qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, myelosuppression is short lived and usually does not result in dose reduction and rarely in discontinuation.
Sin embargo, la supresión medular tiene corta duración y no precisa comúnmente la reducción de la dosis y raramente su interrupción.
Peripheral blood counts may continue to deteriorate after gemcitabine administration has been stopped.
El recuento de sangre periférica puede continuar disminuyendo después de suspender la medicación.
In patients with impaired bone marrow function, the treatment should be started with caution.
El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes con función medular deprimida.
As with other cytotoxic treatments, the risk of cumulative bone-marrow suppression must be considered when gemcitabine treatment is given together with other chemotherapy
Como con otros tratamientos citotóxicos, se debe considerar el riesgo de depresión medular acumulativa cuando se utiliza tratamiento de gemcitabina junto con otra quimioterapia.
21 Hepatic insufficiency Administration of gemcitabine in patients with concurrent liver metastases or a pre-existing medical history of hepatitis, alcoholism or liver cirrhosis may lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency.
La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial pre- existente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.
Laboratory evaluation of renal and hepatic function (including virological tests) should be performed periodically.
Se deben valorar periódicamente la función renal y hepática (incluyendo pruebas virológicas).
Gemcitabine should be used with caution in patients with hepatic insufficiency or with impaired renal function as there is insufficient information from clinical studies to allow clear dose recommendation for this patient population (see section 4.2).
En pacientes con insuficiencia renal o hepática, gemcitabina deberá utilizarse con precaución ya que no hay información suficiente de los ensayos clínicos que permitan establecer recomendaciones posológicas claras para esta población de pacientes (Ver sección 4.2).
Concomitant radiotherapy Concomitant radiotherapy (given together or ≤7 days apart):
Radioterapia concomitante Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o separada ≤ 7 días):
Toxicity has been reported (see section 4.5 for details and recommendations for use).
Se ha notificado la existencia de toxicidad (ver sección 4.5 para detalles y recomendaciones de uso).
Live vaccinations Yellow fever vaccine and other live attenuated vaccines are not recommended in patients treated with gemcitabine (see section 4.5).
Vacunas vivas No se recomienda en pacientes tratados con gemcitabina la administración de vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.5).
Cardiovascular Due to the risk of cardiac and/or vascular disorders with gemcitabine, particular caution must be exercised with patients presenting a history of cardiovascular events.
Sistema cardiovascular Debido al riesgo de trastornos cardíacos y/o vasculares con gemcitabina se debe tener una especial precaución con aquellos pacientes que presenten una historia clínica de acontecimientos cardiovasculares.
Pulmonary Pulmonary effects, sometimes severe (such as pulmonary oedema, interstitial pneumonitis or adult respiratory distress syndrome (ARDS)) have been reported in association with gemcitabine therapy.
Sistema pulmonar Se han notificado alteraciones pulmonares, a veces graves, (tales como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA)) en asociación con el tratamiento con gemcitabina.
The aetiology of these effects is unknown.
Se desconoce la etiología de dichos efectos.
If such effects develop, consideration should be made to discontinuing gemcitabine therapy.
Si se produjeran, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con gemcitabina.
Early use of supportive care measure may help ameliorate the condition.
La aplicación inmediata de medidas terapéuticas de apoyo puede contribuir a mejorar la situación.
Renal Clinical findings consistent with the haemolytic uraemic syndrome (HUS) were rarely reported in patients receiving gemcitabine (see section 4.8).
Sistema renal En raras ocasiones se han comunicado hallazgos clínicos relacionados con el síndrome urémico- hemolítico (SHU) en pacientes tratados con gemcitabina (ver sección 4.8) Se debe suspender el
Gemcitabine should be discontinued at the first signs of any evidence of microangiopathic haemolytic anaemia, such as rapidly falling haemoglobin with concomitant thrombocytopaenia, elevation of serum bilirubin, serum creatinine, blood urea nitrogen, or LDH.
22 tratamiento con gemcitabina en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como por ejemplo descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH.
Renal failure may not be reversible with discontinuation of therapy and dialysis may be required.
Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y precisar diálisis.
Fertility In fertility studies gemcitabine caused hypospermatogenesis in male mice (see section 5.3).
Fertilidad En los estudios de fertilidad, gemcitabina causó hipospermatogénesis en ratones machos (ver sección 5.3).
Therefore, men being treated with gemcitabine are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek further advice regarding cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with gemcitabine (see section 4.6).
Por lo tanto, se aconseja a los hombres bajo tratamiento con gemcitabina que no sean padres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de éste, así como buscar más información sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento con gemcitabina.
Sodium Gemzar 200 mg contains 3.5 mg (< 1 mmol) sodium per vial.
Sodio Gemzar 200 mg contiene 3,5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial.
This should be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Los pacientes con una dieta con control de sodio deben tenerlo en cuenta.
Gemzar 1000 mg contains 17.5 mg (< 1 mmol) sodium per vial.
Gemzar 1000 mg contiene 17,5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial.
No specific interaction studies have been performed (see section 5.2)
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones (ver sección 5.2)
Radiotherapy Concurrent (given together or ≤ 7 days apart) - Toxicity associated with this multimodality therapy is dependent on many different factors, including dose of gemcitabine, frequency of gemcitabine administration, dose of radiation, radiotherapy planning technique, the target tissue, and target volume.
Radioterapia Administración simultánea (concurrente o con un intervalo ≤ a 7 días) - La toxicidad asociada con esta terapia “multimodal” depende de muchos factores, incluyendo dosis de gemcitabina, frecuencia de administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, el tejido a radiar y el volumen de irradiación teórico.
Pre-clinical and clinical studies have shown that gemcitabine has radiosensitising activity.
