qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The AUC of the metabolite prednisolone increased by 37 and 28% after 4 and 14 days ritonavir, respectively.
El AUC del metabolito de prednisolona aumentó un 37% y 28% tras 4 y 14 días de tratamiento con ritonavir, respectivamente.
Based on a parallel group comparison 2.
En base a un grupo paralelo de control.
Sulfamethoxazole was co-administered with trimethoprim.
Se coadministró sulfametoxazol con trimetoprim.
Cardiac and neurologic events have been reported when ritonavir has been co-administered with disopyramide, mexiletine or nefazadone.
Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazadona con ritonavir se han referido efectos cardiacos y neurológicos.
The possibility of drug interaction cannot be excluded.
No se puede excluir una posible interacción.
In addition to the interactions listed above, as ritonavir is highly protein bound, the possibility of increased therapeutic and toxic effects due to protein binding displacement of concomitant medications should be considered.
Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de la medicación concomitante.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético
Important information regarding drug interactions when ritonavir is used a pharmacokinetic enhancer is also contained in the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor.
También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.
Proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists: proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists (e.g. omeprazole or ranitidine) may reduce concentrations for co-administered protease inhibitors.
Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de hidrógeno: los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de hidrógeno (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con ritonavir.
For specific information regarding the impact of co-administration of acid reducing agents, refer to the SmPC of the co-administered protease inhibitor.
Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos antiácidos se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.
Based on interaction studies with the ritonavir boosted protease inhibitors (lopinavir/ritonavir, atazanavir), concurrent administration of omeprazole or ranitidine does not significantly modify ritonavir efficacy as a pharmacokinetic enhancer despite a slight change of exposure (about 6 - 18%).
Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica
A limited number (> 800) of pregnant women were exposed to ritonavir during pregnancy; a very limited number (< 300) were exposed during the first trimester.
Un número limitado de mujeres embarazadas (> 800) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; un número muy limitado (< 300) fueron expuestas durante el primer trimestre.
These data largely refer to exposures where ritonavir was used in combination therapy and not at therapeutic ritonavir doses but at lower doses as a pharmacokinetic enhancer for other PIs.
Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas de ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa.
These limited data indicate no increase in the rate of birth defects compared to rates observed in population-based birth defect surveillance systems.
Estos datos limitados indican que el índice de alteraciones de nacimiento no aumenta en comparación a los índices observados en los sistemas de vigilancia de alteraciones de nacimiento de la población general.
Animal data have shown reproductive toxicity (see 5.3).
Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
The use of Norvir may be considered in pregnancy only when the benefits outweigh the risk to the foetus.
Sólo debe considerarse el uso de Norvir en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgo para el feto.
Ritonavir adversely interacts with oral contraceptives (OCs).
Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales.
Therefore, an alternative, effective and safe method of contraception should be used during treatment.
Por lo que, durante el tratamiento, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.
It is not known whether this medicine is excreted in human milk.
Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna.
Milk excretion has not been measured in the animal studies, however a study in rats showed some effects on offspring development during lactation which are compatible with excretion of ritonavir in milk in that species.
La excreción en la leche no se ha medido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollo de la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de ritonavir en la leche en esta especie.
HIV infected women should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin de evitar la transmisión del VIH.
20 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
As somnolence and dizziness are known undesirable effects, this should be taken into account when driving or using machinery.
Puesto que la somnolencia y los mareos son efectos adversos conocidos, deberán tenerse en cuenta cuando se conduzca o se utilice maquinaria.
Norvir oral solution contains alcohol (43%).
Norvir solución oral contiene alcohol (43%).
Adverse events associated with the use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer are dependent on the specific co-administered PI.
Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de proteasa coadministrado.
For information on adverse events refer to the SPC of the specific co-administered PI.
Para mayor información consultar las reacciones adversas de la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.
In the original clinical studies (Phase II/III), adverse events with possible, probable or unknown relationship to ritonavir were reported in ≥ 2% of 1033 patients.
En los ensayos clínicos originales (Fase II/III) se notificaron efectos adversos en una proporción > 2% de 1033 pacientes y cuya relación con ritonavir se estableció como posible, probable o desconocida.
