qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
6 Blood and lymphatic system disorders
6 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anaemia Thrombocytopenia, leukopenia Pancytopenia
Anemia Trombocitopenia, leucopenia Pancitopenia
Headache Dizziness, paraesthesia, taste disturbance, hypoaesthesia, hyperaesthesia, tremor
Cefalea Vértigo, parestesia, alteraciones del gusto, hipoestesia, hiperestesia, temblor
Psychiatric disorders Eye disorders
Trastornos psiquiátricos Trastornos oculares
Anxiety, sleep disturbance Confusion
Ansiedad, alteraciones de sueño Confusión
Very rare:
Muy rara:
Conjunctivitis Blurred vision Uveitis, episcleritis
Conjuntivitis Visión borrosa Uveitis, episcleritis
Nausea, vomiting, anorexia Diarrhoea, constipation, abdominal pain, dyspepsia, stomatitis, dry mouth
Náuseas, vómitos, anorexia Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia estomatitis, sequedad de boca
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos de la piel
Uncommon:
Poco frecuente: y del tejido subcutáneo Poco frecuente:
Dyspnoea, cough
Disnea, tos Prurito, erupción (incluyendo erupción eritematosa y macular), aumento de la sudoración
Skin and subcutaneous tissue disorders
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos
Uncommon:
Frecuente:
Pruritus, rash (including erythematous and macular rash), increased sweating
Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Poco frecuente:
Common:
Calambres musculares
Bone pain, myalgia, arthralgia, generalised pain
Trastornos cardiovasculares
Muscle cramps
Hipertensión, hipotensión Bradicardia
Cardiovascular disorders Renal and urinary
Trastornos renales y urinarios
Rare: disorders Common:
Frecuente:
Hypertension, hypotension Bradycardia Renal impairment Acute renal failure, haematuria, proteinuria
Insuficiencia renal Fallo renal agudo, hematuria, proteinuria
Immune system disorders General disorders
Trastornos del sistema inmunológico
Rare: and administration site conditions Common:
Reacción de hipersensibilidad Edema angioneurotico
Hypersensitivity reaction Angioneurotic oedema Fever, flu-like syndrome (including fatigue, rigors, malaise and flushing)
Fiebre, síndrome similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar y sofocos)
Asthenia, peripheral oedema, injection site reactions (including pain, irritation, swelling, induration), chest pain, weight increase
Astenia, edema periférico, reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, irritación, tumefacción, induración), dolor torácico, aumento de peso
Laboratory abnormalities
Exploraciones complementarias
Hypophosphataemia Blood creatinine and blood urea increased, hypocalcaemia
Hipofosfatemia Aumento de la creatinina y urea sanguíneas, hipocalcemia
Hypomagnesaemia, hypokalaemia Hyperkalaemia, hypernatraemia
Hipomagnesemia, hipopotasemia Hiperpotasemia, hipernatremia
In one 3-year, randomised, double-blind controlled trial that evaluated the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg once yearly vs. placebo in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
7 eficacia y seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en el tratamiento de la osteoporosis (OP) postmenopáusica, la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico y con placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente.
The rate of atrial fibrillation serious adverse events was 1.3% (51 out of 3,862) and 0.6% (22 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo, respectivamente.
The imbalance observed in this trial has not been observed in 7 other trials with zoledronic acid, including those with Zometa (zoledronic acid) 4 mg every 3-4 weeks in oncology patients.
La diferencia observada en este ensayo se ha descrito en otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo los ensayos con Zometa (ácido zoledrónico) 4 mg, administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos.
The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation in this single clinical trial is unknown.
Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico en particular.
Post-marketing experience The following adverse reactions have been reported during post-approval use of Zometa.
Experiencia post-comercialización Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-autorización de Zometa.
Cases of osteonecrosis (primarily of the jaws) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including Zometa.
Se han descrito casos de osteonecrosis (especialmente de las mandíbulas) predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo Zometa.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los informes hacen referencia a pacientes con cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales.
Osteonecrosis of the jaws has multiple documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre-existing oral disease).
La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo documentados, incluyendo cáncer diagnosticado, tratamientos concomitantes (p. ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y situaciones comórbidas (p. ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente.
In very rare cases, the following events have been reported: hypotension leading to syncope or circulatory collapse, primarily in patients with underlying risk factors, atrial fibrillation, somnolence, bronchoconstriction, anaphylactic reaction/ shock, and urticaria.
