qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, animal studies to evaluate this specific risk have not been conducted.
A pesar de ello, no se han realizado estudios en animales para evaluar este posible riesgo.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
Para minimizar este posible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días ó 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días.
5 In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
5 En cualquier de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726 después de un intervalo mínimo de 14 días.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l, and after a waiting period of at least 3 months, the risk of foetal toxicity is very low.
Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/ l y se espera un periodo mínimo de 3 meses desde la suspensión del tratamiento, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.
Washout procedure
Procedimiento para realizar un periodo de lavado
Alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily.
Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día o como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día.
Duration of a complete washout is usually 11 days.
Por lo general, la duración de un periodo de lavado completo es de 11 días.
The duration may be modified depending on clinical or laboratory variables.
La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.
Arava contains lactose.
Arava contiene lactosa.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.
Increased side effects may occur in case of recent or concomitant use of hepatotoxic or haematotoxic drugs or when leflunomide treatment is followed by such drugs without a washout period (see also guidance concerning combination with other treatments, section 4.4).
La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, así como la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con leflunomida sin un período de lavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos (ver también las pautas relativas a la combinación con otros tratamientos, sección 4.4).
Therefore, closer monitoring of liver enzymes and haematological parameters is recommended in the initial phase after switching.
Por tanto, se recomienda una monitorización rigurosa de los parámetros de enzimas hepáticos y hematológicos en la fase inicial después del cambio.
In a small (n=30) study with co-administration of leflunomide (10 to 20 mg per day) with methotrexate (10 to 25 mg per week) a 2- to 3-fold elevation in liver enzymes was seen on 5 of 30 patients.
En un pequeño ensayo (n=30) en el que se estudió la administración concomitante de leflunomida (10 a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una elevación de las enzimas hepáticas de entre 2 a 3 veces los valores normales, en 5 de 30 pacientes.
All elevations resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Todas las elevaciones se solucionaron, en 2 pacientes se resolvieron manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3 pacientes se resolvieron al interrumpir el tratamiento con leflunomida.
A more than 3-fold increase was seen in another 5 patients.
En otros 5 pacientes se observó una elevación de las enzimas hepáticas superior a 3 veces los valores normales.
All of these also resolved,2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Todas las elevaciones se resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.
In patients with rheumatoid arthritis, no pharmacokinetic interaction between the leflunomide (10 to 20 mg per day) and methotrexate (10 to 25 mg per week) was demonstrated.
En pacientes con artritis reumatoide, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas entre leflunomida (10 – 20 mg/ día) y metotrexato (10 – 25 mg/ semana).
It is recommended that patients receiving leflunomide are not treated with colestyramine or activated powdered charcoal because this leads to a rapid and significant decrease in plasma A771726 (the active metabolite of leflunomide; see also section 5) concentration.
Se recomienda que los pacientes en tratamiento con leflunomida no reciban colestiramina o carbón activo en polvo, ya que se produciría un descenso rápido y significativo de la concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver sección 5).
The mechanism is thought to be by interruption of enterohepatic recycling and/ or gastrointestinal dialysis of A771726.
Es posible que esto se deba a la interrupción del ciclo enterohepático y/ o diálisis gastrointestinal del A771726.
If the patient is already receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/ or corticosteroids, these may be continued after starting leflunomide.
Si el paciente está en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/ o corticosteroides, puede mantenerse la administración de los mismos después de iniciar el tratamiento con leflunomida.
The enzymes involved in the metabolism of leflunomide and its metabolites are not exactly known.
No se conocen con exactitud las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y sus metabolitos.
An in vivo interaction study with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) has demonstrated a lack of a significant interaction.
En un estudio in vivo de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) se ha demostrado la falta de interacción significativa entre ambos.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
Tras la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento con dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles máximos de A771726 se incrementaron en aproximadamente el 40%, mientras que el AUC no varió significativamente.
The mechanism of this effect is unclear.
El mecanismo de este efecto no está claro.
