qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Post-marketing experience suggests that a similar syndrome may occur in patients with other types of malignancy.
La experiencia posterior a la comercialización indica que se puede producir un síndrome parecido en los pacientes con otros tipos de cáncer.
Monitoring and management for these patients should be as described above.
La monitorización y el tratamiento de estos pacientes debe llevarse a cabo tal y como se ha descrito anteriormente.
Electrocardiogram (ECG) Abnormalities:
Alteraciones en el electrocardiograma (ECG):
Arsenic trioxide can cause QT interval prolongation and complete atrioventricular block.
El trióxido de arsénico puede prolongar el intervalo Q-T y producir un bloqueo auriculoventricular completo.
QT prolongation can lead to a torsade de pointes-type ventricular arrhythmia, which can be fatal.
La prolongación del intervalo Q-T puede producir arritmia ventricular en “ torsades de pointes” que puede producir la muerte.
Previous treatment with anthracyclines may increase the risk of QT prolongation.
El tratamiento previo con antraciclinas puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo Q-T.
The risk of torsade de pointes is related to the extent of QT prolongation, concomitant administration of QT prolonging medicinal products (such as class Ia and III antiarrythmics (e. g. quinidine, amiodarone, sotalol, dofetilide), antipsychotics (e. g. thioridazine), antidepressants (e. g. amitriptyline), some macrolides (e. g. erythromycin), some antihistamines (e. g. terfenadine and astemizole), some quinolone antibiotics (e. g. sparfloxacin), and other individual drugs known to increase QT interval (e. g. cisapride)), a history of torsade de pointes, pre-existing QT interval prolongation, congestive heart failure, administration of potassium-wasting diuretics, amphotericin B or other conditions that result in hypokalemia or hypomagnesaemia.
El riesgo de taquicardia ventricular en “ torsades de pointes” está relacionado con el grado de prolongación del intervalo Q-T, administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo Q-T (tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, (p. ej. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida), antipsicóticos (p. ej. tioridazina), antidepresivos (p. ej. amitriptilina), algunos macrólidos (p. ej. eritromicina), algunos antihistamínicos (p. ej. terfenadina y astemizol), algunos antibióticos derivados de la quinolona (p. ej. esparfloxacino) y otros medicamentos individuales conocidos por aumentar el intervalo Q-T (p. ej. cisaprida)), antecedentes de taquicardia ventricular en “ torsades de pointes”, prolongación del intervalo Q-T preexistente, insuficiencia cardíaca congestiva, administración de diuréticos que produzcan pérdida de potasio, amfotericina B o enfermedades que puedan producir hipocalemia o hipomagnesemia.
In clinical trials, 40% of patients treated with TRISENOX experienced at least one QT corrected (QTc) interval prolongation greater than 500 msec.
En los estudios clínicos, el 40% de los pacientes tratados con TRISENOX experimentó por lo menos una prolongación del intervalo Q-T corregido (Q-Tc) mayor de 500 ms.
Prolongation of the QTc was observed between 1 and 5 weeks after TRISENOX infusion, and then returned to baseline by the end of 8 weeks after TRISENOX infusion.
Se observó una prolongación del intervalo Q-Tc entre 1 y 5 semanas después de la perfusión de TRISENOX, volviendo al valor basal en un plazo de 8 semanas después de la perfusión de TRISENOX.
One patient (receiving multiple, concomitant medicinal products, including amphotericin B) had asymptomatic torsade de pointes during induction therapy for relapsed APL with arsenic trioxide.
Una paciente (que recibió múltiples medicamentos concomitantes, entre los que se incluía la amfotericina B) padeció taquicardia ventricular en “ torsades de pointes” asintomática durante el tratamiento de inducción con trióxido de arsénico para una recaída de APL.
ECG and Electrolyte Monitoring Recommendations:
3 Recomendaciones de monitorización de electrolitos y ECG:
Prior to initiating therapy with TRISENOX, a 12-lead ECG must be performed and serum electrolytes (potassium, calcium, and magnesium) and creatinine must be assessed; preexisting electrolyte abnormalities must be corrected and, if possible, medicinal products that are known to prolong the QT interval must be discontinued.
Se corregirán las alteraciones preexistentes de los electrolitos y, si es posible, se interrumpirán los medicamentos que prolonguen el intervalo Q-T.
Patients with risk factors of QTc prolongation or risk factors of torsade de pointes should be monitored with continuous cardiac monitoring (ECG).
Deberá monitorizarse a los pacientes que presenten factores de riesgo de prolongación del intervalo Q-Tc o factores de riesgo de taquicardia ventricular en “ torsades de pointes” mediante monitorización cardiaca continua (ECG).
For QTc greater than 500 msec, corrective measures must be completed
Para un intervalo Q-Tc mayor de 500 ms, deben completarse las medidas correctoras y volverse a evaluar el Q-Tc con ECG en serie antes de considerar el uso de TRISENOX.
During therapy with TRISENOX, potassium concentrations must be kept above 4 mEq/ l and magnesium concentrations must be kept above 1.8 mg/ dl.
Durante el tratamiento con TRISENOX, las concentraciones de potasio se mantendrán por encima de los 4 mEq/ l y las de magnesio, por encima de 1,8 mg/ dl.
Patients who reach an absolute QT interval value > 500 msec must be reassessed and immediate action must be taken to correct concomitant risk factors, if any, while the risk/ benefit of continuing versus suspending TRISENOX therapy must be considered.
Se volverán a evaluar aquellos pacientes que alcancen un valor del intervalo Q-T absoluto > 500 ms y se emprenderán las acciones inmediatas dirigidas a corregir los factores de riesgo concomitantes, si los hubiera, al mismo tiempo que debe considerarse el riesgo/ beneficio de continuar frente a suspender el tratamiento con TRISENOX.
