qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
11 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OR, WHERE THERE IS NO OUTER PACKAGING, ON THE IMMEDIATE PACKAGING
ETIQUETADO
PROCOMVAX - single dose in vial - Pack of 1
PROCOMVAX – 1 vial monodosis – Envase de 1 vial
Haemophilus b Conjugate (Meningococcal Protein Conjugate) and Hepatitis B (recombinant) Vaccine.
PROCOMVAX Suspensión inyectable Vacuna Haemophilus influenzae tipo b conjugada (conjugada a proteína de Meningococo) y vacuna Hepatitis B (Recombinante)
7.5 µg of PRP from Haemophilus influenzae type b as PRP-OMPC 125 µg of Neisseria meningitidis OMPC 5.0 µg of hepatitis B surface antigen produced in recombinant yeast cells
7,5 µg de PRP Haemophilus influenzae tipo b como PRP - OMPC 125 µg de Neisseria meningitidis OMPC 5,0 µg de antígeno de superficie de hepatitis B producido en células de levadura recombinantes
Amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate and sodium borate in 0.9% sodium chloride
Sulfato hidróxidofosfato de aluminio amorfo y borato sódico en cloruro sódico al 0,9%
1 single dose 0.5 ml in vial.
1 vial monodosis = 0,5 ml
Suspension for injection in vial.
Suspensión inyectable en vial
METHOD AND,, ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Shake well before use.
Agitar bien antes de su utilización.
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
8, rue Jonas Salk F-69007 LYON Francia
Medicinal product subject to medical prescription
Medicamento sujeto a prescripción medica.
13 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
14 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND IF NECESSARY ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Shake well before use
Agitar bien antes de su utilización
SANOFI PASTEUR MSD SNC
Sanofi Pasteur MSD S. N. C.
Read all of this leaflet carefully before your child is vaccinated.
Lea todo el prospecto detenidamente antes deque usted o su hijo sean vacunados.
- This vaccine has been prescribed for your child and you should not pass it on to others.
- Este medicamento se le ha recetado a su hijo y no debe Vd. pasarlo a otras personas.
What PROCOMVAX is and what it is used for 2.
Qué es PROCOMVAX y para qué se utiliza 2.
Before you use PROCOMVAX 3.
Antes de usar PROCOMVAX 3.
How to use PROCOMVAX 4.
Cómo usar PROCOMVAX 4.
Storing PROCOMVAX 6.
Posibles efectos adversos 5 Conservación de PROCOMVAX 6.
PROCOMVAX suspension for injection in vial.
PROCOMVAX suspensión inyectable en vial.
Haemophilus b Conjugate (Meningococcal Protein Conjugate) and Hepatitis B (Recombinant) Vaccine.
Vacuna Haemophilus influenzae tipo b conjugada (conjugada a proteína de Meningococo) y Vacuna Hepatitis B (Recombinante)
The active substances are:
El principio activo es:
Polyribosylribitol phosphate (PRP) from Haemophilus influenzae type b as PRP-OMPC
Poliribosilribitolfosfato (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b como PRP – OMPC
Neisseria meningitidis OMPC (outer membrane protein complex of the B11 strain of Neisseria meningitidis subgroup B)
Neisseria meningitidis OMPC (complejo protéico de la membrana externa de la cepa B 11 de Neisseria meningitidis subgrupo B)
125 µg
125µg
Adsorbed hepatitis B surface antigen produced in recombinant yeast cells (Saccharomyces cerevisiae)
Antígeno de superficie de hepatitis B adsorbido producido en células de levadura recombinantes (Sacchraromyces cerevisiae).
in 0.5 ml.
en 0,5 ml.
The other ingredients are: amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate and sodium borate in 0.9% sodium chloride
Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo y borato sódico en 0,9% de cloruro sódico.
Manufactured by:
EL responsable de la fabricación es:
Merck Sharp & Dohme B. V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands
Merck Sharp & Dohme B. V., Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, Holanda.
1 WHAT PROCOMVAX IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES PROCOMVAX Y PARA QUÉ SE UTILIZA
PROCOMVAX is an injectable vaccine in a 0.5ml single dose vial.
PROCOMVAX es una vacuna inyectable en 1 vial monodosis de 0,5 ml.
PROCOMVAX is indicated to help protect your child against invasive disease caused by Haemophilus influenzae type b (infection of brain and spinal cord tissues, infection of the blood, etc.) and against infection of the liver caused by all known subtypes of hepatitis B virus.
PROCOMVAX está indicado para ayudar a proteger su hijo frente a la enfermedad invasiva causada por Haemophilus influenzae tipo b (infección de tejidos cerebral y de médula espinal, infección sanguínea, etc.), y contra la infección hepática causada por todos los subtipos conocidos del virus de la hepatitis B.
The vaccine can be administered in most infants 6 weeks to 15 months of age.
La vacuna puede administrarse en la mayoría de los niños de 6 semanas a 15 meses de edad.
BEFORE YOU USE PROCOMVAX
ANTES DE USAR PROCOMVAX
Do not use PROCOMVAX:
17 No use PROCOMVAX:
- if your child is allergic to any component of the vaccine.
- Si su hijo es alérgico a algún componente de la vacuna.
- in infants younger than 6 weeks of age
- Niños menores de 6 semanas de edad.
- if your child has fever (vaccination should be delayed).
- Si su hijo tiene fiebre (la vacunación debe posponerse).
- in infants born to HBsAg positive mothers.
- Niños nacidos de madres AgHBs positivas.
