qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Teratogenität Wie andere Vitamin-A-Derivate hat sich Isotretinoin in Tierversuchen als teratogen und embryotoxisch erwiesen.
Teratogenicity Like other vitamin A derivatives, isotretinoin has been shown in animal experiments to be teratogenic and embryotoxic.
Aufgrund des teratogenen Potentials von Isotretinoin ergeben sich therapeutische Konsequenzen für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitt 4.3 „ Gegenanzeigen“, Abschnitt 4.4 „ Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und Abschnitt 4.6 „ Schwangerschaft und Stillzeit“).
Due to the teratogenic potential of isotretinoin there are therapeutic consequences for the administration to women of a childbearing age (see section 4.3 “ Contraindications”, section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Fertilität In therapeutischen Dosen beeinträchtigt Isotretinoin die Zahl, die Mobilität und die Morphologie von Spermien nicht und gefährdet das Entstehen und die Entwicklung des Embryos von Seiten des Mannes, der Isotretinoin einnimmt, nicht.
Fertility Isotretinoin, in therapeutic dosages, does not affect the number, motility and morphology of sperm and does not jeopardise the formation and development of the embryo on the part of the men taking isotretinoin.
Mutagenität Isotretinoin hat sich in In-vitro- oder In-vivo-Tierversuchen weder als mutagen noch als kanzerogen erwiesen.
Mutagenicity Isotretinoin has not been shown to be mutagenic nor carcinogenic in in vitro or in vivo animal tests respectively.
< 3 Jahre > < 26 Monate >
< 3 years > < 26 months >
(National zu implementieren)
(To be implemented nationally)
Keine speziellen Hinweise.
Do not store above 25°C.
CPMP/2846/03 7.
CPMP/ 2846/ 03
22/23
20/ 21
STAND DER INFORMATI
DATE OF REVISION OF THE TEXT
23/23
21/ 21
VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORM, STÄRKE DER ARZNEIMITTEL, ART DER ANWENDUNG, DER ANTRAGSTELLER IN DEN MITGLIEDSTAATEN
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
1 Mitgliedstaat
1 Member State EU/ EEA
Inhaber Genehmig
Marketing Authorisation Holder
der ung für das
Applicant
Antragsteller
(Invented) Name
Phantasiebezeichn Stärke ung
Strength
Inverkehrbringen
Salbutamol Sandoz
Name
Pressurised
25, 83607 Holzkirchen Deutschland
25 83607 Holzkirchen Germany
Salbutamol Sandoz 100 µg/Dosis 100µg Aërosol, suspensie
100 μ g/ dose
Druckgasinhalation, Suspension
inhalation, suspension
zur Inhalation
Inhalation use
Dänemark
Pressurised
Salbutamol Sandoz 100 µg/Dosis
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/Dosis 100 mikrogrammi/annus es
100 mikrogrammi/ annuses
25, 83607 Holzkirchen Deutschland
25 83607 Holzkirchen
Salbutamol Sandoz 100 µg/Dosis 100 mikrogramm Dosieraerosol Druckgasinhalation, Suspension
100 mikrogramm Dosieraerosol
Griechenland
Pressurised
HEXAL AG, Industriestr.
Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria
25, 83607 Holzkirchen Deutschland
Sandoz
Salbutamol/Sandoz 100 µg/Dosis
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/Dosis 100 µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
100 µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Salbutamolo Sandoz 100 µg/Dosis 100 mcg
(Invented) Name
Druckgasinhalation, Suspension
Strength
zur Inhalation
Pharmaceutical Form
83607 Holzkirchen Deutschland
Route of administration
Druckgasinhalation,
inhalation, suspension
Suspension
inhalation, suspension
Lettland
Hexal AG
83607 Holzkirchen Deutschland
Salbutamol Sandoz
microgrami/aerosols inhalacijam, suspensija
Pressurised
Solbutamol Sandoz 100 µg/Dosis 100 mikrogramu dozeje suslegta
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/Dosis aërosol 100 µg/dosis, aërosol,
aërosol 100 µg/ dosis,
Druckgasinhalation, Suspension
inhalation,
83607 Holzkirchen Deutschland
83607 Holzkirchen Germany
Norwegen
Hexal AG
SalbuLEK 100 µg/Dosis
100 μ g/ dose
25, 83607 Holzkirchen Deutschland
Alameda da Beloura - Edifício 1, Piso 2 - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
25, 83607 Holzkirchen
25
Salbutamol Lek 100 100 µg/Dosis mikrogramov inhalacijska
mikrogramov
Deutschland
83607 Holzkirchen Germany
suspenzija pod tlakom
inhalacijska suspenzija pod tlakom
100 mcg/dosis
100 μ g/ dose
Spanien
Inhalation use
83607 Holzkirchen Deutschland
Sandoz Ltd
Sabumalin 100 µg/Dosis
Salbutamol 100
zur Inhalation
Pressurised
25, 83607 Holzkirchen Deutschland
Woolmer Way Bordon Hants GU35 9QE United Kingdom
Salbutamol 100 100 µg/Dosis microgram per actuation pressurised inhalation, suspension
microgram per actuation pressurised inhalation, suspension
4 ANHANG II
4 ANNEX II
5 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
5 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON SABUMALIN UND DAMIT VERBUNDENEN BEZEICHNUNGEN (SIEHE ANHANG I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Sabumalin ist ein Dosieraerosol, das eine Suspensionsformulierung von Salbutamolsulfat 100 µg/Spray und HFA 134a als Treibmittel enthält.
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Die Anträge für die Genehmigung für das Inverkehrbringen wurden nach Artikel 10 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG als Hybridanträge gestellt, und das EU-Referenzprodukt ist Sultanol Dosieraerosol 100 μ g/Dosis, Druckgasinhalation, Suspension (GlaxoSmithKline).
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Das Referenzprodukt in SE ist Ventoline Evohaler, 0,1 mg/Dosis (GlaxoSmithKline AB).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
Die beantragte Indikation lautet „ Symptomatische Behandlung von Bronchokonstriktion infolge von Bronchialasthma, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) und Emphysem.
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
Prophylaxe von belastungs- und allergeninduziertem Asthma .” Der Antragsteller reichte pharmazeutische Unterlagen und Unterlagen zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit ein, aber eine Reihe von Mitgliedstaaten hielt das Produkt nicht für genehmigungsfähig, weil nur In-vitro-Daten vorgelegt worden sind.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
Es wurden maßgebliche Einwände erhoben, und weil die zentralen Problemstellungen hinsichtlich Qualität (In-Vitro- Äquivalenz zum Referenzprodukt) und der Unzulänglichkeit der klinischen Studien nicht geklärt werden konnten, wurde das Verfahren von einer Reihe von Einwände vorbringenden, betroffenen Mitgliedstaaten an den CHMP überwiesen.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Kritische Prüfung
Critical Evaluation
Der CHMP nahm eine Liste mit Fragen an, in der zahlreiche ungeklärte Fragen zusammengefasst sind, die vom Antragsteller zu beantworten sind und zu denen er entsprechende Nachweise vorlegen muss.
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Nach Bewertung der Beantwortung der Liste der Fragen des CHMP durch den Antragsteller war der CHMP der Ansicht, dass die vorgelegten Antworten nicht für die Vergleichbarkeit des Produktes des Antragstellers mit dem Referenzprodukt sprechen.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Die vorgelegten Daten über die Partikelgrößenverteilung erlaubten keine Vorhersage des die klinische Wirksamkeit und Sicherheit beeinflussenden Lungendepositionsmusters, und die aerodynamische Partikelgrößenverteilung unterschied sich zwischen den beiden Produkten erheblich.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
Der CHMP gelangte zu dem Schluss, dass das beantragte Produkt nicht genügend Ähnlichkeit mit dem Referenzprodukt gezeigt hatte, um in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit einwandfrei eine therapeutische Äquivalenz festzustellen, und nahm aus diesem Grund eine Liste von sieben offenen Fragen an, die vom Antragsteller zu beantworten sind.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
B. die Zielsetzung, die für das Aufzeigen einer Äquivalenz in den vordefinierten Stufengruppierungen innerhalb eines vordefinierten Akzeptanzbereichs erforderliche Fallgröße, die im Voraus festgelegten Chargen und die im Voraus festgelegten statistischen Methoden.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
Entsprechend sollte der Abschlussbericht der drei Vergleiche mit Angabe der Studientermine, der Rohdaten und der Studienergebnisse mit ihrer jeweiligen Qualitätssicherungsbescheinigung vorgelegt werden.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
Der Antragsteller gab an, dass vor dem In-vitro-Vergleich kein Protokoll festgelegt worden war, dass aber interne Dokumente mit vorspezifizierten Kriterien eingesetzt und Prüfproduktchargen einer Freigabe- und Stabilitätsprüfung nach Protokollen der Abteilung Qualitätskontrolle unterzogen worden sind.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
Der Antragsteller legte für jeweils eine Fragestellung spezifische Protokolle für Prüfprodukte und Generika vor, aus denen hervorgeht, dass der Ansatz für den Nachweis einer In- vitro-Äquivalenz einem strukturierten und soliden Konzept folgte.
