qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore Telzir/ ritonavir should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Telzir/ ritonavir and parenteral midazolam.
Por tanto no se debe administrar Telzir/ ritonavir junto con midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.3), mientras que debe tenerse precaución cuando se administra Telzir/ ritonavir junto con midazolam parenteral.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3-4 fold increase in midazolam plasma levels.
Los datos disponibles del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces
If Telzir/ ritonavir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Si se administra Telzir/ ritonavir junto con midazolam parenteral, debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar, que asegure un seguimiento clínico estrecho y tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/ o sedación prolongada.
Tricyclic antidepressants: careful monitoring of the therapeutic and adverse reactions of tricyclic antidepressants is recommended when they (for example desipramine and nortriptyline) are concomitantly administered with Telzir.
Antidepresivos tricíclicos: se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos de los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo desipramina y nortriptilina) cuando se administran concomitantemente con Telzir.
Medicinal products whose plasma levels may be decreased when co-administered with Telzir
Medicamentos cuyos niveles plasmáticos pueden disminuir cuando se administran con Telzir
Methadone: co-administration of fosamprenavir 700 mg and ritonavir 100 mg twice daily with methadone once daily (≤ 200 mg) for 14 days decreased the active (R-) methadone enantiomer AUC(0- τ) and Cmax by 18% and 21% respectively.
La administración conjunta de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir dos veces al día con metadona una vez al día (≤ 200 mg) durante 14 días disminuyó el AUC(0-τ) y la Cmax del enantiómero activo (R-) de metadona en un 18% y un 21%, respectivamente.
This limited impact is not expected to be clinically significant.
No se espera que este impacto limitado sea clínicamente significativo.
However, as a precaution, patients should be monitored for withdrawal syndrome.
Sin embargo, como precaución, los pacientes deben ser controlados por la posible aparición de síndrome de retirada.
Based on historical comparisons, methadone did not appear to alter plasma amprenavir pharmacokinetic parameters.
En base a comparaciones históricas, la metadona no parece alterar los parámetros farmacocinéticos de amprenavir en plasma.
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Telzir with ritonavir with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect.
Anticoagulantes orales: se recomienda realizar un seguimiento reforzado del “ INR” (“ International Normalised Ratio”, Cociente Internacional Normalizado) en caso de administrar Telzir con ritonavir junto con warfarina u otros anticoagulantes orales, debido a una posible disminución o aumento de sus efectos antitrombóticos.
10 daily decreased plasma EE AUC(0- τ) and Cmax by 37% and 28%, respectively, and decreased plasma NE AUC(0-τ), Cmax, and Cτ by 34%, 38%, and 26%, respectively.
Esteroides: la co-administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día con un anticonceptivo oral que contiene etinil estradiol (EE) 0,035 mg/ noretisterona (NE) 0,5 mg una vez al día, reduce el AUC(0-τ) y la Cmax del EE en plasma en un 37% y un 28% respectivamente, y reduce el AUC(0-τ), Cmax, y Cτ del NE en plasma en un 34%, 38% y 26% respectivamente.
Steady state plasma amprenavir pharmacokinetic (PK) parameters were not significantly affected by co-administration with this oral contraceptive; however, ritonavir AUC(0- τ) and Cmax were 45% and 63% higher, respectively, compared to historical data in female subjects dosed with fosamprenavir / ritonavir alone.
Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de amprenavir en estado de equilibrio no se vieron afectados significativamente por la co-administración con este anticonceptivo oral; sin embargo, el AUC (0-τ) y Cmax de ritonavir fueron un 45% y un 63% mayores respectivamente, comparados con datos históricos obtenidos de la administración de solamente fosamprenavir/ ritonavir en un grupo de mujeres.
In addition to the decreased hormonal contraceptive exposures, co-administration of fosamprenavir with ritonavir and this oral contraceptive resulted in clinically significant hepatic transaminase elevations in some healthy subjects.
Además de la exposición disminuida a los anticonceptivos hormonales, la co- administración de fosamprenavir con ritonavir y este anticonceptivo oral dio como resultado una elevación clínicamente significativa de las transaminasas hepáticas en algunos individuos sanos.
Therefore alternative non-hormonal methods of contraception are recommended for women of childbearing potential (see section 4.4).
Por tanto, se recomienda que las mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos no hormonales alternativos (ver sección 4.4).
