qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Psychiatric disorders Rare (0.01-0.1%): insomnia, agitation and depression after high doses.
Raros (0,01-0,1%): insomnio, agitación y depresión después de dosis elevadas.
Gastrointestinal disorders Rare (0.01-0.1%): gastrointestinal disorders after high doses.
Interacciones).
Neurological disorders Rare (0.01-0.1%): increase in the frequency of attacks in epileptics (see also section 4.5 Interactions...).
Trastornos generales y condiciones en los lugares de administración:
General disorders and administration site conditions Uncommon (0.1-1%): fever has been observed after administration of calcium folinate as solution for injection.
Poco frecuentes (0,1 - 1%): se ha observado fiebre después de la administración de folinato cálcico como solución para inyección.
[Combination therapy with 5-fluorouracil:
[Terapia de combinación con 5-fluorouracilo:
Generally, the safety profile depends on the applied regimen of 5-fluorouracil due to enhancement of the 5-fluorouracil induced toxicities:
Generalmente, el perfil de seguridad depende del régimen aplicado de 5-fluorouracilo debido al aumento de la toxicidad inducida por 5-fluorouracilo.
Monthly regimen:
Régimen mensual:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): vomiting and nausea
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes (> 10%): vómitos y náuseas.
General disorders and administration site conditions Very common (> 10%):
Muy frecuentes (> 10%): toxicidad de la mucosa (severa).
No enhancement of other 5-fluorouracil induced toxicities (e. g. neurotoxicity).
No hay incremento de otras toxicidades inducidas por 5-fluorouracilo (ejemplo: neurotoxicidad).
Weekly regimen:
Régimen semanal:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): diarrhoea with higher grades of toxicity, and dehydration, resulting in hospital admission for treatment and even death.]
Muy frecuentes (> 10%): diarrea con grados mayores de toxicidad, y deshidratación, que resultan en la admisión hospitalaria para el tratamiento e incluso la muerte.]
There have been no reported sequelae in patients who have received significantly more calcium folinate than the recommended dosage.
No se han reportado secuelas en pacientes que hayan recibido significativamente más folinato cálcico que la dosis recomendada.
However, excessive amounts of calcium folinate may nullify the chemotherapeutic effect of folic acid antagonists.
Sin embargo, cantidades excesivas de folinato cálcico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.
[Should overdosage of the combination of 5-fluorouracil and calcium folinate occur, the overdosage instructions for 5-FU should be followed.]
[Si se produce sobredosis de la combinación de 5-fluorouracilo y folinato cálcico, deben seguirse las instrucciones de sobredosificación para el 5-FU.]
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propiedades farmacodinámicas EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 Grupo farmacoterapéutico:
Detoxifying agents for antineoplastic treatment; ATC code:
Agentes dexintoxicantes para el tratamiento antineoplásico; código ATC:
Calcium folinate is the calcium salt of 5-formyl tetrahydrofolic acid.
El folinato cálcico es la sal de calcio del ácido 5-formil tetrahidrofólico.
It is an active metabolite of folinic acid and an essential coenzyme for nucleic acid synthesis in cytotoxic therapy.
Es un metabolito activo del ácido folínico y una coenzima esencial de la síntesis de ácido nucleico en la terapia citotóxica.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate is frequently used to diminish the toxicity and counteract the action of folate antagonists, such as methotrexate.
El folinato cálcico se utiliza con frecuencia para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistras de folato, como el metotrexato.
Calcium folinate and folate antagonists share the same membrane transport carrier and compete for transport into cells, stimulating folate antagonist efflux.
El folinato cálcico y los antagonistas de folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y completan el transporte en las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos.
It also protects cells from the effects of folate antagonist by repletion of the reduce folate pool.
También protege a las células de los efectos del antagonista de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos.
Calcium folinate serves as a pre-reduced source of H4 folate; it can therefore bypass folate antagonist blockage and provide a source for the various coenzyme forms of folic acid.
El folinato cálcico sirve como una fuente pre- reducida de folato H4; puede por tanto eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.
[Calcium folinate is also frequently used in the biochemical modulation of fluoropyridine (5-FU) to enhance its cytotoxic activity.
[El folinato cálcico también se utiliza frecuentemente en la modulación bioquímica de fluoropiridina (5- FU) para aumentar su actividad citotóxica.
5-FU inhibits thymidylate synthase (TS), a key enzyme involved in pyrimidine biosynthesis, and calcium folinate enhances TS inhibition by increasing the intracellular folate pool, thus stabilising the 5FU-TS complex and increasing activity.]
El 5-FU inhibe la timidilato sintasa (TS), una enzima clave involucrada en la biosíntesis de pirimidina, y el folinato cálcico potencia la inhibición de la TS aumentando el depósito intracelular de folatos, y estabilizando por tanto el complejo 5FU-TS y aumentando la actividad.]
Finally intravenous calcium folinate can be administered for the prevention and treatment of folate deficiency when it cannot be prevented or corrected by the administration of folic acid by the oral route.
