qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In addition, in patients with Paget's disease, it is strongly advised that adequate supplemental calcium corresponding to at least 500 mg elemental calcium twice daily is ensured for at least 10 days following Aclasta administration (see section 4.2).
Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día, durante al menos 10 días después de la administración de Aclasta (ver sección 4.2).
Patients should be informed about symptoms of hypocalcaemia and receive adequate clinical monitoring during the period of risk.
Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de la hipocalcemia y deben recibir una monitorización clínica adecuada durante el periodo de riesgo.
Measurement of serum calcium before infusion of Aclasta is recommended for patients with Paget´s disease.
En pacientes con enfermedad de Paget se recomienda la determinación del calcio sérico antes de la perfusión de Aclasta.
Severe and occasionally incapacitating bone, joint and/ or muscle pain have been infrequently reported in patients taking bisphosphonates, including Aclasta.
En pacientes tratados con bisfosfonatos, incluyendo Aclasta, se han notificado de forma poco frecuente casos graves y ocasionalmente incapacitantes de dolor óseo, articular y/ o muscular.
Aclasta contains the same active substance found in Zometa (zoledronic acid), used for oncology indications, and a patient being treated with Zometa should not be treated with Aclasta.
Aclasta contiene el mismo principio activo que Zometa (ácido zoledrónico), utilizado para indicaciones oncológicas, y un paciente que esté siendo tratado con Zometa no debe ser tratado con Aclasta.
Osteonecrosis of the jaw (ONJ):
Osteonecrosis de la mandíbula (ONM):
Osteonecrosis of the jaw has been reported predominantly in patients with cancer receiving treatment regimens including bisphosphonates, including zoledronic acid.
Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula especialmente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que incluyen bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico.
Many of these patients were also receiving chemotherapy and corticosteroids.
Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides.
The majority of reported cases have been associated with dental procedures such as tooth extraction.
La mayoría de los casos descritos se han asociado con procedimientos dentales, tales como una extracción dental.
Many had signs of local infection including osteomyelitis.
Muchos mostraron signos de infección local incluyendo osteomielitis.
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p. ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, una higiene oral pobre) debe considerarse un examen dental con una adecuada odontología preventiva antes del tratamiento con bisfosfonatos.
While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Durante el tratamiento estos pacientes deben evitar, si es posible, procedimientos dentales invasivos.
For patients who develop osteonecrosis of the jaw while on bisphosphonate therapy, dental surgery may exacerbate the condition.
La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante el tratamiento con bisfosfonatos.
For patients requiring dental procedures, there are no data available to suggest whether discontinuation of bisphosphonate treatment reduces the risk of osteonecrosis of the jaw.
Para pacientes que requieran procedimientos dentales, no se dispone de datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula.
The clinical judgement of the treating physician should guide the management plan of each patient based on individual benefit/ risk assessment.
La valoración clínica del médico debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio/ riesgo.
Specific drug-drug interaction studies have not been conducted with zoledronic acid.
No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco con ácido zoledrónico.
Zoledronic acid is not systemically metabolised and does not affect human cytochrome P450 enzymes in vitro (see section 5.2).
El ácido zoledrónico no se metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro (ver sección 5.2).
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and interactions resulting from displacement of highly protein-bound drugs are therefore unlikely.
El ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y por lo tanto son improbables las interacciones debidas al desplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas.
Zoledronic acid is eliminated by renal excretion.
El ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal.
Caution is indicated when Aclasta is administered in conjunction with medicinal products that can significantly impact renal function (e. g. aminoglycosides or diuretics that may cause dehydration).
Se indica precaución cuando se administra Aclasta conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente a la función renal (p. ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación).
4.6 Pregnancy and lactation
4 4.6 Embarazo y lactancia
There are no adequate data on the use of zoledronic acid in pregnant women.
No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas.
Studies in animals with zoledronic acid have shown reproductive toxicological effects including malformations (see section 5.3).
Los estudios en animales con ácido zoledrónico han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo malformaciones (ver sección 5.3).
