qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hypertonie vom Grad 4 (eine hypertensive Krise) trat bei bis zu 1,0% der Patienten unter Avastin und Chemotherapie auf, verglichen mit bis zu 0,2% bei Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt wurden.
Grade 4 hypertension (hypertensive crisis) occurred in up to 1.0% of patients treated with Avastin and chemotherapy compared to up to 0.2% of patients treated with the same chemotherapy alone.
ACE-Hemmern, Diuretika und Calciumantagonisten ausreichend eingestellt.
Hypertension was generally adequately controlled with oral anti-hypertensives such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics and calcium-channel blockers.
Nur selten führte sie zum Abbruch der Avastin Behandlung oder einer Klinikeinweisung.
It rarely resulted in discontinuation of Avastin treatment or hospitalisation.
Es wurden sehr seltene Fälle einer hypertensiven Enzephalopathie berichtet, von denen einige letal verliefen.
Very rare cases of hypertensive encephalopathy have been reported, some of which were fatal.
In keinem Fall bestand eine Korrelation zwischen dem Risiko für eine Avastin bedingte Hypertonie und den demographischen Daten der Patienten, der Grundkrankheit oder der Begleittherapie.
The risk of Avastin-associated hypertension did not correlate with the patients’ baseline characteristics, underlying disease or concomitant therapy.
Proteinurie (siehe unter Abschnitt 4.4):
Proteinuria (see section 4.4):
In klinischen Studien wurde bei 0,7 - 38% der mit Avastin behandelten Patienten über eine Proteinurie berichtet.
In clinical trials, proteinuria has been reported within the range of 0.7% to 38% of patients receiving Avastin.
Der Schweregrad der Proteinurie reichte von vorübergehender, klinisch asymptomatischer leichter Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom, wobei es sich in der Mehrzahl um eine Proteinurie von Grad 1 handelte.
Proteinuria ranged in severity from clinically asymptomatic, transient, trace proteinuria to nephrotic syndrome, with the great majority as Grade 1 proteinuria.
Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei < 3% der behandelten Patienten, jedoch bei bis zu 7% der wegen eines fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms behandelten Patienten berichtet.
Grade 3 proteinuria was reported in < 3% of treated patients: however, in patients treated for advanced and/ or metastatic renal cell carcinoma this was up to 7%.
Eine Grad-4-Proteinurie (ein nephrotisches Syndrom) wurde bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet.
Grade 4 proteinuria (nephrotic syndrome) was seen in up to 1.4% of treated patients.
Die in den klinischen Studien beobachtete Proteinurie führte nicht zu Niereninsuffizienz und nur in seltenen Fällen zu einem Absetzen der Therapie.
The proteinuria seen in clinical trials was not associated with renal dysfunction and rarely required permanent discontinuation of therapy.
Vor Beginn der Avastin Behandlung wird eine Untersuchung auf Proteinurie empfohlen.
Testing for proteinuria is recommended prior to start of Avastin therapy.
In den meisten klinischen Studien führten Urin-Proteinspiegel von ≥ 2 g/24 Stunden zu einem Aussetzen der Avastin Behandlung bis zur Abnahme der Urin- Proteinspiegel auf < 2 g/24 Stunden.
In most clinical studies urine protein levels of ≥ 2g / 24 hrs led to the holding of Avastin until recovery to < 2g/ 24 hrs.
Blutungen (siehe unter Abschnitt 4.4):
9 Haemorrhage (see section 4.4):
In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3 - 5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4% und 5%, verglichen mit bis zu 2,9% bei Patienten in den Kontrollgruppen, die Chemotherapie erhielten.
In clinical trials across all indications the overall incidence of NCI-CTC Grade 3-5 bleeding events ranged from 0.4% to 5% in Avastin treated patients, compared with up to 2.9% of patients in chemotherapy control group.
Nasenbluten).
The haemorrhagic events that have been observed in clinical studies were predominantly tumour- associated haemorrhage (see below) and minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis).
Tumorassoziierte Blutungen (siehe unter Abschnitt 4.4).
Tumour-associated haemorrhage (see section 4.4).
Schwere oder massive Lungeneinblutung/Bluthusten wurde in erster Linie in Studien mit Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom beobachtet.
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis has been observed primarily in studies in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
Mögliche Risikofaktoren sind Plattenepithel- Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/entzündungshemmenden Arzneimitteln, Behandlung mit blutgerinnungshemmenden Arzneimitteln, vorhergehende Strahlentherapie, Avastin Therapie,
Possible risk factors include squamous cell histology, treatment with antirheumatic/ anti-inflammatory drugs, treatment with anticoagulants, prior radiotherapy, Avastin therapy, previous medical history of atherosclerosis, central tumour location and cavitation of tumours prior to or during therapy.
Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Avastin Therapie und die Plattenepithel-Histologie.
The only variables that showed statistically significant correlations with bleeding were Avastin therapy and squamous cell histology.
Patienten mit nicht- kleinzelligem Bronchialkarzinom mit bekannter Plattenepithel-Histologie oder mit überwiegender Plattenepithel-Histologie bei gemischtem Zelltyp wurden von den nachfolgenden Phase-III-Studien ausgeschlossen.
Patients with NSCLC of known squamous cell histology or mixed cell type with predominant squamous cell histology were excluded from subsequent phase III studies, while patients with unknown tumour histology were included.
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorherrschende Plattenepithel- Histologie wurden Blutungsereignisse aller Schweregrade in einer Häufigkeit von bis zu 9% bei Be- handlung mit Avastin plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 5% bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.
In patients with NSCLC excluding predominant squamous histology, all grade events were seen with a frequency of up to 9% when treated with Avastin plus chemotherapy compared with 5% in the patients treated with chemotherapy alone.
Blutungsereignisse vom Grad 3 - 5 wurden bei bis zu 2,3% der Patienten beobachtet, die mit Avastin plus Chemotherapie behandelt wurden, gegenüber < 1% bei Chemotherapie allein.
