qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Baseline Viral Load HVL (> 600,000 IU/ml)
Valor Basal de la Carga viral Alta carga viral (> 600.000 IU/ml)
Overall, approximately 36% (821/2,286) of patients had undetectable plasma HCV-RNA levels at Week 12 of therapy measured using a research-based test (limit of detection 125 IU/ml).
En términos generales, aproximadamente el 36% (821/2.286) de los pacientes pres entó niveles indetectables de ARN-VHC plasmático en la semana 12 de la terapia medidos con un test basado en la investigación (límite de detección 125 UI/ml).
20 Non-responders to prior therapy with pegylated interferon alpha/ribavirin were less likely to achieve a Week 12 response to retreatment than non-responders to nonpegylated interferon alpha/ribavirin (12.4% vs.
Los pacientes que no respondieron a la terapia previa con interferón alfa pegilado/ribavirina tuvieron menos probabilidades de lograr respuesta en la semana 12 a la repetición del tratamiento que los que no respondieron a interferón alfa no pegilado/ribavirina (12,4% vs.
Retreatment of relapse patients with Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment Two trials examined the use of Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment in relapse patients (C95-144 and I95-145); 345 chronic hepatitis patients who had relapsed after previous interferon treatment were treated for six months with a six month follow-up.
Repetición del tratamiento en pacientes que presentan recaída con el tratamiento de combinación de Rebetol e interferón alfa-2b Dos ensayos evaluaron la utilización de la asociación Rebetol + interferón alfa-2b en pacientes recidivantes (C95-144 e I95-145); 345 pacientes con hepatitis crónica que habían recidivado después del tratamiento previo con interferón fueron tratados durante seis meses con un seguimiento posterior de seis meses.
Combination therapy with Rebetol and interferon alfa-2b resulted in a sustained virological response that was ten-fold higher than that with interferon alfa-2b alone (49% vs 5%, p < 0.0001).
El tratamiento de combinación con Rebetol + interferón alfa-2b resultó en una respuesta virológica sostenida diez veces superior a la obtenida con el interferón alfa-2b solo (49% frente a 5%, p < 0,0001).
This benefit was maintained irrespective of standard predictors of response to interferon alfa-2b such as virus level, HCV genotype and histological staging.
Este beneficio se mantuvo independientemente de los factores predictivos de respuesta al tratamiento con interferón alfa-2b, como son nivel vírico, genotipo del VHC y estado histológico.
Long-term efficacy data Two large long-term follow-up studies enrolled 1,071 patients and 567 patients after treatment in prior studies with nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol) and pegylated interferon alfa- 2b (with or without Rebetol), respectively.
Datos de eficacia a largo plazo Dos ensayos amplios de seguimiento a largo plazo reclutaron 1.071 pacientes y 567 pacientes después del tratamiento en ensayos previos con interferón alfa-2b no pegilado (con o sin Rebetol) e interferón alfa-2b pegilado (con o sin Rebetol), respectivamente.
The purpose of the studies was to evaluate the durability of sustained virologic response (SVR) and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
El objetivo de estos ensayos fue evaluar la duración de la respuesta virológica sostenida y valorar el impacto de la negatividad viral persistente sobre los resultados clínicos.
At least 5 years of long-term follow-up was completed after treatment in 462 patients and 327 patients, respectively.
Se completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo después del tratamiento en 462 pacientes y 327 pacientes, respectivamente.
12 out of 492 sustained responders and only 3 out of 366 sustained responders relapsed, respectively, in the studies.
12 de un total de 492 pacientes con respuesta sostenida y sólo 3 de un total de 366 pacientes con respuesta sostenida sufrieron, respectivamente, una recaída en los ensayos.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years is 97% (95% CI:
La estimación del método de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida persistente durante 5 años es del 97% (95% IC:
95-99%) for patients receiving nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol), and is 99% (95% CI:
95-99%) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b no pegilado (con o sin Rebetol), y del 99% (95% IC:
98-100%) for patients receiving pegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol).
98-100%) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b pegilado (con o sin Rebetol).
SVR after treatment of chronic HCV with interferon alfa-2b (pegylated and nonpegylated,with or without Rebetol) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
22 conduce a la resolución de la infección hepática y a la 'curación' clínica del paciente con hepatitis C crónica.
Rebetol clinical trials in children and adolescents:
Ensayos clínicos con Rebetol en niños y adolescentes:
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Rebetol 15 mg/kg per day plus interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week for 1 year followed by 6 months follow-up after treatment.
Se incluyeron en dos ensayos multicéntricos niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable (analizado por un laboratorio central a través de RT- PCR) y recibieron Rebetol 15 mg/kg por día además de interferón alfa-2b 3 MUI/m2 tres veces por semana durante 1 año seguido de 6 meses de seguimiento después del tratamiento.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1, 64% ≤ 12 years of age.
57% hombres, 80% caucasianos, y 78% genotipo 1, 64% ≤ 12 años de edad.
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
La población incluida consistió principalmente en niños con hepatitis C de leve a moderada.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
Las tasas de respuesta virológica sostenida en niños y adolescentes fueron similares a las de los adultos.