In vitro studies indicate that A771726 inhibits cytochrome P4502C9 (CYP2C9) activity.
6 Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9).
In clinical trials no safety problems were observed when leflunomide and NSAIDs metabolised by CYP2C9 were co-administered.
En los ensayos clínicos, no se observaron problemas de seguridad cuando se administraron concomitantemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida.
6 In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida junto con un anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 μ g de etinilestradiol, no se produjo ninguna reducción en la eficacia anticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los niveles previstos.
Vaccinations
Vacunaciones
No clinical data are available on the efficacy and safety of vaccinations under leflunomide treatment.
No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento de leflunomida.
Vaccination with live attenuated vaccines is, however, not recommended.
Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas.
The long half-life of leflunomide should be considered when contemplating administration of a live attenuated vaccine after stopping Arava.
Cuando se considere la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización del tratamiento con Arava, debe tenerse en cuenta que la leflunomida posee una semivida larga.
The active metabolite of leflunomide, A771726 is suspected to cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, provoca graves defectos natales si se administra durante el embarazo.
Arava is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
El tratamiento con Arava está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 2 years after treatment (see “ waiting period” below) or up to 11 days after treatment (see abbreviated “ washout period” below).
Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después del mismo (ver “ Período de espera” más adelante) o hasta 11 días después del tratamiento (ver “ Período de lavado” más adelante).
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier otra razón por la que se sospeche un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para que le realice una prueba de embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben discutir el riesgo para el embarazo.
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
Es posible que el riesgo para el feto producido por la leflunomida disminuya si en el primer retraso de la menstruación se reducen los niveles plasmáticos del metabolito activo mediante la instauración de los procesos de eliminación descritos posteriormente.
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/ l):
En las mujeres en tratamiento con leflunomida que deseen quedarse embarazadas se recomienda el seguimiento de uno de los siguientes procedimientos, para asegurar que el feto no sea expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración diana inferior a 0,02 mg/ l).
Waiting period
Período de espera
A771726 plasma levels can be expected to be above 0.02 mg/ l for a prolonged period.
Es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 sean superiores a 0,02 mg/ l durante un período de tiempo prolongado.
The concentration may be expected to decrease below 0.02 mg/ l about 2 years after stopping the treatment with leflunomide.
La concentración de este metabolito podría descender por debajo de 0,02 mg/ l después de aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.
After a 2-year waiting period, the A771726 plasma concentration is measured for the first time.
Tras un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática de A771726.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Después, tras un intervalo mínimo de 14 días, debe determinarse nuevamente la concentración plasmática de A771726.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l no teratogenic risk is to be expected.
No es esperable que se produzca riesgo teratogénico si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/ l.
For further information on the sample testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its local representative (see section 7).
Para más información sobre las muestras para los análisis, contacte con el Titular de la Autorización de Comercialización o con sus representantes locales (ver sección 7).
Washout procedure
Período de lavado (Procedimiento para realizar un periodo de lavado)
After stopping treatment with leflunomide:
7 Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:
• colestyramine 8 g is administered 3 times daily for a period of 11 days,
• administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un período de 11 días.
• alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily for a period of 11 days.
• como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante un período de 11 días.
7 However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Sin embargo, incluso siguiendo cualquiera de los dos procedimientos de lavado, es necesario que se verifique que los niveles plasmáticos del metabolito son inferiores a 0,02 mg/ l mediante la realización de dos análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y también se requiere un período de espera de un mes y medio desde la primera medición en la que se obtenga un valor inferior a 0,02 mg/ l y la fertilización.
Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas, que se requiere un período de espera de 2 años después de finalizar el tratamiento con leflunomida.
If a waiting period of up to approximately 2 years under reliable contraception is considered unpractical, prophylactic institution of a washout procedure may be advisable.
Si no es posible que la paciente cumpla un periodo de espera de aproximadamente 2 años con una contracepción eficaz, se recomienda la realización de un procedimiento de lavado.