Paroxetine:
Paroxetina:
The Cmax and AUC of paroxetine were decreased by 51% and 55% respectively when paroxetine 20 mg once daily was given with fosamprenavir 700 mg and ritonavir 100 mg twice daily for 10 days in healthy volunteers.
La Cmax y el AUC de paroxetina descendieron en un 51% y 55% respectivamente, cuando se administraron 20 mg de paroxetina una vez al día con 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir dos veces al día durante 10 días en voluntarios sanos.
The mechanism of this interaction remains unknown.
Se desconoce aun el mecanismo de esta interacción.
Based on historical comparison, amprenavir pharmacokinetic parameters were not altered by paroxetine.
Basándonos en la comparación histórica, los parámetros farmacocinéticas de amprenavir no se ven alterados por la paroxetina.
Therefore, if paroxetine is co-administered with Telzir and ritonavir, the recommended approach is a dose titration of paroxetine based on a clinical assessment of antidepressant response.
Por tanto, si se administra paroxetina junto con Telzir y ritonavir, se recomienda el ajuste de la dosis de paroxetina basado en la valoración clínica de la respuesta antidepresiva.
In addition, patients on stable dose of paroxetine who start treatment with Telzir and ritonavir should be monitored for antidepressant response.
Además, se debe vigilar la respuesta antidepresiva de los pacientes que estén tomando una dosis fija de paroxetina y empiecen tratamiento con Telzir y ritonavir.
There is no clinical experience with fosamprenavir in pregnant women.
No hay experiencia clínica con fosamprenavir en mujeres embarazadas.
In animal studies at systemic plasma exposures (AUC) to amprenavir lower than therapeutic exposure in patients treated with Telzir, some developmental toxicity was observed (see section 5.3).
En estudios con animales, con exposiciones plasmáticas sistémicas (AUC) de amprenavir más bajas que la exposición terapéutica en pacientes tratadas con Telzir, se observó cierta toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).
In view of the low exposure in reproductive toxicity studies, the potential developmental toxicity of Telzir has not been fully determined.
En vista de la baja exposición en los estudios de toxicidad de la reproducción, no se ha determinado completamente la potencial toxicidad de Telzir en el desarrollo.
Telzir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
11 Telzir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto.
Amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Se halló material relacionado con amprenavir en leche de rata, pero se desconoce si amprenavir se excreta en leche humana.
Rat pups exposed pre and post-natally to amprenavir and fosamprenavir showed developmental toxicity (see section 5.3).
En crías de rata expuestas en el período pre- y postnatal a amprenavir y fosamprenavir se observó toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).
It is therefore recommended that mothers treated with Telzir do not breast-feed their infants.
En consecuencia, se recomienda que las madres tratadas con Telzir no den el pecho a sus hijos.
As a general rule, it is recommended that HIV-infected women must not breast-feed under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Como regla general, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.
No studies on the effects of Telzir in combination with ritonavir on the ability to drive and use machines have been performed.
No se han realizado estudios de los efectos de Telzir en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
The adverse reaction profile of Telzir should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery (see section 4.8).
El perfil de acontecimientos adversos de Telzir deberá ser tenido en cuenta cuando se considere la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).
The safety of fosamprenavir has been studied in 755 adult patients in Phase II and III controlled clinical trials.
La seguridad de fosamprenavir ha sido estudiada en 755 pacientes en ensayos clínicos controlados de Fase II y III.
APV30002 (n = 322) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir and lamivudine.
La seguridad de la coadministración de fosamprenavir con dosis bajas de ritonavir se ha determinado en dos ensayos fundamentales de Fase III: - APV30002 (n= 322) en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales, administrando fosamprenavir (1400 mg) una vez al día en combinación con ritonavir (200 mg) como parte de un régimen triple incluyendo abacavir y lamivudina.
APV30003 in protease inhibitor experienced patients, fosamprenavir given in combination with low dose ritonavir either once daily (1400 mg / 200 mg) (n =
APV30003, en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa, administrando fosamprenavir en combinación con dosis bajas de ritonavir ya una vez al día (1400 mg / 200 mg) o bien dos veces al día (700 mg / 100 mg) (n = 106) en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa activos (ITI).
The adverse reaction profile was similar across all the respective adult studies: antiretroviral naïve (APV30002) and protease inhibitor experienced (twice daily dosing, APV30003) patient populations.
