qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo. lon Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
los pacientes tratados con adalimumab o placebo.
The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or no
Reacciones adversas adicionales en la farmacovigilancia post-comercialización o en los ensayos clínicos de fase IV. co
Phase IV clinical trials:
Las reacciones adversas adicionales de la Tabla 2 se han descrito en los ensayos de farmacovigilancia o ensayos clínicos de fase IV. to
Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies t uc
Tabla 2 Reacciones adversas en los estudios de farmacovigilancia y en ensayos clínicos de fase IV en
System Organ Class Hepatobiliary Disorders
Sistema Trastornos hepatobiliares am
Adverse Reaction reactivation of hepatitis B
Reacciones adversas Reactivación de hepatitis B
Nervous system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos del sistema nervioso Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
demyelinating disorders (e. g. optic neuritis) interstitial lung disease, including pulmonary fibrosis
Trastornos desmielinizantes (ej, neuritis óptica) Enfermedad pulmonar intersticial, incluida fibrosis pulmonar
Skin and subcutaneous tissue disorders lP
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
cutaneous vasculitis
Vasculitis cutánea
Immune system disorders na
Trastornos del sistema inmunológico
anaphylaxis
Anafilaxia
The highest dose level evaluated has been multiple intravenous doses of 10 mg/ kg. i dic
El nivel de dosis más alto evaluado ha sido dosis intravenosas múltiples de 10 mg/ kg.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES Me
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
ATC code:
a Código ATC:
Mechanism of action
lad Mecanismo de acción
75 Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of 1-2 X 10-10 M).
na cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 1-2 X 10-10 M).
ed Pharmacodynamic effects
Efectos farmacodinámicos
ris After treatment with Trudexa, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
ció Tras el tratamiento con Trudexa, se observó una rápida disminución de los niveles de los componentes de fase aguda de inflamación (proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular
Serum levels of matrix
reumatoide.
tho metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage destruction were also decreased after Trudexa administration.
Los niveles plasmáticos de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyeron tras la r administración de Trudexa.
Patients treated with Trudexa usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
mejorías en los signos hematológicos de inflamación crónica.
au A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Se ha observado un rápido descenso en los niveles de proteína C reactiva (PCR) en pacientes con enfermedad de Crohn. na
r Rheumatoid arthritis
Artritis reumatoide co
ge Trudexa was evaluated in over 3000 patients in all rheumatoid arthritis clinical trials.
Trudexa se evaluó en más de 3000 pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos de artritis reumatoide.
Some patients were treated for up to 60 months duration.
Algunos de estos pacientes fueron sometidos a tratamiento durante un máximo de 60 to
The efficacy and safety of Trudexa for the treatment of lon rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
La eficacia y seguridad de Trudexa en el tratamiento de la artritis reumatoide fue evaluada mediante cinco ensayos aleatorios, doble ciego y controlados. en
Study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had no
En el ensayo I se evaluaron 271 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad y mostraban una respuesta no suficientemente eficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y am
insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
25 mg (10 mg si no toleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieron fijas de 10 a 25 mg semanales.
Doses of 20, 40 or 80 mg of Trudexa or placebo were given every other week for 24 weeks. t
Se administraron dosis de 20, 40 y 80 mg de Trudexa o de placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas. dic
Study II evaluated 544 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 uc
En el ensayo II se evaluaron 544 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave con edades ≥ 18 años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.
Doses of 20 or 40 mg of Trudexa were given by subcutaneous injection every other week with placebo on rod
Se administraron dosis de 20 o de 40 mg de Trudexa mediante inyección subcutánea Me
alternative weeks or every week for 26 weeks; placebo was given every week for the same duration.
en semanas alternas, con inyecciones de placebo en las semanas intermedias, o cada semana durante un periodo de 26 semanas; el placebo se administró cada semana durante el mismo periodo.
Study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 lP
En el ensayo III se evaluaron 619 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años, que mostraban una respuesta insuficiente al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg (10 mg si no toleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieron fijas en el rango
years old, had insufficient efficacy to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate- intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 12.5 to 25 mg every week.
79 12,5 a 25 mg semanales.
The first received placebo injections every week for 52 weeks. na
Al primero se le administraron inyecciones de placebo durante 52 semanas.
