qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
It must not be used in patients who have any serious or uncontrolled infection, in combination with the vaccine for yellow fever, or in breast-feeding women.
Tampoco debe administrarse a pacientes con alguna infección grave o no controlada, conjuntamente con la vacuna contra la fiebre amarilla ni en mujeres en período de lactancia.
Why has Yondelis been approved?
¿Por qué se ha aprobado Yondelis?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Yondelis’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with advanced soft tissue sarcoma, after failure of anthracyclines and ifosfamide, or who are unsuited to receive these agents.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) concluyó que los beneficios de Yondelis son mayores que sus riesgos para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos medicamentos.
The Committee recommended that Yondelis be given marketing authorisation.
El Comité advirtió que los efectos de Yondelis se han demostrado principalmente en el tratamiento del liposarcoma y el leiomiosarcoma y recomendó que se autorizara su comercialización.
Yondelis has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Yondelis ha sido autorizado en “ circunstancias excepcionales”.
This means that because the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information about Yondelis.
Eso significa que, debido a la rareza de la enfermedad, no ha sido posible obtener información completa sobre Yondelis.
What information is still awaited for Yondelis?
¿Qué información falta todavía sobre Yondelis?
The company that makes Yondelis will continue to assess which patients are more likely to respond to the medicine, and will carry out a study to investigate the effects of Yondelis in patients with a type of cancer called ‘ myxoid liposarcoma’.
La empresa que fabrica Yondelis seguirá evaluando qué pacientes tienen una mayor probabilidad de responder al medicamento y realizará un estudio para investigar los efectos de Yondelis en pacientes con un tipo de cáncer llamado “ liposarcoma mixoide”.
Other information about Yondelis:
Otras informaciones sobre Yondelis:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Yondelis to Pharma Mar, S. A. on 17 September 2007.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Yondelis a Pharma Mar, S. A. el 17 de septiembre de 2007.
The record of Yondelis’ s designation as an orphan medicine is available here.
La documentación de la designación de Yondelis como medicamento huérfano puede consultarse aquí.
The full EPAR for Yondelis can be found here.
El EPAR completo de Yondelis puede encontrarse aquí.
Strength 0.25 mg
0,25 mg
Pharmaceutical Form Powder for concentrate for solution for infusion
polvo para concentrado para solución para perfusión
Route of administration Intravenous use
uso intravenoso
1 mg
1mg
Powder for concentrate for solution for infusion
polvo para concentrado para solución para perfusión
Intravenous use
uso intravenoso
Yondelis 0.25 mg powder for concentrate for solution for infusion.
Yondelis 0,25 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.
Each vial contains 0.25 mg of trabectedin.
Cada vial contiene 0,25 mg de trabectedina.
1 ml of reconstituted solution contains 0.05 mg of trabectedin.
1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina.
Each vial contains 2 mg of potassium and 0.1 g of sucrose.
Cada vial contiene 2 mg de potasio y 0,1 g de sacarosa.
White to off-white powder.
Polvo blanco o blanquecino.
Yondelis is indicated for the treatment of patients with advanced soft tissue sarcoma, after failure of anthracyclines and ifosfamide, or who are unsuited to receive these agents.
Yondelis está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos en estadio avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos productos.
Efficacy data are based mainly on liposarcoma and leiomyosarcoma patients.
La eficacia se basa fundamentalmente en datos de pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma.
Yondelis must be administered under the supervision of a physician experienced in the use of chemotherapy.
Yondelis debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia.
Its use should be confined to qualified oncologists or other health professionals specialised in the administration of cytotoxic agents.
Su uso debe limitarse a oncólogos cualificados y a otros profesionales sanitarios especializados en la administración de agentes citotóxicos.
The recommended dose is 1.5 mg/ m2 body surface area, administered as an intravenous infusion over 24 hours with a three-week interval between cycles.
La dosis recomendada es de 1,5 mg/ m2 de superficie corporal, administrados mediante perfusión intravenosa durante un periodo de 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.
Administration through a central venous line is strongly recommended (see section 6.6).
Es muy recomendable la administración de este fármaco a través de una vía venosa central (ver sección 6.6).
All patients must receive 20 mg of dexamethasone intravenously 30 minutes prior to Yondelis; not only as anti-emetic prophylaxis, but also because it appears to provide hepatoprotective effects.
30 minutos antes de recibir Yondelis, se les debe administrar a todos los pacientes 20 mg de dexametasona por vía intravenosa, no sólo como profilaxis antiemética, sino también porque parece que produce efectos hepatoprotectores.
Additional anti-emetics may be administered as needed.
Si fuera necesario, se pueden administrar además otros antieméticos.
The following criteria are required to allow treatment with Yondelis:
Para permitir el tratamiento con Yondelis, es necesario que se cumplan los siguientes criterios:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/ mm3
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/ mm3
- Platelet count ≥ 100,000/ mm3
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000/ mm3
- Bilirubin ≤ upper limit of normal (ULN)
- Bilirrubina ≤ límite superior de la normalidad (LSN)
- Alkaline phosphatase ≤ 2.5 ULN (consider hepatic isoenzymes 5-nucleotidase or GGT, if the
- Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 LSN (si la elevación pudiera ser de origen óseo, se deben considerar las
elevation could be osseous in origin).
isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT).
- Albumin ≥ 25 g/ l.