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
Darüber hinaus legte er ein aus allen rückblickend kombinierten Einzelprotokollen bestehendes konsolidiertes Abschlussprotokoll sowie einen rückblickend kombinierten Bericht aller entsprechenden Studienberichte einschließlich der Rohdaten und Studienergebnisse vor.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
6 Der CHMP nahm die Antwort des Antragstellers zur Kenntnis, war aber der Ansicht, die Daten sind nicht entsprechend den methodologischen Kriterien für einen klinischen Vergleich ausgewertet worden.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
20% und das 90% VI für Stufe 3 zwar innerhalb des Akzeptanzbereichs von 20%, aber außerhalb des Akzeptanzbereichs von 15% lag.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Der CHMP stimmte nicht zu, dass diese Arzneimittelmenge zu klein ist, um relevant zu sein, und konnte deshalb den Anspruch des Antragstellers, Stufe 1 würde lediglich für die Sicherheit relevant sein, nicht befürworten.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Es ist davon auszugehen, dass die angewendeten Gruppierungsmethoden und das Hinzufügen der Inhalationshilfe Unterschiede zwischen den beiden Produkten in Bezug auf die Qualität verdecken.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
Der CHMP vertrat daher die Ansicht, dass In-vivo- Daten notwendig sind, um die therapeutische Äquivalenz aufzuzeigen.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Frage 2 - Die Begründung des Antragstellers für die ausgewählte Gruppierung von Stufen ist nicht akzeptabel.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Vom Antragsteller werden Begründungen für folgende Sachverhalte verlangt:
The Applicant should justify:
Warum der Vergleich aller einzelnen Stufen hinsichtlich der Erkennung von Unterschieden von Formulierungen, die klinisch maßgeblich sein könnten, keine bessere Unterscheidung leistet. b.
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Warum die Partikel von 6 µm bzw. bis zu 8 µm, die sich in Stufe 1 absetzen, nur nach Sicherheitskriterien beurteilt werden. c.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Der Antragsteller sollte erörtern, warum die Bereiche von Partikeln, die sich in den großen, Luft leitenden intrathorakalen Atemwegen absetzen, gruppiert, anstatt mit höchster Genauigkeit und Präzision in der größtmöglichen Anzahl von Kategorien (Stufen) untersucht zu werden.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Der Antragsteller legte In-vitro-Daten vor, um die In-vitro-Äquivalenz zwischen dem Prüfprodukt und dem Referenzprodukt aufzuzeigen, sowie eine Begründung für die Gruppierung der Daten sowie einer zweiten Gruppierung anhand der folgenden Gruppierungsstufen:
The Applicant provided in vitro data to demonstrate the in vitro equivalence between the test product and the reference product and presented justifications for the pooling of the data including a second pooling using the following grouped stages:
Rachen separat (oropharyngeale Deposition und somit geschluckte Dosis), Gruppierung 1:
Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1:
Stufe 0, 1 und 2 (große, nicht alveolengängige Partikel, die sich in den oberen Atemwegen absetzen und ignoriert werden können, weil sie klinisch ohne Relevanz sind), Gruppierung 2:
Stage 0, 1, and 2 (large non respirable particles deposited in upper airway, which can be ignored as clinically insignificant), Pooling 2:
Stufe 3, 4 und 5 (Feinpartikeldosis (FPD) zwischen 1,1 und 4,5 µm, die sich in den Bronchien absetzen und die bronchodilatatorische Wirksamkeit und den Cmax-Wert (Bioverfügbarkeit in der Lunge in der Anfangsphase) vorhersagt), und Gruppierung 3:
Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3:
Stufe 6, 7 und Filter (entspricht extrafeinen Partikeln, die sich in den Alveolen absetzen).
