qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, the CPMP did not want to include any reference to “ myocardial revascularisation procedure” as the techniques used depend on medical practice and cannot be considered as a “ hard” endpoint contrary to both other criteria: fatal and non-fatal myocardial infarction.
Ahora bien, el CPMP no quiso incluir ninguna referencia al “ procedimiento de revascularización del miocardio” puesto que las técnicas utilizadas dependen de la práctica médica y no pueden considerarse como un criterio de valoración estricto, a diferencia de los que sucede con los otros dos criterios: infarto de miocardio mortal y no mortal.
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Secondary prevention of coronary heart disease
Prevención secundaria de la cardiopatía coronaria
This indication is based from the results of six controlled studies:
Esta indicación se basa en los resultados de seis estudios controlados:
PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study), CARE and LIPID studies.
PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study), CARE y LIPID.
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/ dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
CARE (Cholesterol and Recurrent Events) fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparó los efectos de pravastatina (40 mg una vez al día) sobre la muerte por causa coronaria y el infarto de miocardio no mortal durante una media de 4,9 años en 4.159 pacientes de edades comprendidas entre 21 y 75 años, con niveles normales de colesterol total (colesterol total basal medio < 240 mg/ dl) que habían sufrido un infarto de miocardio en los 3-20 meses previos.
Treatment with pravastatin significantly reduced:
El tratamiento con pravastatina redujo de forma significativa:
-  the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
- la tasa de episodios coronarios recurrentes (muerte por cardiopatía coronaria e infarto de miocardio
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% en el grupo de placebo y 10,4% en el grupo de pravastatina);
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
- el riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía de derivación
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinación de ictus y ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).
Based on the CARE study, the secondary prevention indication was extended to include the reduction of cardiovascular and cerebrovascular events in patients at risk with normal cholesterol levels.
Basándose en el estudio CARE, se amplió la indicación de prevención secundaria para incluir la reducción de episodios cardiovasculares y cerebrovasculares en pacientes de riesgo con niveles normales de colesterol.
The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/ dl [4.0-7.0 mmol/ l], mean total cholesterol = 219 mg/ dl [5.66 mmol/ l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/ dl [5.0 mmol/ l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que comparó los efectos de pravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo durante un promedio de 5,6 años en 9.014 pacientes de edades comprendidas entre 31 y 75 años que tenían niveles de colesterol sérico normales o elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/ dl [4,0-7,0 mmol/ l], colesterol total medio = 219 mg/ dl [5,6 mmol/ l]) y niveles variables de triglicéridos de hasta 443 mg/ dl [5,0 mmol/ l] y que habían sufrido un infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 3-36 meses anteriores.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo relativo de mortalidad por cardiopatía coronaria en un 24% (p = 0,0004, con un riesgo absoluto del 6,4% en el grupo de placebo, y del 5,3% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina), el riesgo relativo de episodios coronarios (tanto de muerte por cardiopatía coronaria como de infarto de miocardio no mortal) en un 24% (p < 0,0001) y el riesgo de infarto de miocardio mortal o no mortal en un 29% (p < 0,0001).
- a reduction in the relative risk of total mortality by 23% (p < 0.0001) and cardiovascular mortality by
- una reducción del riesgo relativo de mortalidad total del 23% (p < 0,0001) y de mortalidad
25% (p < 0.0001);
cardiovascular del 25% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- una reducción del riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
(cirugía de derivación coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) del 20% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of stroke by 19% (p = 0.048).
- una reducción del riesgo relativo de ictus del 19% (p = 0,048).
Based on this study, the secondary prevention indication was extended to include patients with unstable angina pectoris.
Basándose en este estudio, se amplió la indicación de prevención secundaria para incluir a los pacientes con angina de pecho inestable.