2
- Alanine aminotransferase (ALT) and Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x ULN
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
- Creatinine clearance ≥ 30 ml/ min
- Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/ min
- Creatine phosphokinase (CPK) ≤ 2.5 ULN
- Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 LSN
- Haemoglobin ≥ 9 g/ dl
- Hemoglobina ≥ 9 g/ dl
The same criteria as above must be met prior to re-treatment.
Antes de repetir el tratamiento, deben cumplirse estos mismos criterios.
Otherwise treatment must be delayed for up to 3 weeks until the criteria are met.
En caso contrario, el tratamiento debe retrasarse durante un periodo máximo de 3 semanas hasta que se cumplan los criterios.
Additional monitoring of haematological parameters bilirubin, alkaline phosphatase, aminotransferases and CPK should occur weekly during the first two cycles of therapy, and at least once between treatments in subsequent cycles.
Deben realizarse controles adicionales de los parámetros hematológicos bilirrubina, fosfatasa alcalina, aminotransferasa y CPK cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y en los ciclos posteriores, deberán controlarse al menos una vez entre tratamientos.
The same dose should be given for all cycles provided that no grade 3-4 toxicities are seen and that the patient fulfils the re-treatment criteria.
En todos los ciclos se administrará la misma dosis, siempre que no se observe toxicidad de grado 3-4 y que el paciente cumpla los criterios de repetición del tratamiento.
Dose adjustments during treatment
Ajuste de la dosis durante el tratamiento
Prior to re-treatment, patients must fulfil the baseline criteria defined above.
Antes de repetir el tratamiento, los pacientes deben cumplir los criterios basales definidos anteriormente.
If any of the following events occur at any time between cycles, the dose must be reduced to 1.2 mg/ m2 for subsequent cycles:
En caso de que se produzca alguno de los siguientes acontecimientos en cualquier momento entre los ciclos, la dosis deberá reducirse a 1,2 mg/ m2 para los ciclos siguientes.
- Neutropenia < 500/ mm3 lasting for more than 5 days or associated with fever or infection
- Neutropenia < 500/ mm3 de duración superior a 5 días o asociada con fiebre o infección
- Thrombocytopenia < 25,000/ mm3
- Trombocitopenia < 25.000/ mm3
- Increase of bilirubin > ULN and/ or alkaline phosphatase > 2.5 x ULN
- Incremento de los valores de bilirrubina > LSN y/ o fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN
- Increase of aminotransferases (AST or ALT) > 2.5 x ULN which has not recovered by day 21
- Incremento de los niveles de aminotransferasas (AST o ALT) > 2,5 x LSN que no se haya
- Any other grade 3 or 4 adverse reactions (such as nausea, vomiting, fatigue)
- Cualquier otro efecto adverso de grado 3 ó 4 (como náuseas, vómitos, cansancio)
Once a dose has been reduced because of toxicity, dose escalation in the subsequent cycles is not recommended.
Cuando una dosis se haya reducido por toxicidad, no se recomienda realizar un escalado de dosis en los ciclos siguientes.
If any of these toxicities reappear in subsequent cycles in a patient exhibiting clinical benefit, the dose may be further reduced to 1 mg/ m2.
Si alguna de estas toxicidades reaparece en los ciclos posteriores en un paciente que muestre un beneficio clínico, la dosis podría reducirse hasta 1 mg/ m2.
In the event that further dose reductions are necessary, treatment discontinuation should be considered.
En caso de que fuera necesario seguir reduciendo la dosis, debe considerarse la suspensión del tratamiento.
In clinical trials, there were no pre-defined limits to the number of cycles administered.
En los ensayos clínicos no hubo límites predefinidos en cuanto al número de ciclos administrados.
Treatment continued whilst clinical benefit was noted.
El tratamiento continuó mientras persistió el beneficio clínico.
Trabectedin has been administered for 6 or more cycles in 168 out of 569 (29.5%) patients treated with the proposed dose and schedule.
La trabectedina se ha administrado durante 6 o más ciclos a 168 de 569 (29,5%) pacientes tratados con la dosis y la pauta propuestas.
This regime has been used for up to 38 cycles.
Este régimen se ha utilizado hasta 38 ciclos.
No cumulative toxicities have been observed in patients treated with multiple cycles.
No se han observado toxicidades acumuladas en pacientes a los que se les administraron múltiples ciclos.
Special patient populations
Poblaciones de pacientes especiales
The safety and efficacy of trabectedin in paediatric patients have not yet been established.
La seguridad y eficacia de la utilización de trabectedina en pacientes pediátricos no se ha establecido todavía.
Therefore, this medicinal product must not be used in children and adolescents until further data become available.
Por tanto, este medicamento no debe utilizarse en niños ni adolescentes mientras no se disponga de más datos.
No specific studies in elderly patients have been performed.
No se han realizado ensayos específicos en pacientes ancianos.
Overall 20% of the 1164 patients in the integrated safety analysis were over 65 years.
En general, el 20% de los 1.164 pacientes del análisis de seguridad integrado tenían más de 65 años de edad.
No relevant differences in the safety profile were seen in this patient population.
En esta población de pacientes, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad.
It seems that plasma clearance and distribution volume of trabectedin are not influenced by age.
No parece que ni el aclaramiento plasmático ni el volumen de distribución de la trabectedina se vean afectados por la edad.
Therefore, dose adjustments based uniquely on age criteria are not routinely recommended.
