qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
El solicitante justificó también la dosis de 800 µg y la seguridad de Rapinyl añadido a un tratamiento continuo para el dolor con fentanilo o con opiáceos distintos del fentanilo, y consideró que la administración de fentanilo a través de la mucosa consigue resultados similares, independientemente del tipo de tratamiento de base.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
En conclusión, el solicitante consideró que los resultados de los estudios EN3267-005 y EN3267-007 confirman las conclusiones basadas en la estrategia de extrapolación original y demuestran que Rapinyl puede utilizarse de manera segura y eficaz para tratar episodios sucesivos de dolor intercurrente por cáncer en pacientes que toleran los opiáceos.
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
El solicitante cree que la estrategia de extrapolación original, sumada al considerable volumen de datos presentados que confirman la eficacia y seguridad del medicamento en pacientes con cáncer, demuestra que Rapinyl presenta,
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Con todo, el solicitante sigue comprometiéndose a poner en práctica el plan integral de gestión de riesgos propuesto.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
El CHMP examinó los datos presentados, observando y evaluando los datos de los estudios clínicos EN3267-005 y EN3267-007.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
Los análisis intermedios mencionados antes sirven sobre todo para detectar nuevas señales de seguridad y para comparar la eficacia en relación con las observaciones anteriores.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
El CHMP consideró que la información presentada era suficiente para concluir que los datos sobre la administración de dosis repetidas de Actiq y Rapinyl son similares, y que la linealidad farmacocinética entre Actiq y Rapinyl ha quedado probada con los datos sobre la administración de dosis únicas, a la espera de disponer de nuevos datos clínicos sobre la seguridad y la eficacia.
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
El CHMP reconoció también que el intervalo de dosis propuesto para Rapinyl está suficientemente documentado y que no se necesitan más datos de eficacia y seguridad sobre el ajuste de la dosis.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
A eso se suma la sólida experiencia que existe en el tratamiento del DIC en pacientes con cáncer crónico que ya reciben una dosis estable de analgesia de base con opiáceos potentes.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
No obstante, aunque los datos intermedios apoyan el intervalo de dosis propuesto para Rapinyl, el CHMP solicitó datos clínicos adicionales que demostraran claramente la eficacia y la seguridad de Rapinyl.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
El CHMP consideró escasos los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos en comparación con pacientes, pero se mostró de acuerdo en que los datos disponibles no indican diferencias alarmantes.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
El CHMP concluyó que, si bien los datos de eficacia demostraban una diferencia estadísticamente significativa a favor de Rapinyl frente a placebo en SPID 30, los criterios de valoración principales deberían incluir la evaluación de la diferencia en la intensidad del dolor mediante una escala sencilla y definir a los pacientes que respondan.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
En este estudio, el criterio principal utilizado (SPID) y el momento elegido para evaluar la eficacia (30 min) no parecen adecuados para valorar la eficacia de un tratamiento para episodios de DIC, cuando es sabido que la mediana de la duración de estos episodios es de 30 min.