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
No se conoce el beneficio del tratamiento sobre los criterios anteriormente citados en pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en los estudios CARE y LIPID.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 4 mmol/ L (3.5 g/ L) or more than 5 mmol/ L (4.45 g/ L) after following a diet for 4 or 8 weeks, in the CARE and LIPID studies, respectively, the benefit of treatment with pravastatin was not established in this type of patients.
Al no existir datos sobre los pacientes con hipercolesterolemia asociada a un nivel de triglicéridos superior a 4 mmol/ l (3,5 g/ l) o más de 5 mmol/ l (4,45 g/ l) después de una dieta de 4 u 8 semanas en los CPMP/ 6214/ 03
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In the CARE study, treatment with pravastatin significantly reduced the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or non-fatal MI) by 24% (p = 0.003) and was associated with a decrease in the rate of coronary bypass surgery by 14.1% in the pravastatin group, compared to 18.8% in the placebo group (coronary bypass surgery or angioplasty).
En el estudio CARE, el tratamiento con pravastatina redujo significativamente la tasa de episodios coronarios recurrentes (muerte por causa coronaria o IM no mortal) en un 24% (p = 0,003) y se asoció a una disminución del 14,1% en la tasa de cirugía de derivación coronaria en el grupo de pravastatina, en comparación con el 18,8% en el grupo placebo (cirugía de derivación coronaria o angioplastia).
In the LIPID study, a decrease in 13% in myocardial revascularisation (bypass or angioplasty) in the pravastatin group compared to 15.7% in the placebo group, was observed.
En el estudio LIPID se observó una disminución del 13% en la revascularización miocárdica (cirugía de derivación coronaria o angioplastia) en el grupo de pravastatina, en comparación con el 15,7% en el grupo placebo.
However, as for primary prevention, the CPMP disagreed to mention “ myocardial revascularisation” in the indication section as the effects of revascularisation depends on medical practice and should be considered as a consequence of the myocardial infarction reduction risk.
No obstante, en cuanto a la prevención primaria, el CPMP consideró que no debía hacerse referencia a la “ revascularización del miocardio” en la sección de indicaciones, porque los efectos de la revascularización dependen de la práctica médica y deben considerarse como una consecuencia de la reducción del riesgo de infarto de miocardio.
- Stroke, transient ischaemic attack
- Ictus, ataque isquémico transitorio
A separate analysis of AIT (transient strokes) and AVC as secondary criteria was performed by a specific Committee board as a post-hoc analysis in the CARE study.
Un grupo específico del Comité realizó un análisis por separado de los AIT (ictus transitorios) y ACV como criterios de valoración secundarios, en concepto de análisis post-hoc del estudio CARE.
In this study, the population was not considered representative of a high-risk population of strokes (prevalence of 43% of patients with hypertension compared to a 60% rate in an at risk population).
En dicho estudio, la población no se consideró representativa de una población con alto riesgo de ictus (prevalencia del 43% de pacientes con hipertensión, en comparación con una tasa del 60% en una población de riesgo).
In the LIPID study, an analysis of strokes and non-haemorrhagic strokes was also performed as secondary criteria.
En el estudio LIPID se analizaron también los ictus y los ictus no hemorrágicos como criterios de valoración secundarios.
- Reduction of the number of hospitalisation
- Reducción del número de ingresos hospitalarios
The effects of pravastatin treatment in the number of hospitalisation (both in frequency and duration) were studied in the WOSCOPS study.
En el estudio WOSCOPS se estudiaron los efectos del tratamiento con pravastatina sobre el número de ingresos hospitalarios (tanto en lo que respecta a su frecuencia como a su duración).
Pravastatin treatment had no effect on hospital admissions for any non-cardiovascular category, relative to the placebo group.
El tratamiento con pravastatina no tuvo efecto alguno en las hospitalizaciones por causas no cardiovasculares, en comparación con el grupo placebo.
However, for cardiovascular causes (1,234 or 28% of the total), there was a significant 10.8% reduction in admissions (95% CI [4-17.4], p = 0.01) in the pravastatin group.
