qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If clinically significant moderate or severe non-haematological toxicity develops, dosing should be interrupted, and may be resumed at 400 mg once daily once the toxicity has resolved.
Si se desarrolla toxicidad no hematológica clínicamente significativa, moderada o grave, el tratamiento debe suspenderse, y cuando la toxicidad se haya resuelto puede reanudarse el tratamiento con dosis de 400 mg una vez al día.
If clinically appropriate, re-escalation of the dose to 400 mg twice daily should be considered.
Si se considera clínicamente adecuado, deberá considerarse el escalado de la dosis a 400 mg dos veces al día.
Elevated serum lipase:
Aumento de la lipasa sérica:
For Grade 3-4 serum lipase elevations, doses should be reduced to 400 mg once daily or interrupted.
Para elevaciones de lipasa sérica de Grado 3-4, deberá reducirse la dosis a 400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento.
Serum lipase levels should be tested monthly or as clinically indicated.
El nivel de lipasa sérica deberá controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente.
Elevated bilirubin and hepatic transaminases:
Aumento de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas:
For Grade 3-4 bilirubin elevations, doses should be reduced to 400 mg once daily or interrupted.
Para elevaciones de bilirrubina de Grado 3-4, deberá reducirse la dosis a 400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento.
Bilirubin and hepatic transaminases levels should be tested monthly or as clinically indicated.
Los niveles de bilirrubina y de transaminasas hepáticas deberán controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente.
If a dose is missed the patient should not take an additional dose, but take the usual prescribed next dose.
Si el paciente olvida tomar una dosis, no deberá tomar una dosis adicional, sino esperar a la siguiente dosis, según la pauta establecida.
Children and adolescents Tasigna is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy (see section 5.1).
Niños y adolescentes Tasigna no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.1).
Elderly patients Approximately 30% of subjects in clinical studies were 65 years of age or over.
Pacientes ancianos Aproximadamente el 30% de los individuos participantes en los ensayos clínicos tenían 65 años ó más.
No major differences were observed for safety and efficacy in patients ≥ 65 years of age as compared to adults aged 18 to 65 years.
No se observaron diferencias importantes respecto a la seguridad y eficacia en pacientes de ≥ 65 años de edad comparado con adultos de entre 18 y 65 años.
Patients with renal impairment Clinical studies have not been performed in patients with impaired renal function.
Pacientes con insuficiencia renal No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal.
Since nilotinib and its metabolites are not renally excreted, a decrease in total body clearance is not anticipated in patients with renal impairment.
En pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total, puesto que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal.
Patients with hepatic impairment Tasigna has not been investigated in patients with hepatic impairment.
Pacientes con insuficiencia hepática Tasigna no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática.
Patients with hepatic impairment should be treated with caution (see section 4.4).
Los pacientes con insuficiencia hepática deberán tratarse con precaución (ver sección 4.4).
Cardiac disorders In clinical studies, patients with uncontrolled or significant cardiac disease (e. g. recent myocardial infarction, congestive heart failure, unstable angina or clinically significant bradycardia) were excluded.
3 Trastornos cardiacos En los ensayos clínicos, se excluyeron pacientes con enfermedad cardiaca significativa o no controlada (p. ej. infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa).
Caution should be exercised in patients with relevant cardiac disorders (see section 4.4).
Deberá utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones cardiacas relevantes (ver sección 4.4).
Myelosuppression Treatment with Tasigna is associated with (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria grade 3-4) thrombocytopenia, neutropenia and anaemia.
Mielosupresión El tratamiento con Tasigna se ha asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia (Grado 3-4 según el « Common Toxicity Criteria » del National Cancer Institute).
Occurrence is more frequent in patients with accelerated-phase CML.
Se produce con más frecuencia en pacientes con LMC en fase acelerada.
Complete blood counts should be performed every two weeks for the first 2 months and then monthly thereafter, or as clinically indicated.
Deberán realizarse hemogramas completos cada dos semanas durante los 2 primeros meses y posteriormente cada mes, o con la frecuencia indicada clínicamente.
Myelosuppression was generally reversible and usually managed by withholding Tasigna temporarily or dose reduction (see section 4.2).
En general, la mielosupresión fue reversible y normalmente se controló suspendiendo la administración de Tasigna de forma temporal o con una reducción de la dosis (ver sección 4.2).
QT prolongation Tasigna has been shown to prolong cardiac ventricular repolarisation as measured by the QT interval on the surface ECG in a concentration-dependent manner.
Prolongación del QT Se ha observado que Tasigna prolonga la repolarización cardiaca ventricular de forma dependiente de la concentración, medida por el intervalo QT del ECG.
In the Phase II study in imatinib-resistant and intolerant CML patients in chronic and accelerated phase, the change from baseline in mean time-averaged QTcF interval at steady state was 6 and 8 msec, respectively.
En el ensayo de fase II en pacientes con LMC en fase crónica y acelerada resistentes e intolerantes a imatinib, el cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 6 y 8 ms, respectivamente.
QTcF of > 500 msec was observed in < 1% of these patients.
Se observó un QTcF de > 500 ms en < 1% de estos pacientes.
No episodes of torsade de pointes were observed in clinical studies.
No se observaron episodios de « Torsade de Pointes » en los ensayos clínicos.
In a healthy volunteer study with exposures that were comparable to the exposures observed in patients, the time-averaged mean placebo-subtracted QTcF change from baseline was 7 msec (CI ± 4 msec).
