qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dose adjustments of concomitant medicinal products may be required when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index substances that are predominantly metabolised by CYP2D6 (e. g., flecainide, propafenone, metoprolol given in heart failure, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (see section 4.4).
Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes cuando se administra Mimpara con substancias, metabolizadas de forma predominante por la CYP2D6, de margen terapéutico estrecho y que requieran ajuste individual de la dosis (p. ej., flecainida, propafenona, metoprolol suministrado en insuficiencia cardiaca, desipramina, nortriptilina, clomipramina) (ver sección 4.4).
Desipramine:
Desipramina:
Concurrent administration of 90 mg cinacalcet once daily with 50 mg desipramine, a tricyclic antidepressant metabolised primarily by CYP2D6, significantly increased desipramine exposure 3.6-fold (90% CI 3.0, 4.4) in CYP2D6 extensive metabolisers.
La administración concomitante de 90 mg de cinacalcet una vez al día con 50 mg de desipramina, antidepresivo tricíclico metabolizado principalmente por la CYP2D6, incrementó significativamente la exposición a desipramina 3,6 veces (90% IC 3,0, 4,4) en metabolizadores rápidos para la CYP2D6.
Warfarin:
5 Warfarina:
Multiple oral doses of cinacalcet did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics (as measured by prothrombin time and clotting factor VII) of warfarin.
Dosis orales múltiples de cinacalcet no modificaron la farmacocinética ni la farmacodinámica (medida por el tiempo de protrombina y el factor VII de coagulación) de la warfarina.
The lack of effect of cinacalcet on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin and the absence of auto- induction upon multiple dosing in patients indicates that cinacalcet is not an inducer of CYP3A4, CYP1A2 or CYP2C9 in humans.
La falta de efecto de cinacalcet sobre la farmacocinética de R- y S-warfarina y la ausencia de autoinducción tras dosis múltiples en pacientes indican que cinacalcet no es un inductor de CYP3A4, CYP1A2 ni CYP2C9 en humanos.
Co-administration of cinacalcet (90 mg) with orally administered midazolam (2 mg), a CYP3A4 and CYP3A5 substrate, did not alter the pharmacokinetics of midazolam.
La administración concomitante de cinacalcet (90 mg) y midazolam (sustrato de los citocromos CYP3A4 y CYP3A5) por via oral (2 mg), no produjo una variación en la farmacocinética de midazolam.
These data suggest that cinacalcet would not affect the pharmacokinetics of those classes of drugs that are metabolized by CYP3A4 and CYP3A5, such as certain immunosuppressants, including cyclosporine and tacrolimus.
Estos datos sugieren que cinacalcet no altera la farmacocinética de los productos metabolizados por los citocromos CYP3A4 y CYP3A5, tales como ciertos inmunosupresores entre los que se incluyen ciclosporina y tacrolimus.
There are no clinical data from the use of cinacalcet in pregnant women.
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de cinacalcet en mujeres embarazadas.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, parturition or postnatal development.
Estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo postnatal.
No embryonal/ foetal toxicities were seen in studies in pregnant rats and rabbits with the exception of decreased foetal body weights in rats at doses associated with maternal toxicities (see section 5.3).
En estudios realizados con ratas y conejos gestantes no se han observado toxicidades embrionarias ni fetales a excepción de una disminución en el peso fetal de las ratas a dosis asociadas con toxicidad en las madres (ver sección 5.3).
Mimpara should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Mimpara debe administrarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
It is not known whether cinacalcet is excreted in human milk.
Se desconoce si cinacalcet se excreta en la leche materna.
Cinacalcet is excreted in the milk of lactating rats with a high milk to plasma ratio.
Cinacalcet se excreta en la leche de ratas lactantes con una relación leche/ plasma elevada.
Following careful benefit/ risk assessment, a decision should be made to discontinue either breast-feeding or treatment with Mimpara.
Después de una valoración detenida de la relación beneficio/ riesgo, habrá que decidir si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con Mimpara.
Data presented from controlled studies include 656 patients who received Mimpara and 470 patients who received placebo for up to 6 months.
Los datos presentados a partir de estudios controlados incluyen 656 pacientes tratados con Mimpara y 470 pacientes tratados con placebo durante un máximo de 6 meses.
The most commonly reported undesirable effects were nausea and vomiting, occurring in 31% Mimpara and 19% placebo treated patients, and 27% Mimpara and 15% placebo treated patients, respectively.
Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia fueron náuseas (que se manifestaron en el 31% de los pacientes tratados con Mimpara y en el 19% de los pacientes tratados con placebo) y vómitos (que se manifestaron en el 27% de los pacientes tratados con Mimpara y en el 15% de los pacientes tratados con placebo).
Nausea and vomiting were mild to moderate in severity and transient in nature in the majority of patients.
Las náuseas y vómitos fueron de intensidad leve a moderada y de carácter transitorio en la mayoría de pacientes.
Discontinuation of therapy as a result of undesirable effects was mainly due to nausea (1% placebo; 5% cinacalcet) and vomiting (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
La interrupción del tratamiento como consecuencia de las reacciones adversas fue principalmente debida a las náuseas (1% placebo; 5% cinacalcet) y los vómitos (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
Adverse reactions, defined as adverse events considered at least possibly attributable to cinacalcet treatment based on best-evidence assessment of causality and reported in excess of placebo in double- blind clinical studies are listed below using the following convention: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000).