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Debido a la falta de datos en niños con progresión severa de la enfermedad, y la posibilidad de reacciones adversas, es necesario evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de la combinación de ribavirina e interferón alfa-2b en esta población (ver secciones 4.1, 4.4 y 4.8).
Study results are summarized in Table 11.
Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 11.
Table 11.
23 Tabla 11
Virological response in previously untreated children and adolescents Rebetol 15 mg/kg/day + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week
Respuesta virológica: niños y adolescentes no tratados previamente Rebetol 15 mg/kg/día + interferón alfa-2b 3 MUI/m2 3 veces por semana
21 Genotype 2/3/4 (n=26) * Number (%) of patients
Genotipo 2/3/4 (n=26) *Número (%) de pacientes
Ribavirin is absorbed rapidly following oral administration of a single dose (mean Tmax= 1.5 hours), followed by rapid distribution and prolonged elimination phases (single dose half-lives of absorption, distribution and elimination are 0.05, 3.73 and 79 hours, respectively).
La ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única (Tmáx medio =1,5 horas), la distribución es rápida y la eliminación prolongada (tras una dosis única, las semividas de absorción, distribución y eliminación son de 0,05, 3,73 y 79 horas, respectivamente).
Absorption is extensive with approximately 10% of a radiolabelled dose excreted in the faeces.
La absorción es amplia, excretándose por las heces en torno al 10% de una dosis radiomarcada.
However, absolute bioavailability is approximately 45 %-65%, which appears to be due to first pass metabolism.
Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es del 45-65%, aproximadamente, lo que se debe, al parecer, a un metabolismo de primer paso.
There is a linear relationship between dose and AUCtf following single doses of 200-1,200 mg ribavirin.
Existe una relación lineal entre la dosis y el AUCtf tras unas dosis únicas de 200-1.200 mg de ribavirina.
Volume of distribution is approximately 5,000 l.
El volumen de distribución es de unos 5.000 l.
Ribavirin does not bind to plasma proteins.
La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.
Ribavirin has been shown to produce high inter- and intra-subject pharmacokinetic variability following single oral doses (intrasubject variability of approximately 30% for both AUC and Cmax), which may be due to extensive first pass metabolism and transfer within and beyond the blood compartment.
Se ha observado que, tras su administración en dosis orales únicas, la ribavirina resulta en una elevada variabilidad farmacocinética interindividual e intraindividual (una variabilidad intraindividual de aproximadamente un 30% en el AUC y la Cmáx), que puede deberse al amplio metabolismo de primer paso y a su transferencia dentro y fuera del compartimento hemático.
Ribavirin transport in non-plasma compartments has been most extensively studied in red cells, and has been identified to be primarily via an es-type equilibrative nucleoside transporter.
En los hematíes se ha realizado el estudio más completo sobre el transporte de la ribavirina en los compartimentos no plasmáticos, y se ha identificado que tiene lugar fundamentalmente a través de un transportador de nucleósidos de tipo es.
This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the high volume of distribution of ribavirin.
Este tipo de transportador se encuentra presente virtualmente en todas las células y contribuye al elevado volumen de distribución de la ribavirina.
The ratio of whole blood:plasma ribavirin concentrations is approximately 60: 1; the excess of ribavirin in whole blood exists as ribavirin nucleotides sequestered in erythrocytes.
La relación entre las concentraciones de ribavirina en sangre completa: plasma es de aproximadamente 60: 1; el exceso de ribavirina en sangre completa se encuentra en forma de nucleótidos de ribavirina aislados en los eritrocitos.
Ribavirin has two pathways of metabolism:
La ribavirina cuenta con dos vías metabólicas:
1) a reversible phosphorylation pathway; 2) a degradative pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxyacid metabolite.
1) una vía de fosforilación reversible; 2) una vía de degradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol carboxiácido.
Both ribavirin and its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are also excreted renally.
Tanto la ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y triazol ácido carboxílico se excretan también por vía renal.
Upon multiple dosing, ribavirin accumulates extensively in plasma with a six-fold ratio of multiple-dose to single-dose AUC12hr.
Tras su administración repetida, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma, con una relación entre el AUC12h de las dosis múltiples y de la dosis única con un valor de 6.
Following oral dosing with 600 mg BID, steady-state was reached by approximately four weeks, with mean steady state plasma concentrations approximately 2,200 ng/ml.
Tras la administración oral de 600 mg dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó en unas cuatro semanas, con unas concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de unos 2.200 ng/ml.
Upon discontinuation of dosing the half-life was approximately 298 hours, which probably reflects slow elimination from non-plasma compartments.
Al interrumpir el tratamiento, la semivida fue de unas 298 horas, lo que refleja, probablemente, una lenta eliminación desde los compartimentos no plasmáticos.
Food effect:
Efecto de los alimentos:
The bioavailability of a single oral dose of ribavirin was increased by co-administration of a high fat meal (AUCtf and Cmax both increased by 70%).
La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumentó con la administración conjunta de una comida rica en grasas (el AUCtf y la Cmáx aumentaron en un 70%).
It is possible that the increased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH.