3 Por tanto, no se recomienda ajustar la dosis en función únicamente de criterios de edad de forma rutinaria.
Patients with impaired hepatic function
Pacientes con insuficiencia hepática
3 No studies with the proposed regime have been conducted in patients with liver dysfunction.
No se han realizado ensayos con el régimen propuesto en pacientes con disfunción hepática.
Thus, data are not available to recommend a lower starting dose in patients with hepatic impairment.
Por tanto, no se dispone de datos para recomendar una dosis de inicio menor en pacientes con insuficiencia hepática.
However, special caution is advised and dose adjustments may be necessary in these patients since systemic exposure is probably increased and the risk of hepatotoxicity might be increased.
No obstante, se aconseja adoptar precauciones especiales, y puede que sea necesario ajustar las dosis en estos pacientes, ya que es probable que se incremente la exposición sistémica, lo que podría aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.
Patients with elevated bilirubin must not be treated with Yondelis (see section 4.4).
Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina no deben ser tratados con Yondelis (ver sección 4.4).
Patients with impaired renal function
Pacientes con insuficiencia renal
Studies including patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min) have not been conducted and therefore Yondelis must not be used in this patient population (see section 4.4).
No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/ min) y, por tanto, Yondelis no debe utilizarse en esta población de pacientes (ver sección 4.4).
Considering the pharmacokinetic characteristics of trabectedin (see section 5.2), no dose adjustments are warranted in patients with mild or moderate renal impairment.
Considerando las características farmacocinéticas de la trabectedina (ver sección 5.2), no se recomienda realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
For instructions on reconstitution and dilution of the medicinal product before administration, see section 6.6.
Ver las instrucciones para la reconstitución y dilución del medicamento antes de su administración en la sección 6.6.
- Hypersensitivity to trabectedin or to any of the excipients
- Hipersensibilidad a la trabectedina o a alguno de los excipientes.
- Concurrent serious or uncontrolled infection
- Infección concurrente grave o no controlada
- Breast-feeding (see section 4.6)
- Lactancia (ver sección 4.6)
- Combination with yellow fever vaccine (see section 4.4)
- Tratamiento combinado con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.4)
Patients must meet specific criteria on hepatic function parameters to start treatment with Yondelis.
Los pacientes deben cumplir unos criterios específicos respecto a los parámetros de la función hepática para poder iniciar el tratamiento con Yondelis.
Since systemic exposure to trabectedin is probably increased due to hepatic impairment and therefore the risk of hepatotoxicity might be increased, patients with clinically relevant liver diseases, such as active chronic hepatitis, must be closely monitored and the dose adjusted if needed.
Por esta razón, los pacientes con hepatopatías clínicamente relevantes, como hepatitis crónica activa, deben someterse a una monitorización estrecha para, en caso necesario, realizar un ajuste de la dosis.
Patients with elevated bilirubin must not be treated with trabectedin (see section 4.2).
Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina no deben ser tratados con trabectedina (ver sección 4.2).
Creatinine clearance must be monitored prior to and during treatment.
El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse antes y durante el tratamiento.
Trabectedin must not be used in patients with creatinine clearance < 30 ml/ min (see section 4.2).
No se debe utilizar trabectedina en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/ min (ver sección 4.2).
Neutropenia and thrombocytopenia
Neutropenia y trombocitopenia
Grades 3 or 4 neutropenia and thrombocytopenia associated with trabectedin therapy have been very commonly reported.
Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 ó 4 asociados al tratamiento con trabectedina.
A full blood cell count including differential and platelet count must be performed at baseline, weekly for the first two cycles and then once between cycles (see section 4.2).
Se deben realizar hemogramas completos, que incluyan fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento (momento basal), cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento y, posteriormente, al menos una vez entre ciclos (ver sección 4.2).
Patients who develop fever should promptly seek medical attention.
Los pacientes que presenten fiebre deben consultar al médico de inmediato.
If this occurs, active supportive therapy should be started immediately.
En este caso, se iniciará inmediatamente un tratamiento de soporte activo.
Nausea and vomiting
Náuseas y vómitos
Anti-emetic prophylaxis with dexamethasone must be administered to all patients (see section 4.2).
4 Todos los pacientes deberán recibir tratamiento profiláctico antiemético con dexametasona (ver sección 4.2).
Rhabdomyolysis and severe CPK elevations (> 10 x ULN)
Rabdomiolisis y elevaciones graves de la CPK (> 10 x LSN)
Trabectedin must not be used in patients with CPK > 2.5 ULN (see section 4.2).
No se debe utilizar trabectedina en pacientes con CPK > 2,5 LSN (ver sección 4.2).
Rhabdomyolysis has been uncommonly reported, usually in association with myelotoxicity, severe liver function test abnormalities and/ or renal failure.
Raramente se han notificado casos de rabdomiolisis que generalmente se asociaron con mielotoxicidad, anomalías graves de la prueba de función hepática y/ o insuficiencia renal.
If rhabdomyolysis occurs, supportive measures such as
Por tanto, cuando un paciente pueda experimentar alguna de estas toxicidades se deben monitorizar estrechamente los niveles de CPK.
4 parenteral hydration, urine alkalinisation and dialysis should be promptly established, as indicated.
Como se ha indicado anteriormente, si se presentara rabdomiolisis, se deben establecer de inmediato medidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis.
Treatment with Yondelis should be discontinued until the patient fully recovers.
