qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No dose advice in this population can be provided.
No se puede proporcionar una recomendación de dosis para esta población.
Hepatic and renal impairment
Insuficiencia hepática y renal
No formal clinical studies have been conducted in these patient populations.
No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes.
Nplate should be used with caution in these populations.
Nplate debe administrarse con precaución a estos pacientes.
Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or to E. coli derived proteins.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas derivadas de E. coli.
The following special warnings and precautions have been actually observed or are potential class effects based on the pharmacological mechanism of action of thrombopoietin (TPO) receptor stimulators.
Se han observado las siguientes advertencias y precauciones especiales o bien son potenciales efectos de clase, basados en el mecanismo de acción farmacológica de los estimuladores del receptor de la trombopoyetina (TPO).
Reoccurrence of thrombocytopenia and bleeding after cessation of treatment
Reaparición de trombocitopenia y hemorragia tras la finalización del tratamiento
Thrombocytopenia is likely to reoccur upon discontinuation of treatment with romiplostim.
Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras interrumpir el tratamiento con romiplostim.
There is an increased risk of bleeding if romiplostim treatment is discontinued in the presence of anticoagulants or anti-platelet agents.
Si se suspende el tratamiento con romiplostim mientras están siendo administrados medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, aumenta el riesgo de hemorragias.
Patients should be closely monitored for a decrease in platelet count and medically managed to avoid bleeding upon discontinuation of treatment with romiplostim.
Los pacientes deben ser sometidos a un control estricto ante un posible descenso del recuento plaquetario y tratados médicamente para evitar las hemorragias tras la suspensión del tratamiento con romiplostim.
It is recommended that, if treatment with romiplostim is discontinued, ITP treatment be restarted according to current treatment guidelines.
Se recomienda que, si se interrumpe el tratamiento con romiplostim, se reinicie el tratamiento para la PTI conforme a las recomendaciones de tratamiento actuales.
Additional medical management may include cessation of anticoagulant and/ or antiplatelet therapy, reversal of anticoagulation, or platelet support.
El tratamiento médico adicional puede incluir la interrupción del tratamiento con anticoagulantes, antiplaquetarios y/ o ambos, la reversión de la anticoagulación o el tratamiento complementario con plaquetas.
Increased bone marrow reticulin
Aumento de la reticulina en la médula ósea
Increased bone marrow reticulin is believed to be a result of TPO receptor stimulation, leading to an increased number of megakaryocytes in the bone marrow, which may subsequently release cytokines.
Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación del receptor de la TPO, que conlleva un aumento de la cantidad de megacariocitos en la médula ósea, que en consecuencia liberarán citocinas.
Increased reticulin may be suggested by morphological changes in the peripheral blood cells and can be detected through bone marrow biopsy.
Los cambios morfológicos de las células de la sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de la médula ósea.
Therefore, examinations for cellular morphological abnormalities using peripheral blood smear and complete blood count (CBC) prior to and during treatment with romiplostim are recommended.
Por tanto, se recomienda realizar análisis para detectar anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis sanguíneo periférico y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con romiplostim.
See Section 4.8 for information on the increases of reticulin observed in romiplostim clinical trials.
Ver la sección 4.8 para obtener información relativa a los aumentos de reticulina observados durante los ensayos clínicos con romiplostim.
If a loss of efficacy and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, administration of romiplostim should be discontinued, a physical examination should be performed, and a bone marrow biopsy with appropriate staining for reticulin should be considered.
Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis sanguíneo periférico anormal en los pacientes, deberá interrumpirse la administración de romiplostim, se realizará una exploración física y se valorará la necesidad de realizar una biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina.
If available, comparison to a prior bone marrow biopsy should be made.
Si se encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior.
If efficacy is maintained and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, the physician should follow appropriate clinical judgment, including consideration of a bone marrow biopsy, and the risk-benefit of romiplostim and alternative ITP treatment options should be re-assessed.
4 médico deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluye valorar la realización de una biopsia de médula ósea y deberá evaluar de nuevo los riesgos y beneficios de romiplostim y las opciones alternativas para el tratamiento de la PTI.
Thrombotic/ thromboembolic complications
Complicaciones trombóticas/ tromboembólicas
Platelet counts above the normal range present a theoretical risk for thrombotic/ thromboembolic complications.
Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/ tromboembólicas.
The incidence of thrombotic/ thromboembolic events observed in clinical trials was similar between romiplostim and placebo, and an association between these events and elevated platelet counts was not observed.
La incidencia de acontecimientos trombóticos/ tromboembólicos observada en los ensayos clínicos fue similar entre romiplostim y placebo y no se observó una relación entre dichos acontecimientos y los recuentos plaquetarios elevados.
Dose adjustment guidelines should be followed (see section 4.2).