Los estudios preclínicos y clínicos realizados han demostrado que gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante.
In a single trial, where gemcitabine at a dose of 1,000 mg/m2 was administered concurrently for up to 6 consecutive weeks with therapeutic thoracic radiation to patients with non-small cell lung cancer, significant toxicity in the form of severe, and potentially life threatening mucositis, especially oesophagitis, and pneumonitis was observed, particularly in patients receiving large volumes of radiotherapy [median treatment volumes 4,795 cm3].
4.795 cm3).
Studies done subsequently have suggested that it is feasible to administer gemcitabine at lower doses with concurrent radiotherapy with predictable toxicity, such as a phase II study in non-small cell lung cancer, where thoracic radiation doses of 66 Gy were applied concomitantly with an administration with gemcitabine (600 mg/m2, four times) and cisplatin (80 mg/m2 twice) during 6 weeks.
Así, en un estudio en fase II en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, a los que se administró una dosis de radioterapia torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m2, 4 dosis) y cisplatino (80 mg/m2, 2 dosis) durante 6 semanas.
The optimum regimen for safe administration of gemcitabine with therapeutic doses of radiation has not yet been determined in all tumour types.
Aun no se ha determinado en todos los tipos de tumores el régimen óptimo de administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de irradiación.
Non-concurrent (given > 7 days apart)- Analysis of the data does not indicate any enhanced toxicity when gemcitabine is administered more than 7 days before or after radiation, other than radiation recall.
(No concurrente con un intervalo ≥ a 7 días)- El análisis de los datos indica que la toxicidad debida a irradiación no aumenta con la administración de gemcitabina al menos una semana antes o después de la radioterapia, exceptuando la toxicidad cutánea tardía.
Data suggest that gemcitabine can be started after the acute effects of radiation have resolved or at least one week after radiation.
Los datos sugieren que gemcitabina puede administrarse cuando se haya resuelto la toxicidad aguda de la radioterapia o al menos una semana después de la administración de la misma.
Radiation injury has been reported on targeted tissues (e.g. oesophagitis, colitis, and pneumonitis) in association with both concurrent and non-concurrent use of gemcitabine.
Se ha notificado toxicidad por radiación en los tejidos irradiados (por ejemplo esofagitis, colitis y neumonitis) en asociación con gemcitabina, ya sea administrada simultánea o secuencialmente.
Others Yellow fever and other live attenuated vaccines are not recommended due to the risk of systemic, possibly fatal, disease, particularly in immunosuppressed patients.
Otros No se recomiendan las vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente en pacientes inmunodeprimidos.
Pregnancy There are no adequate data from the use of gemcitabine in pregnant women.
Embarazo No se dispone de datos adecuados obtenidos del uso de gemcitabina durante el embarazo.
Based on results from animal studies and the mechanism of action of gemcitabine, this substance should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
En base a los estudios realizados en animales y a su mecanismo de acción, la gemcitabina no se debe usar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Women should be advised not to become pregnant during treatment with gemcitabine and to warn their attending physician immediately, should this occur after all.
Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante la terapia con gemcitabina y que avisen inmediatamente a su médico si esto ocurre.
Breast-feeding It is not known whether gemcitabine is excreted in human milk and adverse effects on the suckling child cannot be excluded.
Lactancia Se desconoce si la gemcitabina se excreta en la leche humana y no se pueden excluir los efectos adversos en el lactante.
Breast-feeding must be discontinued during gemcitabine therapy.
Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.
Fertility In fertility studies gemcitabine caused hypospermatogenesis in male mice (see section 5.3).
Fertilidad En estudios de fertilidad con gemcitabina se produjo hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3).
Therefore, men being treated with gemcitabine are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek further advice regarding cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with gemcitabine.
Por lo tanto, se advierte a los varones que estén siendo tratados con gemcitabina, que no tengan un hijo durante y 6 meses después de finalizado el tratamiento y que busquen información adicional sobre la crioconservación de esperma antes de comenzar el tratamiento, debido a la posibilidad de producirse infertilidad ocasionada por la terapia con gemcitabina.
However, gemcitabine has been reported to cause mild to moderate somnolence, especially in combination with 23 alcohol consumption.
Sin embargo se han descrito casos de somnolencia de leve a moderada con el uso de gemcitabina, especialmente si se combina con el consumo de alcohol.
Patients should be cautioned against driving or operating machinery until it is established that they do not become somnolent.
Los pacientes deben evitar conducir o manejar máquinas hasta que se demuestre que no sufren somnolencia.
The most commonly reported adverse drug reactions associated with Gemzar treatment include: nausea with or without vomiting, raised liver transaminases (AST/ALT) and alkaline phosphatase, reported in approximately 60% of patients; proteinuria and haematuria reported in approximately 50% patients; dyspnoea reported in 10-40% of patients (highest incidence in lung cancer patients); allergic skin rashes occur in approximately 25% of patients and are associated with itching in 10% of patients.
Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Gemzar más comúnmente notificadas incluyen: náuseas, con o sin vómitos, elevaciones en las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en aproximadamente el 60% de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50% de los pacientes; disnea notificada en el 10-40% de los pacientes (la incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón); Se ha observado erupción cutánea de tipo alérgico en aproximadamente un 25% de los pacientes, que está asociada a prurito en un 10% de los pacientes.
The frequency and severity of the adverse reactions are affected by the dose, infusion rate and intervals between doses (see section 4.4).
La dosis, el tiempo de perfusión y los intervalos entre las dosis afectan a la frecuencia y severidad de las reacciones adversas (ver sección 4.4).
Dose-limiting adverse reactions are reductions in thrombocyte, leucocyte and granulocyte counts (see section 4.2).
