qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For subjects who received Cubicin, the adverse reactions that were most frequently reported during therapy plus follow-up were: headache, nausea, vomiting, diarrhoea, fungal infections, rash, infusion site reaction, increased Creatine phosphokinase (CPK) and abnormal liver enzymes; Alanine aminotransferase (ALT), Aspartate aminotransferase (AST), Alkaline phosphatase.
En los sujetos que recibieron Cubicin, las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia durante la terapia y durante el seguimiento fueron: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, infección fúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) y niveles anormales de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina.
The following adverse reactions were reported during therapy and during follow-up with frequencies corresponding to Common = ≥ 1/ 100 ,< 1/10; Uncommon = > 1/1 ,000, < 1/100; Rare = > 1/10,000, < 1/ 1,000, Very rare = ≤ 1/10 ,000:
Frecuentes = ≥ 1/ 100, < 1/10; Poco frecuentes = > 1/1.000, < 1/100; Raras = > 1/10.000, < 1/ 1.000; Muy raras = ≤ 1/10.000:
Urinary tract infection
Infecciones e infestaciones Frecuentes: infecciones fúngicas Poco frecuentes: infección del tracto urinario
Thrombocythaemia, anaemia, eosinophilia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: trombocitemia, anemia, eosinofilia
Anorexia, hyperglycaemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: anorexia, hiperglucemia
Anxiety, insomnia
Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: ansiedad, insomnio
Dizziness, paraesthesiae, taste disorder
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza Poco frecuentes: mareo, parestesia, trastornos del gusto
Supraventricular tachycardia, extrasystole
Trastornos cardiacos Poco frecuentes: taquicardia supraventricular, extrasístole
Flushes, hypertension, hypotension
Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos, hipertensión, hipotensión
Constipation, abdominal pain, dyspepsia, glossitis
7 Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea Poco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis
Jaundice
Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: ictericia
Pruritis, urticaria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: exantema Poco frecuentes: prurito, urticaria
Myositis, muscle weakness, muscle pain, arthralgia
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso Poco frecuentes: miositis, debilidad muscular, dolor muscular, artralgia
Renal insufficiency, including renal impairment and renal failure
Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: insuficiencia renal, incluyendo alteración renal y fallo renal
Vaginitis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: vaginitis
Pyrexia, weakness, fatigue, pain
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección Poco frecuentes: pirexia, debilidad, fatiga, dolor
Liver function tests abnormal (increased AST, ALT and alkaline phosphatase), increased CPK Uncommon:
Exploraciones complementarias Frecuentes: resultados anormales de las pruebas de la función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalina elevadas), CPK elevada.
Electrolyte imbalance, increased serum creatinine, increased myoglobin, Lactic dehydrogenase (LDH) increased
Poco frecuentes: desequilibrio electrolítico, creatinina en el suero elevada, mioglobina elevada, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada.
7 Post-Marketing Adverse reactions that have been reported Post-Marketing that are not listed above are:
Etapa post-comercialización Las reacciones adversas que se han notificado en la fase de comercialización y que no se han enumerado anteriormente incluyen:
Immune system disorders Hypersensitivity, manifested by isolated spontaneous reports including, but not limited to; pulmonary eosinophilia, vesicobullous rash with mucous membrane involvement and sensation of oropharyngeal swelling.
Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad (notificaciones espontáneas aisladas) con síntomas que incluyen, entre otros: eosinofilia pulmonar, exantema vesiculobulloso con afectación de la membrana mucosa y sensación de tumefacción orofaríngea.
Anaphylaxis Infusion reactions including the following symptoms: tachycardia, wheezing, pyrexia, rigors, systemic flushing, vertigo, syncope and metallic taste.
Anafilaxia Reacciones a la perfusión, que incluyen los siguientes síntomas: taquicardia, respiración sibilante, pirexia, rigidez, sofocos sistémicos, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Rhabdomyolysis When clinical information on the patients was available to make a judgement, approximately 50% of the cases occurred in patients with pre-existing renal insufficiency, or in those receiving concomitant medications known to cause rhabdomyolysis.
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso Rabdomiolisis En aquellos casos en que se disponía de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio, aproximadamente el 50% de los casos de rabdomiolisis se produjeron en pacientes que tenían insuficiencia renal preexistente, o que estaban recibiendo un tratamiento concomitante que se conoce que provoca rabdomiolisis.
Nervous system disorders Peripheral neuropathy
Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica
Investigations In some cases of myopathy involving raised CPK and muscle symptoms, the patients also presented with elevated transaminases.
8 Exploraciones complementarias En algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, los pacientes presentaron también valores de transaminasas elevados.
These transaminase increases were likely to be related to the skeletal muscle effects.
Estos incrementos se encuentran posiblemente relacionados con los efectos sobre la musculatura esquelética.
The majority of transaminase elevations were of Grade 1-3 toxicity and resolved upon discontinuation of treatment.
La mayoría de tales incrementos se correspondían con una toxicidad del grado 1-3 y se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.
In the event of overdose, supportive care is advised.
En caso de sobredosis se recomienda terapia de soporte.
