qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adults (including the elderly ≥ 65 years of age)
Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada ≥ 65 años de edad)
Dosing of ziconotide should be initiated at 2.4 μ g/ day and titrated on an individual patient basis according to the patient’ s analgesic response and adverse reactions.
La administración de ziconotida se debe comenzar con 2,4 μ g/ día, ajustando después la dosis de forma individual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas.
Patients should be titrated in dose increments of ≤ 2.4 μ g/ day, up to a maximum dose of 21.6 μ g/ day.
Los ajustes de la dosis se deben realizar en incrementos de ≤ 2,4 μ g/ día, hasta una dosis máxima de 21,6 μ g/ día.
The minimal interval between dose increases is 24 hours; the recommended interval, for safety reasons, is 48 hours or more.
El intervalo mínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad, de 48 horas o más.
If necessary the dose can be decreased by any amount (including stopping the infusion) for the management of adverse reactions.
Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida la suspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas.
Approximately 75% of patients who respond satisfactorily to treatment require a dose of ≤ 9.6 μ g/ day.
Aproximadamente el 75% de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis ≤ 9,6 μ g/ día.
Ziconotide must be administered as a continuous infusion via an intrathecal catheter, using an external or internally implanted mechanical infusion pump capable of delivering an accurate infusion volume.
Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bomba de perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto.
As the risk of meningitis secondary to prolonged catheterisation of the intrathecal space is greater with an external catheter infusion system, internal systems are recommended to administer ziconotide for prolonged periods.
Dado que el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizando un sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados se recomiendan sistemas internos.
An external catheter system should only be used when an internal system cannot be implanted.
Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posible implantar un sistema interno.
When low doses of ziconotide are required, for example when initiating titration, ziconotide must be diluted before use with preservative-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Cuando se necesitan dosis bajas de ziconotida, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que diluir el fármaco antes de su uso con una solución inyectable de cloruro sódico sin conservantes, 9 mg/ ml (0,9%).
(see section 6.6).
(Ver sección 6.6).
2 Use in paediatric patients (< 18 years of age)
2 Uso en niños (< 18 años)
Prialt is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Prialt no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Use in patients with impaired hepatic function
Uso en pacientes con trastornos de la función hepática
Studies have not been conducted in patients with impaired hepatic function.
No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función hepática.
Caution should be exercised when ziconotide is administered to patients with impaired hepatic function.
Ziconotida se debe administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función hepática.
Use in patients with impaired renal function
Uso en pacientes con trastornos de la función renal
Studies have not been conducted in patients with impaired renal function.
No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función renal.
Caution should be exercised when ziconotide is administered to patients with impaired renal function.
Ziconotida se debe administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función renal.
Ziconotide is contraindicated in combination with IT chemotherapy (see section 4.5).
Ziconotida está contraindicada en combinación con quimioterapia IT (Ver sección 4.5).
Although ziconotide has been studied in long-term, open label efficacy and safety clinical trials, controlled studies of longer than 3 weeks duration have not been conducted (see section 5.1).
Aunque ziconotida ha sido investigada en ensayos clínicos de eficacia y seguridad abiertos, a largo plazo, no se han realizado ensayos controlados de una duración de más de 3 semanas (Ver sección 5.1).
Possible long-term local toxic effects on the spinal cord have not been excluded and preclinical data in this respect are limited (see section 5.3).
No se han excluido posibles efectos tóxicos locales a largo plazo sobre la médula espinal, y los datos clínicos existentes a este respecto son limitados (Ver sección 5.3).
Therefore, caution is needed during long-term treatment.
Por esta razón es necesario actuar con precaución durante el tratamiento a largo plazo.
The administration of medicinal products by the intrathecal (IT) route carries the risk of potentially serious infections, such as meningitis, which may be life threatening.
La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar posibles infecciones graves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales.
Meningitis due to the entrance of organisms along the catheter track or inadvertent contamination of the infusion system is a known complication of intrathecal medicinal product administration, especially with external systems.
Las meningitis provocadas por la entrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema de perfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos, especialmente a través de sistemas externos.
Patients and physicians must be vigilant for typical symptoms and signs of meningitis.
Pacientes y médicos deben mantenerse alerta ante la aparición de los síntomas y signos habituales de meningitis.
The optimal intrathecal placement of the catheter tip has not been established.
La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada.
Lower catheter tip placement, e. g. at the lumbar level, may reduce the incidence of ziconotide-related neurological adverse reactions.
La colocación más inferior de la punta del catéter, p. ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones adversas neurológicas relacionadas con ziconotida.
Therefore, catheter tip placement should be carefully considered to allow adequate access to spinal nociceptive segments whilst minimising medicinal product concentrations at cerebral levels.
Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel cerebral.
Only a small number of patients have received systemic chemotherapy and IT ziconotide.
Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia por vía general y ziconotida IT.
