qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Lamivudine-TP and carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
Lamivudina-TP y carbovir-TP (la forma trifosfato activa de abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI) del VIH.
However, their main antiviral activity is through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena.
Abacavir and lamivudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Los trifosfatos de abacavir y lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula huésped.
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
Lamivudina ha mostrado un elevado sinergismo con zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en cultivos celulares.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with amprenavir, nevirapine and zidovudine.
Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con amprenavir, nevirapina y zidovudina.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, stavudine and lamivudine.
Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, estavudina y lamivudina.
In-vitro resistance:
Resistencia in vitro:
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184I ó, más frecuentemente, en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI).
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotípicos específicos en la región del codon (codones M184V, K65R, L74V e Y115F) de la TI.
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiples mutaciones para un aumento clínicamente significativo en la CE50 sobre el virus de tipo salvaje.
In vivo resistance (Therapy-naïve patients):
12 Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
Las variantes M184V ó M184I aparecen en pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina.
Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
En ensayos clínicos pivotales se seleccionaron aislados de la mayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir, que no mostraron cambios relacionados con INTI respecto al estado basal (45%) o sólo se seleccionó M184V ó M184I (45%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%) (see Table).
La frecuencia de selección global para M184V ó M184I fue alta (54%) y menos frecuente fue la selección de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (ver Tabla).
The inclusion of zidovudine in the regimen has been found to reduce the frequency of L74V and K65R selection in the presence of abacavir (with zidovudine:
Se ha observado que la inclusión de zidovudina en el régimen reduce la frecuencia de selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con zidovudina:
15/ 192, 8%).
0/ 40, sin zidovudina 15/ 192, 8%).
Abacavir + Abacavir + lamivudine +
Abacavir + Abacavir + lamivudina + Tratamiento
lamivudine +
lamivudina +
PI (or
IP (o
NNRTI
INNTI
PI/ ritonavir) Number of
IP/ ritonavir) Número de
Subjects
pacientes
1094
1.094
2285
2.285
Number of Virological Failures Number of On-
Número de
Therapy
virológicos Número de genotipos en tratamiento
L74V Y115F
K65R L74V Y115F
9 (18%) 2 (4%)
1 (2%) 9 (18%) 2 (4%)
3 (2%) 0
2 (1%) 3 (2%) 0
12 (5%) 2 (1%)
3 (1%) 12 (5%) 2 (1%)
M184V/ I TAMs3
M184V/ I MATs3
1. Combivir is a fixed dose combination of lamivudine and zidovudine 2. Includes three non-virological failures and four unconfirmed virological failures.
Incluye tres fracasos no virológicos y cuatro fracasos virológicos no confirmados.
Number of subjects with ≥ 1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).
Número de pacientes con ≥ 1 Mutaciones de Análogos de Timidina (MATs).
TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
En un metaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavir sin zidovudina (0/ 127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo de timidina, zidovudina (22/ 86, 26%),
In vivo resistance (Therapy experienced patients):
Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confer high-level resistance to lamivudine.
Las variantes M184V ó M184I emergen en pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina y le confieren alta resistencia a lamivudina.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar de la aparición de M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral).
In any case, initiation of susceptible NRTIs should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTIs con actividad a mantener el tratamiento con lamivudina.
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available.
Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTIs activos.
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Se ha demostrado una reducción de susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados clínicos de pacientes con replicación viral no controlada que han sido pretratados y son resistentes a otros inhibidores de nucleósido.
In a meta-analysis of five clinical trials where ABC was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió ABC para intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/ I, 50 (30%) presentaron T215Y/ F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%) presentaron D67N.
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
El modelo de
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
13 regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático basal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales previos) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a ITIAN se relacionó con la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) o 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p < 0,012).
In addition, the 69 insertion complex or the Q151M mutation, usually found in combination with A62V, V75I, F77L and F116Y, cause a high level of resistance to abacavir.
Además, la inserción de un complejo en la posición 69 o la mutación Q151M, frecuentemente encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a abacavir.