If syncope, rapid or irregular heartbeat develops, the patient must be hospitalised and monitored continuously, serum electrolytes must be assessed, TRISENOX therapy must be temporarily discontinued until the QTc interval regresses to below 460 msec, electrolyte abnormalities are corrected, and the syncope and irregular heartbeat cease.
En caso de síncope, latidos cardíacos rápidos o irregulares, debe hospitalizarse al paciente y monitorizarse de forma continua, se valorarán los electrolitos séricos, interrumpiéndose temporalmente el tratamiento con TRISENOX hasta que el intervalo Q-T descienda por debajo de 460 ms, se corrijan las alteraciones de electrolitos y remita el síncope y el latido cardíaco irregular.
There are no data on the effect of TRISENOX on the QTc interval during the infusion.
No hay datos sobre el efecto de TRISENOX sobre el intervalo Q-Tc durante la perfusión.
Electrocardiograms must be obtained twice weekly, and more frequently for clinically unstable patients, during induction and consolidation.
Durante la inducción y la consolidación, se obtendrán electrocardiogramas dos veces por semana y con mayor frecuencia en los pacientes clínicamente inestables.
Dose Modification:
Modificación de la dosis:
Treatment with TRISENOX must be interrupted, adjusted, or discontinued before the scheduled end of therapy at any time that a toxicity grade 3 or greater on the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Version 2 is observed and judged to be possibly related to TRISENOX treatment.
El tratamiento con TRISENOX debe interrumpirse, ajustarse o suspenderse antes de finalizar la terapia programada en cualquier momento que se observe un grado de toxicidad G3 o superior según los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 2 (NCI-CTCv2), y se juzgue que es posible que esté relacionada con el tratamiento con TRISENOX.
Patients who experience such reactions that are considered TRISENOX related must resume treatment only after resolution of the toxic event or after recovery to baseline status of the abnormality that prompted the interruption.
Los pacientes que experimenten dichas reacciones, que se considere que tienen relación con TRISENOX, deben iniciar de nuevo el tratamiento sólo después de la remisión del evento tóxico o después de la recuperación de los niveles basales de la alteración que produjo la interrupción.
In such cases, treatment must resume at 50% of the preceding daily dose.
En estos casos, el tratamiento debe iniciarse al 50% de la dosis diaria anterior.
If the toxic event does not recur within 3 days of restarting treatment at the reduced dose, the daily dose can be escalated back to 100% of the original dose.
Si el evento de toxicidad no vuelve a los tres días de haber reiniciado el tratamiento con la dosis reducida, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente hasta alcanzar el 100% de la dosis original.
Patients who experience a recurrence of toxicity must be removed from treatment.
Los pacientes que experimenten recidiva de la toxicidad deben abandonar el tratamiento.
Laboratory tests:
Analítica:
The patient ’ s electrolyte and glycaemia levels, as well as haematologic, hepatic, renal and coagulation parameter tests must be monitored at least twice weekly, and more frequently for clinically unstable patients during the induction phase and at least weekly during the consolidation phase.
Se monitorizarán por lo menos dos veces por semana los niveles de electrolitos y de glucemia, al igual que pruebas de los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación, y con mayor frecuencia en los pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción, y al menos una vez por semana durante la fase de consolidación.
Since limited data are available across all renal impairment groups, caution is advised in the use of TRISENOX in patients with renal impairment.
Se recomienda precaución en el uso de TRISENOX en pacientes con insuficiencia renal ya que solo se dispone de información limitada en los distintos tipos de insuficiencia renal.
The experience in patients with severe renal impairment is insufficient to determine if dose adjustment is required.
La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave es insuficiente para determinar si es preciso un ajuste de la dosis.
The use of TRISENOX in patients on dialysis has not been studied.
No se ha estudiado el uso de TRISENOX en pacientes sometidos a diálisis.
Since limited data are available across all hepatic impairment groups, caution is advised in the use of TRISENOX in patients with hepatic impairment.
Se recomienda precaución en el uso de TRISENOX en pacientes con insuficiencia hepática ya que solo se dispone de información limitada en los distintos tipos de insuficiencia hepática.
The experience in patients with severe hepatic impairment is insufficient to determine if dose adjustment is required..
La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave es insuficiente para determinar si es preciso un ajuste de la dosis.
There is limited clinical data on the use of TRISENOX in the elderly population.
Hay datos clínicos limitados sobre el uso de TRISENOX en pacientes de edad avanzada.
Caution is needed in these patients.
Deberán tomarse precauciones en estos pacientes.
Hyperleukocytosis:
Hiperleucocitosis:
Treatment with TRISENOX has been associated with the development of hyperleukocytosis (≥ 10 x 103/μ l) in some patients.
El tratamiento con TRISENOX ha sido asociado con el desarrollo de hiperleucocitosis (≥ 10 x 103/μ l) en algunos pacientes.
There did not appear to be a relationship between baseline white blood cell (WBC) counts and development of hyperleukocytosis nor did there appear to be a correlation between baseline WBC count and peak WBC counts.
No pareció existir una relación entre los recuentos basales de leucocitos y el desarrollo de hiperleucocitosis, ni una correlación entre el
Hyperleukocytosis was never treated with additional chemotherapy and resolved on continuation of TRISENOX.
La hiperleucocitosis no se ha tratado nunca con quimioterapia adicional, y remitió al continuar el tratamiento con TRISENOX.
WBC counts during consolidation were not as high as during induction treatment and were < 10 x 103/μ l, except in one patient who had a WBC count of 22 x 103/ μ l during consolidation.