The third group received 40 mg of Trudexa every other week with placebo injections on alternate weeks.
Al tercero se le administraron 40 mg de Trudexa en semanas alternas con inyecciones de placebo en las semanas intermedias.
Thereafter, patients enrolled in an open-label extension phase in which 40 mg of Trudexa was administered every other week up to 60 months. i dic
Posteriormente, los pacientes fueron incluidos en una fase de extensión abierta en la cual se administraron 40 mg de Trudexa en semanas alternas durente un máximo de 60 meses.
Study IV primarily assessed safety in 636 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old.
a lad En el ensayo IV se evaluó fundamentalmente la seguridad en 636 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades ≥ 18 años.
therapy was stable for a minimum of 28 days.
A los pacientes podían bien no haber sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o seguir con su tratamiento reumatológico anterior siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28
Patients were randomised to 40 mg of Trudexa or placebo every other week for 24 weeks.
Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 40 mg de Trudexa o placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas.
Study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
na En el ensayo V se evaluaron 799 pacientes adultos sin tratamiento previo con metotrexato con artritis reumatoide temprana moderada a grave (duración media de la enfermedad menor de 9 meses).
This study evaluated the efficacy of Trudexa 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Trudexa 40 mg every other week
Este ensayo evaluó la eficacia de Trudexa 40 mg administrado en semanas alternas en terapia combinada
76 monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
ció con metotrexato, Trudexa 40 mg administrado en semanas alternas en monoterapia y la monoterapia con metotrexato en la reducción de los signos, síntomas y velocidad de progresión del daño articular en la artritis reumatoide durante 104 semanas.
The primary end point in Studies I, II and III and the secondary endpoint in Study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
iza La variable principal de los ensayos I, II y III, y la secundaria del ensayo IV era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 en la semana 24 o en la 26.
The primary endpoint in Study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at week 52.
La variable del ensayo V era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 50 en la semana 52.
Study III and V had an
Los ensayos III r y V tenían otro objetivo primarioadicional a las 52 semanas, el retraso en la progresión de la uto
ed additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
enfermedad (detectado por medio de rayos-X).
Study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
El ensayo III tenía también el objetivo principal de cambios en la calidad de vida.
ris ACR response
Respuesta ACR na
The percent of Trudexa-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across
El porcentaje de pacientes tratados con Trudexa que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fue constante durante los ensayos I, II y III.
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
en semanas alternas se resumen en la Tabla 3.
ACR Responses in Placebo-Controlled Trials (Percent of Patients)
Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo (Porcentaje de pacientes) to
au Response
a Respuesta
Trudexab/ MTXc
Placebo/ MTXc n=60 am
Trudexab/
Trudexab/ Placebo Trudexab MTXc n=110 n=113 n=63
Placebo/ Placebo
Placebo/ MTXc Trudexab/ MTXc n=200 n=207
ACR 50
ACR 50 dic
no
8,2%
8.2% NA
22,1%
ACR 70 a
ACR 70 Me
3.3% NA
3,3%
23.8% NA t
23,8%
1.8% NA
1,8%
12.4% NA
12,4%
2.5% 4.5%
2,5%
20.8% 23.2%
20,8%
Study I at 24 weeks, Study II at 26 weeks, and Study III at 24 and 52 weeks uc
23,2%
b 40 mg Trudexa administered every other week c MTX = methotrexate **p < 0.01, Trudexa versus placebo rod
Ensayo I a las 24 semanas, Ensayo II a las 26 semanas, y Ensayo III a las 24 y 52 semanas b 40 mg Trudexa administrados en semanas alternas c MTX = metotrexato **p < 0,01, Trudexa versus placebo
In Study III, these lP
80 En los ensayos I-IV, todos los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR (número de articulaciones doloridas e inflamadas, valoración por parte del médico y del paciente de la actividad de la enfermedad y dolor, resultados del índice de discapacidad (HAQ) y valores PCR (mg/ dl)) mejoraron a las 24 o 26 semanas en comparación con placebo.
improvements were maintained throughout 52 weeks.
En el ensayo III, estas mejorías se mantuvieron durante 52 semanas.
In addition, ACR response rates were maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to week 104.
