qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the body, factor VIII is one of the substances (factors) involved in blood coagulation (clotting).
El principio activo de Advate, octocog alfa, es una proteína de factor de coagulación sanguínea En el organismo, el factor VIII es una de las sustancias (factores) que intervienen en la coagulación de la sangre.
Advate is used to replace the missing factor VIII.
Advate se utiliza para sustituir al factor VIII que falta.
How has Advate been studied?
¿Qué tipo de estudios se han realizado con Advate?
Advate is similar to another medicine approved in the European Union (EU) called Recombinate, but it is prepared differently so that there are no human- or animal-derived proteins in the medicine.
Advate es similar a otro medicamento aprobado en la Unión Europea, Recombinate, pero se elabora de forma diferente, para que no haya proteínas de origen humano o animal en el medicamento.
The study went on to look at the number 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Debido a 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. of bleeding episodes and rated Advate’ s effectiveness in stopping bleeding on a scale from ‘ none’ to ‘ excellent’ in 107 patients, all of whom received Advate.
El estudio investigó el número de hemorragias ocurridas y calificó la eficacia de Advate para evitar hemorragias en una escala de “ ninguna” a “ excelente” en 107 pacientes, a todos los cuales se administró Advate.
Three additional studies looked at the use of the medicine in the prevention of bleeding and in surgery in patients with severe or moderately severe haemophilia A, including one study in 53 children under the age of six years.
Tres estudios adicionales han investigado el uso del medicamento para evitar las hemorragias, así como en cirugía en pacientes afectados de hemofilia A grave a moderada, entre ellos un estudio en 53 niños menores de 6 años.
What benefit has Advate shown during the studies?
¿Qué beneficio ha demostrado tener Advate durante los estudios?
In the main study, the effectiveness of Advate in the prevention of bleeding was rated as ‘ excellent’ or ‘ good’ in 86% of the 510 new bleeding episodes.
En el estudio pivotal (el más importante), la eficacia de Advate para evitar hemorragias fue calificada como “ excelente” o “ buena” en el 86% de 510 nuevos episodios hemorrágicos.
In addition, 81% of these bleeding episodes required only a single treatment with Advate.
Además, el 81% de estos episodios hemorrágicos necesitaron sólo una única perfusión de Advate.
The additional studies confirmed Advate’ s effectiveness, including in children under six years of age.
Los estudios adicionales confirmaron la eficacia de Advate, también en niños menores de seis años.
What is the risk associated with Advate?
¿Cuál es el riesgo asociado a Advate?
If antibodies develop, Advate will not work effectively.
Si el paciente desarrolla anticuerpos, Advate no funcionará eficazmente.
The most common side effects with Advate (seen in between 1 to 10 patients in 100) are dizziness, headache, pyrexia (fever) and the presence of antibodies against factor VIII.
Los efectos secundarios más frecuentes de Advate (observados entre 1 y 10 pacientes de cada 100) son mareos, dolor de cabeza, pirexia (fiebre) y la presencia de anticuerpos contra el factor VIII.
For the full list of all side effects reported with Advate, see the Package Leaflet.
La lista completa de efectos secundarios comunicados sobre Advate puede consultarse en el prospecto.
Advate should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to human coagulation factor VIII, to mouse or hamster protein, or to any of the other ingredients.
Advate no debe administrarse a personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) al factor VIII humano de la coagulación, a las proteínas de ratón o de hámster o a cualquiera de los demás componentes.
Why has Advate been approved?
¿Por qué se ha aprobado Advate?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Advate’ s benefits are greater than its risks for the treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que los beneficios de Advate son mayores que sus riesgos para el tratamiento y la prevención de hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito del factor VIII).
The Committee recommended that Advate be given marketing authorisation.
En consecuencia, recomendó que se autorizase su comercialización.
Other information about Advate:
Otras informaciones sobre Advate:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Advate to Baxter AG on 2 March 2004.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea a Baxter AG el 02.03.04.
The marketing authorisation was renewed on 2 March 2009.
La autorización de comercialización fue renovada el 02.03.09.
The full EPAR for Advate is available here.