It is not known whether zoledronic acid is excreted into human breast milk.
Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.
Aclasta is contraindicated during pregnancy and in breast-feeding women (see section 4.3).
Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).
4 4.8 Undesirable effects
4.8 Reacciones adversas
The overall percentage of patients who experienced post-dose symptoms were 44.7%, 16.7% and 10.2% after the first, second and third infusion, respectively.
El porcentaje global de pacientes que experimentaron síntomas post-administración fue de un 44,7%, 16,7% y 10,2% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente.
Incidence of individual symptoms following the first infusion was: fever (17.1%), myalgia (7.8%), flu-like symptoms (6.7%), arthralgia (4.8%) and headache (5.1%).
La incidencia de síntomas individuales después de la primera perfusión fue: fiebre (17,1%), mialgia (7,8%), síntomas similares a la gripe (6,7%), artralgia (4,8%) y cefalea (5,1%).
The incidence of these symptoms decreased markedly with subsequent doses of Aclasta.
La incidencia de estos síntomas disminuye significativamente con la administración de las siguientes dosis de Aclasta.
The majority of these symptoms occur within the first three days following Aclasta administration.
La mayoría de estos síntomas aparecen durante los tres primeros días siguientes a la administración de Aclasta.
The majority of these symptoms were mild to moderate and resolved within three days of the event onset.
La mayoría de estos síntomas fueron de leves a moderados y se resolvieron durante los tres días posteriores a su aparición.
The percentage of patients who experienced post-dose symptoms was lower in a smaller study (19.5%, 10.4%, 10.7% after the first, second and third infusion, respectively), where prophylaxis against post-dose symptoms was used as described below.
En otro estudio, con menor número de pacientes, el porcentaje de pacientes que experimentaron síntomas post-administración fue menor (19,5%, 10,4%, 10,7% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente), donde la prevención de los síntomas post- administración se utilizó como se describe a continuación.
The incidence of post-dose symptoms occurring within the first three days after administration of Aclasta can be reduced with the administration of paracetamol or ibuprofen shortly following Aclasta administration (see section 4.2).
La incidencia de síntomas post-administración que aparecen durante los tres primeros días después de la administración de Aclasta puede reducirse con la administración de paracetamol o ibuprofeno seguidamente después de la administración de Aclasta (ver sección 4.2).
In the HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (see section 5.1), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving Aclasta and placebo, respectively.
En el ensayo HORIZON sobre Fractura en pacientes Postmenopáusicas [PFT], (ver sección 5.1), la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con Aclasta y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente.
The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation is unknown.
La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular se incrementó en pacientes que recibieron Aclasta (1,3%) (51 de 3.862) comparado con los pacientes que recibieron placebo (0,6%) (22 de 3.852) Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular.
In the osteoporosis trials (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) the pooled atrial fibrillation incidences were comparable between Aclasta (2.6%) and placebo (2.1%).
En los ensayos sobre osteoporosis (PFT, HORIZON – Ensayo sobre Fracturas Recurrentes [RFT]) las incidencias conjuntas de fibrilación auricular fueron comparables entre Aclasta (2,6%) y placebo (2,1%).
For atrial fibrillation serious adverse events the pooled incidences were 1.3% for Aclasta and 0.8% for placebo.
Para las reacciones adversas graves de fibrilación auricular las incidencias conjuntas fueron de 1,3% para Aclasta y 0,8% para placebo.
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) adverse drug reactions are shown in Table 1.
En la Tabla 1 se presenta una lista de las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) y raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000).