En un ensayo con voluntarios sanos con exposiciones que fueron comparables a las observadas en pacientes, la media de tiempo del cambio del valor de QTcF respecto al valor basal fue de 7 ms (IC ± 4 ms).
No subject had a QTcF > 450 msec.
Ningún individuo presentó un valor de QTcF > 450 ms.
Additionally, no clinically relevant arrhythmias were observed during the conduct of the trial.
Además, no se observaron arritmias clínicamente relevantes durante la realización del ensayo.
In particular, no episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
En particular, no se observaron episodios de « Torsade de Pointes » (transitorios o sostenidos).
Significant prolongation of the QT interval may occur when nilotinib is inappropriately taken with strong CYP3A4 inhibitors and/ or medicinal products with a known potential to prolong QT, and/ or food (see section 4.5).
Puede producirse una prolongación significativa del intervalo QT cuando se administra nilotinib de forma no adecuada con inhibidores potentes de CYP3A4, con fármacos con una capacidad conocida de prolongar el intervalo QT y/ o con comida (ver sección 4.5).
The presence of hypokalaemia and hypomagnesaemia may further enhance this effect.
La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia pueden incrementar este efecto.
Prolongation of the QT interval may expose patients to the risk of fatal outcome.
La prolongación del intervalo QT puede exponer a los pacientes a un riesgo mortal.
Tasigna should be used with caution in patients who have or who are at significant risk of developing prolongation of QTc, such as those:
Tasigna debe utilizarse con precaución en pacientes que presentan o que tienen un riesgo importante de desarrollar una prolongación del intervalo QTc, tales como:
- with congenital long QT prolongation
- con prolongación de QT largo congénita.
- with uncontrolled or significant cardiac disease including recent myocardial infarction,
- con enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio
congestive heart failure, unstable angina or clinically significant bradycardia.
reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.
- taking anti-arrhythmic medicinal products or other substances that lead to QT prolongation.
- en tratamiento con fármacos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una
Close monitoring for an effect on the QTc interval is advisable and a baseline ECG is recommended prior to initiating therapy with Tasigna and as clinically indicated.
Se recomienda un control cuidadoso del efecto sobre el intervalo QTc y realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y según esté clínicamente indicado.
Hypokalaemia or hypomagnesaemia must be corrected prior to Tasigna administration and should be monitored periodically during therapy.
La hipopotasemia o hipomagnesemia deberán corregirse antes de la administración de Tasigna y deberán controlarse periódicamente durante el tratamiento.
Interactions with other medicinal products The administration of Tasigna with agents that are strong CYP3A4 inhibitors (including, but not limited to, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, moxifloxacin, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) should be avoided.
En caso que se requiera el tratamiento con alguno de estos
Should treatment with any of these agents be required, it is recommended that therapy with Tasigna be interrupted if possible (see section 4.5).
4 fármacos, se recomienda interrumpir el tratamiento con Tasigna, si es posible (ver sección 4.5).
If transient interruption of treatment with Tasigna is not possible, close monitoring of the individual for prolongation of the QT interval is indicated (see sections 4.2, 4.5 and 5.2).
En caso que no sea posible la interrupción temporal del tratamiento con Tasigna, deberá realizarse un control estricto del paciente para la prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.2).
John’ s Wort) is likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
El uso concomitante de Tasigna con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A4 (p. ej. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es probable que reduzca la exposición a nilotinib en un grado clínicamente relevante.
Therefore, in patients receiving Tasigna, coadministration of alternative therapeutic agents with less potential for CYP3A4 induction should be selected (see section 4.5).
Por lo tanto, en pacientes que reciben tratamiento con Tasigna, deberán elegirse agentes terapéuticos alternativos con menor potencial de inducción de CYP3A4 (ver sección 4.5).
Suppression of gastric acid secretion might result in lower exposure to nilotinib.
La supresión de la secreción gástrica puede provocar una disminución de la exposición a nilotinib.
Therefore, concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended
Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de Tasigna con antiácidos, bloqueantes H2, o inhibidores de la bomba de protones (ver sección 4.5).
Food effect The bioavailability of nilotinib is increased by food.
Efecto de los alimentos La biodisponibilidad de nilotinib aumenta con los alimentos.
Tasigna should not be taken in conjunction with food (see sections 4.2 and 4.5) and should be taken 2 hours after a meal.
No deberá tomarse Tasigna junto a la comida (ver secciones 4.2 y 4.5) ni en las 2 horas siguientes.
No food should be consumed for at least one hour after the dose is taken.
No se deberá ingerir alimentos durante al menos una hora después de tomar el medicamento.
Grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A4 should be avoided.
Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.
Hepatic impairment Tasigna has not been investigated in patients with hepatic impairment.
Insuficiencia hepática No se ha investigado Tasigna en pacientes con insuficiencia hepática.
Clinical studies have excluded patients with alanine transaminase (ALT) and/ or aspartate transaminase (AST) > 2.5 (or > 5, if related to disease) times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 1.5 times the upper limit of the normal range.
Los ensayos clínicos han excluido pacientes con alanino transaminasa (ALT) y/ o aspartato transaminasa (AST) > 2,5 veces (ó > 5, si está relacionado con la enfermedad) al límite superior del intervalo normal y/ o bilirrubina total > 1,5 veces al límite superior del intervalo normal.
