qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas / anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad (ver sección 4.4)
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Hipocalemia Hipofosfatemia Hipercolesterolemia Hiperglucemia Hipertrigliceridemia
9 System Organ Class Nervous system disorders
Trastornos del sistema nervioso
Very common ( 1/ 10) Headache
Trastornos cardiacos
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Taquicardia
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicam ente significativos en niños y adultos),
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Trastornos vasculares
Cardiac disorders
Linfocele Hipertensión
Tachycardia
Trombosis venosa profunda
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Embolia pulmonar
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Linfedema
Lymphocele Hypertension
9 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
Neumonía Derrame pleural Epistaxis
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
Hemorragia pulmonar
Lymphoedema Alveolar proteinosis
Proteinosis alveolar
Abdominal pain Diarrhoea Constipation Nausea
Dolor abdominal Diarrea Estreñimiento Náuseas
Stomatitis
Estomatitis
Liver function tests abnormal
Tests anormales de la función hepática
Osteonecrosis
Necrosis ósea
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
Síndrome nefrótico (ver sección 4.4)
Oedema peripheral Pyrexia Pain
Edema periférico Pirexia Dolor
Impaired healing Oedema
Cicatrización anormal Edema
Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
Aumento de la creatinina en sangre.
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
Aumento de Aspartato aminotransferasa Aumento de Alanino aminotransferasa
Immunosuppression increases the susceptibility to the development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particular de la piel (ver sección 4.4).
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
En pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, se han notificado casos de nefropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC.
10 Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Se han notificado casos de hepatotoxicidad, el riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus.
There have been rare reports of fatal hepatic necrosis with elevated trough sirolimus levels.
Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle de sirolimus elevados.
Cases of interstitial lung disease (including pneumonitis and infrequently bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) and pulmonary fibrosis), some fatal, with no identified infectious etiology have occurred in patients receiving immunosuppressive regimens including Rapamune.
Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa no identificada (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BONO) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresoras que incluían Rapamune.
In some cases, the interstitial lung disease has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapamune.
En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de la dosis o la suspensión de Rapamune.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
El riesgo podría incrementarse conforme los niveles valle de sirolimus aumentan.
Impaired healing following transplant surgery has been reported, including fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomotic disruption (e. g. wound, vascular, airway, ureteral, biliary).
Se han notificado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de transplante, incluyendo dehiscencia fascial, hernia quirúrgica y dehiscencia anastomótica (por ejemplo de heridas, vascular, de los conductos respiratorios, ureteral, biliar).
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
10 En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de SHU/ PTT/ MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.
Focal segmental glomerulosclerosis has been reported.
Se han notificado casos de glomerulosclerosis focal segmental.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
En un estudio en marcha que evalúa la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus (niveles deseados de 12 – 20 ng/ ml) en el mantenimiento de pacientes con transplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n = 90) con una tasa de filtrado glomerular basal de menos de 40 ml/ min (ver sección 5.1).
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
36 meses).
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
Población pediátricaNo se han realizado en niños o adolescentes (< 18 años de edad) ensayos clínicos controlados con posología comparable a la indicada actualmente para el uso de Rapamune en adultos- es decir, en combinación con ciclosporina y corticoesteroides durante 2 a 3 meses después del transplante, seguido de retirada de ciclosporina-
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
Se evaluó la seguridad en un ensayo clínico controlado incluyendo pacientes con trasplante renal ≤ 18 años de edad que se consideraba que tenían alto riesgo inmunológico, definido como una historia de uno o más episodios de rechazo de aloinjerto agudos y/ o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal (ver sección 5.1).
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.
El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de lípidos séricos (incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de colesterol y triglicéridos séricos) e infecciones del tracto urinario.
The treatment regimen studied (continuous use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitor) is not indicated for adult or paediatric patients (see section 4.1).
El régimen de tratamiento estudiado (uso continuo de Rapamune en combinación con inhibidor de la calcineurina) no está indicado para pacientes adultos o pediátricos (ver sección 4.1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
En otro estudio en niños y adolescentes ≤ 20 años de edad que pretendía evaluar la seguridad de la retirada progresiva de corticosteroides (comenzando a los seis meses tras el trasplante) a partir de un régimen inmunosupresor iniciado en el trasplante que incluía una inmunosupresión de dosis completa tanto con Rapamune como con un inhibidor de la calcineurina en combinación con inducción con basiliximab, de los 274 pacientes incluidos, se notificó que 19 (6,9%) habían desarrollado trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD).
