qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The effect of Tarceva on overall survival was similar in patients with a baseline performance status (ECOG) of 2-3 (HR = 0.77, CI 0.6-1.0) or 0-1 (HR = 0.73, 0.6-0.9), male (HR = 0.76, CI 0.6-0.9) or female patients (HR = 0.80, CI 0.6-1.1), patients < 65 years of age (HR = 0.75, CI 0.6-0.9) or older patients (HR = 0.79, CI 0.6-1.0), patients with one prior regimen (HR = 0.76, CI 0.6-1.0) or more than one prior regimen (HR = 0.75, CI 0.6-1.0), Caucasian (HR = 0.79, CI 0.6-1.0) or Asian patients (HR = 0.61, 0.4-1.0), patients with adenocarcinoma (HR = 0.71, CI 0.6-0.9) or squamous cell carcinoma (HR = 0.67, CI 0.5-0.9), but not in patients with other histologies (HR 1.04, CI 0.7-1.5), patients with stage IV disease at diagnosis (HR = 0.92, CI 0.7-1.2) or < stage IV disease at diagnosis (HR = 0.65, 0.5-0.8).
Los pacientes que nunca habían fumado obtuvieron un beneficio mucho mayor con erlotinib (supervivencia HR = 0,42.
Patients who never smoked had a much greater benefit from erlotinib (survival HR = 0.42, CI 0.28-0.64) compared with current or ex-smokers (HR = 0.87, CI 0.71-1.05).
CI 0,71-1,05).
In the 45% of patients with known EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.68 (CI 0.49-0.94) for patients with EGFR-positive tumours and 0.93 (CI 0.63-1.36) for patients with EGFR-negative tumours (defined by IHC using EGFR pharmDx kit and defining EGFR-negative as less than 10% tumour cells staining).
La expresión del EGFR se determinó en el 45% de los pacientes, estableciéndose un índice de riesgo de 0,68 (CI 0,49-0,94) en los pacientes con tumores EGFR-positivos y de 0,93 (CI 0,63-1,36) en aquellos con tumores EGFR-negativos (definidos mediante ICH empleando el kit EGFR pharmDx y definiendo EGFR-negativo como tinción de menos del 10% de las células tumorales).
The objective response rate by RECIST in the Tarceva group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).
27 El índice de respuesta objetiva medido por RECIST fue del 8,9% en el grupo con Tarceva (95% CI, 6,4 a 12,0).
25 A survival benefit of Tarceva was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST).
También se observó un beneficio en la supervivencia en pacientes tratados con Tarceva que no alcanzaron una respuesta objetiva tumoral (por RECIST).
Patients were randomised to receive Tarceva or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/m2, Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]).
Los pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con Tarceva o placebo una vez al día de forma continua y gemcitabina IV (1000 mg/ m2, Ciclo 1 – Días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; Ciclo 2 y siguientes ciclos – Días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas [ver la Ficha Técnica de gemcitabina para la dosis y posología autorizadas para el cáncer de páncreas]).
Baseline demographic and disease characteristics of the patients were similar between the 2 treatment groups, 100 mg Tarceva plus gemcitabine or placebo plus gemcitabine, except for a slightly larger proportion of females in the erlotinib/gemcitabine arm compared with the placebo/gemcitabine arm:
Las características demográficas y de enfermedad de los pacientes fueron similares entre los 2 grupos de tratamiento, Tarceva 100 mg y gemcitabina o placebo y gemcitabina, excepto por una ligera mayor proporción de mujeres en el brazo de erlotinib/gemcitabina en comparación con el brazo tratado con placebo/gemcitabina:
Survival was evaluated in the intent-to-treat population based on follow-up survival data.
La supervivencia se evaluó en la población con intención de ser tratada (“Intend-to-treat population”) en base al seguimiento de los datos de supervivencia.
26 Overall Survival – All Patients 1.0
Supervivencia Global-Todos los pacientes 1.0
0.69, 0.98), p = 0.028
0.69, 0.98), p = 0.028
Placebo + gemcitabine (n = 2 60) Median OS = 6.0 months
Placebo + gemcitabina (n = Mediana de supervivencia
Median OS = 6.4 months
global = 6. 0 meses
Overall Survival – Patients with Distant Metastases 1.0
29 Supervivencia Global – Pacientes con metástasis a distancia 1.0
0.66, 0.98), p = 0.029
0.66, 0.98), p = 0.029
0.1 gemcitabine (n = 197) Median OS = 5.06 months 0.0
0.1 197) Mediana de supervivencia global = 5,06 meses 0.0
In a post-hoc analysis, patients with favourable clinical status at baseline (low pain intensity, good QoL and good PS) may derive more benefit from Tarceva.
En un análisis de los datos del estudio realizado a posteriori se observó que los pacientes con situación clínica favorable a nivel basal (baja int ensidad de dolor, buena calidad de vida y buen PS) pueden obtener más beneficio del tratamiento con Tarceva.
A bsorption:
Absorción:
After oral administration, erlotinib peak plasma levels are obtained in approximately 4 hours after oral dosing.
Tras la administración oral, los niveles plasmáticos máximos de erlotinib se obtienen a las 4 horas, aproximadamente, tras dicha administración.
This corresponded to an overall average of 63% (range 5-161%) of the steady state observed peak plasma concentrations.