Finalmente el folinato cálcico intravenoso puede ser administrado para la prevención y tratamiento de la deficiencia de folatos cuando no puede ser corregida por la administración del ácido fólico mediante vía oral.
This may be the case during total parenteral nutrition and severe malabsorption disorders.
Este puede ser el caso durante la nutrición parenteral total y los trastornos severos de malabsorción.
It is also indicated for the treatment of megaloblastic anaemia due to folic acid deficiency, when oral administration is not feasible.
También está indicado para el tratamiento de las anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de ácido fólico, cuando no es posible la administración oral.
Absorption Following intramuscular administration of the aqueous solution, systemic availability is comparable to an intravenous administration.
Absorción Después de la administración de la solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparable a una administración intravenosa.
However, lower peak serum levels (Cmax) are achieved.
Sin embargo, se consiguen menores valores de los niveles plasmáticos máximos (Cmax).
Metabolism Calcium folinate is a racemate where the L-form (L-5-formyl-tetrahydrofolate, L-5-formyl-THF), is the active enantiomer.
Metabolismo El folinato cálcico es un racemato donde la forma-L (L-5-formil-tetrahidrofolato, L-5-formil-THF), es un enantiómero activo.
The major metabolic product of folinic acid is 5-methyl-tetrahydrofolic acid (5-methyl-THF) which is predominantly produced in the liver and intestinal mucosa.
El metabolito mayor del ácido folínico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF), es el enantiómero activo.
Distribution The distribution volume of folinic acid is not known.
Distribución No se conoce el volumen de distribución del ácido folínico.
Peak serum levels of the parent substance (D/ L-5-formyl-tetrahydrofolic acid, folinic acid) are reached 10 minutes after i. v. administration.
Los niveles séricos máximos de la sustancia padre (ácido D/ L-5-formil-tetrahidrofólico, ácido folínico) se alcanzan 10 minutos después de la administración intravenosa.
AUC for L-5-formyl-THF and 5-methyl-THF were 28.4±3.5 mg. min/ l and 129±112 mg. min/ l after a dose of 25 mg.
El AUC para el L-5-formil-THF y 5-metil-THF eran 28,4 ± 3,5 mg. min/ l y 129±112 mg. min/ l después de una dosis de 25 mg.
The inactive D-isomer is present in higher concentration than L-5-formyl- tetrahydrofolate.
El isómero-D inactivo se presenta en una mayor concentración que el L-5-formil- tetrahidrofolato.
Elimination The elimination half-life is 32 - 35 minutes for the active L-form and 352 - 485 minutes for the inactive D-form, respectively.
Eliminación La semi-vida de eliminación es 32-35 minutos para la forma-L activa y 352-485 minutos para la forma-D inactiva, respectivamente.
The total terminal half-life of the active metabolites is about 6 hours (after intravenous and intramuscular administration).
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 La semivida terminal total de los metabolitos activos es de unas 6 horas (después de la administración intravenosa e intramuscular).
Excretion 80-90% with the urine (5- and 10-formyl-tetrahydrofolates inactive metabolites), 5-8% with the faeces.
Excreción 80-90% con la orina (metabolitos 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos), 5-8% con las heces.
5.3 Preclinical safety data EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 There are no preclinical data considered relevant to clinical safety beyond data included in other sections of the SPC.
5.3 Datos preclínicos de seguridad No hay datos preclínicos que se consideren relevantes para la seguridad clínica en adición a los datos incluidos en otras secciones del Resumen de Características del Producto.
(To be implemented nationally)
(A ser implementados nacionalmente.)
Incompatibilities have been reported between injectable forms of calcium folinate and injectable forms of droperidol, fluorouracil, foscarnet and methotrexate.
Se han observado incompatibilidades entre formas inyectables de folinato cálcico y formas inyectables de droperidol, fluorouracilo, foscarnet y metotrexato.
Droperidol 1.25 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 5 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation in direct admixture in syringe for 5 minutes at 25° C followed by 8 minutes of centrifugation.
Droperidol 1,25 mg/ 0,5 ml con folinato cálcico 5 mg/ 0,5 ml, precipitación inmediata tras la mezcla directa en jeringa durante 5 minutos a 25°C seguido de 8 minutos de centrifugación.
Droperidol 2.5 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 10 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation when the drugs were injected sequentially into a Y-site without flushing the Y-side arm between injections.
Droperidol 2,5 mg/ 0,5 ml con folinato cálcico 10 mg/ 0,5 ml, precipitación inmediata cuando los fármacos se inyectan secuencialmente en un equipo en Y sin haber aclarado un brazo del equipo entre inyecciones.
Fluorouracil Calcium folinate must not be mixed in the same infusion as 5-fluorouracil because a precipitate may form.
Fluorouracilo El folinato cálcico no debe mezclarse en la misma perfusión que el 5-fluorouracilo porque se puede formar un precipitado.
Fluorouracil 50 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml, with or without dextrose 5% in water, has been shown to be incompatible when mixed in different amounts and stored at 4° C, 23° C, or 32° C in polyvinyl chloride containers.
