qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
Los recuentos basales de células CD19-positivas y el tamaño de las lesiones tumorales medibles contribuyeron a cierta variabilidad en el CL2 de rituximab en los datos de 161 pacientes que recibieron 375 mg/ m2 en forma de una perfusión intravenosa semanal durante 4 semanas.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
Los pacientes con mayores recuentos de células CD-19 positivas o lesiones tumorales tuvieron un CL2 más alto.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
Sin embargo, seguía existiendo una gran variabilidad interindividual para el CL2 después de corregirlo según los recuentos de células CD19-positivas y el tamaño de la lesión tumoral.
V1 varied by body surface area (BSA) and CHOP therapy.
El V1 varió en función del área de la superficie corporal (ASC) y la terapia CHOP.
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
Esta variabilidad en el V1 (27,1% y 19,0%), a la que contribuyeron el rango de la variable superficie corporal (1,53 a 2,32 m2) y la terapia CHOP concomitante, respectivamente, fue relativamente pequeña.
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
Edad, sexo y estado funcional de la OMS no tuvieron efecto alguno sobre la farmacocinética de rituximab.
This analysis suggests that dose adjustment of rituximab with any of the tested covariates is not expected to result in a meaningful reduction in its pharmacokinetic variability.
Este análisis indica que no es de esperar que el ajuste de la dosis de rituximab en función de cualquiera de las covariables estudiadas conduzca a una reducción significativa en su variabilidad farmacocinética.
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
La administración mediante perfusión intravenosa de 4 dosis de 375 mg/ m2 cada una de rituximab a intervalos semanales, a 203 pacientes con LNH que recibían por primera vez rituximab dio lugar a una Cmax media tras la cuarta perfusión de 486 μ g/ ml (intervalo 77,5 a 996,6 μ g/ ml).
Rituximab was detectable in the serum of patients 3 – 6 months after completion of last treatment.
Se detectó rituximab en el plasma de los pacientes a los 3-6 meses de finalizar el último tratamiento.
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
Al administrar 8 dosis de 375 mg/ m2 cada una de rituximab en perfusión intravenosa a intervalos semanales a 37 pacientes con LNH, la media de la Cmax aumentó con cada perfusión sucesiva, comprendiendo desde una media de 243 μ g/ ml (intervalo 16 – 582 μ g/ ml) tras la primera perfusión hasta 550 μ g/ ml (intervalo 171 – 1177 μ g/ ml) tras la octava perfusión.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
28 El perfil farmacocinético de rituximab administrado en forma de 6 perfusiones de 375 mg/ m2 en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP fue similar al observado con rituximab solo.
Following two intravenous infusions of rituximab at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/ day (range, 0.091 to 0.67 L/ day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 L (range, 1.7 to 7.51 L).
1,7 a 7,51 l).
Population pharmacokinetic analysis of the same data gave similar mean values for systemic clearance and half-life, 0.26 L/ day and 20.4 days, respectively.
El análisis farmacocinético poblacional de esos mismos datos dio valores parecidos del aclaramiento sistémico y la semivida (0,26 l/ día y 20,4 días, respectivamente).
Population pharmacokinetic analysis revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
El análisis farmacocinético poblacional reveló que la superficie corporal y el género eran las covariables más importantes que justificaban la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos.
After adjusting for BSA, male subjects had a larger volume of distribution and a faster clearance than female subjects.
Después de ajustar por la superficie corporal, los varones mostraron un volumen de distribución mayor y un aclaramiento más rápido que las mujeres.
The gender- related pharmacokinetic differences are not considered to be clinically relevant and dose adjustment is not required.
Las diferencias de género en la farmacocinética no se consideran clínicamente relevantes y no exigen ningún ajuste posológico.
Following the intravenous administration of 500 and 1000 mg doses of rituximab on two occasions, two weeks apart, mean Cmax values were 183 μ g/ mL (range, 81.8 to 279 μ g/ mL) and 370 μ g/ mL (212 to 637 μ g/ mL), and mean half-lives were 17.9 days (range, 12.3 to 31.3 days) and 19.7 days (range, 12.3 to 34.6 days), respectively.
12,3 a 34,6 días), respectivamente.
