qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The mean decrease in HIV RNA level compared to baseline was 1.58 (POWER 1 and 2) and 1.43 (POWER 3) log10 copies/ml and a mean increase in CD4+ cell count of 133 x 106 cells/l (POWER 1 and 2) and 103 x 106 cells/l (POWER 3) was observed.
El incremento medio observado en el recuento de linfocitos CD4 fue de 133 x 106 células/l (POWER 1 y 2) y 103 x 106 células/l (POWER 3).
Out of the 206 subjects who responded with complete viral suppression (< 50 copies/ml) at week 48, 177 subjects (86% of the responders at week 48) remained responders at week 96.
Independientemente de los 206 pacientes que alcanzaron una supresión viral completa (< 50 copias/ml) en la semana 48, otros 177 sujetos (el 86% de los respondedores en la semana 48) mantuvieron la respuesta en la semana 96.
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome In a pooled analysis of the 600/100 mg b.i.d. groups of the POWER and DUET trials, the presence at baseline of 3 or more of mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V was associated with a decreased virologic response to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
Genotipo o fenotipo basal y respuesta virológica En un análisis conjunto de los grupos de 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y DUET, la presencia en la medida basal de 3 o más de las mutaciones V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V fue asociada con una disminución de la respuesta virológica a PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.
The presence of these individual mutations was associated with a median of 13 to 15 PI resistance associated mutations of the IAS-USA list of mutations.
La presencia de estas mutaciones individuales se asoció con una mediana de 13 a 15 mutaciones asociadas a la resistencia a los IP de la lista de mutaciones IAS-USA.
In early treatment-experienced patients (TITAN) three or more of these mutations were only found in 4% of the patients at baseline.
Solo se encontraron tres o más de estas mutaciones en el 4% de los pacientes previamente tratados (TITAN) a nivel basal.
Response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24) to PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) by baseline genotype* and by use of enfuvirtide (ENF):
Respuesta (ARN VIH-1 < 50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día)por genotipo basal* y por uso de enfuvirtida (ENF):
As treated analysis of the POWER and DUET trials.
Análisis de pacientes tratados de los ensayos POWER y DUET.
Number of mutations at baseline*
Número de mutaciones basales*
All subjects% n/N
% n/N
Subjects with no/non-naïve use of ENF% n/N
% n/N
Subjects with naïve use of ENF% n/N
% n/N
All ranges
Todos los intervalos
45% 455/1,014
45% 455/1.014
60% 165/2 73
60% 165/273
* Number of mutations from the list of mutations associated with a diminished response to PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V)
* Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una menor respuesta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)
Baseline darunavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference) was shown to be a predictive factor of virologic outcome.
Se demostró que el fenotipo basal de darunavir (cambio en sensibilidad en relación con la de referencia) era un factor que predecía la respuesta virológica.
Response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24) to PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) by baseline darunavir phenotype and by use of enfuvirtide:
Respuesta (ARN VIH-1 < 50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) por fenotipo basal de darunavir y por uso de enfuvirtida (ENF):
18 Baseline darunavir phenotype
Fenotipo basal de darunavir
45% 455/1,014
4 5% 45 5/1.014
60% 16 5/273
60% 165/273
≤ 10
20 ≤10
The pharmacokinetic properties of darunavir, co-administered with ritonavir, have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1 infected patients.
Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, coadministrado con ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1.
Exposure to darunavir was higher in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas.
The increased exposure to darunavir in HIV-1 infected patients compared to healthy subjects may be explained by the higher concentrations of alpha-1-acid glycoprotein (AAG) in HIV-1 infected patients, resulting in higher darunavir binding to plasma AAG and, therefore, higher plasma concentrations.
La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína alfa-1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Darunavir is primarily metabolised by CYP3A.
Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A.
Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir considerably.
Ritonavir inhibe al CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.
Absorption Darunavir was rapidly absorbed following oral administration.
Absorción Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida.
Maximum plasma concentration of darunavir in the presence of low dose ritonavir is generally achieved within 2.5-4.0 hours.
Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5- 4,0 horas.
The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone was approximately 37% and increased to approximately 82% in the presence of 100 mg b.i.d. ritonavir.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día.
(see section 4.4).