50 mg/ ml de fluorouracilo con 20 mg/ ml de folinato cálcico, con o sin dextrosa al 5% en agua, han demostrado ser incompatibles cuando se mezclan en distintas cantidades y almacenan a 4°C, 23°C, o 32°C en envases de policloruro de vinilo.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml formation of a cloudy yellow solution reported.
Foscarnet 24 mg/ ml de Foscarnet con 20 mg/ ml de folinato cálcico: se ha reportado la formación de una solución amarilla turbia.
(To be implemented nationally)
(A ser implementada nacionalmente)
Store at 2°C - 8°C (in a refrigerator).
Conservar a 2ºC-8ºC (en nevera).
Store in original container to protect from light.
Conservar en el envase original para proteger de la luz.
(To be implemented nationally)
(A ser implementadas nacionalmente).
(See Annex I – To be implemented nationally)
(Ver Anexo I – A ser implementado nacionalmente).
Not all pack sizes may be marketed.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 20/ 21  EMEA 2003 No se comercializarán todos los tamaños de envase.
6.6 Instructions for use and handling and disposal
6.6 Instrucciones de uso y manipulación
Prior to administration, calcium folinate should be inspected visually.
Antes de la administración, el folinato cálcico debe inspeccionarse visualmente.
The solution for injection or infusion should be a clear and yellowish solution.
La solución o perfusión inyectable debe ser una solución clara y amarillenta.
If cloudy in appearance or particles are observed, the solution should be discarded.
Si es turbia en apariencia o se observan partículas, la solución debe descartarse.
Calcium folinate solution for injection or infusion is intended only EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 for single use.
La solución de folinato cálcico para inyección o perfusión está pensada para un solo uso.
Any unused portion of the solution should be disposed of in accordance with the local requirements.
Cualquier porción no utilizada de la solución debe desecharse de acuerdo con los requerimientos locales.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 20/ 21  EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 21/ 21  EMEA 2003
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 21/ 21  EMEA 2003
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DE NOMBRES, FORMA FARMACÉUTICA, DOSIS DEL MEDICAMENTO, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTES / TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
tablets
comprimidos
oral use
oral
Hungary.
Hungría
1 Name approval pending
1 Pendiente de aprobación del nombre
Lisonorm 10mg/ 5mg
República eslovaca
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PRESENTADOS POR LA EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LISONORM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE LISONORM Y NOMBRES ASOCIADOS (VÉASE ANEXO I)
Lisonorm is a new fixed-dose combination containing 10mg lisinopril (an ACE inhibitor) and 5mg amlodipine (a calcium antagonist), indicated for patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonom es una nueva combinación de dosis fija que contiene 10 mg de lisonipril (un inhibidor de la encima conversiva de la angiotensina) y 5 mg amlopidino (un calcioantagonista), y está indicado en pacientes cuya presión arterial se controla adecuadamente con lisinopril y amlodipino administrados simultáneamente con una dosis similar.
The applicant, Gideon Richter, sought a Marketing Authorisation in several member states (CZ, EE, LT, LV, PL, RO, and SK,) through the Mutual Recognition Procedure with Hungary acting as the reference member state.
El solicitante, Gideon Richter, presentó una solicitud de Autorización de Comercialización en varios Estados miembros (CZ, EE, LT, LV, PL, RO y SK) mediante el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo con Hungría como estado miembro de referencia.
An Article 29 referral procedure was initiated due to concerns raised by the CZ and LV on the potential serious risk to public health regarding insufficient proof of bioequivalence since the Applicant did not use the originator´s products (Aulin Gel) as reference treatments but used monocomponent-containing generics in the originally submitted bioequivalence study.
Se inició un procedimiento de arbitraje de conformidad con el artículo 29 debido a las dudas planteadas por la República Checa y Letonia sobre los riesgos graves potenciales para la salud pública en relación con la insuficiencia de pruebas de bioequivalencia ya que el Solicitante no ha utilizado los productos de origen (Aulin Gel) como tratamientos de referencia sino que ha utilizado genéricos con monocomponentes en el estudio de bioequivalencia presentado originalmente.
In line with the regulatory requirements (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), a formal proof of bioequivalence, evidence of a wide therapeutic experience, and an adequately established benefit/ risk ratio should be demonstrated for new fixed dose combination products claiming substitution indication.
De acuerdo con las disposiciones reglamentarias (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), es necesario presentar una prueba formal de bioequivalencia, pruebas de una amplia experiencia terapéutica y una relación de beneficio/ riesgo positiva adecuadamente establecida para los nuevos medicamentos de combinación de dosis fijas que reivindican una indicación de sustitución.
For Lisonorm (new lisinopril 10mg/ amlodipine 5mg combination), a positive benefit/ risk ratio had not been established given that the initial bioequivalence study submitted was not conducted with the appropriate control, and that preliminary results of a new bioequivalence study (No.67289) did not allow a full assessment of the benefit risk ratio.