El texto completo del EPAR de Advate puede encontrarse aquí.
powder: vial (glass); solvent: vial (glass)
Polvo: viales (vidrio) Disolvente: viales (vidrio)
250 IU; solvent:
250 IU Disolvente:
1 vial + 1 vial + reconstitution device
1 vial + 1 vial + equipo para reconstitución
500 IU; solvent:
500 IU Disolvente:
1000 IU; solvent:
1000 IU Disolvente:
1500 IU; solvent:
1500 IU Disolvente:
2000 IU; solvent:
2000 IU Disolvente:
3000 IU; solvent:
3000 IU Disolvente:
1 1.
7 1.
ADVATE 250 IU powder and solvent for solution for injection
ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable.
Each vial contains nominally 250 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Cada vial contiene nominalmente 250 UI* de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa**.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 50 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 50 UI de octocog alfa.
The specific activity is approximately 4,000- 10,000 IU/ mg protein. ** Human coagulation factor VIII produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary (CHO) cells.
La actividad específica es aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/ mg/ proteína. ** Factor VIII humano de coagulación producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO).
Prepared without the addition of any (exogenous) human- or animal-derived protein in the cell culture process, purification or final formulation.
Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.
0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
Contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial.
White to off-white friable powder.
Polvo friable de color blanco a blanquecino.
After reconstitution, the solution is clear, colourless, free from foreign particles and has a pH of 6.7 to 7.3.
Después de la reconstitución, la solución es transparente, incolora y libre de partículas extrañas y tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.
Treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII).
ADVATE does not contain von Willebrand factor in pharmacologically effective quantities and is therefore not indicated in von Willebrand disease.
ADVATE no contiene factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.
Posology The posology and duration of the substitution therapy depend on the severity of the factor VIII deficiency, on the location and extent of the bleeding and on the patient’ s clinical condition.
Posología La posología y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
On demand treatment The dose of factor VIII (FVIII)is expressed in International Units (IU), which are related to the WHO standard for factor VIII products.
Tratamiento a demanda La dosis de factor VIII (FVIII) administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con factor VIII.
Factor VIII activity in plasma is expressed either as a percentage (relative to normal human plasma) or in IUs (relative to the international standard for factor VIII in plasma).
La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma).
One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
8 Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU
El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/ dl.
The dose is determined using the following formula:
La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (%) x 0.5
Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0,5
In case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma activity level (in% of normal or IU/ dl) in the corresponding period.
En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en% del normal o UI/ dl) en el periodo correspondiente.
The followingtable 1 can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla 1 como guía de dosificación:
Table 1 Guide for dosing in bleeding episodes and surgery Degree of haemorrhage/ type of surgical procedure Haemorrhage
Tabla 1 Guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía Grado de hemorragia / tipo de procedimiento quirúrgico Hemorragia
Factor VIII level required (% or IU/ dl)
Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/ dl)
Frequency of doses (hours)/ duration of therapy (days)
Frecuencia de dosis (horas) / duración de la terapia (días)
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding.
Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for at least 1 day, until the bleeding episode, as indicated by pain, is resolved or healing is achieved.
Repetir la inyección cada 12 a 24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva o se logre la curación.
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma.
Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma.
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for 3 – 4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Repetir la inyección cada 12-24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) durante 3 a 4 días o más, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda.
Life-threatening haemorrhages.
Hemorragia con riesgo vital.
Surgery
Cirugía
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 12 hours for patients under the age of 6) until threat is resolved.
Repetir la inyección cada 8 a 24 horas (cada 6 a 12 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta superar el peligro.
Minor Including tooth extraction.
Menor Incluyendo extracción dental.
Every 24 hours (12 to 24 hours for patients under the age of 6), at least 1 day, until healing is achieved.
Cada 24 horas (cada 12 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años), al menos 1 día, hasta lograr la curación.
80 – 100 (pre- and postoperative)
80 – 100 (pre y postoperatorio)
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 24 hours for patients under the age of 6) until adequate wound healing, then continue therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
Repetir la inyección cada 8-24 horas (cada 6 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta que se consiga una curación adecuada de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de factor VIII del 30% al 60% (UI/ dl).
The dose and frequency of administration should be adapted to the clinical response in the individual case.
La dosis y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low-titre inhibitor), doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
9 Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la inyección.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma factor VIII activity assay is indispensable.
En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático).).
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.
3 Prophylaxis For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIIIper kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
Profilaxis Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días.
In patients under the age of 6, doses of 20 to 50 IU of factor VIII per kg body weight 3 to 4 times weekly are recommended.
En pacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal, 3 a 4 veces por semana.
Patients should be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII en los pacientes.