Metabolism of nilotinib is mainly hepatic.
El metabolismo de nilotinib es principalmente hepático.
Patients with hepatic impairment might therefore have increased exposure to nilotinib and should be treated with caution (see section 4.2).
Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática podrían presentar un aumento de la exposición a nilotinib y deberán tratarse con precaución (ver sección 4.2).
Serum lipase Elevation in serum lipase has been observed.
Lipasa sérica Se han observado elevaciones de la lipasa sérica.
Caution is recommended in patients with previous history of pancreatitis.
Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.
Lactose Tasigna capsules contain lactose.
Lactosa Las cápsulas de Tasigna contienen lactosa.
Substances that may increase nilotinib serum concentrations Nilotinib is mainly metabolised in the liver and is also a substrate for the multi-drug efflux pump, P- glycoprotein (Pgp).
Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de nilotinib Nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado y también es un sustrato de la glicoproteína P (Pgp), una bomba de eflujo de múltiples fármacos.
Therefore, absorption and subsequent elimination of systemically absorbed nilotinib may be influenced by substances that affect CYP3A4 and/ or Pgp.
Por lo tanto, la absorción y subsiguiente eliminación de nilotinib absorbido sistémicamente, pueden verse influenciadas por sustancias que afecten a CYP3A4 y/ o a Pgp.
The exposure to nilotinib in healthy subjects was increased 3-fold when co-administered with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole.
La exposición a nilotinib en sujetos sanos aumentó 3 veces cuando se administró conjuntamente con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4.
Concomitant treatment with strong CYP3A4 inhibitors, including ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, moxifloxacin, clarithromycin, and telithromycin, should therefore be avoided (see sections 4.2 and 4.4).
Por lo tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, movifloxacina, claritromicina y telitromicina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Increased exposure to nilotinib might also be expected with moderate CYP3A4 inhibitors.
También podría esperarse un aumento en la exposición a nilotinib con inhibidores moderados de CYP3A4.
Alternative concomitant medications with no or minimal CYP3A4 inhibition should be considered.
Deberán considerarse tratamientos concomitantes alternativos sin inhibición o con una mínima inhibición de CYP3A4.
Substances that may decrease nilotinib serum concentrations Rifampicin, a potent CYP3A4 inducer, decreases nilotinib Cmax by 64% and reduces nilotinib AUC by 80%.
Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nilotinib La rifampicina, un inductor potente del CYP3A4 disminuye la Cmax de nilotinib un 64% y reduce el AUC de nilotinib un 80%.
Rifampicin and nilotinib should not be used concomitantly.
No deben administrarse conjuntamente rifampicina y nilotinib.
The concomitant administration of other medicinal products that induce CYP3A4 (e. g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital and St.
La administración concomitante de otros medicamentos que inducen CYP3A4 (p. ej. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es asimismo probable que reduzca la exposición a
John’ s Wort) is likewise likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
5 nilotinib a un grado clínicamente relevante.
In patients for whom CYP3A4 inducers are indicated, alternative agents with less enzyme induction potential should be selected.
En pacientes para los cuales están indicados los inductores de CYP3A4, deberán utilizarse agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática.
Nilotinib has pH dependent solubility, therefore, absorption of nilotinib might be reduced by substances that suppress gastric acid secretion.
Nilotinib tiene una solubilidad dependiente del pH, por lo tanto la absorción de nilotinib podría verse reducida por sustancias que suprimen la secreción ácida gástrica.
The concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended.
No se recomienda el uso concomitante de Tasigna con antiácidos, bloqueantes H2, o inhibidores de la bomba de protones.
Substances that may have their systemic concentration altered by nilotinib Nilotinib is a relatively strong inhibitor of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 and UGT1A1 in vitro, potentially increasing the concentrations of substances eliminated by these enzymes.
Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por nilotinib Nilotinib es un inhibidor relativamente potente de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1 in vitro, con capacidad de aumentar las concentraciones de las sustancias eliminadas mediante estas enzimas.
The clinical relevance of these potential interactions has not been studied but caution is advised especially with concomitant use of nilotinib and medicinal products with a narrow therapeutic index.
No se ha estudiado la relevancia clínica de estas posibles interacciones, pero se recomienda precaución especialmente con el uso concomitante de nilotinib y medicamentos con un estrecho margen terapéutico.
In addition, single-dose administration of Tasigna with orally administered midazolam to healthy subjects increased midazolam exposure by 30%.
Además la administración de una dosis única de Tasigna con midazolam administrado por vía oral a voluntarios sanos aumentó la exposición de midazolam en un 30%.
It cannot be excluded that the effect of nilotinib is greater at steady state.
No se puede descartar que el efecto de nilotinib sea más importante en el estado estacionario.
Caution should be exercised when co-administering Tasigna with substrates of these enzymes that have a narrow therapeutic index [e. g. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide,
Deberá tenerse precaución al administrar Tasigna conjuntamente con sustratos de estas enzimas que tienen un estrecho margen terapéutico [p. ej. astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil o alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina)].
Since warfarin is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4 it should be given with caution.
Puesto que warfarina se metaboliza por CYP2C9 y CYP3A4, deberá administrarse con precaución.
Other medicinal products for anticoagulation should be considered.
Deberán considerarse otros medicamentos anticoagulantes.
Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT Nilotinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of QT, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine and sotalol or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol and methadone (see section 4.4).
Medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT Nilotinib debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del intervalo QT, incluyendo aquellos pacientes en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol y otros medicamentos que pueden causar una prolongación del intervalo QT como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol y metadona (ver sección 4.4).
Other interactions that may affect serum concentrations The absorption of Tasigna is increased if it is taken with food, resulting in higher serum concentration (see sections 4.2, 4.4 and 5.2).
Otras interacciones que pueden afectar las concentraciones plasmáticas La absorción de Tasigna aumenta cuando se toma con alimentos, provocando una concentración plasmática más elevada (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).
Pregnancy There are no data on the use of Tasigna in pregnant women.
Embarazo No existen datos sobre la utilización de Tasigna en mujeres embarazadas.
Tasigna should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Tasigna no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
Si se utiliza durante el embarazo, la paciente debe estar informada del posible riesgo sobre el feto.
Women of childbearing potential must be advised to use effective contraception during treatment with Tasigna.
Se deberá advertir a las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Tasigna.
Lactation It is not known whether nilotinib is excreted in human milk.
Lactancia Se desconoce si nilotinib se excreta en la leche materna.
Studies in animals demonstrate that it is excreted into milk.
Los estudios en animales demuestran que se excreta en la leche.
Women should not breast-feed during treatment with Tasigna, as a risk to the infant cannot be excluded.
Las mujeres no deberán dar lactancia materna durante el tratamiento con Tasigna, puesto que no se puede excluir un riesgo para el niño.
No studies on the effects of nilotinib on the ability to drive and use machines have been performed.
No se han realizado estudios de los efectos con nilotinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Patients experiencing dizziness, fatigue, visual impairment or other undesirable effects with a potential impact on the ability to drive or use machines safely should refrain from these activities as long as the undesirable effects persist (see section 4.8).
Los pacientes que sufran mareos, fatiga, alteraciones de la vista u otros efectos adversos con un posible impacto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas de forma segura, deberán abstenerse de realizar estas actividades mientras se mantengan estos efectos adversos (ver sección 4.8).
The data described below reflect exposure to Tasigna in 438 patients in an open-label multicentre study.
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Tasigna de 438 pacientes en un ensayo abierto y multicéntrico.
At cut-off, 46% of patients in chronic-phase CML (CML-CP) had a duration of exposure of 6 to 12 months and 18% of patients had a duration of exposure of more than 12 months.
En el momento del cierre de datos, el 46% de pacientes con LMC en fase crónica (LMC-FC) tenían una duración de tratamiento de 6 a 12 meses y el 18% de pacientes tenían una duración de tratamiento de más de 12 meses.
62% of patients in accelerated-phase CML (CML-AP) had a duration of exposure of 3 to 12 months and 10% of patients had a duration of exposure of more than 12 months.
El 62% de los pacientes con LMC en fase acelarada (LMC-FA) tenían una duración de tratamiento de 3 a 12 meses y el 10% de pacientes tenían una duración de tratamiento de más de 12 meses.
The dose was 400 mg twice daily.
La dosis administrada fue de 400 mg dos veces al día.
The median duration of exposure in days was 245 (1-502) for the CML-CP patients and 138 (2-503) for the CML- AP patients.
La duración mediana de exposición en días fue de 245 (1-502) para los pacientes con LMC-FC y de 138 (2-503) para los pacientes con LMC-FA.
The most frequent non-haematological drug-related adverse events were rash, pruritus, nausea, fatigue and headache.
Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes relacionadas con el fármaco fueron erupción, prurito, náuseas, fatiga y cefalea.
Most of these adverse events were mild to moderate in severity.
La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada.
Constipation, diarrhoea, bone pain, arthralgia, muscle spasms and peripheral oedema were observed less commonly and have been of mild to moderate severity.
De forma menos frecuente se observó estreñimiento, diarrea, dolor óseo, artralgia, espasmos musculares y edema periférico y fueron de intensidad leve a moderada.
Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 16% of CP and 14% of AP patients.
Se produjo una interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas, independientemente de la causalidad, en el 16% de los pacientes en FC y en el 14% de los pacientes en FA.
Treatment emergent haematological toxicities included thrombocytopenia (27%), neutropenia (15%) and anaemia (13%).
La toxicidad hematológica derivada del tratamiento incluyó trombocitopenia (27%), neutropenia (15%) y anemia (13%).
Pleural and pericardial effusions as well as complications of fluid retention occurred in < 1% of patients receiving Tasigna.
En < 1% de los pacientes en tratamiento con Tasigna apareció derrame pleural y pericárdico así como complicaciones derivadas de la retención de líquidos.
Congestive heart failure was observed in 1% of
Se observó insuficiencia cardiaca congestiva en un 1% de los pacientes.
Gastrointestinal and CNS haemorrhage were reported in 3% and 1% of patients, respectively.
Se notificó hemorragia gastrointestinal y del SNC en el 3% y 1% de los pacientes, respectivamente.
QTcF exceeding 500 msec was observed in < 1% of patients.
Se observó un valor de QTcF superior a 500 ms en < 1% de los pacientes.
No episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
No se observaron episodios de « Torsades de Pointes » (transitorios o sostenidos).
Non-haematological adverse reactions (excluding laboratory abnormalities) that are reported in at least 5% of the patients in Tasigna clinical studies are shown in Table 2.
En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas no hematológicas (excepto los valores de laboratorio anormales) que se notificaron en al menos el 5% de los pacientes en los ensayos clínicos con Tasigna.