16 Take special care with PROCOMVAX:
Tenga especial cuidado con PROCOMVAX:
- if your child has bleeding disorders such as haemophilia or thrombocytopenia, special
- Si su hijo presenta trastornos hemorrágicos tales como hemofilia o trombocitopenia, deben tomarse
precautions should be taken against the risk of haematoma following injection.
precauciones especiales contra el riesgo de hematoma tras la inyección.
- if you are a hepatitis B virus surface antigen (HBsAg)-positive mother, your infant should
- Los niños nacidos de madres AgHBs positivas deben recibir Inmunoglobulina de Hepatitis B y la
receive Hepatitis B Immune Globulin (HBIG) and hepatitis B vaccine (Recombinant) at birth and should complete the hepatitis B vaccination series.
Vacuna Hepatitis B (Recombinante) al nacer y deben completar la serie de vacunación contra la hepatitis B.
The subsequent administration of PROCOMVAX for completion of the hepatitis B vaccination series in infants who were born of HBsAg-positive mothers and received HBIG or infants born of mothers of unknown status has not been studied.
No se ha estudiado la administración posterior de PROCOMVAX para completar la serie de vacunación de Hepatitis B en niños nacidos de madres AgHBs positivas y que recibieron IGHB o en niños nacidos de madres de estatus desconocido.
- as with other similar vaccines, cases of Haemophilus b disease may occur in the week after
- Al igual que con otras vacunas similares, pueden ocurrir casos de enfermedad por Haemophilus
vaccination prior to the onset of the protective effects of the vaccine.
influenzae tipo b en la semana siguiente a la vacunación, antes de la aparición de los efectos protectores de la vacuna.
- because hepatitis B infection can go undetected for a long period of time, it is possible that an
- Debido a que la infección de la hepatitis B puede no manifestarse durante un largo período de tiempo,
individual may already be infected at the time the vaccine is given.
es posible que una persona pueda estar infectada en el momento de la administración de la vacuna.
The vaccine may not prevent hepatitis B in these individuals.
La vacuna puede no prevenir la hepatitis B en estas personas.
Using other vaccines
Uso de otras vacunas:
PROCOMVAX can be administered simultaneously with the primary series of diphtheria, tetanus, pertussis vaccine (DTP) and oral polio vaccine (OPV).
PROCOMVAX puede administrarse simultáneamente con la serie primaria de la vacuna de difteria, tétanos y tos ferina (DTP) y con vacuna de polio oral (OPV).
At 12 to 15 months of age, PROCOMVAX may be given simultaneously with Merck MMR (Measles, Mumps, and Rubella Virus Vaccine Live), or OPV or with a booster dose of diphtheria, tetanus, acellular pertussis vaccine (DTaP) at 15 months of age in children who received the primary series of DTP.
Entre los 12 y 15 meses de edad, PROCOMVAX puede administrarse simultáneamente con la Vacuna MMR de Merck (Vacuna de Sarampión, Parotiditis y Rubéola de virus vivos) o con la OPV, o con una dosis de refuerzo de la Vacuna de Difteria, Tétanos y Pertussis acelular (DTaP) a los 15 meses de edad en niños que habían recibido la serie primaria de DTP.
PROCOMVAX has been administered simultaneously with the primary series of DTaP and enhanced inactivated poliovirus vaccine (IPV) to a limited number of infants.
PROCOMVAX se ha administrado de forma simultánea con la serie primaria de DTaP y con la vacuna antipoliomielítica inactivada potenciada (IPV) a un número limitado de niños.
No serious vaccine-related side effects were reported.
No se han notificado efectos secundarios graves relacionados con la vacuna.
Immune response data are satisfactory for PROCOMVAX but are currently unavailable for DTaP.
Los resultados de respuesta inmunitaria han sido satisfactorios con PROCOMVAX, pero aún no están disponibles los correspondientes a la DTaP.
HOW TO USE PROCOMVAX
CÓMO USAR PROCOMVAX
Infants born of HBsAg negative mothers should be vaccinated with three 0.5 ml doses of PROCOMVAX, ideally at 2, 4, and 12-15 months of age.
Los niños nacidos de madres AgHBs negativas deben ser vacunados con tres dosis de 0,5 ml de PROCOMVAX, idealmente a los 2, 4, y 12 - 15 meses de edad.
If the recommended schedule cannot be followed exactly, the interval between the first two doses should be approximately two months and the interval between the second and third dose should be as close as possible to eight to eleven months.
Si la pauta recomendada no puede ser seguida exactamente, el intervalo entre las primeras dos dosis debe ser aproximadamente de dos meses y el intervalo entre la segunda y la tercera dosis debe aproximarse lo más posible a entre ocho y once meses.
Children who receive one dose of hepatitis B vaccine at or shortly after birth may be administered PROCOMVAX on the schedule of 2, 4, and 12 -15 months of age.
A los niños que reciban una dosis de vacuna frente a la hepatitis B en el momento o muy poco tiempo después de su nacimiento, puede administrárseles PROCOMVAX con la pauta de 2, 4, y 12-15 meses de edad.
Children not vaccinated according to recommended schedule Vaccination schedules for children not vaccinated according to the recommended schedule should be considered on an individual basis.
Niños no vacunados de acuerdo a la pauta recomendada La pauta de vacunación para niños que no han sido vacunados de acuerdo a la recomendada debe considerarse en base a criterios individuales.
PROCOMVAX must be injected into the muscle of the thigh.
18 PROCOMVAX debe inyectarse en el músculo del muslo.
Do not inject intravenously, intradermally, or subcutaneously
No administrar por vía intravenosa, intradérmica o subcutánea.
If you forget to take PROCOMVAX:
Si olvidó tomar PROCOMVAX:
Your doctor will decide when to give the missed dose.