Las reacciones adversas, definidas como acontecimientos adversos considerados como, por lo menos, posiblemente atribuibles al tratamiento con cinacalcet, basándose en la valoración de la mejor evidencia de causalidad, observadas y comunicadas con mayor frecuencia que con el placebo en ensayos clínicos doble ciego, se detallan a continuación según el siguiente convenio: muy frecuentes (> 1/ 10); frecuentes (> 1/ 100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/ 1.000); muy raras (< 1/10.000).
Immune system disorders Uncommon: hypersensitivity reactions
Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente: anorexia
Nervous system disorders Common: dizziness, paraesthesia Uncommon: seizures
6 Trastornos del sistema nervioso Frecuente: mareo, parestesia Poco frecuente: convulsiones
Gastrointestinal disorders Very common:
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: náuseas, vómitos Poco frecuente: dispepsia, diarrea
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente: erupción cutánea
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Common: myalgia
Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuente: mialgia
General disorders and administration site conditions Common: asthenia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente: astenia
6 Investigations Common: hypocalcaemia (see section 4.4), reduced testosterone levels (see section 4.4)
Exploraciones complementarias Frecuente: hipocalcemia (ver sección 4.4), testosterona disminuida en sangre (ver sección 4.4).
The safety profile of Mimpara in these patient populations is generally consistent with that seen in patients with Chronic Kidney Disease.
El perfil de seguridad de Mimpara en estas poblaciones de pacientes generalmente concuerda con el observado en pacientes con insuficiencia renal crónica.
The most frequent ADRs in these patient populations were nausea and vomiting.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estas poblaciones de pacientes fueron náuseas y vómitos.
Post-marketing Experience
Experiencia post-comercialización:
There have been reports of isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure in cinacalcet-treated patients with impaired cardiac function in post marketing safety surveillance.
Durante la monitorización de seguridad post-comercialización, se han notificado casos aislados e idiosincrásicos de hipotensión y/ o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes en tratamiento con cinacalcet con insuficiencia cardiaca ya existente..
Doses titrated up to 300 mg once daily have been safely administered to patients receiving dialysis.
Se han administrado a pacientes dializados dosis de hasta 300 mg una vez al día sin síntomas de sobredosis.
Overdosage of Mimpara may lead to hypocalcaemia.
La sobredosis de Mimpara puede provocar hipocalcemia.
In the event of overdosage, patients should be monitored for signs and symptoms of hypocalcaemia, and treatment should be symptomatic and supportive.
En caso de sobredosis, el paciente debe someterse a vigilancia para detectar los signos y síntomas de hipocalcemia, para la cual está indicado un tratamiento sintomático y de apoyo.
Since cinacalcet is highly protein-bound, haemodialysis is not an effective treatment for overdosage.
Puesto que cinacalcet presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no es un tratamiento eficaz para la sobredosis.
Pharmacotherapeutic group: anti-parathyroid agents.
Agentes antiparatiroideos.
The calcium sensing receptor on the surface of the chief cell of the parathyroid gland is the principal regulator of PTH secretion.
El receptor sensible al calcio en la superficie de la célula principal de la paratiroides es el principal regulador de la secreción de PTH.
Cinacalcet is a calcimimetic agent which directly lowers PTH levels by increasing the sensitivity of the calcium sensing receptor to extracellular calcium.
Cinacalcet es un medicamento calcimimético que reduce directamente las concentraciones de PTH al incrementar la sensibilidad de este receptor al calcio extracelular.
The reduction in PTH is associated with a concomitant decrease in serum calcium levels.
La reducción de la PTH se asocia a un descenso paralelo de las concentraciones séricas de calcio.
Reductions in PTH levels correlate with cinacalcet concentration.
7 Las reducciones de las concentraciones de PTH se correlacionan con la concentración de cinacalcet.
Soon after dosing, PTH begins to decrease until a nadir at approximately 2 to 6 hours postdose, corresponding with cinacalcet Cmax.
Poco después de la administración de la dosis, la PTH empieza a bajar hasta alcanzar su nivel mínimo entre 2 y 6 horas después de la administración de la dosis, lo que corresponde a la Cmax de cinacalcet.
Thereafter, as cinacalcet levels begin to decline, PTH levels increase until 12 hours post-dose, and then PTH suppression remains approximately constant to the end of the once-daily dosing interval.
A partir de entonces, a medida que los niveles de cinacalcet empiezan a bajar, las concentraciones de PTH aumentan hasta 12 horas después de la dosis y posteriormente la supresión de PTH se mantiene más o menos constante hasta el final del intervalo de dosificación de una vez al día.
PTH levels in Mimpara clinical trials were measured at the end of the dosing interval.
Las concentraciones de PTH en los ensayos clínicos de Mimpara se midieron al final del intervalo de dosis.
After steady state is reached, serum calcium concentrations remain constant over the dosing interval.
Una vez alcanzado el estado de equilibrio, las concentraciones séricas de calcio permanecen constantes a lo largo del intervalo de dosis.
Three, 6-month, double-blind, placebo-controlled clinical studies were conducted in ESRD patients with uncontrolled secondary HPT receiving dialysis (n=1136).
Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, de 6 meses de duración en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis y HPT secundario no controlado (n=1136).
Demographic and baseline characteristics were representative of the dialysis patient population with secondary HPT.
