qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
A través de una serie de análisis de regresión escalonada múltiple de los genotipos basales y durante el tratamiento de todos los ensayos clínicos, se han asociado 16 aminoácidos con una susceptibilidad a tipranavir reducida y/ o respuesta de carga viral a las 48 semanas reducida:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D y 84V.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
Las cepas clínicas que mostraron un descenso ≥ 10 veces en la susceptibilidad a tipranavir contenían ocho o más mutaciones asociadas a tipranavir.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
Los genotipos durante el tratamiento de 276 pacientes en ensayos clínicos de fase II y III han demostrado que las mutaciones surgidas predominantemente con el tratamiento con APTIVUS son L33F/ I/ V, V82T/ L y I84V.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
Normalmente es necesaria la asociación de estas tres mutaciones para reducir la susceptibilidad.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
Las mutaciones en la posición 82 se producen a través de dos vías: una es la selección de 82T a partir de la mutación preexistente en 82A y la otra es la selección de 82L a partir del tipo salvaje 82V.
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
Tipranavir mantiene una actividad antiviral significativa (resistencia < 4 veces) frente a la mayoría de cepas clínicas de VIH-1 que después del tratamiento muestran una disminución de la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa actualmente autorizados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
La resistencia a tipranavir mayor de 10 veces es poco frecuente (< 2,5% de las cepas analizadas) en virus obtenidos de pacientes ampliamente pretratados, los cuales han recibido múltiples inhibidores de la proteasa peptídicos.
Clinical pharmacodynamic data:
Datos farmacodinámicos clínicos:
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
Los siguientes datos clínicos se derivan de los análisis de datos a las 48 semanas de ensayos en curso (RESIST-1 y RESIST-2) que determinan los efectos en los niveles
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
RESIST-1 y RESIST-2 son ensayos en curso, aleatorizados, abiertos y multicéntricos en pacientes VIH positivos previamente tratados con tres clases de fármacos, que evalúan el tratamiento con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir (500 mg/ 200 mg dos veces al día) más un régimen básico optimizado (OBR – optimised background regimen) definido individualmente para cada paciente en base al análisis de resistencia genotípica y al historial del paciente.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
El régimen comparador incluía un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir (también definido individualmente) más un OBR.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
Se escogió el IP potenciado con ritonavir entre saquinavir, amprenavir, indinavir o lopinavir/ ritonavir.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Todos los pacientes habían recibido al menos dos regímenes antirretrovirales basados en IP y estaban fracasando con un régimen basado en un IP en el momento de entrar en el ensayo.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Al menos una mutación primaria en el gen de la proteasa de entre 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ó 90M tenía que estar presente en el nivel basal, con no más de dos mutaciones en los codones 33, 82, 84 ó 90.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
Después de la semana 8, los pacientes del grupo comparador que cumplieron con el criterio definido en el protocolo como falta de respuesta virológica inicial tenían la opción de discontinuar el tratamiento y cambiar a APTIVUS/ ritonavir en un ensayo rollover diferente.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
Los 1483 pacientes incluidos en el análisis primario tenían una edad mediana de 43 años (intervalo de 17-80), el 86% eran hombres, el 75% de raza blanca, el 13% de raza negra y el 1% de raza asiática.
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
En los grupos de APTIVUS y del comparador los recuentos de células CD4 en el nivel basal medianos fueron de 158 y 166 células/ mm3 respectivamente (intervalos de 1-1893 y 1-1184 células/ mm3); el nivel plasmático basal mediano de RNA de VIH-1 era de 4,79 y 4,80 log10copias/ ml respectivamente (intervalos de 2,34-6,52 y 2,01-6,76 log10copias/ ml).
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
Los pacientes tenían una exposición previa a una mediana de 6 INTIs, 1 INNTI y 4 IPs.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
En ambos ensayos, un total de un 67% de los virus de los pacientes eran resistentes y un 22% eran posiblemente resistentes a los IPs comparadores preseleccionados.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
Un total del 10% de los pacientes había utilizado previamente enfuvirtida.
With respect to mutations on codons 33, 82, 84 and 90 approximately 4% had no mutations, 24% had mutations at
Los pacientes tenían en el nivel basal cepas de VIH-1 con una mediana de 16 mutaciones en el gen de la proteasa de VIH-1, incluyendo medianas de 3 mutaciones principales en el gen de la proteasa D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V y L90M.
18 codons 82 (less than 1% of patients had the mutation V82L) and 90, 18% had mutations at codons 84 and 90 and 53% had at least one key mutation at codon 90.