Deben seguirse las recomendaciones para el ajuste de la dosis (ver sección 4.2).
4 Progression of existing haematopoietic malignancies or Myelodysplastic Syndromes (MDS)
Progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes o síndromes mielodisplásicos (SMD)
TPO receptor stimulators are growth factors that lead to thrombopoietic progenitor cell expansion, differentiation, and platelet production.
Los estimuladores del receptor de la TPO son factores de crecimiento que conllevan la expansión, la diferenciación de las células progenitoras trombopoyéticas y la producción de plaquetas.
The TPO receptor is predominantly expressed on the surface of cells of the myeloid lineage.
El receptor de la TPO se expresa de forma predominante en la superficie de las células del linaje mieloide.
For TPO receptor stimulators there is a theoretical concern that they may stimulate the progression of existing haematopoietic malignancies or MDS.
Existe una preocupación teórica acerca de que los estimuladores del receptor de la TPO podrían estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas o SMD existentes.
Romiplostim should not be used for the treatment of thrombocytopenia due to MDS or any other cause of thrombocytopenia other than ITP outside of clinical trials.
Romiplostim no debe emplearse para el tratamiento de la trombocitopenia debida al SMD ni a ninguna otra causa que no sea la PTI fuera de los ensayos clínicos.
The risk-benefit profile for romiplostim has not been established in MDS or other non-ITP patient populations.
No se ha determinado el balance riesgo- beneficio de romiplostim en los SMD o en otras poblaciones de pacientes sin PTI.
In a single-arm, open-label clinical study of treatment with romiplostim in patients with MDS, there were reported cases of progression to acute myeloid leukaemia (AML), however this is an expected clinical outcome of MDS and the relationship to romiplostim treatment is unclear.
En un ensayo clínico abierto de un solo brazo en el que pacientes con SMD fueron tratados con romiplostim, se registraron casos de progresión a leucemia mieloide aguda (LMA), sin embargo, se trata de una respuesta clínica esperada de los SMD y no está clara su relación con el tratamiento con romiplostim.
In addition, cases of transient blast cell increases were observed in this study.
Además, en este mismo ensayo se observaron casos de aumento transitorio de las células blásticas.
The transient blast cell increases were reversible upon discontinuation of romiplostim.
Los aumentos transitorios de las células blásticas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con romiplostim.
Therefore this observation is inconsistent with progression to AML.
Por lo tanto, esta observación no concuerda con la progresión a LMA.
It is not possible to distinguish leukaemic blasts from normal blasts.
No es posible distinguir los blastos leucémicos de los blastos normales.
Loss of response to romiplostim
Pérdida de respuesta a romiplostim
A loss of response or failure to maintain a platelet response with romiplostim treatment within the recommended dosing range should prompt a search for causative factors, including immunogenicity (see section 4.8) and increased bone marrow reticulin (see above).
Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad (ver sección 4.8) y el aumento de reticulina en la médula ósea (ver más arriba).
Effects of romiplostim on red and white blood cells
Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos
Alterations in red (decrease) and white (increase) blood cell parameters have been observed in non- clinical toxicology studies (rat and monkey) but not in ITP patients.
Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en ensayos toxicológicos no-clínicos (ratas y monos) pero no en pacientes con PTI.
Monitoring of these parameters should be considered in patients treated with romiplostim.
Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim.
The potential interactions of romiplostim with co- administered drugs due to binding to plasma proteins remain unknown.
Se desconocen las interacciones potenciales de romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a las proteínas plasmáticas.
Medicinal products used in the treatment of ITP in combination with romiplostim in clinical studies included corticosteroids, danazol, and/ or azathioprine, intravenous immunoglobulin (IVIG), and anti-D immunoglobulin.
Los medicamentos empleados en el tratamiento de la PTI en combinación con romiplostim en ensayos clínicos fueron corticosteroides, danazol y/ o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e inmunoglobulina anti-D.
Platelet counts should be monitored when combining romiplostim with other medicinal products for the treatment of ITP in order to avoid platelet counts outside of the recommended range (see section 4.2).
Cuando se combine romiplostim con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos plaquetarios fuera del intervalo recomendado (ver sección 4.2).
Corticosteroids, danazol, and azathioprine use may be reduced or discontinued when given in combination with romiplostim (see section 5.1).
5 Debe reducirse o interrumpirse la administración de corticosteroides, danazol y azatioprina cuando se administran en combinación con romiplostim (ver sección 5.1).
Platelet counts should be monitored when reducing or discontinuing other ITP treatments in order to avoid platelet counts below the recommended range (see section 4.2).
Cuando se reduzcan o interrumpan otros tratamientos para la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar que se sitúen fuera del intervalo recomendado (ver sección 4.2).