Caution should be exercised when ziconotide is administered to patients who are receiving systemic chemotherapy (see section 4.5).
Cuando se administre ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general, debe hacerse con cautela (Ver sección 4.5).
Elevations in creatine kinase, which are usually asymptomatic, are common amongst patients on intrathecal ziconotide.
En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatina cinasa, que suelen ser asintomáticas.
Progressive elevation of the creatine kinase is uncommon.
El aumento progresivo de la creatina cinasa es poco frecuente.
However monitoring of creatine kinase is recommended.
Sin embargo, se recomienda controlar los valores de creatina cinasa.
In the event of progressive elevation, or clinically significant elevation in association with clinical features of myopathy or rhabdomyolysis, discontinuation of ziconotide should be considered.
En caso de aumento progresivo, o de elevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, se debe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis have not been observed during clinical trials and the immunogenicity of ziconotide administered by the IT route appears to be low.
3 Durante los ensayos clínicos no se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia, y la inmunogenicidad de ziconotida administrada por vía IT parece ser baja.
However, the potential for severe allergic reactions cannot be excluded.
Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas graves.
3 Cognitive and neuropsychiatric adverse reactions, particularly confusion, are common in patients treated with ziconotide.
En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas y neuropsiquiátricas, especialmente confusión.
Cognitive impairment typically appears after several weeks of treatment.
Después de varias semanas de tratamiento aparece habitualmente deterioro cognitivo.
Episodes of acute psychiatric disturbances, such as hallucinations, paranoid reactions, hostility, delirium, psychosis and manic reactions have been reported in patients treated with ziconotide.
Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos, como alucinaciones, reacciones paranoides, hostilidad, delirio, psicosis y reacciones maníacas, en pacientes tratados con ziconotida.
The ziconotide dose should be reduced or discontinued if signs or symptoms of cognitive impairment or neuropsychiatric adverse reactions develop, but other contributing causes should also be considered.
Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso suspender la administración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones adversas neuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes.
The cognitive effects of ziconotide are typically reversible within 1 - 4 weeks after discontinuation of the medicinal product, but may persist in some cases.
Los efectos cognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de interrumpir la administración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir.
Patients have experienced depressed levels of consciousness while receiving ziconotide.
Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la administración de ziconotida.
The patient usually remains conscious and breathing is not depressed.
Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria.
The event may be self limited, but ziconotide should be discontinued until the event resolves.
El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que se resuelva.
The re-introduction of ziconotide is not recommended in these patients.
En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida.
Withdrawal of concomitant CNS depressant medicinal products should also be considered as they may contribute to the reduced level of arousal.
Se puede considerar también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a reducir el nivel de vigilia.
In patients with severe chronic pain there is a higher incidence of suicide and suicide attempts than in the general population.
En pacientes con dolor crónico grave, hay una mayor incidencia de suicidio y de intentos de suicidio que en la población general.
Ziconotide may cause or worsen depression with the risk of suicide in susceptible patients.
Ziconotida puede provocar depresión o empeorarla, con el consiguiente riesgo de suicidio en pacientes sensibles.
Specific clinical medicinal product interaction studies have not been conducted with ziconotide.
No se han realizado estudios de interacción farmacológica clínicos específicos con ziconotida.
However, low plasma ziconotide concentrations, metabolism by ubiquitous peptidases and relatively low plasma protein binding (see section 5.2) make metabolic-based interactions or plasma protein displacement type interactions between ziconotide and other medicinal products unlikely.
Sin embargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas presentes en todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja (Ver sección 5.2) hacen poco probables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las proteínas plasmáticas entre ziconotida y otros medicamentos.
No clinical data are available on the interaction between IT chemotherapy and IT ziconotide.
No se dispone de datos clínicos sobre la interacción entre la quimioterapia IT y ziconotida IT.
Ziconotide is contraindicated in combination with IT chemotherapy (see section 4.3).
Sin embargo, está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia IT (Ver sección 4.3).
Only a small number of patients have received systemic chemotherapy and IT ziconotide.
Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida IT.
Caution should be exercised when ziconotide is administered to patients who are receiving systemic chemotherapy (see section 4.4).
Es preciso actuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general (Ver sección 4.4).
Medicinal products that affect specific peptidases/ proteases would not be expected to impact upon ziconotide plasma exposure.
La administración de fármacos que afectan a peptidasas/ proteasas específicas no debería tener consecuencias sobre la exposición plasmática a ziconotida.
Based on very limited clinical investigations, both angiotensin converting enzyme inhibitors (e. g., benazepril, lisinopril and moexipril) and HIV protease inhibitors (e. g., ritonavir, saquinavir, indinavir), have no readily apparent effect on plasma ziconotide exposure.
Según investigaciones clínicas muy limitadas, ni los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (p. ej., benazepril, lisinopril y moexipril) ni los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir) tienen efecto aparente sobre la exposición plasmática a ziconotida.
