qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Depression is associated with an increased risk of suicidal thoughts, self harm and suicide (suicide related events).
• Si ha sufrido manía en el pasado, si tiene un episodio maníaco, contacte con su doctor inmediatamente, posiblemente deberá discontinuar el uso de fluoxetina.
This risk persists until improvements of your illness occurs.
• Si padece diabetes, puede que su médico tenga que ajustarle la dosis de insulina o de otro tratamiento antidiabético.
Since it can take 3 to 4 weeks before your illness improves following treatment with fluoxetine, your doctor will monitor you closely at the start of the treatment.
• Si usted padece problemas del hígado (puede que su médico tenga que ajustarle la dosis).
Other psychiatric conditions for which (Invented name)® is prescribed can also be associated with an increased risk of suicide-related events.
• Si usted padece enfermedades del corazón.
The same precautions should therefore be observed when treating patients with other psychiatric disorders. • have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product.
• Si usted está tomando diuréticos, especialmente si es usted un paciente de edad avanzada.
Use in children and adolescents aged 8 to 18 years of age:
• Si está recibiendo terapia electroconvulsiva (TEC).
Patients under 18 have an increased risk of side-effects such as suicide attempt, suicidal thoughts and hostility (predominantly aggression, oppositional behaviour and anger) when they take this class of medicines.
• Si tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos o si Vd. desarrolla hematomas o sangrados inusuales.
Additionally, only limited information concerning the long-term safety of (Invented name)® on growth, puberty, mental, emotional and behavioural development in this age group is available.
• Si está tomando medicamentos que afectan a la coagulación de la sangre (ver “ Toma de otros medicamentos”)
Despite this, your doctor may prescribe (Invented name)® for patients under 18 for moderate to severe major depressive episode in combination with psychological therapy because he/ she decides that this is in their best interests.
• Si comienza a experimentar fiebre, rigidez o sacudidas musculares, cambios en su estado mental como confusión, irritabilidad o agitación extrema, usted puede padecer un estado llamado síndrome serotoninérgico o síndrome neuroléptico maligno.
If your doctor has prescribed (Invented name)® for a patient under 18 and you
A pesar de que este síndrome se dé rara vez, este puede resultar ser amenazante para la vida, así que contacte con su médico inmediatamente, el uso de fluoxetina podría ser discontinuado.
54/ 61
59/ 67
want to discuss this, please go back to your doctor.
• Si usted tiene pensamientos suicidas o de autolesión.
You should inform your doctor if any of the symptoms listed above develop or worsen when patients under 18 are taking (Invented name)®.
La depresión se asocia con un riesgo incrementado de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio).
(Invented name)® should not be used in the treatment of children under the age of 8 years.
Este riesgo puede persistir hasta que se produzca una mejoría de la enfermedad.
Taking Other Medicines with (Invented name)®
Otras condiciones psiquiátricas para las que se prescribe (Marca de fantasía)® pueden asociarse también con un riesgo incrementado de acontecimientos relacionados con el suicidio.
This medicine may affect the way some other medicines work (interaction).
• Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
An interaction could occur with:
Uso en niños y adolescentes de 8 a 18 años:
When fluoxetine is used in combination with lithium your doctor will carry out more frequent check-ups. • phenytoin (for epilepsy); because (Invented name)® may influence the blood levels of this drug, your doctor may need to introduce phenytoin more carefully and carry out check-ups when given with (Invented name)®. • clozapine, (used to treat certain mental disorders), tramadol (a painkiller) or triptans (for migraine); there is an increased risk of hypertension. • flecainide or encainide (for heart problems), carbamazepine (for epilepsy), tricyclic antidepressants (for example imipramine, desipramine and amitriptyline); because (Invented name)® may possibly change the blood levels of these medicines, your doctor may need to lower their dose when administered with (Invented name)®. • warfarin or other medicines used to thin the blood; (Invented name)® may alter the effect of these medicines on the blood.
No obstante, su médico podrá prescribir (Marca de fantasía)®a pacientes menores de 18 años para el tratamiento de los episodios depresivos de moderados a graves en combinación con terapia psicológica cuando decida que es lo más conveniente para el paciente.
Taking (Invented name)® with food or drink
(Marca de fantasía)® no debe emplearse en el tratamiento de niños menores de 8 años de edad.
• You can take (Invented name)® with or without food, whichever you prefer. • You should avoid alcohol while you are taking this medicine.
Toma de otros medicamentos con (Marca de fantasía)®
Pregnancy and breast-feeding
Este medicamento puede influir sobre la acción de otros medicamentos (interacción).
Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.
Los inhibidores de la MAO conocidos como IMAO-B (Selegilina) pueden utilizarse con (Marca de fantasía)® siempre y cuando su médico le haga un seguimiento cuidadoso del tratamiento.
Information collected to date does not indicate a increased risk when used during pregnancy.
• Litio, triptófano: hay un riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico si se administran estos medicamentos con (Marca de fantasía)®.
