qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Etoricoxib is a selective inhibitor of COX-2 (cyclooxygenase 2) indicated in the symptomatic relief of osteoarthritis (OA, 30-60mg once daily (od)), rheumatoid arthritis (RA, 90mg od) and the pain and signs of inflammation associated with acute gouty arthritis (120mg od).
El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 (ciclooxigenasa 2) indicado para el alivio sintomático de la artrosis (30-60 mg una vez al día), la artritis reumatoide (AR, 90 mg una vez al día) y el dolor y los signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda (120 mg una vez al día).
This referral procedure relates to a request for arbitration concerning a type II variation for a new indication to include treatment of ankylosing spondylitis (AS), at a recommended daily dose of 90mg.
El presente procedimiento responde a una petición de arbitraje en relación con una modificación de tipo II para una nueva indicación que incluya el tratamiento de la espondilitis anquilosante a una dosis diaria recomendada de 90 mg.
At the end of the mutual recognition procedure, there was a discrepancy between different European Union (EU) Member States regarding the safety of etoricoxib at the 90mg dose in the new proposed indication.
Al finalizar el procedimiento de reconocimiento mutuo varios Estados miembros de la Unión Europea (UE) discrepaban sobre la seguridad de la dosis de 90 mg de etoricoxib en la nueva indicación de uso propuesta.
As these concerns were not resolved during the course of the procedure, a notification of an official referral for arbitration under Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003 to the CHMP was made by France on 19 September 2007.
Como esta cuestión no quedó resuelta durante el procedimiento, el 19 de septiembre de 2007 Francia informó al CHMP con el fin de iniciar oficialmente el procedimiento de arbitraje, de conformidad con el apartado 6 del artículo 12 del Reglamento (CE) nº 1084/ 2003 de la Comisión.
The main unresolved areas of concern identified by France were concerns regarding long term safety of a daily dose of 90mg etoricoxib in the view of possible increased cardiovascular (CV) risk related to the use of the 90mg dose in the ankylosing spondylitis (AS) indication.
El principal ámbito de desacuerdo señalado por Francia era la seguridad a largo plazo de la dosis diaria de 90 mg de etoricoxib a la luz de un posible incremento del riesgo cardiovascular relacionado con la administración de esta dosis para el tratamiento de la espondilitis anquilosante.
France considered that a review of the benefit/ risk profile of Arcoxia was needed.
Francia consideraba necesario revisar el perfil de seguridad de Arcoxia.
The arbitration procedure was discussed by the CHMP at its plenary meeting in September 2007 and a Rapporteur (Dr.
El CHMP el procedimiento de arbitraje en su reunión plenaria de septiembre de 2007, designando un ponente (Dr.
Karl Broich) and Co-Rapporteur (Dr.
Karl Broich) y un ponente adjunto (Dr.
The referral procedure was initiated on 20 September 2007 with the adoption of a CHMP list of questions that were to be addressed by the marketing authorisation holders (MAHs).
El procedimiento de arbitraje se inició el 20 de septiembre de 2007 con la adopción de una lista de preguntas del CHMP dirigidas a los titulares de la autorización de comercialización.
During the February 2008 plenary meeting Dr.
En la reunión plenaria de febrero de 2008 se designó ponente adjunto al Dr.
Rafe Survana was appointed Co-Rapporteur, replacing Dr.
Rafe Survana, en sustitución del Dr.
Written explanations were provided by the MAHs on 14 December 2008, 5 May 2008, 12 June 2008 and 20 June 2008.
Los titulares de la autorización de comercialización presentaron alegaciones escritas los días 14 de diciembre de 2007, 5 de mayo de 2008, 12 de junio de 2008 y 20 de junio de 2008.
The data further confirmed a similar CV thrombotic risk like diclofenac and some degree of upper gastrointestinal (GI) safety advantage over naproxen and diclofenac (though no particular lower GI safety advantage).