De los
There were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months. na
a 207 pacientes tratados, 114 continuaron el tratamiento con Trudexa 40 mg en semanas alternas durante
In Study IV, the ACR 20 response of patients treated with Trudexa plus standard of care was i
En el ensayo IV, la respuesta ACR 20 en pacientes tratados con Trudexa y cuidados estándar fue
statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001). dic
nu mejor de forma estadísticamente significativa que en pacientes tratados con placebo y cuidados estándar (p < 0,001).
Me
na En los ensayos I-IV, los pacientes tratados con Trudexa alcanzaron respuestas ACR 20 y 50 estadísticamente significativas en comparación con placebo tan solo una a dos semanas después de iniciar el tratamiento.
In Study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Trudexa and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Trudexa monotherapy at week 52 and responses were sustained at week 104 (see Table 4).
ció En el ensayo V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato, la terapia combinada con Trudexa y metotrexato resultó en a una respuesta ACR significativamente mayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia con Trudexa en la
77 Table 4:
Tabla 4:
ACR Responses in Study V (percent of patients)
Respuestas ACR en el Ensayo V (Porcentaje de pacientes) r uto
Response
Respuesta ACR 20
Week 52 Week 104
Semana 52
62.6% 56.0%
62,6%
54.4% 49.3%
54,4%
72.8% 69.4%
72,8%
0.013 0.002
0,013
0.043 0.140
0,043
Week 52
Semana 104
45.9%
56,0%
41.2%
49,3%
61.6%
69,4%
< 0.001 < 0.001
0,002
0.317
< 0,001
tho
0,140
Week 104
Semana 52
42.8%
45,9% co
36.9%
41,2%
59.0%
61,6%
0.162
0,317
au a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test
a. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. en
r c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy
b. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Trudexa y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. c. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con am
ge using the Mann-Whitney U test
Trudexa y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
At week 52, 42.9% of patients who received Trudexa/ methotrexate combination therapy achieved lon clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Trudexa monotherapy.
En la semana 52, el 42,9% de los pacientes en tratamiento con la terapia combinada Trudexa/ metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 < 2,6), comparado con el 20,6% de los dic
Trudexa/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Trudexa monotherapy (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe no
La combinación Trudexa/ metotrexato era clínica y estadísticamente superior a la monoterapia con metotrexato (p < 0,001) y a la monoterapia con Trudexa (p < 0,001) a la hora de reducir la gravedad de la Me
rheumatoid arthritis.
enfermedad en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide reciente moderada a grave.
Radiographic response t
Respuesta radiográfica
In Study III, where Trudexa treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of uc
En el ensayo III, en el que los pacientes tratados con Trudexa habían tenido artritis reumatoide durante una media de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural en las articulaciones y se
approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
81 expresó como el cambio en el índice total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular.
patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Los pacientes tratados con Trudexa/ metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes tratados sólo con metotrexato a los 6 y 12 meses (ver tabla 5).
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every other week were evaluated radiographically at 5 years.
De los pacientes
Among those, 66 patients showed no lP
lad analizados, 66 no mostraron progresión del daño estructural, definido como un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos.
Radiographic Mean Changes Over 12 Months in Study III na
Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Ensayo III
Placebo/ MTX-
nu Placebo/ MTX- TRUDEXA/ MTX TRUDEXA/ MTX
40 mg every
40 mg en
other week
(Intervalo de
Intervalb) Me
Valor P
Total Sharp score Erosion score
na semanas alternas confianzab 95%) Índice total de Sharp Índice de erosión d
JSNd score
Índice JSN
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Trudexa. c Based on rank analysis d Joint Space Narrowing
ció a metotrexato b Intervalo de confianza del 95% para las diferencias en el cambio de los índices entre metotrexato y Trudexa. c d Basado en análisis de rango
78 In Study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score (see Table 6).
En el ensayo V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresó r como cambio en el índice total de Sharp modificado (ver Tabla 6) uto
Radiographic Mean Changes at Week 52 in Study V
Principales cambios radiográficos en la semana 52 en el Estudio V na
(95% confidence (95% confidence
(Intervalo de
interval) interval)
(Intervalo de co
ris interval)
confianza 95%) confianza 95%)
Total Sharp score
confianza 95%)
5.7 (4.2-7.3)
Índice total 5,7 (4,2-7,3) de Sharp to
3.0 (1.7-4.3)
3,0 (1,7-4,3)
1.3 (0.5-2.1)
1,3 (0,5-2,1)
0.0020
0,0020
tho Erosion score JSN score
Índice de erosión
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test.
a. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney am
au b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
U. b. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Trudexa y la terapia combinada con Trudexa/ metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. c. valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con dic
r ge Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified total Sharp score ≤ 0.5) was significantly higher with lon Trudexa/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Trudexa monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
Trudexa y la la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
Quality of life and physical function no
En las siguientes 52 semanas y en las 104 semanas de tratamiento, el porcentaje de pacientes sin Me
Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at week 52 in Study III.
progresión (cambio de la línea base del índice total de Sharp≤ 0,5) fue significativamente mayor con la terapia combinada Trudexa/ metotrexato (63,8% y 61,2% respectivamente) en comparación con la monoterapia con metotrexato (37,4% y 33,5% respectivamente, p < 0,001) y con la monoterapia con Trudexa (50,7%, p < 0,002 y 44,5%, p < 0,001 respectivamente).
All doses/ schedules of Trudexa t
Calidad de vida y rendimiento físico
in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the uc
82 La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluó usando el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud HAQ (Health Assessment Questionnaire) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo éste uno de los objetivos fundamentales a la semana 52 en el ensayo III.
HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in Study III the same was seen at week 52.
En los cuatro ensayos, todas las dosis/ pautas de Trudexa mostraron de forma estadísticamente significativa superioridad en mejoría en el índice de discapacidad del HAQ desde el nivelbasal hasta el mes 6 comparado con placebo y en el ensayo III se
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Trudexa in all four rod
Los resultados del Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (Short
studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
Se ha observado una
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (Studies lP
nu disminución estadísticamente significativa de la fatiga, medida mediante la escala de valoración funcional del tratamiento de enfermedades crónicas (FACIT) en los tres ensayos en los que se evaluó (ensayos I, III, IV).
Improvement in quality of life was measured up to week 156 (36 months) and na
na En el ensayo III, la mejora en la función física se mantuvo durante las 260 semanas (60 meses) de tratamiento abierto La mejora en la calidad de vida se midió hasta la semana 156 (36 meses) manteniéndose a lo largo de este periodo de tiempo.
In Study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 i dic
ció En el ensayo V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físico del SF 36 mostró una mejora superior (p < 0,001) para la combinación Trudexa/ metotrexato frente la
Me
iza monoterapia con metotrexato y la monoterapia con Trudexa en la semana 52, que se mantuvo en la semana 104.
Psoriatic arthritis
Artritis Psoriásica r uto
Study VI with 24 week duration, treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
El ensayo VII de 12 na
Study VII with 12-week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
semanas de duración, incluyó a 100 pacientes con respuesta inadecuada a la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
79 There is insufficient evidence of the efficacy of Trudexa in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied (see Table 7).
similares a la espondilitis anquilosante debido al bajo número de pacientes estudiados (ver tabla 7).
ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
Respuesta ACR en estudios de artritis psoriásica controlados con placebo to
ed
(Porcentaje de pacientes) en
N=51
ACR 20
ACR 70
ACR 70 Me
r *** p < 0.001 for all comparisons between Trudexa and placebo
*** p < 0,001 en todas las comparaciones entre Trudexa y placebo
N/ A not applicable lon ACR responses in Study VI were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
Las respuestas ACR en el ensayo VI eran similares con o sin terapia concomitante con metotrexato
Trudexa treated patients demonstrated improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36), from base-line to week 24. no
83 Los pacientes tratados con Trudexa mostraron una mejoría del rendimiento físico, medida con los cuestionarios HAQ y de salud abreviado SF 36 (Short Form Health Survey), desde el nivel basal hasta la semana 24.
Trudexa 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double− blind, placebo− controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean t
a Se evaluó el tratamiento con Trudexa 40 mg cada 2 semanas mediante dos ensayos aleatorizados,
baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] uc
79
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti − rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
nu pacientes (20.1%) fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, y 37 pacientes (9.4%) con glucocorticoides.
