qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Since interactions with drugs undergoing intracellular phosphorylation, such as antiviral agents, or with inhibitors of adenosine uptake may be expected, their concomitant use with cladribine is not recommended.
Como pueden esperarse interacciones con drogas que producen una fosforilación intracelular, como ocurre con los agentes antivirales, o con inhibidores de la adenosina, no se recomienda su administración simultánea con la cladribina.
Cladribine causes serious birth defects when administered during pregnancy.
4 La cladribina causa serias malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo.
Animal studies and in vitro studies with human cell lines demonstrated the teratogenicity and mutagenicity of cladribine.
Los estudios en animales y los estudios in vitro con líneas celulares humanas demostraron la teratogenicidad y la mutagenicidad de la cladribina.
Cladribine is contraindicated during pregnancy.
La cladribina está contraindicada en el embarazo.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment with cladribine.
Las mujeres en edad de procrear deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con cladribina.
In case of pregnancy during therapy with cladribine, the woman should be informed about the potential hazard to the foetus.
En caso de quedar embarazadas durante el tratamiento con cladribina, deben ser informadas sobre los posibles riesgos para el feto.
It is unknown whether cladribine is excreted in human milk.
Se desconoce si la cladribina es excretada en la leche materna.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, cladribine is contraindicated during lactation.
Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, la cladribina está contraindicada durante la lactancia.
Therefore, nursing is contraindicated during or following treatment with cladribine.
Por tal razón, no debería amamantarse durante o después del tratamiento con cladribina.
4 Cladribine may strongly impair the patient’ s performance.
La cladribina puede reducir considerablemente la capacidad de reacción del paciente.
In case of drowsiness or dizziness, driving a vehicle or operating machines should be avoided.
En caso de somnolencia o mareos, el paciente debe evitar conducir vehículos u operar máquinas.
Very common adverse reactions observed during the three most relevant clinical trials with LITAK in 279 patients treated for various indications and in 62 patients with hairy cell leukaemia (HCL) were myelosuppression, especially severe neutropenia (41% (113/ 279), 98% (HCL, 61/ 62)), severe thrombocytopenia (21% (58/ 279), 50% (HCL, 31/ 62)) and severe anaemia (14% (21/ 150), 55% (HCL, 34/ 62)), as well as severe immunosuppression/ lymphopenia (63% (176/ 279), 95% (HCL, 59/ 62)), infections (39% (110/ 279), 58% (HCL, 36/ 62)) and fever (up to 64%).
Las reacciones adversas muy frecuentes observadas en los tres ensayos clínicos principales con LITAK en 279 pacientes tratados por distintas indicaciones, y en 62 pacientes con leucemia de células pilosas (HCL) fueron mielosupresión, en especial neutropenia severa (41% (113/ 279), 98% (HCL, 61/ 62)), trombocitopenia severa (21% (58/ 279), 50% (HCL, 31/ 62)) y anemia severa (14% (21/ 150), 55% (HCL, 34/ 62)), así como inmunodepresión / linfopenia severa (63% (176/ 279), 95% (HCL, 59/ 62)), infecciones (39% (110/ 279), 58% (HCL, 36/ 62)) y fiebre (hasta el 64%).
Culture-negative fever following treatment with cladribine occurs in 10-40% of patients with hairy cell leukaemia and is rarely observed in patients with other neoplastic disorders.
Fiebre con cultivo negativo después del tratamiento con cladribina se produce en el 10-40% de los pacientes con leucemia de células pilosas (tricoleucemia) y rara vez se observa en personas con otras afecciones neoplásicas.
Skin rashes (2 - 31%) are mainly described in patients with other concomitant medications known to cause rash (antibiotics and/ or allopurinol).
Se describen exantemas cutáneos (2- 31%) principalmente en pacientes que toman a la vez otros medicamentos (antibióticos y/ o alopurinol) con este tipo de acción conocida.
Gastrointestinal adverse events like nausea (5 - 28%), vomiting (1 - 13%), and diarrhoea (3 - 12%) as well as fatigue (2 - 48%), headache (1 - 23%), and decreased appetite (1 - 22%) have been reported during treatment with cladribine.
Durante el tratamiento con cladribina se ha informado de reacciones adversas gastrointestinales como náuseas (5-28%), vómitos (1-13%) y diarreas (3-12%), así como fatiga (2-48%), cefaleas (1-23%) y disminución del apetito (1-22%).
LITAK is unlikely to cause alopecia; mild and transient alopecia for a few days was observed in 4/ 523 patients during the treatment with LITAK, but could not clearly be associated with cladribine.
Es improbable que LITAK cause alopecia; una alopecia leve y transitoria ha sido observada durante pocos días en 4 de 523 pacientes durante el tratamiento con LITAK, pero ésta no ha podido ser claramente asociada a la cladribina.
Adverse reactions that have been reported including information on frequency are listed in the table below.
En la tabla siguiente se indican los efectos secundarios notificados, con mención de su frecuencia.
Very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (> 1/ 10), frecuentes (> 1/ 100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/ 1,000, < 1/100), raros (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), muy raros (< 1/ 10,000) incluidos informes de casos aislados.
For severity, please see text below the table.
Para su gravedad, rogamos consultar la tabla siguiente.