Grade 3-5 events have been observed in up to 2.3% of patients treated with Avastin plus chemotherapy as compared with < 1% with chemotherapy alone.
Schwere oder massive Lungeneinblutung/Bluthusten kann plötzlich auftreten und zwei Drittel der schwerwiegenden Lungeneinblutungen verliefen tödlich.
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis can occur suddenly and up to two thirds of the serious pulmonary haemorrhages resulted in a fatal outcome.
Bei Patienten mit Kolorektalkarzinom wurden gastrointestinale Blutungen einschließlich Rektalblutungen und Fisteln beschrieben, die jedoch als tumorassoziiert bewertet wurden.
Gastrointestinal haemorrhages, including rectal bleeding and melaena have been reported in colorectal cancer patients, and have been assessed as tumour-associated haemorrhages.
In seltenen Fällen wurden tumorassoziierte Blutungen auch bei anderen Tumorarten und -lokalisationen beobachtet, einschließlich eines Falles von ZNS-Blutung (zentrales Nervensystem) bei einem Patienten mit Hepatom mit okkulten ZNS-Metastasen (siehe unter Abschnitt 4.3) und eines anderen Patienten, der eine kontinuierlichen Sickerblutung eines Oberschenkelsarkoms mit Nekrose entwickelte.
Tumour-associated haemorrhage was also seen rarely in other tumour types and locations, including a case of central nervous system (CNS) bleeding in a patient with hepatoma with occult CNS metastases (see section 4.3) and another patient who developed continuous oozing of blood from a thigh sarcoma with necrosis.
Betrachtet man alle klinischen Studien zusammen, so wurden Schleimhautblutungen bei 20% bis 40% der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet.
Across all clinical trials, mucocutaneous haemorrhage has been seen in 20% - 40% of Avastin- treated patients.
5 Minuten, das sich ohne medizinische Intervention zurückbildete und keine Veränderungen im Avastin Behandlungsschema erforderte.
These were most commonly NCI-CTC Grade 1 epistaxis that lasted less than 5 minutes, resolved without medical intervention and did not require any changes in the Avastin treatment regimen.
Epistaxis) dosisabhängig sein kann.
Clinical safety data suggest that the incidence of minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis) may be dose-dependent.
Zahnfleischbluten oder Vaginalblutungen.
There have also been less common events of minor mucocutaneous haemorrhage in other locations, such as gingival bleeding or vaginal bleeding.
Thromboembolien (siehe unter Abschnitt 4.4):
Thromboembolism (see section 4.4):
Arterielle Thromboembolien:
Arterial thromboembolism:
Bei Patienten unter Avastin wurde unabhängig von der Indikation eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschließlich Apoplexie, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet.
An increased incidence of arterial thromboembolic events was observed in patients treated with Avastin across indications, including cerebrovascular accidents, myocardial infarction, transient ischemic attacks, and other arterial thromboembolic events.
In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei den mit Avastin behandelten Patienten bis zu 3,8%, verglichen mit bis zu 1,7% in den Kontrollarmen, die mit Chemotherapie allein behandelt wurden.
In clinical trials, the overall incidence of arterial thromboembolic events ranged up to 3.8% in the Avastin containing arms compared with up to 1.7% in the chemotherapy control arms.
Einen tödlichen Verlauf nahmen die arteriellen thromboembolischen Ereignisse bei 0,8% der Patienten unter Avastin, verglichen mit 0,5% bei mit Chemotherapie allein behandelten Patienten.
Fatal outcome was reported in 0.8% of patients receiving Avastin compared to 0.5% in patients receiving chemotherapy alone.
Zerebrale Insulte (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) wurden bei bis zu 2,3% der Patienten unter der Kombination von Avastin und Chemotherapie berichtet, verglichen mit 0,5% der Patienten unter Chemotherapie allein.
Myocardial infarction was reported in 1.4% of patients
Myokardinfarkte wurden bei 1,4% der Patienten unter der Kombination Avastin und Chemotherapie verglichen mit 0,7% unter Chemotherapie allein berichtet.
10 treated with Avastin in combination with chemotherapy compared to 0.7% of patients treated with chemotherapy alone.
Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die nicht für eine Behandlung mit Irinotecan geeignet waren, wurden in die klinische Studie AVF2192g eingeschlossen.
In one clinical trial, AVF2192g, patients with metastatic colorectal cancer who were not candidates for treatment with irinotecan were included.
In dieser Studie wurden bei 11% (11/100) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet, verglichen mit 5,8% (6/104) in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie.
In this trial arterial thromboembolic events were observed in 11% (11/ 100) of patients compared to 5.8% (6/ 104) in the chemotherapy control group.
11 Venöse Thromboembolien:
Venous thromboembolism:
In klinischen Studien war die Inzidenz venöser Thromboembolien bei Patienten, die Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhielten, vergleichbar zu der bei Patienten unter Chemotherapie allein.
The incidence of venous thromboembolic events in clinical trials was similar in patients receiving Avastin in combination with chemotherapy compared to those receiving the control chemotherapy alone.
Die venösen thromboembolischen Ereignisse umfassten tiefe Beinvenenthrombosen, Lungenembolien und Thrombophlebitis.
Venous thromboembolic events include deep venous thrombosis, pulmonary embolism and thrombophlebitis.
In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz thromboembolischer Ereignisse unabhängig von der Indikation zwischen 2,8% und 17,3% der mit Avastin behandelten Patienten, verglichen mit 3,2% bis 15,6% in den Kontrollarmen.
In clinical trials across indications, the overall incidence of venous thromboembolic events ranged from 2.8% to 17.3% of Avastin-treated patients compared with 3.2% to 15.6% in the control arms.
Venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 – 5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten berichtet, die mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelt wurden, verglichen mit bis zu 4,9% der Patienten, die ausschließlich Chemotherapie erhielten.