For romiplostim no clinical data on exposed pregnancies are available.
No se dispone de datos clínicos sobre la exposición de mujeres embarazadas a romiplostim.
Studies in animals have shown reproductive toxicity, such as transplacental passage and increased foetal platelet counts in rats (see section 5.3).
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, tales como paso a través de la barrera placentaria y aumento de los recuentos plaquetarios fetales en ratas (ver sección 5.3).
Romiplostim should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Romiplostim no debe utilizarse durante el embarazo excepto cuando se considere claramente necesario.
There are no data on excretion of romiplostim in human milk.
No hay datos sobre la excreción de romiplostim en la leche materna.
However, excretion is likely and a risk to the suckling child cannot be excluded.
Sin embargo, es probable que ésta se produzca y no pueden descartarse riesgos para el lactante.
5 A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with romiplostim should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of romiplostim therapy to the woman.
La decisión acerca de si continuar o interrumpir la lactancia, o si continuar o interrumpir el tratamiento con romiplostim debe tomarse teniendo en cuenta las ventajas de la lactancia para el bebé y las ventajas del tratamiento con romiplostim para la mujer.
However, patients should be informed that in clinical trials mild to moderate, transient bouts of dizziness were experienced by some patients, which may affect the ability to drive or use machines.
Sin embargo, debe informarse a los pacientes de que durante los ensayos clínicos algunos pacientes experimentaron episodios de mareos transitorios de leves a moderados, que pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, the overall subject incidence of all adverse events for romiplostim-treated subjects was 91.5% (248/ 271).
Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos controlados y 5 no controlados, la incidencia global de todas las reacciones adversas en pacientes tratados con romiplostim fue de 91,5% (248/ 271).
The mean duration of exposure to romiplostim in this study population was 50 weeks.
La duración media de exposición a romiplostim en esta población en estudio fue de 50 semanas.
The adverse events listed in the table below are those deemed treatment related by investigators and which occur at a > 1% incidence (n = 271).
Las reacciones adversas incluidas en la tabla inferior son las consideradas según los investigadores como relacionadas con el tratamiento y que ocurren con una incidencia > 1% (n = 271).
Very common (≥ 1/ 10) and Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/ 10) y frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10).
Within each MedDRA system organ class and frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing incidence.
Dentro de cada intervalo de frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de incidencia.
MedDRA system organ class Blood and lymphatic system disorders Psychiatric disorders
Sistema de clasificación de órganos de MedDRA
Common Bone marrow disorder* Thrombocytopenia* Insomnia
Trastornos de la médula ósea* Trombocitopenia* Insomnio
Dizziness Paraesthesia Migraine
Mareos Parestesia Migraña
Vascular disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Flushing Pulmonary embolism*
Enrojecimiento Embolia pulmonar*
Nausea Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Constipation
Náuseas Diarrea Dolor abdominal Dispepsia Estreñimiento
Pruritis Ecchymosis Rash
Prurito Equimosis Erupción
Arthralgia Myalgia Pain in extremity Muscle spasm Back pain Bone pain
Artralgia Mialgia Dolor en las extremidades Espasmo muscular Dolor en la espalda Dolor de huesos
6 MedDRA system organ class General disorders and administration site conditions
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Common Fatigue Injection site bruising Injection site pain Oedema peripheral Influenza like illness Pain Asthenia Pyrexia Chills Injection site haematoma Injection site swelling
Fatiga Irritación en el lugar de la inyección Dolor en el lugar de la inyección Edema periférico Enfermedad semejante a la gripe Dolor Astenia Pirexia Escalofríos Hematoma en el lugar de la inyección Hinchazón en el lugar de la inyección
Injury, poisoning and procedural complications * see section 4.4
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos * ver sección 4.4.
In addition the events listed below have been deemed to be related to romiplostim treatment.
Además, los acontecimientos listados a continuación se consideran relacionados con el tratamiento con romiplostim.
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 3 events of thrombocytosis were reported, n = 271.
Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos controlados y 5 no controlados, se notificaron 3 acontecimientos de trombocitosis, n = 271.
No clinical sequelae were reported in association with the elevated platelet counts in any of the 3 subjects.
No se notificaron secuelas clínicas relacionadas con el recuento plaquetario elevado en ninguno de los 3 pacientes.
Thrombocytopenia after cessation of treatment
Trombocitopenia después de la interrupción del tratamiento
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 4 events of thrombocytopenia after cessation of treatment were reported, n = 271 (see section 4.4).
Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos controlados y 5 no controlados, se notificaron 4 acontecimientos de trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento, n = 271 (ver sección 4.4).
In clinical studies, romiplostim treatment was discontinued in 4 of the 271 patients because of bone marrow reticulin deposition.