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).
When administered without food, the relative bioavailability of darunavir in the presence of low dose ritonavir is 30% lower as compared to intake with food.
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida.
Therefore, PREZISTA tablets should be taken with ritonavir and with food.
Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos.
The type of food does not affect exposure to darunavir.
El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.
Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma protein.
Distribución Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%.
Darunavir binds primarily to plasma alpha-1-acid glycoprotein.
Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína alfa-1-ácida del plasma.
Following intravenous administration, the volume of distribution of darunavir alone was 88.1 ± 59.0 l (Mean ± SD) and increased to 131 ± 49.9 l (Mean ± SD) in the presence of 100 mg twice-daily ritonavir.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ± 59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.
Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Metabolismo Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo.
Darunavir is extensively metabolised by the hepatic CYP system and almost exclusively by isozyme CYP3A4.
Darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4.
A 14C-darunavir trial in healthy volunteers showed that a majority of the radioactivity in plasma after a single 400/100 mg darunavir with ritonavir dose was due to the parent active substance.
Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original.
At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 10-fold less than the activity of darunavir against wild type HIV.
En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de dar unavir, todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.
Elimination After a 400/100 mg 14C-darunavir with ritonavir dose, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14C-darunavir could be retrieved in faeces and urine, respectively.
Eliminación Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9% de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente.
Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in faeces and urine,
Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto.
The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when combined with ritonavir.
La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
The intravenous clearance of darunavir alone (150 mg) and in the presence of low dose ritonavir was 32.8 l/h and 5.9 l/h, respectively.
21 Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.
Special Populations Paediatrics There are no pharmacokinetic data available in children and adolescents.
Poblaciones especiales Pacientes pediátricos No se dispone de datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.
Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV infected patients (n=12, age ≥ 65) (see section 4.4).
Pacientes de edad avanzada El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n = 12 pacientes; edad ≥65 años) (ver sección 4.4).
However, only limited data were available in patients above the age of 65 year.
Sin embargo, en pacientes mayores de 65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.
Gender Population pharmacokinetic analysis showed a slightly higher darunavir exposure (16.8%) in HIV infected females compared to males.
Género El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones.
This difference is not clinically relevant.
Esta diferencia no es clínicamente importante.
Renal impairment Results from a mass balance study with 14C-darunavir with ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine unchanged.
Insuficiencia renal Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.
Although darunavir has not been studied in patients with renal impairment, population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV infected patients with moderate renal impairment (CrCl between 30-60 ml/min, n=20) (see sections 4.2 and 4.4).
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30 – 60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).
Hepatic impairment Darunavir is primarily metabolised and eliminated by the liver.
Insuficiencia hepática Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado.
In a multiple dose study with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg) twice daily, it was demonstrated that the total plasma concentrations of darunavir in subjects with mild (Child-Pugh Class A, n=8) and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment were comparable with those in healthy subjects.
En un ensayo de dosis múltiple con PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos.
However, unbound darunavir concentrations were approximately 55% (Child-Pugh Class A) and 100% (Child-Pugh Class B) higher, respectively.
Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente 55% (Child- Pugh clase A) y 100% (Child-Pugh clase B) más altas, respectivamente.
The clinical relevance of this increase is unknown therefore, PREZISTA should be used with caution.
La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se debe usar con precaución.
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been studied (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
Animal toxicology studies have been conducted at exposures up to clinical exposure levels with darunavir alone, in mice, rats and dogs and in combination with ritonavir in rats and dogs.
Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.
In repe ated-dose toxicology studies in mice, rats and dogs, there were only limited effects of treatment with darunavir.
En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir.
In rodents the target organs identified were the haematopoietic system, the blood coagulation system, liver and thyroid.
En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides.
A variable but limited decrease in red blood cell-related parameters was observed, together with increases in activated partial thromboplastin time.
Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.
Changes were observed in liver (hepatocyte hypertrophy, vacuolation, increased liver enzymes) and thyroid (follicular hypertrophy).
Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular).
In the rat, the combination of darunavir with ritonavir lead to a small increase in effect on RBC parameters, liver and thyroid and increased incidence of islet fibrosis in the pancreas (in male rats only) compared to treatment with darunavir alone.
