qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The cohort comprised 68 374 patients with first-time recorded hyperlipidaemia.
La cohorte constaba de 68.374 pacientes con un primer diagnóstico de hiperlipidemia.
Of these subjects, 23707 were untreated for some time during follow-up, 23343 were given statin prescriptions, 2283 were given fibrate prescriptions and 900 were given statin and fibrate prescriptions.
De ellos, 23.707 no recibieron tratamiento durante algún tiempo durante el seguimiento, 23.343 recibieron tratamiento con una estatina, 2.283 fueron tratados con un fibrato y 900 recibieron una estatina y un fibrato.
Two thousand and fifty three patients reported muscle-related symptoms, no patients had a creatine kinase level of more than 1000 U/ l.
Se notificaron 2.053 casos de síntomas musculares, pero en ningún paciente se encontraron unos niveles de creatina quinasa superiores a 1000 U/ l.
Sixteen cases were identified as possible or probable cases of acquired renal failure.
Se identificaron 16 pacientes como casos posibles o probables de insuficiencia renal adquirida.
The incidence in the statin group overall was 1.6 per 10,000 patient years with an incidence of 0 per 10,000 patient years in the cerivastatin group.
La incidencia global de ésta en el grupo de las estatinas fue de 1,6 por 10.000 pacientes año, con una incidencia de 0 por 10.000 pacientes año en el grupo de la cerivastatina.
For the concurrent statin and fibrate group the rate was 27.2 per 10,000 patient years.
En el grupo del tratamiento combinado con fibrato y estatina, la tasa fue de 27,2 por 10.000 pacientes año.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up.
Durante el período de seguimiento no se registró ningún caso de insuficiencia hepática fulminante.
A total of 992 deaths from all causes occurred.
Se produjeron un total de 992 fallecimientos por todas las causas.
The crude mortality rates were 8.3 per 1000 person- years for cerivastatin, 7.9 for atorvastatin, 10 for simvastatin, 10.8 for pravastatin and 11.9 for fluvastatin, as compared with 6.3 for fibrates, 4.2 in the untreated group.
Las tasas brutas de mortalidad fueron de 8,3 por 1.000 personas-año con cerivastatina, 7,9 con atorvastatina, 10 con simvastatina, 10,8 con pravastatina y 11,9 con fluvastatina, en comparación con las cifras de 6,3 correspondiente a los fibratos y 4,2 correspondiente al grupo no tratado.
Mediplus This UK database was examined for first time cases of myopathy, myositis or renal failure subsequent to any statin prescription.
Mediplus Esta base de datos británica se examinó para localizar casos diagnosticados por primera vez de miopatía, miositis o insuficiencia renal después de la prescripción de alguna estatina.
The analysis was repeated for those patients who had not switched statin.
El mismo análisis se repitió para los pacientes que no habían cambiado de estatina.
There appeared to be little difference between statins for crude absolute risks of myopathy/ renal failure.
Aparentemente no hubo mucha diferencias entre las distintas estatinas en términos del riesgo bruto absoluto de miopatía/ insuficiencia renal.
CPMP/
En consecuencia, el CPMP aprobó una lista de cuestiones pendientes en diciembre de 2001.
811/ 02 8
CPMP/ 811/ 02 Interacción entre cerivastatina y clopidogrel
Additional data The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
Estudios in vitro
Interaction between cerivastatin and clopidogrel
Se realizó una investigación de la posible interacción farmacocinética entre clopidogrel y cerivastatina en microsomas hepáticos humanos.
The results suggest that any pharmacokinetic interaction is not due to the inhibition of CYP450 mediated metabolism of cerivastatin
Los resultados sugieren que cualquier eventual interacción farmacocinética no se debería a la inhibición del metabolismo de la cerivastatina mediado por CYP450.
Clinical Trial data The Princess study was designed to determine whether early acute treatment with cerivastatin after a myocardial infarction would reduce the incidence of cardiovascular morbidity and mortality.
Datos del ensayo clínico El estudio Princess se diseñó para determinar si el tratamiento agudo precoz con cerivastatina después de un infarto de miocardio podía reducir la incidencia de mortalidad y morbilidad cardiovasculares.
Patients were randomised to either 0.4mg or placebo with optional titration to 0.8mg.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con 0,4 mg del fármaco o a placebo con posibilidad de ajustar la dosis hasta un máximo de 0,8 mg,.
This study was stopped following the suspension of marketing and distribution of cerivastatin.
Este estudio se interrumpió tras la suspensión de la comercialización y distribución de la cerivastatina.
Spontaneous data A reanalysis of spontaneous data reported to the MAH up to 30 September 2001 found 1579 confirmed cases of rhabdomyolysis amongst 7,620 reports.
Datos de las notificaciones espontáneas Un nuevo análisis de las notificaciones espontáneas hechas al titular de la autorización de comercialización hasta el 30 de septiembre de 2001 permitió identificar 1.579 casos confirmados de rabdomiolisis en un total de 7.620 informes.
Gemfibrozil or other fibrates had been co- prescribed in 576 (36.5%) of cases and clopidogrel in 246 (15.6%).
En 576 (36.5%) casos se habían prescrito simultáneamente gemfibrozilo u otros fibratos, y en 246 (15,6%) clopidogrel.
Six cases had been co-prescribed gemfibrozil and clopidogrel.
Seis casos habían recibido tratamiento simultáneo con gemfibrozil y clopidogrel.
The majority (85%) of rhabdomyolysis cases reported in association with concomitant clopidogrel use were in patients receiving either 0.4 or 0.8mg of cerivastatin.