Asimismo, debe interrumpirse el tratamiento con Yondelis hasta que el paciente se recupere por completo.
Caution should be taken if medicinal products associated with rhabdomyolysis (e. g. statins), are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of rhabdomyolysis may be increased
Se deben tomar medidas de precaución si se administran de forma concomitante trabectedina junto con otros medicamentos asociados con rabdomiolisis (p. ej., estatinas), ya que puede incrementar el riesgo de rabdomiolisis.
Liver Function Test (LFT) abnormalities
Anomalías en las pruebas de la función hepática (PFH)
Reversible acute increases in aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) have been reported in most patients.
En la mayoría de los pacientes se han notificado incrementos agudos reversibles de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT).
Yondelis must not be used in patients with elevated bilirubin.
Yondelis no debe utilizarse en pacientes con niveles elevados de bilirrubina.
Patients with increases in AST, ALT and alkaline phosphatase between cycles may necessitate dose reduction (see section 4.2).
Los pacientes con incrementos de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis (ver sección 4.2).
Injection site reactions
Reacciones en el punto de inyección
The use of central venous access is strongly recommended (see section 4.2).
Es muy recomendable que la administración se realice a través de una vía venosa central (ver sección 4.2).
Patients may develop a potentially severe injection site reaction when trabectedin is administered through a peripheral venous line.
Cuando se administra la trabectedina a través de una vía venosa periférica, los pacientes pueden presentar una reacción potencialmente grave en el lugar de inyección.
Co-administration of Yondelis with potent inhibitors of the enzyme CYP3A4 should be avoided (see section 4.5).
Debe evitarse la administración concomitante de Yondelis con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ver sección 4.5).
If this is not possible, close monitoring of toxicities are required and dose reductions of trabectedin should be considered.
Si esto no es posible, se requiere una monitorización estrecha de las toxicidades, y deberá considerarse la posibilidad de reducir de la dosis de trabectedina.
Caution should be taken if medicinal products associated with hepatotoxicity are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of hepatotoxicity may be increased.
Se deben tomar medidas de precaución si se administran medicamentos asociados con hepatotoxicidad de forma concomitante con trabectedina, ya que se puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad.
Concomitant use of trabectedin with phenytoin may reduce phenytoin absorption leading to an exacerbation of convulsions.
No se recomienda la combinación de trabectedina ni con fenitoína ni con vacunas que contengan microorganismos vivos atenuados.
Combination of trabectedin with phenytoin or live attenuated vaccines is not recommended and with yellow fever vaccine is specifically contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).
Está específicamente contraindicada la administración de trabectedina junto con la vacuna de la fiebre amarilla (ver secciones 4.3 y 4.5).
The concomitant use of trabectedin with alcohol must be avoided (see section 4.5).
Debe evitarse el uso concomitante de trabectedina con alcohol (ver sección 4.5).
Men in fertile age and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and 3 months thereafter for women and immediately inform the treating physician if a pregnancy occurs, and 5 months after treatment for men (see section 4.6).
(ver sección 4.6).
This medicine contains potassium, less than 1 mmol (39 mg) per vial, i. e. essentially “ potassium-free”.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por vial; esto es, esencialmente “ exento de potasio”.
Effects of other substances on trabectedin
Efecto de otras sustancias sobre la trabectedina
In vivo interaction studies have not been performed.
No se han realizado estudios de interacciones in vivo.
Since trabectedin is metabolised mainly by CYP3A4, co-administration of substances that inhibit this isoenzyme e. g. ketoconazole, fluconazole ritonavir or clarithromycin could decrease metabolism and increase trabectedin concentrations.
La trabectedina se metaboliza principalmente a través del CYP3A4, por lo que la coadministración de sustancias que inhiben esta isoenzima, tales como ketoconazol, fluconazol, ritonavir o claritromicina, podría disminuir el metabolismo e incrementar las concentraciones de trabectedina.
If such combinations are needed, close monitoring of toxicities is required (see section 4.4).
En el caso de que estas combinaciones fueran necesarias, se requeriría un control estrecho de las toxicidades (ver sección 4.4).
Likewise co-administration with potent inducers of this enzyme (e. g. rifampicin, phenorbarbital, Saint John’ s Wort) may decrease the systemic exposure to trabectedin.
Asimismo, la coadministración con inductores potentes de esta enzima (p. ej., rifampicina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) puede disminuir la exposición sistémica a la trabectedina.
Alcohol consumption must be avoided during treatment with trabectedin due to the hepatotoxicity of the medicinal product (see section 4.4).
Durante el tratamiento con trabectedina debe evitarse el consumo de alcohol, debido a la hepatotoxicidad del medicamento (ver sección 4.4).
Preclinical data have demonstrated that trabectedin is a substrate to P-gp.
Los datos preclínicos han demostrado que la trabectedina es un sustrato de la P-gp.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may alter trabectedin distribution and/ or 5 elimination.
La administración concomitante de inhibidores de la Pgp, por ejemplo ciclosporina y verapamilo, puede alterar la distribución de la trabectedina y/ o su eliminación.
CNS toxicity has not been established.
Todavía no se ha establecido la relevancia de esta interacción, por ejemplo, en cuanto a la toxicidad para el SNC.
Caution should be taken in such situations.
En estas situaciones deberán tomarse medidas de precaución.
No sufficient clinical data on exposed pregnancies are available.