Sin embargo, se apreció una reducción significativa del 10,8% en el número de ingresos hospitalarios por causas cardiovasculares (1.234 o el 28% del total) en el grupo de pravastatina (IC 95% [4-17,4], p = 0,01).
A similar analysis was performed in the LIPID study (hospital days and the number of admissions).
En el estudio LIPID se realizó un análisis similar (días de estancia en el hospital y número de ingresos).
However, as it was a secondary prevention population there were more admissions for cardiovascular causes.
Sin embargo, al tratarse de una población de prevención secundaria, se produjeron más ingresos por causas cardiovasculares.
In the pravastatin group there were 12516 fewer hospital days and 1075 fewer admissions.
En el grupo de pravastatina hubo 12.516 días menos de estancia hospitalaria y 1.075 ingresos menos.
The mean number of hospitalisation days per 100 person-years of follow-up in the placebo group was 349 days compared to 296 days in the pravastatin group (a 15% reduction; p < 0.001).
El número medio de días de hospitalización por 100 persona-años de seguimiento en el grupo placebo fue de 349 días, en comparación con 296 días en el grupo de pravastatina (reducción del 15%; p < 0,001).
In fact, this was not due to shorter but more frequent admissions in the pravastatin group, as the median number of admissions (two) was the same in both groups.
Esta diferencia se debió, en realidad, no tanto a unas hospitalizaciones más cortas, sino más frecuentes, en el grupo de pravastatina, puesto que la mediana del número de ingresos hospitalarios (dos) fue igual en los dos grupos.
Solid organ transplant
Trasplantes de órganos sólidos
Hyperlipidaemia is a common post transplantation concern and untreated it can lead to death and/ or loss of the graft from accelerated atherosclerosis or generalised vascular morbidity and mortality.
La hiperlipidemia es un problema habitual que aparece después de un trasplante y que, si no se trata, puede provocar la muerte o la pérdida del injerto por un proceso acelerado de aterosclerosis o morbilidad y mortalidad vascular generalizada.
The treatment of post-transplantation hyperlipidaemia (PTHL) in the transplant population has become the primary focus in the management of the patient, as improvements in immunosuppressant therapy have significantly reduced acute rejection episodes.
El tratamiento de la hiperlipidemia postrasplante (HLPT) se ha convertido en el principal objetivo del control de los pacientes que reciben un trasplante, puesto que la mejora de los tratamientos inmunosupresores ha reducido significativamente los episodios de rechazo agudo.
PTHL typically develops 3-6 months post- transplantation.
La HLPT suele aparecer entre 3 y 6 meses después de recibir el trasplante.
It is a particularly atherogenic mixture of elevated LDL-cholesterol and VLDL- cholesterol.
Es una mezcla particularmente aterogénica de elevación de los niveles de colesterol LDL y colesterol VLDL.
CPMP/ 6214/ 03
La incidencia es más elevada en los CPMP/ 6214/ 03
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Results showed that 12 months after transplantation, the pravastatin group had lower mean (+/ -) SD cholesterol levels than the control group (193 + 36 versus 248 + 49 mg/ dL, p < 0.001), less frequent cardiac rejection accompagnied by haemodynamic compromise (3 versus 14 patients, p= 0.005), better survival (94% versus 78%, p=0.025) and a lower incidence of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and by autopsy (3 versus 10 patients, p=0.049).
Los resultados indican que, 12 meses después del trasplante, el grupo de pravastatina presentaba una DE media (+/ -) de los niveles de colesterol inferior a la del grupo control (193 + 36 frente a 248 + 49 mg/ dL, p < 0,001), una menor frecuencia de rechazo del trasplante cardiaco acompañado de compromiso hemodinámico (3 frente a 14 pacientes, p= 0,005), una mayor supervivencia (94% frente a 78%, p=0,025) y una menor incidencia de vasculopatía coronaria en el trasplante, determinada mediante angiografía y autopsia (3 frente a 10 pacientes, p=0,049).