If the expected factor VIII plasma activity levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, an assay should be performed to determine if a factor VIII inhibitor is present.
Si no se logran los niveles plasmáticos de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar un análisis para determinar si hay un inhibidor del factor VIII.
In patients with high levels of inhibitor, factor VIII substitution therapy may not be effective and other therapeutic options should be considered.
En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de sustitución de factor VIII puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas.
The management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlo médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia (ver sección 4.4).
Method of administration ADVATE should be administered via the intravenous route.
Método de administración ADVATE se debe administrar por vía intravenosa.
In case of administration by a non health care professional appropriate training is needed.
En caso de ser administrado por un profesional no sanitario, es necesario realizar un entrenamiento adecuado.
The rate of administration should be determined to ensure the comfort of the patient up to a maximum of 10 ml/ min.
Se debe determinar la velocidad de administración para asegurar la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/ min.
In the interest of patients, it is recommended that every time ADVATE is administered, the name and batch number of the product should be recorded.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, cada vez que se les administre ADVATE se registre el nombre del medicamento y el número de lote administrado.
For instructions for reconstitution prior to administration, see section 6.6.
Para las instrucciones de reconstitución antes de la administración, ver sección 6.6.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients or to mouse or hamster proteins.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster.
As with any intravenous protein product allergic type hypersensitivity reactions are possible.
Como con cualquier otro medicamento con proteínas de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico.
The product contains traces of mouse and hamster proteins.
El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster.
Patients should be informed of the signs of immediate-type hypersensitivity reactions including hives, pruritus, generalised urticaria, angioedema, hypotension (e. g. dizziness or syncope), shock and acute respiratory distress (e. g. tightness in the chest, wheezing).
Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa).
In case of anaphylactic shock, the current medical standards for shock treatment should be implemented (see section 4.8).
Se debe informar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata. En caso de que se produzca un shock anafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales (ver sección 4.8).
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) against factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A.
These inhibitors are usually IgGs directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BU) per ml of plasma using the modified Bethesda assay.
Estos inhibidores son habitualmente IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda.
In patients who develop inhibitors to factor VIII, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente.
In such cases, it is recommended that a specialised haemophilia centre be contacted.
En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
The risk of developing inhibitors is correlated to the extent of exposure to factor VIII, the risk being highest within the first 20 exposure days, and to other genetic and environmental factors.
El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos.
Rarely, inhibitors may develop after the first 100 exposure days.
Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición.
Cases of recurrent inhibitor (low titre) have been observed after switching from one factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un factor VIII a otro en los pacientes que con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores.
Patients treated with coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see section 4.8).
Los pacientes tratados con un factor VIII de 10 coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas(ver sección 4.8).
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) porvial, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No interaction studies have been performed with ADVATE..
No se han realizado estudios de interacciones con ADVATE.
Animal reproduction studies have not been conducted with factor VIII.
No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor VIII.
Based on the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of Factor VIII during pregnancy and breast-feeding is not available.
Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia.
Therefore, factor VIII should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
Por lo tanto, sólo debe utilizarse factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia si está claramente indicado.
ADVATE has no influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
(see section 4.4).
Como con cualquier otro medicamento con proteínas de administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico (ver sección 4.4.).
During clinical studies with ADVATE, a total of 56 adverse drug reactions (ADRs) were reported in 27 of 234 unique treated patients.
Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas al medicamento (RAM) en 27 de 234 pacientes en tratamiento.
The ADRs that occurred in the highest number of patients were development of factor VIII inhibitors (5 patients), all occurring in previously untreated patients who had elevated risk of inhibitor development, headache (5 patients), fever and dizziness (3 patients each).
Las RAM que aparecieron en un mayor número de pacientes fueron el desarrollo de inhibidores del factor VIII (5pacientes), todas en pacientes sin tratamiento previo (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 pacientes), fiebre y mareos (en 3 pacientes cada una).
Of the 56 ADRs, none were reported in neonates, 16 were reported in 13/ 32 infants, 7 were reported in 4/ 56 children, 8 were reported in 4/ 31 adolescents and 25 were reported in 14/ 94 adults.
De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16 aparecieron en 13/ 32 bebés, 7 aparecieron en 4/ 56 niños, 8 en 4/ 31 adolescentes y 25 en 14/ 94 adultos.