En casos muy raros, se han notificado las siguientes reacciones adversas: síncope o colapso circulatorio secundarios a hipotensión, sobretodo en pacientes con factores de riesgo subyacentes, fibrilación auricular, somnolencia, broncoconstricción, reacción/ shock anafiláctico y urticaria.
Because these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is difficult to assess causality and to estimate event incidence rates.
Debido a que estas notificaciones provienen de una población de un tamaño incierto y están sujetas a factores de confusión, es difícil evaluar la causalidad y estimar las tasas de incidencia de los acontecimientos.
Clinical experience with acute overdose of Zometa is limited.
La experiencia clínica sobre la sobredosis con Zometa es limitada.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored, since renal function impairment (including renal failure) and serum electrolyte (including calcium, phosphorus and magnesium) abnormalities have been observed.
Los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas deben someterse a una monitorización estrecha, dado que se han observado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores anómalos de los electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio).
In the event of hypocalcaemia, calcium gluconate infusions should be administered as clinically indicated.
Si se produce una hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio clínico.
Zoledronic acid belongs to the class of bisphosphonates and acts primarily on bone.
El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos y actúa principalmente en el hueso.
It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption.
Es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.
The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone, but the precise molecular mechanism leading to the inhibition of osteoclastic activity is still unclear.
La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro.
In long-term animal studies, zoledronic acid inhibits bone resorption without adversely affecting the formation, mineralisation or mechanical properties of bone.
En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin perjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.
In addition to being a potent inhibitor of bone resorption, zoledronic acid also possesses several anti- tumour properties that could contribute to its overall efficacy in the treatment of metastatic bone disease.
Además de ser un muy potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también posee varias propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la metástasis ósea.
The following properties have been demonstrated in preclinical studies:
Se han demostrado las siguientes propiedades en ensayos preclínicos:
Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow
Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, lo que altera el microentorno de la médula
microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.
ósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral, actividad antiangiogénica
Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on
Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y pro-
tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/ invasion activity.
apoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos anticancerígenos, actividad antiadhesiva/ invasiva.
8 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
Resultados de los ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea El primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó Zometa con placebo para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de próstata.
Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate.
Zometa 4 mg disminuyó significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento relacionado con el esqueleto (ERE), retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente – tasa de morbididad esquelética.
Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en el grupo de Zometa en comparación con placebo.
Patients receiving Zometa reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24.
Los pacientes que recibieron Zometa registraron un menor incremento del dolor que los que recibieron placebo, alcanzando diferencias significativas en los meses 3, 9, 21 y 24.
Fewer Zometa patients suffered pathological fractures.
Un menor número de pacientes tratados con Zometa sufrió fracturas patológicas.
The treatment effects were less pronounced in patients with blastic lesions.
Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesiones blásticas.
Efficacy results are provided in Table 2.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 2.
In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate.
En un segundo estudio, que incluía tumores sólidos diferentes del cáncer de mama y de próstata, Zometa 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes con un ERE, retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 2 meses y redujo la tasa de morbididad esquelética.
Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de ERE en el grupo de Zometa en comparación con placebo.
Efficacy results are provided in Table 3.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 3.
Efficacy results (prostate cancer patients receiving hormonal therapy)
Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia hormonal)
Any SRE (+TIH)
Algún ERE (+HIT)
Fractures*
Fracturas*
Radiation therapy to bone
Radioterapia en hueso
N Proportion of patients with SREs (%)
N Proporción de pacientes con ERE (%)
0.028
0,028
0.052 0.119
0,052 0,119
Median time to SRE (days)
Mediana de tiempo hasta ERE (días)
0.020 0.055
0,020
Skeletal morbidity rate
Tasa de morbididad esquelética
0.77
0,20
1.47 0.20
0,45
0.45 0.42
0,42
0.005
0,023
0.023 0.060
0,060
Risk reduction of suffering from multiple events** (%)
Reducción del riesgo de sufrir eventos múltiples** (%)
NA NA
NAp
NA
NAp NAp
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales ** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada evento durante el ensayo NA No Alcanzado NAp No aplicable
9 Table 3:
9 Tabla 3:
Efficacy results (solid tumours other than breast or prostate cancer)
Resultados de eficacia (tumores sólidos distintos de cáncer de mama o próstata)
0.039
0,064
0.064 0.173
0,173
0.009
0,020
0.020 0.079
0,079
1.74
0,39
2.71 0.39
0,63
0.63 1.24
1,24
1.89
1,89
0.012
0,012
0.099
0,099
NA
NAp
NA NA
NAp NAp
In a third phase III randomised, double-blind trial, 4 mg Zometa or 90 mg pamidronate every 3 to 4 weeks were compared in patients with multiple myeloma or breast cancer with at least one bone lesion.