Furthermore, while the reasons given by the
El CHMP opinó que el solicitante debía presentar un análisis del porcentaje de los pacientes con una respuesta del 30% y del 50% al cabo de 10 y 15 minutos para evaluar mejor el perfil tiempo-efecto clínicamente relevante.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Por otra parte, aunque el CHMP aceptaba los motivos aducidos por el solicitante para analizar sólo los AAG en esta etapa y consideraba tranquilizadora la ausencia de nuevos problemas de seguridad importantes, el solicitante debía presentar un análisis completo de la seguridad.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
Por último, el CHMP consideró que la base de datos sobre la eficacia y la seguridad de Rapinyl en el tratamiento de los pacientes con cáncer y DIC es bastante pobre y solicitó que se presentaran análisis de seguridad adicionales: detalles de la exposición de los pacientes a Rapinyl, análisis completo de la seguridad, relación detallada de los fallecimientos.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
Tras examinar los datos y las respuestas, el CHMP consideró que podía aprobarse la solicitud para Rapinyl, siempre que el solicitante respondiera satisfactoriamente a la lista de cuestiones pendientes.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Respuestas a la lista de cuestiones pendientes y evaluación del CHMP
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
El solicitante confirmó que los comprimidos utilizados en los estudios de Endo en fase III, EN3267-005 y EN3267-007, son cualitativa y cuantitativamente idénticos a los comprimidos que se están evaluando actualmente en Europa y que el proceso de fabricación es el mismo, pues se emplea citrato de fentanilo del mismo proveedor y con idénticas especificaciones.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
Por tanto, las conclusiones de esos estudios podían extrapolarse a Rapinyl.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
El CHMP se mostró de acuerdo y consideró que la cuestión quedaba resuelta.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
El solicitante presentó garantías adicionales sobre el uso de Rapinyl en pacientes con mucositis, basándose en publicaciones y en directrices, y concluyendo que los pacientes con mucositis leve o moderada pueden utilizar medicación oral, mientras que las formas de administración de fentanilo a través de la mucosa no son adecuadas para los pacientes con mucositis grave, siendo preferibles otras vías de administración de la analgesia en estos casos.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
El solicitante añadió una advertencia modificada en la sección 4.4 del RCP, recomendando especial precaución durante el ajuste de la dosis en pacientes con llagas bucales o mucositis.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
El solicitante presentó asimismo datos posteriores al corte de seguridad (enero de 2008) y concluyó que la información obtenida era comparativamente mejor que los valores presentados para Effentora y Actiq, pese a que el promotor no había indicado el motivo del abandono de los pacientes.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
13 minutos después del tratamiento para comprobar si había irritación local, sin observarse resultados anómalos, y los comprimidos se toleraron bien después de la administración de dosis únicas y repetidas.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
El CHMP consideró que el número de pacientes que se ajustaron con éxito al tratamiento hasta conseguir una dosis eficaz se aproxima al observado tanto con Actiq como con Effentora y que, puesto que el 97% de los pacientes que consiguieron ajustar la medicación hasta una dosis eficaz finalizó la fase de aleatorización del estudio, no se había identificado ningún problema de seguridad concreto.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
El solicitante se refirió al análisis presentado de la diferencia en la intensidad del dolor (PID) con Rapinyl frente a placebo a partir del punto temporal de 10 minutos en el estudio EN3267-005.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
Aunque en el análisis intermedio no se incluyó a los pacientes con una respuesta del 30% y del 50% a los 10 y 15 minutos, se solicitó dicho análisis al promotor en el informe final del estudio clínico.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
Al no disponer de dicha información, el solicitante presentó datos que demostraban una relación directa entre el análisis de los pacientes con una respuesta del 33% y la PID, y utilizó los datos actualmente disponibles sobre el dolor y los valores de la PID para estimar las tasas de respuesta al tratamiento con el principio activo y con el placebo en los primeros puntos temporales.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Pese a no haber sido validados, los resultados obtenidos de las extrapolaciones son favorables a Effentora y Actiq.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
En conclusión, el solicitante cree que la demostración de una mejora estadísticamente significativa en la PID a los 10 y 15 minutos en el estudio EN3267-005 es el criterio adecuado y clínicamente relevante de la eficacia inicial de Rapinyl, y que la mejora en la PID se traduce directamente en un aumento de la tasa de pacientes con respuesta.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
Asimismo, el solicitante presentó y analizó en profundidad los datos de exposición correspondientes a los 131 pacientes que ajustaron con éxito la dosis en los estudios EN3267-005 y 007 y los pacientes que finalizaron los períodos de seguimiento de 3 y 12 meses.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
El solicitante examinó el conjunto de datos sobre AAG presentados hasta el corte de seguridad del 18 de enero de 2008 y consideró que los nuevos datos sobre seguridad complementaban la estrategia de extrapolación y concordaban con otra revisión posterior de los datos de AAG hasta el 15 de mayo de 2008.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
El solicitante describió los signos de AAG observados y destacó que sólo un caso estuvo relacionado con el fármaco del estudio en opinión del investigador.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
El solicitante examinó también la diferencia entre los voluntarios (sin tratamiento previo con opiáceos) y la población de pacientes de destino (consumidores crónicos de opiáceos), constatando que el patrón de acontecimientos adversos relacionados se correspondía con el perfil de seguridad descrito en la literatura médica para los productos que contienen fentanilo, así como la ausencia de tendencias relacionadas con la dosis en la incidencia de acontecimientos adversos.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
En estos estudios en fase III se administraron muchas dosis distintas de Rapinyl y se utilizaron dosis altas de Rapinyl durante períodos prolongados, sin apreciarse ningún motivo de preocupación por la naturaleza y frecuencia de los AAG notificados.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
Por consiguiente, el solicitante consideró que el perfil de seguridad de Rapinyl era adecuado para esta indicación.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
El CHMP consideró tranquilizadora la ausencia de señales de seguridad relacionadas con los AAG, pero pidió al solicitante que presentara un análisis completo de la seguridad como condición para conceder las autorizaciones de comercialización.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
El solicitante presentó las relaciones detalladas de todas las muertes notificadas al solicitante y revisó los acontecimientos adversos con resultado de muerte, concluyendo que los investigadores del estudio no consideraron que estas muertes estuvieran relacionadas con la medicación objeto de estudio.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
Considerando que el perfil farmacocinético de Rapinyl y Actiq es similar, el solicitante cree que se trata de un caso esporádico, coherente con la ausencia de relación determinada por el investigador.