Es posible que el aumento de la biodisponibilidad ocurrido en este estudio se debiera a un retraso en el tránsito de la ribavirina o a la modificación del pH.
The clinical relevance of results from this single dose study is unknown.
Se desconoce la importancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única.
In the pivotal clinical efficacy trial, patients were instructed to take ribavirin with food to achieve the maximal plasma concentration of ribavirin.
24 pacientes para que tomaran ribavirina con la comida para alcanzar la concentración plasmática máxima de ribavirina.
Single-dose ribavirin pharmacokinetics were altered (increased AUCtf and Cmax) in patients with renal dysfunction compared with control subjects (creatinine clearance > 90 ml/minute).
La farmacocinética de la ribavirina tras dosis única se alteró (aumento del AUCtf y de la Cmáx) en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos control (aclaramiento de creatinina > 90 ml/minuto).
This appears to be due to reduction of apparent clearance in these patients.
Esto parece deberse a una reducción del aclaramiento aparente en dichos pacientes.
Ribavirin concentrations are essentially unchanged by haemodialysis.
Las concentraciones de ribavirina permanecen esencialmente invariables tras la hemodiálisis.
Single-dose pharmacokinetics of ribavirin in patients with mild, moderate or severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B or C) are similar to those of normal controls.
La farmacocinética de la ribavirina tras dosis única es similar en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Clasificación A, B, o C de Child-Pugh) y en los controles sanos.
Elderly patients (≥ 65 years of age):
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad):
Specific pharmacokinetic evaluations for elderly subjects have not been performed.
No se han efectuado evaluaciones farmacocinéticas específicas en sujetos de edad avanzada.
However, in a population pharmacokinetic study, age was not a key factor in the kinetics of ribavirin; renal function is the determining factor.
Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de la ribavirina; el factor determinante fue la función renal.
Population pharmacokinetic analysis was performed using sparsely sampled serum concentration values from four controlled clinical trials.
Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional empleando los valores de la concentración sérica recogidos de manera muy dispersa en cuatro ensayos clínicos controlados.
The clearance model developed showed that body weight, gender, age, and serum creatinine were the main covariates.
El modelo de aclaramiento desarrollado mostró que las principales covariantes eran el peso corporal, el sexo, la edad y la creatinina sérica.
For males, clearance was approximately 20% higher than 22 for females.
En los hombres, el aclaramiento fue, aproximadamente, un 20% mayor que en las mujeres.
Clearance increased as a function of body weight and was reduced at ages greater than 40 years.
El aclaramiento aumentó en función del peso corporal y disminuyó en las edades superiores a los 40 años.
Effects of these covariates on ribavirin clearance appear to be of limited clinical significance due to the substantial residual variability not accounted for by the model.
Los efectos de estas covariantes sobre el aclaramiento de la ribavirina parecieron poseer una limitada significación clínica, dada la sustancial variabilidad residual que no tenía en cuenta el modelo.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Rebetol capsules and interferon alfa-2b in children and adolescents with chronic hepatitis C between 5 and 16 years of age are summarized in Table 12.
Se resumen en la Tabla 12 las propiedades farmacocinéticas a dosis múltiple para Rebetol cápsulas e interferón alfa-2b en niños y adolescentes entre 5 y 16 años de edad con hepatitis C crónica.
The pharmacokinetics of Rebetol and interferon alfa-2b (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
Las farmacocinéticas de Rebetol e interferón alfa-2b (dosis normalizadas) son similares en adultos y niños o adolescentes.
Table 12.
Tabla 12.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for interferon alfa-2b and Rebetol capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Parámetros farmacocinéticos a dosis múltiple medios (% CV) para interferón alfa-2b y Rebetol cápsulas cuando se administran a niños o adolescentes con hepatitis C crónica
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
15 mg/kg/día divididos en 2 tomas (n = 17)
3 MIU/m2
3 MUI/m2 3
3 times a week (n = 54)
veces por semana (n = 54)
3,275 (25)
3.275 (25)
29,774 (26)
29.774 (26)
clearance l/hr/kg
Aclaramiento aparente l/h/kg
0.27 (27)
0,27 (27)
*AUC12 (ng.hr/ml) for Rebetol; AUC0-24 (IU.hr/ml) for interferon alfa-2b
*AUC12 (ng.hr/ml) para Rebetol; AUC0-24 (UI.h/ml) para interferón alfa-2b
Ribavirin:
Ribavirina:
Ribavirin is embryotoxic or teratogenic, or both, at doses well below the recommended human dose in all animal species in which studies have been conducted.
En todas las especies animales en las que se han realizado estudios, la ribavirina es embriotóxica o teratogénica, o ambas, a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada.
Malformations of the skull, palate, eye, jaw, limbs, skeleton and gastrointestinal tract were noted.
Se han evidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, maxilar, miembros, esqueleto y tracto gastrointestinal.
The incidence and severity of teratogenic effects increased with escalation of the dose.
La incidencia y la importancia de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis del fármaco.
Survival of foetuses and offspring was reduced.
Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.