En el caso de Lisonorm (nueva combinación de lisinopril 10 mg/ amlodipino 5 mg), no se estableció una relación positiva de beneficio/ riesgo dado que el estudio de bioequivalencia inicialmente presentado no se realizó con un control apropiado y que los resultados preliminares de un nuevo estudio de bioequivalenia (n. º 67289) no permitían una evaluación completa de la relación de beneficio/ riesgo.
Therefore, the Applicant acknowledged the limitations arising from the product selection in the initial pivotal BE study and performed a study (Protocol No 67289) to investigate bioequivalence of LISONORM FORTE (fixed-combination of amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg), co-administration of NORVASC 10 mg (containing amlodipine 10 mg) and PRINIVIL 20 mg (containing lisinopril 20 mg), and LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) under fasting conditions.
67289) que estudió la bioequivalencia de LISONORM FORTE (combinación fija de amlodipino 10 mg y lisonopril 20 mg), la administración combinada de NORVASC 10 mg (que contiene amlodipino 10 mg) y de PRINIVIL 20 mg (que contiene lisinopril 20 mg) y LISONORM (combinación fija de amlodipino 5 mg y lisinopril 10 mg) en condiciones de ayuno.
Pharmacokinetic parameters were calculated for amlodipine and lisinopril by the means of Bioequiv 3.5 software using a model independent approach.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticas para amlodipino y lisinopril mediante el software Bioequiv 3.5 utilizando un enfoque independiente modelo.
The Applicant provided these pharmacokinetic results for amlodipine and lisinopril along with semi-logarithmic mean plasma concentration-time curves.
El solicitante proporcionó estos datos farmacocinéticas para amlodipino y lisinopril junto con curvas semilogarítmicas medias de concentración de velocidad circulatoria del plasma.
The geometric mean ratios, 90% confidence intervals and corresponding intra-individual CVs for Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ for amlodipine and lisinopril were also presented.
También se presentaron los coeficientes geométricos medios, los intervalos de confianza de 90% y los CVs intraindividuales correspondientes para Cmax, AUC0-t y AUC0-∞ relativos al amlodipino y el lisinopril.
Overall, the CHMP considered that the applicant had responded adequately by providing the results of an additional study, BES No.67289, and had demonstrated formal proof of bioequivalence.
En general, el CHMP consideró que el solicitante había respondido de forma adecuada presentando los resultados de un estudio adicional, BES Nº 67289, y había proporcionado una prueba formal de bioequivalencia.
The overall design of the study was adequately pre-specified in the protocol and was considered acceptable.
La concepción general del estudio se había concretado debidamente con anterioridad en el protocolo y había sido considerada aceptable.
Subjects were selected by appropriate inclusion criteria and the regimen was standardized, excluding factors influencing pharmacokinetic interactions.
Los individuos fueron seleccionados de acuerdo a criterios de inclusión apropiados y el régimen se normalizó excluyendo los factores que pudieran influenciar en las interacciones farmacocinéticas.
The sampling interval and wash-out period were considered long enough and the statistical evaluation was also appropriate.
El intervalo de muestra y el periodo de eliminación se consideraron suficientemente prolongados y también se aprobó una evaluación estadística.
LC-MS/ MS methods were validated for analysis of both compounds, and the stability of the samples was documented over the period of sample storage.
Los métodos LC-MS/ MS se validaron para el análisis de ambos componentes y la estabilidad de las muestras se documentó durante el periodo de almacenamiento de las muestras.
Based on the data provided, bioequivalence for both amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg after administration of single oral doses of LISONORM FORTE, co-administration of NORVASC 10 mg and PRINIVIL 20 mg, or administration of LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) could be concluded.
Los intervalos de confianza
The 90% confidence intervals calculated for AUC(0-t), AUC(0-inf) and Cmax were within the range of 0.8-1.25 for both components (lisinopril and amlodipine).
5 de 90% calculados para AUC(0-t), AUC(0-inf) y Cmax se situaron entre un 0,8 y un 1,25 para ambos componentes (lisinopril y amlodipino).
With regards to safety, there were 3 drop-out subjects.
En lo que respecta a la seguridad, se produjo el abandono de 3 individuos.
As expected in this type of
Se comunicaron en total 96 efectos secundarios tras el tratamiento por 35 de los 48 individuos que recibieron por lo menos una dosis del medicamento en estudio.
5 medicinal product, headache was the most commonly reported adverse event.
Como se espera en este tipo de medicamentos, el dolor de cabeza fue el efecto secundario más frecuentemente comunicado.
Additionally, there was a high incidence of QT prolongation observed in 16.7% subjects (n=8).
Además, se observó una incidencia alta de prolongación de QT en 16,7% de los individuos (n=8).
The appearance of QT prolongation was similar in all 3 different treatment options, and there were no statistically significant differences between pre- dose and post-dose QTc values.
La aparición de la prolongación de QT fue similar en las 3 opciones de tratamiento diferentes y no hubo diferencias estadísticas significativas entre los valores QT anteriores y posteriores a la dosis.