No pharmacokinetic data are available in patients with hepatic or renal impairment.
No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
No pharmacokinetic data are available for patients receiving multiple courses of therapy.
No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes que han recibido múltiples ciclos de tratamiento.
The pharmacokinetic (PK) parameters in the anti-TNF inadequate responder population, following the same dosage regimen (2 x 1000 mg, iv, 2 weeks apart), were similar with a mean maximum serum concentration of 369 μ g/ mL and a mean terminal half-life of 19.2 days.
Los parámetros farmacocinéticos (PK) en la población con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, que recibió la misma posología (2 x 1.000 mg, i. v., con un intervalo de 2 semanas), se asemejaron: media de la Cmax plasmática 369 μ g/ ml y de la semivida de eliminación terminal de 19,2 días.
Rituximab has shown to be highly specific to the CD20 antigen on B cells.
Se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B.
Toxicity studies in cynomolgus monkeys have shown no other effect than the expected pharmacological depletion of B cells in peripheral blood and in lymphoid tissue.
Durante los ensayos de toxicidad en monos cinomolgos no se observó ningún otro efecto además de la depleción de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático, previsible por el mecanismo farmacológico.
Developmental toxicity studies have been performed in cynomolgus monkeys at dosages up to 100 mg/ kg (treatment on gestation days 20-50) and have revealed no evidence of toxicity to the foetus due to rituximab.
Se han realizado estudios de toxicidad en el desarrollo en monos cinomolgos que recibieron dosis de hasta 100 mg/ kg (tratamiento durante los días 20-50 de la gestación); no se apreciaron evidencias de toxicidad fetal debidos a rituximab.
However, dose-dependent pharmacologic depletion of B cells in the lymphoid organs of the foetuses was observed, which persisted post natally and was accompanied by a decrease in IgG level in the newborn animals affected.
No obstante, se observó, de forma dosis-dependiente y mediada por el mecanismo farmacológico, una depleción de células B en los órganos linfáticos de los fetos, que persistió después del nacimiento; la depleción se acompañó de una disminución de los niveles de IgG de los animales recién nacidos afectados.
B cell counts returned to normal in these animals within 6 months of birth and did not compromise the reaction to immunization.
El recuento de células B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida y no afectó negativamente a la reacción a la vacunación.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of rituximab, or to determine its effects on fertility in males or females.
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de rituximab, o determinar su efecto sobre la fertilidad en machos o hembras.
Standard tests to investigate mutagenicity have not been carried out, since such tests are not relevant for this molecule.
No se han llevado a cabo pruebas estándar para investigar la mutagenicidad, ya que las pruebas estándar no son relevantes en el caso concreto de esta molécula.
However, due to its character it is unlikely that rituximab has any mutagenic potential.
Sin embargo, debido a su naturaleza, es poco probable que rituximab tenga potencial mutagénico.
Sodium citrate Polysorbate 80 Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Citrato sódico Polisorbato 80 Cloruro de sodio Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico Agua para preparaciones inyectables
26 6.2 Incompatibilities
29 6.2 Incompatibilidades
No incompatibilities between MabThera and polyvinyl chloride or polyethylene bags or infusion sets have been observed.
No se han descrito incompatibilidades entre MabThera y las bolsas o equipos de perfusión de cloruro de polivinilo o polietileno.
30 months
30 meses.
The prepared infusion solution of MabThera is physically and chemically stable for 24 hours at 2 °C - 8 °C and subsequently 12 hours at room temperature.
La solución preparada de MabThera es física y químicamente estable durante 24 horas a 2°C-8°C y, posteriormente, durante 12 horas a temperatura ambiente.
From a microbiological point of view, the prepared infusion solution should be used immediately.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión debe ser empleada inmediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 °C – 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si no se usa de forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser superiores a 24 horas a 2°C-8°C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.
Keep the container in the outer carton in order to protect from light.
Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Clear Type I glass vials with butyl rubber stopper containing 100 mg of rituximab in 10 ml.
Vial monodosis de vidrio tipo I transparente, con tapón de goma butílica, con 100 mg de rituximab en 10 ml.
Packs of 2 vials.
Envase con 2 viales.