In a juvenile rat toxicity study, pups dosed from postnatal day 7 to 63 with 10, 25 and 50 mg/kg of ribavirin demonstrated a dose-related decrease in overall growth, which was subsequently manifested as slight decreases in body weight, crown-rump length and bone length.
En un estudio de toxicidad en ratas jóvenes, las crías tratadas desde el día 7 hasta el 63 después de su nacimiento con 10, 25 y 50 mg/kg de ribavirina presentaron una disminución, relacionada con la dosis, en el crecimiento general que se manifestó posteriormente como ligeras disminuciones en peso corporal, longitud cabeza-inicio de la cola y longitud de los huesos.
At the end of the recovery period, tibial and femoral changes were minimal although generally statistically significant compared to controls in males at all dose levels and in females dosed with the two highest doses compared to controls.
25 estadísticamente significativos en comparación con los controles en machos para todos los niveles de dosis, y en hembras tratadas con las dos dosis más altas en comparación con los controles.
No histopathological effects on bone were observed.
No se observaron efectos histopatológicos en los huesos.
No ribavirin effects were observed regarding neurobehavioural or reproductive development.
No se observaron efectos de la ribavirina sobre el desarrollo neurocomportamental o sobre el desarrollo reproductor.
Plasma concentrations achieved in rat pups were below human plasma concentrations at the therapeutic dose.
Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en crías de rata fueron inferiores a las concentraciones plasmáticas en el hombre a la dosis terapéutica.
Erythrocytes are a primary target of toxicity for ribavirin in animal studies.
Los eritrocitos constituyen el blanco primario de la toxicidad ocasionada por ribavirina en los estudios en animales.
Anaemia occurs shortly after initiation of dosing, but is rapidly reversible upon cessation of treatment.
Se produce anemia poco después del comienzo del tratamiento, pero revierte rápidamente al cesar éste.
In 3- and 6-month studies in mice to investigate ribavirin-induced testicular and sperm effects, abnormalities in sperm, occurred at doses of 15 mg/kg and above.
En los estudios de 3 y 6 meses de duración realizados en el ratón para investigar los eventuales efectos inducidos por la ribavirina en el testículo y el esperma, se produjeron alteraciones del esperma a dosis de 15 mg/kg y superiores.
These doses in animals produce systemic exposures well below those achieved in humans at therapeutic doses.
En el animal, estas dosis produjeron unas exposiciones sistémicas mucho menores que la alcanzada en el ser humano a las dosis terapéuticas.
Upon cessation of treatment, essentially total recovery from ribavirin-induced testicular toxicity occurred within one or two spermatogenic cycles (see section 4.6).
Al cesar el tratamiento, se produjo la desaparición prácticamente total de la toxicidad testicular inducida por la ribavirina en uno o dos ciclos de espermatogénesis (ver sección 4.6).
Genotoxicity studies have demonstrated that ribavirin does exert some genotoxic activity.
Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce una cierta actividad genotóxica.
Ribavirin was active in the Balb/3T3 in vitro Transformation Assay.
La ribavirina fue activa en el Ensayo de Transformación in vitro Balb/3T3.
Genotoxic activity was observed in the mouse lymphoma assay, and at doses of 20-200 mg/kg in a mouse micronucleus assay.
Se observó actividad genotóxica en el ensayo en células de linfoma de ratón, y a dosis de 20-200 mg/kg en el ensayo de micronúcleos en el ratón.
A dominant lethal assay in rats was negative, indicating that if mutations occurred in rats they were not transmitted through male gametes.
Un estudio de dominante letal en la rata fue negativo, lo que indica que si se producen mutaciones en la rata no se transmiten a través de los gametos masculinos.
Conventional carcinogenicity rodent studies with low exposures compared to human exposure under therapeutic conditions (factor 0.1 in rats and 1 in mice) did not reveal tumorigenicity of ribavirin.
Estudios de carcinogenicidad convencionales en el roedor con bajas exposiciones en comparación con la exposición en el ser humano bajo condiciones terapéuticas (factor 0,1 en la rata y 1 en el ratón) no demostraron que la ribavirina sea tumorogénica.
In addition, in a 26 week carcinogenicity study using the heterozygous p53(+/-) mouse model, ribavirin did not produce tumours at the maximally tolerated dose of 300 mg/kg (plasma exposure factor
Además, en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas utilizando el modelo de ratón heterozigótico p53(+/-), la ribavirina no provocó tumores a la dosis máxima tolerada de 300 mg/kg (factor de exposición plasmática de aproximadamente 2,5 en comparación con la exposición en el ser humano).
These studies suggest that a carcinogenic potential of ribavirin in humans is unlikely.
Estos estudios parecen indicar que el potencial carcinogénico de la ribavirina en el ser humano es improbable.
Ribavirin plus interferon alfa-2b:
Ribavirina más interferón alfa-2b:
When used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, ribavirin did not cause any effects not previously seen with either active substance alone.
Cuando se asoció con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, la ribavirina no produjo efectos tóxicos que no fueran previamente observados con cualquiera de los principios activos aislados.
The major treatment-related change was a reversible mild to moderate anaemia, the severity of which was greater than that produced by either active substance alone.