Esto correspondía a una media global del 63% (rango 5-161%) de las concentraciones plasmáticas máximas en equilibrio que han sido determinadas.
The primary active metabolites were present in tumour at concentrations averaging 160 ng/g tissue, which corresponded to an overall average of 113% (range 88-130%) of the observed steady state peak plasma concentrations.
Los metabolitos activos principales estaban presentes en el tumor en concentraciones medias de 160 ng/g de tejido, lo que correspondía a un promedio global del 113% (rango 88-130%) de las concentraciones plasmáticas máximas en equilibrio que han sido determinadas.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP 1A1 in lung, and 1B1 in tumour tissue potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
También contribuye potencialmente al aclaramiento metabólico de erlotinib el metabolismo extrahepático por el CYP3A4 en el intestino, por el CYP 1A1 en pulmones y por el CYP1B1 en tejido tumoral.
The re are three main metabolic pathways identified:
30 Se han identificado tres rutas metabólicas principales:
The primary metabolites OSI-420 and OSI-413 of erlotinib produced by O-demethylation of either side chain have comparable potency to erlotinib in non-clinical in vitro assays and in vivo tumour models.
Los metabolitos principales de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, producidos por la O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales, tuvieron una potencia comparable a erlotinib en ensayos no-clínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo.
Increased serum concentrations of total bilirubin and AAG concentrations were associated with a reduced erlotinib clearance.
Las concentraciones séricas elevadas de bilirrubina total y las concentraciones de AAG se asociaron con una reducción del aclaramiento de erlotinib más lento.
In the pivot al Phase III NSCLC trial, current smokers achieved erlotinib steady state trough plasma concentration of 0.65 µg/mL (n=16) which was approximately 2-fold less than the former smokers or patients who had never smoked (1.28 µg/mL, n=108).
En un estudio pivotal fase III en fumadores activos con CPNM, se alcanzó una concentración plasmática en estado estacionario de 0,65 µg/mL (n=16), que fue aproximadamente 2 veces menor en aquellos que habían dejado de fumar o en pacientes que nunca habían fumado (1,28 µg/mL n=108).
28 current smokers, pharmacokinetic analyses at steady-state indicated a dose proportional increase in erlotinib exposure when the Tarceva dose was increased from 150 mg to the maximum tolerated dose of 300 mg.
En un estudio fase I de escalada de dosis en pacientes que fueron fumadores activos con CPNM, el análisis de la farmacocinética indicó un aumento proporcional de la exposición a erlotinib en el estado de equilibrio, cuando la dosis de Tarceva se aumento de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg.
In patients with solid tumours and with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh score 7-9), geometric mean erlotinib AUC0-t and Cmax was 27000 ng•h/mL and 805 ng/mL, respectively, as compared to 29300 ng•h/mL and 1090 ng/mL in patients with adequate hepatic function including patients with primary liver cancer or hepatic metastases.
En pacientes con tumores sólidos y con insuficiencia hepática moderada (valor Child-Pugh 7- 9) la media geométrica del AUC0-t y la Cmax de erlotinib fue 27000 ng•h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng•h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con buena función hepática incluyendo pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepáticas.
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
32 Dióxido de titanio (E171) Macrogol Hipromellosa (E464)
Printing ink grey:
Tinta de impresión gris:
Shellac (E904) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide black (E172) Titanium dioxide (E171)
Shellac (E904) Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro negro (E172) Dióxido de titanio (E171)
Tarceva 150 mg film-coated tablets
Tarceva 150 mg comprimidos recubiertos con película
Tarceva 150 mg One film-coated tablet contains 150 mg erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Tarceva 150 mg Un comprimido recubierto con película contiene 150 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato).
Film-coated tablet White to yellowish, round, biconvex tablets with ‘Tarceva 150’ and logo printed in brown on one side.
Comprimido recubierto con película Comprimidos de color blanco a amarillento, redondos, biconvexos, con “Tarceva 150” y el logotipo impreso en color marrón en una cara.
No n-small cell lung cancer (NSCLC):Tarceva is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen.
Tarceva está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior.
Pancreatic cancer:
34 Cáncer de páncreas:
32 Tarceva is available in strengths of 25 mg, 100 mg and 150 mg.
Tarceva está disponible en dosis de 25 mg, 100 mg y 150 mg.
The overall incidence in Tarceva-treated patients from all studies (including uncontrolled studies and studies with concurrent chemotherapy) is approximately 0.6% compared to 0.2% in patients on placebo.
35 incidencia global en los pacientes tratados con Tarceva de todos los ensayos (incluidos los ensayos no controlados y los ensayos con quimioterapia concurrente) es aproximadamente del 0.6% comparada con el 0.2% en los pacientes con placebo.
33 In patients who develop acute onset of new and/or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnoea, cough and fever, Tarceva therapy should be interrupted pending diagnostic evaluation.
En pacientes que presenten un comienzo agudo de síntomas pulmonares inexplicables, nuevos y/o progresivos, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la terapia con Tarceva hasta que se realice una evaluación diagnóstica.
Some cases were secondary to severe dehydration due to diarrhoea, vomiting and/or anorexia, while others were confounded by concomitant chemotherapy.
En raros casos, se ha observado hipopotasemia y fallo renal (incluidos fallecimientos) Algunos casos fueron secundarios a deshidratación grave debida a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos con la quimioterapia concomitante..
