qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a Phase III study (M98-863) of 653 patients randomised to receive stavudine plus lamivudine with either lopinavir/ ritonavir or nelfinavir, 113 nelfinavir-treated subjects and 74 lopinavir/ ritonavir- treated subjects had an HIV RNA above 400 copies/ ml while on treatment from Week 24 through Week 96.
Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de CD4) han sido investigados en un ensayo controlado de Kaletra de 48 semanas de duración y en ensayos adicionales de Kaletra de 360 semanas de duración.
57 subjects could be amplified for resistance testing.
66 Uso en adultos
Analysis of resistance in PI-experienced patients:
Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
En el ensayo M98-863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó Kaletra (400/ 100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
En el análisis por intención de tratar, que consideraba los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica, la proporción de pacientes a las 48 semanas con < 400 copias/ ml de ARN del VIH en el grupo de Kaletra fue del 75% y del 63% en el grupo de nelfinavir.
Mutations V82A, I54V and M46I emerged most frequently.
2,6 a 6,8 log10 copias/ ml).
Mutations L33F, I50V and V32I combined with I47V/ A were also observed.
Durante las 48 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes en el grupo de Kaletra con ARN plasmático < 50 copias/ ml fue del 67% y del 52% en el grupo de nelfinavir.
The 19 isolates demonstrated a 4.3-fold increase in IC50 compared to baseline isolates (from 6.2- to 43-fold, compared to wild-type virus).
Durante las 48 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes en el grupo de Kaletra que presentó unos niveles de ARN del VIH < 50 copias/ ml fue mayor (estadísticamente significativo) que en el grupo de nelfinavir.
Genotypic correlates of reduced phenotypic susceptibility to lopinavir in viruses selected by other protease inhibitors.
La respuesta virológica sostenida a Kaletra (en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléos(t)idos) también se ha observado en un ensayo Fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento con un número limitado de pacientes.
The in vitro antiviral activity of lopinavir against 112 clinical isolates taken from patients failing therapy with one or more protease inhibitors was assessed.
En un principio se trató a 100 pacientes con Kaletra (51 pacientes recibían 400 mg/ 100 mg dos veces al día y 49 pacientes recibían 200 mg/ 100 mg dos veces al día o 400 mg/ 200 mg dos veces al día).
Within this panel, the following mutations in HIV protease were associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir:
Posteriormente, todos los pacientes pasaron a formar parte de un ensayo abierto en el que se les administró 400 mg/ 100 mg de Kaletra dos veces al día entre las semanas 48 y 72.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V and L90M.
61 pacientes completaron el ensayo (35 pacientes recibieron las dosis recomendadas de 400 mg/ 100 mg dos veces al día durante todo el ensayo).
The median EC50 of lopinavir against isolates with 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 and 8 − 10 mutations at the above amino acid positions was 0.8, 2.7 13.5 and 44.0-fold higher than the EC50 against wild type HIV, respectively.
Durante las 360 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 (< 50) copias/ ml fue del 61% (59%), y el aumento medio correspondiente en CD4 fue de 501 células/ mm3.
The 16 viruses that displayed > 20-fold change in susceptibility all contained mutations at positions 10, 54, 63 plus 82 and/ or 84.
De los 39 pacientes (39%) que abandonaron el ensayo, 16 (16%) se debieron a reacciones adversas, una de las cuales fue mortal.
In addition, they contained a median of 3 mutations at amino acid positions 20, 24, 46, 53, 71 and 90.
Pacientes con tratamiento antirretroviral previo
Antiviral activity of Kaletra in patients failing protease inhibitor therapy: the clinical relevance of reduced in vitro susceptibility to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to Kaletra therapy, with respect to baseline viral genotype and phenotype, in 56 patients previous failing therapy with multiple protease inhibitors.
En el ensayo M97-765 doble ciego y aleatorizado se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/ 100 mg y 400/ 200 mg ambas dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 70 pacientes pretratados con un inhibidor de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos.