Ziconotide does not interact with opiate receptors.
Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos.
If discontinuing opiates when initiating ziconotide therapy, opiate withdrawal should be gradual.
Si al comenzar el tratamiento con ziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de éstos debe ser progresiva.
For patients being withdrawn from IT opiates, the IT opiate infusion dose should be gradually tapered over a few weeks and replaced with a pharmacologically equivalent dose of oral opiates.
En pacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de éstos debe disminuirse progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamente equivalente de opiáceos orales.
Adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine (see section 5.1), is possible but requires special attention, as a high rate of neuropsychiatric adverse events (confusion/ thinking abnormal, paranoid reactions and hallucinations, and abnormal gait), some of them serious, was observed in Study 202 despite a low dose of ziconotide.
Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT (Ver sección 5.1), pero exige una atención especial, pues en el ensayo 202 se ha observado una tasa elevada de acontecimientos adversos neuropsiquiátricos (confusión y procesos de pensamiento anómalos, reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunos de ellos graves, a pesar de la baja dosis de ziconotida administrada.
Vomiting and anorexia, and peripheral edema were also observed when IT ziconotide was added to IT morphine.
También se han observado casos de vómitos y anorexia y
The addition of IT morphine to stable doses of IT ziconotide is better tolerated (pruritis has been reported).
Se tolera mejor la incorporación de morfina IT a dosis estables de ziconotida IT (se ha documentado prurito).
(See section 5.1).
(Ver sección 5.1).
An increased incidence of somnolence has been observed when ziconotide is administered concomitantly with systemic baclofen, clonidine, bupivacaine or propofol.
Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitante con baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos.
No data are available regarding the concomitant use of partial opioid agonists (e. g. buprenorphine) with ziconotide.
No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej., buprenorfina) con ziconotida.
There are no adequate data from the use of ziconotide in pregnant women.
No existen datos suficientes sobre la utilización de ziconotida en mujeres embarazadas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (Ver sección 5.3).
Ziconotide should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Durante el embarazo, ziconotida solamente debe ser administrada en caso absolutamente necesario.
It is not known whether ziconotide is excreted in breast milk, therefore it should not be administered to breast-feeding women unless clearly necessary.
Se desconoce si ziconotida se excreta en la leche materna, por lo que solamente debe ser administrada a mujeres en periodo de lactancia en caso absolutamente necesario.
Ziconotide may cause confusion, somnolence and other neurological adverse reactions, therefore patients must be advised not to drive or operate machines if affected.
Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por lo que se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si notan algún efecto.
The safety of ziconotide administered as a continuous intrathecal infusion has been evaluated in more than 1,400 patients participating in acute and chronic pain clinical trials.
La seguridad de ziconotida administrada en perfusión intratecal continua se ha evaluado en más de 1.400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico.
The duration of treatment has ranged from one-hour bolus infusion to continuous use for more than 6 years.
La duración del tratamiento ha variado entre infusiones de emboladas durante una hora y el uso continuo durante más de 6 años.
The median exposure time was 43 days.
La mediana del tiempo de exposición fue de 43 días.
The infusion dose rate ranged from 0.03 - 912 μ g/ day, with a median final dose rate of 7.2 μ g/ day.
La velocidad de perfusión varió entre 0,03 y 912 μ g/ día, con una mediana de velocidad de perfusión final de 7,2 μ g/ día.
In clinical trials, 88% of patients experienced adverse drug reactions (ADRs).
En ensayos clínicos, el 88% de los pacientes experimentaron reacciones adversas (RA).
The most commonly reported ADRs reported in long-term clinical trials were dizziness (42%), nausea (30%), nystagmus (23%), confusional state (25%), gait abnormal (16%), memory impairment (13%), vision blurred (14%), headache (12%), asthenia (13%), vomiting (11%), and somnolence (10%).
Las RA comunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron mareos (42%), náuseas (30%), nistagmo (23%), estado confusional (25%), anomalías de la marcha (16%), trastornos de la memoria (13%), visión borrosa (14%), cefalea (12%), astenia (13%), vómitos (11%) y somnolencia (10%).
Most ADRs were mild to moderate in severity and resolved over time.
La mayor parte de las RA fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el paso del tiempo.
All ADRs reported in the intrathecal clinical trials with ziconotide (short- and long-term exposure) are listed below in order of frequency.
A continuación se enumeran todas las RA notificadas en ensayos clínicos con ziconotida intratecal (en exposición a corto y largo plazo), por orden de frecuencia.