5 Infections and infestations Very common: infections * (e. g. pneumonia *, septicaemia *) Neoplasms benign, malignant Common: second malignancies * and unspecified
5 Infecciones e infestaciones
Vascular disorders
Neoplasias benignas, malignas y Frecuentes: neoplasias malignas secundarias * no específicas Trastornos vasculares
Very common: pancytopenia/ myelosuppression *, purpura Common: petechiae, haemorrhages *
Muy frecuentes: pancitopenia / mielosupresión *, púrpura Frecuentes: petequias, hemorragias *
Immune system disorders
Trastonos del sistema inmunológico
Very common: immunosuppression * Uncommon: haemolytic anaemia * Very rare: graft-versus-host disease *, tumour lysis syndrome *
Muy frecuentes: inmunosupresión * Poco frecuentes: anemia hemolítica * Muy raros: reacción de rechazo injerto frente a huésped *, síndrome de lisis tumoral *
Metabolism and nutrition disorders
Trastornos metabólicos y de la nutrición
Very common: decreased appetite
Muy frecuentes: disminución del apetito
Nervous system disorders
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefaleas, mareos Frecuentes: insomnio, ansiedad Poco frecuentes: somnolencia, parestesia, debilidad, letargia, polineuropatía, confusión, ataxia Muy raros: depresión, convulsiones epilépticas Trastornos oculares
Very common: headache, dizziness Common: insomnia, anxiety Uncommon: somnolence, paraesthesia, weakness, lethargy, polyneuropathy, confusion, ataxia Very rare: depression, epileptic seizure
Poco frecuentes: conjuntivitis Muy raros: blefaritis
Eye disorders
Trastornos cardiacos
Uncommon: conjunctivitis Very rare: blepharitis
Frecuentes: taquicardia, soplo cardiaco, hipotensión, epistaxis, isquemia miocárdica *
Cardiac disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Common: tachycardia, heart murmur, hypotension, epistaxis, myocardial ischemia *
Muy frecuentes: sonidos respiratorios anómalos, sonidos torácicos anómalos, tos Frecuentes: disnea, infiltrados intersticiales pulmonares debido en su mayoría a etiología infecciosa, mucositis Poco frecuentes: faringitis Muy raros: embolia pulmonar
Very common: abnormal breath sounds, abnormal chest sounds, cough Common: shortness of breath, pulmonary interstitial infiltrates mostly due to infectious aetiology, mucositis Uncommon: pharyngitis Very rare: lung embolism
Muy frecuentes: náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea Frecuentes: dolores gastrointestinales, flatulencia
Gastrointestinal disorders
Trastornos hepatobiliares
Very common: nausea, vomiting, constipation, diarrhoea Common: gastrointestinal pain, flatulence
Frecuentes: aumento reversible y generalmente leve de la bilirrubina y las transaminasas Muy raros: colecistitis
Hepato-biliary disorders
Trastornos cutáneos y del tejido Muy frecuentes: erupción cutánea, exantema localizado, subcutáneo
Common: reversible, mostly mild increases in bilirubin and transaminases Very rare: cholecystitis
diaforesis Frecuentes: dolores cutáneos, eritema, urticaria Poco frecuentes: flebitis
Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos del aparato locomotor y del tejido conjuntivo
Very common: rash, localised exanthema, diaphoresis Common: pruritus, skin pain, erythema, urticaria Uncommon: phlebitis
Frecuentes: mialgia, artralgia, artritis, dolores óseos
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Trastornos generales y en las
Common: myalgia, arthralgia, arthritis, bone pain
Muy frecuentes: reacciones en los lugares donde se aplica la
General disorders and administration site conditions * see descriptive section below.
zonas del cuerpo donde se aplica inyección, fiebre, fatiga, escalofríos, astenia la inyección
Very common: injection site reactions, fever, fatigue, chills, asthenia Common: oedema, malaise, pain Uncommon: cachexia Very rare: amyloidosis
Frecuentes: edemas, malestar, dolor Poco frecuentes: caquexia Muy raros: amiloidosis
Non-haematological adverse reactions are generally mild to moderate in severity.
La mayoría de las reacciones adversas no hematológicas son de intensidad leve a moderada.
Treatment of nausea with antiemetics is usually not necessary.
No suele ser necesario el tratamiento de las náuseas con antieméticos.
Adverse reactions related to skin and subcutaneous tissue are mostly mild or moderate and transient, usually resolving within a cycle interval of 30 days.
Las reacciones adversas asociadas con la piel y el tejido subcutáneo son en su mayoría de leves a moderadas y transitorias, y desaparecen por lo general en un intervalo de 30 días.
Since patients with an active hairy cell leukaemia mostly present with low blood counts, especially low neutrophil counts, more than 90% of the cases have transient severe neutropenias (< 1.0 x 109/ l).
Dado que los pacientes con leucemia de células pilosas evolutiva presentan generalmente recuentos sanguíneos bajos, en especial de neutrófilos, más del 90% de ellos sufren neutropenias severas transitorias (< 1,0 x 109/ l).
The use of haematopoietic growth factors neither improves the recovery of neutrophil counts nor decreases the incidence of fever.
El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos ni mejora la recuperación del número de neutrófilos ni reduce la incidencia de fiebre.
Severe thrombocytopenias (< 50 x 109/ l) are observed in about 20% to 30% of all patients.
Se observan trombocitopenias severas (< 50 x 109/ l) en un 20% a 30% de todos los pacientes.
Lymphocytopenia lasting for several months and immunosuppression with an increased risk of infections are expected.
Pueden esperarse una 6 linfocitopenia de varios meses de duración y una inmunosupresión acompañada de un mayor riesgo de infecciones.
The recovery of cytotoxic T-lymphocytes and natural killer cells occurs within 3 to 12 months.
La recuperación de los linfocitos T citotóxicos y de las células asesinas naturales exige de 3 a 12 meses.
A complete recovery of T-helper cells and B-lymphocytes is delayed for up to 2 years.
La recuperación completa de las células T auxiliares y de los linfocitos B puede llevar hasta 2 años.