Week 4
Semana 4 (n = 166) Estado basal de Mediana del mutación de la
Baseline Reverse Transcriptase
transcriptasa inversa
(n = 166) Percent with
cambio de
Mutatio
Porcentaje con
Change vRNA (log10 c/ mL)
ARNv (log10 c/ ml)
< 400 copies/ mL vRNA
< 400 copias/ ml de ARNv
-0.96
-0,96
M184V alone
M184V sola
-0.74
-0,74
Any one NRTI
Una
mutation
mutación INTI
-0.72
-0,72
Any two NRTI-
Dos mutaciones
associated mutations Any three NRTI-
asociadas a INTI Tres mutaciones
-0.82
-0,82
associated mutations Four or more NRTI-
asociadas a INTI Cuatro o más
-0.30
-0,30
associated mutations
mutaciones asociadas a INTI
-0.07
-0,07
Phenotypic resistance and cross-resistance:
Resistencia fenotípica y resistencia cruzada:
Phenotypic resistance to abacavir requires M184V with at least one other abacavir-selected mutation, or M184V with multiple TAMs.
La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con al menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.
Phenotypic cross- resistance to other NRTIs with M184V or M184I mutation alone is limited.
La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V ó M184I sola es limitada.
The
Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esas variantes del VIH-1.
13 presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina.
The presence of M184V with Y115F gives rise to cross-resistance between abacavir and lamivudine.
La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina.
Appropriate use of abacavir can be guided using currently recommended resistance algorithms.
El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia actualmente recomendados.
Cross-resistance between abacavir or lamivudine and antiretrovirals from other classes e. g.
No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir o lamivudina y otras clases de fármacos antirretrovirales, por ej.
PIs or NNRTIs is unlikely.
IPs o INNTI.
Therapy-naïve patients The combination of abacavir and lamivudine as a once daily regimen is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
Pacientes no tratados previamente Se ha investigado el régimen de tratamiento de una vez al día de abacavir y lamivudina en un ensayo de 48 semanas, multicéntrico, doble-ciego, controlado (CNA30021) con 770 adultos infectados por el VIH, no tratados previamente.
These were primarily asymptomatic HIV infected patients (CDC stage A).
Estos fueron principalmente pacientes infectados por el VIH asintomáticos (CDC estado A).
They were randomised to receive either abacavir (ABC) 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with lamivudine 300 mg once daily and efavirenz 600 mg once daily.
Fueron asignados aleatoriamente para recibir 600 mg de abacavir (ABC) una vez al día o 300 mg de abacavir dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg de lamivudina una vez al día y 600 mg de efavirenz una vez al día.
The results are summarised in the table below:
Los resultados se resumen en la siguiente tabla:
Virological Response Based on Plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml at Week 48 ITT-Exposed Population
Respuesta Virológica en base a ARN VIH-1 Plasmático < 50 copias/ ml en la Semana 48 Población Expuesta -ITT
Treatment regimen
Régimen de tratamiento
Virological response
Respuesta virológica
Similar clinical success (point estimate for treatment difference: -1.7, 95% CI – 8.4, 4.9) was observed for both regimens.
Se observó un éxito clínico similar en ambos regímenes (punto estimado para la diferencia de tratamiento: -1,7; 95% IC -8,4; 4,9).
From these results, it can be concluded with 95% confidence that the true difference is no greater than 8.4% in favour of the twice daily regimen.
De estos resultados, se puede concluir con un 95% de confianza, que la diferencia real no es mayor de un 8,4% a favor del régimen de dos veces al día.
This potential difference is sufficiently small to draw an overall conclusion of non-inferiority of abacavir once daily over abacavir twice daily.
Esta diferencia potencial es suficientemente pequeña para concluir la no-inferioridad del régimen de abacavir una vez al día respecto al régimen de abacavir dos veces al día.
There was a low, similar overall incidence of virologic failure (viral load > 50 copies/ ml) in both the once and twice daily treatment groups (10% and 8% respectively).
La incidencia total de fallo virológico (carga viral > 50 copias/ ml) fue baja y similar en ambos grupos de tratamiento de una vez y dos veces al día (10% y 8% respectivamente).
In the small sample size for genotypic analysis, there was a trend toward a higher rate of NRTI-associated mutations in the once daily versus the twice daily abacavir regimens.
En el pequeño tamaño de muestra utilizado para los análisis genotípicos, hubo una tendencia hacia mayor grado de mutaciones asociadas a INTI en el régimen de abacavir una vez al día frente a dos veces al día.
No firm conclusion could be drawn due to the limited data derived from this study.
Debido a los limitados datos obtenidos de este ensayo, no se pueden extraer conclusiones firmes.
