qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Estas reacciones se evitan si se suspenden de forma temporal los IECA, pero reaparecen si se procede a una reexposición inadvertida.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Insuficiencia hepática
11/ 20
5/ 12
Renal function and serum potassium should be monitored.
En raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome de ictericia colestásica, que progresa hacia la necrosis hepática fulminante y (a veces) la muerte.
If required, diuretic therapy may be resumed.
Se ignora el mecanismo de este síndrome.
In elderly patients treatment should be initiated at a dose of 2 mg which may be progressively increased to 4 mg after one month then to 8 mg if necessary depending on renal function (see table below).
Los pacientes que reciben IECA y presentan ictericia o elevaciones llamativas de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente (4.8 “ Reacciones adversas”).
Symptomatic heart failure It is recommended that< COVERSYL and associated names >, generally associated with a non- potassium-sparing diuretic and/or digoxin and/or a beta blocker, be introduced under close medical supervision with a recommended starting dose of 2 mg taken in the morning.
Neutropenia/ agranulocitosis/ trombocitopenia/ anemia Entre los pacientes tratados con IECA se han descrito casos de neutropenia o agranulocitosis, trombocitopenia y anemia.
The dose adjustment should be based on the clinical response of the individual patient.
La neutropenia rara vez afecta a los pacientes con función renal normal y sin ninguna complicación.
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with< COVERSYL and associated names >.
El perindopril se debe utilizar con sumo cuidado si el paciente presenta una colagenosis, recibe tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o reúne una combinación de estos factores, sobre todo si sufre insuficiencia renal.
Blood pressure, renal function and serum potassium should be monitored closely, both before and during treatment with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en casos aislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo.
Table 1: dosage adjustment in renal impairment
Cuando se administre perindopril a estos pacientes se recomienda vigilar periódicamente el recuento leucocítico y advertirles para que notifiquen cualquier signo de infección.
2 mg on the day of dialysis
Raza Los IECA causan más angioedema entre los pacientes de raza negra que de otras razas.
Dosage adjustment in hepatic impairment No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties”) Paediatric use Efficacy and safety of use in children has not been established.
Como sucede con otros IECA, el perindopril podría reducir menos la presión arterial de las personas negras que la de las de otra raza, posiblemente por la mayor prevalencia de los niveles bajos de renina entre la población negra hipertensa.
Therefore, use in children is not recommended.
Tos Se ha relacionado la aparición de tos con el uso de los IECA.
In patients with symptomatic heart failure, with or without associated renal insufficiency, symptomatic hypotension has been observed.
De forma característica, la tos no suele ser productiva sino pertinaz y remite tras suspender el tratamiento.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the supine position and, if necessary, should receive an intravenous infusion of normal saline.
La tos inducida por los IECA debe integrarse en el diagnóstico diferencial de la tos.
In some patients with congestive heart failure who have normal or low blood pressure, additional lowering of systemic blood pressure may occur with< COVERSYL and associated names >.
Cirugía y anestesia Entre los pacientes sometidos a cirugía mayor o a anestesia con preparados que inducen hipotensión, < COVERSYL y denominaciones asociadas > puede bloquear la formación de angiotensina II debido a la liberación compensadora de renina.
This effect is anticipated and is usually not a reason to discontinue treatment.
Hay que interrumpir el tratamiento un día antes de la cirugía.
If hypotension becomes symptomatic, a reduction of dose or discontinuation of< COVERSYL and associated names > may be necessary.
Si ocurre hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir expandiendo la volemia.
Renal impairment
Hiperpotasemia
Routine monitoring of potassium and creatinine are part of normal medical practice for these patients (see 4.8 “ Undesirable effects”).
Se han observado elevaciones del potasio sérico de algunos pacientes tratados con IECA, incluído perindopril.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Los pacientes con riesgo de hiperpotasemia son aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus no controlada o en tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina) también corren riesgo.
If renovascular hypertension is also present there is an increased risk of severe hypotension and renal insufficiency.
Cuando se considere necesario el uso concomitante de los preparados mencionados, se recomienda la vigilancia periódica del potasio sérico.
In these patients, treatment should be started under close medical supervision with low doses and careful dose titration.
Pacientes diabéticos Durante el primer mes de tratamiento con IECA hay que vigilar de cerca el control glucémico de los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina.
Since treatment with diuretics may be a contributory factor to the above, they should be discontinued and renal function should be monitored during the first weeks of< COVERSYL and associated names > therapy.