En un tercer ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, se comparó Zometa 4 mg con pamidronato 90 mg cada 3 o 4 semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos una lesión ósea.
The results demonstrated that Zometa 4 mg showed comparable efficacy to 90 mg pamidronate in the prevention of SREs.
Los resultados demostraron que Zometa 4 mg mostraba una eficacia comparable a pamidronato 90 mg en la prevención de ERE.
The multiple event analysis revealed a significant risk reduction of 16% in patients treated with Zometa 4 mg in comparison with patients receiving pamidronate.
El análisis de eventos múltiples reveló una reducción significativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con Zometa en comparación con los pacientes que recibieron pamidronato.
Efficacy results are provided in Table 4.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 4.
Efficacy results (breast cancer and multiple myeloma patients)
Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple)
Pam 90 mg Zometa Pam Zome
Pam Zometa Pam Zom
90 mg
90 mg 4 mg 90 mg 4 mg
0.198
0,198
0.653
0,653
0.037
0,037
0.151
0,151
0.672
0,672
0.026
0,026
1.04
1,39
1.39 0.53
0,53
0.084
0,084
0.614
0,614
0.015
0,015
0.030
0,030
Zometa was also studied in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 228 patients with documented bone metastases from breast cancer to evaluate the effect of Zometa on the skeletal related event (SRE) rate ratio, calculated as the total number of SRE events (excluding hypercalcaemia and adjusted for prior fracture), divided by the total risk period.
Se estudió también Zometa en un ensayo controlado con placebo, randomizado y doble ciego en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas a partir de cáncer de mama, para evaluar el efecto de Zometa sobre la tasa de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), calculada como el número total de eventos ERE (excluyendo hipercalcemia y ajustado para fractura previa), dividido por el periodo total de riesgo.
Patients received either 4 mg Zometa or placebo every four weeks for one year.
Los pacientes recibieron 4 mg de Zometa o placebo cada cuatro semanas durante un año.
Patients were evenly distributed between Zometa-treated and placebo groups.
Los pacientes se distribuyeron a partes iguales entre los grupos tratados con Zometa y con placebo.
The SRE rate (events/ person year) was 0.628 for Zometa and 1.096 for placebo.
La tasa de ERE (eventos/ persona año) fue 0,628 para Zometa y 1,096 para placebo.
The proportion of patients with at least one SRE (excluding hypercalcaemia) was 29.8% in the Zometa-treated group versus 49.6% in the placebo group (p=0.003).
La proporción de pacientes con al menos un ERE (excluyendo hipercalcemia) fue de 29,8% en el grupo tratado con Zometa frente a 49,6% en el grupo con placebo (p=0,003).
Median time to onset of the first SRE was not reached in the Zometa-treated arm at the end of the study and was significantly prolonged compared to placebo (p=0.007).
La mediana de tiempo hasta el inicio del primer ERE no se alcanzó en el brazo de tratamiento con Zometa al final del ensayo y fue significativamente prolongada comparado con placebo (p=0,007).
Zometa reduced the risk of SREs by 41% in a multiple event analysis (risk ratio=0.59, p=0.019) compared with placebo.
En un análisis de evento múltiple Zometa redujo el riesgo de EREs en un 41% (RR=0,59, p=0,019) comparado con placebo.
In the Zometa-treated group, statistically significant improvement in pain scores (using the Brief Pain Inventory, BPI) was seen at 4 weeks and at every subsequent time point during the study, when compared to placebo (Figure 1).
En el grupo tratado con Zometa, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de medida del dolor (utilizando el “ Brief Pain Inventory”, BPI) a las 4 semanas y en cada punto de tiempo posterior durante el estudio, en comparación a placebo (Figura 1).
The pain score for Zometa was consistently below baseline and pain reduction was accompanied by a trend in reduced analgesics score.
La puntuación en la escala de dolor obtenida con Zometa fue consistentemente inferior a la basal y la reducción de dolor se acompañó de una tendencia decreciente en las puntuaciones obtenidas en la escala de uso de analgésicos.