The refore, in such patients, periodic liver function testing should be considered.
Por lo tanto, en estos pacientes, se debe la realización de un examen de la función hepática de forma periódica.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
36 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
34 of the concomitantly administered CYP3A4/2C8 substrate paclitaxel.
En otro ensayo clínico, erlotinib no afectó a la farmacocinética de paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, al ser administrado concomitantemente.
35 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
La co administración de erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), disminuyó la exposición [AUC] y la concentración máxima (Cmáx) de erlotinib un 46% y 61%, respectivamente.
However, when Tarceva was dosed in a staggered manner 2 hours before or 10 hours after ranitidine 150 mg b.i.d., erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] decreased only by 15% and 17%, respectively.
Sin embargo, cuando Tarceva se administró de forma escalonada, 2 horas antes ó 10 horas después de la administración de 150 mg de ranitidina dos veces al día, la exposición de erlotinib [AUC] y las concentraciones máximas [Cmax] disminuyeron sólo un 15% y 17%, respectivamente.
In summary, the combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
En resumen, deberá evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with carboplatin and paclitaxel led to an increase of total platinum AUC0-48 of 10.6%.
En un ensayo clínico el uso concomitante de erlotinib con carbop latino y paclitaxel dio lugar a un incremento en el AUC0-48 total de platino del 10,6%.
The re are no studies in pregnant women using erlotinib.
No existen estudios con erlotinib en mujeres embarazadas.
36 Adverse events occurring more frequently (≥3%) in Tarceva-treated patients than in the placebo group in the pivotal study BR.21, and in at least 10% of patients in the Tarceva group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 1.
En el ensayo pivotal BR.21, las reacciones adversas que se observaron con más frecuencia (≥3%) en los pacientes tratados con Tarceva que en el grupo placebo, y que ocurren en al menos el 10% de los pacientes del grupo tratado con Tarceva, están resumidos en la Tabla 1 en función de los grados según los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI-CTC).
Very common ADRs in study BR.21
Reacciones adversas (RA) muy frecuentes observadas en el ensayo BR.21
NCI-CTC
Grado del NCI-CTC Término MedDRA Total de pacientes con cualquier RA Infecciones e infestaciones
% 96
grado% 96
37 Adverse events occurring more frequently (≥3%) in Tarceva 100 mg plus gemcitabine-treated patients than in the placebo plus gemcitabine group in the pivotal study PA.3, and in at least 10% of patients in the Tarceva 100 mg plus gemcitabine group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 2.
En el ensayo pivotal PA.3, las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (≥3%) en el grupo de pacientes tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina versus el grupo tratado con placebo y gemcitabina y, en al menos el 10% de los pacientes tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina, se resumen en la Tabla 2 siguiendo los criterios de clasificación por grados de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).
Table 2:
40 Tabla 2:
3 0 11
3 0 11
3 0 70 9
3 0 70 9
38 The following terms are used to rank the undesirable effects by frequency: very common (> 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1000); very rare (< 1/10,000) including isolated reports.
41 Se han utilizado los siguientes términos para clasificar los efectos indeseables por frecuencia: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, < 1/10); poco frecuente (≥1/1.000, < 1/100); raros (≥1/10.000, < 1/1.000); muy raros (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.
Common:
Frecuentes
Uncommon
Paroniquia.
Dry skin.
Poco frecuentes:
Single oral doses of Tarceva up to 1000 mg erlotinib in healthy subjects, and up to 1600 mg in cancer patients have been tolerated.
Se han administrado dosis orales únicas de Tarceva de hasta 1000 mg de erlotinib en sujetos sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer y éstas se toleraron bien.
39 Erlotinib is an epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor type 1 (EGFR also known as HER1) tyrosine kinase inhibitor.
Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico / de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1/ (EGFR, también conocido como HER1).
The objective response rate by RECIST in the Tarceva group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).
43 El índice de respuesta objetiva medido por RECIST fue del 8,9% en el grupo con Tarceva (95% CI, 6,4 a 12,0).
40 A survival benefit of Tarceva was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST).
También se observó un beneficio en la supervivencia en pacientes tratados con Tarceva que no alcanzaron una respuesta objetiva tumoral (por RECIST).
Patients were randomised to receive Tarceva or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/m2, Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]).
Los pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con Tarceva o placebo una vez al día de forma continua y gemcitabina IV (1000 mg/ m2, Ciclo 1 – Días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; Ciclo 2 y siguientes ciclos – Días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas (ver la Ficha Técnica de gemcitabina para la dosis y posología autorizadas para el cáncer de páncreas).
41 Overall Survival – All Patients 1.0
Supervivencia Global-Todos los pacientes 1.0
Overall Survival – Patients with Distant Metastases 1.0
45 Supervivencia Global – Pacientes con metástasis a distancia 1.0
42 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP 1A2.
En humanos, erlotinib se metaboliza en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP 1A2.
There are three main metabolic pathways identified:
46 Se han identificado tres rutas metabólicas principales:
This effect was accompanied by a 24% increase in apparent erlotinib plasma clearance.
Este efecto se produjo junto a un aumento del 24% en el aclaramiento plasmático aparente de erlotinib.
43 erlotinib exposure when the Tarceva dose was increased from 150 mg to the maximum tolerated dose of 300 mg.