(Véase 4.5 “ Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”, antidiabéticos.) Litio No se recomienda, por lo general, la asociación de litio y perindopril (véase 4.5 “ Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
13/ 20
6/ 12
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio En general, no se aconseja combinar perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio (véase 4.5 “ Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”).
Haemodialysis patients
Embarazo y lactancia (Véanse las secciones 4.3 “ Contraindicaciones” y 4.6 “ Embarazo y lactancia”).
Anaphylactoid reactions have been reported in patients dialysed with high flux membranes, and treated concomitantly with an ACE inhibitor.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Diuréticos Los pacientes tratados con diuréticos y, en particular, aquellos con disminución de la volemia o del contenido de sal, pueden experimentar un descenso excesivo de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un IECA.
In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or different class of antihypertensive agent.
Esta posibilidad se puede reducir suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sal antes de empezar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.
Kidney transplantation There is no experience regarding the administration of< COVERSYL and associated names > in patients with a recent kidney transplantation.
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio Pese a que el potasio sérico suele mantenerse dentro de límites normales, algunos pacientes tratados con perindopril pueden sufrir hiperpotasemia.
Hypersensitivity/ Angioedema Angioedema of the face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors, including< COVERSYL and associated names > (see 4.8 Undesirable effects).
Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio y los sucedáneos de la sal que contienen potasio aumentan, a veces, el potasio sérico en grado significativo.
This may occur at any time during therapy.
Por eso, se desaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados (véase la sección 4.4).
In such cases ,< COVERSYL and associated names > should promptly be discontinued and appropriate monitoring should be initiated and continued until complete resolution of symptoms has occurred.
Si estuviera indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia confirmada, se administrarán con prudencia y bajo vigilancia periódica del potasio sérico.
In those instances where swelling was confined to the face and lips the condition generally resolved without treatment, although antihistamines have been useful in relieving symptoms.
Litio Se han notificado incrementos reversibles en las concentraciones séricas del litio así como intoxicación durante la administración conjunta de litio más IECA.
Where there is involvement of the tongue, glottis or larynx, likely to cause airway obstruction, emergency therapy should be administered promptly.
El uso concomitante de los diuréticos tiazídicos puede acentuar el riesgo de la intoxicación por el litio y aumentar el riesgo, ya de por sí elevado, de intoxicación por litio como consecuencia de los IECA.
This may include the administration of adrenaline and/ or the maintenance of a patent airway.
Se desaconseja el uso de perindopril más litio, pero si hubiera necesidad de administrar esta asociación, se vigilarán cuidadosamente los valores séricos del litio (véase la sección 4.4).
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/ día La administración de antiinflamatorios no esteroideos puede reducir el efecto antihipertensivo de los IECA.
Patients with a history of angioedema unrelated to ACE inhibitor therapy may be at increased risk of angioedema while receiving an ACE inhibitor (See 4.3 Contraindications).
Además, los AINE y los IECA ejercen un efecto aditivo sobre el incremento del potasio sérico y pueden deteriorar la función renal.
These reactions were avoided by temporarily withholding ACEinhibitor therapy prior to each apheresis.
De ordinario, estos efectos revierten.
In the same patients, these reactions have been avoided when the ACE inhibitors were temporarily withheld, but they reappeared upon inadvertent rechallenge.
Rara vez se observa una insuficiencia renal aguda, sobre todo entre los pacientes con alteraciones de la función renal como los ancianos o los deshidratados.
Hepatic failure Rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice and progresses to fulminant hepatic necrosis and (sometimes) death.
Antihipertensivos y vasodilatadores El uso concomitante de estos preparados puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril.
Patients receiving ACE inhibitors who develop jaundice or marked elevations of hepatic enzymes should discontinue the ACE inhibitor and receive appropriate medical follow-up (4.8 Undesirable effects).
La administración simultánea de nitroglicerina y de otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir todavía más la presión arterial.
Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
Antidiabéticos En los estudios epidemiológicos se indica que la administración concomitante de IECA y antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales) puede aumentar el efecto hipoglucemiante, con el riesgo consiguiente de hipoglucemia.
In patients with normal renal function and no other complicating factors, neutropenia occurs rarely.
Este fenómeno es más probable en las primeras semanas del tratamiento combinado y entre pacientes con insuficiencia renal.
Some of these
Antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y anestésicos
14/ 20
7/ 12
patients developed serious infections, which in a few instances did not respond to intensive antibiotic therapy.