Los recuentos de leucocitos durante la fase de consolidación no fueron tan altos como durante el tratamiento de inducción, siendo < 10 x 103/μ l, excepto en un paciente que presentó un recuento de leucocitos de 22 x 103/μ l durante la consolidación.
Twenty patients (50%) experienced leukocytosis; however, in all these patients, the WBC count was declining or had normalized by the time of bone marrow remission and cytotoxic chemotherapy or leukopheresis was not required.
20 pacientes (50%) experimentaron leucocitosis; sin embargo, el recuento leucocitario, en todos estos pacientes, disminuyó o se normalizó antes de la remisión en la médula ósea y no fue necesaria la quimioterapia citotóxica o leucoféresis.
No formal assessments of pharmacokinetic interactions between TRISENOX and other therapeutic medicinal products have been conducted.
No se han realizado valoraciones formales de las interacciones farmacocinéticas entre TRISENOX y otros medicamentos.
QT/ QTc prolongation is expected during treatment with TRISENOX, and torsade de pointes and complete heart block have been reported.
Cabe esperar una prolongación del intervalo Q-T/ Q-Tc durante el tratamiento con TRISENOX, habiéndose descrito la presencia de taquicardia ventricular en “ torsades de pointes” y bloqueo cardíaco completo.
Patients who are receiving, or who have received, medicinal products known to cause hypokalemia or hypomagnesaemia, such as diuretics or amphotericin B, may be at higher risk for torsade de pointes.
El riesgo de taquicardia ventricular en “ torsades de pointes” es mayor en los pacientes que reciben o han recibido medicamentos que provocan hipocalemia o hipomagnesemia, como los diuréticos o la amfotericina B.
Caution is advised when TRISENOX is coadministered with other medicinal products known to cause QT/ QTc interval prolongation such as macrolide antibiotics, the antipsychotic thioridazine, or medicinal products known to cause hypokalemia or hypomagnesaemia.
Se aconseja precaución cuando se administra simultáneamente TRISENOX con otros medicamentos que prolonguen el intervalo Q-T/ Q-Tc, como los antibióticos macrólidos, el antipsicótico tioridazina o medicamentos que provoquen hipocalemia o hipomagnesemia.
Additional information about QT prolonging medicinal agents, is provided in Section 4.4.
En la Sección 4.4, se facilita información adicional sobre los medicamentos que prolongan el intervalo Q-T.
The influence of TRISENOX on the efficacy of other antileukaemic medicinal products is unknown.
Se desconoce la influencia de TRISENOX sobre la eficacia de otros medicamentos antileucémicos.
Arsenic trioxide has been shown to be embryotoxic and teratogenic in animal studies (see 5.3).
El trióxido de arsénico ha demostrado embriotoxicidad y teratogenicidad en estudios realizados en animales (véase 5.3).
There are no studies in pregnant women using TRISENOX.
No hay estudios realizados en mujeres gestantes que usen TRISENOX.
If this medicinal product is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this product, the patient must be informed of the potential harm to the foetus.
Por lo tanto, se informará a la paciente sobre los posibles daños en el feto si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento.
Men, and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment with TRISENOX.
Los hombres, y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con TRISENOX.
Arsenic is excreted in human milk.
El arsénico se excreta en la leche materna.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from TRISENOX, breastfeeding must be discontinued prior to and throughout administration.
Debido a la posibilidad de que TRISENOX provoque reacciones adversas graves en los lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes y a lo largo del tratamiento.
Related adverse reactions of CTC grade 3 and 4 occurred in 37% of patients in clinical trials.
Se produjeron reacciones adversas relacionadas de grado 3 y 4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC) en el 37% de los pacientes en los ensayos clínicos.
The most commonly reported reactions were hyperglycaemia, hypokalaemia, neutropenia, and increased alanine amino transferase (ALT).
Los acontecimientos comunicados con más frecuencia fueron hiperglucemia, hipocalemia, neutropenia y aumento de la alanina aminotransferasa (ALT).
Leukocytosis occurred in 50% of patients with APL, as determined by haematology assessments, rather than adverse event reports.
La leucocitosis se presentó en el 50% de los pacientes con APL, determinada por pruebas hematológicas, más que por notificaciones de reacciones adversas.
Serious adverse reactions were common (1-10%) and not unexpected in this population.
Las reacciones adversas graves fueron habituales (1-10%) y no inesperadas en esta población.
Those serious adverse reactions attributed to TRISENOX included APL differentiation syndrome (3), leukocytosis (3), prolonged QT interval (4, 1 with torsade de pointes), atrial fibrillation/ atrial flutter (1), hyperglycaemia (2) and a variety of serious adverse reactions related to haemorrhage, infections, pain, diarrhoea, nausea.
Las reacciones adversas graves atribuidas a TRISENOX fueron el síndrome de diferenciación de APL (3), leucocitosis (3), un intervalo Q-T prolongado (4, uno con taquicardia ventricular tipo ” torsade de pointes”), fibrilación auricular/ flúter auricular (1), hiperglucemia (2) y varias reacciones adversas graves relacionadas con hemorragias, infecciones, dolor, diarrea y náuseas.
In general, treatment-emergent adverse events tended to decrease over time, perhaps accounted for by amelioration of the underlying disease process.
En general, los acontecimientos adversos debidos al tratamiento tendieron a disminuir con el tiempo, quizás como consecuencia de la mejoría del proceso patológico subyacente.
Patients tended to tolerate consolidation and maintenance treatment with less toxicity than in induction.
Los pacientes tendieron a tolerar mejor el tratamiento de consolidación y mantenimiento con una toxicidad menor que en el tratamiento de inducción.
