qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The elimination of tenofovir by peritoneal dialysis has not been studied.
La eliminación de tenofovir por diálisis peritoneal no ha sido estudiada.
Tenofovir disoproxil fumarate is the fumarate salt of the prodrug tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil fumarato es la sal fumarato del profármaco tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil is absorbed and converted to the active substance tenofovir, which is a nucleoside monophosphate (nucleotide) analogue.
Tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato (nucleótido).
Tenofovir is then converted to the active metabolite, tenofovir diphosphate, an obligate chain terminator, by constitutively expressed cellular enzymes.
Posteriormente, Tenofovir se transforma en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por enzimas celulares expresadas de forma constitutiva.
Tenofovir diphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in activated and 50 hours in resting peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).
El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular de 10 horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) activadas, y de 50 horas en dichas células en reposo.
Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 reverse transcriptase and the HBV polymerase by direct binding competition with the natural deoxyribonucleotide substrate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination.
El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB, al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena.
Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of cellular polymerases α, β, and γ.
El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β, y γ.
At concentrations of up to 300 µmol/ l, tenofovir has also shown no effect on the synthesis of mitochondrial DNA or the production of lactic acid in in vitro assays.
A concentraciones de hasta 300 µmol/ l, se ha observado también que tenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de ácido láctico en ensayos in vitro.
Data pertaining to HIV:
Datos relativos al VIH:
HIV antiviral activity in vitro:
Actividad antiviral ‘ in vitro’ relativa al VIH:
The concentration of tenofovir required for 50% inhibition (EC50) of the wild-type laboratory strain HIV-1IIIB is 1-6 µmol/ l in lymphoid cell lines and 1.1 µmol/ l against primary HIV-1 subtype B isolates in PBMCs.
La concentración de tenofovir necesaria para producir un 50% de inhibición (CI50) de la cepa salvaje VIH-1IIIB de referencia de laboratorio es 1-6 µmol/ l en líneas celulares linfoides y 1,1 µmol/ l para el subtipo B del VIH-1 primario aislado en PBMCs.
Tenofovir is also active against HIV-1 subtypes A, C, D, E, F, G, and O and against HIVBaL in primary monocyte/ macrophage cells.
13 Tenofovir también actúa contra el VIH-1, subtipos A, C, D, E, F, G, y O, y contra VIHBaL en macrófagos/ células monocíticas primarias.
Tenofovir shows activity in vitro against HIV-2, with an EC50 of 4.9 µmol/ l in MT-4 cells.
Tenofovir es activo in vitro frente al VIH-2, con una CI50 de 4,9 µmol/ l en células MT-4.
Strains of HIV-1 with reduced susceptibility to tenofovir and a K65R mutation in reverse transcriptase have been selected in vitro and in some patients (see Clinical results).
Se han seleccionado in vitro y el algunos pacientes (ver Resultados clínicos), cepas de VIH-1 con una disminución de la sensibilidad a tenofovir y que expresan una mutación K65R en la transcriptasa inversa.
Tenofovir 12 disoproxil fumarate should be avoided in antiretroviral experienced patients with strains harbouring the K65R mutation (see section 4.4).
Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes pretratados con antirretrovirales que tienen cepas portadoras de la mutación K65R (ver sección 4.4).
Clinical studies in treatment-experienced patients have assessed the anti-HIV activity of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) against strains of HIV-1 with resistance to nucleoside inhibitors.
En ensayos clínicos en pacientes que habían sido previamente tratados se ha valorado la actividad anti-VIH de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) frente a cepas de VIH-1 resistentes a los inhibidores de nucleósidos.
The results indicate that patients whose HIV expressed 3 or more thymidine-analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced response to tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) therapy.
Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH expresa 3 o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la mutación M41L o la mutación L210W de la transcriptasa inversa, mostraron sensibilidad reducida al tratamiento con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato).
Clinical results:
Resultados clínicos:
The effects of tenofovir disoproxil fumarate in treatment-experienced and treatment-naïve HIV-1 infected adults have been demonstrated in trials of 48 weeks duration in treatment-experienced HIV-1 infected adults.
Se ha demostrado los efectos de tenofovir disoproxil fumarato en adultos infectados con VIH-1 tanto pretratados como naive en ensayos de 48 semanas de duración.
In study GS-99-907, 550 treatment-experienced patients were treated with placebo or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) for 24 weeks.
550 pacientes pretratados con terapia antiretroviral fueron tratados en el ensayo GS-99-907 con placebo o con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) durante 24 semanas.
The mean baseline CD4 cell count was 427 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 3.4 log10 copies/ ml (78% of patients had a viral load of < 5,000 copies/ ml) and the mean duration of prior HIV treatment was 5.4 years.
El recuento celular basal medio de CD4 era de 427 células/ mm3, el nivel medio inicial del ARN plasmático del VIH-1 era de 3,4 log10 copias/ ml (78% de los pacientes presentaban una carga viral < 5.000 copias/ ml) y la duración media del tratamiento previo de VIH era de 5,4 años.