Very Common (> 1/ 10), Common (> 1/ 100 ,< 1/10), Uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100)
Muy frecuentes (≥ 1/ 10), Frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100, Raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), Muy raras (< 1/ 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Uncommon: sepsis, meningitis
Poco frecuentes: sepsis, meningitis
Common: appetite decreased, anorexia
Frecuentes: disminución del apetito, anorexia
Psychiatric disorders
5 Trastornos psiquiátricos
Very common: confusional state
Muy frecuentes: estado confusional
Common: anxiety, auditory hallucination, insomnia, agitation, disorientation, hallucination, visual hallucination, depression, paranoia, irritability, depression aggravated, nervousness, affect lability, mental status changes, anxiety aggravated, confusion aggravated
Frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitación, desorientación, alucinaciones, alucinaciones visuales, depresión, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresión, nerviosismo, inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de la confusión
Uncommon: delirium, psychotic disorder, suicidal ideation, suicide attempt, thought blocking, abnormal dreams
Poco frecuentes: delirio, trastornos psicóticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo del pensamiento, sueños anormales
5 Nervous system disorders
Trastornos del sistema nervioso
Very Common: dizziness, nystagmus, memory impairment, headache, somnolence
Muy frecuentes mareos, nistagmo, pérdida de memoria, cefalea, somnolencia
Common: dysarthria, amnesia, dysgeusia, tremor, balance impaired, ataxia, aphasia, burning sensation, sedation, paraesthesia, hypoaesthesia, disturbance in attention, speech disorder, areflexia, coordination abnormal, dizziness postural, cognitive disorder, hyperaesthesia, hyporeflexia, ageusia, depressed level of consciousness, dysaesthesia, parosmia, mental impairment
Frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensación de ardor, sedación, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atención, trastornos del lenguaje, arreflexia, anomalías de la coordinación, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia, hiporreflexia, ageusia, disminución del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental
Uncommon: incoherence, loss of consciousness, coma, stupor, convulsions, cerebrovascular accident, encephalopathy
Poco frecuentes: incoherencia, pérdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidente cerebrovascular, encefalopatía
Very Common: vision blurred
Muy frecuentes: visión borrosa
Common: diplopia, visual disturbance, photophobia
Frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia
Common: vertigo, tinnitus
Frecuentes: vértigo, acúfenos
Uncommon: atrial fibrillation
Poco frecuentes: fibrilación auricular
Common: orthostatic hypotension, hypotension
Frecuentes: hipotensión ortostática, hipotensión
Uncommon: respiratory distress
Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria
Very Common: nausea, vomiting
Muy frecuentes náuseas, vómitos
Common: diarrhoea, dry mouth, constipation, nausea aggravated, upper abdominal pain
Frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, agravamiento de las náuseas, dolor abdominal superior
Uncommon: dyspepsia
Poco frecuentes: dispepsia
Common: pruritus, sweating increased
Frecuentes: prurito, sudación intensa
Uncommon: rash
Poco frecuentes: erupción
Common: pain in limb, myalgia, muscle spasms, muscle cramp, muscle weakness, arthralgia, peripheral swelling
Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares, debilidad muscular, artralgia, hinchazón periférica
Uncommon: rhabdomyolysis, myositis, back pain, muscle twitching, neck pain
Poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia
6 Renal and urinary disorders
Trastornos renales y urinarios
Common: urinary retention, urinary hesitation, dysuria, urinary incontinence
Frecuentes: retención urinaria, micción vacilante, disuria, incontinencia urinaria
Uncommon: acute renal failure
Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda
Very Common: gait abnormal, asthenia
Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia
Common: fatigue, pyrexia, lethargy, oedema peripheral, rigors, fall, chest pain, feeling cold, pain, feeling jittery, pain exacerbated
Frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periférico, temblores, caídas, dolor torácico, sensación de frío, dolor, sensación de nerviosismo, exacerbación del dolor
Uncommon: difficulty in walking
Poco frecuentes: dificultad para andar
Common: blood creatine phosphokinase increased, weight decreased
Frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, pérdida de peso
Uncommon: electrocardiogram abnormal, aspartate aminotransferase increased, blood creatine phosphokinase MM increased, body temperature increased
Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal
Specific comments and particular caution regarding meningitis, elevations of creatine kinase, and CNS adverse events can be found in Section 4.4.
Ver sección 4.4 se encuentran comentarios específicos y advertencias especiales respecto a la meningitis, al aumento de la creatincinasa y a los efectos secundarios sobre el SNC.
In intravenous infusion studies, healthy male volunteers received ziconotide at doses of up to 70,000 μ g/ day or 3,200 times the maximum recommended daily intrathecal infusion dose.
En ensayos de perfusión intravenosa, se administró a voluntarios sanos ziconotida en dosis de hasta 70.000 μ g/ día ó 3.200 veces la dosis máxima diaria recomendada para perfusión intratecal.
Postural hypotension was observed in almost all subjects who received high intravenous doses of ziconotide.
Se observó hipotensión postural en casi todos los sujetos que recibieron dosis intravenosas altas de ziconotida.
The maximum recommended intrathecal dose is 21.6 μ g/ day.