These are ranked under heading of frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10) or common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Estas se ordenan por frecuencias utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/ 10) o frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10).
Table 2
7 Tabla 2
Adverse reactions (≥ 5% of all patients, n=438)
Reacciones adversas (≥ 5% de todos los pacientes, n=438)
System organ class
Clasificación de
Frequency Adverse All reaction
órganos del sistema
grades
grados
Grade 3-4
3-4
Chronic phase Grade 3-4
crónica Grado 3-4
Accelerated phase Grade 3-4
acelarada Grado 3-4
Nervous system disorders
Trastronos del sistema nervioso
Very common Very common Very common Common Common
Muy frecuentes
Nausea Constipation Diarrhoea Vomiting Abdominal pain
Estreñimiento
Skin and
Trastornos de la piel y del tejido
subcutaneous tissue disorders
subcutáneo
Pruritus Alopecia
Prurito
< 1 < 1 0 0
0 0
0 0
< 1 < 1 < 1 < 1 0 0
Musculoskeletal and connective tissue disorders
< 1 0 0
Common Common Common Common
Frecuentes
Myalgia Arthralgia Muscle spasms Bone pain
Dolor óseo
Metabolism and Common nutrition disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Very common Common Common
Muy frecuentes
Fatigue Asthenia Oedema peripheral
Fatiga
< 1 < 1 0 0 0 0
0 0 0 0
Additional data from clinical trials The following adverse reactions were reported in patients in the Tasigna clinical studies at a frequency of less than 5% (common is ≥ 1/ 100 to< 1/10; uncommon is > 1/1,000 to< 1/100; single events are captured as frequency not known [cannot be estimated from the available data]).
Las siguientes reacciones adversas se notificaron en los ensayos clínicos con Tasigna con una frecuencia menor del 5% (frecuentes es ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; poco frecuentes es 1/ 1.000 a < 1/ 100; las reacciones únicas se recogieron como frecuencia no conocida [que no puede estimarse a partir de los datos disponibles]).
For laboratory abnormalities, very common events (≥ 1/ 10) not included in Table 2 are also reported.
También se notifican los valores anormales de laboratorio muy frecuentes (≥ 1/ 10), no incluidos en la Tabla 2.
These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category.
Estas reacciones adversas se incluyen basadas en la relevancia clínica y se ordenan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría.
7 Investigations:
Exploraciones complementarias:
Very common: lipase increased.
Muy frecuentes: aumento de la lipasa.
Common: blood amylase increased, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, gamma- glutamyltransferase increased, blood creatinine phosphokinase increased, blood glucose increased, weight decreased, weight increased.
Frecuentes: aumento de la amilasa sanguínea, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sanguínea, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la creatinina fosfoquinasa sanguínea, aumento de la glucosa sanguínea, disminución de peso, aumento de peso.
Uncommon: blood lactate dehydrogenase increased, blood glucose decreased, blood creatinine increased, blood urea increased.
8 Poco frecuentes: aumento de la lactato deshidrogenasa sanguínea, disminución de la glucosa sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, aumento de la urea sanguínea.
Not known: troponin increased, blood potassium decreased, blood bilirubin unconjugated increased.
Frecuencia no conocida: aumento de troponina, disminución del nivel de potasio en sangre, aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre.
Common: palpitations, electrocardiogram QT prolonged.
Frecuentes: palpitaciones, QT prolongado en el electrocardiograma.
Uncommon: cardiac failure, angina pectoris, atrial fibrillation, pericardial effusion, coronary artery disease, cardiomegaly, cardiac murmur, bradycardia.
Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, angina de pecho, fibrilación auricular, derrame pericárdico, enfermedad arterial coronaria, cardiomegalia, soplo cardiaco, bradicardia.
Not known: myocardial infarction, ventricular dysfunction, pericarditis, cardiac flutter, extrasystoles.
Frecuencia no conocida: infarto de miocardio, disfunción ventricular, pericarditis, flúter cardiaco, extrasístoles.
Common: febrile neutropenia, pancytopenia.
Frecuentes: neutropenia febril, pancitopenia.
Uncommon: thrombocythaemia, leukocytosis.
Poco frecuentes: trombocitopenia, leucocitosis.
Common: dizziness, paraesthesia.
Frecuentes: mareo, parestesia.
Uncommon: intracranial haemorrhage, migraine, tremor, hypoaesthesia, hyperaesthesia.
Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, migraña, temblor, hipoestesia, hiperestesia.
Not known: brain oedema, loss of consciousness, optic neuritis, peripheral neuropathy.
Frecuencia no conocida: edema cerebral, pérdida de conciencia, neuritis óptica, neuropatía periférica.
Uncommon: eye haemorrhage, visual acuity reduced, periorbital oedema, conjunctivitis, eye irritation, dry eye.
Poco frecuentes: hemorragia ocular, reducción de la agudeza visual, edema periorbital, conjuntivitis, irritación ocular, sequedad ocular.
Not known: papilloedema, diplopia, vision blurred, photophobia, eye swelling, blepharitis, eye pain.
Frecuencia no conocida: papiloedema, diplopía, visión borrosa, fotofobia, hinchazón en los ojos, blefaritis, dolor ocular.
Common: vertigo.
Frecuentes: vértigo.
Not known: hearing impaired, ear pain.
Frecuencia no conocida: trastornos de audición, dolor de oído.