Frequency categories are defined according to the following convention: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be calculated from the available data).
Las frecuencias se han clasificado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), raros (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000), muy raros (< 1/ 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
The following table 2 provides the frequency of adverse drug reactions in clinical trials:
11 La siguiente tabla 2 indica la frecuencia de las reacciones adversas en los ensayos clínicos:
Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos
MedDRA Standard System Organ Class
Clasificación de
Adverse Experience Rate
Tasa de
(% patients)a
reacciones adversas
Infections and infestations Blood and lymphatic system disorders
(%pacientes)a Infecciones e infestaciones
Influenza Laryngitis Lymphangitis
Gripe Laringitis
0.43 0.43 0.43
0,43 0,43
Nervous system disorders
Poco frecuentes Poco frecuentes
Headache Dizziness Memory impairment Tremor Migraine Dysgeusia
Trastornos de la sangre y Linfangitis el sistema linfático
2.14 1.28 0.43 0.43 0.43 0.43
0,43
Eye disorders Vascular disorders
Poco frecuentes
Eye inflammation Haematoma
Trastornos del sistema Dolor de cabeza nervioso Mareos Problemas de memoria Temblores Migraña Disgeusia Trastornos oculares Inflamación ocular Trastornos vasculares Hematoma Sofocos Palidez Trastornos respiratorios, Disnea torácicos y mediastínicos
1 1
5 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0.43 0.43
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43 0,43 0,43 0,43 0,43 0,43
Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes
5 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
Trastornos Diarrea gastrointestinales Dolor en el abdomen superior
MedDRA Standard System Organ Class
2 1
Patients
0,85 0,43
Adverse Experience Rate
Poco frecuentes Poco frecuentes
Frequency
Nauseas Vómitos Trastornos de la piel y Prurito del tejido subcutáneo Sarpullido Hiperhidrosis Dermatitis del pañal Trastornos generales y Fiebre alteraciones en el lugar Edema periférico de administración Dolor torácico Escalofríos
(% patients)a
1 1 2 2 1 1 3 1 1 1
0.43 0.43
0,43 0,43 0,85 0,85 0,43 0,43 1,28 0,43 0,43 0,43
Uncommon Uncommon
Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes
Respiratory, thoracic and Dyspnoea mediastinal disorders
Sensación anormal
0.43
0,43
2 1 1 1 2 2 1 1 3 1
Poco frecuentes
0.85 0.43 0.43 0.43 0.85 0.85 0.43 0.43 1.28 0.43
Exploraciones complementarias
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Common Uncommon
Anticuerpo positivo del factor VIII
0.43 0.43 0.43 2.14
0,43
Uncommon Uncommon Uncommon Common
Poco frecuentes
Alanine aminotransferase increased
Nivel reducido de factor de coagulación VIIIb
Coagulation factor VIII level decreasedb
Descenso del hematocrito Test de laboratorio anormal
0.43
0,43 0,43
Uncommon
Poco frecuentes Poco frecuentes
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de
0.43 0.43 0.43
0,43
Uncommon Uncommon Uncommon
procedimientos terapéuticos
Post procedural haemorrhage
Hemorragia tras el procedimiento
Procedural site reaction
Reacción en el lugar del procedimiento
a) Percent of patients calculated based on total number of unique patients (234). b) The unexpected decrease in coagulation factor VIII levels occurred in one patient during continuous infusion of ADVATE following surgery (postoperative days 10-14).
12 a) Porcentaje de pacientes calculado según un número total único de pacientes (234) b) El descenso inesperado de los niveles de factor VIII de coagulación se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio).
Haemostasis was maintained at all times during this period and both plasma factor VIII levels and clearance rates returned to appropriate levels by postoperative day 15.
Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de factor VIII de plasma como los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados el día 15 de postoperatorio.
Factor VIII inhibitor assays performed after completion of continuous infusion and at study termination were negative.
Los ensayos de inhibidores del factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.
6 The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Desarrollo de inhibidor La inmunogenicidad de ADVATE se evaluó en pacientes con tratamientos previos.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 2 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Durante los ensayos clínicos con ADVATE realizados en 145 pacientes pediátricos y adultos 2, diagnosticados con hemofilia A de grave a moderada (FVIII ≤ 2%), con exposición previa a concentrados de factor VIII durante un periodo superior o igual a 150 días, sólo un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 UB en el ensayo Bethesda modificado) después de 26 días de exposición a ADVATE.