Las reacciones adversas que provocan una limitación en la dosis son las reducciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección4.2).
Clinical trial data Frequencies are defined as:
Datos procedentes de ensayos clínicos Frecuencia:
Very common (≥1/10), Common (≥1/100 to < 1/10), Uncommon (≥1/1000 to < 1/100), Rare (≥1/10,000 to < 1/1000), Very Rare (< 1/10,000).
Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10,000 a < 1/1000), Muy raras (<  1/10,000).
The following table of undesirable effects and frequencies is based on data from clinical trials.
La siguiente tabla de efectos indeseables y frecuencias se basa en datos procedentes de ensayos clínicos.
System Organ Class Blood and lymphatic system disorders
24 Clasificación de Órganos Trastornos de la sangre y el sistema linfático
Frequency grouping Very common • Leucopaenia (Neutropaenia Grade 3 = 19.3%; Grade 4 = 6%).
Intervalo de frecuencia Muy frecuentes • Leucopenia (Neutropenia Grado 3 = 19,3%; Grado 4 = 6%).
Bone-marrow suppression is usually mild to moderate and mostly affects the granulocyte count (see section 4.2) • Thrombocytopaenia • Anaemia
La supresión medular es normalmente leve a moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos (ver sección 4.2) • Trombocitopenia • Anemia
Common • Febrile neutropaenia Very rare • Thrombocytosis
Frecuentes • Neutropenia febril
Immune system disorders
Muy raras • Trombocitosis Trastornos del sistema inmunológico
Very Rare • Anaphylactoid reaction
raras • Reacciones anafilácticas
Common • Anorexia
Frecuentes • Anorexia
Common • Headache • Insomnia • Somnolence
Frecuentes • Dolor de cabeza • Insomnio • Somnolencia
Rare • Myocardial infarct
Raras • Infarto de miocardio
Rare • Hypotension
Raras • Hipotensión
24 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frequency grouping Very common • Dyspnoea –usually mild and passes rapidly without treatment
Muy frecuentes • Disnea; normalmente leve y pasa rápidamente sin tratamiento
Common • Cough • Rhinitis
Frecuentes • Tos • Rinitis
Uncommon • Interstitial pneumonitis (see section 4.4) • Bronchospasm –usually mild and transient but may require parenteral treatment Gastrointestinal disorders
Poco frecuentes • Neumonitis intersticial (ver sección 4.4) • Broncoespasmo; normalmente leve y pasajero pero puede requerir tratamiento parenteral Trastornos gastrointestinales
Very common • Vomiting • Nausea
Muy frecuentes • Vómitos • Náuseas
Common • Diarrhoea • Stomatitis and ulceration of the mouth • Constipation
Frecuentes • Diarrea • Estomatitis y llagas en la boca • Estreñimiento
Common • Increased bilirubin
Muy frecuentes
Rare
25 Clasificación de Órganos
•
Intervalo de frecuencia • Elevación de las transaminasas hepáticas (AST and ALT) y fosfatasa alcalina
Increased gamma-glutamyl transferase (GGT)
Frecuentes • Aumento de la bilirrubina
Skin and subcutaneous tissue disorders
Raras • Aumento de gamma glutamil transferasa (GGT) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Very common • Allergic skin rash frequently associated with pruritus • Alopecia
Muy
Common • Itching • Sweating
frecuentes • Erupción cutánea alérgica frecuente asociada con prurito • Alopecia
• • •
Frecuentes • Prurito • Sudoración
Ulceration Vesicle and sore formation Scaling
Raras • Ulceración • Formación de vesículas y ampollas • Descamación
Very rare • Severe skin reactions, including desquamation and bullous skin eruptions Musculoskeletal and connective tissue disorders
Muy raras • Reacciones de la piel graves, incluyendo descamación y ampollas en la piel Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Common • Back pain • Myalgia
Frecuentes • Dolor de espalda • Mialgia
System Organ Class Renal and urinary disorders
Trastornos renales y urinarios
Frequency grouping Very Common • Haematuria • Mild proteinuria
Muy frecuentes • Hematuria • Proteinuria leve
Very common • Influenza-like symptoms - the most common symptoms are fever, headache, chills, myalgia, asthenia and anorexia.
Muy frecuentes • Síndrome pseudogripal, los síntomas más frecuentes son fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia, y anorexia.
Cough, rhinitis, malaise, perspiration and sleeping difficulties have also been reported. • Oedema/peripheral oedema- including facial oedema.
También se ha notificado tos, rinitis, malestar, sudoración, dificultades del sueño. • Edema/edema periférico, incluyendo edema facial.
Oedema is usually reversible after stopping treatment
Tras la interrupción del tratamiento el edema suele ser reversible
Common • Fever • Asthenia • Chills
Frecuentes • Fiebre • Astenia • Escalofríos
Rare
26 Clasificación de Órganos
Injection site reactions-mainly mild in nature
Intervalo de frecuencia Raras • Reacciones en el lugar de la inyección, generalmente de naturaleza leve
Injury, poisoning, and procedural Complications
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos.
Radiation toxicity (see section 4.5).