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to ritonavir have been reported.
Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada agrave con relación posible o probable con ritonavir.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common (> 1/10); common (> 1/100 to < 1/10); uncommon (> 1/1000 to < 1/100); rare( > 1/10,000 to < 1/1,000).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a < 1/100): raras (≥ 1/10000 a < 1/1000).
Undesirable Effects in Clinical Studies and Post-marketing in Adult Patients Immune system disorders
24 Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de post-comercialización en pacientes adultos Trastornos del sistema inmunológico
Allergic reactions including urticaria, mild skin eruptions, bronchospasm and angioedema
Reacciones alérgicas incluyendo urticaria, erupciones moderadas en la piel, broncoespasmo y angioedema
Anaphylaxis and Stevens Johnson syndrome
Anafilaxis y síndrome de Stevens Johnson.
Decreased WBC, decreased haemoglobin, decreased neutrophils, increased eosinophils
Descenso de glóbulos blancos, descenso de hemoglobina, descenso de neutrófilos, aumento de eosinófilos
Uncommon
Poco frecuentes De frecuencia desconocida
Increased WBC, increased neutrophils and increased prothrombin time
Aumento de glóbulos blancos, aumento de neutrófilos y aumento en el tiempo de protrombina trombocitopenia
Dehydration, diabetes mellitus
Deshidratación, diabetes mellitus
Unknown frequency
De frecuencia desconocida
Hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, hyperuricaemia
Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia
Taste perversion, circumoral and peripheral paresthesia, headache
alteración del gusto, parestesia peribucal y periférica, dolor de cabeza
Dizziness, paraesthesia, hyperaesthesia, somnolence, insomnia, anxiety
Mareo, parestesia, hiperestesia, somnolencia, insomnio, ansiedad
Seizure, syncope
Convulsiones, síncope
Pharyngitis, cough increased
Faringitis, aumento de la tos
Abdominal pain, nausea, diarrhoea, vomiting
Dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos
Dyspepsia, anorexia, local throat irritation, flatulence, dry mouth, eructation, mouth ulcer
Dispepsia, anorexia, irritación local de garganta, flatulencia, sequedad de boca, eructos, aftas bucales
Hepatobiliary disorders
Trastornos hepatobiliares Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Uncommon
Poco frecuentes Frecuentes
Hepatitis and jaundice
Hepatitis e ictericia Aumento de la creatininfosfoquinasa, mialgia
Myositis, rhabdomyolysis
Miositis, rabdomiolisis
Renal and urinary disorders
Trastornos renales y urinarios Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Unknown frequency
De frecuencia desconocida De frecuencia desconocida 25
Acute renal failure
Insuficiencia renal grave Menorragia
Reproductive system and breast disorders
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
Unknown frequency
Muy frecuentes
Menorrhagia
Astenia
General disorders and administration site conditions
administración Exploraciones complementarias
Increased GGT, increased CPK, increased triglycerides, increased SGPT, increased SGOT, increased amylase, increased uric acid, decreased potassium, decreased free and total thyroxin
Fiebre, dolor, pérdida de peso Aumento de GGT, aumento de CPK, aumento de triglicéridos, aumento de SGPT, aumento de SGOT, aumento de amilasa, aumento de ácido úrico, descenso de potasio, descenso de tiroxina libre y total
Increased glucose, decreased total calcium, increased magnesium, increased bilirubin, increased alkaline phosphatase
Aumento de glucosa, descenso del calcio total, aumento de magnesio, aumento de bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina
Events noted as having Unknown frequency were identified via post-marketing surveillance.
Los efectos que tienen frecuencia desconocida se identificaron en estudios de farmacovigilancia post- comercialización.
Hepatic transaminase elevations exceeding five times the upper limit or normal, clinical hepatitis, and jaundice have occurred in patients receiving ritonavir alone or in combination with other antiretrovirals.
En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otros antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).
22 In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase apartado 4.4).
Pancreatitis has been observed in patients receiving ritonavir therapy, including those who developed hypertriglyceridemia.
Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia.
In some cases fatalities have been observed.
En algunos casos se han observado muertes.
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis (see section 4.4).
Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis (ver sección 4.4).
Human experience of acute overdose with ritonavir is limited.
26 La experiencia de sobredosificación aguda con ritonavir en humanos es limitada.
One patient in clinical trials took ritonavir 1500 mg/day for two days and reported paraesthesia, which resolved after the dose was decreased.
Un paciente incluido en los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se resolvieron al reducir la dosis.
A case of renal failure with eosinophilia has been reported.
Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.
The signs of toxicity observed in animals (mice and rats) included decreased activity, ataxia, dyspnoea and tremors.
Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.
There is no specific antidote for overdose with ritonavir.
No existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir.
Treatment of overdose with ritonavir should consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
El tratamiento de la sobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.
Due to the solubility characteristics and possibility of transintestinal elimination, it is proposed that management of overdose could entail gastric lavage and administration of activated charcoal.
Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo.
Since ritonavir is extensively metabolised by the liver and is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the medicine.
Puesto que ritonavir se metaboliza ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis contribuya a una eliminación significativa del fármaco.
Pharmaco-therapeutic group: antiviral for systemic use, ATC code:
Código ATC:
Pharmacokinetic enhancement by ritonavir is based on ritonavir’s activity as a potent inhibitor of CYP3A- mediated metabolism.
La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A.
The degree of enhancement is related to the metabolic pathway of the co-administered protease inhibitor and the impact of the co-administered protease inhibitor on the metabolism of ritonavir.
El grado de potenciación está relacionado con la ruta metabólica del inhibidor de proteasa coadministrado y el impacto de este inhibidor de proteasa coadministrado sobre el metabolismo de ritonavir.
For additional information on the effect of ritonavir on co-administered protease inhibitor metabolism, see section 4.5 and refer to the Summary of Product Characteristics of the particular co-administered PIs.
Por lo general, se logra la máxima inhibición del metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al día de ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre los efectos de ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la sección 4.5 y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.
Ritonavir is an orally active peptidomimetic inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 aspartyl proteases.
Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH- 2.
Inhibition of HIV protease renders the enzyme incapable of processing the gag-pol polyprotein precursor which leads to the production of HIV particles with immature morphology that are unable to initiate new rounds of infection.
La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección.
Ritonavir has selective affinity for the HIV protease and has little inhibitory activity against human aspartyl proteases.
Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.
Ritonavir was the first protease inhibitor (approved in 1996) for which efficacy was proven in a study with clinical endpoints.
El ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un ensayo clínico con variables clínicas.
However, due to ritonavir’s metabolic inhibitory properties its use as a 23 pharmacokinetic enhancer of other protease inhibitors is the prevalent use of ritonavir in clinical practice (see section 4.2).
Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas del ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa (ver sección 4.2).
Effects on the Electrocardiogram
Efectos en el electrocardiograma
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 45 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10 mediciones durante 12 horas en el día 3.
The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in QTcF from placebo was 5.5 (7.6) for 400 mg twice daily ritonavir.
27 en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día.
The Day 3 ritonavir exposure was approximately 1.5 fold higher than that observed with the 600 mg twice daily dose at steady state.
La exposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Ningún sujeto experimentó una prolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving ritonavir in the same study on Day 3.
Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían ritonavir.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.0 to 24.0 msec in the 12 hour interval post dose.
El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre 11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis.
Maximum PR interval was 252 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
El intervalo PR máximo fue de 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).
Resistance
Resistencias
Ritonavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and isolated from patients treated with therapeutic doses of ritonavir.
Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes tratados a dosis terapéuticas de ritonavir.
Reduction in the antiretroviral activity of ritonavir is primarily associated with the protease mutations V82A/F/T/S and I84V.
La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y 184V.
Accumulation of other mutations in the protease gene (including at positions 20, 33, 36, 46, 54, 71, and 90) can also contribute to ritonavir resistance.
La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir también a la resistencia a ritonavir.
In general, as mutations associated with ritonavir resistance accumulate, susceptibility to select other PIs may decrease due to cross-resistance.
Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la resistencia a ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la resistencia cruzada.
The Summary of Product Characteristics of other protease inhibitors or official continuous updates should be consulted for specific information regarding protease mutations associated with reduced response to these agents.
Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las continuas actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.
The effects of ritonavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity such as CD4 cell count and viral RNA were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral.
The following studies are the most important.
Los estudios que se relacionan a continuación son los más importantes.
A controlled study completed in 1996 with ritonavir as add-on therapy in HIV-1 infected patients extensively pre-treated with nucleoside analogues and baseline CD4 cell counts ≤ 100 cells/μl showed a reduction in mortality and AIDS defining events.
Un ensayo controlado finalizado en 1996, con ritonavir como terapia complementaria en pacientes infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de células CD4 ≤100 células/µl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el SIDA.
1.29 log10) in the ritonavir group versus-0.01 log10 in the control group.
El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue de -0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 log10) en el grupo del ritonavir frente a -0,01 log10 en el grupo control.
The most frequently used nucleosides in this study were zidovudine, stavudine, didanosine and zalcitabine.
Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.
In a study completed in 1996 recruiting less advanced HIV-1 infected patients (CD4 200-500 cells/μl) without previous antiretroviral therapy, ritonavir in combination with zidovudine or alone reduced viral load in plasma and increased CD4 count.
En un ensayo finalizado en 1996, en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio poco avanzado (CD4 200-500 células/µl) sin terapia antirretroviral previa, ritonavir en combinación con zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4.
The mean average change from baseline over 48 weeks for HIV RNA levels was -0.88 log10 in the ritonavir group versus -0.66 log10 in the ritonavir + zidovudine group versus -0.42 log10 in the zidovudine group.
El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de -0,88 log10 en el grupo de ritonavir, frente a -0,66 log10 en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a -0,42 log10 en el grupo de zidovudina.
The continuation of ritonavir therapy should be evaluated by viral load because of the possibility of the emergence of resistance as described under section 4.1 Therapeutic indications.
La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.
Paediatric Use
28 Uso en pediatría
24 In an open label trial completed in 1998 in HIV infected, clinically stable children there was a significant difference (p = 0.03) in the detectable RNA levels in favour of a triple regimen (ritonavir, zidovudine and lamivudine) following 48 weeks treatment.
En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998, en niños infectados por VIH clínicamente estables, hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.
In a study completed in 2003, 50 HIV-1 infected, protease inhibitor and lamivudine naïve children age 4 weeks to 2 years received ritonavir 350 or 450 mg/m2 every 12 hours co-administered with zidovudine 160 mg/m2 every 8 hours and lamivudine 4 mg/kg every 12 hours.
En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, naïve a inhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 ó 450 mg/m2 de ritonavir cada 12 h coadministrados con 160 mg/m2 de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h.
In intent to treat analyses, 72% and 36% of patients achieved reduction in plasma HIV-1 RNA of ≤ 400 copies/ml at Week 16 and 104, respectively.
En los análisis por intención de tratar, el 72% y el 36% de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1 en plasma de ≤ 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectivamente.
Response was similar in both dosing regimens and across patient age.
La respuesta fue similar en ambos regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.
Absorption:
Absorción
There is no parenteral formulation of ritonavir, therefore the extent of absorption and absolute bioavailability have not been determined.
No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta.
The pharmacokinetics of ritonavir during multiple dose regimens were studied in non-fasting HIV-infected adult volunteers.
La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios infectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples.
Upon multiple dosing, ritonavir accumulation is slightly less than predicted from a single dose due to a time and dose-related increase in apparent clearance (Cl/F).
Tras una dosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F).
Trough concentrations of ritonavir decrease over time, possibly due to enzyme induction, but appeared to stabilise by the end of 2 weeks.
Las concentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas.
The time to maximum concentration (Tmax) remained constant at approximately 4 hours with increasing dose.
El tiempo hasta obtener concentración máxima (Tmax) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis.
Renal clearance averaged less than 0.1 l/h and was relatively constant throughout the dosage range.
La media del aclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.
The pharmacokinetic parameters observed with various dosing schemes of ritonavir alone are shown in the table below.