This is probably due to the confounding of adverse events by the uncontrolled disease process early on in the treatment course and the myriad concomitant medicinal products required to control symptoms and morbidity.
5 entre los acontecimientos adversos, el escaso control del propio proceso patológico al inicio del tratamiento y la medicación concomitante necesaria para el control de los síntomas y la morbilidad.
The table below lists the related grade 3 and 4 adverse drug reactions for the 107 patients treated with TRISENOX in clinical trials (frequencies defined as: common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
La siguiente tabla enumera las reacciones adversas relacionadas de grado 3 y 4 en los 107 pacientes tratados con TRISENOX en ensayos clínicos (frecuencias definidas como: frecuentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10, poco frecuentes ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100).
Blood and lymphatic system Neutropenia disorders Thrombocytopenia
Neutropenia Trombocitopenia
Febrile neutropenia Leucocytosis Leucopenia
Neutropenia febril Leucocitosis Leucopenia
Metabolism and nutrition Hyperglycaemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
5
Hiperglucemia Hipocalemia
Hypermagnesaemia
Hipermagnesemia Hipernatremia Cetoacidosis
System Organ Class Common disorders Hypokalaemia Nervous system disorders Paraesthesia
Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardíacos
Uncommon Hypernatraemia Ketoacidosis
Derrame pericárdico Taquicardia
Cardiac disorders
Trastornos vasculares
Pericardial effusion Tachycardia
Vasculitis
Vascular disorders Respiratory, thoracic and Pleuritic pain mediastinal disorders Dyspnoea
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Vasculitis Pulmonary alveolar haemorrhage Pleural effusion Hypoxia
Hemorragia pulmonar alveolar Derrame pleural Hipoxia
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Musculoskeletal and Bone pain connective tissue disorders Arthralgia
Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Diarrhoea Pruritus Erythema Myalgia
Diarrea Prurito Eritema
General disorders and Pyrexia administration site Fatigue conditions
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Chest pain Pain
Pirexia Fatiga
Investigations ECG QT prolonged ALT increased
Q-T prolongado en ECG Aumento de ALT Aumento de la AST
Hyperbilirubinaemia Hypomagnesaemia
Hiperbilirrubinemia Hipomagnesemia
Aspartate amino transferase increased
Durante el tratamiento con TRISENOX,
During TRISENOX treatment, 13 of the 52 patients in the APL studies had one or more symptoms of APL differentiation syndrome, characterised by fever, dyspnoea, weight gain, pulmonary infiltrates and pleural or pericardial effusions, with or without leukocytosis (see Section 4.4).
13 de los 52 pacientes estudiados
Twenty-seven patients had leukocytosis (WBC ≥ 10 x 103/μ l) during induction, 4 of whom had values above 100,000/μ l.
Veintisiete pacientes presentaron leucocitosis (leucocitos ≥ 10 x 103/μ l) durante la inducción, 4 de los cuales tuvieron valores por encima de los 100.000/μ l.
Baseline white blood cell (WBC) counts did not correlate with development of leukocytosis on study, and WBC counts during consolidation therapy were not as high as during induction.
Los recuentos basales de leucocitos no se correlacionaron con el desarrollo de la leucocitosis en el estudio y los recuentos de leucocitos durante el tratamiento de consolidación no fueron tan altos como durante la fase de inducción.
In these studies, leukocytosis was not treated with chemotherapeutic medicinal products.
En estos estudios, la leucocitosis no se trató con medicamentos quimioterápicos.
Medicinal products that are used to lower the white blood cell count often exacerbate the toxicities associated with leukocytosis, and no standard approach has proven effective.
Los medicamentos que se usaron para reducir el recuento de leucocitos aumentaron con frecuencia la toxicidad asociada a la leucocitosis, no demostrándose eficaz ningún enfoque estándar.
One patient treated under a compassionate use program died from cerebral infarct due to leukocytosis, following treatment with chemotherapeutic medicinal products to lower WBC count.
Un paciente tratado en un programa de uso compasivo falleció de infarto cerebral debido a la leucocitosis, después del tratamiento con medicamentos quimioterápicos para reducir el recuento de leucocitos.
Observation is the recommended approach with intervention only in selected cases.
El enfoque recomendado es la observación, interviniendo sólo en casos seleccionados.
Mortality in the pivotal studies from disseminated intravascular coagulation (DIC) associated haemorrhage was very common (> 10%), which is consistent with the early mortality reported in the literature.
La mortalidad en los estudios pivotales debida a la coagulación intravascular diseminada (CID) asociada a hemorragias fue muy frecuente (> 10%), resultando congruente con la mortalidad prematura descrita en la literatura.
QT prolongation can lead to a torsade de pointes-type ventricular arrhythmia, which can be fatal.
6 El trióxido de arsénico puede prolongar el intervalo Q-T (véase Sección 4.4), lo que puede producir la aparición de taquicardia ventricular tipo “ torsades de pointes”, que puede resultar mortal.
The risk of torsade de pointes is related to the extent of QT prolongation, concomitant administration of QT prolonging medicinal products, a history of torsade de pointes, preexisting QT interval prolongation, congestive heart failure, administration of potassium-wasting diuretics, or other conditions that result in hypokalaemia or hypomagnesaemia.
El riesgo de taquicardia ventricular en “ torsades de pointes” está relacionado con el grado de prolongación del intervalo Q-T, administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo Q-T, antecedentes de taquicardia ventricular en “ torsades de pointes”, prolongación del intervalo Q-T preexistente, insuficiencia cardíaca congestiva, administración de diuréticos que produzcan pérdida de potasio u otras enfermedades que puedan producir hipocalemia o hipomagnesemia.
