qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Due to the long retention time of rituximab in B cell depleted patients, women of childbearing potential should use effective contraceptive methods during treatment and for 12 months following MabThera therapy.
Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con MabThera las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B.
Developmental toxicity studies performed in cynomolgus monkeys revealed no evidence of embryotoxicity in utero.
En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cinomolgos, no se han hallado indicios de embriotoxicidad intrauterina.
New born offspring of maternal animals exposed to MabThera were noted to have depleted B cell populations during the post natal phase.
Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabThera presentaron una depleción de las poblaciones de linfocitos B durante el período postnatal.
Lactation Whether rituximab is excreted in human milk is not known.
Lactancia Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna.
However, because maternal IgG is excreted in human milk, and rituximab was detectable in milk from lactating monkeys, women should not breastfeed while treated with MabThera and for 12 months following MabThera treatment.
Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en periodo de lactancia, las mujeres no deben dar el pecho a sus hijos durante el tratamiento con MabThera ni durante los 12 meses siguientes.
No studies on the effects of MabThera on the ability to drive and use machines have been performed, although the pharmacological activity and adverse events reported to date do not indicate that such an effect is likely.
No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indiquen que tales efectos sean probables.
Experience from non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Experiencia en linfoma no – Hodgking y leucemia linfática crónica
The overall safety profile of MabThera in non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgking y leucemia linfática crónica se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post comercialización.
These patients were treated either with MabThera monotherapy (as induction treatment or maintenance treatment following induction treatment) or in combination with chemotherapy.
Estos pacientes fueron tratados con MabThera en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia
The most frequently observed adverse drug reactions (ADRs) in patients receiving MabThera were infusion-related reactions which occurred in the majority of patients during the first infusion.
En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al fármaco (RAFs) observadas con mayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la perfusión y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión.
The incidence of infusion-related symptoms decreases substantially with subsequent infusions and is less than 1% after eight doses of MabThera.
La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y fue menor del 1% después de ocho dosis de MabThera.
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL
10 Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30-55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de CLL del 30-50% de los pacientes
The most frequent reported or observed serious adverse drug reactions were: • Infusion-related reactions (including cytokine-release syndrome, tumour-lysis syndrome), see section 4.4. • Infections, see section 4.4. • Cardiovascular events, see section 4.4.
Las reacciones adversas graves al fármaco, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron: • Reacciones relacionadas con la perfusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4 • Infecciones, ver sección 4.4 • Acontecimientos cardiovasculares, ver sección 4.4
Other serious ADRs reported include hepatitis B reactivation and PML (see section 4.4.)
Otras RAFs graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (ver sección 4.4)
The frequencies of ADRs reported with MabThera alone or in combination with chemotherapy are summarised in the tables below.
En las tablas de abajo están incluidas las frecuencias de las RAFsnotificadas con MabThera tanto sólo como en combinación con quimioterapia.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000).
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/ 10); frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100) y raras (≥ 1/ 10,000 a < 1/ 1000).
The ADRs identified only during post-marketing surveillance, and for which a frequency could not be estimated, are listed under “ unknown”.
Las RAFs identificadas solo durante los estudios de post comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como “ desconocidas”.