Simpaticomiméticos Los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA.
If perindopril is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.
4.6 Embarazo y lactancia Embarazo < COVERSYL y denominaciones asociadas > no debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo.
Race ACE inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Cuando se planifique o confirme un embarazo, se emprenderá cuanto antes el cambio al tratamiento alternativo.
As with other ACE inhibitors, perindopril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of a higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.
No se han realizado estudios controlados con IECA en la especie humana, pero, con arreglo a la experiencia limitada de casos, no parece que la exposición durante el primer trimestre comporte ningún tipo de malformación, indicativa de toxicidad fetal humana, tal y como se describe a continuación.
Cough Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
El perindopril está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
La exposición humana prolongada a los IECA durante el segundo y el tercer trimestres induce toxicidad para los fetos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y para los recién nacidos (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia).
Surgery/ Anaesthesia In patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce hypotension ,< COVERSYL and associated names > may block angiotensin II formation secondary to compensatory renin release.
(Véase 5.3 “ Datos preclínicos sobre seguridad”) Si ocurre una exposición al perindopril a partir del segundo trimestre del embarazo se aconseja la verificación ecográfica de la función renal y del cráneo.
The treatment should be discontinued one day prior to the surgery.
Lactancia Se desconoce si el perindopril se excreta con la leche humana.
Hyperkalaemia
Por eso, no se recomienda el uso de < COVERSYL y denominaciones asociadas > por las madres lactantes.
Elevations in serum potassium have been observed in some patients treated with ACE inhibitors, including perindopril.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas A veces pueden aparecer mareos o cansancio, hechos que deben tomarse en consideración a la hora de conducir o de utilizar maquinaria.
Patients at risk for the development of hyperkalaemia include those with renal insufficiency, uncontrolled diabetes mellitus, or those using concomitant potassium-sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes; or those patients taking other drugs associated with increases in serum potassium (e. g. heparin).
4.8 Reacciones adversas Se han descrito las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con perindopril; seguidamente se clasifican por orden de frecuencia:
If concomitant use of the above- mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended.
Muy frecuentes (> 1/ 10); frecuentes (> 1/ 100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/ 10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluidas las notificaciones aisladas.
Diabetic patients In diabetic patients treated with oral antidiabetic agents or insulin, glycaemic control should be closely monitored during the first month of treatment with an ACE inhibitor.
Poco frecuentes: trastornos del estado de ánimo o del sueño Trastornos del sistema nervioso:
(See 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction, Antidiabetics.) Lithium The combination of lithium and perindopril is generally not recommended (see 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction).
Frecuentes: cefalea, mareos, vértigo, parestesia Muy raros: confusión Trastornos oculares:
Pregnancy and lactation (See section 4.3 “ Contraindications” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Frecuentes: alteraciones visuales Trastornos del oído y del laberinto:
The possibility of hypotensive effects can be reduced by discontinuation of the diuretic, by increasing volume or salt intake prior to initiating therapy with low and progressive doses of perindopril.
Frecuentes: acúfenos Trastornos cardiovasculares:
Potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes Although serum potassium usually remains within normal limits, hyperkalaemia may occur in some patients treated with perindopril.
Frecuentes: hipotensión y efectos relacionados con la hipotensión
15/ 20
8/ 12
Therefore the combination of perindopril with the above-mentioned drugs is not recommended (see section 4.4).
Muy raros: arritmia, angina de pecho, infarto de miocardio e ictus, posiblemente secundarios a una hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (véase 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo).
If concomitant use is indicated because of demonstrated hypokalaemia they should be used with caution and with frequent monitoring of serum potassium.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Lithium Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium with ACE inhibitors.
Frecuentes: tos, disnea Poco frecuentes: broncospasmo Muy raros: neumonía eosinófila, rinitis Trastornos gastrointestinales:
Concomitant use of thiazide diuretics may increase the risk of lithium toxicity and enhance the already increased risk of lithium toxicity with ACE inhibitors.
Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarrea, estreñimiento Poco frecuentes: sequedad de boca Muy raros: pancreatitis Trastornos hepatobiliares:
Use of perindopril with lithium is not recommended, but if the combination proves necessary, careful monitoring of serum lithium levels should be performed (see section 4.4).
Muy raros: hepatitis citolítica o colestásica (véase la sección 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo) Lesiones de la piel y del tejido subcutáneo:
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including aspirin ≥ 3 g/ day The administration of a non-steroidal anti-inflammatory drugs may reduce the antihypertensive effect of ACE inhibitors.