Long term data with abacavir used as a once daily regimen (beyond 48 weeks) are currently limited.
Actualmente los datos a largo plazo con abacavir utilizado como régimen una vez al día (durante 48 semanas) son limitados.
Therapy-experienced patients In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either Kivexa once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
Pacientes tratados con anterioridad En el ensayo CAL30001, 182 pacientes con fallo virológico tratados con anterioridad fueron asignados aleatoriamente y recibieron tratamiento con Kivexa una vez al día o abacavir 300 mg dos veces al día más lamivudina 300 mg una vez al día, ambos en combinación con tenofovir y un IP o un INNTI durante 48 semanas.
Results indicate that the Kivexa group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, - 1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
Los resultados indican que el grupo tratado con Kivexa fue no-inferior al grupo tratado con abacavir dos veces al día, basado en reducciones similares del ARN del VIH-1 medido como el área bajo la curva medio menos el basal (AAUCMB, -1,65 log10 copias/ ml versus -1,83 log10 copias/ ml respectivamente, 95% IC -0,13; 0,38).
Proportions with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (50% versus 47%) and < 400 copies/ ml (54% versus 57%) were also similar in each group (ITT population).
Las proporciones de ARN del VIH-1 < 50 copias/ ml (50% frente a 47%) y < 400 copias/ ml (54% frente a 57%) fueron también similares en cada grupo (población ITT).
However, as there were only moderately experienced patients included in this study with an imbalance in baseline viral load between the arms, these results should be interpreted with caution.
No obstante, estos resultados deben interpretarse con precaución ya que en este ensayo sólo se incluyeron pacientes tratados previamente de forma moderada, con desequilibrio entre ambos grupos en relación con la carga viral basal.
Results
En el ensayo ESS30008, 260 pacientes con supresión virológica en un régimen terapéutico de primera línea con abacavir 300 mg más lamivudina 150 mg, ambos administrados dos veces al día y un IP o un INNTI, fueron asignados aleatoriamente para continuar este régimen o cambiar a Kivexa, más un IP o un INNTI durante 48 semanas.
14 indicate that the Kivexa group was associated with a similar virologic outcome (non-inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
Los resultados indicaron que el grupo tratado con Kivexa fue asociado con un similar resultado virológico (no-inferior) comparado con el grupo tratado con abacavir más lamivudina, basado en las proporciones de individuos con ARN del VIH-1 < 50 copias/ ml (90% y 85% respectivamente, 95% IC -2,7; 13,5).
The fixed-dose combination tablet of abacavir/ lamivudine (FDC) has been shown to be bioequivalent to lamivudine and abacavir administered separately.
Los comprimidos de combinación a dosis fija de abacavir/ lamivudina han mostrado ser bioequivalentes a lamivudina y abacavir administrados por separado.
This was demonstrated in a single dose, 3-way crossover bioequivalence study of FDC (fasted) versus 2 x 300 mg abacavir tablets plus 2 x 150 mg lamivudine tablets (fasted) versus FDC administered with a high fat meal, in healthy volunteers (n = 30).
Esto se demostró en un ensayo de bioequivalencia, de dosis única, cruzado de 3 vías, de FDC en ayunas, en comparación con la administración de dos comprimidos de abacavir 300 mg, más dos comprimidos de lamivudina 150 mg (en ayunas), y en comparación con FDC administrado con una comida rica en grasas, en voluntarios sanos (n=30).
In the fasted state there was no significant difference in the extent of absorption, as measured by the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximal peak concentration (Cmax), of each component.
En el estado de ayuno, no hubo diferencias significativas entre los distintos componentes en cuanto a la cantidad absorbida medida como el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC) y el pico de concentración máxima (Cmax).
There was also no clinically significant food effect observed between administration of FDC in the fasted or fed state.
Se ha observado que el efecto de los alimentos no es clínicamente significativo tras la administración de FDC en el estado de ayuno y con alimentos.
These results indicate that FDC can be taken with or without food.
Estos resultados indican que FDC puede tomarse con o sin alimentos.
The pharmacokinetic properties of lamivudine and abacavir are described below.
Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina y abacavir están descritas a continuación.
Abacavir and lamivudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
Abacavir y lamivudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras su administración oral.
The absolute bioavailability of oral abacavir and lamivudine in adults is about 83% and 80-85% respectively.