ADRs reported in clinical trials or during postmarketing surveillance in patients with NHL and CLL disease treated with MabThera monotherapy/ maintenance or in combination with chemotherapy
Resumen de las RAFs notificadas en pacientes con LNH y CLL tratados con MabThera en monoterapia/ mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante los estudios de post comercialización
System Organ
Base de datos de
Unknown
Desconocidas
Class
clasificación de órganos del sistema MedDRA
Infections and
Infecciones e Infecciones
sepsis, +
sepsis,
infections,
Infección viral grave1,
pneumonia, +
+ infestaciones
infection1,
bacterianas,
viral
+
febrile infection, +
neumonía,
hepatitis B
reactivación de la
infections, + bronchitis
infecciones
Common
infección febril,
Uncommon
hepatitis B1
Unknown
virales, + bronquitis
Common
herpes zoster, infección del
Blood and lymphatic system disorders
tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida + bronquitis aguda, +sinusitis Trastornos de l a sangre y del sistema
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia, +febrile +
neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, +
coagulation disorders, aplastic anaemia,
Trastornos en la coagulación,
Late neutropenia2, transient increase
Neutropenia tardía2,, aumento transitorio en
pancytopenia neutropenia
neutropenia +pancitopenia febril
haemolytic anaemia, lymphadenopathy
anemia aplásica, anemia hemolítica, linfoadenopatía
in serum IgM levels2
los niveles séricos de IgM2
Immune system disorders
Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición
infusion hypersensitivity related reactions, angioedema
reacciones hipersensibilidad relacionadas con la perfusión, angioedema hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial,
tumour lysis syndrome3, cytokine release syndrome3, serum sickness, anaphylaxis
Síndrome de lisis tumoral3, síndrome de liberación de citoquinas3, enfermedad del suero, anafilaxis
Metabolism and nutrition disorders
clasificación de órganos del sistema MedDRA
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face
aumento de LDH, hipocalcemia
oedema, increased LDH, hypocalcaemia Psychiatric disorders
Trastornos psiquiátricos
depression, nervousness,
depresión, nerviosismo,
paraesthesia, hypoaesthesia, agitation, insomnia, vasodilatation, dizziness, anxiety
parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigos, ansiedad
Dysgeusia
Disgeusia (alteración del gusto)
cranial neuropathy, peripheral neuropathy facial nerve palsy4, loss of other senses4
neuropatía craneal, neuropatía periférica con parálisis del nervio facial,4 pérdida de otros sentidos4
lacrimation disorder, conjunctivitis
trastornos del lagrimeo, conjuntivitis
severe vision loss4
pérdida grave de visión4
tinnitus, ear pain
tinnitus, dolor de oído +
hearing loss4
Trastornos
+
infarto de
+
fallo ventrículo insuficiencia cardiaca3 y
Cardiac disorders
cardiacos
myocardial infarction3 and 5,
miocardio3 y 5,
left ventricular failure, + supraventricular
izquierdo, +
arrhythmia, +atrial
, acontecimientos
tachycardia, +
taquicardia
events 3 and 5
cardiacos graves3 y 5
fibrillation, tachycardia, + cardiac disorder
taquicardia, + trastornos
ventricular tachycardia, +angina, + myocardial ischaemia, bradycardia,
isquemia miocárdica, bradicardia,
hypertension, orthostatic hypotension, hypotension
hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión
vasculitis (predominately cutaneous), leukocytoclastic vasculitis
vasculitis (mayoritariamente cutáneas), vasculitis leucocitoclástica
bronchospasm3, respiratory disease, chest pain, dyspnoea, increased cough, rhinitis
broncoespasmo3, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis
asthma, bronchiolitis obliterans, lung disorder, hypoxia
asma, bronquiolitis obliterante, alteración pulmonar, hipoxia
respiratory failure3, pulmonary infiltrates, interstitial pneumonitis
insuficiencia respiratoria3, infiltración pulmonar, neumonitis intersticial
11
Trastornos gastrointestinales
System Organ
nausea
Very
vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta
Common
aumento abdominal
Uncommon
perforación gastrointestinal6
Unknown
12 Base de datos de
Class
Muy
Gastrointestinal disorders
Poco frecuentes
nausea
Desconocidas
vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dysphagia, stomatitis, constipation, dyspepsia, anorexia, throat irritation
clasificación de órganos del sistema MedDRA
abdominal enlargement
Frecuentes
Skin and subcutaneous
Trastornos de la piel y del tejido
pruritis, rash, +
prurito, erupción, +
urticaria, sweating, night
urticaria, sudación,
severe bullous skin reactions,
reacciones graves de la piel bullosa, necrolisis
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
subcutáneo
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
sudores nocturnos, + trastornos de la piel
toxic epidermal necrolysis6
epidérmica tóxica6
Renal and urinary disorders
Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo
General disorders and administration
hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor
fever, chills, asthenia,
Trastornos renales y urinarios
tumour pain, flushing, malaise, cold syndrome, +
insuficiencia renal3
pain at the infusion site
Trastornos generales y alteraciones en el Lugar de administración
site conditions
fiebre, escalofrío, astenia, cefalea
fatigue, + shivering, + multi-organ failure3
dolor del tumor, dolor en el lugar rubefacción, de infusión malestar general, síndrome catarral, +fatiga, + temblores, + insuficiencia multiorgánica3
decreased IgG levels
niveles de IgG bajos
For each term, the frequency count was based on reactions of all grades (from mild to severe), except for terms marked with "+" where the frequency count was based only on severe (≥ grade 3 NCI common toxicity criteria) reactions.