La mayor parte (85%) de los casos de rabdomiolisis descritos en asociación con el uso concomitante de clopidogrel se produjeron en pacientes tratados con dosis de 0,4 ó 0,8 mg de cerivastatina.
Seventeen cases had a fatal outcome (17.2% of all fatal cases).
Diecisiete casos tuvieron un desenlace fatal (17,2% de todos los casos mortales).
There was an increase in the reporting rate of rhabdomyolysis when cerivastatin was prescribed at doses of 0.4mg or more with clopidogrel compared with monotherapy.
Se observa un incremento de la tasa de notificación de rabdomiolisis cuando la cerivastatina se prescribe en dosis de 0,4 mg o superiores junto con clopidogrel, en comparación con la monoterapia.
At a cerivastatin dose of 0.8mg, reporting rates were similar to those seen at that dose with concomitant gemfibrozil.
Con dosis de cerivastatina de 0,8 mg, las tasas de notificación son similares a las observadas con la administración simultánea de gemfibrozilo.
There is a large amount of clinical evidence for an interaction between clopidogrel and cerivastatin leading to increased plasma levels of cerivastatin and hence an increased risk of rhabdomyolysis.
Existen numerosas evidencias clínicas de una interacción entre clopidogrel y cerivastatina produciendo un aumento de las concentraciones plasmáticas de la segunda y el mayor riesgo de rabdomiolisis.
Based on the in vitro data the mechanism of the interaction does not appear to be due to inhibition of CYP450 mediated metabolism but the exact mechanism remains unknown.
Según los datos in vitro, el mecanismo de esta interacción no parece deberse a la inhibición del metabolismo mediado por CYP450, si bien se desconoce el mecanismo exacto.
Neither of the interactions with gemfibrozil or clopidogrel were predictable based on the metabolism of cerivastatin.
Lo que conocemos del metabolismo de la cerivastatina no permite prever la interacción ni con el gemfibrozilo ni con el clopidogrel.
The lack of a definite mechanism means that it is difficult to predict how many other possible interactions there may be which could lead to an increased risk of rhabdomyolysis.
La ausencia de un mecanismo claro conocido hace difícil predecir otras interacciones que podrían aumentar también el riesgo de rabdomiolisis.
MAH Justification that the risk of myopathy with cerivastatin 0.1-0.3mg does not exceed that of other equipotent dosages of the other statins.
Justificación por el titular de la autorización de comercialización de que el riesgo de miopatía asociado a la cerivastatina en dosis de entre 0,1 y 0,3 mg no es superior al asociado a dosis equipotentes de otras estatinas
Data from 8,804 patients enrolled in clinical studies who received cerivastatin 0.025mg up to 0.4mg for 8-24 weeks suggest that the percentage of patients with elevations of CPK ≥ 10xULN are similar at all the dosages and with placebo.
Los datos de 8.804 pacientes que participaron en los ensayos clínicos y que recibieron cerivastatina en dosis de entre 0,025 mg y 0,4 mg durante 8-24 semanas sugieren que el porcentaje de los pacientes con elevación de la CPK ≥ 10 x LSN es similar en todas las dosis y con placebo.
Long term exposure (> 24weeks) show a slight increase for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
La exposición de larga duración (> 24 semanas) se asocia a un ligero incremento con la dosis de 0,4 mg de cerivastatina, comparado con las dosis más bajas de otras estatinas.
The MAH argued that rhabdomyolysis is most likely to occur in the first 6-12 weeks of therapy and so the short term data are more relevant.
El titular de la autorización de comercialización argumentó que la rabdomiolisis es más probable durante las primeras 6-12 semanas de tratamiento y que, por tanto, los datos a corto plazo son más pertinentes.
The reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
Las tasas de notificación de rabdomiolisis confirmada asociada a monoterapia con cerivastatina en dosis de 0,2 a 0,8 mg son superiores a las de cualquier otra estatina.
The reporting rates for cerivastatin monotherapy at doses of 0.2mg and 0.4mg are higher than those for equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin, respectively.
Las tasas de notificación asociadas a la monoterapia con cerivastatina en dosis de 0,2 mg y 0,4 mg son entre 6 y 12 veces mayores, respectivamente, que las observadas con dosis equipotentes de simvastatina y atorvastatina.
The reporting rates for cerivastatin when used in combination with gemfibrozil at doses of 0.4mg and 0.8mg are greatly elevated compared with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
Las tasas de notificación de casos asociados al tratamiento combinado de cerivastatina en dosis de 0,4 mg y 0,8 mg y gemfibrozilo son considerablemente mayores que con las dosis equipotentes de simvastatina y atorvastatina.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
Los datos de los pacientes tratados simultáneamente con cerivastatina y clopidogrel indican un aumento de la tasa de notificación de casos de rabdomiolisis confirmada.
In non-US countries, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 16 with combined cerivastatin-clopidogrel use, of which 4 were deaths.
En otros países distintos a Estados Unidos, el número total de casos confirmados de rabdomiolisis fue de 16 con el tratamiento combinado de cerivastatina y clopidrogrel, 4 de ellos con un desenlace fatal.
No cases of confirmed rhabdomyolysis with clopidogrel co-administration were reported with the other statins, except for 3 cases with simvastatin, but no fatalities.
No se encontró ningún caso de rabdomiolisis confirmada asociada al uso combinado de clopidogrel y otras estatinas, salvo la simvastatina que se asoció a 3 casos, ninguno de ellos mortal.
When exposure data are considered, the reporting rate is considerably higher with cerivastatin.
Cuándo los datos sobre la exposición se incluyen, la tasa de notificación es mucho mayor con cerivastatina.
In the US, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 49 with combined cerivastatin- clopidogrel use, of which 8 were deaths.