The EC50 of lopinavir against the 56 baseline viral isolates ranged from 0.6 to 96-fold higher than the EC50 against wild type HIV.
El recuento inicial medio de células CD4 fue 349 células/ mm3 (rango 72 a 807 células/ mm3) y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,0 log10 copias/ ml (rango 2,9 a 5,8 log10 copias/ ml).
After 48 weeks of treatment with Kaletra, efavirenz and nucleoside reverse transcriptase inhibitors, plasma HIV RNA ≤ 400 copies/ ml was observed in 93% (25/ 27), 73% (11/ 15), and 25% (2/ 8) of patients with< 10-fold, 10 to 40-fold, and > 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline, respectively.
En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 (< 50) copias/ ml, a las 24 semanas, fue 75% (58%) y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 174 células/ mm3 para los 36 pacientes que recibieron la dosis de 400/ 100 mg de Kaletra.
In addition, virologic response was observed in 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) and 33% (2/ 6) patients with 0 − 5, 6 − 7, and 8 − 10 mutations of the above mutations in HIV protease associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir.
En el ensayo M98-957 abierto, aleatorizado se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/ 100 mg y 533/ 133 mg, ambas dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día) e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 57 pacientes pretratados con múltiples inhibidores de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos.
Since these patients had not previously been exposed to either Kaletra or efavirenz, part of the response may be attributed to the antiviral activity of efavirenz, particularly in patients harbouring highly lopinavir resistant virus.
Entre la semana 24 y 48 en los pacientes aleatorizados a la dosis de 400/ 100 mg se incrementó la dosis a 533/ 133 mg.
The study did not contain a control arm of patients not receiving Kaletra.
El recuento inicial medio de células CD4 fue 220 células/ mm3 (rango 13 a 1030 células/ mm3).
Cross-resistance:
67 Uso pediátrico
Activity of other protease inhibitors against isolates that developed incremental resistance to lopinavir after Kaletra therapy in protease inhibitor experienced patients:
En el ensayo M98-940 abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos naïve (44%) y con terapia antirretroviral previa (56%).
The presence of cross resistance to other protease inhibitors was analysed in 18 rebound isolates that had demonstrated evolution of resistance to lopinavir during 3 Phase II and one Phase III studies of Kaletra in protease inhibitor-experienced patients.
Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
The median fold IC50 of lopinavir for these 18 isolates at baseline and rebound was 6.9- and 63-fold, respectively, compared to wild type virus.
Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/ 57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir por m2.
In general, rebound isolates either retained (if cross-resistant at baseline) or developed significant cross-resistance to indinavir, saquinavir and atazanavir.
Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
Modest decreases in amprenavir activity were noted with a median increase of IC50 from 3.7- to 8-fold in the baseline and rebound isolates, respectively.
Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
Isolates retained susceptibility to tipranavir with a median increase of IC50 in baseline and rebound isolates of 1.9- and 1.8– fold, respectively, compared to wild type virus.
Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento.
Please refer to the Aptivus Summary of Product
Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/ 75 mg por m2.
58 Characteristics for additional information on the use of tipranavir, including genotypic predictors of response, in treatment of lopinavir-resistant HIV-1 infection.
El recuento medio inicial de células CD4 fue 838 células/ mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log10 copias/ ml.
Clinical pharmacodynamic data
5.2 Propiedades farmacocinéticas
The effects of Kaletra (in combination with other antiretroviral agents) on biological markers (plasma HIV RNA levels and CD4 counts) have been investigated in a controlled study of Kaletra of 48 weeks duration, and in additional studies of Kaletra of 360 weeks duration.
A lo largo de todos los ensayos, la administración de Kaletra 400/ 100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH.
Patients without prior antiretroviral therapy
Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.