One patient (receiving multiple, concomitant medicinal products, including amphotericin B) had asymptomatic torsade de pointes during induction therapy for relapsed APL with arsenic trioxide.
Una paciente (que recibió múltiples medicamentos concomitantes, entre los que se incluía la amfotericina B) sufrió taquicardia ventricular en “ torsades de pointes” asintomática durante el tratamiento de inducción con trióxido de arsénico por recaída de APL.
She went onto consolidation without further evidence of QT prolongation.
Esta paciente pudo continuar con la consolidación sin nuevas evidencias de prolongación del intervalo Q-T.
Peripheral neuropathy, characterised by paresthesia/ dysesthesia, is a common and well known effect of environmental arsenic.
La neuropatía periférica, caracterizada por parestesia/ disestesia, es un efecto frecuente y muy conocido del arsénico medioambiental.
Only 2 patients discontinued treatment early due to this adverse event and one went on to receive additional TRISENOX on a subsequent protocol.
Sólo dos pacientes abandonaron precozmente el tratamiento debido a este acontecimiento adverso, y uno recibió nuevamente TRISENOX en un protocolo posterior.
Forty-four percent of patients experienced symptoms that could be associated with neuropathy; most were mild to moderate and were reversible upon cessation of treatment with TRISENOX.
El 44% de los pacientes experimentó síntomas que podían asociarse con neuropatía, la mayoría de carácter leve a moderado, y reversibles cuando se interrumpió el tratamiento con TRISENOX.
6 The following adverse events have been identified during the post-approval use of TRISENOX and have been included following consideration of the observed frequency, seriousness and possible causal relationship to TRISENOX.
Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de TRISENOX y han sido incluidas después de considerar la frecuencia observada, la gravedad y la posible relación causal con TRISENOX.
They are listed below by system organ class and frequency (frequencies are defined as: uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), not known (cannot be estimated from the available data).
Se enumeran a continuación según la clasificación de órganos y sistemas y frecuencia (frecuencias definidas como: poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
System Organ Class Infection and Infestations
Clasificación de sistemas y órganos
Uncommon Sepsis Pneumonia Herpes zoster
Sepsis Neumonía Herpes zoster
Blood and Lymphatics System Disorders
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Metabolism and Nutrition Disorders Psychiatric Disorders Nervous System Disorders
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso
Dehydration Fluid retention Confusional state Convulsions Dizziness
Deshidratación Retención de líquidos Estado de confusión Convulsiones Mareos
Eye Disorders Cardiac Disorders
Trastornos oculares Trastornos cardiacos
Vision blurred Cardiac failure Ventricular tachycardia Ventricular extrasystoles
Visión borrosa Insuficiencia cardiaca Taquicardia ventricular Extrasístoles ventriculares
Pneumonitis
Neumonitis
Differentiation syndrome
Síndrome de diferenciación
Renal and Urinary Disorders General Disorders and Administration Site Conditions Investigations
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Exploraciones complementarias
Renal failure Oedema Chills Blood creatinine increased Weight increased
Edema facial Erupción cutánea Insuficiencia renal Edema Escalofríos Aumento de la creatinina en sangre Aumento de peso
In post marketing experience, a differentiation syndrome, like retinoic acid syndrome, has also been reported for the treatment of malignancies other than APL with TRISENOX.
7 En la experiencia post-comercialización, se ha notificado también un síndrome de diferenciación, como el síndrome del ácido retinoico, en el tratamiento de otras neoplasias distintas de la LPA con TRISENOX.
If symptoms suggestive of serious acute arsenic toxicity (e. g. convulsions, muscle weakness and confusion) appear, TRISENOX must be immediately discontinued and chelating therapy with penicilamine at a daily dose ≤ 1 gm per day may be considered.
Si aparecen síntomas que indican una toxicidad grave aguda por arsénico (como convulsiones, debilidad muscular y confusión), se interrumpirá inmediatamente el tratamiento con TRISENOX y se valorará la administración de una terapia quelante con penicilamina en una dosis diaria de ≤ 1 g al día.
The duration of treatment with penicillamine must be evaluated taking into account the urinary arsenic laboratory values.
La duración del tratamiento con penicilamina se debe evaluar teniendo en cuenta los valores del laboratorio correspondientes al arsénico en orina.
For patients who cannot take oral medication, dimercaprol administered at a dose of 3 mg/ kg intramuscularly every 4 hours until any immediately life-threatening toxicity has subsided may be considered.
Para los pacientes que no puedan tomar medicamentos por vía oral, se puede considerar la administración de dimercaprol a dosis de 3 mg/ kg por vía intramuscular cada 4 horas hasta que haya remitido toda toxicidad que ponga en peligro la vida del paciente de forma inminente.
Thereafter, penicillamine at a daily dose ≤ 1 gm per day may be given.
A continuación, se puede administrar penicilamina en una dosis diaria de ≤ 1 g al día.
In the presence of coagulopathy, the oral administration of the chelating agent Dimercaptosuccinic Acid Succimer (DCI) 10 mg/ kg or 350 mg/ m2 every 8 hours during 5 days and then every 12 hours during 2 weeks is recommended.
En presencia de coagulopatía, se recomienda la administración oral del agente quelante succímero de ácido dimercaptosuccínico (DCI) 10 mg/ kg ó 350 mg/ m2 cada 8 horas durante 5 días y después, cada 12 horas durante 2 semanas.
For patients with severe, acute arsenic overdose, dialysis should be considered
Para los pacientes con sobredosis de arsénico aguda y grave, se debe considerar la diálisis.
7 TRISENOX has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
TRISENOX se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales".