The blinded period was followed by an open− label period rod
Tras el periodo doble-ciego se continuó con un periodo abierto durante el cual los pacientes recibieron Trudexa 40 mg cada dos semanas por
during which patients received Trudexa 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
na vía subcutánea, durante 28 semanas adicionales.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses. lP
Los pacientes (n=215, 54.7%) que no consiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, o Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las semanas 12, 16 o 20 recibieron prematuramente terapia de rescate con Adalimumab 40 mg subcutáneo administrado en semanas alternas y, posteriormente fueron
In the larger study (VIII) with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Trudexa compared to placebo. na
En el ensayo más amplio (VIII), con 315 pacientes, los resultados mostraron una mejora
Significant response was first observed at Week 2 and maintained through 24 weeks (Table 8).
La primera respuesta significativa fue observada en la segunda semana y se mantuvo durante 24 semanas (tabla 8). r Tabla 8:
Table 8 - Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study VIII i dic
Respuesta de eficacia en el ensayo VIII de Espondilitis uto
Reduction of Signs and Symptoms
Reducción de signos y síntomas.
Me
na
ASASa 20
Semana 2
Week 2 Week 12 Week 24
co
42%*** 58%*** 51%***
42%*** 58%***
Week 2 Week 12
Semana 12
3% 10%
21%
16%*** 38%***
ASAS 50
11%
19%
ASAS 70
51%***
Week 2
Semana 2 to
7%**
16%***
Week 12 Week 24
Semana 12 Semana 24
5% 8%
10% 11%
23%*** 24%***
38%*** 35%***
ed BASDAIb 50
ACR 70
Week 2
Semana 2 Semana 12 Semana 24
4%
0% 5% 8%
20%***
b BASDAI 50
Week 12
Semana 2 Semana 12
45%***
20%*** 45%***
ris
***
42%***
42%***
***, ** Statistically significant at p < 0.001, < 0.01 for all comparisons between Trudexa and placebo at Weeks 2, 12 and 24
Estadísticamente significativa a p < 0.001, < 0.01 para todas las
tho a ASsessments in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
comparaciones entre Trudexa y placebo en las semanas 2, 12 y 24. a Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante Me
Trudexa treated patients had significantly greater improvement at Week 12 which was maintained
b Índice de Bath para la actividad de la enfermedad Espondilitis Anquilosante.
au through Week 24 in both the SF36 and Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Los pacientes tratados con Trudexa tienen una mejoría significativamente mayor en la semana 12, la cual se mantiene hasta la semana 24 tanto en el SF36 como en el Cuestionario de Calidad de Vida de Espondilitis anquilosante (ASQoL).
Similar trends (not all statistically significant) were seen in the smaller randomised, double− blind,
84 Se observaron tendencias similares (no todas estadísticamente significativas) en un ensayo más pequeño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (IX) de 82 pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa.
r placebo controlled study (IX) of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
a Se valoró la seguridad y la eficacia de Trudexa en más de 1400 pacientes con enfermedad de Crohn
ge Crohn’ s Disease lon The safety and efficacy of Trudexa were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
lad moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 y ≤ 450) en ensayos randomizados doble-ciego controlados con placebo.
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants) no
478 de los pacientes incluidos (32%) se habían clasificado como graves (CDAI > 300 y tratamiento concomitante con corticoesteroides y/ o inmunosupresores), lo que se corresponde con la población definida en la indicación (ver sección 4.1).
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications. t
nu Se permitieron tratamientos con dosis estables de aminosalicilatos, corticoesteroides y/ o agentes inmunomoduladores, y el 79% de los pacientes continuaron recibiendo como mínimo uno de estos medicamentos.
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CLASSIC I and uc
na Se evaluó la inducción de la remisión clinica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, CLASSIC I y GAIN.
In CLASSIC I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at weeks 0 and 2, 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2, 80 mg at week 0 and 40 mg at week 2, and 40 mg at week 0 and 20 mg at week 2.
ció las semanas 0 y 4, 160 mg de Trudexa en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2, o bien 40 mg en la semana 0 y 20 mg en la semana 2.
In GAIN, 325 patients who had lost rod
En el ensayo GAIN, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para
response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
iza recibir 160 mg de Trudexa en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CHARM.
