qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
On June 6, 1995 Denmark presented a referral under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended, and asked the CPMP to formulate an opinion on risks and benefits of ZAGAM 200 mg (Sparfloxacin) tablets.
Con fecha de 6 de junio de 1995 Dinamarca sometió a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, con arreglo a lo dispuesto en el artículo 12 de la Directiva 75/ 319/ CEE modificada, una solicitud para que el CEF emitiese un dictamen sobre los riesgos y beneficios de las grageas de ZAGAM 100 mg y 200 mg (Sparfloxacina).
The ground for referral was a Rapid Alert dated May 31, 1995 from France informing of 643 case reports over a period of 7 months, 80% of which concern phototoxicity (letter from Denmark appended).
La razón de la solicitud fue una notificación de alerta rápida de fecha de 31 de mayo de 1995, en la que Francia informaba de 643 casos estudiados en un período de 7 meses, en un 80% de los cuales se produjo fototoxicidad (se adjunta la carta de Dinamarca).
The initial time frame agreed on June 6, 1995 by the CPMP was 90 days, extended to an extra period of 90 days on September 12, 1995.
El calendario inicial propuesto por el CEF el 6 de junio de 1995 fue de 90 días, que se ampliaron con un período suplementario de 90 días el 12 de septiembre de 1995.
A consolidated list of questions was sent to the Marketing Authorisation Holders on July 18, 1995.
El 18 de julio de 1995 se envió a los titulares de la autorización de comercialización una lista consolidada de preguntas.
Written explanation was provided by the Marketing Authorisation Holders on August 21, 1995.
Los titulares de la autorización de comercialización proporcionaron alegaciones por escrito el 21/ 08/ 95.
Additional information was provided by the Marketing Authorisation Holders on September 21, 1995 and November 17, 1995.
Los titulares de la autorización de comercialización proporcionaron información complementaria el 21/ 09/ 95 y el 17/ 11/ 95.
Opinion
Dictamen
The Committee, having considered the matter on December 19, 1995 is of the opinion that the marketing authorisations for ZAGAM 200 mg (Sparfloxacin) should be maintained provided that:
El Comité, tras examinar la solicitud en fecha 19 de diciembre de 1995, considera que las autorizaciones de comercialización del ZAGAM 200 mg (Sparfloxacina) deberían mantenerse, siempre que:
- the Summary of Product Characteristics is amended as stated in Annex I
- Se incluya en el anexo I el resumen modificado de las características del producto.
- provision of further evaluation is given as laid down in Annex II
- Se suministren otras evaluaciones, como queda indicado en el anexo II.
The present opinion is forwarded to the Commission, to Member States and to the marketing authorisation holders together with a report describing the assessment of the medicinal product and stating the reasons for its conclusions together with its annexes and appendices.
El presente dictamen y el informe de evaluación se transmiten a la Comisión, a las autoridades competentes de los Estados miembros y a los titulares de la autorización de comercialización, junto con un informe en el que se describe la evaluación del medicamento y se presentan las razones de las conclusiones, con sus anexos y apéndices.
London, 19 December 1995
Londres, a 19 de diciembre de 1995.
J M Alexandre Chairman, on behalf of the CPMP
Alexandre, Presidente, en nombre del Comité de Especialidades Farmacéuticas
(+44-171) 418 8551 E_Mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html ANNEX I
(+44-171) 418 8551 E_Mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (artículo 4 bis de la Directiva 65/ 65/ CEE modificada)
1/ 11 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
1/ 12 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
NAME of the MEDICINAL PRODUCT
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ZAGAM (sparfloxacin) 200 mg
Zagam (esparfloxacino) 200 mg
QUALITATIVE and QUANTITATIVE COMPOSITION
COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Sparfloxacin 200 mg
Esparfloxacino 200 mg
White film-coated tablets for oral use.
Comprimidos blancos recubiertos para administración oral.
The tablets are marked on one face with RPR201.
Los comprimidos están marcados en una cara con RPR201.
4.
4.1.
CLINICAL PARTICULARS
INDICACIONES TERAPEUTICAS
4.1 THERAPEUTIC INDICATIONS
su perfil de reacciones adversas graves, el esparfloxacino debe ser restringido al
Because of its severe adverse reaction profile, sparfloxacin use must be restricted to treatment of radiologically confirmed community acquired pneumonia which has failed to respond to conventional therapy:
tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad confirmada radiologicamente cuya respuesta a la terapia convencional ha fracasado:
- either caused by pneumococci, highly resistant to penicillin (MIC ≥ 2 mg/ l) and other
- bien causada por neumococos altamente resistentes a la penicilina (CIM ≥ 2 mg/ l) y a otros
antimicrobials,
antimicrobianos.
or occurring in an epidemiological environment multiresistant strain is high.
- o bien que aparezca en un entorno epidemiológico que indique que el riesgo de una cepa
that the risk of such a
multirresistente de este tipo es alto.
POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION
POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION
This medication can be taken with or without food, preferably in the evening.
Este medicamento puede ser tomado conjuntamente o no con alimento, preferentemente por la noche.
In patients with normal renal function:
En individuos con función renal normal:
- 400 mg as a single dose on the first day,
- 400 mg en una toma única el primer día
- then 200 mg/ day in a single daily dose.
- seguida de 200 mg/ día en una toma única diaria.
The duration of maintenance therapy is 10 days on average, to a maximum of 14 days.
La duración del mantenimiento de la terapia es de una media de 10 días, hasta un máximo de 14 dias.
No benefit is to be expected by increasing the daily dose.
No puede esperarse ningún beneficio por aumento de la dosis diaria.
In patients with renal failure:
En individuos con insuficiencia renal:
- No studies have been performed in patients with moderate renal impairment (creatinine
- No se han realizado estudios en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de
clearance ≥ 30 ml/ min).
creatinina ≥ 30 ml/ min).
