qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Overall, these increases were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
En conjunto, estos incrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupción del tratamiento.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
2 Se ha observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadió rosiglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral), siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria total).
The incidence of heart failure in combination with insulin (rosiglitazone added to established insulin therapy) was 2.4%, compared to insulin alone, 1.1%.
La incidencia de insuficiencia cardiaca en la triple terapia oral fue de un 1,4% en el ensayo doble ciego principal, comparado con un 0,4% para la doble terapia metformina más sulfonilurea.
3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
La incidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapia establecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola.
This risk was increased when rosiglitazone was added to established insulin and
Un ensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clase I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento de
9 in patients receiving nitrates for known ischaemic heart disease.
9 la insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un 3,5% de los pacientes del grupo placebo.
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
En un estudio observacional amplio en el que los pacientes estaban distribuidos equilibradamente a nivel basal, la incidencia de la variable compuesta infarto de miocardio y revascularización coronaria fue de 17,46 eventos por cada 1.000 personas-año, para los tratamientos que incluían rosiglitazona y de 17,57 eventos por cada 1.000 personas-año, para otros medicamentos antidiabéticos [razón de riesgos (hazard ratio) 0,93 (intervalo de confianza 95% 0,80-1,10)].
Three large long-term prospective randomised controlled clinical trials (mean duration 41 months; 14,067 patients), comparing rosiglitazone to some other approved oral antidiabetic agents or placebo, have not confirmed or excluded this risk.
Tres ensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados, con un gran número de pacientes y de larga duración (duración media 41 meses; 14.067 pacientes), en los que se comparó rosiglitazona frente a otros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido este riesgo.
In their entirety, the available data on the risk of myocardial ischaemia are inconclusive.
En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia miocárdica no son concluyentes.
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 En un ensayo aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primer año de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes por cada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años) o gliburida/ glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 pacienteaños).
This increased risk remained during the course of the study.
El riesgo incrementado persistió durante el transcurso del ensayo.
The majority of the fractures in the females who received rosiglitazone were reported in the foot, hand and arm.
La mayoría de las fracturas en las mujeres que fueron tratadas con rosiglitazona ocurrieron en el pie, la mano y el brazo.
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encima de tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menor que con comparadores activos (0,5% metformina/ sulfonilureas).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
La incidencia de todos los acontecimientos adversos hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registrada con placebo.
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
Datos post-comercialización Además de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, la tabla 2 recoge las reacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona.
Frequencies are defined as: rare ≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000 and very rare < 1/ 10,000 including isolated reports.
Las frecuencias se definen como: raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) y muy raras (< 1/ 10.000 incluyendo notificaciones aisladas).
Table 2.
10 Tabla 2.
The frequency of adverse reactions identified from post-marketing data with rosiglitazone
Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos post-comercialización para rosiglitazona
rapid and excessive weight gain
incremento de peso rápido y excesivo
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders)
Trastornos del sistema inmunológico (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo) reacción anafiláctica
rare
Muy raras
macular oedema
edema macular
Cardiac disorders
Trastornos cardiacos insuficiencia cardiaca congestiva/ edema pulmonar
hepatic dysfunction, primarily evidenced by elevated hepatic enzymes5
disfunción hepatocelular, evidenciada principalmente por la elevación de las enzimas hepáticas5
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) 5
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico) angioedema reacciones de la piel (por ejemplo urticaria, prurito y exantema) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción notificado casos muy raros con un desenlace fatal.
In very rare cases a fatal outcome has been reported.
Se ha
10 Glimepiride
Glimepirida
Clinical trial data and post-marketing data Table 3 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category based on experience with glimepiride and other sulphonylureas.
Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización La tabla 3 recoge las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia basadas en la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) y muy raras (< 1/ 10.000, incluyendo notificaciones aisladas).
Table 3.