El perfil de reacciones adversas fue similar en todos los estudios: en pacientes no tratados previamente con terapia antirretroviral (APV30002) y en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa (dos veces al día, APV30003).
Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and absolute frequency.
Las reacciones adversas se citan según la frecuencia absoluta y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or Very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Muy frecuentes (≥ 1/ 10), Frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), Poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), Raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000) o Muy raras (< 1/ 10.000) incluyendo notificaciones aisladas.
Most of the adverse events below were reported from two large clinical studies in adults, where the adverse events were of at least moderate intensity (Grade 2 or more) occurring in at least 1% of patients and reported by investigators as being attributable to the medicinal products used in the studies.
La mayoría de reacciones adversas que se muestran a continuación provienen de dos ensayos clínicos grandes en adultos, donde las reacciones adversas eran por lo menos de intensidad moderada (Grado 2 o superior) ocurridas en al menos el 1% de los pacientes y calificadas por los investigadores de atribuibles a los medicamentos usados en los estudios.
Adverse reaction
Reacciones adversas
Headache, dizziness, oral paraesthesia
Cefalea, mareo, parestesia oral
Loose stools, nausea, vomiting, abdominal pain
Heces sueltas, náuseas, vómitos, dolor abdominal
Rash (see text below “ rash/ cutaneous reactions”)
Erupción cutánea (ver el texto a continuación “ erupción/ reacciones cutáneas”
Angioedema
Angioedema
Stevens Johnson syndrome
Síndrome de Stevens Johnson
The adverse event profile in children and adolescents is based on integrated safety data from two studies (APV29005 and APV20003) in which 126 HIV-1 infected subjects 2 to 18 years of age received fosamprenavir with ritonavir with background nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy (see section 5.1 for information on dosing regimens applied for each age group).
Niños y adolescentes: el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes está basado en los datos de seguridad de dos ensayos (APV29005 y APV20003) en los que se administró fosamprenavir con ritonavir a 126 pacientes de 2 a 18 años infectados con VIH-1 que previamente habían sido tratados con inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósido (para consultar la información sobre los regímenes posológicos utilizados en cada grupo de edad, ver sección 5.1).
70% of subjects received greater than 48 weeks of exposure.
El 70% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 48 semanas.
Overall the safety profile in these 126 children and adolescents was similar to that observed in the adult population.
En general, el perfil de seguridad de estos 126 niños y adolescentes fue similar al observado en la población adulta.
Drug-related adverse events were more common in APV20003 (55%) where subjects received once daily fosamprenavir / ritonavir when compared to APV29005 (39%) where subjects received twice daily fosamprenavir / ritonavir.
Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco fueron más frecuentes en el ensayo APV20003 (55%), en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ ritonavir una vez al día, que en el ensayo APV29005 (39%) en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ ritonavir dos veces al día.
Rash / cutaneous reactions: erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, may occur during therapy.
Erupción / reacciones cutáneas: durante el tratamiento pueden aparecer erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito.
The rash generally will resolve spontaneously without the necessity of discontinuing treatment with the fosamprenavir with ritonavir.
La erupción cutánea, generalmente, se resuelve espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir más ritonavir.
12 Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
La aparición de casos con erupción grave o con riesgo para la vida, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, son raros.
Fosamprenavir with ritonavir therapy should be definitively stopped in case of severe rash or in case of rash of mild or moderate intensity associated with systemic or mucosal signs (see section 4.4).
En caso de erupción grave o en caso de erupción de intensidad leve a moderada asociada a signos sistémicos o mucosos, se suspenderá definitivamente la administración de fosamprenavir con ritonavir (ver sección 4.4).
Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Anomalías analíticas clínicas: las anomalías analíticas clínicas (Grado 3 o 4) potencialmente relacionadas con el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir y comunicadas en un 1% o más de individuos incluyeron: aumento de ALT (frecuentes), AST (frecuentes), lipasa sérica (frecuentes) y triglicéridos (muy frecuentes).
Grade 3 or 4 elevations in total cholesterol values were observed in less than 1% of adult patients (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Se observaron aumentos de Grado 3 o 4 en los valores de colesterol total en menos del 1% de individuos (< 1% APV30002; 0% APV30003).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).
Metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
13 Anomalías metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).
Hyperglycaemia: new onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Hiperglucemia: en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa, se han comunicado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus existente (ver sección 4.4).