Follow-up inhibitor tests in this patient after withdrawal from the study were negative.
Las pruebas de seguimiento de inhibidores en este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas.
Also, in 53 paediatric patients under the age of 6, also diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 50 days, no FVIII inhibitor was detected.
Tampoco se detectó ningún inhibidor de FVIII en 53 pacientes pediátricos menores de 6 años, diagnosticados con hemofilia A de grave a moderadamente grave (FVIII ≤ 2%), con una exposición previa a concentrados de factor VIII durante un periodo superior o igual a 50 días.
In previously untreated patients in an ongoing clinical study, 5 (20%) of 25 patients who received ADVATE developed inhibitors to factor VIII.
En pacientes no tratados previamente (naïve) que participan en un ensayo clínico que en la actualidad se encuentra en curso, 5 (20%) de los 25 pacientes que recibieron ADVATE desarrollaron inhibidores del factor VIII.
Of those, 4 were high-titre (≥ 5 BU) and 1 was low-titre (< 5 BU).
De estos pacientes, 4 eran de título elevado (≥ 5UB) y 1 era de título bajo (< 5 UB).
The frequency of FVIII inhibitors detected so far is within the expected and previously observed range.
La frecuencia de los inhibidores de FVIII detectados hasta el momento se encuentra dentro del rango esperado y observado anteriormente.
The patient’ s immune response to trace amounts of contaminating proteins was analysed by examining titres of antibodies to these proteins, laboratory parameters and reported adverse events.
La respuesta inmune del paciente a cantidades mínimas de proteínas contaminantes se analizó mediante el examen de los títulos de anticuerpos para estas proteínas, los parámetros de laboratorio y las reacciones adversas descritas.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) cell protein, 3 showed a statistically significant upward trend in titres by linear regression analysis and 4 displayed sustained peaks or transient spikes.
De los 182 pacientes en tratamiento en los que se evaluaron los anticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa en los títulos mediante análisis de regresión lineal y 4 mostraron picos sostenidos o picos momentáneos.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-CHO protein antibody level, but no other signs or symptoms indicative of an allergic or hypersensitivity response.
Un paciente mostró tanto una tendencia ascendente estadísticamente significativa como un pico sostenido en el nivel de los anticuerpos antiproteínas anti- CHO, pero no tuvo ningún otro signo o síntoma que indicara una respuesta alérgica o de hipersensibilidad.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to murine IgG, 10 showed a statistically significant upward trend by linear regression analysis and 2 displayed a sustained peak or transient spike.
De los 182 pacientes tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerpos anti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa mediante análisis de regresión lineal y dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-murine IgG antibody level.
Un paciente mostró una tendencia ascendente estadísticamente significativa y un pico sostenido en el nivel de anticuerpos anti-IgG murina.
Four of these patients reported isolated events of urticaria, pruritus, rash, and slightly elevated eosinophil counts amongst numerous repeated exposures to the study product.
Cuatro de estos pacientes sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido y recuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre numerosas exposiciones repetidas al medicamento del estudio.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
Como con otros medicamentos administrados por vía intravenosa, con ADVATE se han descrito reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico (frecuencia no conocida), incluyendo anafilaxis/ reacciones anafilactoides.
No symptoms of overdose with recombinant coagulation factor VIII have been reported.
No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII.
13 Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación.
The factor VIII/ von Willebrand Factor complex consists of two molecules (factor VIII and von Willebrand factor) with different physiological functions. ADVATE contains recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa), a glycoprotein that is biologically equivalent to the factor VIII glycoprotein found in human plasma.
ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante (octocog alfa), una glicoproteína que es biológicamente equivalente a la glicoproteína de factor VIII del plasma humano.
Octocog alfa is a glycoprotein consisting of 2332 amino acids with an approximate molecular mass of 280 kD.
Octocog alfa es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD.
When infused into a haemophilia patient, octocog alfa binds to endogenous von Willebrand Factor in the patient’ s circulation.
Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, octocog alfa se enlaza al Factor von Willebrand endógeno en la circulación del paciente.
Activated factor VIII acts as a Cofactor for activated Factor IX, accelerating the conversion of Factor X to activated Factor X.
El factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversión del Factor X a Factor X activado.
Activated Factor X converts prothrombin to thrombin.
El Factor X activado convierte la protrombina en trombina.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin and a clot can be formed.
La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo.