However caution should be exercised when used during pregnancy, especially during late pregnancy or just before giving birth since the following effects have been reported in new born children: irritability, tremor, muscle weakness, persistent crying, difficulty in sucking or in sleeping.
Cuando fluoxetina se administre en combinación con litio su doctor deberá hacerle revisiones con más frecuencia.
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ EN Breast-feeding
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ ES
55/ 61
60/ 67
Fluoxetine is excreted in breast milk and can cause side effects in babies.
Fluoxetina se excreta en la leche materna y puede causar efectos adversos en los niños.
You should only breast-feed if it is clearly necessary.
Usted deberá continuar con la lactancia sólo si es absolutamente necesario.
If breastfeeding is continued, your doctor may prescribe a lower dose of fluoxetine.
Si se continúa con la lactancia, su médico podrá prescribirle una dosis menor de fluoxetina.
Driving and using machines
Conducción y uso de máquinas
3.
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ ES 3.
When appropriate the dosage can be gradually increased up to a maximum of 60 mg.
Cuando se considere necesario, se puede incrementar dicha dosis de forma gradual hasta un máximo de 60 mg.
The starting dose is 10mg/ day (given as 2.5ml of (Invented name)® oral liquid).
La dosis inicial es de 10 mg/ día (administrados como 2,5 ml de la presentación de (Marca de fantasía)® solución oral).
• Measure the right amount of medicine using the measuring cup, syringe or a measuring spoon, then drink it.
Mida la cantidad apropiada de medicación usando el tapón dosificador, la jeringa o la cuchara dosificadora, después ingieralo.
• If you take too much, go to your nearest hospital emergency department (or casualty) or tell your doctor straight away. • Take the bottle of (Invented name)® with you if you can.
• Si usted toma demasiado (Marca de fantasía)®, vaya al servicio de urgencias del hospital más cercano o consulte inmediatamente a su médico. • Si puede lleve consigo el envase de (Marca de fantasía)®.
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ EN
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ ES Si olvidó tomar (Marca de fantasía)®.
56/ 61
62/ 67
If you forget to take (Invented name)®
• No se preocupe si olvidó tomar una dosis.
• If you miss a dose, do not worry.
Tome la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual.
If you stop taking (Invented name)®
Si deja de tomar (Marca de fantasía)®.
• Do not stop taking your medicine without asking your doctor first, even when you start to feel better. • Make sure you do not run out of medicine.
• No deje de tomar su medicamento sin preguntarle primero a su médico, incluso si usted comienza a sentirse mejor.
Most people find that any symptoms on stopping (Invented name)® are mild and go away on their own within a few weeks.
La mayoría de la gente encuentra que los síntomas que tienen lugar al interrumpir el tratamiento con (Marca de fantasía)®son moderados y desaparecen de forma autolimitada en pocas semanas.
• If you get a rash or allergic reaction such as itching, swollen lips/ tongue or wheezing/ shortness of breath, stop taking (Invented name)® straight away and tell your doctor immediately. • If you feel restless and feel like you cannot sit or stand still, you may have something called akathisia; increasing your dose of (Invented name)® may make you feel worse.
• Si usted tiene erupción en la piel o reacciones de alergia como picores, hinchazón de la cara o de los labios o falta de respiración, deje de tomar (Marca de fantasía)® y dígaselo a su médico inmediatamente.
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ EN
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ ES • Erección prolongada y dolorosa
57/ 61
63/ 67
If you have any of the above side effects, you should tell your doctor immediately.
Si Vd. padece alguno de los efectos secundarios descritos anteriormente debe contactar con su médico inmediatamente.
If you have any of the following symptoms and they bother you, or last for some time, tell your doctor or a pharmacist.
Si usted padece alguno de los síntomas descritos a continuación y le molestan o persisten en el tiempo, comuníqueselo a su médico:
Whole body - chills, sensitivity to sunlight, weight loss.
• Trastornos generalizados: enfriamiento, sensibilidad a la luz, pérdida de peso.
Digestive system - diarrhoea and stomach upsets, vomiting, indigestion, difficulty swallowing or a change in taste, or a dry mouth.
• Aparato digestivo: diarrea y molestias estomacales, vómitos, indigestión, dificultad para tragar o alteración del sentido del gusto o sequedad de boca.
Nervous system - headache, sleep problems or unusual dreams, dizziness, poor appetite, tiredness, abnormally high mood, uncontrollable movements, fits, extreme restlessness, hallucinations, untypical wild behaviour, confusion, agitation, anxiety, nervousness, not being able to concentrate or think properly, panic attacks; or thoughts of suicide or harming yourself.
Dolor de cabeza, alteraciones en el sueño o sueños anormales, mareos, falta de apetito, cansancio, euforia, movimientos incontrolables, convulsiones, inquietud extrema, alucinaciones, comportamiento atípicamente desenfrenado, confusión, agitación, ansiedad, nerviosismo, incapacidad para concentrase y pensar con claridad, ataques de pánico, o pensamientos de suicidio o autolesión.