Table 1*
5 Tabla 1*
Investigations Cardiac disorders Nervous system disorders
Exploraciones complementarias Trastornos cardíacos Trastornos del sistema nervioso
Uncommon Common Common Uncommon
Poco frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
Blood pressure increased Atrial fibrillation Headache, dizziness Lethargy, paraesthesia, somnolence, tremor, syncope
Presión sanguínea incrementada Fibrilación auricular Cefalea, mareos Letargia, parestesia, somnolencia, temblores, síncope
Uncommon Rare
Poco frecuentes Raras
Conjunctivitis, eye pain Uveitis, episcleritis, iritis
Conjuntivitis, dolor ocular Uveítis, episcleritis, iritis
Ear and labyrinth disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos del oído y del laberinto Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Uncommon Uncommon
Poco frecuentes Poco frecuentes
Vertigo Dyspnoea
Vértigo Disnea
Nausea, vomiting Diarrhoea, dyspepsia, abdominal pain, dry mouth
Náuseas, vómitos Diarrea, dispepsia, dolor abdominal, sequedad de boca
Renal and urinary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos renales y urinarios
Uncommon Uncommon
Poco frecuentes Aumento de creatinina en sangre, polaquiuria
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Common Uncommon
Poco frecuentes Erupción cutánea, sudoración nocturna, hiperhidrosis, prurito, eritema
Myalgia, arthralgia, bone pain, back pain, pain in extremity Neck pain, musculoskeletal stiffness, joint swelling, shoulder pain, muscle spasms, musculoskeletal pain, non-cardiac chest pain, arthritis, muscular weakness, joint stiffness
Mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en las extremidades
Metabolism and nutrition disorders
Poco frecuentes Dolor de cuello, rigidez musculoesquelética, inflamación de las articulaciones, dolor en el hombro, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, dolor torácico no cardiaco, artritis, debilidad muscular, rigidez muscular Trastornos del metabolismo y de la
Common Uncommon
Frecuentes
Hypocalcaemia† Anorexia, decreased appetite
Hipocalcemia†
Infections and infestations Vascular disorders General disorders and administration site conditions
nutrición Infecciones e infestaciones Trastornos vasculares Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Uncommon Uncommon Very common Common
Poco frecuentes Anorexia, apetito disminuido Poco frecuentes Influenza Poco frecuentes Hipertensión, rubor Muy frecuentes Fiebre Frecuentes Síntomas similares a la gripe, resfriado, fatiga, astenia, dolor, malestar, rigidez† Poco frecuentes Edema periférico, sed
Hypersensitivity reactions including rare cases of bronchoconstriction, urticaria and angioedema, and very rare cases of anaphylactic reaction/ shock
No conocida** Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos raros de broncoconstricción, urticaria y angioedema, y casos muy raros de reacción/ choque anafiláctico
Uncommon
Poco frecuentes Insomnio
* Additional adverse events which were reported in the individual studies but were not included due to the pooled presentation are:
* Reacciones adversas adicionales que fueron notificadas durante los estudios individuales pero que no se incluyeron debido a la presentación por grupos son:
Uncommon: dysgeusia, oesophagitis, toothache. † Common in Paget’ s disease only.
Poco frecuentes: disgeusia, esofagitis, dolor dental. † Frecuente sólo en la enfermedad de Paget.
For hypocalcaemia, see also text below. ** Based on post-marketing reports.
Para Hipocalcemia, ver también el texto inferior. ** Basado en notificaciones post-comercialización.
Since these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to exposure to the medicinal product.
Debido a que estas notificaciones provienen de una población de tamaño incierto y están sujetas a factores de confusión, no es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición del medicamento.
Class effects:
Efectos de clase:
Renal dysfunction Zoledronic acid has been associated with renal dysfunction manifested as deterioration in renal function (i. e. increased serum creatinine) and in rare cases acute renal failure.
Insuficiencia renal El ácido zoledrónico se ha asociado con insuficiencia renal manifestada como deterioro de la función renal (es decir aumento de creatinina sérica) y en casos raros insuficiencia renal aguda.
Renal dysfunction has been observed following the administration of zoledronic acid, especially in patients with pre-existing renal compromise or additional risk factors (e. g oncology patients with chemotherapy, concomitant nephrotoxic medications, severe dehydration), the majority of whom received a 4 mg dose every 3– 4 weeks, but it has been observed in patients after a single administration.