In summary, there were no differences with respect to adverse events associated with the administration of amlodipine and lisinopril between the three investigated treatments, and no additional safety issues were raised by the results of the study.
En resumen, no hubo diferencias entre los 3 tratamientos investigados en lo que respecta a los efectos secundarios asociados a la administración de amlopidine y lisinopril y los resultados del estudio no han indicado ningún problema de seguridad.
GROUNDS
MOTIVOS
67289, which shows that the test product induces
- el solicitante ha presentado un estudio de bioequivalencia, nº 67289, que muestra que el producto de
comparable PK profiles for amlodipine and lisinopril in the fixed dose combination to those of the reference products (monocomponents).
ensayo induce perfiles PK comparables para el amlodipino y el lisinopril en la combinación a dosis fija a esos productos de referencia (monocomponentes).
- bioequivalence with the monocomponent products has been adequately demonstrated.
- la bioequivalencias con los productos monocomponentes ha sido debidamente demostrada.
- the safety profile of the test product shows no differences with respect to adverse events associated with the
- el perfil de seguridad del producto de ensayo no muestra diferencias respecto a los efectos
administration of amlodipine and lisinopril compared to either reference treatments.
secundarios asociados a la administración de amlodipino y lisinopril en comparación con otros tratamientos de referencia.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Lisonorm and associated names (see Annex I).
el CPMP ha recomendado que se concedan las autorizaciones de comercialización para el Resumen de las Características del Producto, etiquetado y prospecto que figuran en el Anexo III para Lisonorm y nombres asociados (véase Anexo I).
7 ANNEX III
7 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
8 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
8 1.
Lisonorm and associated names (see Annex I) 10/ 5 mg tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Lisonorm y nombres asociados (ver Anexo I) comprimidos de 10 mg/ 5mg [Ver Anexo I - A rellenar en cada país]
Each tablet contains 10 mg lisinopril (as dihydrate) and 5 mg amlodipine (as besilate).
Cada comprimido contiene 10 mg de lisinoprilo (como dihidrato) y 5 mg de amlodipino (como besilato).
White or off-white, round, flat, bevel-edged tablet with a score line on one side and with an engraving „ A+L” on the reverse side.
Comprimidos blancos o blanquecinos, redondos, planos, con el borde biselado, una ranura en un lado y “ A+L” grabado en el otro lado.
Diameter: about 8 mm.
Diámetro: aproximadamente 8 mm.
The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.
La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.
Lisonorm is indicated as substitution therapy of patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonorm está indicado como tratamiento de sustitución en pacientes con la presión sanguínea adecuadamente controlada con lisinoprilo y amlodipino administrados simultáneamente a su mismo nivel de dosis.
The recommended dose is one tablet daily.
La dosis recomendada es de un comprimido al día.
The maximum daily dose is one tablet.
La dosis máxima diaria es de un comprimido.
Since food does not affect absorption, Lisonorm may be taken irrespective of meals.
Como la comida no afecta a la absorción, Lisonorm puede tomarse sin tener en cuenta las comidas.
Patients with renal impairment To find the optimal starting dose and maintenance dose of patients with renal impairment, the patients should be individually titrated using the individual components of lisinopril and amlodipine.
Pacientes con insuficiencia renal Para encontrar la dosis de inicio y de mantenimiento óptima de los pacientes con insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis para cada paciente utilizando los componentes individuales lisinoprilo y amlodipino.
Lisonorm is indicated only for patients in whom the optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine has been titrated to 10 mg and 5 mg, respectively.
Lisonorm está indicado únicamente en pacientes en los que la dosis de mantenimiento óptima de lisinoprilo y amlodipino haya sido ajustada a 10 mg y 5 mg, respectivamente.
Renal function, serum potassium and sodium levels should be monitored during therapy with Lisonorm.
La función renal, el potasio sérico y los niveles de sodio deben monitorizarse durante el tratamiento con Lisonorm.
In the case of renal function deterioration, the use of Lisonorm should be discontinued and replaced by the individual components adequately adjusted.
En caso de deterioro de la función renal, debe suspenderse el tratamiento con Lisonorm y debe sustituirse por la administración de sus componentes individuales adecuadamente ajustados.
Patients with hepatic impairment The elimination of amlodipine may be prolonged in patients with impaired liver function.
Pacientes con insuficiencia hepática La eliminación de amlodipino puede estar prolongada en pacientes con insuficiencia hepática.
No precise dosage recommendations have been established for such cases and, therefore, this medicinal product should be administered with caution to patients with hepatic impairment.
No se han establecido recomendaciones de dosis precisas para estos casos y, por lo tanto, este medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática.
Children and adolescents Lisonorm is not recommended for use in children below age 18 due to a lack of data on safety and efficacy.
Niños y adolescentes No se recomienda utilizar Lisonorm en niños menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.
Elderly (> 65 years)
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
10 In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of amlodipine or lisinopril.
9 En ensayos clínicos, no hubo variaciones relacionadas con la edad en el perfil de eficacia o seguridad de amlodipino o de lisinoprilo.