Grade 3-5 venous thromboembolic events have been reported in up to 7.8% of patients treated with chemotherapy plus bevacizumab compared with up to 4.9% in patients treated with chemotherapy alone.
Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.
Patients who have experienced a venous thromboembolic event may be at higher risk for a recurrence if they receive Avastin in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone.
Eine kongestive Herzinsuffizienz (KHI) wurde in klinischen Studien mit Avastin bisher in allen Indikationen beobachtet; sie trat jedoch hauptsächlich bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auf.
Congestive Heart Failure (CHF) In clinical trials with Avastin, congestive heart failure (CHF) was observed in all cancer indications studied to date, but occurred predominantly in patients with metastatic breast cancer.
In zwei Phase-III-Studien (AVF2119g und E2100) zum metastasierten Mammakarzinom wurde eine Zunahme der KHI vom Grad 3 oder höher gesehen.
In two phase III studies (AVF2119g and E2100) in patients with metastatic breast cancer an increase of CHF Grade 3 or more with Avastin was seen.
Eine KHI wurde bei bis zu 3,5% der Patienten berichtet, die mit Avastin behandelt wurden, verglichen mit bis zu 0,9% in den Kontrollarmen.
CHF was reported in up to 3.5% of patients treated with Avastin compared with up to 0.9% in the control arms.
Nach entsprechender medizinischer Behandlung besserten sich bei den meisten Patienten die Symptome und/oder die linksventrikuläre Funktion.
Most of these patients showed improved symptoms and/ or left ventricular function following appropriate medical therapy.
Deshalb liegen keine Informationen zum Risiko einer KHI in dieser Studienpopulation vor.
In most clinical trials of Avastin, patients with pre-existing CHF of NYHA (New York Heart Association (NYHA) II-IV were excluded, therefore, no information is available on the risk of CHF in this population.
Eine vorhergende Anthracyclin-Behandlung und/oder Bestrahlung der Brustwand können mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer KHI sein.
Prior anthracyclines exposure and/ or prior radiation to the chest wall may be possible risk factors for the development of CHF.
In randomisierten klinischen Prüfungen war ein Alter von > 65 Jahren mit einem höheren Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse einschließlich zerebraler Insulte, transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten verbunden.
Elderly Patients In randomised clinical trials, age > 65 years was associated with an increased risk of developing arterial thromboembolic events, including cerebrovascular accidents (CVAs), transient ischaemic attacks (TIAs) and myocardial infarctions (MIs).
Andere Nebenwirkungen mit größerer Häufigkeit bei Patienten über 65 Jahren als bei Patienten ≤ 65 Jahren, wenn diese mit Avastin behandelt werden, waren Leukopenien und Thrombozytopenien vom Grad 3 – 4, Neutropenien aller Grade, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit (siehe unter Abschnitte 4.4 und 4.8 bei Thromboembolien).
Other reactions with a higher frequency seen in patients over 65 were grade 3-4 leucopenia and thrombocytopenia; and all grade neutropenia, diarrhoea, nausea, headache and fatigue as compared to those aged ≤ 65 years when treated with Avastin (see sections 4.4 and 4.8 under Thromboembolism).
Die Inzidenz anderer Nebenwirkungen einschließlich Magen-Darm-Perforation, Wundheilungsstörungen, Hypertonie, Proteinurie, kongestive Herzinsuffizienz und Blutungen war nicht erhöht bei älteren Patienten (> 65 Jahre) unter Avastin Behandlung verglichen mit den bis zu 65-Jährigen (≤ 65 Jahre) unter Avastin Behandlung.
No increase in the incidence of other reactions, including gastrointestinal perforation, wound healing complications, hypertension, proteinuria, congestive heart failure, and haemorrhage was observed in elderly patients (> 65 years) receiving Avastin as compared to those aged ≤ 65 years treated with Avastin.
Laborauffälligkeiten:
Laboratory Abnormalities:
Eine reduzierte Neutrophilenzahl, eine reduzierte Leukozytenzahl und das Vorhandensein von Protein im Urin können eine Folge der Avastin Behandlung sein.
Decreased neutrophil count, decreased white blood cell count and presence of urine protein may be associated with Avastin treatment.
Grades mit einem Unterschied von mindestens 2% im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen auf:
Across clinical trials, the following Grade 3 and 4 laboratory abnormalities occurred in patients treated with Avastin with at least a 2% difference compared to the corresponding control groups:
Hyperglykämie, erniedrigter Hämoglobinwert, Hypokaliämie, Hyponatriämie, erniedrigte Zahl weißer Blutzellen, erhöhte International Normalised Ratio (INR).
11 hyperglycaemia, decreased haemoglobin, hypokalaemia, hyponatraemia, decreased white blood cell count, increased international normalised ratio (INR).
12 Erfahrungen nach der Markteinführung:
Post-marketing experience:
Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung
Adverse reactions reported in post-marketing setting
System-Organklasse
System Organ Class (SOC)
Nebenwirkung (Häufigkeit*)
Reactions (frequency*)
Hypertensive Enzephalopathie (sehr selten) (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen- dung sowie Hypertonie in Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) (sel- ten) (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- sichtsmaßnahmen für die Anwendung)
Hypertensive encephalopathy (very rare) (see also section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Hypertension in section 4.8 Undesirable Effects)
Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Pro- teinurie (Häufigkeit nicht bekannt).
Renal Thrombotic Microangiopathy, clinically manifested as proteinuria (frequency not known).
Zu weiteren Informationen zur Proteinurie siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- sichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie Proteinurie in Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen.
For further information on proteinuria see section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Proteinuria in section 4.8 Undesirable Effects.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Respiratory, thoracic and mediastinal
Perforation der Nasenscheidewand (nicht bekannt) Pulmonale Hypertonie (nicht bekannt)
Nasal septum perforation (not known)
Mediastinums
disorders
Dysphonie (häufig)
Pulmonary hypertension (not known)
* Angegebene Häufigkeiten wurden aus den Daten klinischer Studien abgeleitet.