En un estudio fase I de escalada de dosis en pacientes que fueron fumadores activos con CPNM, el análisis de la farmacocinética indicó un aumento proporcional de la exposición a erlotinib en el estado de equilibrio, cuando la dosis de Tarceva se aumento de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline (E460) Sodium starch glycolate Type A Sodium laurilsulfate Magnesium stearate (E470 b)
Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460) Almidón glicolato sódico Tipo A Laurilsulfato sódico Estearato magnésico (E470b)
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
48 Dióxido de titanio (E171) Macrogol Hipromellosa (E464)
Printing ink brown Shellac (E904) Iron oxide red (E172)
Shellac (E904) Óxido de hierro rojo (E172)
46 ANNEX II
49 ANEXO II
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany
48 ANNEX III
51 ANEXO III
50 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
53 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
OUTER CARTON
EXTERIOR
Tarceva 25 mg film-coated tablets Erlotinib
Tarceva 25 mg comprimidos recubiertos con película Erlotinib
Each tablet contains 25 mg of erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Cada comprimido contiene 25 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato).
For oral use Read the package leaflet before use
Vía oral Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento
52 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
55 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
53 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
56 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Tarceva 100 mg film-coated tablets Erlotinib
Tarceva 100 mg comprimidos recubiertos con película Erlotinib
Each tablet contains 100 mg of erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Cada comprimido contiene 100 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato).
55 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
58 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
56 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
59 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Tarceva 150 mg film-coated tablets Erlotinib
Tarceva 150 mg comprimidos recubiertos con película Erlotinib
Each tablet contains 150 mg of erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Cada comprimido contiene 150 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato).
Tarceva 25 mg Film-Coated Tablets Tarceva 100 mg Film-Coated Tablets Tarceva 150 mg Film-Coated Tablets Erlotinib
Tarceva 25 mg Comprimidos Recubiertos con Película Tarceva 100 mg Comprimidos Recubiertos con Película Tarceva 150 mg Comprimidos Recubiertos con Película Erlotinib
What Tarceva is and what it is used for 2.
Qué es Tarceva y para qué se utiliza 2.
Before you take Tarceva 3.
Antes de tomar Tarceva 3.
How to take Tarceva 4.
Cómo tomar Tarceva 4.
How to store Tarceva 6.
Conservación de Tarceva 6.
WHAT IS TARCEVA AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES TARCEVA Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Tarceva is a medicinal product used to treat cancer by preventing the activity of a protein called epidermal growth factor receptor.
Tarceva es un medicamento utilizado para tratar el cáncer y actúa impidiendo la actividad de una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico.
This protein is known to be involved in the growth and spread of cancer cells.
Se sabe que esta proteína está implicada en el crecimiento y propagación de las células tumorales.
This medicine can be prescribed to you if you have non-small cell lung cancer at an advanced stage and chemotherapy has not helped to stop your disease.
Le pueden recetar este medicamento si padece cáncer de pulmón no microcítico en un estado avanzado y la quimioterapia no ha ayudado a frenar su enfermedad.
This medicine can also be prescribed to you in combination with another treatment called gemcitabine if you have cancer of the pancreas at a metastatic stage.
Le pueden recetar también este medicamento en combinación con otro tratamiento denominado gemcitabina si padece cáncer de páncreas en un estado metastásico.
BEFORE YOU TAKE TARCEVA
ANTES DE TOMAR TARCEVA
You should not take Tarceva:
No tome Tarceva:
- if you are allergic (hypersensitive) to erlotinib or to any of the ingredients of Tarceva.
- si es alérgico (hipersensible) a erlotinib o a cualquiera de los demás compon entes de Tarceva.
Take special care during treatment with Tarceva:
Tenga especial cuidado con Tarceva:
- if you are taking other medicines that may increase or decrease the amount of erlotinib in your
- si usted está tomando otros medicamentos que pueden aumentar o disminuir la cantidad de
blood (for example antifungals like ketoconazole, protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, phenytoin, carbamazepine, barbiturates, rifampicin, ciprofloxacin, omeprazole, ranitidine or St.
erlotinib en su sangre (por ejemplo, antifúngicos como ketoconazol, inhibidores de la proteasa, eritromicina, claritromicina, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, ciprofloxacino, omeprazol, ranitidina o Hipérico (Hierba de San Juan).
In some cases these medicines may reduce the efficacy or increase the side effects of Tarceva and your doctor may need to adjust your treatment.
En algunos casos, estos medicamentos pueden disminuir la eficacia o aumentar los efectos adversos de Tarceva y, por tanto, su médico necesitaría ajustar su tratamiento.
Your doctor might avoid treating you with these medicines while you are receiving Tarceva.
Su médico debe evitar tratarle con estos medicamentos mientras usted esté tomando Tarceva.
- if you take blood thinners (like warfarin or other coumarin-derivatives) because Tarceva may
- si usted toma anticoagulantes (como warfarina u otros derivados de cumarinas) ya que Tarceva
increase your risk of bleeding and your doctor will need to regularly monitor you with blood tests.
puede aumentar el riesgo de hemorragias y su médico necesitará hacerle análisis de sangre de forma regular.
See also below “Taking other medicines”.
Ver también a continuación “Uso de otros medicamentos”.