Additionally in Children and Adolescents (8-18 years) – fluoxetine may slow growth or possibly delay sexual maturity.
Además en niños y adolescentes (8 a 18 años) – fluoxetina puede disminuir el crecimiento o retrasar el la maduración sexual.
(Invented name)® oral liquid contains sugar which may be harmful to the teeth.
(Marca de fantasía)® solución oral contiene azúcar que puede perjudicar los dientes.
• Do not take (Invented name)® after the expiry date which is stated on the pack. • Do not store your (Invented name)® above 25°C. • Medicines should not be disposed of via wastewater or household waste.
• No utilice (Marca de fantasía)® después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón. • No conservar a temperatura superior a 25 º C. • Los medicamentos no se deben tirar a las aguas residuales o a la basura.
These measures will help to protect the environment.
Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos que no necesita.
The active substance is fluoxetine hydrochloride.
De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ EN
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ ES 6.
58/ 61
64/ 67
What (Invented name)® looks like and contents of the pack
Aspecto de (Marca de fantasía)® y contenido del envase
This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following names:
Este medicamento está autorizado en los estados miembros del Espacio Económico Europeo con los siguientes nombres:
Belgium, France, Ireland, Italy, Luxembourg, Netherlands, Portugal, Spain, UK:
Fluctine Bélgica, Francia, Irlanda, Italia, Luxemburgo, Holanda, Portugal, España, Reino Unido:
Prozac
Prozac Francia:
Germany:
Prozac, Fluoxétine Lilly Alemania:
Ladose
Ladose Suecia:
ANNEX IV
ANEXO IV
59/ 61
65/ 67
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
60/ 61
66/ 67
National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Las autoridades nacionales competentes, coordinadas por el Estado miembro de referencia (EMR), garantizarán el cumplimiento de las siguientes condiciones por parte de los titulares de las autorizaciones de comercialización.
Toxicological Studies:
Estudios toxicológicos:
The MAH should perform the following studies and report the results to the RMS:
El titular de la autorización de comercialización debe realizar los siguientes estudios y comunicar los resultados al EMR:
- Juvenile rat study to evaluate neurohormonal status of hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG)
- Estudio en ratas jóvenes para evaluar la situación neurohormonal del eje hipotalámico-
axis during sexual maturation of juvenile CD male and female rats administered fluoxetine.
pituitario-gonadal (HPG) durante la maduración sexual de ratas macho y hembra jóvenes tratadas con fluoxetina.
- Juvenile rat study to characterize the development and potential reversibility of testicular
- Estudio en ratas jóvenes para caracterizar el desarrollo y la posible reversibilidad de la toxicidad
toxicity (ie, neurohormonal and histopathologic evaluations) in male juvenile CD rats administered fluoxetine.
testicular (es decir, evaluaciones neurohormonales e histopatológicas) en ratas CD macho jóvenes tratadas con fluoxetina.
- Juvenile rat study to characterize the effects on specified emotional behaviours.
- Estudio en ratas jóvenes para caracterizar los efectos en conductas emocionales específicas.
In this study,
En
fluoxetine would be administered to CD rats from postnatal day 33 to postnatal day 62 with evaluations in the elevated zero maze, forced swimming test and prepulse inhibition test, once during treatment and 2 months post-treatment.
este estudio, la fluoxetina se administrará a ratas CD desde el día 33 hasta el día 62 después del nacimiento, realizando evaluaciones en el laberinto radial elevado, prueba de nado forzoso y prueba de inhibición prepulso, una vez durante el tratamiento y 2 meses después del tratamiento.
Clinical evaluation of the effect of fluoxetine on sexual maturation
Evaluación clínica del efecto de la fluoxetina en la maduración sexual
- NIMH Prospective placebo-controlled study:
- Estudio prospectivo y controlado con placebo del NIMH:
The MAHs committed to assess the possibilities to
Los titulares de las autorizaciones de
include the evaluation of the effect of fluoxetine on sexual maturation in children aged 8 – 12 years old within the protocol being developed under the auspices of National Institute of Mental Health (NIMH) in United States as well as to discuss with the study investigators the improvement of the trial design by extending the duration of the follow-up and increasing of the upper age range of patients in this study during.
comercialización se han comprometido a considerar la posibilidad de incluir la evaluación del efecto de la fluoxetina en la maduración sexual en niños de entre 8 y 12 años de edad en el protocolo elaborado bajo los auspicios del National Institute of Mental Health (NIMH) en los Estados Unidos, así como debatir con los investigadores del estudio la mejora del diseño del estudio ampliando la duración del seguimiento y elevando el límite superior de edad de los pacientes en este estudio.
The MAHs committed to provide this protocol to the RMS as soon as it is made available to them.
Los titulares de la autorización de comercialización se han comprometido a proporcionar ese protocolo al EMR tan pronto como obre en su poder.
be used to provide evaluable data on the effects of fluoxetine on sexual maturation.