La biodisponibilidad absoluta de abacavir y lamivudina por vía oral en adultos es de, aproximadamente, el 83% y del 80 – 85% respectivamente.
The mean time to maximal serum concentrations (tmax) is about 1.5 hours and 1.0 hour for abacavir and lamivudine, respectively.
El tiempo medio hasta las concentraciones séricas máximas (tmax) es de aproximadamente 1,5 horas y 1 hora para abacavir y
Following a single dose of 600 mg of abacavir, the mean (CV) Cmax is 4.26 µg/ ml (28%) and the mean (CV) AUC∞ is 11.95 µg. h/ ml (21%).
Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la Cmax media (CV) es 4,26 µg/ ml (28%) y el AUC∞ medio (CV) es 11,95 µg. h/ ml (21%).
Following multiple-dose oral administration of lamivudine 300 mg once daily for seven days, the mean (CV) steady-state Cmax is 2.04 µg/ ml (26%) and the mean (CV) AUC24 is 8.87 µg. h/ ml (21%).
Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg/ día de lamivudina por vía oral, durante 7 días, la Cmax media (CV) en estado de equilibrio es 2,04 µg/ ml (26%) y el AUC medio (CV) es 8,87 µg. h/ ml (21%).
Intravenous studies with abacavir and lamivudine showed that the mean apparent volume of distribution is 0.8 and 1.3 l/ kg respectively.
Los ensayos realizados con abacavir y lamivudina administrados por vía intravenosa mostraron que el volumen aparente medio de distribución es 0,8 y 1,3 l/ kg, respectivamente.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada (∼ 49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited plasma protein binding in vitro (< 36%).
Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra in vitro una unión a proteínas plasmáticas limitada (< 36%).
This indicates a low likelihood for interactions with other medicinal products through plasma protein binding displacement.
Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.
Data show that abacavir and lamivudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
Los datos muestran que abacavir y lamivudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR).
Studies with abacavir demonstrate a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Ensayos realizados con abacavir muestran una relación LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 de abacavir de 0,08 µg/ ml ó 0,26 µM cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día.
The mean ratio of CSF/ serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%.
Las relaciones medias de concentración en LCR/ concentración sérica de lamivudina a las 2 - 4 horas de la administración por vía oral fueron, aproximadamente, de 12%.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
Se desconoce el verdadero grado de penetración en el SNC de lamivudina y su relación con la eficacia clínica.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado.
These metabolites are excreted in the urine.
Las principales vías metabólicas en el hombre son mediante la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5’ -carboxílico y el 5’ -glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis excretada en la orina.
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged lamivudine.
El aclaramiento de lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal del fármaco inalterado.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%).
La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5 - 10%).
15 The mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas.
Following multiple oral doses of abacavir 300 mg twice a day there is no significant accumulation of abacavir.
Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce una acumulación significativa de abacavir.
Elimination of abacavir is via hepatic metabolism with subsequent excretion of metabolites primarily in the urine.
La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina.
The remainder is eliminated in the faeces.
Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en heces.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, predominantly by renal clearance (> 70%) via the organic cationic transport system.
El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/ h/ kg, con un aclaramiento predominantemente renal (> 70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Ensayos realizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance < 50 ml/ min (see section 4.2).
Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/ min (ver sección 4.2).
Intracellular pharmacokinetics
Farmacocinética intracelular
In a study of 20 HIV-infected patients receiving abacavir 300 mg twice daily, with only one 300 mg dose taken prior to the 24 hour sampling period, the geometric mean terminal carbovir-TP intracellular half-life at steady-state was 20.6 hours, compared to the geometric mean abacavir plasma half-life in this study of 2.6 hours.
En un ensayo con 20 pacientes infectados por el VIH que recibían 300 mg de abacavir dos veces al día, con una única toma de 300 mg en las 24 horas previas al período de muestreo, la media geométrica de la vida media terminal del carbovir-TP intracelular en el estado de equilibrio fue de
In a crossover study in 27 HIV-infected patients, intracellular carbovir-TP exposures were higher for the abacavir 600 mg once daily regimen (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% and Ctrough + 18%) compared to the 300 mg twice daily regimen.
En un ensayo cruzado con 27 pacientes infectados por el VIH, las exposiciones a carbovir-TP intracelular fueron mayores para el régimen de abacavir de 600 mg una vez al día (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% y Cmin + 18%) en comparación con el régimen de abacavir de 300 mg dos veces al día.