La dosis intratecal máxima recomendada es de 21,6 μ g/ día.
The maximum intended intrathecal dose of ziconotide in clinical trials was 912 μ g/ day following upward titration over 7 days.
La dosis intratecal máxima prevista en ensayos clínicos de ziconotida fue de 912 μ g/ día después del ajuste ascendente durante 7 días.
In one clinical study a male cancer patient received an accidental IT ziconotide overdose of 744 μ g over a 24-hour period (31 μ g/ hour) and resumed treatment at the intended dose after experiencing a reduction in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) from 82 to 2.5 mm.
En un ensayo clínico, un varón con cáncer recibió una sobredosis accidental de ziconotida IT de 744 μ g durante un periodo de 24 horas (31 μ g/ h), reanudándose el tratamiento con la dosis prevista después de experimentar una reducción en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor (EAVID) de 82 a 2,5 mm.
In some patients who received intrathecal doses greater than the maximum recommended dose, exaggerated pharmacological effects, e. g., ataxia, nystagmus, dizziness, stupor, depressed level of consciousness, muscle spasms, confusional state, sedation, hypotension, aphasia, speech disorder, nausea and vomiting were observed.
En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a la máxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo, mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional, sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos.
There was no indication of respiratory depression.
No se observaron indicios de depresión respiratoria.
Most patients under observation recovered within 24 hours of withdrawal of the medicinal product.
La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horas siguientes a la interrupción de la administración del medicamento.
General medical supportive measures should be administered to patients who receive an overdose until the exaggerated pharmacological effects of the medicinal product have resolved.
7 A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicas generales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.
Analgesics ATC code:
Código ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Este medicamento se ha autorizado en “ Circunstancias excepcionales”.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information, which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
7 Ziconotide is a synthetic analogue of a ω -conopeptide, MVIIA, found in the venom of the Conus magus marine snail.
Ziconitida es un análogo sintético de un ω -conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de la serpiente marina Conus magus.
It is an N-type calcium channel blocker (NCCB).
Es un bloqueante de los canales del calcio tipo N (BCCN).
NCCs regulate neurotransmitter release in specific neuronal populations responsible for the spinal processing of pain.
Los CCN regulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables del procesamiento medular del dolor.
In binding to these neuronal NCCs ziconotide inhibits the voltage sensitive calcium current into primary nociceptive afferents terminating in the superficial layers of the dorsal horn of the spinal cord.
Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente de calcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capas superficiales del asta dorsal de la médula espinal.
In turn, this inhibits their release of neurotransmitters (including Substance P) and therefore, the spinal signalling of pain.
A su vez, esto inhibe la liberación de neurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.
Though statistically significant relationships and reasonable correlation between cerebrospinal fluid (CSF) exposure (AUC, Cmax) and clinical response measures have been observed following 1 hour IT administration, no well-defined dose-concentration-response relationships have yet been identified.
Aunque se han observado relaciones estadísticamente significativas y una correlación razonable entre exposición en líquido cefalorraquídeo (LCR) (AUC, Cmáx) y medidas de la respuesta clínica después de 1 hora de administración IT, no se han identificado todavía relaciones bien definidas entre dosis, concentración y respuesta.
Many responsive patients obtain near-maximal analgesia within a few hours of delivery of an appropriate dose.
Muchos pacientes con respuesta consiguen una analgesia casi máxima a las pocas horas de la administración de una dosis adecuada.
However, maximal effects may be delayed for approximately 24 hours in some patients.
En cambio, en algunos pacientes los efectos máximos pueden tardar unas 24 horas en aparecer.
Given the occurrence of analgesia and adverse drug reactions at similar doses, the recommended interval between dose increases is 48 hours or more.
Puesto que la aparición de analgesia y las reacciones farmacológicas adversas se producen con dosis similares, el intervalo recomendado entre dosis aumenta hasta las 48 horas o más.
If necessary the dose can be decreased by any amount (including stopping the infusion) for the management of adverse drug reactions.
Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida la interrupción de la perfusión) para el control de las reacciones adversas.
Nervous system adverse reactions, particularly dizziness, nausea and abnormal gait appear to be correlated with CSF exposure, though a definitive relationship has not been established.
Las reacciones adversas en el sistema nervioso, especialmente los mareos, las náuseas y las anomalías de la marcha, parecen estar relacionadas con la exposición en LCR, aunque no se ha establecido una relación definitiva.
Low plasma exposure occurs during IT infusion due to the low recommended IT infusion rates and relatively rapid plasma clearance (see section 5.2).
Durante la perfusión IT, la exposición plasmática es baja debido a las bajas dosis recomendadas para la perfusión IT y a la eliminación plasmática relativamente rápida (Ver sección 5.2).
Therefore, pharmacological effects related to systemic exposure should be minimal.
Por tanto, los efectos farmacológicos relacionados con la exposición general deben ser mínimos.