Las características demográficas y basales fueron representativas de la población de pacientes dializados con HPT secundario.
Mean baseline iPTH concentrations across the 3 studies were 733 and 683 pg/ ml (77.8 and 72.4 pmol/ l) for the cinacalcet and placebo groups, respectively.
Las concentraciones basales medias de iPTH de los 3 estudios fueron de 733 y 683 pg/ ml (77,8 y 72,4 pmol/ l) para los grupos tratados con cinacalcet y placebo, respectivamente.
66% of patients were receiving vitamin D sterols at study entry, and > 90% were receiving phosphate binders.
El 66% de los pacientes recibía análogos de vitamina D en el momento de entrar en el estudio y > 90% recibía quelantes del fósforo.
Significant reductions in iPTH, serum calcium-phosphorus product (Ca x P), calcium, and phosphorus were observed in the cinacalcet treated patients compared with placebo-treated patients receiving standard of care, and the results were
Se observaron reducciones significativas de la iPTH, producto calcio- fósforo (Ca x P), calcio y fósforo en suero en los pacientes tratados con cinacalcet al comparar con los pacientes tratados con placebo que recibieron los cuidados habituales; los resultados fueron concordantes entre los 3 estudios.
In each of the studies, the primary endpoint (proportion of patients with an iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤ 26.5 pmol/ l)) was achieved by 41%, 46%, and 35% of patients receiving cinacalcet, compared with 4%, 7%, and 6% of patients receiving placebo.
En cada uno de los estudios, el objetivo primario (proporción de pacientes con una iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤ 26,5 pmol/ l)) se alcanzó en el 41%, 46% y 35% de los pacientes tratados con cinacalcet, y del 4%, 7% y 6% en los pacientes tratados con placebo.
Approximately 60% of cinacalcet-treated patients achieved a ≥ 30% reduction in iPTH levels, and this effect was consistent across the spectrum of baseline iPTH levels.
Aproximadamente el 60% de los pacientes tratados con cinacalcet logró una reducción ≥ 30% de los niveles de iPTH y este efecto se observó en todo el espectro de niveles basales de iPTH.
The mean reductions in serum Ca x P, calcium, and phosphorus were 14%, 7% and 8%, respectively.
Las reducciones medias en Ca x P, calcio y fósforo sérico fueron del 14%, 7% y 8% respectivamente.
Reductions in iPTH and Ca x P were maintained for up to 12 months of treatment.
Las reducciones de iPTH y Ca x P se mantuvieron durante períodos de tratamiento de hasta 12 meses.
Cinacalcet decreased iPTH and Ca x P, calcium and phosphorus levels regardless of baseline iPTH or Ca x P level, dialysis modality (PD versus HD), duration of dialysis, and whether or not vitamin D sterols were administered.
Cinacalcet disminuyó los niveles de iPTH y Ca x P, calcio y fósforo, independientemente del nivel basal de iPTH o Ca x P, modalidad de diálisis (diálisis peritoneal o hemodiálisis), duración de la diálisis y administración o no de análogos de vitamina D.
Reductions in PTH were associated with non-significant reductions of bone metabolism markers (bone specific alkaline phosphatase, N-telopeptide, bone turnover and bone fibrosis).
Las reducciones de PTH se asociaron a reducciones no significativas de marcadores del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina específica del hueso, N-telopéptido, recambio óseo y fibrosis ósea).
In post-hoc analyses of pooled data from 6 and 12 months clinical studies, Kaplan-Meier estimates of bone fracture and parathyroidectomy were lower in the cinacalcet group compared with the control group.
En análisis post-hoc de datos agrupados de estudios clínicos de 6 y 12 meses de duración, las estimaciones de Kaplan-Meier de fractura ósea y paratiroidectomía fueron menores en el grupo tratado con cinacalcet que en el grupo control.
Investigational studies in patients with CKD and secondary HPT not undergoing dialysis indicated that cinacalcet reduced PTH levels to a similar extent as in patients with ESRD and secondary HPT receiving dialysis.
Los ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal crónica y HPT secundario no sometidos a diálisis, indican que cinacalcet reduce los niveles de PTH de forma similar que en los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis y HPT.
However, efficacy, safety, optimal doses and treatment targets have not been established in treatment of predialytic renal failure patients.
Sin embargo, en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal en prediálisis no se ha establecido la eficacia, seguridad, dosis óptima y los objetivos del tratamiento.
These studies show that CKD patients not undergoing dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia compared with cinacalcet-treated ESRD patients receiving dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
Estos ensayos muestran que los pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis, en tratamiento con cinacalcet, presentan un riesgo mayor de sufrir hipocalcemia que los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, lo que puede deberse a concentraciones basales inferiores de calcio y/ o a la presencia de función renal residual.
Parathyroid carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
Carcinoma paratiroideo e hiperparatiroidismo primario
In a key study,46 patients (29 with parathyroid carcinoma and 17 with primary HPT (who had failed or had contraindications to parathyroidectomy) received cinacalcet for up to 3 years (mean of 328 days for patients with parathyroid carcinoma and mean of 347 days for patients with primary HPT).
Cinacalcet se administró a
Cinacalcet was administered at doses ranging from 30 mg twice daily to 90 mg four times daily.
8 dosis entre 30 mg dos veces al día y 90 mg cuatro veces al día.