Both colestyramine and activated powdered charcoal may influence the absorption of oestrogens and progestogens such that reliable contraception with oral contraceptives may not be guaranteed during the washout procedure with colestyramine or activated powdered charcoal.
Tanto la colestiramina como el carbón activo en polvo pueden modificar la absorción de estrógenos y progestágenos, por lo que la contracepción con anticonceptivos orales no está garantizada durante el período de lavado con colestiramina o carbón activo en polvo.
Use of alternative contraceptive methods is recommended.
Se recomienda el uso de medidas contraceptivas alternativas.
Animal studies indicate that leflunomide or its metabolites pass into breast milk.
Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna.
Breast-feeding women must, therefore, not receive leflunomide.
Por tanto, las mujeres en período de lactancia, no deben recibir tratamiento con leflunomida.
In the case of side effects such as dizziness the patient's ability to concentrate and to react properly may be impaired.
En caso de que se produzcan efectos adversos como el mareo, puede verse afectada la capacidad de concentración y reacción del paciente.
In such cases patients should refrain from driving cars and using machines.
En estos casos, los pacientes deberán abstenerse de conducir coches y utilizar maquinaria.
The most frequently adverse effects reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) with leflunomide are: mild increase in blood pressure, leucopenia, paraesthesia, headache, dizziness, diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g. aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain, increased hair loss, eczema, rash (including maculo-papular rash), pruritus, dry skin, tenosynovitis, CPK increased, anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia, mild allergic reactions and elevation of liver parameters (transaminases (especially ALT), less often gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))
Las reacciones adversas notificadas frecuentemente (≥ 1/ 100 a < 1/ 10) durante el tratamiento con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK), anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).
Classification of expected frequencies:
Clasificación de las frecuencias esperadas:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Muy frecuentes (≥ 1/ 10), frecuentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), poco frecuentes (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), raras (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000) y muy raras (< 1/ 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Common:
8 Frecuentes:
mild increase in blood pressure
leve aumento de la presión arterial
severe increase in blood pressure
aumento grave de la presión arterial
leucopenia (leucocytes > 2 G/ l)
leucopenia (leucocitos > 2 G/ l)
anaemia, mild thrombocytopenia (platelets < 100 G/ l)
Poco frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 G/ l)
Rare: pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes < 2 G/ l), eosinophilia
pancitopenia (probablemente mediada por un mecanismo antiproliferativo), leucopenia (leucocitos < 2 G/ l), eosinofilia
agranulocytosis
agranulocitosis
Recent, concomitant or consecutive use of potentially myelotoxic agents may be associated with a higher risk of haematological effects.
El uso reciente, concomitante o consecutivo de medicamentos potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un mayor riesgo de reacciones hematológicas.
paraesthesia, headache, dizziness
parestesia, cefalea, mareo
peripheral neuropathy
neuropatía periférica
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal
enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo pneumonitis intersticial) que puede llegar a ser mortal
diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g., aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain
diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal
Uncommon:
Poco frecuentes: alteraciones del gusto
renal failure
Frecuencia no conocida: fallo renal
increased hair loss, eczema, rash (including maculopapular rash), pruritus, dry skin
aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel
urticaria
Poco frecuentes: urticaria
toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme
necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme
Uncommon:
Poco frecuentes: rotura de tendón
Metabolism and nutrition disorders
9 Trastornos del metabolismo y de la nutrición
CPK increased
incremento de CPK
hypokalaemia, hyperlipidemia, hypophosphataemia
hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
Not known:
incremento de LDH
hypouricemia
Frecuencia no conocida: hipouricemia
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal
Raras: infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal.
9 Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Como otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad del paciente de padecer infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección 4.4.).
Thus, the overall incidence of infections can increase (in particular of rhinitis, bronchitis and pneumonia).
Por tanto la incidencia global de infecciones puede incrementarse (en particular, rinitis, bronquitis y pneumonía).
