qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
M
ac La administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas, conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.
Long-term topical treatment of rats with tacrolimus led to systemic toxicity including alterations of kidneys, pancreas, eyes and nervous system.
El tratamiento tópico prolongado de ratas con tacrolimus indujo toxicidad general, a saber, riz alteraciones de los riñones, el páncreas, los ojos y el sistema nervioso.
The changes were caused by high systemic exposure of rodents resulting from high transdermal absorption of tacrolimus.
Dichas alteraciones obedecieron a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorción to transdérmica de tacrolimus.
Slightly lower body weight gain in females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%).
La única alteración general observada en microcerdos tratados con grandes concentraciones de la pomada (3%) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal en au
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed.
Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa de tacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles. n co
Mutagenicity In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
Mutagénesis Las pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus. o
Carcinogenicity
Carcinogénesis t en
8 Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
Los estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto de relieve potencial carcinógeno de tacrolimus.
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomada am
In a photocarcinogenicity study, albino hairless mice were chronically treated with tacrolimus ointment and UV radiation.
Los animales tratados con la pomada de tacrolimus mostraron una ed
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the number of tumours.
disminución estadísticamente significativa en el tiempo del desarrollo de tumores cutáneos (carcinoma de células escamosas) y un incremento del número de tumores.
The risk for humans cannot be completely ruled out as the potential for local immunosuppression with the long-term use of tacrolimus ointment is unknown.
No se puede excluir completamente el riesgo M
ed Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant
en humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo de pomada de tacrolimus.
Reduced sperm function was noted in male rats at high subcutaneous
Toxicidad en la reproducción Se ha observado toxicidad embrio/ fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron una toxicidad importante en las madres.
or doses of tacrolimus.
En ratas macho se observó una reducción de la función espermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus.
th 6.
9 6.
au 6.1 List of excipients
6.1 Lista de excipientes
er White soft paraffin Liquid paraffin Propylene carbonate White beeswax ng lo Hard paraffin no
Parafina blanda blanca Parafina líquida Carbonato de propileno Cera de abejas blanca Parafina dura
Not applicable. ct
a ad No procede.
6.3 Shelf life du
6.3 Periodo de validez
3 years ro
ul 3 años
6.4 Special precautions for storage lp
an 6.4 Precauciones especiales de conservación
Do not store above 25°C. a
n No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Nature and contents of container in ic
ió ac 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Laminate tube with an inner lining of low-density-polyethylene fitted with a white polypropylene screw cap. ed
Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre de riz rosca de polipropileno de color blanco. to Tamaño del envase:
M
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases. au
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauciones especiales de eliminación n
No special requirements.
Ninguna especial. co
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales. o
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN t en
61 D-81673 München Germany
61 am
EU/ 1/ 02/ 202/ 001
EU/ 1/ 02/ 202/ 001 M
ed EU/ 1/ 02/ 202/ 002 EU/ 1/ 02/ 202/ 005
EU/ 1/ 02/ 202/ 002 EU/ 1/ 02/ 202/ 005
th Date of first authorisation:
Fecha de la primera autorización:
au 10.
10 10.
er {DD/ MM/ YYYY} ng lo Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu no ct du ro
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
ic ed M
o
Protopy 0.1% ointment
Protopy 0,1% pomada
1 g of Protopy 0.1% ointment contains 1.0 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.1%).
1 g de Protopy 0,1% pomada contiene 1,0 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,1%).
er Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults who are not adequately responsive to or ng are intolerant of conventional therapies such as topical corticosteroids. lo 4.2 Posology and method of administration no
ac Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos. riz 4.2 Posología y forma de administración to Protopy debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la au
Protopy should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis. ct
dermatitis atópica.
Treatment should be intermittent and not continuous. du
El tratamiento debe ser intermitente y no continuado. n co
Protopy ointment should be applied as a thin layer to affected areas of the skin.
Protopy pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas.
Protopy ointment may be used on any part of the body, including face, neck and flexure areas, except on mucous membranes. ro
Protopy pomada se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en las mucosas.