Daptomycin is slowly cleared from the body by haemodialysis (approximately 15% of the administered dose is removed over 4 hours) or by peritoneal dialysis (approximately 11% of the administered dose is removed over 48 hours).
La daptomicina se elimina del cuerpo lentamente mediante hemodiálisis (aproximadamente un 15% de la dosis administrada se elimina en 4 horas) o mediante diálisis peritoneal (aproximadamente un 11% de la dosis administrada se elimina en 48 horas).
Antibacterials for systemic use, Other antibacterials, ATC code:
Antibacterianos para uso sistémico, Otros antibacterianos, código ATC:
Mode of action Daptomycin is a cyclic lipopeptide natural product that is active against Gram positive bacteria only.
Modo de acción La daptomicina es un lipopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram-positivas.
The mechanism of action involves binding (in the presence of calcium ions) to bacterial membranes of both growing and stationary phase cells causing depolarisation and leading to a rapid inhibition of protein, DNA, and RNA synthesis.
El mecanismo de acción consiste en la unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN.
This results in bacterial cell death with negligible cell lysis.
El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.
PK/ PD relationship Daptomycin exhibits rapid, concentration dependent bactericidal activity against sensitive Gram positive organisms in vitro.
Relación farmacocinética-farmacodinamia (PK/ PD) La daptomicina muestra una actividad bactericida in vitro rápida contra los organismos gram-positivos sensibles dependiente de la concentración.
In animal models AUC/ MIC and Cmax/ MIC correlate with efficacy and predicted bacterial kill in vivo at single doses equivalent to human doses of 4 mg/ kg and 6 mg/ kg once daily.
En modelos animales, los AUC/ CMI (área bajo la curva/ concentración mínima inhibitoria) y las Cmax/ CMI (concentración máxima en el suero/ concentración mínima inhibitoria) se corresponden con los resultados de eficacia y la previsión de muerte bacteriana in vivo para dosis únicas equivalentes a dosis de 4 mg/ kg y 6 mg/ kg una vez al día en humanos.
8 Mechanisms of resistance Strains with decreased susceptibility to daptomycin have been reported especially during the treatment of patients with difficult-to-treat infections and/ or following administration for prolonged periods.
Mecanismos de resistencia Se han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones difíciles-de-tratar y/ o tras la administración durante largos períodos de tiempo.
In particular, there have been reports of treatment failures in patients infected with Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis or Enterococcus faecium, including bacteraemic patients, that have been associated with the selection of organisms with reduced susceptibility or frank resistance to daptomycin during therapy.
En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes infectados con Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientes bacteriémicos, que se asocian con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina durante el tratamiento con la misma.
The mechanism of resistance to daptomycin has not yet been identified.
No se ha identificado aún el mecanismo de resistencia a la daptomicina.
Breakpoints Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoint established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) for Staphylococci and Streptococci (except S. pneumoniae) are Susceptible ≤ 1 mg/ l and Resistant > 1 mg/ l.
Sensible ≤ 1 mg/ l y Resistente > 1 mg/ l.
Susceptibility The prevalence of resistance may vary geographically and over time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
9 Sensibilidad La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunas especies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuando se tratan infecciones graves.
As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
Si es necesario, debe buscarse el consejo de un experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, sea dudosa.
Commonly Susceptible Species Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase negative staphylococci Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Group G streptococci Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherently resistant organisms Gram negative organisms * denotes species against which it is considered that activity has been satisfactorily demonstrated in clinical studies.
Especies comúnmente sensibles Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Estafilococos coagulasa-negativos Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis* Streptococcus pyogenes* Estreptococos del grupo G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Organismos con resistencia intrínseca Organismos gram-negativos * se refiere a especies contra las cuales se considera que la actividad ha sido demostrada satisfactoriamente en los ensayos clínicos.
Information from clinical trials In two clinical trials in complicated skin and soft tissues infections, 36% of patients treated with Cubicin met the criteria for systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
Información derivada de los ensayos clínicos En dos ensayos clínicos para infecciones complicadas de piel y partes blandas, el 36% de los pacientes tratados con Cubicin cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).
The most common type of infection treated was wound infection (38% of patients), while 21% had major abscesses.
El tipo de infección tratado más comúnmente fue la infección asociada a una herida (en el 38% de los pacientes), mientras que el 21% sufría grandes abscesos.
These limitations of the patients population treated should be taken into account when deciding to use Cubicin.
Estas limitaciones en cuanto a la población de pacientes tratados debe ser tomada en cuenta a la hora de decidir si usar Cubicin.
In a randomised controlled open-label study in 235 patients with Staphylococcus aureus bacteraemia (i. e, at least one positive blood culture of Staphylococcus aureus prior to receiving the first dose) 19 of 120 patients treated with Cubicin met the criteria for RIE.
En un ensayo abierto, controlado y randomizado en 235 pacientes con bacteriemia por Staphylococcus aureus (es decir, al menos un cultivo de sangre de Staphylococcus aureus positivo antes de recibir la primera dosis), 19 de 120 pacientes tratados con Cubicin cumplieron el criterio para Endocarditis infecciosa del lado derecho (EID).