Para el cálculo de la frecuencia de cada reacción se tuvo en cuenta todos los grados de la reacción (de leve a grave), exceptuando las reacciones marcadas con "+" donde el cálculo de la frecuencia se realizó teniendo en cuenta sólo las reacciones graves (≥ del grado 3 de NCI criterios comunes de toxicidad).
Only the highest frequency observed in the trials is reported 1 see also section infection below 2 see also section haematologic adverse reactions below 3 see also section infusion-related reactions below.
1 ver también más abajo la sección infección 2 ver también más abajo la sección reacciones adversas hematológicas 3 ver también más abajo la sección reacciones relacionadas con la perfusión.
Rarely fatal cases reported 4 signs and symptoms of cranial neuropathy.
Raramente se han notificado casos mortales 4 Signos y síntomas de la neuropatía craneal.
Occurred at various times up to several months after completion of MabThera therapy 5 observed mainly in patients with prior cardiac condition and/ or cardiotoxic chemotherapy and were mostly associated with infusion-related reactions 6 includes fatal cases
La mayoría de ellas fueron asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión 6 Incluye casos mortales
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar or lower incidence in the MabThera-arms compared to control arms: haematotoxicity, neutropenic infection, urinary tract infection, sensory disturbance, pyrexia.
Los siguientes acontecimientos han sido notificados como acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de MabThera comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección neutropenica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.
Infusion-related reactions Signs and symptoms suggestive of an infusion-related reaction were reported in more than 50% of patients in clinical trials, and were predominantly seen during the first infusion, usually in the first one to two hours.
Reacciones relacionadas con la perfusión Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la perfusión, que en su mayoría se observaron durante la primera perfusión, generalmente durante las primeras dos horas.
These symptoms mainly comprised fever, chills and rigors.
Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez.
Other symptoms included flushing, angioedema, bronchospasm, vomiting, nausea, urticaria/ rash, fatigue, headache, throat irritation, rhinitis, pruritus, pain, tachycardia, hypertension, hypotension, dyspnoea, dyspepsia, asthenia and features of tumor lysis syndrome.
Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/ rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral.
Severe infusion-related reactions (such as bronchospasm, hypotension) occurred in about 10% of the cases.
Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron aproximadamente en el 10% de los casos.
Additional reactions reported in some cases were myocardial infarction, atrial fibrillation and pulmonary oedema.
Además en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.
Exacerbations of pre-existing cardiac conditions such as angina pectoris or congestive heart failure or severe cardiac
Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o acontecimientos cardiacos graves (insuficiencia cardiaca,
12 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
13 infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria.
The incidence of infusion-related symptoms decreased substantially with subsequent infusions and is < 1% of patients by the eighth cycle of MabThera(-containing) treatment.
La incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye considerablemente en las perfusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de MabThera.
Infections MabThera induces B-cell depletion in about 70-80% of patients, but was associated with decreased serum immunoglobulins only in a minority of patients.
Infecciones MabThera indujo la depleción de células B en el 70-80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.
Localized candida infections as well as Herpes zoster was reported at a higher incidence in the MabThera-containing arm of randomized studies.
En los ensayos aleatorizados en el brazo de MabThera se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de candida así como de Herpes zoster.
Severe infections were reported in about 4% of patients.
Senotificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes.
Higher frequencies of infections overall, including grade 3 or 4 infections, were observed during MabThera maintenance treatment up to 2 years when compared to observation. There was no cumulative toxicity in terms of infections reported over a 2-year treatment period.
No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento.
In addition, other serious viral infections either new, reactivated or exacerbated, some of which were fatal, have been reported with MabThera treatment.
Además, en los pacientes tratados con MabThera se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales.
The majority of patients had received MabThera in combination with chemotherapy or as part of a hematopoetic stem cell transplant.
La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas.
Examples of these serious viral infections are infections caused by the herpes viruses (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus and Herpes Simplex Virus), JC virus (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) and hepatitis C virus.
Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y el virus de la hepatitis C.