6 pacientes con compromiso renal previo o factores de riesgo adicionales (p. ej. pacientes oncológicos con quimioterapia, medicación nefrotóxica concomitante, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4 mg cada 3-4 semanas, pero se ha observado en pacientes tras una única administración.
In clinical trials in osteoporosis, the change in creatinine clearance (measured annually prior to dosing) and the incidence of renal failure and impairment was comparable for both the Aclasta and placebo treatment groups over three years.
En ensayos clínicos en osteoporosis, el cambio en el aclaramiento de creatinina (determinado anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y alteración renal fue comparable para los grupos tratados con Aclasta y con placebo a lo largo de los tres años.
There was a transient increase in serum creatinine observed within 10 days in 1.8% of Aclasta-treated patients versus 0.8% of placebo-treated patients.
Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica dentro de los 10 días en un 1,8% de los pacientes tratados con Aclasta frente a un 0,8% de los pacientes tratados con placebo.
Hypocalcaemia In clinical trials in osteoporosis, approximately 0.2% of patients had notable declines of serum calcium levels (less than 1.87 mmol/ l) following Aclasta administration.
Hipocalcemia En ensayos clínicos en osteoporosis, aproximadamente un 0,2% de los pacientes tuvieron un descenso notable de los niveles séricos de calcio (menos de 1,87 mmol/ l) después de la administración de Aclasta.
No symptomatic cases of hypocalcaemia were observed.
No se observaron casos sintomáticos de hipocalcemia.
In the Paget’ s disease trials, symptomatic hypocalcaemia was observed in approximately 1% of patients, in all of whom it resolved.
En los ensayos con enfermedad de Paget, se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente un 1% de los pacientes, en todos los cuales se resolvió.
The frequency of hypocalcaemia was much lower following subsequent infusions.
Basado en evaluaciones de laboratorio, en un 2,3% de los pacientes tratados con Aclasta en un amplio ensayo clínico aparecieron de forma transitoria y asintomática niveles de calcio por debajo del intervalo normal de referencia (menos de 2,10 mmol/ l), comparado con el 21% de los pacientes tratados con Aclasta en los ensayos realizados en pacientes con enfermedad de Paget.
All patients received adequate supplementation with vitamin D and calcium in the post-menopausal osteoporosis trial, the prevention of clinical fractures after hip fracture trial, and the Paget’ s disease trials (see also section 4.2).
Todos los pacientes recibieron un adecuado suplemento con vitamina D y calcio en el ensayo de osteoporosis postmenopáusica, en el ensayo de la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera y en los ensayos en enfermedad de Paget (ver también sección 4.2).
In the trial for the prevention of clinical fractures following a recent hip fracture, vitamin D levels were not routinely measured but the majority of patients received a loading dose of vitamin D prior to Aclasta administration (see section 4.2).
En el ensayo de la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera reciente, no se determinaron de forma rutinaria los niveles de vitamina D, pero previamente a la administración de Aclasta, la mayoría de pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D (ver sección 4.2).
Local reactions In a large clinical trial, local reactions at the infusion site, such as redness, swelling and/ or pain, were reported (0.7%) following the administration of zoledronic acid.
Reacciones locales En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, se notificaron reacciones locales en el lugar de perfusión (0,7%) después de la administración de ácido zoledrónico, tales como enrojecimiento, hinchazón y/ o dolor.
6 Osteonecrosis of the jaw Uncommonly, cases of osteonecrosis (primarily of the jaw) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid.
Osteonecrosis de la mandíbula De forma poco frecuente, se han descrito casos de osteonecrosis (principalmente en la mandíbula), predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de estos informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otras cirugías dentales.
Osteonecrosis of the jaw has multiple well documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre- existing dental disease).
La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo cáncer diagnosticado, tratamientos concomitantes (p. ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y situaciones de comorbilidad (p. ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Aunque no se ha determinado la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser larga (ver sección 4.4).
In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo.
En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes en 7.736 pacientes, se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con Aclasta y un paciente tratado con placebo.
Both cases resolved.
Ambos casos se resolvieron.
There is no experience of acute intoxication with Aclasta.