Frecuentes: erupción, prurito Poco frecuentes: angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/ o laringe, urticaria (véase 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Additionally, NSAIDs and ACE inhibitors exert an additive effect on the increase in serum potassium and may result in a deterioration of renal function.
Muy raros: eritema multiforme Trastornos del aparato locomotor:
These effects are usually reversible.
Frecuentes: calambres musculares Trastornos renales y urinarios:
Rarely, acute renal failure may occur, especially in patients with compromised renal function such as those who are elderly or dehydrated.
Poco frecuentes: insuficiencia renal Muy raros: insuficiencia renal aguda Trastornos del aparato reproductor y de la glándula mamaria:
Antihypertensive agents and vasodilators Concomitant use of these agents may increase the hypotensive effects of perindopril.
Poco frecuentes: impotencia Trastornos generales:
Concomitant use with nitroglycerin and other nitrates, or other vasodilators, may further reduce blood pressure.
Frecuentes: astenia Poco frecuentes: sudoración Trastornos hematolinfáticos:
Antidiabetic agents Epidemiological studies have suggested that concomitant administration of ACE inhibitors and antidiabetic medicines (insulins, oral hypoglycaemic agents) may cause an increased blood-glucose lowering effect with risk of hypoglycaemia.
Muy raramente se han notificado descensos de la hemoglobina y del hematócrito, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia, así como casos de agranulocitosis o pancitopenia.
This phenomenon appeared to be more likely to occur during the first weeks of combined treatment and in patients with renal impairment.
Entre los pacientes con carencia congénita de G-6PDH se han descrito casos muy raros de anemia hemolítica (véase la sección 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Acetylsalicylic acid, thrombolytics, beta-blockers, nitrates Perindopril may be used concomitantly with acetylsalicylic acid (when used as a thrombolytic), thrombolytics, beta-blockers and/ or nitrates.
Pruebas de laboratorio:
Tricyclic antidepressants/ Antipsychotics/ Anesthetics Concomitant use of certain anaesthetic medicinal products, tricyclic antidepressants and antipsychotics with ACE inhibitors may result in further reduction of blood pressure (see section 4.4).
A veces se producen aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina plasmática e hiperpotasemia que revierten con la suspensión del tratamiento, sobre todo en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión renovascular.
Sympathomimetics Sympathomimetics may reduce the antihypertensive effects of ACE inhibitors.
Rara vez se han encontrado elevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.
4.6 Pregnancy and lactation Pregnancy< COVERSYL and associated names > should not be used during the first trimester of pregnancy.
4.9 Sobredosis Se dispone de datos limitados sobre la sobredosis humana.
Controlled studies with ACE inhibitors have not been done in humans, but in a limited number of cases with first trimester exposure there do not appear to have been any malformations consistent with human foetotoxicity as described below.
Los síntomas asociados con la sobredosis de IECA consisten en hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Lactation
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
16/ 20
9/ 12
It is not known whether perindopril is excreted into human breast milk.
El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la infusión intravenosa de suero salino fisiológico.
Therefore the use of< COVERSYL and associated names > is not recommended in women who are breast-feeding.
Si ocurre hipotensión, se colocará al paciente en posición de shock.
4.7 Effects on ability to drive and use machines When driving vehicles or operating machines it should be taken into account that occasionally dizziness or weariness may occur.
Si se dispone de angiotensina II y de catecolaminas se pueden infundir por vía intravenosa.
4.8 Undesirable effects The following undesirable effects have been observed during treatment with perindopril and ranked under the following frequency:
Para eliminar el perindopril de la circulación general se recurre a la hemodiálisis.
Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000), including isolated reports.
(Véase 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo, hemodiálisis.) La bradicardia rebelde al tratamiento exige la colocación de un marcapasos.
Uncommon: mood or sleep disturbances Nervous system disorders:
Hay que vigilar en todo momento las constantes vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina.
Common: vision disturbance Ear and labyrinth disorders:
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Common: tinnitus Cardio-vascular disorders:
5.1 Propiedades farmacodinámicas Código ATC:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
C09A A04 El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (enzima conversora de la angiotensina, ECA).
Common: cough, dyspnoea Uncommon: bronchospasm Very rare: eosinophilic pneumonia, rhinitis Gastro-intestinal disorders:
La enzima conversora, o cinasa, es una exopeptidasa que transforma la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II y descompone, asimismo, la sustancia vasodilatadora bradicinina en su heptapéptido inactivo.