El médico decidirá cuando se administra la dosis olvidada.
Like all medicines, PROCOMVAX can have side effects.
Al igual que todos los medicamentos PROCOMVAX puede producir efectos secundarios.
PROCOMVAX has been generally well tolerated in clinical trials.
PROCOMVAX ha sido generalmente bien tolerada en los ensayos clínicos.
Side effects include injection-site reactions such as pain, soreness, redness, and swelling.
Los efectos secundarios incluyen reacciones en el lugar de la inyección como dolor, enrojecimiento e inflamación.
Other side effects include irritability, sleepiness, fever, diarrhoea, vomiting, loss of appetite, middle ear infection, and unusual high-pitched crying.
Otros efectos secundarios fueron irritabilidad, somnolencia, fiebre, diarrea, vómitos, pérdida de apetito, infección del oído medio y llanto espasmódico no habitual.
Other side effects that may occur rarely and be serious include seizure, febrile seizure, allergic reactions, allergic swelling (angioedema) and certain severe types of rash, injection site nodule.
Raramente pueden ocurrir otros efectos adversos que incluyen reacciones como convulsión, convulsión febril, alergias, inflamación alérgica (angioedema), ciertas clases graves de erupción y nódulos en el lugar de inyección.
Tell your doctor promptly about these or any other unusual symptoms.
Informe rápidamente a su médico si su hijo presenta estos u otros síntomas no habituales.
If the condition persists or worsens, seek medical attention.
Si persisten o empeoran, solicite atención médica.
In addition, tell your doctor if your child experienced any symptoms that suggest an allergic reaction after any dose in the vaccination series.
Además, informe a su médico si su hijo ha manifestado algún síntoma que sugiera una reacción alérgica tras alguna dosis de la serie de vacunación.
STORING PROCOMVAX
CONSERVACIÓN DE PROCOMVAX
Do not use after the expiry date stated on the label.
No usar después de la fecha que figura en la etiqueta.
For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder.
INFORMACIÓN ADICIONAL Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.
België/ Belgique/ Belgien SANOFI PASTEUR MSD Tél/ Tel: +32.2.726.95.84
België/ Belgique/ Belgien SANOFI PASTEUR MSD Tél/ Tel: +32.2.726.95.84
Luxembourg/ Luxemburg SANOFI PASTEUR MSD Tél: +32.2.726.95.84
Luxembourg/ Luxemburg SANOFI PASTEUR MSD Tél: +32.2.726.95.84
Danmark SANOFI PASTEUR MSD Tlf: +45.45.26.77.00
Danmark SANOFI PASTEUR MSD
Nederland SANOFI PASTEUR MSD Tel: +31 23 567 9600
Nederland SANOFI PASTEUR MSD
Deutschland SANOFI PASTEUR MSD GmbH Tel: +49.6224.5940
Deutschland SANOFI PASTEUR MSD GmbH Tel: +49.6224.5940
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372.613.9750
Österreich Eesti SANOFI PASTEUR MSD GmbH Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372.613.9750
Österreich SANOFI PASTEUR MSD GmbH Tel: +43.1.86.67.02.22.02
Tel: +43.1.86.67.02.22.02
18 Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α .Ε.
Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α .Ε.
Suomi/ Finland SANOFI PASTEUR MSD Puh/ Tel: +358.9.565.88.30
Suomi/ Finland SANOFI PASTEUR MSD Puh/ Tel: +358.9.565.88.30
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE VARIATION OF THE MARKETING AUTHORISATION OF PROCOMVAX PRESENTED BY THE EMEA
DICTAMEN DEL COMITÉ DE ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS SOBRE UNA MODIFICACIÓN A LA CONCESIÓN DE UNA AUTORIZACIÓN DE PROCOMVAX PRESENTADA POR LA EMEA
The approved indication of Procomvax is for vaccination against invasive disease caused by Haemophilus influenzae type b and against infection caused by all known subtypes of hepatitis B virus in infants 6 weeks to 15 months of age.
La indicación para la que ha sido aprobado Procomvax es la vacunación contra la enfermedad invasiva causada por el Haemophilus influenzae tipo b y contra la infección causada por todos los subtipos conocidos del virus de la hepatitis B en niños de 6 semanas a 15 meses de edad.
The active substances of Procomvax consist of polyribosylribitol phosphate (PRP) purified from Haemophilus influenzae and chemically coupled to the outer membrane protein complex (OMPC) of Neisseria meningitidis, and the hepatitis B surface antigen (HBsAg) of the hepatitis B virus, derived from a recombinant strain of yeast.
Los principios activos de Procomvax son el fosfato de poliribosilribitol (PRP) purificado a partir de Haemophilus influenzae unido covalentemente a un complejo proteico de la membrana externa (OMPC) de Neisseria meningitidis y antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs) procedente de cultivos de levaduras recombinantes.
These non- infectious substances protect infants against invasive disease caused by Haemophilus influenzae type b (infection of brain and spinal cord tissues, infection of the blood, etc.) and against infection caused by all known subtypes of hepatitis B virus, by stimulating an immune response (immunogenic activity) against these infections.
Estas sustancias no infecciosas protegen a los niños contra la enfermedad invasiva originada por el Haemophilus influenzae tipo b (infección de tejidos cerebrales y de la médula espinal, infección sanguínea, etc.), causada por la bacteria Haemophilus influenzae tipo B (Hib) y contra la infección hepática causada por todos los subtipos conocidos del virus de la hepatitis B, al estimular una respuesta inmunitaria (actividad inmunogénica) contra estas infecciones.