Los pacientes no-respondedores primarios fueron excluidos de los ensayos y por tanto no fueron evaluados. r En el ensayo CHARM se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica.
In CHARM, 854 patients received open-label 80 mg at week 0 and 40 mg at week 2.
En el ensayo CHARM, 854 uto
At week 4 patients were randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
En la semana 4 los pacientes fueron aleatorizados a 40 mg en semanas alternas, 40 mg semanales o placebo, con una duración total del ensayo de 56 semanas.
Patients in clinical na
Los pacientes que respondieron clínicamente (disminución en CDAI ≥ 70) en la semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no na
response (decrease in CDAI ≥ 70) at week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at week 4.
habían respondido en la semana 4.
Corticosteroid taper was permitted after week 8. i
La reducción de la dosis de corticoesteroides se permitió después de la semana 8.
CLASSIC I and GAIN induction of remission and response rates are presented in Table 9. dic Me
Las tasas de inducción de la remisión y respuesta de los ensayos CLASSIC I y GAIN se presentan en co
81 Table 9:
Tabla 9:
Induction of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
(Porcentaje de pacientes)
Infliximab Naive Patients
Pacientes sin tratamiento previo con Infliximab
Trudexa 160/ 80 m
Trudexa Trudexa Placebo
Placebo Trudexa N=166 160/ 80 mg
Placebo Trudexa Trudexa Placebo
ed Week 4
Trudexa
ris Clinical remission
Semana 4 Remisión clínica Respuesta clínica (CR- 100) dic
tho 100) All p-values are pairwise comparisons of proportions for Trudexa versus placebo * p < 0.001 **
Todos los p-valores se refieren a la comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01 Me
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
Se observaron incidencias similares de remisión para los regímenes de inducción 160/ 80 mg y 80/ 40 mg en la semana 8, siendo los efectos adversos más frecuentes en el grupo 160/ 80 mg.
Clinical lon remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF antagonist exposure.
Los resultados de remisión 85 clínica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si había un tratamiento previo con antagonistas del TNF o no.
Week 26
lad Semana 26 Remisión clínica Respuesta clínica (CR-100)
17%
N=170 17% 27%
52%*
N=172 40%* 52%*
52%*
N=157 47%* 52%*
Patients in steroid-free remission rod
Pacientes con remisión libre de esteroides
for > =90 daysa Week 56 Clinical remission
nu durante > =90 díasa Semana 56 Remisión Clínica
Clinical response (CR-100)
na Respuesta Clínica (CR-100)
* p < 0.001 for Trudexa versus placebo pairwise comparisons of proportions ** p < 0.02 for Trudexa versus placebo pairwise comparisons of proportions a i
* p < 0.001 comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo
Of those receiving corticosteroids at baseline dic
ció ** p < 0.02 comparación del par de valores proporcionales para Trudexa versus placebo a De aquellos que recibían corticoesteroides al inicio del ensayo
Among patients who were not in response at week 4, 43% of Trudexa maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Entre los pacientes que no respondieron en la semana 4, el 43% de los pacientes en terapia de iza mantenimiento con Trudexa respondió hasta la semana 12, comparado con el 30% de los pacientes con placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week Me
Estos resultados sugieren que algunos pacientes que no habían respondido en la semana 4 se benefician de la terapia continuada de mantenimiento hasta la semana 12.
Therapy continued beyond 12 weeks did not result in significantly more responses (see section 4.2).
La terapia continuada r pasada la semana 12 no dio lugar a una tasa de respuesta significativamente superior (ver sección 4.2). uto
In CLASSIC I and GAIN, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at week 4 in patients randomised to
En los ensayos CLASSIC I y GAIN, se consiguió una mejora estadísticamente significativa de la na
82 Trudexa 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at weeks 26 and 56 in CHARM as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
Estos resultados se pudieron reproducir en las semanas 26 y 56 en los grupos de tratamiento con adalimumab comparado con placebo durante el ensayo CHARM. co
Formation of anti-adalimumab antibodies is associated with increased clearance and reduced efficacy
La formación de anticuerpos anti-adalimumab se asocia con un incremento en el aclaramiento y una to
There is no apparent correlation between the presence of anti-adalimumab antibodies and adverse events.