Protopy ointment should not be applied under occlusion (see section 4.4). lp
Protopy pomada no debe aplicarse bajo oclusión (ver sección 4.4).
Each affected region of the skin should be treated with Protopy until clearance occurs and then treatment should be discontinued.
Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse con Protopy hasta que se produce la desaparición de las lesiones, y entonces se debe suspender el tratamiento.
Generally, improvement is seen within one week of starting a
Por lo general, se observa mejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento.
If no signs of improvement are seen after two weeks of treatment, further treatment options should be considered.
semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas.
At the in
Protopy puede utilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento intermitente a largo plazo.
first signs of recurrence (flares) of the disease symptoms, treatment should be reinitiated. ic
Ante los primeros signos de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar el tratamiento. ic ed
Protopy is not recommended for use in children below age of 2 years until further data are available. ed
M
Use in adults (16 years of age and above) M
Uso en adultos (16 años de edad y mayores) Protopy se presenta en dos concentraciones, Protopy 0,03% y Protopy 0,1% pomada.
Treatment should be started with Protopy 0.1% twice a day and treatment should be continued until clearance of the lesion.
Se debe iniciar el tratamiento con Protopy 0,1% dos veces al día y continuará hasta la eliminación de la lesión.
If symptoms recur, twice daily treatment with Protopy 0.1% should be restarted.
Si los síntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopy 0,1% dos veces al día.
Use in elderly (65 years of age and above) Specific studies have not been conducted in elderly patients.
Uso en personas de edad avanzada (65 años de edad y mayores) No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.
11 As clinical efficacy studies were performed with abrupt cessation of treatment, no information is available on whether tapering of the dosage would reduce recurrence rate.
12 Debido a que los estudios de eficacia clínica fueron realizados con una interrupción repentina del tratamiento, no se dispone de información sobre si la disminución de la dosis reduce la tasa de recurrencias.
Protopy should not be used in patients with congenital or acquired immunodeficiencies or in patients on therapy that cause immunosuppression.
a Protopy no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o en pacientes
ed Exposure of the skin to sunlight should be minimised and the use of ultraviolet (UV) light from a solarium, therapy with UVB or UVA in combination with psoralens (PUVA) should be avoided
Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta
is during use of Protopy ointment (see section 5.3).
ul (UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se usa Protopy pomada (ver sección 5.3).
Physicians should advise patients on appropriate sun
Los médicos deben recomendar a los pacientes métodos
or protection methods, such as minimisation of the time in the sun, use of a sunscreen product and covering of the skin with appropriate clothing.
an adecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo de filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada.
Protopy ointment should not be applied to lesions that
Protopy pomada no debe ser aplicado a
th are considered to be potentially malignant or pre-malignant.
n lesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas.
au Emollients should not be applied to the same area within 2 hours of applying Protopy ointment.
ió No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes a
Concomitant use of other topical preparations has not been assessed.
ac la aplicación de Protopy pomada.
There is no experience with concomitant use of systemic steroids or immunosuppressive agents.
No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.
er Protopy ointment has not been evaluated for its efficacy and safety in the treatment of clinically ng infected atopic dermatitis.
No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica. riz No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopy pomada en el tratamiento de la dermatitis atópica clínicamente infectada.
Before commencing treatment with Protopy ointment, clinical infections at treatment sites should be cleared.
Antes de iniciar el tratamiento con Protopy pomada, se deben eliminar las to infecciones clínicas en las zonas de tratamiento.
Patients with atopic dermatitis are predisposed to superficial skin lo infections.
Los pacientes con dermatitis atópica presentan predisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel.
Treatment with Protopy may be associated with an increased risk of herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform no
asociado a un aumento del riesgo de infecciones virales por herpes (dermatitis por herpes simplex [eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi).
In the presence of these infections, the balance of risks and benefits associated with Protopy use should be evaluated.