The clinical issues were discussed with the MAH at the Vaccine Working Party (VWP) during its February 2006 meeting, while the quality issues were discussed at the February BWP meeting.
Las cuestiones relativas a la eficacia clínica fueron examinadas junto con el TAC en la reunión del Grupo de Trabajo “ Vacunas” (VWP) en febrero de 2006, mientras que las cuestiones relativas a la calidad se examinaron en la reunión del BWP en febrero de 2006.
On 13 February 2006, the European Commission (EC) triggered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/ 2004, after the CHMP expressed concerns on the low immunogenicity of the HepB component of Procomvax.
726/ 2004, después de que el CHMP manifestara su preocupación por la baja inmunogenicidad del componente HepB de PROCOMVAX.
The CHMP was requested to give an opinion as to whether the marketing authorisation for Procomvax should be maintained, varied, suspended or withdrawn in the context of an Article 20 of Regulation (EC) No726/ 2004 procedure.
Se pidió al CHMP que emitiera un dictamen con la recomendación de mantener, modificar, suspender o retirar la autorización de comercialización para PROCOMVAX en el contexto de un procedimiento iniciado con arreglo al artículo 20 del Reglamento (CE) nº.
Notwithstanding, the new proposed model will have only predictive value once it has been fully validated and has shown to be able to discriminate batches of the Hepatitis B component that have elicited a high vs. a low immune response during clinical trials.
A pesar de ello, el nuevo modelo propuesto tendrá únicamente valor predictivo si es plenamente validado y si demuestra ser capaz de discriminar entre los lotes de PROCOMVAX que han provocado una respuesta inmune elevada o reducida en los estudios clínicos.
The interim outcome of a clinical trial with the ‘ process upgraded’ recombinant Hepatitis B batches confirms that the immunogenicity of the current PROCOMVAX vaccine is at the historic standard, and provides evidence for a consistent trend to higher GMTs with PROCOMVAX manufactured with the process modification.
Los resultados provisionales de un estudio clínico con lotes de vacuna antihepatitis B recombinante fabricados con “ el proceso mejorado” confirman que la inmunogenicidad de la vacuna PROCOMVAX ha retornado a niveles históricamente normales y que se observa una tendencia gradual hacia medias geométricas más altas de los títulos con la vacuna PROCOMVAX fabricada con el proceso modificado.
As there are currently no reports on increased numbers of Hepatitis B breakthrough cases after PROCOMVAX vaccination, considering that the EU is a low endemic region, no immediate safety signal could be identified by the CHMP.
Pero teniendo en cuenta que hasta ahora no se ha comunicado un aumento del número de casos nuevos de hepatitis B después de la vacunación con PROCOMVAX y que la Unión Europea es una región poco endémica, el CHMP no ha podido identificar ningún riesgo inmediato para la seguridad.
The most recent immunogenicity data comes from the interim analysis of the V232-054 trial, this is the third trial in the past few years to study the current product (from the BTMC manufacturing facility) in young adults using the same dosing schedule (the other two trials are V501-011 and V232- 052).
2 producción de BTMC) en adultos jóvenes utilizando la misma pauta de dosificación (los otros dos estudios son V501-011 y V232-052).
In the past experience, there has never been an instance when high performance in adolescents and young adults did not correspond with high performance in infants.
Hasta ahora no se ha producido ningún caso en el que la eficacia observada en adolescentes y adultos jóvenes no se haya observado también en niños de corta edad.
Therefore, the results of this study provide evidence that the currently available product is providing the expected level of protective antibodies in all populations for which it is indicated.
Por consiguiente, los resultados de este estudio demuestran que el producto actualmente disponible consigue el nivel esperado de anticuerpos protectores en todas las poblaciones para las que está indicado.
In addition to the immunogenicity data generated in the past 5 years from clinical trials with the PROCOMVAX data, the acceptable performance of these vaccines are supported from findings of surveillance for hepatitis B cases in the United States and New Zealand and from an analysis of the trend in vaccine failures reported to the MAH safety database.
Además de los datos sobre inmunogenicidad obtenidos en los últimos 5 años en los estudios clínicos realizados con HBVAXPRO y PROCOMVAX, la eficacia de estas vacunas viene avalada por el resultado del seguimiento de los casos de hepatitis B en los Estados Unidos y Nueva Zelanda y por un análisis de tendencias en el número de fracasos de la vacuna notificados a la base de datos de seguridad del TAC.
2 The CHMP requested the MAH to conduct studies regarding neonates, infants, older adults, renal dialysis patients, dose ranging and a booster study with the current formulation and the process upgraded product to further ensure that the vaccine provides a sufficient level of long-term protection against Hepatitis B.
El CHMP solicitó al TAC la realización de estudios en neonatos, niños de corta edad, adultos mayores, pacientes sometidos a diálisis renal, estudios de determinación del intervalo de dosis y un estudio de dosis de recuerdo con la formulación actual y el producto fabricado con el proceso mejorado para seguir garantizando que la vacuna consigue un nivel suficiente de protección a largo plazo frente a la hepatitis B.
In view of the lack of analytical tools to predict immunogenicity in man, the need for regular testing of recombinant HepB batches in clinical trials was considered, in order to ensure consistent high immunogenicity of PROCOMVAX produced in particular according to the new updated/ improved process.
En vista de la ausencia de herramientas analíticas para predecir la inmunogenicidad en el ser humano, se consideró la necesidad de realizar análisis periódicos de lotes de la vacuna antihepatitis B recombinante en los ensayos clínicos, para asegurar en todos los casos una elevada inmunogenicidad de la vacuna PROCOMVAX obtenida con el nuevo proceso actualizado/ mejorado.