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
De los 89 pacientes que se sabía que eran seronegativos para EBV antes del trasplante, se notificó que 13 (15,6%) habían desarrollado PTLD.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Todos los pacientes que desarrollaron PTLD eran menores de 18 años.
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
No hay experiencia suficiente para recomendar el uso de Rapamune en niños y adolescentes (ver sección 4.2).
11 4.9 Overdose
4.9 Sobredosis
At present, there is minimal experience with overdose.
Actualmente, hay una experiencia limitada en sobredosis.
One patient experienced an episode of atrial fibrillation after ingestion of 150 mg of Rapamune.
Un paciente experimentó un episodio de fibrilación auricular después de la ingestión de 150 mg de Rapamune.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
En general, los efectos adversos por sobredosificación, son los listados en la sección 4.8.
General supportive measures should be initiated in all cases of overdose.
En todos los casos de sobredosis, deben iniciarse medidas de soporte generales.
Based on the poor aqueous solubility and high erythrocyte and plasma protein binding of Rapamune, it is anticipated that Rapamune will not be dialysable to any significant extent.
Basándose en la baja solubilidad acuosa y en la alta unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas del Rapamune, se sospecha que Rapamune no será dializable en una cantidad significativa.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressant agents.
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos.
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
11 Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Los estudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente del de la ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores.
Experimental evidence suggests that sirolimus binds to the specific cytosolic protein FKPB-12 and that the FKPB 12-sirolimus complex inhibits the activation of the mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), a critical kinase for cell cycle progression.
La evidencia experimental sugiere que sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y que el complejo FKPB 12-sirolimus inhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular.
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señales.
The net result is the inhibition of lymphocyte activation, which results in immunosuppression.
El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo reacciones mediadas por el sistema inmune tales como el rechazo de aloinjertos.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Ensayos clínicos Se estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado en el ensayo fase 3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, que incluyó pacientes que recibieron un aloinjerto renal de un donante vivo o muerto.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
Además, se incluyeron receptores de re-trasplante cuyos injertos anteriores sobrevivieron durante al menos 6 meses tras el trasplante.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
La ciclosporina no se retiró en los pacientes que experimentaron episodios de rechazo agudos de Grado de Banff 3, que eran dependientes de diálisis, que tenían la creatinina sérica > 400 micromoles/ l o que tenían una función renal inadecuada para justificar la retirada de ciclosporina.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Los pacientes con riesgo inmunológico elevado de pérdida del injerto no se estudiaron en número suficiente en los ensayos de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune y no se recomiendan para este régimen de tratamiento.
At 12, 24 and 36 months, graft and patient survival were similar for both groups.
A los 12, 24 y 36 meses, la supervivencia del injerto y del paciente fue similar para ambos grupos.
At 48 months, there was a statistically significant difference in graft survival in favour of the Rapamune following ciclosporin elimination group compared to the Rapamune with ciclosporin therapy group (including and excluding loss to follow-up).
A los 48 meses, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto a favor del grupo de Rapamune seguido de la eliminación de ciclosporina en comparación con el grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina (incluyendo y excluyendo la pérdida de seguimiento).
There was a significantly higher rate of first biopsy-proven rejection in the ciclosporin elimination group compared to the ciclosporin maintenance group during the period post-randomisation to 12 months (9.8% vs.
Hubo una tasa significativamente más alta del primer episodio de rechazo confirmado por biopsia en el grupo de eliminación de la ciclosporina comparado con el grupo de mantenimiento de la ciclosporina durante el período post-aleatorización a los 12 meses (9.8% vs.
4.2%, respectively).
4.2%, respectivamente).
Thereafter, the difference between the two groups was not significant.
Después, la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune with ciclosporin therapy group.
La media de la tasa de filtración glomerular (TFG) calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue significativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune seguido de eliminación de ciclosporina que aquellos pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
En base a los análisis de datos a los 36 meses y siguientes, que mostraron una creciente diferencia en la supervivencia del injerto y en la función renal, así como una presión sanguínea significativamente más baja en el grupo de eliminación de ciclosporina, se decidió quitar a los sujetos del grupo de Rapamune con ciclosporina.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn
A los 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas fue significativamente más elevada en la cohorte de pacientes que continuaron con la ciclosporina en comparación con la cohorte de aquellos pacientes a los que les fue retirada la ciclosporina (8.4% vs.
3.8%, respectively).
3.8%, respectivamente).
For skin carcinoma, the median time to first occurrence was significantly delayed.
Para el carcinoma de piel, la mediana de tiempo al primer suceso se retrasó significativamente.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
Mediante un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado, estratificado en base a la TFG calculada al inicio del estudio (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min), se evaluó la seguridad y eficacia de la conversión del tratamiento de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal (6-120 meses tras el trasplante).
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
El uso concomitante de agentes inmunosupresores incluyó micofenolato mofetil, azatioprina, y corticosteroides.
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
Se interrumpió el reclutamiento en el estrato de pacientes cuya TFG era < 40 mL/ min, debido a un desequilibrio en los acontecimientos de seguridad (ver sección 4.8).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
En el estrato de pacientes cuya TFG fue > 40 mL/ min, la función renal no mejoró de forma global.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar at 1 and 2 years.
Las reacciones
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
12 adversas emergentes como consecuencia del tratamiento se dieron con más frecuencia durante los 6 primeros meses después de la conversión del tratamiento a Rapamune.
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
En el estrato de pacientes cuya TFG fue > 40 mL/ min, la media y la mediana de los ratios proteína/ creatinina en orina fueron significativamente más altos en el grupo de conversión con Rapamune comparados con aquellos que continuaron con inhibidores de calcineurina a los 24 meses (ver sección 4.4).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) (ver sección 4.8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
A los 2 años, la tasa de neoplasias cutáneas no melanóticas fue significativamente más baja en el grupo de conversión a Rapamune comparado con el grupo que continuó con inhibidores de la calcineurina (1.8% y 6.9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
En el subgrupo de pacientes del estudio con una TFG > 40 mL/ min y una excreción de proteínas urinaria normal, la TFG calculada fue más alta a los 1 y 2 años en pacientes convertidos a Rapamune que en el subgrupo correspondiente de pacientes que continuaron con los inhibidores de la calcineurina.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueron similares, pero la excreción de proteínas urinarias se vio incrementada en el brazo de tratamiento con Rapamune de éste subgrupo.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
En 2 estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con Rapamune, micofenolato mofetil (MMF), corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 tuvieron tasas de rechazo agudo significativamente más altas y tasas de muerte numéricamente más altas en comparación con los pacientes tratados con un inhibidor de calcineurina, MMF, corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 (ver sección 4.4).
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
La función renal no fue mejor en el brazo de tratamiento con Rapamune de novo sin inhibidor de calcineurina.
An abbreviated dosing schedule of daclizumab was used in one of the studies.
En uno de estos estudios se utilizó una pauta de dosificación abreviada de daclizumab.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Se evaluó Rapamune en un ensayo clínico controlado de 36 meses incluyendo pacientes con trasplante renal ≤ 20 años de edad que se consideraba que tenían alto riesgo inmunológico, definido como tener una historia de uno o más episodios de rechazo de aloinjerto agudos y/ o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
Los sujetos tenían que recibir Rapamune (concentraciones objetivo de sirolimus de 5 a 15 ng/ mL) en combinación con un inhibidor de la calcineurina y corticosteroides o recibir inmunosupresión basada en inhibidor de la calcineurina sin Rapamune.
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
El grupo de Rapamune no logró demostrar superioridad frente al grupo control en cuanto a la primera aparición de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto o muerte.
One death occurred in each group.
Se produjo una muerte en cada grupo.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de lípidos séricos (incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de colesterol total y triglicéridos séricos) e infecciones del tracto urinario (ver sección 4.8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
Se observó una frecuencia inaceptablemente elevada de PTLD en un estudio de trasplante clínico pediátrico cuando se administró Rapamune en dosis completa a niños y adolescentes además de inhibidores de la calcineurina en dosis completa con basiliximab y corticosteroides (ver sección 4.8).
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Después de la administración de la solución oral, sirolimus se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración pico de 1 hora en sujetos sanos que recibieron dosis únicas y de 2 horas en pacientes con aloinjertos renales estables que recibieron dosis repetidas.
Upon repeated
La disponibilidad sistémica de sirolimus en combinación con administración simultánea de ciclosporina (Sandimmun), es de aproximadamente un 14%.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Tras la administración repetida, la concentración media en sangre de sirolimus aumenta aproximadamente 3 veces.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
La semivida final en los pacientes con transplante renal estable tras dosis orales repetidas fue de 62 ± 16 h.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
Sin embargo, la semivida efectiva es más corta y las concentraciones medias en el estado estable se alcanzaron después de 5 a 7 días.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
La relación entre sangre y plasma (S/ P) de 36 indica que sirolimus se distribuye ampliamente en los elementos celulares de la sangre.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmax, ss 12,2 ± 6,2 ng/ ml, tmax, ss 3,01 ± 2,40 h, AUCt, ss 158 ± 70 ng·h/ ml, CL/ F/ W 182 ± 72 ml/ h/ kg (parámetros calculados a partir de los resultados del ensayo LC-SM/ SM).
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
No hubo ninguna diferencia significativa en ninguno de estos parámetros durante un periodo de tiempo de hasta 6 meses después del trasplante.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
Los niveles valle medios de sirolimus en sangre total del mismo ensayo de fase III fueron de 7,2 ng/ ml (4,0 a 11 ng/ mL, expresado como valores del ensayo cromatográfico; n=226) para la dosis de 2 mg por día y de 14 ng/ ml (8,0 a 22 ng/ ml, expresado como valores del ensayo cromatográfico; n=219) para la dosis de 5 mg por día (ver sección 4.2).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Sirolimus es sustrato del citocromo P450 IIIA (CYP3A4) y la glicoproteína P.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
Sirolimus se metaboliza ampliamente por O-desmetilación y/ o hidroxilación.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
En sangre total se identificaron siete metabolitos principales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil.
Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to greater than 90% of the immunosuppressive activity.
Sirolimus es el componente mayoritario en sangre total humana y constituye más del 90% de la actividad inmunosupresora.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Después de una dosis única de [14C]sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1%) de la radioactividad en heces, y solo se excretó una pequeña cantidad (2,2%) en orina.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si responderían de diferente forma que los pacientes jóvenes.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
Los datos de concentraciones valle de sirolimus en 35 pacientes > de 65 años con transplante renal, fueron similares a los obtenidos en población adulta (n = 822) de 18 a 65 años de edad.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
En voluntarios sanos, una alimentación con alto contenido en grasa alteró las características de biodisponibilidad de sirolimus líquido oral.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
Se produjo una reducción del 34% en la concentración pico de sirolimus en sangre (Cmáx.), un aumento de 3,5 veces en el tiempo hasta alcanzar la concentración pico (tmáx.) y un aumento del 35% en la exposición total (AUC).
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Se recomienda tomar Rapamune bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
El uso de zumo de naranja y agua para diluir el Rapamune fueron equivalentes con respecto a la Cmáx. y AUC.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y, por este motivo, debe evitarse.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
En pacientes pediátricos sometidos a diálisis (30% - 50% de reducción en la tasa de filtración glomerular) dentro de los intervalos de edad de 5 a 11 años y de 12 a 18 años, el valor medio de CL/ F normalizado para el peso era mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/ h/ kg) que para pacientes pediátricos mayores (450 ml/ h/ kg) en comparación con adultos (287 ml/ h/ kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
Hubo una gran variabilidad entre los individuos dentro de cada grupo de edad.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Se midieron las concentraciones de sirolimus en ensayos controlados en pacientes pediátricos con trasplante renal que también estaban recibiendo ciclosporina y corticosteroides.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
El objetivo para las concentraciones valle fue de 10-20 ng/ mL.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
En el estado estacionario, 8 niños de 6-11 años de edad recibieron dosis medias ± DE de 1,75 ± 0,71 mg/ día (0,064 ± 0,018 mg/ kg, 1,65 ± 0,43 mg/ m2) mientras que 14 adolescentes de 12-18 años de edad recibieron dosis medias ± DE de 2,79 ± 1,25 mg/ día (0,053 ± 0,0150 mg/ kg, 1,86 ± 0,61 mg/ m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
Los niños más jóvenes tenían un Cl/ F normalizado para el peso (214 mL/ h/ kg) en comparación con los adolescentes (136 mL/ h/ kg).
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
Estos datos indican que los niños más jóvenes pueden requerir dosis superiores ajustadas al peso corporal que los adolescentes y adultos para alcanzar concentraciones objetivo similares.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Sin embargo, el desarrollo de tales recomendaciones de dosificación especial para niños requiere más datos para confirmarse definitivamente.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), los valores medios del AUC y el t1/ 2 de sirolimus aumentaron un 61% y un 43%, respectivamente, y el valor de CL/ F se redujo un 33%, en comparación con los sujetos sanos normales.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/ 2 para sirolimus aumentaron un 210% y un 170%, respectivamente, y el valor de Cl/ F se redujo un 67%, en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
La prolongación de la semivida observada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución del estado estacionario.
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
14 Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con función renal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: vacuolación de islotes de células pancreáticas, degeneración tubular de los testículos, ulceración gastrointestinal, fracturas y callosidades óseas, hematopoyesis hepática y fosfolipidosis pulmonar.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Sirolimus no fue mutagénico en ensayos de mutación inversa de bacterias in vitro, en el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, en el ensayo de avance de mutación de células de linfoma de ratón o en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones y en ratas, mostraron un aumento de incidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratones macho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra).
It is known that malignancies (lymphoma) secondary to the chronic use of immunosuppressive agents can occur and have been reported in patients in rare instances.
Es conocido que pueden esperarse tumores (linfomas) secundarios debidos al uso crónico de agentes inmunosupresores y han sido observados, en casos muy raros, en pacientes.
In mouse, chronic ulcerative skin lesions were increased.
En ratones, aumentaron las lesiones cutáneas ulcerosas crónicas.
The changes may be related to chronic immunosuppression.
Los cambios pueden estar relacionados con la inmunosupresión crónica.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
En ratas, los adenomas celulares intersticiales testiculares probablemente fueron indicativos de una respuesta dependiente de la especie para los niveles de la hormona luteinizante y normalmente se consideran de importancia clínica limitada.
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
En estudios de toxicidad en la reproducción se observó una disminución de la fertilidad en ratas macho.
Partly reversible reductions in sperm counts were reported in a 13-week rat study.
En un estudio sobre ratas de 13 semanas se observaron reducciones parcialmente reversibles en los recuentos de espermatozoides.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
Se observaron reducciones de los pesos de los testículos y/ o lesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células gigantes en los túbulos) en ratas y en un estudio sobre monos.
In rats, sirolimus caused embryo/ foetotoxicity that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification).
En ratas, sirolimus provocó embrio/ fetotoxicidad que se manifestó como mortalidad y reducción del peso de los fetos (con retrasos asociados en la osificación esquelética).
(see section 4.6).
(Ver sección 4.6.)
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polisorbato 80 Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, propilenglicol, monoglicéridos, diglicéridos, etanol (1,5% a 2,5%), ácidos grasos de soja y palmitato de ascorbilo).
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
Rapamune no debe ser diluido en zumo de pomelo o en cualquier otro líquido que no sea agua o zumo de naranja.
Rapamune oral solution contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Rapamune solución oral contiene polisorbato 80, lo cual aumenta la tasa de extracción de di-(2- Etilhexil)ftalato (DEHP) a partir de policloruro de vinilo (PVC).
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
Por este motivo es importante seguir las instrucciones para administrar Rapamune solución oral, cuando se utilice un envase plástico para su dilución y/ o administración (ver sección 6.6.).
15 6.3 Shelf life
6.3 Período de validez
30 days for opened bottle.
30 días
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
En las jeringas dosificadoras 24 horas (a temperatura ambiente, pero sin sobrepasar los 25º C)
After dilution, (see section 6.6) the preparation should be used immediately.
15 Después de la dilución, (ver sección 6.6) la preparación debe usarse inmediatamente.
Store in a refrigerator at 2 C - 8  C.
Conservar en nevera entre 2º C y 8º C.
Store in the original bottle in order to protect from light.
Conservar en la botella original para protegerlo de la luz.
If necessary, the patient may store the bottles at room temperatures up to 25 C for a short period of time (24 hours).