Of these 19 patients 11 were infected with methicillin-susceptible and 8 with methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
De los 19 pacientes, 11 estaban infectados con Staphylococcus aureus sensible a meticilina, y 8 con Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
The success rates in RIE patients are shown in the table below.
En la tabla siguiente se muestra la tasa de éxito en pacientes con EID.
9 Differences in Population
Población Población por intención de tratar (ITT)
Comparator
Daptomicina n/ N (%)
n/ N (%) n/ N (%)
Comparador n/ N (%)
Rates (95% CI)
Diferencias de Exito Tasa (IC 95%)
RIE PP (per protocol) Population
EID Población por protocolo (PP)
8/ 19 (42.1%)
8/ 19 (42,1%)
7/ 16 (43.8%)
7/ 16 (43,8%)
-1.6% (-34.6, 31.3)
-1,6% (-34,6; 31,3)
RIE
EID
6/ 12 (50.0%)
6/ 12 (50,0%)
4/ 8 (50.0%)
4/ 8 (50,0%)
0.0% (-44.7, 44.7)
0,0% (-44,7; 44,7)
Failure of treatment due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infections was observed in 19/ 120 (15.8%) patients treated with Cubicin, 9/ 53 (16.7%) patients treated with vancomycin and 2/ 62 (3.2%) patients treated with an anti-staphylococcal semi-synthetic penicillin.
Se notificó fracaso terapéutico debido a infecciones por Staphylococcus aureus persistentes o recidivantes en 19/ 120 (15,8%) pacientes tratados con Cubicin, 9/ 53 (16,7%) pacientes tratados con vancomicina y 2/ 62 (3,2%) pacientes tratados con penicilina antiestafilocócica semisintética.
Among these failures six patients treated with Cubicin and one patient treated with vancomycin were infected with Staphylococcus aureus that developed increasing MICs of daptomycin on or following therapy (see “ Mechanisms of resistance” above).
La mayoría de los pacientes que fallaron
Most patients who failed due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infection had deep-seated infection and did not receive necessary surgical intervention.
10 debido a infección por Staphylococcus aureus persistente o recidivante presentaron infección profunda establecida y no fueron sometidos a la intervención quirúrgica necesaria.
Daptomycin pharmacokinetics are generally linear and time-independent at doses of 4 to 12 mg/ kg administered as a single daily dose for up to 14 days in healthy volunteers.
Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en voluntarios sanos son, en general, lineales e independientes del tiempo con una dosis diaria única de 4 a 12 mg/ kg durante un máximo de 14 días.
Steady-state concentrations are achieved by the third daily dose.
Las concentraciones en estado estacionario se obtienen a partir del tercer día.
Animal studies showed that daptomycin is not absorbed to any significant extent after oral administration.
Los estudios con animales mostraron que la daptomicina no se absorbe en cantidades significativas tras la administración oral.
Distribution The steady state volume of distribution of daptomycin was approximately 0.1 l/ kg in healthy adult volunteers, consistent with distribution primarily within the extracellular space.
Distribución El volumen de distribución en el estado estacionario de la daptomicina fue aproximadamente de 0,1 l/ kg en los voluntarios adultos sanos, lo que es consistente con la distribución fundamentalmente dentro del espacio extracelular.
Tissue distribution studies in animals have shown that daptomycin preferentially distributes into highly vascularised tissues and to a lesser degree penetrates the blood-brain barrier and the placental barrier following single and multiple doses.
Los estudios de la distribución tisular realizados en animales han mostrado que la daptomicina se distribuye preferentemente en tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria tras la administración única y múltiple.
Daptomycin is reversibly bound to human plasma proteins in a concentration independent manner.
La daptomicina se une de forma reversible a las proteínas del plasma humano de manera independiente de la concentración.
In healthy volunteers and patients treated with daptomycin, protein binding averaged about 90% including subjects with renal insufficiency.
En voluntarios sanos y en pacientes tratados con daptomicina, la unión a las proteínas fue de media un 90% incluyendo a los sujetos con una insuficiencia renal.
Metabolism In vitro studies have demonstrated that there is no or limited liver microsomal mediated metabolism of daptomycin in humans and that CYP450 involvement in daptomycin metabolism is minimal.
Metabolismo Los estudios in vitro en microsomas humanos han demostrado que el metabolismo hepático de la daptomicina es nulo o muy limitado, y que la participación del CYP450 en el metabolismo de la daptomicina es mínima.
Analysis of plasma samples from subjects who received a 6 mg/ kg dose of daptomycin did not show any trace of metabolism, suggesting little to no systemic metabolism.
Los análisis de las muestras del plasma de los sujetos que recibieron una dosis de daptomicina de 6 mg/ kg no mostraron trazas de metabolitos, lo que sugiere que el metabolismo sistémico es muy limitado o inexistente.
Furthermore, no metabolites have been observed in plasma following administration of radiolabeled drug to humans based on total radiolabel and microbiologically active concentrations.