Due to the small rate of urinary elimination (≈ 10%) no dosage adaptation is necessary.
Debido al pequeño porcentaje de eliminación urinaria (≈ 10%), no es necesaria ninguna adaptación posológica.
Nevertheless, caution should be observed in this group of patients.
Sin embargo, debe tenerse precaución en este grupo de pacientes.
- In severe renal failure (creatinine clearance < 30 ml/ min), the following dosage schedule
- En la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/ min), debe seguirse el
should be observed:
siguiente esquema de dosificación:
- 400 mg loading dose the first day
- 400 mg como dosis de ataque el primer día
- then 200 mg the third day
- seguida de 200 mg el tercer día y
- then every 48 hours, for a maximum of 14 days.
- después, cada 48 horas, hasta un máximo de 14 dias.
- Safe administration in haemodialysis or peritoneal dialysis patients has not been
- No se ha establecido la seguridad de la administración en pacientes en hemodiálisis o
established.
diálisis peritoneal.
Therefore administration of sparfloxacin to these patients is not recommended.
Por tanto, no se recomienda la administración de esparfloxacino en estos pacientes.
In patients with hepatic failure
En pacientes con insuficiencia hepática
- Hepatic impairement without cholestasis: no dosage modification is required (see
- Alteración hepática sin colestasis: no se requiere ninguna modificación en la dosificación
"Pharmacokinetic properties")
(ver « Propiedades farmacocinéticas »).
- No data are available on patients with serious hepatic insufficiency.
- No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave.
CONTRA-INDICATIONS
CONTRAINDICACIONES
- Exposure to the sun, bright natural light and UV rays (see “ Special Warnings and Special
- Exposición al sol, a la luz natural intensa y a los rayos UV (ver « Avertencias y
precautions for use”): it is essential to avoid exposure to the sun, bright natural light and UV rays throughout the entire duration of treatment and for 5 days after treatment is stopped.
precauciones especiales de empleo »): es esencial evitar la exposición al sol, a la luz natural intensa y a los rayos UV a lo largo de la duración completa del tratamiento y durante 5 dias después de la interrupción del tratamiento.
- Hypersensitivity to sparfloxacin or to drugs in the quinolone family.
- Hipersensibilidad al esparfloxacino o a medicamentos de la familia de las quinolonas.
- Concomitant use with amiodarone, sotalol and bepridil (see “ Interaction with other
- Utilización concomitante con amiodarona sotalol y bepridil (ver « Interacción con otros
medicinal products and other forms of interaction”).
medicamentos y otras formas de interacción »).
- In pregnant or lactating women (see “ Pregnancy and lactation”).
- Pacientes embarazadas o durante el periodo de lactancia (ver « Embarazo y lactancia »).
- In children until the end of the growth phase.
- Niños hasta el final del periodo de crecimiento.
- History of tendon disease with a fluoroquinolone.
- Historia de lesiones tendinosas por una quinolona.
- Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency.
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
- Known Q-T interval prolongation (congenital or acquired)
- Prolongaciòn conocida del intervalo Q-T (congénita o adquirida).
Concomitant use of antiarrhythmic agents or other drugs which produce torsades de pointes (see "Interaction with other medicinal products and other forms of interaction").
Se desaconseja el uso concomitante de agentes en el electrocardiogramar antiarrítmicos u otros medicamentos que produzcan ” torsades de pointes” en al electrocardiograma (ver « Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción »).
3/ 11 4.4. SPECIAL WARNINGS AND SPECIAL PRECAUTIONS FOR USE
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO
Phototoxicity:
Fototoxicidad:
Phototoxic reactions are common and are characterized by redness, swelling and blisters.
Las reacciones de fototoxicidad son habituales y se caracterizan por eritema, tumefacción y ampollas.
These reactions are sometimes severe, patients may develop second degree burns and may require hospitalisation.
Estas reacciones son a veces graves y los pacientes pueden desarrollar quemaduras de segundo grado, pudiendo requerir hospitalización.
The frequency of these reactions is higher than with other fluoroquinolones.
La frecuencia de estas reacciones es más alta que con otras fluoroquinolonas.
Phototoxicity can occur in cloudy weather or even in the absence of direct exposure to the sun.
La fototoxicidad puede ocurrir con tiempo nublado o incluso en ausencia de exposición directa al sol.
Consequently, patients should be advised to avoid exposure to the sun, bright light and UV rays throughout the entire duration of treatment and for 5 days after treatment is stopped.
Consecuentemente, debe advertirse a los pacientes que eviten la exposición al sol, a la luz intensa y a los rayos UV a lo largo de la duración completa del tratamiento y durante 5 dias después de la la interrupción del tratamiento.
Patients must be instructed to discontinue sparfloxacin therapy at the first sign or symptom of phototoxicity and to avoid further exposure to the sun, bright light or UV rays for the next 5 days.
Debe advertirse a los pacientes que interrumpan el tratamiento con esparfloxacino ante el primer signo o síntoma de fototoxicidad y que eviten la exposición posterior al sol, a la luz intensa y a los rayos UV durante los 5 dias siguientes.
Recovery from phototoxicity may be slow and recurrence may occur even several weeks after withdrawal of sparfloxacin.
La recuperación de la fototoxicidad puede ser lenta y la recurrencia puede ocurrir incluso varias semanas después de la supresión del esparfloxacino.
Increase in the Q-T interval:
Aumento en el intervalo QT:
Increases in the Q-Tc interval have been observed in healthy volunteers treated with sparfloxacin, a mean maximum increase of 19 msecs was observed at the recommended dosage of 400/ 200 mg.
Se han observado aumentos en el intervalo QT c, en voluntarios sanos tratados con esparfloxacino, constatándose un aumento máximo de 19 mseg (media) con la dosis recomendada de 400/ 200 mg.