The plasma levels of factor VIII are
La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico.
7 increased by replacement therapy, thereby enabling a temporary correction of the factor VIII deficiency and correction of the bleeding tendency.
Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor VIII y una corrección de las tendencias hemorrágicas.
All pharmacokinetic studies with ADVATE were conducted in previously treated patients with severe to moderately severe haemophilia A (baseline factor VIII ≤ 2%).
Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes previamente tratados con hemofilia A grave o moderadamente grave (valor basal del factor VIII < 2%).
The analysis of plasma samples was conducted in a central laboratory using a one-stage clotting assay.
El análisis de las muestras de plasma se realizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa.
The pharmacokinetic parameters derived from a crossover study of ADVATE in 100 previously treated patients ≥ 10 years of age are listed in table 3 below.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 100 pacientes de 10 años con tratamiento previo, se indican en la tabla 3 siguiente:
Table 3 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 100 patients with severe to moderately severe haemophilia A (factor VIII ≤ 2%) PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
Tabla 3 Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 100 pacientes con hemofilia A de grave a moderadamente grave (factor VIII ≤ 2%)
Mean
Rango
1527* 11.8
Parámetro PK
SD
Media
528 3.1
1527* 528 11,8 3,1 2,38* 0,50
1549 11.1
1549 11,1 2,42
Interquartile Range 668 2.8
668 2,8 0,68
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric mean
Cmx (UI/ dl) Aclaramiento (dl/ kgxh)
0.50 26 0.030 4.8 0.39
120* 26 0,037 0,030
2.42 119 0.033 14.1 0.48
119 0,033
0.68 38 0.0147 4.2 0.13
38 0,0147
Data from single-dose administrations of ADVATE in 53 paediatric patients less than 6 years of age were used to obtain this table.
Para elaborar la siguiente tabla se usaron los datos obtenidos tras la administración de dosis únicas de ADVATE a 53 pacientes pediátricos menores de 6 años de edad.
Table 4 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 53 paediatric patients with severe to moderately severe haemophilia A
Tabla 4 Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 53 pacientes pediátricos con hemofilia A de grave a moderadamente grave
PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
Parámetro FC Área bajo la curva (UIxh/ dl) t½ (h) Recuperación ajustada
Mean 1195* 9.7
Media 1.195* 9,7
SD 430 1.9
430 1,9
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric Mean
(UI/ dl/ UI/ kg) Cmáx (UI/ dl) Aclaramiento (dl/ kgxh)
1.84* 93* 0.044 12.2 0.51
1,84* 93* 0,044
0.42 22 0.014 3.1 0.12
0,42 22 0,014
Adjusted recovery and terminal half-life (t1/ 2) was approximately 20% lower in young children (less than 6 years of age) than in adults, which may be due in part to the known higher plasma volume per kilogram body weight in younger patients.
La recuperación y la semivida terminal (t½) ajustadas fue aproximadamente un 20% inferior en niños pequeños (menores de 6 años) que en adultos, lo que lo que puede deberser en parte a un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes más jóvenes.
Pharmacokinetic data with ADVATE on previously untreated patients are currently not available.
No se dispone de datos farmacocinéticos de ADVATE en pacientes sin tratamiento previo.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad.
Powder Mannitol Sodium chloride Histidine Trehalose Calcium chloride Trometamol Polysorbate 80 Glutathione (reduced)
Polvo Manitol Cloruro de sodio Histidina Trealosa Cloruro de calcio Trometamol Polisorbato 80 Glutatión (reducido)
Solvent Sterilised water for injections
Disolvente Agua esterilizada para preparaciones inyectables.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products or solvents.
En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.
Unopened powder vial 2 years.
Vial de polvo sin abrir 2 años.
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 25°C.
Después de la reconstitución Se ha demostrado una estabilidad física y química en uso durante 3 horas a 25ºC.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after reconstitution.
Desde un punto de vista microbiológico, el medicamentodebe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).
During the shelf life, the product may be kept at room temperature (up to 25°C) for a single period not exceeding 2 months.
15 Durante el periodo de validez, el medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25°C) por un periodo único no superior a 2 meses.
The beginning of storage at room temperature should be recorded on the product carton.
Debe anotarse el comienzo de conservación a temperatura ambiente en el embalaje del medicamento.
The product may not be returned to refrigerated storage again.