El CHMP concluyó que los datos confirman el perfil de seguridad vasculorrenal ya conocido del etoricoxib (hipertensión, edema e insuficiencia cardiaca congestiva) pero también un riesgo trombótico CV similar al del diclofenaco y una cierta ventaja en cuanto a la seguridad para el tubo digestivo alto frente al naproxeno y al diclofenaco (pero sin ninguna ventaja concreta en cuanto a la seguridad del tubo digestivo bajo).
It was therefore difficult to determine risks for etoricoxib compared with ibuprofen, ketoprofen or other less-commonly used NSAIDs.
Apenas se dispone de datos de seguridad obtenidos de comparaciones directas para otros AINE distintos de diclofenaco y naproxeno, por lo que fue difícil determinar los riesgos del etoricoxib frente al ibuprofeno, ketoprofeno y otros AINE utilizados con menos frecuencia.
Healthcare professionals were to be reminded of these measures through a communication letter (Dear Healthcare Professional Letter).
Los profesionales sanitarios debían ser informados de estas medidas por medio de una comunicación escrita "Estimado profesional de la salud".
Data from clinical studies showed clinically meaningful treatment effect for the 90mg etoricoxib once daily dose for AS indication; however, some data are available to indicate that lower doses might also show effect.
Los datos obtenidos en los estudios clínicos demostraron un efecto terapéutico clínicamente significativo con la dosis de 90 mg de etoricoxib una vez al día para la EA; no obstante, algunos datos indican que las dosis más bajas también podrían tener efecto.
The CHMP therefore recommended that dose finding studies should be explored to conclude if treatment with 60mg once daily would also be adequate for some patients.
El CHMP recomendó, por tanto, que se investigaran los estudios de determinación de dosis para concluir si el tratamiento con 60 mg una vez al día podría ser suficiente en algunos pacientes.
Based on the review of the available data, the CHMP considered that the benefits of etoricoxib outweigh the risks in the treatment of ankylosing spondylitis.
Tras analizar los datos disponibles, el CHMP consideró que los beneficios del etoricoxib son mayores que sus riesgos en el tratamiento de la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.
On 26 June 2008, the CHMP, having considered the data provided by the MAHs, recommended the granting of the variation to the marketing authorisations.
El 26 de junio de 2008, el CHMP, tras considerar los datos proporcionados por los TAC, recomendó la autorización de la modificación de las autorizaciones de comercialización.
The list of product names concerned is given in Annex I.
La correspondiente lista de los nombres del medicamento figura en el Anexo I.
The scientific conclusions are provided in Annex II, the amended product information in Annex III and the conditions of the marketing authorisation in Annex IV.
Las conclusiones científicas figuran en el Anexo II, el Resumen de las Características del Producto modificado en el anexo III y las condiciones de las autorizaciones de comercialización en el anexo IV.
The final opinion was converted into a decision by the European Commission on 9 September 2008.
La Comisión Europea convirtió el dictamen final en una Decisión el 9 de septiembre de 2008.
∗ Notes: the information given in this document and its annexes reflects only the CHMP opinion dated 26 June 2008.
La información facilitada en este documento y sus anexos refleja sólo el dictamen del CHMP fechado el 26 de junio de 2008.
The Member States’ competent authorities will continue to keep the product under regular review.
Las autoridades competentes de los Estados miembros seguirán revisando periódicamente el producto.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DE LOS NOMBRES, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS DEL MEDICAMENTO, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
1 Member State Austria Austria Austria Austria Belgium Belgium Belgium Belgium Denmark Denmark Denmark Denmark Finland Finland Finland Finland Germany Germany Germany Germany Greece Greece
1 Estado miembro
Pfizer S. A.
Vía oral
Pfizer S. A.
Bélgica
Pharmaceutical form Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
Comprimido recubierto con película
Route of administration Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Vía oral
2 Member State Greece Greece Italy Italy Italy Italy Luxembourg Luxembourg Luxembourg Luxembourg Netherlands Netherlands Netherlands Netherlands Portugal Portugal Portugal Portugal Spain Spain Spain Spain
Bélgica
Pfizer bv Pfizer bv Pfizer bv Pfizer bv Laboratórios Pfizer, Lda Laboratórios Pfizer, Lda Laboratórios Pfizer, Lda Laboratórios Pfizer, Lda PARKE-DAVIS, S. L.