En presencia de estas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y beneficios asociados al uso de Protopy. n
The potential for local immunosuppression (possibly resulting in infections or cutaneous ct
No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones o co
malignancies) in the long term (i. e. over a period of years) is unknown (see section 5.1). du
enfermedades malignas cutáneas) a largo plazo (por ej. a lo largo de un periodo de años) (ver sección 5.1). o
In transplant patients, prolonged systemic exposure to intense immunosuppression following systemic administration of ro
En pacientes t en
calcineurin inhibitors has been associated with an increased risk of developing lymphomas and skin malignancies.
trasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignas cutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de una administración sistémica de inhibidores de la calcineurina.
In patients using tacrolimus ointment, cases of malignancies, including cutaneous and lp
En pacientes que utilizaban pomada de am
other types of lymphoma, and skin cancers have been reported (see section 4.8).
tacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea y otros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver sección 4.8).
Patients with atopic dermatitis treated with Protopy have not been found to have significant systemic tacrolimus levels. a
No se han encontrado pacientes con dermatitis atópica tratados con Protopy que presenten niveles significativos de tacrolimus sistémico. ic ed
The majority of these cases in
La linfoadenopatía fue descrita en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8%).
related to infections (skin, respiratory tract, tooth) and resolved with appropriate antibiotic therapy. ic
La mayoría de estos casos se relacionaron con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con una terapia adecuada de antibióticos.
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopy and who develop ed
Los pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora (por M
lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma; por lo tanto, los pacientes que reciben Protopy y que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar para asegurarse que ésta se resuelve.
In M
La linfoadenopatía presente al comienzo de la terapia debe ser investigada y mantenida bajo revisión.
case of persistent lymphadenopathy, the aetiology of the lymphadenopathy should be investigated.
En caso de linfoadenopatía persistente, se debe investigar su etiología.
In the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopy.
Occlusive dressings are not recommended.
13 apósitos oclusivos.
The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
No se recomienda el empleo de Protopy pomada en pacientes con defectos genéticos de la barrera epidérmica como, por ejemplo, el síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorción sistémica de tacrolimus de forma permanente.
The safety of Protopy ointment has not been established in patients with generalised erythroderma.
No se ha establecido la seguridad de Protopy pomada en
Care should be exercised if applying Protopy to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
ad Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopy a pacientes que presenten una alteración extensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver sección 4.2).
ed 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
ul 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
is Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted.
an No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y otros
or Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous
ió Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones
th interactions that could affect the metabolism of tacrolimus.
ac percutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.
au Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 riz (CYP3A4) en el hígado.
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante de to sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.
However, the
Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica au
er possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with ng widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. lo A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been investigated.
concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/ o diseminada. n
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered no
No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación de Protopy pomada. co
prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopy and the vaccination.
En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debe o
In case of live attenuated vaccination, this period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. ct
ampliarse a 28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas. t en
4.6 Pregnancy and lactation du
4.6 Embarazo y lactancia am
Studies in animals ro
No existen datos suficientes sobre la utilización de la pomada de tacrolimus en mujeres embarazadas.
have shown reproductive toxicity following systemic administration (see section 5.3).
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía general (ver sección 5.3).
The potential risk for humans is unknown. lp
Se desconoce el riesgo en seres humanos. ic ed
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary. a
Protopy pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Human data demonstrate that, after systemic administration, tacrolimus is excreted into breast milk. in
Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimus M
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is ic
se excreta en la leche humana.
low, breast-feeding during treatment with Protopy ointment is not recommended. ed
Aunque los datos clínicos han confirmado que la exposición general a partir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento con Protopy pomada.
4.7 Effects on ability to drive and use machines M
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
4.8 Undesirable effects
14 4.8 Reacciones adversas
Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
ad sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento.