El medicamento no puede refrigerarse de nuevo.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
Each pack contains a powder vial, a vial containing 5 ml solvent (both type I glass closed with chlorobutyl rubber stoppers) and a device for reconstitution (BAXJECT II).
Cada envase contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo I cerrado con tapones de caucho de clorobutilo) y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).
Advate is to be administered intravenously after reconstitution of the lyophilized product with the provided sterilised water for injections.
ADVATE debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución del producto liofilizado con el agua esterilizada para preparaciones inyectables suministrada.
After reconstitution the solution should be clear, colourless and free from foreign particles.
Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.
- For reconstitution use only the sterilised water for injections and the reconstitution device
- Para la reconstitución utilizar sólo el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el
provided in the pack.
equipo de reconstitución incluido en el envase.
For administration the use of a luer-lock syringe is required.
Para la administración se requiere el uso de una jeringa luer-lock.
- Use within three hours after reconstitution.
- Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución.
9
- No refrigerar la preparación después de la reconstitución.
- Do not refrigerate the preparation after reconstitution.
- La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
- Dispose any unused product or waste material in accordance with local requirements.
contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
- Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or
- No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado o
shows any sign of deterioration.
muestra algún signo de deterioro.
Reconstitution Aseptic Technique should be used
Se debe utilizar una técnica aséptica:
If the product is still stored in a refrigerator, take both the ADVATE powder and solvent vials from the refrigerator and let them reach room temperature (between 15°C and 25°C).
Si el medicamento se encuentra en la nevera, coger de la nevera los viales de polvo y de disolvente de ADVATE y dejarlos a temperatura ambiente (entre 15ºC y25°C).
Wash your hands thoroughly using soap and warm water.
Lavar las manos con jabón y agua templada.
Remove caps from powder and solvent vials.
Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente.
Cleanse stoppers with alcohol swabs.
Limpiar los tapones con las toallitas impregnadas de alcohol.
Place the vials on a flat clean surface.
Colocar los viales en una superficie plana y limpia.
Open the package of BAXJECT II device by peeling away the paper lid without touching the inside (Fig. a).
Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig. a).
Do not remove the device from the package.
No sacar el equipo del envoltorio.
Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or shows any sign of deterioration.
No utilizar si el equipo BAXJECT II, su sistema de barrera estéril o su acondicionamiento están dañados o muestran algún signo de deterioro.
Turn the package over and insert the clear plastic spike through the solvent stopper.
Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente.
Grip the package at its edge and pull the package off BAXJECT II (Fig. b).
Coger el envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b).
Do not remove the blue cap from the BAXJECT II device.
No quitar el protector azul del equipo BAXJECT II.
For reconstitution only the water for injections and the reconstitution device provided in the pack should be used.
Para la reconstitución, utilizar solamente el agua para preparaciones inyectables y el equipo para reconstitución incluidos en el envase.
With BAXJECT II attached to the solvent vial, invert the system so that the solvent vial is on top of the device.
Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que el vial de disolvente esté en la parte superior del equipo.
Insert the white plastic spike through the ADVATE stopper.
Insertar la punta de plástico blanca dentro del tapón de ADVATE.
The vacuum will draw the solvent into the ADVATE vial (Fig. c).
El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de ADVATE (Fig. c).
Swirl gently until all material is dissolved.
Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto.
Be sure that ADVATE is completely dissolved, otherwise not all reconstituted solution will pass through the device filter.
Asegúrese de que ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, toda la solución reconstituida no pasará a través del filtro del equipo.
The product dissolves rapidly (usually in less than 1 minute).
El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto).
Fig. a
16 Fig. a
Administration Use Aseptic Technique
Utilizar técnica aséptica:
Parenteral medicinal products should be inspected for particulate matter prior to administration, whenever solution and container permit.
Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan.
Only a clear and colourless solution should be used.
Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.
Remove the blue cap from BAXJECT II.
Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II.
DO NOT DRAW AIR INTO THE SYRINGE.
NO INTRODUCIR AIRE EN LA JERINGA.
Connect the syringe to BAXJECT II (Fig. d).
Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II (Fig. d).
Invert the system (the vial with the reconstituted solution has to be on top).
Invertir el sistema (el vial con la solución reconstituida en la parte superior).
Draw the reconstituted solution into the syringe by pulling the plunger back slowly (Fig. e).
Introducir la solución reconstituida en la jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente (Fig. e).
Disconnect the syringe.
Desconectar la jeringa.