Toxicidad asociada a la radioterapia (ver sección 4.5)
Postmarketing experience (spontaneous reports) frequency not known (can’t be estimated from the available data)
Experiencia post comercialización (notificación espontánea) frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
Nervous system disorders Cerebrovascular accident
Trastornos del sistema nervioso Accidente cerebrovascular
Cardiac disorders Arrythmias, predominantly supraventricular in nature Heart failure
Trastornos cardiacos Arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular Insuficiencia cardiaca
Vascular disorders Clinical signs of peripheral vasculitis and gangrene
Trastornos Vasculares Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Pulmonary oedema Adult respiratory distress syndrome (see section 4.4)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Edema pulmonar Síndrome de distress respiratorio del adulto (ver sección 4.4)
Gastrointestinal disorders Ischaemic colitis
Trastornos gastrointestinales Colitis isquémica
Hepatobiliary disorders Serious hepatotoxicity, including liver failure and death
Trastornos hepatobiliares Hepatoxicidad grave, incluyendo fallo hepático y muerte
Skin and subcutaneous tissue disorders Severe skin reactions, including desquamation and bullous skin eruptions, Lyell’s Syndrome, Steven- Johnson Syndrome
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Reacciones cutáneas graves, incluyendo descamación y ampollas en la piel, Síndrome de Lyell, Síndrome de Steven-Johnson
26 Renal and urinary disorders Renal failure (see section 4.4) Haemolytic uraemic syndrome (see section 4.4)
Trastornos renales y urinarios Fallo renal (ver sección 4.4) Síndrome urémico-hemolítico (ver sección 4.4)
Injury, poisoning and procedural complications Radiation recall
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Toxicidad cutánea tardía
Combination use in breast cancer The frequency of grade 3 and 4 haematological toxicities, particularly neutropaenia, increases when gemcitabine is used in combination with paclitaxel.
Administración en combinación en cáncer de mama La frecuencia de toxicidades hematológicas de grado 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel.
However, the increase in these adverse reactions is not associated with an increased incidence of infections or haemorrhagic events.
Sin embargo, el aumento de las reacciones adversas no se asocia con aumento de la incidencia de infecciones o acontecimientos hemorrágicos.
Fatigue and febrile neutropaenia occur more frequently when gemcitabine is used in combination with paclitaxel.
La fatiga y neutropenia febril ocurren más frecuentemente cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel.
Fatigue, which is not associated with anaemia, usually resolves after the first cycle.
La fatiga que no se asocia con anemia, se resuelve normalmente después del primer ciclo.
Grade 3 and 4 Adverse Events Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel
27 Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Paclitaxel versus gemcitabina más paclitaxel Número (%) de pacientes
Paclitaxel arm
Paclitaxel
Gemcitabine plus
Gemcitabina más
Paclitaxel arm (N=262)
Paclitaxel (N=262)
Grade 4 Grade 3
Grado 4 Grado 3
Anaemia Thrombocytopaenia
Anemia Trombocitopenia
5 (1.9) 0
5 (1,9) 0
1 (0.4) 15 (5.7) 0 14 (5.3)
1 (0,4) 15 (5,7) 0 14 (5,3)
3 (1.1) 1 (0.4)
3 (1,1) 1 (0,4)
11 (4.2)
11 (4,2)
17 (6.6)*
17 (6,6)*
82 (31.3)
82 (31,3)
45 (17.2)*
45 (17,2)*
Non-laboratory
No Laboratorio
Febrile neutropaenia
Neutropenia febril
3 (1.2)
3 (1,2)
12 (4.6)
12 (4,6)
1(0.4)
1(0,4)
Fatigue Diarrhoea
Fatiga Diarrea Neuropatía motora
3 (1.2) 5 (1.9)
3 5 2(
15 (5.7) 8 (3.1)
(1,2) (1,9) 0,8)
2 (0.8) 0
1 (0,4) 0 0
Motor neuropathy
15 (5,7) 8 (3,1) 6(2,3)
0.8) 0
2 (0,8) 0 1(0,4)
Sensory neuropathy
Neuropatía sensorial
9(3.5)
9(3,5)
14(5.3)
14(5,3)
*Grade 4 neutropaenia lasting for more than 7 days occurred in 12.6% of patients in the combination arm and 5.0% of patients in the paclitaxel arm.
*Una neutropenia de Grado 4 que duró más de 7 días ocurrió en el 12,6% de los pacientes tratados con la combinación y en el 5,0% de los pacientes tratados con paclitaxel.
27 Combination use in bladder cancer
Administración en combinación en cáncer de vejiga
Grade 3 and 4 Adverse Events MVAC versus Gemcitabine plus cisplatin
Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 MVAC versus gemcitabina más cisplatino
Number (%) of Patients
Número (%) de pacientes
MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) arm (N=196)
MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) (N=196)
Gemcitabine plus cisplatin arm (N=200)
Gemcitabina más cisplatino (N=200)
Anaemia Thrombocytopaenia Non-laboratory
Anemia Trombocitopenia No Laboratorio
30(16) 15(8)
30(16) 15(8)
4(2) 47(24) 25(13) 57(29)
4(2) 47(24) 25(13) 57(29)
7(4) 57(29)
7(4) 57(29)
Nausea and vomiting Diarrhoea Infection Stomatitis
Náusea y vómitos Diarrea Infección Estomatitis
37(19) 15(8) 19(10) 34(18)
37(19) 15(8) 19(10) 34(18)
3(2) 44(22) 1(1) 6(3) 10(5) 4(2) 8(4) 2(1)
3(2) 44(22) 1(1) 6(3) 10(5) 4(2) 8(4) 2(1)
0(0) 0(0) 1(1) 0(0)
0(0) 0(0) 1(1) 0(0)
Combination use in ovarian cancer
28 Administración en combinación en cáncer de ovario
Grade 3 and 4 Adverse Events Carboplatin versus Gemcitabine plus carboplatin Number (%) of Patients
Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Carboplatino versus Gemcitabina más carb oplatino Número (%) de pacientes
Carboplatin arm (N=174)
Carboplatino (N=174)
Gemcitabine plus carboplatin arm (N=175)
Gemcitabina más o Carboplatino (N=175)
Grade 4
4
39(22.3)
10(5,7)
Neutropaenia
4(2,3) 39(22,3)
2(1.1)
9(5,1)
Thrombocytopaenia
Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia
Leucopaenia
19(10,9) 18(10,3) 11(6,3)
84(48.0)
2(1,1) 2(1,1) 1(0,6)
Non-laboratory
73(41,7) 53(30,3) 84(48,0)
Haemorrhage
50(28,6) 8(4,6) 9(5,1)
0(0.0) 0(0.0)
No Laboratorio
Febrile neutropaenia
Hemorragia Neutropenia Febril
0 (0.0) 0 (0.0)
0 (0,0) 0 (0,0) 0(0,0) 0(0,0)
2(1.1)
3(1,8) 2(1,1)
(0.0)
(0,0) (0,0)
Infection without neutropaenia
Infección sin
0(0)
0(0)
(0.0) (0.0)
(0,0) (0,0)
1(0.6)
1(0,6)
Sensory neuropathy was also more frequent in the combination arm than with single agent carboplatin
neutropenia También fue más frecuente la neuropatía sensorial en los pacientes tratados en el brazo de terapia combinada que en los pacientes tratados con carboplatino en monoterapia.