Comprimido recubierto con película
PARKE-DAVIS, S. L.
Vía oral
PARKE-DAVIS, S. L.
Bélgica
3 Member State Sweden Sweden Sweden Sweden
Bélgica
Pharmaceutical form Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
Comprimido recubierto con película
Route of administration Oral use Oral use Oral use Oral use
Vía oral
4 ANNEX II
Dinamarca
The currently approved indications for atorvastatin are:
Comprimido recubierto con película
- as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein
Vía oral
B, and tryglicerides in patients with primary hypercholesterolemia including familial hypercholesterolemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
Dinamarca
Atorvastatin significantly reduced the frequency of coronary and CV events, strokes and revascularisation procedures in the entire study cohort.
Comprimido recubierto con película
In the Final Assessment report (1 November 2005) the Reference Member State proposed, and the MAH agreed to, the following indication: “ Prevention of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and one additional risk factor with normal to mildly elevated cholesterol level without clinically evident coronary heart disease”.
Vía oral
thus restricting the indication to the population included in the CARDs trial and relegating the results of the ASCOT-LLA trial to a description in section 5.1. of the SPC, based on the lack of demonstrated efficacy in the female subgroup.
Dinamarca
Whether the cardioprotective effect of atorvastatin is higher when used in combination with particular antihipertensive therapy(ies) and whether this should be reflected in the SPC.
Comprimido recubierto con película
5.
Dinamarca
The main concern relates to the “ risk of CVD”.
Comprimido recubierto con película
Regarding the interaction observed between atorvastatin and amlodipine, the body of data assessed indicates that this interaction is of questionable clinical relevance, if it exists at all, and does not warrant regulatory action dictating the prescription of the product.
Vía oral
The appropriate place for dose
Finlandia
Overall conclusion on benefit/ risk
Comprimido recubierto con película
At its meeting of 20-23 March 2006, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that atorvastatin, as an adjunct to correction of other risk factors, was effective in the prevention of CV events in patients estimated to have a high risk for a first CV event.
Finlandia
- It is proposed to add the following indication in section 4.1:
Comprimido recubierto con película
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Vía oral
-
Finlandia
8 Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5168) or placebo (n=5137).
Comprimido recubierto con película
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Vía oral
Relative
Finlandia
Events
Vía oral
Risk
Alemania
Reduction
PARKE-DAVIS GmbH
Reduction1
Comprimido recubierto con
Event
Vía oral
(%)
2 Estado miembro
Placebo)
Marca de fantasía
(%)
Dosis
p-value
Forma farmacéutica película
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events
Vía de administración
36%
Alemania
154
PARKE-DAVIS GmbH
0.0005
20mg
and revascularization procedures Total coronary events 1
Comprimido recubierto con película
20% 29%
Vía oral
389 vs.
Alemania
483 178 vs 247
PARKE-DAVIS GmbH
0.0008 0.0006
40mg
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
Comprimido recubierto con película
212 events, p=0.17 and 74 vs.
Alemania
82 events, p=0.51).
PARKE-DAVIS GmbH
30 and 17 vs.
Sortis
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
80mg
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin were as follows:
Comprimido recubierto con película
Relative
Vía oral
No. of
Grecia
Risk
Grecia
Reduction
Pfizer Hellas AE
(Sortis vs
Lipitor
Reduction1
20mg
Event Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA,
Comprimido recubierto con película
(%)
Grecia
p-value
40mg
revascularisation, stroke) MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI) Strokes (Fatal and non-fatal) 1
Comprimido recubierto con película
37% 42% 48%
Vía oral
83 vs.