Furthermore, in a subgroup of study patients, intracoronary ultrasound measurements at baseline and one year after transplantation showed less progression in the pravastatin group in maximal intimal thickness, 0,11+/ - 0,09 mm versus 0,23+/ -0,16 mm in the control group; p=0.002).
Además, en un subgrupo de pacientes, las determinaciones ecográficas intracoronarias al inicio del estudio y un año después del trasplante indicaron una progresión más lenta en el grupo de pravastatina en el grosor máximo de la íntima (0,11+/ -0,09 mm frente a 0,23+/ -0,16 mm en el grupo control; p=0,002).
Survival was an objective end point and the findings on intracoronary ultrasonography were interpreted blindly.
La supervivencia fue un criterio de valoración objetivo y los hallazgos de la ecografía intracoronaria se interpretaron de forma enmascarada.
These results showed that if pravastatin did not change the overall incidence of cardiac rejection, it decreased the rate of rejection accompanied by haemodynamic compromise, resulting in better survival.
Estos resultados demuestran que, si bien la pravastatina no modificó la incidencia global de rechazo del trasplante cardiaco, sí redujo la tasa de rechazo acompañado de compromiso hemodinámico, mejorando con ello la supervivencia.
Furthermore, a 5-year follow-up of this study was also performed.
Se realizó también un seguimiento de este estudio a cinco años.
After the first year of the study, 71% of the placebo-treated patients switched to a pravastatin treatment based on first results of the study.
Después del primer año del estudio, el 71% de los pacientes asignados a placebo pasaron a un tratamiento con pravastatina, decisión basada en los primeros resultados del estudio.
Five year survival continues to be superior in the pravastatin group with greater divergence in survival compared to the first year and the intimal area of the plaque was significantly reduced relative to the patient’ s baseline (see table below).
La supervivencia a cinco años siguió siendo superior en el grupo de pravastatina, aumentando las divergencias respecto al primer año, y el área de la íntima de la placa se redujo significativamente en comparación con el área basal (véase tabla más adelante).
The safety profile of pravastatin was similar to placebo.
El perfil de seguridad de la pravastatina fue similar al de placebo.
Delta IVUS (baseline to 5 years)
5 años
survival
supervivencia
freedom form
ausencia de CCPT o muerte
IA (mm²)
AI (mm²)
LA (mm²)
AL (mm²)
TCAD and/ or death _______________________________________________________________________________ Pravastatin Group
_______________________________________________________________________________ Grupo de pravastatina
0.42*
0,42*
-3.14
-3,14
-3.49
-3,49
* P < 0,05; IVUS intravascular ultrasound; IA intimal area; II intimal index; LA lumen area/ TCAD = transplant coronary artery disease
* P < 0,05; EIV ecografía intravascular; AI área de la íntima; II índice de la íntima; AL área de la luz; CCPT cardiopatía coronaria postrasplante
All patients were immunosuppressed with cyclosporine and prednisone.
En conclusión, el tratamiento con pravastatina poco después de un trasplante cardíaco parece tener efectos beneficiosos continuados sobre la supervivencia, el rechazo y la aparición de CCPT cinco años después del trasplante.
Moreover, the management of post liver transplant hyperlipidaemia is poorly documented in literature.
La gran diferencia entre el grupo de pravastatina y el grupo control indica que la administración precoz de pravastatina parece importante para conseguir un buen resultado.
CPMP/ 6214/ 03 4.1 Therapeutic indications
CPMP/ 6214/ 03 - Trasplante renal
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Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Solo se ha realizado un estudio (Katznelson y cols.) sobre esta indicación.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Se trata de un estudio abierto, prospectivo, realizado en 48 pacientes consecutivos que recibieron un trasplante renal de un cadáver (diseño similar al de los pacientes con trasplante cardiaco) y que fueron asignados de forma aleatoria para recibir alternativamente 20 mg de pravastatina en una sola dosis diaria (n=24) o placebo (grupo de control; n=24).