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas y inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos).
The risk of malignancy, particularly lymphoproliferative disorders, is increased with use of some immunosuppressive agents.
El riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, es mayor con el uso de algunos agentes inmunosupresores.
anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia
anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia
mild allergic reactions
reacciones alérgicas leves
severe anaphylactic/ anaphylactoid reactions, vasculitis, including cutaneous necrotizing vasculitis
reacciones anafilácticas/ anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis necrotizante cutánea
elevation of liver parameters (transaminases [especially ALT], less often gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)
elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina)
hepatitis, jaundice/ cholestasis
hepatitis, ictericia/ colestasis
severe liver injury such as hepatic failure and acute hepatic necrosis that may be fatal
daño hepático grave, tal como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda que pueden llegar a ser mortales
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
Frecuencia no conocida: leve disminución (reversible) de la concentración de esperma, recuento total de esperma y de la motilidad progresiva rápida
Uncommon:
Poco frecuentes: ansiedad
Symptoms
10 Síntomas
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de Arava, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños.
There were no adverse events reported in the majority of case reports of overdose.
No se observaron reacciones adversas en la mayoría de los casos notificados de sobredosis.
Adverse events consistent with the safety profile for leflunomide were: abdominal pain, nausea, diarrhoea, elevated liver enzymes, anaemia, leucopenia, pruritus and rash.
Las reacciones adversas fueron coherentes con el perfil de seguridad de leflunomida; las más frecuentes fueron dolor abdominal, náuseas, diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción.
In the event of an overdose or toxicity, colestyramine or charcoal is recommended to accelerate elimination.
En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbón activo para acelerar la eliminación.
Colestyramine given orally at a dose of 8 g three times a day for 24 hours to three healthy volunteers decreased plasma levels of A771726 by approximately 40% in 24 hours and by 49% to 65% in 48 hours.
La colestiramina administrada por vía oral a tres voluntarios sanos, a dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas, disminuyó los niveles plasmáticos de A771726 aproximadamente en un 40%, en 24 horas, y en un 49% a 65%, en 48 horas.
10 Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
La administración de carbón activo (polvo para suspensión), por vía oral o intubación nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas.
These washout procedures may be repeated if clinically necessary.
Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.
Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos, Código ATC:
Human pharmacology
Farmacología humana
Leflunomide is a disease-modifying anti-rheumatic agent with antiproliferative properties.
Leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad, con propiedades antiproliferativas.
Animal pharmacology
Farmacología animal
Leflunomide is effective in animal models of arthritis and of other autoimmune diseases and transplantation, mainly if administered during the sensitisation phase.
La leflunomida es eficaz tanto en los modelos animales de artritis como en los de otras enfermedades autoinmunes y de trasplante, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización.
It has immunomodulating/ immunosuppressive characteristics, acts as an antiproliferative agent, and displays anti-inflammatory properties.
Posee efectos inmunomoduladores/ inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y desarrolla propiedades antiinflamatorias.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
Los mejores efectos protectores de la leflunomida en modelos de enfermedad autoinmune en animales se obtienen si se administra en las fases iniciales de la evolución (progresión) de la enfermedad.
In vivo, it is rapidly and almost completely metabolised to A771726 which is active in vitro, and is presumed to be responsible for the therapeutic effect.
In vivo, la leflunomida se metaboliza rápidamente y casi por completo al metabolito activo in vitro A771726, que se supone que es el responsable del efecto terapéutico.
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
El A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
Se ha demostrado la eficacia de Arava en el tratamiento de la artritis reumatoide en 4 ensayos clínicos controlados (1 en fase II y 3 en fase III).
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
11 con artritis reumatoide activa para recibir placebo (n=102) o 5 mg de leflunomida (n=95), 10 mg de leflunomida (n=101) ó 25 mg/ día de leflunomida (n=104).
The treatment duration was 6 months.
La duración del tratamiento fue de 6 meses.