Los titulares de las autorizaciones de comercialización se han comprometido a seguir investigando si los registros mantenidos en los Estados miembros pueden servir para proporcionar datos sobre los efectos de la fluoxetina en la maduración sexual.
61/ 61
67/ 67
London, 21 August 2006 EMEA/ 311654/ 2006
London, 21 de agosto de 2006 EMEA/ 311654/ 2006
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6(12) REFERRAL
COMITÉ DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO (CHMP) DICTAMEN TRAS UNA REMISIÓN CONFORME AL APARTADO 12 DEL ARTÍCULO 6
Prozac and associated names International Non-Proprietary Name (INN):
Denominación común internacional (DCI):
Fluoxetine
Fluoxetina
BACKGROUND INFORMATION*
INFORMACIÓN GENERAL*
Fluoxetine is a selective inhibitor of serotonin reuptake.
Fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
Prozac is authorised in most EU Member States for the treatment of major depressive episodes, obsessive-compulsive disorder and bulimia nervosa in adults.
Prozac está autorizado en la mayoría de los Estados miembros para el tratamiento de la depresión grave, desórdenes obsesivo-compulsivos y bulimia nerviosa en adultos.
The CHMP began an arbitration review for Prozac, following an application by the marketing authorisation holder to extend the indication to include the treatment of major depressive episodes in children and adolescents.
El CHMP inició una revisión de la remisión sobre Prozac, como consecuencia de la solicitud presentada por el titular de la autorización de comercialización para ampliar la indicación e incluir el tratamiento de depresiones graves en niños y adolescentes.
On 2 May 2005, France referred the matter to the EMEA under Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003.
El 2 de Mayo de 2005, Francia remitió este asunto a la EMEA conforme al Artículo 6(12) del Reglamento 1084/ 2003 CE de la Comisión.
The review was initiated on the basis of unresolved safety and efficacy concerns.
La revisión se inició basándose en problemas de seguridad y eficacia no resueltos.
The referral procedure started on 26 May 2005.
El procedimiento de remisión se inició el 26 de Mayo de 2005.
The Rapporteur and Co-Rapporteur appointed were:
Fueron nombrados Ponente y Ponente Adjunto la Dra.
Dr Barbara van Zwieten-Boot and Dr Tomas Salmonson, respectively.
Barbara van Zwieten-Boot y el Dr Tomas Salmonson, respectivamente.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holders on 29 August 2005, 6 January 2006, 3 April 2006 and 11 May 2006.
Los titulares de la autorización de comercialización presentaron alegaciones escritas el 29 de agosto de 2005, el 6 de enero de 2006, el 3 de abril de 2006 y el 11 de mayo de 2006.
Oral explanations were given by the Marketing Authorisation Holders on 26 April 2006.
También presentaron alegaciones verbales el 26 de abril de 2006.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP considered that the benefits of Prozac are greater than its potential risks in this population and therefore adopted an opinion on 1 June 2006 recommending the following extension of the indication:
Basándose en la evaluación de los datos proporcionados y en los informes de valoración de los Ponentes, el CHMP consideró que los beneficios de Prozac superan a sus riesgos potenciales en la población mencionada, por lo que aprobó el 1 de junio de 2006 un dictamen en el que recomendaba la siguiente ampliación de la indicación:
Moderate to severe major depressive episode, if depression is unresponsive to psychological therapy after 4-6 sessions.
Episodios depresivos severos, cuando la depresión no responde a la terapia psicológica tras 4-6 sesiones.
Antidepressant medication should be offered to a child or young person with moderate to severe depression only in combination with a concurrent psychological therapy.
Se debe ofrecer medicación antidepresiva a niños o adolescentes con depresión moderada a grave únicamente en combinación con psicoterapia concurrente; Las autoridades competentes de los Estados miembros efectuarán controles regulares del producto.
The list of product names concerned is given in the Annex I.
La lista de nombres del producto figura en el Anexo I.
The scientific conclusions are provided in the Annex II, together with the amended product information in the Annex III and the conditions of the marketing authorisations in the Annex IV.
Las conclusiones científicas se presentan como Anexo II, junto con el Resumen de las Características del Producto modificado que figura en el Anexo III y las condiciones de las autorizaciones de comercialización en el Anexo IV.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 21 August 2006.
La Comisión Europea convirtió el dictamen final en una Decisión el 21 de agosto de 2006.
* Notes:
* Notas:
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 1 June 2006.
La información facilitada en este documento y sus anexos refleja sólo el dictamen del CHMP fechado el 1 de Junio de 2006.
The Member States competent authorities will continue to keep the product under regular review.