In clinical trials involving 813 patients, the average prolongation was around 3%, and 1.2% of patients developed Q-Tc intervals greater than 500 msec (prolongation of 100 msecs in 0.3%), but with no arrhythmic effects.
En los estudios clínicos, que agrupan 813 pacientes, la prolongación media fue de alrededor del 3% y el 1,2% de los pacientes mostraron intervalos QT c superiores a 500 mseg (prolongación de 100 mseg en el 0,3%), aunque sin ningún efecto arrítmico.
As a consequence, the use of sparfloxacin in patients with known Q-Tc prolongation congenital or acquired (e. g. acute myocardial infarction) and the concomitant use of drugs known to produce an increase in the Q-Tc interval and/ or torsades de pointes is inadvisable: e. g. quinine, chloroquine, erythromycin, terfenadine, astemizole, probucol, halofantrine, pentamidine, vincamine, class Ia antiarrhythmic agents (e. g. quinidine, procainamide, disopyramide), class III anti-arrhythmic agents (e. g. bretylium), some tricyclic antidepressants, some neuroleptics (e. g. sultopride, phenothiazines) (see “ Interaction with other medicinal products and other forms of interaction”).
En consecuencia, no se recomienda el uso del esparfloxacino en pacientes con prolongación de QTc conocida, congénita o adquirida, (por ejemplo, infarto agudo de miocardio) y el uso concomitante con medicamentos de los que se sabe que producen una prolongación del intervalo Qtc y/ o “ torsade de pointes”: por ejemplo, quinina, cloroquina, eritromicina, terfenadina, astemizol, probucol, halofantrina, pentamidina, vincamina, agentes antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, procainamida, disopiramida), agentes antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, bretilium), algunos antidepresivos tricíclicos, algunos neurolépticos (por ejemplo, sultopride, fenotiazinas) (ver « Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción »).
Sparfloxacin is contra-indicated in patients receiving amiodarone, sotalol or bepridil (see “ Contra-indications”).
El esparfloxacino está contraindicado en pacientes que se estén tratando con amiodarona, sotalol o bepridil (ver « Contraindicaciones »).
Conditions that predispose to the development of torsades de pointes:
Situaciones que predisponen al desarrollo de ” torsades de pointes”:
- Hypokaliemia: patients with a known history of hypokaliemia including that caused by
- Hipokaliemia: los pacientes con historia conocida de hipokaliemia, incluyendo la causada
concomitant medications (see "Interaction with other medicinal products and other forms of interaction") should have their potassium concentrations corrected before commencing treatment with sparfloxacin.
por medicaciones concomitantes (ver « Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción »), deberán tener niveles de potasio normales antes de iniciar el tratamiento con esparfloxacino.
- Bradycardia of any cause
- Bradicardia de cualquier tipo.
- Atrio-ventricular conduction defects
- Trastornos de la conducción auriculo-ventricular.
- Use with caution and under close surveillance in case of cardiac arrhythmias in particular in
Usar con precaución, y bajo estrecha vigilancia, en caso de arritmias cardíacas, en particular en caso de bradiarritmias.
Tendinitis:
Tendinitis:
At the first sign of pain or inflammation, patients should discontinue sparfloxacin and rest the affected limb.
Una tendinitis y/ o una ruptura de tendón (afectando particularmente al tendón de Aquiles) pueden asociarse al uso de antibióticos del tipo de las quinolonas.
If symptoms involve the Achilles tendon,
Reacciones de este tipo se
4/ 11 measures should be taken to ensure that rupture of both does not occur (e. g. both are supported with a suitable brace or heelpiece).
4/ 12 han observado particularmente en pacientes ancianos y en los que están en tratamiento con corticosteroides.
In cases of suspected tuberculosis, the potential activity of sparfloxacin against mycobacteria should be taken into account.
En caso de sospecha de tuberculosis, debe tenerse en cuenta la actividad potencial del esparfloxacino frente a micobacterias.
Sparfloxacin may produce false-negative culture results for mycobacteria.
El esparfloxacino puede producir falsos negativos en los resultados de cultivo de mycobacteria.
INTERACTION WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS AND OTHER FORMS OF INTERACTION
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN
Contra-indicated concomitant medications:
Medicaciones concomitantes contraindicadas:
- Amiodarone, sotalol and bepridil: risk of torsades de pointes due to prolongation of the Q-T
- Amiodarona, sotalol y bepridil: riesgo de “ torsade de pointes” debido a prolongación del
interval (additive electrophysiologic effects).
intervalo QT (efectos electrofisiológicos aditivos).
Inadvisable concomitant medications:
Medicaciones concomitantes desaconsejadas:
- Drugs that produce QT prolongation and/ or torsades de pointes:
- Medicamentos que producen una prolongación del intervalo Qtc y/ o “ torsade de pointes”:
. antiarrhythmic agents: bretylium, disopyramide, procaïnamide, quinidine.
- agentes antiarrítmicos: bretilium, disopiramida, procainamida, quinidinas.
. other drugs: astemizole, erythromycin, quinine, chloroquine, halofantrine, pentamidine, probucol, terfenadine, vincamine, some tricyclic antidepressants, some neuroleptics (e. g. sultopride, phenothiazines): risk of torsades de pointes due to prolongation of the Q-Tc interval (additive electrophysiologic effects).
pentamidina, probucol, terfenadina, vincamina, algunos antidepresivos tricíclicos, algunos neurolépticos (por ejemplo sultopride, fenotiazinas): riesgo de “ torsade de pointes” debido a prolongación del intervalo QT (efectos electrofisiológicos aditivos).
Close clinical and electrocardiographic monitoring is required if it is considered essential to use with any of these drugs.
Se requiere una monitorización minuciosa, clínica y electrocardiográfica, si se considera esencial, para usar estos medicamentos.