La principal alteración relacionada con el tratamiento fue una anemia de grado leve a moderado, de mayor importancia que la producida por cada principio activo por separado.
Microcrystalline cellulose, Lactose monohydrate, Croscarmellose sodium, Magnesium stearate.
Celulosa microcristalina, Lactosa monohidrato, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio.
Capsule shell:
Cuerpo de la cápsula:
Gelatine, Titanium dioxide.
Gelatina, Dióxido de titanio.
Capsule imprint:
Impresión de la cápsula:
Shellac, Propylene glycol, Ammonium hydroxide, Colouring agent (E 132).
Goma laca, Propilenglicol, Hidróxido de amonio, Agente colorante (E 132).
6.2 Incompatibilities
26 6.2 Incompatibilidades
Ribavirin capsules are packaged in blisters consisting of polyvinyl chloride (PVC)/polyethylene (PE)/polyvinylidene chloride (PVdC).
Las cápsulas de ribavirina se acondicionan en blíster de cloruro de polivinilo (PVC)/polietileno (PE)/cloruro de polivinilideno (PVdC).
Packs of 84, 112, 140 and 168 capsules.
Envases de 84, 112, 140 y 168 cápsulas.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles 24 Belgium
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Bélgica
84 hard capsules 112 hard capsules 140 hard capsules 168 hard capsules
84 cápsulas duras 112 cápsulas duras 140 cápsulas duras 168 cápsulas duras
7 May 1999 Date of last renewal:
7 de Mayo de 1999 Fecha de la última revalidación:
02 September 2004
2 de Septiembre de 2004
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Rebetol 40 mg/ml oral solution
Rebetol 40 mg/ml solución oral
Each ml of oral solution contains 40 mg of ribavirin.
Cada ml de solución oral contiene 40 mg de ribavirina.
Rebetol contains 142 mg of sorbitol and 300 mg of sucrose per ml.
Rebetol contiene 142 mg de sorbitol y 300 mg de sacarosa por ml.
Clear, colourless to pale or light yellow oral solution
Solución oral Solución oral transparente, de incolora a amarillo pálido o claro
Rebetol is intended for use, in a combination regimen with interferon alfa-2b, for the treatment of children and adolescents 3 years of age and older, who have chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, and who are positive for serum HCV-RNA.
Rebetol está destinado para su uso como parte de un régimen de combinación con interferón alfa-2b, en el tratamiento de niños y adolescentes de edad igual o superior a 3 años, con hepatitis C crónica, que no hayan sido tratados previamente, sin descompensación hepática, y que sean positivos para el ARN-VHC sérico.
The expected benefit of treatment should be weighed against the safety findings observed for paediatric subjects in the clinical trials (See sections 4.4, 4.8 and 5.1).
Se deberá valorar el beneficio esperado del tratamiento frente a los hallazgos de seguridad observados en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
There is no safety or efficacy information in children or adolescents on the use of Rebetol with pegylated or other forms of interferon (i.e., not alfa-2b).
Se carece de información de seguridad o eficacia en niños o adolescentes sobre el uso de Rebetol con interferón pegilado u otras formas de interferón (esto es, que no sea alfa-2b).
Dose to be administered Rebetol oral solution is supplied in a concentration of 40 mg/ml.
Dosis a administrar Rebetol solución oral se presenta en una concentración de 40 mg/ml.
Rebetol oral solution is administered in two divided doses (morning and evening) with food.
Rebetol solución oral se administra dividido en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).
In clinical studies performed in this population ribavirin was used in a dose of 15 mg/kg/day (Table 1).
En los estudios clínicos llevados a cabo en esta población, ribavirina se utilizó en una dosis de 15 mg/kg/día (Tabla 1).
Rebetol must be used in combination with interferon alfa-2b solution for injection, administered at a dose of 3 million international units (MIU)/m2 three times a week.
Rebetol debe utilizarse en combinación con interferón alfa-2b solución inyectable, administrado a una dosis de 3 millones de unidades internacionales (MUI)/m2 tres veces a la semana.
26 Please refer also to the interferon alfa-2b Summary of Product Characteristics (SPC).
Ver también el Resumen de las Características del Producto (RCP) de interferón alfa-2b.
Rebetol Oral Solution - Paediatric Dosage
Rebetol Solución Oral – Dosis Pediátrica
Body Weight (kg)
Peso Corporal (kg)
Measured Dose
Dosis Medida
(Morning / Evening)
(Mañana / Noche)
Patients who weigh > 47 kg and are able to swallow capsules may take the equivalent dose of ribavirin 200 mg capsules in two divided doses (Please see SPC for ribavirin capsules).
Los pacientes que pesen > 47 kg y que puedan tragar cápsulas pueden tomar una dosis equivalente de cápsulas de 200 mg de ribavirina dividida en dos tomas (ver el RCP de ribavirina cápsulas).
Duration of treatment Genotype 1.
Duración del tratamiento Genotipo 1.
Patients who fail to achieve virological response at 6 months are highly unlikely to become sustained virological responders (negative predictive value 96%).
En los pacientes que no mostraron una respuesta virológica a las 12 semanas es poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida (valor de predicción negativo del 96%).