Las autoridades competentes de los Estados miembros seguirán efectuando controles regulares del producto.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int © EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int © EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
RELACIÓN DE LOS NOMBRES, FORMA FARMACÉUTICA, DOSIS DE LOS MEDICAMENTOS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTES Y AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
1 Member State
1 Estado Miembro
Applicant
Solicitante
(Invented) Name
(Marca de fantasia)Nombre
Pharmaceutical Form Route of administration
Vía de administración
ProStrakan Ltd, Galabank Business Galashiels TD1 1QH UK
ProStrakan Ltd, Galabank Business Park, Galashiels TD1 1QH Reino Unido
Sublingual tablet Sublingual use
Comprimido sublingual
1 Name approval pending
1 Nombre pendiente de aprobación
2 Member State
2 Estado Miembro
Czech Republic
República checa
Sublingual tablet Sublingual use
Nombre pendiente de aprobación
2 Name approval pending 3 Member State
3 Estado Miembro
Hungary
Hungría
4 Member State
4 Estado Miembro
6 Member State
6 Estado Miembro
Slovak Republic
Vía sublingual
4 Name approval pending 7 Member State
7 Estado Miembro
ProStrakan Ltd, Galabank Business Park, Galashiels TD1 1QH UK
ProStrakan Ltd, Galabank Business Park, Galashiels TD1 1QH Reino Unido
United Kingdom
Vía sublingual
8 ANNEX II
8 ANEXO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DE LOS RESÚMENES DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, LOS ETIQUETADOS Y LOS PROSPECTOS PRESENTADOS POR LA EMEA
9 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
9 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF RAPINYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE RAPINYL Y NOMBRES ASOCIADOS (véase Anexo I)
A marketing authorization application was submitted by the Applicant ProStrakan Ltd through the Decentralised Procedure for Rapinyl, a sublingual tablet containing 50, 100, 200, 300, 400, 600 or 800 µg fentanyl, as citrate.
El solicitante ProStrakan Ltd presentó, con arreglo al procedimiento descentralizado, una solicitud de autorización de comercialización para Rapinyl, un comprimido sublingual que contiene 50, 100, 200, 300, 400, 600 u 800 µg de fentanilo, en forma de citrato.
Fentanyl is a well-known and widely used synthetic short acting strong opioid analgesic, used in the treatment of patients with severe pain.
El fentanilo es un analgésico opiáceo sintético, potente y de efecto rápido muy conocido y de uso generalizado, que se utiliza en el tratamiento de pacientes con dolor intenso.
Rapinyl is intended for the treatment of breakthrough pain in patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Rapinyl está indicado para el tratamiento del dolor intercurrente en pacientes que ya reciben tratamiento con opiáceos para el dolor crónico provocado por el cáncer.
The application was based on literature data on fentanyl, supplemented with pharmacokinetic data for Rapinyl and a comparison of Rapinyl bioavailability with Actiq lozenge, an authorised transmucosally administered fentanyl on demand.
La solicitud se basó en datos de la bibliografía sobre fentanilo, complementados con los datos farmacocinéticos sobre Rapinyl y una comparación de la biodisponibilidad de Rapinyl y de Actiq pastillas para chupar, un producto ya autorizado para la administración a demanda de fentanilo a través de la mucosa.
Pharmacokinetic characterisation following treatment with Rapinyl and pharmacokinetic comparisons of Rapinyl versus Actiq have been used as a basis for bridging to the extensive published data regarding clinical efficacy and safety data for authorized fentanyl products.
Las características farmacocinéticas tras el tratamiento con Rapinyl y las comparaciones farmacocinéticas de Rapinyl frente a Actiq se han utilizado como base para extrapolar los extensos datos publicados sobre la eficacia clínica y la seguridad de productos ya autorizados que contienen fentanilo.
Thus, only limited clinical data have been generated for the use of Rapinyl.
Por tanto, sólo se han obtenido datos clínicos reducidos sobre el uso de Rapinyl.
A number of Concerned Member States considered that the bridging strategy was unacceptable and insufficient and that the fast dissolution of the Rapinyl tablet might be indicative of a higher Cmax and shorter Tmax.
Algunos Estados miembros concernidos consideraron que esta estrategia de extrapolación era inaceptable e insuficiente y que la rápida disolución del comprimido de Rapinyl podía ser indicativa de una Cmax más alta y de un Tmax más breve.
As a consequence, additional efficacy and safety data were required for the approval of Rapinyl for the management of breakthrough pain in the target population and the procedure was referred to the CHMP.
En consecuencia, se precisaban datos de eficacia y seguridad adicionales para poder aprobar Rapinyl en el tratamiento del dolor intercurrente en la población de destino y el procedimiento fue remitido al CHMP.
The CHMP adopted a List of Questions (LoQ) to be addressed by the Applicant.
El CHMP aprobó una lista de preguntas que el solicitante debía cumplimentar.
The Applicant provided an overview of the current knowledge of cancer breakthrough pain (BTP), describing the currently available treatment, and the published data and available safety and efficacy data for other fentanyl products, concluding that fentanyl is an ideal analgesic for treatment of breakthrough pain.
El solicitante presentó una síntesis de los conocimientos actuales sobre el dolor intercurrente en el cáncer (DIC) y describió el tratamiento actualmente disponible, los datos publicados y los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de otros productos que contienen fentanilo, concluyendo que el fentanilo es un analgésico ideal para el tratamiento del dolor intercurrente.