Rhabdomyolysis: an increase in CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, more specifically in association with nucleoside analogues.
Rabdomiolisis: se ha notificado aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiolisis, con inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósidos.
Haemophiliac patients: there have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Pacientes hemofílicos: se han comunicado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que recibieron tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).
Osteonecrosis: cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC).
There is no known antidote for Telzir.
No existe antídoto conocido para Telzir.
It is not known whether amprenavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Se desconoce si amprenavir se puede eliminar por diálisis peritoneal o hemodiálisis.
If overdosage occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment applied as necessary.
En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.8) y se proporcionará un tratamiento estándar de apoyo en caso necesario.
Antivirals for systemic use, protease inhibitor, ATC Code:
Antivirales sistémicos, inhibidor de la proteasa, Código ATC:
J05A E07
J05A E07.
Amprenavir is a competitive inhibitor of the HIV-1 protease.
Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH-1.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Amprenavir se une al sitio activo de la proteasa del VIH-1 y, por tanto, previene el procesado de las poliproteínas precursoras virales gag y gag-pol, lo que da lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas.
13 Co-administration of ritonavir with fosamprenavir increase plasma amprenavir AUC by approximately 2-fold and plasma C τ, ss by 4- to 6-fold, compared to values obtained when fosamprenavir is administered alone.
La administración conjunta de ritonavir y fosamprenavir eleva el AUC plasmática de amprenavir 2 veces y la Cτ, ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores que se obtienen cuando fosamprenavir se administra solo.
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
La administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día da lugar a concentraciones plasmáticas de amprenavir (datos del estudio APV30003 en pacientes con tratamiento antirretroviral previo) que cuando se ajustaron en función de la fracción proteica produjeron una mediana de los índices Cmin/ CI50 y Cmin/ CI95 de 21,7 (intervalo 1,19-240) y 3,21 (intervalo 0,26-30,0), respectivamente.
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
La actividad antiviral in vitro de amprenavir fue evaluada frente a VIH-1 IIIB en líneas de células linfoblásticas infectadas tanto aguda como crónicamente (MT-4, CEM-CCRF, H9) y en linfocitos de
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
La concentración inhibitoria al 50% (CI50) de amprenavir osciló de 0,012 a 0,08 μ M en células con infección aguda y fue de 0,41 μ M en células con infección crónica (1 μ M = 0,50 μ g/ ml).
a) ART-naïve or PI-naïve patients Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
En los programas de desarrollo de amprenavir/ fosamprenavir se han evaluado varios regímenes con o sin co-administración con ritonavir.
Analysis of the virological failure samples across these regimens defined four main resistance pathways:
Los análisis de las muestras de fracaso virológico realizados durante estos regímenes definieron cuatro vías principales de resistencia:
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L Cuando los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo fueron tratados con dosis aprobadas de fosamprenavir/ ritonavir, así como con otros regímenes con IPs potenciados, las mutaciones descritas fueron infrecuentes.
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively
K20K/ R, 154I/ L e I93I/ L respectivamente.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
15 Análisis basado en la prueba de resistencia genotípica Los sistemas de interpretación genotípica pueden utilizarse para estimar la actividad de amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir en pacientes con resistencias a IPs aisladas.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47Vor I54M mutations.
La susceptibilidad reducida a amprenavir se relacionó con el desarrollo de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M por parte del virus.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Basándose tanto en los datos obtenidos de veinticinco pacientes no tratados previamente con antirretrovirales que fracasaron a un tratamiento con fosamprenavir (uno de los cuales mostró resistencia basal a lopinavir y saquinavir y otro a tipranavir), los mecanismos de resistencia asociados con amprenavir producen una resistencia cruzada con atazanavir/ ritonavir (tres de 25 aislados), darunavir/ ritonavir (cuatro de 25 aislados), indinavir/ ritonavir (uno de 25 aislados), lopinavir/ ritonavir (tres de 24 aislados), saquinavir (tres de 24 aislados) y tipranavir/ ritonavir (cuatro de 24 aislados).
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
No es probable que se produzca resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, dado que los objetivos enzimáticos son diferentes.
Telzir is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
No se recomienda utilizar Telzir en monoterapia, debido a la rápida aparición de virus resistentes.
15 Clinical experience
Experiencia clínica
Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
La experiencia clínica con fosamprenavir potenciado con ritonavir se basa fundamentalmente en tres estudios abiertos.