Virological response is defined as absence of detectable HCV-RNA at 12 weeks of treatment.
Se define la respuesta virológica como ausencia de ARN-VHC detectable a las 12 semanas de tratamiento.
Genotype 2/3:
Genotipos 2/3:
Virological responses after 1 year of treatment and 6 months of follow-up were 36% for genotype 1 and 81% for genotype 2/3/4.
Las respuestas virológicas después de 1 año de tratamiento y de 6 meses de seguimiento fueron del 36% para el genotipo 1 y del 81% para los genotipos 2/3/4.
Dose modification If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during therapy with Rebetol oral solution and interferon alfa-2b, modify the dosages of each product if appropriate, until the adverse reactions abate.
Modificación de dosis Si se produjeran reacciones adversas severas o alteraciones de laboratorio durante el tratamiento con Rebetol solución oral e interferón alfa-2b, se deberán modificar las dosis de cada producto, si procede, hasta que cedan las reacciones adversas.
Guidelines were developed in clinical trials for dose modification (see Dosage modification guidelines, Table 2).
En los ensayos clínicos se desarrollaron unas normas para la modificación de la dosis (ver la Tabla 2, Normas de modificación de la dosis).
Dosage modification guidelines for children and adolescents Reduce only Rebetol Reduce only interferon
Normas de modificación de la dosis Reducir solamente la
Discontinue
en niños y adolescentes Reducir solamente la
Laboratory Values
Suspender la terapia
dose to 7.5 mg/kg* per
Valores de Laboratorio
alfa-2b dose
dosis de Rebetol a 7,5 mg/kg* por día, si:
combination therapy
dosis de interferón alfa- 2b a la mitad, si:
to one-half dose, if:
de combinación si:
if:
Hemoglobina Leucocitos Neutrófilos Plaquetas Bilirrubina – Directa
< 10 g/dl
< 10 g/dl - - - -
< 1.5 x 109/l < 0.75 x 109/l < 80 x 109/l -
- < 1,5 x 109/l < 0,75 x 109/l < 80 x 109/l -
< 1.0 x 109/l < 0.5 x 109/l < 50 x 109/l 2.5 x ULN**
< 8,5 g/dl < 1,0 x 109/l < 0,5 x 109/l < 50 x 109/l 2,5 x LSN**
Bilirubin – Indirect
Bilirrubina –
(for > 4 weeks)
(durante > 4 semanas)
-
Creatinina Alanino aminotransferasa/ aspartato aminotransferasa (ALT/AST)
> 10 x ULN**
> 2,0 mg/dl 2 x valor basal y > 10 x LSN**
Children and adolescent patients whose dose of Rebetol is reduced to 7.5 mg/kg per day receive the dose in two divided amounts, in the morning and the evening ** Upper limit of normal
Los niños y adolescentes cuya dosis de Rebetol se reduzca a 7,5 mg/kg por día recibirán la dosis dividida en dos tomas, por la mañana y por la noche ** Límite superior de la normalidad
Patients with creatinine clearance < 50 ml/minute must not be treated with Rebetol (see section 4.3).
Los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deberán recibir Rebetol (ver sección 4.3).
If serum creatinine rises to > 2 mg/dl (see Table 2), Rebetol and interferon alfa-2b must be discontinued.
Si la creatinina sérica aumenta a > 2 mg/dl (ver la Tabla 2), Rebetol e interferón alfa-2b deben interrumpirse.
Use in hepatic impairment:
Empleo en la insuficiencia hepática:
No pharmacokinetic interaction appears between ribavirin and hepatic function (see section 5.2).
No se ha evidenciado interacción farmacocinética alguna entre la ribavirina y la función hepática (ver sección 5.2).
Patients co-infected with HCV/HIV:
Pacientes coinfectados con VHC/VIH:
Patients taking NRTI treatment in association with ribavirin and interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b may be at increased risk of mitochondrial toxicity, lactic acidosis and hepatic decompensation (see section 4.4).
Los pacientes en tratamiento con un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa en asociación con ribavirina e interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b pueden presentar mayor riesgo de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica y descompensación hepática (ver sección 4.4).
- Pregnant women (see section 4.4).
- Mujeres embarazadas (ver sección 4.4).
In females of childbearing potential, Rebetol must not be
En mujeres en edad fértil, Rebetol no deberá iniciarse hasta
initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
que se haya obtenido un resultado negativo de un test de embarazo, practicado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento.
- Women who are breast-feed ing.
- Mujeres que estén en periodo de lactancia.
- A history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac disease,
- Historia de enfermedad cardíaca severa preexistente, incluida la cardiopatía instable o no
in the previous six months (see section 4.4).
controlada, en los seis meses anteriores (ver sección 4.4).
- Severe, debilitating medical conditions, including patients with chronic renal failure, patients
- Situaciones médicas debilitantes severas, tales como pacientes con fallo renal crónico, pacientes
with creatinine clearance < 50 ml/minute and/or on haemodialysis.
con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto y/o en hemodiálisis.
- Severe hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis of the liver.
- Insuficiencia hepática severa o cirrosis hepática descompensada.