En la rata la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con tratamiento con darunavir solo.
In the dog, no major toxicity findings or target organs were identified up to exposures equivalent to clinical exposure at the recommended dose.
En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.
In a study conducted in rats, the number of corpora lutea and implantations were decreased in the presence of maternal toxicity.
En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna.
Otherwise, there were no effects on mating or fertility with darunavir treatment up to 1,000 mg/kg/day and exposure levels below (AUC-0.5 fold) of that in human at the clinically recommended dose.
Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores
The
Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir.
20 exposure levels were lower than those with the recommended clinical dose in humans.
Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada.
In a pre- and postnatal development assessment in rats, darunavir with and without ritonavir, caused a transient reduction in body weight gain of the offspring pre-weaning and there was a slight delay in the opening of eyes and ears.
En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos.
Darunavir in combination with ritonavir caused a reduction in the number of pups that exhibited the startle response on day 15 of lactation and a reduced pup survival during lactation.
Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia.
These effects may be secondary to pup exposure to the active substance via the milk and/or maternal toxicity.
Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna.
No post weaning functions were affected with darunavir alone or in combination with ritonavir.
Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir.
In juvenile rats receiving darunavir up to days 23-26, increased mortality was observed with convulsions in some animals.
En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23 - 26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales.
Exposure in plasma, liver and brain was considerably higher than in adult rats after comparable doses in mg/kg between days 5 and 11 of age.
La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida.
After day 23 of life, the exposure was comparable to that in adult rats.
Después del día 23 de vida, la exposición fué comparable a la de las ratas adultas.
The increased exposure was likely at least partly due to immaturity of the drug-metabolising enzymes in juvenile animals.
El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles.
No treatment related mortalities were noted in juvenile rats dosed at 1,000 mg/kg darunavir (single dose) on day 26 of age or at 500 mg/kg (repeated dose) from day 23 to 50 of age, and the exposures and toxicity profile were comparable to those observed in adult rats.
No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.
In humans, the activity of drug-metabolising enzymes approaches adult values by 1 to 3 years of age.
En seres humanos, la actividad de las enzimas que metabolizan el fármaco, se acerca a valores adultos entre 1 y 3 años de vida.
Darunavir was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks.
Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas.
Daily doses of 150, 450 and 1,000 mg/kg were administered to mice and doses of 50, 150 and 500 mg/kg were administered to rats.
Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas.
Dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas were observed in males and females of both species.
Se observaron incrementos dosis- dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies.
Thyroid follicular cell adenomas were noted in male rats.
En ratas masculinas se observó adenoma folicular de células tiroideas.
Administration of darunavir did not cause a statistically significant increase in the incidence of any other benign or malignant neoplasm in mice or rats.
La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia benigno o maligno.
The observed hepatocellular and thyroid tumours in rodents are considered to be of limited relevance to humans.
Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos.
Repeated administration of darunavir to rats caused hepatic microsomal enzyme induction and increased thyroid hormone elimination, which predispose rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides.
At the highest tested doses, the systemic exposures (based on AUC) to darunavir were between 0.4- and 0.7-fold (mice) and 0.7- and 1-fold (rats), relative to those observed in humans at the recommended therapeutic doses.
En las dosis más altas ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.
After 2 years administration of darunavir at exposures at or below the human exposure, kidney changes were observed in mice (nephrosis) and rats (chronic progressive nephropathy).
Después de dos años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).
Darunavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation (Ames), chromosomal aberration in human lymphocytes and in vivo micronucleus test in mice.
Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
Tablet core Microcrystalline cellulose Colloidal anhydrous silica Crospovidone Magnesium stearate
Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Crospovidona Estearato de magnesio
Tablet film-coat Poly(vinyl alcohol) – partially hydrolyzed Macrogol 3350 Titanium dioxide (E171) Talc Sunset yellow FCF (E110)
Recubrimiento del comprimido Poli(vinil alcohol) – parcialmente hidrolizado Macrogol 3350 Dióxido de titanio (E171) Talco
21 6.3 Shelf life
6.3 Período de validez
High density polyethylene (HDPE) plastic bottle containing 120 tablets, fitted with polypropylene (PP) child resistant closure.
Frasco de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 120 comprimidos, provisto de tapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.