Cases of hepatitis B reactivation, have been reported, the majority of which were in subjects receiving MabThera in combination with cytotoxic chemotherapy.
Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica.
Progression of Kaposi’ s sarcoma has been observed in rituximab-exposed patients with pre-existing Kaposi’ s sarcoma.
Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente.
These cases occurred in non-approved indications and the majority of patients were HIV positive.
Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.
Haematologic Adverse Reactions In clinical trials with MabThera monotherapy given for 4 weeks, haematological abnormalities occurred in a minority of patients and were usually mild and reversible.
Reacciones adversas de tipo hematológico En los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles.
Severe (grade 3/ 4) neutropenia was reported in 4.2%, anaemia in 1.1% and thrombocytopenia in 1.7% of the patients.
Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/ 4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenias en el 1,7% de los pacientes.
4%, grade 3/ 4) were reported at a higher incidence when compared to observation.
Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/ 4, 5% vs 2%) y neutropenia (grado 3/ 4, 10% vs 4%) comparado con el brazo deobservación.
The incidence of thrombocytopenia was low (< 1, grade 3/ 4%) and was not different between treatment arms.
La incidencia de trombocitopenia fue baja (< 1, grado 3/ 4%) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento.
FC 1%) were reported higher frequencies when compared to chemotherapy alone.
En los ensayos con MabThera en combinación con quimioterapia se notificó un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado 3/ 4 R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%) neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19%) y pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1%) en comparación con los ensayos con quimioterapia sola.
However, the higher incidence of neutropenia in patients treated with MabThera and chemotherapy was not associated with a higher incidence of infections and infestations compared to patients treated with chemotherapy alone and the neutropenia was not prolonged in the MabThera group.
Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia y la neutropenia no se prolongó en el grupo de MabThera.
There were no differences reported for the incidence of thrombocytopenia or anaemia.
No se notificaron diferencias para la incidencia de trombocitopenia o anemia.
Some cases of late neutropenia occurring more than four weeks after the last infusion of MabThera were reported.
Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4 semanas después de la última perfusión.
FC 71%).
En los ensayos de LLC en primera linea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el brazo de R-FC experimentaron mayor numero de recciones adversas frente al brazo de FC (R-FC 83% vs FC 71%).
In studies of MabThera in patients with Waldenstrom’ s macroglobulinaemia, transient increases in serum IgM levels have been observed following treatment initiation, which may be associated with hyperviscosity and related symptoms.
En ensayos de MabThera en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados.
The transient IgM increase usually returned to at least baseline level within 4 months.
El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses
Cardiovascular reactions Cardiovascular reactions during clinical trials with MabThera monotherapy were reported in 18.8% of patients with the most frequently reported events being hypotension and hypertension.
Reacciones cardiovasculares Durante los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas.
Cases of grade 3 or 4 arrhythmia (including ventricular and supraventricular tachycardia) and angina pectoris during infusion were reported.
Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión.
During maintenance treatment, the incidence of grade 3/ 4 cardiac disorders was comparable between patients treated with MabThera and observation.
Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardiacos de grado 3/ 4 fue comparable entre los
Cardiac events were reported as serious adverse events (including atrial fibrillation, myocardial infarction, left ventricular failure, myocardial ischemia) in 3% of patients treated with MabThera compared to < 1% on observation.
14 pacientes tratados con MabThera y el brazo de observación.
In studies evaluating MabThera in combination with chemotherapy, the incidence of
Los acontecimientos cardiacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con MabThera en comparación con < 1% de los pacientes del brazo de observación.
13 grade 3 and 4 cardiac arrhythmias, predominantly supraventricular arrhythmias such as tachycardia and atrial flutter/ fibrillation, was higher in the R-CHOP group (14 patients, 6.9%) as compared to the CHOP group (3 patients, 1.5%).
En los ensayos que evalúan MabThera en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/ fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%).
All of these arrhythmias either occurred in the context of a MabThera infusion or were associated with predisposing conditions such as fever, infection, acute myocardial infarction or pre-existing respiratory and cardiovascular disease.
Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la perfusión de MabThera o asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular.
No difference between the R-CHOP and CHOP group was observed in the incidence of other grade 3 and 4 cardiac events including heart failure, myocardial disease and manifestations of coronary artery disease.