No existe experiencia de intoxicación aguda con Aclasta.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored.
Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente.
In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/ or an intravenous infusion of calcium gluconate.
Si se produce una sobredosis que suponga una hipocalcemia clínicamente significativa, puede revertirse con un suplemento oral de calcio y/ o una perfusión intravenosa de gluconato cálcico.
Bisphosphonate, ATC code:
Bisfosfonatos, código ATC:
Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone.
Mecanismo de acción El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente en el hueso.
It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption.
Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.
Pharmacodynamic effects Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks.
Efectos farmacodinámicos El tratamiento con Aclasta redujo rápidamente la tasa de recambio óseo desde los niveles postmenopáusicos elevados, alcanzando el punto más bajo para los marcadores de resorción a los 7 días, y para los marcadores de formación a las 12 semanas.
Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range.
Posteriormente los marcadores óseos se estabilizaron dentro del rango premenopáusico.
There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing.
No se observó una reducción progresiva de marcadores de recambio óseo con la administración anual repetida.
Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65– 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score ≤ – 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score ≤ – 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s).
Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (PFT) La eficacia y seguridad de Aclasta 5 mg administrado una vez al año durante 3 años consecutivos se han demostrado en mujeres postmenopáusicas (7.736 mujeres de 65-89 años de edad) con: una puntuación T de la densidad mineral ósea (DMO) en el cuello femoral ≤ -1,5 y al menos dos fractura(s) vertebral(es) leves o una moderada existente; o bien una puntuación T de la DMO en el cuello femoral ≤ -2,5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral(es) existente.
85% of patients were bisphosphonate-naïve.
El 85% de los pacientes no habían sido tratados con bisfosfonatos.
Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip and all clinical fracture evaluations.
Las mujeres evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales no recibieron tratamiento concomitante para la osteoporosis, que sí fue permitido para las mujeres que contribuyeron a las evaluaciones de fracturas de cadera y todas las fracturas clínicas.
Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates.
El tratamiento concomitante para la osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva, tibolona; pero se excluyeron otros bisfosfonatos.
All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily.
Todas las mujeres recibieron diariamente de 1.000 a 1.500 mg de calcio elemental y de 400 a 1.200 UI de suplementos de vitamina D.
Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2).
Efecto sobre fracturas vertebrales morfométricas Aclasta disminuyó de forma significativa la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de los tres años y se observó ya al finalizar el primer año (ver Tabla 2).
7 Table 2
Tabla 2
Summary of vertebral fracture efficacy at 12, 24 and 36 months
Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a 12, 24 y 36 meses
Outcome
Resultado
Aclasta Placebo Absolute reduction in (%) (%) fracture incidence% (CI)
Aclasta Placebo Reducción absoluta en (%) (%) la incidencia de fractura% (IC95%)
reduction in incidence% (CI)
Reducción relativa en la incidencia de fracturas% (IC95%)
At least one new vertebral fracture (0– 1 year)
Al menos una
2.2 (1.4, 3.1)
fractura 1,5 3,7 2,2 (1,4 - 3,1)
60 (43, 72)**
60 (43 - 72)**
At least one new vertebral fracture (0– 2 year)
vertebral nueva (0-1 año) Al menos una fractura vertebral nueva (0-2 años)
5.5 (4.4, 6.6)
5,5 (4,4 - 6,6)
71 (62, 78)**
71 (62 - 78)**
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
Al menos una fractura vertebral nueva (0-3 años) ** p < 0,0001
7.6 (6.3, 9.0)
7,6 (6,3 - 9,0)
70 (62, 76)**
70 (62 - 76)**
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
Los pacientes tratados con Aclasta de 75 años de edad y mayores, mostraron un 60% de reducción en el riesgo de fracturas vertebrales comparado con los pacientes tratados con placebo (p < 0,0001).
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
8 Efecto sobre fracturas de cadera Aclasta demostró un efecto sostenido a lo largo de los 3 años, produciendo una reducción del 41% en el riesgo de fracturas de cadera (IC95%, 17% a 58%).