11 Tabla 3.
The frequency of glimepiride adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para glimepirida en los datos de los ensayos clínicos y en los datos post-comercialización
agranulocytosis granulocytopenia pancytopenia haemolytic anaemia thrombocytopenia leukopenia erythrocytopenia
agranulocitosis granulocitopenia pancitopenia anemia hemolítica trombocitopenia leucopenia eritrocitopenia
Rare Rare Rare Rare Rare Rare Rare
Raras Raras Raras Raras Raras Raras Raras
Immune system disorders6 allergic vasculitis hypersensitivity reactions7
Trastornos del sistema inmunológico6 vasculitis alérgica reacciones de hipersensibilidad7
hypoglycaemia8
hipoglucemia8
Gastrointestinal disorders vomiting diarrhoea nausea abdominal distension abdominal pain abdominal discomfort
Trastornos gastrointestinales vómitos diarreas náuseas distensión abdominal dolor abdominal malestar abdominal
Very rare Very rare Very rare Very rare Very rare Very rare
Muy raras Muy raras Muy raras Muy raras Muy raras Muy raras
Hepatobiliary disorders9
Trastornos hepatobiliares9
hepatitis10 impairment of liver function (e. g. with cholestasis and jaundice)
hepatitis10 insuficiencia hepática (por ejemplo con colestasis e ictericia)
Skin and subcutaneous tissue disorders11 hypersensitivity of the skin to light
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo11 hipersensibilidad de la piel a la luz
Investigations
descenso del sodio en suero
serum sodium decrease 6
6 Pueden ocurrir reacciones alérgicas cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas.
Cross-allergenicity with sulphonylureas, sulphonamides or related substances 7
7 Las reacciones de hipersensibilidad leves pueden evolucionar a reacciones serias con disnea, descenso brusco de la tensión arterial y algunas veces shock.
8 Based on what is known of other sulphonylureas, hypoglycaemia may be prolonged.
8 De acuerdo con lo que se conoce sobre otras sulfonilureas la hipoglucemia puede ser duradera.
Rarely hypoglycaemic reactions can occur immediately and may be severe and not always easy to correct.
Raramente pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas de manera inmediata, pudiendo ser graves y no siempre faciles de corregir.
9 Elevation of liver enzymes may occur.
9 Puede aparecer una elevación de las enzimas hepáticas.
10 Hepatitis may progress to liver failure.
10 La Hepatitis puede llevar a fallo hepático.
11 11 Hypersensitivity reactions of the skin may occur as itching, rash and urticaria.
11 Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de la piel tales como prurito, exantema y urticaria.
Transient visual disturbances may occur especially on initiation of treatment, due to changes in blood glucose levels.
Pueden ocurrir trastornos visuales transitorios, especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
No data are available with regard to overdose of AVAGLIM.
No hay datos disponibles sobre la sobredosis de AVAGLIM
Limited data are available with regard to overdose of rosiglitazone in humans.
Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Durante los ensayos clínicos con voluntarios se administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que se toleraron bien.
Overdose of sulphonylureas, including glimepiride, can result in severe life-threatening hypoglycaemia lasting 12 to 72 hours, which may recur after apparent recovery.
La sobredosis con sulfonilureas, incluyendo glimepirida puede ocasionar hipoglucemia potencialmente mortal con una duración de 12 a 72 horas, la cual puede repetirse después de una recuperación aparente.
The symptoms may be delayed for up to 24 hours after ingestion.
Los síntomas pueden retrasarse hasta 24 horas después de la toma.
Hospitalisation should be considered as appropriate.
Se debe considerar la hospitalización cuando se estime oportuno.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment should be initiated as dictated by the patient’ s clinical status.
En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del enfermo.
Rosiglitazone and glimepiride are both highly protein bound and would not be expected to be cleared by haemodialysis.
Tanto rosiglitazona como glimepirida se unen en una alta proporción a proteínas y no se espera que puedan eliminarse por hemodiálisis.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Combinaciones de farmacos hipoglucemiantes orales, Código ATC:
AVAGLIM combines two antidiabetic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and glimepiride, a member of the sulphonylurea class.
AVAGLIM combina dos agentes antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios mejorando el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona, perteneciente a la clase de las tiazolidindionas y glimepirida, perteneciente a la clase de las sulfonilureas.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and sulphonylureas act primarily by stimulating release of insulin from functioning pancreatic β -cells.
Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las sulfonilureas actúan principalmente estimulando la liberación de insulina por las células ß pancreáticas operativas.
A study comparing AVAGLIM to monotherapy rosiglitazone or glimepiride demonstrated incremental benefit in control of glycaemia of the fixed-dose combination over monotherapy.
En un estudio en el que se comparó AVAGLIM frente a la monoterapia con rosiglitazona o glimepirida, la combinación a dosis fijas demostró un beneficio mayor en el control de la glucemia frente a las monoterapias.
No new safety findings were observed.