Grecia
3.2% 1.9% 1.3%
Pfizer Hellas AE
0.0010 0.0070 0.0163
Lipitor
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
80mg
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
Comprimido recubierto con película
• no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
Vía oral
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
Italia
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for atorvastatin (Sortis and related names - see Annex I).
PARKE-DAVIS SpA
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
10mg
11 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Comprimido recubierto con película
12 1.
Italia
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
PARKE-DAVIS SpA
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 10 mg film-coated tablet
Xarator
2.
20mg
Each film-coated tablet contains 10 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
Comprimido recubierto con película
Each {PRODUCT NAME} 10 mg film-coated tablet contains 32.80 mg lactose monohydrate.
Italia
For a full list of excipients, see section 6.1.
PARKE-DAVIS SpA
3.
40mg
PHARMACEUTICAL FORM
Comprimido recubierto con película
Film-coated tablet White elliptical, film-coated tablets debossed "10" on one side and "PD 155" on the other.
Vía oral
4.1 Therapeutic indications
PARKE-DAVIS SpA
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
80mg
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
Comprimido recubierto con película
Prevention of cardiovascular disease
Vía oral
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Luxemburgo
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
10mg
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Comprimido recubierto con película
The maximum dose is 80 mg once a day.
Vía oral
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
Luxemburgo
13 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
Pfizer S. A.
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Lipitor
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
20mg
The response is maintained during chronic therapy.
Comprimido recubierto con película
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
Vía oral
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
Luxemburgo
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Pfizer S. A.
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Lipitor
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
40mg
Prevention of cardiovascular disease
Comprimido recubierto con película
In the primary prevention trials the dose was 10 mg/ day.
Vía oral
Dosage in patients with renal insufficiency
Luxemburgo
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Pfizer S. A.
Geriatric use
Lipitor
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
Comprimido recubierto con película
Pediatric use
Vía oral
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Holanda
4.3 Contraindications
Pfizer bv
14 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
10mg
4.4 Special warnings and precautions for use
Comprimido recubierto con película
Liver effects
Vía oral
Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal persist, reduction of dose or withdrawal of {PRODUCT NAME} is recommended (see section 4.8).
3 Estado miembro
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
Titular de la autorización de comercialización
Skeletal muscle effects
Vía de administración
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
Lipitor
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
20mg
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Comprimido recubierto con película
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Vía oral
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
Holanda
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
40mg
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Comprimido recubierto con película
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
Holanda
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
Comprimido recubierto con película
Inhibitors of P-glycoprotein
Vía oral
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
Portugal
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
Comprimido recubierto con película
Itraconazole
Vía oral
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
Portugal
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
Zarator
16 Grapefruit juice
20mg
Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is therefore not recommended.
Comprimido recubierto con película
Inducers of cytochrome P450 3A4
Vía oral
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
Portugal
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
40mg
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
Comprimido recubierto con película
Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
Vía oral
17 Colestipol Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (by approx.
Portugal
Cimetidine An interaction study with cimetidine and {PRODUCT NAME} was conducted, and no interaction was seen.
Comprimido recubierto con película
Amlodipine Atorvastatin pharmacokinetics were not altered by the coadministration of atorvastatin 80 mg and amlodipine 10 mg at steady state.
Vía oral
Other In clinical studies in which {PRODUCT NAME} was administered with antihypertensives or hypoglycaemic agents no clinically significant interactions were seen.
España
4.6 Pregnancy and lactation
PARKE-DAVIS, S. L.
It is not known whether this medicinal product or its metabolites are excreted in human milk.
Comprimido recubierto con película
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Vía oral
{PRODUCT NAME} has negligible influence on the ability to drive and use machines.
España
18 4.8 Undesirable effects
PARKE-DAVIS, S. L.
Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse event profile for {PRODUCT NAME}.
Comprimido recubierto con película
Estimated frequencies of events are ranked according to the following convention: common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (≤ 1/ 10,000).
Vía oral
Gastrointestinal disorders
España
Uncommon: anorexia, vomiting.
PARKE-DAVIS, S. L.