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
La incidencia de fracturas de cadera fue de 1,44% para los pacientes tratados con Aclasta comparado al 2,49% para los pacientes tratados con placebo.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
La reducción del riesgo fue del 51% en los pacientes que no habían sido tratados con bisfosfonatos y del 42% en los pacientes a los que se permitió tratamiento concomitante para la osteoporosis.
Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/ or clinical evidence.
Efecto sobre todas las fracturas clínicas Todas las fracturas clínicas se verificaron en base a la evidencia radiográfica y/ o la evidencia clínica.
A summary of results is presented in Table 3.
Se presenta un resumen de los resultados en la Tabla 3.
Table 3
Tabla 3
Between treatment comparisons of the incidence over 3 years
Comparaciones entre tratamientos de la incidencia de las variables relevantes de fracturas clínicas a lo largo de 3 años
Placebo Absolute reduction (N=3,861) in fracture event
Aclasta Placebo Reducción absoluta
Relative risk reduction in
Reducción del
event rate (%)
(N=3.875) incidencia (%)
event rate (%)
(N=3.861) incidencia (%)
rate% (CI)
en la incidencia de fractura% (IC95%)
fracture incidence% (CI)
riesgo relativo en la incidencia de fractura% (IC95%)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
Cualquier fractura clínica (1) Fractura vertebral clínica (2) Fractura no vertebral (1) *valor p < 0,001, **valor p < 0,0001
8.4 0.5 8.0
8,4 0,5 8,0
12.8 2.6 10.7
12,8 2,6 10,7
(3.0, 5.8) (1.5, 2.7) (1.4, 4.0)
4,4 (3,0, 5,8) 2,1 (1,5, 2,7) 2,7 (1,4, 4,0)
33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*
33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) Excluyendo dedo de mano, dedo de pie y fracturas faciales (2) Incluyendo fracturas vertebrales torácicas y lumbares clínicas
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO) Aclasta aumentó significativamente la DMO en la columna lumbar, la cadera, y el radio distal respecto al tratamiento con placebo en todos los puntos de tiempo (6, 12, 24 y 36 meses).
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
El tratamiento con Aclasta supuso un aumento de 6,7% en la DMO en la columna lumbar, 6,0% en la cadera total, 5,1% en el cuello femoral, y 3,2% en el radio distal a lo largo de los 3 años, comparado con placebo.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Histología del hueso Se obtuvieron biopsias óseas de la cresta ilíaca 1 año después de la tercera dosis anual en 152 pacientes postmenopáusicas con osteoporosis tratadas con Aclasta (N=82) o con placebo (N=70).
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
Los análisis histomorfométricos mostraron una reducción de un 63% en la tasa de recambio óseo.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
En pacientes tratadas con Aclasta, no se detectó osteomalacia, fibrosis de la médula ósea o formación ósea alterada.
Microcomputed
El marcado con tetraciclina fue detectable en las 82 biopsias excepto en una de las obtenidas de pacientes tratadas con Aclasta.
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
Un análisis por tomografía microcomputerizada (microTC) mostró un aumento del volumen trabecular del hueso y preservación de la arquitectura ósea trabecular en pacientes tratadas con Aclasta, comparado con placebo.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Marcadores de recambio óseo Se evaluó la fosfatasa alcalina específica ósea (BSAP), el propéptido N-terminal de colágeno tipo I (P1NP) sérico y los beta-C-telopéptidos séricos (b-CTx) en subgrupos de 517 a 1246 pacientes a intervalos periódicos a lo largo del ensayo clínico.
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
El tratamiento con una dosis anual de 5 mg de Aclasta redujo significativamente la BSAP en un 30% respecto al valor basal a los 12 meses que se mantuvo un 28% por debajo del nivel basal a los 36 meses.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
El P1NP se redujo significativamente en un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y se mantuvo un 52% por debajo de los niveles basales a los 36 meses.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
Los b-CTx se redujeron significativamente en un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y se mantuvieron en un 55% por debajo del valor basal a los 36 meses.
