qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
6 muy conveniente conocer mejor los efectos ecológicos de la administración a largo plazo de doxiciclina en dosis bajas, por lo que se pide al solicitante que se comprometa a remitir un protocolo para la realización de un estudio clínico bien diseñado y posterior a la comercialización que investigue la aparición de resistencias en grupos significativos de bacterias de las vías digestivas y respiratorias altas para su validación, y a llevar a cabo dicho estudio en los 3 meses siguientes a la aprobación.
The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment.
Los datos obtenidos de este estudio deberán remitirse a las autoridades competentes pertinentes de cada Estado miembro para su evaluación.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Se pidió también al solicitante que reflejara la información sobre este particular en las secciones 4.4 y 5.1 del RCP.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Por último, el CHMP reconoció también la dificultad de clasificar la rosácea en sus diferentes subgrupos, pues los síntomas suelen solaparse entre los distintos subtipos, y admitió que Oracea está destinado al tratamiento de las pápulas y pústulas, más que al tratamiento de la rosácea en su conjunto o de algún subtipo concreto.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
El CHMP también se mostró satisfecho con la explicación acerca de los criterios de exclusión relativos al número de nódulos, ya que en la indicación propuesta no se afirma que haya efecto en dichos nódulos.
Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy.
En cuanto al eritema, el CHMP consideró que, a pesar de que no hay pruebas que demuestren un efecto positivo sobre el eritema, tampoco existen indicios de que haya riesgo de que éste empeore durante el tratamiento con Oracea.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
Además, el CHMP dictaminó que, aunque no se ha demostrado la eficacia de la doxiciclina en dosis de 40 mg al día en pacientes con rosácea ocular, los datos de la bibliografía, junto con los resultados de los dos estudios controlados con placebo presentados, no indican ningún problema concreto de seguridad en este subgrupo.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
El CHMP propuso la modificación de la sección 4.4 del RCP con el fin de reducir al mínimo el riesgo de posponer el tratamiento de los pacientes con rosácea ocular.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
El CHMP consideró también que la encuesta aludida por el solicitante, que muestra que los dermatólogos reconocen y valoran fácilmente las lesiones papulopustulosas, aportando una medida tanto cuantitativa como cualitativa de las mismas, era relevante, por lo que la indicación propuesta actualmente se consideró aplicable y práctica en la clínica.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
En conclusión, el CHMP considera que la eficacia de Oracea para reducir las lesiones papulopustulosas de los pacientes adultos con rosácea facial está suficientemente demostrada.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
La dilatada experiencia clínica con la administración de doxiciclina a largo plazo y en dosis mayores (100-200 mg diarios) y el hecho de que todos los estudios en fase 3 indican que Oracea se tolera bien y presenta un perfil de seguridad equivalente al del placebo, se consideraron una garantía.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
Sin embargo, los estudios presentados referentes a la ausencia de riesgo de selección de resistencias antibióticas en la microbiota normal no se consideraron totalmente convincentes dadas las limitaciones de los métodos empleados.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
En consecuencia, el CHMP exigió que el solicitante se comprometiera a realizar un estudio apropiado después de la comercialización con el fin de aclarar el riesgo de aparición de resistencias en la microflora intestinal y respiratoria alta que se asocia al uso prolongado de Oracea.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
El ámbito, el diseño y los criterios de valoración de dicho estudio deberán coincidir con los de otros ensayos parecidos publicados en la bibliografía, y el protocolo del estudio deberá presentarse para su validación a la autoridad nacional competente del Estado miembro de referencia en los tres meses siguientes a la aprobación.
2 years) from the date of approval.
El solicitante habrá de concluir este estudio y presentar un informe sobre el mismo en un período de tiempo razonable (p. ej., 2 años) desde la fecha de la aprobación.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Se pidió también al solicitante que revisara las secciones 4.4 y 5.1 del RCP de Oracea debido a la falta de experiencia con pacientes afectados de rosácea ocular, de acuerdo con la ficha técnica revisada y aceptada.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
En la valoración de relación entre beneficio y riesgo de Oracea, se tuvo en cuenta que apenas se dispone de opciones terapéuticas para la rosácea y que se espera que Oracea represente una alternativa para las directrices internacionales que recomiendan el uso extraoficial de la doxiciclina (u otros derivados de la tetraciclina) para tratar la rosácea, con el consiguiente descenso del riesgo de acontecimientos adversos.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
Así, el CHMP considera que el beneficio de la comercialización de un fármaco sistémico como Oracea en la presente indicación es mayor que el riesgo de posibles efectos nocivos relacionados con la aparición de resistencias, por lo que considera positiva la relación entre beneficio y riesgo.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
7 MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, EL ETIQUETADO Y EL PROSPECTO
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
- que el CHMP considera que la eficacia de Oracea para reducir las lesiones papulopustulosas de los
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
pacientes adultos con rosácea facial está suficientemente demostrada.
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
- que el CHMP considera que Oracea se tolera bien y está satisfecho con su perfil de seguridad, dado
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
el compromiso de realizar un estudio posterior a la comercialización como se recoge en el Anexo IV y una revisión del resumen de las características del producto como se recoge en el Anexo III,
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
- que el CHMP considera que el beneficio de la comercialización de un fármaco sistémico como
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
Oracea en la presente indicación es mayor que el riesgo de posibles efectos nocivos relacionados con la aparición de resistencias, por lo que considera positiva la relación entre beneficio y riesgo.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
el CPMP ha recomendado que se concedan las autorizaciones de comercialización cuyo resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto se incluyen en el Anexo III para Oracea.
6 ANNEX III
8 ANEXO III
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
Oracea 40 mg cápsulas duras de liberación modificada.
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Cada cápsula contiene 40 mg de doxiciclina (como monohidrato).
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Cada cápsula dura contiene entre 102 y 150 mg de sacarosa.
Modified-release hard capsule
Cápsula dura de liberación modificada.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
Cápsula de color beis, tamaño nº 2, con la inscripción “ CGPI 40”.
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
Oracea está indicado para reducir las lesiones papulopustulosas en pacientes adultos con rosácea facial.
Adults, including the elderly:
Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada:
The daily dose is 40 mg (1 capsule).
La dosis diaria es de 40 mg (1 cápsula).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
La cápsula debe tomarse por la mañana, con una cantidad suficiente de agua para reducir el riesgo de irritación y ulceración esofágica (ver la sección 4.4).
Patients should be evaluated after 6 weeks and, if no effect is seen, consideration should be given to stopping treatment.
Los pacientes deben ser evaluados al cabo de 6 semanas y, si no se observan ningún efecto, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento.
In clinical trials patients were treated for 16 weeks.
En los ensayos clínicos, los pacientes fueron tratados durante 16 semanas.
Upon discontinuation, lesions tended to reappear at 4 weeks follow-up.
Tras la interrupción del tratamiento, las lesiones tendían a reaparecer después de 4 semanas de seguimiento.
Therefore it is recommended that patients should be assessed 4 weeks after stopping treatment.
Por lo tanto, se recomienda la evaluación de los pacientes 4 semanas después de la interrupción del tratamiento.
No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment.
No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Insuficiencia hepática Oracea debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos (ver la sección 4.4).
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
11 Doxiciclina está contraindicada en niños menores de 12 años (ver la sección 4.3).
9 4.3 Contraindications
4.3 Contraindicaciones
Hypersensitivity to the active substance, to other tetracyclines or to any of the excipients.
Hipersensibilidad al principio activo, a otras tetraciclina o a alguno de los excipientes.
Infants and children up to 12 years of age.
Bebés y niños hasta los 12 años.
Second and third trimesters of pregnancy (see section 4.6).
Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver la sección 4.6).
Patients known to have, or suspected to have, achlorhydria or who have had surgery that bypasses or excludes the duodenum must not be prescribed doxycycline.
No se debe prescribir doxiciclina a los pacientes que se sabe o se cree que tienen aclorhidria, ni a aquellos que se hayan sometido a operaciones de derivación o exclusión del duodeno.
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
Oracea contiene doxiciclina en una formulación diseñada para inducir niveles plasmáticos inferiores al umbral antimicrobiano.
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
Oracea no debe utilizarse para tratar infecciones provocadas por organismos sensibles (o presuntamente sensibles) a la doxiciclina.
Solid dosage forms of the tetracyclines may cause oesophageal irritation and ulceration.
Las formas farmacéuticas sólidas de las tetraciclinas pueden provocar irritación y ulceración esofágica.
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
Para evitar la irritación y ulceración esofágica, hay que tomar líquidos adecuados (agua) con este medicamento (ver la sección 4.2).
ORACEA should be swallowed whilst in an upright sitting or standing posture.
Los pacientes deben ingerir Oracea de pie o sentados en posición erguida.
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Aunque durante los ensayos clínicos de Oracea no se observó proliferación de microorganismos oportunistas, tales como levaduras, el tratamiento con tetraciclinas a dosis más elevadas puede ocasionar un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluidos los hongos.
Although not observed in clinical trials with ORACEA, the use of tetracyclines at higher doses may increase the incidence of vaginal candidiasis.
Aunque no se observó en los ensayos clínicos con Oracea, el uso de tetraciclinas a dosis más elevadas puede aumentar la incidencia de candidiasis vaginal.
ORACEA should be used with caution in patients with a history of predisposition to candidiasis overgrowth.
Oracea debe utilizarse con precaución en pacientes con un historial de predisposición a la proliferación de candidosis.
If superinfection is suspected, appropriate measures should be taken, including consideration of discontinuing ORACEA.
Si se sospecha una sobreinfección, deben adoptarse medidas adecuadas, incluyendo la decisión de interrumpir la administración de Oracea.
Treatment with higher doses of tetracyclines is associated with emergence of resistant intestinal bacteria, such as enterococci and enterobacteria.
El tratamiento con dosis más elevadas de tetraciclinas está asociado con la aparición de bacterias intestinales resistentes, tales como enterococos y enterobacterias.
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Aunque no se ha observado durante los ensayos clínicos llevados a cabo con doxiciclina a dosis baja (40 mg/ día), no se puede excluir el riesgo de aparición de resistencia en la microflora normal en pacientes tratados con Oracea.
Doxycycline blood levels in patients treated with ORACEA are lower than in those treated with conventional antimicrobial formulations of doxycycline.
Los niveles sanguíneos de doxiciclina en pacientes tratados con Oracea son inferiores a los que presentan los paciente tratados con formulaciones antimicrobianas convencionales de doxiciclina.
However, as there are no data to support safety in hepatic impairment at this lower dose, ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products.
No obstante, como no existen datos que respalden la seguridad en la insuficiencia hepática a esta dosis baja, Oracea debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o a aquellos pacientes que usan medicamentos potencialmente hepatotóxicos.
The antianabolic action of tetracyclines may cause an increase in BUN.
La acción antianabolizante de las tetraciclinas puede provocar un aumento del Nitrógeno ureico en sangre (BUN).
Studies to date indicate that this does not occur with the use of doxycycline in patients with impaired renal function.
Los estudios realizados hasta la fecha indican que éste no se produce con el uso de doxiciclina en pacientes con insuficiencia renal.
Caution should be observed in the treatment of patients with myasthenia gravis who may be at risk of worsening of the condition.
Hay que tener precaución en el tratamiento de pacientes con miastenia grave, ya que pueden correr el riesgo de empeoramiento de la enfermedad.
All patients receiving doxycycline, including ORACEA, should be advised to avoid excessive sunlight or artificial ultraviolet light whilst receiving doxycycline and to discontinue therapy if phototoxicity (eg skin eruption etc) occurs.
Hay que recomendar a todos los pacientes que reciben doxiciclina, incluyendo Oracea, que eviten una exposición excesiva al sol, o a la luz ultravioleta artificial, mientras reciben doxiciclina, y que interrumpan el tratamiento si se produce fototoxicidad (p. ej., erupción cutánea, etc.).
Use of sunscreen or sunblock should be considered.
Hay que considerar el uso de un protector solar o filtro solar.
Treatment should cease at the first sign of photosensitivity.
Debe interrumpirse el tratamiento ante el primer signo de fotosensibilidad.
In common with the use of antimicrobial medicinal products in general, there is a risk of the development of pseudomembranous colitis with doxycycline treatment.
12 Frecuentemente, con el uso de medicamentos antimicrobianos en general, existe el riesgo de presentar colitis seudomembranosa con el tratamiento con doxiciclina.
This may include the discontinuation
En caso de presentar diarrea durante el tratamiento con Oracea, hay que considerar la posibilidad de que se trate de colitis seudomembranosa, e iniciar un tratamiento adecuado.
10 of doxycycline and the institution of specific antibiotic therapy.
Éste puede incluir la interrupción de la administración de doxiciclina y la iniciación de un tratamiento antibiótico específico.
Agents inhibiting peristalsis should not be employed in this situation.
En esta situación, no se deben emplear agentes inhibidores del peristaltismo.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
No se debe utilizar Oracea en pacientes con manifestaciones oculares de rosácea (tales como rosácea ocular o blefaritis/ orzuelo interno) ya que en esta población los datos acerca de la eficacia y de la seguridad son limitados.
If these manifestations appear during the course of the treatment Oracea should be discontinued and the patient should be referred to an ophthalmologist.
Si estas manifestaciones aparecen durante el tratamiento, debe interrumpirse la administración de Oracea y el paciente debe ser derivado a un oftalmólogo.
In humans, the use of tetracyclines during tooth development may cause permanent discolouration of the teeth (yellow-grey-brown).
, El uso de tetraciclinas en humanos durante el desarrollo dentario puede provocar una decoloración permanente de los dientes (amarillo-gris-pardo).
This reaction is more common during long-term use of the medicinal product but has been observed following repeated short-term courses.
Esta reacción es más frecuente durante el uso del medicamento a largo plazo, pero también se ha observado después de ciclos repetidos de corta duración.
Enamel hypoplasia has also been reported.
También se han notificado casos de hipoplasia del esmalte.
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
Como otras tetraciclinas, la doxiciclina forma un complejo cálcico estable en cualquier tejido osteogénico.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
En bebés prematuros a los que se administró tetraciclina oral a dosis de 25 mg/ kg cada 6 horas, se ha observado una reducción del crecimiento del peroné.
This reaction was shown to be reversible when the medicinal product was discontinued.
Esta reacción demostró ser reversible cuando se interrumpió la administración del medicamento.
In the event of a severe acute hypersensitivity reaction (eg anaphylaxis), treatment with ORACEA must be stopped at once and the usual emergency measures taken (eg administration of antihistamines, corticosteroids, sympathomimetics and, if necessary, artificial respiration).
En caso de una reacción de hipersensibilidad aguda grave (esto es, anafilaxia), debe interrumpirse el tratamiento con Oracea, y se deben adoptar las medidas de urgencia habituales (esto es, administración de antihistamínicos, corticosteroides, simpaticomiméticos y, si es necesario, respiración artificial).
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
The recommendations below regarding the potential interactions between doxycycline and other medicinal products are based upon experience with the larger doses generally used in antimicrobial formulations of doxycycline rather than with ORACEA.
Las siguientes recomendaciones, relativas a las posibles interacciones entre doxiciclina y otros medicamentos, se basan en la experiencia obtenida con la utilización de dosis más altas que la contenida en Oracea ya que son las habitualmente utilizadas en las formulaciones antimicrobianas de doxiciclina.
However, at the present time, insufficient data exist for reassurance that the interactions described with higher doses of doxycycline will not occur with ORACEA.
No obstante, en este momento no existen datos suficientes para garantizar que las interacciones descritas con dosis más elevadas de doxiciclina no se vayan a producir con Oracea.
Interactions affecting doxycycline:
Interacciones que afectan a la doxiciclina:
The absorption of doxycycline from the gastro-intestinal tract may be inhibited by bi- or tri-valent ions such as aluminium, zinc, calcium (found for example in milk, dairy products and calcium- containing fruit juices), by magnesium (found for example in antacids) or by iron preparations, activated charcoal, cholestyramine, bismuth chelates and sucralfate.
La absorción de doxiciclina en el tracto gastrointestinal puede inhibirse por iones bivalentes o trivalentes como aluminio, zinc, calcio (que se encuentra, por ejemplo, en la leche, productos lácteos y zumos de frutas que contienen calcio), por el magnesio (que se encuentra, por ejemplo, en los antiácidos) o por preparados de hierro, carbón activo, colestiramina, quelatos de bismuto y sucralfato.
Therefore such medicinal products or foodstuffs should be taken after a period of 2 to 3 hours following ingestion of doxycycline.
Por lo tanto, dichos medicamentos o alimentos deben tomarse 2 ó 3 horas después de la ingestión de doxiciclina.
Medicinal products which increase gastric pH may reduce the absorption of doxycycline, and should be taken at least 2 hours after doxycycline.
Los medicamentos que incrementan el pH gástrico pueden reducir la absorción de doxiciclina, y deben tomarse al menos 2 horas después de la doxiciclina.
Quinapril may reduce the absorption of doxycycline due to the high magnesium content in quinapril tablets.
El quinapril puede reducir la absorción de doxiciclina debido a su elevado contenido de magnesio.
Rifampicin, barbiturates, carbamazepine, diphenylhydantoin, primidone, phenytoin and chronic alcohol abuse may accelerate the decomposition of doxycycline due to enzyme induction in the liver thereby decreasing its half-life.
La rifampicina, los barbitúricos, la carbamazepina, la difenilhidantoína, la primidona, la fenitoína y el abuso crónico del alcohol pueden acelerar la descomposición de la doxiciclina, por inducción enzimática en el hígado, reduciendo así su semivida.
Sub-therapeutic doxycycline concentrations may result.
Pueden producirse por ello concentraciones subterapéuticas de doxiciclina.
Concurrent use of cyclosporin has been reported to decrease the half-life of doxycycline.
13 Se ha notificado que el uso concomintante de ciclosporina reduce la semivida de la doxiciclina.
Interactions affecting other medicinal products:
Interacciones que afectan a otros medicamentos:
11 When doxycycline is administered shortly before, during or after courses of isotretinoin, there is the possibility of potentiation between the medicinal products to cause reversible pressure increase in the intracranial cavity (pseudotumour cerebri).
Cuando se administra doxiciclina poco antes, durante o después de ciclos de isotretinoína, existe la posibilidad de que se produzca potenciación entre los medicamentos dando lugar a un aumento reversible de la presión en la cavidad intracraneal (seudotumor cerebral).
Concomitant administration should therefore be avoided.
Por tanto, debe evitarse su administración concomitante.
Bacteriostatic medicinal products including doxycycline may interfere with the bacteriocidal action of penicillin and beta-lactam antibiotics.
Los medicamentos bacteriostáticos, incluyendo la doxiciclina, pueden interferir con la acción bactericida de la penicilina y de los antibióticos betalactámicos.
It is advisable that doxycycline and beta-lactam antibiotics should not therefore be used in combination.
Por consiguiente, se recomienda no utilizar doxiciclina y antibióticos betalactámicos en combinación.
Tetracyclines and methoxyflurane used in combination have been reported to result in fatal renal toxicity.
Se ha notificado que el uso combinado de tetraciclinas y metoxiflurano ha ocasionado una toxicidad renal mortal.
Doxycycline has been shown to potentiate the hypoglycaemic effect of sulphonylurea oral antidiabetic agents.
La doxiciclina ha demostrado potenciar el efecto hipoglucemiante de los agentes antidiabéticos orales de sulfonilurea.
If administered in combination with these medicinal products, blood glucose levels should be monitored and, if necessary, the doses of the sulphonylureas should be reduced.
Si se administra en combinación con estos medicamentos, hay que controlar los niveles de glucosa sanguínea y, si es necesario, reducir las dosis de sulfonilureas.
Doxycycline has been shown to depress plasma prothrombin activity thereby potentiating the effect of anticoagulants of the dicoumarol type.
La doxiciclina ha demostrado deprimir la actividad protrombínica plasmática, potenciando así el efecto de los anticoagulantes de tipo dicumarólico.
If administered in combination with these agents, coagulation parameters including INR should be monitored and, if necessary, the doses of the anticoagulant medicinal products reduced.
Si se administra en combinación con estos medicamentos, hay que controlar los parámetros de coagulación, incluyendo el Cociente Internacional normalizado (CIN), si es necesario, reducir las dosis de medicamentos anticoagulantes.
The possibility of an increased risk of bleeding events should be borne in mind.
Hay que tener presente la posibilidad de un aumento del riesgo de episodios hemorrágicos.
Tetracyclines used concurrently with oral contraceptives have in a few cases resulted in either breakthrough bleeding or pregnancy.
Las tetraciclinas, utilizadas de forma concurrente con anticonceptivos orales, han provocado, en pocos casos, metrorragia intermenstrual o embarazo.
Studies in animals have not demonstrated a teratogenic effect.
Los estudios en animales no han demostrado efecto teratogénico alguno.
In humans, the use of tetracyclines during a limited number of pregnancies has not revealed any specific malformation to date.
En humanos, el uso de tetraciclinas durante un número limitado de embarazos no ha revelado ninguna malformación específica hasta la fecha.
The administration of tetracyclines during the second and the third trimesters results in permanent discolouration of the deciduous teeth in the offspring.
La administración de tetraciclinas durante el segundo y tercer trimestre ocasiona una decoloración permanente de los dientes de leche de los hijos.
As a consequence, doxycycline is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
En consecuencia, la doxiciclina está contraindicada durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver la sección 4.3).
Low levels of tetracyclines are secreted into the milk of lactating women.
En la leche de las mujeres en periodo de lactancia se detectan niveles bajos de tetraciclinas.
Doxycycline can be used by breast-feeding mothers for short term use only.
Las madres en periodo de lactancia solo pueden utilizar doxiciclina durante ciclos breves.
Long term use of doxycycline may result in significant absorption by the suckling infant and is therefore not recommended because of a theoretical risk of dental discolouration and decreased bone growth of the suckling child.
El uso de doxiciclina a largo plazo puede ocasionar una absorción significativa por parte del lactante, y por tanto no se recomienda, debido al riesgo teórico de decoloración dental y reducción del crecimiento óseo del lactante.
Doxycycline has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La influencia de Doxiciclina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
In the pivotal placebo-controlled studies with ORACEA in rosacea, 269 patients were treated with ORACEA 40 mg once daily and 268 patients were treated with placebo for 16 weeks.
14 En los ensayos pivotales controlados con placebo de Oracea en la rosácea, se trató a 269 pacientes con Oracea 40 mg una vez al día, y a 268 pacientes con placebo durante 16 semanas.
Gastrointestinal adverse reactions overall occurred in a higher proportion of patients on ORACEA (13.4%) than on placebo (8.6%).
En general, se produjeron reacciones gastrointestinales adversas en una proporción mayor de pacientes tratados con Oracea (13,4%) que con placebo (8,6%).
The most commonly reported adverse reactions in patients treated with ORACEA, ie those which occurred with ≥ 3% frequency on ORACEA and with a frequency at least 1% higher than on placebo, were nasopharyngitis, diarrhoea and hypertension.
Las reacciones adversas registradas con más frecuencia en los pacientes tratados con Oracea, esto es, las que tuvieron lugar con una frecuencia ≥ 3% y con una frecuencia de al menos un 1% más elevada que con placebo, fueron nasofaringitis, diarrea e hipertensión.
The table below lists adverse reactions on ORACEA in the pivotal clinical trials, ie adverse reactions for which the frequency on ORACEA was greater than the frequency on placebo (by ≥ 1%).
La tabla siguiente enumera las reacciones adversas que se notificaron con Oracea en los ensayos clínicos pivotales, esto es, las reacciones adversas para las cuales la frecuencia fue mayor con Oracea que con placebo (en ≥ 1%).
12 Adverse reactions reported for tetracycline antibiotics as a class are listed following the table.
Las reacciones adversas notificadas con antibióticos de la familia de las tetraciclinas se enumeran después de la tabla.
Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 Rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 Very rare:
Muy raras:
< 1/ 10,000
≥ 1/ 10.100 a < 1/ 1.000 < 1/ 10.000
Adverse reactionsa on ORACEA in pivotal placebo-controlled studies in rosacea:
Reacciones adversasa con Oracea en ensayos pivotales controlados con placebo en la rosácea:
MedDRA system organ class
Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA Infecciones e infestaciones
Frequency ≥ 1/ 100, < 1/ 10
Frecuencia ≥ 1/ 100, < 1/ 10 Nasofaringitis Sinusitis Micosis
Psychiatric disorders Nervous system disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos vasculares Trastornos gastrointestinales
Anxiety Sinus headache Hypertension Diarrhoea Abdominal pain, upper Dry mouth
Ansiedad Cefalea sinusal Hipertensión Diarrea Dolor abdominal superior Sequedad de la boca
ASAT increased Blood pressure increased Blood LDH increased Blood glucose increased
Aumento de la ASAT Aumento de la tensión arterial Aumento de la LDH sanguínea Aumento de la glucosa sanguínea
Defined as adverse events for which the frequency on ORACEA was higher than on placebo (by at least 1%)
Definidas como reacciones adversas para los cuales la frecuencia con Oracea era más elevada que con placebo (al menos en un 1%).
The following adverse reactions have been observed in patients receiving tetracyclines: -
Se han observado las siguientes reacciones adversas en pacientes que recibían tetraciclinas:
Anogenital candidiasis
Candidosis anogenital.
Thrombocytopenia, neutropenia, eosinophilia Very rare:
Trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia.
Haemolytic anaemia
Anemia hemolítica.
Rare:
15 Raros:
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis There have also been reports of:
Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia.
Anaphylactoid purpura
Púrpura anafilactoide.
Brown-black microscopic discolouration of thyroid tissue has been reported with long- term use of tetracyclines.
Se ha notificado una decoloración microscópica parda-negra del tejido tiroideo con el uso de tetraciclinas a largo plazo.
Thyroid function is normal.
La función tiroidea es normal.
Benign intracranial hypertension Very rare:
Abombamiento de la fontanela en los bebés.
Bulging fontanelle in infants Treatment should cease if evidence of raised intracranial pressure develops.
Debe interrumpirse el tratamiento si aparece evidencia de una elevación de la presión intracraneal.
These conditions disappeared rapidly when the drug was discontinued.
Estos trastornos desaparecieron rápidamente cuando se interrumpió la administración del fármaco.
13 Cardiac disorders:
Trastornos cardiacos:
Pericarditis
Pericarditis.
Nausea, vomiting, diarrhoea, anorexia Very rare:
Náuseas, vómitos, diarrea, anorexia.
Glossitis, dysphagia, enterocolitis.
Glositis, disfagia, enterocolitis.
Oesophagitis and oesophageal ulceration have been reported most often in patients administered the hyclate salt in capsule form.
Se ha notificado esofagitis y ulceración esofágica con más frecuencia en pacientes a los cuales se ha administrado la sal de hiclato en forma de cápsula.
Most of these patients took medication just prior to going to bed.
La mayoría de estos pacientes tomaron la medicación inmediatamente antes de acostarse.
Hepatotoxicity
Hepatotoxicidad.
Maculopapular and erythematous rashes, skin photosensitivity, urticaria Very rare:
Exantemas maculopapulares y eritematosos, fotosensibilidad cutánea, urticaria.
Exfoliative dermatitis, angioneurotic oedema
Dermatitis exfoliativa, edema angioneurótico.
Exacerbation of systemic lupus erythematosus
Exacerbación del lupus eritematoso generalizado.
Increased blood urea.
Aumento de la urea sanguínea.
Adverse reactions typical of the tetracycline class of medicinal products are less likely to occur during medication with ORACEA, due to the reduced dosage and the relatively low plasma levels involved.
Existen menos probabilidades de que se produzcan reacciones adversas características de la clase de medicamentos de las tetraciclinas durante la medicación con Oracea, gracias a la dosis reducida y a los niveles plasmáticos relativamente bajos que induce.
However, the clinician should always be aware of the possibility of adverse events occurring and should monitor patients accordingly.
No obstante, el médico debe ser consciente siempre de la posibilidad de incidencia de acontecimientos adversos, y debe controlar a los pacientes en consecuencia.
To date no significant acute toxicity has been described in the case of a single oral intake of a multiple of therapeutic doses of doxycycline.
Hasta la fecha, no se ha descrito toxicidad aguda significativa, en el caso de una única ingesta oral de varias dosis terapéuticas de doxiciclina.
In case of overdose there is, however, a risk of parenchymatous hepatic and renal damage and of pancreatitis.
Sin embargo, en caso de sobredosis existe el riesgo de lesiones parenquimatosas hepáticas y renales, y de pancreatitis.
The usual dose of ORACEA is less than half the usual doses of doxycycline used for antimicrobial therapy.
La dosis habitual de Oracea es inferior a la mitad de las dosis habituales de doxiciclina utilizadas para el tratamiento antimicrobiano.
Therefore clinicians should bear in mind that in many cases overdose is likely to produce blood concentrations of doxycycline within the therapeutic range for antimicrobial treatment, for which there is a large quantity of data supporting the safety of the medicinal product.
Por consiguiente, los médicos deben saber que es probable que, en muchos casos, la sobredosis da lugar a concentraciones sanguíneas de doxiciclina comprendidas dentro del intervalo terapéutico para el tratamiento antimicrobiano, para las que existe gran cantidad
In these cases observation is recommended.
En estos casos se recomienda la observación.
In cases of significant overdose, doxycycline therapy should be stopped immediately and symptomatic measures undertaken as required.
En casos de sobredosis significativa, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con doxiciclina y deben adoptarse las medidas sintomáticas que sean necesarias.
Intestinal absorption of unabsorbed doxycycline should be minimised by administering magnesium or calcium salt-containing antacids to produce non-absorbable chelate complexes with doxycycline.
La absorción intestinal de la doxiciclina no absorbida debe reducirse al mínimo administrando antiácidos que contengan sales de magnesio o de calcio, para formar complejos quelados no absorbibles con la doxiciclina.
Gastric lavage should be considered.
Se debe considerar la posibilidad de realizar un lavado gástrico.
Dialysis does not alter serum doxycycline half-life and thus would not be of benefit in treating cases of overdose.
La diálisis no altera la semivida de la doxiciclina sérica y, por tanto, no sería beneficiosa para el tratamiento de los casos de sobredosis.
14 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Antibacterials for systemic use, Tetracyclines.
Antibacterianos para uso sistémico, tetraciclinas.
The pathophysiology of the inflammatory lesions of rosacea is, in part, a manifestation of a neutrophil-mediated process.
La fisiopatología de las lesiones inflamatorias de la rosácea es, en parte, una manifestación de un proceso mediado por neutrófilos.
Doxycycline has been shown to inhibit neutrophil activity and several pro-inflammatory reactions including those associated with phospholipase A2, endogenous nitric oxide and interleukin-6.
La doxiciclina ha demostrado inhibir la actividad de los neutrófilos y diversas reacciones proinflamatorias, incluyendo las asociadas con la fosfolipasa A2, el óxido nítrico endógeno y la interleucina-6.
The clinical significance of these findings is not known.
La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.
The plasma concentration of doxycycline following administration of ORACEA is well below the level required to inhibit mircoorganisms commonly associated with bacterial diseases.
La concentración plasmática de doxiciclina tras la administración de Oracea está bastante por debajo del nivel necesario para inhibir los microorganismos comúnmente asociados con las enfermedades bacterianas.
In vivo microbiological studies using similar exposure to the active substance for 6 to 18 months could not demonstrate any effect on the dominating bacterial flora sampled from the oral cavity, skin, intestinal tract and vagina.
Los estudios microbiológicos in vivo, utilizando exposiciones similares al principio activo durante 6 a 18 meses, no pudieron demostrar efecto alguno sobre la flora bacteriana dominante muestreada en la cavidad oral, en la piel, en el tubo digestivo y en la vagina.
However, it can not be excluded that long-term use of Oracea can lead to emergence of resistant intestinal bacteria such as Enterobacteriaceae and enterococci, as well as to enrichment of resistance genes.
No obstante, no se puede excluir que el uso a largo plazo de Oracea no pueda provocar la aparición de bacterias intestinales resistentes tales como Enterobacteriáceas y enterococos, así como el enriquecimiento de los genes de resistencia.
ORACEA has been evaluated in two pivotal randomised, double-blind, placebo-controlled, 16-week studies in 537 patients with rosacea (10 to 40 papules and pustules, and two or fewer nodules).
Oracea se ha estudiado en dos ensayos pivotales aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 16 semanas de duración, en 537 pacientes con rosácea (10 a 40 pápulas y pústulas, y dos nódulos o menos).
In both studies, the mean reduction in the total inflammatory lesion count was significantly greater in the ORACEA group than in the placebo group:
En ambos ensayos, la reducción media del recuento total de lesiones inflamatorias fue significativamente mayor en el grupo de Oracea que en el grupo del placebo:
Mean change from baseline to Week 16 in total inflammatory lesion count:
Cambio medio desde la situación basal hasta la semana 16 en el recuento total de lesiones inflamatorias:
Mean (SD) change from
Media (DE) del cambio desde
baseline
la situación basal
-11.8 (9.8)
-11,8 (9,8)
-5.9 (13.9)
-5,9 (13,9)
-9.5 (9.6)
-9,5 (9,6)
-4.3 (11.6)
-4,3 (11,6)
Mean between-group difference
Diferencia media entre grupos
(95% confidence limits) a
(Límites de confianza del 95%)
(-8.9, -2.9)
(-8,9, -2,9)
(-7.7, -2.7)
(-7,7, -2,7)
p-Value
Valor de pa
p-Value for treatment difference in change from baseline (ANOVA)
Valor de p para la diferencia de tratamiento en el cambio desde la situación basal (ANOVA).
5.2 Pharmacokinetic properties
17 5.2 Propiedades farmacocinéticas
Doxycycline is almost completely absorbed after oral administration.
La doxiciclina se absorbe casi por completo tras la administración oral.
Following oral administration of ORACEA, mean peak plasma concentrations were 510 ng/ mL after a single dose and 600 ng/ mL at steady state (Day 7).
Después de la administración oral de Oracea, la media de las concentraciones plasmáticas máximas fue de 510 ng/ mL tras una dosis única y de 600 ng/ mL en el estado estacionario (día 7).
Peak plasma levels were generally achieved at 2 to 3 hours after administration.
Los niveles plasmáticos máximos se alcanzann por lo general a las 2 ó 3 horas después de la administración.
Coadministration with a high-fat, high-protein meal that included dairy products reduced the bioavailability (AUC) of doxycycline from ORACEA by about 20% and reduced the peak plasma level by 43%.
La coadministración con una comida con alto contenido en grasa y en proteínas, que incluya productos lácteos, reduce la biodisponibilidad (AUC) de la doxiciclina de Oracea en un 20% aproximadamente, y reduce el nivel plasmático máximo en un 43%.
Distribution, metabolism and elimination:
Distribución, metabolismo y eliminación:
Doxycycline is greater than 90% bound to plasma proteins and has an apparent volume of distribution of 50 L.
La doxiciclina se une en más de un 90% a las proteínas plasmáticas, y tiene un volumen de distribución aparente de 50 L.
Major metabolic pathways of doxycycline have not been identified but enzyme inducers decrease the half-life of doxycycline.
No se han identificado las principales vías metabólicas de la doxiciclina, pero los inductores enzimáticos reducen la semivida de la doxiciclina.
Between 40% and 60% of an administered dose can be accounted for in the urine by 92 hours, and approximately 30% in the faeces.
La doxiciclina se excreta en la orina y en las heces en forma de principio activo sin modificar. al cabo de 92 horas, entre el 40% y el 60% de una dosis administrada puede detectarse en la orina, y aproximadamente el 30% en las heces.
The terminal elimination half-life of doxycycline after administration of ORACEA was approximately 21 h after a single dose and approximately 23 h at steady state.
La semivida de eliminación terminal de la doxiciclina, tras la administración de Oracea, fue de aproximadamente 21 h después de una sola dosis, y de aproximadamente 23 h en estado estacionario.
Doxycycline is not eliminated to any great extent during haemodialysis.
La semivida de la doxiciclina no se ve alterada de forma significativa en pacientes con insuficiencia renal grave. doxiciclina La eliminación de doxiciclina durante la hemodiálisis. no es muy significativa.
There is no information on the pharmacokinetics of doxycycline in patients with hepatic impairment.
No se dispone de información acerca de la farmacocinética de la doxiciclina en pacientes con insuficiencia hepática.
Adverse reactions seen in repeat dose studies in animals include hyperpigmentation of the thyroid and tubular degeneration in the kidney.
Las reacciones adversas observadas en estudios a dosis repetidas en animales incluyen la hiperpigmentación del tiroides y la degeneración tubular en el riñón.
These effects were seen at exposure levels of 1.5 to 2 times those seen in humans administered ORACEA at the proposed dose.
Estos efectos se observaron a niveles de exposición de 1,5 a 2 veces los observados en seres humanos tratados con Oracea a la dosis propuesta.
The clinical relevance of these findings remains unknown.
La relevancia clínica de estos hallazgos sigue siendo desconocida.
Doxycycline showed no mutagenic activity and no convincing evidence of clastogenic activity.
La doxiciclina no mostró actividad mutagénica ni tampoco pruebas convincentes de actividad clastogénica.
In a rat carcinogenicity study increases in benign tumours of the mammary gland (fibroadenoma), uterus (polyp) and thyroid (C-cell adenoma) were noted in females.
En un estudio de carcinogenia en ratas se observó un aumento del número de tumores benignos de la glándula mamaria (fibroadenoma), del útero (pólipos) y del tiroides (adenoma de células C) en las hembras.
In rats, doses of 50 mg/ kg/ day doxycycline caused a decrease in the straight-line velocity of sperm but did not affect male or female fertility or sperm morphology.
En ratas, dosis de 50 mg/ kg/ día de doxiciclina provocaron una reducción de la velocidad del esperma en línea recta, pero no afectaron a la fertilidad masculina ni femenina, ni a la morfología del esperma.