The CHMP agreed with the MAH on revised product information for all presentations of PROCOMVAX, reflecting advice and suggestions made during the procedure.
El CHMP acordó con el TAC modificar la información sobre el producto para todas las presentaciones de HVAXPRO, reflejando las recomendaciones y sugerencias hechas durante el procedimiento.
Pending the outcome of the studies, the MAH committed to amend the SPC section 5.1 in order to update this section with the latest results from clinical studies regarding anti-HBs responses in individuals previously vaccinated and not vaccinated with Hepatitis B Vaccine as well as anti-PRP responses.
En espera del resultado de estos estudios, el TAC se comprometió a modificar la sección 5.1 del RCP con objeto de actualizar esta sección mediante los últimos resultados proporcionados por los estudios clínicos en relación con las respuestas contra el Haemophilus influenzae en indivíduos vacunados o no previamente con la vacuna contra la Hepatitis B, así como las respuestas contra el tétanos.
The CHMP reviewed all the technical and clinical data available for PROCOMVAX extensively.
El CHMP examinó a fondo todos los datos técnicos y clínicos disponibles sobre PROCOMVAX.
The CHMP also considered the commitments given by the MAH in response to CHMP’ s requests to meticulously control the performance of PROCOMVAX from now on in a broad array of appropriate clinical trials including all age and risk categories.
El CHMP consideró además los compromisos asumidos por el TAC en respuesta a la petición del CHMP de vigilar estrechamente la eficacia de PROCOMVAX de ahora en adelante en una amplia serie de estudios clínicos adecuados que abarquen todas la categorías de edad y de riesgo.
The CHMP endorsed the new product information and agreed to finalise the article 20 procedure without any further regulatory action.
3 decidió finalizar el procedimiento iniciado de conformidad con el artículo 20 sin adoptar ninguna otra medida reguladora.
Considering all points raised, including time lines required to fully explore all issues related to low HepB immunogenicity following vaccination with PROCOMVAX and, further to the assessment of the data provided by the MAH, the CHMP concluded that the MA of PROCOMVAX should be varied in accordance with Article 5(2) of Regulation (EC) No 726/ 2004.
Tras considerar todas las cuestiones planteadas, entre ellas los plazos de tiempo exigidos para explorar a fondo todas las cuestiones relacionadas con la inmunogenicidad reducida del componente HepB después de la vacunación con PROCOMVAX, y tras examinar los datos presentados por el TAC, el CHMP concluyó que la autorización de comercialización para PROCOMVAX debía modificarse de conformidad con el apartado 1 del artículo 5 del Reglamento (CE) nº 726/ 2004.
3 GROUNDS FOR THE VARIATION OF THE MARKETING AUTHORISATION OF PROCOMVAX
4 MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN DE PROCOMVAX
The CHMP is of the Opinion that the Product Information of PROCOMVAX, should be varied in order to maintain the safe and effective clinical use for the following reasons:
que el CHMP concluyó que la información sobre el producto de PROCOMVAX debe modificarse para mantener el uso clínico seguro y eficaz por las siguientes razones:
• The CHMP considered that the benefit/ risk balance of PROCOMVAX concerning protection against hepatitis B virus infection caused by all known subtypes in all age categories considered at risk of exposure to hepatitis B virus remains favourable.
• el CHMP consideró que la relación entre beneficio y riesgo de PROCOMVAX en cuanto a la protección frente al virus de la hepatitis B, causada por todos los subtipos conocidos en todos los grupos de edad considerados en riesgo de exposición al virus de la hepatitis B, sigue siendo favorable;
It explains how the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessed the studies performed, to reach their recommendations on how to use the medicine.
En el presente documento se resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR,) y se explica cómo la evaluación del Comité de Medicamentos de Uso Humano, efectuada a partir de los estudios existentes, ha llevado a las recomendaciones sobre las condiciones de uso del medicamento.
What is Procoralan?
¿Qué es Procoralan?
Procoralan is a salmon-coloured tablet (oblong 5 mg, triangular 7.5 mg) for oral use.
Procoralan es un comprimido de color salmón (oblongo en la presentación de 5 mg y triangular en la de 7,5 mg) para administración por vía oral.
Procoralan contains the active ingredient ivabradine at strengths of 5 mg or 7.5 mg.
Procoralan contiene el principio activo ivabradina a dosis de 5 mg o de 7,5 mg.
What is Procoralan used for?
¿Para qué se utiliza Procoralan?
Procoralan is used to treat the symptoms of chronic stable angina pectoris (pains to the chest, jaw, back, brought on by physical effort, and due to problems with the blood flow to the heart).
Procoralan se utiliza para tratar los síntomas de la angina de pecho estable crónica (dolores en el pecho, la mandíbula y la espalda, que se manifiestan durante el esfuerzo físico y que son consecuencia de alguna anomalía en el flujo sanguíneo del corazón).
Procoralan is used in patients with a normal sinus rhythm (heartbeat), who cannot take, or cannot tolerate, beta- blockers (another type of medicine to treat angina).
Procoralan se administra a pacientes con un ritmo sinusal normal (latido cardíaco), que no pueden tomar o que no toleran los betabloqueantes (otro tipo de medicamento para tratar la angina de pecho).
How is Procoralan used?
¿Cómo se administra Procoralan?
Procoralan is taken orally, twice daily, i. e. once in the morning and once in the evening during meals.
Procoralan se administra por vía oral, dos veces al día, es decir, por la mañana y por la noche, durante las comidas.
The usual recommended starting dose of Procoralan is 5 mg twice daily.
Habitualmente, la dosis inicial recomendada de Procoralan es de 5 mg dos veces al día.
How does Procoralan work?