No se dispone de datos clínicos suficientes sobre exposición a este medicamento durante el embarazo.
However, based on its known mechanism of action, trabectedin may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
No obstante, dado su mecanismo de acción, la trabectedina puede producir defectos congénitos graves cuando se administra durante el embarazo.
Trabectedin should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La trabectedina no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuera claramente necesario.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus (see section 5.3) and be monitored carefully.
Si se utiliza durante el embarazo, se informará al paciente del posible riesgo para el feto (ver sección 5.3) y se monitorizará estrechamente.
If trabectedin is used at the end of pregnancy, potential adverse reactions should be monitored carefully in the newborns.
Si se administra trabectedina al final del embarazo, deberán monitorizarse cuidadosamente las posibles reacciones adversas en los neonatos.
Men in fertile age and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and 3 months thereafter for women and immediately inform the treating physician if a pregnancy occurs (see section 5.3) and 5 months after treatment for men (see section 4.4).
(Ver sección 5.3)
Trabectedin can have genotoxic effects.
La trabectedina puede tener efectos genotóxicos.
Advice on conservation of sperm should be sought prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with Yondelis.
Puesto que existe la posibilidad de que el tratamiento con Yondelis produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionar asesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma.
If pregnancy occurs during treatment the possibility of genetic counselling should be considered.
Si durante el tratamiento se produce un embarazo, deberá considerarse la posibilidad de proporcionar asesoramiento genético.
Genetic counselling is also recommended for patients wishing to have children after therapy.
El asesoramiento genético también está recomendado para aquellos pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.
It is not known whether trabectedin is excreted in human milk.
Se desconoce si la trabectedina se excreta en la leche humana.
The excretion of trabectedin in milk has not been studied in animals.
No se ha estudiado la excreción de la trabectedina en la leche en animales.
Breast-feeding is contraindicated during treatment and 3 months thereafter (see section 4.3).
La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante los 3 meses después de la finalización del mismo (ver sección 4.3).
No studies on the effects of the ability to drive and to use machines have been performed.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
However, fatigue and/ or asthenia have been reported in patients receiving trabectedin.
No obstante, se ha notificado la aparición de cansancio y astenia en pacientes en tratamiento con trabectedina.
Patients who experience any of these events during therapy must not drive or operate machines.
Los pacientes que experimenten cualquiera de estas reacciones durante el tratamiento no deben conducir ni utilizar máquinas.
Unless otherwise specified, the following safety profile of Yondelis is based on the evaluation in clinical trials of 569 patients treated up to April 2007 with the recommended treatment regime in several cancer types including soft tissue sarcoma, breast cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, GIST, melanoma and renal carcinoma.
Salvo que se indique lo contrario, el perfil de seguridad de Yondelis mostrado a continuación está basado en la evaluación de los datos obtenidos de 569 pacientes incluidos en ensayos clínicos y tratados hasta abril de 2007 con la pauta posológica recomendada para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluidos sarcoma de los tejidos blandos, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de ovario, GIST, melanoma y carcinoma renal.
Approximately 91% of patients can be expected to have adverse reactions of any grade.
Cabe esperar que aproximadamente el 91% de los pacientes presente reacciones adversas de cualquier grado.
Around 40% of patients are expected to have adverse reactions of grade 3 or 4 severity.
Cabe esperar que aproximadamente el 40% de los pacientes presente reacciones adversas de una intensidad de grado 3 ó 4.
The most common adverse reactions of any severity grade were nausea, fatigue, vomiting, anorexia, neutropenia, and increases in AST/ ALT.
Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado de intensidad fueron náuseas, fatiga, vómitos, anorexia, neutropenia e incrementos en los niveles de AST/ ALT.
Fatal adverse reactions have occurred in 1.9% of patients.
Se han producido reacciones adversas mortales en el 1,9% de los pacientes.
They were often the result of a combination of events including pancytopenia, febrile neutropenia, some of them with sepsis, hepatic involvement, renal failure and rhabdomyolysis.
Con frecuencia, estas reacciones mortales fueron el resultado de una combinación de efectos adversos, entre los que se incluyen pancitopenia, neutropenia febril, en algunos casos con sepsis, afectación hepática, insuficiencia renal y rabdomiolisis.
The frequencies of the adverse reactions reported below are classified as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican como muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10) y poco frecuentes (≥ 1/ 1000 a < 1/ 100).
6 The table below displays the adverse reactions reported in ≥ 1% of patients according to the standard MedDRA system organ class.
La siguiente tabla muestra las reacciones adversas comunicadas en ≥ 1% de los pacientes de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos MEdDRA.
Both adverse events and laboratory values have been used to provide frequencies.