61 You should tell your doctor:
64 Usted debe comentar a su médico:
- if you have sudden difficulty in breathing associated with cough or fever because your doctor
- si usted tiene de pronto dificultad para respirar asociada con tos o fiebre ya que, si es así, su
may need to treat you with other medicines and interrupt your Tarceva treatment;
médico puede que tenga que darle otros medicamentos e interrumpir su tratamiento con Tarceva.
- if you have diarrhoea because your doctor may need to treat you with anti-diarrhoeal (for
- si usted tiene diarrea ya que su médico puede que tenga que darle un antidiarreico (por ejemplo
example loperamide);
loperamida).
- immediately, if you have severe or persistent diarrhoea, nausea, loss of appetite, or vomiting
- de forma inmediata en caso de que usted tenga diarrea persistente o grave, náuseas, pérdida de
because your doctor may need to interrupt your Tarceva treatment and may need to treat you in the hospital.
apetito o vómitos ya que su médico puede que tenga que interrumpir la administración de Tarceva y tener que tratarle a usted en el hospital.
See also section 4 “Possible side effects”.
Ver también sección 4 “Posibles efectos adversos”.
It is not known whether Tarceva has a different effect if your liver or kidneys are not functioning normally.
No se sabe si Tarceva tiene un efecto diferente en caso de que su hígado o sus riñones no funcionen normalmente.
The treatment with this medicine is not recommended if you have a severe liver disease or severe kidney disease.
No se recomienda el tratamiento con este medicamento si tiene una enfermedad hepática grave o una enfermedad renal grave.
Your doctor must treat you with caution if you have a glucuronidation disorder like Gilbert’s syndrome.
Si tiene un trastorno de la glucuronidación, como el síndrome de Gilbert, su médico le deberá administrar el tratamiento con Tarceva con precaución.
You are advised to stop smoking if you are treated with Tarceva as smoking could decrease the amount of your medicine in the blood.
Es recomendable que deje de fumar si está siendo tratado con Tarceva ya que fumar puede disminuir la cantidad de este medicamento en la sangre.
Taking Tarceva with food and drink:
Toma de Tarceva con los alimentos y bebidas:
Do not take Tarceva with food.
No tome Tarceva con alimentos.
Children and adolescents Tarceva has not been studied in patients under the age of 18 years.
Uso en niños y adolescentes Tarceva no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años.
The treatment with this medicine is not recommended for children and adolescents.
No se recomienda el tratamiento con este medicamento en niños y adolescentes.
Pregnancy and breast-feeding Avoid pregnancy while being treated with Tarceva.
Embarazo y lactancia Evite quedarse embarazada mientras tome Tarceva.
If you could become pregnant use adequate contraception during treatment, and for at least 2 weeks after taking the last tablet.
Si puede quedarse embarazada utilice métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante, al menos, las 2 semanas siguientes a la toma del último comprimido de Tarceva.
If you become pregnant while you are being treated with Tarceva, immediately inform your doctor who will decide if the treatment should be continued.
Si se queda embarazada mientras toma Tarceva, informe a su médico inmediatamente ya que él decidirá la conveniencia o no de que continúe con el tratamiento.
Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.
Consulte con su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Do not breast-feed if you are being treated with Tarceva.
No debe dar el pecho a su bebé si está tomando Tarceva.
Tarceva has not been studied for its possible effects on the ability to drive and use machines but it is very unlikely that your treatment will affect this ability.
Conducción y uso de máquinas No se han estudiado los posibles efectos de Tarceva sobre la capacidad de conducir y usar máquinas pero es muy improbable que su tratamiento afecte a esta capacidad.
Important information about some of the ingredients of Tarceva:
Información importante sobre algunos de los componentes de Tarceva:
Tarceva contains a sugar called lactose monohydrate.
Tarceva contiene un azúcar llamado lactosa monohidrato.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking Tarceva.
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar Tarceva.
HOW TO TAKE TARCEVA
CÓMO TOMAR TARCEVA
Always take Tarceva exactly as your doctor has told you.
Siga exactamente las instrucciones de administración de Tarceva indicadas por su médico.
The tablet should be taken at least one hour before or two hours after the ingestion of food.
El comprimido debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de haber ingerido alimentos.
The usual dose is one tablet of Tarceva 150 mg each day if you have non-small cell lung cancer.
65 La dosis habitual es un comprimido de Tarceva 150 mg cada día si padece cáncer de pulmón no microcítico.
The usual dose is one tablet of Tarceva 100 mg each day if you have metastatic pancreatic cancer.
La dosis habitual es un comprimido de Tarceva 100 mg cada día si padece cáncer de páncreas metastásico.
Tarceva is given in combination with gemcitabine treatment.
Tarceva se utiliza en combinación con gemcitabina.
62 Your doctor may adjust your dose in 50 mg steps.
Su médico puede ajustar su dosis en intervalos de 50 mg.
For the different dosage regimens Tarceva is available in strengths of 25 mg, 100 mg or 150 mg.
Por esta razón, Tarceva está disponible en dosis de 25 mg, 100 mg y 150 mg para ajustar los diferentes regímenes de dosificación.
If you take more Tarceva than you should:
Si toma más Tarceva del que debiera:
Contact your doctor or pharmacist immediately.
Contacte inmediatamente con su médico o farmacéutico.
You may have increased side effects and your doctor may interrupt your treatment.
Puede que tenga un aumento de los efectos adversos y su médico tenga que interrumpir su tratamiento.