For patients receiving lamivudine 300 mg once daily, the terminal intracellular half-life of lamivudine-TP was prolonged to 16-19 hours, compared to the plasma lamivudine half-life of 5-7 hours.
Para pacientes que recibían 300 mg de lamivudina una vez al día, la media geométrica de la vida media terminal de lamivudina-TP se prolongó a 16-19 horas, en comparación con la media geométrica de la vida plasmática de lamivudina de 5 a 7 horas.
In a crossover study in 60 healthy volunteers, intracellular lamivudine-TP pharmacokinetic parameters were similar (AUC24, ss and Cmax24, ss) or lower (Ctrough – 24%) for the lamivudine 300 mg once daily regimen compared to the lamivudine 150 mg twice daily regimen.
En un ensayo cruzado con 60 voluntarios sanos, los parámetros farmacocinéticos de lamivudina-TP intracelular fueron similares (AUC24, ss y Cmax24, ss) o menores (Cmin – 24%) para el régimen de lamivudina de 300 mg una vez al día en comparación con el régimen de lamivudina de 150 mg dos veces al día.
Overall, these data support the use of lamivudine 300 mg and abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV-infected patients.
En general, estos datos apoyan el empleo de 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH.
Additionally, the efficacy and safety of this combination given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See Clinical experience).
Adicionalmente, se ha demostrado la eficacia y seguridad de esta combinación administrada una vez al día en un ensayo clínico pivotal (CNA30021- ver Experiencia Clínica).
There are no data available on the use of Kivexa in hepatically impaired patients.
Pacientes con alteración hepática: no se dispone de datos sobre el uso de Kivexa en pacientes con alteración hepática.
Pharmacokinetic data has been obtained for abacavir and lamivudine alone.
Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina de por separado.
Abacavir is metabolised primarily by the liver.
Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado.
The pharmacokinetics of abacavir have been studied in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5-6) receiving a single 600 mg dose.
Se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes con alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) que recibieron una dosis única de 600 mg de abacavir.
The results showed that there was a mean increase of 1.89 fold [1.32; 2.70] in the abacavir AUC, and 1.58 [1.22; 2.04] fold in the elimination half-life.
Los resultados indicaron que, por término medio, el AUC de abacavir aumentó 1,89 veces (1,32; 2,70) y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces (1,22; 2,04).
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to substantial variability of abacavir exposure.
No es posible una recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes con alteración hepática leve debido a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir.
Renally impaired:
Pacientes con alteración renal:
Pharmacokinetic data have been obtained for lamivudine and abacavir alone.
Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina de por separado.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina.
The pharmacokinetics of abacavir in patients with end-stage renal disease is similar to patients with normal renal function.
La farmacocinética de abacavir en pacientes con enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal.
Studies with lamivudine show that plasma concentrations (AUC) are increased in patients with renal dysfunction due to decreased clearance.
Ensayos con lamivudina demuestran que las concentraciones plasmáticas (AUC) están aumentadas en pacientes con disfunción renal debido a la disminución del aclaramiento.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min.
Se requiere una reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/ min.
No pharmacokinetic data are available in patients over 65 years of age.
Ancianos: no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.
With the exception of a negative in vivo rat micronucleus test, there are no data available on the effects of the combination of abacavir and lamivudine in animals.
No se dispone de datos en animales sobre los efectos de la combinación de abacavir y lamivudina, a excepción de un resultado negativo en el test de micronúcleos en ratas in vivo.
Mutagenicity and carcinogenicity
Mutagenicidad y carcinogenicidad
Neither abacavir nor lamivudine were mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in the in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Ni abacavir, ni lamivudina son mutagénicas en pruebas con bacterias pero, como muchos análogos de nucleósidos, muestran actividad en pruebas in vitro en mamíferos tales como el ensayo de linfoma de ratón.
This is consistent with the known activity of other nucleoside analogues.
Este hecho es concordante con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos.
The results of an in vivo rat micronucleus test with abacavir and lamivudine in combination were negative.
Los resultados de un test de micronúcleos en ratas in vivo con abacavir y lamivudina en combinación fueron negativos.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in the in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 30-40 times higher than clinical plasma concentrations.
Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas hasta 30 - 40 veces más elevadas que las concentraciones plasmáticas clínicas.
Abacavir has a weak potential to cause chromosomal damage both in vitro and in vivo at high tested concentrations.
17 vivo a las concentraciones elevadas estudiadas.
The carcinogenic potential of a combination of abacavir and lamivudine has not been tested.
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de abacavir y lamivudina.
In long- term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential.
En estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se demostró la ausencia de potencial carcinogénico de lamivudina.
Carcinogenicity studies with orally administered abacavir in mice and rats showed an increase in the incidence of malignant and non-malignant tumours.
Los estudios de carcinogenicidad realizados con abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, demostraron un incremento en la incidencia tanto de tumores malignos como no malignos.
Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and in the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.
Los tumores malignos aparecieron en la glándula del prepucio de machos y en el clítoris de hembras de ambas especies, así como en glándula tiroides de machos de rata y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel de hembras de rata.
The majority of these tumours occurred at the highest abacavir dose of 330 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats.
La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/ kg/ día en ratones y de 600 mg/ kg/ día en ratas.
The exception was the preputial gland tumour which occurred at a dose of 110 mg/ kg in mice.
El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción, apareciendo a una dosis de 110 mg/ kg.
The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3 and 7 times the human systemic exposure during therapy.
La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas y ratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento.
While the carcinogenic potential in humans is unknown, these data suggest that a carcinogenic risk to humans is outweighed by the potential clinical benefit.
Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos indican que el riesgo de carcinogenicidad en el hombre se ve compensado por el posible beneficio clínico.
Repeat-dose toxicity
Toxicidad con dosis repetida
In toxicology studies abacavir was shown to increase liver weights in rats and monkeys.
En los estudios toxicológicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso del hígado en ratas y monos.
There is no evidence from clinical studies that abacavir is hepatotoxic.
No existe evidencia a partir de los estudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico.
Additionally, autoinduction of abacavir metabolism or induction of the metabolism of other medicinal products hepatically metabolised has not been observed in man.
Además, en el hombre no se ha observado autoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacos metabolizados en el hígado.
Mild myocardial degeneration in the heart of mice and rats was observed following administration of abacavir for two years.
Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administración de abacavir durante dos años.
The systemic exposures were equivalent to 7 to 24 times the expected systemic exposure in humans.
Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 – 24 veces la exposición sistémica esperada en humanos.
The clinical relevance of this finding has not been determined.
No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.
Reproductive toxicology
Toxicología en la reproducción
In reproductive toxicity studies in animals, lamivudine and abacavir were shown to cross the placenta.
En estudios de toxicidad reproductiva en animales se observó que lamivudina y abacavir atraviesan la placenta.
Lamivudine was not teratogenic in animal studies but there were indications of an increase in early embryonic deaths in rabbits at relatively low systemic exposures, comparable to those achieved in humans.
Lamivudina no resultó ser teratogénica en los estudios con animales pero existieron indicios de un incremento en las muertes embrionarias tempranas en conejos con exposiciones sistémicas relativamente bajas, comparables a las alcanzadas en humanos.
A similar effect was not seen in rats even at very high systemic exposure.
En las ratas no se observó un efecto similar, incluso con una exposición sistémica muy elevada.
Abacavir demonstrated toxicity to the developing embryo and foetus in rats, but not in rabbits.
Se demostró la existencia de toxicidad debida a abacavir para el embrión en desarrollo y para el feto en ratas pero no en conejos.
These findings included decreased foetal body weight, foetal oedema, and an increase in skeletal variations/ malformations, early intra-uterine deaths and still births.
Estos hallazgos incluyeron una disminución del peso corporal fetal, edema fetal, un aumento de las variaciones en el esqueleto/ malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y abortos.
No conclusion can be drawn with regard to the teratogenic potential of abacavir because of this embryo-foetal toxicity.
No se puede extraer ninguna conclusión con respecto al potencial teratógeno de abacavir debido a su toxicidad embriofetal.
17 A fertility study in rats has shown that abacavir and lamivudine had no effect on male or female fertility.
En un estudio de fertilidad realizado en ratas, se ha demostrado que abacavir y lamivudina carecen de efecto alguno sobre la fertilidad de machos o hembras.
Core: magnesium stearate microcrystalline cellulose sodium starch glycollate.
Núcleo: estearato de magnesio celulosa microcristalina carboximetilalmidón sódico.