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
Dos estudios realizados en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales, uno frente a nelfinavir (estudio APV30002), uno frente a lopinavir/ ritonavir (estudio ESS100732) y un estudio en pacientes previamente tratados con antirretrovirales, frente a lopinavir / ritonavir (estudio APV30003).
Antiretroviral Naïve Adult Patients
16 Pacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir with lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
En pacientes no tratados previamente con antirretrovirales en el estudio APV30002, la administración de fosamprenavir (1400 mg) una vez al día en combinación con ritonavir a dosis bajas (200 mg) como parte de un régimen triple incluyendo abacavir (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dos veces al día) tuvo una eficacia similar durante 48 semanas a la observada con nelfinavir (1250 mg) administrado dos veces al día en combinación con abacavir más lamivudina (300 y 150 mg dos veces al día).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
Se ha demostrado no-inferioridad entre fosamprenavir con ritonavir y nelfinavir, basándose en las proporciones de pacientes que alcanzan niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < 400 copias/ ml a las 48 semanas (criterio principal de eficacia).
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
En el análisis ITT (Rebote o Abandono = Fallo), el 69% (221 / 322) de los pacientes que recibían fosamprenavir con ritonavir alcanzaron < 400 copias/ ml en comparación con el 68% (221 / 327) de los pacientes que recibieron nelfinavir.
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.1 log10 copies/ ml and 3.0 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir arms respectively.
La media del nivel plasmático de ARN del VIH-1 había disminuido en 3,1 log10 copias/ ml y en 3,0 log10 copias/ ml en la Semana 48 en la ramas de fosamprenavir con ritonavir y la rama nelfinavir respectivamente.
The median baseline CD4 cell count was low (170 cells/ mm3 overall) in both groups.
El recuento medio de células CD4 en el estado basal fue bajo (170 células/ mm3 en total) en ambos grupos.
CD4 + cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+ 203 and + 207 cells/ mm3, respectively).
Los recuentos de células CD4+ aumentaron en los grupos fosamprenavir con ritonavir y nelfinavir, con incrementos medios superiores al valor basal de similar magnitud en la semana 48 (+ 203 y + 207 células/ mm3, respectivamente).
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400 / 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
Los datos aquí presentados demuestran que el régimen de una vez al día de fosamprenavir con ritonavir (1400 / 200 mg OD) en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales mostró una eficacia similar en comparación con nelfinavir administrado dos veces al día.
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
Debido a su diseño (abierto, frente a nelfinavir) este estudio no proporcionó una demostración de eficacia suficientemente robusta en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales para apoyar el régimen de dosificación de fosamprenavir con ritonavir una vez al día.
As a conservative approach, based on enhanced amprenavir Ctrough levels, the twice daily dosing regimen of fosamprenavir with ritonavir was recommended for optimal therapeutic management of this population (see section 4.2).
Por tanto, como aproximación conservadora, basándose en los niveles potenciados de Cvalle de amprenavir, se recomendó el régimen de dosificación de dos veces al día de fosamprenavir con ritonavir para un tratamiento terapéutico óptimo de esta población (ver sección 4.2).
In a subsequent randomised open-label study (ESS100732) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (700 mg) co-administered with low dose ritonavir (100 mg) in a twice daily regimen including abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) fixed dose combination tablet once daily showed comparable efficacy over 48 weeks to lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) given twice daily in combination with abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg once daily).
En un estudio posterior abierto aleatorio, (ESS100732) en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales, fosamprenavir (700 mg) coadministrado con dosis bajas de ritonavir (100 mg) administrado dos veces al día, incluyendo comprimidos de combinación a dosis fijas de abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg) una vez al día mostró eficacia comparable durante 48 semanas a lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) administrado dos veces al día en combinación con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una vez al día).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir co-administered with ritonavir and lopinavir / ritonavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
Se demostró la no inferioridad entre fosamprenavir coadministrado con ritonavir y lopinavir / ritonavir en base a la proporción de pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < de 400 copias/ ml a las 48 semanas (objetivo primario).
In the Time to loss of virological response (TLOVR) analysis for the ITT(E) population, the proportion of patients achieving < 400 copies/ ml was 73% (315 / 434) in the fosamprenavir with ritonavir group compared to 71% (317 / 444) of patients receiving lopinavir / ritonavir, with a 95% confidence interval of the difference of [-4,84%; 7; 05%].