There is no known antidote for overdose of gemcitabine.
No hay antídoto frente a la sobredosificación de gemcitabina.
Doses as high as 5700 mg/m2 have been administered by intravenous infusion over 30-minutes every 2 weeks with clinically acceptable toxicity.
Se han administrado dosis únicas tan elevadas como 5.700 mg/m2 por perfusión intravenosa durante más de 30 minutos cada dos semanas con toxicidad clínicamente aceptable.
In the event of suspected overdose, the patient should be monitored with appropriate blood counts and receive supportive therapy, as necessary.
En el caso de sospecha de sobredosificación, el paciente debe ser monitorizado, se le debe efectuar recuentos sanguíneos adecuados y recibir el tratamiento de mantenimiento necesario según la sintomatología.
Pharmacotherapeutic group: pyrimidine analogues ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: análogos de pirimidina, código ATC:
Cytotoxic activity in cell cultures Gemcitabine shows significant cytotoxic effects against a variety of cultured murine and human tumour cells.
Actividad citotóxica en cultivos celulares Gemcitabina muestra efectos citotóxicos significativos frente a una variedad de cultivos celulares de origen murino y células tumorales humanas.
Its action is phase-specific such that gemcitabine primarily kills cells that are undergoing DNA synthesis (S-phase) and, under certain circumstances, blocks the progression of cells at the junction of the G1/S phase boundary.
Su acción es fase específica ya que la gemcitabina destruye principalmente las células que estén sintetizando ADN (fase-S) y, bajo ciertas circunstancias, bloquea la progresión de las células que se encuentren entre las fases G1 y S.
In vitro, the cytotoxic effect of gemcitabine is dependent on both concentration and time.
In vitro, el efecto citotóxico de la gemcitabina depende tanto de la concentración como del tiempo.
Antitumoral activity in preclinical models In animal tumour models, antitumoural activity of gemcitabine is schedule-dependent.
Actividad antitumoral en modelos preclínicos En modelos de tumores en animales la actividad antitumoral de la gemcitabina depende del régimen posológico.
When gemcitabine is administered daily, high mortality among the animals but minimal antitumoural activity is observed.
Cuando la gemcitabina se administra diariamente, se observa alta mortalidad entre los animales pero actividad antitumoral mínima.
If, however, gemcitabine is given every third or fourth day, it can be administered in non- lethal doses with substantial antitumoural activity against a broad spectrum of mouse tumours.
Sin embargo, si se administra gemcitabina cada tres o cuatro días, se puede administrar en dosis no letales con actividad antitumoral sustancial frente a un gran espectro de tumores en ratones.
Mechanism of action Cellular metabolism and mechanism of action:
29 Mecanismo de acción Metabolismo celular y mecanismo de acción:
Gemcitabine (dFdC), which is a pyrimidine antimetabolite, is metabolised intracellularly by nucleoside kinase to the active diphosphate (dFdCDP) and triphosphate (dFdCTP) nucleosides.
Gemcitabina (dFdC), que es un antimetabolito pirimidínico, es metabolizada intracelularmente por una nucleósido quinasa a nucleósido difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP), ambos con actividad.
The cytotoxic effect of gemcitabine is due to inhibition of DNA synthesis by two mechanisms of action by dFdCDP and dFdCTP.
La actividad citotóxica de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dFdCDP y dFdCTP mediante dos mecanismos de acción.
First, dFdCDP inhibits ribonucleotide reductase, which is uniquely responsible for catalysing the reactions that produce deoxynucleoside triphosphates (dCTP) for DNA synthesis.
En primer lugar, dFdCDP inhibe la ribonucleótida reductasa, que es la única responsable de la catalización de las reacciones que producen desoxinucleosidos trifosfatos (dCTP) para la síntesis de ADN.
Inhibition of this enzyme by dFdCDP reduces the concentration of deoxynucleosides in general and, in particular, dCTP.
La inhibición de esta enzima por parte del dFdCDP reduce la concentración de desoxinucleósidos en general y, en particular, dCTP.
Second, dFdCTP competes with dCTP for incorporation into DNA (self-potentiation).
En segundo lugar, el dFdCTP compite con dCTP para la incorporación en ADN (autopotenciación).
Likewise, a small amount of gemcitabine may also be incorporated into RNA.
Asimismo, una pequeña cantidad de gemcitabina también puede incorporarse al ARN.
Thus, the reduced intracellular concentration of dCTP potentiates the incorporation of dFdCTP into DNA.
Por lo tanto, la concentración intracelular reducida de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP en el ADN.