This means that due to the rarity of the disease, it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.
The mechanism of action of TRISENOX is not completely understood.
El mecanismo de acción del TRISENOX no se conoce por completo.
Arsenic trioxide causes morphological changes and deoxyribonucleic acid (DNA) fragmentation characteristic of apoptosis in NB4 human promyelocytic leukaemia cells in vitro.
El trióxido de arsénico produce cambios morfológicos y fragmentación del ácido desoxirribonucléico (ADN) característicos de apoptosis en las células de leucemia promielocítica NB4 humanas in vitro.
Arsenic trioxide also causes damage or degradation of the fusion protein Pro-Myelocytic Leukaemia/ Retinoic Acid Receptor-alpha (PML/ RAR alpha).
El trióxido de arsénico produce asimismo lesión o degradación de la proteína de fusión Leucemia promielocítica/ Receptor alfa del ácido retinoico (PML/ RAR-alfa).
Clinical trials:
Ensayos clínicos:
TRISENOX has been investigated in 52 APL patients, previously treated with an anthracycline and a retinoid regimen, in two open-label, single-arm, non-comparative studies.
Se ha investigado TRISENOX en 52 pacientes con APL tratados previamente con un régimen de antraciclinas y retinoides en dos estudios abiertos de un solo grupo y no comparativos.
One was a single investigator clinical study (n=12) and the other was a multicentre, 9-institution study (n=40).
Uno era un estudio clínico realizado por un solo investigador (n=12) y el otro, era un estudio multicéntrico realizado en nueve hospitales (n= 40).
Patients in the first study received a median dose of 0.16 mg/ kg/ day of TRISENOX (range 0.06 to 0.20 mg/ kg/ day) and patients in the multicentre study received a fixed dose of 0.15 mg/ kg/ day.
Los pacientes del primer estudio recibieron una dosis media de 0,16 mg/ kg/ día de TRISENOX (rango 0,06 a 0,20 mg/ kg/ día), mientras que en el estudio multicéntrico los pacientes recibieron una dosis fija de 0,15 mg/ kg/ día.
TRISENOX was administered intravenously over 1 to 2 hours until the bone marrow was free of leukaemic cells, up to a maximum of 60 days.
El TRISENOX se administró por vía intravenosa durante 1 ó 2 horas, hasta que la médula ósea quedara libre de células leucémicas hasta un máximo de 60 días.
Patients with complete remission received consolidation therapy with TRISENOX for 25 additional doses over a 5 week period.
Los pacientes con remisión completa recibieron una terapia de consolidación con TRISENOX durante otras 25 dosis en un período de 5 semanas.
Consolidation therapy began 6 weeks (range, 3-8) after induction in the single institution study and 4 weeks (range, 3-6) in the multicentre study.
La terapia de consolidación comenzó 6 semanas (rango, 3-8) después de la inducción en el estudio unicéntrico, y 4 semanas (rango, 3-6) después de la inducción en el estudio multicéntrico.
Complete remission (CR) was defined as the absence of visible leukaemic cells in the bone marrow and peripheral recovery of platelets and white blood cells.
Se definió la remisión completa (RC) como la ausencia de células leucémicas visibles en la médula ósea y la recuperación periférica de plaquetas y leucocitos.
Patients in the single centre study had relapsed following 1-6 prior therapy regimens and 2 patients had relapsed following stem cell transplantation.
Los pacientes del estudio unicéntrico habían recidivado después de 1-6 regímenes previos de tratamiento y 2 pacientes habían recidivado después del trasplante de células madre.
Patients in the multicentre study had relapsed following 1-4 prior therapy regimens and 5 patients had relapsed following stem cell transplantation.
La mediana de edad en el estudio
The median age in the single centre study was 33 years (age range 9 to 75).
8 unicéntrico era de 33 años (rango de edades, de 9 a 75).
The median age in the multicentre study was 40 years (age range 5 to 73).
La mediana de edad en el estudio multicéntrico fue de 40 años (rango de edades, de 5 a 73).
The results are summarised in the table below.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Single
Ensayo
Centre Trial N=12
unicéntrico N=12
Multicentre Trial N=40
multicéntrico N=40
TRISENOX Dose, mg/ kg/ day (Median, Range)
Dosis de TRISENOX, mg/ kg/ día (mediana, rango)
0.16 (0.06 – 0.20)
0,16 (0,06 – 0,20)
Complete Remission Time to Bone Marrow Remission (Median)
Remisión completa (RC) Tiempo hasta la remisión en médula ósea (mediana)
11 (92%) 32 days
11 (92%) 32 días
34 (85%) 35 days
34 (85%) 35 días
Time to CR (Median) 18-Month Survival
Tiempo hasta la remisión completa (mediana)
The single institution study included 2 paediatric patients (< 18 years old), both of whom achieved CR.
El estudio unicéntrico incluyó 2 pacientes pediátricos (< 18 años), que lograron una remisión completa.
The multicentre trial included 5 paediatric patients (< 18 years old), 3 of whom achieved CR.
El ensayo multicéntrico incluyó 5 pacientes pediátricos (< 18 años), 3 de los cuales alcanzaron una remisión completa.
No children of less than 5 years of age were treated.
No se administró el tratamiento a ningún niño menor de 5 años de edad.
In a follow-up treatment after consolidation, 7 patients in the single institution study and 18 patients in the multicentre study received further maintenance therapy with TRISENOX.
En el tratamiento de seguimiento después de la fase de consolidación, 7 pacientes en el estudio unicéntrico y 18 pacientes en el estudio multicéntrico recibieron un nuevo tratamiento de mantenimiento con TRISENOX.
Three patients from the single institution study and 15 patients from the multicentre study had stem cell transplants after completing TRISENOX.