Common: nausea, vomiting, abdominal pain, dysgeusia, dyspepsia, diarrhoea, constipation Uncommon: dry mouth Very rare: pancreatitis Hepato-biliary disorders:
La inhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta la actividad plasmática de la renina (por inhibición del circuito de retroalimentación negativa de liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona.
Very rare: hepatitis either cytolytic or cholestatic (see section 4.4 Special warnings and special precautions for use) Skin and subcutaneous tissue disorders:
Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas circulantes y locales de calicreína-cinina (y, en consecuencia, del sistema de prostaglandinas).
Common: rash, pruritus Uncommon: angioedema of face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx, urticaria (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y responda, en parte, de algunos efectos secundarios (p. ej., tos).
Very rare: erythema multiforme Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Renal and urinary disorders:
Los otros dos metabolitos no muestran inhibición in vitro de la ECA.
Uncommon: renal insufficiency Very rare: acute renal failure Reproductive system and breast disorders:
Hipertensión El perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y grave; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en decúbito supino y en bipedestación.
Uncommon: impotence General disorders:
El perindopril reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo que disminuye la presión arterial.
Common: asthenia Uncommon: sweating Blood and the lymphatic system disorders:
En consecuencia, el flujo sanguíneo periférico se eleva y no se modifica la frecuencia cardíaca.
Decreases in haemoglobin and haematocrit, thrombocytopenia, leucopenia/ neutropenia, and cases of agranulocytosis or pancytopenia, have been reported very rarely.
El flujo sanguíneo renal aumenta por norma, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR) no suele modificarse.
In patients with a congenital deficiency of G-6PDH, very rare cases of haemolytic anaemia have been reported (see section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
La máxima actividad antihipertensiva se alcanza de 4 a 6 horas después de administrar una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos mínimos se corresponden con el 87-100% de los máximos.
Investigations:
La presión arterial desciende con rapidez.
Increases in blood urea and plasma creatinine, hyperkalaemia reversible on discontinuation may occur, especially in the presence of renal insufficiency, severe heart failure and renovascular hypertension.
Si el paciente responde, la normalización se obtiene antes de un mes y se mantiene sin que aparezca taquifilaxia.
Elevation of liver enzymes and serum bilirubin have been reported rarely.
La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote.
4.9 Overdose Limited data are available for overdosage in humans.
El perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda.
Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include hypotension, circulatory shock, electrolyte disturbances, renal failure, hyperventilation, tachycardia, palpitations, bradycardia, dizziness, anxiety, and cough.
El perindopril posee efectos vasodilatadores probados para la especie humana; mejora la elasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media: luz de las pequeñas arterias.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the shock position.
Cuando se administra tratamiento adyuvante con un diurético tiazídico se obtiene un efecto aditivo de tipo sinérgico.
If available, treatment with angiotensin II infusion and/ or intravenous catecholamines may also be considered.
La asociación de un IECA más una tiazida también reduce el riesgo de hipopotasemia inducido por el tratamiento diurético.
(See 4.4 Special warnings and special precautions for use, Haemodialysis Patients.) Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia.
Insuficiencia cardíaca < COVERSYL y denominaciones asociadas > reduce el trabajo cardíaco al disminuir la precarga y la poscarga.
Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.
Los estudios sobre pacientes con insuficiencia cardíaca han revelado lo siguiente:
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 - descenso de las presiones de llenado de
18/ 20
10/ 12 ambos ventrículos,
Perindopril reduces peripheral vascular resistance, leading to blood pressure reduction.
- -
- increased cardiac output and improved cardiac index.
disminución de las resistencias vasculares periféricas totales, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco.
In comparative studies, the first administration of 2 mg of< COVERSYL and associated names > to patients with mild to moderate heart failure was not associated with any significant reduction of blood pressure as compared to placebo.
En los estudios comparativos, la administración inicial de 2 mg de < COVERSYL y denomin aciones asociadas > a pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada no comportó ningún descenso significativo de la presión arterial, en comparación con un placebo.
5.2 Pharmacokinetic properties After oral administration, the absorption of perindopril is rapid and the peak concentration complete within 1 hour.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de la administración oral, el perindopril se absorbe de forma rápida y su concentración máxima se alcanza antes de una hora.
Bioavailability is 65 to 70%.
La biodisponibilidad alcanza el 65-70%.