No se observaron aspectos nuevos de seguridad.
The clinical trial program in support of this fixed dose combination only compared rosiglitazone and glimepiride to glimepiride monotherapy and not to monotherapy with other sulphonylureas.
En el desarrollo clínico soporte de esta combinación a dosis fijas sólo se comparó rosiglitazona y glimepirida frente a la monoterapia con glimepirida y no frente a la monoterapia con otras sulfonilureas.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazona Rosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase de las tiazolidindionas.
It reduces glycaemia by reducing insulin resistance at adipose tissue, skeletal muscle and liver.
Reduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado.
The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
El efecto antidiabético de rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetes tipo 2.
In addition, rosiglitazone preserved ß-cell function as shown by increased pancreatic islet mass and insulin content and prevented the development of overt hyperglycaemia in animal models of type 2 diabetes.
Además, rosiglitazona preserva la función de células ß, como lo revela el aumento en la masa de los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en los modelos animales de diabetes tipo 2.
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
Rosiglitazona no estimula la secreción pancreática de insulina ni induce hipoglucemia en las ratas o ratones.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
El principal metabolito (para-hidroxi-sulfato) con gran afinidad por el PPARγ humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayo de tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso.
The clinical relevance of this observation has not been fully elucidated.
La relevancia clínica de esta observación no ha sido aclarada completamente.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
En los ensayos clínicos, el efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post- prandial glucose.
La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones en la glucosa en ayunas y postprandial.
12 Rosiglitazone was associated with increases in weight.
13 Rosiglitazona se asoció con aumento de peso.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
En estudios mecanísticos, se observó que el incremento de peso se debió principalmente a un aumento de la grasa subcutánea con disminución de la grasa visceral e intrahepática.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona redujo la resistencia a la insulina y mejoró la función de las células ß pancreáticas.
Improved glycaemic control was also associated with significant decreases in free fatty acids.
La mejoría del control glucémico se asoció también con descensos significativos en los ácidos grasos libres.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
Como consecuencia de sus mecanismos de acción diferentes pero complementarios, el tratamiento combinado de rosiglitazona con una sulfonilurea o metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
En estudios con una duración máxima de 3 años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día en doble terapia oral con metformina produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c).
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Este efecto terapéutico hipoglucemante observado fue más pronunciado en pacientes obesos.
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control have not been demonstrated.
No han finalizado los estudios con rosiglitazona sobre eventos clínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mejoría del control glucémico.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin or a sulphonylurea was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
En un ensayo comparativo a largo plazo, la reducción de HbA1c a los 18 meses del tratamiento con rosiglitazona en doble terapia oral con metformina no fue inferior al tratamiento con la combinación de sulfonilurea y metformina.
There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone.
No han finalizado los ensayos que evalúan los resultados cardiovasculares a largo plazo en pacientes que reciben rosiglitazona.
Glimepiride Glimepiride is an orally active hypoglycaemic substance belonging to the sulphonylurea group.
Glimepirida Glimepirida es un principio activo con actividad hipoglucemiante por vía oral que pertenece al grupo de las sulfonilureas.
It may be used in non-insulin dependent diabetes mellitus.
Puede utilizarse en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente.
Glimepiride acts mainly by stimulating the release of insulin from the beta cells of the pancreas.
Glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas.
As with other sulphonylureas, this effect is based on an improvement in responsiveness of pancreatic beta cells to the physiological glucose stimulus.
Como ocurre con otras sulfonilureas, este efecto es consecuencia de una mejora en la respuesta de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa.
In addition, glimepiride seems to have pronounced extrapancreatic effects, also postulated for other sulphonylureas.
Además, glimepirida parece tener otros efectos extrapancreáticos acusados, también propuestos para otras sulfonilureas.
Sulphonylureas regulate insulin secretion by closing the ATP-dependent potassium channels in the beta cell membrane.
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio dependientes de ATP que se encuentran en la membrana de la célula beta.
Closure of the potassium channels leads to depolarisation of the beta cell and results by opening of the calcium channels – to an increased influx of calcium into the cell.
El cierre de los canales de potasio conlleva la despolarización de la célula beta que a su vez ocasiona que los canales de calcio se abran y permitan la entrada en la célula de calcio.
This leads to a release of insulin by exocytosis.
Esto conlleva la liberación de insulina por exocitosis.