Dysphonia (common) * if specified, the frequency has been derived from clinical trial data
Die höchste beim Menschen geprüfte Dosis (20 mg/kg Körpergewicht, i.v. alle 2 Wochen) führte bei mehreren Patienten zu schwerer Migräne.
The highest dose tested in humans (20 mg/ kg of body weight, intravenous every 2 weeks) was associated with severe migraine in several patients.
Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:
Antineoplastic agents, monoclonal antibody, ATC code:
Wirkungsmechanismus Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), den Schlüsselfaktor der Vaskulogenese und Angiogenese, und hemmt dadurch die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren, Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen.
Mechanism of action Bevacizumab binds to vascular endothelial growth factor (VEGF), the key driver of vasculogenesis and angiogenesis, and thereby inhibits the binding of VEGF to its receptors, Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2), on the surface of endothelial cells.
Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, normalisiert das vorhandene Tumorgefäßsystem und hemmt die Bildung neuer Tumorgefäßsysteme, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.
Neutralising the biological activity of VEGF regresses the vascularisation of tumours, normalises remaining tumour vasculature, and inhibits the formation of new tumour vasculature, thereby inhibiting tumour growth.
Pharmakodynamische Wirkungen Die Verabreichung von Bevacizumab oder seines parentalen Mausantikörpers in Xenotransplantat- Modellen von Krebs in Nacktmäusen führte zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität gegen menschliche Krebsarten, einschließlich Kolon-, Brust-, Pankreas- und Prostatakrebs.
Pharmacodynamic effects Administration of bevacizumab or its parental murine antibody to xenotransplant models of cancer in nude mice resulted in extensive anti-tumour activity in human cancers, including colon, breast, pancreas and prostate.
Die Progression der metastasierten Erkrankung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität reduziert.
Metastatic disease progression was inhibited and microvascular permeability was reduced.
13 Klinische Wirksamkeit
12 Clinical efficacy
Metastasiertes Kolorektalkarzinom
Metastatic carcinoma of the colon or rectum (mCRC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit der empfohlenen Dosis (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom wurden in drei randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Prüfungen in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis untersucht.
The safety and efficacy of the recommended dose (5 mg/ kg of body weight every two weeks) in metastatic carcinoma of the colon or rectum were studied in three randomised, active-controlled clinical trials in combination with fluoropyrimidine-based first-line chemotherapy.
Avastin wurde mit zwei Chemotherapie-Regimen kombiniert:
Avastin was combined with two chemotherapy regimens:
Einmal wöchentliche Gabe von Irinotecan/Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (IFL) über insgesamt 4 Wochen eines jeweils 6-wöchigen Zyklus (Saltz-Schema) ● AVF0780g:
A weekly schedule of irinotecan/ bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (IFL) for a total of 4 weeks of each 6 week-cycle (Saltz regimen). • AVF0780g:
In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt 6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) ● AVF2192g:
In combination with bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen). • AVF2192g:
In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt 6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Irinotecan-Therapie waren.
In combination with bolus 5-FU/ FA for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen) in patients who were not optimal candidates for first-line irinotecan treatment.
In zwei weiteren Studien zur First- (NO16966) und Second-Line-Behandlung (E3200) des metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinoms wurde Avastin in Kombination mit FOLFOX-4 (5-FU/LV/Oxaliplatin) und XELOX (Capecitabin/Oxaliplatin) in den folgenden Dosisschemata angewendet:
Two additional studies were conducted in first (NO16966) and second line (E3200) treatment of metastatic carcinoma of the colon or rectum, with Avastin administered in the following dosing regimens, in combination with FOLFOX-4 (5FU/ LV/ Oxaliplatin) and XELOX (Capecitabine/ Oxaliplatin):
Avastin 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oral gegebenem Capecitabin und intravenös appliziertem Oxaliplatin (XELOX) oder Avastin 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
Avastin 7.5 mg/ kg of body weight every 3 weeks in combination with oral capecitabine and intravenous oxaliplatin (XELOX) or Avastin 5 mg/ kg every 2 weeks in combination with leucovorin plus 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
Avastin 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5- Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
Avastin 10 mg/ kg of body weight every 2 weeks in combination with leucovorin and 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Avastin in Kombination mit IFL als First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom untersucht.
This was a phase III randomised, double-blind, active-controlled clinical trial evaluating Avastin in combination with IFL as first-line treatment for metastatic carcinoma of the colon or rectum.
813 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit IFL + Placebo (Studienarm 1) oder IFL + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen, Studienarm 2) zugewiesen.
Eight hundred and thirteen patients were randomised to receive IFL + placebo (Arm 1) or IFL + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks, Arm 2).
Eine dritte Gruppe von 110 Patienten erhielt Bolus 5-FU/FA + Avastin (Studienarm 3).
A third group of 110 patients received bolus 5-FU/ FA+Avastin (Arm3).
Die Rekrutierung in Arm 3 wurde, wie zuvor festgelegt, beendet, sobald die Sicherheit der Anwendung von Avastin mit dem IFL-Schema bekannt und als akzeptabel betrachtet worden war.
Enrollment in Arm 3 was discontinued, as pre-specified, once safety of Avastin with the IFL regimen was established and considered acceptable.
Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.
All treatments were continued until disease progression.
Das Alter betrug insgesamt im Mittel 59,4 Jahre; 56,6% der Patienten wiesen einen ECOG 1 -Leistungsstatus von 0; 43% einen Wert von 1 und 0,4% einen Wert von 2 auf.
The overall mean age was 59.4 years; 56.6% of patients had an ECOG performance status of 0, 43% had a value of 1 and 0.4% had a value of 2.
15,5% der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie und 28,4% hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten.
15.5% had received prior radiotherapy and 28.4% prior chemotherapy.
Die primäre Wirksamkeitsvariable der Studie war das Gesamtüberleben.