One bottle
Un frasco.
12 February 2007 Date of latest renewal:
12 de Febrero de 2007 Fecha de la última renovación:
12 February 2008
12 de Febrero de 2008
PREZISTA 400 mg film-coated tablets
PREZISTA 400 mg comprimidos recubiertos con película.
Each film-coated tablet contains 400 mg of darunavir (as ethanolate).
Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de darunavir (como etanolato).
Each tablet contains 0.834 mg sunset yellow FCF (E110).
Excipiente: cada comprimido contiene 0,834 mg de amarillo ocaso FCF (E110).
Light orange oval shaped tablet, debossed with “400MG” on one side and “TMC” on the other side.
Comprimido ovalado de color naranja claro marcado con “400MG” en un lado y “TMC” en el otro lado.
PREZISTA 400 mg, co-administered with low dose ritonavir is indicated in combination with other antiretroviral medicinal products for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in antiretroviral therapy (ART) naïve adults.
PREZISTA 400 mg, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en pacientes adultos que nunca han recibido trataminento antirretroviral (TAR-naïve)
Adults ART-naïve patients The recommended dosage of PREZISTA is 800 mg once daily (q.d.) taken with ritonavir 100 mg q.d. and with food.
Debe tomarse con alimentos.
Patients should be instructed to take PREZISTA with low dose ritonavir within 30 minutes after completion of a meal.
Se deben dar instrucciones al paciente para que tome PREZISTA junto con una dosis baja de ritonavir dentro de los 30 minutos posteriores a una comida.
ART-experienced patients For dosage recommendations in ART-experienced patients see the Summary of Product Characteristics for PREZISTA 300 mg and 600 mg tablets.
Pacientes previamente tratados con TAR- Ver el Resumen de Características del Producto de PREZISTA 300 mg y 600 mg comprimidos para obtener información acerca de las dosis recomendadas en pacientes previamente tratados con TAR.
After therapy with PREZISTA has been initiated, patients should be advised not to alter the dosage or discontinue therapy without instruction of their physician.
Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis ni interrumpan el tratamiento sin las instrucciones de su médico.
Children and adolescents PREZISTA is not recommended for use in children and adolescents because due to insufficient data on safety, efficacy and pharmacokinetics.
Niños y adolescentes Prezista no está recomendado para su uso en niños y adolescentes debido a la escasez de datos sobre seguridad, eficacia y farmacocinética.
23 Limited information is available in this population and therefore PREZISTA should be used with caution in this age group (see sections 4.4 and 5.2).
25 Pacientes de edad avanzada En esta población la información disponible es limitada y por tanto PREZISTA debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Hepatic impairment Darunavir is metabolised by the hepatic system.
Insuficiencia hepática Darunavir se metaboliza por el sistema hepático.
No dose adjustment is recommended in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, however, PREZISTA should be used with caution in these patients.
En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo, PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes.
Renal impairment No dose adjustment is required in patients with renal impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Insuficiencia renal No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).
If an 800/100 mg once daily dose of PREZISTA/ritonavir is missed within 12 hours of the time it is usually taken, patients should be instructed to take the prescribed dose of PREZISTA and ritonavir with food as soon as possible.
Se indicará a los pacientes que, si olvidan tomar una dosis diaria de 800/100 mg de PREZISTA/ritonavir y no han pasado más de 12 horas desde el momento en que debían haberla tomado, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y ritonavir junto con algún alimento en cuanto puedan.
If this is noticed later than 12 hours of the time it is usually taken, the missed dose should not be taken and the patient should resume the usual dosing schedule.
Si advierten el olvido más de 12 horas después del momento en que debían haberla tomado, no debe tomar la dosis omitida, sino que el paciente seguirá con la pauta de administración habitual.
This guidance is based on the 15 hour half-life of darunavir in the presence of ritonavir and the recommended dosing interval of approximately 24 hours.
Este consejo se fundamenta en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo de administración recomendado de aproximadamente 24 horas.
The combination product lopinavir/ritonavir should not be used with PREZISTA because co-administration causes large decreases in darunavir concentrations, which may in turn significantly decrease the darunavir therapeutic effect (see section 4.5).