Study M98-863 is a randomised, double-blind trial of 653 antiretroviral treatment naïve patients investigating Kaletra (400/ 100 mg twice daily) compared to nelfinavir (750 mg three times daily) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Absorción: dosis múltiples de 400/ 100 mg de Kaletra dos veces al día durante 3 a 4 semanas sin restricción de comidas produjeron una concentración plasmática máxima media (Cmax) ± DE de lopinavir de 9,6 ± 4,4 microgramos/ ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración.
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients at 48 weeks with HIV RNA < 400 copies/ ml in the Kaletra arm was 75% and 63% in the nelfinavir arm.
La concentración mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 5,5 ± 4,0 microgramos/ ml.
Mean baseline CD4 cell count was 259 cells/ mm3 (range:
El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 82,8 ± 44,5 microgramos• h/ ml.
2 to 949 cells/ mm3) and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.9 log10 copies/ ml (range:
No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.
2.6 to 6.8 log10 copies/ ml).
Efecto de los alimentos en la absorción oral:
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients in the Kaletra arm with plasma RNA < 50 copies/ ml was 67% and 52% in the nelfinavir arm.
La administración de una dosis única de Kaletra comprimidos 400 mg/ 100 mg con alimentos (ricos en grasas, 872 Kcal de las cuales el 56% proviene de la grasa) comparada con la situación de ayuno se asoció con cambios no significativos en la Cmax y el AUCinf.
The mean increase from baseline in CD4 cell count was 207 cells/ mm3 in the Kaletra arm and 195 cells/ mm3 in the nelfinavir arm.
Por tanto, Kaletra comprimidos se puede tomar con o sin alimentos.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the Kaletra arm had HIV RNA < 50 copies/ ml compared to the nelfinavir arm.
Kaletra comprimidos también mostró una menor variabilidad farmacocinética bajo todas las condiciones de ingesta de alimentos respecto a Kaletra cápsulas blandas.
Sustained virological response to Kaletra (in combination with nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) has been also observed in a small Phase II study (M97-720) through 360 weeks of treatment.
Distribución: en el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 - 99% a proteínas plasmáticas.
One hundred patients were originally treated with Kaletra in the study (including 51 patients receiving 400/ 100 mg twice daily and 49 patients at either 200/ 100 mg twice daily or 400/ 200 mg twice daily).
Lopinavir se une a la alfa-1 glicoproteína ácida (AGA) y a la albúmina, aunque tiene una afinidad más alta por la AGA.
All patients converted to open-label Kaletra at the 400/ 100 mg twice daily dose between week 48 and week 72.
En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/ 100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.
Sixty-one patients completed the study (35 patients received the recommended 400/ 100 mg twice daily dose throughout the study).
68 Metabolismo: los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A.
Through 360 weeks of treatment, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml was 61% (59%), and the corresponding mean increase in CD4 cell count was 501 cells/ mm3.
Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos.
Thirty-nine patients (39%) discontinued the study, including 16 (16%) discontinuations due to adverse events, one of which was associated with a death.
Un ensayo con 14C-lopinavir en humanos mostró que el 89% de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/ 100 mg de Kaletra fue debida a la sustancia activa padre.
Patients with prior antiretroviral therapy
Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación.
Study M97-765 is a randomised, double-blind trial evaluating Kaletra at two dose levels (400/ 100 mg and 400/ 200 mg, both twice daily) plus nevirapine (200 mg twice daily) and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 70 single protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
El par epimérico de los 4-oxo y 4-hidroxi metabolitos constituye los productos mayoritarios con actividad antiviral, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total.
Median baseline CD4 cell count was 349 cells/ mm3 (range 72 to 807 cells/ mm3) and median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.0 log10 copies/ ml (range 2.9 to 5.8 log10 copies/ ml).
Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también del de lopinavir.
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml at 24 weeks was 75% (58%) and the mean increase from baseline in CD4 cell count was 174 cells/ mm3 for the 36 patients receiving the 400/ 100 mg dose of Kaletra.
Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.