Mean changes from baseline in BPI scores.
Cambios medios en la puntuación de BPI respecto al valor basal.
Placebo)
Las diferencias estadísticamente significativas están marcadas (*p < 0,05) para las comparaciones entre tratamientos (Zometa frente a Placebo)
Placebo ∆ Zometa BPI mean change from baseline
Placebo ∆ Cambio medio de BPI a partir del valor
Time on study (weeks)
Zometa basal
Clinical trial results in the treatment of TIH Clinical studies in tumour-induced hypercalcaemia (TIH) demonstrated that the effect of zoledronic acid is characterised by decreases in serum calcium and urinary calcium excretion.
Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento de la HIT Los ensayos clínicos en hipercalcemia inducida por tumor (HIT) demostraron que el ácido zoledrónico se caracteriza por disminuir el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio.
In Phase I dose finding studies in patients with mild to moderate tumour-induced hypercalcaemia (TIH), effective doses tested were in the range of approximately 1.2– 2.5 mg.
En los estudios de Fase I de búsqueda de dosis en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT) de leve a moderada, las dosis efectivas ensayadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,2– 2,5 mg.
To assess the effects of Zometa versus pamidronate 90 mg, the results of two pivotal multicentre studies in patients with TIH were combined in a pre-planned analysis.
Para valorar los efectos de Zometa frente a 90 mg de pamidronato, se combinaron los resultados de dos ensayos multicéntricos principales en pacientes con HIT en un análisis previamente planificado.
There was faster normalisation of corrected serum calcium at day 4 for Zometa 8 mg and at day 7 for Zometa 4 mg and 8 mg.
Hubo una normalización más rápida de las concentraciones corregidas de calcio sérico en el día 4 para 8 mg de Zometa, y en el día 7 para 4 mg y 8 mg de Zometa.
The following response rates were observed:
Se observaron las proporciones de respuesta siguientes:
Proportion of complete responders by day in the combined TIH studies
Proporción de individuos con respuesta completa por día en estudios combinados de HIT
Day 7
Día 7
Day 10
Día 10
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronate 90 mg (N=99)
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronato 90 mg (N=99)
45.3% (p=0.104) 55.6% (p=0.021)* 33.3%
45,3% (p=0,104) 55,6% (p=0,021)* 33,3%
82.6% (p=0.005)* 83.3% (p=0.010)* 63.6%
82,6% (p=0,005)* 83,3% (p=0,010)* 63,6%
88.4% (p=0.002)* 86.7% (p=0.015)* 69.7%
88,4% (p=0,002)* 86,7% (p=0,015)* 69,7%
*p-values compared to pamidronate.
*valores de p comparados con pamidronato.
Median time to normocalcaemia was 4 days.
La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días.
Median time to relapse (re-increase of albumin-corrected serum calcium ≥ 2.9 mmol/ l) was 30 to 40 days for patients treated with Zometa versus 17 days for those treated with pamidronate 90 mg (p-values:
La mediana de tiempo hasta la recaída (reelevación de los valores de calcio sérico corregidos respecto a la albúmina ≥ 2,9 mmol/ l) fue de 30 a 40 días para los pacientes tratados con Zometa frente a 17 días para los tratados con 90 mg de pamidronato (valores de p:
0.001 for 4 mg and 0.007 for 8 mg).
0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg).
There were no statistically significant differences between the two Zometa doses.
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de Zometa.
In clinical trials 69 patients who relapsed or were refractory to initial treatment (Zometa 4 mg, 8 mg or pamidronate 90 mg) were retreated with Zometa 8 mg.
En los ensayos clínicos a 69 pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial (Zometa 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) se les repitió el tratamiento con Zometa 8 mg.
The response rate in these patients was about 52%.
La tasa de respuesta en estos pacientes fue de aproximadamente el 52%.
Since those patients were retreated with the 8 mg dose only, there are no data available allowing comparison with the 4 mg dose.
Dado que a estos pacientes se les repitió el tratamiento solo con la dosis de 8 mg, no se dispone de datos que permitan la comparación con la
12 In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (zoledronic acid 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil de seguridad global de los tres grupos de tratamiento (4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg de pamidronato) fue similar en cuanto a tipo y gravedad.
Single and multiple 5- and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients with bone metastases yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes con metástasis ósea dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son independientes de la dosis.