Glimepiride binds with a high exchange rate to a beta cell membrane protein which is associated with the ATP-sensitive potassium channel but which differs from the usual sulphonylurea binding site.
Glimepirida se une con una velocidad de intercambio elevada a la proteína de la membrana de la célula beta que está asociada con el canal de potasio sensible a ATP, pero que difiere del sitio de unión habitual para las sulfonilureas.
Extrapancreatic effects include an improvement in insulin sensitivity of peripheral tissue and a reduction in hepatic uptake of insulin.
Los efectos extrapancréaticos incluyen una mejora de la sensibilidad a insulina en los tejidos periféricos y una reducción en la captación de insulina por el hígado.
Glimepiride very rapidly increases the number of active glucose transport molecules in the plasma membranes of muscle and fat cells, resulting in stimulation of glucose uptake.
Glimepirida aumenta muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas en las membranas plasmáticas de las células musculares y adiposas, resultando en una estimulación de la captación de glucosa.
Glimepiride increases the activity of glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, which may be associated with drug-induced lipogenesis and glycogenesis in isolated fat and muscle cells.
Glimepirida aumenta la actividad de la glicosil-fosfatidilinositol-fosfolipasa C específica que puede estar asociada a lipogénesis y glucogénesis en células aisladas de tejido muscular y adiposo.
Glimepiride inhibits the hepatic glucose production by increasing the intracellular concentration of fructose-2,6 bisphosphate, which in turn inhibits gluconeogenesis.
Glimepirida inhibe la producción de glucosa hepática al aumentar la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
The minimum effective oral dose is approximately 0.6 mg.
La dosis oral mínima efectiva es de aproximadamente 0,6 mg.
The effect of glimepiride is dose- dependent and reproducible.
El efecto de glimepirida es dosis- dependiente y reproducible.
The physiological response to acute physical exercise, a reduction in insulin secretion, is maintained during treatment with glimepiride.
Durante el tratamiento con glimepirida se mantiene la reducción en la secreción de insulina que ocurre como respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso.
There was no significant difference in the effect regardless of whether the drug was taken 30 minutes before or immediately before a meal.
No hubo diferencia significativa en el efecto del farmaco independientemente de que éste se tomara 30 minutos antes, o imediatamente después de una comida.
In diabetic patients, good metabolic control over 24 hours can be achieved with a single daily dose.
Con una dosis única diaria se consigue el control metabólico adecuado de los pacientes diabéticos durante 24 horas.
Although the hydroxy metabolite of glimepiride caused a small but significant reduction in serum glucose, it accounts for only a minor part of the total drug effect.
14 El metabolito hidroxi de glimepirida causa una pequeña aunque significativa reducción de la glucosa sérica, si bien esta constituye sólo una parte menor del efecto total del medicamento.
Single oral doses of glimepiride in 14 healthy adult subjects had no clinically significant effect on the steady-state pharmacokinetics of rosiglitazone.
Dosis únicas orales de glimepirida en 14 individuos adultos sanos no mostraron efecto clínico significativo en el estado de equilibrio farmacocinético de rosiglitazona.
No clinically significant reductions in glimepiride AUC and Cmax were observed after repeat doses of rosiglitazone for eight days in healthy adult subjects.
No se observó reducción significativa de la AUC y Cmax de glimepirida despues de que individuos adultos sanos recibieran dosis repetidas de rosiglitazona durante ocho días.
In a bioequivalence study under fasted conditions, the AUC and Cmax of rosiglitazone and the AUC of glimepiride following a single dose of a 4 mg/ 4 mg combination tablet were bioequivalent to concomitant administration of rosiglitazone 4 mg and glimepiride 4 mg.
En un estudio de bioequivalencia en ayunas, la AUC y la Cmax de rosiglitazona y la AUC de glimepirida fueron bioequivalentes al comparar la administración de una dosis única de un comprimido de combinación 4 mg/ 4 mg con la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.
In the fed state, the rate and extent of absorption of the rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 4 mg combination were equivalent to concomitant administration of 4 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Con la administración de alimento, la tasa y grado de absorción de la combinación rosiglitazona- glimepirida 4 mg/ 4 mg fue equivalente a la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.
Administration of the 4 mg/ 4 mg combination with food led to an increase in glimepiride exposure compared to that observed on administration in the fasted state.
Cuando se administra la combinación de 4 mg/ 4 mg con alimentos, se produce un aumento en la exposición a glimepirida comparado con lo observado en la administración en ayunas.