- Haemoglobinopathies (e.g., thalassemia, sickle-cell anaemia).
- Hemoglobinopatías (p. ej., talasemia, anemia de células falciformes).
Children and adolescents:
30 Niños y adolescentes:
Because of co-administration with interferon alfa-2b:
Debido a la coadministración con interferón alfa-2b:
- Autoimmune hepatitis; or history of autoimmune disease.
- Hepatitis autoimmune; o historia de enfermedad autoinmune.
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Rebetol combination therapy with interferon alfa-2b, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Se han observado efectos graves sobre el SNC, en particular depresión, ideación suicida e intento de suicidio en algunos pacientes durante el tratamiento de combinación de Rebetol con interferón alfa-2b e incluso después de la interrupción del tratamiento, sobre todo durante el periodo de seguimiento de 6 meses.
Among children and adolescents, treated with Rebetol in combination with interferon alfa-2b, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% versus 1%) during treatment and during the 6-month follow-up after treatment.
En niños y adolescentes, tratados con Rebetol en combinación con interferón alfa-2b, se notificaron ideación suicida o intentos de suicidio más frecuentemente que en pacientes adultos (2,4% frente a 1%) durante el tratamiento y durante el seguimiento de 6 meses después del tratamiento.
As in adult patients, 28 children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence).
Al igual que en los pacientes adultos, los niños y adolescentes experimentaron otros acontecimientos adversos psiquiátricos (por ejemplo depresión, labilidad emocional y somnolencia).
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
Si aparecen estos síntomas, el médico prescriptor debe tener en cuenta la gravedad potencial de estas reacciones adversas y se deberá considerar la necesidad de un tratamiento adecuado.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Rebetol and interferon alfa-2b be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se observa ideación suicida, se recomienda interrumpir el tratamiento con Rebetol e interferón alfa-2b y controlar al paciente, con tratamiento psiquiátrico adecuado.
The safety and efficacy of this combination have been established only using ribavirin together with interferon alfa-2b.
La seguridad y la eficacia de esta combinación solamente se ha demostrado utilizando ribavirina junto con interferón alfa-2b.
Rebetol must not be used by women who are pregnant (see section 4.3).
Rebetol no debe ser utilizado por mujeres embarazadas (ver sección 4.3).
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients (see sections 4.6 and 5.3).
Se deberán tomar precauciones especiales precaución para evitar el embarazo en las pacientes (véanse epígrafe 4.6 y 5.3).
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of male patients taking Rebetol (see sections 4.6 and 5.3).
Se deberán tomar precauciones especiales para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando Rebetol (ver secciones 4.6 y 5.3).
A decrease in haemoglobin levels to < 10 g/dl was observed in up to 14% of adult patients and in 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b (adult, children and adolescents) in clinical trials.
En los ensayos clínicos, se observó una disminución de los niveles de hemoglobina hasta < 10 g/dl en hasta el 14% de los pacientes adultos y en el 7% de los niños y adolescentes tratados con Rebetol en combinación con peginterferón alfa-2b (sólo adultos) o interferón alfa-2b (adultos y niños o adolescentes).
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Rebetol may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease or both.
Aunque la ribavirina no ejerce efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada al Rebetol podría resultar en un deterioro de la función cardiaca o una exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria, o en ambos efectos.
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any deterioration occurs, therapy must be stopped.
El estado cardiaco se debe evaluar antes de comenzar el tratamiento y requiere un seguimiento clínico durante el mismo; se debe interrumpir el tratamiento si se produce cualquier deterioro de la función cardíaca.
Cardiovascular:
Cardiovascular:
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders must be closely monitored.
Los pacientes adultos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o que padezcan, o hayan padecido, trastornos del ritmo cardiaco deberán ser observados cuidadosamente.
There are no data in children and adolescents with a history of cardiac disease.
No hay datos de niños o adolescentes con historia de enfermedad cardíaca.
Acute hypersensitivity:
31 Hipersensibilidad aguda:
If an acute hypersensitivity reaction (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Rebetol must be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted.
Si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente la administración de Rebetol e instaurarse el tratamiento médico adecuado.
Any patient complaining of decrease or loss of vision must have a prompt and complete eye examination.
Cualquier paciente que se queje de disminución o pérdida de visión debe pasar una rápida y completa exploración del ojo.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (e.g., diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons.
Los pacientes con trastornos oftalmológicos previos (ej., diabéticos o con retinopatía hipertensiva) deben someterse a exploraciones oftalmológicas periódicas durante la terapia de combinación con interferones alfa.
Combination therapy with alpha interferons should be discontinued in patients who develop new or worsening ophthalmologic disorders.
La terapia de combinación con interferones alfa se debe discontinuar en pacientes que desarrollen trastornos oftalmológicos nuevos, o si empeoran los existentes.
Discontinue treatment in patients who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Suspender el tratamiento en pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación lo cual puede indicar descompensación hepática.
29 Supplemental monitoring specific for children and adolescents
Seguimiento suplementario específico para niños y adolescentes
Therefore, the risk/benefit of the combined use of Rebetol and interferon alfa-2b should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Por lo tanto, debe evaluarse el balance riesgo/beneficio del uso combinado de Rebetol e interferón alfa-2b en niños pequeños antes del inicio de la terapia.