After initiating the infusion of zoledronic acid, the plasma concentrations of drug rapidly increased, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak prior to the second infusion of drug on day 28.
Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico antes de la segunda perfusión del fármaco el día 28.
There was no accumulation of drug in plasma after multiple doses of the drug given every 28 days.
Después de dosis múltiples del fármaco cada 28 días no hubo acumulación de éste en plasma.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica y se elimina por vía renal.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race, and body weight.
El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/ h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal.
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo.
The interpatient variability in pharmacokinetic parameters for zoledronic acid was high, as seen with other bisphosphonates.
La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos para el ácido zoledrónico fue elevada, tal como se ha visto con otros bisfosfonatos.
No pharmacokinetic data for zoledronic acid are available in patients with hypercalcaemia or in patients with hepatic insufficiency.
No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni en pacientes con insuficiencia hepática.
Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro, shows no biotransformation and in animal studies < 3% of the administered dose was recovered in the faeces, suggesting no relevant role of liver function in the pharmacokinetics of zoledronic acid.
El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro, no acusa biotransformación, y en estudios con animales, < 3% de la dosis administrada se recuperó en heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña una función importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.
The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 cancer patients studied.
El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó significativamente de forma positiva con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal el 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, que mostró una media de 84 ± 29 ml/ min (rango de 22 a 143 ml/ min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados.
Population analysis showed that for a patient with creatinine clearance of 20 ml/ min (severe renal impairment), or 50 ml/ min (moderate impairment), the corresponding predicted clearance of zoledronic acid would be 37% or 72%, respectively, of that of a patient showing creatinine clearance of 84 ml/ min.
El análisis de la población mostró que para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 20 ml/ min (insuficiencia renal grave), o 50 ml/ min (insuficiencia moderada), el correspondiente aclaramiento esperado de ácido zoledrónico sería de 37% ó 72% respectivamente, del de un paciente con un aclaramiento de creatinina de 84 ml/ min.
Only limited pharmacokinetic data are available in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min).
Sólo se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/ min).
Zoledronic acid shows no affinity for the cellular components of blood and plasma protein binding is low (approximately 56%) and independent of the concentration of zoledronic acid.
El ácido zoledrónico carece de afinidad por los componentes celulares de la sangre; su unión a proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente 56%) e independiente de la concentración de ácido zoledrónico.
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg bodyweight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Toxicidad aguda La dosis única intravenosa máxima no letal fue de 10 mg/ kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/ kg en ratas.
Subchronic and chronic toxicity Zoledronic acid was well tolerated when administered subcutaneously to rats and intravenously to dogs at doses up to 0.02 mg/ kg daily for 4 weeks.
Toxicidad crónica y subcrónica El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por vía intravenosa a perros en dosis de hasta 0,02 mg/ kg diarios durante 4 semanas.
Administration of 0.001 mg/ kg/ day subcutaneously in rats and 0.005 mg/ kg intravenously once every 2– 3 days in dogs for up to 52 weeks was also well tolerated.
La administración de 0,001 mg/ kg/ día por vía subcutánea a ratas y 0,005 mg/ kg por vía intravenosa una vez cada 2– 3 días a perros durante 52 semanas inclusive también fue bien tolerada.
13 The most frequent finding in repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
El hallazgo más frecuente en estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad farmacológica antiresortiva del compuesto.
The safety margins relative to renal effects were narrow in the long-term repeat-dose parenteral animal studies but the cumulative no adverse event levels (NOAELs) in the single dose (1.6 mg/ kg) and multiple dose studies of up to one month (0.06– 0.6 mg/ kg/ day) did not indicate renal effects at doses equivalent to or exceeding the highest intended human therapeutic dose.
Los márgenes de seguridad relativos a los efectos renales fueron estrechos en estudios con animales a largo plazo con dosis parenterales repetidas pero los niveles sin efectos adversos (NOAELs) acumulados en estudios de dosis única (1,6 mg/ kg) y dosis múltiples durante un mes (0,06– 0,6 mg/ kg/ día) no indicaron efectos renales a dosis equivalentes o superiores a la dosis terapéutica mayor recomendada en humanos.
Longer-term repeat administration at doses bracketing the highest intended human therapeutic dose of zoledronic acid produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract, liver, spleen and lungs, and at intravenous injection sites.