During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year.
Durante todo este periodo de tiempo los marcadores de recambio óseo se encontraron dentro del rango premenopáusico al final de cada año.
Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers.
9 adicional de los marcadores de recambio óseo.
Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer.
Efecto sobre la altura En el estudio de osteoporosis de tres años se midió anualmente la altura de pie utilizando un estadiómetro.
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
El grupo tratado con Aclasta presentaba aproximadamente 2,5 mm menos de pérdida de altura comparado con el de placebo (IC95%:
1.6 mm, 3.5 mm) [p < 0.0001].
1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
Días de incapacidad Aclasta redujo de forma significativa la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debidos a dolor de espalda en 17,9 días y 11,3 días, respectivamente, comparado con placebo y redujo significativamente la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debido a fracturas en 2,9 días y 0,5 días, respectivamente, comparado con placebo (todo p < 0,01).
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con un elevado riesgo de fracturas después de una fractura de cadera reciente (RFT) Se evaluó la incidencia de fracturas clínicas, incluidas las fracturas vertebrales, no vertebrales y fracturas de caderas, en 2.127 hombres y mujeres de 50-95 años de edad (media de edad de 74,5 años) con una fractura por traumatismo de bajo impacto reciente que recibieron el tratamiento objeto de estudio (dentro de los 90 días) durante un promedio de 2 años.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
Aproximadamente el 42% de los pacientes tenían una puntuación T de la DMO en el cuello femoral por debajo de -2,5 y aproximadamente el 45% de los pacientes tenían una puntuación T de la DMO en el cuello femoral por encima de -2,5.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Se administró Aclasta fue administrado una vez al año, hasta que al menos 211 pacientes de la población objeto de estudio presentaban fracturas clínicas confirmadas.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
No se determinó de forma rutinaria la Vitamina D pero a la mayoría de pacientes se les administró una dosis de carga de vitamina D (50.000 a 125.000 IU oral o por vía intramuscular) 2 semanas antes de la perfusión.
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
Todos los pacientes recibieron de 1.000 a 1500 mg de calcio elemental y un suplemento diario de 800 a 1.200 UI de vitamina D.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
Noventa y cinco por ciento de los pacientes recibieron su perfusión dos o más semanas después de la reparación quirúrgica de la fractura de cadera y la mediana de tiempo de perfusión fue de aproximadamente seis semanas después de la reparación quirúrgica de la fractura de cadera.
The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study.
La variable primaria de eficacia fue la incidencia de fracturas clínicas durante el estudio.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Efecto sobre todas las fracturas clínicas La incidencia de las variables primarias de fracturas clínicas se presentan en la Tabla 4.
9 Table 4
Tabla 4
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Comparaciones entre tratamientos de la incidencia de las variables relevantes de fracturas clínicas
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
Aclasta Placebo Reducción absoluta
event rate event rate (%) (%)
(N=1.065) incidencia (%)
rate% (CI)
(N=1.062) incidencia (%)
fracture incidence% (CI)
la incidencia de fractura% (IC95%)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Cualquier fractura clínica (1) Fractura vertebral clínica (2) Fractura no vertebral (1) *valor p < 0,05, **valor p < 0,01
8.6 13.9 1.7 3.8 7.6 10.7
8,6 1,7 7,6
5.3 2.1 3.1
13,9 3,8 10,7
(2.3, 8.3) (0.5, 3.7) (0.3, 5.9)
5,3 (2,3, 8,3) 2,1 (0,5, 3,7) 3,1 (0,3, 5,9)
35 (16, 50)** 46 (8, 68)* 27 (2, 45)*
35 (16, 50)** 46 (8, 68)* 27 (2, 45)*
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
El ensayo no fue diseñado para medir diferencias significativas en fracturas de cadera, pero se mostró una tendencia en la reducción de nuevas fracturas de cadera.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
En el grupo de pacientes tratados con Aclasta la mortalidad por todas las causas fue de un 10% (101 pacientes) comparado con un 13% (141 pacientes) en el grupo placebo.