En Estados Unidos, el número total de casos confirmados de rabdomiolisis asociada al tratamiento combinado con cervastatina y clopidrogrel fue de 49, 8 de ellos mortales.
The reporting rate for cerivastatin was greatly in excess of that seen with simvastatin and pravastatin in combination with clopidogrel.
La tasa de notificación con cerivastatina es considerablemente mayor a las de simvastatina y pravastatina en combinación con clopidrogrel.
There were no reports for the other statins
No hubo casos con otras estatinas.
Fatal rhabdomyolysis reported to the FDA before June 26, 2001 and associated with the different statins are summarized in the table 8, recently published in the New England Journal of Medicine.
Esta tabla ha sido publicada recientemente en el New England Journal of Medicine.
Reported cases of fatal rhabdomyolysis for all statins dispensed in the USA since these products were launched
Casos mortales de rabdomiolisis notificados con relación a todas las estatinas dispensadas en Estados Unidos desde el lanzamiento respectivo de estos productos.
Fluvastatin
Fluvastatina
Lovastatin
Lovastatina
Date approved
Fecha de autorización
06.26.97
6.97
12.17.96
17.12.96
12.31.93
31.12.93
08.31.87
8.87
10.31.91
31.10.91
12.23.91
23.12.91
Fatal
Casos
cases
mortales
Reporting rate (per
rabdomiolisis
million prescriptions)
Tasa de notificación (por millón de prescripciones)
3.16
3,16
0.04 0
0,04 0
0.19 0.04
0,19 0,04
Fatal rhabdomyolysis is a rare event among statin users, with reporting rates much lower than 1 death per million prescriptions in the case of most statins.
La rabdomiolisis mortal es un acontecimiento raro entre los pacientes tratados con estatinas y sus tasas de notificación son muy inferiores a 1 muerte por millón de prescripciones en el caso de la mayoría de las estatinas.
The rate of fatal rhabdomyolysis associated with cerivastatin therapy, however, is 16 to 80 times as high as the rates of any other statin.
Sin embargo, la tasa de rabdomiolisis mortal asociada al tratamiento con cerivastatina es entre 16 y 80 veces mayor que la del resto de las estatinas.
After the exclusion of the cases in which gemfibrozil was co-administered, the reporting rate of fatal rhabdomyolysis is 1.9 per million prescriptions, 10 to 50 times higher than the rates associated with the other statins.
Una vez excluidos los pacientes que recibieron tratamiento simultáneo con gemfibrozilo, la tasa de notificación de rabdomiolisis mortal es de 1,9 por millón de prescripciones, entre 10 y 50 veces mayor que la de otras estatinas.
The number of fatal cases without clopidogrel co-medication were not presented in this paper.
El número de casos mortales en pacientes sin tratamiento simultáneo con clopidogrel no se indica en ese informe.
Pharmacoepidemiological studies
Estudios farmacoepidemiológicos
US PACIFIC HEALTHCARE STUDY A final study report of the 3rd PacifiCare/ Prescription Solutions was received.
CPMP/ 811/ 02 ESTUDIO US PACIFIC HEALTHCARE Se recibió un informe definitivo del tercer estudio PacifiCare/ Prescription Solutions.
The principal difference between the final report and the preliminary study report lies in the definition of renal failure included in the case definition.
El informe preliminar se había incluido en la documentación remitida inicialmente por el titular de la autorización de comercialización.
Whereas all renal failure cases had been included in the preliminary report, the case definition this time was more restricted and resulted in a slightly lower number of cases.
La diferencia más importante entre los dos informes se refiere a la definición de insuficiencia renal incluida en la definición de caso.
However, overall the results were entirely consistent with previous reports.
Mientras que en el informe provisional se incluyeron todos los casos de insuficiencia renal, la definición de caso fue más restringida en la segunda ocasión, con una ligera reducción del número de casos.
Co prescribing of gemfibrozil was present in 3.2% of the cohort.
Además, se facilitó información adicional sobre enfermedades concomitantes, medicación concomitante, muerte, reacciones hepáticas y mortalidad.
Unadjusted risk of myopathy ranged from 0.59% with lovastatin to 0.27% with pravastatin.
Sin embargo, los resultados fueron en su conjunto totalmente compatibles con los de informes previos.
None of the other statins had CPMP/ 811/ 02
El 3,2% de la cohorte recibió tratamiento simultáneo con gemfibrozilo.
significantly raised odds ratios compared with pravastatin in concomitant treatment.
El riesgo no ajustado de miopatía osciló entre el 0,59% con lovastatina y el 0,27% con pravastatina.
The adjusted odds ratio for myopathy for monotherapy cerivastatin compared with pravastatin was 1.4 (95% CI 1.09 to 1.74).
La odds ratio ajustada para la miopatía con el tratamiento combinado de cerivastatina y gemfibrozilo fue de 10,5 (IC 95%: de 4,2 a 26,2) en comparación con pravastatina.
Fluvastatin and atorvastatin had similarly raised odds ratios compared with pravastatin in monotherapy.
La odds ratio ajustada para la miopatía con cerivastatina en monoterapia comparada con pravastatina fue de 1,4 (IC 95%: de 1,09 a 1,74).
Of the myopathy cases, 6.2% were hospitalised: of those diagnosed as inpatients, the largest proportion (42%) were taking cerivastatin and more likely to have concurrent gemfibrozil than those with hospitalised myopathy and other statins.
De los diagnosticados como pacientes hospitalizados, la mayor parte de ellos (42%) recibían cerivastatina y tenían más probabilidades de tomar gemfibrozilo simultáneamente que los hospitalizados con miopatía y tratados con otras estatinas.