DNA polymerase epsilon lacks the ability to eliminate gemcitabine and to repair the growing DNA strands.
La ADN epsilon polimerasa carece de la capacidad de eliminar gemcitabina y reparar las cadenas crecientes de ADN.
After gemcitabine is incorporated into DNA, one additional nucleotide is added to the growing DNA strands.
Tras la incorporación de la gemcitabina al ADN, se agrega un nucleótido adicional a las cadenas crecientes de ADN.
After this addition there is essentially a complete inhibition in further DNA synthesis (masked chain termination).
Tras esta adición, se produce esencialmente una inhibición completa en una síntesis de ADN posterior (terminación de cadena enmascarada).
After incorporation into DNA, gemcitabine appears to induce the programmed cell death process known as apoptosis.
Tras la incorporación al ADN la gemcitabina parece inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis.
However, the combination of gemcitabine and cisplatin had a better toxicity profile than MVAC.
Datos clínicos Cáncer de vejiga Un estudio aleatorizado de fase III de 405 pacientes con carcinoma urotelial transicional avanzado o metastático no mostró diferencias entre los dos brazos de tratamiento, gemcitabina/cisplatino versus metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), en términos de mediana de supervivencia (12,8 y 14,8 meses respectivamente, p=0,547), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (7,4 y 7,6 meses respectivamente, p=0,842) y la tasa de respuesta (49,4% y 45,7% respectivamente, p=0,512) sin embargo, la combinación de gemcitabina y cisplatino tuvo un perfil de toxicidad mejor que MVAC.
Pancreatic cancer In a randomised phase III study of 126 patients with advanced or metastatic pancreatic cancer, gemcitabine showed a statistically significant higher clinical benefit response rate than 5-fluorouracil (23.8% and 4.8% respectively, p=0.0022).
En un estudio aleatorizado de fase III de 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastático, gemcitabina mostró una tasa de respuesta con mayor beneficio clínico estadísticamente significativo que 5- fluorouracilo (23,8% y 4,8% respectivamente, p=0,0022).
Also, a statistically significant prolongation of the time to progression from 0.9 to 2.3 months (log-rank p < 0.0002) and a statistically significant prolongation of median survival from 4.4 to 5.7 months (log-rank p < 0.0024) was observed in patients treated with gemcitabine compared to patients treated with 5-fluorouracil.
También una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de 0,9 a 2,3 meses (log-rank p < 0,0002) y se observó una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de supervivencia de 4,4 a 5,7 meses (log-rank p < 0,0024) en pacientes tratados con gemcitabina comparados con pacientes tratados con 5-fluorouracilo.
29 Non small cell lung cancer In a randomised phase III study of 522 patients with inoperable, locally advanced or metastatic NSCLC, gemcitabine in combination with cisplatin showed a statistically significant higher response rate than cisplatin alone (31.0% and 12.0%, respectively, p < 0.0001).
Cáncer de pulmón no microcítico En un estudio aleatorizado de fase III de 522 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastático, inoperable, gemcitabina en combinación con cisplatino mostró una tasa de respuesta estadísticamente significativa más alta que el cisplatino sólo (31,0% y 12,0% respectivamente, p < 0,0001).
A statistically significant prolongation of the time to progression, from 3.7 to 5.6 months (log-rank p < 0.0012) and a statistically significant prolongation of median survival from 7.6 months to 9.1 months (log-rank p < 0.004) was observed in patients treated with gemcitabine/cisplatin compared to patients treated with cisplatin.
Se observaron una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 3,7 a 5,6 meses (log-rank p < 0,0012) y de la mediana de supervivencia de 7,6 meses a 9,1 meses (log-rank p < 0,004) en pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino comparados con pacientes tratados con cisplatino.
In another randomised phase III study of 135 patients with stage IIIB or IV NSCLC, a combination of gemcitabine and cisplatin showed a statistically significant higher response rate than a combination of cisplatin and etoposide (40.6% and 21.2%, respectively, p=0.025).
En otro estudio aleatorizado de fase III de 135 pacientes con CPNM en estadío IIIB o IV, gemcitabina en combinación con cisplatino, mostró una tasa de respuesta más alta estadísticamente significativa que una combinación de cisplatino y etopósido (40,6% y 21,2% respectivamente, p=0,025).
A statistically significant prolongation of the time to progression, from 4.3 to 6.9 months (p=0.014) was observed in patients treated with gemcitabine/cisplatin compared to patients treated with etoposide/cisplatin.
Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 4,3 a 6,9 meses (p=0,014) en pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino comparados con pacientes tratados con etopósido/cisplatino.
In both studies it was found that tolerability was similar in the two treatment arms.
Ambos estudios mostraron que la tolerabilidad era similar en los dos brazos del tratamiento.
Ovarian carcinoma In a randomised phase III study, 356 patients with advanced epithelial ovarian carcinoma who had relapsed at least 6 months after completing platinum based therapy were randomised to therapy with gemcitabine and carboplatin (GCb), or carboplatin (Cb).
30 Carcinoma de ovario En un estudio aleatorizado de fase III 356 pacientes con carcinoma de ovario epitelial avanzado recurrente después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después de un tratamiento basado en platino, fueron aleatoriamente asignados para recibir tratamiento con gemcitabina y carboplatino (GCb), o carboplatino (Cb).
A statistically significant prolongation of the time to progression of disease, from 5.8 to 8.6 months (log-rank p= 0.0038) was observed in the patients treated with GCb compared to patients treated with Cb.
Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de la enfermedad, de 5,8 a 8,6 meses (log rank p=0,0038) en los pacientes tratados con GCb comparados con los pacientes tratados con Cb.