La combinación de lopinavir/ritonavir no debe utilizarse con PREZISTA, ya que la administración concomitante provoca grandes disminuciones en las concentraciones de darunavir, lo que puede provocar una reducción significativa del efecto terapéutico de darunavir (ver sección 4.5).
Herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking PREZISTA due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of darunavir (see section 4.5).
Los preparados a base de plantas medicinales que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) no se deben usar mientras se toma PREZISTA, debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y efectos clínicos reducidos de darunavir (ver sección 4.5).
Co-administration of PREZISTA with 100 mg ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/or life-threatening events is contraindicated.
Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA con 100 mg de ritonavir junto con principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales.
These active substances include e.g. antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine, systemic lidocaine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (e.g. dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastrointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole), sedatives/hypnotics [triazolam, midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5)] and HMG-CoA reductase inhibitors (simvastatin and lovastatin) (see section 4.5).
Estos principios activos incluyen p.ej. antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina, lidocaína sistémica), antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol), sedantes/hipnóticos [triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)] e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina) (ver sección 4.5).
PREZISTA should only be used in combination with 100 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer (see section 5.2).
26 PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).
24 Elderly:
Pacientes de edad avanzada:
Darunavir binds predominantly to α1-acid glycoprotein.
Darunavir se une en su mayor parte, a la glucoproteína alfa-1-ácido.
Therefore, protein displacement of medicinal products highly bound to α1-acid glycoprotein cannot be ruled out.
Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína alfa-1-ácido.
Severe skin rash, which may be accompanied with fever and/or elevations of transaminases, has occurred in 0.5% of patients treated with PREZISTA.
En el 0,5% de pacientes tratados con PREZISTA, se ha producido exantema cutáneo grave, que puede estar acompañado de fiebre y/o elevaciones de transaminasas.
Treatment with PREZISTA should be discontinued if such a condition develops.
Se han observado en raras ocasiones (< 0,1%) eritema multiforme y Síndrome de Stevens Johnson; si esto ocurre debe interrumpirse el tratamiento con PREZISTA.
Due to an increase in the unbound darunavir plasma concentrations, PREZIST A should be used with caution in patients with mild or moderate hepatic impairment (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
Diabetes mellitus/Hyperglycaemia New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia, or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including PIs.
27 Diabetes mellitus/Hiperglucemia En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo los IPs, se han descrito diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente.
25 Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients.
Redistribución de la grasa y trastornos metabólicos El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por el VIH.
Osteonecrosis Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrosis Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado durante mucho tiempo.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections and pneumonia caused by Pneumocystis jiroveci (formerly known as Pneumocystis carinii).
Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (conocido previamente como Pneumocystis carinii).
PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir must not be combined with medicinal products that are highly dependent on CYP3A4 for clearance and for which increased systemic exposure is associated with serious and/or life-threatening events (narrow therapeutic index).
28 PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A4 para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho).
These medicinal products include amiodarone, bepridil, quinidine, systemic lidocaine, astemizole, terfenadine, midazolam administered orally, triazolam, cisapride, pimozide, sertindole, simvastatin, lovastatin and the ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) (see section 4.3).
Estos medicamentos incluyen amiodarona, bepridilo, quinidina, lidocaína sistémica, astemizol, terfenadina, midazolam administrado por vía oral, triazolam, cisaprida, pimozida, sertindol, simvastatina, lovastatina y los alcaloides del cornezuelo del centeno (p.ej., ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver sección 4.3).
The overall pharmacokinetic enhancement effect by ritonavir was an approximate 14-fold increase in the systemic exposure of darunavir when a single dose of 600 mg darunavir was given orally in combination with ritonavir at 100 mg b.i.d.
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día.
Therefore, PREZISTA must only be used in combination with 100 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer (see sections 4.4 and 5.2).
Por lo tanto, PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).
A clinical study utilising a cocktail of drugs that are metabolised by cytochromes CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 demonstrated an increase in CYP2C9 and CYP2C19 activity and inhibition of CYP2D6
Un estudio clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir.
Medicinal products that affect darunavir/ritonavir exposure Darunavir and ritonavir are metabolised by CYP3A.
Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A.