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Todos recibieron tratamiento inmunosupresor con ciclosporina y prednisona.
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Los resultados del estudio indican que en los pacientes que reciben un trasplante renal y tratamiento precoz con pravastatina existe una menor tendencia al rechazo agudo y a complicaciones renales vasculares adicionales.
Posology and method of administration
- Trasplante hepático
Different dose recommendations have been approved by Member States with regards the starting dose, daily dose, dosing in the elderly and dosing during moderate renal and hepatic impairment.
Por otra parte, el tratamiento de la hiperlipidemia postrasplante hepático no está bien documentado en la bibliografía médica.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Tras examinar la documentación presentada por el titular de la autorización de comercialización y evaluar las prácticas clínicas vigentes en la UE en relación con el uso de Pravachol, se ha considerado que el texto más adecuado para la sección armonizada 4.1 Indicaciones terapéuticas es el siguiente:
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Hipercolesterolemia Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.
4.2 Posology and method of administration
Prevención primaria Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia moderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodio cardiovascular, como tratamiento adicional a la dieta (véase sección 5.1).
Prior to initiating< (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Prevención secundaria Reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (véase sección 5.1).
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
Postrasplante Reducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor después de un trasplante de órganos sólidos (véanse secciones 4.2, 4.5 y 5.1).
The maximum daily dose is 40mg.
Sección 4.2.
Cardiovascular prevention:
Posología y método de administración
In all preventive morbidity and mortality trials, the only studied starting and maintenance dose was 40mg daily.
Los Estados miembros han aprobado diferentes recomendaciones sobre la dosis de inicio, la dosis diaria, la posología en personas de edad avanzada y la posología en personas con alteración moderada de la función renal o hepática.
Following organ transplantation a starting dose of 20 mg per day is recommended in patients receiving immunosuppressive therapy (see section 4.5).
Se pidió al titular de la autorización de comercialización que justificara científicamente la información divergente de todos los Estados miembros y un texto común propuesto, en especial en lo que respecta al intervalo de dosis diario.
CPMP/ 6214/ 03
CPMP/ 6214/ 03 4.2 Posología y forma de administración
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Depending on the response of the lipid parameters, the dose may be adjusted up to 40 mg under close medical supervision (see section 4.5).
La dosis máxima es de 40 mg al día.
Children:
Niños:
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of< (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
La información sobre eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 años es limitada; por lo tanto, no se recomienda la administración de < (NOMBRE COMERCIAL) > en estos pacientes.
Elderly patients:
Pacientes de edad avanzada:
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factores de riesgo (véase sección 4.4 Trastornos musculares).
Renal or hepatic impairment:
Insuficiencia renal o hepática:
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
En pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o con alteración hepática significativa se recomienda una dosis inicial de 10 mg al día.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
La dosis debe ajustarse según la respuesta de los parámetros lipídicos y bajo supervisión médica.
Concomitant therapy:
Tratamiento concomitante:
The lipid lowering effects of< (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
El efecto hipolipemiante de < (NOMBRE COMERCIAL) > sobre el colesterol total y el colesterol LDL aumenta cuando se asocia a una resina secuestradora de ácidos biliares (p. ej., colestiramina, colestipol). < (NOMBRE COMERCIAL) > debe administrarse una hora antes o, al menos, cuatro horas después de la resina (véase sección 4.5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Los pacientes que reciban tratamiento con ciclosporina, con o sin otros medicamentos inmunosupresores, deben comenzar con 20 mg de pravastatina una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (véase sección 4.5).
Safety issues
- Cuestiones relativas a la seguridad
Section 4.3 Contraindications
Sección 4.3 Contraindicaciones
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to:
Se pidió al titular de la autorización de comercialización que propusiera y justificara científicamente un enfoque comunitario, pues se consideró que el texto sobre las contraindicaciones difería en gran medida entre los Estados miembros, en especial con respecto a:
the use in children severe renal impairment liver disease pregnancy lactation myopathy.
su uso en niños alteración grave de la función renal enfermedad hepática embarazo lactancia miopatía
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
El texto aprobado para el RCP armonizado no difiere tanto del RCP aprobado en la actualidad como para alterar significativamente la práctica clínica.