About 20% of the total quantity of perindopril absorbed is converted into perindoprilat, the active metabolite.
Aproximadamente el 20% de todo el perindopril absorbido se transforma en perindoprilato, el metabolito activo.
In addition to active perindoprilat, perindopril yields five metabolites, all inactive.
Además del perindoprilato activo, el perindopril da cinco metabolitos, todos ellos inactivos.
The plasma half-life of perindopril is equal to 1 hour.
La semivida plasmática del perindopril es de una hora.
The peak plasma concentration of perindoprilat is achieved within 3 to 4 hours.
La concentración plasmática máxima del perindoprilato se alcanza en 3 a 4 horas.
As ingestion of food decreases conversion to perindoprilat, hence bioavailability ,< COVERSYL and associated names > should be administered orally in a single daily dose in the morning before a meal.
Como la ingesta reduce la conversión hacia el perindoprilato y, por ende, la biodisponibilidad, < COVERSYL y denominaciones asociadas > deben administrarse por vía oral en una sola toma matutina diaria, antes del desayuno.
The volume of distribution is approximately 0.2 l/ kg for unbound perindoprilat.
El volumen de distribución del perindoprilato no ligado se aproxima a 0,2 l/ kg.
Protein binding is slight (binding of perindoprilat to angiotensin converting enzyme is less than 30%), but is concentration-dependent.
La unión a las proteínas es discreta (el perindoprilato se une en menos del 30% a la enzima conversora de la angiotensina), pero depende de la concentración.
Perindoprilat is eliminated in the urine and the half-life of the unbound fraction is approximately 3 to 5 hours.
El perindoprilato se excreta en la orina y la semivida de la fracción no ligada se aproxima a 3-5 horas.
Dissociation of perindoprilat bound to angiotensin converting enzyme leads to an “ effective” elimination half-life of 25 hours, resulting in steady-state within 4 days.
La disociación del perindoprilato unido a la enzima conversora de la angiotensina determina una semivida “ eficaz” de eliminación de 25 horas, con lo que el estado de equilibrio se establece antes de 4 días.
After repeated administration, no accumulation of perindopril is observed.
El perindopril no se acumula después de su administración repetida.
Elimination of perindoprilat is decreased in the elderly, and also in patients with heart or renal failure.
La eliminación del perindoprilato disminuye entre los ancianos y entre los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal.
Dosage adjustment in renal insufficiency is desirable depending on the degree of impairment (creatinine clearance).
En caso de insuficiencia renal conviene ajustar la posología, según el grado de alteración (aclaramiento de creatinina).
Dialysis clearance of perindoprilat is equal to 70 ml/ min.
La depuración del perindoprilato durante la diálisis corresponde a 70 ml/ min.
Perindopril kinetics are modified in patients with cirrhosis: hepatic clearance of the parent molecule is reduced by half.
La cinética del perindopril se modifica en la cirrosis: la depuración hepática de la molécula precursora se reduce a la mitad.
However, the quantity of perindoprilat formed is not reduced and therefore no dosage adjustment is required (see also sections 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
No obstante, la cantidad generada de perindoprilato no disminuye; por eso, no se precisa ningún ajuste posológico (véanse las secciones 4.2 “ Posología y forma de administración” y 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 5.3 Preclinical safety data
DATOS FARMACEUTICOS
6.1 List of excipients< [To be implemented nationally] >
6.1 Lista de excipientes < [Se rellenará en cada país] >
6.2 Incompatibilities< [To be implemented nationally] >
6.2 Incompatibilidades < [Se rellenará en cada país] >
6.3 Shelf life< [To be implemented nationally] >
6.3 Período de validez < [Se rellenará en cada país] >
6.4 Special precautions for storage< [To be implemented nationally] >
6.4 Precauciones especiales de conservación < [Se rellenará en cada país] >
6.5 Nature and contents of container< [To be implemented nationally] >
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente < [Se rellenará en cada país] >
6.6 Instructions for use and handling< [To be implemented nationally] >
6.6 Instrucciones de uso y manipulación < [Se rellenará en cada país] >
< [See Annex 1 - to be implemented nationally] >
< [Véase el anexo 1 - Se rellenará en cada país] >
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION
< [To be implemented nationally] >
< [Se rellenará en cada país] >
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION / RENOVACION DE LA AUTORIZACION
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO
7 November 2005 CHMP/ 408150/ 2005
7 de noviembre de 2005 CHMP/ 408150/ 2005
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6 (12) REFERRAL
COMITÉ DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO DICTAMEN TRAS UNA REMISIÓN EN VIRTUD DEL APARTADO 12 DEL ARTÍCULO 6
Perindopril tert-butylamine salt
Sal terbutilamínica de perindopril
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure.