Concomitant medications requiring precautions for use:
Medicaciones concomitantes que requieren precauciones de uso:
- Iron salts (oral use): reduction of the bioavailability of sparfloxacin due to chelation and
- Sales de hierro (uso oral): reducción de la biodisponibilidad del esparfloxacino debida a
due to a nonspecific effect on the absorption capacity of the gastrointestinal tract.
quelación y a un efecto no específico sobre la capacidad de absorción del tracto gastrointestinal.
Iron salts should be taken after sparfloxacin (at least 2 hours later if possible).
Las sales de hierro deben tomarse después del esparfloxacino (al menos 2 horas más tarde, si es posible).
- Salts, oxides and hydroxides of magnesium, aluminium and calcium (antacids): reduction
- Sales, óxidos e hidróxidos de magnesio, aluminio y calcio (antiácidos): reducción de la
of the gastrointestinal absorption of sparfloxacin.
absorción gastrointestinal del esparfloxacino.
Antacids should not be taken at the same time as sparfloxacin (at least 4 hours apart if possible).
Los antiácidos no deben tomarse al mismo tiempo que el esparfloxacino (al menos con 4 horas de intervalo, si es posible).
- Zinc salts (oral use), described for zinc salts at doses > 30 mg/ d: reduction of the
- Las sales de zinc (uso oral), referidas a sales de zinc a dosis > 30 mg/ d: reducción de la
gastrointestinal absorption of sparfloxacin.
absorción gastrointestinal de esparfloxacino.
Zinc salts should be taken after sparfloxacin (at least 2 hours later if possible).
Las sales de zinc deben ser tomadas después del esparfloxacino (al menos 2 horas después, si es posible).
- Hypokaliemia cause by drugs such as non-potassium sparing diuretics, stimulant laxatives,
- Hipokalemia causada por medicamentos como diuréticos no ahorradores de potasio,
amphotericin B (IV.), cortico-steroids and tetracosacaride may pre-dispose to the development of torsades de pointes.
Los corticosteroides y el, tetracosacaride pueden predisponer al desarrollo de “ torsades de pointes”.
Potassium levels should be within the normal range before treatment with sparfloxacin is started.
Los niveles de potasio deberán estar dentro del rango normal antes de iniciar el tratamiento con esparfloxacino.
Hypokaliemia should not be allowed to develop during sparfloxacin use.
No debe permitirse el desarrollo de hipokalemia durante el uso del esparfloxacino.
- Bradycardia caused by drugs such as digoxin and beta-blockers may predispose to the
- La bradicardia causada por medicamentos como la digoxina y los betabloqueadores puede
development of torsades de pointes.
predisponer al desarrollo de “ torsades de pointes”.
If it is considered essential that sparfloxacin is used in conjunction with therapy associated with bradycardia, then close electrocardiographic monitoring should be carried out.
Debe realizarse una estrecha monitorización electrocardiográfica si se considera esencial que el esparfloxacino sea utilizado conjuntamente con una terapia que pueda implicar bradicardia.
Concomitant medications to be taken into account
Medicaciones concomitantes a tener en cuenta:
- NSAIDs and theophylline: quinolone antibiotics can reduce the seizure threshold
- AINES y teofilina: los antibióticos del tipo de las quinolonas pueden reducir el umbral
particularly in association with drugs such as NSAIDs and theophylline.
epileptógeno, particularmente en asociación con medicamentos como los AINES y la
5/ 11 There are no human studies of the use of sparfloxacin in pregnancy and lactation.
5/ 12 teofilina.
However, reproduction studies performed in rats, rabbits and monkeys dosed orally did not reveal any evidence of impairment of fertility and peri/ post natal development.
Sin embargo, estudios de reproducción realizados en ratas, conejos y monos, por vía oral, no revelaron ninguna evidencia de daño sobre la fertilidad y sobre el desarrollo peri-post-natal.
When administered to rats during organogenesis, sparfloxacin demonstrates a dose-related increase in the incidence of ventricular septal defects (this effect was not observed in primate studies).
Cuando se administra a ratas durante la organogénesis, el esparfloxacino muestra un aumento dosis-dependiente en la incidencia de defectos del septo ventricular (este efecto no se observó en los estudios en primates).
In common with other quinolones, sparfloxacin has demonstrated arthrotoxic potential in growing animals.
Al igual que otras quinolonas, el esparfloxacino ha mostrado potencial artrotóxico en animales en crecimiento.
Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant during sparfloxacin therapy and sparfloxacin should not be prescribed to pregnant women.
No debe prescribirse esparfloxacino a mujeres embarazadas.
Sparfloxacin is secreted in breast milk.
El esparfloxacino està presente en la leche materna.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, it is recommended that women be advised not to breast feed during sparfloxacin therapy.
Debido a su potencial de graves reacciones adversas sobre los lactantes, se recomienda advertir a las mujeres que no procedan a la lactancia durante el tratamiento con esparfloxacino.
EFFECTS ON ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINES
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA
Patients should be warned about the potential for central nervous system effects, and advised not to drive or operate machinery whilst taking sparfloxacin.
Los pacientes deben ser advertidos de los posibles efectos que pueden producirse sobre el sistema nervioso central y de que no conduzcan ni utilicen maquinarias mientras estén tomando esparfloxacino.
UNDESIRABLE EFFECTS
REACCIONES ADVERSAS
- Phototoxicity including manifestations of sunburn, erythema and severe bullous lesions.
- Fototoxicidad incluyendo manifestaciones de quemadura solar, eritema y lesiones bullosas
Recurrence of the symptoms after a new sun exposure, several weeks after the end of the treatment, has been sometimes observed.
A veces se ha observado la recurrencia de los síntomas después de una nueva exposición al sol, varias semanas después del final del tratamiento.
- Skin reactions: rash, pruritus, swelling, blisters.
- Reacciones cutáneas: rash, prurito, tumefacción, ampollas.