The CHMP reviewed the death narratives and agreed with the Applicant conclusions.
El CHMP examinó las relaciones detalladas de las muertes y refrendó las conclusiones del solicitante.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
Sin embargo, el intento de suicidio consumado requiere atención y, dado que la depresión y la inestabilidad del estado de ánimo son acontecimientos adversos que figuran en el RCP de Actiq, el CHMP consideró que ese tipo de episodios debe vigilarse de cerca y pidió que se hiciera un seguimiento de la cuestión como parte de la farmacovigilancia posterior a la comercialización.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
14 MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DE LOS RESÚMENES DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, LOS ETIQUETADOS Y LOS PROSPECTOS
The CHMP welcomed the new interim analyses of efficacy and safety data for Rapinyl, but considered that the new data must be regarded as preliminary data, as the complete trial results are not yet available for assessment.
El CHMP acogió con satisfacción los nuevos análisis intermedios de los datos de eficacia y seguridad de Rapinyl, pero consideró que los nuevos datos son preliminares, ya que no se dispone aún de los resultados completos del ensayo para su evaluación.
Even though the number of patients analysed is rather low, information is now available on the treatment of BTP in cancer patients at a dose range from 100 µg up to 800 µg and there were no new safety signals.
Aunque el número de pacientes analizado es más bien escaso, se dispone ya de información sobre el tratamiento del DIC en pacientes oncológicos con un intervalo de dosis de 100 a 800 µg, sin que haya señales nuevas de seguridad.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Esa información está respaldada por las propiedades conocidas del fentanilo, los datos clínicos presentados, la versión modificada del RCP que recomienda un estricto ajuste individualizado de la dosis y el plan de gestión de riesgos propuesto.
The efficacy data show that Rapinyl is statistically different from placebo in the treatment of BTP and these results seem clinically relevant.
Los datos de eficacia demuestran que Rapinyl es estadísticamente diferente del placebo en el tratamiento del DIC y esos resultados parecen clínicamente relevantes.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
El solicitante extrapoló los resultados de la PID a los 10 y 15 minutos a las tasas de pacientes con respuesta.
This calculation seems reasonable, however, responder analysis should be provided when available.
Ese cálculo parece razonable, pero convendría facilitar el análisis de los pacientes con respuesta cuando se disponga de dicho análisis.
The available data on exposition was provided as requested and even if the data are not the definitive ones, the CHMP considered that exposure to Rapinyl is sufficient at this point in time.
El solicitante proporcionó los datos de exposición disponibles cuando se le solicitaron y, aunque no sean los definitivos, el CHMP consideró que la exposición a Rapinyl es suficiente en ese punto temporal.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
Debido al escaso número de pacientes expuestos durante períodos prolongados, la presentación de los resultados finales de los estudios EN3267-005 y EN-3267-007 es una condición indispensable para las autorizaciones de comercialización.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
Según los datos de eficacia y seguridad presentados, Rapinyl parece ser similar a otros productos que contienen fentanilo (Actiq y Effentora) para el tratamiento del DIC en pacientes con cáncer.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
No obstante, dado que el número de pacientes expuestos durante períodos prolongados es relativamente bajo, se pidió al solicitante que presentara los resultados finales de los estudios EN3267-005 y EN3267-007, así como los datos completos del análisis de seguridad sobre los AAG como condición para otorgar las autorizaciones de comercialización.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
Asimismo, se deben vigilar las ideaciones suicidas, ya que la depresión y la inestabilidad del estado de ánimo forman parte de los AA descritos con Actiq.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant had answered the questions adequately.