The median dose at response is approximately 6.0 μ g/ day and approximately 75% of responsive patients require ≤ 9.6 μ g/ day.
La mediana de la dosis para la respuesta es de unos 6,0 μ g/ día y alrededor del 75% de los pacientes que responden necesitan ≤ 9,6 μ g/ día.
To limit the occurrence of serious adverse drug reactions, a maximum dose of 21.6 μ g/ day is recommended.
Para limitar la aparición de reacciones adversas graves, se recomienda una dosis máxima de 21,6 μ g/ día.
However, in clinical trials it has been observed that patients who tolerate doses of 21.6 μ g/ day following slow titration over a 3 to 4-week period, generally tolerate higher doses up to 48.0 μ g/ day.
Sin embargo, en algunos ensayos clínicos se ha observado que pacientes que toleran dosis de 21,6 μ g/ día después de ajustes lentos durante periodos de 3 a 4 semanas toleran generalmente dosis más altas de hasta 48,0 μ g/ día.
There is no evidence of the development of pharmacological tolerance to ziconotide in patients.
No hay indicios de la aparición de tolerancia farmacológica a ziconotida en los pacientes.
However, in view of limited data, the development of tolerance cannot be excluded.
Sin embargo, en vista de que los datos disponibles son limitados no se puede excluir el desarrollo de una tolerancia.
Examination of the patency of the intrathecal catheter should be considered if the required ziconotide dose continually increases and there is no benefit or increase in drug reactions.
En casos de aumento continuado de la dosis necesaria de ziconotida sin conseguir ningún efecto beneficioso o con aumento de las reacciones adversas, habrá que comprobar la permeabilidad del catéter intratecal.
There were three placebo-controlled clinical trials of IT ziconotide.
Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con placebo sobre la ziconotida IT.
Two short-term studies, 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non malignant pain), involving 366 patients, demonstrated the efficacy of IT ziconotide in severe chronic pain using the percent change in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) as the primary efficacy measure.
8 En dos ensayos a corto plazo, 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no maligno), en los que participaron 366 pacientes, se ha demostrado la eficacia de ziconotida IT en el dolor crónico intenso utilizando el cambio en por ciento en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor (EAVID) como medida principal de la eficacia.
These studies were of short duration, 5 and 6 days respectively, and used a more rapid dose escalation and higher doses than recommended in Section 4.2.
Estos ensayos fueron de corta duración, de 5 y 6 días respectivamente, y utilizaron un aumento de la dosis más rápido y dosis más altas que las recomendadas (Ver sección 4.2).
8 Efficacy results from study 95-001
Resultados de eficacia del ensayo 95-001
Initial Treatment Assignment
Asignación inicial del tratamiento
Ziconotide (n = 71)
Ziconotida (n = 71)
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
Puntuación media en la EAVID en el periodo basal en mm (DE)
74.1 (± 13.82)
74,1 (± 13,82)
77.9 (± 13.60)
77,9 (± 13,60)
Mean VASPI score at end of initial titration in mm (SD)
Puntuación media en la EAVID al final del ajuste inicial en mm (DE)
35.7 (± 33.27)
35,7 (± 33,27)
61.0 (± 22.91)
61,0 (± 22, 91)
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% de mejoría de la puntuación en la EAVID al final del ajuste inicial (DE)
51.4 (± 43.63)
51,4 (± 43,63)
18.1 (± 28.28)
18,1 (± 28,28)
Respondera n (%) Dose at end of titration (μ g/ hr)
Sujetos que respondierona n (%) Dosis al final del ajuste (μ g/ h)
34 (47.9%)
34 (47,9%)
7 (17.5%)
7 (17,5%)
Mean Median Range
Media Mediana Intervalo
0.91 0.60 0.074 - 9.36
0,91 0,60 0,074 - 9,36
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates.
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso ≥ 30% de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a antes de la perfusión si recibían opiáceos.
SD – Standard Deviation.
DE – Desviación estándar.
Efficacy results from study 96-002
9 Resultados de eficacia del ensayo 96-002
Ziconotide (n = 169)b
Ziconotida (n = 169)b
80.1 (± 15.10)
80,1 (± 15,10)
76.9 (± 14.58)
76,9 (± 14,58)
54.4 (± 29.30)
54,4 (± 29,30)
71.9 (± 30.93)
71,9 (± 30,93)
31.2 (± 38.69)
31,2 (± 38,69)
6.0 (± 42.84)
6,0 (± 42,84)
57 (33.7%)
57 (33,7%)
11 (12.8%)
11 (12,8%)
1.02 0.50 0.019 - 9.60
1,02 0,50 0,019 - 9,60
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates. b 164 patients provided VASPI scores for ziconotide at the end of titration.
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso ≥ 30% de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a antes de la perfusión si recibían opiáceos. b 164 pacientes presentaron puntuaciones en la EAVID para ziconotida al final del ajuste.