To find the optimal maintenance dose for elderly patients they should be individually titrated using the free combination of lisinopril and amlodipine.
Para encontrar la dosis óptima de mantenimiento en pacientes de edad avanzada se les debe ajustar la dosis individualmente utilizando la combinación libre de lisinoprilo y amlodipino.
Lisonorm is indicated only for patients in whom the optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine has been titrated to 10 mg and 5 mg, respectively (see section 4.4).
Lisonorm está indicado únicamente en pacientes en los que la dosis de mantenimiento óptima de lisinoprilo y amlodipino haya sido ajustada a 10 mg y 5 mg, respectivamente (ver sección 4.4).
• Hypersensitivity to lisinopril or to any other angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. • Hypersensitivity to amlodipine or to any other dihydropyridine derivatives. • Hypersensitivity to any of the excipients. • Severe hypotension. • A history of angioedema relating to previous ACE inhibitor therapy. • Hereditary or idiopathic angioedema (see section 4.4). • Haemodynamically significant obstruction in the outflow tract of the left ventricle (aortic stenosis, hypertrophic cardiomyopathy), mitral stenosis or cardiogenic shock. • Heart failure after acute myocardial infarction (during the first 28 days). • Unstable angina pectoris (excluding Prinzmetal’ s angina). • Pregnancy and lactation (see section 4.6).
• Hipersensibilidad a lisinoprilo o a cualquier otro inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA). • Hipersensibilidad a amlodipino o a cualquier otro derivado dihidropiridínico. • Hipersensibilidad a alguno de los excipientes. • Hipotensión severa. • Antecedentes de angioedema en relación con el tratamiento previo con inhibidores de la ECA. • Angioedema hereditario o idiopático (ver sección 4.4). • Obstrucción hemodinámicamente significativa del tracto de salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica), estenosis mitral o shock cardiogénico. • Insuficiencia cardiaca después de un infarto agudo de miocardio (durante los primeros 28 días). • Angina de pecho inestable (excepto angina de Prinzmetal). • Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
Symptomatic hypotension Substantial decrease in blood pressure and hence symptomatic hypotension can occur in patients with volume and/ or sodium depletion resulting from diuretic therapy, fluid loss of other origin such as excessive diaphoresis, prolonged vomiting and/ or diarrhoea (see section 4.2).
Hipotensión sintomática En los pacientes con depleción de volumen y/ o depleción de sodio debida al tratamiento con diuréticos, o a la pérdida de líquidos por cualquier otra causa como diaforesis excesiva, vómitos y/ o diarrea prolongados (ver sección 4.2) se puede producir una disminución sustancial de la presión sanguínea y por tanto hipotensión sintomática.
If hypotension occurs, the patient should be placed in a supine position and intravenous fluid replacement (intravenous infusion of physiologic saline) should be administered if necessary.
Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en posición supina y se le debe administrar si es preciso sueroterapia intravenosa de reposición (perfusión intravenosa de suero salino fisiológico).
Preferably, sodium and/ or volume depletion should be corrected before treatment with Lisonorm is started.
Es preferible que la depleción de sodio y/ o de volumen se corrija antes de iniciar el tratamiento con Lisonorm.
The magnitude of antihypertensive effect should be closely monitored after administering the initial dose.
La magnitud del efecto antihipertensivo debe monitorizarse estrechamente tras la administración de la dosis inicial.
Aortic and mitral stenosis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy As with all vasodilators, Lisonorm should be administered with caution to patients with obstruction in the outflow tract of the left ventricle and with stenosis of mitral valve.
Estenosis aórtica y mitral, miocardiopatía obstructiva hipertrófica Como ocurre con todos los vasodilatadores, Lisonorm debe administrarse con precaución en pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y con estenosis de la válvula mitral.
Renal function impairment Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when angiotensin converting enzyme inhibitors has been given concomitantly with a diuretic.
Insuficiencia renal Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad vascular renal preexistente clara han desarrollado aumentos en la urea sanguínea y en la creatinina sérica, habitualmente leves y transitorios, especialmente cuando se han administrado simultáneamente inhibidores de la enzima conversora de angiotensina con un diurético.
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
Esto es más probable que ocurra en pacientes con insuficiencia renal preexistente.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or with a stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with angiotensin converting enzyme inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria de un riñón único, que han sido tratados con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, se ha visto que aumenta la urea sanguínea y la creatinina sérica, de forma habitualmente reversible al suspender el tratamiento.
To find the optimal maintenance dose of patients with renal impairment, the patients should individually be titrated using the individual components of lisinopril and amlodipine, with close monitoring of renal function.
Para encontrar la dosis de mantenimiento óptima en pacientes con insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis para cada paciente utilizando los componentes individuales lisinoprilo y amlodipino, con una estrecha monitorización de la función renal.
Lisonorm is indicated only for patients with titrated optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine of 10 mg and 5 mg, respectively.