Common: dyspnoea, dyspnoea exertional, cough, dysphonia.
Frecuentes: disnea, disnea por esfuerzo, tos, disfonía.
Uncommon: pulmonary oedema, pleural effusion, interstitial lung disease, pleuric pain, pleurisy, epistaxis, pharyngolaryngeal pain, throat irritation.
Poco frecuentes: edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleural, pleuresía, epistaxis, dolor faringolaríngeo, irritación de garganta.
Not known: pulmonary hypertension.
Frecuencia no conocida: hipertensión pulmonar.
Common: abdominal discomfort, dyspepsia, flatulence.
Frecuentes: molestias abdominales, dispepsia, flatulencia.
Uncommon: pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, melaena, abdominal distension, mouth ulceration, gastroesophageal reflux, stomatitis, dry mouth.
Poco frecuentes: pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, melena, distensión abdominal, úlceras en la boca, reflujo gastroesofágico, estomatitis, boca seca.
Not known: gastrointestinal ulcer perforation, retroperitoneal haemorrhage, haematemesis, gastric ulcer, oesophagitis ulcerative, subileus.
Frecuencia no conocida: perforación de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerativa, subileus.
Uncommon: dysuria, micturition urgency, nocturia, pollakiuria.
Poco frecuentes: disuria, urgencia miccional, nocturia, polaquiuria.
Not known: renal failure, haematuria, urinary incontinence.
Frecuencia no conocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria.
Common: night sweats, eczema, urticaria, erythema, hyperhidrosis, dry skin.
Frecuentes: sudores nocturnos, eczema, urticaria, eritema, hiperhidrosis, sequedad de la piel.
Uncommon: exfoliative rash, ecchymosis, swelling face.
Poco frecuentes: erupción exfoliativa, equimosis, hinchazón facial.
Not known: erythema nodosum, skin ulcer, petechiae, photosensitivity.
Frecuencia no conocida: eritema nodoso, úlceras en la piel, petequias, fotosensibilidad.
8 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Common: musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain.
Frecuentes: dolor torácico músculoesquelético, dolor musculoesquelético.
Uncommon: muscular weakness.
Poco frecuentes: debilidad muscular.
Not known: arthritis, joint swelling.
Frecuencia no conocida: artritis, hinchazón articular.
Endocrine disorders:
9 Trastornos endocrinos:
Uncommon: hyperthyroidism.
Poco frecuentes: hipertiroidismo.
Not known: hypothyroidism, thyroiditis.
Frecuencia no conocida: hipotiroidismo, tiroiditis.
Common: hypomagnesaemia, hyperkalaemia, hyperglycaemia.
Frecuentes: hipomagnesemia, hiperpotasemia, hiperglucemia.
Uncommon: hypokalaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia, dehydration, decreased appetite, increased appetite.
Poco frecuentes: hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, deshidratación, disminución del apetito, aumento del apetito.
Not known: diabetes mellitus, hypercalcaemia, hyperphosphataemia.
Frecuencia no conocida: diabetes mellitus, hipercalcemia, hiperfosfatemia.
Uncommon: pneumonia, urinary tract infection, gastroenteritis, pharyngitis.
Poco frecuentes: neumonía, infección del tracto urinario, gastroenteritis, faringitis.
Not known: sepsis, bronchitis, herpes simplex, candidiadis.
Frecuencia no conocida: sepsis, bronquitis, herpes simple, candidiasis.
Common: hypertension, flushing.
Frecuentes: hipertensión, sofocos.
Uncommon: hypertensive crisis, haematoma.
Poco frecuentes: crisis hipertensiva, hematoma.
Not known: shock haemorrhagic, hypotension, thrombosis.
Frecuencia no conocida: shock hemorrágico, hipotensión, trombosis.
Common: pyrexia.
Frecuentes: pirexia.
Uncommon: chest pain, face oedema, gravitational oedema, influenza-like illness, chills, malaise.
Poco frecuentes: dolor torácico, edema facial, edema gravitacional, síndrome pseudogripal, escalofríos, malestar.
Uncommon: hepatitis.
Poco frecuentes: hepatitis.
Not known: hepatotoxicity, hepatomegaly, jaundice.
Frecuencia no conocida: hepatotoxicidad, hepatomegalia, ictericia.
Uncommon: breast pain, gynaecomastia, erectile dysfunction.
Poco frecuentes: dolor de las mamas, ginecomastia, disfunción eréctil.
Common: insomnia.
Frecuentes: insomnio.
Uncommon: depression, anxiety.
Poco frecuentes: depresión, ansiedad.
Not known: disorientation, confusional state.
Frecuencia no conocida: desorientación, estado confusional.
9 Clinically relevant or severe abnormalities of routine haematological or biochemistry laboratory values are presented in Table 3.
10 En la Tabla 3 se presentan los valores de laboratorio anormales clínicamente relevantes o graves encontrados en los controles hematológicos o bioquímicos rutinarios.
Grade 3-4 laboratory abnormalities
Valores de laboratorio anormales de grado 3-4
CML-CP n=318% Grade 3-4
LMC-FC n=318% Grados 3-4
CML-AP n=120% Grade 3-4
LMC-FA n=120% Grados 3-4
- Neutropenia - Thrombocytopenia - Anaemia
Parámetros hematológicos - Neutropenia - Trombocitopenia - Anemia Parámetros bioquímicos
- Elevated creatinine - Elevated lipase - Elevated SGOT (AST) - Elevated SGPT (ALT) - Hypophosphataemia - Elevated bilirubin (total)
- Creatinina aumentada - Lipasa aumentada - SGOT (AST) aumentada - SGPT (ALT) aumentada - Hipofosfatemia - Bilirrubina aumentada (total)
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
En caso de sobredosis, se deberá mantener al paciente en observación y administrarle el tratamiento de apoyo adecuado.