M98-957 is a randomised, open-label study evaluating Kaletra treatment at two dose levels (400/ 100 mg and 533/ 133 mg, both twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily) and nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 57 multiple protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
Eliminación: después de administrar una dosis de 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3% y el 82,6 ± 2,5% de la dosis administrada de 14C- lopinavir, respectivamente.
Between week 24 and 48, patients randomised to a dose of 400/ 100 mg were converted to a dose of 533/ 133 mg.
Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2% y 19,8% de lopinavir sin metabolizar, respectivamente.
Median baseline CD4 cell count was 220 cells/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
Después de administrar dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3% de la dosis de lopinavir sin metabolizar.
By intent-to-treat analysis of both dose groups combined (n=57), where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients
La semivida de eliminación efectiva (pico a valle) de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas fue 5 - 6 horas de media y el aclaramiento aparente (CL/ F) de lopinavir administrado por vía oral es 6 a 7 l/ h.
59 with HIV RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 65% and the mean increase from baseline CD4 cell count was 94 cells/ mm3.
Poblaciones especiales
Paediatric Use
Niños:
M98-940 is an open-label study of a liquid formulation of Kaletra in 100 antiretroviral naïve (44%) and experienced (56%) paediatric patients.
Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años.
All patients were non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve.
Se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra solución oral 300/ 75 mg/ m2 dos veces al día y 230/ 57,5 mg/ m2 dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos en total en un rango de edad de 6 meses a 12 años.
Patients were randomised to either 230 mg lopinavir/ 57.5 mg ritonavir per m2 or 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
Con el régimen de 230/ 57,5 mg/ m2 dos veces al día y el de 300/ 75 mg/ m2 dos veces al día con nevirapina se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/ 100 mg dos veces al día sin nevirapina
Naïve patients also received nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en ancianos.
Experienced patients received nevirapine plus up to two nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género.
Safety, efficacy and pharmacokinetic profiles of the two dose regimens were assessed after 3 weeks of therapy in each patient.
No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas al origen étnico.
Subsequently, all patients were continued on the 300/ 75 mg per m2 dose.
No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal.
Patients had a mean age of 5 years (range 6 months to 12 years) with 14 patients less than 2 years old and 6 patients one year or less.
En un ensayo de dosis múltiple con 400/ 100 mg de lopinavir/ ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con
Mean baseline CD4 cell count was 838 cells/ mm3 and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.7 log10 copies/ ml.
69 insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal.
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml was 84% for antiretroviral naïve patients and 75% for antiretroviral experienced patients and the mean increases from baseline in CD4 cell count were 404 cells/ mm3 and 284 cells/ mm3 respectively.
Se observó un aumento discreto en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30%, que no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 4.2).
5.2 Pharmacokinetic properties
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
The pharmacokinetic properties of lopinavir co-administered with ritonavir have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-infected patients; no substantial differences were observed between the two groups.
En los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes.
Lopinavir is essentially completely metabolised by CYP3A.
Los cambios hepáticos indicaron la hiperplasia celular con degeneración focal.
Ritonavir inhibits the metabolism of lopinavir, thereby increasing the plasma levels of lopinavir.
Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada.
Across studies, administration of Kaletra 400/ 100 mg twice daily yields mean steady-state lopinavir plasma concentrations 15 to 20-fold higher than those of ritonavir in HIV-infected patients.
La degeneración leve de los túmulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros.
The plasma levels of ritonavir are less than 7% of those obtained after the ritonavir dose of 600 mg twice daily.
Estos cambios fueron reversibles tras la retirada del fármaco y no se presentaron en ratones y perros.
The in vitro antiviral EC50 of lopinavir is approximately 10-fold lower than that of ritonavir.
En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis Coombs-negativas, pero no en ratones y perros.
Therefore, the antiviral activity of Kaletra is due to lopinavir.
Se observó esplenomegalia en ratas, pero no en otras especies.
Absorption: multiple dosing with 400/ 100 mg Kaletra twice daily for 3 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean ± SD lopinavir peak plasma concentration (Cmax) of 9.6 ± 4.4 μ g/ ml, occurring approximately 4 hours after administration.