Glimepiride AUC0-t, AUC0-inf and Cmax were increased by 30%, 19% and 55% respectively, on average.
Los valores de AUC0-t, AUC0-inf y Cmax para glimepirida aumentaron de media un 30%, 19% y 55%, respectivamente.
For rosiglitazone, Cmax values were decreased by approximately 32% with food.
Los valores de Cmax para rosiglitazona disminuyeron aproximadamente un 32% con alimentos.
The AUC and Cmax of glimepiride increased in a dose-proportional manner following administration of rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg, and 4 mg/ 4 mg.
Los valores de AUC y Cmax para glimepirida aumentaron de manera proporcional a la dosis despues de la administración de rosiglitazona-glimepirida 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg y 4 mg/ 4 mg.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual components of AVAGLIM.
A continuación se recogen las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de AVAGLIM.
Rosiglitazone Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Rosiglitazona Absorción La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzan aproximadamente 1 h después de la ingesta.
Plasma concentrations are approximately dose proportional over the therapeutic dose range.
Las concentraciones plasmáticas son prácticamente proporcionales a la dosis en el intervalo terapéutico.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasted state.
Cuando se administra rosiglitazona con los alimentos, no se altera la exposición global (AUC), pero disminuye ligeramente la Cmax (aproximadamente 20-28%) y se retrasa el tmax (aproximadamente 1,75 h) en relación con la administración en ayunas.
These small changes are not clinically significant and, therefore, it is not necessary to administer rosiglitazone at any particular time in relation to meals.
Estos ligeros cambios no tienen ninguna relevancia clínica y, por tanto, no es necesario administrar rosiglitazona en un momento concreto en relación con las comidas.
The absorption of rosiglitazone is not affected by increases in gastric pH.
El incremento del pH gástrico no influye en la absorción de rosiglitazona.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribución El volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 l en voluntarios sanos.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
99,8%) sin que se observe una influencia de la concentración o la edad.
The protein binding of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
La unión a proteínas del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) es muy alta (> 99,99%).
Metabolism Metabolism of rosiglitazone is extensive with no parent compound being excreted unchanged.
Metabolismo Rosiglitazona se metaboliza de manera amplia; el compuesto precursor se elimina después de su transformación.
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with sulphate and glucuronic acid.
Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
La contribución del metabolito principal (para- hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente elucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
15 situaciones especiales ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayos clínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8 con una contribución menor de el CYP2C9.
14 Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó 4A del citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interacciones significativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas.
Rosiglitazone showed moderate inhibition of CYP2C8 (IC50 18 µM) and low inhibition of CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (see section 4.5).
Rosiglitazona mostró una inhibición in vitro moderada del CYP2C8 (IC50 18 μ M) y baja del CYP2C9 (IC50 50 μ M) (ver sección 4.5).
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se observó que rosiglitazona no interacciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Eliminación El aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/ h y la semivida de eliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente 3 a 4 h.
There is no evidence for unexpected accumulation of rosiglitazone after once or twice daily dosing.
No existe evidencia de acumulación inesperada de rosiglitazona después de la administración una o dos veces al día.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
La vía principal de eliminación es la urinaria: aproximadamente dos tercios de la dosis se eliminan por esta vía, mientras que la eliminación fecal justifica un 25%.
No intact active substance is excreted in urine or faeces.
No se excreta el fármaco inalterado en orina o heces.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 h indicating that elimination of metabolites is very slow.
La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente 130 h indicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
Se espera acumulación de metabolitos en plasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) para el que se prevé una acumulación 8 veces superior.
Glimepiride Absorption After oral administration, glimepiride is completely (100%) absorbed from the gastrointestinal tract.
Glimepirida Absorción Despues de la administración oral, glimepirida se absorve completamente (100%) en el tracto gastrointestinal.
Studies with single oral doses in normal subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes mellitus have shown significant absorption of glimepiride within 1 h after administration and Cmax at approximately 2.5 h.
Los estudios realizados en sujetos sanos con dosis únicas orales y en pacients con diabetes mellitus tipo 2 con dosis multiples orales, han mostrado absorción significativa de glimepirida en 1 h despues de su administración y Cmax en aproximadamente 2,5 h.
There is a linear relationship between dose and both Cmax and AUC.
Existe una relación lineal entre dosis y ambas Cmax y AUC.
Distribution After intravenous dosing in normal subjects, the volume of distribution was 8.8 l (113 ml/ kg), and the total body clearance was 47.8 ml/ min.
Distribución El volumen de distribución de glimepirida fue de 8,8 l (113 ml/ kg) y el aclaramiento total fue de 47,8 mg ml/ min tras la administración intravenosa en sujetos sanos.
Protein binding was greater than 99.5%.
La unión a proteínas fue superior al 99,5%.
Metabolism Glimepiride is completely metabolised by oxidative biotransformation after either an intravenous or oral dose.
Metabolismo Glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa tras la administración por vía intravenosa u oral.
The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2).
Los metabolitos principales son el derivado ciclohexil hidroxil metilo (M1) y el derivado carboxilo (M2).
CYP2C9 has been shown to be involved in the biotransformation of glimepiride to M1.
CYP2C9 participa en la biotransformación de glimepirida a M1.
M1 is further metabolised to M2 by one or several cytosolic enzymes.
M1 se metaboliza posteriormente a M2 por una o varias enzimas citosólicas.
M1, but not M2, possesses about 1/ 3 of the pharmacological activity as compared to its parent in an animal model.
En un modelo animal, M1 pero no M2, tiene aproximadamente 1/ 3 de la actividad farmacológica en comparación con la molecula originaria.
The clinical significance of the glucose-lowering effect of M1 is unclear.
No esta clara la relevancia clínica del efecto que M1 tiene en la disminución de los niveles de glucosa.
Elimination The elimination half-life of glimepiride is approximately 5 to 8 h.
Eliminación La vida media de eliminación de glimepirida es aproximadamente de 5 a 8 h.
When 14C-glimepiride was given orally, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days and M1 (predominant) and M2 accounted for 80 to 90% of that recovered in the urine.
Cuando se administro por vía oral 14C-glimepirida, en siete días se recupero en orina aproximadamente el 60% de la radiactividad total de la cual M1 (principalmente) y M2 constituyeron del 80 al 90% de la radiactividad recuperada en orina.
Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in faeces and M1 and M2 (predominant) accounted for about 70% of that recovered in faeces.
Aproximadamente el 40% de la radicatividad total se recuperó en heces y M1 y M2 (principalmente) constituyeron entorno al 70% de la radiactividad recuperada en heces.
No parent drug was recovered from urine or faeces.
Ni en la orina ni en las heces se encontró restos del compuesto original.
After intravenous dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed.
No se encontro excreción biliar de glimepirida o su metabolito M1 tras su admninitración intravenosa en pacientes.
Special populations Gender:
16 Poblaciones especiales:
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride between males and females.
Sexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtieron diferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona o glimepirida entre ambos sexos.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride to any significant extent.
Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se apreció que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona o glimepirida.
Following rosiglitazone treatment in cirrhotic patients with moderate (Child- Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Insuficiencia hepática: tras el tratamiento con rosiglitazona de pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de la Cmax libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales.
The inter-subject variability was large, with a 7-fold difference in unbound AUC between patients.
Se observó gran variabilidad inter-individual, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor de AUC libre.
No adequate pharmacokinetic studies of glimepiride have been conducted in subjects with functional hepatic impairment.
No se han realizado estudios farmacocinéticos adecuados con glimepirida en pacientes con insuficiencia hepática funcional.
Therefore AVAGLIM should not be used in patients with hepatic impairment (see section 4.3)
Por ello, no debe usarse en AVAGLIM en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica.
There are no data from the use of glimepiride in patients on renal dialysis (see section 4.3).
No hay datos disponibles sobre el uso de glimepirida en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.3).
A multiple-dose titration study with glimepiride conducted in 16 patients with type 2 diabetes mellitus with renal impairment using doses ranging from 1 to 8 mg daily for three months showed that all patients with a creatinine clearance less than 22 ml/ min had adequate control of their glucose levels with a dosage regimen of only 1 mg daily (see section 4.2 and 4.4).
En un ensayo de ajuste de dosis con glimepirida realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal en el que se utilizaron dosis de 1 a 8 mg diarios durante tres meses, se demostró que todos los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 22 ml/ min tuvieron un control adecuado de sus niveles de glucosa únicamente con el regimen posológico de 1 mg diario (ver sección 4.2 y 4.4).
No animal studies have been conducted with the combined products in AVAGLIM.