Se realizó trasplante de células madre en tres pacientes del estudio unicéntrico y en 15 pacientes del estudio multicéntrico, después de completar el tratamiento con TRISENOX.
The Kaplan-Meier median CR duration for the single institution study is 14 months and has not been reached for the multicentre study.
La mediana de duración de la remisión completa según Kaplan-Meier en el estudio unicéntrico fue de 14 meses y no se alcanzó en el estudio multicéntrico.
At last follow-up, 6 of 12 patients in the single institution study were alive with a median follow-up time of 28 months (range 25 to 29).
En el último seguimiento, 6 de los 12 pacientes en el estudio unicéntrico seguían vivos con una mediana de tiempo de seguimiento de 28 meses (rango, de 25 a 29).
In the multicentre study 27 of 40 patients were alive with a median follow-up time of 16 months (range 9 to 25).
En el estudio multicéntrico, 27 de los 40 pacientes seguían vivos con una mediana de tiempo de seguimiento de 16 meses (rango, de 9 a 25).
Kaplan-Meier estimates of 18-month survival for each study are shown below.
A continuación, se muestran las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia a los 18 meses en cada estudio.
At Risk
En riesgo Muertes
Deaths 18-Month
meses
Single Center Multicenter Study
Monocéntrico Multicéntrico
12 40
12 6 40 13
6 67% 13 66%
67% 66%
Cytogenetic confirmation of conversion to a normal genotype and Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) detection of PML/ RARα conversion to normal are shown in the table below.
9 En la siguiente tabla, se muestra la confirmación citogenética de conversión a un genotipo normal y la detección de la conversión de PML/ RARα a la normalidad mediante la reacción en cadena de la polimerasa - trascriptasa reversa (RT-PCR).
Cytogenetics after TRISENOX therapy
Citogenética después de la terapia con TRISENOX
Conventional Cytogenetics [t(15; 17)]
Citogenética convencional [t(15; 17)]
Single Centre Pilot Trial N with CR = 11
remisión completa = 11
Multicentre Trial N with CR = 34
= 34
Absent Present Not evaluable
Ausente Presente No evaluable RT-PCR para PML/ RARα
Negative Positive Not evaluable
Negativo Positivo No evaluable
Responses were seen across all age groups tested, ranging from 6 to 75 years.
Se observaron respuestas en todos los grupos de edad estudiados, entre los 6 y los 75 años.
The response rate was similar for both genders.
La tasa de respuestas fue similar en ambos sexos.
There is no experience on the effect of TRISENOX on the variant APL containing the t(11; 17) and t(5; 17) chromosomal translocations.
No hay experiencia del efecto de TRISENOX sobre la variante de APL que contiene las traslocaciones cromosómicas t(11; 17) y t(5; 17).
The inorganic, lyophilized form of arsenic trioxide, when placed into solution, immediately forms the hydrolysis product arsenious acid (AsIII).
Cuando se disuelve el trióxido de arsénico inorgánico liofilizado, se forma inmediatamente el producto de hidrólisis ácido arsenioso (AsIII).
AsIII is the pharmacologically active species of arsenic trioxide.
El AsIII constituye la especie farmacológicamente activa del trióxido de arsénico.
9 In the total single dose range of 7 to 32 mg (administered as 0.15 mg/ kg), systemic exposure (AUC) appears to be linear.
La exposición sistémica (AUC) parece ser lineal a lo largo de todo el intervalo de dosis únicas de 7 a 32 mg (administradas como 0,15 mg/ kg).
The decline from peak plasma concentration of AsIII occurs in a biphasic manner and is characterized by an initial rapid distribution phase followed by a slower terminal elimination phase.
La disminución del pico de concentración plasmática de AsIII se produce siguiendo un patrón bifásico y se caracteriza por una fase inicial de distribución rápida seguida de una fase terminal de eliminación lenta.
After administration at 0.15 mg/ kg on a daily (n=6) or twice-weekly (n=3) regimen, an approximate 2-fold accumulation of AsIII was observed as compared to a single infusion.
Tras la administración de 0,15 mg/ kg en una pauta de una vez al día (n=6) o bien de dos veces a la semana (n=3), se observó que el grado de acumulación de AsIII fue aproximadamente el doble del observado tras la perfusión única.
This accumulation was slightly more than expected based on single-dose results.
El grado de acumulación fue ligeramente superior al esperado considerando los resultados de dosis únicas.
The volume of distribution (Vd) for AsIII is large (> 400 L) indicating significant distribution into the tissues with negligible protein binding.
El volumen de distribución(Vd) del AsIII es amplio (> 400 l) lo que indica una distribución significativa en los tejidos con una insignificante tasa de unión a proteínas.
Vd is also weight dependent, increasing with increasing body weight.
El Vd es también dependiente del peso, aumentando al aumentar el peso corporal.
Total arsenic accumulates mainly in the liver, kidney, and heart and, to a lesser extent, in the lung, hair, and nails.
El arsénico total se acumula principalmente en hígado, riñón y corazón y en menor medida en pulmón, cabello y uñas.
The metabolism of arsenic trioxide involves oxidation of arsenious acid (AsIII), the active species of arsenic trioxide, to arsenic acid (AsV), as well as oxidative methylation to monomethylarsonic acid (MMAV) and dimethylarsinic acid (DMAV) by methyltransferases, primarily in the liver.
El metabolismo del trióxido de arsénico implica la oxidación del ácido arsenioso (AsIII), especie activa del trióxido de arsénico, a ácido arsénico (AsV), así como la metilación oxidativa a ácido monometilarsénico (MMAV) y dimetilarsénico (DMAV) mediada por las metiltransferasas, que tiene lugar principalmente en el hígado.
