante 3 años de tratamiento.
The PreSAP trial did not demonstrate a statistically significant increased risk for the same composite endpoint.
El estudio PreSAP no demostró un incremento significativo para la misma variable combinada.
In the APC trial, the relative risks compared to placebo for a composite endpoint (adjudicated) of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke were 3.4 (95% CI 1.4 - 8.5) with celecoxib 400 mg twice daily and 2.8 (95% CI 1.1 - 7.2) with celecoxib 200 mg twice daily.
En el estudio APC, el riesgo relativo comparado con placebo de una variable combinada (adjudicados) de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular fue 3,4 (IC95% 1,4 – 8,5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (IC95% 1,1 – 7,2) con celecoxib 200 mg dos veces al día.
Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 3.0% (20/ 671 subjects) and 2.5% (17/ 685 subjects), respectively, compared to 0.9% (6/ 679 subjects) for placebo.
Las tasas acumuladas de esta variable combinada durante 3 años fueron 3,0% (20/671 pacientes) y 2,5% (17/685 pacientes) respectivamente, en comparación con 0,9% (6/679 pacientes) para el placebo.
The increases for both celecoxib dose groups versus placebo were mainly due to an increased incidence of myocardial infarction.
Los incrementos de ambos grupos de dosis tratados con celecoxib versus placebo fueron debidos principalmente a una incidencia elevada de infarto de miocardio.
In the PreSAP trial, the relative risk compared to placebo for this same composite endpoint (adjudicated) was 1.2 (95% CI 0.6 - 2.4) with celecoxib 400 mg once daily compared to placebo.
En el estudio PreSAP, el riesgo relativo respecto a placebo para esta misma variable combinada (adjudicados) fue 1,2 (IC95% 0,6 – 2,4) con celecoxib 400 mg una vez al día comparado con placebo.
Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 2.3% (21/ 933 subjects) and 1.9% (12/ 628 subjects), respectively.
Las tasas acumuladas de esta variable combinada durante 3 años fueron 2,3% (21/933 pacientes) y 1,9% (12/628 pacientes), respectivamente.
The incidence of myocardial infarction (adjudicated) was 1.0% with (9/ 933 subjects) with celecoxib 400 mg once daily and 0.6% (4/ 628 subjects) with placebo.
La incidencia de infarto de miocardio (adjudicados) fue 1,0% (9/933 pacientes) con celecoxib 400 mg una vez al día y 0,6% (4/628 pacientes) con placebo.
Data from a third long-term study, ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), did not show a significantly increased cardiovascular risk with celecoxib 200mg BID compared to placebo.
Los resultados de un tercer estudio a largo plazo, ADAPT (Estudio de Prevención Antiinflamtoria de la Enfermedad de Alzheimer) no demostraron ningún incremento significativo del riesgo cardiovascular con celecoxib 200 mg dos veces al día en comparación con placebo.
The relative risk compared to placebo for a similar composite endpoint (CV death, MI, stroke) was 1.14 (95% CI 0.61 - 2.12) with celecoxib 200 mg twice daily.
El riesgo relativo comparado con placebo para una variable combinada similar (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) fue 1,14 (IC95% 0,61 – 2,21) con celecoxib 200 mg dos veces al día.
The incidence of myocardial infarction was 1.1% (8/ 717 patients) with celecoxib 200 mg twice daily and 1.2% (13/ 1070 patients) with placebo.
La incidencia de infarto de miocardio fue 1,1% (8/717 pacientes) con celecoxib 200 mg una vez al día y 1,2% (13/1070 pacientes) con placebo.
Data from pooled analysis of controlled randomized trials also suggest that cardiovascular risk may be associated with the use of celecoxib compared to placebo, with evidence for differences in risk based on celecoxib dose.
Los datos de un análisis combinado de ensayos aleatorizados controlados también sugieren que el riesgo cardiovascular puede estar asociado al uso de celecoxib comparado con placebo, con evidencia de diferencias en el riesgo en función de la dosis de celecoxib.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
12 Este medicamento se ha autorizado en “Circunstancias excepcionales”.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar disponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RPC) se actualizará cuando sea necesario.
Celecoxib is well absorbed reaching peak plasma concentrations after approximately 2-3 hours.
Celecoxib se absorbe bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 2-3 horas, aproximadamente.
Dosing with food (high fat meal) delays absorption by about 1 hour with an increase in total absorption (AUC) of 10 to 20%.
Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa la absorción alrededor de una hora e incrementa la absorción total (AUC) entre un 10-20%.
Celecoxib is mainly eliminated by metabolism.
Celecoxib se elimina principalmente por metabolismo.
Less than 1% of the dose is excreted unchanged in urine.
Menos del 1% de la dosis se excreta inalterada por orina.
The inter-subject variability in the exposure of celecoxib is about 10-fold.
La variabilidad interindividual en la exposición a celecoxib es de unas 10 veces.
Celecoxib exhibits dose- and time-independent pharmacokinetics in the therapeutic dose range.
Celecoxib presenta una farmacocinética independiente del tiempo y de la dosis en el rango de dosis terapéuticas.
Plasma protein binding is about 97% at therapeutic plasma concentrations and celecoxib is not preferentially bound to erythrocytes.
La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas y celecoxib no se une de forma preferente a los eritrocitos.
Elimination half-life is 8-12 hours.
La semivida de eliminación es de 8-12 horas.
Steady state plasma concentrations are reached within 5 days of treatment.
Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5 días de tratamiento.
Pharmacological activity resides in the parent substance.
La actividad farmacológica se debe al principio activo original.
The main metabolites found in the circulation have no detectable COX-1 or COX-2 activity.
Los metabolitos principales encontrados en la circulación no presentan una actividad inhibitoria detectable sobre la COX-1 o la COX-2.
Celecoxib metabolism is primarily mediated via cytochrome P450 CYP2C9.
El metabolismo de celecoxib se lleva a cabo principalmente a través del citocromo P450 CYP-2C9.
Three metabolites, inactive as COX-1 or COX-2 inhibitors, have been identified in human plasma i. e., a primary alcohol, the corresponding carboxylic acid and its glucuronide conjugate.
En el plasma humano se han identificado tres metabolitos, sin actividad como inhibidores de la COX-1 y COX-2: un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido.
Cytochrome P450 CYP2C9 activity is reduced in individuals with genetic polymorphisms that lead to reduced enzyme activity, such as those homozygous for the CYP2C9*3 polymorphism.
La actividad del citocromo P450 2C9 se ve reducida en individuos con polimorfismos genéticos que conllevan una actividad enzimática reducida, como los homocigóticos para el polimorfo CYP2C9*3.
11 In a pharmacokinetic study of celecoxib 200 mg administered once daily in healthy volunteers, genotyped as either CYP2C9*1/ *1, CYP2C9*1/ *3, or CYP2C9*3/ *3, the median Cmax and AUC 0-24 of celecoxib on day 7 were approximately 4-fold and 7-fold, respectively, in subjects genotyped as CYP2C9*3/ *3 compared to other genotypes.
En un estudio de farmacocinética de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos, con genotipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, o CYP2C9*3/*3, la Cmáx y AUC 0-24 media de celecoxib en el día 7 fueron aproximadamente 4 veces y 7 veces, respectivamente, mayores en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con los otros genotipos.
In three separate single dose studies, involving a total of 5 subjects genotyped as CYP2C9*3/ *3, single-dose AUC 0-24 increased by approximately 3-fold compared to normal metabolizers.
En tres estudios separados de dosis única, incluyendo un total de 5 pacientes con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC 0-24 a dosis única aumentó aproximadamente tres veces en comparación con los que presentan una metabolización normal.
It is estimated that the frequency of the homozygous *3/ *3 genotype is 0.3-1.0% among different ethnic groups.
Se estima que la frecuencia de los homocigotos con genotipo *3/*3 es de 0,3-1,0% entre los diferentes grupos étnicos.
Patients who are known or suspected to be CYP2C9 poor metabolizers based on previous history/ experience with other CYP2C9 substrates should be administered celecoxib with caution (see Section 4.2).
Celecoxib debe ser administrado con precaución en los pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el CYP2C9 en base a antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9 (ver sección 4.2).
No clinically significant differences were found in pharmacokinetic parameters of celecoxib between African-Americans and Caucasians.
No se han observado diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de celecoxib entre las poblaciones Afroamericana y Caucasiana.
The plasma concentration of celecoxib is approximately 100% increased in elderly women (> 65 years).
La concentración plasmática del celecoxib se ve aumentada aproximadamente en un 100% en mujeres de edad avanzada (> 65 años).
Compared to subjects with normal hepatic function, patients with mild hepatic impairment had a mean increase in Cmax of 53% and in AUC of 26% of celecoxib.
Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficiencia hepática leve presentan un incremento medio del 53% en la Cmax y del 26% en el AUC de celecoxib.
When dosed at 200 mg per day the corresponding values in patients with moderate hepatic impairment were 41% and 146% respectively.
Cuando se administran 200 mg al día, los correspondientes valores en pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron del 41% y del 146%, respectivamente.
The metabolic capacity in patients with mild to moderate impairment was best correlated to their albumin values.
La capacidad metabólica en pacientes con insuficiencia leve o moderada se correlacionó con sus valores de albúmina.
In FAP patients with moderate hepatic impairment (serum albumin of 25-35 g/ l), the daily recommended dose of celecoxib should be reduced by 50%.
En pacientes con PAF e insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25-35 g/l), la dosis diaria recomendada de celecoxib debe reducirse un 50%.
Patients with severe hepatic impairment (serum albumin < 25 g/ l) have not been studied and celecoxib is contraindicated in this patient group.
No se han hecho estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l), por lo que celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.
The pharmacokinetics of celecoxib has not been studied in patients with renal impairment but is unlikely to be markedly changed in these patients since it is mainly eliminated by hepatic metabolism.
13 La farmacocinética de celecoxib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, pero es poco probable que esté muy alterada en estos pacientes ya que se elimina principalmente por vía hepática.
There is little experience of celecoxib in renal impairment and therefore caution is advised when treating patients with renal impairment.
Hay poca experiencia con celecoxib en pacientes con insuficiencia renal, por tanto se aconseja precaución al tratar a estos pacientes.
Severe renal impairment is a contraindication to use.
El uso de celecoxib está contraindicado en insuficiencia renal grave.
Conventional embryo-foetal toxicity studies resulted in dose dependent occurrences of diaphragmatic hernia in rat foetuses and of cardiovascular malformations in rabbit foetuses at systemic exposures to free celecoxib approximately 3 times (rat) and 2 times (rabbit) higher than those achieved at the recommended daily human dose (800 mg).
Los estudios convencionales de toxicidad embriofetal dieron como resultado la aparición de casos, dependientes de la dosis, de hernia diafragmática en fetos de rata y de malformaciones cardiovasculares en fetos de conejo a exposiciones sistémicas de celecoxib libre de aproximadamente 3 veces (rata) y 2 veces (conejo) la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg).
Diaphragmatic hernia was also seen in a peri-post natal toxicity study in rats, which included exposure during the organogenetic period.
También se observó la aparición de hernia diafragmática en un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, que incluyó la exposición durante el periodo organogénico.
In the latter study, at the lowest systemic exposure where this anomaly occurred in a single animal, the estimated margin relative to the recommended daily human dose was 2 times more than the recommended daily human dose (800 mg).
En este último estudio, la exposición sistémica más baja a la que se produjo esta anomalía en un único animal, tiene un margen relativo estimado de 2 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg).
In animals, exposure to celecoxib during early embryonic development resulted in pre-implantation and post-implantation losses.
En animales, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano provocó pérdidas pre y postimplantación.
These effects are expected following inhibition of prostaglandin synthesis.
Se trata de efectos esperados como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
Celecoxib was excreted in rat milk.
Celecoxib se excretó en leche de rata.
In a peri-post natal study in rats, pup toxicity was observed.
En un estudio peri-postnatal llevado a cabo en ratas, se observó toxicidad en las crías.
In a two-year toxicity study an increase in nonadrenal thrombosis was observed in male rat at high doses.
En estudios de toxicidad a dos años, se observó un aumento en la trombosis extraadrenal en ratas macho con dosis altas.
Capsules contain: lactose monohydrate sodium lauryl sulphate povidone K30 croscarmellose sodium
Las cápsulas contienen: lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio povidona K30 croscarmelosa de sodio estearato de magnesio.
Capsule shells contain: gelatin titanium dioxide (E171)
El cuerpo de las cápsulas contiene: gelatina dióxido de titanio E171
Printing ink contains: shellac propylene glycol iron oxide (E172)
La tinta de impresión contiene: shellac propilenglicol óxido de hierro E172
Clear or opaque PVC/ Aclar/ Aluminium foil blisters.
Blisters transparentes u opacos de PVC/Aclar/aluminio Envases de 10 ó 60 cápsulas.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Instrucciones de uso y manipulación
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Reino Unido
EU/ 1/ 03/ 259/ 001-004
EU/1/03/259/001-004
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN
17 October 2003
17 de Octubre de 2003
Onsenal 400 mg hard capsules
Onsenal 400 mg, cápsulas duras
Each capsule contains 400 mg of celecoxib.