Of those patients who experienced myopathy on cerivastatin, 61% were on ≤ 0.4mg, with 1% having been titrated from a low to a high dose and 37% switched from another statin to low dose cerivastatin.
De los pacientes que sufrieron miopatía durante el tratamiento con cerivastatina, el 61% recibía una dosis ≤ 0,4 mg, en el 1% la dosis se había ajustado de más baja a más alta y el 37% había cambiado de otra estatina a una dosis pequeña de cerivastatina.
There was no difference between observed and expected rates of death across different statins.
No hubo diferencias entre las tasas de mortalidad observadas y las previstas con las distintas estatinas.
GPRD The preliminary report of the study was submitted as part of the MAH’ s initial response.
GPRD El informe preliminar del estudio fue remitido por el titular de la autorización de comercialización como parte de su respuesta inicial.
This final study report included additional patients and increased the person-years available for analysis.
En dicho informe se incluyeron pacientes adicionales y se aumentó el número de personas/ año disponible para el análisis.
The overall incidence rate for community acquired acute renal failure from all cases was 1.4 per 10,000.
La tasa global de incidencia de todos los casos de insuficiencia renal extrahospitalaria fue de 1,4 por 10.000.
The incidence rate of acute renal failure was not statically different among different statins.
La tasa de incidencia de insuficiencia renal aguda no fue estadísticamente diferente con las distintas estatinas.
Only one case of acute renal failure assessed to be due to a crush injury presented with clinical symptoms of rhabdomyolysis.
Sólo un caso de insuficiencia renal aguda atribuida a una lesión por aplastamiento presentó síntomas clínicos de rabdomiolisis.
This yielded a community-acquired incidence rate of rhabdomyolysis of 2.9 per million person-years.
En conjunto, la tasa de incidencia de rabdomiolisis extrahospitalaria fue de 2,9 por millón de personas-año.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up in the study population.
En la población del estudio no se produjo ningún caso de insuficiencia hepática fulminante durante el período de seguimiento.
A total of 2,826 deaths from all causes occurred.
En total, hubo 2.826 fallecimientos por todas las causas.
The crude mortality rates were 11.9 per 1000 person- years for simvastatin, 12.2 for cerivastatin, 11.0 for atorvastatin, 10.8 for pravastatin, and 12.1 for fluvastatin, as compared with 7.9 for fibrates, 5.5 in the untreated group and 17.5 during the non- compliance period of patients treaded with hypolipidaemic agents at some point.
Las tasas brutas de mortalidad fueron de 11,9 por 1.000 personas-año con simvastatina, 12,2 con cerivastatina, 11,0 con atorvastatina, 10,8 con pravastatina y 12,1 con fluvastatina, frente a tasas de 7,9 con los fibratos, 5,5 sin tratamiento y 17,5 durante el período de incumplimiento del tratamiento en el caso de los pacientes tratados con agentes hipolipemiantes en algún momento.
The mortality analysis was limited by a lack of control for cardiovascular risk factors such as smoking, diabetes and hypertension.
Una limitación de este análisis de la mortalidad fue la ausencia de control de los factores de riesgo cardiovascular tales como el hábito de fumar, la diabetes y la hipertensión.
In conclusion, this study did not show a significant statistical difference between the risk of community-acquired acute renal failure or all-cause mortality for cerivastatin when compared with simvastatin.
En conclusión, este estudio no demostró la existencia de una diferencia estadísticamente significativa entre el riesgo de insuficiencia renal aguda extrahospitalaria o el riesgo de mortalidad por todas las causas con cerivastatina comparado con simvastatina.
No statin related rhabdomyolysis was identified.
No se identificó ningún caso de rabdomiolisis asociado a estatinas.
However, given the small population exposed to cerivastatin (3,309 patients) and to statins in general, no conclusions can be drawn from this study concerning dose dependent severe myotoxicity or comparison of myotoxicity between the different statins.
Ahora bien, considerando el pequeño tamaño de la población expuesta a cerivastatina (3.309 pacientes) y a las estatinas en general, este estudio no permite extraer conclusiones respecto a una miotoxicidad grave proporcional a la dosis ni comparar la miotoxicidad asociada a las distintas estatinas.
11/ 02 11
CPMP/ 811/ 02 DISCUSIÓN
incidence of rhabdomyolysis with cerivastatin 0.4mg is 2 fold greater than with other statins.
Las reacciones adversas mas comunes a las estatinas son reacciones no graves tales como trastornos gastrointestinales, cefalea, mialgia, alteraciones del SNC y trastornos del sueño.
The MAH’ s point of view that very few cases of rhabdomyolysis have been reported during clinical trials, and therefore the higher incidence seen with cerivastatin compared with the other statins should be interpreted with caution, is accepted.
Las reacciones adversas de mayor importancia clínica son la hepatotoxicidad y las miopatías.
However due to the size of the studies and the patient population (highly selected and carefully monitored) the small number of cases is not unexpected.
El perfil de seguridad de la cerivastatina, con excepción del riesgo de miopatía, parece similar al de otras estatinas.
The updated data from the FDA database suggests that the reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
La comparación de los datos de los distintos ensayos clínicos publicados sugiere que el riesgo de acontecimientos adversos hepáticos y graves podría ser menor con cerivastatina.
The reporting rates for 0.4mg and 0.8mg cerivastatin when used in combination with gemfibrozil are much higher than those seen with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
El análisis conjunto de los datos procedentes de los ensayos clínicos efectuados con cerivastatina revela que la incidencia de acontecimientos adversos indicativos de lesión muscular, como unos niveles de CPK ≥ 10 x LSN, aumenta de forma proporcional a las dosis.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
Con dosis de 0,8 mg de cerivastatina, la incidencia de CPK > 10 x LSN es tres veces mayor que con las dosis de 0,4 mg (2,0% frente a 0,6%) y 6 veces superior a la de otras estatinas (2,0 frente a 0.35%).