Baseline genotypic analysis of HIV isolates from 253 patients revealed that 94% of patients had HIV-1 resistance mutations associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitors, 58% had mutations associated with protease inhibitors and 48% had mutations associated with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
El análisis genotípico basal del VIH aislado en 253 pacientes reveló que el 94% de los pacientes tenían mutaciones de resistencia a VIH-1 asociadas a los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, un 58% tenían mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa y un 48% tenían mutaciones asociadas a los no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa.
At week 24 the time-weighted average change from baseline in log10 plasma HIV-1 RNA levels (DAVG24) was -0.03 log10 copies/ ml and -0.61 log10 copies/ ml for the placebo and tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) recipients (p < 0.0001).
En la semana 24, el cambio medio ponderado por tiempo desde el inicio en los niveles del ARN del VIH-1 log10 en plasma (DAVG24) fue de -0,03 log10 copias/ ml para el grupo de placebo y -0,61 log10 copias/ ml para el de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (p < 0,0001).
A statistically significant difference in favour of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen in the time-weighted average change from baseline at week 24 (DAVG24) for CD4 count (+13 cells/ mm3 for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus -11 cells/ mm3 for placebo, p-value = 0.0008).
Se observó una diferencia estadísticamente significativa en favor de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) en el cambio medio ponderado por tiempo desde el punto de partida a la semana 24 (DAVG24) para el recuento de CD4 (+13 células/ mm3 para 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) comparado con -11 células/ mm3 para placebo, valor-p = 0,0008).
The antiviral response to tenofovir disoproxil fumarate was durable through 48 weeks (DAVG48 was -0.57 log10 copies/ ml, proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 or 50 copies/ ml was 41% and 18% respectively).
La respuesta antiviral de tenofovir disoproxil fumarato se mantuvo durante 48 semanas (DAVG48 fue de -0,57 log10 copias/ ml, la proporción de pacientes con ARN del HIV-1 por debajo de 400 ó 50 copias/ ml fue de 41% y 18% respectivamente).
Eight (2%) tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) treated patients developed the K65R mutation within the first 48 weeks.
Ocho (2%) pacientes tratados con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) desarrollaron la mutación K65R durante las primeras 48 semanas.
The 144-week, double-blind, active controlled phase of study GS-99-903 evaluated the efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus stavudine when used in combination with lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naïve to antiretroviral therapy.
El estudio GS-99-903 a 144 semanas, doble ciego con control activo, evaluó la eficacia y seguridad de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) frente a estavudina cuando se utilizan en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes infectados por VIH-1 naive al tratamiento antirretroviral.
The mean baseline CD4 cell count was 279 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.91 log10 copies/ ml, 19% of patients had symptomatic HIV-1 infection and 18% had AIDS.
El recuento medio basal de células CD4 fue de 279 células/ mm3, el nivel medio basal de ARN del VIH-1 fue de 4,91 log10 copias/ ml, el 19% de los pacientes tenían una infección sintomática por el VIH-1 y el 18% padecía SIDA.
Patients were stratified by baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
Los pacientes fueron estratificados según el nivel basal de ARN del VIH-1 y el número de células CD4.
Forty-three percent of patients had baseline viral loads > 100,000 copies/ ml and 39% had CD4 cell counts < 200 cells/ ml.
El 43% de los pacientes tenía una carga viral basal > 100.000 copias/ ml y el 39% tenía un recuento de células CD4 < 200 células/ ml.
By intent to treat analysis (Missing data and switch in antiretroviral therapy (ART) considered as failure), the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml at 48 weeks of treatment was 80% and 76% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 84% and 80% in the stavudine arm.
En un análisis con intención de tratar (se consideraron fallos los datos perdidos y la interrupción en el tratamiento antirretroviral (TAR), la proporción de pacientes con ARN de VIH-1 por debajo de 400 copia/ ml y 50 copias/ ml a las 48 semanas de tratamiento fueron 80% y 76% respectivamente en el grupo tratado con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) comparados con el 84% y 80% en el grupo de estavudina.
At 144 weeks, the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml was 71% and 68% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 64% and 63% in the stavudine arm.
A las 144 semanas, la proporción de pacientes con RNA de VIH-1 por debajo de 400 copias/ ml y de 50 copias/ ml fue de 71% y 68% respectivamente en el grupo de
The average change from baseline for HIV-1 RNA and CD4 count at 48 weeks of treatment was similar in both treatment groups (-3.09 and -3.09 log10 copies/ ml; +169 and 167 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
El cambio medio desde el nivel basal de ARN del VIH-1 y el recuento de CD4 a las 48 semanas de tratamiento fue similar para los dos grupos de tratamiento (-3,09 y -3,09 log10 copias/ ml; +169 y 167 células/ mm3 en el grupo tratado con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) y estavudina respectivamente).