Rapinyl is a rapidly disintegrating sublingual tablet designed to rapidly and predictably deliver fentanyl through the oral mucosa.
Rapinyl se presenta en comprimidos sublinguales que se deshacen con rapidez concebidos para liberar fentanilo de manera rápida y predecible a través de la mucosa bucal.
A range of dose strengths allow individualised upward titration from the recommended starting dose to a dose that provides analgesia with acceptable side-effects.
La variedad de dosis permite un ajuste individualizado del tratamiento, empezando con la dosis inicial recomendada y aumentándola progresivamente hasta conseguir una dosis que proporcione analgesia con efectos secundarios tolerables.
The Applicant has characterised the pharmacokinetic profile of Rapinyl by demonstrating rapid delivery, predictable PK over the proposed dose range and also showing that Rapinyl achieves similar plasma concentrations and pharmacokinetic profiles as Actiq at both low and high doses.
El solicitante ha caracterizado el perfil farmacocinético de Rapinyl y ha demostrado una rápida liberación, una farmacocinética predecible en el intervalo de dosis propuesto y unas concentraciones plasmáticas y unos perfiles farmacocinéticos similares a los de Actiq con dosis tanto altas como bajas.
Similarly, the Applicant considered the clinical safety of fentanyl products to be well established and well tolerated in both volunteers and the target population and that the pattern of side effects was consistent with other fentanyl products, including those used for treating BTP.
Igualmente, el solicitante consideró que la seguridad clínica de los productos que contienen fentanilo estaba claramente demostrada y que el producto era bien tolerado tanto en voluntarios como en la población de destino, y que el patrón de efectos secundarios se correspondía con el de otros productos que contienen fentanilo, como los utilizados para el tratamiento del DIC.
The Applicant provided data supporting the pharmacokinetic bridging strategy and demonstrating that fentanyl delivery from Rapinyl provides effective pain relief in the target population.
El solicitante presentó datos que apoyaban la estrategia de extrapolación farmacocinética y que demostraban que el fentanilo liberado de Rapinyl proporciona un alivio eficaz del dolor en la población de destino.
A statistically significant decrease in pain intensity was achieved and clinically important decreases in pain occurred more rapidly in patients treated with Rapinyl compared to placebo.
En los pacientes tratados con Rapinyl se consiguió una disminución estadísticamente significativa de la intensidad del dolor, así como un alivio clínicamente importante del dolor más rápido que en los tratados con placebo.
The Applicant concluded that Rapinyl is safe and well tolerated in patients, with an appropriate safety-profile of Rapinyl for this indication.
El solicitante concluyó que Rapinyl es seguro y es bien tolerado por los pacientes, gracias a su perfil de seguridad satisfactorio para esta indicación.
The Applicant further considered the current bridging strategy to be appropriate for the approval of Rapinyl over the 100-800µg dose range for the treatment of BTP in patients as Rapinyl delivers fentanyl within a plasma concentration range already established as safe and effective.
El solicitante consideró asimismo que la actual estrategia de extrapolación era adecuada para la aprobación de Rapinyl en el intervalo de dosis de 100 a 800 µg en pacientes con DIC, ya que Rapinyl libera fentanilo que alcanza concentraciones plasmáticas que, según se ha constatado, son seguras y eficaces.
The pharmacokinetics of Rapinyl are dose proportional and predictable with single and multiple dosing and this simple and quick to administer formulation therefore fulfils an unmet need for a product indicated for the treatment of breakthrough pain in cancer patients.
La farmacocinética de Rapinyl es proporcional a la dosis y predecible con la administración de dosis únicas o múltiples, por lo que esta formulación sencilla y rápida de administrar satisface la necesidad que existía de un producto indicado para el tratamiento del dolor intercurrente en pacientes
The Applicant also described the proposed Risk Management Plan, the amendments to the Product Information and the education programme directed at healthcare professionals, patients and carers to be introduced at product launch.
El solicitante describió también el plan de gestión de riesgos propuesto, las modificaciones de la información del producto y el programa de educación dirigido a profesionales sanitarios, pacientes y cuidadores que se introducirían en el momento del lanzamiento del producto.
The Applicant therefore believes the benefit/ risk for Rapinyl to be positive and that the outcome of any further clinical safety and efficacy studies with Rapinyl are predictable and hence, unnecessary.
Por consiguiente, el solicitante cree que la relación entre beneficio y riesgo de Rapinyl es favorable y que los resultados de estudios clínicos adicionales sobre la seguridad y la eficacia de Rapinyl son previsibles, por lo que dichos estudios son innecesarios.
In addition, the sponsor provided a number of independent overwhelmingly positive benefit/ risk judgements from experts in palliative care.
Además, el promotor presentó una serie de opiniones independientes y abrumadoramente positivas sobre la relación entre beneficio y riesgo emitidos por expertos en cuidados paliativos.