The pharmacoepidemiological studies conducted in the US and the UK do not suggest an increased risk of myopathy with cerivastatin compared with the other statins when used as monotherapy.
El análisis de los datos sobre seguridad procedentes de todos los estudios publicados de las estatinas sugiere que el tratamiento con cerivastatina se asocia a un mayor riesgo de rabdomiolisis, en comparación con las dosis equipotentes de las demás estatinas.
The US studies confirm an increased risk of myopathy when cerivastatin was used in combination with gemfibrozil.
Este aumento resulta especialmente marcado con la formulación de 0,8 mg, siendo en este caso la incidencia de rabdomiolisis entre 4 y 10 veces mayor que con las otras estatinas, aunque la incidencia de rabdomiolisis con la dosis de 0,4 mg de cerivastatina es dos veces mayor que con las demás estatinas.
The available data from the PRINCESS study and spontaneous reports strongly suggest that the risk of rhabdomyolysis is increased when cerivastatin and clopidogrel are administered concomitantly, and that this increased risk is likely to be due to an interaction between these two substances.
Se acepta el punto de vista del titular de la autorización de comercialización de que se han descrito muy pocos casos de rabdomiolisis en los ensayos clínicos y que, por tanto, la mayor incidencia observada con este fármaco en comparación con las otras estatinas debe ser interpretada con precaución.
Though no formal healthy volunteer studies have been conducted to confirm a pharmacokinetic interaction, there is currently no reason to believe that this is likely to be a pharmacodynamic interaction.
No obstante, considerando el tamaño de los estudios y la población de pacientes examinada (muy seleccionada y vigilada de cerca), este pequeño número de casos no resulta sorprendente.
Despite the cancellation of the cerivastatin licences, the lack of a definitive mechanisms by which cerivastatin induces rhabdomyolysis and interacts with gemfibrozil and clopidogrel does have important implications for the balance of risks and benefits for cerivastatin.
Los datos actualizados de la base de datos de la FDA sugieren que las tasas de notificación de casos confirmados de rabdomiolisis asociados con las dosis de 0,2 a 0,8 mg de cerivastatina en monoterapia son mayores que las de cualquier otra estatina
Atorvastatin and simvastatin may be more efficacious at the higher licensed dosages.
Las tasas de notificación con cerivastatina en dosis de 0,4 mg y 0,8 mg administrada en combinación con gemfibrozilo son mayores que las observadas con dosis equipotentes de simvastatina y atorvastatina.
Unlike some of the other statins, there are no data to demonstrate the efficacy of cerivastatin in either primary or secondary prevention of coronary heart disease but there is no reason to assume that it would not be beneficial.
Los datos de los pacientes tratados simultáneamente con cerivastatina y clopidogrel indican un aumento de la tasa de notificación de casos confirmados de rabdomiolisis.
There is convincing evidence that the risk of rhabdomyolysis with cerivastatin is dose-dependent.
Los estudios farmacoepidemiológicos realizados en Estados Unidos y Gran Bretaña no sugieren un aumento del riesgo de miopatía con cerivastatina en monoterapia, comparado con otras estatinas.
The analysis of spontaneous data suggests that the risk of myotoxicity increases particularly from 0.4 mg.
Sin embargo, existen ciertos problemas metodológicos que dificultan la obtención de conclusiones sobre el riesgo relativo entre estatinas.
Assessment of spontaneous adverse drug reaction reports shows an increased reporting rate of rhabdomyolysis, including fatal cases, with cerivastatin compared with other statins.
Los estudios de Estados Unidos confirman un aumento del riesgo de miopatía cuando la cerivastatina se administra en combinación con gemfibrozilo.
Data from pharmacoepidemiological studies do not support an increased risk with cerivastatin monotherapy.
Los datos disponibles del estudio PRINCESS y la notificación espontánea de casos sugieren claramente que el riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando la cerivastatina y el clopidogrel se administran conjuntamente y que ese aumento del riesgo se debe, probablemente, a una interacción entre las dos sustancias.
These studies do, however, confirm an increased risk when gemfibrozil is co- prescribed.
Además, tampoco se conocen mecanismos que puedan justificar esa posible interacción.
The risk of rhabdomyolysis when cerivastatin is used in combination with gemfibrozil or clopidogrel is greatly increased.
Lo que parece evidente es que las interacciones entre cerivastatina y gemfibrozilo o clopidogrel no podían haberse previsto teniendo en cuenta lo que actualmente se conoce sobre sus respectivos metabolismos.
The lack of predictability of potential drug interactions with cerivastatin has
Pese a la revocación de las autorizaciones para la cerivastatina, la ausencia de un mecanismo definitivo que explique la aparición de rabdomiolisis y la interacción con el gemfibrozilo o el clopidogrel repercute de manera importante en el balance de los riesgos y beneficios de la cerivastatina.
CPMP/ 811/ 02
CPMP/ 811/ 02 CONCLUSIONES
important implications for the balance of risks and benefits.
Por otra parte, existen evidencias convincentes de que el riesgo de rabdomiolisis asociado a la cerivastatina es proporcional a la dosis.
Given the US experience, avoiding co- prescription with other potentially interacting products, is considered unrealistic.
Dada la experiencia de Estados Unidos, no se considera factible evitar la administración simultánea de cerivastatina y otros productos que podrían interaccionar con ella.
The CPMP therefore concluded that the balance of risks and benefits for cerivastatin is negative under normal conditions of use at all previously authorised doses.