At 144 weeks of treatment, the average change from baseline remained similar in both treatment groups (-3.07 and -3.03 log10 copies/ ml; +263 and +283 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
A las 144 semanas de tratamiento, el cambio medio desde el nivel basal permanece similar en ambos grupos de tratamiento (-3,07 y-3,03 log10 copias/ ml; +263 y +283 células/ mm3 en el grupo de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) y en el de estavudina respectivamente).
A consistent response to treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen regardless of baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
Se ha observado una respuesta constante al tratamiento con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) medida independientemente de los niveles basales de ARN del VIH-1 y el número de células CD4.
13 The K65R mutation occurred in a slightly higher percentage of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than the active control group (2.7% versus 0.7%).
0,7%).
Efavirenz or lamivudine resistance either preceded or was coincident with the development of K65R in all cases.
La resistencia a efavirenz o lamivudina estuvo precedida o coincidió con el desarrollo de la mutación K65R en todos los casos.
Eight patients had HIV that expressed K65R in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, 7 of these occurred during the first 48 weeks of treatment and the last one at week 96.
Ocho pacientes en el brazo de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) tenían VIH que expresó la K65R, siete de estos ocurrieron durante las 48 primeras semanas de tratamiento y el último en la semana 96.
No further K65R development was observed up to week 144.
No se observó el desarrollo de más K65R hasta la semana 144.
From both the genotypic and phenotypic analyses there was no evidence for other pathways of resistance to tenofovir.
En los análisis genotípicos y fenotípicos no hay evidencia de otros patrones de resistencias a tenofovir.
Data pertaining to HBV:
Datos relativos al VHB:
HBV antiviral activity in vitro:
Actividad antiviral in vitro relativa al VHB:
The in vitro antiviral activity of tenofovir against HBV was assessed in the HepG2 2.2.15 cell line.
Se evaluó la actividad antiviral in vitro de tenofovir frente al VHB, en la línea celular HepG 2.2.15.
The EC50 values for tenofovir were in the range of 0.14 to 1.5 µmol/ l, with CC50 (50% cytotoxicity concentration) values > 100 µmol/ l.
Los valores de CI50 para tenofovir estuvieron en el rango de 0,14 a 1,5 µmol/ l, con valores > 100 µmol/ l de CC50 (concentración de citotoxicidad 50%).
No HBV mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified (see Clinical results).
No se han identificado mutaciones del VHB asociadas con resistencia a tenofovir disoproxil fumarato (ver Resultados clínicos).
In cell based assays, HBV strains expressing the rtV173L, rtL180M, and rtM204I/ V mutations associated with resistance to lamivudine and telbivudine showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.7- to 3.4-fold that of wild-type virus.
En ensayos realizados en células, las cepas del VHB que expresaban las mutaciones rtV173L, rtL180M, y rtM204I/ V, asociadas con resistencia a lamivudina y telbivudina, mostraron una sensibilidad a tenofovir en un rango de 0,7- a 3,4- veces que la del virus salvaje.
HBV strains expressing the rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V and rtM250V mutations associated with resistance to entecavir showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.6- to 6.9-fold that of wild- type virus.
Las cepas del VHB que expresaban las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V y rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, mostraron una sensibilidad a tenofovir en un rango de 0,6- a 6,9- veces que la del virus salvaje.
HBV strains expressing the adefovir-associated resistance mutations rtA181V and rtN236T showed a susceptibility to tenofovir ranging from 2.9- to 10-fold that of wild-type virus.
Las cepas del VHB que expresaban las mutaciones de resistencia rtA181V y rtN236T asociadas a adefovir, mostraron una sensibilidad a tenofovir en un rango de 2,9- a 10- veces que la del virus salvaje.
Viruses containing the rtA181T mutation remained susceptible to tenofovir with EC50 values 1.5-fold that of wild-type virus.
Los virus que contenían la mutación rtA181T continuaron siendo sensibles a tenofovirr con valores de CI50 1,5 veces que los del virus salvaje.
The demonstration of benefit of tenofovir disoproxil fumarate is based on histological, virological, biochemical and serological responses mainly in treatment-naïve adults with HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
La demostración del beneficio de tenofovir disoproxil fumarato se basa en las respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica principalmente en adultos naive con hepatitis B crónica con HBeAg positivo y HBeAg negativo con enfermedad hepática compensada.
Results through 48 weeks from two randomised, phase 3 double-blind studies comparing tenofovir disoproxil fumarate to adefovir dipivoxil in patients with compensated liver disease are presented in Table 2 below.
Los resultados obtenidos a lo largo de 48 semanas en dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados, fase III, en los que se compararon tenofovir disoproxil fumarato y adefovir dipivoxil en pacientes con enfermedad hepática compensada, se incluyen más abajo en la Tabla 2.
Study GS-US-174-0103 was conducted in 266 (randomised and treated) HBeAg positive patients while study GS-US-174-0102 was conducted in 375 (randomised and treated) patients negative for HBeAg and positive for HBeAb.
El ensayo GS-US-174-0103 se realizó en 266 pacientes HBeAg positivo (aleatorizados y tratados), mientras que el ensayo GS-US-174-0102 se realizó en 375 pacientes HBeAg negativo y HBeAc positivo (aleatorizados y tratados).