Coating:
Cubierta pelicular:
Opadry Orange YS-1-13065-A containing: hypromellose titanium dioxide (E171) macrogol 400, polysorbate 80 sunset yellow aluminium lake (E110).
Opadry Naranja YS-1-13065-A conteniendo: hipromelosa dióxido de titanio (E171) macrogol 400, polisorbato 80 laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).
30 tablets in opaque white (PVC/ PVDC/ Aluminium) blister packs and white (HDPE) bottles with child-resistant closure.
30 comprimidos en blister opaco blanco (PVC/ PVDC/ Aluminio) y frascos blancos (PEAD) provistos de cierre resistentes a manipulación por niños.
90 (3x30) tablets in opaque white (PVC/ PVDC/ Aluminium) blister packs.
90 (3x30) comprimidos en blister opaco blanco (PVC/ PVDC/ Aluminio).
EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002
EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002 EU/ 1/ 04/ 298/ 003
17 December 2004
17 Diciembre 2004
20 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
21 A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ United Kingdom
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Reino Unido
B CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALZIACIÓN
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I:
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I:
Summary of Product Characteristics, 4.2)
Resumen de las Características del Producto, 4.2).
OUTER CARTON BLISTER PACK (WITH BLUE BOX) (EXCLUDING MULTIPACKS)
24 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR EMBALAJE EXTERIOR - ENVASE BLISTER (CON BLUE BOX) (EXCLUYENDO MULTIENVASES)
Kivexa 600 mg/ 300 mg film-coated tablets abacavir/ lamivudine
Kivexa 600 mg/ 300 mg comprimidos recubiertos con película abacavir/ lamivudina
Each film-coated tablet contains: abacavir 600 mg (as sulfate) lamivudine 300 mg
Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de abacavir (como sulfato) 300 mg de lamivudina
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Read the package leaflet before use
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Contains sunset yellow (E110), see package leaflet for further information
Contiene amarillo anaranjado S (E110), consultar el prospecto para mayor información
Detach enclosed Alert Card, it contains important safety information
Separe la Tarjeta Informativa adjunta, contiene información de seguridad importante
WARNING!
¡ADVERTENCIA!
In case of any symptoms suggesting hypersensitivity reactions, contact your doctor IMMEDIATELY
En caso de que aparezca cualquier síntoma indicativo de reacciones de hipersensibilidad, póngase INMEDIATAMENTE en contacto con su médico
“ Pull here”
“ Tirar de aquí”
Medicinal product subject to medical prescription
MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA
MULTIPACKS ONLY OUTER LABEL (WITH BLUE BOX) 3x30 TABLETS WRAPPED IN CLEAR PLASTIC
26 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR SOLO PARA EL EMBALAJE EXTERIOR DE MULTIENVASES (CON BLUE BOX) 3X30 COMPRIMIDOS ENVASADOS EN PLÁSTICO TRANSPARENTE
Multipack containing 3 packs each containing 30 film-coated tablets
Multienvase conteniendo 3 envases cada uno con 30 comprimidos recubiertos con película
26 Do not store above 30°C
No conservar a temperatura superior a 30°C
MULTIPACKS ONLY OUTER CARTON BLISTER PACK (WITHOUT BLUE BOX) 30 TABLETS
28 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR SOLO PARA EL EMBALAJE EXTERIOR DE MULTIENVASES (SIN BLUE BOX) 30 COMPRIMIDOS
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS 30 film coated tablets Component of a multipack comprising 3 packs each containing 30 film-coated tablets, not to be sold separately
Los envases no se dispensan por separado.
29 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
30 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLISTERS O TIRAS
Kivexa 600 mg/ 300 mg tablets. abacavir/ lamivudine
Kivexa 600 mg/ 300 mg comprimidos. abacavir/ lamivudina
30 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
31 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO.
OUTER CARTON BOTTLE AND LABEL
EMBALAJE EXTERIOR FRASCO Y ETIQUETA
The Alert Card enclosed contains important safety information
La Tarjeta Informativa adjunta contiene información de seguridad importante
EU/ 1/ 04/ 298/ 001
EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002
32 KIVEXA TABLETS ALERT CARD (blister and bottle pack)
33 TARJETA INFORMATIVA KIVEXA COMPRIMIDOS (Envase blister y frasco)
SIDE 1
CARA 1
IMPORTANT - ALERT CARD Kivexa (abacavir sulfate / lamivudine) Tablets Carry this card with you at all times
IMPORTANTE - TARJETA INFORMATIVA KIVEXA (sulfato de abacavir/ lamivudina) Lleve siempre esta tarjeta consigo
Since Kivexa contains abacavir some patients taking Kivexa may develop a hypersensitivity reaction (serious allergic reaction) which can be life-threatening if treatment with Kivexa is continued.