6 Cladribine induces a severe and prolonged reduction of CD4+ and CD8+ T-lymphocytes.
La cladribina induce una reducción severa y prolongada de los linfocitos T CD4+ y CD8+.
At present there exists no experience on possible long-term consequences of this immunosuppression.
En la actualidad no se tiene experiencia sobre las posibles consecuencias a largo plazo de esta inmunosupresión.
Severe long-term lymphocytopenias are reported occasionally which, however, could not be associated with late infectious complications.
Se ha informado ocasionalmente de linfocitopenias prolongadas graves que, sin embargo, no pudieron asociarse a complicaciones infecciosas tardías.
The most common severe complications with partially fatal outcome are opportunistic infections (e. g. pneumocystis carinii, toxoplasmosa gondii, listeria, candida, herpes viruses, cytomegalovirus and atypical mycobacteria).
Las complicaciones graves más frecuentes con pronóstico parcialmente mortal son las infecciones oportunistas (por ejemplo, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, virus del herpes, citomegalovirus y micobacterias atípicas).
Forty percent of the patients who were treated with LITAK at a dose of 0.7 mg/ kg body weight per cycle suffered from infections.
El cuarenta por ciento de los pacientes que fueron tratados con LITAK a una dosis de 0,7 mg/ kg de peso corporal por ciclo tuvieron infecciones.
These were on average more severe than the infections manifested in 27% of all patients receiving a reduced dose of 0.5 mg/ kg body weight per cycle.
Como media, estas infecciones fueron más graves que las manifestadas en el 27% de todos los pacientes que recibieron una dosis reducida de 0,5 mg/ kg de peso corporal por ciclo.
Forty-three percent of patients with hairy cell leukaemia experienced infectious complications at standard dosage regimen.
El 43% de los pacientes con una leucemia de células pilosas tuvo complicaciones infecciosas con un régimen de dosificación estándar.
One third of these infections have to be considered as severe (e. g. septicaemia, pneumonia).
Una tercera parte de esas infecciones debe considerarse como graves (por ejemplo, septicemia, neumonía).
At least 10 cases with acute autoimmune haemolytic anaemia are known.
Se conocen al menos 10 casos con anemia hemolítica autoinmune aguda.
All patients have been successfully treated by corticosteroids.
Todos los pacientes fueron tratados satisfactoriamente con corticosteroides.
Serious adverse events like ileus, severe hepatic failure, renal failure, cardiac failure, atrial fibrillation, cardiac decompensation, apoplexy, neurological disturbances in speech and swallowing, tumour lysis syndrome with acute renal failure, transfusion-related graft-versus-host disease, Stevens-Johnson syndrome / Lyell syndrome (toxic epidermal necrolysis), haemolytic anaemia, hypereosinophilia (with erythematous skin rash, pruritus, and facial oedema) are rare.
Reacciones adversas graves como íleo, insuficiencia hepática severa, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, descompensación cardiaca, apoplejía, trastornos neurológicos del habla y la deglución, síndrome de lisis tumoral con insuficiencia renal aguda, reacción del injerto frente al huésped relacionada con una transfusión, síndrome de Stevens-Johnson / síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), anemia hemolítica, hipereosinofilia (con exantema eritematoso, prurito y edema facial) son raras.
The majority of deaths related to the medicinal product are due to infectious complications.
La mayoría de las muertes relacionadas con el medicamento se debe a complicaciones infecciosas.
Further rare cases with fatal outcome, reported in association with LITAK chemotherapy, were second malignancy, cerebro- and cardiovascular infarctions, graft-versus-host disease caused by multiple transfusions of non-irradiated blood, as well as tumour lysis syndrome with hyperuricaemia, metabolic acidosis, and acute renal failure.
Otros casos raros con desenlace mortal, notificados en asociación con la quimioterapia con LITAK, fueron segundas neoplasias malignas, infartos cerebrovasculares y cardiovasculares, reaciones del injerto frente al huésped causadas por múltiples transfusiones de sangre no irradiada, así como el síndrome de lisis tumoral con hiperruricemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal aguda
Common symptoms of overdosage are nausea, vomiting, diarrhoea, severe bone marrow depression (including anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, and agranulocytosis), acute renal insufficiency as well as irreversible neurologic toxicity (paraparesis / quadriparesis), Guillan-Barré syndrome, and Brown-Séquard syndrome.
Los síntomas frecuentes de una sobredosis son náuseas, vómitos, diarreas, depresión medular severa (incluidas anemia, trombocitopenia, leucopenia y agranulocitosis), insuficiencia renal aguda, así como toxicidad neurológica irreversible (paraparesia/ cuadriparesia), síndrome de Guillain-Barré y síndrome de Brown-Séquard.
Acute, irreversible neuro- and nephrotoxicity have been described in individual patients treated at a dose which was ≥ 4 times higher than the recommended regimen for hairy cell leukaemia.
Se han descrito casos de neurotoxicidad y nefrotoxicidad agudas e irreversibles en pacientes individuales tratados con una dosis ≥ 4 veces superior al régimen recomendado para la leucemia de células pilosas.
No specific antidotal therapy exists.
No existe un tratamiento específico con antídoto.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation, and initiation of appropriate supportive measures (blood transfusions, dialysis, haemofiltration, antiinfectious therapy, etc.) are the indicated treatment of overdosage of cladribine.
La interrupción inmediata del tratamiento, la observación atenta y la toma inmediata de medidas de apoyo apropiadas (transfusiones de sangre, diálisis, hemofiltración, terapia antiinfecciosa, etc.) son el tratamiento indicado en casos de sobredosis de cladribina.
Patients who have been exposed to overdosage of cladribibe should be monitored haematologically for at least four weeks.
Los pacientes que han estado expuestos a una sobredosis de cladribina deben ser controlados desde el punto de vista hematológico al menos durante cuatro semanas.