If you forget to take Tarceva:
Si olvidó tomar Tarceva:
If you miss one or more doses of Tarceva, contact your doctor or pharmacist as soon as possible.
Si olvida tomar una o más dosis de Tarceva, contacte tan pronto como pueda con su médico o farmacéutico.
If you stop taking Tarceva:
Si interrumpe el tratamiento con Tarceva:
It is important to keep taking Tarceva every day, as long as your doctor prescribes it for you.
Es importante tomar Tarceva todos los días y durante todo el tiempo que su médico se lo recete.
Like all medicines, Tarceva can cause side effects.
Al igual que todos los medicamentos, Tarceva puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Very common side effects (occurring in more than 1 out of 10 patients) are rash and diarrhoea as well as itching, dry skin, loss of hair, eye irritation due to conjunctivitis/keratocunjunctivitis, loss of appetite, decreased weight, nausea, vomiting, mouth irritation, stomach pain, indigestion, flatulence, tiredness, fever, rigors, difficulty in breathing, cough, infection, headache, altered skin sensation or numbness in the extremities, depression and abnormal blood tests for the liver function.
Los efectos adversos que se pueden dar muy frecuentemente (al menos 1 de cada 10 pacientes) son: sarpullido y diarrea, así como picores, sequedad de piel, pérdida de pelo, irritación de los ojos debido a conjuntivitis/queratoconjuntivitis, pérdida de apetito, pérdida de peso, náuseas, vómitos, irritación de la boca, dolor de estómago, indigestión, flatulencia, cansancio, fiebre, escalofríos, dificultad para respirar, tos, infección, dolor de cabeza, sensibilidad de la piel alterada o parálisis en las extremidades, depresión y resultados anormales en los análisis de sangre realizados para comprobar la función del hígado.
In rare cases (occurring in less than 1 out of 1000 patients), liver failure was observed.
En casos raros (al menos 1 de cada 10.000 pacientes) se observó fallo hepático.
If your blood tests indicate severe changes in your liver function, your doctor may need to interrupt your treatment.
Si sus análisis de sangre indican cambios graves en su función hepática, su médico puede necesitar interrumpir su tratamiento.
Persistent and severe diarrhoea may lead to low blood potassium and kidney failure, particularly if you receive other chemotherapy treatments at the same time.
La diarrea grave o persistente puede hacer que se disminuya el potasio en sangre y que falle el riñón, especialmente si usted está siendo tratado con otros tratamientos quimioterápicos al mismo tiempo.
If you experience more severe or persistent diarrhoea contact your doctor immediately as your doctor may need to treat you in the hospital.
En caso de que se le agrave la diarrea o que ésta sea persistente, contacte con su médico inmediatamente ya que su médico puede necesitar que se le administre un tratamiento en el hospital.
Common side effects (occurring in less than 1 out of 10 patients) are bleeding from the stomach or the intestines and bleeding from the nose, and eye irritation due to keratitis.
Los efectos adversos que se pueden dar frecuentemente (al menos 1 de cada 100 pacientes) son: hemorragias en el estómago o en el intestino y sangrado de nariz, e irritación de los ojos debido a queratitis.
Contact your doctor as soon as possible if you suffer from any of the above side effects.
Si tiene alguno de los efectos adversos mencionados, contacte con su médico tan pronto como sea posible.
In some cases your doctor may need to reduce your dose of Tarceva or interrupt treatment.
En algunos casos, su médico puede que tenga que reducirle la dosis o interrumpir el tratamiento con Tarceva.
This disease can also be linked to the natural progression of your medical condition and can have a fatal outcome in some cases.
Se puede dar un efecto adverso poco frecuente (al menos 1 de cada 1.000 pacientes) que es una forma rara de irritación de los pulmones llamada enfermedad pulmonar intersticial, la cual puede también estar relacionada con el avance natural de su enfermedad y, en algunos casos, puede ser mortal.
If you develop symptoms such as sudden difficulty of breathing associated with cough or fever contact your doctor immediately as you could suffer from this disease.
Si tiene de pronto síntomas como dificultad para respirar asociada con tos o fiebre, contacte inmediatamente con su médico ya que podría sufrir esta enfermedad.
Your doctor may decide to permanently stop your treatment with Tarceva.
Su médico podría decidir interrumpir permanentemente su tratamiento con Tarceva.
Hair and nail changes have been observed.
66 Se han observado cambios en pelo y uñas.
These cases were mostly non-serious.
Estos casos no fueron generalmente graves.
They included inflammatory reactions around the fingernail (common), excess body and facial hair of a male distribution pattern (uncommon), eyelash and eyebrow changes (uncommon), and brittle and lose nails (uncommon).
Incluyeron reacciones inflamatorias alrededor de la uña (frecuentes), excesiva presencia de pelo corporal y facial con un patrón de distribución masculino (poco frecuente), cambios en pestañas y cejas (poco frecuentes), y uñas quebradizas y sueltas (poco frecuente).
Isolated cases of ulceration of the cornea have been observed.
Se han observado casos aislados de ulceración de la córnea.
STORING TARCEVA
CONSERVACIÓN DE TARCEVA
Do not use Tarceva after the expiry date which is stated on the blister and the carton after EXP.
No utilice Tarceva después de la fecha de caducidad que aparece en el cartonaje después de EXP o CAD.
What Tarceva contains:
Composición de Tarceva
- The active substance of Tarceva is erlotinib.