Los parámetros farmacocinéticos observados con varios regímenes de dosis de ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente tabla:
Ritonavir Dosing Regimen
Régimen de dosis de ritonavir
100
100 mg una vez al día
mg once daily
100 mg dos veces al día1
100 mg twice 200 mg once daily1 daily
200 mg una vez al día
200 mg twice daily
200 mg dos veces al día
600 mg twice daily
600 mg dos veces al día
Cmax (µg/ml)
Cmax (µg/ml) Cvalle(µg/ml) AUC12 ó 24
0.84 ± 0.39
0,84 ± 0,39 0,08 ± 0,04
4.5 ± 1.3
0,89 0,22
11.2 ± 3.6
3,4 ± 1,3 0,16 ± 0,10
0.08 ± 0.04
4,5 ± 1,3 0,6 ± 0,2
0.16 ± 0.10
11,2 ± 3,6 3,7 ± 2,6
3.7 ± 2.6
(µg●h/ml)
6.6 ± 2.4
6,6 ± 2,4
20.0 ± 5.6
20,0 ± 5,6
21.92 ± 6.48
21,92 ± 6,48
77.5 ± 31.5
77,5 ± 31,5
Cl/F (L/h) 1
t1/2 (h) Cl/F (l/h) 1
17.2 ± 6.6
~5 17,2 ± 6,6
16.1
~5 16,1
10.8 ± 3.1
~4 10,8 ± 3,1
10.0 ± 3.2
~8 10,0 ± 3,2
8.8 ± 3.2
~3 a 5 8,8 ± 3,2
Values expressed as geometric means.
Los valores están expresados como medias geométricas.
Note: ritonavir was dosed after a meal for all listed regimens.
Nota: se administró ritonavir después de las comidas en todos los regímenes de dosis.
Effects of food on oral absorption:
Efecto de los alimentos en la absorción oral:
Ingestion of ritonavir with food results in higher ritonavir exposure than ingestion in the fasted state.
La ingestión de ritonavir con alimentos produce una exposición superior a ritonavir que la ingestión en ayunas.
Distribution:
Distribución
The apparent volume of distribution (VB/F) of ritonavir is approximately 20 - 40 l after a single 600 mg dose.
El volumen de distribución aparente (VB/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 – 40 l tras la administración de una dosis única de 600 mg.
The protein binding of ritonavir in human plasma is approximately 98 - 99% and is constant over the concentration range of 1.0 – 100 μg /ml.
Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 98-99% y es constante en un rango de 1,0 – 100 µg/ml.
Ritonavir binds to both human alpha 1-acid glycoprotein (AAG) and human serum albumin (HSA) with comparable affinities.
Ritonavir se une a la alfa 1- ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.
Tissue distribution studies with 14C-labelled ritonavir in rats showed the liver, adrenals, pancreas, kidneys and thyroid to have the highest concentrations of ritonavir.
29 Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con 14C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas y riñones y tiroides.
Tissue to plasma ratios of approximately 1 measured in rat lymph nodes suggests that ritonavir distributes into lymphatic tissues.
El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que sugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático.
Ritonavir penetrates minimally into the brain.
Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.
Metabolism:
Metabolismo
Ritonavir was noted to be extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, primarily by the CYP3A isozyme family and to a lesser extent by the CYP2D6 isoform.
Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma CYP2D6.
Animal studies as well as in vitro experiments with human hepatic microsomes indicated that ritonavir primarily underwent oxidative metabolism.
Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo.
Four ritonavir metabolites have been identified in man.
Se han identificado 4 metabolitos de ritonavir en el hombre.
The isopropylthiazole 25 oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of parent drug.
El metabolito isopropiltiazol (M-2) generado por oxidación es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar al medicamento del que procede.
However, the AUC of the M-2 metabolite was approximately 3% of the AUC of parent drug.
Sin embargo, la AUC del metabolito M-2 fue de aproximadamente un 3% de la AUC del medicamento del que procede.
Low doses of ritonavir have shown profound effects on the pharmacokinetics of other protease inhibitors (and other products metabolised by CYP3A4) and other protease inhibitors may influence the pharmacokinetics of ritonavir (see section 4.5).
Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos importantes sobre la farmacocinética de otros inhibidores de proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) así como otros inhibidores de proteasa pueden afectar a la farmacocinética de ritonavir (ver sección 4.5).