4.3 Contraindications
4.3 Contraindicaciones
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (véase sección 4.4).
- Pregnancy and lactation (see section 4.6).
- Embarazo y lactancia (véase sección 4.6).
Section 4.4.
Sección 4.4.
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Prevención secundaria Reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (véase sección 5.1).
The text in the CPMP/6214/03
CPMP/6214/03 Postrasplante
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(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Reducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor después de un trasplante de órganos sólidos (véanse secciones 4.2, 4.5 y 5.1).
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• que el ámbito de referencia ha sido la armonización de los resúmenes de las características de los productos; • que se ha evaluado el resumen de las características del producto propuesto por los titulares de la autorización de comercialización sobre la base de la documentación presentada y del debate científico mantenido en el seno del Comité;
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the CPMP Opinion for Pravachol and associated names (see Annex I).
el CPMP ha recomendado la modificación de las autorizaciones de comercialización cuyo resumen de las características del producto se incluye en el Anexo III del dictamen sobre Pravachol y los nombres asociados (véase Anexo I).
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
Las principales divergencias establecidas al principio de la remisión han quedado resueltas.
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SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Note:
NOTA:
This summary of product characteristics is the summary of product characteristics that was annexed to the Commission Decision issued on 2 March 2004 concerning this referral; this text was valid at that time.
ESTE RCP ES EL QUE ESTABA ANEXO A LA DECISIÓN DE LA COMISIÓN CONFORME ESTA REMISIÓN EL TEXTO ERA CORRECTO EN ESE MOMENTO.
It is not subsequently varied or updated by the EMEA, and therefore may not necessarily be the summary of product characteristics currently approved in the EU member states.
LA EMEA NO MANTIENE SUBSECUENTEMENTE CUALQUIER POSIBLE CAMBIO, Y PUEDE QUE NO REPRESENTE EL TEXTO ACTUAL.
CPMP/6214/03 1.
CPMP/6214/03
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[See Annex I.
< (PRAVACHOL Y NOMBRES ASOCIADOS) > < (STRENGTH) > mg comprimidos [Ver Anexo I.
To be implemented nationally]
Rellenar a nivel nacional]
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Each tablet contains < (STRENGTH) > mg pravastatin sodium.
Cada comprimido contiene < (STRENGTH) > mg de pravastatina sódica.
[See Annex I.
[Ver Anexo I.
To be implemented nationally] For excipients, see section 6.1.
Rellenar a nivel nacional] Lista de excipientes, ver apartado 6.1.
PHARMACEUTICAL FORM
FORMA FARMACÉUTICA
Tablet.
Comprimido.
CLINICAL PARTICULARS
DATOS CLÍNICOS
4.1 Therapeutic indications
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hypercholesterolemia Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hipercolesterolemia Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Prevención primaria Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia moderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodio cardiovascular, como tratamiento adicional a la dieta (ver apartado 5.1).
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Prevención secundaria Reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver apartado 5.1).
Post transplantation Reduction of post transplantation hyperlipidaemia in patients receiving immunossupressive therapy following solid organ transplantation.
Postrasplante Reducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor después de un trasplante de órganos sólidos.
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
(ver apartados 4.2, 4.5 y 5.1).
4.2 Posology and method of administration
4.2 Posología y forma de administración
Prior to initiating < (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Antes de iniciar el tratamiento con < (TRADENAME) >, deben descartar se causas secundarias de hipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar hipolipemiante, que deberá mantenerse durante el tratamiento.
The recommended dose range is 10-40 mg once daily.
Hipercolesterolemia: el intervalo de dosis recomendado es de 10 mg a 40 mg una vez al día.