En relación con las mutaciones en los codones 33, 82, 84 y 90, aproximadamente el 4% no tenía mutaciones, el 24% tenía mutaciones en los codones 82 (menos de un 1% de los pacientes tenían la mutación V82L) y 90, el 18% tenía mutaciones en los codones 84 y 90 y el 53% tenía al menos una mutación clave en el codón 90.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
Un paciente del grupo de APTIVUS tenía cuatro mutaciones.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
Además, la mayoría de los participantes tenía mutaciones asociadas con la resistencia a INTI y INNTI.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
Se evaluó la susceptibilidad fenotípica basal en 454 muestras de pacientes en el nivel basal.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
Hubo un descenso medio en la susceptibilidad de 2 veces el tipo salvaje (WT – wild type) para tipranavir, 12 veces el WT para amprenavir, 55 veces el WT para atazanavir, 41 veces el WT para indinavir, 87 veces el WT para lopinavir, 41 veces el WT para nelfinavir, 195 veces el WT para ritonavir y 20 veces el WT para saquinavir.
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
La respuesta al tratamiento combinado a las 48 semanas (criterio de valoración compuesto definido como pacientes con un descenso confirmado de ≥ 1 log RNA desde el nivel basal y sin evidencia de fracaso del tratamiento) en ambos ensayos fue del 34% en el grupo de APTIVUS/ ritonavir y del 15% en el grupo comparador.
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
En la siguiente tabla se presenta la respuesta al tratamiento en la población general (mostrado según el uso de enfuvirtida) y detallado según los grupos de IP para el subgrupo de pacientes con cepas genotípicamente resistentes.
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
19 Respuesta al tratamiento* en la semana 48 (ensayos RESIST-1 y RESIST-2 extrapolados en pacientes previamente tratados)
RESIST study
Ensayo RESIST
CPI/ RTV**
IP comparador/ RTV**
Overall population
Población general
FAS PP - with ENF (FAS) - without ENF (FAS) Genotypically Resistant LPV/ rtv
- con ENF (FAS)
255 (34.2) 171 (37.7) 85 (50.0) 170 (29.5)
85 (50,0)
114 (15.5) 74 (17.1) 28 (20.7) 86 (14.3)
28 (20,7)
< 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
< 0,0001
66 (28.9) 47 (32.2)
47 (32,2)
23 (9.5) 13 (9.1)
13 (9,11)
< 0.0001 < 0.0001
< 0,0001
50 (33.3) 38 (39.2)
50 (33,3) 38 (39,2)
22 (14.9) 17 (18.3)
22 (14,9) 17 (18,3)
< 0.0001 0.0010
< 0,0001 0,0010
22 (30.6) 11 (28.2)
22 (30,6) 11 (28,2)
5 (7.0) 2 (5.7)
5 (7,0) 2 (5,7)
< 0.0001 0.0650
< 0,0001 0,0650
6 (46.2) 3 (50.0)
6 (46,2) 34 (50,0)
1 (5.3) 1 (7.1)
1 (5,3) 1 (7,1)
0.0026 0.0650
0,0026 0,0650
* Composite endpoint defined as patients with a confirmed 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure ** Comparator PI/ RTV:
* Criterio de valoración compuesto definido como pacientes con un descenso confirmado de 1 log RNA desde el nivel basal y sin evidencia de fracaso del tratamiento ** IP comparador / RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid or 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
LPV/ r 400/ 100 mg dos veces al día (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg dos veces al día (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg dos veces al día ó 800/ 200 mg dos veces al día (n=162), APV/ r 600/ 100 mg dos veces al día (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
Combined 48-week median time to treatment failure for both studies was 115 days in the APTIVUS/ ritonavir arm and 0 days in the comparator arm (no treatment response was imputed to day 0).
A las 48 semanas, el tiempo medio transcurrido hasta el fracaso del tratamiento en los dos ensayos fue de 115 días en el grupo APTIVUS/ ritonavir y de 0 días en el grupo comparador (no se atribuyó respuesta al tratamiento el día 0).
Through 48 weeks of treatment, the proportion of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator PI/ ritonavir arm with HIV-1 RNA < 400 copies/ ml was 30% and 14% respectively, and with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml was 23% and 10% respectively.
Durante las 48 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes con RNA de VIH-1 < 400 copias/ ml en el grupo de APTIVUS/ ritonavir comparado con el grupo de IP comparador/ ritonavir fue del 30% y 14% respectivamente, y con RNA de VIH-1 < 50 copias/ ml fue del 23% y 10% respectivamente.
Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in HIV-1 RNA at the last measurement up to Week 48 was -0.64 log10 copies/ ml in patients receiving APTIVUS/ ritonavir versus -0.22 log10 copies/ ml in the comparator PI/ ritonavir arm.