The CHMP not endorse the Applicant claims of dose-relationship between Rapinyl and Actiq and therefore could not conclude on the comparability of systemic exposure obtained with Rapinyl and 10 Actiq.
El CHMP no respaldó las afirmaciones del solicitante sobre la linealidad farmacocinética entre Rapinyl y Actiq y, por tanto, no pudo llegar a una conclusión sobre la comparabilidad de la exposición sistémica obtenida con Rapinyl y Actiq.
The CHMP also considered it necessary to assess the full report of the analysis on the comparability of Rapinyl and Actiq, as the available PK data could not support the similarity of both products.
El CHMP consideró también necesaria una evaluación del informe completo del análisis sobre la comparabilidad de Rapinyl y Actiq, puesto que los datos farmacocinéticos disponibles no demostraban la similitud de ambos productos.
Therefore the efficacy/ safety profile of Rapinyl could be established.
Por consiguiente, era necesario demostrar el perfil de eficacia/ seguridad de Rapinyl.
The CHMP agreed that the pharmacodynamic properties and the effectiveness of fentanyl are well established and noted the pain model in BTP.
El CHMP reconoció que las propiedades farmacodinámicas y la eficacia del fentanilo están claramente demostradas y destacó el modelo de dolor en el DIC.
Considering the narrow therapeutic margin of fentanyl, the efficacy/ safety profile is tightly dependant on systemic exposure to this drug and as a consequence the comparability of systemic exposure is pivotal.
Considerando el estrecho margen terapéutico del fentanilo, el perfil de eficacia/ seguridad depende estrictamente de la exposición sistémica a este fármaco y, en consecuencia, la comparabilidad de la exposición sistémica es fundamental.
Furthermore, the CHMP was not convinced by the Applicant claim of bioavailability of fentanyl comparison between Rapinyl and Actiq, requesting a robust demonstration of similarity in systemic exposure.
Además, el CHMP no estaba convencido de la similitud entre Rapinyl y Actiq alegada por el solicitante en cuanto a la biodisponibilidad del fentanilo, por lo que solicitó una demostración sólida de dicha similitud en la exposición sistémica.
The CHMP considered the low adverse spectrum incidence in opioid-tolerant patients reassuring and noted the statement in the SPC on dose titration.
El CHMP consideró tranquilizadora la baja incidencia de reacciones adversas en los pacientes con tolerancia a los opiáceos y destacó la advertencia en el RCP sobre el ajuste de la dosis.
The reasonably low intra-individual variation in fentanyl plasma concentrations was also noted, including variation related to fluid intake, mouth wounds, xerostomia (dry mouth) and mucositis.
Destacó también la variación razonablemente pequeña de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en un mismo paciente, incluida la variación relacionada con el consumo de líquidos o con la presencia de llagas bucales, xerostomía (sequedad de boca) y mucositis.
However, the CHMP still considers that the safety of Rapinyl needs further clarification, in particular with regards to repeated administration, the 800 µg dose and the dose titration.
No obstante, el CHMP siguió considerando que era necesario demostrar mejor la seguridad de Rapinyl, sobre todo en lo que respecta a la administración repetida, la dosis de 800 µg y el ajuste de la dosis.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
En conclusión, el CHMP consideró que el solicitante había presentado poca información sobre el tratamiento de los pacientes (ajuste hasta conseguir la dosis eficaz, administración de dosis múltiples, administración hasta la dosis máxima), lo que impedía evaluar la eficacia y la seguridad de Rapinyl en el contexto clínico y describir el perfil completo y clínicamente relevante del efecto temporal del medicamento.
Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
Por tanto, aunque en opinión del CHMP, Rapinyl podría utilizarse para el tratamiento del dolor intercurrente en pacientes con cáncer, el conjunto de datos farmacocinéticos, farmacológicos y clínicos disponibles se consideró insuficiente y el CHMP pidió al solicitante que proporcionara una demostración clínica de la eficacia y la seguridad de Rapinyl en las dosis propuestas, incluida la superior.
The Applicant provided data from a study investigating the pharmacokinetics of Rapinyl in 8 opioid tolerant cancer patients, which demonstrated that the pharmacokinetic parameters in patients were not different from those in healthy volunteers, with a similar pharmacokinetic variability.
El solicitante presentó datos procedentes de un estudio que había investigado la farmacocinética de Rapinyl en ocho pacientes de cáncer con tolerancia a los opiáceos y que demostró que los parámetros farmacocinéticos no diferían entre los pacientes y los voluntarios sanos, con una variabilidad farmacocinética similar.
The Applicant also discussed xerostomia and mucositis and was of the opinion that neither was expected to significantly affect the dissolution or absorption of sublingual Rapinyl, although noting that Rapinyl was not expected to be used in patients with severe mucositis.