In both of these studies tenofovir disoproxil fumarate was significantly superior to adefovir dipivoxil for the primary efficacy endpoint of complete response (defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis).
En ambos ensayos, tenofovir disoproxil fumarato fue significativamente superior a adefovir dipivoxil para la variable principal de eficacia de respuesta completa (definida como niveles de DNA del VHB < 400 copias/ ml y mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en el índice de fibrosis de Knodell).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was also associated with significantly greater proportions of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml, when compared to adefovir dipivoxil 10 mg treatment.
El tratamiento con tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) también se asoció con una proporción significativamente mayor de pacientes con DNA del VHB < 400 copias/ ml, cuando se comparó con el tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg.
Both treatments produced similar results with regard to histological response (defined as Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis) at week 48 (see Table 2 below).
15 (definida como mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento del índice fibrosis de Knodell) en la semana 48 (ver la Tabla 2).
In study GS-US-174-0103 a significantly greater proportion of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than in the adefovir dipivoxil group had normalised ALT and achieved HBsAg loss at week 48 (see Table 2 below).
En el ensayo GS-US-174-0103 una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato que en el de adefovir dipivoxil, presentó un nivel normal de ALT y consiguió la pérdida de HBsAg en la semana 48 (ver la Tabla 2).
Efficacy parameters in compensated HBeAg positive and HBeAg negative patients at week 48
Parámetros de eficacia en pacientes HBeAg positivos compensados y HBeAg negativos en la semana 48
Study 174-0102 (HBeAg negative)
Ensayo 174-0102 (HBeAg negativo)
Study 174-0103 (HBeAg positive)
Ensayo 174-0103 (HBeAg positivo)
disoproxil 245 mg (as fumarate)
disoproxil 245 mg (como fumarato) n = 250
10
10 mg disoproxil 245 mg (como fumarato) n = 125 n = 176
Complete response (%)a Histology
Respuesta completa (%)a Histología
Histological response (%)b
Respuesta histológica (%)b
Median HBV DNA reduction from baselinec (log10 copies/ ml) HBV DNA (%)
Mediana de la reducción de DNA del VHB con respecto al nivel basalc (log10 copias/ ml) DNA del VHB (%)
-4.7*
-4,7*
-4.0 -6.4*
-4,0 -6,4*
< 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) ALT (%)
< 400 copias/ ml (< 69 UI/ ml) ALT (%)
Normalised ALTd Serology (%)
ALT Normalizadad Serología (%)
HBeAg loss/ seroconversion
Pérdida de HBeAg / seroconversión
HBsAg loss/ seroconversion
Pérdida de HBsAg / seroconversión
3*/ 1
0/ 0 3*/ 1
* p-value versus adefovir dipivoxil < 0.05, a Complete response defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, b Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, c Median change from baseline HBV DNA merely reflects the difference between baseline HBV DNA and the limit of detection (LOD) of the assay, d The population used for analysis of ALT normalisation included only patients with ALT above ULN at baseline.
* Valor-p versus adefovir dipivoxil < 0,05, a Respuesta completa definida como niveles deDNA del VHB < 400 copias/ ml y mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell, b Mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell, c El cambio de la mediana desde el nivel basal del DNA del VHB solamente refleja la diferencia entre el nivel basal de DNA del VHB y el límite de detección (LD) del ensayo, d La población utilizada para el análisis de la normalización de los niveles de ALT incluía sólo pacientes con un nivel de ALT por encima del LSN en el momento basal.
Tenofovir disoproxil fumarate was associated with significantly greater proportions of patients with undetectable HBV DNA (< 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas Taqman HBV assay), when compared to adefovir dipivoxil (study GS-US-174-0102; 91%, 56% and study GS-US-174-0103; 69%, 9%), respectively.
Tenofovir disoproxil fumarato se asoció con una proporción significativamente mayo de pacientes con DNA del VHB indetectable (< 169 copias/ ml [< 29 UI/ ml]; límite de cuantificación de VHB de la técnica Cobas Taqman de Roche), cuando se comparó con adefovir dipivoxil (ensayo GS-US-174-0102; 91%, 56% y ensayo GS-US-174-0103; 69%, 9%).
Response to treatment with tenofovir disoproxil fumarate was comparable in nucleoside-experienced (n = 51) and nucleoside-naïve (n = 375) patients and in patients with normal ALT (n = 21) and abnormal ALT (n = 405) at baseline when studies GS-US-174-0102 and GS-US-174-0103 were combined.
Cuando se combinaron los ensayos GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, la respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato fue comparable en pacientes que ya habían sido tratados con nucleósidos (n = 51) y en aquellos que no habían recibido tratamiento anterior con nucleósidos (n = 375) y en pacientes con niveles de ALT normal (n = 21) y ALT anormal (n = 405) en el momento basal.
Forty-nine of the 51 nucleoside-experienced patients were previously treated with lamivudine.