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
En los ensayos clínicos en fase III, todos los pacientes tratados con leflunomida recibieron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
En el ensayo MN301, se randomizaron 358 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/ día de leflunomida (n=133), 2 g/ día de sulfasalazina (n=133) o placebo (n=92).
Treatment duration was 6 months.
La duración del tratamiento fue de 6 meses.
Study MN303 was an optional 6-month blinded continuation of MN301 without the placebo arm, resulting in a 12-month comparison of leflunomide and sulphasalazine.
El ensayo MN303 fue un estudio de continuación del MN301 de 6 meses de duración, sin brazo placebo, ciego y opcional que permitió obtener datos comparativos entre leflunomida y sulfasalazina en un periodo de 12 meses.
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
En el ensayo MN302 se randomizaron 999 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/ día de leflunomida (n=501) o metotrexato a 7,5 mg/ semana incrementándolo a 15 mg/ semana (n=498).
Folate supplementation was optional and only used in 10% of patients.
La administración de un suplemento fólico fue opcional y sólo se utilizó en el 10% de los pacientes.
Treatment duration was 12-months.
La duración del tratamiento fue de 12 meses.
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
En el ensayo US301 se randomizaron 482 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/ día de leflunomida (n=182), metotrexato 7,5 mg/ semana incrementándolo a 15 mg/ semana (n=182) o placebo (n=118).
All patients received folate 1 mg bid.
Todos los pacientes recibieron 1 mg bid de folato.
Treatment duration was 12 months.
La duración del tratamiento fue de 12 meses.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Leflunomida, administrada diariamente en una dosis mínima de 10 mg (10 a 25 mg en el ensayo YU203, 20 mg en los ensayos MN301 y US301) resultó estadísticamente superior a placebo reduciendo signos y síntomas de la artritis reumatoide en los tres ensayos controlados con placebo.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% 11 for 25 mg/ day.
Las tasas de respuesta del ensayo YU203 según el ACR (American College of Rheumatology) fueron 27,7% para placebo, 31,9% para leflunomida 5 mg, 50,5% para leflunomida 10 mg y 54,5% para leflunomida 25 mg/ día.
In the phase III trials, the ACR response rates for leflunomide 20 mg/ day vs. placebo were 54.6% vs.
En los ensayos fase III las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg/ día versus placebo, fueron 54,6% vs.
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
28,6% (ensayo MN301) y 49,4% vs.
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en los pacientes tratados con leflunomida fueron del 52,3% (ensayos MN301/ 303), 50,5% (ensayo MN302) y 49,4% (ensayo US301), comparado con la tasa de respuesta de la sulfasalazina que fue del 53,8% (ensayos MN301/ 303) y del metotrexato 64,8% (ensayo MN302) y 43,9% (ensayo US301).
In study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
En el ensayo MN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que metotrexato.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Sin embargo, en el ensayo US301 no se observaron diferencias significativas entre leflunomida y metotrexato en las variables primarias de eficacia.
No difference was observed between leflunomide and sulphasalazine (study MN301).
No se observaron diferencias entre leflunomida y sulfasalazina (ensayo MN301).
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
El efecto del tratamiento con leflunomida fue evidente después de aproximadamente un mes de tratamiento, se estabilizó entre 3 a 6 meses y continuó a lo largo del curso del tratamiento.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
Un ensayo clínico doble ciego, randomizado, de grupos paralelos y de no inferioridad, comparó la eficacia relativa de dos dosis diarias de mantenimiento diferentes de leflunomida, 10 y 20 mg.
From the results it can be concluded that efficacy results of the 20 mg maintenance dose were more favourable, on the other hand, the safety results favoured the 10 mg daily maintenance dose.