En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/ ritonavir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximás recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human ether-à-go-go related gene, hERG).
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 5.5 ± 4.0 μ g/ ml.
Concentraciones menores de lopinavir/ ritonavir tampoco produjeron un bloqueo significativo de la corriente en canales de potasio (hERG).
Lopinavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 82.8 ± 44.5 μ g• h/ ml.
Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa de la sustancia activa a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC medido en plasma.
The absolute bioavailability of lopinavir co-formulated with ritonavir in humans has not been established.
Por tanto, es razonable esperar que los niveles cardiacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.
Administration of a single 400/ 100 mg dose of Kaletra tablets under fed conditions (high fat, 872 kcal, 56% from fat) compared to fasted state was associated with no significant changes in Cmax and AUCinf.
Se cree que estos efectos se deben a trastornos electrolíticos.
Therefore, Kaletra tablets may be taken with or without food.
La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida.
Kaletra tablets have also shown less pharmacokinetic variability under all meal conditions compared to Kaletra soft capsules.
Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver secciones 4.4 y 4.8).
Lopinavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin, however, it has a higher affinity for AAG.
En ratas se observó, con dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (abortos, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad en el desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías).
At steady state, lopinavir protein binding remains constant over the range of observed concentrations after 400/ 100 mg Kaletra twice daily, and is similar between healthy volunteers and HIV-positive patients.
La exposición sistémica a lopinavir/ ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.
Metabolism: in vitro experiments with human hepatic microsomes indicate that lopinavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos.
Lopinavir is extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, almost exclusively by isozyme CYP3A.
Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorogénicos.
A 14 C-lopinavir study in humans showed that 89% of the plasma radioactivity after a single 400/ 100 mg Kaletra dose was due to parent active substance.
No se encontró que lopinavir/ ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación de Ames en bacterias, el ensayo de linfoma en ratón, el de micronúcleos en ratón y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.
At least 13 lopinavir oxidative metabolites have been identified in man.
DATOS FARMACÉUTICOS
The 4-oxo and 4-hydroxymetabolite epimeric pair are the major metabolites with
6.1 Lista de excipientes
60 antiviral activity, but comprise only minute amounts of total plasma radioactivity.
Núcleo del comprimido:
Pre-dose lopinavir concentrations decline with time during multiple dosing, stabilising after approximately 10 days to 2 weeks.
Copovidona Laurato de sorbitán Sílice coloidal anhidra Estearil fumarato de sodio
Elimination: after a 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dose, approximately 10.4 ± 2.3% and 82.6 ± 2.5% of an administered dose of 14C-lopinavir can be accounted for in urine and faeces, respectively.
Hipromelosa Dióxido de titanio Macrogol tipo 400 (Polietilenglicol 400) Hidroxipropil-celulosa Talco Sílice coloidal anhidra Macrogol tipo 3350 (Polietilenglicol 3350) Óxido de hierro amarillo E-172 Polisorbato 80
Unchanged lopinavir accounted for approximately 2.2% and 19.8% of the administered dose in urine and faeces, respectively.
6.3 Período de validez
After multiple dosing, less than 3% of the lopinavir dose is excreted unchanged in the urine.
3 años
Special Populations
6.4 Precauciones especiales de conservación
There are limited pharmacokinetic data in children below 2 years of age.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Gender, Race and Age:
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in the elderly.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de propileno.
No age or gender related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients.
Cada caja contiene 1 frasco (120 comprimidos).
Pharmacokinetic differences due to race have not been identified.
Blíster de lámina de PVC/ fluoropolímero.
Renal Insufficiency:
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in patients with renal insufficiency; however, since the renal clearance of lopinavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal insufficiency.
6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
Hepatic Insufficiency:
Ninguna especial.
A limited increase in total lopinavir concentrations of approximately 30% has been observed which is not expected to be of clinical relevance (see section 4.2).