General disorders and administration site conditions Very common:
ul Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Application site burning, application site pruritus
Quemazón en la zona de aplicación, prurito en la zona de aplicación Frecuentes:
Application site warmth, application site erythema, application site pain, application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Calor en la zona de aplicación, eritema en la zona de aplicación, dolor en la zona
is Infections and infestations
n de aplicación, irritación en la zona de aplicación, parestesia en la zona de aplicación, exantema en la zona aplicación
or Common:
ió ac Infecciones e infestaciones Frecuentes:
Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption)
Infecciones virales por herpes (dematitis por herpes simplex [eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi) riz
th Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo to Frecuentes:
Folliculitis, pruritus Acne
Acné au
er Nervous system disorders Common:
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes:
Paraesthesias and dysaesthesias (hyperaesthesia, burning sensation)
Parestesias y disestesias (hiperestesia, sensación de quemazón) n co
Metabolism and nutrition disorders ng lo Common:
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes:
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage) no
Intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de bebidas alcohólicas) t o
Rosacea ct
Rosácea am
cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ro
Post-autorización: se han descrito casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos y otros tipos de linfomas, y cánceres de piel en pacientes que usaban pomada de tacrolimus (ver sección 4.4). ic ed
4.9 Overdose lp
4.9 Sobredosis
Overdosage following topical administration is unlikely.
M
vomiting or gastric lavage is not recommended. in ic
Dada la naturaleza del excipiente de la pomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES ed
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Via its binding to a specific cytoplasmic immunophilin (FKBP12), tacrolimus inhibits calcium- dependent signal transduction pathways in T cells, thereby preventing the transcription and synthesis of IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 and other cytokines such as GM-CSF, TNF-α and IFN-γ.
Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de
Tacrolimus has also been shown to inhibit the release of inflammatory mediators from skin mast cells, basophils and eosinophils.
ul mediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
an En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelos experimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana.
In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
n En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento con pomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células de
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis in humans.
ac de tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos.
ed Results from clinical studies in patients The efficacy and safety of Protopy was assessed in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
Resultados de los estudios clínicos en pacientes Se valoró la eficacia y seguridad de Protopy en más de
Data from four major trials are presented here.
riz 13.500 pacientes tratados con pomada de
is In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered
En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada de au
or twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1%
tacrolimus 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a severa y se comparó con una pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1% en el tronco y extremidades, acetado de hidrocortisona al 1% en cara y cuello).
th hydrocortisone acetate on face and neck).
La variable principal de valoración n
au Area and Severity Index) between baseline and month 3.
fue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de al co
The response rate in the 0.1% tacrolimus group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
La tasa de respuesta (71,6%) en el grupo de tacrolimus 0,1% fue significativamente superior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8%; p < 0,001; Tabla 1). o
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results.
Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables con los resultados a 3 meses. t en
er Table 1
Tabla 1 am
regimen§
tópicos§
Response rate of ≥ 60%
Tasa de mejora de 60% en mEASI (Variable ed
50.8% no
50,8%
Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% ct
principal de valoración)§§ Mejoría 90% en la Evaluación Global por el 28,5% M
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% du
Médico § Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1% en tronco y extremidades, acetato de hidrocortisona 1% en cara y cuello §§ Valores superiores = mayor mejoría
Skin lp
La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dos grupos de tratamiento.
burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus a
La sensación de quemazón, la infección por herpes simplex, intolerancia al alcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel, hiperestesia, acné y dermatitis micótica se produjeron con más frecuencia en el grupo de tratamiento con tacrolimus.
either treatment group throughout the study. ic
No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.
In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% ed
16 En el segundo estudio, niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a severa recibieron tratamiento con dos aplicaciones al día de pomada de tacrolimus al 0,03%, pomada de tacrolimus al 0,1% o pomada de acetato de hidrocortisona al 1% durante tres semanas.
The results of this multicentre, M
La variable principal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basal promediado a lo largo del periodo de tratamiento.
double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
Los resultados de este estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03% y al 0,1% es significativamente más efectiva (p < 0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% (Tabla 2).