De los resultados se puede concluir que la eficacia de la dosis de mantenimiento de 20 mg fue más favorable aunque, por otro lado, los resultados de seguridad favorecieron la dosis de mantenimiento de 10 mg diarios.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Se ha realizado un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con comparador activo para estudiar el efecto de la administración de leflunomida en 94 pacientes (47 por brazo) con artritis reumatoide juvenil poliarticular.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
Los pacientes se reclutaron con un rango de edad entre 3-17 años, con artritis reumatoide juvenil poliarticular independientemente del comienzo de la enfermedad y naïve a metotrexato o leflunomida (sin tratamiento previo).
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
En este ensayo, la dosis inicial y de mantenimiento de leflunomida se basó en tres categorías de pesos: < 20 kg, 20-40 kg y > de 40 kg.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Después de 16 semanas de tratamiento, la diferencia en las tasas de respuesta fue estadísticamente significativa a favor del metotrexato, siguiendo la definición de mejoría de la artritis reumatoide juvenil ≥ 30% (p=0.02) (ARJ “ Definition of improvement” (DOI)).
(see section 4.2).
En los pacientes respondedores, esta respuesta se mantuvo durante 48 semanas (ver sección 4.2).
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
El perfil de efectos adversos de leflunomida y metotrexato parece ser similar, pero la dosis utilizada en pacientes de bajo peso produjo una exposición relativamente baja (ver sección 5.2).
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Estos datos no permiten recomendar una dosis segura y eficaz en esta población.
Psoriatic arthritis
12 Artritis psoriásica
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
La eficacia de Arava se demostró en el ensayo 3L01, doble ciego, controlado, randomizado, en el que se administró 20 mg al día de leflunomida a 188 pacientes con artritis psoriásica.
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
Después de 6 meses de tratamiento y siguiendo el criterio de respuesta del tratamiento de la Artritis Psoriásica (PsARC), el 59% de los pacientes en el grupo de leflunomida fueron respondedores, frente al 29,7% en grupo placebo (p < 0,0001).
The effect of leflunomide on improvement of function and on reduction of skin lesions was modest.
El efecto de la leflunomida sobre la mejora de la función y en la reducción de las lesiones cutáneas fue moderado.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo A771726, mediante un metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado.
In a study with radiolabelled 14C-leflunomide in three healthy volunteers, no unchanged leflunomide was detected in plasma, urine or faeces.
En un ensayo con leflunomida marcada radiactivamente (14C-leflunomida) en tres voluntarios sanos, no se detectó leflunomida inalterada en plasma, orina o heces.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
En otros ensayos, raramente se han podido detectar niveles plasmáticos de leflunomida inalterada, aunque a niveles plasmáticos de ng/ ml.
The only plasma-radiolabelled metabolite detected was A771726.
El único metabolito radiomarcado detectado en plasma fue el A771726.
This metabolite is responsible for essentially all the in-vivo activity of Arava.
Este metabolito es mayoritariamente el responsable de la actividad total in-vivo de Arava.
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95% of the dose is absorbed.
Los datos de excreción del ensayo con 14C, indican que al menos se absorbe de un 82 a un 95% de la dosis.
The time to peak plasma concentrations of A771726 is very variable; peak plasma levels can occur between 1 hour and 24 hours after single administration.
El tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muy variable; los niveles plasmáticos máximos pueden aparecer entre 1 hora y 24 horas tras la administración única.
Due to the very long half-life
Leflunomida puede administrarse con la comida ya que el grado de absorción es comparable tanto si se administra en ayunas como con las comidas.
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Teniendo en cuenta que la semivida de A771726 es larga (aproximadamente 2 semanas), en los ensayos clínicos se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionarios de A771726.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
Sin una dosis de carga, se estima que la obtención de los niveles plasmáticos estacionarios puede requerir cerca de dos meses de dosificación.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
En ensayos a dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó con las concentraciones plasmáticas de A771726 y la dosis diaria de leflunomida.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
Con una dosis de 20 mg/ día, las concentraciones plasmáticas medias de A771726 en el estado estacionario es de aproximadamente 35 μ g/ ml.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
En el estado estacionario, los niveles plasmáticos se acumularon aproximadamente 33 a 35 veces en comparación con la dosis única.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
En el plasma humano, A771726 se une extensamente a las proteínas (albúmina).