Si es necesario, el paciente puede conservar las botellas a temperatura ambiente, hasta 25º C, por un corto período de tiempo (24 horas).
60 ml type III amber glass bottles with syringe adapter and 30 amber, plastic dosing syringes.
Botellas de vidrio topacio tipo III de 60 ml con adaptador de jeringa y 30 jeringas dosificadoras de plástico color ámbar.
Instructions for use and handling:
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación:
The dosing syringe should be used to withdraw the prescribed amount of Rapamune from the bottle.
La jeringa dosificadora debe usarse para extraer la cantidad prescrita de Rapamune de la botella.
Empty the correct amount of Rapamune from the syringe into only a glass or plastic container with at least 60 ml of water or orange juice.
Vaciar la cantidad correcta de Rapamune desde la jeringa en un vaso de vidrio o plástico, con, al menos, 60 ml de agua o zumo de naranja.
No other liquids, including grapefruit juice, should be used for dilution.
Para la dilución, no deben utilizarse otros líquidos, incluido el zumo de pomelo.
Stir vigorously and drink at once.
Agitar vigorosamente y beber de una vez.
Refill the container with an additional volume (minimum of 120 ml) of water or orange juice, stir vigorously, and drink at once.
Rellenar el recipiente con un volumen adicional (mínimo de 120 ml) de agua o zumo de naranja, agitar vigorosamente y beber de una vez.
14 March 2001 Date of latest renewal:
14 de marzo de 2001.
15 March 2006
15 de marzo de 2006.
Rapamune 1 mg coated tablets.
Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos.
Each tablet contains 1 mg sirolimus.
Cada comprimido contiene 1 mg de sirolimus.
Coated tablet.
Comprimido recubierto.
White coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 1 mg ” on one side.
Comprimido recubierto triangular de color blanco que lleva grabado en una cara “ RAPAMUNE 1 mg”.
Rapamune may be continued as maintenance therapy with corticosteroids only if ciclosporin microemulsion can be progressively discontinued (see sections 4.2 and 5.1).
Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver las secciones 4.2 y 5.1).
Bioavailability has not been determined for tablets after they have been crushed, chewed or split and therefore this cannot be recommended.
No se ha determinado la biodisponibilidad para los comprimidos tras haberse machacado, masticado o partido y por tanto no puede recomendarse.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150 - 400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2- 3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente).
Maintenance therapy:
Terapia de mantenimiento:
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de 4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a 20 ng/ ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica del fármaco).
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien no da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse
Use in black recipients:
Uso en receptores de raza negra:
There is limited information indicating that black renal transplant recipients (predominantly African-American) require higher doses and trough levels of sirolimus to achieve the same efficacy as observed in non-black patients.
Hay escasa información que indique que los receptores de transplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son de raza negra.
Use in children and adolescents ( 18 years):
Uso en niños y adolescentes (< 18 años):
Clinical studies with Rapamune oral solution did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Los ensayos clínicos con Rapamune solución oral no incluyeron el número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responder de forma diferente a los pacientes jóvenes.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientes con transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años (n = 822).
Rapamune tablets administered to 12 renal transplant patients > 65 years of age also gave similar results to adult patients (n = 167) 18 to 65 years of age.
Los comprimidos de Rapamune administrados a 12 pacientes con transplante renal mayores de 65 años proporcionaron resultados similares a los de los pacientes adultos (n=167) de entre 18 y 65 años.
To minimize variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse al mismo tiempo con relación a la ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sin alimento (ver sección 5.2).
Patients can be switched from the solution to the tablet formulation on a mg per mg basis.
Los pacientes pueden ser cambiados de la formulación de la solución oral a la formulación de comprimidos sobre una base de mg a mg.
It is recommended that a trough concentration be taken 1 or 2 weeks after switching formulations or tablet strength to confirm that the trough concentration is within the recommended target range.
Se recomienda tomar una concentración valle 1 ó 2 semanas después del cambio a otras formulaciones o a otras dosificaciones de comprimidos para confirmar que la concentración valle está en el intervalo objetivo recomendado.
Following the discontinuation of ciclosporin therapy, a target trough range of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay) is recommended.
18 Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a 20 ng/ ml (ensayo cromatográfico).