Por tanto, el CPMP concluye que el balance de riesgos y beneficios de la cerivastatina es negativo en las condiciones normales de uso de este fármaco en todas las dosis previamente autorizadas.
GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATION(S)
FUNDAMENTO DE LA REVOCACIÓN DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN
- Notwithstanding the intention of the Marketing Authorisation Holders to withdraw all Marketing
- A pesar de la intención de los titulares de las autorizaciones de comercialización de retirar todas las
Authorisations for cerivastatin containing medicinal products authorised under the Mutual Recognition Procedure, the CPMP decided to continue the referral made under Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC as there was a public health matter to be discussed.
autorizaciones de comercialización para las especialidades farmacéuticas que contienen cerivastatina autorizadas con arreglo al procedimiento de reconocimiento mutuo, el CPMP decidió continuar con la remisión hecha de conformidad con el Artículo 36 de la Directiva 2001/ 83/ CE por tratarse de un tema de salud pública.
- the Committee agreed that cerivastatin containing medicinal products are effective in the treatment of
- el Comité acordó que las especialidades farmacéuticas que contienen cerivastatina son eficaces para
hyperlipidaemia but do not present a specific therapeutic benefit in relation to comparable compounds.
el tratamiento de la hiperlipidemia, pero no ofrecen un beneficio terapéutico específico en relación con otros compuestos comparables.
- the Committee agreed that there were concerns related to the safety profile of cerivastatin containing
- el Comité acordó que existía cierta preocupación por el perfil de seguridad de las especialidades
medicinal products, in particular the risk of rhabdomyolysis.
farmacéuticas que contienen cerivastatina, en particular por el riesgo de rabdomiolisis.
- the risk of rhabdomyolysis is greatly increased when cerivastatin is used concomitantly with
- el riesgo de rabdomiolisis aumenta considerablemente cuando la cerivastatina se administra
gemfibrozil or clopidogrel.
conjuntamente con gemfibrozilo o clopidogrel.
These interactions could not have been predicted on what is currently known about the metabolism of these drugs.
Estas interacciones no podían haberse previsto con lo que actualmente se conoce acerca del metabolismo de dichos fármacos.
- the CPMP considered that the lack of predictability of potential drug interactions and the difficulties
- el CPMP consideró que la imposibilidad de predecir las posibles interacciones medicamentosas y la
in preventing co-prescription with other potentially interacting products constitutes a continuing risk.
dificultad de evitar la prescripción simultánea con otros productos que podrían interaccionar con la cerivastatina supone un riesgo permanente.
- the Committee, based on present evidence, considered the risk/ benefit balance of cerivastatin
- el Comité, basándose en las evidencias presentadas, consideró que la relación riesgo/ beneficio de las
containing medicinal products to be unfavourable.
especialidades farmacéuticas que contienen cerivastatina es desfavorable.
- the CPMP has recommended the withdrawal of the Marketing Authorisations for cerivastatin
- el CPMP recomienda que se revoquen las autorizaciones de comercialización de las especialidades
containing Medicinal Products authorised under the Mutual Recognition Procedure (see Annex I) since it considers that such medicinal products are harmful under normal conditions of use.
farmacéuticas que contienen cerivastatina concedidas con arreglo al procedimiento de reconocimiento mutuo (véase el Anexo I), por considerarlas nocivas en condiciones normales de uso.
CPMP/ 375/ 97-EN
CPMP/ 375/ 97-ES
FINAL OPINION OF THE COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS PURSUANT TO ARTICLE 12 OF COUNCIL DIRECTIVE 75/ 319/ EEC AS AMENDED FOR
DICTAMEN DEFINITIVO DEL COMITÉ DE ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS DE CONFORMIDAD CON EL ARTÍCULO 12 DE LA DIRECTIVA 75/ 319/ CEE MODIFICADA, PARA
Medicinal products International non-proprietary name:
Medicamento Denominación Común Internacional:
Routes of administration:
Vías de administración:
Chlormezanone see Annex A see Annex A see Annex A see Annex A
Clormezanona véase Anexo A véase Anexo A véase Anexo A véase Anexo A
A CPMP opinion for chlormezanone, pursuant to Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended, was adopted on 22 January 1997 (Annex B) recommending that the EU Marketing Authorisations of all chlormezanone-containing medicinal products should be withdrawn.
El 22 de enero de 1997 fue aprobado un dictamen del CPMP (Anexo B) sobre la clormezanona, elaborado de conformidad con el artículo 12 de la Directiva 75/ 319/ CEE del Consejo modificada, en el que se recomendaba la retirada de todos los medicamentos que contengan clormezanona.
The scientific conclusions and the grounds for withdrawal of the Marketing Authorisations were set out in Annex to the opinion (Annex C).
Las conclusiones científicas y los motivos para la retirada de las Autorizaciones de Comercialización figuraban en el Anexo al dictamen (Anexo C).
Valid intents of appeal against the opinion were submitted by two of the Marketing Authorisation Holders of chlormezanone-containing medicinal products, Azupharma GmbH and Merckle GmbH, on 7 February and 10 February 1997 respectively.
Dos de los Titulares de las Autorizaciones de Comercialización para medicamentos que contienen clomezanona, Azupharma GmbH y Merckle GmbH, presentaron solicitudes válidas de apelación en contra del Dictamen, el 7 de febrero y el 10 de febrero respectivamente.
All Marketing Authorisation Holders were notified of the appeal on 20 February 1997.
El 20 de febrero de 1997 se remitió a todos los titulares de las autorizaciones de comercialización una notificación de la apelación.