En conclusión, el CHMP consideró que el solicitante había respondido a las preguntas adecuadamente.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
Tras examinar los datos y las respuestas del solicitante a la lista de cuestiones importantes y a la lista de cuestiones pendientes, el CHMP consideró que la relación entre beneficio y riesgo es favorable para Rapinyl y que puede aprobarse la solicitud para Rapinyl comprimido sublingual 50, 100, 200, 300, 400, 600 y 800 µg, siempre que el solicitante realice los cambios oportunos en el texto de la información del producto y cumpla las condiciones de la autorización de comercialización que se describen en el Anexo IV.
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- que las respuestas facilitadas por el solicitante, en particular los datos clínicos adicionales
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
presentados durante el procedimiento de remisión al CHMP, han resuelto de forma adecuada las preguntas formuladas por el CHMP,
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- que se considera demostrado el intervalo de dosis de Rapinyl y la linealidad farmacocinética entre
as established
Actiq y Rapinyl;
14
- y siempre que el solicitante cumpla las condiciones establecidas en el Anexo IV para la concesión de
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
la autorización de comercialización;
- the CHMP considered the benefit/ risk of Rapinyl to be positive
- que el CHMP ha considerado favorable la relación entre beneficio y riesgo de Rapinyl;
The conditions to the Marketing Authorisation as listed in Annex IV.
el CPMP ha recomendado la modificación de los resúmenes de las características del producto y la concesión de las autorizaciones de comercialización cuyo resumen de las características del producto,
15 ANNEX III
15 etiquetado y prospecto se incluyen en el Anexo III para Rapinyl y nombres asociados (véase el Anexo I).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
En el Anexo IV se enumeran las condiciones de la autorización de comercialización.
16 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
16 ANEXO III
17 1.
17 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Rapinyl y nombres asociados (véase el Anexo I) 50 microgramos comprimidos sublinguales [Ver Anexo I – Para completar a nivel nacional]
Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Rapinyl 100 microgramos comprimidos sublinguales Rapinyl 200 microgramos comprimidos sublinguales Rapinyl 300 microgramos comprimidos sublinguales Rapinyl 400 microgramos comprimidos sublinguales Rapinyl 600 microgramos comprimidos sublinguales Rapinyl 800 microgramos comprimidos sublinguales
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Un comprimido sublingual contiene 50 microgramos de fentanilo (como citrato) 100 microgramos de fentanilo (como citrato) 200 microgramos de fentanilo (como citrato) 300 microgramos de fentanilo (como citrato) 400 microgramos de fentanilo (como citrato) 600 microgramos de fentanilo (como citrato) 800 microgramos de fentanilo (como citrato)
Sublingual tablet
Comprimido sublingual
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
El comprimido sublingual de 600 microgramos es un comprimido blanco con forma de “ D” El comprimido sublingual de 800 microgramos sublingual es un comprimido blanco con forma de cápsula.
CLINICAL PARTICULARS
DATOS CLINICOS
4.1 Therapeutic indications
4.1 Indicaciones Terapéuticas
Management of breakthrough pain in adult patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Tratamiento de dolor irruptivo en pacientes adultos que ya reciben tratamiento con opiáceos para dolor crónico en cáncer.
Breakthrough pain is a transient exacerbation of otherwise controlled chronic background pain.
El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria de dolor que se produce sobre una base de dolor persistente controlado por otros medios.
Rapinyl should only be administered to patients who are considered tolerant to their opioid therapy for persistent cancer pain.
Rapinyl se debe administrar únicamente a aquellos pacientes que toleren su tratamiento con opiáceos para el dolor persistente del cáncer.
Patients can be considered opioid tolerant if they take at least 60 mg oral morphine per day, 25 micrograms transdermal fentanyl per hour, or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.