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
5.3 Preclinical safety data
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido
Repeat-dose toxicity studies in rodents and dogs identified major target organs as the liver, kidney, thyroid, spleen and circulating red blood cells.
NÚMEROS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Hepatic changes indicated cellular swelling with focal degeneration.
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 EU/ 1/ 01/ 172/ 005
These changes were reversible with withdrawal of the active substance and were absent in mice and dogs.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Coombs-negative anisocytosis and poikilocytosis were observed in rats, but not in mice or dogs.
20 de Marzo de 2001 Fecha de la renovación:
Enlarged spleens with
20 de marzo de 2006
61 histiocytosis were seen in rats but not other species.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (HERG) were inhibited by 30% at the highest concentrations of lopinavir/ ritonavir tested, corresponding to a lopinavir exposure 7-fold total and 15-fold free peak plasma levels achieved in humans at the maximum recommended therapeutic dose.
{MM/ AAAA}
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
Kaletra 100 mg / 25 mg comprimidos recubiertos con película.
The systemic exposure to lopinavir/ ritonavir at the maternal and developmental toxic dosages was lower than the intended therapeutic exposure in humans.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lopinavir junto con 25 mg de ritonavir que actúa como potenciador farmacocinético.
Carcinogenicity studies in rats revealed no tumourigenic findings.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
FORMA FARMACÉUTICA
6.1 List of excipients
Comprimido recubierto con película.
Copovidone Sorbitan laurate Colloidal anhydrous silica Sodium stearyl fumarate
Los comprimidos son de color amarillo pálido, con el logo de Abbott y las letras “ KC” marcadas en relieve.
Film-coating:
DATOS CLÍNICOS
62 6.2 Incompatibilities
4.1 Indicaciones terapéuticas
Not applicable.
Kaletra está indicado para el tratamiento de niños mayores de 2 años y adultos infectados por VIH-1, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
6.3 Shelf life
También son limitados los datos sobre el tratamiento de rescate de pacientes en que haya fallado la terapia con Kaletra.
3 years.
La elección de Kaletra para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver secciones 4.4 y 5.1).
6.4 Special precautions for storage
4.2 Posología y forma de administración
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Kaletra debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
6.5 Nature and content of container
Los comprimidos de Kaletra se deben tragar enteros y no masticarlos, romperlos o machacarlos.
High density polyethylene (HDPE) bottles closed with propylene caps.
La solución oral está disponible para pacientes que tengan dificultad para tragar.
Each bottle contains 120 tablets.
Para las instrucciones de dosificación de Kaletra solución oral, consultar su ficha técnica.
Each pack contains 1 bottle (120 tablets).
Uso en pediatría (niños mayores de 2 años):
Blisters consisting of PVC/ fluoropolymer foil.
Para niños que no pueden tragar comprimidos consultar la ficha técnica de Kaletra solución oral.
Each carton contains 5 foil blisters each containing 8 film-coated tablets (40 tablets).
La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación de Kaletra 100/ 25 mg comprimidos en función del ASC.
Each pack contains 3 cartons (120 tablets).
Pauta de dosificación pediátrica.
6.6 Special precautions for disposal
Área de superficie corporal
No special requirements.
Número recomendado de
7.
(m2)
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
comprimidos de 100 mg/ 25 mg tomados dos veces al día.
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
≥ 0,5 a < 0,9 ≥ 0,9 a < 1,4
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 EU/ 1/ 01/ 172/ 005
2 comprimidos (200/ 50 mg) 3 comprimidos (300/ 75 mg)
9.
≥ 1,4
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
4 comprimidos (400/ 100 mg)
20 March 2006
*El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:
DATE OF REVISION OF THE TEXT
ASC (m2) = √ (altura (cm) x peso (kg)/ 3600)
{MM/ YYYY}
Niños menores de 2 años:
63 1.
Terapia concomitante:
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Efavirenz o nevirapina.