Para proporcionar frecuencias se han utilizado tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
7 System Organ Class Investigations
7 Sistema de clasificación de órganos MedDra Exploraciones complementarias
Adverse reactions reported in ≥ 1% of patients in clinical trials at the recommended regime [1.5 mg/ m2, 24 hour infusion every 3 weeks (24-h q3wk)] Very Common Blood creatine phosphokinase increased, Blood creatinine increased, Blood albumin decreased Common Weight decreased
Reacciones adversas notificadas en ≥ 1% de los pacientes de los ensayos clínicos con el régimen recomendado [1,5 mg/ m2, perfusión de 24 horas cada 3 semanas (24 h c/ 3 semanas)] Muy frecuentes Incremento de la creatina fosfoquinasa en sangre, incremento de la creatinina en sangre, disminución de la albúmina en sangre Frecuentes Pérdida de peso
Very Common Neutropenia, Thrombocytopenia, Anaemia, Leukopenia Common Febrile neutropenia
Muy frecuentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia Frecuentes Neutropenia febril
Very Common Headache Common Peripheral sensory neuropathy, Dysgeusia, Dizziness, Paraesthesia
Muy frecuentes Dolor de cabeza Frecuentes Neuropatía sensorial periférica, disgeusia, mareos, parestesia
Common Dyspnoea, Cough
Frecuentes Disnea, tos
Very Common Vomiting, Nausea, Constipation Common Diarrhoea, Stomatitis, Abdominal pain, Dyspepsia, Upper abdominal pain
Muy frecuentes Vómitos, náuseas, estreñimiento Frecuentes Diarrea, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, dolor abdominal superior
Common Alopecia
Frecuentes Alopecia
Common Myalgia, Arthralgia, Back pain
Frecuentes Mialgia, artralgia, dolor de espalda
Nutrition DisordersAnorexia Common Dehydration, Decreased appetite, Hypokalaemia Infections and Infestations Vascular Disorders
Muy frecuentes Anorexia Frecuentes Deshidratación, pérdida de apetito, hipopotasemia
General Disorders Very Common and Administration Fatigue, Asthenia Site Conditions
Infecciones e infestaciones Trastornos vasculares
Common Pyrexia, Oedema, Oedema peripheral, Injection site reaction
Frecuentes Infección Frecuentes Hipotensión, sofocos
Hepatobiliary Disorders
Trastornos generales Muy frecuentes y alteraciones en el Cansancio, astenia lugar de administración Trastornos hepatobiliares
Very Common Hyperbilirubinemia, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Blood alkaline phosphatase increased, Gamma-glutamyltransferase increased
Frecuentes Pirexia, edema, edema periférico, reacción en el lugar de inyección Muy frecuentes Hiperbilirrubinemia, incremento de alanina aminotransferasa, incremento de aspartato aminotransferasa, incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, incremento de la gammaglutamiltransferasa
Common Insomnia
Frecuentes Insomnio
8 Most frequent adverse reactions
8 Reacciones adversas más frecuentes
Blood and Lymphatic system disorders
Trastornos hematológicos y del sistema linfático
Neutropenia occurred in 77% of patients.
Neutropenia: en el 77% de los pacientes se produjo neutropenia.
Grade 3 and 4 neutropenia occurred in 26% and 24% of patients respectively).
En el 26% y el 24% de los pacientes se produjo neutropenia de grado 3 y grado 4, respectivamente.
The analysis per cycle showed that neutropenia of grade 3 and 4 occurred in approximately 19% and 8% of cycles respectively Febrile neutropenia occurred in 2% of patients and in < 1% of cycles.
Se produjo neutropenia febril en el 2% y en < 1% de los ciclos.
Neutropenia followed a predictable pattern of rapid onset and reversibility, and was rarely associated with fever or infection.
La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y rara vez se observó asociada con fiebre o infección.
Grade 3 and 4 thrombocytopenia occurred in 11% and 2% of patients respectively.
Trombocitopenia: en el 11% y el 2% de los pacientes se produjo trombocitopenia de grado 3 y grado 4, respectivamente.
The analysis per cycle showed that thrombocytopenia of grade 3 and 4 occurred in approximately 3% and < 1% of cycles respectively.
El análisis por ciclos mostró que la trombocitopenia de grados 3 y 4 se produjo en aproximadamente el 3% y < 1% de los ciclos, respectivamente.
Bleeding events associated to thrombocytopenia occurred in < 1% of patients.
En < 1% de los pacientes aparecieron reacciones hemorrágicas asociadas con trombocitopenia.
Anaemia occurred in 93% of patients although 46% of patients were anaemic at baseline.
Anemia: en el 93% de los pacientes se produjo anemia, aunque el 46% de estos pacientes ya la presentaban en el momento basal.
Grade 3 and 4 anaemia occurred in 10% and 3% of patients respectively.
En el 10% y el 3% de los pacientes se produjo anemia de grados 3 y 4, respectivamente.
The analysis per cycle showed that anaemia of grade 3 and 4 occurred in approximately 3% and 1% of cycles respectively.
El análisis por ciclos mostró que la anemia de grados 3 y 4 se produjo en aproximadamente el 3% y el 1% de los ciclos, respectivamente.
AST/ ALT increases:
Incrementos de los niveles de AST/ ALT: se notificaron incrementos transitorios de grado 3 de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la alanina aminotransferasa (ALT) en el 38% y el 44% de los pacientes.
Transient grade 3 increases of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) were observed in 38% and 44% of the patients and grade 4 elevations in 3% and 7% of the patients, respectively.
Asimismo, se observaron elevaciones de grado 4 de dichas enzimas en el 3% y el 7%, respectivamente.
The median time to reach the peak values was 5 days for both AST and ALT.
El tiempo medio para alcanzar los valores máximos fue de 5 días tanto para la AST como para la ALT.
Most of the values had decreased to grade 1 or resolved by day 14-15 (see section 4.4).
En los días 14-15 de tratamiento, la mayoría de los casos habían disminuido hasta el grado 1 o se habían resuelto (ver sección 4.4).
Grade 3 elevations of AST and ALT occurred in 12% and 20% of cycles respectively.