The aetiologies of pain in studies 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non-malignant pain) were varied and included bone pain (n = 38) mostly due to bone metastases (n = 34), myelopathy (n = 38), half of whom had spinal cord injury with paralysis (n = 19), neuropathy (n = 79), radiculopathy (n = 24), spinal pain (n = 91) mostly due to failed back surgery (n = 82), and other aetiologies (n = 82).
Entre ellas contaron dolor óseo (n = 38) debido mayormente a metástasis óseas (n = 34), mielopatía (n = 38), la mitad de los cuales presentaron lesiones de la médula espinal con parálisis (n = 19), neuropatía (n = 79), radiculopatía (n = 24), dolor vertebral (n = 91) debido mayormente al fracaso de la cirugía vertebral (n = 82) y otras etiologías (n = 82).
Some patients had more than one cause of pain.
Algunos pacientes presentaron más de una causa de dolor.
The efficacy of IT ziconotide was apparent in all groups.
La eficacia de ziconotida IT fue manifiesta en todos los grupos.
Study 301 (n = 220) was of longer duration (21 days), involved more cautious up-titration and lower doses of IT ziconotide, and enrolled the most refractory population of patients studied in the three studies.
En él se practicó un ajuste ascendente más cauteloso y se utilizaron dosis más bajas de ziconotida IT, y se incluyó la población más refractaria entre los pacientes investigados en los tres ensayos.
The
En todos los pacientes del ensayo 301 había fracasado la terapia IT con combinación de analgésicos, y sus médicos consideraron al 97% de los pacientes como refractarios a los tratamientos disponibles en ese momento.
9 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
La mayoría sufría de dolor vertebral (n = 134), especialmente fracaso de la cirugía vertebral (n = 110); una fracción más reducida presentaba neuropatía (n = 36).
Only five had malignant pain.
Solamente en cinco pacientes, el dolor era de origen maligno.
The primary endpoint was the percent change in VASPI score.
El punto final principal fue el cambio en por ciento de la puntuación EAVID.
The efficacy of IT ziconotide in study 301 was lower than in the previous two, short-term studies.
En el ensayo 301, la eficacia de ziconotida IT fue más reducida que en los dos ensayos a corto plazo anteriores.
The frequency and severity of adverse events were also lower.
También la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios fue más baja.
Efficacy results from study 301
10 Resultados de eficacia del ensayo 301
Ziconotide (n = 112)
Ziconotida (n = 112)
80.7 (± 14.98)
80,7 (± 14,98)
80.7 (± 14.91)
80,7 (± 14,91)
67.9 (± 22.89)
67,9 (± 22,89)
74.1 (± 21.28)
74,1 (± 21,28)
14.7 (± 27.71)
14,7 (± 27,71)
7.2 (± 24.98)
7,2 (± 24,98)
0.0360
0,0360
18 (16.1%)
18 (16,1%)
13 (12.0%)
13 (12,0%)
0.390
0,390
0.29 0.25 0.0 - 0.80
0,29 0,25 0,0 - 0,80
Responders were defined as those who experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline.
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que experimentaron un descenso ≥ 30% de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal.
SD – Standard Deviation.
DE = Desviación estándar
Combination studies with IT Morphine
Ensayos de combinación con morfina IT
Clinical studies 201 and 202 indicate that the combination of IT ziconotide and IT morphine may effectively reduce pain and decrease systemic opioid use over a sustained period of time for patients whose pain was inadequately controlled with their maximum tolerated dose of IT ziconotide (median 8.7 μ g/ day, mean 25.7 μ g/ day – study 201) or with IT morphine (study 202) alone.
Los ensayos clínicos 201 y 202 indican que la combinación de ziconotida IT y morfina IT puede aliviar eficazmente el dolor y reducir el consumo de opioides sistémicos durante un periodo prolongado en pacientes en los que el dolor no estaba suficientemente controlado con la dosis máxima tolerada de ziconotida IT (mediana de 8,7 μ g/ día, media de 25,7 μ g/ día, ensayo 201) o con morfina IT sola (ensayo 202).
(see section 4.5).
Al añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT – por ejemplo, al iniciar una monoterapia con ziconotida IT – pueden presentarse acontecimientos adversos psicóticos (alucionaciones, reacciones paranoides) o puede ser necesario interrumpir la administración a consecuencia del aumento de los acontecimientos adversos (Ver sección 4.5).
The CSF pharmacokinetics of ziconotide have been studied following one-hour IT infusions of 1 - 10 μ g of ziconotide in patients with chronic pain.
Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas en LCR de ziconotida después de infusiones IT de 1 hora de 1 – 10 μ g de ziconotida en pacientes con dolor crónico.
The plasma pharmacokinetics following intravenous doses (0.3 – 10 μ g/ kg/ 24 hr) were also studied.