Joint grounds for appeal were submitted by the trade associations of the German pharmaceutical industry “ Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V.”, “ Bundesfachverband der Arzneimittelhersteller e. V.”, “ Verband aktiver Pharmaunternehmen e. V.” and “ Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V.”, on behalf of Azupharma GmbH and Merckle GmbH, on 21 March 1997.
Arzneimittelhersteller e. V.”, “ Verband aktiver Pharmaunternehmen e. V.” y “ Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V.”, presentaron los motivos conjuntos para la apelación, en representación de Azupharma GmbH y Merckle GmbH.
Grounds for appeal The grounds for appeal lodged by Marketing Authorisation Holders can be summarised as follows:
Motivos de la apelación Los motivos de la apelación presentados por algunos titulares de las autorizaciones de comercialización pueden resumirse del siguiente modo:
1. objection to the view that there is a lack of efficacy data.
1. objeción a la opinión de que faltan datos sobre la eficacia.
2. discrepancy raised by the difference in incidence rates of serious skin reactions in France and Germany.
2. discrepancia suscitada por las diversas tasas de incidencia de las reacciones cutáneas severas en Francia y Alemania.
3. objection to the conclusions of the ELYS-SCAR study (Roujeau, 1995, NEJM, 333; 1600- 1607).
3. objeción a las conclusiones del estudio ELYS-SCAR (Roujeau, 1995, NEJM, 333; 1600-1607).
4. a model of the fatal adverse effects of substitute therapies.
4. un modelo de los efectos adversos letales de otras terapias sustitutivas.
5. a proposal that amendment of the Summary of Product Characteristics (SPC) and patient information should lead to the desired risk minimisation.
5. una propuesta en el sentido de que la modificación del Resumen de Características del Producto y la información a los pacientes contribuirán a minimizar el riesgo.
Final Opinion Regarding the grounds for appeal lodged by Marketing Authorisation Holders, the CPMP considers that:
Dictamen definitivo En relación con los motivos de la apelación presentados por los titulares de las autorizaciones de comercialización, el CPMP considera que:
The evidence of efficacy for chlormezanone is limited and demonstrates similar efficacy to the simple analgesic, paracetamol.
Las pruebas en favor de la eficacia de la clormezanona son limitadas y muestran una eficacia similar a la del paracetamol, un analgésico simple.
Comparative studies with agents used for the recommended indications of chlormezanone are not available.
No disponemos de estudios comparativos con otros agentes utilizados para las indicaciones recomendadas de la clormezanona.
Although the incidence of all serious cutaneous reactions (Toxic epidermal necrolysis (TEN), Stevens-Johnson syndrome and Erythema multiforme majus) occurred at different rates in Sweden and France versus Germany, TEN occurred at a similar rate in France, Germany and Sweden.
Pese a que incidencia de todas las reacciones cutáneas severas (necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme majus) fue de un nivel diferente en Suecia y Francia, en contraste con Alemania, la necrólisis epidérmica tóxica tuvo una incidencia similar en Francia, Alemania y Suecia.
Positive rechallenges and epidemiological data confirm that chlormezanone causes serious skin reactions.
Las pruebas positivas de estimulación y los datos epidemiológicos confirman que la clormezanona causa reacciones cutáneas severas.
(+44-171) 418 8551 E_Mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html 3.
(+44-171) 418 8551 E_Mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html 3.
Since its publication, further results from the ELYS-SCAR study show that the use of chlormezanone alone is significantly linked with a risk of Stevens-Johnson Syndrome and TEN.
A partir de la publicación del estudio ELYS-SCAR, resultados posteriores del mismo muestran que la utilización aislada de la clormezanona está estrechamente vinculada al riesgo de padecer el síndrome Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
No conclusions can be drawn from the modelling exercise as the presentation of the results did not include a sensitivity analysis to the assumptions.
No puede extraerse conclusión alguna del ejercicio de modelización, dado que la presentación de los resultados no incluía un análisis de sensibilidad a las hipótesis.
It is considered that amendment of the product information would not lead to a satisfactory level of risk minimisation.
Se considera que la modificación de la información sobre el producto no minimizará el riesgo hasta un nivel satisfactorio.
In conclusion, in view of the established risk of serious skin reactions and the evidence of efficacy the risks are considered to outweigh the benefits.
En consecuencia, y a la vista del riesgo demostrado de padecer reacciones cutáneas severas en contraposición a la eficacia demostrada, se considera que los riesgos superan a los beneficios.
In summary, taking into account the limited evidence of efficacy and the risk of serious skin reactions, the risk/ benefit balance remains negative.
En resumen, teniendo en cuenta lo limitado de la eficacia demostrada y el riesgo de reacciones cutáneas severas, el perfil riesgo/ beneficio es negativo.
The CPMP, having considered the grounds for appeal submitted on 21 March 1997, has concluded that its opinion of 22 January 1997 should not be revised and that the Marketing Authorisations for all medicinal products referred to in Annex A should be withdrawn.
El CPMP, tras examinar los motivos de la apelación presentados el 21 de marzo de 1997, ha llegado a la conclusión de que no debe revisar su dictamen de 22 de enero de 1997, y que deben revocarse las autorizaciones de comercialización de todos los medicamentos a que se hace referencia en el Anexo A.
This opinion is forwarded to the European Commission, to Member States and to Marketing Authorisation Holders, together with its annexes and appendices.
El presente dictamen, junto con sus anexos y apéndices, se transmite a la Comisión Europea, a los Estados miembros y a los titulares de las autorizaciones de comercialización.