The primary efficacy variable of the trial was overall survival.
Die Zugabe von Avastin zu IFL resultierte in einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate (siehe Tabelle 3).
The addition of Avastin to IFL resulted in statistically significant increases in overall survival, progression-free survival and overall response rate (see Table 3).
Der klinische Nutzen, wie er durch das Gesamtüberleben quantifiziert wurde, wurde in allen zuvor festgelegten Patienten- Untergruppen beobachtet, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der befallenen Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren.
The clinical benefit, as measured by overall survival, was seen in all pre-specified patient subgroups, including those defined by age, sex, performance status, location of primary tumour, number of organs involved and duration of metastatic disease.
Die Wirksamkeitsergebnisse von Avastin in Kombination mit IFL-Chemotherapie sind in Tabelle 3 dargestellt.
The efficacy results of Avastin in combination with IFL-chemotherapy are displayed in Table 3.
14 Tabelle 3:
13 Table 3
Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g
Efficacy results for study AVF2107g
Studienarm 1
Arm 1
Studienarm 2
Arm 2
Anzahl der Patienten Gesamtüberleben
Number of Patients Overall survival
Median (Monate)
Median time (months)
95% Konfidenzintervall
95% Confidence Interval b
14,29 – 16,99
14.29 – 16.99
18,46 – 24,18
18.46 – 24.18
Hazard Ratiob
Hazard ratio
0,660
0.660
(p-Wert = 0,00004) Progressionsfreies Überleben
(p-value = 0.00004) Progression-free survival
Median (Monate) Hazard Ratio
Median time (months) Hazard ratio
10,6
10.6
(p-Wert < 0,00001) Gesamtansprechrate
(p-value < 0.0001)
(p-Wert = 0,0036)
5 mg/ kg every 2 weeks.
5 mg/kg alle zwei Wochen b Relativ zum Kontrollarm
(p-value = 0.0036)
Für die 110 Patienten, die randomisiert Arm 3 (5-FU/FA + Avastin) zugewiesen worden waren, betrug vor dem Behandlungsende das Gesamtüberleben im Median 18,3 Monate und das progressionsfreie Überleben im Median 8,8 Monate.
Among the 110 patients randomised to Arm 3 (5-FU/ FA + Avastin) prior to discontinuation of this arm, the median overall survival was 18.3 months and the median progression free survival was 8.8 months.
In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-II-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin in Kombination mit 5-FU/FA als First-Line- Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten untersucht, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Behandlung mit Irinotecan waren.
This was a phase II randomised, double-blind, active-controlled clinical trial evaluating the efficacy and safety of Avastin in combination with 5-FU/ FA as first-line treatment for metastatic colorectal cancer in patients who were not optimal candidates for first-line irinotecan treatment.
105 Patienten wurden randomisiert dem 5-FU/FA + Placebo-Arm und 104 Patienten dem 5-FU/FA + Avastin Arm (5 mg/kg alle 2 Wochen) zugewiesen.
One hundred and five patients were randomised to 5-FU/ FA + placebo arm and 104 patients to 5-FU/ FA + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks) arm.
Das Hinzufügen von Avastin 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, signifikant längerem progressionsfreien Überleben und einem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine.
The addition of Avastin 5 mg/ kg every two weeks to 5-FU/ FA resulted in higher objective response rates, significantly longer progression-free survival, and a trend in longer survival as compared to 5-FU/ FA chemotherapy alone.
In dieser randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/FA als First-Line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms untersucht.
This was a phase II randomised, active-controlled, open-labelled clinical trial investigating Avastin in combination with 5-FU/ FA as first-line treatment of metastatic colorectal cancer.
Das Alter der Patienten betrug im Median 64 Jahre.
The median age was 64 years.
19% der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie und 14% hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten.
19% of the patients had received prior chemotherapy and 14% prior radiotherapy.
71 Patienten wurden einer Behandlung mit Bolus 5-FU/FA oder 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) randomisiert zugewiesen.
Seventy-one patients were randomised to receive bolus 5-FU/ FA or 5-FU/ FA + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks).
Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt als Bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg alle 2 Wochen).
A third group of 33 patients received bolus 5-FU/ FA + Avastin (10 mg/ kg every 2 weeks).
Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung behandelt.
Patients were treated until disease progression.
Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben.
The primary endpoints of the trial were objective response rate and progression-free survival.
Das Hinzufügen von Avastin 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, längerem progressionsfreien Überleben und zu einem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine (siehe Tabelle 4).
The addition of Avastin 5 mg/ kg every two weeks to 5-FU/ FA resulted in higher objective response rates, longer progression-free survival, and a trend in longer survival, compared with 5-FU/ FA chemotherapy alone (see Table 4).
Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in Studie AVF2107g beobachtet wurden.
These efficacy data are consistent with the results from study AVF2107g.
Die Wirksamkeitsdaten aus den Studien AVF0780g und AVF2192g zu Avastin in Kombination mit 5-FU/FA-Chemotherapie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
The efficacy data from studies AVF0780g and AVF2192g investigating Avastin in combination with 5-FU/ FA-chemotherapy are summarised in Table 4.