The pentavalent metabolites, MMAV and DMAV, are slow to appear in plasma (approximately 10-24 hours after first administration of arsenic trioxide), but due to their longer half-life, accumulate more upon multiple dosing than does AsIII.
Los metabolitos pentavalentes, MMAV y DMAV, son de aparición lenta en plasma (aproximadamente 10-24 horas tras la primera administración de trióxido de arsénico), aunque debido a su semivida más prolongada, su acumulación tras administración múltiple es mayor que la de AsIII.
The extent of accumulation of these metabolites is dependent on the dosing regimen.
El grado de acumulación de estos metabolitos depende de la pauta de dosificación.
Approximate accumulation ranged from 1.4- to 8-fold following multiple as compared to single dose administration.
La acumulación fue aproximadamente de 1,4 a 8 veces superior tras la administración
AsV is present in plasma only at relatively low levels.
El AsV se encuentra presente en el plasma únicamente en niveles relativamente reducidos.
In vitro enzymatic studies with human liver microsomes revealed that arsenic trioxide has no inhibitory activity on substrates of the major cytochrome P450 enzymes such as 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/ 5, 4A9/ 11.
Los estudios enzimáticos in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos revelaron que el trióxido de arsénico no tiene actividad inhibidora de los sustratos de las principales enzimas del citocromo P450 como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/ 5, 4A9/ 11.
Drugs that are substrates for these P450 enzymes are not expected to interact with TRISENOX.
No es de esperar que los fármacos que son sustratos para estos enzimas P450 interaccionencon TRISENOX.
Approximately 15% of the administered TRISENOX dose is excreted in the urine as unchanged AsIII.
Aproximadamente el 15% de la dosis de TRISENOX administrada se excreta en la orina como AsIII inalterado.
The methylated metabolites of AsIII (MMAV, DMAV) are primarily excreted in the urine.
Los metabolitos metilados de AsIII (MMAV, DMAV) se excretan principalmente por la orina.
The plasma concentration of AsIII declines from peak plasma concentration in a biphasic manner with a mean terminal elimination half-life of 10 to 14 hours.
La concentración plasmática de AsIII disminuye desde el pico de concentración plasmática siguiendo un patrón bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de 10 a 14 horas.
The total clearance of AsIII over the single-dose range of 7-32 mg (administered as 0.15 mg/ kg) is 49 L/ h and the renal clearance is 9 L/ h.
El aclaramiento total de AsIII a lo largo del intervalo de dosis únicas de 7-32 mg (administradas como 0,15 mg/ kg) es de 49 l/ h y el aclaramiento renal es de 9 l/ h.
Clearance is not dependent on the weight of the subject or the dose administered over the dose range studied.
En el intervalo de dosis estudiado, el aclaramiento no es dependiente del peso del individuo o la dosis administrada.
The mean estimated terminal elimination half-lives of the metabolites MMAV and DMAV are 32 hours and 70 hours, respectively.
Los valores medios estimados de semivida de eliminación terminal de los metabolitos MMAVy DMAV son de 32 horas y 70 horas, respectivamente.
Plasma clearance of AsIII was not altered in patients with mild renal impairment (creatinine clearance of 50-80 mL/ min) or moderate renal impairment (creatinine clearance of 30-49 mL/ min).
El aclaramiento plasmático de AsIII no se vió alterado en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/ min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/ min).
The plasma clearance of AsIII in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/ min) was 40% lower when compared with patients with normal renal function (see section 4.4).
El aclaramiento plasmático de AsIII en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/ min) fue un 40% inferior al de los pacientes con la función renal normal (ver sección 4.4).
Systemic exposure to MMAV and DMAV tended to be larger in patients with renal impairment; the clinical consequence of this is unknown but no increased toxicity was noted.
La exposición sistémica a MMAVy DMAV tiende a ser mayor en pacientes con insuficiencia renal; se desconoce la consecuencia clínica de esto aun cuando no se observó un aumento de la toxicidad.
Pharmacokinetic data from patients with hepatocellular carcinoma having mild to moderate hepatic impairment indicate that AsIII or AsV do not accumulate following twice-weekly infusions.
Los datos farmacocinéticos de pacientes con carcinoma hepatocelular que presentan insuficiencia hepática leve a moderada evidencian que AsIII o AsV no se acumulan tras las perfusiones de dos veces por semana.
No clear trend toward an increase in systemic exposure to AsIII, AsV, MMAV or DMAV was observed with decreasing level of hepatic function as assessed by dose-normalized (per mg dose) AUC.
No se observó ninguna tendencia clara a un aumento de la exposición sistémica a AsIII, AsV, MMAV o DMAV con la disminución de la función hepática, en la evaluación de la AUC normalizada por dosis (por mg de dosis).
Limited reproductive toxicity studies of arsenic trioxide in animals indicate embryotoxicity and teratogenicity (neural tube defects, anophthalmia and microphthalmia) at administration of 1-10 times the recommended clinical dose (mg/ m2).
Los estudios limitados de toxicidad reproductiva del trióxido de arsénico en animales indican embriotoxicidad y teratogenicidad (defectos en el tubo neural, anoftalmia y microftalmia) en administración de 1-10 veces la dosis clínica recomendada (mg/ m2).
Fertility studies have not been conducted with TRISENOX.
No se han realizado estudios de fertilidad con TRISENOX.
Arsenic compounds induce chromosomal aberrations and morphological transformations of mammalian cells in vitro and in vivo.
Los compuestos arsénicos inducen aberraciones cromosómicas y trasformaciones morfológicas de las células de mamíferos in vitro e in vivo.