Blood and lymphatic system disorders
Comprimido recubierto con película
Uncommon: thrombocytopenia.
Vía oral
Immune system disorders
España
Very rare: anaphylaxis.
PARKE-DAVIS, S. L.
Uncommon: alopecia, hyperglycaemia, hypoglycaemia, pancreatitis.
Comprimido recubierto con película
Psychiatric
Vía oral
Common: insomnia.
Suecia
Uncommon: amnesia.
Pfizer AB
Nervous system disorders
Lipitor
Uncommon: peripheral neuropathy.
Comprimido recubierto con película
Hepato-biliary disorders
Pfizer AB
Rare: hepatitis, cholestatic jaundice.
Comprimido recubierto con película
Skin/ Appendages
Vía oral
Common:
Suecia
Uncommon: urticaria.
Lipitor
Very rare: angioneurotic oedema, bullous rashes (including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis).
40mg
Ear and Labyrinth Disorders
Comprimido recubierto con película
Uncommon: tinnitus
Vía oral
19 Musculoskeletal disorders
Suecia
Common: myalgia, arthralgia.
Pfizer AB
Reproductive system disorders
Comprimido recubierto con película
Uncommon: impotence.
Vía oral
General disorders
4 ANEXO II
Uncommon: malaise, weight gain.
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADOS POR LA EMEA
Investigations
5 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
As with other HMG-CoA reductase inhibitors elevated serum transaminases have been reported in patients receiving {PRODUCT NAME}.
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE ATORVASTATINA (Sortis y nombres asociados - ver Anexo I)
These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment.
Sortis y nombres asociados contiene atorvastatina, un conocido inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (estatina), registrado en la UE desde 1996 por el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo y por procedimientos nacionales.
Clinically important (> 3 times upper normal limit) elevations in serum transaminases occurred in 0.8% patients on {PRODUCT NAME}.
Las indicaciones actualmente aprobadas de atorvastatina son:
These elevations were dose related and were reversible in all patients.
- como adyuvante de la dieta para reducir las elevaciones del colesterol total, el colesterol-LDL, la
Elevated serum creatine phosphokinase (CPK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on {PRODUCT NAME}, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials.
apolipoproteína B y los triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluida la hipercolesterolemia familiar (variante heterozigótica), o hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta a la dieta y las demás medidas no farmacológicas es insuficiente.
Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% {PRODUCT NAME}-treated patients (see section 4.4).
como adyuvante de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) o cuando no se disponga de tales tratamientos.
4.9 Overdose
Información de base sobre la variación de tipo II remitida por el PRM En el expediente inicial de variación de tipo II remitido por el PRM, el solicitante reclamó la siguiente indicación: « Prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con múltiples factores de riesgo (p. ej., diabéticos de tipo 2 con un solo factor de riesgo y pacientes hipertensos con 3 factores de riesgo), con niveles normales o elevados de colesterol pero sin cardiopatía coronaria (CC) clínicamente evidente ».
Specific treatment is not available for {PRODUCT NAME} overdosage.
Esta redacción se basaba en los resultados de 2 ensayos aleatorizados y controlados realizados con atorvastatina en dosis de 10 mg como prevención primaria de la enfermedad cardiovascular (ECV).
Should an overdose occur, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted, as required.
Atorvastatina redujo significativamente la frecuencia de episodios coronarios y CV, ictus e intervenciones de revascularización en toda la cohorte del estudio.
Liver function tests should be performed and serum CPK levels should be monitored.
El estudio CARDS se realizó en 2.838 pacientes (40-75 años de edad) con niveles de colesterol normales a levemente elevados, con diabetes tipo 2 y un factor más de riesgo CV, sin CC clínicamente evidente.
Due to extensive atorvastatin binding to plasma proteins, haemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.