- Musculoskeletal: muscle or joint pain, tendinitis, ruptured tendon (see “ Contra-
- Reacciones músculo-esqueléticas: dolor muscular o articular, tendinitis, ruptura de tendón
indications” and “ Special Warnings and Special Precautions for use”).
(ver « Contraindicaciones » y « Advertencias y precauciones especiales de empleo »).
- Cardiovascular: rare cardiac rhythm disorders including torsades de pointes, arrhythmia,
- Cardiovasculares: casos raros de trastornos del ritmo cardíaco incluyendo ” torsades de
bradycardia, tachycardia and ventricular tachycardia (see “ Contraindications” and “ Interaction with other medicinal products and other forms of interaction”).
« Contraindicaciones » y « Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción »).
- Digestive disorders: nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, gastralgia.
- Trastornos digestivos: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, gastralgia.
- Nervous System: tremor, feeling drunk, paresthesia, sensory disturbance, headache and
- Sistema Nervioso: temblor, sensación de embriaguez, parestesia, trastornos sensoriales,
vertigo.
cefalea y vértigo.
- Psychiatric disorders: hallucinations, sleep disorders at the beginning of treatment.
- Trastornos psiquiátricos: alucinaciones, trastornos del sueño al comienzo del tratamiento.
- Body as a whole: rare cases of hypersensitivity, including urticaria, angioedema,
- Trastornos generales: raros casos de hipersensibilidad, incluyendo urticaria, angioedema,
anaphylactic shock and Quincke's oedema.
shock anafiláctico y edema de Quincke.
Hematologic System: isolated thrombocytopenic purpura.
- Trastornos hematológicos: casos aislados de trombocitopenia y casos raros de púrpura
thrombocytopenia
trombocitopénica.
- Vision disorders:
- Trastornos de la visión:
Conjunctivitis and uveitis.
Conjuntivitis y uveitis.
OVERDOSE
SOBREDOSIFICACIÓN
In case of overdose, the patient should be monitored in a suitably equipped unit and advised to avoid sun exposure for 5 days.
Se
ECG monitoring is recommended due to the possible prolongation of the QTc interval.
6/ 12 recomienda monitorización con ECG debido a posible prolongación del intervalo QT.
There is no known antidote for sparfloxacin overdosage.
No existe antídoto conocido para la sobredosificación con esparfloxacino.
ANTIBIOTIC FROM THE QUINOLONE FAMILY (J:
ANTIBIÓTICO DE LA FAMILIA DE LAS QUINOLONAS (J:
Anti-infectious)
Antiinfecciosos)
6/ 11 5.1.
5.1.
PHARMACODYNAMIC PROPERTIES
PROPIEDADES FARMACODINAMICAS.
Sparfloxacin, an aminodifluoroquinolone, is a synthetic antibiotic belonging to the quinolone family.
El esparfloxacino, una aminodifluoroquinolona, es un antibiótico de síntesis perteneciente a la familia de las quinolonas.
Sparfloxacin exhibits a spectrum of activity which is related to the therapeutic indication described in chapter 4.1 and focused on S. pneumoniae.
El esparfloxacino muestra un espectro de actividad que está relacionado con la indicación terapéutica descrita en el epígrafe 4.1. y dirigida al S. pneumoniae.
However, other bacterial species usually susceptible to sparfloxacin can be associated in community acquired pneumonia.
Sin embargo, otras especies bacterianas habitualmente sensibles al esparfloxacino pueden estar asociadas en la neumonía adquirida en la comunidad.
In such a situation, no combination therapy is needed because of a spectrum of activity which includes all respiratory pathogens.
En esta situación, no es necesaria ninguna terapia combinada, dado que el espectro de actividad incluye todos los patógenos respiratorios.
- Susceptible species (MIC ≤ 1 mg/ l):
-Especies sensibles (CIM ≤ 1 mg/ l):
Streptococcus pneumoniae including those strains resistant to beta-lactam and macrolide antibiotics Streptococcus of groups A, C and G Methicillin-susceptible Staphylococcus Haemophilus influenzae including beta-lactamase producing strains Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci and pneumoniae Legionella
Streptococcus pneumoniae, incluyendo las cepas resistentes a los antibióticos betalactámicos y a los macrólidos Streptococcus de los grupos A, C, G Staphylococcus sensible a la meticilina Haemophilus influenzae, incluyendo las cepas productoras de beta-lactamasas Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci y pneumoniae Legionella
- Resistant species (MIC > 2 mg/ l):
-Especies resistentes (CIM > 2 mg/ l):
Methicillin-resistant Staphylococcus
Staphilococcus meticilin-resistente
5.2.
7/ 12 5.2.
PHARMACOKINETIC PROPERTIES
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
The absorption of sparfloxacin is rapid with peak serum concentrations achieved 3 to 5 hours after the first dose.
La absorción del esparfloxacino es rápida, con un pico de concentraciones séricas que aparece de 3 a 5 horas tras la primera dosis.
Oral absorption is not modified by the presence of food.
La absorción oral no se modifica por la presencia de alimentos.
Steady-state plasma concentrations are achieved on the first day due to the loading dose that is double the daily dose.
El estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas se alcanza desde el primer día gracias a una dosis de carga doble de la dosis diaria.
Dosing regimen
Régimen de
Day 1
Día 1
Steady state
administración
Cmax mg/ ml
C. máx. µg/ ml
Cmin Cmax mg/ ml mg/ ml
C. máx. µg/ ml µg/ ml
Cmin mg/ ml
C. mín. µg/ ml
400 mg*/ 200 mg**
400mg*/ 200mg**
0.6 1.4
1.4
* Loading dose * * Daily dose Distribution:
*Dosis de ataque ** Dosis diaria
After a loading dose of 400 mg, the concentrations found in the extravascular fluid are equivalent to plasma concentrations.
Tras una dosis de ataque de 400 mg, las concentraciones halladas en el líquido extravascular son equivalentes a las tasas plasmáticas.