Se estudió también la farmacocinética en plasma después de dosis intravenosas (0,3 – 10 μ g/ kg/ 24 h).
IT and intravenous pharmacokinetics data are summarised below.
A continuación se resumen los datos farmacocinéticos IT e intravenosos.
CSF and Plasma Pharmacokinetics of Ziconotide [mean ± SD (median)]
Farmacocinética en LCR y plasma de ziconotida [media ± DE (mediana)]
Fluid
Matriz
CL (ml/ min)
Cl
matrix
líquida
of
(ml/ min)
patients Intrathecal
Intratecal
0.38 ± 0.56 (0.26)
0,38 ± 0,56 (0,26)
4.6 ± 0.9 (4.5)
4,6 ± 0,9 (4,5)
Intravenous
Intravenosa
30,460 ± 6,366 (29,320)
30,460 ± 6,366 (29,320)
1.3 ± 0.3 (1.3)
1,3 ± 0,3 (1,3)
CL = clearance; Vd = distribution volume; t½ = half life
Cl = aclaramiento; Vd = volumen de distribución; t½ = semivida
Following one-hour IT administration (1 – 10 μ g), both cumulative exposure (AUC; range:
Después de la administración IT durante 1 hora (1 – 10 μ g), los valores tanto de la exposición acumulada (AUC; intervalo:
83.6 – 608 ng/ h/ ml) and peak exposure (Cmax; range:
83,6 – 608 ng/ h/ ml) como de la exposición máxima (Cmáx; intervalo:
16.4 – 132 ng/ ml) values were variable and dose-dependent, but appeared only approximately dose-proportional.
16,4 – 132 ng/ ml) fueron variables y dependientes de la dosis, aunque parece que la proporcionalidad con la dosis era sólo aproximada.
Plasma concentrations
Las concentraciones plasmáticas después de la perfusión IT (≤ 21,6 μ g/ día) continua (≥ 48 h) parecen ser relativamente bajas y habitualmente indetectables (cerca del 80% de las muestras de plasma recogidas de pacientes con dolor no contienen
10 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
11 cantidades cuantificables de medicamento; < 0,04 ng/ ml).
No accumulation of ziconotide in plasma following long-term IT administration (up to 9 months) has been observed.
No se ha observado acumulación de ziconotida en plasma después de la administración IT a largo plazo (hasta 9 meses).
99 ml) is between the spinal cord CSF volume (approximately 75 ml) and total CSF volume (approximately 130 ml).
La mediana del volumen de distribución de ziconotida en LCR (Vd; 99 ml) se sitúa entre el volumen de LCR en la médula espinal (unos 75 ml) y el volumen de LCR total (unos 130 ml).
Ziconotide appears to distribute mainly within the CSF until transferred to the systemic circulation.
Parece que ziconotida se distribuye principalmente en el LCR hasta el paso a la circulación general.
Upon reaching the systemic circulation, ziconotide appears to be more extensively distributed, based on a plasma distribution volume of approximately 30 l and is only about 53% bound (non-specifically) to human plasma proteins.
Una vez que llega a ella, parece que ziconotida experimenta una distribución más extensa, según el volumen de distribución plasmática de unos 30 l y sólo presenta una unión (inespecífica) a proteínas plasmáticas humanas del 53%.
Ziconotide is a peptide consisting of 25 naturally-occurring amino acids of the L-configuration, and does not appear to be appreciably metabolised in the CSF.
Ziconotida es un péptido formado por 25 aminoácidos naturales de configuración L y no parece que experimente un metabolismo apreciable en LCR.
Following passage into the systemic circulation, ziconotide is expected to be primarily susceptible to proteolytic cleavage by various ubiquitous peptidases/ proteases present in most organs (e. g., kidney, liver, lung, muscle, etc.), and thus degraded to peptide fragments and its individual constituent free amino acids.
Después del paso a la circulación general, se supone que ziconotida será sensible principalmente al desdoblamiento proteolítico por varias peptidasas/ proteasas presentes en la mayor parte de los órganos (p. ej., riñón, hígado, pulmón, músculo, etc.) y, por tanto, será degradada a fragmentos peptídicos y a los aminoácidos libres que los componen.
The generated free amino acids are expected to be taken up by cellular carrier systems and either subjected to normal intermediary metabolism or used as substrates for constitutive biosynthetic processes.
Los aminoácidos libres formados se supone que serán captados por sistemas portadores celulares y sometidos a metabolismo intermedio normal o utilizados como sustratos para procesos de biosíntesis.
Due to the wide distribution of these peptidases it is not expected that hepatic or renal impairment would affect the systemic clearance of ziconotide.
Debido a la amplia distribución de estas peptidasas, no se espera que la insuficiencia hepática o renal afecten a la eliminación general de ziconotida.
The biological activity of the various expected proteolytic degradation products has not been assessed.
La actividad biológica de los diversos productos de degradación proteolítica esperados no se ha valorado.