Atorvastatina redujo significativamente la frecuencia de episodios CV mayores, la frecuencia de IAM mortales y no mortales y de IM silentes, y la frecuencia de ictus.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
En el Informe de Evaluación Final (1 de noviembre de 2005), el Estado Miembro de Referencia propuso la siguiente indicación, con la que estuvo de acuerdo el TAC: « Prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y un solo factor adicional de riesgo CV, con niveles de colesterol normales o levemente elevados y sin cardiopatía coronaria clínicamente evidente »,
5.1 Pharmacodynamic properties
restringiendo así la indicación a la población incluida en el ensayo CARDS y relegando los resultados del ensayo ASCOT-LLA a una descripción en la sección 5.1. del RCP ante la falta de eficacia demostrada en el subgrupo de mujeres.
C10AA05
En la reunión plenaria de diciembre, el CHMP adoptó una LoQ centrada en los siguientes puntos:
Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
Cómo reflejar suficientemente en el RCP la falta de efecto significativo a favor de atorvastatina en relación con el criterio de valoración principal compuesto y con los criterios de valoración secundarios en el subgrupo de mujeres.
Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues.
Si excluir o no la población diana del estudio ASCOT-LLA de la indicación propuesta, impidiendo así el tratamiento de pacientes no diabéticos con alto riesgo cardiovascular.
Low- density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).
Si el efecto cardioprotector de la atorvastatina es o no mayor cuando se utiliza en combinación con algún tratamiento antihipertensivo concreto y si ello debería reflejarse o no en el RCP.
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
Hasta qué punto podría aplicarse la indicación terapéutica reclamada a atorvastatina administrada en dosis distintas de las comprobadas en los ensayos CARDS y ASCOT-LLA.
Atorvastatin reduces LDL production and the number of LDL particles.
5.
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
Una visión general de las indicaciones aprobadas para atorvastatina sobre la base de los estudios ASCOT-LLA y CARDS en toda la UE.
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with
Evaluación de la eficacia clínica
20 homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
Atorvastatina redujo significativamente la frecuencia de episodios coronarios y CV, ictus e intervenciones de revascularización en toda la cohorte del estudio, pero no pudo determinarse ningún efecto beneficioso en el subgrupo de mujeres y tanto la mortalidad global como la mortalidad CV fueron numéricamente mayores (sin significación) en ese subgrupo.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
El Solicitante había presentado argumentos a favor del punto de vista de que los resultados en mujeres del ensayo ASCOT-LLA, sobre la base de los análisis de subgrupos, son con toda probabilidad hallazgos casuales y no se consideran suficientemente sólidos desde el punto de vista científico para servir de base a la adopción de medidas reglamentarias.
These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.
Además, el Solicitante había aportado una justificación suficiente y objetiva en contra de la restricción consistente en la exclusión de las mujeres de la indicación propuesta, dados los conocimientos actuales sobre los efectos beneficiosos del tratamiento con estatinas en general y también en mujeres, incluyendo resultados de ensayos, guías y recomendaciones internacionales.
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
La principal preocupación era la relativa al « riesgo de ECV ».
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
Es obvio que el beneficio absoluto ajustado por la edad de la prevención primaria de la ECV es mucho menor en mujeres que en varones, ya que aquéllas tienen un menor riesgo de ECV a igual edad.
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
Para conseguir la misma eficacia absoluta de atorvastatina en los dos sexos es necesario, por tanto, tratar a mujeres que tengan el mismo riesgo absoluto que los varones, es decir, mujeres con más factores de riesgo adicionales, como una mayor edad, la menopausia, etc.
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
El médico debe tener en cuenta que la decisión de tratar a las mujeres ha de basarse no sólo en las guías de práctica clínica, sino también en la determinación del riesgo CV absoluto tomando en consideración el sexo, la edad, el tabaquismo, la presión arterial, el colesterol, etc.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
(p. ej., mediante el Score y el Framingham).
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
No obstante, el CHMP creyó relevante reflejar este resultado e incluir la declaración fáctica que se indica seguidamente en el párrafo que resume los resultados del ensayo ASCOT-LLA en la sección 5.1 del RCP.
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
Un punto de discusión menor fue el relativo a la aplicabilidad de los resultados del ensayo a las demás dosis de atorvastatina.