No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en la incidencia de otras reacciones cardiacas de grado 3 y 4 incluido insuficiencia cardiaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 cardiac disorders was low (4% R-FC, 3% FC).
En el estudio de primera línea de la leucemia linfática crónica, la incidencia global de los trastornos cardiacos de grado 3 o 4 fue menor (4% R-FC vs 3% FC)
Neurologic events During the treatment period, four patients (2%) treated with R-CHOP, all with cardiovascular risk factors, experienced thromboembolic cerebrovascular accidents during the first treatment cycle.
Trastornos Neurológicos Durante el periodo de tratamiento cuatro pacientes (2%) en el grupo de R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento.
There was no difference between the treatment groups in the incidence of other thromboembolic events.
No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento.
In contrast, three patients (1.5%) had cerebrovascular events in the CHOP group, all of which occurred during the follow-up period.
En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 nervous system disorders was low (4% R-FC, 4% FC).
En el estudio de primera línea de la leucemia linfática crónica, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue menor (4% R-FC vs 4% FC)
Gastrointestinal Disorders Gastrointestinal perforation in some cases leading to death has been observed in patients receiving MabThera for treatment of non Hodgkin lymphoma.
Trastornos Gastrointestinales En pacientes tratados con MabThera para el linfoma no-Hodgkin, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte.
In the majority of these cases, MabThera was administered with chemotherapy.
En la mayoría de estos casos se administró Mabthera en combinación con quimioterapia.
IgG levels In the clinical trial evaluating MabThera maintenance treatment, median IgG levels were below the lower limit of normal (LLN) (< 7 g/ L) after induction treatment in both the observation and the MabThera groups.
Niveles de IgG En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento con MabThera en mantenimiento, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) (< 7g/ L) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera.
In the observation group, the median IgG level subsequently increased to above the LLN, but remained constant in the MabThera group.
En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN, pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera.
The proportion of patients with IgG levels below the LLN was about 60% in the MabThera group throughout the 2 year treatment period, while it decreased in the observation group (36% after 2 years).
La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60% en el grupo de MabThera durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación el descenso fue del 36% después de 2 años.
Patient subpopulations (MabThera monotherapy) Elderly patients(≥ 65 years):
Subpoblaciones de pacientes (MabThera en monoterapia) Pacientes ancianos (≥ 65 años):
The incidence of ADRs of all grades and grade 3 / 4 ADR was similar in elderly patients compared to younger patients (< 65 years).
La incidencia de RAFs de todos los grados y las RAF sgrado 3/ 4 fueron similares en pacientes ancianos en comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años).
15.4%).
Enfermedad voluminosa o Bulky Existe una mayor incidencia en las RAFs de grado 3/ 4 en pacientes con enfermedad Bulky que en pacientes sin enfermedad de Bulky (25,6% vs 15,4%).
The incidence of ADRs of any grade was similar in these two groups.
La incidencia de RAFs de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.
Re-treatment The percentage of patients reporting ADRs upon re-treatment with further courses of MabThera was similar to the percentage of patients reporting ADRs upon initial exposure (any grade and grade 3/ 4 ADRs).
Retratamiento El porcentaje de pacientes que notificaron RAFs, en el retratamiento con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAFs de cualquier grado y RAFs de grado 3/ 4 para el tratamiento inicial
Experience from rheumatoid arthritis
Experiencia en artritis reumatoide
The overall safety profile of MabThera in rheumatoid arthritis is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
El perfil de seguridad global de MabThera en artritis reumatoide se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post comercialización
The clinical efficacy of MabThera, given together with methotrexate was studied in three double blind controlled clinical trials (one phase III two phase II trials) in patients with rheumatoid arthritis.
15 La eficacia clínica de MabThera en combinación con el metotrexato se investigó en tres ensayos clínicos doble ciego y controlados (uno fase III y dos fase II) en pacientes con artritis reumatoide.
More than 1000 patients received at least one treatment course and were followed for periods ranging from 6 months to over 3 years; nearly 600 patients received two or more courses of treatment during the follow up period.
Más de 1.000 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, con un periodo de seguimiento de 6 meses hasta más de 3 años; casi 600 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento durante el período de seguimiento.
14 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg de MabThera, separadas por un intervalo de 2 semanas sobre su tratamiento con metotrexato (10-25 mg/ semana).