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Partikel > 4,5 µm werden geschluckt und tragen in vernachlässigbarem Umfang zur systemischen Bioverfügbarkeit in der Anfangsphase (als Cmax) und zu den maximalen unerwünschten Ereignissen in Verbindung mit inhaliertem Salbutamol bei.
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Dem Antragsteller zufolge können die vorgelegten In-vitro-Daten die pharmakokinetische Bioäquivalenz hinsichtlich Cmax und der maximalen beta-2-adrenorezeptorvermittelten Reaktionen in den Atemwegen und systemisch, die hauptsächlich von der Bioverfügbarkeit in der Lunge bestimmt werden, vorhersagen.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
a) Der Antragsteller zitierte den Leitlinienentwurf der EMEA für oral inhalierte Produkte (OIP), der die Möglichkeit bietet, verschiedene Stufen des Andersen-Kaskadenimpaktors zu gruppieren.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
Allerdings sollte der In-vitro-Vergleich pro Impaktorstufe bzw. in solchen begründeten gruppierten Stufen erfolgen, die für Wirksamkeit und Sicherheit relevant sind.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Die Gruppierung der Stufen dient dazu, mithilfe eines Geräts wie einem Impaktor in Bezug auf die Lungendeposition und die Messung der Partikelgröße eine Unterscheidung treffen zu können und somit Informationen über die Partikelgröße des Arzneimittel-Aerosols und die Partikelgrößenverteilung zu erhalten.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
Die Menge des sich in der Lunge bzw. in bestimmten Regionen der Lunge absetzenden Salbutamols ist klinisch bedeutsam, und daher repräsentieren einzelne Stufen des Impaktors eine bestimmte Partikelgröße bzw. einen Größenbereich, die mit der Depositionsstelle korrelieren.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
7 Stufenbereich repräsentiert, sodass der Vergleich von Einzelstufen keine Unterscheidung zwischen Formulierungen mit klinischer Relevanz erzielt.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
b) Der Antragsteller vertrat die Ansicht, dass die Wirksamkeit eines Bronchodilatators letztendlich von der Menge der alveolengängigen Partikel < 4,7 µm bestimmt wird, insbesondere in den Stufen 3/4/5 (d. h. bei einer Partikelgröße von 1,1 bis 4,7 µm), die den Stellen der Bronchialdeposition entsprechen, an denen sich in der Glattmuskulatur der Atemwege Beta-2-Adrenorezeptoren befinden.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
Die Menge des in den Stufen Rachen/0/1/2 impaktierten Salbutamols ist nicht alveolengängig (d. h. > 4,7 µm) und entspricht größeren Partikeln, die sich im Oropharynx (Stufe Rachen) und in den oberen Atemwegen (Stufe 0/1/2) absetzen.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass die geschluckte Fraktion oropharyngealer Ablagerungen zur systemischen Bioverfügbarkeit in der Anfangsphase und zu den maximalen unerwünschten Effekten von inhaliertem Salbutamol in nicht relevantem Umfang beiträgt und dass lediglich eine vernachlässigbare direkte Absorption aus dem Oropharynx stattfindet.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
c) Die Gruppierung von Stadien ist ausgehend von Sicherheit und Wirksamkeit gerechtfertigt, wenn man die Eigenschaften und den Wirkort von Salbutamol in Betracht zieht.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
Dem Antragsteller zufolge zeigt ein Vergleich der Ergebnisse der verschiedenen Ansätze (Einzelstufen 3, 4 und 5 gegenüber den gruppierten Stufen 3/4/5), dass mit Ausnahme von Stufe 3 (unter dem Grenzwert von – 15%) beide Ansätze zu vergleichbaren Ergebnissen führen.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Der Unterschied bei Stufe 3 beläuft sich im Durchschnitt auf lediglich 3,27% (d. h.
The difference for stage 3 amounts to a mean difference of only 3.27% (i. e.