The primary endpoint of the study was a reduction of serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
La variable principal del ensayo era la reducción del calcio sérico de ≥ 1 mg/ dl (≥ 0,25 mmol/ l).
In patients with parathyroid carcinoma, mean serum calcium declined from 14.1 mg/ dl to 12.4 mg/ dl (3.5 mmol/ l to 3.1 mmol/ l), while in patients with primary HPT, serum calcium levels declined from 12.7 mg/ dl to 10.4 mg/ dl (3.2 mmol/ l to 2.6 mmol/ l).
En pacientes con carcinoma paratiroideo, los valores medios de calcio sérico disminuyeron de 14,1 mg/ dl a 12,4 mg/ dl (3,5 mmol/ l a 3,1 mmol/ l), mientras que en los pacientes con hiperparatiroidismo primario los valores de calcio sérico disminuyeron de 12,7 mg/ dl a 10,4 mg/ dl (3,2 mmol/ l a 2,6 mmol/ l).
Eighteen of 29 patients (62%) with parathyroid carcinoma and 15 of 17 subjects (88%) with primary HPT achieved a reduction in serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
Dieciocho de 29 pacientes (62%) con carcinoma paratiroideo y 15 de 17 pacientes (88%) con hiperparatiroidismo primario lograron una reducción del calcio sérico de ≥ 1 mg/ dl (≥ 0,25 mmol/ l).
After oral administration of Mimpara, maximum plasma cinacalcet concentration is achieved in approximately 2 to 6 hours.
Después de la administración oral de Mimpara, la concentración plasmática máxima de cinacalcet se alcanza aproximadamente a las 2-6 horas.
Based on between-study comparisons, the absolute bioavailability of cinacalcet in fasted subjects has been estimated to be about 20-25%.
Basándose en estudios comparativos, la biodisponibilidad absoluta de cinacalcet en sujetos en ayunas se estimó entre el 20-25%.
Administration of Mimpara with food results in an approximate 50 – 80% increase in cinacalcet bioavailability.
La administración de Mimpara con alimentos aumenta la biodisponibilidad de cinacalcet en un 50-80%.
Increases in plasma cinacalcet concentration are similar, regardless of the fat content of the meal.
Los incrementos de la concentración plasmática de cinacalcet son similares, independientemente del contenido graso de la comida.
After absorption, cinacalcet concentrations decline in a biphasic fashion with an initial half-life of approximately 6 hours and a terminal half-life of 30 to 40 hours.
Después de su absorción, las concentraciones de cinacalcet disminuyen según un patrón bifásico, con una semivida inicial de unas 6 horas y una semivida terminal de 30-40 horas.
Steady state drug levels are achieved within 7 days with minimal accumulation.
Se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio del fármaco al cabo de 7 días con una acumulación mínima.
The AUC and Cmax of cinacalcet increase approximately linearly over the dose range of 30 to 180 mg once daily.
El AUC y la Cmax de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el intervalo de dosis de 30 a 180 mg una vez al día.
At doses above 200 mg, the absorption was saturated probably due to poor solubility.
A dosis superiores a 200 mg, se produce una saturación de la absorción, probablemente debido a una mala solubilidad.
The pharmacokinetics of cinacalcet does not change over time.
La farmacocinética de cinacalcet no experimenta cambios con el tiempo.
The volume of distribution is high (approximately 1000 litres), indicating extensive distribution.
El volumen de distribución es alto (aproximadamente 1000 litros), lo que indica una distribución extensa.
Cinacalcet is approximately 97% bound to plasma proteins and distributes minimally into red blood cells.
Cinacalcet se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 97% y su distribución en los hematíes es mínima.
8 Cinacalcet is metabolised by multiple enzymes, predominantly CYP3A4 and CYP1A2 (the contribution of CYP1A2 has not been characterised clinically).
Cinacalcet se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribución de CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente).
The major circulating metabolites are inactive.
Los principales metabolitos circulantes son inactivos.
Based on in vitro data, cinacalcet is a strong inhibitor of CYP2D6, but is neither an inhibitor of other CYP enzymes at concentrations achieved clinically, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 nor an inducer of CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Basándose en datos in vitro, cinacalcet es un inhibidor potente de CYP2D6, pero no es un inhibidor de otras enzimas CYP a las concentraciones alcanzadas clínicamente, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 ni un inductor de CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.
After administration of a 75 mg radiolabelled dose to healthy volunteers, cinacalcet was rapidly and extensively metabolised by oxidation followed by conjugation.
Después de la administración de una dosis radiomarcada de 75 mg a voluntarios sanos, cinacalcet fue metabolizado rápida e intensamente mediante oxidación seguida de conjugación.
Renal excretion of metabolites was the prevalent route of elimination of radioactivity.
La excreción renal de los metabolitos constituyó la principal vía de eliminación de la radiactividad.
Approximately 80% of the dose was recovered in the urine and 15% in the faeces.
Aproximadamente el 80% de la dosis se recuperó en la orina y el 15% en las heces.
There are no clinically relevant differences due to age in the pharmacokinetics of cinacalcet.
No hay diferencias clínicamente relevantes debidas a la edad en la farmacocinética de cinacalcet.
The pharmacokinetic profile of cinacalcet in patients with mild, moderate, and severe renal insufficiency, and those on haemodialysis or peritoneal dialysis is comparable to that in healthy volunteers.
El perfil farmacocinético de cinacalcet en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave y en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal es comparable al de voluntarios sanos.