- El principio activo de Tarceva es erlotinib.
Each film-coated tablet contains 25 mg, 100 mg
Cada comprimido recubierto con película contiene
or 150 mg of erlotinib (as erlotinib hydrochloride) depending on the strength.
25, 100 ó 150 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato) dependiendo de la dosis.
Tablet core: lactose monohydrate, cellulose microcrystalline, sodium starch glycolate type A, sodium laurilsulfate, magnesium stearate.
Núcleo del comprimido: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico, laurilsulfato sódico, estearato magnésico.
Tablet coat: hypromellose, hydroxypropyl cellulose, titanium dioxide, macrogol.
Cubierta del comprimido: hipromellosa, hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio, macrogol.
Tarceva 25 mg: shellac, iron oxide yellow Tarceva 100 mg: shellac, iron oxide yellow, iron oxide black, titanium dioxide Tarceva 150 mg: shellac, iron oxide red
Tarceva 25 mg: shellac, óxido de hierro amarillo.
What Tarceva looks like and contents of the pack:
Tarceva 100 mg: shellac, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro negro, dióxido de titanio.
Tarceva 25 mg is supplied as a white to yellowish, round, film-coated tablet with ‘Tarceva 25’ and logo printed in brownish yellow on one side and is available in pack sizes of 30 tablets.
Aspecto del producto y contenido del envase Tarceva 25 mg se presenta en forma de comprimido recubierto con película, redondo, de color blanco a amarillento con “Tarceva 25” y el logotipo impreso en color amarillo pardo en una cara y está disponible en envases de 30 comprimidos.
Tarceva 100 mg is supplied as a white to yellowish, round, film-coated tablet with ‘Tarceva 100’ and logo printed in grey on one side and is available in pack sizes of 30 tablets.
Tarceva 100 mg se presenta en forma de comprimido recubierto con película, redondo, de color blanco a amarillento con “Tarceva 100” y el logotipo impreso en color gris en una cara y está disponible en envases de 30 comprimidos.
Tarceva 150 mg is supplied as a white to yellowish, round, film-coated tablet with ‘Tarceva 150’ and logo printed in brown on one side and is available in pack sizes of 30 tablets.
Tarceva 150 mg se presenta en forma de comprimido recubierto con película, redondo, de color blanco a amarillento con “Tarceva 150” y el logotipo impreso en color marrón en una cara y está disponible en envases de 30 comprimidos.
Manufacturer:
67 Responsable de la fabricación:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany
1 79639 Grenzach-Wyhlen Alemania
Italia Roche S.p.A.
68 Italia Roche S.p.A.
65 This leaflet was last approved in {MM/YYYY}.
Este prospecto fue aprobado en
TARGRETIN EPAR summary for the public
TARGRETIN Resumen del EPAR para el público general
What is Targretin?
¿Qué es Targretin?
Targretin is a medicine containing the active substance bexarotene.
Targretin es un medicamento que contiene el principio activo bexaroteno.
It is available as white soft capsules (75 mg).
Se presenta en cápsulas blandas de color blanco (75 mg).
What is Targretin used for?
¿Para qué se utiliza Targretin?
Targretin is used for the treatment of the visible signs on the skin of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL).
Targretin está indicado para el tratamiento de los signos visibles en la piel del linfoma T cutáneo (LTC).
CTCL is a rare type of lymphoma (cancer of the lymph tissue) where some white blood cells (T-cells) grow in the skin.
El LTC es un tipo poco frecuente de linfoma (cáncer del tejido linfático) en el cual crecen en la piel algunos leucocitos (los linfocitos T).
Targretin is used in patients who have an advanced disease and have failed to respond to at least one other treatment.
Targretin se utiliza en pacientes con enfermedad avanzada que no han respondido al menos a otro tratamiento.
How is Targretin used?
¿Cómo se usa Targretin?
Treatment with Targretin should only be initiated and maintained by a doctor who has experience in the treatment of patients with CTCL.
El tratamiento con Targretin debe ser iniciado y mantenido únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con LTC.
The dose of Targretin is based on the patient’ s body surface area in square metres (m2).
La dosis de Targretin dependerá de la superficie corporal del paciente en metros cuadrados (m2).
The recommended starting dose is 300 mg/ m2/ day.
La dosis inicial recomendada es de 300 mg/ m2 al día y después se ajustará dependiendo de la respuesta del paciente al tratamiento o de los efectos secundarios.
The dose is adjusted depending on the patient ’ s response to treatment or side effects.
El tratamiento deberá continuar mientras el paciente se beneficie de él.
See the Summary of Product Characteristics, also part of the EPAR, for full details.
Para más detalles, consulte el Resumen de las Características del Producto, que también forma parte del EPAR.
Targretin capsules should be taken as a single dose once a day with a meal.
Targretin en cápsulas debe administrarse en una sola dosis diaria con las comidas.
How does Targretin work?
¿Cómo actúa Targretin?
The active substance in Targretin, bexarotene, is an anticancer agent.
El principio activo de Targretin, el bexaroteno, es un medicamento contra el cáncer.
It belongs to the group of retinoids, substances that are derived from vitamin A.
Pertenece al grupo de los retinoides, sustancias derivadas de la vitamina A.
The exact way bexarotene works in CTCL is not known.
Se desconoce el mecanismo exacto de acción del bexaroteno en el LTC.