No se han realizado estudios en animales con AVAGLIM.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or glimepiride individually.
Los datos siguientes son resultados de los estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida individualmente.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
Rosiglitazona Los efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínico fueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetros de la serie roja y un aumento en el peso del corazón.
Increases in liver weight, plasma ALT (dog only) and fat tissue were also observed.
También se observaron aumentos en el peso del hígado, en los niveles plasmáticos de ALT (sólo en el perro) y en el tejido adiposo.
Similar effects have been seen with other thiazolidinediones.
Se han observado efectos similares con otras tiazolidindionas.
In reproductive toxicity studies, administration of rosiglitazone to rats during mid-late gestation was associated with foetal death and retarded foetal development.
En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de rosiglitazona a ratas durante la fase intermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto.
In addition, rosiglitazone inhibited ovarian oestradiol and progesterone synthesis and lowered plasma levels of these hormones resulting in effects on oestrus/ menstrual cycles and fertility (see section 4.4).
Además, rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los niveles plasmáticos de estas hormonas dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/ menstruales y la fertilidad (ver sección 4.4).
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a una dosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tumores en el colon.
The relevance of this finding is unknown.
La relevancia de este hallazgo es desconocida.
However, rosiglitazone promoted differentiation and reversal of mutagenic changes in human colon cancer cells in vitro.
Sin embargo, rosiglitazona promovió la diferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon.
In addition, rosiglitazone was not genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity studies and there was no evidence of colon tumours in lifetime studies of rosiglitazone in two rodent species.
Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona, en dos especies de roedores, realizados durante toda la vida del animal.
Glimepiride Preclinical effects were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use or were caused by the pharmacodynamic effect (hypoglycaemia) of the substance.
Glimepirida Los efectos preclínicos se observaron sólo a concentraciones consideradas muy por encima de la exposición máxima en humanos lo que supone poca relevancia clínica o fueron causados por el efecto farmacodinámico (hipoglucemia) del principio activo.
This was based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenicity, and fertility.
Estos se basan en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y fertilidad.
Studies on embryofoetal development and pre-and postnatal development revealed eye malformations, skeletal anomalies, abortions, and an increased foetal death rate.
17 Estudios sobre el desarrollo embrio fetal y desarrollo pre- y postnatal mostraron malformaciones oculares, anomalias esqueléticas, abortos y un aumento en la tasa de muerte fetal.
Reproduction toxicology findings may be related to the pharmacodynamic action of glimepiride.
Los resultados de los estudios sobre toxicología reproductiva pueden estar asociados a la acción farmacodinámica de la glimepirida.
Glimepiride is excreted into the milk of lactating rats.
Glimepirida se excreta en la leche de ratas lactantes.
High doses given to mother rats cause hypoglycaemia in suckling young rats (see section 4.6).
Dosis elevadas administradas a las ratas madre provocaron hipoglucemia en las ratas jovenes en periodo de lactancia (ver sección 4.6)
4/ 4 Tablet core:
4/ 4 Núcleo del comprimido:
Sodium starch glycolate Type A Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Carboximetilalmidón sódico (tipo A) Hipromelosa (E464) Celulosa microcristalina (E460) Lactosa monohidrato Estearato de magnesio.
16 Film coat:
Película de la cubierta:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Iron oxide black (E172) Iron oxide red (E172).
Hipromelosa (E464) Dióxido de titanio (E171) Macrogol 400 Óxido de hierro negro (E172) Óxido de hierro rojo (E172).
Opaque blisters (PVC/ PVDC/ aluminium).
Blisters opacos (PVC/ PVdC/ aluminio).
Packs of 14, 28, 56, 84 or 112 tablets.
Envases de 14, 28, 56, 84 ó 112 comprimidos.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se ralizará de acuerdo con la normativa local.
EU/ 1/ 06/ 349/ 001-004 EU/ 1/ 06/ 349/ 009
EU/ 1/ 06/ 349/ 001-004 EU/ 1/ 06/ 349/ 009
27 June 2006
27 junio 2006
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
AVAGLIM 8 mg/ 4 mg film-coated tablets.
AVAGLIM 8 mg/ 4 mg comprimidos recubiertos con película
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 8 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Cada comprimido contiene maleato de rosiglitazona correspondiente a 8 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.
- contains lactose (approximately 235 mg)
Excipientes Contiene lactosa (aproximadamente 235 mg)