Mild hepatic impairment did not notably affect the pharmacokinetics of cinacalcet.
La insuficiencia hepática leve no afectó sustancialmente a la farmacocinética de cinacalcet.
Compared to subjects with normal liver function, average AUC of cinacalcet was approximately 2-fold higher in subjects with moderate impairment and approximately 4-fold higher in subjects with severe impairment.
El AUC media de cinacalcet fue aproximadamente 2 veces más alta en los sujetos con insuficiencia hepática moderada y aproximadamente 4 veces más alta en los sujetos con insuficiencia grave que en los sujetos con una función hepática normal.
The mean half-life of cinacalcet is prolonged by 33% and 70% in patients with moderate and severe hepatic impairment, respectively.
La semivida media de cinacalcet se alarga un 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente.
Protein binding of cinacalcet is not affected by impaired hepatic function.
La unión de cinacalcet a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática.
(see sections 4.2 and 4.4).
Puesto que las dosis son ajustadas individualmente para cada sujeto en función de parámetros de seguridad y eficacia, no se precisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).
Gender:
9 Sexo:
Clearance of cinacalcet may be lower in women than in men.
El aclaramiento de cinacalcet puede ser menor en mujeres que en hombres.
Because doses are titrated for each subject, no additional dose adjustment is necessary based on gender.
Debido a que el ajuste de dosis se realiza individualmente para cada paciente, no es necesario un ajuste de dosis según el sexo.
The pharmacokinetics of cinacalcet have not been studied in patients < 18 years of age.
La farmacocinética de cinacalcet no ha sido estudiada en pacientes menores de18 años.
Smoking:
Fumadores:
Clearance of cinacalcet is higher in smokers than in non-smokers, likely due to induction of CYP1A2- mediated metabolism.
El aclaramiento de cinacalcet es mayor en fumadores que en no fumadores, probablemente debido a la inducción del metabolismo mediado por CYP1A2.
If a patient stops or starts smoking, cinacalcet plasma levels may change and dose adjustment may be necessary.
En el caso de que un paciente empiece o deje de fumar, los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden cambiar y puede ser necesario un ajuste de dosis.
Cinacalcet was not teratogenic in rabbits when given at a dose of 0.4 times, on an AUC basis, the maximum human dose for secondary HPT (180 mg daily).
Cinacalcet no tuvo efectos teratógenos en conejos al administrarse a una dosis de 0,4 veces la dosis máxima para humanos -calculada a partir del AUC- para el HPT secundario (180 mg al día).
The non-teratogenic dose in rats was 4.4 times, on an AUC basis, the maximum dose for secondary HPT.
La dosis no teratógena en ratas fue 4,4 veces la dosis máxima -calculada a partir del AUC- para el HPT secundario.
There were no effects on fertility in males or females at exposures up to 4 times a human dose of 180 mg/ day (safety margins in the small population of patients administered a maximum clinical dose of 360 mg daily would be approximately half those given above).
No hubo efectos sobre la fertilidad en machos o hembras expuestos a una dosis máxima que correspondería a 4 veces la dosis máxima en humanos (180 mg/ día) - el margen de seguridad en la pequeña población de pacientes que recibieron una dosis clínica máxima de 360 mg al día, sería aproximadamente la mitad de los márgenes arriba indicados-.
In pregnant rats, there were slight decreases in body weight and food consumption at the highest dose.
En ratas gestantes, hubo ligeros descensos del peso corporal y consumo de alimento a la dosis máxima.
Decreased foetal weights were seen in rats at doses where dams had severe hypocalcaemia.
Se observaron disminuciones del peso fetal en ratas a dosis que habían provocado hipocalcemia severa en las madres.
Cinacalcet has been shown to cross the placental barrier in rabbits.
Se ha demostrado que cinacalcet atraviesa la barrera placentaria en conejos.
Cinacalcet did not show any genotoxic or carcinogenic potential.
Cinacalcet no mostró potencial genotóxico o cancerígeno alguno.
Safety margins from the toxicology studies are small due to the dose-limiting hypocalcaemia observed in the animal models.
Los márgenes de seguridad derivados de los estudios toxicológicos son estrechos debido a la hipocalcemia limitante de la dosis observada en los modelos animales.
Cataracts and lens opacities were observed in the repeat dose rodent toxicology and carcinogenicity studies, but were
Se observaron cataratas y opacidad del cristalino en el estudio de toxicología a dosis repetidas con roedores y en los estudios de carcinogenicidad, no siendo así en los estudios en perros y monos o en ensayos clínicos en los que se monitorizó la formación de cataratas.
9 not observed in dogs or monkeys or in clinical studies where cataract formation was monitored.
Se sabe que la formación de cataratas ocurre en roedores como consecuencia de la hipocalcemia.
In in vitro studies, IC50 values for the serotonin transporter and KATP channels were found to be 7 and 12 fold greater, respectively, than the EC50 for the calcium-sensing receptor obtained under the same experimental conditions.
En estudios in vitro en las mismas condiciones experimentales, se observaron valores de CI50 para el transportador de serotonina y para el canal KATP, 7 y 12 veces superiores respectivamente que la CE50 para el receptor sensible al calcio.
The clinical relevance is unknown, however, the potential for cinacalcet to act on these secondary targets cannot be fully excluded.