MabThera is provided in sterile, preservative-free, non-pyrogenic, single use vials.
MabThera se suministra en viales monodosis, apirógenos, estériles, sin conservantes.
Aseptically withdraw the necessary amount of MabThera, and dilute to a calculated concentration of 1 to 4 mg/ ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
Extraer bajo condiciones asépticas la cantidad necesaria de MabThera, y diluirla dentro de una bolsa de perfusión que contenga una solución acuosa estéril y libre de pirógenos de cloruro sódico 9 mg/ ml (0,9%) solución para inyección o de D-Glucosa al 5% en solución acuosa, hasta una concentración calculada de rituximab de 1 a 4 mg / ml.
For mixing the solution, gently invert the bag in order to avoid foaming.
Para mezclar la solución, invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma.
Care must be taken to ensure the sterility of prepared solutions.
Se debe tener precaución para asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas.
Since the medicinal product does not contain any anti-microbial preservative or bacteriostatic agents, aseptic technique must be observed.
El medicamento no contiene ningún conservante anti-microbiano ni agentes bacteriostáticos, por lo que se deben mantener las técnicas asépticas.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Antes de la administración, los medicamentos parenterales se deben siempre inspeccionar visualmente por si contienen partículas o presentan alteraciones del color.
2 June 1998 Date of last renewal:
2 de Junio 1998 Fecha de la última revalidación:
20 MAY 2008
20 de mayo 2008
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) concentrate for solution for infusion
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) concentrado para solución para perfusión
Each single-use vial containing 500 mg of Rituximab.
Cada vial monodosis contiene 500 mg de Rituximab
Rituximab is a genetically engineered chimeric mouse/ human monoclonal antibody representing a glycosylated immunoglobulin with human IgG1 constant regions and murine light-chain and heavy- chain variable region sequences.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/ humano, obtenido por ingeniería genética que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas.
Rheumatoid arthritis
32 Artritis reumatoide
29 modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) including one or more tumour necrosis factor (TNF) inhibitor therapies.
MabThera, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).
MabThera infusions should be administered under the close supervision of an experienced physician, and in an environment where full resuscitation facilities are immediately available.
Las perfusiones de MabThera deben administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico con experiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación
375 mg/ m2 body surface area per cycle, for up to 8 cycles.
Linfoma no-Hodgkin folicular Terapia combinada Para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular en recidiva o refractario o que no hayan sido previamente tratados la posología recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia es de 375 mg/ m2 de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos.
Mabthera should be administered on day 1 of each chemotherapy cycle, after intravenous administration of the glucocorticoid component of the chemotherapy if applicable.
MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia si procede.
375 mg/ m2 body surface area once every 3 months until disease progression or for a maximum period of two years.
Monoterapia/ mantenimiento La posología recomendada de MabThera cuando se utiliza en para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular en recidiva o refractario que hayan respondido a la quimioterapia de inducción con o sin MabThera es de 375 mg/ m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años.
375 mg/ m2 body surface area, administered as an intravenous infusion once weekly for four weeks.
La posología recomendada de MabThera en monoterapia usado como tratamiento de inducción en pacientes adultos con linfoma folicular estadio III-IV que sean quimioresistentes o estén en su segunda o subsiguientes recidivas tras quimioterapia: es de 375 mg/ m2 de superficie corporal administrada en forma de perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.
The recommended dosage is 375 mg/ m2 body surface area, administered on day 1 of each chemotherapy cycle for 8 cycles after intravenous infusion of the glucocorticoid component of CHOP.
La posología recomendada es de 375 mg/ m2 de superficie corporal el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, tras la perfusión intravenosa del componente glucocorticoide del CHOP.
Safety and efficacy of MabThera have not been established in combination with other chemotherapies in diffuse large B cell non- Hodgkin’ s lymphoma.
No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias en linfoma no Hodgkin difuso de celulas B grandes
30 The recommended dosage of MabThera in combination with chemotherapy is 375 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of the first treatment cycle followed by 500 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of each subsequent cycle for 6 cycles in total.
La dosis recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia es 375 mg/ m2 de superficie corporal administrada el día 1 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500 mg/ m2 de superficie corporal administrada el día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total.