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
La respuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una dosis determinada se alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarse determinaciones periódicas de los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia.
The maximum daily dose is 40mg.
La dosis máxima es de 40 mg al día.
Following organ transplantation a starting dose of 20 mg per day is recommended in patients receiving immunosuppressive therapy (see section 4.5).
Prevención cardiovascular: en todos los estudios de morbi-mortalidad, la única dosis de inicio y mantenimiento estudiada fue de 40 mg al día.
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Depending on the response of the lipid parameters, the dose may be adjusted up to 40 mg under close medical supervision (see section 4.5).
Dependiendo de la respuesta de los parámetros lipídicos, la dosis puede ajustarse hasta 40 mg bajo estrecha supervisión médica (ver apartado 4.5).
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of < (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
Niños: la información sobre eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 años es limitada; por lo tanto, la administración de < (TRADENAME) > no se recomienda en estos pacientes.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Pacientes ancianos: no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factores de riesgo predisponentes (ver apartado 4.4).
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
Insuficiencia renal o hepática: en pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o con alteración hepática significativa se recomienda administrar una dosis inicial de 10 mg al día.
The lipid lowering effects of < (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Tratamiento concomitante: el efecto hipolipemiante de < (TRADENAME) > sobre el colesterol total y el colesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos biliares (p. ej., colestiramina, colestipol). < (TRADENAME) > debe administrarse o una hora antes o, al menos, cuatro horas después de la resina (ver apartado 4.5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentos inmunosupresores, deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (ver apartado 4.5).
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ver apartado 4.4).
- Pregnancy and lactation (see section 4.6).
- Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Pravastatin has not been evaluated in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia.
No se ha evaluado la eficacia de pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.
Therapy is not suitable when hypercholesterolaemia is due to elevated HDL-Cholesterol.
El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a una elevación del colesterol-HDL.
As for others HMG-CoA reductase inhibitors, combination of pravastatin with fibrates is not recommended.
Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se recomienda la combinación de pravastatina con fibratos.
In the majority of cases, liver transaminase levels have returned to their baseline value without the need for treatment discontinuation.
Trastornos hepáticos: al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se han observado incrementos moderados de los niveles de transaminasas hepáticas.
Caution should be exercised when pravastatin is administered to patients with a history of liver disease or heavy alcohol ingestion.
En la mayoría de los casos, los niveles de transaminasas hepáticas han vuelto a su nivel pretratamiento sin necesidad de suspender el tratamiento.Debe prestarse atención especial a los pacientes que presenten un incremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspenderse si se presentan elevaciones de alanin- aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST) que excedan tres veces el límite superior de la normalidad y se mantengan.
As with others HMG-CoA Reductase inhibitors (statins), pravastatin has been associated with the onset of myalgia, myopathy and very rarely, rhabdomyolysis.
Pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.
Very rarely (in about 1 case over 100 000 patient-years), rhabdomyolysis occurs, with or without secondary renal insufficiency.
Trastornos musculares: al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), pravastatina se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis.
Rhabdomyolysis is an acute potentially fatal condition of skeletal muscle which may develop at any time during treatment and is characterised by massive muscle destruction associated with major increase in CK (usually > 30 or 40 x ULN) leading to myoglobinuria.
La posibilidad de miopatía debe valorarse en cualquier paciente que se encuentre en tratamiento con estatinas y que presente síntomas musculares inexplicados como dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares.
CPMP/6214/03
En estos casos, se deben determinar los niveles de creatina-cinasa CPMP/6214/03
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The risk of myopathy with statins appears to be exposure-dependent and therefore may vary with individual drugs (due to lipophilicity and pharmacokinetic differences), including their dosage and potential for drug interactions.
Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas es dependiente de la exposición y, por tanto, puede variar con cada fármaco (debido a diferencias en la lipofilia y la farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidad para tener interacciones medicamentosas.
Although there is no muscular contraindication to the prescription of a statin, certain predisposing factors may increase the risk of muscular toxicity and therefore justify a careful evaluation of the benefit/risk and special clinical monitoring.