Medicinal products that induce CYP3A activity would be expected to increase the clearance of darunavir and ritonavir, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and ritonavir (e.g. rifampicin, St John’s wort, lopinavir).
Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).
Co-administration of darunavir and ritonavir and other medicinal products that inhibit CYP3A may decrease the clearance of darunavir and ritonavir and may result in increased plasma concentrations of darunavir and ritonavir (e.g. indinavir, systemic azoles like ketoconazole and clotrimazole).
La coadministración de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketaconazol y clotrimazol).
Interaction table Interactions between darunavir/ritonavir and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors and other non-antiretroviral medicinal products are listed in the tables below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, not determined as “ND”, twice daily as “b.i.d.”, once daily as “q.d.” and once every other day as “q.o.d.”).
Tabla de Interacción Las tablas siguientes recogen las interacciones entre darunavir/ritonavir y los inhibidores de la proteasa, los antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos distintos de los antirretrovirales (el aumento se indica con “↑”, la disminución con “↓”, ningún cambio con “↔” y con “ND” no determinado).
(fos)amprenavir, nelfinavir and tipranavir) has not been established in HIV patients.
Interacciones – Darunavir/ritonavir con inhibidores de la proteasa En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del empleo de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP (p.ej., (fos) amprenavir, nelfinavir y tipranavir).
Lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
400/100 b.i.d.
400/100 dos veces al
1
1.200/100
↔ ↓ 55%
↓ 55%*
4
400/100
Darunavir
día #
↔
Darunavir
Interactions – Darunavir/ritonavir with Antiretroviral Agents other than Protease Inhibitors
Interacciones –Darunavir/ritonavir con otros antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa
300/
300/100
Efavirenz decreases the plasma concentrations of darunavir as a result of CYP3A4 induction.
Efavirenz reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A4.
600/
600/100 do
Zidovudine Zalcitabine Emtricitabine Stavudine Lamivudine Abacavir
30 Zidovudina Zalcitabina Emtricitabina Estavudina Lamivudina Abacavir
Maraviroc ↑ 305% ND Darunavir ↔ ND The maraviroc dose should be 150 mg twice daily when co-administered with PREZISTA with low dose ritonavir.
150 dos veces al día 600/100 dos veces al Maraviroc ↑ 305% ND día Darunavir ↔ ND La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA con 100 mg de ritonavir.
600/100 b.
600/100 d
Darunavir/ritonavir increases the plasma concentrations of clarithromycin as a result of CYP3A4 inhibition and possible Pgp inhibition.
Darunavir/ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A4 y, posiblemente, de la glicoproteína P.
Carbamazepine Antifungals
Carbamazepina
200 b.i.d.
200 dos veces al día 600/100 dos veces al Carbamazepina ↑ 45% ↑ 54% día Darunavir ↔ ↔
Carbamazepine ↑ 45% ↑ 54% Darunavir ↔ ↔ Exposure to darunavir, co-administered with ritonavir, was unaffected by carbamazepine.
31 Carbamazepina no afectó a la exposición a darunavir, administrado concomitantemente con ritonavir.
Voriconazole
Antimicóticos Voriconazol
200 b.i.d.
200 dos veces al día 400/100 dos veces al Ketoconazol ↑ 212% ↑ 868% día # Darunavir ↑ 42% ↑ 73% Ketoconazol es un inhibidor potente así como sustrato de CYP3A4.
400/100 b.i.d.
Se recomienda precaución y monitorización clínica.
400/100 b.i.d.# Ketoconazole
Cuando se necesita la coadministración, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los 200 mg.
29 Clotrimazole
Clotrimazol
HMG Co-A Reductase Inhibitors Lovastatin Simvastatin
Inhibidores de la HMG Co-A reductasa Lovastatina Simvastatina
300/100 b.i.d.# Atorvastatin 3-4
10 una vez al día 300/100 dos veces al Atorvastatina 3–4 3–4 día # veces ↑ veces ↑ Darunavir ND ND
The results of this interaction trial show that atorvastatin (10 mg q.d.) in combination with darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d.) provides an exposure to atorvastatin, which is only 15% lower than that obtained with (40 mg q.d.) atorvastatin alone.