Purine analogue (cytostatic medicinal product)
Grupo farmacoterapéutico: análogo de la purina (medicamento citostático)
ATC code:
7 Código ATC:
LITAK contains cladribine as active substance, a purine nucleoside analogue acting as an antimetabolite.
Esta sustancia es un análogo del nucleósido de purina que actúa como un antimetabolito.
The single substitution of chlorine for hydrogen at position 2 distinguishes cladribine from its natural counterpart 2'-deoxyadenosine and renders the molecule resistant to deamination by adenosine deaminase.
La única sustitución de un átomo de cloro por hidrógeno en la posición 2 distingue la cladribina de su homólogo natural, la 2’ -deoxiadenosina, y hace que la molécula sea resistente a la desaminación por adenosina desaminasa.
7 Cladribine is a prodrug which is taken up rapidly in cells after parenteral administration, and is phosphorylated intracellularly to the active nucleotide 2-chlorodeoxyadenosine-5'-triphosphate (CdATP) by deoxycytidine kinase (dCK).
Resistencia y sensibilidad celular La cladribina es un profármaco rápidamente absorbido por las células después de su administración parenteral, y se fosforila intracelularmente en el nucleótido activo 2-clorodeoxiadenosina-5’ -trifosfato (CdATP) por la deoxicitidina cinasa (dCK).
An accumulation of active CdATP is observed predominantly in cells with a high dCK activity and a low deoxynucleotidase activity, particularly in lymphocytes and in other haematopoietic cells.
Se observa una acumulación del CdATP activo sobre todo en células con una elevada actividad dCK y baja deoxinucleotidasa, en particular en los linfocitos y otras células hematopoyéticas.
The cytotoxicity of cladribine is dose-dependent.
La citotoxicidad de la cladribina depende de la dosis.
Non- haematologic tissues seem to be unaffected, explaining the low incidence of non-haematopoietic toxicity of the cytostatic medicinal product.
Los tejidos no hematológicos no parecen verse afectados, lo que explica la baja incidencia de toxicidad no hematológica de este citostático.
Unlike other nucleoside analogues cladribine is toxic in rapidly proliferating cells as well as in resting cells.
A diferencia de otros análogos nucleósidos, la cladribina es tóxica para las células de proliferación rápida y para las células en reposo.
No cytotoxic effect of cladribine could be observed in cell lines of solid tumours.
No pudo observarse ningún efecto citotóxico de la cladribina en líneas celulares de tumores sólidos.
The mechanism of action of cladribine is attributed to the incorporation of CdATP into DNA strands: the synthesis of new DNA in dividing cells is blocked and the DNA repair mechanism is inhibited resulting in an accumulation of DNA strand breaks and a decrease of NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) and ATP concentration even in resting cells.
Esto provoca una acumulación de hebras rotas de ADN y una disminución de las concentraciones de NAD (nicotinamida adenina dinucleótida) y de ATP, incluso en las células en reposo.
Furthermore, CdATP inhibits ribonucleotide reductase, the enzyme responsible for the conversion of ribonucleotides into deoxyribonucleotides.
Además, el CdATP inhibe la ribonucleótido reductasa, la enzima responsable de la conversión de ribonucleóticos en desoxirribonucleótidos.
Cell death occurs from energy depletion and apoptosis.
Se produce muerte celular por agotamiento de energía y por apoptosis.
Clinical pharmacokinetics Absorption Cladribine shows complete bioavailability after parenteral administration; the mean area under the concentration versus time curve (AUC) in plasma is comparable after continuous or intermittent 2- hour intravenous infusion and after subcutaneous injection.
Farmacocinética clínica Absorción La cladribina muestra una biodisponibilidad completa después de su administración parenteral; los valores medios situados bajo la curva concentración - tiempo (AUC) en el plasma son comparables después de la infusión intravenosa de 2 horas continua o intermitente o después de una inyección subcutánea.
Distribution The steady-state plasma concentration of cladribine amounts to about 7 ng/ ml and is reached within 5 to 8 hours after the start of a 2-hour infusion.
Distribución La concentración plasmática de la cladribina en estado estacionario es de alrededor de 7 ng/ ml y se alcanza a 5-8 horas después de iniciada una perfusión de 2 horas.
A maximum plasma concentration Cmax of 48 ng/ ml is measured on average 112 minutes after the infusion.
Una concentración plasmática máxima (cmáx) de 48 ng/ ml se mide en promedio 112 minutos después de la perfusión.
After subcutaneous bolus injection a maximum plasma concentration Cmax of 91 ng/ ml is reached on average after 20 minutes only (dose:
Después de una inyección en bolo subcutáneo, se alcanza una concentración plasmática máxima cmáx de 91 ng/ ml como media al cabo de sólo 20 minutos (dosis:
0.14 mg/ kg body weight/ day).
0,14 mg/ kg de peso corporal/ día).
In another study using a dose of 0.10 mg/ kg body weight/ day, the maximum plasma concentration Cmax after continuous intravenous infusion was 5.1 ng/ ml (tmax:
En otro estudio con una dosis de 0,10 mg/ kg de peso corporal/ día, la concentración plasmática máxima Cmax después de una perfusión intravenosa continua fue de 5,1 ng/ ml (tmax:
12 hours) compared to 51 ng/ ml after subcutaneous bolus injection (tmax:
12 horas) comparada con 51 ng/ ml después de una inyección en bolo subcutáneo (tmax:
25 minutes).
25 minutos).
The clinical relevance of the different peak plasma concentrations after intravenous and subcutaneous administration of cladribine has not been examined.