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
La fracción de A771726 no ligada a proteínas es de, aproximadamente, el 0,62%.
Binding of A771726 is linear in the therapeutic concentration range.
La unión de A771276 es lineal en el rango de concentración terapéutico.
Binding of A771726 appeared slightly reduced and more variable in plasma from patients with rheumatoid arthritis or chronic renal insufficiency.
La unión de A771726 aparece ligeramente reducida y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
El hecho de que A771726 se una extensamente a las proteínas, puede originar el desplazamiento de otros fármacos altamente ligados.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Sin embargo, los estudios in vitro de interacción con warfarina en la unión a las proteínas plasmáticas a concentraciones clínicamente relevantes, no mostraron ninguna interacción.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Estudios similares muestran que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al A771726, mientras que la tolbutamida produce un incremento de 2 o 3 veces en la fracción no unida a proteínas del metabolito A771726.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
Este metabolito desplaza de su unión a proteínas al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción no ligada de estos fármacos se incrementa solamente entre un 10% y un 50%.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
No hay indicios de que estos efectos sean clínicamente relevantes.
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
En consistencia con la importante unión a proteínas, A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11
There is no preferential uptake in erythrocytes.
No hay una captación preferencial en los eritrocitos.
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
Leflunomida se metaboliza a un metabolito principal (A771726) y otros muchos metabolitos menores incluyendo a TFMA (4-trifluorometilanilina).
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
La biotransformación metabólica de leflunomida a A771726 y el metabolismo subsecuente de A771726 no están controlados por un único enzima y se ha visto que ocurre en las fracciones celulares citosólicas y microsomales.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), indican que, in vivo, los enzimas CYP están involucrados en el metabolismo de leflunomida solamente en una pequeña parte.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml/ h.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
La semivida de eliminación en pacientes es de aproximadamente 2 semanas.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
Tras la administración de una dosis radiomarcada de leflunomida, la radioactividad fue igualmente excretada en orina y heces, probablemente por eliminación biliar y urinaria.
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
A771726 fue aún detectable en orina y heces 36 días después de una administración única.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
Los principales metabolitos en orina fueron compuestos glucurónidos derivados de leflunomida (principalmente en las muestras de 0 a 24 horas) y un ácido oxalínico derivado de A771726.
The principal faecal component was A771726.
El principal componente en heces fue A771726.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
En el hombre, se ha demostrado que la administración de una suspensión oral de carbón activo en polvo o de colestiramina produce un aumento rápido y significativo de la tasa de eliminación y disminución de las concentraciones plasmáticas de A771726 (ver sección 4.9).
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Se considera que esto puede deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/ o a la interrupción del ciclo enterohepático.
Pharmacokinetics in renal failure
Farmacocinética en insuficiencia renal
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
La leflunomida se administró en una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes sometidos a hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (DPCA).
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
Parece que la farmacocinética de A771726 en pacientes sometidos a DPCA es similar a la de voluntarios sanos.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Se ha observado que en individuos hemodializados A771726 se elimina más rápidamente aunque esta rápida eliminación no se debe a la extracción del fármaco durante la diálisis.
13 Pharmacokinetics in liver failure
Farmacocinética en insuficiencia hepática
No data are available regarding treatment of patients with hepatic impairment.
No se dispone de datos del tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática.
The active metabolite A771726 is extensively protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion.
El metabolito activo A771726 se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina a través de metabolismo hepático y secreción biliar.
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Estos procesos podrían verse afectados por una disfunción hepática.
Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacocinetica en pediatría
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
Se ha estudiado la farmacocinética de A771726 después de la administración de leflunomida por vía oral en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide infantil poliarticular (artritis reumatoide juvenil o ARJ) en un rango de edad comprendido entre 3 y 17 años.