Cada cápsula contiene 400 mg de celecoxib.
Lactose Monohydrate 99.6 mgFor a full list of excipients, see section 6.1.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
White, opaque capsules with two gold bands marked 7767 and 400.
Cápsulas opacas, de color blanco, con dos bandas verdes, marcadas con 7767 y 400.
The recommended oral dose is one 400 mg capsule twice per day, taken with food (see section 5.2).
La dosis oral recomendada es de una cápsula de 400 mg dos veces al día, tomada con alimentos (ver sección 5.2).
In patients with moderate hepatic impairment (serum albumin of 25-35 g/ l), the daily recommended dose of celecoxib should be reduced by 50% (see sections 4.3 and 5.2).
En pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 a 35 g/l), la dosis diaria recomendada de celecoxib debería reducirse un 50% (ver secciones 4.3 y 5.2).
Caution should be used as there is no experience in such patients at doses higher than 400 mg.
Dado que no se dispone de experiencia en la administración de dosis superiores a 200 mg en estos pacientes, éstos deben ser tratados con precaución.
Experience with celecoxib in FAP patients below the age of 18 years is limited to a single pilot study in a very small population, in which patients were treated with celecoxib at doses up to 16 mg/ kg daily, which corresponds to the recommended adult FAP dose of 800 mg daily (see section 5.1).
La experiencia con celecoxib en pacientes menores de 18 años con PAF se limita a un único estudio piloto en una población muy pequeña, en el que los pacientes fueron tratados con dosis de hasta 16 mg/Kg al día, lo que corresponde a la dosis recomendada en adultos con FAP de 800 mg diarios (ver sección 5.1).
Patients who are known or suspected to be CYP2C9 poor metabolizers based on genotyping or previous history/ experience with other CYP2C9 substrates should be administered celecoxib with caution, as the risk of dose-dependent adverse effects is increased.
Celecoxib se debe administrar con precaución en aquellos pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el citocromo CYP2C9 en base a los genotipos o antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, dado que aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas dosis-dependientes.
Elderly:
16 Pacientes de edad avanzada:
4.3 Contraindications
• • • •
14 • Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients (see section 6.1). • Known hypersensitivity to sulphonamides. • Active peptic ulceration or gastrointestinal (GI) bleeding. • Patients who have experienced asthma, acute rhinitis, nasal polyps, angioneurotic oedema, urticaria or other allergic-type reactions after taking acetylsalicylic acid or non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including COX-2 (cyclooxigenase-2) selective inhibitors. • In pregnancy and in women who can become pregnant unless using an effective method of contraception (see sections 4.5, 4.6 and 5.3) • Breast feeding (see sections 4.6 and 5.3) • Severe hepatic dysfunction (serum albumin< 25 g/l or Child-Pugh score > 10) (Class C). • Patients with renal insufficiency with estimated creatinine clearance < 30 ml/ min. • Inflammatory bowel disease. • Congestive heart failure (NYHA II-IV). • Established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or cerebrovascular disease
Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).
NSAIDs + acetylsalicylic acid has not been demonstrated in long-term clinical trials (see 5.1).
Se debe evitar el uso concomitante de celecoxib con un AINE diferente a la aspirina.
The concomitant use of celecoxib and a non-aspirin NSAID should be avoided.
Los pacientes con PAF que han sido sometidos a una anastomosis íleo-rectal o a una anastomosis íleo- anal pueden desarrollar úlceras en la anastomosis.
Blood and lymphatic system disorder / Cardio-vascular disorder Increased number of serious cardiovascular events, mainly myocardial infarction, has been found in a long- term placebo-controlled study in subjects with sporadic adenomatous polyps treated with celecoxib at doses of 200 mg BID and 400 mg BID compared to placebo (see section 5.1).
17 pacientes con poliposis adenomatosa esporádica en tratamiento con celecoxib a dosis de 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo (ver sección 5.1).
As the cardiovascular risks of celecoxib were increased with the 400 mg twice daily dose in the APC trial (section 5.1), the response of the FAP patient to celecoxib should be re-examined periodically in order to avoid unnecessary exposure in FAP patients for whom celecoxib is not effective (sections 4.2, 4.3, 4.8 and 5.1).