Se puede considerar que los pacientes toleran los opiáceos si toman al menos 60 mg de morfina oral al día, 25 microgramos de fentanilo transdérmico por hora, o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más.
Rapinyl sublingual tablets should be administered directly under the tongue at the deepest part.
19 Rapinyl comprimidos sublinguales se debe administrar directamente bajo la lengua en la parte más profunda.
Rapinyl sublingual tablets should not be swallowed, but allowed to completely dissolve in the 18 sublingual cavity without chewing or sucking.
Rapinyl comprimidos sublinguales no se debe tragar sino dejar que se disuelva completamente en la cavidad sublingual sin masticar ni chupar.
Patients should be advised not to eat or drink anything until the sublingual tablet is completely dissolved.
Se debe advertir a los pacientes de que no coman ni beban nada hasta que el comprimido sublingual esté completamente disuelto.
In patients who have a dry mouth water may be used to moisten the buccal mucosa before taking Rapinyl.
En pacientes con sequedad de boca, se puede utilizar agua para humedecer la mucosa oral antes de tomar Rapinyl.
Dose titration:
Ajuste de la dosis:
The optimal dose of Rapinyl will be determined by upward titration, on an individual patient basis.
La dosis óptima de Rapinyl se determinará de forma individual mediante un ajuste ascendente.
Several doses are available for use during the dose titration phase.
Están disponibles varias dosis para usar durante la fase de ajuste de dosis.
The initial dose of Rapinyl used should be 100 micrograms, titrating upwards as necessary through the range of available dosage strengths.
La dosis inicial de Rapinyl utilizada debe ser de 100 microgramos, con aumento de la dosis según sea necesario dentro del rango de concentraciones de dosificación disponibles.
The 50 microgram strength sublingual tablet may be used for an intermediate dose-titration step.
El comprimido sublingual de 50 microgramos se puede utilizar para una etapa intermedia de ajuste de dosis.
Patients should be carefully monitored until an appropriate dose is reached, i. e. that provides adequate analgesia with acceptable adverse reactions for each episode of breakthrough pain.
Se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se alcance la dosis apropiada, que ofrezca la analgesia adecuada con unos efectos secundarios aceptables para cada episodio de dolor irruptivo.
Switching from other fentanyl containing products to Rapinyl must not occur at a 1:1 ratio because of different absorption profiles.
No se debe cambiar a Rapinyl desde otros medicamentos que contengan fentanilo en un ratio de 1:1 debido a los diferentes perfiles de absorción.
If patients are switched from another fentanyl containing product, a new dose titration with Rapinyl is required.
Si los pacientes cambian de otro medicamento que contenga fentanilo, será necesario un nuevo ajuste de dosis con Rapinyl.
The following dose regimen is recommended for titration, although in all cases the physician should take into account the clinical need of the patient, age and concomitant illness.
Se recomienda el siguiente régimen de dosificación para el ajuste, aunque en todos los casos, el médico debe tener en cuenta la necesidad clínica del paciente, la edad y las enfermedades concomitantes.
All patients must start therapy with a single 100 microgram sublingual tablet.
Todos los pacientes deben iniciar el tratamiento con una dosis única de un comprimido sublingual de 100 microgramos.
If adequate analgesia is not obtained within 15-30 minutes of administration of a single sublingual tablet, a second 100 microgram sublingual tablet may be administered.
Si no se obtiene una analgesia adecuada dentro de los 15-30 minutos siguientes posteriores a la administración de un comprimido sublingual, se puede administrar un segundo comprimido sublingual de 100 microgramos.
If inadequate pain relief is obtained with 2 x 100 microgram sublingual tablets, an increase in dose to the next higher available strength for the next episode of breakthrough pain should be considered.
Si se obtiene un alivio insuficiente del dolor con 2 comprimidos sublinguales de 100 microgramos, se debe considerar el aumento de la dosis hasta la siguiente concentración disponible, para el siguiente episodio de dolor irruptivo.
Dose escalation should continue in a stepwise manner until adequate analgesia is achieved.
El aumento de la dosis se debe seguir paso a paso hasta que se consiga la analgesia adecuada.
This titration should follow the course of administering a single sublingual tablet, with administration of a supplemental second sublingual tablet after 15-30 minutes, if inadequate pain relief is obtained.