En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de romiplostim en 4 de 271 pacientes debido a la aparición de depósitos de reticulina en la médula ósea.
In 6 additional patients reticulin was observed upon bone marrow biopsy (see section 4.4).
En 6 pacientes adicionales, se observó reticulina tras biopsia de la médula ósea (ver sección 4.4).
Immunogenicity
7 Inmunogenicidad
In clinical studies, antibodies to romiplostim were examined.
En los ensayos clínicos se analizó el desarrollo de anticuerpos anti-romiplostim.
Of the 271 adult ITP patients receiving romiplostim in the ITP clinical programme one patient developed antibodies capable of neutralising the activity of romiplostim but these antibodies did not cross react with endogenous TPO.
De los 271 pacientes adultos con PTI incluidos en el programa de desarrollo clínico de PTI que recibieron romiplostim, un paciente desarrolló anticuerpos capaces de neutralizar la actividad de romiplostim, pero dichos anticuerpos no generaron una reacción cruzada con la TPO endógena.
Approximately 4 months later, the patient tested negative for neutralising antibodies to romiplostim.
Aproximadamente cuatro meses después, el paciente dio negativo para los anticuerpos neutralizantes anti-romiplostim.
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Al igual que ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de que se origine inmunogenicidad.
If formation of neutralising antibodies is suspected, contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder (see section 6 of the Package Leaflet) for antibody testing.
Si existe sospecha de formación de anticuerpos neutralizantes, ha de ponerse en contacto con el representante local del titular de la autorización de comercialización (ver sección 6 del prospecto) para realizar una prueba de anticuerpos.
In early clinical studies, the maximum dose of romiplostim was 30 µg/ kg.
En los primeros ensayos clínicos, la dosis máxima de romiplostim era de 30 µg/ kg.
This was later reduced to 10 µg/ kg due to lack of additional clinical benefit of doses above this level.
Ésta se redujo posteriormente a 10 µg/ kg debido a la ausencia de beneficio clínico adicional a dosis superiores a este nivel.
No adverse effects were seen in rats given a single dose of 1000 μ g/ kg or in monkeys after repeated administration of romiplostim at 500 µg/ kg (100 or 50 times the maximum clinical dose of 10 µg/ kg, respectively).
No se observaron efectos adversos en ratas a las que se administró una dosis única de 1000 μ g/ kg o en monos tras la administración repetida de romiplostim a 500 µg/ kg (100 ó 50 veces la dosis clínica máxima de 10 µg/ kg, respectivamente).
7 In the event of overdose, platelet counts may increase above the normal range.
En caso de sobredosis, los recuentos plaquetarios pueden estar por encima del intervalo normal.
Platelet counts should be monitored and appropriate treatment should be given (see section 4.2).
Deben controlarse los recuentos plaquetarios y administrarse el tratamiento adecuado (ver sección 4.2).
Antihemorrhagics, ATC code:
Código ATC:
Romiplostim is an Fc-peptide fusion protein (peptibody) that signals and activates intracellular transcriptional pathways via the thrombopoietin (TPO) receptor (also known as cMpl) to increase platelet production.
Romiplostim es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señala y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la trombopoyetina (TPO) (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas.
The peptibody molecule is comprised of a human immunoglobulin IgG1 Fc domain, with each single-chain subunit covalently linked at the C-terminus to a peptide chain containing 2 TPO receptor-binding domains.
La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO.
Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO.
No existe homología secuencial de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena.
In pre-clinical and clinical studies no anti-romiplostim antibodies cross reacted with endogenous TPO.
En ensayos clínicos y preclínicos ningún anticuerpo anti-romiplostim reaccionó de forma cruzada con la TPO endógena.
The safety and efficacy of romiplostim have been evaluated for up to 3 years of continuous treatment.
La seguridad y la eficacia de romiplostim han sido evaluadas durante tres años de tratamiento continuado.
In clinical studies, treatment with romiplostim resulted in dose-dependent increases in platelet count.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis.
Time to reach the maximum effect on platelet count is approximately 10-14 days, and is independent of the dose.
El tiempo hasta alcanzar el efecto máximo sobre el recuento plaquetario es de aproximadamente 10-14 días y es independiente de la dosis.
After a single subcutaneous dose of 1 to 10 µg/ kg romiplostim in ITP patients, the peak platelet count was 1.3 to 14.9 times greater than the baseline platelet count over a 2 to 3 week period and the response was variable among patients.
Tras una dosis única subcutánea de entre 1 y 10 µg/ kg de romiplostim en pacientes con PTI, el recuento máximo de plaquetas era entre 1,3 y 14,9 veces superior al recuento de plaquetas de la situación basal tras un periodo de dos a tres semanas y la respuesta variaba entre pacientes.