Entre todos los pacientes aleatorizados y tratados, el cambio mediano en el RNA de VIH desde el nivel basal en la última determinación hasta la semana 48 fue de -0,64 log10 copias/ ml en pacientes que recibían APTIVUS/ ritonavir frente a -0,22 log10 copias/ ml en el grupo de IP comparador/ ritonavir.
19 Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in CD4+ cell count at the last measurement up to Week 48 was +23 cells/ mm3 in patients receiving APTIVUS/ ritonavir (N=740) versus +4 cells/ mm3 in the comparator PI/ ritonavir (N=727) arm.
Entre todos los pacientes aleatorizados y tratados, el cambio mediano en el recuento de células CD4+ desde el nivel basal en la última determinación hasta la semana 48 fue de +23 células/ mm3 en pacientes que recibían APTIVUS/ ritonavir (N=740) frente a +4 células/ mm3 en el grupo de IP comparador/ ritonavir (N=727).
The superiority of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir over the comparator protease inhibitor/ ritonavir arm was observed for all efficacy parameters at week 48.
En la semana 48 se observó la superioridad de APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir con respecto al grupo de inhibidor de la proteasa comparador/ ritonavir en todos los parámetros de eficacia.
It has not been shown that APTIVUS is superior to these boosted comparator protease inhibitors in patients harbouring strains susceptible to these protease inhibitors.
No se ha demostrado que APTIVUS sea superior a estos inhibidores de la proteasa comparadores potenciados en pacientes con cepas susceptibles a estos inhibidores de la proteasa.
RESIST data also demonstrate that APTIVUS co- administered with low dose ritonavir exhibits a better treatment response at 48 weeks when the OBR contains genotypically available antiretroviral agents (eg enfuvirtide).
Los datos de RESIST también demuestran que APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir presenta una mejor respuesta al tratamiento a las 48 semanas cuando el OBR contiene agentes antirretrovirales genotípicamente disponibles (p. ej. enfuvirtida).
At present there are no results from controlled trials evaluating the effect of APTIVUS on clinical progression of HIV.
20 De momento no hay resultados de ensayos controlados que evalúen el efecto de APTIVUS en la progresión clínica del VIH.
Analyses of tipranavir resistance in treatment experienced patients:
Análisis de la resistencia a tipranavir en pacientes previamente tratados.
APTIVUS/ ritonavir response rates in the RESIST studies were assessed by baseline tipranavir genotype and phenotype.
Las tasas de respuesta de APTIVUS/ ritonavir en los ensayos RESIST se evaluaron según el genotipo y el fenotipo de tipranavir en el nivel basal.
Relationships between baseline phenotypic susceptibility to tipranavir, primary PI mutations, protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90, tipranavir resistance-associated mutations, and response to APTIVUS/ ritonavir therapy were assessed.
Se evaluaron las relaciones entre la sensibilidad fenotípica basal a tipranavir, las mutaciones principales del IP, las mutaciones de proteasa en los codones 33, 82, 84 y 90, las mutaciones asociadas a la resistencia a tipranavir y la respuesta al tratamiento con APTIVUS/ ritonavir.
Of note, patients in the RESIST studies had a specific mutational pattern at baseline of at least one primary protease gene mutation among codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M, and no more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Cabe destacar, que los pacientes de los ensayos RESIST tenían un patrón de mutación específico en el nivel basal de como mínimo una mutación principal en el gen de la proteasa entre los codones 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M, y de no más de dos mutaciones en los codones 33, 82, 84 o 90.
The following observations were made:
Se hicieron las siguientes observaciones:
− Primary PI mutations:
− Mutaciones principales del IP:
Analyses were conducted to assess virological outcome by the number of primary PI mutations (any change at protease codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 and 90) present at baseline.
Se realizaron análisis para evaluar el desenlace virológico según el número de mutaciones principales del IP (cualquier cambio en los codones 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 y 90 de la proteasa) en el nivel basal.
Response rates were higher in APTIVUS/ ritonavir patients than comparator PI boosted with ritonavir in new enfuvirtide patients, or patients without new enfuvirtide.
Las tasas de respuesta fueron mayores en los pacientes que recibían APTIVUS/ ritonavir que en los pacientes que recibían un IP comparador potenciado con ritonavir, en pacientes que recibían o no un tratamiento nuevo con enfuvirtida.
However, without new enfuvirtide some patients began to lose antiviral activity between weeks 4 and 8.
Sin embargo, cuando no se administró un tratamiento nuevo con enfuvirtida, algunos pacientes empezaron a perder actividad antiviral entre las semanas 4 y 8.
− Mutations at protease codons 33, 82, 84 and 90:
− Mutaciones en los codones 33, 82, 84 y 90 de la proteasa:
A reduced virological response was observed in patients with viral strains harbouring two or more mutations at HIV protease codons 33, 82, 84 or 90, and not receiving new enfuvirtide.
Se observó una respuesta virológica inferior en pacientes con cepas víricas con dos o más mutaciones en los codones 33, 82, 84 o 90 de la proteasa VIH y que no recibían el nuevo tratamiento con enfuvirtida.
− Tipranavir resistance-associated mutations:
− Mutaciones asociadas a la resistencia a tipranavir:
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
Se ha evaluado la respuesta virológica al tratamiento con APTIVUS/ ritonavir utilizando una puntuación de mutaciones asociadas a tipranavir, basada en el genotipo basal de los pacientes de los ensayos RESIST-1 y RESIST-2.
This score (counting the 16 amino acids that have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced viral load response:
Esta puntuación (contando los 16 aminoácidos que han sido asociados a la menor sensibilidad a tipranavir y/ o menor respuesta de carga viral:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V) was applied to baseline viral protease sequences.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D y 84V) se aplicó a las secuencias basales de proteasa vírica.
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
Se ha establecido una correlación entre la puntuación de mutaciones de tipranavir y la respuesta al tratamiento con APTIVUS/ ritonavir a las 48 semanas.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Esta puntuación se ha obtenido a partir de pacientes seleccionados de los ensayos RESIST con criterios de inclusión de mutaciones específicas y por lo tanto, la extrapolación a una población más amplia requiere precaución.
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
A las 48 semanas una proporción mayor de pacientes que recibían APTIVUS/ ritonavir alcanzaron una respuesta al tratamiento en comparación con el inhibidor de la proteasa/ ritonavir comparador para casi todas las posibles combinaciones de mutaciones de resistencia genotípica (ver tabla a continuación).
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
21 Proporción de pacientes que han alcanzado una respuesta al tratamiento en la semana 48 (descenso confirmado de ≥ 1 log10 copias/ ml de la carga viral en comparación con el nivel basal), según la puntuación de mutaciones basales de tipranavir y uso de enfuvirtida en pacientes RESIST.
New ENF
nuevo con ENF
No New ENF*
tratamiento nuevo con ENF *
Number of TPV Score Mutations**
Número de mutaciones según la puntuación TPV**
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0,1 2 3 4 ≥ 5 Todos los
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Incluye pacientes que no han recibido ENF y aquellos tratados previamente y que continuaron con ENF **Mutaciones en la proteasa VIH en las posiciones L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D o I84V ENF Enfuvirtida; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Descensos sostenidos del RNA de VIH-1 hasta la semana 48 fueron observados especialmente en pacientes que recibieron APTIVUS/ ritonavir y un tratamiento nuevo con enfuvirtida.
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
En aquellos pacientes que no recibieron APTIVUS/ ritonavir con un tratamiento nuevo con enfuvirtida, la respuesta al tratamiento a las 48 semanas fue menor, en relación con los pacientes que usaron APTIVUS/ ritonavir y el tratamiento nuevo con enfuvirtida (ver tabla debajo).
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
22 Descenso medio de la carga viral desde el nivel basal hasta la semana 48, según la puntuación de mutaciones basales de tipranavir y el uso de enfuvirtida en pacientes RESIST.
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥ 5 Todos los pacientes
-2.3 -2.1 -2.4 -1.7 -1.9 -2.0
-2,3 -2,1 -2,4 -1,7 -1,9 -2,0
-1.6 -1.1 -0.9 -0.8 -0.6 -1.0
-1,6 -1,1 -0,9 -0,8 -0,6 -1,0
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Incluye pacientes que no han recibido ENF y aquellos tratados previamente y que continuaron con ENF ** ** Mutaciones en la proteasa VIH en las posiciones L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtida; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
− Tipranavir phenotypic resistance:
− Resistencia fenotípica a tipranavir:
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
El aumento en el número de veces que ha cambiado el fenotipo basal de tipranavir en cepas está relacionado con el descenso de la respuesta virológica.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
En función del número de veces que cambia el nivel basal de las cepas, de > 0 a 3 veces las cepas se consideran sensibles; de > 3 a 10 veces las cepas han disminuido su sensibilidad; > 10 veces las cepas son resistentes.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Las conclusiones respecto a la relevancia de mutaciones particulares o a los patrones de mutaciones están sujetas a cambios en función de datos adicionales, y se recomienda consultar siempre los sistemas vigentes de interpretación para analizar los resultados de los tests de resistencia.
21 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propiedades farmacocinéticas
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
Para alcanzar las concentraciones plasmáticas de tipranavir eficaces y un régimen de dosificación de dos veces al día, es esencial la coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
Ritonavir actúa inhibiendo el citocromo P450 CYP3A hepático, la bomba de flujo de salida glucoproteína-P (Pgp) intestinal y posiblemente también el citocromo P450 CYP3A intestinal.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
Tal y como se demuestra en una evaluación de establecimiento de dosis en 113 voluntarios y voluntarias sanos VIH negativos, ritonavir incrementa el AUC0-12h, la Cmax y la Cmin y disminuye el aclaramiento de tipranavir.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
Se asoció tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (500 mg/ 200 mg dos veces al día) con un incremento de 29 veces en la media geométrica de las concentraciones plasmáticas mínimas matutinas en el estado de equilibrio comparado con 500 mg de tipranavir dos veces al día sin ritonavir.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
La absorción de tipranavir en humanos es limitada, aunque no se dispone de una cuantificación absoluta de la absorción.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
Tipranavir es un sustrato de Pgp, un inhibidor débil de Pgp y también parece ser un potente inductor de Pgp.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
Los datos sugieren que, aunque ritonavir es un inhibidor de Pgp, el efecto neto de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en el régimen de dosificación propuesto en el estado de equilibrio, es la inducción de Pgp.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 1 a 5 horas después de administrar la dosis, dependiendo de la dosis utilizada.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Con dosis repetidas, las concentraciones plasmáticas de tipranavir son menores que las predichas a partir de de los datos de dosis únicas, probablemente debido a la inducción de enzimas hepáticas.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
En la mayoría de sujetos el estado de equilibrio se alcanza a los 7 días 23 de iniciar la administración.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, exhibe una farmacocinética lineal en el estado de equilibrio.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
La administración de 500 mg de APTIVUS de forma concomitante con 200 mg de ritonavir dos veces al día durante 2-4 semanas y sin restricciones de comida produjo una concentración plasmática máxima (Cmax) media de tipranavir de 94,8 ± 22,8 µM en mujeres (n=14) y de 77,6 ± 16,6 µM en hombres (n=106), produciéndose aproximadamente 3 horas después de la administración.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
La concentración mínima media en el estado de equilibrio antes de la dosis matutina fue de 41,6 ± 24,3 µM en mujeres y de 35,6 ± 16,7 µM en hombres.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
El AUC de tipranavir durante el intervalo de dosificación de 12 horas fue de media de 851 ± 309 µM h (CL=1,15 l/ h) en mujeres y de 710 ± 207 µM h (CL=1,27 l/ h) en hombres.
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
La semivida media fue de 5,5 (mujeres) ó 6,0 horas (hombres).
Effects of food on oral absorption:
Efectos de los alimentos en la absorción oral:
Food improves the tolerability of tipranavir/ ritonavir.
Los alimentos mejoran la tolerabilidad de tipranavir/ ritonavir.
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Por tanto, APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe administrarse con alimentos.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
Se esperan datos para verificar la influencia de los alimentos en la absorción oral.
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
La absorción de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se reduce en presencia de antiácidos (ver sección 4.5).
Tipranavir is extensively bound to plasma proteins (> 99.9%).
Tipranavir se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 99,9%).
From clinical samples of healthy volunteers and HIV-1 positive subjects who received tipranavir without ritonavir the mean fraction of tipranavir unbound in plasma was similar in both populations (healthy volunteers 0.015% ± 0.006%; HIV-positive subjects 0.019% ± 0.076%).
La fracción media de tipranavir no unido en plasma de muestras clínicas de voluntarios sanos y de sujetos VIH-1 positivos que recibieron tipranavir sin ritonavir fue similar en ambas poblaciones (0,015% ± 0,006% en voluntarios sanos; 0,019% ± 0,076% en sujetos VIH positivos).
Total plasma tipranavir concentrations for these samples ranged from 9 to 82 µM.
Las concentraciones plasmáticas totales de tipranavir de estas muestras variaron de 9 a 82 µM.
The unbound fraction of tipranavir appeared to be independent of total drug concentration over this concentration range.
La fracción de tipranavir no unido pareció ser independiente de la concentración total del fármaco a lo largo de este intervalo de concentraciones.
No studies have been conducted to determine the distribution of tipranavir into human cerebrospinal fluid or semen.
No se han realizado estudios para determinar la distribución de tipranavir en el fluido cerebroespinal o el semen humanos.
In vitro metabolism studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the predominant CYP isoform involved in tipranavir metabolism.
Los estudios de metabolismo in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que CYP3A4 es la isoforma CYP predominantemente involucrada en el metabolismo de tipranavir.
The oral clearance of tipranavir decreased after the addition of ritonavir which may represent diminished first-pass clearance of the drug at the gastrointestinal tract as well as the liver.
El aclaramiento oral de tipranavir disminuyó tras la adición de ritonavir, lo cual puede representar una disminución del aclaramiento de primer paso del fármaco tanto en el tracto gastrointestinal como en el hígado.
The metabolism of tipranavir in the presence of low dose ritonavir is minimal.
El metabolismo de tipranavir en presencia de dosis bajas de ritonavir es mínimo.
In a 14C-tipranavir human study (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg twice daily), unchanged tipranavir was predominant and accounted for 98.4% or greater of the total plasma radioactivity circulating at 3, 8, or
En un estudio con tipranavir marcado con 14C en humanos (500 mg/ 200 mg de 14C-tipranavir/ ritonavir dos veces al día), tipranavir inalterado fue predominante y representó un 98,4% o más de la radioactividad plasmática circulante total a las 3, 8 ó 12 horas tras la administración.
Only a few metabolites were found in plasma, and all were at trace levels (0.2% or less of the plasma radioactivity).
Sólo se encontraron unos pocos metabolitos en plasma y todos con niveles mínimos (0,2% o menos de la radioactividad plasmática).
In faeces, unchanged tipranavir represented the majority of faecal radioactivity (79.9% of faecal radioactivity).
En heces, tipranavir inalterado representó la mayoría de la radioactividad fecal (79,9% de la radioactividad fecal).
The most abundant faecal metabolite, at 4.9% of faecal radioactivity (3.2% of dose), was a hydroxyl metabolite of tipranavir.
El metabolito fecal más abundante, un 4,9% de la radioactividad fecal (3,2% de la dosis), fue un metabolito hidroxilo de tipranavir.
In urine, unchanged tipranavir was found in trace amounts (0.5% of urine radioactivity).
En orina, se encontró tipranavir inalterado en cantidades mínimas (0,5% de la radioactividad en orina).
The most abundant urinary metabolite, at 11.0% of urine radioactivity (0.5% of dose) was a glucuronide conjugate of tipranavir.
El metabolito más abundante en orina, un 11,0% de la radioactividad en orina (0,5% de la dosis), fue un conjugado glucurónido de tipranavir.
Administration of 14C-tipranavir to subjects (n = 8) that received tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg twice daily dosed to steady-state demonstrated that most radioactivity (median 82.3%) was excreted in faeces, while only a median of 4.4% of the radioactive dose administered was recovered in urine.
La administración de tipranavir marcado con 14C a sujetos (n = 8) que recibían 500 mg/ 200 mg de tipranavir/ ritonavir dos veces al día administrado hasta el estado de equilibrio demostró que la mayor parte de la radioactividad (mediana 82,3%) se excretó por las heces, mientras que sólo una mediana del 4,4% de la dosis radioactiva administrada se recuperó en la orina.
In addition, most radioactivity (56%) was excreted between 24 and 96 hours after dosing.
Además, la mayor parte de la radioactividad (56%) se excretó entre 24 y 96 horas después de la administración.
The effective mean elimination half-life of tipranavir/ ritonavir in healthy volunteers (n = 67) and HIV- infected adult patients (n = 120) was approximately 4.8 and 6.0 hours, respectively, at steady state following a dose of 500 mg/ 200 mg twice daily with a light meal.
La semivida de eliminación media eficaz de tipranavir/ ritonavir en voluntarios sanos (n = 67) y en pacientes adultos infectados por el VIH (n = 120) fue aproximadamente de 4,8 y 6,0 horas
Although data available at this stage are currently limited to allow a definitive analysis, they suggest that the pharmacokinetic profile is unchanged in elderly and comparable between races.
Aunque los datos disponibles en este estadio actual son limitados para permitir un análisis definitivo, sugieren que el perfil farmacocinético no es diferente en los pacientes de edad avanzada y comparable entre razas.
By contrast, evaluation of the steady-state plasma tipranavir trough concentrations at 10-14 h after dosing from the RESIST-1 and RESIST-2 studies demonstrate that females generally had higher tipranavir concentrations than males.
Contrariamente, la evaluación de las concentraciones mínimas plasmáticas de tipranavir en el estado de equilibrio 10-14 horas después de la administración en los ensayos RESIST-1 y RESIST- 2 demostró que las mujeres generalmente presentaban concentraciones de tipranavir mayores que los hombres.
After four weeks of APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) the median plasma trough concentration of tipranavir was 43.9 µM for females and 31.1 µM for males.
Después de administrar APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg dos veces al día) durante 4 semanas la concentración plasmática mínima mediana de tipranavir era de 43,9 µM en las mujeres y de 31,1 µM en los hombres.
This difference in concentrations does not warrant a dose adjustment.
Esta diferencia en las concentraciones no justifica un ajuste de la dosis.
Renal dysfunction:
Disfunción renal:
Tipranavir pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment.
No se ha estudiado la farmacocinética de tipranavir en pacientes con insuficiencia renal.
However, since the renal clearance of tipranavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
Sin embargo, puesto que el aclaramiento renal de tipranavir es despreciable, en pacientes con insuficiencia renal no se espera un descenso del aclaramiento corporal total.
Hepatic dysfunction:
Disfunción hepática:
In a study comparing 9 patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment to 9 controls, the single and multiple dose exposure of tipranavir and ritonavir were increased in patients with hepatic impairment but still within the range observed in clinical studies.
En un ensayo que comparaba 9 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh A) con 9 controles, la exposición de tipranavir y ritonavir a dosis únicas y múltiples se incrementó en pacientes con insuficiencia hepática pero continuó estando dentro del intervalo observado en los ensayos clínicos.
No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment but patients should be closely monitored (see sections 4.2 and 4.4).
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero los pacientes deben ser estrechamente monitorizados (ver secciones 4.2 y 4.4).
The influence of moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment on the multiple dose pharmacokinetics of either tipranavir or ritonavir has so far not been investigated.
No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child- Pugh C) en la farmacocinética a dosis múltiples de tipranavir o ritonavir.
APTIVUS is contraindicated in moderate or severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
APTIVUS está contraindicado en la insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2 y 4.3).
The pharmacokinetic profile of tipranavir in paediatric patients has not been established.
No se ha establecido el perfil farmacocinético de tipranavir en los pacientes pediátricos.
Animal toxicology studies have been conducted with tipranavir alone, in mice, rats and dogs, and co- administered with ritonavir (3.75:1 w/ w ratio) in rats and dogs.
Se han realizado estudios de toxicología en animales con tipranavir solo, en ratones, ratas y perros, y coadministrado con ritonavir (proporción 3,75:1 p/ p) en ratas y perros.
Studies with co-administration of tipranavir and ritonavir did not reveal any additional toxicological effects when compared to those seen in the tipranavir single agent toxicological studies.
Los estudios con la coadministración de tipranavir y ritonavir no revelaron ningún efecto toxicológico adicional comparado con aquellos observados en los estudios toxicológicos con tipranavir solo.
The predominant effects of repeated administration of tipranavir across all species toxicologically tested were on the gastrointestinal tract (emesis, soft stool, diarrhoea) and the liver (hypertrophy).
Los efectos predominantes de la administración repetida de tipranavir en todas las especies analizadas toxicológicamente fueron en el tracto gastrointestinal (emesis, deposiciones blandas, diarrea) y en el hígado (hipertrofia).
The effects were reversible with termination of treatment.
Los efectos fueron reversibles al terminar el tratamiento.
Additional changes included bleeding in rats at high doses (rodents specific).
Los cambios adicionales incluían hemorragia en ratas a dosis altas (específico de roedores).
Bleeding observed in rats was associated with prolonged prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and a decrease in some vitamin K dependent factors.
La hemorragia observada en ratas se asoció con un tiempo de protrombina (PT) y un tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) prolongados, y una disminución de algunos factores dependientes de la vitamina K.
The co-administration of tipranavir with vitamin E in the form of TPGS (d-alphatocopherol polyethylene glycol 1000 succinate) from 2,322 IU/ m² upwards in rats resulted in a significant increase in effects on coagulation parameters, bleeding events and death.
La administración conjunta de tipranavir con dosis mayores de 2.322 UI/ m2 de vitamina E en forma de succinato de d- alfa tocoferol polietilenglicol 1000 en ratas, dio lugar a un aumento significativo de los efectos sobre los parámetros de coagulación, trastornos hemorrágicos y muerte.
In preclinical studies of tipranavir in dogs, an effect on coagulation parameters was not seen.
En estudios preclínicos de tipranavir en perros no se observaron efectos sobre los parámetros de coagulación.
Co-administration of tipranavir and vitamin E has not been studied in dogs.
No se ha estudiado la administración conjunta de tipranavir y vitamina E en perros.
23 The majority of the effects in repeat-dose toxicity studies appeared at systemic exposure levels which are equivalent to or even below the human exposure levels at the recommended clinical dose.
La mayoría de los efectos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas aparecieron a unos niveles de exposición sistémica que son equivalentes o incluso menores a los niveles de exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.
In in-vitro studies, tipranavir was found to inhibit platelet aggregation when using human platelets (see section 4.4) and thromboxane A2 binding in an in vitro cell model at levels consistent with exposure observed in patients receiving APTIVUS/ ritonavir.
En estudios in vitro, se observó que tipranavir inhibe la agregación plaquetaria al utilizar plaquetas humanas (ver sección 4.4) y la unión de tromboxano A2 en un modelo de células in vitro, a niveles acordes con la exposición observada en pacientes que reciben APTIVUS/ ritonavir.
The clinical implications of these findings are not known.
La relevancia clínica de estos hallazgos no se conoce.
In a study conducted in rats with tipranavir at systemic exposure levels (AUC) equivalent to human exposure at the recommended clinical dose, no adverse effects on mating or fertility were observed.
25 En un estudio realizado en ratas con tipranavir a niveles de exposición sistémica (AUC) equivalentes a la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada, no se observaron efectos adversos sobre el apareamiento o la fertilidad.
At maternal doses producing systemic drug exposure levels similar to or below those at the recommended clinical dose, tipranavir did not produce teratogenic effects.
A dosis maternas que producen niveles de exposición sistémica al fármaco similares o menores a los de la dosis clínica recomendada, tipranavir no produjo efectos teratogénicos.
At tipranavir exposures in rats at 0.8-fold human exposure at the clinical dose, foetal toxicity (decreased sternebrae ossification and body weights) was observed.
En ratas, a niveles de exposición a tipranavir 0,8 veces la exposición en humanos a la dosis clínica, se observó toxicidad fetal (osificación esternebra y peso corporal disminuidos).
In pre- and post-natal development studies with tipranavir in rats, growth inhibition of pups was observed at maternally toxic doses approximating 0.8-fold human exposure.
En estudios de desarrollo pre- y postnatal con tipranavir en ratas, se observó inhibición del crecimiento de las crías a dosis maternas tóxicas aproximándose a 0,8 veces la exposición en humanos.
Carcinogenicity studies of tipranavir in mice and rats revealed tumourigenic potential specific for these species, which are regarded as of no clinical relevance.
Los estudios de carcinogenicidad de tipranavir en ratones y ratas mostraron capacidad tumorígena específica para estas especies, lo cual no se considera de relevancia clínica.
Tipranavir showed no evidence of genetic toxicity in a battery of in vitro and in vivo tests.
Tipranavir no mostró evidencia de toxicidad genética en una serie de pruebas in vitro e in vivo.
Macrogolglycerol ricinoleate Ethanol Mono/ diglycerides of caprylic/ capric acid Propylene glycol Purified water Trometamol Propyl gallate.
Aceite de ricino polioxietilenado Etanol Mono/ diglicéridos del ácido caprílico/ cáprico Propilenglicol Agua purificada Trometamol Galato de propilo.
Gelatin Red iron oxide (E172) Propylene glycol Purified water ‘ Sorbitol special-glycerin blend’ (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol and glycerin) Titanium dioxide (E171).
Gelatina Óxido de hierro rojo (E172) Propilenglicol Agua purificada “ Mezcla de sorbitol y glicerina especial” (d-sorbitol, 1,4 sorbitano, manitol y glicerina) Dióxido de titanio (E171).
Propylene glycol Black iron oxide (E172) Polyvinyl acetate phthalate Macrogol Ammonium hydroxide.
Tinta de impresión negra Propilenglicol Óxido de hierro negro (E172) Acetato ftalato de polivinilo Macrogol Hidróxido de amonio.
24 In use storage:
Conservación durante el uso:
60 days (below 25 °C), after first opening of the bottle.
60 días (por debajo de 25ºC) después de abrir el frasco por primera vez.
It is advisable that the patient writes the date of opening the bottle on the label and/ or carton.
Es aconsejable que el paciente escriba la fecha de apertura del frasco en la etiqueta y/ o el envase.
Store in a refrigerator (2 - 8°C).
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
High density polyethylene (HDPE) bottle with two-piece child-resistant closure (outer shell HDPE, inner shell polypropylene, with a pulpboard/ aluminium liner).
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad a prueba de niños de dos piezas (cubierta exterior de HDPE, cubierta interior de polipropileno, con un disco interior de cartón de pasta de madera/ aluminio).
Each bottle contains 120 soft capsules.
Cada frasco contiene 120 cápsulas blandas.
KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Alemania