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
El lugar apropiado para las recomendaciones de dosis es la sección 4.2 del RCP, no la sección 4.1, y ya se han añadido las recomendaciones posológicas adecuadas.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ L ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Finalmente, hubo un intenso debate sobre la redacción de la indicación que mejor refleje los resultados de los ensayos evaluados.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
A pesar de coincidir con la petición del Solicitante de no se excluyera de la indicación a las mujeres y los no diabéticos, el CHMP consideró que la indicación reivindicada, que es un reflejo de las poblaciones de pacientes de los ensayos ASCOT-LLA y CARDS, era demasiado amplia.
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
En efecto, muchos de los pacientes eran de bajo riesgo, sobre todo las mujeres del ASCOT- LLA.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
En consecuencia, el CHMP se mostró a favor de limitar la indicación a los pacientes que tengan un riesgo elevado de sufrir un primer episodio cardiovascular, obligando así al prescriptor a hacer una valoración individual del riesgo en lugar de ceñirse a un algoritmo de decisión sobre el tratamiento.
Study results were obtained with the 80 mg dose strength.
Conclusión general sobre beneficios/ riesgos
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
En su reunión de los días 20-23 de marzo de 2006, el CHMP consideró los datos de eficacia presentados por los TAC y concluyó que se había demostrado que atorvastatina, como adyuvante de la corrección de otros factores de riesgo, es eficaz en la prevención de los episodios CV en pacientes que se estime que tienen un riesgo elevado de sufrir un primer episodio CV.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
El CHMP recomendó conceder la variación de tipo II para ampliar la indicación.
21 Acute coronary syndrome
MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
Considerando, • que el CHMP examinó la remisión hecha en virtud del apartado 12 del artículo 6 del Reglamento de la Comisión (CE) nº 1084/ 2003 en relación con atorvastatina (Sortis y nombres asociados: ver Anexo I), • que el TAC ha incluido en el RCP el texto propuesto por el CHMP:
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
Se propone añadir la siguiente indicación en la sección 4.1:
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
Prevención de episodios cardiovasculares en pacientes que se estime que tienen un riesgo elevado de sufrir un primer episodio cardiovascular (ver sección 5.1), como adyuvante de la corrección de otros factores de riesgo.
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
8
22.4%).
- La posología de la sección 4.2 se ha revisado como sigue:
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Podrían necesitarse dosis más elevadas para alcanzar niveles de colesterol(-LDL) acordes con las directrices actuales.
Prevention of cardiovascular disease
- La sección 5.1 se ha actualizado para incluir los resultados de los ensayos ASCOT-LLA y
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Prevención de la enfermedad cardiovascular El efecto de atorvastatina sobre la cardiopatía coronaria mortal y no mortal se valoró en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Los pacientes eran hipertensos de 40-79 años de edad, sin infarto de miocardio ni tratamiento antianginoso previo, y con niveles de CT ≤ 6,5 mmol/ l (251 mg/ dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Todos tenían al menos 3 de los factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad ≥ 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de CC en un pariente de primer grado, CT: C-HDL > 6, vasculopatía periférica, hipertrofia ventricular izquierda, episodio cerebrovascular previo, anomalía específica en el ECG, proteinuria/ albuminuria.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
No todos los pacientes incluidos se estimaba que tenían un riesgo elevado de sufrir un primer episodio cardiovascular.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
Los pacientes recibieron un tratamiento antihipertensivo (amlodipino o un régimen basado en atenolol) y bien atorvastatina en dosis de 10 mg diarios (n = 5168) o bien placebo (n = 5137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
El efecto reductor del riesgo absoluto y relativo de atorvastatina fue como sigue:
Relative Risk
Reducción
No. of Events (Atorvastatin
Reducción
Absolute Risk
del riesgo
Reduction
episodios
vs Placebo)
del riesgo
Reduction1
relativo
Event
(Sortis frente
(%)
absoluto1 (%)
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
CC mortal más IM no mortal Total de episodios
483
389 frente a 483
1.1% 1.9%
1,9%
0.0005 0.0008
0,0008
1
Total de episodios coronarios
0.0006
0,0006
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
178 frente a 247 1 Basado en la diferencia de tasas brutas de episodios a lo largo de una mediana de seguimiento de 3,3 años.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio.