Rheumatoid arthritis patients should receive treatment with 100 mg intravenous methylprednisolone 30 minutes prior to MabThera to decrease the rate and severity of acute infusion reactions (see method of administration).
Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir tratamiento con 100 mg de metilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de MabThera para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones agudas a la perfusión (ver Forma de administración).
Special populations Paediatric use MabThera is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Uso en pediatría MabThera no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Method of Administration
Forma de Administración
Premedication with glucocorticoids should be considered if MabThera is not given in combination with glucocorticoid-containing chemotherapy for treatment of non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides para el tratamiento del linfoma no- Hodgkin y leucemia linfática crónica
Premedication consisting of an anti-pyretic and an antihistaminic, e. g. paracetamol and diphenhydramine, should always be administered before each infusion of MabThera.
34 Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un medicamento antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina, antes de cada perfusión de MabThera.
31 Subsequent infusions Subsequent doses of MabThera can be infused at an initial rate of 100 mg/ hr, and increased by 100 mg/ hr increments at 30 minutes intervals, to a maximum of 400 mg/ hr.
Siguientes perfusiones Las siguientes dosis de MabThera pueden ser perfundidas a una velocidad inicial de 100 mg/ h, que puede incrementarse en intervalos de 100 mg/ h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/ h.
The prepared MabThera solution should be administered as an intravenous infusion through a dedicated line.
La solución preparada de MabThera debe administrarse como perfusión i. v. empleando una vía específica.
It should not be administered as an intravenous push or bolus.
Las soluciones preparadas no deben administrarse en perfusión rápida o en bolo i. v.
Patients must be monitored at regular intervals for any new or worsening neurological symptoms or signs that may be suggestive of PML.
Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de MabThera hasta que se haya descartado dicha posibilidad.
If PML is suspected, further dosing must be suspended until PML has been excluded.
El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los
The clinician should evaluate the patient to determine if the symptoms are indicative of neurological dysfunction, and if so, whether these symptoms are possibly suggestive of PML.
35 sintomas son indicativos de alteración neurologica, y si es así, si estos sintomas son indicativos de LMP.
32 Following reconstitution of the immune system in immunocompromised patients with PML, stabilisation or improved outcome has been seen.
En pacientes inmunodeprimidos con LMP, se ha observado la estabilización o mejora del desenlace clínico tras reconstitución del sistema inmune.
Patients with a high tumour burden or with a high number (≥ 25 x 109/ l) of circulating malignant cells such as patients with CLL, who may be at higher risk of especially severe cytokine release syndrome, should only be treated with extreme caution.
Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25 x 109/ l)) como los pacientes con leucemia linfática crónica, que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas muy grave, deben tratarse, extremando las precauciones durante el tratamiento.
This syndrome may be associated with some features of tumour lysis syndrome such as hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphaetemia, acute renal failure, elevated Lactate dehydrogenase (LDH) and may be associated with acute respiratory failure and death.
Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo, elevación de la Lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con fallo respiratorio agudo y muerte.
Medicinal products for the treatment of hypersensitivity reactions, e. g., epinephrine (adrenaline), antihistamines and glucocorticooids, should be available for immediate use in the event of an allergic reaction during administration of MabThera.
Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera.
Reactions attributed to hypersensitivity have been reported less frequently than those attributed to cytokine release.
36 Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.
33 Consideration should be given to the need for regular full blood counts, including platelet counts, during monotherapy with MabThera.
Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo recuentos de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera.
Physicians should exercise caution when considering the use of MabThera in patients with a history of recurring or chronic infections or with underlying conditions which may further predispose patients to serious infection (see section 4.8).
Durante el tratamiento con MabThera pueden producirse infecciones graves e incluso mortals (ver sección 4.8) Mabthera no debe ser administrado a pacientes con infecciones activas y/ o graves (ej tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3) El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de MabThera en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones ver sección 4.8)
The majority of these subjects were also exposed to cytotoxic chemotherapy.
Se han notificado casos muy raros de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con rituximab que incluyeron hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica.
The majority of patients had received rituximab in combination with chemotherapy or as part of a hematopoietic stem cell transplant.
Lamayoría de los pacientes habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas.