Protein-kinase inhibitors, ATC code:
Inhibidores de la proteína quinasa, código ATC:
Tasigna is a potent inhibitor of the Abl tyrosine kinase activity of the Bcr-Abl oncoprotein both in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells.
Tasigna es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina cinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl tanto en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo.
The substance binds with high affinity to the ATP-binding site in such a manner that it is a potent inhibitor of wild-type Bcr-Abl and maintains activity against 32/ 33 imatinib-resistant mutant forms of Bcr-Abl.
La sustancia se une con alta afinidad al lugar de unión del ATP de tal manera que es un inhibidor potente del Bcr-Abl de tipo germinal y mantiene la actividad frente a 32/ 33 formas mutantes de Bcr- Abl resistentes a imatinib.
As a consequence of this biochemical activity, nilotinib selectively inhibits the proliferation and induces apoptosis in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells from CML patients.
Como consecuencia de esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe de forma selectiva la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo, de pacientes con LMC.
In murine models of CML, as a single agent nilotinib reduces tumour burden and prolongs survival following oral administration.
En modelos de LMC en roedores, nilotinib como agente único reduce la carga del tumor y prolonga la supervivencia después de la administración oral.
Tasigna has little or no effect against the majority of other protein kinases examined, including Src, except for the PDGF, Kit and Ephrin receptor kinases, which it inhibits at concentrations within the range achieved following oral administration at therapeutic doses recommended for the treatment of CML (see Table 4).
Tasigna tiene poco o ningún efecto sobre la mayoría de las otras proteínas cinasas examinadas, incluyendo Src, excepto para las cinasas de los receptores PDGF, Kit y Ephin, a las que inhibe a concentraciones dentro del intervalo alcanzado tras la administración oral a las dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento de la LMC (ver Tabla 4).
Kinase profile of nilotinib (phosphorylation IC50 nM)
Perfil de cinasas de nilotinib (fosforilación IC50 nM)
Clinical studies An open-label, uncontrolled, multicentre Phase II study was conducted to determine the efficacy of Tasigna in patients with imatinib resistant or intolerant CML with separate treatment arms for chronic
11 Ensayos clínicos Se ha realizado un ensayo de fase II, multicéntrico, no controlado y abierto para determinar la eficacia de Tasigna en pacientes con LMC resistente o intolerante a imatinib con brazos de tratamiento separados para la enfermedad en fase crónica y en fase acelerada.
10 and accelerated phase disease.
El ensayo continúa en marcha.
Efficacy was based on 320 CP patients and 119 AP patients enrolled.
La eficacia se basó en los 320 pacientes en FC y 119 pacientes en FA incluidos.
Median duration of treatment was 341 days for CP patients and 202 days for AP patients (see Table 5).
La mediana de duración del tratamiento fue de 341 días para pacientes en FC y 202 días para pacientes en FA (ver Tabla 5).
Tasigna was administered on a continuous basis (twice daily 2 hours after a meal and with no food for at least one hour after administration) unless there was evidence of inadequate response or disease progression.
Tasigna se administró de forma continuada (dos veces al día, 2 horas después de una comida y sin ingerir alimentos durante al menos una hora después de la administración) excepto en los casos de evidencia de una respuesta no adecuada o de progresión de la enfermedad.
Dose escalation to 600 mg twice daily was allowed.
Se permitió el escalado de dosis a 600 mg dos veces al día.
Duration of exposure with Tasigna
Duración de la exposición a Tasigna
Chronic phase n=320
Fase crónica n=320
Accelerated phase n=119
Fase acelerada n=119
Median duration of therapy in days
Mediana de duración del tratamiento en
(25th-75th percentiles)
días (percentiles 25º-75º)
Resistance to imatinib included failure to achieve a complete haematological response (by 3 months), cytogenetic response (by 6 months) or major cytogenetic response (by 12 months) or progression of disease after a previous cytogenetic or haematological response.
La resistencia a imatinib incluyó el fallo en alcanzar una respuesta hematológica completa (en 3 meses), una respuesta citogenética completa (en 6 meses) o una respuesta citogenética mayor (en 12 meses) o la progresión de la enfermedad después de una respuesta citogenética o hematológica previa.
Imatinib intolerance included patients who discontinued imatinib because of toxicity and were not in major cytogenetic response at time of study entry.
La intolerancia a imatinib incluye pacientes que abandonaron el tratamiento con imatinib debido a la toxicidad y que no tenían respuesta citogenética mayor en el momento de la entrada en el ensayo.
Overall, 73% of patients were imatinib-resistant, while 27% were imatinib-intolerant.
En conjunto, el 73% de los pacientes fueron resistentes a imatinib, mientras que el 27% fueron intolerantes a imatinib.
The majority of patients had a long history of CML that included extensive prior treatment with other antineoplastic agents, including imatinib, hydroxyurea, interferon, and some had even failed organ transplant (Table 6).