Dado que el riesgo cardiovascular de celecoxib se incrementó con la dosis de 400 mg dos veces al día en el estudio APC (ver sección 5.1), se debe reevaluar periódicamente la respuesta de los pacientes con FAP a celecoxib para evitar una exposición innecesaria en aquellos pacientes con FAP para los que celecoxib no es eficaz (ver secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.1).
Patients with significant risk factors for cardiovascular events (e. g. hypertension, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking) should only be treated with celecoxib after careful consideration (see section 5.1).
Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares (p.ej.: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, pacientes fumadores) sólo deben ser tratados con celecoxib después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).
15 COX-2 selective inhibitors are not a substitute for acetylsalicylic acid for prophylaxis of cardiovascular thrombo-embolic diseases because of their lack of antiplatelet effect.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas porque carecen de efecto antiagregante plaquetario.
As with all NSAIDS, celecoxib can lead to the onset of new hypertension or worsening of pre-existing hypertension, either of which may contribute to the increased incidence of cardiovascular events.
Como ocurre con el resto de AINEs, celecoxib puede generar una hipertensión o empeorar la hipertensión ya existente, lo cual puede contribuir al aumento de la incidencia de acontecimiento cardiovasculares.
Patients with a history of sulphonamide allergy or any drug allergy may be at greater risk of serious skin reactions or hypersensitivity reactions (see section 4.3).
18 de padecer reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.3).
Onsenal 400 mg capsules contain lactose (99.6 mg).
Onsenal 200 mg cápsulas contiene lactosa (49,8 mg).
16 The majority of the interaction studies have been performed with celecoxib doses of 200 mg BID (i. e. those used for osteoarthritis/ rheumatoid arthritis).
Interacciones farmacodinámicas La mayoría de los estudios de interacción se han llevado a cabo con celecoxib a dosis de 200 mg dos veces al día (es decir, las dosis utilizadas en el tratamiento de artrosis/artritis reumatoide).
As for NSAIDs, the risk of acute renal insufficiency, which is usually reversible, may be increased in some patients with compromised renal function (e. g. dehydrated patients or elderly patients) when ACE inhibitors or angiotensin II receptor antagonists are combined with NSAIDs, including celecoxib.
Como sucede con los AINEs, cuando se asocian inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II con un AINE, incluyendo celecoxib, puede incrementarse el riesgo de insuficiencia renal aguda, normalmente reversible, en pacientes con función renal comprometida (p.ej.: pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada).
Co-administration of NSAIDs and cyclosporine D derivatives or tacrolimus have been suggested to increase the nephrotoxic effect of cyclosporin and tacrolimus.
Se ha sugerido que la administración conjunta de AINEs y derivados de ciclosporina D o tacrolimus, aumenta el efecto nefrotóxico de la ciclosporina y del tacrolimus.
Celecoxib can be used with low dose acetylsalicylic acid, however it cannot be considered a substitute for acetylsalicylic acid for cardiovascular prophylaxis.
19 Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico, sin embargo, no puede considerarse un sustituto del ácido acetilsalicílico en la profilaxis cardiovascular.
In an interaction study, celecoxib had no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of oral contraceptives (1 mg norethistherone / 35 microg ethinylestradiol).
En un estudio de interacciones, celecoxib no ha mostrado efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales (1 mg de noretisterona/35 microg de etinilestradiol).
17 In patients with rheumatoid arthritis celecoxib had no statistically significant effect on the pharmacokinetics (plasma or renal clearance) of methotrexate (in rheumatologic doses).
En pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático o renal) de metotrexato (en dosis reumatológicas).
The potential risk for humans is unknown.
20 potencial en humanos es desconocido.
Celecoxib is contraindicated in pregnancy and in women who can become pregnant unless using an effective method of contraception (see section 4.3).
Celecoxib está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil, salvo que estas utilicen un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.3).
If a woman becomes pregnant during treatment, celecoxib should be discontinued.
En caso de que la mujer se quede embarazada durante el tratamiento con celecoxib, debe interrumpirse dicho tratamiento.
4.8 Undesirable effects Adverse reactions are listed by system organ class and ranked by frequency in Table 1, reflecting data from the following sources:
4.8 Reacciones adversas
- Adverse reactions reported in osteoarthritis patients and rheumatoid arthritis patients at incidence rates
En la Tabla 1, se enumeran las reacciones adversas por órganos y sistemas y clasificadas por frecuencias, reflejando los resultados de las siguientes fuentes:
greater than 0.01% and greater than those reported for placebo during 12 placebo- and/ or active- controlled clinical trials of duration up to 12 weeks at celecoxib daily doses from 100 mg up to 800 mg.