Lisonorm está indicado únicamente en pacientes en los que la dosis de mantenimiento óptima de lisinoprilo y amlodipino haya sido ajustada a 10 mg y 5 mg, respectivamente
In the case of renal function deterioration, Lisonorm should be withdrawn and replaced by the therapy with individual components adequately adjusted.
En caso de deterioro de la función renal, debe suspenderse el tratamiento con Lisonorm y debe sustituirse por la administración con sus componentes individuales adecuadamente ajustados.
Dose reduction and/ or discontinuation of the diuretic may also be required.
También puede ser precisa la reducción de dosis y/ o la suspensión del diurético.
11 Angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis and/ or larynx has been reported in patients treated with angiotensin converting enzyme inhibitors, including lisinopril.
10 Angioedema En pacientes tratados con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA), entre los que se encuentra lisinoprilo, se han notificado casos de angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/ o laringe.
In such cases, Lisonorm should be discontinued immediately and the patient kept under close medical supervision until complete and sustained resolution of symptoms has occurred.
En estos casos se debe retirar inmediatamente lisinoprilo y se debe mantener al paciente bajo estrecha supervisión médica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas que se hayan producido.
Where swelling is confined to the face, lips and extremities, it usually resolves spontaneously; nevertheless, antihistamines may be useful in relieving symptoms.
Cuando la hinchazón se limita a cara, labios y extremidades, suele resolverse de forma espontánea; no obstante, los antihistamínicos pueden ser útiles para aliviar los síntomas.
Angioedema accompanied by laryngeal oedema is potentially fatal.
El angioedema acompañado de edema laríngeo es potencialmente mortal.
If the oedematous swelling involves the tongue, glottis or larynx, or it is likely to cause airway obstruction; emergency treatment should be initiated promptly.
Si la hinchazón edematosa afecta a lengua, glotis o laringe, o si es probable que produzca obstrucción de la vía aérea, se debe iniciar inmediatamente un tratamiento de emergencia.
Appropriate measures include the subcutaneous administration of 0.3-0.5 mg adrenaline epinephrine or the slow intravenous administration of 0.1 mg adrenaline, followed by glucocorticoids and antihistamines, with simultaneous monitoring of vital functions.
Entre las medidas apropiadas están la administración subcutánea de 0,3-0,5 mg de adrenalina (epinefrina) o la administración intravenosa lenta de 0,1 mg de adrenalina, seguida de glucocorticoides y antihistamínicos, monitorizando simultáneamente las funciones vitales.
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non- black patients.
Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina causan una tasa más alta de angioedema en pacientes de raza negra que en los pacientes que no son de raza negra.
Intestinal oedema has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors.
Raramente se han notificado casos de edema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA.
These patients presented with abdominal pain (with or without nausea and vomiting); in some cases there was no prior facial angioedema and C-1 esterase levels were normal.
Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales.
The angioedema was diagnosed by procedures including CT scan, or ultrasound or at surgery and symptoms resolved after stopping the ACE inhibitor.
El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos entre los que se encontraban la tomografía axial computarizada (TAC), o la ecografía o en la cirugía y los síntomas se resolvieron después de suspender el inhibidor de la ECA.
Intestinal angioedema should be included in the differential diagnosis of patients on ACE inhibitors presenting with abdominal pain.
El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que presentan dolor abdominal.
AN 69) membrane and treated concomitantly with an ACE inhibitor, therefore, this combination must be avoided.
Reacciones anafilactoides en pacientes que reciben hemodiálisis Se ha informado de shock anafiláctico en pacientes dializados con membrana de poliacrilonitrilo (p. ej., AN 69) tratados de forma concomitante con un inhibidor de la ECA, por lo tanto debe evitarse esta combinación.
In these patients, it is recommended to use a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent.
En estos pacientes, se recomienda utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente antihipertensivo.
Anaphylactoid reactions during low-density lipoproteins (LDL) apheresis Rarely, patients receiving ACE inhibitors during low-density lipoproteins (LDL) apheresis with dextran sulphate have experienced life-threatening anaphylactoid reactions.
Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) Raramente, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han experimentado reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida.
These reactions were avoided by temporarily withholding ACE inhibitor therapy prior to each apheresis.
Estas reacciones se evitaron aplazando temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.
Bee/ wasp venom desensitization Occasionally, patients receiving ACE inhibitors during desensitization with Hymenoptera (e. g. wasp, bee) venom have experienced anaphylactoid reactions.
Desensibilización al veneno de abeja/ avispa A veces, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros (p. ej., avispa, abeja) han experimentado reacciones anafilactoides.
These life-threatening reactions can be avoided by temporary withdrawal of ACE inhibitor therapy.
Estas reacciones que ponen en peligro la vida del paciente puede evitarse retirando temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA.
Hepatotoxicity Very rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice or hepatitis and progresses to fulminant necrosis and (sometimes) death.
Hepatotoxicidad Muy raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte.
The mechanism of this syndrome is not understood.