Aunque no hay una contraindicación muscular para la prescripción de una estatina, determinados factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular y, por tanto, justificar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y un control médico especial.
CK measurement is indicated before starting statin therapy in these patients (see below).
En estos pacientes está indicada la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento con estatinas (ver a continuación).
The risk and severity of muscular disorders during statin therapy is increased by the co-administration of interacting medicines.
El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinas aumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan.
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía.
The combined use of a statin and fibrates should generally be avoided.
En general, debe evitarse la administración conjunta de una estatina y fibratos.
The co-administration of statins and nicotinic acid should be used with caution.
La coadministración de estatinas y ácido nicotínico también debe administrarse con precaución.
An increase in the incidence of myopathy has also been described in patients receiving other statins in combination with inhibitors of cytochrome P450 metabolism.
Se ha descrito también un aumento de la incidencia de miopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación con inhibidores del metabolismo del citocromo P450.
This may result from pharmacokinetic interactions that have not been documented for pravastatin (see section 4.5) When associated with statin therapy, muscle symptoms usually resolve following discontinuation of statin therapy.
Cuando los síntomas musculares se asocian al tratamiento con estatinas, normalmente suelen resolverse después de la suspensión del tratamiento.
Creatine kinase measurement and interpretation:
Determinación de la creatina-cinasa e interpretación:
Routine monitoring of creatine kinase (CK) or other muscle enzyme levels is not recommended in asymptomatic patients on statin therapy.
En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizar determinaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimas musculares.
However, measurement of CK is recommended before starting statin therapy in patients with special predisposing factors, and in patients developing muscular symptoms during statin therapy, as described below.
Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales y en pacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal y como se describe a continuación.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), CK levels should be re measured about 5 to 7 days later to confirm the results.
Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), la determinación deberá repetirse a los 5-7 días posteriores para confirmar estos resultados.
When measured, CK levels should be interpreted in the context of other potential factors that can cause transient muscle damage, such as strenuous exercise or muscle trauma.
La determinación de los niveles de CK se debe interpretar en el contexto de otros posibles factores que pueden producir lesión muscular transitoria, como el ejercicio físico intenso o traumatismo muscular.
Caution should be used in patients with predisposing factors such as renal impairment, hypothyroidism, previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate, personal or familial history of hereditary muscular disorders, or alcohol abuse.
Antes del inicio del tratamiento: se debe tener precaución en pacientes que presenten factores de predisposición como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato, antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias o abuso de alcohol.
In these cases, CK levels should be measured prior to initiation of therapy.
En estos casos, se deben determinar los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento.
CK measurement should also be considered before starting treatment in persons over 70 years of age especially in the presence of other predisposing factors in this population.
También se debe valorar la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en personas mayores de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otros factores de predisposición.
If CK levels are significantly elevated (> 5 x ULN) at baseline, treatment should not be started and the results should be re-measured after 5-7 days.
Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse y los resultados se deben volver a determinar a los 5 - 7 días posteriores.
The baseline CK levels may also be useful as a reference in the event of a later increase during statin therapy.
Los niveles basales de CK también pueden servir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento con estatinas.
During treatment: patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness, weakness or cramps.
Durante el tratamiento: debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados.
In these cases, CK levels should be measured.
En estos casos, se deben determinar los niveles de CK.
If a markedly elevated (> 5 x ULN) CK level is detected, statin therapy must be interrupted.
Si se detecta un nivel de CK significativamente elevado (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento con la estatina se debe interrumpir.
If symptoms resolve and CK levels return to normal, then reintroduction of statin therapy may be considered at the lowest dose and with close monitoring.
También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, incluso si los niveles de CK permanecen igual o por debajo de 5 veces el límite superior de la normalidad.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se CPMP/6214/03
Fibrates:
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EMEA 2004 before
EMEA 2004