Además, no se encontraron metabolitos en el plasma tras la administración en los seres humanos del fármaco marcado radiactivamente, en base al marcaje total y a las concentraciones activas desde el punto de vista microbiológico.
Of the four minor metabolites detected in urine, two are Phase I oxidative metabolites present in low concentrations.
De los cuatro metabolitos menores detectados en orina, dos son metabolitos oxidativos de fase I, presentes en bajas concentraciones.
Elimination Daptomycin is excreted primarily by the kidneys.
Eliminación La daptomicina se excreta principalmente por vía renal.
Concomitant administration of probenecid and daptomycin has no effect on daptomycin pharmacokinetics in humans suggesting minimal to no active tubular secretion of daptomycin.
La administración conjunta de probenecid y daptomicina no tiene efecto sobre los datos farmacocinéticos de la daptomicina en los seres humanos, lo que sugiere que la secreción tubular activa de la daptomicina es mínima o inexistente.
10 Following intravenous administration, plasma clearance of daptomycin is approximately 7 to 9 ml/ h/ kg and its renal clearance is 4 to 7 ml/ h/ kg.
Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de la daptomicina es de aproximadamente 7 a 9 ml/ h/ kg y su aclaramiento renal de 4 a 7 ml/ h/ kg.
In a mass balance study using radiolabelled material, 78% of the administered dose was recovered from the urine based on total radioactivity, whilst urinary recovery of unchanged daptomycin was approximately 50% of the dose.
En un estudio de balance de masas utilizando marcaje radiactivo, se recuperó en la orina, en base a la radiactividad total, el 78% de la dosis administrada, mientras que aproximadamente un 50% de la dosis de daptomicina se recuperó inalterada en orina.
About 5% of the administered radiolabel was excreted in the faeces.
Alrededor del 5% del marcaje radiactivo administrado fue excretado en las heces.
Elderly No dose adjustment is necessary based on age alone.
Ancianos No se requiere un ajuste de la dosis en base solamente a la edad.
However, renal function should be assessed and the dose should be reduced if there is evidence of severe renal insufficiency.
Sin embargo, la función renal debe ser evaluada y la dosis debe reducirse si se encuentra evidencia de insuficiencia renal grave.
Children and adolescents (< 18 years of age) Pharmacokinetic profiles were obtained following single intravenous administration of daptomycin 4 mg/ kg in paediatric patients with proven or suspected Gram-positive infection, divided into three age groups (2-6 years, 7-11 years and 12-17 years).
11 Niños y adolescentes (< 18 años) El perfil farmacocinético se obtuvo tras la administración intravenosa de dosis únicas de 4 mg/ kg de daptomicina en pacientes pediátricos con infección por gram-positivos confirmada o sospechada, divididos en tres grupos de edad (2-6 años, 7-11 años y 12-17 años).
The pharmacokinetics of daptomycin following a single 4 mg/ kg dose in adolescents aged 12-17 years are generally similar to those of healthy adult subjects with normal renal function with trends towards lower AUC and Cmax in adolescents.
La farmacocinética de daptomicina tras una dosis única de 4 mg/ kg en adolescentes de 12-17 años es generalmente similar a la de voluntarios adultos sanos con función renal normal, con tendencia hacia un AUC y Cmax menores en adolescentes.
In the younger age groups (2-6 years and 7-11 years), exposure (Cmax and AUC) and elimination half-life for the same mg/ kg dose were reduced compared with adolescents.
En los grupos de edad más jóvenes (2-6 años y 7-11 años), se redujo la exposición (Cmax y AUC) y la semivida de eliminación para la misma dosis en mg/ kg, comparado con los adolescentes.
Obesity Relative to non-obese subjects daptomycin systemic exposure measured by AUC is increased by about 28% in moderately obese subjects (Body Mass Index of 25-40 kg/ m2) and by 42% in extremely obese subjects (Body Mass Index of > 40 kg/ m2).
Obesidad En relación con sujetos no obesos, la exposición sistémica a la daptomicina medida por el AUC se encuentra incrementada aproximadamente en un 28% en sujetos moderadamente obesos (Índice de Masa Corporal de 25-40 kg/ m2) y 42% en sujetos con obesidad extrema (Índice de Masa Corporal > 40 kg/ m2).
However, no dose adjustment is considered to be necessary based on obesity alone.
Sin embargo, no se considera necesario un ajuste de la dosis en base solamente a la obesidad.
Gender No clinically significant gender-related differences in daptomycin pharmacokinetics have been observed.
Género No se han observado diferencias clínicas significativas en los datos farmacocinéticos de la daptomicina relacionados con el género.
Renal insufficiency Following administration of a single 4 mg/ kg or 6 mg/ kg dose of daptomycin to subjects with various degrees of renal insufficiency, daptomycin clearance (CL) was reduced and systemic exposure (AUC) was increased.
Insuficiencia renal Tras la administración de una dosis única de 4 mg/ kg o 6 mg/ kg de daptomicina a sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, el aclaramiento de la daptomicina (CL) se redujo, y la exposición sistémica (AUC) se incrementó.