No se ha estudiado hasta hoy el interés clínico de las diferentes concentraciones plasmáticas máximas después de la administración intravenosa y subcutánea de cladribina.
Intracellular concentration of cladribine exceeds plasma drug concentration by 128 to 375 times.
La concentración intracelular de cladribina supera en 128 a 375 veces la concentración plasmática del fármaco.
The mean volume of distribution of cladribine is 9.2 l/ kg.
El volumen de distribución medio de la cladribina es de 9,2 l/ kg.
Plasma protein binding of cladribine is 25% on average with a wide interindividual variation (5 - 50%).
La unión de la cladribina a la proteína plasmática constituye una media del 25%, con una importante variación interindividual (5- 50%).
Intrathecal concentrations of cladribine average 18 - 25% of the plasma concentrations in studies with intravenous administration.
La media de las concentraciones intratecales de cladribina es del 18-25% de las concentraciones plasmáticas en estudios con administración intravenosa.
Peak cerebrospinal fluid concentrations of 6 and 2 ng/ ml, respectively, could be measured after intermittent 2-hour infusion or continuous intravenous infusion (dose:
Pudieron medirse concentraciones máximas en el líquido cefalorraquídeo de 6 y 2 ng/ ml, respectivamente, después de perfusión intravenosa continua o de perfusión intermitente de 2 horas (dosis:
0.12 mg/ kg body weight/ day).
0,12 mg/ kg de peso corporal/ día).
In one single patient administered LITAK by subcutaneous bolus, intrathecal concentration after 2 hours reached 8.75% of the plasma concentration, but further experience is needed.
En un solo paciente, al cual se administró LITAK por bolo subcutáneo, la concentración intratecal después de 2
Metabolism Intracellular cladribine is metabolised predominantly by deoxycytidine kinase to 2-chlorodeoxyadenosine-5'-monophosphate that is further phosphorylated to the diphosphate by nucleoside monophosphate kinase and to the active metabolite 2-chlorodeoxyadenosine- 5'-triphosphate (CdATP) by nucleoside diphosphate kinase.
Metabolismo La cladribina intracelular es metabolizada sobre todo por la deoxicitidina cinasa en 2- clorodeoxiadenosina-5’ -monofosfato, que luego es fosforilado al difosfato por la nucleósido monofosfato cinasa y en su metabolito activo, el 2-clorodeoxiadenosina-5’ -trifosfato (CdATP), por la nucleósido difosfato cinasa.
Elimination Pharmacokinetic studies in humans showed that the plasma concentration curve of cladribine fits a 2- or 3-compartment model with α - and β -half-lives of on average 35 minutes and 6.7 hours, respectively.
Eliminación Estudios farmacocinéticos realizados en humanos demostraron que la curva de concentración plasmática de la cladribina se ajusta a un modelo bicompartimental o tricompartimental con semividas α y β medias de 35 minutos y 6,7 horas, respectivamente.
The terminal plasma half-life t1/ 2 amounted to 7 - 10 hours after continuous intravenous administration for 7 days (0.10 mg/ kg body weight/ day) and was on average 19.5 hours after
La semivida plasmática terminal t1/ 2 ascendió a 7-10 horas después de una administración intravenosa continua durante 7 días (0,10 mg/ kg de peso corporal/ día), con una media de 19,5 horas después de perfusión intravenosa intermitente de 2 horas, durante 5 días consecutivos (0,14 mg/ kg de peso corporal/ día).
The biexponential decline of the serum concentration of cladribine after subcutaneous bolus injection is comparable to elimination parameters after 2-hour intravenous infusion with an initial and terminal half-life of approximately 2 hours and 11 hours, respectively.
La disminución biexponencial de la concentración sérica de cladribina después de la inyección en bolo subcutáneo es comparable a los parámetros de eliminación que se observan después de una perfusión intravenosa de 2 horas: semivida inicial y terminal de aproximadamente 2 horas y 11 horas, respectivamente.
Half-lives t1/ 2 of initially 15 hours and subsequently more than 30 hours were measured in leukaemic cells.
El tiempo de retención intracelular de los nucleótidos de cladribina in vivo se prolonga claramente en comparación con el tiempo de retención en el plasma: en las células leucémicas se midieron semividas t1/ 2 iniciales de 15 horas y luego de más de 30 horas.
Cladribine is eliminated mainly by the kidneys.
La cladribina es eliminada fundamentalmente por los riñones.
The renal excretion of unmetabolised cladribine occurs within 24 hours and accounts for 15% and 18% of the dose after 2-hour intravenous and subcutaneous administration, respectively.
La excreción renal de la cladribina no metabolizada se produce en 24 horas y representa el 15% de la dosis después de su administración intravenosa de 2 horas o o y 18% después de inyección subcutánea.
The fate of the remainder is unknown.
El destino de la porción restante se desconoce.
The mean plasma clearance amounts to 794 ml/ min after intravenous infusion and to 814 ml/ min after subcutaneous bolus injection at a dose of 0.10 mg/ kg body weight/ day.
El aclaramiento plasmático medio es de 794 ml/ min después de perfusión intravenosa y de 814 ml/ min después de inyección en bolo subcutáneo, con una dosis de 0,10 mg/ kg de peso corporal/ día.
Pharmacokinetics in special populations There are no studies available using cladribine in patients with renal or hepatic impairment (see also Section 4.2 Posology and method of administration and Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Advertencias especiales y precauciones de uso especiales).
Clinical experience is very limited and safety of LITAK in these patients is not well established.
La experiencia clínica es muy limitada y no se dispone de datos fiables sobre la seguridad de LITAK.
LITAK is contraindicated in patients with moderate to severe renal impairment or with moderate to severe hepatic impairment.
LITAK está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa o con insuficiencia hepática de moderada a severa.