Kaletra 100 mg/ 25 mg film-coated tablets
La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para Kaletra 100 mg/ 25 mg cuando se usa en combinación con efavirenz o nevirapina en niños.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Pauta de Dosificación Pediátrica cuando se administra de forma concomitante con efavirenz o nevirapina.
Each film-coated tablet contains 100 mg of lopinavir co-formulated with 25 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Área de superficie corporal
For a full list of excipients, see section 6.1.
Número recomendado de
3.
(m2)
PHARMACEUTICAL FORM
comprimidos de 100 mg/ 25 mg tomados dos veces al día.
Film-coated tablet
≥ 0,5 to < 0,8 ≥ 0,8 to < 1,2
Pale yellow debossed with [Abbott logo] and “ KC”.
2 comprimidos (200/ 50 mg) 3 comprimidos (300/ 75 mg)
CLINICAL PARTICULARS
≥ 1,2 a < 1.4 ≥ 1.4
4.1 Therapeutic indications
4 comprimidos (400/ 100 mg) 5 comprimidos (500/ 125 mg)
Kaletra is indicated for the treatment of HIV-1 infected children above the age of 2 years and adults, in combination with other antiretroviral agents.
Si es más conveniente para el paciente, se puede considerar la toma de los comprimidos de Kaletra 200/ 50 mg como monoterapia o en combinación con Kaletra comprimidos 100/ 25 para conseguir la dosis recomendada.
Most experience with Kaletra is derived from the use of the product in antiretroviral therapy naïve patients.
74 Insuficiencia hepática: en pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2).
Data in heavily pretreated protease inhibitor experienced patients are limited.
No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
There are limited data on salvage therapy on patients who have failed therapy with Kaletra.
Kaletra no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).
The choice of Kaletra to treat protease inhibitor experienced HIV-1 infected patients should be based on individual viral resistance testing and treatment history of patients (see sections 4.4 and 5.1).
Se recomienda administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).
4.2 Posology and method of administration
4.3 Contraindicaciones
Kaletra should be prescribed by physicians who are experienced in the treatment of HIV infection.
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.
Kaletra tablets should be swallowed whole and not chewed, broken or crushed.
Pacientes con insuficiencia hepática grave.
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra tablets is two 200/ 50 mg tablets twice daily taken with or without food.
Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450.
Oral solution is available to patients who have difficulty swallowing.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Refer to the Summary of Product Characteristics for Kaletra oral solution for dosing instructions.
Pacientes con patologías coexistentes
Paediatric use (2 years of age and above): the adult dose of Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) may be used in children 40 kg or greater or with a Body Surface Area (BSA)* greater than 1.4 m2.
Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).
For children weighing less than 40 kg or with a BSA between 0.5 and 1.4 m2 and able to swallow tablets, refer to the dosing guideline tables below.
Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.
For children unable to swallow tablets, please refer to the Kaletra oral solution Summary of Product Characteristics.
En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.
Before prescribing Kaletra 100/ 25 mg tablets, infants and young children should be assessed for the ability to swallow intact tablets.
Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar.
If a child is unable to reliably swallow a Kaletra tablet, Kaletra oral solution formulation should be prescribed.
Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.
64 The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA.
Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Paediatric Dosing Guidelines
En algunos pacientes se ha suplementado Factor VIII.
Body Surface Area (m2)
Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo.
Recommended number of
75 Aumento de lípidos
100/ 25 mg tablets twice-daily
Se requiere especial precaución en pacientes con valores basales altos y con historia de trastornos lipídicos.
≥ 0.5 to < 0.9 ≥ 0.9 to < 1.4
Pancreatitis
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis.
≥ 1.4
Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).
4 tablets (400/ 100 mg)
Hiperglucemia
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
Se ha descrito la aparición de nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus preexistente en pacientes tratados con inhibidores de proteasa.
* Body surface area can be calculated with the following equation:
En algunos de ellos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo también asociada con cetoacidosis.