Los incrementos de grado 3 de AST y ALT se produjeron en el 12% y el 20% de los ciclos, respectivamente.
Grade 4 elevations of AST and ALT occurred in 1% and 2% of cycles respectively.
Las elevaciones de grado 4 de AST y ALT se produjeron en el 1% y el 2% de los ciclos, respectivamente.
Most transaminase elevations improved to grade 1 or to pre-retreatment levels within 15 days, and less than 2% of cycles had recovering times longer than 25 days.
La mayoría de las elevaciones de las transaminasas mejoraron hasta el grado 1 o a los niveles pre-tratamiento en un plazo máximo de 15 días, y en menos del 2% de los ciclos se observaron tiempos de recuperación que superaron los 25 días.
ALT and AST increases did not follow a cumulative pattern but showed a tendency towards less severe elevations over time.
Los incrementos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron una tendencia hacia elevaciones menos acusadas en el tiempo.
Grades 1 to 2 bilirubin increases were observed in 23% of the patients.
Hiperbilirrubinemia: en el 23% de los pacientes se observaron incrementos de la bilirrubina de grado 1 a grado 2.
Grade 3 hyperbilirubinemia occurred in 1% of patients.
En el 1% de los pacientes se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3.
Bilirubin peaks approximately a week after onset and resolves approximately two weeks after onset.
Los valores máximos de bilirrubina aparecen aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y se resuelven en aproximadamente dos semanas después de su aparición.
Clinical manifestations of severe hepatic injury were uncommon with a lower than 1% incidence of individual signs and symptoms including jaundice, hepatomegaly or liver pain.
Las manifestaciones clínicas de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidencia inferior al 1% de los signos y síntomas individuales, entre los que se incluyen ictericia, hepatomegalia o dolor hepático.
Mortality in the presence of hepatic injury occurred in less than 1% of patients.
La mortalidad por lesión hepática se produjo en menos del 1% de los pacientes.
Other adverse reactions
Otras reacciones adversas
Nausea and vomiting were reported in 63 and 38.5% of patients respectively.
Náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento: se notificaron casos de náuseas y vómitos en el 63% y el 38,5% de los pacientes, respectivamente.
Grade 3-4 nausea and vomiting were reported in 6% and 6.5% of patients, respectively.
En el 6% y el 6,5% de los pacientes se notificaron náuseas y vómitos de grado 3-4, respectivamente.
Grade 3-4 diarrhoea and constipation were reported in less than 1% of patients.
En menos del 1% de los pacientes se notificó diarrea y estreñimiento de grado 3-4.
Grade 3-4 mucositis was reported in less than 1% of the patients.
Estomatitis: en menos del 1% de los pacientes se notificó mucositis de grado 3-4.
Grade 3-4 fatigue/ asthenia occurred in 9 and 1% of patients respectively.
Cansancio/ astenia: en el 9% y el 1% de los pacientes se produjo fatiga/ astenia de grado 3-4.
Grade 3-4 anorexia occurred in less than 1% of the patients.
9 Anorexia: en menos del 1% de los pacientes se notificó anorexia de grado 3-4.
CPK elevations of any grade were observed in 26% of patients.
Elevaciones de CPK y rabdomiolisis: en el 26% de los pacientes se observaron elevaciones de los niveles de CPK de cualquier grado.
Grade 3 or 4 increases of CPK were observed in 4% of patients.
En el 4% de los pacientes se observaron incrementos de los niveles de CPK de grado 3 ó 4.
CPK increases in association with rhabdomyolysis were reported in less than 1% of patients.
En menos del 1% de los pacientes se notificaron incrementos de los niveles de CPK asociados con rabdomiolisis.
Grade 3-4 dyspnoea reported as trabectedin related occurred in 2% of the patients.
Disnea: en el 2% de los pacientes se produjo disnea de grado 3-4 relacionada con el uso de trabectedina.
Alopecia was reported in approximately 3% of all patients, of which the majority was grade 1 alopecia.
Alopecia: se notificó alopecia en alrededor del 3% de todos los pacientes; en la mayor parte de ellos la alopecia fue de grado 1.
There is limited data on the effects of trabectedin overdose.
Se dispone de pocos datos sobre los efectos de una sobredosis de trabectedina.
The major anticipated toxicities are gastrointestinal, bone marrow suppression and hepatic toxicity.
Las principales toxicidades previstas son de naturaleza gastrointestinal, supresión de médula ósea y hepática.
There is no specific antidote for trabectedin currently available.
En la actualidad, no se dispone de un antídoto específico para la trabectedina.
In the event of an overdose, patients should be closely monitored and symptomatic supportive care measures instituted as required.
En caso de sobredosis, se monitorizará estrechamente a los pacientes y se instaurarán medidas de apoyo sintomatológico cuando sea necesario.
Antineoplastic agent, ATC code:
Antineoplásicos, código ATC:
Trabectedin binds to the minor groove of DNA, bending the helix to the major groove.
La trabectedina se une al surco menor del ADN, haciendo que la hélice se doble hacia el surco mayor.
This binding to DNA triggers a cascade of events affecting several transcription factors, DNA binding proteins, and DNA repair pathways, resulting in perturbation of the cell cycle.
Esta unión al ADN desencadena una cascada de acontecimientos que afectan a varios factores de transcripción, proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, lo que produce una perturbación del ciclo celular.