The use of LITAK in children has not been investigated.
No se ha investigado el uso de LITAK en niños.
Experience with patients older than 75 years is limited.
La experiencia con pacientes mayores de 75 años es limitada.
Elderly patients should be treated by individual assessment and careful monitoring of the blood counts and of the renal and hepatic function.
Pacientes ancianos deberían ser tratados después de una evaluación individual y observando atentamente la concentración en la sangre y las funciones renal y hepática.
Cladribine is moderately acutely toxic to mice, with an LD50 of 150 mg/ kg by intraperitoneal administration.
La cladribina presenta una toxicidad aguda moderada en ratones, con una LD50 de 150 mg/ kg con administración intraperitoneal.
In 7- to 14-day continuous intravenous infusion studies in Cynomolgus monkeys, the target organs were the immune system (≥ 0.3 mg/ kg/ day), bone marrow, skin, mucous membranes, nervous system and testes (≥ 0.6 mg/ kg/ day) and kidneys (≥ 1 mg/ kg/ day).
En estudios con perfusión intravenosa continua de 7 a 14 días de duración, llevados a cabo con monos Cynomolgus, los órganos-objetivo fueron el sistema inmunológico (≥ 0,3 mg/ kg/ día), la médula ósea, la piel, las mucosas, el sistema nervioso y los testículos (≥ 0,6 mg/ kg/ día) y los riñones (≥ 1 mg/ kg/ día).
Unless fatal, indications were that most or all of these effects would be slowly reversible upon cessation of exposure.
Salvo en los casos fatales, quedó demostrado que la mayoría o todos estos efectos se revertían lentamente después de que cesaba la exposición al medicamento.
Cladribine is teratogenic in mice (at doses of 1.5 – 3.0 mg/ kg/ day, given on gestation days 6 – 15).
La cladribina es teratogénica en ratones (a dosis de 1,5 - 3,0 mg/ kg/ día, administradas en los días de gestación 6 - 15).
Effects on sternal ossification were seen at 1.5 and 3.0 mg/ kg/ day.
Se constataron efectos en la osificación esternal con dosis 1,5 y 3,0 mg/ kg/ día.
Increased resorptions, reduced live litter sizes, reduced foetal weights and increased foetal malformations of the head, trunk and appendages were seen at 3.0 mg/ kg/ day.
Reapsorciones incrementadas, menor tamaño de las crías, pesos fetales reducidos y mayor número de malformaciones fetales de la cabeza, el tronco y las extremidades se observaron con dosis de 3,0 mg/ kg/ día.
In rabbits, cladribine is teratogenic at doses of 3.0 mg/ kg/ day (given on gestation days 7 – 19).
En los conejos, la cladribina es teratogénica en dosis de 3,0 mg/ kg/ día (administradas
At this dosage, severe limb anomalies were seen as well as a significant decrease in the mean foetal weight.
A esta dosis se constataron anomalías graves de las extremidades y una reducción considerable del peso medio fetal.
Reduced ossification was observed at 1.0 mg/ kg/ day.
Una osificación reducida se observó con una dosis de 1,0 mg/ kg/ día.
Carcinogenesis/ mutagenesis Long-term studies in animals to evaluate the carcinogenic potential of cladribine have not been conducted.
Carcinogénesis/ mutagénesis No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la cladribina.
On the basis of available data, no evaluation can be made of the carcinogenic risk of cladribine to humans.
Sobre la base de los datos disponibles no es posible evaluar el riesgo carcinogénico de la cladribina para los humanos.
Cladribine is a cytotoxic medicinal product, which is mutagenic to cultured mammalian cells.
La cladribina es un medicamento citotóxico con efecto mutagénico en células de mamíferos cultivadas.
Cladribine is incorporated into DNA strands and inhibits DNA synthesis and repair.
La cladribina se incorpora en las hebras de ADN e inhibe la síntesis y reparación del ADN.
Exposure to cladribine induces DNA fragmentation and cell death in various normal and leukaemic cells and cell lines at concentrations of 5 nM to 20 µM.
La exposición a la cladribina induce una fragmentación del ADN y la muerte celular en diferentes células y líneas celulares normales y leucémicas en concentraciones de 5 nM a 20 µM.
Impairment of fertility The effects of cladribine on fertility have not been studied in animals.
Trastornos de la fertilidad No se han estudiado en animales los efectos de la cladribina sobre la fertilidad.
However, a toxicity study conducted with Cynomolgus monkeys has shown that cladribine suppresses maturation of rapidly generating cells, including testicular cells.
Sin embargo, en un estudio de toxicidad llevado a cabo en monos Cynomolgus se ha demostrado que la cladribina suprime la maduración de las células de generación rápida, entre ellas las células testiculares.
The effect on human fertility is unknown.
Se desconoce el efecto sobre la fertilidad humana.
9 to have adverse effects on human gametogenesis (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Cabe esperar que antineoplásicos como la cladribina, que interfieren en la síntesis de ADN, ARN y proteínas, puedan tener efectos adversos sobre la gametogénesis humana (véase el apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso).
Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Cloruro de sodio Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico Agua para inyecciones
LITAK must not be mixed with other medicinal products.
LITAK no debe mezclarse con otros medicamentos.
From a microbiological point of view, unless the opening precludes the risk of microbiological contamination, the product should be used immediately.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente, siempre y cuando la apertura de la ampolla excluya el riesgo de contaminación microbiológica.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Si no se usa inmediatamente, el usuario es responsable de la duración y las condiciones de conservación.
Store at 2oC - 8oC (in a refrigerator).
Conservar entre 2oC-8oC (en nevera).
10 ml type I glass vial with rubber stopper (bromobutyl) and flip-off aluminium cap.