15 Tabelle 4:
14 Table 4:
Wirksamkeitsergebnisse der Studien AVF0780g und AVF2192g
Efficacy results for studies AVF0780g and AVF2192g
5-FU/FA
5-FU/ FA
5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA +
5-FU/ FA + 5-FU/ FA + 5-FU/ FA +
5-FU/FA +
5-FU/ FA +
Avastina Avastinb Placebo
Avastina Avastinb placebo
13,6
13.6
17,7 15,2 12,9
17.7 15.2 12.9
95% Konfidenzintervall c
95% Confidence Interval c
10,35 - 16,95
10.35 - 16.95
13,63 – 19,32
13.63 – 19.32
p-Wert Progressionsfreies Überleben
p-value
0,073
0.073
0,978
0.978
Median (Monate) Hazard Ratio
Median time (months)
5,2
9.2
9,0 0,44
Hazard ratio
7,2 0,69
0.44
5,5
0.69
9,2 0,5
0.5
-Wert -
-value -
0,217
0.217
0,0002
0.0002
Gesamtansprechrate Rate (%)
Rate (percent)
95% Konfidenzintervall p-Wert Ansprechdauer
95% CI
7,0 − 33,5
7.0 − 33.5
24,4 − 57,8 0,029
24.4 − 57.8
11,7 – 42,6 0,43
p-value
9,2 - 23,9
0.029
18,1
0.43
- 35,6 0,055
Duration of response
25– 75 Perzentile (Monate) a 5 mg/kg alle 2 Wochen b 10 mg/kg alle 2 Wochen c Relativ zum Kontrollarm NE = Nicht erreicht
25– 75 percentile (months)
5,5 − NE
5.5 − NR
6,1 − NE
6.1 − NR
3,8 – 7,8
3.8 – 7.8
5,59 - 9,17
5.59 - 9.17
5,88
5.88 - 13.01
- 13,01
b
NO16966:
5
Im Teil II war die Zuteilung zur Avastin Behandlung doppel-blind.
mg/ kg every 2 weeks.
Im Teil II der Studie wurden jedem der 4 Behandlungsarme ca.
NR = Not reached.
350 Patienten randomisiert zugewiesen.
Approximately 350 patients were randomised into each of the 4 study arms in the Part II of the trial.
16 Tabelle 5:
15 Table 5
Behandlungsschemata in der Studie NO16966
Treatment Regimens in Study N016966 (mCRC)
Anfangsdosierung
Treatment Starting Dose
Ablaufplan
Schedule
FOLFOX-4 oder
FOLFOX-4
85 mg/m2 i.v.
85 mg/ m2 IV 2 h 2
2 Std.
Leucovorin
2 200 mg/m i.v.
200 mg/ m IV 2 h
Oxaliplatin am Tag 1 Leucovorin am Tag 1 und 2
Leucovorin on Day 1 and 2
FOLFOX-4 +
FOLFOX-4 + Avastin
Bolus/Infusion,
5-Fluorouracil Placebo or Avastin
5-Fluorouracil
400 mg/ m2 IV bolus, 600 mg/ m2 IV 22 h 5 mg/ kg IV 30-90 min
22 Std.
5-fluorouracil IV bolus/ infusion, each on Days 1 and 2 Day 1, prior to FOLFOX-4, every 2 weeks
jeweils an den Tagen 1 und 2
XELOX
Placebo oder Avastin
Oxaliplatin
5 mg/kg i.v.
130 mg/ m2 IV 2 h 2
Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen
Oxaliplatin on Day 1
XELOX oder
or XELOX+ Avastin
2 1000 mg/m oral 2x
1000 mg/ m oral bid
Oxaliplatin am Tag 1 Capecitabin oral 2x tägl. über 2 Wo-
Capecitabine oral bid for 2 weeks (followed by 1 week off treatment)
Placebo oder Avastin
Placebo or Avastin
30-90 Min.
7.5 mg/ kg IV 30-90 min
Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen
Day 1, prior to XELOX, q 3 weeks
5-Fluorouracil:
5-Fluorouracil:
Bolusinjektion unmittelbar nach Leucovorin
IV bolus injection immediately after leucovorin
Der primäre Wirksamkeitsparameter dieser Studie war die Dauer des progressionsfreien Überlebens.
The primary efficacy parameter of the trial was the duration of progression-free survival.
Die Studie hatte zwei primäre Zielkriterien: den Nachweis der Nichtunterlegenheit von XELOX gegenüber FOLFOX-4 und den Nachweis der Überlegenheit von Avastin in Kombination mit XELOX- oder FOLFOX-4-Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie.
In this study, there were two primary objectives: to show that XELOX was non-inferior to FOLFOX-4 and to show that Avastin in combination with FOLFOX-4 or XELOX chemotherapy was superior to chemotherapy alone.
Beide Zielkriterien wurden erfüllt:
Both co-primary objectives were met:
i) Die Nichtunterlegenheit der XELOX-Behandlungsarme gegenüber den FOLFOX-4-Armen wurde im Gesamtvergleich anhand des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens in der auswertbaren Per-Protokoll-Population nachgewiesen.
Non-inferiority of the XELOX-containing arms compared with the FOLFOX-4-containing arms in the overall comparison was demonstrated in terms of progression-free survival and overall survival in the eligible per-protocol population.
ii) Die Überlegenheit der Avastin Behandlungsarme gegenüber den reinen Chemotherapie-Armen wurde im Gesamtvergleich anhand des progressionsfreien Überlebens in der Intent-to-Treat (ITT)-Population nachgewiesen (Tabelle 6).
Superiority of the Avastin-containing arms versus the chemotherapy alone arms in the overall comparison was demonstrated in terms of progression-free survival in the ITT population (Table 6)
Sekundärauswertungen des progressionsfreien Überlebens, die auf Untersuchungen des Ansprechens unter der Behandlung basierten, bestätigten den signifikant höheren klinischen Nutzen der Avastin Behandlung (Auswertungen in Tabelle 6), in Übereinstimmung mit dem statistisch signifikanten Vorteil, der in der gepoolten Auswertung beobachtet wurde.
Secondary PFS analyses, based on ‘ on-treatment’ -based response assessments, confirmed the significantly superior clinical benefit for patients treated with Avastin (analyses shown in Table 6), consistent with the statistically significant benefit observed in the pooled analysis.