No existe una correlación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-adalimumab y los efectos adversos. en
In patients not given
adalimumab en 58 de 1053 (5,5%) pacientes tratados con adalimumab comparado con 2 de 370 (0,5%) pacientes tratados con placebo.
tho concomitant methotrexate, the incidence was 12.4%, compared to 0.6% when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
En los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 12,4%, comparado con el 0,6% cuando se administraba Trudexa como terapia adicional (add-on) al metotrexato. dic
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 13.5% (24/ 178 subjects), compared to 7% (14 of 198 subjects) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
con metotrexato, la incidencia fue del 13,5% (24 de 178 sujetos), comparado con el 7% (14 de 198 sujetos) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from no
86 En pacientes con enfermedad de Crohn, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 7 de 269 sujetos (2,6%) tratados con adalimumab.
other products is not appropriate.
Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de cada medicamento, no es apropiado comparar la incidencia de desarrollo de anticuerpos con la de otros medicamentos.
5.2 Pharmacokinetic properties t
a 5.2 Propiedades farmacocinéticas
After subcutaneous administration of a single 40 mg dose, absorption and distribution of adalimumab uc
lad La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración.
was slow, with peak serum concentrations being reached about 5 days after administration.
nu La media de biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64%, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg.
The average absolute bioavailability of adalimumab estimated from three studies following a single 40 mg rod
Tras la administración intravenosa de dosis únicas en un
After single intravenous doses ranging from 0.25 to 10 mg/ kg, concentrations were dose proportional.
na rango de 0,25 a 10 mg/ kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis.
Adalimumab concentrations in the synovial fluid from several lP
Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial, determinadas en varios
rheumatoid arthritis patients ranged from 31-96% of those in serum.
ció pacientes con artritis reumatoide, oscilaron entre el 31 y el 96% de las plasmáticas.
Following subcutaneous administration of 40 mg of Trudexa every other week in rheumatoid arthritis (RA) patients the mean steady-state trough concentrations were approximately 5 µg/ ml (without na
Tras la administración subcutánea de 40 mg de Trudexa en semanas alternas en pacientes con artritis
concomitant methotrexate) and 8 to 9 µg/ ml (with concomitant methotrexate), respectively.
iza reumatoide (AR), la media de las concentraciones en el punto mínimo en el estado estacionario fue aproximadamente 5 microgramos/ ml (sin tratamiento concomitante con metotrexato) y 8 a 9 microgramos/ ml (con metotrexato concomitante).
The serum adalimumab trough levels at steady-state increased roughly proportionally with dose following 20, 40 and 80 mg every other week and every week subcutaneous dosing. i dic
Los niveles plasmáticos de adalimumab en estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente con la dosis tras la administración r subcutánea de 20, 40 y 80 mg en semanas alternas y cada semana. uto
In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Trudexa on week 0 followed by 40 mg Trudexa on week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
En pacientes con enfermedad de Crohn, con la dosis de carga de 80 mg de Trudexa en la semana 0, seguida de 40 mg de Trudexa en la semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 5,5 microgramos/ ml durante el periodo de inducción.
A loading dose of 160 mg Trudexa on week 0 followed by 80 mg Me
Con la dosis na
Trudexa on week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 12 µg/ ml during the induction period.
de carga de 160 mg de Trudexa en la semana 0, seguida de 80 mg de Trudexa en la semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 12 microgramos/ ml durante el periodo de inducción.
Mean steady-state trough levels of approximately 7 µg/ ml were observed in Crohn’ s disease patients who received a maintenance dose of 40 mg Trudexa every other week.
estacionario de aproximadamente 7 microgramos/ ml en pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron una dosis de mantenimiento de 40 mg de Trudexa en semanas alternas.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1300 con AR pacientes to
After adjustment for weight differences, gender and age appeared to have a minimal effect on adalimumab clearance.
revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de adalimumab y el peso corporal.
The serum
Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, se en
83 levels of free adalimumab (not bound to anti-adalimumab antibodies, AAA) were observed to be lower in patients with measurable AAA.
Los niveles plasmáticos de adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti-adalimumab, AAA) eran inferiores en pacientes con AAA cuantificables.
Trudexa has not been studied in children or in patients with hepatic or renal impairment.