Hydrocortisone acetate 1% (N=185)
hidrocortisona al 1%
Tacrolimus 0.03% (N=189)
(N=185)
Tacrolimus 0.1% (N=186)
(N=189)
Median mEASI
(N=186)
as Percentage of
Mediana de mEASI como porcentaje del AUC medio basal (Variable
Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation § lower values = greater improvement
an Mejoría 90% en la Evaluación Global 15,7% por el Médico § Valores inferiores = mayor mejoría
ed The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
n La incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento con
Pruritus decreased over time in the tacrolimus groups but not in the hydrocortisone group.
ió tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona.
is in either treatment group throughout the clinical trial.
El prurito disminuyó a lo largo del tiempo en los grupos de tacrolimus pero no en el de hidrocortisona.
or The purpose of the third multicentre, double-blind, randomised study was the assessment of efficacy
No hubo cambios clínicamente significativos en los
th and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic
ac valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio clínico. riz El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficacia y seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03% aplicada una o dos veces al día con respecto a la to administración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% en niños con au
au dermatitis.
dermatitis atópica moderada a severa.
er
co
Hydrocortisone acetate 1% Twice daily (N=207)
Acetato de hidrocortisona al 1%
Tacrolimus 0.03% Once daily (N=207)
Tacrolimus al 0,03%
Tacrolimus 0.03% Twice daily (N=210)
Tacrolimus al 0,03%
ng lo Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§
Dos veces al día (N=207)
47.2%
Una vez al día (N=207)
no
Disminución porcentual de la mediana 47,2% de mEASI (Variable principal de t en
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation
valoración)§ Mejoría 90% en la Evaluación am
§ higher values = greater improvement ct
Global por el Médico § Valores superiores = mayor mejoría ic
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of du
Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde el periodo basal hasta el final del tratamiento.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ro
El M
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily administration (Table 3).
tratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03% fue más efectivo que la administración una vez al día (Tabla 3).
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment lp
La incidencia de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study. a in
No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 ic
En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes (2 años de edad) recibieron pomada de tacrolimus 0,1% intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largo plazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y 79 pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses.
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
Basándose en los cambios desde el periodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habían 17 mejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores.
The overall M
Además, no hubo pruebas de pérdida de eficacia durante todo el estudio clínico.
incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
La incidencia global de acontecimientos adversos tuvo tendencia a disminuir a medida que el estudio progresaba en todos los pacientes con independencia de su edad.
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
a Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general tras
16 Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
ul Datos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula después de la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus.
Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
an La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única o múltiple de pomada de tacrolimus (0,03 - 0,1%), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados con
When observed, blood concentrations exceeding 1.0 ng/ ml were transient.
n pomada de tacrolimus (0,03%), presentaron concentraciones sanguíneas < 1,0 ng/ ml.
However, both the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Cuando las concentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ ml, fueron pasajeras.
In both adults and children with an average of 50% body surface area treated, systemic exposure (i. e.
La exposición sistémica
AUC) of tacrolimus from Protopy is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
ió aumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
Sin embargo, a medida que la piel se
ed effects can be observed is not known.
ac cura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus.
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
Tanto en adultos como en niños con una media de un 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es decir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopy es aproximadamente 30 veces menor a la observada con riz dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado.
is or Distribution As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to
No se conoce la mínima concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos. to No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños) tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus. au
th plasma proteins is considered not to be clinically relevant.
Distribución Como la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima unión n
Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin
de tacrolimus (> 98,8%) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica. co
au with minimal diffusion into the systemic circulation.
Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se libera selectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general. o
Metabolism
Metabolismo t en
er Metabolism of tacrolimus by human skin was not detectable.
No se ha detectado metabolismo de tacrolimus en la piel humana.
Systemically available tacrolimus is extensively metabolised in the liver via CYP3A4.
Tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4. am
Elimination ng lo When administered intravenously, tacrolimus has been shown to have a low clearance rate.
Eliminación Cuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramiento reducido.
The hepatic clearance of systemically available no
El aclaramiento hepático de ic
tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidores de CYP3A4.