En el análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (TLOVR) para la población ITT(E), la proporción de pacientes que alcanzaron < 400 copias/ ml fue de un 73% (315 / 434) en el grupo de fosamprenavir con ritonavir comparado con un 71% (317 / 444) de pacientes que recibieron lopinavir / ritonavir, con un intervalo de confianza del 95% de la diferencia de [-4,84%; 7,05%].
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.34 log10 copies/ ml and 3.33 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and lopinavir / ritonavir arms respectively.
La mediana de ARN VIH-1 plasmático en la semana 48 en los grupos tratados con fosamprenavir con ritonavir y lopinavir / ritonavir había disminuido a 3,34 log10 copias/ ml y 3,33 log10 copias/ ml, respectivamente.
16 Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
La mediana del incremento del recuento de células CD4 en la semana 48 fue de 176 células/ mm3 en el grupo tratado con fosamprenavir con ritonavir y 191 células/ mm3 en el grupo tratado con lopinavir / ritonavir respectivamente.
Antiretroviral Experienced Adult Patients
17 Pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales
In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir combination (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
En un estudio abierto aleatorio (APV30003) en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa con fracaso virológico (menor o igual a dos IP), la combinación fosamprenavir con ritonavir (700 / 100 mg dos veces al día o 1400 / 200 mg una vez al día) no demostró no-inferioridad frente a lopinavir / ritonavir con respecto a la supresión de virus tal como se determinó por la media del área bajo la curva menos el estado basal (AAUCMB) de ARN plasmático del VIH durante 48 semanas (el parámetro principal).
Results were in favour of the lopinavir / ritonavir arm as detailed below.
Los resultados fueron favorables para la rama de lopinavir / ritonavir, tal y como se detalla a continuación.
All patients in this study had failed treatment with a previous protease inhibitor regimen (defined as plasma HIV-1 RNA that never went below 1,000 copies/ ml after at least 12 consecutive weeks of therapy, or initial suppression of HIV-1 RNA which subsequently rebounded to ≥ 1,000 copies/ ml).
En todos los pacientes en este estudio había fracasado el tratamiento con un régimen mediante un inhibidor de la proteasa (definido como ARN del VIH-1 en plasma que nunca estuvo por debajo de las 1.000 copias/ ml después de al menos 12 semanas consecutivas de terapia o supresión inicial del ARN del VIH-1 que posteriormente saltó a ≥ 1.000 copias/ ml).
However, only 65% of patients were receiving a PI based regimen at study entry.
Sin embargo, sólo el 65% de los pacientes tenía un régimen basado en IP al entrar al estudio.
The population enrolled mainly consisted of moderately antiretroviral experienced patients.
La población reclutada constaba principalmente de pacientes tratados previamente con antirretrovirales de forma moderada.
The median durations of prior exposure to NRTIs were 257 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (79% had ≥ 3 prior NRTIs) and 210 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (64% had ≥ 3 prior NRTIs).
La duración media de la exposición previa a los IINTI fue de 257 semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (79% con ≥ 3 IINTI previamente) y 210 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ ritonavir (64% con ≥ 3 INTI previamente).
The median durations of prior exposure to protease inhibitors were 149 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (49% received ≥ 2 prior PIs) and 130 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (40% received ≥ 2 prior PIs).
La duración media de la exposición previa a los inhibidores de la proteasa fue de 149 semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (49% recibió ≥ 2 IP previamente) y 130 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ ritonavir (40% recibió ≥ 2 IP previamente).
The mean AAUCMBs (log10 c/ ml) in the ITT (E) population (Observed analysis) at 48 weeks are described in the table below:
La media de las AAUCMB (log10 c/ ml) en la población ITT (E) (análisis observado) a las 48 semanas se describen en la tabla a continuación:
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
Valores (log10 copias/ ml) de la Media del Área Bajo la Curva Menos el Estado Basal (AAUCMB) de ARN del VIH-1 en Plasma en la semana 48 por Estratos de Distribución Aleatoria en la Población ITT (E) del APV30003 (Análisis Observado)
Observed analysis Observed analysis FPV/ RTV BID LPV/ RTV BID
Análisis observado Análisis observado
Observed analysis Mean Diff.