La administración a más largo plazo de dosis repetidas próximas a la mayor dosis terapéutica recomendada en humanos de ácido zoledrónico produjo efectos toxicológicos en otros órganos incluyendo el tracto gastrointestinal, hígado, bazo y pulmones y en los lugares de inyección intravenosa.
Reproduction toxicity Zoledronic acid was teratogenic in the rat at subcutaneous doses ≥ 0.2 mg/ kg.
Toxicidad en la reproducción El ácido zoledrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas ≥ 0,2 mg/ kg.
Although no teratogenicity or foetotoxicity was observed in the rabbit, maternal toxicity was found.
No se observó teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg bodyweight) tested in the rat.
Se observó distocia con la dosis mínima ensayada en ratas (0,01 mg/ kg de peso corporal).
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Mutagenicidad y potencial carcinogénico El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de carcinogénesis no revelaron signo alguno de potencial carcinogénico.
Mannitol Sodium citrate
Manitol Citrato de sodio
Solvent ampoule:
Ampolla disolvente:
To avoid potential incompatibilities, Zometa reconstituted solution is to be diluted with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
Para evitar incompatibilidades potenciales, la solución reconstituida de Zometa se diluye con una solución de cloruro sódico al 0,9% p/ V o una solución de glucosa al 5% p/ V.
Studies with glass bottles, as well as several types of infusion bags and infusion lines made from polyvinylchloride, polyethylene and polypropylene (prefilled with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution), showed no incompatibility with Zometa.
Los estudios realizados con frascos de vidrio y con diferentes tipos de bolsas para perfusión y líneas de perfusión de cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenadas con cloruro sódico al 0,9% p/ V o solución de glucosa al 5% p/ V) no revelaron incompatibilidad con Zometa.
The reconstituted solution is chemically and physically stable for 24 hours at 2°C – 8°C.
La solución reconstituida es química y físicamente estable durante 24 horas a 2°C – 8°C.
After aseptic reconstitution and dilution, it is preferable to use the reconstituted and diluted product immediately.
Después de la reconstitución y dilución asépticas, conviene utilizar el producto reconstituido y diluido inmediatamente.
If not used immediately, the duration and conditions of storage prior to use are the user’ s responsibility.
Si éste no se usa enseguida, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del manipulador.
The total time between reconstitution, dilution, storage in a refrigerator at 2°C – 8°C and end of administration must not exceed 24 hours.
El tiempo transcurrido entre la reconstitución, dilución y conservación en nevera a 2°C – 8°C y el final de la administración no debe exceder de 24 horas.
Zometa 4 mg powder for solution for infusion is supplied as packs containing 1, 4 or 10 vials and 1, 4 or 10 ampoules of water for injections, respectively.
Zometa 4 mg polvo para solución para perfusión se suministra en envases que contienen 1, 4 ó 10 viales y 1, 4 ó 10 ampollas de agua para preparaciones inyectables, respectivamente.
6-ml colourless glass vial, hydrolytic glass type I (Ph.
Vial de polvo: vial de vidrio incoloro de 6 ml, vidrio hidrolítico tipo I (Ph.
5-ml colourless glass ampoule.
Ampolla de disolvente: ampolla de vidrio incoloro de 5 ml.
The powder must first be reconstituted in the vial using 5 ml water for injections from the ampoule supplied.
El polvo debe ser primero reconstituido en el vial utilizando los 5 ml de agua para preparaciones inyectables de la ampolla suministrada.
Dissolution must be complete before the solution is withdrawn.
La disolución debe ser completa antes de extraer la solución.
The amount of reconstituted solution as required is then further diluted with 100 ml of calcium-free infusion solution (0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution).
La cantidad de solución reconstituida requerida se diluye posteriormente con 100 ml de una solución para perfusión exenta de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9% p/ V o solución de glucosa al 5% p/ V).
If refrigerated, the solution must be allowed to reach room temperature before administration.
La solución, si se ha refrigerado, deberá alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.
EU/ 1/ 01/ 176/ 001-003
EU/ 1/ 01/ 176/ 001-003
20.03.2001 Date of first renewal:
20.03.2001 Fecha de la primera renovación:
15 1.
15 10.
Zometa 4 mg/ 5 ml concentrate for solution for infusion
Zometa 4 mg/ 5 ml concentrado para solución para perfusión
One vial with 5 ml concentrate contains 4 mg zoledronic acid (anhydrous).