Reacciones adversas notificadas en pacientes con artrosis y en pacientes con artritis reumatoide, con una incidencia mayor al 0,0 1% y superior a las notificadas para placebo, en 12 ensayos clínicos controlados con placebo y/o un comparador activo de hasta 12 semanas de duración, a dosis diarias de celecoxib desde 100 mg hasta 800 mg.
which an estimated > 70 million patients were treated with celecoxib (various doses, durations, and indications).
Reacciones adversas notificadas espontáneamente durante la experiencia post- comercialización, durante un periodo en el que se estima que > 70 millones de pacientes fueron tratados con celecoxib (con dosis, duración e indicaciones diversas).
Frequency Not Known
Frecuentes Poco Raras Frecuencia no (≥1/100, < frecuentes (≥1/10.000, < conocida 1/10) (≥1/1.000, < 1/1.000) (experiencia post- 1/100) comercialización)1
Leucopenia, thrombocytopeni a
Leucopenia, trombocitopenia
Abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, flatulence
Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia
Constipation, eructation, gastritis, stomatitis, vomiting, aggravation of gastrointestinal inflammation
Estreñimiento, eructos, gastritis, estomatitis, vómitos, empeoramiento de la inflamación
Duodenal, gastric, Nausea, acute oesophageal, pancreatitis, intestinal, and gastrointestinal colonic ulceration; haemorrhage, dysphagia, colitis/ colitis aggravated intestinal perforation; oesophagitis, melaena; pancreatitis
Náuseas, pancreatitis aguda, hemorragia gastrointestinal, colitis/empeoramiento de la colitis
Hepatobiliary
gastrointestinal
Abnormal hepatic function, increased SGOT and SGPT
Función hepática anormal, SGOT y SGPT aumentadas
Elevation of Hepatitis, hepatic failure hepatic enzymes jaundice
Elevación de enzimas hepáticas
19
Hepatitis, insuficiencia hepática, ictericia
Alopecia, photosensitivity
Alopecia, fotosensibilidad
Ecchymosis, bullous eruption, exfoliative dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, angioedema
Equimosis, erupción ampollosa, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, angioedema
Renal and urinary
Trastornos renales y
Increased creatinine, BUN increased
Creatinina 22
Acute renal failure, interstitial nephritis, hyponatraemia
Insuficiencia renal
Reproductive and breast
urinarios Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Menstrual disorder
aumentada, BUN aumentado
1
aguda, nefritis intersticial, hiponatremia Trastorno menstrual
General
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 1
Cardiovascular Safety – Long-Term Studies Involving Patients With Sporadic Adenomatous Polyps).
Las reacciones adversas adicionales, que se enumeran en la tabla 2, clasificadas por órgano y sistema, y en orden de frecuencia, fueron notificadas con tasas de incidencia mayores en sujetos en tratamiento con dosis de 400 mg a 800 mg al día que en el grupo placebo, en los estudios de prevención de pólipos a largo plazo de hasta 3 años de duración (estudios APC y PreSAP; ver sección 5.1, propiedades farmacodinámicas: seguridad cardiovascular-Estudios a largo plazo en pacientes con Poliposis Adenomatosa Familiar).
(≥ 1/ 10)
Frecuentes (≥1/10)
Lipoma Sleep disorder Cerebral infarction Vitreous floaters; conjunctival hemorrhage
Trastornos del sueño
Ear and labyrinth
Trastornos del sistema nervioso
Hypoacusis
Infarto cerebral
Cardiac
Trastornos oculares
Angina pectoris; myocardial infarction
Partículas flotantes en el vítreo; hemorragia conjuntival
Angina unstable, aortic valve incompetence, coronary artery atherosclerosis, sinus bradycardia, ventricular hypertropy
Trastornos del oído y del laberinto
Vascular
Hipoacusia
Hypertension *
Trastornos cardíacos
Deep vein thrombosis; hematoma
Angina de pecho; infarto de miocardio 23
Respiratory, thoracic,
Trastornos vasculares
Dyspnoea
Hipertensión*
Dysphonia
Trombosis Venosa Profunda; hematoma
20
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
and
Disnea
mediastinal
Disfonía
Musculoskeletal and connective
Trastornos musculoesquelético s y del tejido conectivo
Reproductive and breast General and administrative site
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Benign prostatic hyperplasia, prostatitis, prostatic specific antigen increased Edema
Hiperplasia benigna de próstata, prostatitis, aumento de antígeno específico prostático Edema
Vaginal haemorrhage, breast tenderness, dysmenorrhea, ovarian cyst, menopausal symptoms
Hemorragia vaginal, dolor mamario a la palpación, dismenorrea, quistes ováricos, síntomas de menopausia
Single doses up to 1400 mg and multiple doses up to 1400 mg twice daily have been administered to healthy subjects for nine days without clinically significant adverse events.