La relevancia clínica de este hecho se desconoce aunque no se puede descartar completamente la posibilidad de que cinacalcet actúe a nivel de estos receptores.
Tablet Core
Núcleo del comprimido
Pre-gelatinised starch (maize) Microcrystalline cellulose Povidone Crospovidone Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Almidón de maíz pregelatinizado Celulosa microcristalina Povidona Crospovidona Estearato de magnesio Sílice anhidra coloidal
Tablet Coat
Cera de Carnauba
Carnauba Wax Opadry II green:
10 Opadry II verde:
(Lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171), glycerol triacetate, FD & C Blue (E132), iron oxide yellow (E172)
(Lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E171), triacetato de glicerol, FD & C Blue (E132), óxido de hierro amarillo (E172)
Opadry clear:
Opadry transparente:
Opacode Black, printing ink:
Opacode Black, tinta de marcar:
(Hypromellose, macrogol) (Shellac glaze (shellac), iron oxide black (E172)
(Hipromelosa, macrogol) (Shellac glaze (goma laca), óxido de hierro negro (E172)
Aclar/ PVC/ PVAc/ Aluminium blister containing 14 tablets.
Blister de Aclar/ PVC/ PVAc/ Aluminio que contiene 14 comprimidos.
Pack sizes of 1 blister (14 tablets), 2 blisters (28 tablets), 6 blisters (84 tablets) per carton.
Tamaños de envase de 1 blister (14 comprimidos), 2 blisters (28 comprimidos), 6 blisters (84 comprimidos) por caja.
High Density Polyethylene (HDPE) bottle with a desiccant canister and polyester coil, and a child- resistant polypropylene cap with an induction seal, packed into a carton.
Frasco de Polietileno de Alta Densidad (HDPE) con desecante y relleno de poliéster y un tapón de polipropileno a prueba de niños y sello de inducción, acondicionado en una caja.
EU/ 1/ 04/ 292/ 001-003 EU/ 1/ 04/ 292/ 004
EU/ 1/ 04/ 292/ 001-003 EU/ 1/ 04/ 292/ 004
22 October 2004
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11 1.
11 10.
Mimpara 60 mg film-coated tablets.
Mimpara 60 mg comprimidos recubiertos con película.
Each tablet contains 60 mg cinacalcet (as hydrochloride).
Cada comprimido contiene 60 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).
Light green, oval, film-coated tablets marked “ AMGEN” on one side and “ 60” on the other.
60 mg: comprimidos recubiertos con película, de color verde claro y ovalados, marcados con “ AMGEN” en una cara y “ 60” en la otra.
Reduction of hypercalcaemia in patients with: • parathyroid carcinoma. • primary HPT for whom parathyroidectomy would be indicated on the basis of serum calcium levels (as defined by relevant treatment guidelines), but in whom parathyroidectomy is not clinically appropriate or is contraindicated.
Reducción de la hipercalcemia en pacientes con: • carcinoma de paratiroides. • hiperparatiroidismo primario, para los que según sus niveles de calcio sérico estaría indicada la paratiroidectomía (según las principales guías de tratamiento), pero que, no obstante, ésta no es clínicamente adecuada o está contraindicada.
Mimpara should be titrated every 2 to 4 weeks to a maximum dose of 180 mg once daily to achieve a target parathyroid hormone (PTH) in dialysis patients of between 150-300 pg/ ml (15.9-31.8 pmol/ l) in the intact PTH (iPTH) assay.
La dosis de Mimpara debe ajustarse cada 2 a 4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg una vez al día para lograr una concentración de hormona paratiroidea (PTH) de 150-300 pg/ ml (15,9-31,8 pmol/ l) en la
PTH levels should be assessed at least 12 hours after dosing with Mimpara.
Los niveles de PTH se han de evaluar por lo menos 12 horas después de la dosis de Mimpara.
12 PTH should be measured 1 to 4 weeks after initiation or dose adjustment of Mimpara.
La PTH debe determinarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar la dosis de Mimpara.
While the basis for the reported difference in seizure rate is not clear, the threshold for seizures is lowered by significant reductions in serum calcium levels.
14 umbral de convulsiones disminuye con reducciones significativas de las concentraciones séricas de calcio.
13 Hypotension and/ or worsening heart failure
Hipotensión y/ o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca
In CKD patients receiving dialysis who were administered Mimpara, 4% of serum calcium values were less than 7.5 mg/ dl (1.875 mmol/ l).
En pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis a los que se administró Mimpara, los valores de calcio sérico, fueron inferiores a 7,5 mg/ dl (1,875 mmol/ l) en el 4% de los pacientes.
Due to the potential for 2 to 4 fold higher plasma levels of cinacalcet in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh classification), Mimpara should be used with caution in these patients and treatment should be closely monitored (see sections 4.2 and 5.2).
Debido a la posibilidad de que los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (clasificación de Child-Pugh) presenten concentraciones plasmáticas de cinacalcet entre 2 y 4 veces más altas, en estos pacientes Mimpara debe usarse con precaución y los pacientes deben ser controlados estrechamente durante el tratamiento (ver sección 4.2 y 5.2).
Interactions
15 Interacciones
14 Plasma levels of cinacalcet may be lower in smokers due to induction of CYP1A2-mediated metabolism.
Los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden ser inferiores en pacientes fumadores debido a la inducción del metabolismo mediado por el CYP1A2.