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Esto corresponde a una reducción de un 28% en el riesgo de mortalidad por todas las causas (p=0,01).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
10 La incidencia de retraso de la consolidación de fractura de cadera fue comparable entre Aclasta (34 [3,2%]) y placebo (29 [2,7%]).
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO) En el ensayo HORIZON-RFT el tratamiento con Aclasta aumentó significativamente la DMO en la cadera total y cuello femoral comparado con el tratamiento con placebo en todos los puntos temporales.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
El tratamiento con Aclasta supuso un aumento de 5,4% en la DMO en la cadera total y 4,3% en el cuello femoral a lo largo de 24 meses, comparado con placebo.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
Eficacia clínica en hombres En el ensayo HORIZON-RFT fueron aleatorizados 508 hombres, y a los 24 meses se determinó la DMO a 185 de ellos.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
A los 24 meses se observó un aumento significativo similar en un 3,6% en el total de la DMO en la cadera total en los pacientes tratados con Aclasta comparado a los efectos observados en mujeres postmenopáusicas en el ensayo HORIZON- PFT.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
El ensayo no fue diseñado para mostrar una reducción en las fracturas clínicas en hombres; la incidencia de fracturas clínicas fue de 7,5% en hombres tratados con Aclasta frente a un 8,7% de los tratados con placebo.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
En otro ensayo realizado en hombres (ensayo CZOL446M2308) una perfusión anual de Aclasta no fue inferior a alendronato semanal en el porcentaje de cambio de la DMO a los 24 meses en la columna lumbar respecto el valor basal.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget Aclasta se estudió en pacientes hombres y mujeres mayores de 30 años con enfermedad ósea de Paget principalmente de leve a moderada (mediana de los niveles de fosfatasa alcalina en suero 2,6– 3,0 veces por encima del límite superior del intervalo de referencia normal específico de la edad al entrar en el ensayo), confirmada por evidencia radiográfica.
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
En dos ensayos comparativos de 6 meses de duración, se demostró la eficacia de una perfusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis diarias de 30 mg de risedronato durante 2 meses.
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Después de 6 meses, Aclasta mostró una respuesta del 96% (169/ 176) y una tasa de normalización de la fosfatasa alcalina sérica (SAP) de 89% (156/ 176), comparado con el 74% (127/ 171) y 58% (99/ 171), respectivamente, para risedronato (todas las p < 0,001).
In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate.
En los resultados agrupados, se observó un descenso similar en la valoración de la gravedad del dolor y la interferencia del dolor respecto al valor basal durante más de 6 meses para Aclasta y risedronato.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
Los pacientes que fueron clasificados como respondedores al final del ensayo pivotal de 6 meses fueron aptos para entrar en un periodo de extensión de seguimiento.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
De los 143 pacientes tratados con Aclasta y los 107 pacientes tratados con risedronato que entraron en un estudio de extensión observacional, tras una duración mediana de seguimiento de 18 meses desde el momento de la administración, 141 pacientes tratados con Aclasta mantuvieron su respuesta terapéutica comparado con 71 pacientes tratados con risedronato.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Esto corresponde a una reducción del 96% del riesgo de recaída en los pacientes tratados con Aclasta frente a los pacientes tratados con risedronato.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
Se evaluó la histología del hueso en 7 pacientes con enfermedad de Paget tras 6 meses del tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico.
Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects.
Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de calidad normal sin evidencia de alteración en el remodelado óseo ni defectos en la mineralización.
These results were consistent with biochemical marker evidence of normalisation of bone turnover.
Estos resultados fueron consecuentes con la evidencia de normalización de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son independientes de la dosis.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
11 Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/ 2α 0,24 y t1/ 2β 1,87 horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/ 2γ 146 horas.
There was no accumulation of the active substance in plasma after multiple doses given every 28 days.
Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación del principio activo en plasma.
The early disposition phases (α and β, with t½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys.
Las fases de disposición tempranas (α y β, con valores t½ anteriores) representan presumiblemente una captación rápida por el hueso y la excreción renal.