Ampolla de vidrio tipo I de 10 ml con tapón de goma (bromobutilo) protegido por una corona de aluminio.
Packs contain 1 or 5 vials each with 5 ml of solution.
La caja contiene 1 ó 5 ampollas con 5 ml de solución cada una.
6.6 Instructions for use, handling and disposal
10 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
Procedures for proper handling and disposal of antineoplastic medicinal products should be used.
Deben seguirse los procedimientos de manipulación y eliminación indicados para medicamentos antioplásicos.
Cytotoxic medicinal products should be handled with caution.
Los medicamentos citotóxicos deben manipularse con precaución.
Avoid contact by pregnant women.
Evitar el contacto por mujeres embarazadas.
The use of disposable gloves and protective garments is recommended when handling and administering LITAK.
Se recomienda el uso de guantes desechables y de ropa protectora cuando se manipula, se prepara y se administra LITAK.
If LITAK contacts the skin or mucous membranes, rinse the area immediately with copious amounts of water.
Si LITAK entra en contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente la zona afectada con abundante agua.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Antes de ser administrados, los medicamentos de administración por vía parenteral deben inspeccionarse visualmente para comprobar si contienen partículas o hay decoloración.
The vials are for single use only.
Las ampollas están previstas para un uso único.
Remaining contents should be disposed of appropriately.
El contenido restante no utilizado debe ser eliminado adecuadamente.
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Alemania
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Germany
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Alemania
Summary of Product Characteristics, 4.2).
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del producto, 4.2).
15 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OR, WHERE THERE IS NO OUTER PACKAGING, ON THE IMMEDIATE PACKAGING
15 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
OUTER CARTON (1-VIAL PACK)
CAJA (CAJA DE 1 AMPOLLA)
LITAK 2 mg/ ml solution for injection cladribine
LITAK 2 mg/ ml solución inyectable de cladribina
5 ml solution for injection contain cladribine 10 mg (2 mg/ ml)
5 ml de solución inyectable contienen 10 mg de cladribina (2 mg/ ml)
Contains sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid and water for injections
Cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua para inyecciones.
1 vial containing 5 ml solution for injection
1 ampolla contiene 5 ml de solución inyectable
Read the package leaflet before use
Leer el prospecto adjunto antes del uso.
Handle with caution (see package leaflet)
Manipular con precaución (véase el prospecto adjunto)
For single use only
Destinado a un solo uso
Exp. date
CAD
Store at 2°C – 8°C (in a refrigerator)
Conservar entre 2°C– 8°C (en nevera)
16 Do not freeze
16 No congelar
Any portion of the contents remaining after use should be disposed of appropriately
Todo resto del contenido de las ampollas debe ser eliminado del modo adecuado.
Batch no.
Lote
Use as directed by medical practitioner
Usar de acuerdo con las instrucciones del médico
17 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OR, WHERE THERE IS NO OUTER PACKAGING, ON THE IMMEDIATE PACKAGING
17 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
OUTER CARTON (5-VIAL PACK)
CAJA (CAJA DE 5 AMPOLLAS)
5 ml solution for injection contain cladribine 10 mg (2 mg/ ml)
5 ml de solución inyectable contienen 10 mg de cladribina 10 mg (2 mg/ ml)
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS
FORMA FARMACOLÓGICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
5 vials each containing 5 ml solution for injection
5 ampollas con 5 ml de solución inyectable cada una.
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSER FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Store at 2°C – 8°C (in a refrigerator)
Conservar entre 2°C – 8°C (en nevera)
18 Do not freeze
18 10.
VIAL LABEL
ETIQUETA EN LA AMPOLLA
Read the package leaflet before use
Leer el prospecto adjunto antes del uso
21 PACKAGE LEAFLET
21 PROSPECTO
If you have further questions, please ask your doctor or your pharmacist.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
This medicine has been prescribed for you personally and you should not pass it on to others.
Este medicamento le ha sido recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.
Even if their symptoms are the same as yours, it may harm them.
Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.
In this leaflet
En este prospecto
What LITAK is and what is it used for 2.
Qué es LITAK y para qué se utiliza 2.
Before you use LITAK 3.
Antes de usar LITAK 3.
How to use LITAK 4.
Cómo usar LITAK 4.
Storing LITAK 6.
Conservación de LITAK 6.
Information on how to inject LITAK
Cómo inyectar LITAK
LITAK 2 mg/ ml solution for injection cladribine
LITAK 2 mg/ ml solución de cladribina inyectable
The active substance is cladribine.
El principio activo es la cladribina.
Each vial contains 10 mg of cladribine in 5 ml of solution (2 mg per ml solution).
Cada ampolla contiene 10 mg de cladribina en 5 ml de solución (2 mg por ml de solución).
The other ingredients are sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid and water for injections.
Los demás componentes son cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua para inyecciones.
WHAT LITAK IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES LITAK Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Pack sizes with 1 vial or 5 vials of 5 ml of solution are available.
LITAK es una solución inyectable, disponible en cajas de 1 ó 5 ampollas con 5 ml de solución.
The solution is clear and colourless.
La solución es transparente e incolora.
LITAK has been prescribed by your doctor for the treatment of hairy cell leukaemia, a malignant disease of white blood cells.
Su médico le ha prescrito LITAK para el tratamiento de la leucemia de células pilosas, una enfermedad maligna de los glóbulos blancos.