Differences in response rate of 47.2% in the GCb arm versus 30.9% in the Cb arm (p=0.0016) and median survival 18 months (GCb) versus 17.3 (Cb) (p=0.73) favoured the GCb arm.
Diferencias en la tasa de respuesta del 47,2% en el brazo GCb versus 30,9% en el brazo Cb (p=0,0016) y una mediana de supervivencia 18 meses (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) favorecieron el brazo GCb.
Breast cancer In a randomised phase III study of 529 patients with inoperable, locally recurrent or metastatic breast cancer with relapse after adjuvant/neoadjuvant chemotherapy, gemcitabine in combination with paclitaxel showed a statistically significant prolongation of time to documented disease progression from 3.98 to 6.14 months (log-rank p=0.0002) in patients treated with gemcitabine/paclitaxel compared to patients treated with paclitaxel.
Cáncer de mama En un estudio aleatorizado de fase III de 529 pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastático con recidiva después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante, gemcitabina en combinación con paclitaxel mostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo a la progresión documentada de la enfermedad de 3,98 a 6,14 meses (log-rank p=0,0002) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel.
After 377 deaths, the overall survival was 18.6 months versus 15.8 months (log rank p=0.0489, HR 0.82) in patients treated with gemcitabine/paclitaxel compared to patients treated with paclitaxel and the overall response rate was 41.4% and 26.2% respectively (p= 0.0002).
Tras producirse 377 muertes, la supervivencia total fue de 18,6 meses versus 15,8 meses (log rank p=0,0489, HR 0,82) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel y la tasa de respuesta total fue 41,4% y 26,2% respectivamente (p=0,0002).
The pharmacokinetics of gemcitabine have been examined in 353 patients in seven studies.
Se ha examinado la farmacocinética de la gemcitabina en 353 pacientes en siete estudios.
The 121 women and 232 men ranged in age from 29 to 79 years.
Las edades de las 121 mujeres y de los 232 hombres oscilaban entre los 29 a 79 años.
Of these patients, approximately 45% had non-small cell lung cancer and 35% were diagnosed with pancreatic cancer.
De estos pacientes, aproximadamente el 45% tenían cáncer de pulmón no microcítico y el 35% cáncer de páncreas.
The following pharmacokinetic parameters were obtained for doses ranging from 500 to 2,592 mg/m2 that were infused from 0.4 to 1.2 hours.
Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtuvieron para dosis que oscilaban de 500 a 2.592 mg/m2 administradas por perfusión, desde las 0,4 a las 1,2 horas.
Peak plasma concentrations (obtained within 5 minutes of the end of the infusion) were 3.2 to 45.5 µg/ml.
Las concentraciones pico en plasma (obtenidas en los 5 minutos siguientes al final de la perfusión): fueron de 3,2 a 45,5 µg/ml.
Plasma concentrations of the parent compound following a dose of 1,000 mg/m2/30-minutes are greater than 5 µg/ml for approximately 30-minutes after the end of the infusion, and greater than 0.4 µg/ml for an additional hour.
Las concentraciones plasmáticas del compuesto primario (gemcitabina) después de una dosis de 1.000 mg/m2/30 minutos superan los 5 µg/ml durante aproximadamente 30 minutos después del final de la perfusión y son superiores a 0,4 µg/ml durante una hora adicional.
Distribution The volume of distribution of the central compartment was 12.4 l/m2 for women and 17.5 l/m2 for men (inter-individual variability was 91.9%).
Distribución El volumen de distribución del compartimiento central fue de 12,4 l/m2 para mujeres y 17,5 l/m2 para hombres (variabilidad inter-individual fue 91,9%).
The volume of distribution of the peripheral compartment was 47.4 l/m2.
El volumen de distribución del compartimiento periférico fue de 47,4 l/m2.
The volume of the peripheral compartment was not sensitive to gender.
El volumen del compartimento periférico no fue sensible al género.
The plasma protein binding was considered to be negligible.
La unión a proteínas plasmáticas se consideró despreciable.
Half-life:
Semivida:
This ranged from 42 to 94 minutes depending on age and gender.
Ésta osciló entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el género.
For the recommended dosing schedule, gemcitabine elimination should be virtually complete within 5 to 11 hours of the start of the infusion.
Para el régimen de dosificación recomendado, la eliminación de gemcitabina debe quedar virtualmente terminada entre 5 y 11 horas a partir del comienzo de la perfusión.
Gemcitabine does not accumulate when administered once weekly.
Gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.
30 Metabolism Gemcitabine is rapidly metabolised by cytidine deaminase in the liver, kidney, blood and other tissues.
Metabolismo Gemcitabina se metaboliza rápidamente por acción de la citidina deaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos.
Intracellular metabolism of gemcitabine produces the gemcitabine mono, di and triphosphates (dFdCMP, dFdCDP and dFdCTP) of which dFdCDP and dFdCTP are considered active.
El metabolismo intracelular de la gemcitabina produce los mono, di y trisfosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP) de los cuales se consideran activos dFdCDP y dFdCTP.
These intracellular metabolites have not been detected in plasma or urine.
No se han detectado estos metabolitos intracelulares en plasma u orina.
The primary metabolite, 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU), is not active and is found in plasma and urine.
El metabolito primario, 2'-deoxi-2', 2'-difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en el plasma y en la orina.
Excretion Systemic clearance ranged from 29.2 l/hr/m2 to 92.2 /hr/m2 depending on gender and age (inter-individual variability was 52.2%).
31 Excreción El aclaramiento sistémico osciló entre 29,2 l/h/m2 a 92,2 /h/m2 dependiendo del género y la edad (variabilidad interindividual del 52,2%).
Clearance for women is approximately 25% lower than the values for men.