BSA (m2) = √ (Height (cm) X Weight (kg) / 3600)
Redistribución de la grasa y alteraciones metabólicas
Children less than 2 years of age:
El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto.
Kaletra is not recommended for use in children below 2 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
Los trastornos lípidicos deben tratarse según el criterio clínico (ver sección 4.8).
Efavirenz or nevirapine
Síndrome de Reconstitución Inmune
The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada.
Paediatric Dosing Guidelines with concomitant efavirenz or nevirapine
Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por
Body Surface Area (m2)
Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.
Recommended number of
Osteonecrosis
100/ 25 mg tablets twice-daily
Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
≥ 0.5 to < 0.8 ≥ 0.8 to < 1.2
Prolongación del intervalo PR
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
Kaletra se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).
≥ 1.2 to < 1.4 ≥ 1.4
Interacciones con medicamentos
4 tablets (400/ 100 mg) 5 tablets (500/ 125 mg)
Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450.
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con rosuvastatina o atorvastatina, que se metaboliza en menor medida por el CYP3A4.
In HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment, an increase of approximately 30% in lopinavir exposure has been observed but is not expected to be of clinical relevance (see section 5.2).
Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina.
No data are available in patients with severe hepatic impairment.
De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos.
Kaletra should not be given to these patients (see section 4.3).
En los ensayos preclínicos con Kaletra se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Kaletra produzca potencialmente efectos adversos cardíacos (ver secciones 4.8 y 5.3).
Renal impairment: no dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
No se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina.
Caution is warranted when Kaletra is used in patients with severe renal impairment (see section 4.4).
Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).
4.3 Contraindications
Se deben tomar las precauciones apropiadas.
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).
Patients with severe hepatic insufficiency.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formás de interacción
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro.
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A
Kaletra, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).
65 for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimás del citocromo P450 y por glucuronidación.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking lopinavir and ritonavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of lopinavir and ritonavir (see section 4.5).
Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.
4.4 Special warnings and precautions for use
Salvo que se indique lo contrario, todos los estudios de interacción se han realizado con Kaletra cápsulas, que produce una exposición a lopinavir aproximadamente un 20% menor que los comprimidos de 200 mg/ 50 mg.
Patients with coexisting conditions
Medicamentos antirretrovirales
Kaletra is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Inhibidores nucleosídicos/ nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs):
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
Estavudina y Lamivudina: en los ensayos clínicos no se observaron cambios en la farmacocinética de lopinavir cuando Kaletra se administró solo o en combinación con estavudina y lamivudina.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
Didanosina: se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto, didanosina se puede administrar junto con Kaletra comprimidos sin alimentos.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Kaletra induce la glucuronidación, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment should be considered.
La importancia clínica de esta interacción potencial es desconocida.
Renal impairment: since the renal clearance of lopinavir and ritonavir is negligible, increased plasma concentrations are not expected in patients with renal impairment.
Tenofovir: la administración conjunta de Kaletra y tenofovir disoproxil fumarato aumenta en un 30% la concentración de tenofovir, sin que se aprecien cambios en las concentraciones de lopinavir o ritonavir.
Because lopinavir and ritonavir are highly protein bound, it is unlikely that they will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Concentraciones más elevadas de tenofovir pueden potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo trastornos renales.
Haemophilia: there have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthrosis in patients with haemophilia type A and B treated with protease inhibitors.
En un estudio realizado en voluntarios sanos para investigar la interacción entre Kaletra comprimidos (400 mg/ 100 mg dos veces al día) y efavirenz (600 mg una vez al día), se ha mostrado que efavirenz disminuye las concentraciones de lopinavir en un 30 - 40%.
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Cuando se administra una dosis aumentada de Kaletra comprimidos de 500/ 125 mg dos veces al día junto con 600 mg de efavirenz una vez al día en voluntarios sanos, los parámetros farmacocinéticos de lopinavir fueron similares a los obtenidos con Kaletra comprimidos 400/ 100 mg dos veces al día administrado en monoterapia.