Un vial con 5 ml de concentrado contiene 4 mg de ácido zoledrónico (anhidro).
One ml concentrate contains zoledronic acid (as monohydrate) corresponding to 0.8 mg zoledronic acid (anhydrous).
Un ml de concentrado contiene ácido zoledrónico (como monohidrato) equivalente a 0,8 mg de ácido zoledrónico (anhidro).
Zometa concentrate must not be mixed with calcium or other divalent cation-containing infusion solutions such as lactated Ringer’ s solution, and should be administered as a single intravenous solution in a separate infusion line.
Zometa concentrado no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendo administrarse como una solución intravenosa única en una vía de perfusión distinta.
Prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone Adults and elderly The recommended dose in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone is 4 mg zoledronic acid.
Adultos y personas de edad avanzada La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea es de 4 mg de ácido zoledrónico.
The concentrate must be further diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution and given in no less than a 15- minute intravenous infusion every 3 to 4 weeks.
El concentrado debe ser diluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9% p/ V estéril o solución de glucosa al 5% p/ V y administrado como perfusión intravenosa durante 15 minutos como mínimo cada 3 ó 4 semanas.
Treatment of TIH Adults and elderly The recommended dose in hypercalcaemia (albumin-corrected serum calcium ≥ 12.0 mg/ dl or 3.0 mmol/ l) is 4 mg zoledronic acid.
Tratamiento de la HIT Adultos y personas de edad avanzada La dosis recomendada en hipercalcemia (concentración corregida de calcio sérico respecto a la albúmina ≥ 12,0 mg/ dl ó 3,0 mmol/ l) es de 4 mg de ácido zoledrónico.
The concentrate must be further diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution and given as a single intravenous infusion in no less than 15 minutes.
El concentrado debe ser diluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9% p/ V estéril o solución de glucosa al 5% p/ V, y administrado como perfusión intravenosa única durante 15 minutos como mínimo.
16 Renal impairment TIH:
17 Insuficiencia renal HIT:
- For patients with an abnormal baseline creatinine (> 1.4 mg/ dl or > 124 µmol/ l), an increase of
- Para pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/ dl, ó > 124 μ mol/ l), un aumento de
Instructions for preparing reduced doses of Zometa Withdraw an appropriate volume of the concentrate needed, as follows:
Instrucciones para preparar dosis reducidas de Zometa Retirar un volumen apropiado del concentrado necesario, como se indica a continuación:
The withdrawn amount of concentrate must be further diluted in 100 ml of sterile 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
La cantidad de concentrado retirada debe diluirse posteriormente en 100 ml de solución estéril de cloruro sódico al 0,9% p/ V o en solución de glucosa al 5% p/ V.
17 4.3 Contraindications
18 4.3 Contraindicaciones
Zometa concentrate is contraindicated in breast-feeding women and in patients with clinically significant hypersensitivity to zoledronic acid, other bisphosphonates or any of the excipients in the formulation of Zometa.
Zometa concentrado está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia y en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al ácido zoledrónico, otros bisfosfonatos o a alguno de los excipientes de la formulación de Zometa.
Overhydration should be avoided in patients at risk of cardiac failure.
Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.
In view of the potential impact of bisphosphonates, including Zometa, on renal function, the lack of clinical safety data in patients with severe renal impairment (in clinical trials defined as serum creatinine ≥ 400 µmol/ l or ≥ 4.5 mg/ dl for patients with TIH and ≥ 265 µmol/ l or ≥ 3.0 mg/ dl for patients with cancer and bone metastases, respectively) at baseline and only limited pharmacokinetic data in patients with severe renal impairment at baseline (creatinine clearance < 30 ml/ min), the use of Zometa is not recommended in patients with severe renal impairment.
En vista del impacto potencial de los bisfosfonatos incluyendo Zometa sobre la función renal, la ausencia de datos clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en los ensayos clínicos como creatinina sérica ≥ 400 µmol/ l o ≥ 4,5 mg/ dl para pacientes con HIT y ≥ 265 μ mol/ l o ≥ 3,0 mg/ dl para pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) a nivel basal y los limitados datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/ min), no se recomienda el uso de Zometa en pacientes con insuficiencia renal grave.
Hepatic insufficiency As only limited clinical data are available in patients with severe hepatic insufficiency, no specific recommendations can be given for this patient population.
19 Insuficiencia hepática Dado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no pueden darse recomendaciones específicas para esta población de pacientes.