Dose adjustments of concomitant medicinal products may be required when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index substances that are predominantly metabolised by CYP2D6 (e. g., flecainide, propafenone, metoprolol given in heart failure, desimipramine, nortriptyline, clomipramine) (see section 4.4).
Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes cuando se administra Mimpara con substancias, metabolizadas de forma predominante por la CYP2D6, de margen terapéutico estrecho y que requieran ajuste individual de la dosis (p. ej., flecainida, propafenona, metoprolol suministrado en insuficiencia cardiaca, desipramina, nortriptilina, clomipramina) (ver sección 4.4).
Warfarin:
16 Warfarina:
15 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Embarazo y lactancia
Nervous system disorders Common: dizziness, paraesthesia Uncommon: seizures
17 Trastornos del sistema nervioso Frecuente: mareo, parestesia Poco frecuente: convulsiones
16 Investigations Common: hypocalcaemia (see section 4.4), reduced testosterone levels (see section 4.4)
Exploraciones complementarias Frecuente: hipocalcemia (ver sección 4.4), testosterona disminuida en sangre (ver sección 4.4).
There have been reports of isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure in cinacalcet-treated patients with impaired cardiac function in post marketing safety surveillance.
Durante la monitorización de seguridad post-comercialización, se han notificado casos aislados e idiosincrásicos de hipotensión y/ o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes en tratamiento con cinacalcet con insuficiencia cardiaca ya existente.
Cinacalcet is a calcimimetic agent which directly lowers PTH levels by increasing the sensitivity of the calcium sensing receptor to extracellular calcium.
Cinacalcet es un medicamento calcimimético que reduce directamente las concentraciones de PTH al incrementar la sensibilidad de este receptor al calcio
Reductions in PTH levels correlate with cinacalcet concentration.
Las reducciones de las concentraciones de PTH se correlacionan con la concentración de cinacalcet.
Parathyroid carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
En un ensayo clave, 46 pacientes (29 con carcinoma de paratiroides y 17 con hiperparatiroidismo primario) en los que la paratiroidectomía había fracasado o estaba contraindicada, recibieron
In a key study,46 patients (29 with parathyroid carcinoma and 17 with primary HPT (who had failed or had contraindications to parathyroidectomy) received cinacalcet for up to 3 years (mean of 328 days for patients with parathyroid carcinoma and mean of 347 days for patients with primary HPT).
19 cinacalcet durante un máximo de 3 años (328 días de media en pacientes con carcinoma de paratiroides y 347 días en pacientes con hiperparatiroidismo primario).
Cinacalcet was administered at doses ranging from 30 mg twice daily to 90 mg four times daily.
Cinacalcet se administró a dosis entre 30 mg dos veces al día y 90 mg cuatro veces al día.
Eighteen of 29 patients (62%) with parathyroid carcinoma and 15 of 17 subjects (88%) with primary HPT achieved a reduction in serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
Dieciochode 29 pacientes (62%) con carcinoma paratiroideo y 15 de 17 pacientes (88%) con hiperparatiroidismo primario lograron una reducción del calcio sérico de ≥ 1 mg/ dl (≥ 0,25 mmol/ l).
18 Cinacalcet is metabolised by multiple enzymes, predominantly CYP3A4 and CYP1A2 (the contribution of CYP1A2 has not been characterised clinically).
Cinacalcet se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribución de CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente).
Because doses are titrated for each subject based on safety and efficacy parameters, no additional dose adjustment is necessary for subjects with hepatic impairment.
Puesto que las dosis son ajustadas individualmente para cada sujeto en función de parámetros de seguridad y eficacia, no se
(see sections 4.2 and 4.4).
20 precisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).
19 not observed in dogs or monkeys or in clinical studies where cataract formation was monitored.
Se sabe que la formación de cataratas ocurre en roedores como consecuencia de la hipocalcemia.
Tablet Coat
21 Cubierta del comprimido
Carnauba Wax Opadry II green:
Cera de Carnauba Opadry II verde:
EU/ 1/ 04/ 292/ 005-007 EU/ 1/ 04/ 292/ 008
EU/ 1/ 04/ 292/ 005-007 EU/ 1/ 04/ 292/ 008
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Mimpara 90 mg film-coated tablets.
Mimpara 90 mg comprimidos recubiertos con película.
Each tablet contains 90 mg cinacalcet (as hydrochloride).
Cada comprimido contiene 90 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).
Light green, oval, film-coated tablets marked “ AMGEN” on one side and “ 90” on the other.
90 mg: comprimidos recubiertos con película, de color verde claro y ovalados, marcados con “ AMGEN” en una cara y “ 90” en la otra.
PTH levels should be assessed at least 12 hours after dosing with Mimpara.
24 por lo menos 12 horas después de la dosis de Mimpara.
22 PTH should be measured 1 to 4 weeks after initiation or dose adjustment of Mimpara.
La PTH debe determinarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar la dosis de Mimpara.
23 Hypotension and/ or worsening heart failure
25 Hipotensión y/ o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca
Interactions
26 Interacciones
24 Plasma levels of cinacalcet may be lower in smokers due to induction of CYP1A2-mediated metabolism.
Los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden ser inferiores en pacientes fumadores debido a la inducción del metabolismo mediado por el CYP1A2.