Cuarenta y nueve de los 51 pacientes que ya habían sido tratados con nucleósidos habían
Seventy-three percent of nucleoside-experienced and 69% of nucleoside-naïve patients achieved complete response to treatment; 90% of nucleoside-naïve and 88% of nucleoside-experienced patients achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
El 73% de los pacientes anteriormente tratados con nucleósidos y el 69% de los pacientes que no habían sido tratados antes con nucleósidos alcanzaron una respuesta completa al tratamiento; el 90% de los pacientes que no habían sido tratados antes con nucleósidos y el 88% de los que sí habían sido tratados antes con nucleósidos alcanzaron una supresión < 400 copias/ ml de DNA del VHB.
All patients with normal ALT at baseline and 88% of patients with abnormal ALT at baseline achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
Todos los pacientes con ALT normal en el momento basal y el 88% de los pacientes con ALT anormal en el momento basal, alcanzaron una supresión < 400 copias/ ml de DNA del VHB.
In a randomised, 48-week double-blind, controlled study of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) in patients co-infected with HIV-1 and chronic hepatitis B with prior lamivudine experience (study ACTG 5127), the mean serum HBV DNA levels at baseline in patients randomised to the tenofovir
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, de 48 semanas de duración en el que se administró tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) a pacientes coinfectados con VIH-1 y hepatitis B crónica que habían sido previamente tratados con lamivudina (ensayo ACTG 5127), el nivel sérico medio de DNA del VHB en el momento basal en pacientes aleatorizados a la rama de tenofovir fue de 9,45 log10 copias/ ml (n = 27).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was associated with a mean change in serum HBV DNA from baseline, in the patients for whom there was 48-week data, of -5.74 log10 copies/ ml (n = 18).
El tratamiento con tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) se asoció con un cambio medio en el nivel sérico de DNA del VHB de -5,74 log10 copias/ ml (n = 18) con respecto al nivel basal, en pacientes en los que se disponía de datos en la semana 48.
In addition, 61% of patients had normal ALT at week 48.
Además, el 61% de los pacientes presentó valores normales de ALT en la semana 48.
Experience in patients with persistent viral replication:
Experiencia en pacientes con replicación viral persistente:
The efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) plus 200 mg emtricitabine is being evaluated in a randomised, double-blind study (study GS-US-174-0106), in HBeAg positive and HBeAg negative patients who had persistent viraemia (HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml) while receiving adefovir dipivoxil 10 mg for more than 24 weeks.
La eficacia y seguridad de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) administrado junto con 200 mg de emtricitabina está siendo evaluanda en un ensayo aleatorizado, doble ciego (ensayo GS-US-174-0106), en pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo que presentaron viremia persistente (DNA del VHB ≥ 1.000 copias/ ml) mientras recibieron adefovir dipivoxil 10 mg durante más de 24 semanas.
Overall at week 24, treatment with a tenofovir-containing regimen resulted in 77% (46/ 60) of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) and 62% (37/ 60) of patients with undetectable HBV DNA (below 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas TaqMan HBV assay).
De forma general en la semana 24, un 77% (46/ 60) de los pacientes tratados con un régimen que contenía tenofovir presentaron niveles de DNA del VHB < 400 copias/ ml (< 69 UI/ ml) y un 62% (37/ 60) presentaron niveles de DNA del VHB indetectables (por debajo de 169 copias/ ml [< 29 UI/ ml]; límite de cuantificación de la técnica Cobas Taqman de Roche para VHB).
In addition, at week 24, the percentage of patients who had normal ALT was 68% (42/ 62).
Además, en la semana 24, el porcentaje de pacientes que presentó un nivel normal de ALT fue del 68% (42/ 62).
Four hundred and twenty-six HBeAg negative (GS-US-174-0102, n = 250) and HBeAg positive (GS-US-174-0103, n = 176) patients were evaluated for genotypic changes in HBV polymerase.
Cuatrocientos veintiséis pacientes HBeAg negativo (GS-US-174-0102, n = 250) y HBeAg positivo (GS-US-174-0103, n = 176) fueron evaluados para observar si aparecían cambios genotípicos en la polimerasa del VHB.
Genotypic evaluations were performed on all patients with HBV DNA > 400 copies/ ml at week 48.
Se realizaron evaluaciones genotípicas en todos los pacientes con DNA del VHB > 400 copias/ ml en la semana 48.
No mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified.
No se han identificado mutaciones asociadas con resistencia a tenofovir disoproxil fumarato.
Tenofovir disoproxil fumarate is a water soluble ester prodrug which is rapidly converted in vivo to tenofovir and formaldehyde.
Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua, el cual se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.
Tenofovir is converted intracellularly to tenofovir monophosphate and to the active component, tenofovir diphosphate.
Tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato.
Absorption Following oral administration of tenofovir disoproxil fumarate to HIV infected patients, tenofovir disoproxil fumarate is rapidly absorbed and converted to tenofovir.
Absorción Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes infectados por VIH, tenofovir disoproxil fumarato es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir.