18 Osteonecrosis of the jaw Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients, predominantly those with cancer, receiving treatment with bisphosphonates, including Zometa.
Osteonecrosis de mandíbula Se ha observado osteonecrosis de mandíbula, predominantemente en pacientes con cáncer, tratados con bisfosfonatos, incluyendo Zometa.
19 commonly associated with a flu-like syndrome in about 9% of patients, including bone pain (9.1%), fever (7.2%), fatigue (4.1%) and rigors (2.9%).
La administración intravenosa se ha asociado comúnmente con un síndrome similar a la gripe en aproximadamente el 9% de los pacientes, incluyendo dolor óseo (9,1%), fiebre (7,2%), fatiga (4,1%) y escalofríos (2,9%).
Based on pooled analysis of placebo-controlled studies, severe anaemia (Hb < 8.0 g/ dl) was reported in 5.2% of patients receiving Zometa 4 mg versus 4.2% on placebo.
En base a un análisis conjunto de estudios controlados con placebo, se describió anemia grave (Hb < 8,0 g/ dl) en el 5,2% de los pacientes que recibieron Zometa, frente al 4,2% de los pacientes con placebo.
20 Blood and lymphatic system disorders
21 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
In one 3 year, randomised, double-blind controlled trial that evaluated the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg once yearly vs. placebo in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
22 tratamiento de la osteoporosis (OP) postmenopáusica, la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico y con placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente.
The rate of atrial fibrillation serious 21 adverse events was 1.3% (51 out of 3,862) and 0.6% (22 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo, respectivamente.
The imbalance observed in this trial has not been observed in other trials with zoledronic acid, including those with Zometa (zoledronic acid) 4 mg every 3-4 weeks in oncology patients.
La diferencia observada en este ensayo se ha descrito en otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo los ensayos con Zometa (ácido zoledrónico) 4 mg, administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos.
microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.
ósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral, actividad antiangiogénica y actividad analgésica.
22 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
Resultados de los ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea El primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó Zometa con placebo para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de próstata.
0.028
0,052
0.052 0.119
0,119
0.020 0.055
0,055
- NA
NAp
23 Table 3:
24 Tabla 3:
24 Table 4:
25 Tabla 4:
25 Figure 1.
26 Figura 1.
26 In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (zoledronic acid 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil de seguridad global de los tres grupos de tratamiento (4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg de pamidronato) fue similar en cuanto a tipo y gravedad.
5.3 Preclinical safety data
28 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
27 The most frequent finding in repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
El hallazgo más frecuente en estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad farmacológica antiresortiva del compuesto.
To avoid potential incompatibilities, Zometa concentrate is to be diluted with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
Para evitar incompatibilidades potenciales, Zometa concentrado se diluye con una solución de cloruro sódico al 0,9% p/ V o una solución de glucosa al 5% p/ V.
6.3 Shelf life
29 6.3 Periodo de validez
The Zometa solution is stable for 24 hours at 2°C – 8°C after further dilution in 100 ml physiological saline or 5% w/ v glucose solution.
La solución de Zometa es estable durante 24 horas a 2°C – 8°C tras la dilución en 100 ml de suero fisiológico salino o solución de glucosa al 5% p/ V.
No special precautions for storage.
Ninguna precaución especial de conservación.
After aseptic dilution, it is preferable to use the diluted product immediately.
Después de la dilución aséptica, conviene utilizar el producto diluido inmediatamente.
The total time between dilution, storage in a refrigerator at 2°C – 8°C and end of administration must not exceed 24 hours.
El tiempo transcurrido entre la dilución y conservación en nevera a 2°C – 8°C y el final de la administración no debe exceder de 24 horas.
28 6.5 Nature and contents of container
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Zometa 4 mg/ 5 ml concentrate for solution for infusion is supplied as packs containing 1, 4 or 10 vials.
Zometa 4 mg/ 5 ml concentrado para solución para perfusión se suministra en envases que contienen 1, 4 ó 10 viales.
5-ml plastic vial made of clear, colourless cycloolefine copolymer with fluoropolymer-coated bromobutyl rubber stopper and aluminium cap with plastic flip-off component.
Vial: vial de plástico de 5 ml de copolímero de cicloolefina transparente, incoloro, con un tapón de caucho de bromobutilo recubierto de fluoropolímero y una cápsula de aluminio con una lengüeta de plástico.