Análisis observado
Plasma HIV-1 RNA stratum 1000 – 10,000
1000 – 10.000
copies/ ml > 10,000 – 100,000
copias/ ml
-1.53 (41) -1.43 (43)
-1,53 (41) -1,43 (43)
-0.104 (-0.550, 0.342)
-0,104 (-0,550, 0,342)
copies/ ml
10.000 – 100.000 copias/ ml
-1.59 (45) -1.81 (46)
-1,59 (45)
0.216 (-0.213, 0.664)
(-0,213, 0,664)
> 100,000 copies/ ml
> 100.000 copias/ ml
-1.38 (19) -2.61 (14)
-2,61 (14)
1.232 (0.512, 1.952)
(0,512, 1,952)
Total population
Población Total
-1.53 (105) -1.76 (103)
-1,76 (103)
0.244 (-0.047, 0.536)
(-0,047, 0,536)
FPV/ RTV BID – Fosamprenavir with ritonavir twice daily, LPV/ RTV BID – Lopinavir / ritonavir twice daily
Clave: - FPV/ RTV BID – Fosamprenavir con ritonavir dos veces al día, LPV/ RTV BID – Lopinavir / ritonavir dos veces al día
When considering the proportion of patients with undetectable viral load in the fosamprenavir with ritonavir twice daily dosing regimens and lopinavir / ritonavir arms respectively, results showed a trend in favour of the lopinavir / ritonavir arms:
18 Cuando se consideró la proporción de pacientes con carga viral indetectable en los regímenes de dosificación de fosamprenavir con ritonavir dos veces al día y las ramas de lopinavir / ritonavir respectivamente, los resultados mostraron una tendencia a favor de las ramas de lopinavir / ritonavir:
58% versus 61% (plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml) or 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml) at Week 48 (secondary efficacy endpoint) in the intent to treat (RD=F) analysis.
58% frente al 61% (ARN HIV-1 plasmático < 400 copias/ ml) o 46% frente al 50% (ARN HIV-1 plasmático < 50 copias/ ml) en la semana 48 (parámetro de eficacia secundario) en el análisis de intención de tratar (RD=F).
17 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
En pacientes con una elevada carga viral basal (> 100.000 copias/ ml) 7/ 14 (50%) pacientes en el grupo de lopinavir / ritonavir y 6/ 19 (32%) pacientes en el grupo de fosamprenavir con ritonavir tenían ARN HIV-1 plasmático < 400 copies/ ml.
The fosamprenavir with ritonavir twice daily regimen and the lopinavir / ritonavir twice daily regimen showed similar immunological improvements through 48 weeks of treatment as measured by median change from baseline in CD4 + cell count (fosamprenavir with ritonavir twice daily:
El régimen de fosamprenavir con ritonavir dos veces al día y el régimen de lopinavir con ritonavir dos veces al día produjeron similares mejorías inmunológicas a lo largo de 48 semanas de tratamiento medidas por determinación de la variación media respecto al estado basal del recuento de células CD4+ (fosamprenavir con ritonavir dos veces al día:
81 cells/ mm3: lopinavir / ritonavir twice daily:
81 células/ mm3: lopinavir / ritonavir dos veces al día:
91 cells/ mm3).
91 células/ mm3).
There are insufficient data to recommend the use of fosamprenavir with ritonavir in heavily pre-treated patients.
No hay datos suficientes para recomendar el uso de fosamprenavir con ritonavir en pacientes altamente pretratados.
Children and adolescent patients above the age of six
Adolescentes y niños mayores de 6 años.
Fosamprenavir tablets and oral suspension with ritonavir in combination with NRTIs have been evaluated in protease inhibitor naïve and experienced children and adolescent patients.
Se ha evaluado la administración de fosamprenavir en comprimidos y suspensión oral con ritonavir en combinación con INTI en niños y adolescentes que hubieran tenido un tratamiento previo con INTI y en niños y adolescentes naïve.
The benefit in this age group has mainly been derived from the ongoing study, APV29005, an open label 48 week study evaluating the pharmacokinetic profiles, safety, and antiviral activity of fosamprenavir with ritonavir administered twice daily to HIV 1 protease inhibitor experienced and naive patients 2 to 18 years of age.