Concurrent administration of 90 mg cinacalcet once daily with 50 mg desipramine, a tricyclic antidepressant metabolised primarily by CYP2D6, significantly increased desipramine exposure 3.6-fold (90% CI 3.0, 4.4) in CYP2D6 extensive metabolizers.
La administración concomitante de 90 mg de cinacalcet una vez al día con 50 mg de desipramina, antidepresivo tricíclico metabolizado principalmente por la CYP2D6, incrementó significativamente la exposición a desipramina 3,6 veces (90% IC 3,0, 4,4) en metabolizadores rápidos para la CYP2D6.
Warfarin:
27 Warfarina:
Nervous system disorders Common: dizziness, paraesthesia Uncommon: seizures
28 Trastornos del sistema nervioso Frecuente: mareo, parestesia Poco frecuente: convulsiones
26 Investigations Common: hypocalcaemia (see section 4.4), reduced testosterone levels (see section 4.4)
Exploraciones complementarias Frecuente: hipocalcemia (ver sección 4.4), testosterona disminuida en sangre (ver sección 4.4).
In each of the studies, the primary endpoint (proportion of patients with an iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤ 26.5 pmol/ l)) was achieved by 41%, 46%, and 35% of patients receiving cinacalcet, compared with 4%, 7%, and 6% of patients receiving placebo.
En cada uno de los estudios, el objetivo primario (proporción de pacientes con una iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤  26,5 pmol/ l)) se alcanzó en el 41%, 46% y 35% de los pacientes tratados con cinacalcet, y del 4%, 7% y 6% en los pacientes tratados con placebo.
These studies show that CKD patients not undergoing dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia compared with cinacalcet-treated ESRD patients receiving dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
Estos ensayos muestran que los pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis, en tratamiento con cinacalcet presentan un riesgo mayor de sufrir hipocalcemia que los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, lo que puede deberse a concentraciones basales inferiores de calcio y/ o a la presencia de función renal residual.
In a key study,46 patients (29 with parathyroid carcinoma and 17 with primary HPT (who had failed or had contraindications to parathyroidectomy) received cinacalcet for up to 3 years (mean of 328 days for patients with parathyroid carcinoma and mean of 347 days for patients with primary HPT).
30 cinacalcet durante un máximo de 3 años (328 días de media de en pacientes con carcinoma de paratiroides y 347 días en pacientes con hiperparatiroidismo primario).
28 Cinacalcet is metabolised by multiple enzymes, predominantly CYP3A4 and CYP1A2 (the contribution of CYP1A2 has not been characterised clinically).
Cinacalcet se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribución de CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente).
(see sections 4.2 and 4.4).
31 precisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).
29 not observed in dogs or monkeys or in clinical studies where cataract formation was monitored.
Se sabe que la formación de cataratas ocurre en roedores como consecuencia de la hipocalcemia.
Tablet Coat
32 Cubierta del comprimido
EU/ 1/ 04/ 292/ 009-011 EU/ 1/ 04/ 292/ 012
EU/ 1/ 04/ 292/ 009-011 EU/ 1/ 04/ 292/ 012
Name and address of the manufacturer responsible for batch release
Nombre o razón social del fabricante responsables de la liberación de los lotes
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurar que dispone de un sistema de farmacovigilancia en funcionamiento antes y mientras el producto está en el mercado, tal y como se describe en la versión 3 presentada en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version of 9 November 2007 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, tal y como se acordó en la versión del 9 de noviembre de 2007, del Plan de Gestión de Riesgos presentado en el módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y en cualquiera de las siguientes actualizaciones del Plan de Gestión de Riesgos acordada con el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Tal como establece la directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, el Plan de Gestión de Riesgos actualizado debe ser enviado conjuntamente con el siguiente Informe Periódico de Seguridad (IPS).
In addition, an updated RMP should be submitted
Además, se debe enviar un Plan de Gestión de Riesgos actualizado en los siguientes casos:
- When new information is received that may impact on the current Safety Specification,
- Cuando se reciba nueva información que pueda alterar las actuales Especificaciones de
Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities
Seguridad, el Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización de riesgos.
- Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being
- Dentro de los 60 días posteriores a haberse alcanzado un hito importante establecido en el Plan
reached
de Farmacovigilancia o en el Plan de Minimización de Riesgos.
- At the request of the EMEA
- A solicitud de la EMEA.
35 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING CARTON FOR BLISTER
38 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CARTONAJE DEL BLÍSTER
Mimpara 30 mg film-coated tablets Cinacalcet
Mimpara 30 mg comprimido recubierto con película Cinacalcet
Each tablet contains 30 mg of cinacalcet (as hydrochloride)
Cada comprimido contiene 30 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).
14 tablets 28 tablets 84 tablets
14 comprimidos 28 comprimidos 84 comprimidos
For oral use Read the package leaflet before use.
Vía oral Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
EU/ 1/ 04/ 292/ 001 – carton of 14 tablets EU/ 1/ 04/ 292/ 002 – carton of 28 tablets EU/ 1/ 04/ 292/ 003 – carton of 84 tablets
EU/ 1/ 04/ 292/ 001-003
37 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
40 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
Mimpara 30 mg tablet Cinacalcet
Mimpara 30 mg comprimido Cinacalcet
38 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING BOTTLE
41 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO FRASCO
40 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING CARTON FOR BOTTLE
43 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CARTONAJE DEL FRASCO
42 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING CARTON FOR BLISTER
45 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CARTONAJE DEL BLÍSTER