Administration of multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate with a meal to HIV infected patients resulted in mean (%CV) tenofovir Cmax, AUC0-∞, and Cmin values of 326 (36.6%) ng/ ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ ml and 64.4 (39.4%) ng/ ml, respectively.
La administración de dosis múltiples de tenofovir disoproxil fumarato con una comida en pacientes infectados por VIH dio como resultado, de media (%CV) unos valores de tenofovir de Cmáx, AUC0-∞, y Cmin de 326 (36,6%) ng/ ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ ml y 64,4 (39,4%) ng/ ml, respectivamente.
Maximum tenofovir concentrations are observed in serum within one hour of dosing in the fasted state and within two hours when taken with food.
Las concentraciones máximas de tenofovir en suero, se observan durante la hora siguiente a la administración en ayunas, y dentro de las dos horas cuando se administra con comida.
The oral bioavailability of tenofovir from tenofovir disoproxil fumarate in fasted patients was approximately 25%.
La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue aproximadamente de 25%.
Administration of tenofovir disoproxil fumarate with a high fat meal enhanced the oral bioavailability, with an increase in tenofovir AUC by approximately 40% and Cmax by approximately 14%.
La administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida muy grasa mejoró la biodisponibilidad oral con un incremento del AUC de tenofovir de aproximadamente un 40% y de la Cmáx de aproximadamente un 14%.
Following the first dose of tenofovir disoproxil fumarate in fed patients, the median Cmax in serum ranged from 213 to 375 ng/ ml.
Tras la primera dosis de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes que habían tomado alimento la media de la Cmáx en suero estuvo en un rango de 213 a 375 ng/ ml.
However, administration of tenofovir disoproxil fumarate with a light meal did not have a significant effect on the pharmacokinetics of tenofovir.
Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida ligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir.
Distribution Following intravenous administration the steady-state volume of distribution of tenofovir was estimated to be approximately 800 ml/ kg.
17 Distribución Tras administración intravenosa se estimó que el volumen de distribución de tenofovir en estado de equilibrio es de aproximadamente 800 ml/ kg.
After oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in the kidney, liver and the intestinal contents (preclinical studies).
Después de la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal (ensayos preclínicos).
In vitro protein binding of tenofovir to plasma or serum protein was less than 0.7 and 7.2%, respectively, over the tenofovir concentration range 0.01 to 25 µg/ ml.
A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%.
Biotransformation In vitro studies have determined that neither tenofovir disoproxil fumarate nor tenofovir are substrates for the CYP450 enzymes.
Biotransformación Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450.
Tenofovir disoproxil fumarate at a concentration of 100 µmol/ l had no
Además, a concentraciones sustancialmente más altas (aproximadamente 300 veces) que las observadas in vivo, tenofovir no inhibió in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, o CYP1A1/ 2).
16 effect on any of the CYP450 isoforms, except CYP1A1/ 2, where a small (6%) but statistically significant reduction in metabolism of CYP1A1/ 2 substrate was observed.
Tenofovir disoproxil fumarato a una concentración de 100 µmol/ l no tuvo efecto en ninguna de las isoformas CYP450, excepto la CYP1A1/ 2, donde se observó una pequeña reducción (6%), pero estadísticamente significativa del metabolismo del substrato de CYP1A1/ 2.
Based on these data, it is unlikely that clinically significant interactions involving tenofovir disoproxil fumarate and medicinal products metabolised by CYP450 would occur.
Basado en estos datos, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas en las que participen tenofovir disoproxil fumarato y medicamentos metabolizados por CYP450.
Elimination Tenofovir is primarily excreted by the kidney by both filtration and an active tubular transport system with approximately 70-80% of the dose excreted unchanged in urine following intravenous administration.
Eliminación Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa.
Total clearance has been estimated to be approximately 230 ml/ h/ kg (approximately 300 ml/ min).
El aclaramiento total se estima en aproximadamente 230 ml/ h/ kg (aproximadamente 300 ml/ min).
Renal clearance has been estimated to be approximately 160 ml/ h/ kg (approximately 210 ml/ min), which is in excess of the glomerular filtration rate.
El aclaramiento renal se estima en aproximadamente 160 ml/ h/ kg (aproximadamente 210 ml/ min), lo cual excede la tasa de filtración glomerular.
Following oral administration the terminal half-life of tenofovir is approximately 12 to 18 hours.
Tras la administración oral, la vida media final de tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas.
Studies have established the pathway of active tubular secretion of tenofovir to be influx into proximal tubule cell by the human organic anion transporters (hOAT) 1 and 3 and efflux into the urine by the multidrug resistant protein 4 (MRP 4).
Existen estudios que han establecido que la vía de secreción tubular activa hace pasar el tenofovir a las células del túbulo proximal mediante los transportadores humanos de aniones orgánicos (hOAT) 1 y 3 y lo excretan a la orina mediante la proteína resistente a polifármacos 4 (MRP 4).
Linearity/ non-linearity The pharmacokinetics of tenofovir were independent of tenofovir disoproxil fumarate dose over the dose range 75 to 600 mg and were not affected by repeated dosing at any dose level.