Las mujeres presentan aclaramientos aproximadamente un 25% más bajos que los hombres.
Although rapid, clearance for both men and women appears to decrease with age.
Aunque sigue siendo rápido, el aclaramiento tanto para mujeres como para hombres, también parece disminuir con la edad.
For the recommended gemcitabine dose of 1000 mg/m2 given as a 30-minute infusion, lower clearance values for women and men should not necessitate a decrease in the gemcitabine dose.
Para la dosis recomendada de gemcitabina de 1.000 mg/m2 administrada como perfusión de 30 minutos, los valores más bajos de aclaramiento para mujeres y hombres no necesitarían una disminución de la dosis de gemcitabina.
Urinary excretion:
Excreción urinaria:
Less than 10% is excreted as unchanged drug.
Menos del 10% se excreta como fármaco inalterado.
Renal clearance was 2 to 7 l/hr/m2.
El aclaramiento renal fue de 2 a 7 l/h/m2.
During the week following administration, 92 to 98% of the dose of gemcitabine administered is recovered, 99% in the urine, mainly in the form of dFdU and 1% of the dose is excreted in faeces.
Durante la semana posterior a la administración, de un 92 a un 98% de la dosis de gemcitabina administrada se recupera, un 99% en la orina, principalmente en la forma de dFdU y un 1% de la dosis se excreta por las heces.
dFdCTP kinetics This metabolite can be found in peripheral blood mononuclear cells and the information below refers to these cells.
Cinética de dFdCTP Este metabolito se puede encontrar en las células mononucleares sanguíneas periféricas y la información que se presenta a continuación se refiere a estas células.
Intracellular concentrations increase in proportion to gemcitabine doses of 35-350 mg/ m2/30-minutes, which give steady state concentrations of 0.4-5 µg/ml.
Las concentraciones intracelulares aumentan de forma proporcional a la dosis de gemcitabina de 35-350 mg/ m2/30 minutos, dando concentraciones en el estado de equilibrio de 0,4-5 µg/ml.
At gemcitabine plasma concentrations above 5 µg/ml, dFdCTP levels do not increase, suggesting that the formation is saturable in these cells.
En concentraciones plasmáticas de gemcitabina por encima de 5 µg/ml, los niveles de dFdCTP no aumentan, sugiriendo que la formación es saturable en estas células.
Half-life of terminal elimination:
Semivida de eliminación terminal:
0.7-12 hours.
0,7-12 horas.
dFdU kinetics Peak plasma concentrations (3-15 minutes after end of 30-minute infusion, 1000 mg/m2):
Cinética de dFdU Concentraciones plasmáticas pico (3-15 minutos después de la perfusión de 30 minutos, 1.000 mg/m2):
28-52 µg/ml.
28-52 µg/ml.
Trough concentration following once weekly dosing:
La concentración valle tras única dosis semanal:
0.07-1.12 µg/ml, with no apparent accumulation.
0,07-1,12 µg/ml, sin acumulación aparente.
Triphasic plasma concentration versus time curve, mean half-life of terminal phase - 65 hours (range 33-84 hr).
La curva de la concentración plasmática trifásica versus tiempo, media de la semivida de la fase terminal - 65 horas (rango 33-84 h).
Formation of dFdU from parent compound:
Formación de dFdU a partir del compuesto primario:
91%-98%.
91%-98%.
Mean volume of distribution of central compartment:
Volumen medio de distribución del compartimi ento central:
18 l/m2 (range 11-22 l/m2).
18 l/m2 (rango 11-22 l/m2).
Mean steady state volume of distribution (Vss):
Volumen medio de distribución en el estado de equilibrio (Vss):
150 l/m2 (range 96-228 l/m2).
150l/ m2 (rango 96-228 l/m2).
Tissue distribution:
Distribución del tejido:
Extensive.
Extensa.
Mean apparent clearance:
Aclaramiento medio aparente:
2.5 l/hr/m2 (range 1-4 l/hr/m2).
2,5 l/h/m2 (rango 1-4 l/hr/m2).
All.
Toda
Gemcitabine and paclitaxel combination therapy Combination therapy did not alter the pharmacokinetics of either gemcitabine or paclitaxel.
Tratamiento en combinación de Gemcitabina y paclitaxel El Tratamiento en combinación no alteró la farmacocinética de gemcitabina o paclitaxel.
Gemcitabine and carboplatin combination therapy When given in combination with carboplatin the pharmacokinetics of gemcitabine were not altered
Tratamiento en combinación de Gemcitabina y carboplatino En combinación con carboplatino no se alteró la farmacocinética de gemcitabina
Renal impairment Mild to moderate renal insufficiency (GFR from 30 ml/min to 80 ml/min) has no consistent, significant effect on gemcitabine pharmacokinetics.
Alteración renal Insuficiencia renal leve a moderada (GFR desde 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de la gemcitabina.
In repeat-dose studies of up to 6 months in duration in mice and dogs, the principal finding was schedule and dose-dependent haematopoietic suppression which was reversible.
En estudios realizados en ratones y perros con dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, el principal hallazgo fue la supresión hematopoyética, dependiente de la dosis y de la pauta de administración, la cual fue reversible.
Long term animal studies evaluating the carcinogenic potential have not been performed.
32 Gemcitabina es mutagénica en un estudio de mutación in vitro y en un estudio de análisis de micronúcleos de médula ósea in vivo No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de gemcitabina.
In fertility studies, gemcitabine caused reversible hypospermatogenesis in male mice.
En estudios de fertilidad, la gemcitabina produjo hipoespermatogénesis reversible en ratones macho.
No effect on the fertility of females has been detected.
No se han observado efectos sobre la fertilidad de hembras.