Este ajuste deberá seguir el curso de administración de un único comprimido sublingual y, si no se obtiene un alivio suficiente del dolor, con la administración de un segundo comprimido sublingual complementario a los 15-30 minutos.
The dose strength for the supplemental sublingual tablet should be increased from 100 to 200 micrograms at doses of 400 micrograms and higher.
La concentración del comprimido sublingual complementario se debe aumentar de 100 a 200 microgramos para las dosis de 400 microgramos y superiores.
This is illustrated in the schedule below.
Esto se representa en la tabla más abajo.
No more than two (2) sublingual tablets should be administered for a single episode of breakthrough pain during this titration phase.
No se deben administrar más de dos (2) comprimidos sublinguales para un solo episodio de dolor irruptivo durante esta fase de ajuste.
Strength (micrograms) of first sublingual
Concentración (microgramos) del primer
Strength (micrograms) of supplemental
Concentración (microgramos) del
tablet per episode of breakthrough pain
comprimido sublingual por episodio de dolor
(second) sublingual tablet to be taken 15-30 minutes after first tablet, if required
(segundo) que se toma a los 15-30 minutos después de la administración del primer comprimido, si fuera necesario
If adequate analgesia is achieved at the higher dose, but undesirable effects are considered unacceptable, an intermediate dose (using the 50 microgram or 100 microgram sublingual tablet where appropriate) may be administered.
20 Si se obtiene una analgesia adecuada a altas dosis, pero los efectos adversos no son aceptables, se puede administrar una dosis intermedia (utilizando el comprimido sublingual de 50 microgramos o 100 microgramos, cuando sea apropiado).
Doses higher than 800 micrograms have not been evaluated in clinical studies.
No se han evaluado dosis superiores a 800 microgramos en ensayos clínicos.
In order to minimise the risk of opioid– related adverse reactions and to identify the appropriate dose, it is imperative that patients be monitored closely by health professionals during the titration process.
Para minimizar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con opioides y para identificar la dosis adecuada, es imprescindible que los profesionales sanitarios lleven un estrecho control de los pacientes durante el proceso de ajuste.
19 Maintenance therapy:
Tratamiento de mantenimiento:
Once an appropriate dose has been established, which may be more than one tablet, patients should be maintained on this dose and should limit consumption to a maximum of four Rapinyl doses per day.
Una vez determinada la dosis adecuada, que puede exceder de un comprimido, los pacientes deben mantener dicha dosis y limitar el consumo a un máximo de cuatro dosis de Rapinyl al día.
Dose re-adjustment:
Reajuste de la dosis:
If the response (analgesia or adverse reactions) to the titrated Rapinyl dose markedly changes, an adjustment of dose may be necessary to ensure that an optimal dose is maintained.
Si cambia de manera importante la respuesta (analgesia o reacciones adversas) a la dosis ajustada de Rapinyl, podría ser necesario un reajuste de la dosis para asegurar que se mantiene una dosis óptima.
If more than four episodes of breakthrough pain are experienced per day over a period of more than four consecutive days, then the dose of the long acting opioid used for persistent pain should be re- evaluated.
Si se manifiestan más de cuatro episodios de dolor irruptivo al día durante un período de más de cuatro días consecutivos, se debe volver a calcular la dosis del opiáceo de acción prolongada utilizado para el dolor persistente.
If the long acting opioid or dose of long acting opioid is changed the Rapinyl dose should be re-evaluated and re-titrated as necessary to ensure the patient is on an optimal dose.
Si se cambia el opiáceo de acción prolongada o la dosis del opiáceo de acción prolongada, puede que sea preciso revisar y reajustar la dosis de Rapinyl para asegurarse que el paciente este tomando la dosis óptima.
It is imperative that any dose re-titration of any analgesic is monitored by a health professional.
Cualquier reajuste de dosis de cualquier analgésico debe ser supervisado obligatoriamente por un profesional sanitario.
Discontinuation of therapy:
Suspensión del tratamiento:
For patients no longer requiring any opioid therapy, the Rapinyl dose should be taken into consideration before a gradual downward titration of opioids to minimise possible withdrawal effects.