BEFORE YOU USE LITAK
ANTES DE USAR LITAK
Do not use LITAK
No use LITAK
• if you are hypersensitive (allergic) to cladribine or to any of the other ingredients in LITAK,
• si es hipersensible (alérgico) a la cladribina o a cualquiera de los demás componentes de LITAK,
22 • if you are pregnant or breast-feeding,
• si está embarazada o durante la lactancia,
• if you are less than 16 years of age,
22 • si es menor de 16 años,
• if you have moderate to severe kidney or liver dysfunction,
• si padece de disfunción renal o hepática moderada a grave,
• if you take other medicines, which inhibit the production of blood cells in bone marrow.
• si está tomando otros medicamentos que inhiben la producción de células sanguíneas en la médula ósea.
Please tell your doctor
Informe a su médico
if you are suffering or have suffered from:
Si tiene o ha tenido:
• infections,
• infecciones,
• fever,
• fiebre,
• liver disease,
• enfermedad hepática,
• kidney disease.
• enfermedad renal.
You should know before taking LITAK that
Antes de tomar LITAK, debe saber que
- your treatment with LITAK has been prescribed by a qualified doctor experienced in cancer
- su tratamiento con LITAK le ha sido prescrito por un médico cualificado con experiencia en la
chemotherapy.
quimioterapia del cáncer.
If you suffer from an infection, this will be treated before treatment with LITAK.
Si Ud. tiene una infección, ésta deberá ser tratada antes del tratamiento con LITAK.
If you notice any signs of fever or infections (such as flu-like symptoms) during or after treatment with LITAK, be sure to inform your doctor immediately.
Si tiene fiebre o signos de infección (por ej. síntomas gripales) durante o después del tratamiento con LITAK, informe a su médico inmediatamente.
Before you start treatment with LITAK and during treatment, you will have regular blood tests to check whether it is safe for you to continue with your treatment.
Antes de empezar el tratamiento con LITAK, y durante el mismo, se le realizarán análisis de sangre regulares para verificar si puede continuar la terapia sin peligro.
In addition, the proper function of your liver and your kidneys will be checked.
Además, se controlará si el hígado y los riñones funcionan correctamente.
Your doctor may decide that you should receive blood transfusions or that you should receive an additional medicine containing the active substance allopurinol in order to reduce excess of uric acid.
Es posible que su médico le prescriba transfusiones de sangre o un medicamente complementario con la sustancia activa alopurinol para reducir un exceso de ácido úrico.
If you want to father a child, please tell your doctor before treatment with LITAK is started.
Los varones que desean tener hijos deben avisar a su médico antes de iniciar el tratamiento con LITAK.
You should not father a child up to 6 months after treatment with LITAK.
No se debe engendrar hijos hasta 6 meses después de concluido el tratamiento con LITAK.
Your doctor may advise you about the possibility to store deep-frozen sperm.
Su médico puede asesorarle acerca de la posibilidad de conservar esperma congelado.
LITAK must not be used if you are pregnant or if you are planning to become pregnant since it may cause harm to the unborn baby.
No debe tomar LITAK si está embarazada o si tiene pensado quedar embarazada, porque el medicamento podría dañar el feto.
You must take adequate contraceptive precautions during therapy and for at least three months after LITAK is no longer administered to you.
Debe tomar las precauciones anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento, y al menos durante tres meses después de que ya no se le administre LITAK.
If pregnancy occurs during your treatment, you must immediately inform your doctor.
Si queda embarazada durante el tratamiento, debe informar inmediatamente a su médico.
You must not breast-feed while you are treated with LITAK.
No deberá amamantar mientras esté siendo tratada con LITAK.
LITAK has a major effect on the ability to drive and use machines since it may make you feel drowsy or dizzy.
La influencia de LITAK sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, porque puede causar somnolencia o mareos.
If you feel drowsy or dizzy, you should not drive a vehicle or operate machines.
Si siente somnolencia o mareos, no conduzca ni maneje herramientas o máquinas.
Take special care with LITAK if you are using any other medicines that affect the production of blood cells (e. g. other anti-cancer medicines or steroids).
Tenga especial cuidado con LITAK si toma otros medicamentos que afectan la producción de células sanguíneas (por ejemplo, otros medicamentos contra el cáncer o esteroides).
Please tell your doctor:
Informe a su médico:
23 • if you are using any other medicines which have been prescribed by a doctor for any other condition (e. g. antiviral medicines),
23 • si está tomando otros medicamentos prescritos por un médico para otra afección (por ej. medicamentos antivirales),
• if you are using any other medicines that you have bought for yourself without a prescription.
• si está usando otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
HOW TO USE LITAK
CÓMO USAR LITAK
LITAK will be injected under your skin (subcutaneous use).
LITAK se administra inyectado bajo la piel (inyección subcutánea).
LITAK should be injected at about the same time each day.
LITAK debería administrarse diariamente aproximadamente a la misma hora.
The correct dosage will be calculated by your doctor and the treatment schedule will be explained to you in detail.
La dosis correcta será calculada por su médico, quien le explicará detalladamente el programa de tratamiento.
The dosage depends on your body weight.
La posología depende de su peso corporal.
The recommended dosage is a single course of LITAK at a dose of 0.14 mg per kg body weight per day for five consecutive days.
La dosis recomendada es un ciclo único de LITAK en una dosis de 0,14 mg por kg de peso corporal por día, durante cinco días consecutivos.
LITAK is supplied as ready-to-use solution for subcutaneous injection.
LITAK se presenta en forma de una solución lista para usar como inyección subcutánea.
The recommended dose is directly withdrawn by a syringe and injected without dilution.
La dosis recomendada se retira directamente de la ampolla con una jeringa y se inyecta sin diluir.
Allow LITAK to warm up to room temperature before administration.
Esperar que LITAK se caliente hasta la temperatura ambiente antes de su administración.
Do not use vials which are damaged, or if the solution is not clear or if it contains any particles.
No use las ampollas dañadas o si la solución no es transparente o contiene partículas.