In subjects with severe renal insufficiency (CLcr < 30 ml/ min) and end-stage renal disease, exposure (AUC) and elimination half life were increased between 2-3-fold relative to healthy subjects.
En sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/ min) y enfermedad renal en estadio terminal, la exposición (AUC) y la semivida de eliminación se incrementaron entre 2-3 veces en comparación con los sujetos sanos.
See section 4.2 regarding the need for dose adjustment.
Ver sección 4.2 en relación con la necesidad de un ajuste de la dosis.
Hepatic insufficiency The pharmacokinetics of daptomycin is not altered in subjects with moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh B classification of hepatic insufficiency) compared with healthy volunteers matched for gender, age and weight following a single 4 mg/ kg dose.
Insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos de la daptomicina no se vieron alterados en sujetos con una insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh de insuficiencia hepática) comparados con los de los voluntarios sanos para género, edad y peso tras la administración de una dosis única de 4 mg/ kg.
No dosage adjustment is necessary when administering daptomycin in patients with moderate hepatic insufficiency.
No es necesario ajustar la dosis cuando se administre daptomicina a pacientes con insuficiencia hepática moderada.
The pharmacokinetics of daptomycin in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh C classification) have not been evaluated.
Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C Child-Pugh) no se han evaluado.
In studies of clinically-relevant duration (14-28 days), daptomycin administration was associated with minimal to mild degenerative/ regenerative changes in skeletal muscle in the rat and dog.
En los estudios de una duración relevante para la extrapolación a condiciones de uso clínico (14-28 días), la administración de daptomicina estuvo asociada con cambios degenerativos/ regenerativos de mínimos a leves en la musculatura esquelética de ratas y perros.
Microscopic changes in skeletal muscle were minimal (approximately 0.05% of myofibres affected) and at the higher doses were accompanied by elevations in CPK.
Los cambios microscópicos en la musculatura esquelética fueron mínimos (aproximadamente 0,05% de miofibras afectadas), y a dosis más elevadas estuvieron acompañados de elevaciones en la CPK.
No fibrosis or rhabdomyolysis was observed.
No se observó fibrosis ni rabdomiolisis.
Depending on the study duration, all muscle effects, including microscopic changes, were fully reversible within 1-3 months following cessation of dosing.
Dependiendo de la duración del estudio, todos los efectos musculares, incluidos los cambios microscópicos, fueron completamente reversibles entre 1-3 meses tras la interrupción de la administración.
No functional or pathological changes in smooth or cardiac muscle were observed.
No se observaron cambios funcionales o patológicos en la musculatura lisa ni cardiaca.
11 The lowest observable effect level (LOEL) for myopathy in rats and dogs occurred at exposure levels of 0.8 to 2.3-fold the human therapeutic levels at 6 mg/ kg for patients with normal renal function.
El Nivel Mínimo de Efecto Observable (LOEL) para la miopatía en ratas y perros se produjo a un nivel de exposición correspondiente a 0,8 a 2,3 veces los niveles de exposición terapéuticos en humanos esperados con dosis de 6 mg/ kg en pacientes con función renal normal.
A study in dogs demonstrated that skeletal myopathy was reduced upon once daily administration as compared to fractionated dosing at same total daily dose, suggesting that myopathic effects in animals were primarily related to time between doses.
Un estudio en perros demostró que la miopatía esquelética se redujo con la administración una vez al día comparado con la posología fraccionada para una misma dosis diaria total, sugiriendo que los efectos miopáticos en animales estuvieron relacionados principalmente con el intervalo entre dosis.
Effects on peripheral nerves were observed at higher doses than those associated with skeletal muscle effects in adult rats and dogs, and were primarily related to plasma Cmax.
12 A dosis más elevadas que las asociadas a efectos musculares en ratas y perros adultos, se observaron efectos sobre los nervios periféricos, relacionados fundamentalmente con la Cmax plasmática.
Peripheral nerve changes were characterised by minimal to slight axonal degeneration and were frequently accompanied by functional changes.
Las alteraciones de los nervios periféricos se caracterizaron por una degeneración axonal entre mínima y ligera y estuvieron acompañadas frecuentemente de cambios funcionales.
Reversal of both the microscopic and functional effects was complete within 6 months post-dose.
La reversibilidad tanto de los efectos funcionales como de los cambios microscópicos se completó dentro de los 6 meses siguientes a la administración.
Safety margins for peripheral nerve effects in rats and dogs are 8- and 6-fold, respectively, based on comparison of Cmax values at the No Observed Effect Level (NOEL) with the Cmax achieved on dosing with 6 mg/ kg once daily in patients with normal renal function.
Los márgenes de seguridad para los efectos sobre los nervios periféricos fueron de 8 y 6 veces, respectivamente, en base a la comparación de los valores de Cmax al Nivel de Efecto No Observable (NOEL) en ratas y perros con los valores de Cmax alcanzados con dosis de 6 mg/ kg una vez al día en pacientes con función renal normal.
In contrast to adult dogs, juvenile dogs appeared to be more sensitive to peripheral nerve lesions as compared to skeletal myopathy.