London, 14 May 1997
Londres, a 14 de mayo de 1997
2/ 4 ANNEX C SCIENTIFIC CONCLUSIONS PRESENTED BY THE EMEA FOLLOWING THE OPINION OF THE CPMP GIVEN ON 22 JANUARY 1997 FORMULATED UNDER ARTICLE 12 OF COUNCIL DIRECTIVE 75/ 319/ EEC
2/ 5 ANEXO C CONCLUSIONES CIENTÍFICAS PRESENTADAS POR LA EMEA SOBRE LA BASE DEL DICTAMEN DEL CPMP, FORMULADAS DE CONFORMIDAD CON EL ARTÍCULO 12 DE LA DIRECTIVA 75/ 319/ CEE DEL CONSEJO
3/ 4 SCIENTIFIC CONCLUSIONS OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CHLORMEZANONE
3/ 5 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
On 25 September 1996 Germany, related to the concerns about the risk of patients using chlormezanone developing serious skin adverse reactions, requested that the CPMP, under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended, provide an opinion on whether there is an unfavourable benefit/ risk relation for chlormezanone in the indication where it is most widely used in the EU, that is lower back pain with muscle contracture.
El 25 de septiembre de 1996, y en relación con la preocupación existente sobre el riesgo de severas reacciones cutáneas adversas para los pacientes que usan clormezanona, Alemania solicitó al CPMP, de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 12 de la directiva del Consejo 75/ 319/ CEE modificada, un dictamen sobre si existe una razón riesgo/ beneficio desfavorable de la clormezanona para una de las indicaciones más habituales de este fármaco en la U. E., la lumbalgia con contractura muscular.
The CPMP at their meeting of 20-22 January 1997 considered the matter and reached the following conclusions, based on the evaluation of the CPMP’ s Pharmacovigilance Working Party and the assessment reports distributed by the Rapporteur and Co-Rapporteur:
El CPMP, en su reunión de los días 20-22 de enero de 1997 examinó el particular y llegó a las siguientes conclusiones, sobre la base de su Grupo de trabajo sobre farmacovigilancia y de los informes de evaluación distribuidos por el ponente y el ponente adjunto.
Overview of the Efficacy:
Visión de conjunto sobre la eficacia:
Evidence of efficacy with chlormezanone is limited and of poor quality.
Las pruebas de eficacia de la clormezanona son limitadas y de poca calidad.
With regard to efficacy of chlormezanone and other centrally-acting muscle relaxants in low back pain, the main indication for which chlormezanone is used in the EU, there are no valid studies which were designed according to current standards and which have proven an effect exceeding that of analgesics.
Por lo que respecta a la eficacia de la clormezanona y otros relajantes musculares para el lumbago de acción central, la indicación principal para la que se utiliza la clormezanona en la U. E., no hay estudios válidos diseñados de acuerdo con los estándares actuales y que hayan probado un efecto superior al de los analgésicos.
No study comparing the efficacy of chlormezanone with other muscle relaxants has been performed.
No se ha llevado a cabo ningún estudio comparativo de la eficacia de la clormezanona y otros relajantes musculares.
Overview of the Safety:
Visión de conjunto de la seguridad:
In considering the overall safety profile of chlormezanone the most relevant risk was concluded to be life-threatening cases of toxic epidermal necrolysis and other bullous reactions.
Al examinar el perfil general de seguridad de la clormezanona, se llegó a la conclusión de que el riesgo más importante era la posibilidad, con peligro para la vida del paciente, de necrólisis epidérmica tóxica y otras reacciones bullosas.
Evidence from two French Pharmacovigilance Surveys, a multi-national case control study, and spontaneous reporting have suggested a causal association between chlormezanone and serious skin reactions.
Las pruebas procedentes de dos estudios franceseses de farmacovigilancia, un estudio multinacional de caso control e informes espontáneos sugieren una asociación causal entre la clormezanona y las reacciones cutáneas severas.
Serious skin reactions may also occur with other muscle relaxants, however, the available data suggest that the relative frequency of serious skin reactions is greater with chlormezanone.
Aunque éstas también pueden producirse con otros relajantes musculares, a los datos disponibles sugieren que la frecuencia relativa de las reacciones cutáneas adversas es mayor con la clormezanona.
The CPMP considered the risk/ benefit balance of chlormezanone-containing compounds to be unfavourable.
Evaluación general del riesgo/ beneficio El CPMP consideró desfavorable la relación riesgo/ beneficio de los compuestos a base de clormezanona.
GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATIONS Whereas,
Considerando que,
- the Committee considered the referral made under Article 12 of Council Directive
- el Comité examinó la remisión formulada de acuerdo con el artículo 12 de la Directiva del
75/ 319/ EEC for chlormezanone.
Consejo 75/ 319/ CEE en relación con la clormezanona,
- the Committee agreed that there was particular concern related to the safety of
- tras la evaluación de los riesgos del producto, el Comité convino en que existe una preocupación
chlormezanone-containing medicinal products, in particular the risk of toxic epidermal necrolysis and other serious skin reactions, following an evaluation of the risks of the product.
particular en relación a la seguridad de los medicamentos a base de clormezanona, en particular, el riesgo de necrólisis epidérmica tóxica y de otras reacciones cutáneas graves.
- the Committee agreed that evidence of efficacy with chlormezanone is limited and of poor
- el Comité convino en que la evidencia de la eficacia de la clormezanona es limitada y de poca
quality, there are no valid studies available which were designed according to current standards and which have proven an effect exceeding that of analgesics.
calidad, en que no hay publicados estudios válidos diseñados según los estándares actuales, que hayan probado un efecto superior al de los analgésicos.
- the Committee considered the risk/ benefit balance of chlormezanone.
- el Comité examinó el equilibrio de riesgo/ beneficio de la clormezanona.
It concluded that it
Llegó a la conclusión de