For CLL patients similar results are assumable considering similarities between both diseases but that has not been investigated in clinical trials.
En un estudio no aleatorizado de pacientes con LNH de bajo grado con recidivas, que recibieron MabThera en monoterapia cuando se comparó con el grupo control no tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de recuerdo del Tétanos (16% vs 81%), y con neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 69% cuando se determino un incremento > de2 en el titulo de anticuerpo) En pacientes con LLC se esperan resultados similares ya que ambas enfermedades tienen muchas similitudes, aunque no se han estudiado en ensayos clinicos.
Mean pre-therapeutic antibody titers against a panel of antigens (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) were maintained for at least 6 months after treatment with MabThera.
Esto implico que los títulos de anticuerpos medios antes del tratamiento frente antígenos como Streptococcus. pneumoniae, gripe A, paperas, rubéola, y varicela, se mantuvieron hasta al menos 6 meses después del tratamiento con MabThera
Rheumatoid arthritis
37 Artritis reumatoide
34 In clinical studies 10/ 990 (1%) patients with rheumatoid arthritis who received a first infusion of MabThera at any dose experienced a serious reaction during the infusion (see section 4.8).
Durante los ensayos clínicos, 10/ 990 (1%) pacientes con artritis reumatoide que habían recibido la primera perfusión de MabThera experimentaron una reacción adversa durante la perfusión (ver sección 4.8), independientemente de la dosis.
Infections Serious infections, including fatalities, can occur during therapy with MabThera (see section 4.8).
Infecciones Se han producido infecciones graves, incluyendocasos mortales (ver sección 4.8), durante el tratamiento con MabThera.
Very rare cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) have been reported following use of MabThera for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmune diseases including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Se han notificado casos muy poco frecuentes de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) tras el uso de MabThera para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes incluyendo Lupus Eritematosos Sistemico (LES) y Vasculitis.
These cases involved patients with multiple risk factors for PML, including the underlying disease and long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
Estos casos incluyen a pacientes con múltiples factores de riesgo de LMP, incluyendo enfermedad subyacente y terapia inmunosupresora o quimioterapia a largo plazo
In patients with non-Hodgkin’ s lymphoma receiving rituximab in combination with cytotoxic chemotherapy, very rare cases of hepatitis B reactivation have been reported (see non-Hodgkin’ s lymphoma).
38 Se han notificado casos muy raros de reactivación de la hepatitis B entre pacientes con linfoma no- Hodgkin que habían recibido rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica (ver linfoma no-Hodgkin, sección 4.4).
Immunization Physicians should review the patient’ s vaccination status and follow current immunization guidelines prior to MabThera therapy.
Los médicos deben examinar el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guias actuales de vacunación antes del tratamiento con MabThera.
Vaccination should be completed at least 4 weeks prior to first administration of MabThera.
La vacunación debe haberse completado al menos cuatro semnas antes de iniciar el tratamiento con MabThera.
Therefore vaccination with live virus vaccines is not recommended whilst on MabThera or whilst peripherally B cell depleted.
Por lo tanto no está recomendada la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con MabThera o mientras haya depleción de celulas B perifericas.
In the overall experience of MabThera repeat treatment over one year, the proportions of patients with positive antibody titers against S. pneumoniae, influenza, mumps, rubella, varicella and tetanus toxoid were generally similar to the proportions at baseline.
En la experiencia global del tratamiento repetido con MabThera durante un año, los pocentajes de pacientes con títulos de anticuerpos positivos frente S. pneumoniae, gripe, paperas, rubéola, varicela y toroide tetánico fueron generalmente similares a los porcentajes en el estado basal.
35 Concomitant/ Sequential use of other DMARDs The concomitant use of MabThera and antirheumatic therapies other than those specified under the rheumatoid arthritis indication and posology is not recommended.
Uso concomitante/ secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) No está recomendado el uso concomitante de MabThera y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoide.
Co-administration with methotrexate had no effect on the pharmacokinetics of MabThera in rheumatoid arthritis patients.
La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de MabThera en los pacientes con artritis reumatoide.
In a small cohort of patients with rheumatoid arthritis, 280 patients received subsequent therapy with other DMARDs of whom 185 received a biologic DMARD following MabThera.