Linealidad/ no linealidad La farmacocinética de tenofovir fue independiente de la dosis de tenofovir disoproxil fumarato en un ámbito de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por dosis repetidas a ningún nivel de dosis.
Age and gender Limited data on the pharmacokinetics of tenofovir in women indicate no major gender effect.
Edad y género (sexo) Los escasos datos disponibles sobre la farmacocinética de tenofovir en mujeres no indican un efecto importante asociado al sexo.
Pharmacokinetic studies have not been performed in children and adolescents (under 18) or in the elderly (over 65).
No se han hecho estudios de farmacocinética en niños y adolescentes (menores de 18 años) ni en ancianos (mayores de 65 años).
Pharmacokinetics have not been specifically studied in different ethnic groups.
No se ha estudiado la farmacocinética específica en diferentes grupos étnicos.
Renal impairment Pharmacokinetic parameters of tenofovir were determined following administration of a single dose of tenofovir disoproxil 245 mg to 40 non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of renal impairment defined according to baseline creatinine clearance (CrCl) (normal renal function when CrCl > 80 ml/ min; mild with CrCl = 50-79 ml/ min; moderate with CrCl = 30-49 ml/ min and severe with CrCl = 10-29 ml/ min).
Insuficiencia renal Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron después de la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil a 40 pacientes no infectados con VIH ni con VHB, con varios grados de insuficiencia renal definida de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal con los criterios de aclaramiento renal (CrCL) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/ min; leve con CrCl = 50-79 ml/ min; moderada con CrCl = 30-49 ml/ min y grave con CrCl = 10-29 ml/ min).
Compared with patients with normal renal function, the mean (%CV) tenofovir exposure increased from 2,185 (12%) ng·h/ ml in subjects with CrCl > 80 ml/ min to respectively 3,064 (30%) ng·h/ ml, 6,009 (42%) ng·h/ ml and 15,985 (45%) ng·h/ ml in patients with mild, moderate and severe renal impairment.
Se espera que las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal,
The dosing recommendations in patients with renal impairment, with increased dosing interval, are expected to result in higher peak plasma concentrations and lower Cmin levels in patients with renal impairment compared with patients with normal renal function.
18 con aumento del intervalo de dosis, den lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores niveles de Cmin en pacientes con insuficiencia renal comparados con pacientes con función renal normal.
In patients with end-stage renal disease (ESRD) (CrCl < 10 ml/ min) requiring haemodialysis, between dialysis tenofovir concentrations substantially increased over 48 hours achieving a mean Cmax of 1,032 ng/ ml and a mean AUC0-48h of 42,857 ng·h/ ml.
En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (CrCl < 10 ml/ min) que necesiten hemodiálisis, entre las diálisis la concentración de tenofovir aumenta sustancialmente después de 48 horas alcanzando una media de Cmax de 1.032 ng/ ml y una AUC0-48h media de 42.857 ng·h/ ml.
It is recommended that the dosing interval for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) is modified in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min or in patients who already have ESRD and require dialysis (see section 4.2).
Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/ min o en los pacientes con enfermedad renal terminal que requieran diálisis (ver sección 4.2).
The pharmacokinetics of tenofovir in non-haemodialysis patients with creatinine clearance < 10 ml/ min and in patients with ESRD managed by peritoneal or other forms of dialysis have not been studied.
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes no sometidos a hemodiálisis con un aclaramiento de creatinina < 10 ml/ min ni en pacientes con enfermedad renal en estado terminal bajo diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.
17 Hepatic impairment A single 245 mg dose of tenofovir disoproxil was administered to non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of hepatic impairment defined according to Child-Pugh-Turcotte (CPT) classification.
Insuficiencia hepática Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil a pacientes no infectados por VIH ni por VHB, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child- Pugh-Turcotte (CPT).
Tenofovir pharmacokinetics were not substantially altered in subjects with hepatic impairment suggesting that no dose adjustment is required in these subjects.
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se necesita un ajuste de dosis en estos sujetos.
The mean (%CV) tenofovir Cmax and AUC0-∞ values were 223 (34.8%) ng/ ml and 2,050 (50.8%) ng·h/ ml, respectively, in normal subjects compared with 289 (46.0%) ng/ ml and 2,310 (43.5%) ng·h/ ml in subjects with moderate hepatic impairment, and 305 (24.8%) ng/ ml and 2,740 (44.0%) ng·h/ ml in subjects with severe hepatic impairment.
La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC 0-∞ fue 223 (34,8%) ng/ ml y 2.050 (50,8%) ng·h/ ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ ml y 2.310 (43,5%) ng·h/ ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ ml y 2.740 (44,0%) ng·h/ ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Intracellular pharmacokinetics In non-proliferating human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) the half-life of tenofovir diphosphate was found to be approximately 50 hours, whereas the half-life in phytohaemagglutinin- stimulated PBMCs was found to be approximately 10 hours.