En contraste con los perros adultos, los perros más jóvenes parecieron ser más sensibles a lesiones nerviosas periféricas que a la miopatía esquelética.
Juvenile dogs developed peripheral and spinal nerve lesions at doses lower than those associated with skeletal muscle toxicity.
Los perros más jóvenes desarrollaron lesiones de los nervios espinal y periféricos a dosis inferiores a las asociadas con toxicidad para la musculatura esquelética.
Reproductive toxicity testing showed no evidence of effects on fertility, embryofetal, or postnatal development.
Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron evidencia alguna de efectos sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo embrionario/ fetal o postnatal.
However, daptomycin can cross the placenta in pregnant rats (see section 5.2).
Sin embargo, la daptomicina puede atravesar la barrera placentaria en ratas gestantes (ver sección 5.2).
Excretion of daptomycin into milk of lactating animals has not been studied.
No se ha estudiado la excreción de la daptomicina en la leche de los animales en período de lactancia.
Long-term carcinogenicity studies in rodents were not conducted.
No se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo en roedores.
Daptomycin was not mutagenic or clastogenic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity tests.
La daptomicina no resultó mutagénica o clastogénica en una batería de pruebas de la genotoxicidad in vivo e in vitro.
Sodium hydroxide.
Hidróxido de sodio.
Cubicin is not physically or chemically compatible with glucose-containing solutions.
Cubicin no es ni física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa.
Chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution in the vial has been demonstrated for 12 hours at 25°C and up to 48 hours at 2°C - 8°C.
La estabilidad física y química durante el uso de la solución reconstituida en el vial ha sido demostrada para 12 horas a 25°C y hasta un máximo de 48 horas a 2°C - 8°C.
Chemical and physical stability of the diluted solution in infusion bags is established as 12 hours at 25°C or 24 hours at 2°C - 8°C.
La estabilidad física y química de la solución diluida en bolsas para perfusión se ha establecido en 12 horas a 25°C o 24 horas a 2°C - 8°C.
The combined storage time (reconstituted solution in vial and diluted solution in infusion bag; see section 6.6) at 25°C should not exceed 12 hours (or 24 at 2°C - 8°C).
El tiempo combinado de conservación (solución reconstituida en el vial y solución diluida en bolsas para perfusión; ver sección 6.6) a 25°C no debe exceder las 12 horas (o 24 horas a 2°C - 8°C).
From a microbiological point of view the product should be used immediately.
Desde un punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente.
If not used immediately, in-use storage times are the responsibility of the user and would not normally be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution/ dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenaje durante el uso es responsabilidad del usuario y, normalmente, no debería ser superior a las 24 horas a entre 2 y 8°C, a no ser que la reconstitución/ dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
12 6.4 Special precautions for storage
13 6.4 Precauciones especiales de conservación
Store in a refrigerator at 2°C - 8°C.
Conservar en nevera entre 2°C y 8°C.
For storage conditions of the reconstituted diluted medicinal product see section 6.3.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.
Single use 10 ml type 1 clear glass vials with type 1 rubber stoppers and aluminium closures with yellow plastic flip off caps.
Viales individuales de 10 ml de vidrio transparente tipo 1 con tapones de goma tipo 1 y precintos de aluminio con cápsula de cierre "flip-off" de plástico amarillo.
A 50 mg/ ml concentration is obtained by reconstituting with 7 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, or water for injections.
Reconstituyendo con 7 ml de una solución inyectable con 9 mg/ ml de cloruro de sodio (0,9%) o con agua para preparaciones inyectables, se obtiene una concentración de 50 mg/ ml.
Aseptic technique should be used to reconstitute lyophilised Cubicin.
Para reconstituir Cubicin liofilizado debe utilizarse una técnica aséptica.
The polypropylene flip off cap should be removed to expose the central portions of the rubber stopper.
La cápsula de cierre "flip-off" de polipropileno debe quitarse para dejar visible la parte central del tapón de goma.
7 ml of either sodium chloride 9 mg/ ml solution for injection or water for injections should be slowly injected through the centre of the rubber stopper into the vial pointing the needle towards the wall of the vial.
Se deben inyectar lentamente 7 ml, bien de una solución inyectable con 9 mg/ ml de cloruro de sodio, o bien de agua para preparaciones inyectables a través del centro del tapón de goma dentro del vial, apuntando la aguja hacia la pared del vial.
The vial should be gently rotated to ensure complete wetting of the product and then allowed to stand for 10 minutes.
El vial debe girarse suavemente para asegurar que se empape completamente el producto, y después se deja reposar durante 10 minutos.
Finally the vial should be gently rotated/ swirled for a few minutes as needed to obtain a clear reconstituted solution.
Finalmente, se debe girar/ agitar el vial suavemente durante unos minutos hasta obtener una solución reconstituida transparente.
Vigorous shaking/ agitation should be avoided to prevent foaming of the product.
Se debe evitar la agitación demasiado vigorosa para no generar espuma.
Reconstitution is typically complete within 15 minutes.
La reconstitución será completa, normalmente, al cabo de 15 minutos.