39 En una cohorte de pacientes con artritis reumatoide, 280 pacientes recibieron terapia con otro FAME, de los cuales 185 recibieron un FAME biologico después de MabThera.
In these patients the rate of clinically relevant infection while on MabThera only was 6.99 per 100 patient years compared to 5.49 per 100 patients years following treatment with the biologic DMARD.
En estos pacientes tratados con MabThera la incidencia de infecciones clínicamente relevantes fue de 6,99 por cien pacientes año, comparado con 5,49 por cien pacientes año tras el tratamieto con un FAME biológico
IgG immunoglobulins are known to cross the placental barrier.
Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.
For these reasons MabThera should not be administered to pregnant women unless the possible benefit outweighs the potential risk.
Por estos motivos MabThera/ no debe administrarse a una mujer embarazada a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial
Whether rituximab is excreted in human milk is not known.
Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna.
36 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No studies on the effects of MabThera on the ability to drive and use machines have been performed, although the pharmacological activity and adverse events reported to date do not indicate that such an effect is likely.
No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indiquen que tales efectos sean probables.
Experience from non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Experiencia en linfoma no -Hodgking y leucemia linfática crónica
These patients were treated either with MabThera monotherapy (as induction treatment or maintenance treatment following induction treatment) or in combination with chemotherapy.
Estos pacientes fueron tratados con MabThera en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.
The most frequently observed adverse drug reactions (ADRs) in patients receiving MabThera were infusion-related reactions which occurred in the majority of patients during the first infusion.
En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al fármaco (RAFs) observadas con mayor frecuencia fueron reacciones relacionadas con la perfusión y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión.
The incidence of infusion-related symptoms decreases substantially with subsequent infusions and is less than 1% after eight doses of MabThera.
La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y es menor del 1% después de ocho dosis de MabThera.
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL.
Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH aproximadamente el 30-55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de CLL del 30-50% de los pacientes
The most frequent reported or observed serious adverse drug reactions were: • Infusion-related reactions (including cytokine-release syndrome, tumour-lysis syndrome), see section 4.4. • Infections, see section 4.4. • Cardiovascular events, see section 4.4.
40 • Reacciones relacionadas con la perfusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4 • Infecciones, ver sección 4.4 • Acontecimientos cardiovasculares, ver sección 4.4.
ADRs reported in clinical trials or during postmarketing surveillance in patients with NHL and CLL disease treated with MabThera monotherapy/ maintenance or in combination with chemotherapy
Resumen de las RAFs notificadas en pacientes con LNH yCLL tratados con MabThera en monoterapia/ mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante los estudios de post comercialización
Infections and
Infecciones e
bacterial
Infecciones
sepsis, +
sepsis, +neumonía, +
serious viral
Infección viral
infections,
bacterianas,
pneumonia, +
infección febril, +
infection1,
grave1, reactivación
viral
infecciones
febrile infection, +
herpes zoster, +
hepatitis B
de la hepatitis B1
infections, + bronchitis
virales, +
Common
infección del tracto
Uncommon
bronquitis
Unknown
respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida, + bronquitis aguda, + sinusitis
Blood and lymphatic system disorders
Trastornos de l a sangre y del sistema
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia +febrile +
neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, +
Late neutropenia2, transient increase
Neutropenia tardía,2, aumento transitorio
in serum IgM levels2
en los niveles séricos de IgM2
infusion related reactions, angioedema
reacciones hipersensibilidad relacionadas con la perfusión, angioedema
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face oedema, increased LDH, hypocalcaemia
hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia
dysgeusia
Disgeusia (alteración del gusto
cranial neuropathy, peripheral neuropathy facial nerve palsy4, loss of other senses4
neuropatía craneal, neuropatía periférica con parálisis del nervio facial4, pérdida de otros sentidos4
+
pérdida de audición4
myocardial infarction3 and 5,
infarto de miocardio3 y 5, arritmia, +fibrilación
left ventricular failure, + supraventricular
fallo ventrículo izquierdo, + taquicardia
heart failure3 and 5, severe cardiac
insuficiencia cardiaca3 y 5, acontecimientos
arrhythmia, + atrial fibrillation,
auricular,
tachycardia, + ventricular tachycardia, +
supraventricular, +
tachycardia, +
taquicardia, +
angina, +myocardial
taquicardia
cardiac disorder
trastornos cardiacos
ischaemia, bradycardia,
ventricular, + angina, + isquemia miocárdica, bradicardia,
vasculitis (predominately cutaneous), leukocytoclastic vasculitis
vasculitis (mayoritariamente cutánea), vasculitis leucocitoclástica
nausea
nausea
vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dysphagia, stomatitis, constipation, dyspepsia, anorexia, throat irritation
vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta
abdominal enlargement
aumento abdominal
gastro-intestinal perforation6
perforación gastrointestinal6
urticaria, sweating, night
urticaria,, sudación, sudores
severe bullous skin reactions,
reacciones graves de la piel bullosa,
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
subcutáneo Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
nocturnos, +trastornos de la piel hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor
toxic epidermal necrolysis6
necrolisis epidérmica tóxica6 insuficiencia renal3
Renal and urinary disorders
42 Base de datos de
renal failure3
Poco frecuentes
General disorders and administration
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
fever, chills, asthenia,
fiebre, escalofrío, astenia, cefalea
tumour pain, flushing, malaise, cold syndrome, +
Dolor del tumor, rubefacción, malestar general, síndrome catarral, +
pain at the infusion site
dolor en el lugar de infusión
site conditions
administración
fatigue, + shivering, + multi-organ failure3
fatiga, +temblores, + insuficiencia multiorgánica3
Occurred at various times up to several months after completion of MabThera therapy 5 observed mainly in patients with prior cardiac condition and/ or cardiotoxic chemotherapy and were mostly associated with infusion-related reactions 6 includes fatal cases
La mayoría de ellas fueron asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión 6 Incluiye casos mortales
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar or lower incidence in the MabThera-arms compared to control arms: haematotoxicity, neutropenic infection, urinary tract infection, sensory disturbance, pyrexia.
Los siguientes acontecimientos han sido notificados como acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de MabThera comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección neutropenica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre
39 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o acontecimientos cardiacos graves (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria.
Severe infections were reported in about 4% of patients.
Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes.
Higher frequencies of infections overall, including grade 3 or 4 infections, were observed during MabThera maintenance treatment up to 2 years when compared to observation. There was no cumulative toxicity in terms of infections reported over a 2-year treatment period.
No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de
In addition, other serious viral infections either new, reactivated or exacerbated, some of which were fatal, have been reported with MabThera treatment.
Además en los pacientes tratados con MabThera, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales.
Severe (grade 3/ 4) neutropenia was reported in 4.2%, anaemia in 1.1% and thrombocytopenia in 1.7% of the patients.
Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/ 4) en un 4,2%, anemias en un 1,1% y trombocitopenias en el 1,7% de los pacientes.
4%, grade 3/ 4) were reported at a higher incidence when compared to observation.
Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/ 4, 5% vs 2%) y neutropenia grado 3/ 4, (10% vs 4%) comparado con el brazo de observación.
FC 1%) were reported higher frequencies when compared to chemotherapy alone.
La incidencia de trombocitopenia fue baja (< 1, grado ¾%) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. En los ensayos con MabThera en combinación con quimioterapia se notificó un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado 3/ 4 R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19%) y pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1%) en comparación con los ensayos con quimioterapia sola.
FC 71%).
En los ensayos de LLC en primera linea en el estadio C de la clasificación de Bidet los pacientes en el brazo de R-FC experimentaron mayor numero de recciones adversas frente al brazo de FC (R-FC 83% vs FC 71%).
The transient IgM increase usually returned to at least baseline level within 4 months.
El aumento transitorio de IgM generalmente descendio hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses
Cardiovascular reactions Cardiovascular reactions during clinical trials with MabThera monotherapy were reported in 18.8% of patients with the most frequently reported events being hypotension and hypertension.
Reacciones cardiovasculares Durante los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los paciente, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas.
During maintenance treatment, the incidence of grade 3/ 4 cardiac disorders was comparable between patients treated with MabThera and observation.
Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardiacos de grado 3/ 4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y el brazo de observación.
40 grade 3 and 4 cardiac arrhythmias, predominantly supraventricular arrhythmias such as tachycardia and atrial flutter/ fibrillation, was higher in the R-CHOP group (14 patients, 6.9%) as compared to the CHOP group (3 patients, 1.5%).
En los ensayos que evalúan MabThera en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/ fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%).
All of these arrhythmias either occurred in the context of a MabThera infusion or were associated with predisposing conditions such as fever, infection, acute myocardial infarction or pre-existing respiratory and cardiovascular disease.
Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la perfusión con MabThera o asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular.
No difference between the R-CHOP and CHOP group was observed in the incidence of other grade 3 and 4 cardiac events including heart failure, myocardial disease and manifestations of coronary artery disease.
En el estudio de primera línea de la leucemia
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 cardiac disorders was low (4% R-FC, 3% FC).
44 linfática crónica, la incidencia global de los trastornos cardiacos de grado 3 o 4 fue menor (4% R-FC vs 3% FC)
Neurologic events During the treatment period, four patients (2%) treated with R-CHOP, all with cardiovascular risk factors, experienced thromboembolic cerebrovascular accidents during the first treatment cycle.
Trastornos Neurológicos Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2%) tratados con R-CHOP, todos ellos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento.
In contrast, three patients (1.5%) had cerebrovascular events in the CHOP group, all of which occurred during the follow-up period.
En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento..
IgG levels In the clinical trial evaluating MabThera maintenance treatment, median IgG levels were below the lower limit of normal (LLN) (< 7 g/ L) after induction treatment in both the observation and the MabThera groups.
Niveles de IgG En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con MabThera, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN)( < 7g/ L) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera.
The incidence of ADRs of all grades and grade 3 / 4 ADR was similar in elderly patients compared to younger patients (< 65 years).
La incidencia de RAFs de todos los grados y las RAFs grado 3/ 4 fueron similares en ancianos en comparación con pacientes más jóvenes (< 65años).
15.4%).
Enfermedad voluminosa o Bulky Existe una mayor incidencia en las RAFs de grado 3/ 4 en pacientes con enfermedad de Bulky que en pacientes sin enfermedad de Bulky (25,6% vs 15,4%).
Re-treatment The percentage of patients reporting ADRs upon re-treatment with further courses of MabThera was similar to the percentage of patients reporting ADRs upon initial exposure (any grade and grade 3/ 4 ADRs).
Retratamiento El porcentaje de pacientes que notificaron RAFs en el retratamiento con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAFs de cualquier grado y RAFs de grado 3/ 4 para el tratamiento inicial
The clinical efficacy of MabThera, given together with methotrexate was studied in three double blind controlled clinical trials (one phase III two phase II trials) in patients with rheumatoid arthritis.
Experiencia en artritis reumatoide El perfil de seguridad global de MabThera en artritis reumatoide se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post comercialización La eficacia clínica de MabThera en combinación con el metotrexato se investigó en tres ensayos clínicos doble ciego y controlados (uno fase III y dos fase II) en pacientes con artritis reumatoide.
41 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg de MabThera, separadas por un intervalo de 2 semanas sobre su tratamiento con metotrexato (10-25 mg/ semana).
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Las frecuencias se definen como muy frecuentes ≥ 1/ 10;
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness
45 frecuentes ≥ 1/ 100 < 1/ 10 Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
The safety information collected during post marketing experience reflects the expected adverse reaction profile as seen in clinical trials for MabThera (see section 4.4).
La información de seguridad recogida durante la comercialización de MabThera refleja el mismo perfil de reacciones adversas que se observo en los ensayos clínicos (ver sección 4.4)
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Resumen de las reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes con artritis reumatoide que habían recibido MabThera en ensayos clínicos o durante los estudios de post comercialización.
*Infusion related reactions (nausea, chills, rhinitis, urticaria hot flush) hypertension, rash, pyrexia, pruritus, throat irritation and hypotension
*Reacciones relacionadas con la perfusión (nauseas, escalofrios, rinitis, urticaria con sensación de sofoco, hipertensión, erupción, fiebre, prurito, irritación de garganta e hipotensión
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
*Reacciones ocurridas durante la perfusión o en las 24 horas siguientes.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
La