Coversyl y sus denominaciones asociadas contienen perindopril, un conocido potente inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA-I) actualmente indicado para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca sintomática.
It is licensed in the EU through the Mutual Recognition Procedure (MRP) and was first marketed in France in 1988 as Coversyl 2 and 4 mg.
Está autorizado en la UE a través del Procedimiento de Reconocimiento Mutuo (PRM) y fue comercializado primero en Francia en 1988 como Coversyl 2 y 4 mg.
It is currently marketed in the entire European Union and world-wide in more than 10 countries, including USA and Japan.
En la actualidad se comercializa en toda la Unión Europea y en más de 10 países del resto del mundo, entre ellos Estados Unidos y Japón.
This Referral procedure relates to a request for Arbritation concerning a type II variation for a new indication in the “ reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
El presente procedimiento de remisión se refiere a una solicitud de arbitraje para una modificación de tipo II para una nueva indicación: la "reducción del riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con una arteriopatía coronaria estable".
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between different MS regarding the wording of the indication that adequately reflects the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Al final del PRM, varios Estados miembros discrepaban sobre una redacción de la indicación que reflejara adecuadamente los datos clínicos presentados por la compañía, y los Países Bajos notificaron al CHMP el 17 de marzo de 2005 una remisión oficial para arbritraje de acuerdo con lo contemplado en el Reglamento de la Comisión CE nº 1084/ 2003, modificado.
The arbitration procedure was discussed and initiated by the CHMP at its plenary meeting in April 2005, and a Rapporteur (Dr Gonzalo Calvo Rojas) and Co-Rapporteur (Dr.
Gonzalo Calvo Rojas) y un coponente (Dr.
The questions identified pertained to the inclusion of a specific group of revascularised patients in the proposed indication, the justification of the beneficial effect of perindopril beyond a mere reduction of myocardial infarction, and an overall justification of the claimed indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Los puntos de conflicto se referían a la inclusión de un grupo concreto de pacientes revascularizados en la indicación propuesta, la justificación del efecto beneficioso del perindopril más allá de la simple reducción del riesgo de infarto de miocardio y una justificación global de la indicación solicitada basada en los resultados de la literatura publicada al respecto sobre otros ECA-I en cuanto a los pacientes que han de incluirse y los objetivos de la terapia.
The company responded to these points on 20 May 2005.
La compañía respondió a estos puntos el 20 de mayo de 2005.
Based on the evaluation of the currently available data and the (Co-)Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP adopted an opinion on 27 July 2005 recommending the variation of the Marketing Authorisations for the addition of the following new indication:
Basándose en la evaluación de los datos disponibles y en los informes de evaluación de los (co)ponentes, el CHMP emitió su dictamen el 27 de julio de 2005 recomendando la modificación de las autorizaciones de comercialización para añadir la siguiente indicación:
Stable coronary artery disease:
Arteriopatía coronaria estable:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Reducción del riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con un historial de arteriopatía coronaria estable o revascularización.
The scientific conclusions are provided in Annex II and the amended Summary of Product Characteristics in Annex III.
Las conclusiones científicas se proporcionan en el Anexo II, junto con el Resumen de las Características del Producto modificado que figura en el Anexo III.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 7 November 2005.
La Comisión Europea convirtió el dictamen final en una Decisión el 7 de noviembre de 2005.
Notes:
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html  EMEA 2005 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Notas:
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 27 July 2005.
La información suministrada en este documento y sus anexos reflejan sólo el dictamen del CHMP fechado el 27 de julio de 2005.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html  EMEA 2005 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html  EMEA 2005 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
RELACIÓN DE NOMBRES DEL MEDICAMENTO, TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
1  EMEA 2005 Marketing Authorisation
1  EMEA 2005 Estado miembro
Member State
Titular de la autorización de comercialización
2  EMEA 2005 Marketing Authorisation
2  EMEA 2005
Holder
Titular de la autorización de comercialización
Tablets Tablets
Comprimidos
3  EMEA 2005 ANNEX II
3  EMEA 2005 ANEXO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADOS POR LA EMEA CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF COVERSYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE COVERSYL Y NOMBRES ASOCIADOS (ver Anexo I)
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), marketed in France as Coversyl 2 and 4 mg since 1988, the entire European Union, and world-wide in more than 10 countries including USA and Japan.