¿Cómo actúa Procoralan?
Procoralan is a pure heart rate lowering agent.
Procoralan es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca.
Ivabradine, the active substance in Procoralan, works by inhibiting the lf channels: these are specialised cells in the sinus node, the‘ pacemaker ’ for the heart that controls the heart contractions and regulates heart rate.
Ivabradine, el principio activo de Procoralan funciona inhibiendo los canales lf: estas son células especializadas en el nodo sinusal, el “ marcapasos” para el corazón controla las contracciones cardiacas y regula la frecuencia cardiaca.
When the channels are blocked, the heart rate is lowered, the heart has less work to do and needs less oxygenated blood.
Cuando se bloquean estos canales disminuye la frecuencia cardíaca, el corazón debe realizar un esfuerzo menor y necesita un aporte más reducido de sangre oxigenada.
Procoralan therefore reduces or prevents the symptoms of angina.
Procoralan reduce o impide los síntomas de la angina de pecho.
How has Procoralan been studied?
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Procoralan has been studied in four clinical trials; lasting 3 or 4 months and including a total of 3,222 patients, of whom 2,168 received Procoralan.
Procoralan ha sido estudiado en cuatro ensayos clínicos, de 3 o 4 meses de duración, en los que participaron un total de 3.222 pacientes, de los cuales 2.168 recibieron Procoralan.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
¿Qué beneficio ha demostrado tener Procoralan durante los estudios?
Procoralan was significantly better than placebo at improving exercise capacity and was as effective as atenolol and amlodipine.
Procoralan fue significativamente mejor que el placebo a la hora de mejorar la capacidad para realizar esfuerzo físico y fue igual de eficaz que atenolol y amlopidino.
However, adding Procoralan to amlodipine did not provide extra benefit.
Sin embargo, con la adición de Procoralan al tratamiento con amlopidino no se obtuvo ningún beneficio adicional.
What is the risk associated with Procoralan?
¿Cuáles son los riesgos asociados a Procoralan?
For the full description of all side effects reported with Procoralan, please see the Package Leaflet.
Para una descripción completa de los efectos adversos de Procoralan, consúltese el Prospecto.
Procoralan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to ivabradine or any of the other ingredients, who have a resting heart rate below 60 beats/ minute, who have very low blood pressure, who have various types of heart disorders (cardiogenic shock, rhythm disorders, heart attack or heart failure), who have severe liver problems, or who are pregnant or breastfeeding.
Procoralan no debe administrarse a personas hipersensibles (alérgicas) a la ivabradina o a cualquiera de los demás componentes, que posean una frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos/ minuto, que presenten una tensión arterial muy baja, que sufran distintos tipos de trastornos cardíacos (shock cardiogénico, trastornos del ritmo cardíaco, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca), que sufran problemas de hígado graves, o que estén embarazadas o en período de lactancia.
Why has Procoralan been approved?
¿En qué se basa la aprobación de comercialización de Procoralan?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) concluded that Procoralan has sufficient effectiveness against angina, and an acceptable safety profile, for Procoralan to provide an alternative treatment for patients with chronic stable angina pectoris with normal sinus rhythm who cannot take beta-blockers.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) concluyó que Procoralan es suficientemente eficaz contra la angina de pecho y presenta un perfil de seguridad lo bastante aceptable para proporcionar un tratamiento alternativo para los pacientes con angina de pecho estable crónica y un ritmo sinusal normal que no pueden tomar betabloqueantes.
They decided that Procoralan’ s benefits are greater than its risks and recommended that Procoralan be given marketing authorisation.
El CHMP ha decidido que los beneficios que Procoralan produce superan a sus riesgos, y por ello ha recomendado que se autorice su comercialización.
Other information about Procoralan:
Otras informaciones sobre Procoralan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Procoralan to Les Laboratoires Servier on 25 October 2005.
La Comisión Europea concedió una autorización de comercialización de Procoralan válida para toda la Unión Europea a Les Laboratories Servier el 25 de octubre del 2005.
The full EPAR for Procoralan is available here.
El texto completo del EPAR de Procoralan puede encontrarse aquí.
Procoralan 5 mg film-coated tablets
Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película
Salmon-coloured, oblong, film-coated tablet scored on both sides, engraved with “ 5” on one face and on the other face.
Comprimido recubierto con película, de color salmón, oblongo, ranurado por ambos lados, grabado con “ 5” en una cara y
Children and adolescents Procoralan is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Niños y adolescentes Procoralan no está recomendado para uso en niños ni adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Procoralan has been studied in clinical trials involving nearly 5,000 participants.
Procoralan se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 5.000 participantes.
The antianginal and anti-ischaemic efficacy of Procoralan was studied in four double-blind randomised trials (two versus placebo, and one each versus atenolol and amlodipine).
La eficacia antianginosa y antiisquémica de Procoralan ha sido estudiada en cuatro ensayos aleatorizados, de carácter doble ciego (dos controlados con placebo y otros dos con atenolol y amlodipino, respectivamente).
8 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Under physiological conditions, ivabradine is rapidly released from tablets and is highly water-soluble (> 10 mg/ ml).
En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble en agua (> 10 mg/ ml).
At higher doses, the decrease in heart rate is no longer proportional to ivabradine plasma concentrations and
A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de ser proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta.
High exposures to ivabradine that may occur when ivabradine is given in combination with strong CYP3A4 inhibitors may result in an excessive decrease in heart rate although this risk is reduced with moderate CYP3A4 inhibitors (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
La exposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque este riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).