Se han administrado a sujetos sanos, dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nueve días, sin efectos adversos clínicamente significativos.
Dialysis is unlikely to be an efficient method of medicinal product removal due to high protein binding.
No es probable que la diálisis sea un método eficaz de eliminación del medicamento debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
24 5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Celecoxib is an oral, selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor.
Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) activo por vía oral.
21 Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins.
La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas.
The study population included 58 patients with a prior subtotal or total colectomy and 25 patients with an intact colon.
La población de estudio incluyó 58 pacientes con colectomía previa subtotal o total y 25 pacientes con colon intacto.
Thirteen patients had the attenuated FAP phenotype.
La reducción media del número de pólipos colorrectales a los seis meses de tratamiento fue del 28% (DS ± 24%) en el grupo de
The mean reduction in the number of colorectal polyps following six months of treatment was 28% (SD + 24%) for celecoxib 400 mg BID which was statistically superior to placebo (mean 5%, SD +16%).
25 400 mg de celecoxib administrados 2 veces al día, que fue estadísticamente superior a placebo (media 5%, DS ± 16%).
Safety data were reviewed in detail by a Data Safety Monitoring Committee, which concluded that celecoxib 16 mg/ kg/ day was a safe dose to recommend for further studies in juvenile FAP patients.
Los datos de seguridad fueron revisados detalladamente por un Comité de Monitorización de Datos de Seguridad, que concluyó que la dosis de 16mg/kg/día de celecoxib era una dosis segura para recomendar en posteriores estudios en pacientes con PAF juvenil.
The long-term cardiovascular toxicity in children exposed to celecoxib has not been evaluated and it is unknown if the long-term risk may be similar to that seen in adults exposed to celecoxib or other COX-2 selective and non-selective NSAIDs (see section 4.4; cardiovascular effects).
La toxicidad cardiovascular de celecoxib a largo plazo no ha sido evaluada en niños y se desconoce si el riesgo a largo plazo podrían ser similares a los observados en adultos expuestos a celeccoxib o a otros COX-2 selectivos y AINEs no selectivos (ver sección 4.4; efectos cardiovasculares).
Cardiovascular Safety – Long-Term Studies Involving Subjects With Sporadic Adenomatous Polyps:
Seguridad Cardiovascular – Ensayos clínicos a largo plazo en pacientes con Pólipos Adenomatosos Esporádicos:
In the APC trial, there was a dose-related increase in the composite endpoint of cardiovascular
Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib que incluían pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos: el estudio APC (Prevención de Adenoma con Celecoxib) y el estudio PreSAP (Prevención de Pólipos Adenomatosos Espontáneos).
22 death, myocardial infarction, or stroke (adjudicated) with celecoxib compared to placebo over 3 years of treatment.
En el estudio APC hubo un incremento, relacionado con la dosis, en la variable combinada de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (adjudicados) con celecoxib en comparación con placebo durante 3 años de tratamiento.
The incidence of myocardial infarction was 1.1% (8/ 717 patients) with celecoxib 200 mg twice daily and 1.2% (13/ 1070 patients) with placebo.
La incidencia de infarto de miocardio fue 1,1% (8/717 pacientes) con celecoxib 200 mg dos veces al día y 1,2% (13/1070 pacientes) con placebo.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
26 Este medicamento se ha autorizado en “Circunstancias excepcionales”.
Celecoxib metabolism is primarily mediated via cytochrome P450 2C9.
El metabolismo de celecoxib se lleva a cabo principalmente a través del citocromo P450 CYP-2C9.
Cytochrome P450 2C9 activity is reduced in individuals with genetic polymorphisms that lead to reduced enzyme activity, such as those homozygous for the CYP2C9*3 polymorphism.
La actividad del citocromo P450 2C9 se ve reducida en individuos con polimorfismos genéticos que conllevan una actividad enzimática reducida, como los homocigóticos para el polimorfo CYP2C9*3.