No se ha estudiado el tratamiento con Trudexa en niños, ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal. am
5.3 Preclinical safety data
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad dic
ed Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of single dose toxicity, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis única, de dosis repetidas y genotoxicidad.
ris An embryo-foetal developmental toxicity/ perinatal developmental study has been performed in cynomologous monkeys at 0, 30 and 100 mg/ kg (9-17 monkeys/ group) and has revealed no evidence of harm to the foetuses due to adalimumab.
Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo embrio-fetal/ perinatal en monos Me
Carcinogenicity studies, and standard assessment of
cinomolgos con dosis de 0,30 y 100 mg/ kg (9-17 monos/ grupo) que no revela evidencia de daños fetales debido a adalimumab.
tho fertility and postnatal toxicity, were not performed with adalimumab due to the lack of appropriate models for an antibody with limited cross-reactivity to rodent TNF and the development of neutralizing antibodies in rodents.
No se llevaron a cabo estudios de carcinogénesis o de evaluación estándar de la fertilidad y de la toxicidad postnatal con adalimumab debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.
au 6.
87 6.
r ge Mannitol Citric acid monohydrate Sodium citrate lon Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Polysorbate 80 no
lad Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato Fosfato de disodio dihidrato Cloruro de sodio Polisorbato 80
Sodium hydroxide Water for injections.
nu Hidróxido de sodio Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilities t uc
na 6.2 Incompatibilidades
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products. rod
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3 Shelf life
ció 6.3 Periodo de validez
18 months lP
18 meses
Do not freeze. na
No congelar. r uto
6.5 Nature and contents of container i
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Trudexa 40 mg solution for injection in single-use pre-filled pen for patient use. dic
Trudexa 40 mg solución inyectable en pluma precargada de un solo uso para pacientes. na
Packs of: • 1 pre-filled pen with 1 alcohol pad in a blister.
1 pluma precargada en un blister, y una toallita impregnada en alcohol.
Me
2 pluma precargada en un blister, y una toallita impregnada en alcohol. co
• 2 pre-filled pen, each with 1 alcohol pad, in a blister. • 4 pre-filled pen, each with 1 alcohol pad, in a blister. • 6 pre-filled pen, each with 1 alcohol pad, in a blister.
6 pluma precargada en un blister, y una toallita impregnada en alcohol.
Not all pack sizes may be marketed.
Puede que no estén comercializadas todas las presentaciones. to
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauciones espaciales de eliminación en
84 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.. am
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN dic
ed Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido Me
tho EU/ 1/ 03/ 257/ 007 EU/ 1/ 03/ 257/ 008 EU/ 1/ 03/ 257/ 009
EU/ 1/ 03/ 257/ 007 EU/ 1/ 03/ 257/ 008 EU/ 1/ 03/ 257/ 009
au EU/ 1/ 03/ 257/ 010
88 EU/ 1/ 03/ 257/ 010
r ge 1 September 2003 10.
1 septiembre 2003
uc rod lP i na dic Me
nu na ció
85 ed ris tho r au ge lon ANNEX II
89 a lad nu na ció ANEXO II
MANUFACTURER(S) OF THE OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR no
FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) uto
BATCH RELEASE
BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
MANUFACTURER(S) OF THE OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
90 A FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) ACTIVO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
ed Abbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester
a Abbott Bioresearch Center
ris MA 01605 USA
lad 100 Research Drive Worcester MA 01605 EEUU
r Name and address of the manufacturer responsible for batch release
nu Nombre y direccióndel (de los) fabricante (s) responsable (s) de la liberación de los lotes
ge Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 lon D-65205 Wiesbaden Germany
na Abbott Biotechnology Deutschland GmBH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Alemania
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION no
ció B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER t uc
Resumen de las Características uto
Summary of Product Characteristics, section 4.2). rod
del Producto, sección 4.2).
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO na
Not applicable. lP
No procede. co
• OTHER CONDITIONS na
• OTRAS CONDICIONES
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the pharmacovigilance plan. i
El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el plan de farmacovigilancia. to
An updated risk management plan should be provided as per the CHMP guideline on the risk dic
Se debe proporcionar un plan de gestión de riesgos actualizado según la directriz del CHMP sobre los en