Coversyl y denominaciones asociadas contienen perindopril, un conocido y potente inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), que se comercializa en Francia con el nombre de Coversyl 2 y 4 mg desde 1988, en toda la Unión Europea y en más de 10 países del resto del mundo, incluidos Estados Unidos y Japón.
Perindopril is currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure”.
El perindopril está actualmente indicado para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca sintomática.
Background information on the type II variation through the MRP In the initial type II variation dossier submitted by MRP (FR/ H/ 246/ 01-02/ 001), the applicant claimed the following indication: “ Stable coronary artery disease:
Información general sobre la variación de tipo II a través del PRM En el expediente de la variación de tipo II inicialmente enviado por el PRM (FR/ H/ 246/ 01-02/ 001), el solicitante incluía la siguiente indicación: “ Arteriopatía coronaria estable:
Reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
Reducción del riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con arteriopatía coronaria estable”.
This wording was based on a significant relative risk reduction (RRR) of 20% (95% CI [9.4; 28.6] p=0.0003) in the primary combined endpoint of cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction (MI) or cardiac arrest with successful resuscitation observed in the EUROPA study.
Este texto se basaba en la significativa reducción del riesgo relativo (RRR) del 20% (IC del 95%, 9,4-28,6; p = 0,0003) del criterio principal de valoración combinado, compuesto de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal y parada cardíaca con reanimación positiva observada en el estudio EUROPA.
A beneficial effect of perindopril was observed for all individual subcomponents of the primary combined endpoint, although only the risk reduction in “ non-fatal MI” reached statistical significance.
Se observó un efecto beneficioso del perindopril en todos los subcomponentes individuales del criterio principal de valoración combinado, aunque sólo la reducción del riesgo de "IM no mortal" alcanzó la significación estadística.
In the Final Assessment report (dated on 14.02.2005), the indication proposed by the RMS was restricted to “ Reduction of risk of recurrent MI in patients with a history of MI” considering that the risk reduction was only demonstrated on the “ non fatal MI” component of the primary endpoint and that the effect of perindopril was only clearly established in patients with previous MI.
En el informe de Valoración Final (fechado el 14.02.2005), la indicación propuesta por el EMR se limitó a “ Reducción del riesgo de IM recurrente en pacientes con antecedentes de IM”, considerando que la reducción del riesgo sólo se había demostrado en el componente “ IM no mortal” del criterio principal de valoración y que el efecto del perindopril sólo se estableció con claridad en pacientes con IM previo.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation”.
El solicitante envió posteriormente, el 23.02.2005, un Documento de Posición a todos los EM afirmando que la indicación propuesta por el EMR no era aceptable y que debía aprobarse una indicación más amplia que reflejase la población del estudio, a saber: “ Arteriopatía coronaria estable: reducción del riesgo de episodios cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/ o revascularización”.
This indication was endorsed by several CMS.
Esta indicación fue aceptada por varios EMA.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between CMS regarding the wording of the indication that adequately reflects the EUROPA data.
Al final del PRM, los EMA discrepaban sobre el enunciado de la indicación para que reflejara apropiadamente los datos del EUROPA.
An official referral for arbitration was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Los Países Bajos le enviaron al CHMP una solicitud oficial de arbitraje el 17.03.2005.
The following LoQ was adopted by the CHMP in April 2005:
El CHMP adoptó la siguiente LoQ en abril de 2005:
1. - The Applicant should justify the proposed indication based on the results of the EUROPA trial and relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
1. - El Solicitante debe justificar la indicación propuesta basándose en los resultados del ensayo EUROPA y la bibliografía relevante publicada sobre otros IECA en términos de pacientes incluidos y objetivos del tratamiento.
The Applicant should focus in particular on the patients with a history of revascularisation but without history of MI, as this population is heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments.
El Solicitante debe centrarse particularmente en los pacientes con antecedentes de revascularización, pero sin antecedentes de IM, ya que esta población es heterogénea en cuanto a gravedad de las lesiones, técnica de revascularización y tratamientos concomitantes.
Results in this population are less convincing and further differentiation of risk may be needed before this patient group can be included in the wording of the indication.
Los resultados en esta población son menos convincentes y podría necesitarse diferenciar aun más el riesgo antes de que este grupo de pacientes pueda incluirse en el texto de la indicación.