Farmacocinética intracelular En células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes (PBMCs) la semivida de tenofovir difosfato fue de aproximadamente 50 horas, mientras que la semivida en PBMCs estimuladas con fitohemaglutinina fue de aproximadamente 10 horas.
Preclinical studies conducted in rats, dogs and monkeys revealed target organ effects in gastrointestinal tract, kidney, bone and a decrease in serum phosphate concentration.
Ensayos preclínicos realizados en ratas, perros y monos revelaron efectos de órgano diana en el tracto gastrointestinal, riñón, hueso y un descenso en la concentración de fosfato sérico.
However, no conclusion could be drawn on the mechanism(s) underlying these toxicities.
Sin embargo, no hay ninguna conclusión que pueda explicarnos el mecanismo subyacente de estas toxicidades.
Reproductive studies were conducted in rats and rabbits.
Se realizaron ensayos de reproducción en ratas y conejos.
There were no effects on mating or fertility parameters or on any pregnancy or foetal parameter.
No se observó ningún efecto en los parámetros de apareamiento o fertilidad ni en ningún parámetro fetal o de embarazo.
There were no gross foetal alterations of soft or skeletal tissues.
No se produjeron alteraciones macroscópicas fetales de los tejidos blando o esquelético.
Tenofovir disoproxil fumarate reduced the viability index and weight of pups in peri- post natal toxicity studies.
Tenofovir disoproxil fumarato redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri- postnatales de toxicidad.
Genotoxicity studies have shown that tenofovir disoproxil fumarate was negative in the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay but was positive for inducing forward mutations in the in vitro L5178Y mouse lymphoma cell assay in the presence or absence of S9 metabolic activation.
Se han realizado estudios de genotoxicidad que muestran que tenofovir disoproxil fumarato fue negativo en el ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón, pero fue positivo para inducir mutaciones precoces en el ensayo in vitro de células de linfoma de ratón L5178Y en presencia o ausencia de la activación metabólica de S9.
Tenofovir disoproxil fumarate was positive in the Ames test (strain TA 1535) in two out of three studies, once in the presence of S9 mix (6.2- to 6.8-fold increase) and once without S9 mix.
Tenofovir disoproxil fumarato dió positivo en el test de Ames (cepa TA 1535) en dos de tres ensayos, una vez en presencia de S9 mix (aumento de 6,2 a 6,8 veces) y otra vez en ausencia de S9 mix.
Tenofovir disoproxil fumarate was also weakly positive in an in vivo / in vitro unscheduled DNA synthesis test in primary rat hepatocytes.
Tenofovir disoproxil fumarato también fue ligeramente positivo en un test de síntesis no programado de ADN in vivo/ in vitro en hepatocitos primarios de rata.
A long-term oral carcinogenicity study in mice showed a low incidence of duodenal tumours, considered likely related to high local concentrations of tenofovir disoproxil fumarate in the gastrointestinal tract at a dose of 600 mg/ kg/ day.
19 ratones mostró una baja incidencia de tumores duodenales, considerados como relacionados con altas concentraciones locales de tenofovir disoproxil fumarato en el tracto gastrointestinal a dosis de 600 mg/ kg/ día.
Microcrystalline cellulose (E460) Pregelatinised starch (gluten free) Croscarmellose sodium Lactose monohydrate Magnesium stearate (E572)
Celulosa microcristalina (E460) Almidón pregelatinizado (sin gluten) Croscarmelosa sódica Lactosa Monohidrato Estearato de magnesio (E572)
18 Coating:
Cubierta:
Lactose monohydrate Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Glycerol triacetate (E1518) Indigo carmine aluminium lake (E132)
Lactosa monohidrato Hipromelosa (E464) Dióxido de titanio (E171) Triacetato de glicerol (E1518) Laca de aluminio índigo carmín (E132)
Viread is supplied in high density polyethylene (HDPE) bottles with a child-resistant closure containing 30 film-coated tablets with a silica gel desiccant.
Viread se presenta en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE), con un tapón a prueba de niños, que contienen 30 comprimidos recubiertos con película con un secante de gel de sílice.
5 February 2002 Date of last renewal:
5/ febrero/ 2002 Fecha de la última renovación:
7 February 2007
7/ febrero/ 2007
19 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Germany
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Alemania
Dublin Ireland
Gilead Sciences Ltd Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co., Dublín Irlanda
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.0 (24/ 05/ 2007) and included in the Type II variation EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 and subsequent updates, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe garantizar que el sistema de farmacovigilancia, tal y como se describe en la versión 1.0 (24/ 05/ 2007) incluída en la variación Tipo II EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 y en posteriores actualizaciones, se encuentra instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante todo el tiempo que permanezca en el mercado.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in response to questions as part of procedure EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) se compromete a realizar los estudios y las actividades de farmacovigilancia adicionales detallados en el Plan de Farmacovigilancia, tal como se acordó en la versión 3.0 del Plan de Gestión del Riesgo (PGR) presentada en respuesta a las preguntas recibidas como parte del procedimiento EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 y en cualquier actualización posterior del PGR acordada por el CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
23 De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de Seguridad (IPS).