Dado que Kivexa contiene abacavir los pacientes en tratamiento con Kivexa pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad (reacción alérgica grave) que puede representar un riesgo para la vida si el tratamiento con Kivexa continúa.
CONTACT YOUR DOCTOR IMMEDIATELY for advice on whether you should stop taking Kivexa if:
PÓNGASE EN CONTACTO CON SU MÉDICO INMEDIATAMENTE para que le aconseje si debe, o no, interrumpir el tratamiento con Kivexa si:
1) you get a skin rash OR 2) you get one or more symptoms from at least TWO of the following groups
1) tiene una erupción cutánea O 2) tiene uno o más de los síntomas incluidos en al menos DOS de los siguientes grupos
- shortness of breath, sore throat or cough
- dificultad respiratoria, dolor de garganta o tos
- nausea or vomiting or diarrhoea or abdominal pain
- náuseas o vómitos o diarrea o dolor abdominal
- severe tiredness or achiness or generally feeling ill
- gran cansancio, o dolores o malestar general
If you have discontinued Kivexa due to this reaction, YOU MUST NEVER TAKE Kivexa, or any medicine containing abacavir (Ziagen or Trizivir) again as within hours you may experience a life- threatening lowering of your blood pressure or death.
Si ha interrumpido el tratamiento con Kivexa debido a esta reacción, JAMÁS VUELVA A TOMAR Kivexa o cualquier otro medicamento (Ziagen o Trizivir) que contenga abacavir ya que, en cuestión de horas, puede experimentar una bajada de tensión arterial que puede representar un riesgo para su vida u ocasionarle la muerte.
(see reverse of card)
(ver el dorso)
SIDE 2
CARA 2
You should immediately contact your doctor if you think you are having a hypersensitivity reaction to Kivexa.
Deberá ponerse inmediatamente en contacto con su médico, si cree que está experimentando una reacción de hipersensibilidad a Kivexa.
Write your doctor's details below:
Escriba a continuación el nombre y el teléfono de su médico:
Doctor:...................... .……………………
Doctor:...................... .……………………….
Tel:.................. .…………
Tel:.................. .………………..
If your doctor is not available, you must urgently seek alternative medical advice (e. g. the emergency unit of the nearest hospital).
Si su médico no puede atenderle, deberá solicitar urgentemente asistencia médica alternativa (por ejemplo en el servicio de urgencias del hospital más cercano).
For general Kivexa information enquiries, contact ………
Para más información relativa a aspectos generales de Kivexa, póngase en contacto con …
HYPERSENSITIVITY REACTION
REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD
Since Kivexa contains abacavir some patients taking Kivexa may develop a hypersensitivity reaction (serious allergic reaction) which can be life-threatening if you continue to take Kivexa.
Dado que Kivexa contiene abacavir, los pacientes en tratamiento con Kivexa pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad (reacción alérgica grave) que puede poner en riesgo la vida si se continúa tomando Kivexa.
It is essential you read the information on this reaction under “ Take special care with Kivexa” in section 2 of this leaflet.
Es fundamental que lea la información sobre esta reacción en “ Tenga especial cuidado con Kivexa” en la sección 2 de este prospecto.
There is also an Alert Card included in the Kivexa pack, to remind you and medical staff about abacavir hypersensitivity.
También se incluye una Tarjeta Informativa en el envase de Kivexa para recordarle a usted y al personal médico la hipersensibilidad a abacavir.
This card should be removed and kept with you at all times.
Debe sacar esta tarjeta y llevarla siempre con usted.
- nausea or vomiting or diarrhoea or abdominal pain
tiene una erupción cutánea O tiene uno o más de los síntomas incluidos en al menos DOS de los siguientes grupos fiebre dificultad respiratoria, dolor de garganta o tos náuseas o vómitos o diarrea o dolor abdominal gran cansancio, o dolores o malestar general.