Elimination:
Eliminación
Human studies with radiolabelled ritonavir demonstrated that the elimination of ritonavir was primarily via the hepatobiliary system; approximately 86% of radiolabel was recovered from stool, part of which is expected to be unabsorbed ritonavir.
Estudios en humanos con ritonavir marcado radioactivamente demostraron que la eliminación de ritonavir se produce fundamentalmente vía sistema hepatobiliar; se recuperó aproximadamente un 86% del marcador en las heces, parte del cual se esperaba que fuera ritonavir no absorbido.
In these studies renal elimination was not found to be a major route of elimination of ritonavir.
En estos estudios se encontró que la eliminación renal no es la principal vía de eliminación de ritonavir.
This was consistent with the observations in animal studies.
Esto fue consistente con las observaciones en los estudios en animales.
No clinically significant differences in AUC or Cmax were noted between males and females.
No se observaron diferencias clínicamente significativas en AUC o Cmax entre hombres y mujeres.
Ritonavir pharmacokinetic parameters were not statistically significantly associated with body weight or lean body mass.
Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa ni al peso corporal ni a la masa corporal magra.
Ritonavir plasma exposures in patients 50 – 70 years of age when dosed 100 mg in combination with lopinavir or at higher doses in the absence of other protease inhibitors is similar to that observed in younger adults.
Los niveles plasmáticos de ritonavir en pacientes de 50-70 años, tras la administración de dosis de 100 mg de ritonavir en combinación con lopinavir o de dosis más altas de ritonavir en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, son similares a los observados en adultos más jóvenes.
Patients with impaired liver function: after multiple dosing of ritonavir to healthy volunteers (500 mg twice daily) and subjects with mild to moderate hepatic impairment (Child Pugh Class A and B, 400 mg twice daily) exposure to ritonavir after dose normalisation was not significantly different between the two groups.
Tras la administración de dosis múltiples de ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con deterioro hepático medio a moderado (Child Pugh clase A y B, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, después de la normalización de la dosis, no fue significativamente diferente entre los dos grupos.
Patients with impaired renal function:
Pacientes con insuficiencia renal
Ritonavir pharmacokinetic parameters have not been studied in patients with renal impairment.
No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal.
However, since the renal clearance of ritonavir is negligible, no changes in the total body clearance are expected in patients with renal impairment.
Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.
Paediatric Patients:
Pacientes pediátricos
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children above 2 years of age receiving doses ranging from 250 mg/m² twice daily to 400 mg/m² twice daily.
30 Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH que habían recibido dosis desde 250 mg/m2 dos veces al día, hasta 400 mg/m2 dos veces al día.
Ritonavir concentrations obtained after 350 to 400 mg/m² twice daily in paediatric patients were comparable to those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
Las concentraciones de ritonavir obtenidas después de la administración de 350 a 400 mg/m2 dos veces al día, en pacientes pediátricos son comparables a las obtenidas en adultos después de recibir 600 mg (aproximadamente 330 mg/m2) dos veces al día.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) was approximately 1.5 to 1.7 times faster in paediatric patients above 2 years of age than in adult subjects.
Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m2) fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos de más de 2 años de edad que en pacientes adultos.
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children less than 2 years of age receiving doses ranging from 350 to 450 mg/m² twice daily.
Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH menores de 2 años que recibieron un rango de dosis de 350 a 450 mg/m2 dos veces al día.
Ritonavir concentrations in this study were highly variable and somewhat lower than those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
Las concentraciones de ritonavir obtenidas en este estudio mostraron una elevada variabilidad y resultaron algo menores que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/ m2) dos veces al día.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) declined with age with median values of 9.0 L/h/m2 in children less than 3 months of age, 7.8 L/h/m2 in children between 3 and 6 months of age and 4.4 L/h/m2 in children between 6 and 24 months of age.
Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m2) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L/h/m2 en niños menores de tres meses, 7,8 L/h/m2 en niños entre 3 y 6 meses y 4,4 L/h/m2 en niños entre 6 y 24 meses.
Repeated dose toxicity studies in animals identified major target organs as the liver, retina, thyroid gland and kidney.
Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales identificaron como principales órganos diana el hígado, la retina, el tiroides y el riñón.
Hepatic changes involved hepatocellular, biliary and phagocytic elements and were accompanied by increases in hepatic enzymes.
Los cambios hepáticos afectaron a elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañados por un aumento de las enzimas hepáticas.
Hyperplasia of the retinal pigment epithelium (RPE) and retinal degeneration have been seen in all of the rodent studies conducted with ritonavir, but have not been seen in dogs.
Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores llevados a cabo con ritonavir, pero no se ha observado en perros.
Ultrastructural evidence suggests that these retinal changes may be secondary to phospholipidosis.
Las pruebas ultraestructurales sugieren que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a fosfolipidosis.
However, clinical trials revealed no evidence of drug-induced ocular changes in humans.
Sin embargo, los ensayos clínicos no indicaron prueba alguna de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos.
All thyroid changes were reversible upon discontinuation of ritonavir.
Todos los cambios tiroideos resultaron reversibles al interrumpirse la administración de ritonavir.
Clinical investigation in humans has revealed no clinically significant alteration in thyroid function tests.
La investigación clínica no ha descubierto ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea.
Renal changes including tubular degeneration, chronic inflammation and proteinurea were noted in rats and are felt to be attributable to species-specific spontaneous disease.
Se observaron cambios renales, incluidas degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria en ratas, y se considera que pueden atribuirse a una enfermedad espontánea específica de la especie.
Furthermore, no clinically significant renal abnormalities were noted in clinical trials.
Por otra parte, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.
26 Developmental toxicity observed in rats (embryolethality, decreased foetal body weight and ossification delays and visceral changes, including delayed testicular descent) occurred mainly at a maternally toxic dosage.
La toxicidad en el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, peso fetal reducido y retraso en la osificación y cambios viscerales, incluido el retraso en el descenso de los testículos) se produjo mayoritariamente a dosis tóxicas para la madre.
Developmental toxicity in rabbits (embryolethality, decreased litter size and decreased foetal weights) occurred at a maternally toxic dosage.
La toxicidad del desarrollo observada en conejos (embrioletalidad, reducción del tamaño de la camada y peso fetal reducido) se produjo a dosis tóxicas para la madre.
Ritonavir was not found to be mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro and in vivo assays including the Ames bacterial reverse mutation assay using S. typhimurium and E. coli, the mouse lymphoma assay, the mouse micronucleus test and chromosomal aberration assays in human lymphocytes.
No se ha descubierto que ritonavir sea mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluido el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames con S. typhimurium y E. coli, ensayo con linfoma de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.
Long term carcinogenicity studies of ritonavir in mice and rats revealed tumourigenic potential specific for these species, but are regarded as of no relevance for humans.
Los estudios de carcinogénesis de ritonavir a largo plazo en ratones y ratas revelaron un poder tumorogénico específico para estas especies, pero no son de relevancia en humanos
Norvir oral solution contains: alcohol, purified water, polyoxyl 35 castor oil, propylene glycol, anhydrous citric acid, saccharin sodium, peppermint oil, creamy caramel flavour, sunset yellow E110
31 Norvir solución oral contiene: etanol, agua purificada, aceite de ricino polioxil 35, propilenglicol, ácido cítrico anhidro, sacarina sódica, aceite de extracto de menta, aromatizador sabor caramelo colorante amarillo ocaso E110.
Norvir should not be diluted with water.
Norvir no debe diluirse con agua.
Store below 25°C and use within the expiry date shown on the bottle.
Conservar por debajo de 25º C y utilizar dentro de la fecha de caducidad indicada en el frasco.
Avoid exposure to excessive heat.
Evitar la exposición al calor excesivo.
Norvir oral solution is supplied in amber coloured multiple-dose polyethylene terephthalate (PET) bottles in a 90 ml size.
Norvir solución oral se presenta en frascos de 90 ml de color ámbar para dosis múltiples, fabricados en polietileno tereftalato (PET).
Each pack contains 5 bottles of 90 ml (450 ml).
Cada envase contiene 5 frascos de 90 ml (450 ml).