En pacientes en los que sea necesario suspender toda terapia con opiáceos, debe tenerse en cuenta la dosis de Rapinyl antes de la disminución gradual de los opiáceos para descartar la posibilidad de efectos de abstinencia.
In patients who continue to take their chronic opioid therapy for persistent pain but no longer require treatment for breakthrough pain, Rapinyl therapy may usually be discontinued immediately.
En pacientes que continúen con una terapia crónica con opiáceos para el dolor persistente, pero que ya no sea necesaria para el dolor irruptivo, normalmente el tratamiento con Rapinyl puede suspenderse inmediatamente.
Use in children and adolescents:
Uso en niños y adolescentes:
Rapinyl must not be used in patients less than 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Rapinyl no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Use in elderly patients Dose titration needs to be approached with particular care and patients observed carefully for signs of fentanyl toxicity (see section 4.4).
Uso en pacientes ancianos El ajuste de dosis debe realizarse con especial precaución y debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si aparecieran signos de toxicidad por fentanilo (ver sección 4.4).
Use in patients with renal and hepatic impairment Patients with kidney or liver dysfunction should be carefully observed for signs of fentanyl toxicity during the Rapinyl titration phase (see section 4.4).
Uso en pacientes con insuficiencia renal y hepática Debe tenerse especial cuidado durante el proceso de ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal o hepática por si se detectaran signos de toxicidad por fentanilo (ver sección 4.4).
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Opioid-naïve patients because of the risk of life-threatening respiratory depression.
El uso de Rapinyl está contraindicado en pacientes que no hayan recibido tratamiento previo con opioides debido al riesgo de depresión respiratoria que puede llegar a ser mortal.
Severe respiratory depression or severe obstructive lung conditions.
Depresión respiratoria grave o condiciones obstructivas pulmonares graves.
4.4 Special warnings and precautions for use
21 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Patients and their carers must be instructed that Rapinyl contains an active substance in an amount that can be fatal to a child, and therefore to keep all tablets out of the reach and sight of children.
Los pacientes y sus cuidadores deberán estar informados de que Rapinyl contiene un principio activo en una cantidad que puede ser mortal para un niño, por lo que todos los comprimidos se deben mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
Due to the potentially serious undesirable effects that can occur when taking an opioid therapy such as Rapinyl, patients and their carers should be made fully aware of the importance of taking Rapinyl correctly and what action to take should symptoms of overdose occur.
Debido a la posibilidad de efectos adversos potencialmente graves, que pueden aparecer durante el tratamiento con opioides como Rapinyl, deberá advertirse a los pacientes y a sus cuidadores de la importancia de tomar Rapinyl correctamente y de las acciones a tomar en el caso de que aparezcan síntomas de sobredosis.
Before Rapinyl therapy is initiated, it is important that the patient’ s long-acting opioid treatment used to control their persistent pain has been stabilised.
Antes de comenzar el tratamiento con Rapinyl, es importante que el tratamiento opioide de larga duración que el paciente utilice para controlar su dolor persistente se encuentre estabilizado.
Upon repeated administration of opioids such as fentanyl, tolerance and physical and/ or psychological dependence may develop.
La administración repetida de opioides como fentanilo, puede producir tolerancia y dependencia física y/ o fisiológica.
Iatrogenic addiction following therapeutic use of opioids is rare.
Es rara la aparición de adicción yatrogénica tras el uso terapéutico de opioides.
20 In common with all opioids, there is a risk of clinically significant respiratory depression associated with the use of Rapinyl.
Al igual que todos los opioides, existe un riesgo de depresión respiratoria clínicamente significativo, asociado al uso de Rapinyl.
Particular caution should be exercised during dose titration with Rapinyl in patients with chronic obstructive pulmonary disease or other medical conditions predisposing them to respiratory depression (e. g. myasthenia gravis) because of the risk of further respiratory depression, which could lead to respiratory failure.
Deberán adoptarse precauciones especiales durante el ajuste de la dosis de Rapinyl, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras condiciones médicas que puedan predisponer a la depresión respiratoria (como miastenia gravis) debido al riesgo de una depresión respiratoria adicional que pueda producir insuficiencia respiratoria.
Rapinyl should only be administered with extreme caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of hyperkapnia, such as those showing evidence of raised intracranial pressure, reduced consciousness, coma or brain tumours.