Thyroid Monitoring:
Seguimiento del tiroides:
HCV/HIV Co-infection:
Co-infección VHC/VIH:
Caution should be taken in HIV-positive subjects co-infected with HCV who receive nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment (especially ddI and d4T) and associated interferon alfa-2b/ribavirin treatment.
Debe tenerse precaución en pacientes VIH-positivos co-infectados con VHC que están en tratamiento con un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (especialmente ddI y d4T) en asociación con interferón alfa-2b/ribavirina.
In particular, co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended due to the risk of mitochondrial toxicity (see section 4.5).
En particular, la administración conjunta de Rebetol y didanosina no está recomendada debido al riesgo de toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).
Moreover, co-administration of Rebetol and stavudine should be avoided to limit the risk of overlapping mitochondrial toxicity.
32 Además, la administración conjunta de Rebetol y estavudina debe evitarse para limitar el riesgo de empeorar la toxicidad mitocondrial.
Haematological abnormalities in HCV/HIV co-infected patients:
Alteraciones hematológicas en pacientes coinfectados con VHC/VIH:
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Rebetol and interferon alfa-2b combination therapy.
Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden provocar caída de dientes, en pacientes que reciben tratamiento combinado con Rebetol e interferón alfa-2b.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Rebetol and interferon alfa-2b.
Además, la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y las mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de Rebetol e interferón alfa-2b.
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count [CBC] and differential, platelet count, electrolytes, serum creatinine, liver function tests, uric acid) must be conducted in all patients prior to initiating therapy.
Antes de iniciar el tratamiento, se deberán realizar pruebas hematológicas y de bioquímica sanguínea estándar (hemograma completo con diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico) en todos los pacientes.
Acceptable baseline values that may be considered as a guideline prior to initiation of Rebetol therapy in children and adolescents:
Los valores basales aceptables que se podrían considerar como referencia antes de comenzar el tratamiento con Rebetol en niños y adolescentes son:
Haemoglobin Platelets Neutrophil Count
Hemoglobina Plaquetas Recuento de neutrófilos
≥ 11 g/dl (females); ≥ 12 g/dl (males) ≥ 100,000/mm3 ≥ 1,500/mm3
≥ 11 g/dl (mujeres); ≥ 12 g/dl (hombres) ≥ 100.000/mm3 ≥ 1.500/mm3
30 Laboratory evaluations are to be conducted at weeks 2 and 4 of therapy, and periodically thereafter as clinically appropriate.
Los exámenes de laboratorio han de practicarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y, a partir de entonces, de manera periódica según aconseje la clínica.
Female patients must have a routine pregnancy test performed monthly during treatment and for four months thereafter.
En las pacientes se debe efectuar un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y los cuatro meses siguientes.
Female partners of male patients must have a routine pregnancy test performed monthly during treatment and for seven months thereafter (see section 4.6).
En las parejas de sexo femenino de pacientes varones se debe efectuar un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y los siete meses siguientes (ver sección 4.6).
Uric acid may increase with Rebetol due to haemolysis; therefore, the potential for development of gout must be carefully monitored in pre-disposed patients.
Dado que el ácido úrico podría elevarse en los pacientes sometidos a tratamiento con Rebetol a causa de la hemólisis, en los pacientes predispuestos deberá controlarse especialmente la posibilidad de desarrollo de un cuadro de gota.
This product contains sucrose and sorbitol.
Este producto contiene sacarosa y sorbitol.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a fructosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deberán tomar este medicamento.
Results of in vitro studies using both human and rat liver microsome preparations indicated no cytochrome P450 enzyme mediated metabolism of ribavirin.
Los resultados de estudios in vitro que utilizaron preparaciones de microsomas hepáticos humanos y de rata señalaron que la ribavirina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450.
There is no evidence from toxicity studies that ribavirin induces liver enzymes.
Los estudios de toxicidad no han arrojado evidencia alguna de que la ribavirina induzca las enzimas hepáticas.
Therefore, there is a minimal potential for P450 enzyme-based interactions.
Por tanto, el potencial de unas interacciones basadas en las enzimas del citocromo P450 es mínimo.
No interaction studies have been conducted with Rebetol and other medicinal products, except for interferon alfa-2b and antacids.
No se han realizado estudios de interacción con Rebetol y otros medicamentos, con excepción de interferón alfa-2b y antiácidos.
No pharmacokinetic interactions were noted between Rebetol and interferon alfa-2b in a multiple-dose pharmacokinetic study.
En un estudio farmacocinético con dosis múltiple, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre Rebetol e interferón alfa-2b.
Antacid:
33 Antiácidos:
The bioavailability of ribavirin 600 mg was decreased by co-administration with an antacid containing magnesium, aluminium and simethicone; AUCtf decreased 14%.
La biodisponibilidad de 600 mg de ribavirina disminuyó al administrarse junto con un antiácido que contenía magnesio, aluminio y simeticona; el AUCtf disminuyó un 14%.