The platelet counts of ITP patients who received 6 weekly doses of 1 or 3 µg/ kg of romiplostim were within the range of 50 to 450 x 109/ l for most patients.
En la mayoría de los pacientes con PTI que recibieron 6 dosis semanales de 1 ó 3 µg/ kg de romiplostim los recuentos plaquetarios estaban en el intervalo de 50 a 450 x 109/ l.
Of the 271 patients who received romiplostim in ITP clinical studies, 55 (20%) were age 65 and over, and 27 (10%) were 75 and over.
No se
No overall differences in safety or efficacy have been observed between older and younger patients in the placebo-controlled studies.
8 han observado diferencias de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada o más jóvenes en los ensayos controlados con placebo.
Results from pivotal placebo-controlled studies
Resultados de los ensayos pivotales controlados con placebo
The safety and efficacy of romiplostim was evaluated in two placebo-controlled, double-blind studies in adults with ITP who had completed at least one treatment prior to study entry and are representative of the entire spectrum of such ITP patients.
Se evaluó la seguridad y eficacia de romiplostim en dos ensayos controlados con placebo, doble ciego, en adultos con PTI que habían finalizado como mínimo un tratamiento antes de su entrada en el ensayo y que son representativos de la totalidad del espectro de dichos pacientes con PTI.
Study S1 (212) evaluated patients who were non-splenectomised and had an inadequate response or were intolerant to prior therapies.
En el ensayo S1 (212) se evaluaron pacientes no esplenectomizados y que habían presentado una respuesta insuficiente o intolerancia a los tratamientos previos.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 2 years at the time of study entry.
Los pacientes habían sido diagnosticados de PTI aproximadamente 2 años antes del momento de su inclusión en el ensayo.
Patients had a median of 3 (range, 1 to 7) treatments for ITP prior to study entry.
Los pacientes tenían una mediana de 3 (intervalo, de 1 a 7) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el ensayo.
Prior treatments included corticosteroids (90% of all patients), immunoglobulins (76%), rituximab (29%), cytotoxic therapies (21%), danazol (11%), and azathioprine (5%).
Los tratamientos previos eran corticosteroides (el 90% de los pacientes), inmunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina (5%).
Patients had a median platelet count of 19 x 109/ l at study entry.
Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 19 x 109/ l en el momento de su inclusión en el ensayo.
Study S2 (105) evaluated patients who were splenectomised and continued to have thrombocytopenia.
En el ensayo S2 (105) se evaluaron pacientes esplenectomizados y que seguían teniendo trombocitopenia.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 8 years at the time of study entry.
Los pacientes habían sido diagnosticados de PTI aproximadamente 8 años antes del momento de su inclusión en el ensayo.
In addition to a splenectomy, patients had a median of 6 (range, 3 to 10) treatments for ITP prior to study entry.
Además de esplenectomía, los pacientes habían recibido una mediana de seis (intervalo, de 3 a 10) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el ensayo.
Prior treatments included corticosteroids (98% of all patients), immunoglobulins (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxic therapies (68%), and azathioprine (24%).
Los tratamientos previos fueron corticosteroides (el 98% de los pacientes), inmunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%).
Patients had a median platelet count of 14 x 109/ l at study entry.
Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 14 x 109/ l en el momento de su inclusión en el ensayo.
Both studies were similarly designed.
Ambos ensayos se diseñaron de manera similar.
Patients (≥ 18 years) were randomised in a 2:1 ratio to receive a starting dose of romiplostim 1 µg/ kg or placebo.
Los pacientes (≥ 18 años) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir una dosis de inicio de 1 µg/ kg de romiplostim o placebo.
Patients received single subcutaneous weekly injections for 24 weeks.
Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas.
Doses were adjusted to maintain (50 to 200 x 109/ l) platelet counts.
Las dosis se ajustaron para mantener (de 50 a 200 x 109/ l) los recuentos plaquetarios.
In both studies, efficacy was determined by an increase in the proportion of patients who achieved a durable
En ambos ensayos, se determinó la eficacia como un aumento de la proporción de pacientes que conseguía una respuesta plaquetaria duradera.
The median average weekly dose for splenectomised patients was 3 µg/ kg and for non-splenectomised patients was 2 µg/ kg.
La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados era de 3 µg/ kg y para los pacientes no esplenectomizados era de 2 µg/ kg.
A significantly higher proportion of patients receiving romiplostim achieved a durable platelet response compared to patients receiving placebo in both studies.
En ambos ensayos, una proporción significativamente superior de pacientes que recibían romiplostim alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes que recibían placebo.
Following the first 4-weeks of study romiplostim maintained platelet counts ≥ 50 x 109/ l in between 50% to 70% of patients during the 6 month treatment period in the placebo-controlled studies.
Después de las cuatro primeras semanas del ensayo, romiplostim mantuvo los recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/ l en entre un 50% y un 70% de los pacientes durante el periodo de seis meses de tratamiento en los ensayos controlados con placebo.
In the placebo group, 0% to 7% of patients were able achieve a platelet count response during the 6 months of treatment.
En el grupo de placebo, entre el 0% y el 7% de los pacientes fueron capaces de mantener una respuesta del recuento plaquetario durante los seis meses de tratamiento.
A summary of the key efficacy endpoints is presented below.
A continuación se presenta un resumen de las variables principales de eficacia.
Summary of key efficacy results from placebo-controlled studies
Resumen de los resultados principales de eficacia de los ensayos controlados con placebo
Combined
pacientes no pacientes
non-splenectomised patients
Ensayo 1 y 2 combinados
splenectomised patients
esplenectomizados
studies 1 & 2
esplenectomizados
(%) patients with
N. º (%) de pacientes con
durable platelet responsea
respuesta plaquetaria duraderaa
(24%, 54%)
(24%, 54%) (0%, 16%)
0.0013
0,0013
No.
Ensayo 2
(%) patients with overall platelet responseb
N. º (%) de pacientes con
69 (83%)
3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%)
(63%, 90%)
(63%, 90%) (0%, 16%)
< 0.0001 < 0.0001
< 0,0001 < 0,0001
Mean no. weeks with platelet responsec
Media del n. º de semanas con respuesta plaquetariac
(SD) p-value
(DE) valor p
7.9 < 0.0001
7,9 < 0,0001
(%) patients requiring rescue therapiesd
N. º (%) de pacientes que requieren tratamientos de rescated
8(20%)
8(20%)
25 (60%)
25 (60%) (43%,
(14%, 33%) (43%, 74%)
(14%, 33%)
0.0175
0,0175
(%) patients with durable
N. º (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duradera con dosis establee
0.0046
0,0046
Durable platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 6 or more times for study weeks 18-25 in the absence of rescue therapies any time during the treatment period. b Overall platelet response is defined as achieving durable or transient platelet responses.
La respuesta plaquetaria duradera se definió como un recuento plaquetario semanal ≥ 50 x 109/ l presente seis o más veces durante las semanas de estudio 18-25 en ausencia de tratamientos de rescate en cualquier momento durante el periodo de tratamiento. b La respuesta plaquetaria global se define como la consecución de respuestas plaquetarias duraderas o transitorias.
Transient platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 4 or more times during study weeks 2-25 but without durable platelet response.
La respuesta plaquetaria transitoria se definió como un recuento plaquetario semanal ≥ 50 x 109/ l presente cuatro o más veces durante las semanas de estudio 2-25, pero sin respuesta plaquetaria duradera.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. c Number of weeks with platelet response is defined as number of weeks with platelet counts ≥ 50 x 109/ l during study weeks 2-25.
El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate. c El número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de semanas con recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/ l durante las semanas 2-25 del estudio.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. d Rescue therapies defined as any therapy administered to raise platelet counts.
El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate. d Los tratamientos de rescate se definen como cualquier tratamiento administrado para aumentar el recuento de plaquetas.
Patients requiring rescue medicinal products were not considered for durable platelet response.
Los pacientes que requirieron medicación de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera.
Rescue therapies allowed in the study were IVIG, platelet transfusions, anti-D immunoglobulin, and corticosteroids. e Stable dose defined as dose maintained within ± 1 µg/ kg during the last 8 weeks of treatment.
Los tratamientos de rescate permitidos en el ensayo fueron IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-D y corticosteroides. e La dosis estable se definió como la dosis mantenida en ± 1 µg/ kg durante las últimas ocho semanas de tratamiento.
Reduction in permitted concurrent ITP medical therapies
Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos en la PTI
In both placebo-controlled, double-blind studies, patients already receiving ITP medical therapies at a constant dosing schedule were allowed to continue receiving these medical treatments throughout the study (corticosteroids, danazol and/ or azathioprine).
En ambos ensayos controlados con placebo, doble ciego, se permitió que los pacientes que ya recibían tratamientos médicos para la PTI con una pauta constante de dosificación, continuaran recibiendo
Twenty-one non-splenectomised and 18 splenectomised patients received on-study ITP medical treatments (primarily corticosteroids) at the start of study.
Veintiún pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos médicos para la PTI durante el ensayo (principalmente corticosteroides) al inicio del ensayo.
All (100%) splenectomised patients who were receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue the concurrent ITP medical therapies by the end of the treatment period compared to 17% of placebo treated patients.
Todos (100%) los pacientes esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir loss tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del tratamiento, en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo.
Seventy-three percent of non-splenectomised patients receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue concurrent ITP medical therapies by the end of the study compared to 50% of placebo treated patients (see section 4.5).
El 73% de los pacientes no esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir loss tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del tratamiento, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.5).
Bleeding events
Acontecimientos hemorrágicos
Across the entire ITP clinical programme an inverse relationship between bleeding events and platelet counts was observed.
Durante todo el desarrollo clínico en PTI se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios.
All clinically significant (≥ grade 3) bleeding events occurred at platelet counts < 30 x 109/ l.
Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado ≥ 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 109/ l.
All bleeding events ≥ grade 2 occurred at platelet counts < 50 x 109/ l.
Los acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/ l.
No statistically significant differences in the overall incidence of bleeding events were observed between Nplate and placebo treated patients.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre los pacientes tratados con Nplate y los tratados con placebo.
In the two placebo-controlled studies, 9 patients reported a bleeding event that was considered serious (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)).
En los dos ensayos controlados con placebo, 9 pacientes notificaron un acontecimiento hemorrágico que fue considerado grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo); Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0,59; IC del 95% = (0,15; 2,31)).
Bleeding events that were grade 2 or higher were reported by 15% of patients treated with romiplostim and 34% of patients treated with placebo (Odds Ratio; [romiplostim/ placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
El 15% de los pacientes tratados con romiplostim y el 34% de los pacientes tratados con placebo notificaron acontecimientos hemorrágicos de grado 2 o superior (Odds Ratio; [romiplostim/ placebo] = 0,35; IC del 95% = (0,14; 0-85)).
The pharmacokinetics of romiplostim involved target-mediated disposition, which is presumably mediated by TPO receptors on platelets and other cells of the thrombopoietic lineage such as megakaryocytes.
La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por las células diana, que es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del linaje trombopoyético como los megacariocitos.
After subcutaneous administration of 3 to 15 μ g/ kg romiplostim, maximum romiplostim serum levels in ITP patients were obtained after 7-50 hours (median 14 hours).
Tras la administración subcutánea de entre 3 y 15 μ g/ kg de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI tras 7-50 horas (mediana de 14 horas).
The serum concentrations varied among patients and did not correlate with the dose administered.
Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se correlacionaron con la dosis administrada.
Romiplostim serum levels appear inversely related to platelet counts.
Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios.
The volume of distribution of romiplostim following intravenous administration of romiplostim decreased nonlinearly from 122, 78.8, to 48.2 ml/ kg for intravenous doses of 0.3, 1.0 and 10 μ g/ kg, respectively in healthy subjects.
El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa de romiplostim descendió de manera no lineal desde 122, 78,8 a 48,2 ml/ kg para dosis intravenosas de 0,3; 1,0 y 10 μ g/ kg, respectivamente administradas a sujetos sanos.
This non-linear decrease in volume of distribution is in line with the (megakaryocyte and platelet) target-mediated binding of romiplostim, which may be saturated at the higher doses applied.
Este descenso no lineal del volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas.
Elimination half-life of romiplostim in ITP patients ranged from 1 to 34 days (median, 3.5 days).
La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana, 3,5 días).
The elimination of serum romiplostim is in part dependent on the TPO receptor on platelets.
La eliminación de romiplostim plasmático depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas.
As a result for a given dose, patients with high platelet counts are associated with low serum concentrations and vice versa.
En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa.
In another ITP clinical study, no accumulation in serum concentrations was observed after 6 weekly doses of romiplostim (3 μ g/ kg).
En otro ensayo clínico sobre la PTI, no se observó acumulación en las concentraciones plasmáticas tras seis dosis semanales de romiplostim (3 μ g/ kg).
Special patient populations
11 Poblaciones especiales de pacientes
Pharmacokinetics of romiplostim in patients with renal and hepatic impairment has not been investigated.
No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Romiplostim pharmacokinetics appear not affected by age, weight and gender to a clinically significant extent.
La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente significativo por la edad, el peso y el sexo.
Multiple dose romiplostim toxicology studies were conducted in rats for 4 weeks and in monkeys for up to 6 months.
Se realizaron ensayos toxicológicos a dosis múltiples de romiplostim en ratas durante cuatro semanas y en monos durante seis meses.
In general, effects observed during these studies were related to the thrombopoietic activity of romiplostim and were similar regardless of study duration.
En general, los efectos observados durante estos ensayos estaban relacionados con la actividad trombopoyética de romiplostim y fueron similares independientemente de la duración del ensayo.
Injection site reactions were also related to romiplostim administration.
Las reacciones en el lugar de inyección también estaban relacionadas con la administración de romiplostim.
Myelofibrosis has been observed in the bone marrow of rats at all tested dose levels.
Se ha observado mielofibrosis en la médula ósea de las ratas a todos los niveles de dosis evaluados.
In these studies, myelofibrosis was not observed in animals after a 4-week post- treatment recovery period, indicating reversibility.
En estos ensayos, no se observó mielofibrosis en animales tras un periodo de recuperación de cuatro semanas después del tratamiento, lo que indicaba reversibilidad.
In 1-month rat and monkey toxicology studies, a mild decrease in red blood cell count, haematocrit and haemoglobin was observed.
En un ensayo de toxicología de un mes de duración en ratas y monos, se observó una disminución leve del recuento de glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina.
There was also a stimulatory effect on leukocyte production, as peripheral blood counts for neutrophils, lymphocytes, monocytes, and eosinophils were mildly increased.
También se detectó un efecto estimulante en la producción de leucocitos, con un ligero aumento de los recuentos sanguíneos periféricos de neutrófilos, linfocitos, monocitos y eosinófilos.
In the longer duration chronic monkey study, there was no effect on the erythroid and leukocytic lineages when romiplostim was administered for 6 months where the administration of romiplostim was decreased from thrice weekly to once weekly.
En el ensayo crónico de larga duración con monos, no se observaron efectos en los linajes eritroides y leucocitarios al administrar romiplostim durante seis meses rebajando su administración de tres veces a la semana a una.
Additionally, in the phase 3 pivotal studies, romiplostim did not affect the red blood cell and white blood cells lineages relative to placebo treated subjects.
Además, en los ensayos pivotales de fase 3 romiplostim no afectó a los linajes de glóbulos rojos y blancos en comparación con los sujetos que recibieron placebo.
Due to the formation of neutralising antibodies pharmacodynamic effects of romiplostim in rats were often decreasing at prolonged duration of administration.
Debido a la formación de anticuerpos neutralizantes, los efectos farmacodinámicos de romiplostim en ratas descendían con frecuencia con una duración prolongada de la administración.
Toxicokinetic studies showed no interaction of the antibodies with the measured concentrations.
Los ensayos toxicocinéticos no mostraron interacción de los anticuerpos con las concentraciones medidas.
11 the pharmacodynamic effect of romiplostim and the effect of neutralising antibodies, safety margins cannot be reliably estimated.
Aunque en los ensayos con animales se probaron dosis elevadas, debido a las diferencias entre las especies de laboratorio y los humanos en relación con la sensibilidad ante los efectos farmacodinámicos de romiplostim y el efecto de los anticuerpos neutralizantes, no se pueden calcular de forma fiable los márgenes de seguridad.
The carcinogenic potential of romiplostim has not been evaluated.
No se ha investigado el potencial carcinogénico de romiplostim.
Therefore, the risk of potential carcinogenicity of romiplostim in humans remains unknown.
Por tanto, el riesgo de carcinogénesis potencial en humanos sigue sin conocerse.
Reproductive toxicology:
Toxicidad reproductora:
In all developmental studies neutralising antibodies were formed, which may have inhibited romiplostim effects.
En todos los ensayos de desarrollo se formaron anticuerpos neutralizantes, que pueden tener efectos de inhibición sobre romiplostim.
In embryo-foetal development studies in mice and rats, reductions in maternal body weight were found only in mice.
En los ensayos de desarrollo embriofetal en ratones y ratas, sólo se observaron reducciones del peso corporal de la madre en ratones.
In mice there was evidence of increased post- implantation loss.
En los ratones había signos de un aumento de pérdidas postimplantación.
In a prenatal and postnatal development study in rats an increase of the duration of gestation and a slight increase in the incidence of peri-natal pup mortality was found.
En los ensayos de desarrollo pre y postnatal en ratas se observó un aumento de la duración de la gestación y un ligero aumento en la incidencia de mortalidad perinatal de las crías.
Romiplostim is known to cross the placental barrier in rats and may be transmitted from the mother to the developing foetus and stimulate foetal platelet production.
Se sabe que romiplostim atraviesa la barrera placentaria en las ratas y puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo y estimular la producción plaquetaria del feto.
Romiplostim had no observed effect on the fertility of rats.
No se han observado efectos de romiplostim sobre la fertilidad en ratas.
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Hydrochloric acid (for pH adjustment) Polysorbate 20
Manitol (E421) Sacarosa L-histidina Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Polisorbato 20
6.2 Incompatibilities
12 6.2 Incompatibilidades
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, except those mentioned in section 6.6.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C and for 24 hours at 2°C – 8°C, when protected from light and kept in the original vial.
Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 °C y durante 24 horas entre 2 °C y 8 °C, si se mantiene protegido de la luz y en el vial original.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 25°C or 24 hours in a refrigerator (2°C – 8°C), protected from light.
Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25 °C ó 24 horas en la nevera (entre 2°C y 8°C), protegido de la luz.