Rapinyl debe administrarse con extrema precaución en pacientes que puedan ser especialmente sensibles a los efectos intracraneales de la hipercapnia, como los que muestren evidencia de presión intracraneal elevada, reducción de la conciencia, coma o tumores cerebrales.
In patients with head injuries, the clinical course may be masked by the use of opioids.
En pacientes con daños craneales, el curso clínico puede enmascararse por el uso de opioides.
In such a case, opioids should be used only if absolutely necessary.
En estos casos, los opioides deberán utilizarse sólo si es estrictamente necesario.
Intravenous fentanyl has been shown to cause bradycardia.
El fentanilo intravenoso ha demostrado producir bradicardia.
Rapinyl should be used with caution in patients with bradyarrhythmias.
Rapinyl deberá utilizarse con precaución en pacientes con bradiarritmias.
Data from intravenous studies with fentanyl suggest that elderly patients may have reduced clearance, a prolonged half-life and they may be more sensitive to the active substance than younger patients.
Los datos de estudios intravenosos con fentanilo, sugieren que los pacientes ancianos pueden mostrar un menor aclaramiento, con semivida prolongada y que por tanto, pueden ser más sensibles al principio activo que los pacientes más jóvenes.
Elderly, cachectic, or debilitated patients should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose reduced if necessary.
Los pacientes ancianos, caquéxicos o debilitados deberán ser vigilados atentamente en la detección de signos de toxicidad por fentanilo, y reducir la dosis, si fuera necesario.
Rapinyl should be administered with caution to patients with liver or kidney dysfunction, especially during the titration phase.
Rapinyl deberá administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática o renal, especialmente durante la fase de ajuste de dosis.
The use of Rapinyl in patients with hepatic or renal impairment may increase the bioavailability of fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to accumulation and increased and prolonged opioid effects.
El uso de Rapinyl en pacientes con insuficiencia hepática o renal, puede aumentar la biodisponibilidad de fentanilo y disminuir su aclaramiento sistémico, lo que puede dar lugar a su acumulación, aumentando y prolongando los efectos opioides.
Care should be taken in treating patients with hypovolaemia and hypotension.
Deberán adoptarse precauciones en el tratamiento de pacientes con hipovolemia e hipotensión.
Rapinyl has not been studied in patients with mouth wounds or mucositis.
No se han hecho estudios de Rapinyl en pacientes con úlceras bucales o mucositis.
There may be a risk of increased systemic drug exposure in such patients and therefore extra caution is recommended during dose titration.
En estos pacientes puede existir el riesgo de una mayor exposición sistémica y por tanto, se recomiendan precauciones especiales durante la fase de ajuste de dosis.
There should be no noticeable effects on cessation of treatment with Rapinyl, but possible symptoms of withdrawal are anxiety, tremor, sweating, paleness, nausea and vomiting.
No deberían observarse efectos notables al cesar el tratamiento con Rapinyl, si bien los síntomas posibles de la retirada son: ansiedad, temblor, sudoración, palidez, náusea y vómitos.
Fentanyl is metabolised by CYP3A4.
Fentanilo se metaboliza por el CYP3A4.
Active substances that inhibit CYP3A4 activity such as macrolide antibiotics (e. g. erythromycin), azole antifungal agents (e. g. ketoconazole, itraconazole) or certain protease inhibitors (e. g. ritonavir) may increase the bioavailability of fentanyl by decreasing its systemic clearance, potentially enhancing or prolonging opioid effects.
Los fármacos que inhiben la actividad del CYP3A4 como los antibióticos macrólidos (como eritromicina), agentes antifúngicos azólicos (como ketoconazol o itraconazol) o ciertos inhibidores de la proteasa (como ritnoavir) pueden aumentar la biodisponibilidad de fentanilo, disminuyendo su aclaramiento sistémico y potenciando o prolongando los efectos
Grapefruit juice is also known to inhibit CYP3A4.
También se sabe que el zumo de pomelo inhibe el CYP3A4.
Fentanyl should therefore be given to patients with caution if administered concomitantly with CYP3A4 inhibitors.
Por tanto, fentanilo deberá administrarse con precaución si se utiliza de forma concomitante con inhibidores de CYP3A4.