In a pharmacokinetic study of celecoxib 400 mg administered once daily in healthy volunteers, genotyped as either CYP2C9*1/ *1, CYP2C9*1/ *3, or CYP2C9*3/ *3, the median Cmax and AUC 0-24 of celecoxib on day 7 were approximately 4-fold and 7-fold, respectively, in subjects genotyped as CYP2C9*3/ *3 compared to other genotypes.
En un estudio de farmacocinética de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos, con genotipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, o CYP2C9*3/*3, la Cmáx y AUC 0-24 media de celecoxib en el día 7 fueron aproximadamente 4 veces y 7 veces, respectivamente, mayores en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con los otros genotipos.
In three separate single dose studies, involving a total of 5 subjects genotyped as
En tres estudios separados a dosis única, incluyendo un total de 5 pacientes con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC 0-24 a dosis única aumentó aproximadamente tres veces en comparación con los que presentan una metabolización normal.
23 CYP2C9*3/ *3, single-dose AUC 0-24 increased by approximately 3-fold compared to normal metabolizers.
Se estima que la frecuencia de los homocigotos con genotipo *3/*3 es de 0,3-1,0% entre los diferentes grupos étnicos.
The pharmacokinetics of celecoxib has not been studied in patients with renal impairment but is unlikely to be markedly changed in these patients since it is mainly eliminated by hepatic metabolism.
27 La farmacocinética de celecoxib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, pero es poco probable que esté muy alterada en estos pacientes ya que se elimina principalmente por vía hepática.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6 DATOS FARMACÉUTICOS
Capsules contain: lactose monohydrate sodium lauryl sulphate povidone K30 croscarmellose sodium magnesium stearate
Las cápsulas contienen: lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio povidona K30 croscarmelosa de sodio estearato de magnesio
24 Printing ink contains: shellac propylene glycol iron oxide (E172)
La tinta de impresión contiene: shellac propilenglicol óxido de hierro E172 azul brillante FCF E133
Opaque PVC/ Aclar/ Aluminium foil blisters.
Blisters opacos de PVC/ aluminio Envases de 10 ó 60 cápsulas.
EU/ 1/ 03/ 259/ 005-006
EU/1/03/259/005-006
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN 17 de Octubre de 2003
25 ANNEX II
29 ANEXO II
• Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany
• Pfizer Manufacturing Deutschaland GmbH, Heinrich-Mack-Strasse 35, -89257 Illertissen, Alemania
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el plazo de tiempo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo.
Clinical aspects
Aspectos clínicos:
The MAH commits to undertake a “ Phase III Placebo-controlled Trial with Celecoxib in Genotype Positive Subjects with Familial Adenomatous Polyposis” (A3191193 – CHIP trial )” to generate further efficacy and safety data.
El TAC se compromete a realizar un “Estudio Fase III controlado con Placebo con Celecoxib en Sujetos con Genotipo Positivo de Poliposis Adenomatosa Familiar (A3191193- estudio CHIP)” para generar datos adicionales de eficacia y de seguridad.
The MAH will submit the full report when available..
El TAC presentará el informe completo cuando esté disponible.
29 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
33 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Outer carton - 200 mg hard capsules (clear, opaque blister)
Cartonaje - cápsulas duras de 200 mg (blíster transparente)
Onsenal 200 mg hard capsules Celecoxib
Onsenal 200 mg cápsulas duras Celecoxib
Each capsule contains 200 mg celecoxib
Cada cápsula contiene 200 mg de celecoxib
Lactose See leaflet for further information.
LISTA DE EXCIPIENTES Lactosa Para mayor información consultar el prospecto
10 hard capsules
10 cápsulas duras
Oral use Read the package leaflet before use.
Vía oral Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento
EU/ 1/ 03/ 259/ 001, 002
EU/1/03/259/001, 002
14.
Lote 14.
Onsenal 200 mg
Onsenal 200mg
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
35 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Outer carton - 200 mg hard capsules (clear, opaque blister)
Cartonaje - cápsulas duras de 200 mg (blíster opaco/transparente)
See leaflet for further information.
LISTA DE EXCIPIENTES Lactosa Para mayor información consultar el prospecto
60 hard capsules
10 cápsulas duras
EXP {MM/ YYYY}
CAD {MM/AAAA}
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO(CUANDO CORRESPONDA)
EU/ 1/ 03/ 259/ 003,004
EU/1/03/259/003, 004