The reconstituted solution should be checked carefully to ensure that the product is in solution and visually inspected for the absence of particulates prior to use.
Se debe inspeccionar cuidadosamente la solución reconstituida antes de utilizarla para asegurarse de que la sustancia está disuelta y para verificar la ausencia de partículas en suspensión.
Reconstituted solutions of Cubicin range in colour from pale yellow to light brown.
El color de la solución reconstituida de Cubicin puede variar desde amarillo pálido hasta marrón claro.
The reconstituted solution should then be diluted with sodium chloride intravenous infusion (typical volume 50 ml) and infused over 30 minutes as directed in section 4.2.
La solución reconstituida debe diluirse a continuación con una solución para perfusión intravenosa de cloruro de sodio (volumen típico de 50 ml) y la perfusión debe durar 30 minutos, según lo indicado en la sección 4.2.
The following have been shown to be compatible when added to Cubicin containing infusion solutions: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicin, fluconazole, levofloxacin, dopamine, heparin and lidocaine.
Las siguientes fármacos han demostrado ser compatibles con soluciones para la perfusión que contienen Cubicin: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina y lidocaína.
Cubicin vials are for single-use only.
Los viales de Cubicin son exclusivamente para uso único.
19 January 2006
19/ enero/ 2006
Cubicin 500 mg powder for concentrate for solution for infusion
Cubicin 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Each vial contains 500 mg daptomycin.
Cada vial contiene 500 mg de daptomicina.
One ml provides 50 mg of daptomycin after reconstitution with 10 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution or water for injections.
1 ml contiene 50 mg de daptomicina tras su reconstitución con 10 ml de una solución de cloruro de sodio de 9 mg/ ml (0,9%) o agua para preparaciones inyectables.
15 Due to limited clinical experience (see table and footnotes below) Cubicin should only be used in patients with any degree of renal insufficiency (Cr Cl < 80 ml/ min) when it is considered that the expected clinical benefit outweighs the potential risk.
Debido a la experiencia clínica limitada (ver a continuación tabla y pie de tabla), Cubicin debe utilizarse en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina CLcr < 80 ml/ min) únicamente cuando se considere que el beneficio clínico esperado supera el riesgo potencial.
The response to treatment and renal function should be closely monitored in all patients with some degree of renal insufficiency) (see also sections 4.4 and 5.2).
Debe monitorizarse estrechamente la respuesta al tratamiento y la función renal en todos los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver también secciones 4.4 y 5.2).
However, there are limited data on the safety and efficacy of daptomycin in patients aged > 65 years and caution should be exercised if Cubicin is given to such patients.
17 daptomicina en pacientes > 65 años son limitados y la administración de Cubicin a estos pacientes debe realizarse con cautela.
16 4.3 Contraindications
4.3 Contraindicaciones
In addition, dose regimens for daptomycin that might be appropriate for the treatment of enterococcal infections, with or without bacteraemia, have not been identified.
Además, no se han identificado las pautas posológicas de daptomicina apropiadas para el tratamiento de infecciones enterocócicas, con o sin bacteriemia.
This should be taken into account when initiating daptomycin therapy and, if daptomycin is given, these patients should be monitored more frequently than once weekly. • CPK should be measured more frequently than once weekly in patients who are at higher risk of developing myopathy.
18 • En los pacientes con niveles iniciales de la CPK superiores en más de cinco veces al límite superior de la normalidad no puede descartarse que el riesgo de sufrir más incrementos durante el tratamiento con daptomicina sea mayor.
17 Peripheral Neuropathy Patients who develop signs or symptoms that might represent a peripheral neuropathy during therapy with Cubicin should be investigated and consideration should be given to discontinuation of daptomycin (see sections 4.8 and 5.3).
Neuropatía periférica Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran indicar una neuropatía periférica durante la terapia con Cubicin deben ser monitorizados y debe considerarse la interrupción del tratamiento con daptomicina (ver secciones 4.8 y 5.3).
The use of antibiotics may promote the overgrowth of non-susceptible micro-organisms.
19 El uso de antibióticos puede favorecer el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles.
18 Daptomycin is primarily cleared by renal filtration and so plasma levels may be increased during co- administration with medicinal products that reduce renal filtration (e. g.
La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en el plasma pueden verse incrementados durante la administración simultánea de medicamentos que reducen la filtración renal (por ej.
Constipation, abdominal pain, dyspepsia, glossitis
21 Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea Poco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis
20 Post-Marketing Adverse reactions that have been reported Post-Marketing that are not listed above are:
Etapa post-comercialización Las reacciones adversas que se han notificado en la fase de comercialización y que no se han enumerado anteriormente incluyen:
Investigations In some cases of myopathy involving raised CPK and muscle symptoms, the patients also presented with elevated transaminases.
22 Exploraciones complementarias En algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, los pacientes presentaron también valores de transaminasas elevados.
21 Mechanisms of resistance Strains with decreased susceptibility to daptomycin have been reported especially during the treatment of patients with difficult-to-treat infections and/ or following administration for prolonged periods.