El solicitante examinó también los efectos de la xerotosmía y la mucositis, y concluyó que no cabía esperar un efecto significativo en la disolución ni en la absorción de Rapinyl sublingual, si bien recordó que Rapinyl no estaba indicado en pacientes con mucositis grave.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
El CHMP consideró que, aunque no hubiera motivos para sospechar que el ajuste individualizado de la dosis no fuera a funcionar en la mayoría de los pacientes, no se había estudiado la dosis más alta y el tamaño del estudio (n=8) era demasiado pequeño para extraer conclusiones fiables, dado el limitado número de observaciones y la ausencia de análisis estadísticos de los datos disponibles.
The CHMP therefore concluded that the comparability of patients to healthy volunteers was not demonstrated.
El CHMP concluyó, por tanto, que no había quedado demostrada la comparabilidad entre pacientes y voluntarios sanos.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
11 Conclusión sobre la lista de preguntas En conclusión, el CHMP señaló que el solicitante no había presentado nuevos datos adicionales durante el procedimiento pero discrepó del punto de vista del solicitante de que no se necesitaban más datos clínicos sobre la eficacia y la seguridad; de hecho, la justificación se basaba enteramente en una estrategia de extrapolación que asume que la biodisponibilidad obtenida con Rapinyl es dos veces superior a la obtenida con Actiq en la misma dosis molar.
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
El CHMP consideró que los datos presentados no demostraban este hecho debido a la dudosa fiabilidad del estudio EN3267-001, ya que los datos no permitían evaluar la biodisponibilidad de las dos formulaciones y el análisis combinado de los datos no podía ser respaldado.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
Además, el CHMP opinó que los datos clínicos presentados sobre la eficacia y la seguridad de Rapinyl en el tratamiento del DIC en condiciones normales eran escasos y que no se podía extraer ninguna conclusión del estudio clínico presentado.
In addition, because limited PK data are available in patients, these data cannot be compared to the ones obtained in healthy volunteers.
Además, dado que apenas se disponía de datos farmacocinéticos en pacientes, estos datos no podían compararse con los obtenidos en voluntarios sanos.
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
Por consiguiente, el CHMP consideró que no se podía deducir el perfil de seguridad y eficacia de Rapinyl a partir de la documentación presentada.
In conclusion, the CHMP requested additional data supporting the efficacy and safety of Rapinyl (independently of Actiq) in the treatment of BTP and adopted a List of Outstanding Issues.
En conclusión, el CHMP solicitó datos adicionales que respaldasen la eficacia y la seguridad de Rapinyl (con independencia de Actiq) en el tratamiento del DIC y aprobó una lista de cuestiones importantes.
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
Respuestas a la lista de cuestiones pendientes y evaluación del CHMP
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
El solicitante pudo presentar, en respuesta a la lista de cuestiones pendientes, los análisis intermedios de dos estudios clínicos activos de seguridad y eficacia en fase III (EN3267-005 y EN3267-007), realizados en los Estados Unidos por Endo.
The data submitted builds on clinical data from 221 volunteers and 41 patients.
La información presentada se basaba en los datos clínicos de 221 voluntarios y 41 pacientes.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
El solicitante presentó también datos que demostraban que Rapinyl cumplía el criterio de valoración principal de la eficacia (suma de las diferencias en la intensidad del dolor entre el momento basal y 30 minutos después (SPID30)) y que los resultados tenían una elevada significación estadística (p=0,0004).
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
Además, se demostró un perfil de tiempo-efecto clínicamente relevante para un episodio de dolor intercurrente, así como beneficios clínicos importantes para los pacientes, que pudieron identificar una dosis eficaz de Rapinyl y utilizarla para controlar con éxito episodios múltiples de dolor intercurrente.
The Applicant concluded that an optimal dose of Rapinyl provides a rapid onset of analgesia which mirrors the profile of cancer breakthrough pain.
El solicitante concluyó que una dosis óptima de Rapinyl consigue un rápido efecto analgésico que refleja el perfil del dolor intercurrente en el cáncer.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
El solicitante consideró que la frecuencia y el grado de absorción son similares para Rapinyl y Actiq y que se ha demostrado la similitud de los perfiles farmacocinéticos durante la primera fase de absorción rápida de 30 minutos.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
Además, los datos generados sobre Rapinyl y el considerable volumen de datos adicionales sobre la exposición de los pacientes con cáncer demuestran que los voluntarios y los pacientes tienen una farmacocinética similar, no siendo así necesario realizar estudios adicionales en voluntarios sanos.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
El solicitante consideró que la dosis de Rapinyl puede ajustarse con eficacia y que el medicamento puede administrarse de forma repetida con eficacia y seguridad para tratar a los pacientes con episodios sucesivos de dolor intercurrente.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Se han presentado también los datos de seguridad obtenidos de los estudios EN3267-005 y EN3267-007, basados en un corte provisional de la base de datos de seguridad realizado en enero de 2008, centrándose únicamente en los acontecimientos adversos graves (AAG).
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Hasta la fecha, no se han notificado AAG relacionados con Rapinyl en ninguno de esos estudios.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
Dado que la seguridad del fentanilo administrado a través de la mucosa está bien definida, cualquier problema de seguridad importante se habría considerado un acontecimiento adverso grave.