Film-coating Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearate (E 470 B) Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172)
10 Película de recubrimiento Hipromelosa (E 464) Dióxido de titanio (E 171) Macrogol 6000 Glicerol (E 422) Estearato de magnesio (E 470 B) Óxido de hierro amarillo (E 172) Óxido de hierro rojo (E 172)
EU/ 1/ 05/ 316/ 001-007
EU/ 1/ 05/ 316/ 001-007
Procoralan 7.5 mg film-coated tablets
Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película
Salmon-coloured, triangular, film-coated tablet engraved with “ 7.5” on one face and face.
Comprimido recubierto con película, de color salmón, triangular, grabado con “ 7,5” en una cara y en la otra.
No data are available in patients with creatinine clearance below 15 ml/ min.
12 No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/ min.
If, during treatment, resting heart rate decreases persistently below 50 bpm or the patient experiences symptoms related to bradycardia such as dizziness, fatigue or hypotension, the dose must be titrated downward or treatment discontinued if heart rate below 50 bpm or symptoms of bradycardia persist (see section 4.2).
13 frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia (ver sección 4.2).
Excipients Since tablets contain lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
14 Excipientes Como los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
16 17 Uncommon:
Poco frecuentes:
18 Ivabradine can interact also with the retinal current Ih which closely resembles cardiac If.
Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a la corriente If cardíaca.
In a 725-patients randomised placebo-controlled study, ivabradine did not show additional efficacy on top of amlodipine at the trough of drug activity (12 hours after oral intake) while an additional efficacy was shown at peak (3-4 hours after oral intake).
18 En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida a amlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 después de la toma oral).
19 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Linearity/ non linearity The kinetics of ivabradine is linear over an oral dose range of 0.5 – 24 mg.
19 Linealidad/ No linealidad La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5 – 24 mg por vía oral.
Film-coating Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearate (E 470 B) Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172)
20 Película de recubrimiento Hipromelosa (E 464) Dióxido de titanio (E 171) Macrogol 6000 Glicerol (E 422) Estearato de magnesio (E 470 B) Óxido de hierro amarillo (E 172) Óxido de hierro rojo (E 172)
EU/ 1/ 05/ 316/ 008-014
EU/ 1/ 05/ 316/ 008-014
22 ANNEX II
21 ANEXO II
23 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
22 A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Annopol 6B – 03-236 Warszawa, Poland Akmon farmacevtske industrije d. o. o., Industrijska cesta 1J - 1290 Grosuplje – Slovenia
Annopol 6B – 03-236 Warszawa, Polonia Akmon farmacevtske industrije d. o. o., Industrijska cesta 1J - 1290 Grosuplje – Eslovenia
Not applicable.
23 ANEXO III
LABELLING
25 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
{CARTON}
Cartonaje exterior
Procoralan 5 mg film-coated tablets ivabradine
Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película ivabradina
28 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
27 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
29 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
28 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
Procoralan 7.5 mg film-coated tablets ivabradine
Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película ivabradina
31 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
30 INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
PACKAGE LEAFLET
32 PROSPECTO:
Procoralan 5 mg film-coated tablets Procoralan 7.5 mg film-coated tablets ivabradine
Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película ivabradina
What Procoralan is and what it is used for 2.
Qué es Procoralan y para qué se utiliza 2.
Before you take Procoralan 3.
Antes de tomar Procoralan 3.
How to take Procoralan 4.
Cómo tomar Procoralan 4.
Possible side effects 5 How to store Procoralan 6.
Conservación de Procoralan 6.
WHAT PROCORALAN IS AND WHAT IT IS USED FOR
QUÉ ES PROCORALAN Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Procoralan is a heart medicine used to treat stable angina pectoris which causes chest pain, when beta- blockers (like atenolol, propranolol, metoprolol, etc, for high blood pressure, heart rhythm disorders, or angina pectoris) are not suitable.
Procoralan es un medicamento para el corazón que sirve para tratar la angina de pecho estable que causa dolor de pecho, cuando los beta-bloqueantes (como el atenolol, propranolol, metoprolol, etc, para la tensión arterial elevada, trastornos del ritmo cardíaco o angina de pecho) no están indicados.
Procoralan mainly works by reducing the heart rate by a few beats per minute.
Procoralan actúa fundamentalmente reduciendo el ritmo cardíaco en algunos latidos por minuto.
In this way Procoralan helps to control and reduce the number of angina attacks.
De esta manera Procoralan ayuda a controlar y a reducir el número de ataques de angina.
BEFORE YOU TAKE PROCORALAN
ANTES DE TOMAR PROCORALAN
Do not take Procoralan:
No tome Procoralan:
- if you are allergic (hypersensitive) to ivabradine or any of the other ingredients of Procoralan;
- si es alérgico (hipersensible) a la ivabradina o a cualquiera de los demás componentes de
itraconazole), macrolide antibiotics (such as josamycin, clarithromycin, telithromycin or erythromycin given orally), medicines to treat HIV infections (such as nelfinavir, ritonavir) or nefazodone (medicine to treat depression) (see “ Taking other medicines”);
ketoconazol, itraconazol), antibióticos del grupo de los macrólidos (tales como josamicina, claritromicina, telitromicina o eritromicina administrada por vía oral), medicamentos para tratar infecciones por VIH (tales como nelfinavir, ritonavir) o nefazodona (medicamento para tratar la depresión) (ver “ Toma de otros medicamentos”);
Take special care with Procoralan:
Tenga especial cuidado con Procoralan:
If any of the above applies to you, talk to your doctor before or while taking Procoralan.
Si reúne alguna de estas condiciones, consulte a su médico antes o durante el tratamiento con Procoralan.
Make sure to tell your doctor if you are taking any of the following medicines, as a dose adjustment of Procoralan or monitoring should be required:
Asegúrese de informar a su médico si está tomando algunos de los siguientes medicamentos, ya que puede ser necesario un ajuste de dosis de Procoralan o una monitorización:
- certain types of medicines to treat anxiety, schizophrenia or other psychoses (such as pimozide,
-
ziprasidone, sertindole)
quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol, amiodarona (para tratar trastornos del ritmo cardíaco)
- cisapride (against the gastro-oesophageal reflux)
Toma de Procoralan con los alimentos y bebidas:
Limit your consumption of grapefruit juice during treatment with Procoralan.
34 Limite su consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con Procoralan.
Do not take Procoralan if you are pregnant or planning a pregnancy (see “ Do not take Procoralan”).
No tome Procoralan si está embarazada o desea quedarse embarazada (ver “ No tome Procoralan”).
If you are pregnant and have taken Procoralan, talk to your doctor.
Si está embarazada y ha tomado Procoralan, consulte a su médico.
Do not take Procoralan if you are breast-feeding (see “ Do not take Procoralan”).
No tome Procoralan si está en periodo de lactancia (ver “ No tome Procoralan”).
35 Procoralan may cause temporary luminous visual phenomena (see “ 4.
Procoralan puede causar fenómenos visuales luminosos pasajeros (ver “ 4.
Possible side effects”).
Posibles efectos adversos”).
Important information about some of the ingredients of Procoralan:
Información importante sobre algunos de los componentes de Procoralan:
Procoralan contains lactose.
Procoralan contiene lactosa.
HOW TO TAKE PROCORALAN
CÓMO TOMAR PROCORALAN
Always take Procoralan exactly as your doctor has told you.
Siga exactamente las instrucciones de administración de Procoralan indicadas por su médico.
The usual recommended starting dose is 1 tablet of Procoralan 5 mg twice daily increasing if necessary to 1 tablet of Procoralan 7.5 mg twice daily.
La dosis normal inicial recomendada es 1 comprimido de Procoralan 5 mg dos veces al día aumentándose si fuera necesario a 1 comprimido de Procoralan 7,5 mg dos veces al día.
In some cases (e. g. if you are elderly), your doctor may prescribe half the dose i. e., one half 5 mg tablet of Procoralan 5 mg (corresponding to 2.5 mg ivabradine) in the morning and one half 5 mg tablet in the evening.
En algunos casos (por ejemplo, si usted es anciano), su médico puede prescribirle la mitad de la dosis, es decir, medio comprimido de Procoralan 5 mg (correspondiente a 2,5 mg de ivabradina) por la mañana y medio comprimido de 5 mg por la noche.
Procoralan should be taken during meals.
Procoralan debe tomarse con el desayuno y la cena.
If you think that the effect of Procoralan is too strong or too weak, talk to your doctor or pharmacist.
Si estima que la acción de Procoralan es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
Procoralan is not intended for use in children and adolescents younger than 18 years.
Procoralan no está indicado en niños y adolescentes menores de 18 años.
If you take more Procoralan than you should:
Si toma más Procoralan del que debiera:
A large dose of Procoralan could make you feel breathless or tired because your heart slows down too much.
Una dosis excesiva de Procoralan puede hacerle sentirse cansado o con dificultad para respirar debido a que su corazón va demasiado despacio.
If you forget to take Procoralan:
Si olvidó tomar Procoralan:
If you forget to take a dose of Procoralan, take the next dose at the usual time.
Si olvidó tomar una dosis de Procoralan, tome la siguiente dosis a la hora prevista.
The calendar printed on the blister containing the tablets should help you remember when you last took a tablet of Procoralan.
El calendario impreso en el blister que contiene los comprimidos le ayudará a recordar cuando tomó un comprimido de Procoralan por última vez.
If you stop taking Procoralan:
Si interrumpe el tratamiento con Procoralan:
Like all medicines, Procoralan can cause side effects, although not everybody gets them.
35 Al igual que todos los medicamentos, Procoralan puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Very common side effects (more than 1 in 10 patients) reported with Procoralan are luminous visual phenomena (brief moments of increased brightness, most often caused by sudden changes in light intensity).
Los efectos adversos muy frecuentes (más de 1 de cada 10 pacientes) notificados con Procoralan son fenómenos visuales luminosos (breves momentos de luminosidad aumentada, causados casi siempre por cambios bruscos en la intensidad de la luz).
Other common side effects (more than 1 in 100 patients but less than 1 in 10 patients) include affecting the way the heart works (the symptoms are a slowing down of the heart rate), headache, dizziness, blurred vision and palpitations and cardiac extra beats which are uncommon (more than 1 in 1000 patients but less than 1 in 100 patients).
Otros efectos adversos frecuentes (más de 1 de cada 100 pacientes pero menos de 1 de cada 10 pacientes) incluyen afectación del modo en el que el corazón funciona (los síntomas son un enlentecimiento del ritmo cardíaco), dolor de cabeza, mareos, visión borrosa y poco frecuentemente (más de 1 de cada 1000 pacientes pero menos de 1 de cada 100 pacientes) palpitaciones y latidos cardíacos adicionales.
HOW TO STORE PROCORALAN
CONSERVACIÓN DE PROCORALAN
Do not use Procoralan after the expiry date which is stated on the carton and blister.
No utilice Procoralan después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el blister.
What Procoralan contains:
Composición de Procoralan:
Procoralan 5 mg: one film-coated tablet contains 5 mg ivabradine (equivalent to 5.390 mg ivabradine hydrochloride).
Procoralan 5 mg: un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina (equivalentes a 5,390 mg de ivabradina clorhidrato).