La mayoría de pacientes presentaban una larga historia de LMC que incluía un amplio tratamiento previo con otros agentes antineoplásicos, incluyendo imatinib, hidroxiurea, interferon, y algunos incluso habían fallado a un trasplante hematopoyético (Tabla 6).
The median highest prior imatinib dose had been 600 mg/ day for CP patients and 800 mg/ day for AP patients.
La mediana de dosis más alta de imatinib previa había sido 600 mg/ día para pacientes en FC y 800 mg/ día para pacientes en FA.
The highest prior imatinib dose was ≥ 600 mg/ day in 75% of all patients, with 41% of patients receiving imatinib doses ≥ 800 mg/ day.
La dosis más alta de imatinib previa fue ≥ 600 mg/ día en el 75% del total de pacientes, con un 41% de pacientes que recibieron dosis previas de imatinib ≥ 800 mg/ día.
CML disease history characteristics
Características de los antecedentes de la LMC
Chronic phase (n=320)
Fase crónica (n=320)
Accelerated phase (n=119)
Fase acelerada (n=119)
Median time (range) Imatinib
Mediana de tiempo desde el diagnóstico
since diagnosis in months
71
57 (5– 275)
en meses (intervalo) Imatinib
71 (2– 298)
(5-275)
Median
(2-298)
Resistant Intolerant without MCyR time of imatinib treatment in
Resistente Intolerante sin RCM
days (25th-75th percentiles)
imatinib en días (percentil 25º-75º)
(515-1,485)
(515-1.485)
(488-1,543)
(488-1.543)
Prior hydroxyurea Prior interferon Prior bone marrow transplant
Hidroxiurea previa Interferon previo Trasplante de médula ósea previo
The primary endpoint in the CP patients was major cytogenetic response (MCyR), defined as elimination (CCyR, complete cytogenetic response) or significant reduction to < 35% Ph+ metaphases (partial cytogenetic response) of Ph+ haematopoietic cells.
El objetivo primario en los pacientes en FC fue la respuesta citogenética mayor (RCM), definido como la eliminación (RCC, respuesta citogenética completa) o la reducción significativa a < 35% de las metafases Ph+ (respuesta citogenética parcial) de las células hematopoyéticas Ph+.
Complete haematological response (CHR) in CP patients was evaluated as a secondary endpoint.
Como objetivo secundario se evaluó la respuesta hematológica completa (RHC) en los pacientes en FC.
The primary endpoint in the AP patients was overall confirmed haematological response (HR), defined as either a complete haematological response, no evidence of leukaemia or return to chronic phase.
El objetivo primario en los pacientes en FA fue la respuesta hematológica (RH) confirmada total, definida bien como respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia o bien retorno a la fase crónica.
The MCyR rate in 320 CP patients was 49%.
12 La tasa de RCM en 320 pacientes en FC fue del 49%.
Most responders achieved their MCyR rapidly within 3 months (median 2.8 months) of starting Tasigna treatment and these were sustained (median duration has not been reached).
La mayoría de respondedores consiguieron una RCM rápidamente dentro de los 3 meses (2,8 meses de mediana) del inicio del tratamiento con Tasigna y esta se mantuvo (no se ha alcanzado la mediana de duración).
Among 156 patients with MCyR 43 patients (27.6%) lost their MCyR.
Entre los 156 pacientes con RCM, 43 pacientes (27,6%) perdieron la RCM.
2.8 months).
Los pacientes con una RHC basal alcanzaron una RCM más rápidamente (1 mes frente a 2,8 meses).
Of CP patients without a baseline CHR, 70% achieved a CHR and median time to CHR was 1 month and median duration of CHR has not been reached.
De los pacientes en FC sin una RHC basal, el 70% consiguieron una RHC y la mediana de tiempo hasta la RHC fue de 1 mes y la duración mediana de la RHC no se ha alcanzado.
11 The overall confirmed HR rate in 119 AP patients was 42%.
La tasa de RH confirmada total en 119 pacientes en FA fue del 42%.
Most responders achieved a HR early with Tasigna treatment (median 1.0 months) and these have been durable (median duration has not been reached).
La mayoría de los respondedores alcanzaron una RH temprana con el tratamiento con Tasigna (mediana 1,0 meses) y éstas han sido duraderas (no se ha llegado a la mediana de duración).
No patients have had a loss of CHR.
Ningún paciente ha presentado una pérdida de la RHC.
The MCyR rate was 27% with a median time to response of 2.0 months.
La tasa de RHC fue del 27% con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 2,0 meses.
The rates of response for the two treatment arms are reported in Table 7.
En la Tabla 7 se presentan las tasas de respuesta para los dos brazos de tratamiento
Response in CML
Respuesta en LMC
(Best Response Rate)
(Mejor Tasa de Respuesta)
Chronic Phase
Fase Crónica
Accelerated Phase
Fase Acelerada
Haematological Response (%)
Respuesta Hematológica (%)
Intolerant (n=94)
Intolerantes (n=94)
Resistant (n=226)
Resistentes (n=226)
Overall (95%CI)
Global (95%IC) Completa
-
- 86 (74-94)
-
- 64 (56-72)
-
- 701 (63-76) 25
Complete NEL Return to CP Cytogenetic Response (%)
NEL Retorno a la FC Respuesta citogenética (%)
Major (95%CI) Complete Partial NEL = no evidence of leukaemia/ marrow 1
Mayor (IC95%) Completa Parcial
52 (42-62) 39 13 response
52 (42-62) 39 13