El mecanismo de este síndrome no se conoce.
Patients receiving Lisonorm tablets who develop jaundice or marked elevations of hepatic enzymes should discontinue Lisonorm and receive appropriate medical follow-up.
Los pacientes que reciben comprimidos de Lisonorm y desarrollan ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas deben dejar de tomar Lisonorm y recibir el seguimiento médico apropiado.
Hepatic impairment The half-life of amlodipine is prolonged in patients with impaired liver function.
11 La semivida de amlodipino está prolongada en pacientes con insuficiencia hepática.
Since no dose recommendations have been established, this medicinal product should therefore be administered with caution, weighing individually the expected benefits and potential risks of the treatment.
Como no se han establecido recomendaciones de dosis, este medicamento debe administrarse con precaución, considerando individualmente los beneficios esperados y los riesgos potenciales del tratamiento.
Haematological toxicity Very rarely, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors (see section 4.8).
Toxicidad hematológica Muy raramente se han notificado casos de neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que recibían inhibidores de la ECA (ver sección 4.8).
In patients with normal renal function and no other complicating
La neutropenia se da muy raramente en pacientes con la función renal normal y sin otros factores que compliquen el caso.
Neutropenia and agranulocytosis are reversible after discontinuation of the ACE inhibitor.
La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del inhibidor de la ECA.
Lisonorm should be used with extreme caution in patients with collagen vascular disease, immunosuppressant therapy, treatment with allopurinol or procainamide, or a combination of these complicating factors, especially if there is pre-existing impaired renal function.
Lisonorm debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores que compliquen el caso, especialmente si existe un deterioro preexistente de la función renal.
Some of these patients developed serious infections, which in a few instances did not respond to intensive antibiotic therapy.
Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, que en pocos casos no respondieron al antibioterapia intensiva.
If Lisonorm is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.
Si se utiliza Lisonorm en este tipo de pacientes, se recomiendan controles periódicos con recuento de los glóbulos blancos y se deben dar instrucciones a los pacientes de que informen ante cualquier signo de infección.
Cough Commonly, cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Tos Se ha notificado frecuentemente tos con la utilización de inhibidores de la ECA.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
De modo característico, la tos es no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento.
Surgery/ general anaesthesia In patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce hypotension, lisinopril may block angiotensin II formation secondary to compensatory renin release.
Cirugía/ anestesia general En pacientes que sufren una cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, lisinoprilo puede bloquear la formación de angiotensia II secundariamente a la liberación compensatoria de renina.
If hypotension occurs, probably as a consequence of this mechanism, it can be corrected by volume expansion
Si aparece hipotensión, probablemente como consecuencia de este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.
Elderly When advanced age is associated with decrease in renal function Lisonorm dose adjustments for patients with renal impairment apply (see section 4.2).
Pacientes de edad avanzada Cuando la edad avanzada se asocia con una disminución de la función renal, son aplicables los ajustes de dosis de Lisonorm para pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).
Hyperkalaemia Elevations in potassium serum levels have been observed in some patients treated with ACE inhibitors.
Hiperpotasemia Se han observado elevaciones en los niveles de potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA.
Patients at risk for the development of hyperkalaemia include those with renal impairment, diabetes mellitus, acute cardiac decompensation, dehydration, metabolic acidosis, or concomitant use of potassium-sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes, or any medicinal products associated with increases in potassium serum levels (e. g. heparin).
Entre los pacientes en riesgo de desarrollar hiperpotasemia están los que tienen insuficiencia renal, diabetes mellitus, descompensación cardiaca aguda, deshidratación, acidosis metabólica, o utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contengan potasio, o cualquier medicamento asociado con aumentos en los niveles séricos de potasio (p. ej., heparina).
If concomitant use of the abovementioned substances is needed, regular monitoring of potassium serum levels is recommended (see section 4.5).
Si es necesaria la utilización concomitante de las sustancias antes mencionadas, se recomienda la monitorización regular de los niveles séricos de potasio (ver sección 4.5).
Potassium-sparing diuretics (e. g. spironolactone, amiloride, and triamterene), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes and other substances that may increase potassium levels (e. g. heparin) can lead to hyperkalaemia in combination with ACE inhibitors, particularly in patients with renal impairment and other pre-existing conditions (see section 4.4).
Interacciones relacionadas con lisinoprilo Sustancias que afectan a los niveles de potasio: los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, amilorida, y triamtereno), los suplementos de potasio, o los sustitutos de las sales que contengan potasio, o cualquier otra sustancia que pueda aumentar los niveles de potasio (p. ej., heparina) pueden dar lugar a hiperpotasemina en combinación con los inhibidores de la ECA, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y otras situaciones preexistentes (ver sección 4.4).
If a medicinal product that affects potassium levels is to be prescribed in combination with lisinopril, monitoring of potassium serum levels is advised.
Si un medicamento que afecta a los niveles de potasio se prescribe en combinación con lisinoprilo, se recomienda la monitorización de los niveles séricos de potasio.