Trabectedin has been shown to exert antiproliferative in vitro and in vivo activity against a range of human tumour cell lines and experimental tumours, including malignancies such as sarcoma, breast, non-small cell lung, ovarian and melanoma.
Se ha demostrado que la trabectedina ejerce actividad antiproliferativa in vitro e in vivo contra un amplio rango de estirpes de células tumorales humanas y tumores experimentales, incluidas neoplasias malignas tales como sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de ovario y melanoma.
The efficacy and safety of trabectedin is based in a randomised trial in patients with locally advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma, whose disease had progressed or relapsed after treatment with at least anthracyclines and ifosfamide.
La eficacia y seguridad de la trabectedina se basa en un ensayo aleatorizado realizado en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma metastásico o localmente avanzado, en los que la enfermedad ha progresado o recidivado después del tratamiento con al menos antraciclinas e ifosfamida.
In this trial trabectedin was administered either at 1.5 mg/ m2 as a 24-hour intravenous infusion every 3 weeks or at 0.58 mg/ m2 weekly as a 3-hour intravenous infusion for 3-weeks of a 4-week cycle.
En este ensayo se administró a los pacientes una dosis de 1,5 mg/ m2 de trabectedina mediante una perfusión intravenosa de 24 horas de duración cada 3 semanas o, alternativamente, se les administró una dosis semanal de 0,58 mg/ m2 en forma de perfusión intravenosa de 3 horas de duración durante 3 semanas de un ciclo de 4 semanas.
The protocol specified final time to progression (TTP) analysis showed a 26.6% reduction in the relative risk of progression for patients treated in the 24-h q3wk group (Hazard Ratio = 0.734 CI 0.554-0.974).
El análisis especificado en el protocolo para el tiempo hasta la progresión tumoral (TTP) mostró una reducción del 26,6% del riesgo relativo de progresión para pacientes tratados en el grupo de perfusión durante 24 h c/ 3 semanas (HR = 0,734 IC 0,554 - 0,974).
Median TTP values were 3.7 months (CI:
Las medianas del TTP fueron 3,7 meses (IC:
2.0-3.5 m) in the 3-h qwk group (p=0.0302).
2,1-5,4 m) en el grupo que recibió la perfusión 24 h c/ 3 semanas, y de 2,3 meses (IC 2,0-3,5 m) en el grupo tratado con perfusión durante 3 h semanal (p = 0,0302).
No significant differences were detected in overall survival (OS).
No se detectaron diferencias significativas en la supervivencia global (OS).
Median OS with the 24-h q3wk regime was 13.9 months (CI:
La mediana de OS con el régimen de perfusión 24 h c/ 3 semanas fue de 13,9 meses (IC:
12.5-18.6) and 60.2% of patients were alive at 1 year (CI:
12,5-18,6) y el 60,2% de los pacientes estaban vivos al año (IC:
52.0-68.5%).
52,0 %-68,5%).
Additional efficacy data are available from 3 single-arm Phase II trials with similar populations treated with the same regime.
10 Se dispone de datos adicionales de eficacia procedentes de 3 ensayos de fase II no controlados (de brazo único) con poblaciones similares tratadas con la misma pauta.
These trials evaluated a total of 100 patients with lipo and leiomyosarcoma and 83 patients with other types of sarcoma.
En estos ensayos se evaluaron un total de 100 pacientes con lipo y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcoma.
10 Systemic exposure after administration as a 24 hour constant rate intravenous infusion is dose proportional at doses up to and including 1.8 mg/ m2.
La exposición sistémica tras una administración en forma de perfusión intravenosa a velocidad constante durante 24 horas es proporcional a la dosis administrada en un rango de dosis de hasta 1,8 mg/ m2, incluida.
Trabectedin pharmacokinetic profile is consistent with a multiple-compartment disposition model.
El perfil farmacocinético de la trabectedina es acorde con un modelo de distribución multicompartimental.
Following intravenous administration, trabectedin demonstrates a high apparent volume of distribution, consistent with extensive tissue and plasma protein binding (94 to 98% of trabectedin in plasma is protein bound).
Tras la administración intravenosa, se ha demostrado que la trabectedina posee un volumen aparente de distribución elevado, acorde con una unión elevada a proteínas plasmáticas y tisulares (el 94 %- 98% de la trabectedina en plasma está unida a proteínas).
The distribution volume at steady state of trabectedin in human subjects exceeds 5000 l.
El volumen de distribución en equilibrio de la trabectedina en humanos supera el valor de 5.000 l.
Cytochrome P450 3A4 is the major cytochrome P450 isozyme responsible for the oxidative metabolism of trabectedin at clinically relevant concentrations.
La isoenzima P450 3A4 del citocromo P450 responsable mayoritariamente del metabolismo oxidativo de la trabectedina a concentraciones clínicamente relevantes.
Other P450 enzymes may contribute to metabolism.
Otras enzimas del P450 pueden contribuir al metabolismo.
Trabectedin does not induce or inhibit major cytochrome P450 enzymes.
La trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas del citocromo P450.
Renal elimination of unchanged trabectedin in humans is low (less than 1%).
La eliminación renal de la trabectedina inalterada en humanos es baja (menos del 1%).
The terminal half-life is long (population value of the terminal elimination phase:
La semivida terminal es larga (valor en la población de la fase de eliminación terminal:
180-hr).
180 h).