A dosage cup containing graduations at 3.75 ml (300 mg dose), 5 ml (400 mg dose), 6.25 ml (500 mg dose) and 7.5 ml (600 mg dose) is provided.
Se incluye un vaso dosificador graduado a 3,75 ml (dosis de 300 mg), 5 ml (dosis de 400 mg), 6,25 ml (dosis de 500 mg) y 7,5 ml (dosis de 600 mg).
Shake well before each use.
Agitar bien antes de cada toma.
If, after shaking, particles or precipitate can be seen in the solution, the patient should take the next dose and see their doctor about a fresh supply.
Si después de agitar, se observan partículas o sedimento en la solución, el paciente debe tomar la siguiente dosis y ver al médico para un nuevo suministro de producto.
The dosage cup or oral syringe should be cleaned immediately with hot water and dish soap after use.
El vaso dosificador o la jeringa oral deberá limpiarse inmediatamente después de usarlo con agua caliente y detergente lavavajillas.
When cleaned immediately, drug residue is removed.
Al efectuar esta limpieza inmediata se eliminan los restos del medicamento.
The device must be dry prior to use
El vaso debe estar seco antes de su utilización.
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Abbott Laboratories Limited Queenborough
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION
26 August 1996 Date of last renewal:
Fecha de la última renovación:
27 August 2006
27 de agosto de 2006.
Norvir 100 mg soft capsules
Norvir 100 mg cápsulas blandas
Each soft capsule contains 100 mg ritonavir.
Cada cápsula blanda de contiene 100 mg de ritonavir.
Excipients (per soft capsule):
Excipientes (por cápsula blanda):
Alcohol (12%w/w) Castor Oil Polyoxyl 35
Alcohol (12 %v/v) Aceite de ricino polioxil 35
Soft capsule.
Cápsulas blandas.
Ritonavir soft capsules are administered orally and should preferably be ingested with food.
Ritonavir cápsulas blandas se administra vía oral y se debe tomar preferentemente con alimento.
Paediatric use:
34 Uso en pediatría
29 specific protease inhibitor with which it is co-administered.
Como el ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le coadministre.
The recommended dosage of Norvir soft capsules is 600 mg (6 capsules) twice daily by mouth.
La dosis recomendada de Norvir cápsulas blandas es de 600 mg (6 cápsulas), dos veces al día, por vía oral.
Gradually increasing the dose of ritonavir when initiating therapy may help to improve tolerance.
Al inicio del tratamiento, el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia.
Treatment should be initiated at 300 mg (3 capsules) twice daily for a period of three days and increased by 100 mg (1 capsule) twice daily increments up to 600 mg twice daily over a period of no longer than 14 days.
Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 cápsulas) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (1 cápsula) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días.
Patients should not remain on 300 mg twice daily for more than 3 days.
Los pacientes no deben estar mas de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día.
Paediatric use (2 years of age and above): the recommended dosage of Norvir in children is 350 mg/m² by mouth twice daily and should not exceed 600 mg twice daily.
La dosis recomendada de Norvir en niños es 350 mg/m2 dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día.
Norvir should be started at 250 mg/m² and increased at 2 to 3 day intervals by 50 mg/m² twice daily (please refer to the Norvir 80 mg/ml oral solution Summary of Product Characteristics)
(Consultar el resumen de las características del producto de Norvir solución oral 80 mg/ml).
For older children it may be feasible to substitute soft capsules for the maintenance dose of the oral solution.
Para niños de mayor edad y para la dosis de mantenimiento es posible sustituir la solución oral por las cápsulas blandas.
Dosage conversion from oral solution to soft capsules for children
35 Conversión de la dosis de solución oral a cápsulas blandas para niños:
Oral solution dose 175 mg (2.2 ml) twice daily 350 mg (4.4 ml) twice daily 437.5 mg (5.5 ml) twice daily 525 mg (6.6 ml) twice daily
Dosis de la solución oral 175 mg (2,2 ml) dos veces al día 350 mg (4,4 ml) dos veces al día 437,5 mg (5,5 ml) dos veces al día 525 mg (6,6 ml) dos veces al día