MabThera infusions were administered after an intravenous infusion of 100 mg methylprednisolone; patients also received treatment with oral prednisone for 15 days.
Las perfusiones de MabThera se administraron después de la perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes recibieron también tratamiento con prednisona oral durante 15 días.
ADRs, which occurred with at least a 2% difference compared to the control arm and more frequently by patients who had received at least one infusion of MabThera than among patients that had received placebo in the phase III trial and the combined population included in phase II studies, are listed in the Table below.
La tabla de abajo enumera las reacciones adversas al medicamento observadas con al menos una diferencia del 2% comparado con el brazo control y más frecuentemente en pacientes que habían recibido al menos una perfusión de MabThera que en pacientes que habían recibido placebo en el ensayo fase III y que en la población agrupada incluida en los ensayos de fase II.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/ 10) y frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10).
The most frequent adverse reactions considered due to receipt of 2x1000 mg MabThera in Phase II and III studies were acute infusion reactions.
Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de 2 dosis de 1.000 mg de MabThera en los ensayos fase II y III consistieron en reacciones agudas a la perfusión.
Infusion reactions occurred in 15% patients following the first infusion of rituximab and 5% in placebo patients.
Las reacciones a la perfusión se produjeron en el 15% de los pacientes después de la primera perfusión de rituximab y en el 5% de los pacientes con placebo.
Infusion reactions decreased to 2% following the second infusion in both rituximab and placebo groups.
Las reacciones a la perfusión disminuyeron hasta un 2% después de la segunda perfusión, en ambos grupos de rituximab y placebo.
The safety information collected during post marketing experience reflects the expected adverse reaction profile as seen in clinical trials for MabThera (see section 4.4).
La información de seguridad recogida durante la comercialización de MabThera refleja el mismo perfil de reacciones adversas que se observó en los ensayos clínicos (ver sección 4.4)
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Resumen de las reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes con artritis reumatoide que habían recibido MabThera en ensayos clínicos o durante los estudios de post comercialización
System Organ Infections and Infestations
Clasificación de órganos del sistema MedDRA
Class Very Common Common any infection, upper urinary tract respiratory tract infections infection
cualquier infección, infección del tracto respiratorio superior
Uncommon
infecciones del tracto urinario
Immune System Disorders General disorders and administration site conditions
Trastornos del sistema inmunológico Trastornos generales y alteraciones en el Lugar de administración Trastornos del metabolismo y de la nutrición
*Infusion related reactions (nausea, chills, rhinitis, urticaria hot flush) hypertension, rash, pyrexia, pruritus, throat irritation and hypotension
*Reacciones relacionadas con la perfusión (nauseas, escalofrios, rinitis, urticaria con sensación de sofoco hipertensión, erupción, fiebre, prurito, irritación de garganta e hipotensión
*Infusion related reactions (generalized oedema, bronchospasm, wheezing, laryngeal oedema, angioneurotic oedema, generalized pruritis, anaphylaxis, anaphylactoid reaction)
*Reacciones relacionadas con la perfusion (edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laringeo edema angioneurotico, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoide)
Metabolism and Nutritional Disorders
Trastornos del sistema nervioso
hypercholesterolemia
Parestesia, migraña
Nervous System disorders Gastrointestinal Disorders
Trastornos gastrointestinales
Paraesthesia, migraine dyspepsia
dispepsia
Musculo skeletal disorders
Trastornos musculoesqueléticos
arthralgia / musculoskeletal pain, osteoarthritis
artralgia / dolor musculoesqueletico, osteoartritis
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
16 *Reacciones ocurridas durante la perfusión o en las 24 horas siguientes.
Infusion related reactions may occur as a result of hypersensitivity and/ or to the mechanism of action.
Ver más abajo reacciones relacionadas con la perfusión, estas reacciones pueden ser causadas por hipersensibilidad o por el mecanismo de acción
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar incidence in the MabThera-arms compared to control arms: lower respiratory tract infections/ pneumonia, abdominal pain upper, muscle spasms and asthenia.
Los siguientes acontecimientos han sido notificados como reacciones adversas durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia similar en el brazo de MabThera y en brazo control: infecciones en el tracto respiratorio inferior/ neumonía, dolor del tracto superior abdominal, espasmos músculo esqueléticos y astenia.