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was ct
Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de M
estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. du
75 horas en adultos y 65 horas en niños.
5.3 Preclinical safety data ro
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Repeated dose toxicity and local tolerance Repeated topical administration of tacrolimus ointment or the ointment vehicle to rats, rabbits and lp
Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia local La administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas, conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.
The changes were caused by high systemic exposure of a
Dichas alteraciones obedecieron a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorción
rodents resulting from high transdermal absorption of tacrolimus.
18 transdérmica de tacrolimus.
females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%). ic
La única alteración general observada en microcerdos tratados con grandes concentraciones de la pomada (3%) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal en las hembras.
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed. ed
Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa de tacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.
In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
Mutagénesis Las pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus.
Carcinogenicity Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
Carcinogénesis Los estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto de
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
ad En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomada al 0,1%, no se detectaron tumores cutáneos.
In a photocarcinogenicity study, albino hairless mice were chronically treated with tacrolimus ointment and UV radiation.
ul En un estudio de fotocarcinogénesis se trataron crónicamente ratones lampiños albinos con pomada de tacrolimus y radiación UV.
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the
No está claro si el efecto de tacrolimus
17 number of tumours.
n se debe a inmunosupresión sistémica o a un efecto local.
It is unclear whether the effect of tacrolimus is due to systemic immunosuppression or a local effect.
No se puede excluir completamente el riesgo en humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo de
The risk for humans cannot be completely ruled out as the potential for local immunosuppression with the long-term use of tacrolimus ointment is unknown.
ió pomada de tacrolimus.
Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant toxicity in maternal animals.
ac Toxicidad en la reproducción Se ha observado toxicidad embrio/ fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron una riz toxicidad importante en las madres.
Reduced sperm function was noted in male rats at high subcutaneous doses of tacrolimus.
En ratas macho se observó una reducción de la función espermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus. to au
ed 6.1 List of excipients
6.1 Lista de excipientes n co
is White soft paraffin
Parafina blanda blanca Parafina líquida Carbonato de propileno o
or Liquid paraffin Propylene carbonate
Cera de abejas blanca t en
th White beeswax Hard paraffin
Parafina dura
au 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilidades am
er Not applicable.
No procede. ic
6.3
6.3 Periodo de validez ed
3 years no
3 años M
Do not store above 25°C. ct
No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Nature and contents of container du
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Laminate tube with an inner lining of low-density-polyethylene fitted with a white polypropylene ro
Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre de rosca de polipropileno de color blanco.
Package sizes:
19 Tamaño del envase:
Not all pack sizes may be marketed. a
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
6.6 Special precautions for disposal in
6.6 Precauciones especiales de eliminación
No special requirements. ic
Ninguna especial.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements. ed
El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER M
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
a Astellas Pharma GmbH
8.
ul an 8.
EU/ 1/ 02/ 202/ 003 EU/ 1/ 02/ 202/ 004 18 EU/ 1/ 02/ 202/ 006
n EU/ 1/ 02/ 202/ 003 EU/ 1/ 02/ 202/ 004
9.
ac 9.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAriz AUTORIZACIÓN to Fecha de la primera autorización:
20/ 11/ 2006
20/ 11/ 2006 au
DATE OF REVISION OF THE TEXT
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO n co
ed {DD/ MM/ YYYY}
{DD/ MM/ AA} o
is Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia t en
or Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Europea de Medicamentos (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. am ic ed M
19 ed is or th au er ANNEX II
20 a ad ul an n ió ac ANEXO II
A. ng MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER lo RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE no
A. riz TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES to
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION ct du ro
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE au
lp
COMERCIALIZACIÓN n co o t en
in ic ed M
am ic ed M
20 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
21 A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
ed B CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
a B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
is THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
ad • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Summary of Product
ul an Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del producto, sección 4.2)
au • CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
n • CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
er Not applicable.
ió ac No procede.