17 Tabelle 6:
16 Table 6
Wesentliche Wirksamkeitsergebnisse der Überlegenheitsprüfung (ITT-Population, Studie NO16966)
(ITT population, Study NO16966)
Endpunkt (Monate)
Endpoint (months)
FOLFOX-4 FOLFOX-4
FOLFOX-4 or XELOX
oder XELOX
FOLFOX-4 or XELOX
oder XELOX
P Value
Primärer Endpunkt
Primary endpoint
+ Placebo (n = 701)
+ Placebo (n=701)
+ Bevacizumab (n = 699)
Bevacizumab (n=699)
Medianes PFS**
Median PFS**
0,0023
0.0023
Hazard Ratio (97,5% K.I.)a
Hazard ratio (97.5% CI)a
0,83 (0,72 – 0,95)
0.83 (0.72– 0.95)
Medianes PFS (während der Behandlung)**
Median PFS (on treatment)**
Hazard Ratio (97,5% K.I.)
Hazard ratio (97.5% CI)
0,63 (0,52 - 0,75)
0.63 (0.52-0.75)
Gesamtansprechrate (Beurteilung durch Prüfarzt)**
Assessment)**
49,2%,
49.2%,
46,5%
46.5%
Medianes Gesamtüberleben*
Median overall survival*
0,0769
0.0769
0,89 (0,76 - 1,03)
0.89 (0.76-1.03)
Januar 2006 a Relativ zum Kontrollarm
* Overall survival analysis at clinical cut-off 31 January 2007 ** Primary analysis at clinical cut-off 31 January 2006 a relative to control arm
In der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt wurde, betrug das mediane progressionsfreie Überleben unter Placebo 8,6 Monate und nach Anwendung von Bevacizumab 9,4 Monate (Hazard Ratio = 0,89; 97,5% K.I. = 0,73 – 1,08; p = 0,1871).
In the FOLFOX treatment subgroup, the median PFS was 8.6 months in placebo and 9.4 months in bevacizumab treated patients, HR = 0.89, 97.5% CI = [0.73; 1.08]; p-value = 0.1871, the corresponding results in the XELOX treatment subgroup being 7.4 vs.
9,3 Monate (Hazard Ratio = 0,77; 97,5% K.I. = 0,63 – 0,94; p = 0,0026).
9.3 months, HR = 0.77, 97.5% CI = [0.63; 0.94]; p-value = 0.0026.
In der Subgruppe, die mit XELOX behandelt wurde, waren die entsprechenden Ergebnisse 19,2 bzw.
The median overall survival was 20.3 months in placebo and 21.2 months in bevacizumab treated patients in the FOLFOX treatment subgroup, HR=0.94, 97.5% CI = [0.75; 1.16]; p-value = 0.4937, the corresponding results in the XELOX, treatment subgroup being 19.2 vs.
21,4 Monate (Hazard Ratio = 0,84; 97,5% K.I. = 0,68 – 1,04; p = 0,0698).
21.4 months, HR = 0.84, 97.5% CI = [0.68; 1.04]; p-value = 0.0698.
ECOG E3200 Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase-III-Studie mit aktiver Kontrolle zur Untersuchung einer Anwendung von Avastin in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen, in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5- Fluorouracil als Infusion und intravenös appliziertem Oxaliplatin (FOLFOX-4) bei vorbehandelten Patienten (Second-Line) mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom.
ECOG E3200 This was a phase III randomised, active-controlled, open-label study investigating Avastin 10 mg/ kg in combination with leucovorin with 5-fluorouracil bolus and then 5-fluorouracil infusional, with IV oxaliplatin (FOLFOX-4), administered on a 2-weekly schedule in previously-treated patients (second line) with advanced colorectal cancer.
In den Studienarmen mit Chemotherapie wurde FOLFOX-4 in derselben Dosierung und nach dem gleichen Ablaufschema angewendet, wie es in Tabelle 5 für die Studie NO16966 dargestellt ist.
In the chemotherapy arms, the FOLFOX-4 regimen used the same doses and schedule as shown in Table 5 for Study NO16966.
Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war das Gesamtüberleben, das als die Zeitspanne zwischen der Randomisierung und dem Tod (jeder Ursache) definiert wurde.
The primary efficacy parameter of the trial was overall survival, defined as the time from randomization to death from any cause.
829 Patienten wurden randomisiert den Behandlungen zugewiesen (292 zu FOLFOX-4, 293 zu Avastin + FOLFOX-4 und 244 zur Avastin Monotherapie).
Eight hundred and twenty-nine patients were randomised (292 FOLFOX-4, 293 Avastin +_FOLFOX-4 and 244 Avastin monotherapy).
Die Hinzugabe von Avastin zu FOLFOX-4 führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Überlebens.
The addition of Avastin to FOLFOX-4 resulted in a statistically significant prolongation of survival.
Ebenso wurden statistisch signifikante Erhöhungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 7).
Statistically significant improvements in progression-free survival and objective response rate were also observed (see Table 7).
18 Tabelle 7:
17 Table 7
Wirksamkeitsergebnisse der Studie E3200
Efficacy Results for Study E3200
FOLFOX-4
FOLFOX-4
FOLFOX-4 +
FOLFOX-4 +
Anzahl Patienten
Number of Patients Overall Survival
Median (Monate)
Median (months)
95% Konfidenzintervall b
95% confidence
10,12 – 11,86
interval b
12,09 – 14,03
10.12 – 11.86
Hazard Ratio
12.09 – 14.03
0,751
Hazard ratio
(p-Wert = 0,0012)
0.751
Progressionsfreies Überleben
(p-value = 0.0012) Progression-Free Survival
Median (Monate) Hazard Ratio
Median (months) Hazard ratio
0,518
0.518
(p-Wert < 0,0001) Objektive Ansprechrate
(p-value < 0.0001) Objective Response Rate
(p-Wert < 0,0001)
(p-value < 0.0001)
22,2%
22.2%
10 mg/kg alle 2 Wochen b Relativ zum Kontrollarm
a 10 mg/ kg every 2 weeks b Relative to control arm
Zwischen den Patienten, die Avastin als Monotherapie erhielten und denjenigen, die mit FOLFOX-4 behandelt wurden, wurde kein signifikanter Unterschied bezüglich der Gesamtüberlebensdauer beobachtet.