Multiple Courses The limited clinical trial data on multiple courses of treatment of RA patients seem to be associated with a similar ADR profile to that observed following first exposure.
Ciclos múltiples Los datos limitados de los ensayos clínicos sobre la administración de ciclos múltiples de tratamiento a pacientes con artritis reumatoide, parecen mostrar un perfil de RAF similar al observado tras la primera exposición.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
Sin embargo, con los datos disponibles no se puede excluir un posible empeoramiento de las reacciones a la perfusión o de las reacciones alérgicas ni tampoco el fallo en la depleción de células B tras la exposición repetida a rituximab, en pacientes positivos para HACAs.
The incidence of acute infusion reactions following subsequent treatment courses was generally lower than the incidence following the first infusion of MabThera.
La incidencia de reacciones agudas a la perfusión después de posteriores ciclos de tratamiento fue generalmente más baja que después de la primera perfusión de MabThera.
15 Infusion-related reactions Symptoms suggesting an acute infusion reaction (e. g. pruritis, fever, urticaria/ rash, chills, pyrexia, rigors, sneezing, angioneurotic edema, throat irritation, cough and bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were observed in 79/ 540 (15%) patients following their first exposure to MabThera; In a study comparing the effect of glucocorticoid regimen, these events were observed in 5/ 149 (3%) of patients following their first rituximab placebo infusion and 42/ 192 (22%) of patients receiving their first infusion of 1000 mg rituximab.
Reacciones relacionadas con la perfusión Los síntomas indicativos de una reacción aguda a la perfusión (por ejemplo prurito, fiebre, urticaria/ rash, escalofríos, fiebre, rigidez, estornudos, edema angioneurótico, irritación de garganta, tos y broncoespasmo, asociados o no a hipotensión o hipertensión) se notificaron en 79/ 540 (15%) pacientes tras la primera exposición a MabThera; en un ensayo en el que se comparó el efecto de un régimen de glucocorticoides, estas reacciones fueron notificadas en 5/ 149 (3%) pacientes después de la primera perfusión de placebo y en 42/ 192 (22%) tras la primera perfusión de 1.000 mg de rituximab.
Premedication with intravenous glucocorticoid significantly reduced the incidence and severity of these events.
La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones.
Of the patients who received 1000 mg rituximab without premedication with glucocorticoids, 18/ 65 (28%) experienced an acute infusion reaction, compared with 24/ 127 (19%) in patients given intravenous glucocorticoid premedication, respectively.
De los pacientes que habían recibido 1.000 mg de rituximab sin la premedicación con glucocorticoides, 18/ 65 (28%) experimentaron una reacción aguda a la perfusión, frente a 24/ 127 (19%) de los que habían recibido premedicación con glucocorticoidesintravenosos, respectivamente.
Infections The rate of infection was approximately 0.9 per patient year in MabThera treated patients.
Infecciones La incidencia de infecciones se aproximó a 0,9 por paciente-año en los pacientes tratados con MabThera.
The infections consisted mostly of upper respiratory tract infections and urinary tract infections.
Las infecciones afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario.
The incidence of clinically significant infection, some of which were fatal, was 0.05 per patient year in MabThera treated patients.
La incidencia de infecciones clínicamente significativas, con algunos casos mortales, llegó a 0,05 por paciente-año en los pacientes tratados con MabThera.
Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with fatal outcome have been reported following use of MabThera for the treatment of autoimmune diseases.
Se han notificado casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva que produjeron la muerte tras el uso de MabThera para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
This includes Rheumatoid Arthritis and off-label autoimmune diseases, including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Estas enfermedades incluyen artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes para las que MabThera no está autorizado, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis.
All the reported cases had multiple risk factors for PML, including either the underlying disease and or long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
Todos los casos notificados tenían múltiples factores de riesgo de LMP, incluyendo enfermedad subyacente y terapia inmunosupresiva o quimioterapia a largo plazo
Malignancies The clinical data, particularly the number of repeated courses, are too limited to assess the potential incidence of malignancies following exposure to rituximab, although present data do not seem to suggest any increased risk.
Neoplasias malignas Los datos clínicos, particularmente los relativos a ciclos múltiples, son demasiado limitados para evaluar la incidencia potencial de neoplasias malignas después de una exposición a rituximab, aunque los datos actuales no parecen sugerir un incremento del riesgo.
Long-term safety evaluations are ongoing.
La evaluación de la seguridad a largo plazo está en curso.
Cardiovascular Cardiac events were observed in 11% patients in clinical studies with MabThera.
Cardiovascular En los ensayos clínicos se notificaron acontecimientos cardiacos en el 11% de los pacientes.
In placebo controlled studies, serious cardiac events were reported equally in MabThera and placebo treated patients (2%).
En ensayos controlados con placebo se notificaron acontecimientos cardiacos graves en una proporción comparable en los pacientes tratados con MabThera y con placebo (2%)
There has been no experience of overdose in human clinical trials.
No existe experiencia relacionada con la sobredosis en los ensayos clínicos.
However, single doses higher than 1000 mg have not been tested in controlled clinical trials.
Sin embargo, no se han ensayado dosis únicas superiores a 1.000 mg en ensayos clínicos controlados.
Pharmacotherapeutic group: monoclonal antibodies, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: anticuerpos monoclonales, código ATC:
Rituximab binds specifically to the transmembrane antigen, CD20, a non-glycosylated phosphoprotein, located on pre-B and mature B lymphocytes.
Rituximab se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembrana no- glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros.
The antigen is expressed on > 95% of all B cell non-Hodgkin’ s lymphomas.
El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfomas no-Hodgkin de células B.
CD20 is found on both normal and malignant B cells, but not on haematopoietic stem cells, pro- B cells, normal plasma cells or other normal tissue.
CD20 se expresa tanto en células B normales como en tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales.
This antigen does not internalise upon antibody binding and is not shed from the cell surface.
Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular.
CD20 does not circulate in the plasma as a free antigen and, thus, does not compete for antibody binding.
CD20 no circula en plasma como antígeno libre, y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos.
16 The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B lymphocytes and the Fc domain can recruit immune effector functions to mediate B cell lysis.
El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede reclutar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B.
Possible mechanisms of effector-mediated cell lysis include complement-dependent cytotoxicity (CDC) resulting from C1q binding, and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) mediated by one or more of the Fcγ receptors on the surface of granulocytes, macrophages and NK cells.
Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) como resultado de la unión de C1q, y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer).
Rituximab binding to CD 20 antigen on B lymphocytes has also been demonstrated to induce cell death via apoptosis.
También se ha demostrado que la unión del rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.
Peripheral B cell counts declined below normal following completion of the first dose of MabThera.
Tras completarse la administración de la primera dosis de MabThera, los recuentos de células B periféricas disminuyeron por debajo de lo normal.
In patients treated for hematological malignancies, B cell repletion began within 6 months of treatment returning to normal levels between 9 and 12 months after completion of therapy.
En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la repoblación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y se recuperaron los niveles normales entre los 9 y los 12 meses después de finalizado el tratamiento.
In rheumatoid arthritis patients, immediate depletion of B cells in the peripheral blood was observed following two infusions of 1000 mg MabThera separated by a 14 day interval.
En pacientes con artritis reumatoide se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica después de las dos perfusiones de 1.000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días.
Peripheral blood B cell counts begin to increase from week 24 and evidence for repopulation is observed in the majority of patients by week 40, whether MabThera was administered as monotherapy or in combination with methotrexate.
El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación con metotrexato.
Clinical Experience in Non-Hodgkin’ s lymphoma and in chronic lymphocytic leukaemia
Experiencia clínica en linfoma no-Hodgkin y en leucemia linfática crónica
Follicular non-Hodgkin's lymphoma
Linfoma no-Hodgkin folicular
Monotherapy Initial treatment, weekly for 4 doses In the pivotal study, 166 patients with relapsed or chemoresistant low-grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as an intravenous infusion once weekly for four weeks.
Monoterapia Tratamiento inicial, semanal, 4 dosis En el ensayo pivotal, 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B quimiorresistente o en recidiva recibieron 375 mg/ m2 de MabThera como perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.
The overall response rate (ORR) in the intent-to-treat (ITT) population was 48% (CI95% 41% - 56%) with a 6% complete response (CR) and a 42% partial response (PR) rate.
41% - 56%) con un 6% de respuestas completas (RC) y un 42% de respuestas parciales (RP).