ng lo no ct du ro ed M
riz to au n co ed M
21 ed is or th au er ANNEX III ng LABELLING AND PACKAGE LEAFLET lo no ct du ro lp a in ic ed M
o
22 M ed ic in alp ro du ct
22 a ad ul an n ió ac ANEXO III riz ETIQUETADO Y PROSPECTO to au n co o t en am ic ed M
23 no
23 M ed ic am en to co n
lo
24 au
ng er au th or is ed PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
PROTOPY 0.03% OINTMENT (10 g, 30 g, 60 g CARTON)
PROTOPY 0,03% POMADA (CAJA DE 10 g, 30 g, 60 g)
Protopy 0.03% Ointment Tacrolimus monohydrate
Protopy 0,03% Pomada Tacrolimus monohidrato
is 1 g ointment contains:
ul 1 g de pomada contiene:
au white soft paraffin, liquid paraffin, propylene carbonate, white beeswax, hard paraffin.
n parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.
er 4.
ió ac 4.
Ointment 10 g 30 g
Pomada riz to 10 g 30 g au
60 g
60 g n
METHOD AND ROUTE OF ADMINISTRATION du
FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN co
Cutaneous use ro
Uso cutáneo o
Read the package leaflet before use. lp
Leer el prospecto antes de utilizar. t en
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT a
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE am
OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN in
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Keep out of the reach and sight of children. ic ed
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. ic ed
OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY M
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO M
ed Germany
ad Alemania
is 12.
ul 12.
or EU/ 1/ 02/ 202/ 005 10 g
an EU/ 1/ 02/ 202/ 005 10 g EU/ 1/ 02/ 202/ 001 30 g
th EU/ 1/ 02/ 202/ 001 30 g EU/ 1/ 02/ 202/ 002 60 g
n EU/ 1/ 02/ 202/ 002 60 g
au 13.
ió ac 13.
er Lot:
Lote:
{number} ng lo 14.
{número}
GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY no
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN au
Medicinal product subject to medical prescription. ct
Medicamento sujeto a prescripción médica. n co
INSTRUCTIONS ON USE du
INSTRUCCIONES DE USO o
INFORMATION IN BRAILLE ro lp
INFORMACIÓN EN BRAILLE t en
Protopy 0.03% a in ic ed M
Protopy 0.03% am ic ed M
25 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
26 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
PROTOPY 0.03% OINTMENT (10 g TUBE)
PROTOPY 0,03% POMADA (TUBO DE 10 g)
Protopy 0.03% Ointment Tacrolimus monohydrate Cutaneous use
Protopy 0,03% Pomada Tacrolimus monohidrato
ed is 2.
ad ul 2.
or Read the package leaflet before use.
an Leer el prospecto antes de utilizar.
au EXP:
ió CAD:
er 4.
ac 4.
Lot:
NÚMERO DE LOTE riz to Lote:
{number} ng lo no
{número} au
CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES n
10 g ct du
10 g co
OTHER ro
OTROS
Do not store above 25°C. a
No conservar a temperatura superior a 25°C. am
61 D-81673 München ic
61 ic
Germany ed
D-81673 München Alemania ed
EU/ 1/ 02/ 202/ 005 M
EU/ 1/ 02/ 202/ 005 M
PROTOPY 0.03% OINTMENT (30 g, 60 g TUBE)
PROTOPY 0,03% POMADA (TUBO DE 30 g, 60 g)
Ointment 30 g 60 g
Pomada riz to 30 g 60 g au
METHOD AND ROUTE OF ADMINISTRATION ct du
FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN n co
Cutaneous use ro
Uso cutáneo
Read the package leaflet before use. lp
Leer el prospecto antes de utilizar.
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN a in
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS am
61 D-81673 München
61 D-81673 München
ed Germany
a Alemania
is 12.
ad 12.
th EU/ 1/ 02/ 202/ 002 60 g
ul an EU/ 1/ 02/ 202/ 001 30 g EU/ 1/ 02/ 202/ 002 60 g
au 13.
n ió 13.
er Lot:
ac Lote: