qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
140 mg; white and orange:
140 mg; blanco y naranja:
180 mg; white:
180 mg; blanco:
250 mg) and as a powder to be made up into a solution for infusion (drip into a vein).
250 mg) y en forma de polvo destinado a la preparación de una solución para perfusión (intravenosa).
What is Temodal used for?
¿Para qué se utiliza Temodal?
Temodal is an anticancer medicine.
Temodal es un medicamento contra el cáncer.
It is used to treat malignant glioma (brain tumours) in the following groups of patients: • adults with newly diagnosed glioblastoma multiforme (an aggressive type of brain tumour).
Se utiliza para tratar el glioma maligno (tumores cerebrales) en los siguientes grupos de pacientes: • adultos con glioblastoma multiforme (un tipo de tumor cerebral agresivo) recién diagnosticado.
Temodal is used first with radiotherapy and then on its own; • adults and children three years of age and over with malignant glioma such as glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma, when the tumour has returned or got worse after standard treatment.
Temodal se utiliza al principio con radioterapia y posteriormente en solitario. • adultos y niños de tres o más años de edad con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que reaparecen o empeoran después del tratamiento convencional.
Temodal is used on its own in these patients.
Temodal se administra en monoterapia a estos pacientes.
How is Temodal used?
¿Cómo se usa Temodal?
Treatment with Temodal should be prescribed by a doctor with experience in the treatment of brain tumours.
El tratamiento con Temodal debe recetarlo un médico con experiencia en el tratamiento de tumores cerebrales.
The dose of Temodal depends on body surface area (calculated using the patient ’ s height and weight) and ranges from 75 to 200 mg per square metre, once a day.
La dosis de Temodal depende de la superficie corporal del paciente (calculada en función de su peso y de su altura) y va de 75 a 200 mg por metro cuadrado, una vez al día.
The dose and the number of doses depend on the type of tumour being treated, whether the patient has been treated before, whether Temodal is being used alone or with other treatments, and how the patient responds to treatment.
La dosis y el número de dosis dependen del tipo de tumor tratado, de si el paciente ha sido tratado con anterioridad y de si Temodal se está usando solo o con otros tratamientos, así como de la respuesta del paciente al tratamiento.
Temodal capsules should be taken without food.
Las cápsulas de Temodal deben tomarse sin alimentos.
If the solution for infusion is used, it should be given over a period of 90 minutes.
Si se usa la solución para perfusión, debe administrársela a lo largo de un período de 90 minutos.
Patients may also need to take medicines to prevent vomiting before taking Temodal.
Los pacientes podrían necesitar además tomar algún medicamento antes de Temodal para evitar los vómitos.
Temodal should be used with caution in patients with severe liver problems or with kidney problems.
Temodal debe usarse con precaución en pacientes con problemas hepáticos graves o problemas renales.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. binds to the DNA of cells while they are reproducing, which stops cell division.
¿Cómo actúa Temodal?
As a result, the cancer cells cannot divide, slowing down the growth of tumours.
El principio activo de Temodal, la temozolomida, pertenece a un grupo de medicamentos anticancerosos llamados alquilantes.
How has Temodal been studied?
¿Qué tipo de estudios se han realizado con Temodal?
Temodal capsules have been studied in four main studies.
Temodal cápsulas se ha evaluado en cuatro estudios principales.
The first study compared the effectiveness of Temodal and radiotherapy with that of radiotherapy on its own in 573 patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme.
En el primer estudio se comparó la eficacia de Temodal en combinación con radioterapia con la de la radioterapia sola en 573 pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado.
The other three main studies involved patients with malignant glioma that had come back or got worse after previous treatment.
En los otros tres estudios principales participaron pacientes con glioma maligno que habían sufrido recaídas o empeorado después de un tratamiento anterior.
Two of these studies involved patients with glioblastoma multiforme: one looked at the effects of Temodal in 138 patients and the other compared Temodal with procarbazine (another anticancer medicine) in 225 patients.
En dos de estos estudios participaron pacientes con glioblastoma multiforme: uno de ellos estudió los efectos de Temodal en 138 pacientes y el otro comparó Temodal con la procarbazina (otro medicamento contra el cáncer) en 225 pacientes.
The final study looked at the safety and effectiveness of Temodal in the treatment of 162 patients with anaplastic astrocytoma who were in their first relapse.
En el último estudio se observó la seguridad y eficacia de Temodal en el tratamiento de 162 pacientes con astrocitoma anaplásico en su primera recaída.
The main measures of effectiveness were how long the patients survived or the length of time before the patient ’ s cancer started to get worse.
La principal medida de eficacia fue el tiempo de supervivencia del paciente o el intervalo de tiempo transcurrido hasta que el cáncer empezó a empeorar.
A further two studies were carried out in a total of 35 patients with brain tumours to show that the capsules and solution for infusion produce the same levels of temozolomide in the blood.
Se realizaron dos estudios más en 35 pacientes con tumores cerebrales para demostrar que las cápsulas y la solución para perfusión producen las mismas concentraciones de temozolomida en la sangre.
What benefit has Temodal shown during the studies?
¿Qué beneficio ha demostrado tener Temodal durante los estudios?
In the study of newly diagnosed glioblastoma multiforme, patients survived for an average of 14.6 months when they received Temodal and radiotherapy, compared with 12.1 months with radiotherapy alone.
En el estudio realizado con el glioblastoma multiforme recién diagnosticado, los pacientes sobrevivieron como media 14,6 meses cuando recibieron Temodal y radioterapia, frente a 12,1 meses cuando sólo recibieron radioterapia.
In the comparative study of glioblastoma multiforme that had come back or got worse after previous treatment, it took an average of 2.9 months until the cancer got worse in patients taking Temodal, compared with 1.9 months in the patients taking procarbazine.
En el estudio comparativo del glioblastoma multiforme con recaída o empeoramiento después de un primer tratamiento, el cáncer de los pacientes que recibieron Temodal tardó una media de 2,9 meses en empezar a empeorar, frente a los 1,9 meses de los que tomaron procarbazina.
In anaplastic astrocytoma, it took an average of 5.4 months for the cancer to get worse in patients taking Temodal.
En el astrocitoma anaplásico, el cáncer tardó un promedio de 5,4 meses en empezar a empeorar en los pacientes que tomaban Temodal.
What is the risk associated with Temodal?
¿Cuál es el riesgo asociado a Temodal?
The most common side effects with Temodal (seen in more than 1 patient in 10) are nausea (feeling sick), vomiting, constipation, anorexia (loss of appetite), alopecia (hair loss), headache, fatigue (tiredness), convulsions (fits), rash, neutropenia or lymphopenia (low white blood cell counts), and thrombocytopenia (low blood platelet counts).
Los efectos secundarios más frecuentes de Temodal (observados en más de 1 de cada 10 pacientes) son náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia (pérdida del apetito), alopecia (caída del cabello), dolor de cabeza, fatiga, convulsiones, sarpullidos, neutropenia o linfopenia (bajo recuento de glóbulos blancos) y trombocitopenia (concentración baja de plaquetas en la sangre).
Patients receiving the solution for infusion may also have injection site reactions, such as pain, irritation, itching, warmth, swelling and redness, as well as bruising.
Los pacientes que reciben la solución en perfusión pueden experimentar también reacciones en el lugar de inyección, como dolor, irritación, picor, calor, hinchazón y enrojecimiento, así como moratones.
For the full list of all side effects reported with Temodal, see the Package Leaflet.
La lista completa de efectos secundarios comunicados sobre Temodal puede consultarse en el prospecto.
Temodal must not be used in patients with severe myelosuppression (a condition in which the bone marrow cannot make enough blood cells).
Temodal no debe administrarse a personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) a la temozolomida, a cualquiera de los demás componentes del medicamento o a la dacarbazina (otro medicamento contra el cáncer) Temodal no debe utilizarse en pacientes con mielosupresión grave (una enfermedad en la que la médula ósea no puede producir suficientes células sanguíneas).
Why has Temodal been approved?
¿Por qué se ha aprobado Temodal?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Temodal’ s benefits are greater than its risks for treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme concomitantly with radiotherapy and subsequently as monotherapy treatment, and malignant glioma, such as glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma, showing recurrence or progression after standard therapy.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que los beneficios de Temodal son mayores que sus riesgos en el tratamiento del glioblastoma multiforme recién diagnosticado, administrado junto con radioterapia y posteriormente en monoterapia, y de los gliomas malignos, como el glioblastoma multiforme o el astrocitoma anaplásico que presentan recurrencia o progresión después del tratamiento convencional.
The Committee recommended that Temodal be given marketing authorisation.
En consecuencia, el Comité recomendó que se aprobase su comercialización.
Other information about Temodal:
Otras informaciones sobre Temodal:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Temodal to SP Europe on 26 January 1999.
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Temodal a SP Europe el 26 de enero de 1999.
The marketing authorisation was renewed on 26 January 2004 and on 26 January 2009.
La autorización de comercialización fue renovada el 26 de enero de 2004 y el 26 de enero de 2009.
The full EPAR for Temodal is available here.
2/ 3 El texto completo del EPAR de Temodal puede encontrarse aquí.
Strength 5 mg 5 mg 20 mg 20 mg 100 mg 100 mg 250 mg 250 mg 140 mg 140 mg 180 mg 180 mg 20 mg 20 mg 100 mg 100 mg 140 mg 140 mg 180 mg 180 mg 250 mg 250 mg 2.5 mg/ ml
5 mg 5 mg 20 mg 20 mg 100 mg 100 mg 250 mg 250 mg 140 mg 140 mg 180 mg 180 mg 20 mg 20 mg 100 mg 100 mg 140 mg 140 mg 180 mg 180 mg 250 mg 250 mg 2,5 mg/ ml
Pharmaceutical Form Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Powder for solution for infusion
Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Cápsula dura Polvo para solución para perfusión
Route of Administration Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Intravenous Use
Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía oral Vía intravenosa
Packaging bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) bottle (glass) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) sachet (PET/ alu/ PET) vial (glass)
Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) Frasco (vidrio) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) sobre (PET/ alu/ PET) vial (vidrio)
Package size 5 20 5 20 5 20 5 20 5 20 5 20 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules
5 20 5 20 5 20 5 20 5 20 5 20 5 cápsulas 20 cápsulas 5 cápsulas 20 cápsulas 5 cápsulas 20 cápsulas 5 cápsulas 20 cápsulas 5 cápsulas 20 cápsulas
Temodal 5 mg hard capsules
Temodal 5 mg cápsulas duras
Each hard capsule contains 5 mg temozolomide.
Cada cápsula dura contiene 5 mg de temozolomida.
Each hard capsule contains 132.8 mg of anhydrous lactose.
Cada cápsula dura contiene 132,8 mg de lactosa anhidra.
The hard capsules have an opaque white body, an opaque green cap, and are imprinted with black ink.
Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa verde opaca, y están impresas con tinta negra.
The cap is imprinted with “ Temodal”.
La tapa lleva impreso “ Temodal”.
The body is imprinted with "5 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
El cuerpo lleva impreso “ 5 mg”, el logo de Schering-Plough y dos rayas.
Temodal hard capsules is indicated for the treatment of:
Temodal cápsulas duras está indicado en el tratamiento de:
- adult patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme concomitantly with radiotherapy
- pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con
(RT) and subsequently as monotherapy treatment.
radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.
- children from the age of three years, adolescents and adult patients with malignant glioma, such
- niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal
as glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma, showing recurrence or progression after standard therapy.
como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.
Temodal hard capsules should only be prescribed by physicians experienced in the oncological treatment of brain tumours.
Temodal cápsulas duras sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Anti-emetic therapy may be administered (see section 4.4).
Puede administrarse terapia antiemética (ver sección 4.4).
Adult patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Temodal hard capsules is administered in combination with focal radiotherapy (concomitant phase) followed by up to 6 cycles of temozolomide (TMZ) monotherapy (monotherapy phase).
Temodal cápsulas duras se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).
Concomitant phase TMZ is administered orally at a dose of 75 mg/ m2 daily for 42 days concomitant with focal radiotherapy (60 Gy administered in 30 fractions).
Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/ m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones).
No dose reductionsare recommended, but delay or discontinuation of TMZ administration should be decided weekly according to haematological and non-haematological toxicity criteria.
No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica.
TMZ administration can be continued throughout the 42 day concomitant period (up to 49 days) if all of the following conditions are met:
La administración de TMZ se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:
- absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/ l
- recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/ l
- thrombocyte count ≥ 100 x 109/ l
- recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/ l
- common toxicity criteria (CTC) non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea
- toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto
and vomiting).
para alopecia, náuseas y vómitos).
During treatment a complete blood count should be obtained weekly.
Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo.
TMZ administration should be temporarily interrupted or permanently discontinued during the concomitant phase according to the haematological and non-haematological toxicity criteria as noted in Table 1.
La administración de TMZ se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.
TMZ dosing interruption or discontinuation during concomitant radiotherapy and TMZ
Interrupción o suspensión de la dosificación con TMZ durante el tratamiento concomitante de radioterapia y TMZ
TMZ interruptiona
Interrupción de TMZa
TMZ discontinuation
Suspensión de TMZ
Absolute neutrophil count
Recuento Absoluto de Neutrófilos
≥ 0.5 and < 1.5 x 10 / l
≥ 0,5 y < 1,5 x 10 / l
Thrombocyte count CTC non-haematological toxicity
Recuento de Trombocitos Toxicidad no hematológica según CTC (excepto para alopecia,
≥ 10 and < 100 x 109/ l
≥ 10 y < 100 x 109/ l
(except for alopecia, nausea, vomiting)
náuseas y vómitos)
CTC Grade 2
Grado 2 según CTC
CTC Grade 3 or 4
Grado 3 ó 4 según CTC
Treatment with concomitant TMZ can be continued when all of the following conditions are met: absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/ l; thrombocyte count ≥ 100 x 109/ l; CTC non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting).
El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/ l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/ l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).
Monotherapy phase
Fase de monoterapia
Four weeks after completing the TMZ + RT concomitant phase, TMZ is administered for up to 6 cycles of monotherapy treatment.
Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ + RT, se administran hasta 6 ciclos de TMZ en monoterapia.
Dose in Cycle 1 (monotherapy) is 150 mg/ m2 once daily for 5 days followed by 23 days without treatment.
La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/ m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento.
At the start of Cycle 2, the dose is escalated to 200 mg/ m2 if the CTC non- haematological toxicity for Cycle 1 is Grade ≤ 2 (except for alopecia, nausea and vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is ≥ 1.5 x 109/ l, and the thrombocyte count is ≥ 100 x 109/ l.
Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/ m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/ l y el recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/ l.
If the dose was not escalated at Cycle 2, escalation should not be done in subsequent cycles.
Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores.
Once escalated, the dose remains at 200 mg/ m2 per day for the first 5 days of each subsequent cycle except if toxicity occurs.
Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/ m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad.
Dose reductions and discontinuations during the monotherapy phase should be applied according to Tables 2 and 3.
Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.
During treatment a complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose of TMZ).
Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ).
The dose should be reduced or administration discontinued according to Table 3.
La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3.
TMZ dose levels for monotherapy treatment
Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia
Dose level
Nivel de dosis
TMZ dose (mg/ m2/ day)
Dosis de TMZ (mg/ m2/ día)
Remarks
Observaciones
Reduction for prior toxicity Dose during Cycle 1 Dose during Cycles 2-6 in absence of toxicity
Reducción por toxicidad previa Dosis durante el Ciclo 1 Dosis durante los Ciclos 2-6 en ausencia de toxicidad
Table 3.
3 Tabla 3.
TMZ dose reduction or discontinuation during monotherapy treatment
Reducción o suspensión de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia
Reduce TMZ by 1 dose levela
Reducir TMZ 1 nivel de a dosis
Discontinue TMZ
Suspender TMZ
Absolute neutrophil count Thrombocyte count CTC non-haematological Toxicity
Recuento absoluto de neutrófilos
< 1.0 x 109/ l < 50 x 109/ l
< 1,0 x 10
See footnote b See footnote b
Ver nota b
(except for alopecia, nausea, vomiting) a:
Recuento de trombocitos
TMZ dose levels are listed in Table 2. b:
CTC (excepto para alopecia, náuseas y
TMZ is to be discontinued if:
Grado 4b según
CTC Grade 3
Grado 3 según CTC
CTC Grade 4b
CTC
dose level -1 (100 mg/m2) still results in unacceptable toxicity the same Grade 3 non-haematological toxicity (except for alopecia, nausea, vomiting) recurs after dose reduction.
El nivel de dosis -1 (100 mg/ m2) todavía provoca toxicidad inaceptable La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.
3 Adult and paediatric patients 3 years of age or older with recurrent or progressive malignant glioma:
Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo:
A treatment cycle comprises 28 days.
Un ciclo de tratamiento es de 28 días.
In patients previously un treated with chemotherapy, TMZ is administered orally at a dose of 200 mg/m2 once daily for the first 5 days followed by a 23 day treatment interruption (total of 28 days).
En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/ m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días).
In patients previously treated with chemotherapy, the initial dose is 150 mg/m2 once daily, to be increased in the second cycle to 200 mg/m2 once daily, for 5 days if there is no haematological toxicity (see section 4.4)
En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/ m2 una vez al día, a incrementar en el segundo ciclo a 200 mg/ m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver sección 4.4).
In patients 3 years of age or older, TMZ is only to be used in recurrent or progressive malignant glioma.
En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TMZ en glioma maligno recurrente o progresivo.
There is no clinical experience with use of TMZ in children under the age of 3 years.
No hay experiencia clínica sobre el uso de TMZ en niños menores de 3 años de edad.
Experience in older children is very limited (see sections 4.4 and 5.1).
La experiencia en niños mayores es muy limitada (ver secciones 4.4 y 5.1).
Patients with hepatic or renal impairment
Pacientes con disfunción hepática o renal
The pharmacokinetics of TMZ were comparable in patients with normal hepatic function and in those with mild or moderate hepaticimpairment.
La farmacocinética de la TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada.
No data are available on the administration of TMZ in patients with severe hepatic impairment (Child’s Class C) or with renalimpairment.
No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ a pacientes con disfunción hepática grave (Clase III de Child) o con disfunción renal.
Based on the pharmacokinetic properties of TMZ, it is unlikely that dose reductions are required in patients with severe hepatic impairment or any degree of renalimpairment.
En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o cualquier grado de disfunción renal.
However, caution should be exercised when TMZ is administered in these patients.
Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ a estos pacientes.
Elderly patients
Pacientes de edad avanzada
Based on a population pharmacokinetic analysis in patients 19-78 years of age, clearance of TMZ is not affected by age.
En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19-78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad.
However, elderly patients (> 70 years of age) appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia (see section 4.4).
Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver sección 4.4).
Temodal hard capsules should be administered in the fasting state.
Temodal cápsulas duras debe administrarse en estado de ayuno.
The capsules must be swallowed whole with a glass of water and must not be opened or chewed.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.
If vomiting occurs after the dose is administered, a second dose should not be administered that day.
4 Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes.
Hypersensitivity to dacarbazine (DTIC).
Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
Severe myelosuppression (see section 4.4).
Mielosupresión severa (ver sección 4.4).
Pneumocystis carinii pneumonia
Neumonía por Pneumocystis carinii
Patients who received concomitant TMZ and RT in a pilot trial for the prolonged 42-day schedule were shown to be at particular risk for developing Pneumocystis carinii pneumonia (PCP).
Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo a desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii (PCP).
Thus, prophylaxis against PCP is required for all patients receiving concomitant TMZ and RT for the 42-day regimen (with a maximum of 49 days) regardless of lymphocyte count.
Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos.
If lymphopenia occurs, they are to continue the prophylaxis until recovery of lymphopenia to grade ≤ 1.
Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado ≤ 1.
4 There may be a higher occurrence of PCP when TMZ is administered during a longer dosing regimen.
Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo.
However, all patients receiving TMZ, particularly patients receiving steroids, should be observed closely for the development of PCP, regardless of the regimen.
No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen.
Cases of myelodysplastic syndrome and secondary malignancies, including myeloid leukaemia, have also been reported very rarely (see section 4.8).
También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).
Anti-emetic therapy
Terapia antiemética
Anti-emetic therapy may be administered prior to or following administration of TMZ.
Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ, Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.
Anti-emetic prophylaxis is recommended prior to the initial dose of concomitant phase and it is strongly recommended during the monotherapy phase.
Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante, y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Patients with recurrent or progressive malignant glioma
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Patients who have experienced severe (Grade 3 or 4) vomiting in previous treatment cycles may require anti-emetic therapy.
Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.
Laboratory parameters
Parámetros de laboratorio
Prior to dosing, the following laboratory parameters must be met:
Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio:
ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelet count ≥ 100 x 109/l.
RAN ≥ 1,5 x 109/ 1 y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/ l.
A complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose) or within 48 hours of that day, and weekly until ANC > 1.5 x 109/l and platelet count > 100 x 109/l.
Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN sea > 1,5 x 109/ l y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/ l.
If ANC falls to < 1.0 x 109/l or the platelet count is < 50 x 109/l during any cycle, the next cycle should be reduced one dose level (see section 4.2).
Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/ l o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/ l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2).
Dose levels include 100 mg/m2, 150 mg/m2, and 200 mg/m2.
Los niveles de dosis son de 100 mg/ m2, 150 mg/ m2 y 200 mg/ m2.
The lowest recommended dose is 100 mg/m2.
La dosis más baja recomendada es de 100 mg/ m2.
Paediatric use
5 Uso pediátrico
There is no clinical experience with use of TMZ in children under the age of 3 years.
No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad.
Experience in older children and adolescents is very limited (see sections 4.2 and 5.1).
La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).
Elderly patients (> 70 years of age)
Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)
Elderly patients appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia, compared with younger patients.
Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes.
Therefore, special care should be taken when TMZ is administered in elderly patients.
Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.
Male patients
Pacientes varones
Men being treated with TMZ should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment (see section 4.6).
Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
5 In a separate phase I study, administration of TMZ with ranitidine did not result in alterations in the extent of absorption of temozolomide or the exposure to its active metabolite monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
Administration of TMZ with food resulted in a 33% decrease in Cmax and a 9% decrease in area under the curve (AUC).
La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33% de la Cmax y en una disminución del 9% del área bajo la curva (AUC).
As it cannot be excluded that the change in Cmax is clinically significant, Temodal should be administered without food.
Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temodal no debe administrarse junto a alimentos.
Based on an analysis of population pharmacokinetics in phase II trials, co-administration of dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, H2 receptor antagonists, or phenobarbital did not alter the clearance of TMZ.
En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase II, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ.
Co-administration with valproic acid was associated with a small but statistically significant decrease in clearance of TMZ.
Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.
No studies have been conducted to determine the effect of TMZ on the metabolism or elimination of other medicinal products.
No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos.
However, since TMZ does not undergo hepatic metabolism and exhibits low protein binding, it is unlikely that it would affect the pharmacokinetics of other medicinal products (see section 5.2).
No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).
Use of TMZ in combination with other myelosuppressive agents may increase the likelihood of myelosuppression.
El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.
There are no data in pregnant women.
No existen estudios en mujeres embarazadas.
In preclinical studies in rats and rabbits receiving 150 mg/m2 TMZ, teratogenicity and/or foetal toxicity were demonstrated (see section 5.3).
En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/ m2 de TMZ se observó teratogenia y/ o toxicidad fetal (ver sección 5.3).
Temodal hard capsules should not be administered to pregnant women.
6 Temodal cápsulas duras no debe administrarse a mujeres embarazadas.
If use during pregnancy must be considered, the patient should be apprised of the potential risk to the foetus.
Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ.
Se aconsejará a las mujeres en edad fértil de utilizar anticoncepción eficaz para evitar el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con TMZ.
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
Se desconoce si TMZ se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender el periodo de lactancia durante el tratamiento con TMZ.
Male fertility
Fertilidad masculina
TMZ can have genotoxic effects.
TMZ puede tener efectos genotóxicos.
Therefore, men being treated with it should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment, because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with TMZ.
Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que eviten dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.
The ability to drive and use machines may be impaired in patients treated with TMZ due to fatigue and somnolence.
La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede alterarse en pacientes tratados con TMZ debido a la fatiga y somnolencia.
Clinical trial experience
Experiencia de ensayos clínicos
In patients treated with TMZ, whether used in combination with RT or as monotherapy following RT for newly-diagnosed glioblastoma multiforme, or as monotherapy in patients with recurrent or progressive glioma, the reported very common adverse reactions were similar: nausea, vomiting, constipation, anorexia, headache and fatigue.
En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas son similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga.
Convulsions were reported very commonly in the newly- diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving monotherapy, and rash was reported very
Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente.
Most haematologic adverse reactions were reported commonly or very commonly in both indications (Tables 4 and 5);the frequency of grade 3-4 laboratory findings is presented after each table.
La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.
In the tables undesirable effects are classified according to System Organ Class and frequency.
En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la Clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia.
Frequency groupings are defined according to the following convention:
Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención:
Very common (≥ 1/10); Common (≥ 1/100 to < 1/10); Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100).
Muy frecuente (≥ 1/ 10); Frecuente (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); Poco frecuente (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100).
Newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Table 4 provides treatment-emergent adverse events in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme during the concomitant and monotherapy phases of treatment.
La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.
Treatment-emergent events during concomitant and monotherapy treatment phases in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Acontecimientos derivados del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
System Organ Class Infections and infestations
Clasificación por órganos y sistemas
concomitant RT n=288*
TMZ + radioterapia concomitante n=288*
TMZ
TMZ en monoterapia n=224
monotherapy n=224
7 Infecciones e infestaciones
Infection, Herpes simplex, wound infection, pharyngitis, candidiasis oral
Infección, herpes simple, infección de una herida, faringitis, candidiasis oral
Infection, candidiasis oral
Infección, candidiasis oral
Herpes simplex, herpes zoster, influenza–like symptoms
Herpes simple, herpes zoster, síntomas pseudogripales
Blood and lymphatic system disorders Common:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia
Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia
Febril neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia
Neutropenia febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Febrile neutropenia, anaemia
Neutropenia febril, anemia
Lymphopenia, petechiae
Linfopenia, petequia
Cushingoid disorders
Cushingoide
Cushingoid
Cushingoide
Anorexia Hyperglycaemia, weight decreased Hypokalemia, alkaline phosphatase increased, weight increased
Anorexia Hiperglicemia, pérdida de peso Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso
Anorexia Weight decreased Hyperglycaemia, weight increased
Anorexia Pérdida de peso Hiperglicemia, aumento de peso
Anxiety, emotional lability, insomnia
Ansiedad, labilidad emocional, insomnio
Anxiety, depression, emotional lability, insomnia
Ansiedad, depresión, labilidad emocional, insomnio
Agitation, apathy, behaviour disorder, depression, hallucination
Agitación, apatía, alteración del comportamiento, depresión, alucinaciones
Hallucination, amnesia
Alucinaciones, amnesia
7 Common:
Frecuentes:
Convulsions, consciousness decreased, somnolence, aphasia, balance impaired, dizziness, confusion, memory impairment, concentration impaired, neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Cefalea Convulsiones, pérdida de conocimiento, somnolencia, afasia, alteración del equilibrio, mareo, confusión, pérdida de memoria, disminución de la concentración, neuropatía, parestesia, trastorno en el habla, temblor
Hemiparesis, aphasia, balance impaired, somnolence, confusion, dizziness, memory impairment, concentration impaired, dysphasia, neurological disorder (NOS), neuropathy, peripheral neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Convulsiones, cefalea Hemiparesia, afasia, alteración del equilibrio, somnolencia, confusión, mareo, pérdida de memoria, disminución de la concentración, disfasia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastorno en el habla, temblor
Status epilepticus, extrapyramidal disorder, hemiparesis, ataxia, cognition impaired, dysphasia, gait abnormal, hyperesthesia, hypoesthesia, neurological disorder (NOS), peripheral neuropathy
Status epilepticus, trastorno extrapiramidal, hemiparesia, ataxia, trastorno cognitivo, disfasia, trastorno de la marcha, hiperestesia, hipoestesia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía periférica
Hemiplegia, ataxia, coordination abnormal, gait abnormal, hyperesthesia, sensory disturbance
Hemiplejía, ataxia, alteración en la coordinación, trastorno de la marcha, hiperestesia, trastorno sensorial
Eye disorders
Frecuentes:
Vision blurred
Visión borrosa
Visual field defect, vision blurred, diplopia
Defecto en el campo visual, visión borrosa, diplopía
Hemianopia, visual acuity reduced, vision disorder, visual field defect, eye pain
Hemianopsia, disminución de la agudeza visual, trastorno en la visión, defecto en el campo visual, dolor ocular
Visual acuity reduced, eye pain, eyes dry
Disminución de la agudeza visual, dolor ocular, sequedad ocular
Hearing impairment
Poco frecuentes:
Hearing impairment, tinnitus
Trastornos cardiacos
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, earache
Trastorno en la audición Otitis media, tinnitus, hiperacusia, otalgia
Deafness, vertigo, earache
Trastorno en la audición, tinnitus Sordera, vértigo, otalgia
Cardiac disorders Uncommon:
Poco frecuentes:
Palpitation
Palpitaciones
Haemorrhage, oedema, oedema leg
Hemorragia, edema, edema de piernas
Haemorrhage, deep venous thrombosis, oedema leg
Hemorragia, trombosis venosa
Cerebral haemorrhage, hypertension
Hemorragia cerebral, hipertensión
Embolism pulmonary, oedema, oedema peripheral
Embolismo pulmonar, edema, edema periférico
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Dyspnoea, coughing
Disnea, tos
Pneumonia, upper respiratory infection, nasal congestion
Neumonía, infección respiratoria superior, congestión nasal
Pneumonia, sinusitis, upper respiratory infection, bronchitis
Neumonía, sinusitis, infección respiratoria superior, bronquitis
Constipation, nausea, vomiting
Frecuentes:
Constipation, nausea, vomiting
Poco frecuentes:
Stomatitis, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia, dysphagia
Estreñimiento, náuseas, vómitos Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, disfagia
Abdominal distension, fecal incontinence, gastrointestinal disorder (NOS), gastroenteritis, haemorrhoids
Estreñimiento, náuseas, vómitos Estomatitis, diarrea, dispepsia, disfagia, sequedad de boca Distensión abdominal, incontinencia fecal, trastorno gastrointestinal (NOS), gastroenteritis, hemorroides
8 Very common:
Sarpullido, alopecia
Rash, alopecia
Sarpullido, alopecia
Rash, alopecia
Frecuentes:
Dermatitis, dry skin, erythema, pruritus
Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, prurito
Dry skin, pruritus
Sequedad cutánea, prurito
Skin exfoliation, photosensitivity reaction, pigmentation abnormal
Exfoliación cutánea, reacción de fotosensibilidad, alteración en la pigmentación
Erythema, pigmentation abnormal, sweating increased
Eritema, alteración en la pigmentación, aumento de la sudoración
Muscle weakness, arthralgia
Debilidad muscular, artralgia
Muscle weakness, arthralgia, musculoskeletal pain, myalgia
Debilidad muscular, artralgia, dolor musculoesquelético, mialgia
Myopathy, back pain, musculoskeletal pain, myalgia
Miopatía, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia
Renal and urinary disorders Common:
Miopatía, dolor de espalda
Micturition frequency, urinary incontinence
Trastornos renales y urinarios Frecuentes:
Dysuria
Incontinencia urinaria Disuria
Vaginal haemorrhage, menorrhagia, amenorrhea, vaginitis, breast pain
Hemorragia vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor de mama
General disorders and administration site conditions Very common:
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatigue
Muy frecuentes:
Allergic reaction, fever, radiation injury, face oedema, pain, taste perversion
Fatiga Reacción alérgica, fiebre, lesión por radiación, edema facial, dolor, alteración del gusto
Allergic reaction, fever, radiation injury, pain, taste perversion
Fatiga Reacción alérgica, fiebre, lesión por radiación, dolor, alteración del gusto
Asthenia, flushing, hot flushes, condition aggravated, rigors, tongue discolouration, parosmia, thirst
Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento de una enfermedad, escalofríos, cambio de color de la lengua, parosmia, sed
Asthenia, face oedema, pain, condition aggravated, rigors, tooth disorder, taste perversion
Astenia, edema facial, dolor, empeoramiento de una enfermedad, escalofríos, trastorno dental, alteración del gusto
ALT increased
Exploraciones complementarias Frecuentes:
Hepatic enzymes increased, Gamma GT increased, AST increased
Aumento de ALT Aumento de enzimas hepáticas, aumento de Gamma GT, aumento de AST
*A patient who was randomised to the RT arm only, received TMZ + RT.
*Un paciente que se aleatorizó al brazo de RT únicamente, recibió TMZ + RT.
Laboratory results
Resultados de laboratorio
Myelosuppression (neutropenia and thrombocytopenia), which is known dose-limiting toxicity for most cytotoxic agents, including TMZ, was observed.
Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ.
When laboratory abnormalities and adverse events were combined across concomitant and monotherapy treatment phases, Grade 3 or Grade 4 neutrophil abnormalities including neutropenic events were observed in 8% of the patients.
Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento 9 concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8% de los pacientes.