82 events, p=0.51).
La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no se redujeron significativamente (185 frente a 212 episodios, p = 0,17 y 74 frente a 82 episodios, p = 0,51).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
En los análisis de subgrupos por sexos (81% varones, 19% mujeres) se observó un efecto beneficioso de atorvastatina en los varones que no pudo determinarse en las mujeres, posiblemente debido a la baja tasa de episodios en el subgrupo de mujeres.
12), but this was not statistically significant.
La mortalidad general y la cardiovascular fueron numéricamente mayores en las pacientes femeninas (38 frente a 30 y 17 frente a 12), pero sin llegar a la significación estadística.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Hubo una significativa interacción entre tratamientos en virtud del tratamiento antihipertensivo basal.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
El criterio de valoración principal (CC mortal más IM no mortal) se redujo significativamente con atorvastatina en los pacientes tratados con amlodipino (CR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), pero no en los tratados con atenolol (CR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of
El efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal se valoró también en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), en pacientes con diabetes tipo 2 de 40-75 años de edad, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y con C-LDL
22 cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
9 ≤ 4,14 mmol/ l (160 mg/ dl) y TG ≤ 6,78 mmol/ l (600 mg/ dl).
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
Todos los pacientes tenían al menos 1 de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo activo, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1,428) or placebo (n=1,410) for a median follow-up of 3.9 years.
Se les trató con atorvastatina en dosis de 10 mg diarios (n = 1428) o con placebo (n = 1410), con una mediana de seguimiento de 3,9 años.
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
El efecto reductor del riesgo absoluto y relativo de la atorvastatina fue como sigue:
Event
(Sortis
p-value
frente a
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke)
inestable, IDAC, ACTP, revascularización, ictus)
127
83 frente a 127
1.9%
3,2% 1,9%
0.0070
0,0010 0,0070
Strokes (Fatal and non-fatal) 1
IM (IAM mortal y no mortal, IM silente) Ictus (mortal y no mortal) 1
39
38 frente a 64 21 frente a 39
0.0163
0,0163
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
Basado en la diferencia de tasas brutas de episodios a lo largo de una mediana de seguimiento de 3,9 años.
AMI = acute myocardial infarction; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.
IAM = infarto agudo de miocardio; IDAC = injerto de derivación de arteria coronaria; CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea.
There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’ s gender, age, or baseline LDL-C level.
No hubo evidencia de que hubiera diferencias en cuanto a efecto del tratamiento según el sexo, la edad o el nivel basal de C-LDL de los pacientes.
A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs.
Se observó una tendencia favorable en la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo, frente a.
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
61 muertes en el grupo de atorvastatina, p = 0,0592).
5.2 Pharmacokinetic properties
• que no se han identificado resultados de seguridad adversos en relación con la ampliación de la indicación.
Absorption
• que el CHMP, en consecuencia, consideró que el cociente beneficios/ riesgos de la mencionada ampliación de la indicación era favorable,
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 1 to 2 hours.
el CHMP ha recomendado conceder la variación de las Autorizaciones de Comercialización de atorvastina (Sortis y nombres asociados: ver Anexo I), cuyo Resumen de las Características del Producto, etiquetado y Prospecto se incluyen en el Anexo III.
Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose.
RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO
After oral administration, atorvastatin film-coated tablets are 95% to 99% bioavailable compared to the oral solution.
11 RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
The absolute bioavailability of atorvastatin is approximately 12% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/ or hepatic first-pass metabolism
< [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] > [For referral procedures] {NOMBRE DEL PRODUCTO} 10 mg comprimidos recubiertos con película
23 Distribution
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA