qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist, daher wird nicht angenommen, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die CYP3A4- Substrate sind, beeinflusst.
These results indicate that raltegravir is not an inducer or inhibitor of CYP3A4, and raltegravir is thus not anticipated to affect the pharmacokinetics of medicinal products which are CYP3A4 substrates.
ANTIULZERA Omeprazol (Raltegravir 400 mg Einzeldosis) HORMONALE KONTRAZEPTIVA
omeprazole (raltegravir 400 mg SD)
Raltegravir AUC ↑ 212% Raltegravir C12 Std ↑ 46% Raltegravir Cmax ↑ 315%
raltegravir AUC ↑ 212% raltegravir C12 hr ↑ 46% raltegravir Cmax ↑ 315%
Eine Kombination mit Protonenpumpenhemmern oder anderen magensäurehemmenden Medikamenten kann den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen.
Co-administration of proton pump inhibitors or other antiulcer medicinal products may increase plasma levels of raltegravir.
Wenden Sie ISENTRESS nicht mit Arzneimitteln, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, zusammen an, außer es ist unvermeidlich.
Do not use ISENTRESS with medicinal products that increase gastric pH unless this is unavoidable.
Ethinylestradiol Norelgestromin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)
HORMONAL CONTRACEPTIVES Ethinyl Estradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg BID)
Keine Dosisanpassung für ISENTRESS oder hormonale Kontrazeptiva (auf Östrogen- und/oder Progesteron-Basis) erforderlich
No dosage adjustment required for ISENTRESS or hormonal contraceptives (estrogen- and/ or progesterone-based)
Schwangerschaft Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Raltegravir in der Schwangerschaft vor.
Pregnancy There are no adequate data from the use of raltegravir in pregnant women.
Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Das potenzielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.
The potential risk for humans is unknown.
ISENTRESS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
ISENTRESS should not be used during pregnancy.
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Daten von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft ISENTRESS verabreicht wurde, eingerichtet.
Anti-retroviral Pregnancy Registry To monitor maternal-foetal outcomes in patients inadvertently administered ISENTRESS while pregnant, an Anti-retroviral Pregnancy Registry has been established.
Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.
Physicians are encouraged to register patients in this registry.
Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch übertritt.
Lactation It is not known whether raltegravir is secreted in human milk.
Raltegravir geht jedoch in die Milch säugender Ratten über.
However, raltegravir is secreted in the milk of lactating rats.
Bei einer maternalen Dosis von 600 mg/kg/Tag bei Ratten war die mittlere Wirkstoffkonzentration in der Milch ungefähr 3-mal höher als im maternalen Plasma.
In rats, at a maternal dose of 600 mg/ kg/ day, mean active substance concentrations in milk were approximately 3-fold greater than in maternal plasma.
Während der Einnahme von ISENTRESS wird Stillen nicht empfohlen.
Breastfeeding is not recommended while taking ISENTRESS.
Um die postnatale Übertragung von HIV zu verhindern, wird zudem empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge unter keinen Umständen stillen.
In addition, it is recommended that HIV-infected mothers should not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von ISENTRESS auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
No studies have been performed on the effects of ISENTRESS on the ability to drive and use machines.
Jedoch wurde bei einigen Patienten unter einem Therapieregime mit ISENTRESS Schwindel berichtet, was bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.8).
However, dizziness has been reported in some patients during treatment with regimens containing ISENTRESS, which may influence some patients' ability to drive and use machines (see section 4.8).
Vorbehandelte Patienten Die Beurteilung der Verträglichkeit von ISENTRESS bei vorbehandelten Patienten basiert auf gepoolten Sicherheitsdaten aus drei randomisierten klinischen Studien.
Treatment-experienced The safety assessment of ISENTRESS in treatment-experienced patients is based on the pooled safety data from three randomised clinical studies.
In diesen Studien wurde bei 507 Patienten die empfohlene Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimized background therapy, OBT) im Vergleich zu 282 Patienten unter Plazebo in Kombination mit OBT angewendet.
These studies used the recommended dose of 400 mg twice daily in combination with optimised background therapy (OBT) in 507 patients, in comparison to 282 patients taking placebo in combination with OBT.
Während der doppelblinden Behandlung wurden insgesamt 504,1 Patientenjahre in der Gruppe mit ISENTRESS 400 mg b.i.d. und 202,5 Patientenjahre in der Plazebogruppe beobachtet.
During double-blind treatment, the total follow-up was 504.1 patient-years in the ISENTRESS 400 mg b. i. d. group and 202.5 patient-years in the placebo group.
11,0% der Patienten.
For patients in the ISENTRESS 400 mg twice daily + OBT arm and the comparator placebo + OBT arm, the most commonly reported adverse reactions (> 10% in either group), of all intensities and regardless of causality were: diarrhoea in 17.6% and 20.6%, nausea in 11.2% and 15.2%, headache in 10.1% and 12.4%, pyrexia in 6.3% and 11.0% of patients, respectively.
In dieser gepoolten Analyse waren die Therapieabbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen 2,4% bei Patienten unter ISENTRESS + OBT und 2,8% bei Patienten unter Plazebo + OBT.
In this pooled analysis, the rates of discontinuation of therapy due to adverse reactions were 2.4% in patients receiving ISENTRESS + OBT and 2.8% in patients receiving placebo + OBT.
Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit ISENTRESS stehend (allein oder in Kombination mit OBT) beurteilt wurden, sind nachfolgend nach Organklassen
Adverse reactions considered by investigators to be causally related to ISENTRESS (alone or in combination with OBT) are listed below by System Organ Class.
7 aufgelistet.
Any term that includes at least one serious adverse reaction is identified with a dagger (†).
Jeder Begriff, der wenigstens eine schwerwiegende Nebenwirkung mit einschließt, ist mit einem Kreuz (†) gekennzeichnet Unerwünschte Ereignisse, die nach Markteinführung erfasst wurden, sind in Kursivschrift aufgeführt.
Adverse reactions identified from post-marketing experience are included in italics.
Die Häufigkeiten werden als Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), and not known (cannot be estimated from the available data).
Unerwünschte Ereignisse
Adverse reactions
ISENTRESS (allein oder in Kombination mit OBT) Infektionen Erkrankungen
ISENTRESS (alone or in combination with OBT) Infections and infestations
Herpes genitalis†, Folliculits, Herpes simplex, Herpes Virus Infektion, Herpes zoster, Influenza, Molluscum contagiosum
genital herpes†, folliculitis, herpes simplex, herpes virus infection, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum
Eisenmangelanämie
iron deficiency anaemia
Erkrankungen des Immunsystems
Immune system disorders Metabolism and nutrition disorders
Gelegentlich
uncommon uncommon
Stammfettsucht, Appetitminderung; Diabetes mellitus, Dyslipdämie, Hypercholesterinämie, gesteigerter Appetit
drug hypersensitivity† central obesity, decreased appetite, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterolaemia, increased appetite
Anomales Träumen, Angst, Depression, Durchschlafstörungen,, Schlafstörungen
abnormal dreams, anxiety, depression, middle insomnia, sleep disorder
Nicht bekannt
not known
Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
suicidal ideation, suicidal behaviour (particularly in patients with a pre-existing history of psychiatric illness)
Schwindel, Kopfschmerzen
dizziness, headache
Karpaltunnelsyndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie, Hypästhesie; Lethargie, Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor
carpal tunnel syndrome, disturbance in attention, dizziness postural, dysgeusia, hypersomnia, hypoaesthesia, lethargy, neuropathy, neuropathy peripheral, paraesthesia, somnolence, tension headache, tremor
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Gelegentlich
uncommon uncommon uncommon uncommon
Vertigo
visual disturbance vertigo palpitations, ventricular extrasystoles dysphonia, epistaxis, nasal congestion, pharyngeal erythema
Herzerkrankungen
7
Gelegentlich
System Organ Class
Gelegentlich
Frequency
Dysphonie; Nasenbluten,
ISENTRESS (alone
verstopfte Nase, Rachenerythem
Adverse reactions or in combination with OBT)
aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen
abdominal distention, abdominal pain, constipation, diarrhoea, flatulence, nausea, vomiting
Gastritis†, Bauchbeschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Beschwerden im Analbereich, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Glossitis, Schluckbeschwerden, Schmerzen im Mundbereich, akute Pankreatitis, Magengeschwür, rektale Hämorrhagie, Magenbeschwerden
gastritis†, abdominal discomfort, abdominal pain upper, anal discomfort, dry mouth, dyspepsia, eructation, gastrooesophageal reflux disease, glossitis, odynophagia, oral pain, pancreatitis acute, peptic ulcer, rectal haemorrahage, stomach discomfort
Gelegentlich
uncommon common
Hepatitis†
hepatitis† hyperhidrosis, night sweats, pruritus, rash
Akne, akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Erythem, Atrophie der fazialen Fettpolster, Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Prurigo, generalisierter Juckreiz, makulärer Hautausschlag, makulopapulärer Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Xerodermie
acne, dermatitis acneiforme, dry skin, erythema, facial wasting, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy, prurigo, pruritis generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash pruritic, xeroderma
Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom;
not known
Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich
back pain, muscle atrophy, musculoskeletal pain, myalgia, myositis, pain in extremity, tendonitis
Nierenversagen† interstitelle
Renal and urinary disorders
Harnwege
uncommon
Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Pollakisurie
renal failure†, nephritis interstitial, nephrolithiasis, nocturia, pollakiuria
Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome
erectile dysfunction, gynaecomastia, menopausal symptoms
Verabreichungsort
asthenia, fatigue
Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Hitzegefühl, Nervosität, Fieber, Xerose
chest discomfort, chills, face oedema, fat tissue increased, feeling hot, feeling jittery, pyrexia, xerosis
Erhöhungen von ALT und AST, Hypertriglyzeridämie, Erhöhungen der Serum- Kreatininkinase, Erhöhungen der Lipase
alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood triglycerides increased, serum creatinine kinase increased, lipase increased
Neutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der Serumamylase, Erhöhung des Serumcholesterins, Erhöhung des Serumkreatinins, Erhöhung des Blutglucosespiegels, Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin, Gewichtszunahme, Leukopenie
absolute neutrophil count decreased, blood amylase increased, blood cholesterol increased, blood creatinine increased, blood glucose increased, blood urea nitrogen increased, fasting blood glucose increased, glucose urine present, high density lipoprotein increased, low density lipoprotein increased, platelet count decreased, red blood cells urine positive, weight increased, white blood cell count decreased
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Injury, poisoning and procedural complications †
Versehentliche Überdosis†
accidental overdose†
schließt wenigstens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ein
includes at least one serious adverse reaction
Bei vorbehandelten Patienten wurde unter ISENTRESS mit OBT über Krebserkrankungen berichtet, mehrere davon waren Rezidive.
Cancers were reported in treatment-experienced patients who initiated ISENTRESS with OBT; several were recurrent.
Bestimmte Krebsarten und –häufigkeiten entsprachen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele hatten CD4-Zellzahlen unter 50 Zellen/mm3 und bei den meisten war bereits die Diagnose AIDS gestellt worden).
The types and rates of specific cancers were those expected in a highly immunodeficient population (many had CD4 cell counts below 50 cells/ mm3 and most had prior AIDS diagnoses).
Die Krebsarten schlossen Kaposi’s-Sarkom, Lymphom, Plattenepithelkarzinom, hepatozelluläres Karzinom und Analkarzinom ein.
The cancers included Kaposi’ s sarcoma, lymphoma, squamous cell carcinoma, hepatocellular carcinoma and anal cancer.
Die meisten Patienten wiesen andere Risikofaktoren für Krebs auf einschließlich Tabakkonsum, Papillomaviren sowie eine aktive Hepatitis-B-Virusinfektion.
Most patients had other risk factors for cancer including 8 tobacco use, papillomavirus and active hepatitis B virus infection.
Es ist ungeklärt, ob diese diagnostizierten Krebserkrankungen mit der der Anwendung von ISENTRESS in Beziehung stehen (siehe Abschnitt 4.4).
It is unknown if these cancer diagnoses were related to ISENTRESS use (see section 4.4).
Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Probanden unter ISENTRESS berichtet.
Grade 2-4 creatine kinase laboratory abnormalities were observed in subjects treated with ISENTRESS.
Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Use with caution in patients who have had myopathy or rhabdomyolysis in the past or have any predisposing issues including other medicinal products associated with these conditions (see section 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfizierte Patienten In Phase-III-Studien wurden Patienten mit chronischer aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C- Koinfektion (n = 113/699 oder 16,2%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) unter der
Patients co-infected with hepatitis B and/ or hepatitis C virus In Phase III studies, patients with chronic active hepatitis B and/ or hepatitis C co-infection (N = 113/ 699 or 16.2%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) were permitted to enrol provided that AST, ALT, and alkaline phosphatase tests did not exceed 5 times the upper limit of normal.
Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von ISENTRESS bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne Hepatitis-B und/oder Hepatitis C- Virus-Koinfektion.
In general the safety profile of ISENTRESS in patients with hepatitis B and/ or hepatitis C virus co- infection was similar to that in patients without hepatitis B and/ or hepatitis C virus co-infection.
16% der mit Raltegravir behandelten koinfizierten Patienten auf, im Vergleich zu 9%, 8% und 8% aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.
Grade 2 or higher laboratory abnormalities that represent a worsening from baseline of AST, ALT or total bilirubin occurred in 31%, 31% and 16%, respectively, of raltegravir-treated co-infected subjects as compared to 9%, 8% and 8% of all other raltegravir-treated subjects.
Zur Behandlung einer Überdosierung mit ISENTRESS ist keine spezifische Information verfügbar.
No specific information is available on the treatment of overdosage with ISENTRESS.
B. nicht absorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische Überwachungsmaßnahmen zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardiogramms) und, falls notwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the standard supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
Es sollte in Betracht gezogen werden, dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt.
It should be taken into account that raltegravir is presented for clinical use as the potassium salt.
Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von ISENTRESS ist nicht bekannt.
The extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown.
Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Arzneimittel, ATC-Code:
Antiviral for systemic use, Other Antivirals, ATC code:
Wirkungsmechanismus Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).
Mechanism of action Raltegravir is an integrase strand transfer inhibitor active against the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1).
Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIV-kodierten Enzym, das zur Virusreplikation erforderlich ist.
Raltegravir inhibits the catalytic activity of integrase, an HIV-encoded enzyme that is required for viral replication.
Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom.
Inhibition of integrase prevents the covalent insertion, or integration, of the HIV genome into the host cell genome.
Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der Virusinfektion.
HIV genomes that fail to integrate cannot direct the production of new infectious viral particles, so inhibiting integration prevents propagation of the viral infection.
Antivirale Aktivität in vitro In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der zelllinienadaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur.
Antiviral activity in vitro Raltegravir at concentrations of 31 ± 20 nM resulted in 95% inhibition (IC95) of HIV-1 replication (relative to an untreated virus-infected culture) in human T-lymphoid cell cultures infected with the cell-line adapted HIV-1 variant H9IIIB.
Darüber hinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1- Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate, die gegen Hemmer der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren.
In addition, raltegravir inhibited viral replication in cultures of mitogen-activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV-1, including isolates resistant to reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors.
Resistenz Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, waren aufgrund von zwei oder mehr Mutationen hochresistent gegen Raltegravir.
9 Resistance Most viruses isolated from patients failing raltegravir had high-level raltegravir resistance resulting from the appearance of two or more mutations.
Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R), oder Aminosäure 143 (Y143 Austausch durch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase.
Most had a signature mutation at amino acid 155 (N155 changed to H), amino acid 148 (Q148 changed to H, K, or R), or amino acid 143 (Y143 changed to H, C, or R), along with one or more additional integrase mutations.
Diese charakteristischen Mutationen setzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir.
These signature mutations decrease viral susceptibility to raltegravir and addition of other mutations results in a further decrease in raltegravir susceptibility.
Eine niedrige Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung reduzierten.
Factors that reduced the likelihood of developing resistance included lower baseline viral load and use of other active anti-retroviral agents.
11 Vorläufige Daten deuten auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Raltegravir und anderen Integrasehemmern, wenigstens bis zu einem gewissen Grad, hin.
Preliminary data indicate that there is potential for at least some degree of cross-resistance to occur between raltegravir and other integrase inhibitors.
Plazebo in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs).
Clinical experience Efficacy of ISENTRESS in treatment-experienced patients BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 (ongoing multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trials) evaluate the safety and anti-retroviral activity of ISENTRESS 400 mg b. i. d. vs. placebo in a combination with optimized background therapy (OBT), in HIV-infected patients, 16 years or older, with documented resistance to at least 1 drug in each of 3 classes (NRTIs, NNRTIs, PIs) of anti-retroviral therapies.
Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangs durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.
Prior to randomization, OBT were selected by the investigator based on the patient's prior treatment history, as well as baseline genotypic and phenotypic viral resistance testing.
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Patienten unter ISENTRESS 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Plazebogruppen vergleichbar.
Patient demographics (gender, age and race) and baseline characteristics were comparable between ISENTRESS 400 mg b. i. d. and placebo groups.
Die Patienten waren zuvor im Mittel (Median) 10 Jahre mit im Mittel (Median) 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden.
Patients had prior exposure to a median of 12 anti-retrovirals for a median of 10 years.
Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden im Mittel (Median) 4 antiretrovirale Therapien (ARTs) angewandt.
A median of 4 ARTs was used in OBT.
Ergebnisse der 48-Wochen-Analysen Die 48-Wochen-Dauer-Ergebnisse aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von ISENTRESS von 400 mg b.i.d. sind in Tabelle 2 dargestellt.
Results 48 week analyses Durable week 48 outcomes for patients on the recommended dose ISENTRESS 400 mg b. i. d. from the pooled studies BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 are shown in Table 2.
Tabelle 2 Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48
Table 2 Efficacy Outcome at Week 48
BENCHMRK 1 und 2 gepoolt Parameter Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml (95% CI)
BENCHMRK 1 and 2 Pooled Parameter Percent HIV-RNA < 400 copies/ ml (95% CI)
ISENTRESS 400 mg b.i.d. + OBT (n = 462)
ISENTRESS 400 mg b. i. d. + OBT (N = 462)
Plazebo + OBT (n = 237)
Placebo + OBT (N = 237)
Alle Patienten† Ausgangswert‡
All patients† Baseline Characteristic‡
HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml ≤ 100,000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Empfindlichkeitsscore (GSS) §
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 Sensitivity score (GSS) §
17 (9, 27) 49 (41, 58) 21 (13, 32) 44 (33, 55) 51 39, 63)
17 (9, 27) 49 (41, 58) 21 (13, 32) 44 (33, 55) 51 (39, 63)
0 1 2 und darüber Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95% CI)
0 1 2 and above Percent HIV-RNA < 50 copies/ ml (95% CI)
52 (42, 61) 81 (75,87) 84 (77, 89)
52 (42, 61) 81 (75, 87) 84 (77, 89)
Alle Patienten† Ausgangswert ‡
All patients† Baseline Characteristic‡
33(27, 39)
33 (27, 39)
HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Empfindlichkeitsscore (GSS) §
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 Sensitivity score (GSS) §
48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59,74) 76 (68, 83)
48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83)
16 (8, 26) 43 (35, 52) 2 0 (1 2, 31) 39 (28, 50) 44 (32,56)
16 (8, 26) 43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56)
0 1 2 und darüber
0 1
12 Mittlere Änderung d.
ISENTRESS 400 mg b. i. d. + OBT (N = 462)
CD4-Zellzahl (95% CI), Zellen/mm3
2 and above Mean CD4 Cell Change (95% CI), cells/ mm3
HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Empfindlichkeitsscore (GSS) §
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 § Sensitivity score (GSS)
126 (107, 144) 100 (86,115) 121 (100, 142) 104 (88, 119) 104 (80, 129)
126 (107, 144) 100 (86, 115) 121 (100, 142) 104 (88, 119) 104 (80, 129)
0 1 2 und darüber
0 1 2 and above †
11 (4, 26) 44 (24,63) 76 (48,103)
11 (4, 26) 44 (24, 63) 76 (48, 103)
Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet.
Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed as failure thereafter.
Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall. ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 400 und 50 Kopien HIV- RNA/ml verwendet.
Percent of patients with response and associated 95% confidence interval (CI) are reported. ‡ For analysis by prognostic factors, virologic failures were carried forward for percent < 400 and 50 copies/ ml.
Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4- Zellzahlen die Ausgangswerte der CD4-Zellzahlen verwendet. § Der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundtherapie (OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit- basierend auf dem genotypischen Resistenztest- zeigte.
For mean CD4 changes, baseline-carry-forward was used for virologic failures. § The Genotypic Sensitivity Score (GSS) was defined as the total oral ARTs in the optimised background therapy (OBT) to which a patient's viral isolate showed genotypic sensitivity based upon genotypic resistance test.
Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naïven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.
Enfuvirtide use in OBT in enfuvirtide-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
Ähnlich wurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naïven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.
Similarly, darunavir use in OBT in darunavir-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7% der Patienten in Woche 16 und bei 62,1% in Woche 48 (wobei Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden).
Raltegravir achieved virologic responses (using Not Completer=Failure approach) of HIV RNA < 50 copies/ ml in 61.7% of patients at Week 16 and in 62.1% at Week 48.
Einige Patienten erlitten zwischen Woche 16 und Woche 48 einen Wiederanstieg der Viruslast.
Some patients experienced viral rebound between Week 16 and Week 48.
Mit virologischem Versagen einhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt.
Factors associated with failure include high baseline viral load and OBT that did not include at least one potent active agent.
In Woche 24 konnten 71% der Patienten unter ISENTRESS 400 mg b.i.d.
Long-term efficacy data of ISENTRESS 400 mg b. i. d. in treatment-experienced patients up to 48 weeks are also available from the Phase II dose-finding study (Protocol 005).
HIV-1- RNA-Werte von < 400 Kopien/ml aufrechterhalten und 56% außerdem HIV-RNA-Werte von < 50 Kopien/ml.
At week 24, 71% of patients receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 56% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
HIV-1- RNA-Werte von < 400 Kopien/ml aufrechterhalten, 46% außerdem HIV-RNA-Werte von < 50 Kopien/ml.
Through 48 weeks of treatment, 64% receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 46% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen.
This medicinal product has been authorised under a so-called “ conditional approval” scheme.
Die europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
3 Stunden rasch resorbiert.
Absorption As demonstrated in healthy volunteers administered single oral doses of raltegravir in the fasted state, raltegravir is rapidly absorbed with a tmax of approximately 3 hours postdose.
AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg dosisproportional an.
Raltegravir AUC and Cmax increase dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
Die C12Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas schwächer als dosisproportional an.
Raltegravir C12 hr increases dose proportionally over the dose range of 100 to 800 mg and increases slightly less than dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
Bei Patienten wurde diese Dosisproportionalität nicht ermittelt.
Dose proportionality has not been established in patients.
Bei zweimal täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – etwa innerhalb der ersten 2 Tage der Verabreichung – erreicht.
With twice-daily dosing, pharmacokinetic steady state is achieved rapidly, within approximately the first 2 days of dosing.
AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis
There is little to no accumulation in AUC and Cmax and evidence of slight accumulation in C12 hr.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
The absolute bioavailability of raltegravir has not been established.
ISENTRESS kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
ISENTRESS may be administered with or without food.
In den entscheidenden Studien zur Verträglichkeit und Wirksamkeit wurde Raltegravir bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten verabreicht.
Raltegravir was administered without regard to food in the pivotal safety and efficacy studies in HIV-infected patients.
Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravir nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit beeinflusste die AUC von Raltegravir mit einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg um 13% im Vergleich zur Nüchterneinnahme.
Administration of multiple doses of raltegravir following a moderate-fat meal did not affect raltegravir AUC to a clinically
Die Raltegravir C12Std war nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit um 66% höher und die C max um 5% höher verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand.
Raltegravir C12 hr was 66% higher and Cmax was 5% higher following a moderate-fat meal compared to fasting.
Zweifache und erhöhte die C12Std um das 4,1fache.
Administration of raltegravir following a high-fat meal increased AUC and Cmax by approximately 2-fold and increased C12 hr by 4.1-fold.
Die Verabreichung von Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46% bzw. um 52%, die C12Std blieb im Wesentlichen unverändert.
Administration of raltegravir following a low-fat meal decreased AUC and Cmax by 46% and 52%, respectively; C12 hr was essentially unchanged.
Nahrungsaufnahme scheint die pharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum Nüchternzustand zu erhöhen.
Food appears to increase pharmacokinetic variability relative to fasting.
Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet.
Overall, considerable variability was observed in the pharmacokinetics of raltegravir.
Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%.
For observed C12hr in BENCHMRK 1 and 2 the coefficient of variation (CV) for inter-subject variability = 212% and the CV for intra-subject variability = 122%.
Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
Sources of variability may include differences in co-administration with food and concomitant medications.
Verteilung Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu annähernd 83% an humane Plasmaproteine gebunden.
Distribution Raltegravir is approximately 83% bound to human plasma protein over the concentration range of 2 to 10 µM.
Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht in nennenswertem Umfang.
Raltegravir readily crossed the placenta in rats, but did not penetrate the brain to any appreciable extent.
9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase- Halbwertszeit (~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt.
Metabolism and excretion The apparent terminal half-life of raltegravir is approximately 9 hours, with a shorter α -phase half-life (~1 hour) accounting for much of the AUC.
Urin ausgeschieden.
Following administration of an oral dose of radiolabeled raltegravir, approximately 51 and 32% of the dose was excreted in faeces and urine, respectively.
In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravir nachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde.
In faeces, only raltegravir was present, most of which is likely to be derived from hydrolysis of raltegravir-glucuronide secreted in bile as observed in preclinical species.
23% der verabreichten Dosis entsprachen.
Two components, namely raltegravir and raltegravir-glucuronide, were detected in urine and accounted for approximately 9 and 23% of the dose, respectively.
Ungefähr 70% der gesamten Radioaktivität fiel auf Raltegravir als wichtigster zirkulierender Substanz, die übrige Radioaktivität im Plasma fiel auf Raltegravir-Glukuronid.
The major circulating entity was raltegravir and represented approximately 70% of the total radioactivity; the remaining radioactivity in plasma was accounted for by raltegravir-glucuronide.
Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP- Glukuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist.
Studies using isoform-selective chemical inhibitors and cDNA-expressed UDP-glucuronosyltransferases (UGT) show that UGT1A1 is the main enzyme responsible for the formation of raltegravir-glucuronide.
Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausscheidungsmechanismus für Raltegravir beim Menschen.
Thus the data indicate that the major mechanism of clearance of raltegravir in humans is UGT1A1-mediated glucuronidation.
UGT1A1-Polymorphismus Beim Vergleich von 30 Probanden mit dem *28/*28-Genotyp mit 27 Probanden vom Wildtyp- Genotyp betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96; 2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55).
UGT1A1 Polymorphism In a comparison of 30 subjects with *28/ *28 genotype to 27 subjects with wild-type genotype, the geometric mean ratio (90% CI) of AUC was 1.41 (0.96, 2.09) and the geometric mean ratio of C12 hr was 1.91 (1.43, 2.55).
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet.
Dose adjustment is not considered necessary in subjects with reduced UGT1A1 activity due to genetic polymorphism.
Anwendung bei Kindern Bei pädiatrischen Patienten wurde die Pharmakokinetik von Raltegravir bisher nicht untersucht.
Children The pharmacokinetics of raltegravir in paediatric patients has not been established.
14 Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich (19 bis 71 Jahre, mit wenigen [8] Probanden über 65 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.
Elderly There was no clinically meaningful effect of age on raltegravir pharmacokinetics over the age range studied (19 to 71 years, with few (8) subjects over the age of 65).
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI Es waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.
Gender, Race and BMI There were no clinically important pharmacokinetic differences due to gender, race or body mass index (BMI).
Niereninsuffizienz Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstoffwechsel geringe Bedeutung.
Renal impairment Renal clearance of unchanged medicinal product is a minor pathway of elimination.
Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe Abschnitt 4.2).
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with severe renal insufficiency and healthy subjects (see section 4.2).
Da der Grad der Dialysierbarkeit von ISENTRESS nicht bekannt ist, sollte eine Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
Because the extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown, dosing before a dialysis session should be avoided.
Eingeschränkte Leberfunktion Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert.
12 Hepatic impairment Raltegravir is eliminated primarily by glucuronidation in the liver.
Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar.
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with moderate hepatic insufficiency and healthy subjects.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
The effect of severe hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of raltegravir has not been studied (see sections 4.2 and 4.4).
Die nichtklinischen Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zur Entwicklungstoxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen durchgeführt.
Non-clinical toxicology studies, including conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity, genotoxicity, and developmental toxicity, have been conducted with raltegravir, in mice, rats, dogs and rabbits.
Die Wirkungen bei Expositionsspiegeln, die weit über den klinischen Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Effects at exposure levels sufficiently in excess of clinical exposure levels indicate no special hazard for humans.
Mutagenität Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen In-vitro- Mutagenesetests (Ames) noch in alkalischen In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in In- vitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenaberration beobachtet.
Mutagenicity No evidence of mutagenicity or genotoxicity was observed in in vitro microbial mutagenesis (Ames) tests, in vitro alkaline elution assays for DNA breakage and in vitro and in vivo chromosomal aberration studies.
Karzinogenität Die derzeit laufenden (zweijährigen) Langzeit-Karzinogenitätsstudien mit Raltegravir an Nagern sind noch nicht abgeschlossen.
Carcinogenicity Long-term (2-year) carcinogenicity studies of raltegravir in rodents are ongoing but have not been completed.
Entwicklungstoxizität In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen.
Developmental Toxicity Raltegravir was not teratogenic in developmental toxicity studies in rats and rabbits.
Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen wurde bei Rattenjungen, deren Mütter Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24Std) entsprechen, festgestellt.
A slight increase in incidence of supernumerary ribs was observed in rat pups of dams exposed to raltegravir at approximately 4.4-fold human exposure at 400 mg twice daily based on AUC0-24 hr.
Beim 3,4fachen der humanen Exposition von 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24Std) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).
No development effects were seen at 3.4-fold human exposure at 400 mg twice daily based on AUC0-24 hr (see section 4.6).
Bei Kaninchen wurden keine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.
Similar findings were not observed in rabbits.
Tablettenkern:
Tablet core
- mikrokristalline Cellulose,
- microcrystalline cellulose
15
- hypromellose 2208
- - - - - -
- poloxamer 407
Lactose -Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.
- sodium stearyl fumarate
Filmüberzug:
Film-coating
- Polyvinylalkohol,
- polyvinyl alcohol
- Titandioxid (E 171),
- titanium dioxide (E 171)
- Polyethylenglykol 3350,
- polyethylene glycol 3350
- Talkum,
- talc
- rotes Eisenoxid (E 172),
- red iron oxide (E 172)
- schwarzes Eisenoxid (E 172).
- black iron oxide (E 172)
6.3 Dauer der Haltbarkeit
13 6.3 Shelf life
Flasche aus HDPE mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen.
High density polyethylene (HDPE) bottle with a child-resistant polypropylene closure.
Zwei Packungsgrößen sind erhältlich:
Two pack sizes are available:
1 Flasche mit 60 Tabletten und 1 Bündelpackung mit 3 Flaschen mit je 60 Tabletten.
1 bottle with 60 tablets, and a multi-pack containing 3 bottles of 60 tablets.
16 EU/1/07/436/002
EU/ 1/ 07/ 436/ 001 EU/ 1/ 07/ 436/ 002
Dezember 2007
20 December 2007
< Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar. >
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
17 ANHANG II
14 ANNEX II
Waarderweg 39 P.O.Box 581 2003 PC Haarlem Niederlande
Waarderweg 39 P. O. Box 581 2003 PC Haarlem The Netherlands
• < SONSTIGE BEDINGUNGEN
• OTHER CONDITIONS
Pharmakovigilanzsystem Der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass, bevor und während das Produkt vermarktet wird, das Pharmakovigilanzsystem, wie es in der Version 3 von Modul 1.8.1. des Zulassungsantrags beschrieben ist, eingerichtet und funktionsfähig ist.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Dies gilt auch für alle weiteren Aktualisierungen des Risikomanagement-Plans, die vom CHMP genehmigt werden.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Entsprechend der „CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use” muss der aktualisierte Risikomanagement-Plan gleichzeitig mit dem nächsten Periodic Safety Update Report (PSUR) eingereicht werden.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
• wenn neue Informationen bekannt werden, die die derzeitigen Sicherheitsdaten, den Pharmakovigilanzplan oder die Maßnahmen zur Risikominimierung beeinflussen können, • innerhalb von 60 Tagen nachdem ein wichtiger Meilenstein der Pharmakovigilanz oder der Maßnahmen zur Risikominimierung erreicht wurde, • auf Anforderung der EMEA.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
19 C.
C.
Der Inhaber der Zulassung hat innerhalb der vorgegebenen Zeit folgende Studienprogramme abzuschließen, deren Ergebnisse die Grundlage für den Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko- Verhältnis bei einer Zulassungsverlängerung bilden.
The results of which shall be taken into account in the risk benefit balance during the assessment of the application for a renewal.
Bereich Klinische Aspekte
16 Area Clinical