No significant difference was observed in the duration of overall survival between patients who received Avastin monotherapy compared to patients treated with FOLFOX-4.
Das progressionsfreie Überleben und die objektive Ansprechrate waren im Studienarm mit Avastin Monotherapie niedriger als im FOLFOX-4-Arm.
Progression-free survival and objective response rate were inferior in the Avastin monotherapy arm compared to the FOLFOX-4 arm.
Der Nutzen einer erneuten Avastin Behandlung bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die bereits im Rahmen einer früheren Behandlung Avastin erhalten hatten, wurde nicht in randomisierten klinischen Studien untersucht.
The benefit of Avastin re-treatment in metastatic colorectal cancer patients who were exposed to Avastin in previous therapies has not been addressed in randomized clinical trials.
Bei der Studie E2100 handelte es sich um eine offene, randomisierte, Wirkstoff-kontrollierte, multi- zentrische Studie zur Beurteilung von Avastin in Kombination mit Paclitaxel beim rezidivierenden oder metastasierten Mammakarzinom bei Patienten, die zuvor noch keine Chemotherapie zur Behand- lung ihrer lokal rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung erhalten hatten.
Study E2100 was an open-label, randomised, active controlled, multicentre clinical trial evaluating Avastin in combination with paclitaxel for locally recurrent or metastatic breast cancer in patients who had not previously received chemotherapy for locally recurrent and metastatic disease.
In- fusion alle zwei Wochen) zugeteilt.
Patients were randomised to paclitaxel alone (90 mg/ m2 IV over 1 hour once weekly for three out of four weeks) or in combination with Avastin (10 mg/ kg IV infusion every two weeks).
Eine vorhergehende Hormontherapie zur Behandlung der metasta- sierten Erkrankung war erlaubt.
Prior hormonal therapy for the treatment of metastatic disease was allowed.
Eine adjuvante Behandlung mit einem Taxan war nur erlaubt, wenn diese mindestens 12 Monate vor Aufnahme in die Studie beendet worden war.
Adjuvant taxane therapy was allowed only if it was completed at least 12 months prior to study entry.
Diese Patienten waren zuvor mit Trastuzumab behandelt worden oder wurden als ungeeignet für die Trastuzumab-Therapie einge- ordnet.
Of the 722 patients in the study, the majority of patients had HER2-negative disease (90%), with a small number of patients with unknown (8%) or confirmed HER2-positive status (2%), who had previously been treated with or were considered unsuitable for trastuzumab therapy.
Darüber hinaus hatten 65% der Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, die bei 19% aus Taxanen und bei 49% aus Anthrazyklinen bestand.
Furthermore, 65% of patients had received adjuvant chemotherapy including 19% prior taxanes and 49% prior anthracyclines.
Patienten mit ZNS-Metastasen, ein- schließlich vorbehandelter oder resezierter Hirnläsionen, waren von der Studie ausgeschlossen.
Patients with central nervous system metastasis, including previously treated or resected brain lesions, were excluded.
Die Studienteilnehmer in Studie E2100 wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung behandelt.
In Study E2100, patients were treated until disease progression.
Wenn ein frühzeitiges Abbrechen der Chemotherapie erforderlich war, wurde die Behandlung mit A- vastin als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.
In situations where early discontinuation of chemotherapy was required, treatment with Avastin as a single agent continued until disease progression.
Die Patientencharakteristi- ka waren in beiden Studienarmen ähnlich.
The patient characteristics were similar across the study arms.
19 Überleben (PFS), basierend auf der Bewertung des Fortschreitens der Erkrankung durch den Prüfarzt.
The primary endpoint of this trial was progression free survival (PFS), based on study investigators’ assessment of disease progression.
Zusätzlich wurde eine unabhängige Nachprüfung des primären Endpunktes durchgeführt.
In addition, an independent review of the primary endpoint was also conducted.
Die Ergebnis- se der Studie sind in Tabelle 8 dargestellt.
The results of this study are presented in Table 8.
Tabelle 8:
18 Table 8
Wirksamkeitsergebnisse in Studie E2100:
Study E2100 Efficacy Results:
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Progression-free survival
Bewertung durch den Prüfarzt*
Investigator Assessment*
Bewertung durch die Independent Review Facility
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel Paclitaxel/Avastin (n = 354) (n = 368)
Paclitaxel/ Avastin Paclitaxel (n=368) (n=354)
Paclitaxel Paclitaxel/Avastin (n = 354) (n = 368)
Paclitaxel/ Avastin (n=368)
Medianes PFS (Monate) Hazard Ratio (95% K.I.) p-Wert
(95% CI) p-value
5,8 11,4 0,421 (0,343; 0,516) < 0,0001
(0.343; 0.516) < 0.0001
5,8 11,3 0,483 (0,385; 0,607) < 0,0001
(0.385; 0.607) < 0.0001
Ansprechraten (von Patienten mit messbarer Erkrankung)
Response rates (for patients with measurable disease)
Bewertung durch den Prüfarzt
Investigator Assessment
Bewertung durch die Independent Review Facility
IRF Assessment
Paclitaxel (n = 243)
Paclitaxel (n=243)
Paclitaxel/Avastin Paclitaxel (n = 229) (n = 243)
Paclitaxel/ Avastin Paclitaxel (n=229) (n=243)
Paclitaxel/Avastin (n = 229)
Paclitaxel/ Avastin (n=229)
% Patienten mit objek- tivem Ansprechen
% pts with objective response
48,0 22,2
48.0 22.2
* primäre Auswertung
* primary analysis
Gesamtüberleben (OS)
Overall Survival
Paclitaxel (n = 354)
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel/Avastin (n = 368)
Paclitaxel/ Avastin (n=368)
Medianes OS (Monate) Hazard Ratio
Median OS (months) HR
0,869
0.869
26,5
26.5
(95% K.I.) p-Wert
(95% CI) p-value