El beneficio en este grupo de edad se ha evidenciado mayoritariamente en el ensayo clínico APV29005 que en la actualidad se encuentra en marcha, el APV29005 es un ensayo clínico de 48 semanas de duración, abierto, en el que se evalúan los perfiles farmacocinéticos, la seguridad y la actividad antiviral de fosamprenavir con ritonavir administrado dos veces al día a pacientes entre 2 y 18 años tratados y no tratados previamente con inhibidores de la proteasa del VIH- 1.
Results through 24 weeks of treatment are provided below.
A continuación se incluyen los resultados obtenidos durante 24 semanas de tratamiento.
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen), and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
APV29005 incluyó 25 pacientes entre 6 y 11 años (la mayoría tratados con fosamprenavir/ ritonavir 18/ 3 mg/ kg dos veces al día o con el régimen de comprimidos de adultos), y 29 pacientes de 12 a 18 años (la mayor parte fueron tratados con el régimen de comprimidos de adultos).
Overall, 27 (50%) were PI-naïve, 9 of whom were ART naïve, and 27 (50%) were PI-experienced.
En conjunto, 27 (50%) eran pacientes no tratados previamente con IPs, 9 de los cuales no habían recibido tratamiento previo con antirretrovirales y 27 pacientes (50%) habían sido tratados previamente con IPs.
Prior NRTI exposure was extensive, with median durations of 421 and 389 weeks for the PI naïve and experienced patients respectively.
La exposición previa a INTI había sido amplia, con medianas de duración de 421 y 389 semanas en los pacientes no tratados y tratados previamente con IPs, respectivamente.
The median duration of prior PI exposure was 239 weeks.
La mediana de la duración del tratamiento previo con IPs fue de 239 semanas.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (37% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
En general, los pacientes que participaron en el ensayo mostraron una mediana de ARN VIH-1 de 4,6 log10 copias/ ml (el 33% de los pacientes tenía > 100.000 copias/ ml en el estado basal) y una mediana del% de células CD4+ del 18% (el 37% de los pacientes tenía un% de CD4+ < 15% en el estado basal).
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
Durante las 24 semanas de tratamiento, el 70% (19/ 27) de los pacientes no tratados previamente con inhibidores de proteasa y el 56% (15/ 27) de los pacientes tratados previamente con inhibidores de proteasa alcanzaron y mantuvieron un nivel de ARN VIH-1 en plasma < 400copias/ ml (ITT(E), TLOVR).
In the ITT(E) population (Observed analysis) at Week 24 the median% CD4+ cell counts increased by 8% in the PI-naïve subjects and 4% in the PI-experienced subjects.
En la población ITT(E) (análisis observado) en la semana 24 la mediana del% del recuento de células CD4+ aumentó en un 8% en los pacientes no tratados previamente con IPs y un 4% en los pacientes tratados previamente con IPs.
These data were further substantiated by the supportive study APV20003; however, a different dosage regimen than that of study APV29005 was used.
Estos datos están corroborados por el ensayo de apoyo APV20003; en el que, sin embargo, se utilizó un régimen de dosificación diferente al del ensayo APV29005.
5.2 Pharmacokinetic properties
19 5.2 Propiedades farmacocinéticas
After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation.
Tras su administración por vía oral, fosamprenavir es hidrolizado, rápidamente y casi por completo, a amprenavir y fosfato inorgánico antes de alcanzar la circulación sistémica.
The conversion of fosamprenavir to amprenavir appears to primarily occur in the gut epithelium.
La conversión de fosamprenavir en amprenavir parece tener lugar principalmente en el epitelio intestinal.
The pharmacokinetic properties of amprenavir following co-administration of Telzir with ritonavir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV-infected patients and no substantial differences were observed between these two groups.
Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de amprenavir tras la administración conjunta de Telzir con ritonavir, en adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se han observado diferencias sustanciales entre estos dos grupos.
Telzir tablet and oral suspension formulations, both given fasted, delivered equivalent plasma amprenavir AUC∞ values and the Telzir oral suspension formulation delivered a 14% higher plasma amprenavir Cmax as compared to the oral tablet formulation.
Las formulaciones de Telzir en comprimidos y suspensión oral, administradas ambas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes del AUC∞ de amprenavir en plasma, y la suspensión oral de Telzir proporcionó una Cmáx de amprenavir en plasma un 14% mayor que la obtenida con el comprimido.
18 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
Después de administrar una dosis única de fosamprenavir, las concentraciones plasmáticas máximas de amprenavir se observaron a las 2 horas aproximadamente tras la administración.