Mecanismos de resistencia Se han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones difíciles-de-tratar y/ o tras la administración durante largos períodos de tiempo.
Susceptibility The prevalence of resistance may vary geographically and over time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
23 Sensibilidad La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunas especies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuando se tratan infecciones graves.
22 Differences in Population
Población Población por intención de tratar (ITT)
Among these failures six patients treated with Cubicin and one patient treated with vancomycin were infected with Staphylococcus aureus that developed increasing MICs of daptomycin on or following therapy (see “ Mechanisms of resistance” above).
Entre estos fracasos terapéuticos, seis pacientes tratados con Cubicin y un paciente tratado con vancomicina estaban infectados con Staphylococcus aureus que desarrolló incrementos en las CMIs de daptomicina durante o después del
Most patients who failed due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infection had deep-seated infection and did not receive necessary surgical intervention.
La mayoría de los pacientes que fallaron debido a infección por Staphylococcus aureus persistente o recidivante presentaron infección profunda establecida y no fueron sometidos a la intervención quirúrgica necesaria.
23 Following intravenous administration, plasma clearance of daptomycin is approximately 7 to 9 ml/ h/ kg and its renal clearance is 4 to 7 ml/ h/ kg.
Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de la daptomicina es de aproximadamente 7 a 9 ml/ h/ kg y su aclaramiento renal de 4 a 7 ml/ h/ kg.
Special populations
25 Poblaciones especiales
Children and adolescents (< 18 years of age) Pharmacokinetic profiles were obtained following single intravenous administration of daptomycin 4 mg/ kg in paediatric patients with proven or suspected Gram-positive infection, divided into three age groups (2-6 years, 7-11 years and 12-17 years).
Niños y adolescentes (< 18 años) El perfil farmacocinético se obtuvo tras la administración intravenosa de dosis únicas de 4 mg/ kg de daptomicina en pacientes pediátricos con infección por gram-positivos confirmada o sospechada, divididos en tres grupos de edad (2-6 años, 7-11 años y 12-17 años).
24 The lowest observable effect level (LOEL) for myopathy in rats and dogs occurred at exposure levels of 0.8 to 2.3-fold the human therapeutic levels at 6 mg/ kg for patients with normal renal function.
26 El Nivel Mínimo de Efecto Observable (LOEL) para la miopatía en ratas y perros se produjo a un nivel de exposición correspondiente a 0,8 a 2,3 veces los niveles de exposición terapéuticos en humanos esperados con dosis de 6 mg/ kg en pacientes con función renal normal.
Effects on peripheral nerves were observed at higher doses than those associated with skeletal muscle effects in adult rats and dogs, and were primarily related to plasma Cmax.
A dosis más elevadas que las asociadas a efectos musculares en ratas y perros adultos, se observaron efectos sobre los nervios periféricos, relacionados fundamentalmente con la Cmax plasmática.
The combined storage time (reconstituted solution in vial and diluted solution in infusion bag; see section 6.6) at 25°C should not exceed 12 hours (or 24 at 2°C - 8°C).
El tiempo combinado de conservación (solución reconstituida en el vial y solución diluida en bolsas para perfusión; ver sección 6.6) a 25°C no debe exceder las 12 horas (ó 24 horas a 2°C - 8°C).
From a microbiological point of view the product should be used immediately.
27 Desde un punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente.
25 For storage conditions of the reconstituted diluted medicinal product see section 6.3.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.
Single use 10 ml type 1 clear glass vials with type 1 rubber stoppers and aluminium closures with blue plastic flip off caps.
Viales individuales de 10 ml de vidrio transparente tipo 1 con tapones de goma tipo 1 y precintos de aluminio con cápsula de cierre "flip-off" de plástico azul.
A 50 mg/ ml concentration is obtained by reconstituting with 10 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, or water for injections.
Reconstituyendo con 10 ml de una solución inyectable con 9 mg/ ml de cloruro de sodio (0,9%), o con agua para preparaciones inyectables, se obtiene una concentración de 50 mg/ ml.
10 ml of either sodium chloride 9 mg/ ml solution for injection or water for injections should be slowly injected through the centre of the rubber stopper into the vial pointing the needle towards the wall of the vial.
Se deben inyectar lentamente 10 ml, bien de una solución inyectable con 9 mg/ ml de cloruro de sodio, o bien de agua para preparaciones inyectables a través del centro del tapón de goma dentro del vial, apuntando la aguja hacia la pared del vial.
The vial should be gently rotated to ensure complete wetting of the product and then allowed to stand for 10 minutes.
El vial debe girarse suavemente para asegurar que se empape completamente el producto y después se deja reposar durante 10 minutos.
27 ANNEX II
29 ANEXO II
28 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the amended version dated 4th December 06 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de farmacovigilancia El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe garantizar que el sistema de farmacovigilancia, descrito en la versión actualizada (con fecha del 4 de diciembre de 2006) presentada en el Módulo 1.8.1 de la Solicitud de Autorización de Comercialización, esté implementado y en funcionamiento antes de que el producto salga al mercado y durante su comercialización.