In bronchopulmonary tissues, concentrations reached are greater than the MIC of the bacterial species susceptible to sparfloxacin:
En los tejidos broncopulmonares, las concentraciones alcanzadas son superiores a las CIM de las especies bacterianas sensibles al esparfloxacino:
10 mg/ g in pulmonary parenchyma, 16.7 mg/ ml in alveolar surfactant and 2-5 mg/ g in bronchial mucosa.
10 µg/ g en el parénquima pulmonar, 16.7 µg/ ml en el surfactante alveolar y 2 a 5 µg/ g en la mucosa bronquial.
Sparfloxacin concentrates preferentially in macrophages, in which concentrations of 40-50 mg/ g are reached.
concentraciones de 40 a 50 µg/ g.
Plasma protein binding is 45%.
La unión a proteínas plasmáticas es de un 45%.
Metabolism:
Metabolismo:
Sparfloxacin is metabolized in the liver to an inactive glucuronide conjugate.
El esparfloxacino se metaboliza en el hígado en un metabolito conjugado glucurónido inactivo.
Metabolism does not depend on cytochrome mediated oxidation, in particular the cytochrome P450 system.
El metabolismo es independiente del sistema de oxidación de los citocromos, en particular del citocromo P450.
Elimination:
Eliminación:
The terminal plasma elimination half-life is approximately 20 hours.
La vida media de eliminación plasmática terminal es de 20 horas aproximadamente.
Excretion is both fecal and urinary: two-thirds is excreted in the feces as unchanged sparfloxacin, one-third is eliminated in the urine as unchanged sparfloxacin and as the glucuronide conjugate.
2/ 3 se excreta en las heces como esparfloxacino en forma inalterada; 1/ 3 se elimina en la orina en forma de esparfloxacino inalterado o como conjugado glucorónido.
Biliary excretion, mainly as the glucuronide conjugate, accounts for 10-20% of the administered dose.
La excreción biliar, principalmente como conjugado glucurónido, representa un 10 a 20% de la dosis administrada.
Special Populations:
Poblaciones especiales:
In patients with renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), the elimination half-life of sparfloxacin is 35-40 hours due to partial hydrolysis of the glucuronide conjugate.
Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/ min), la vida media de eliminación del esparfloxacino es de 35-40 h, debido a hidrólisis parcial del conjugado glucurónido.
The accumulation of the glucuronide conjugate is observed in these patients.
En estos pacientes se observa acumulación del conjugado glucurónido.
Patients with hepatic impairment:
Pacientes con insuficiencia hepática:
The elimination half-life is unchanged in patients with hepatic impairment without cholestasis.
En pacientes con insuficiencia hepática sin colestasis, la vida media de eliminación plasmática no se modifica.
The pharmacokinetic properties of sparfloxacin are not modified in the elderly.
Las propiedades farmacocinéticas del esparfloxacino no se modifican en el anciano.
PRECLINICAL SAFETY DATA
DATOS PRECLINICOS SOBRE SEGURIDAD
Sparfloxacin exhibits the toxicity profile as following:
El esparfloxacino muestra el siguiente perfil de toxicidad:
8/ 11
8/ 12
- arthrotoxicity;
- artrotoxicidad;
- phototoxicity;
- fototoxicidad.
Under simultaneous U. V. exposure, sparfloxacin can exhibit mutagenic properties and carcinogenetic effects.
Bajo la exposición simultanea a los rayos UV, esparfloxacino puede mostrar propiedades mutagenicas y efectos carcinogenicos.
Reproductive toxicity studies detected anomalies such as ventricular septum defect in young rats, but these effects were not observed in young monkeys.
Estudios toxicológicos de reproducción detectaron anomalías tales como alteraciones del septum ventricular en ratas jóvenes, aunque estos efectos no se han observado en monos jóvenes.
6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS
DATOS FARMACEUTICOS
LIST OF EXCIPIENTS
RELACION DE EXCIPIENTES
Microcrystaline cellulose Maize starch L.
microcristalina
Hydropropyl cellulose Magnesium stearate Anhydrous colloïdal silica Methylhydroxypropyl cellulose Polyethylen Glycol 6000 Titanium dioxide
Almidón de maiz L-hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra Metilhidroxipropilcelulosa Polietilen glicol 6000 Dióxido de titanio
INCOMPATIBILITIES
INCOMPATIBILIDADES
SHELF-LIFE
PERIODO DE VALIDEZ
2 years.
2 años
SPECIAL PRECAUTIONS FOR STORAGE
PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION
NATURE AND CONTENTS OF CONTAINER
NATURALEZA Y CONTENIDO DEL RECIPIENTE
Thermoformed blister pack (PVC-PE-PVDC)
Envase con blister (PVC-PE-PVDC).
PRESENTATIONS
INSTRUCCIONES DE USO/ MANIPULACION PRESENTACIONES
6 tablets in a thermoformed blister pack (PVC-PE-PVDC)
6 comprimidos en un envase con blister (PVC-PE-PVDC).
MARKETING AUTHORISATION HOLDERS
TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
RHÔNE D. P. C.
RHONE D. P. C.
EUROPE 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex FRANCE
EUROPE 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex FRANCIA
SPECIA 16 rue Clisson 75636 Paris Cedex FRANCE
SPECIA 16 rue Clisson 75636 París Cedex FRANCIA
RHONE-POULENC RORER boulevard Sylvain Dupuis 243 Boite 3 1070 Brussels BELGIUM
RHONE-POULENC RORER boulevard Sylvain Dupuis 243 Boite 3 1070 Bruselas BELGICA
7.
9/ 12 7.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER 8.
NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
DATE OF APPROVAL OF THE SPC
FECHA DE APROBACIÓN DEL SPC
9/ 11 ANNEX II
10/ 12 ANEXO II
SPECIFIC OBLIGATIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDERS
OBLIGACIONES ESPECÍFICAS DE LOS TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
10/ 11 ANNEX II
11/ 12 ANEXO II
Given that no evidence is currently available to clarify Sparfloxacin’ s potential as a photomutagen or photocarcinogen, it was agreed by the CPMP that the findings of studies investigating photomutagenicity and photocarcinogenicity must be provided to the CPMP by the end of 1996 at the latest.
Como no se dispone actualmente de pruebas que aclaren el potencial fotomutagénico o fotocarcinogénico de la Sparfloxacina, el CEF considera que se le tienen que enviar los resultados de estudios que investiguen la fotomutagenicidad y la fotocarcinogenicidad, a más tardar a finales de 1996.
Given the risks associated with Sparfloxacin and the restricted indications accepted by the CPMP, it was agreed that six monthly updates on efficacy and safety must be provided to the CPMP for at least two years from the date of the opinion.
Dados los riesgos asociados con la Sparfloxacina y las indicaciones restringidas aceptadas por el CEF, se acordó que hay que enviar al CEF actualizaciones semestrales sobre la eficacia y la seguridad durante, al menos, dos años a partir de la fecha del dictamen.
11/ 11
12/ 12
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos
CPMP/ 931/ 95
CEF/ 931/ 95
ZAGAM Sparfloxacin 100 mg White film coated tablets Oral administration
ZAGAM Sparfloxacina 100 mg Grageas Oral
On June 6, 1995 Denmark presented a referral under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended, and asked the CPMP to formulate an opinion on risks and benefits of ZAGAM 100 mg (Sparfloxacin) tablets.
Con fecha de 6 de junio de 1995 Dinamarca sometió a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, con arreglo a lo dispuesto en el artículo 12 de la Directiva 75/ 319/ CEE modificada, una solicitud para que el CEF emitiese un dictamen sobre los riesgos y beneficios de las grageas de ZAGAM 100 mg (Sparfloxacina).
The ground for referral was a Rapid Alert sent to all Member States, dated May 31, 1995 from France informing of 643 case reports over a period of 7 months, 80% of which concern UV exposure-related toxicity (letter from Denmark appended).
La razón de la solicitud fue una notificación de alerta rápida de fecha de 31 de mayo de 1995, en la que Francia informaba de 643 casos estudiados en un período de 7 meses, en un 80% de los cuales se produjo fototoxicidad (se adjunta la carta de Dinamarca).
On request of the Marketing Authorisation Holders, oral explanation was provided on September 21, 1995 and November 17, 1995.
Los titulares de la autorización de comercialización proporcionaron información complementaria el 21/ 09/ 95 y el 17/ 11/ 95.
The Committee, having considered the matter on December 19, 1995 is of the opinion that the marketing authorisations for ZAGAM 100 mg (Sparfloxacin) should be withdrawn.
El Comité, tras examinar la solicitud en fecha 19 de diciembre de 1995, considera que las autorizaciones de comercialización del ZAGAM 100 mg (Sparfloxacina) deberían retirarse.
The scientific conclusions presented by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products following the opinion of the Committee for Proprietary Medicinal Products formulated under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC are attached as an Annex.
Se incluyen en anexo las conclusiones científicas presentadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, tras dictamen del Comité de Especialidades Farmacéuticas emitido en aplicación del artículo 12 de la Directiva 75/ 319/ CEE del Consejo.
The present opinion is forwarded to the Commission, to Member States and to the marketing authorisation holders together with a report describing the assessment of the medicinal product and stating the reasons for its conclusions together with its annexes and appendices.
El presente dictamen y el informe de evaluación se transmiten a la Comisión, a los Estados miembros y a los titulares de la autorización de comercialización, junto con un informe en el que se describe la evaluación del medicamento y se presentan las razones de las conclusiones, con sus anexos y apéndices.
ANNEX
J. M.
Scientific conclusions presented by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products following an opinion of the Committee for Proprietary Medicinal Products
Alexandre, Presidente, en nombre del Comité de Especialidades Farmacéuticas
(+44-171) 418 8551 E_Mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html formulated under Article 12 of Council Directive1 75/ 319/ EEC of 20 May 1975
(+44-171) 418 8551 E_Mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html ANEXO
The Committee considered the referral made under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC for ZAGAM 100 mg (Sparfloxacin).
El Comité consideró la referencia que para ZAGAM 100 mg (Sparfloxacina) se hacía del artículo 12 de la Directiva 75/ 319/ CEE del Consejo.
The Committee agreed on very restricted indications for Sparfloxacin following an evaluation of the risks and benefits of the product.
El Comité aceptó indicaciones muy restringidas de la Sparfloxacina, una vez evaluados los riesgos y beneficios del producto.
The selected dosage regimen for the approved indication is 400 mg as a single dose on the first day and 200mg/ day in a single daily dose thereafter.
La pauta terapéutica seleccionada para la indicación aprobada es de 400 mg en dosis única el primer día, y de 200 mg / día en dosis única posteriormente.
The duration of maintenance therapy is 10 days on an average to a maximum of 14 days.
La duración de la terapia de mantenimiento es de una media de 10 días, hasta un máximo de 14 días.
This regimen can be administered with 2 tablets of 200 mg on the first day and 1 tablet of 200 mg for the following days.
Esta pauta terapéutica puede seguirse con 2 tabletas de 200 mg el primer día y con una tableta de 200 mg los días sucesivos.
It concluded that it should not be maintained on the market because the 100 mg strength does not correspond to the approved indication.
El Comité hizo un análisis de riesgos / beneficios de la dosis de 100 mg y llegó a la conclusión de que no debe de mantenerse en el mercado, ya que esta dosis de 100 mg no corresponde a la indicación aprobada.
This strength was developed for some indications (acute non-gonnococcal urethritis in men for example) which were not approved.
Esta dosis fue desarrollada para ciertas indicaciones (uretritis aguda no gonocócica del varón, por ejemplo) que no fueron aprobadas.
In addition, the presence on the market of the 100 mg strength would increase the risk of non-compliance to the recommended posology for the agreed therapeutic indication of Sparfloxacin.
Además, la presencia en el mercado de la dosis de 100 mg aumentaría el riesgo de no ajustarse a la posología recomendada para la indicación terapéutica aprobada de la Sparfloxacina.
The 100 mg strength is not useful for the treatment of patients with severe renal failure for which dose spacing is recommended.
La dosis de 100 mg no es útil para el tratamiento de pacientes con fracaso renal grave, para los que se recomienda espaciar las tomas.
The dosage schedule for severe renal impaired patients does not necessitate the lower strength of Sparfloxacin.
El calendario para pacientes con disfunción renal grave no requiere la dosificación inferior de Sparfloxacina.
Given the proposed posology and agreed indication for Sparfloxacin, it was considered that the 100 mg strength has an unfavourable risk/ benefit ratio.
Dadas la posología propuesta y la indicación aprobada para la Sparfloxacina, se consideró que la dosis de 100 mg presenta un balance riesgos / beneficios desfavorable.
1 OJ No L 147 of 09.06.1975 p 13 as last amended by Council Directive 93/ 39/ EEC of 14.06.93; OJ No L 214 of 24.08.1993 p 22
1 DO nº L 147, de 9.6.1975, p.13, modificada por última vez por la Directiva 93/ 39/ CEE del Consejo, de 14.6.93; DO nº L 214, de 24.8.1993, p.22
19 August 2005 CHMP/ 297837/ 2005
19 de agosto de 2005 CHMP/ 297837/ 2005
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 31 REFERRAL
COMITÉ DE MEDICAMENTOS PARA USO HUMANO DICTAMEN EMITIDO TRAS UNA REMISIÓN EFECTUADA DE CONFORMIDAD CON EL ARTÍCULO 31
ATOMOXETINE, CITALOPRAM, ESCITALOPRAM, FLUOXETINE, FLUVOXAMINE, MIANSERINE, MILNACIPRAN, MIRTAZAPINE, PAROXETINE, REBOXETINE, SERTRALINE AND VENLAFAXINE
ATOMOXETINA, CITALOPRAM, ESCITALOPRAM, FLUOXETINA, FLUVOXAMINA, MIANSERINA, MILNACIPRAN, MIRTAZAPINA, PAROXETINA, REBOXETINA, SERTRALINA Y VENLAFAXINA
Most of the above mentioned medicinal products are approved for the treatment of depression and anxiety in adults, but are not licensed Europe-wide for the treatment of these conditions in children or adolescents.
La mayoría de los medicamentos citados están aprobados para el tratamiento de la depresión y la ansiedad en adultos, pero no están autorizados en toda Europa para el tratamiento de estas afecciones en niños y adolescentes.
Only some of these medicines are authorised for the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) in children and adolescents and atomoxetine is authorised for the treatment of attention deficit/ hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents.
Sólo algunos de estos fármacos están autorizados para el tratamiento del trastorno obsesivo- compulsivo (TOC) en niños y adolescentes y la atomoxetina está autorizada para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/ hiperactividad (TDAH) en niños y adolescentes.
On 17 December 2004 the European Commission referred the matter to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing atomoxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, mianserine, milnacipran, mirtazapine, paroxetine, reboxetine, sertraline and venlafaxine.
El 17 de diciembre de 2004, la Comisión Europea remitió el asunto a la EMEA, de conformidad con el artículo 31 de la Directiva 2001/ 83/ CE, modificada, en relación con los medicamentos que contienen atomoxetina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mianserina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina o venlafaxina.
The reasons for referral concerned the risk of suicidal behaviour, including suicide attempts and suicidal ideation and/ or related behaviour like self-harm, hostility and mood lability in children and adolescents treated with the above mentioned active substances.
Los motivos de la remisión hacían referencia al riesgo de comportamiento suicida, incluidos intentos de suicidio e ideas de suicidio y/ o comportamientos relacionados como autoagresión, hostilidad e inestabilidad emocional en niños y adolescentes tratados con los principios activos mencionados.
The referral procedure started on 20 January 2005.
La Dra.
Dr Barbara van Zwieten-Boot was appointed Rapporteur and Dr Gonzalo Calvo Rojas, Dr Eric Abadie, Dr Karl Broich and Dr Julia Dunne were appointed Co-Rapporteurs.
Julia Dunne fueron designados Coponentes.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holders by 22 February 2005.
Los titulares de la autorización de comercialización presentaron explicaciones por escrito el 22 de febrero de 2005.
Based on the evaluation of the available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP adopted and opinion on 21 April 2005.
Basándose en la valoración de los datos disponibles y en los informes de evaluación del Ponente, el CHMP emitió su dictamen el 21 de abril de 2005.
This Opinion recommended the maintenance of the Marketing Authorisations in accordance with the amendments to the relevant sections of the Summaries of Product Characteristics and Package Leaflets as set out in Annexes III and IV.
En él se recomienda mantener las autorizaciones de comercialización de acuerdo con las modificaciones de las secciones pertinentes de los resúmenes de las características del producto y de los prospectos que se indican en los anexos III y IV.
The list of product names concerned is given in the Annex I.
La lista de nombres de los productos afectados se incluye en el anexo I.
The scientific conclusions are provided in the Annex II.
Las conclusiones científicas se recogen en el anexo II.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 19 August 2005.
El dictamen final fue transformado en Decisión por la Comisión Europea el 19 de agosto de 2005.
Notes:
Notas:
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 21 April 2005.
La información incluida en este documento y en los anexos refleja únicamente lo establecido en el dictamen del CHMP de 21 de abril de 2005.
Following the adoption of the CHMP, further data have become available on Atomoxetine.
Tras la emisión del dictamen del CHMP, se ha dado a conocer información adicional sobre Atomoxetina.