32 Los resultados de este ensayo de interacción con atorvastatina (10 mg, una vez al día), en combinación con darunavir/ritonavir (300/100 mg, dos veces al día) demuestran que la exposición a atorvastatina es sólo un 15% menor que la obtenida cuando se administra (40 mg, una vez al día) de atorvastatina sola.
600/100 b
600/100 do
Pravastatin 40 mg single dose 600/100 b.i.d.
Pravastatina Dosis única de 40 mg 600/100 dos veces al Pravastatina
600/100 b.i.d.
600/100
Alternative or additional contraceptive measures are recommended when oestrogen-based contraceptives are co-administered with PREZISTA and 100 mg ritonavir.
Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.
30 Based on pharmacokinetic and clinical findings, no adjustment of methadone dosage is required when initiating co-administration with PREZISTA/ritonavir.
En base a los hallazgos farmacocinéticos y clínicos, no se requieren ajustes en la dosis de metadona cuando se empieza a coadministrar con PREZISTA/ritonavir.
PDE-5 inhibitors Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamycines
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) Sildenafilo Vardenafilo Tadalafilo
Rifampicin
33 Rifamicinas Rifampicina
Rifabutin Sedatives/Hypnotics
Rifabutina
150 q.o.d.
150 días alternos 600/100 dos veces al Rifabutina*
600/100 b.i.d.
Darunavir
Rifabutin* 1.6 ND times ↑ ↑ 53% Darunavir ↑ 68% * sum of active moieties of rifabutin (parent drug + 25-O-desacetyl metabolite) A dosage reduction of rifabutin by 75% of the usual dose of 300 mg/day [i.e. rifabutin 150 mg q.o.d.
* suma de los grupos activos de rifabutina
(once every other day)] and increased monitoring for rifabutin related adverse events is warranted in patients receiving the combination.
En pacientes que reciben la combinación, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/ día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina.
An increase of systemic exposure to darunavir was observed when PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir was co-administered with rifabutin [150 mg q.o.d.
Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto con 100 mg de ritonavir y rifabutina (1 50 mg días alternos).
Data on comparison with a 150 mg q.d.
No hay datos que comparen PREZISTA/ritonavir con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.
(once daily) reference dose is lacking.
Sedantes/Hipnóticos Midazolam parenteral
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Paroxetina
400/100 b.i.
400/100
400/100 b.i.
400/100 dos vec
Sertraline 50 q.d.
Sertralina 50 una vez al día 400/100 dos veces al Sertralina
400/100 b.i.d.# Sertraline
↓ 49%
If SSRIs are co-administered with PREZISTA and ritonavir, the recommended approach is a dose titration of the SSRI based on a clinical assessment of antidepressant response.
34 Si se coadministra un ISRS con PREZISTA y ritonavir, se aconseja un ajuste meticuloso de la dosis del ISRS, basado en la valoración clínica de la respuesta antidepresiva.
Steroids Fluticasone propionate Budesonide
Esteroides Fluticasona propionato Budesonida
Breast-feeding It is not known whether darunavir is excreted in human milk.
Lactancia No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana.
Because of both the potential for HIV transmission and the potential for adverse reactions in breast-fed infants, mothers should be instructed not to breast-feed under any circumstances if they are receiving PREZISTA.
Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.
4.7 Effects on ability to drive and use machines 32 No studies on the effects of PREZISTA in combination with ritonavir on the ability to drive and use machines have been performed.
No se han realizado estudios de los efectos de PREZISTA combinado con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
However, dizziness has been reported in some patients during treatment with regimens containing PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir and should be borne in mind when considering a patient’s ability to drive or operate machinery (see section 4.8).
Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).
The adverse drug reactions are derived from Phase IIb and Phase III trials, in which a total of 1,968 treatment-experienced patients initiated therapy with the recommended dose of PREZISTA 600 mg with ritonavir 100 mg twice daily.Median exposure to PREZISTA/ritonavir in this group was 37.3 weeks.
La mediana de la exposición a PREZISTA/ritonavir en este grupo fue 37,3 semanas.
uncommon
36 poco frecuentes
Nervous system disorders 33 common
Trastornos del sistema nervioso frecuente
uncommon Vascular disorders
poco frecuentes Trastornos vasculares