How has Targretin been studied?
¿Qué tipo de estudios se han realizado con Targretin?
The effectiveness of Targretin has been examined in two studies involving a total of 193 patients with CTCL who had failed on at least two previous treatments.
La eficacia de Targretin se ha examinado en dos estudios con una participación total de 193 pacientes con LTC que no habían respondido al menos a otros dos tratamientos previos.
The studies did not include a control group (Targetin was not compared to another medicine or to placebo).
Los estudios no incluyeron un grupo de control (es decir, no se comparó Targretin con otro medicamento ni con un placebo).
Ninety-three of these patients had advanced disease that had not responded to other treatment.
Noventa y tres de esos pacientes tenían enfermedad avanzada que no había respondido a otro tratamiento.
Sixty-one patients were treated at the starting dose of 300 mg/ m2/ day.
Sesenta y un pacientes recibieron tratamiento con la dosis inicial de 300 mg/ m2 al día.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu  EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged effectiveness was the response to treatment after 16 weeks.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu  EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ¿Qué beneficio ha demostrado tener Targretin durante los estudios?
Across the two studies, among the patients who received 300 mg/ m2, about half of them responded to treatment, according the doctor’ s grading.
En los dos estudios, casi la mitad de los pacientes que recibieron 300 mg/ m2 respondieron al tratamiento, según la valoración del médico.
The response rates according to the 5 skin scores were 36% and 27%, respectively.
Las tasas de respuesta según las 5 puntuaciones de la piel fueron del 36% y el 27%, respectivamente.
What is the risk associated with Targretin?
¿Cuál es el riesgo asociado a Targretin?
The most common side effects seen with Targretin (in more than 1 patient in 10) are leucopenia (reduced white cell count), hypothyroidism (underactive thyroid gland), hyperlipaemia (high levels of fats in the blood), hypercholesterolaemia (high blood cholesterol), exfoliative dermatitis (skin peeling), pruritus (itching), rash, pain, headache and asthenia (weakness).
Los efectos secundarios más frecuentes observados con Targretin (en más de 1 de cada 10 pacientes) son leucopenia (recuento bajo de leucocitos), hipotiroidismo (glándula tiroidea poco activa), hiperlipidemia (niveles elevados de grasas en la sangre), hipercolesterolemia (niveles elevados de colesterol en la sangre), dermatitis exfoliativa (descamación de la piel), prurito (picor), erupción, dolor, dolor de cabeza y astenia (debilidad).
For the full list of all side effects reported with Targretin, see the Package Leaflet.
La lista completa de efectos secundarios comunicados sobre Targretin puede consultarse en el prospecto.
Targretin should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to bexarotene or any of the other ingredients.
Targretin no debe administrarse a personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) al bexaroteno o a cualquiera de los otros componentes.
Targretin should also not be used in the following situations:  women who are pregnant or breast-feeding  women who could become pregnant  anyone who has had pancreatitis (inflammation of the pancreas)  uncontrolled hypercholesterolaemia (high blood cholesterol).  uncontrolled hypertriglyceridaemia (high blood triglycerides [fat]).  hypervitaminosis A (high levels of vitamin A)  uncontrolled thyroid disease.  liver disease  where there is a body infection.
Targretin no debe utilizarse en las siguientes situaciones:  mujeres embarazadas o en período de lactancia  mujeres en edad fértil  personas que hayan tenido pancreatitis (inflamación del páncreas)  hipercolesterolemia no controlada (niveles altos de colesterol en la sangre)  hipertrigliceridemia no controlada (niveles altos de triglicéridos [grasas] en la sangre)  hipervitaminosis A (niveles altos de vitamina A)  enfermedad tiroidea no controlada  enfermedad hepática  alguna infección del organismo
Why has Targretin been approved?
¿Por qué se ha aprobado Targretin?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Targretin’ s benefits are greater than its risks for the treatment of the skin manifestations of advanced stage cutaneous T-cell lymphoma patients refractory to at least one systemic treatment.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que los beneficios de Targretin eran mayores que sus riesgos para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de los pacientes con linfoma T cutáneo en estadio avanzado que no habían respondido al menos a otro tratamiento sistémico.
They recommended that Targretin be given marketing authorisation.
En consecuencia, recomendó que se autorizase la comercialización de Targretin.
Other information about Targretin:
Otras informaciones sobre Targretin:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Targretin on 29 March 2001.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Targretin el 29 de marzo de 2001.
The marketing authorisation was renewed on 29 March 2006.
La autorización de comercialización fue renovada el 29 de marzo de 2006.
The full EPAR for Targretin is available here.
El texto completo del EPAR de Targretin puede encontrarse aquí.
Capsule, soft
Cápsula blanda
Bottle (HDPE)
Vía oral Frasco (HDPE)
Targretin 75 mg soft capsules
Targretin 75 mg, cápsulas blandas
Each capsule contains 75 mg of bexarotene.
Cada cápsula contiene 75 mg de bexaroteno.
Off-white capsule, containing a liquid suspension and imprinted with “ Targretin”.
Cápsula blanquecina, rellena con una suspensión líquida e impresa con la palabra “ Targretin”.
Targretin capsules are indicated for the treatment of skin manifestations of advanced stage cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) patients refractory to at least one systemic treatment.
Targretin cápsulas está indicado en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) resistentes, al menos, a un tratamiento sistémico.