38,17 µg) zu der Feinpartikeldosis in den gruppierten Stufen 3/4/5.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
Dieser Unterschied dürfte klinisch unerheblich sein, und die beiden Produkte zeigen daher eine äquivalente Bronchodilatatorreaktion.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Der Antragsteller war der Ansicht, dass die In-vitro-Daten und die unerhebliche klinische Relevanz der festgestellten Unterschiede durch die vorgelegte In-vivo- Studie gestützt werden.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
Der CHMP nahm die Position des Antragstellers zur Kenntnis, war aber der Ansicht, dass dies die Wirkung aller erzeugten Partikel auf die Atemwege und den Verdauungstrakt zu stark vereinfacht und dass es schwierig ist, die Rolle der einzelnen Stufen im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit zu definieren, sodass Effekte wie beispielsweise unterschiedliche Atmungsmuster, die Aerosol- Geschwindigkeit beim Eintritt in die Atemwege und die Schwadenform zu berücksichtigen sind.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Überdies pflichtete der CHMP nicht bei, dass Partikel mit einer Größe über 6 µm für den Nachweis der Wirksamkeit unerheblich sind, da auch solch große Partikel in die peripheren Atemwege eindringen können.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Die In-vitro-Daten ohne Inhalationshilfe weisen auf eine Unterlegenheit in den Stufen 0, 1, 2 und 3 und auf eine Ähnlichkeit in den Stufen 4, 5, 6 und 7 sowie der Filterstufe und damit auf einen ähnlichen Cmax- und einen überlegenen bzw. ähnlichen AUC-Wert hin, wenn die kleinen Mengen in den Stufen 0/1/2 vernachlässigbar waren.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Die In-vivo-Studie zur Bioäquivalenz zeigt eine äquivalente, aber statistisch signifikante Überlegenheit des Prüfproduktes hinsichtlich des Cmax und eine kürzere Tmax, woraus hervorgeht, dass das Prüfprodukt eine etwas höhere periphere Deposition aufweist.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
Somit könnten die unterschiedliche Nebelgröße/-form oder die im Bronchialbaum vorliegende Feuchtumgebung relevant sein.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Die in einer Feuchtumgebung durchgeführten In-vitro-Tests zeigen sowohl einzeln als auch bei Gruppierung eine Nichtäquivalenz infolge einer Überlegenheit in den Stufen mit den feinsten Partikeln.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Frage 3 - Die Begründung des Antragstellers für die Erweiterung des Akzeptanzbereichs aus dem Leitlinienentwurf ist nicht akzeptabel.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Der Antragsteller sollte auf der Grundlage empfindlicher klinischer Studien (vorzugsweise von Studien, in denen die relative Wirkstärke geprüft wird) den Nachweis erbringen, dass ein Unterschied von 20% klinisch nicht relevant ist.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Der Antragsteller wies darauf hin, dass die Äquivalenz in pharmakokinetischen Studien üblicherweise durch Anwendung eines Grenzwerts von +/- 20% für das 90% VI aufgezeigt wird, und er deshalb diese Grenzwerte auch für den FDP-Vergleich verwendete, obgleich die jüngste EMEA-Leitlinie einen Grenzwert von +/- 15% für die In-vitro-Äquivalenz und von +/- 20% für die pharmakokinetische Äquivalenz in vivo empfiehlt.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Äquivalenz wurde auch für Stufen gezeigt, die
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
8 extrafeine Partikel (< 1,1µm) repräsentieren, mit Ausnahme der Deposition in der Filterstufe (außerhalb von + 15%, aber innerhalb von + 20%).
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
In absoluten Zahlen ergeben die Werte außerhalb des Grenzwertes von +/- 20% einen vernachlässigbaren mittleren Unterschied, der vor dem Hintergrund eines potenziellen Gesamtanstiegs der systemischen Exposition klinisch irrelevant ist.
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Studie 2007-59-DOS-5 (Studie zur systemischen Sicherheit) und 2007-76-DOS-6 (Studie zur Lungendeposition).
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Wie aus der Zwischenanalyse hervorging, ist die Variabilität zwischen den Probanden in der Studie zur Lungendeposition etwa doppelt so hoch wie in der Studie zur systemischen Sicherheit, was zeigt, dass die Variabilität steigt, wenn nur die pulmonale Deposition bewertet wird.
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Dem Antragsteller zufolge belegen die Ergebnisse aus Studie 2007-59- DOS-5 Bioäquivalenz hinsichtlich der Geschwindigkeit und dem Umfang der systemischen Gesamtabsorption von inhaliertem Salbutamol.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Der Antragsteller stützte sich auf den eingereichten Expertenbericht aus der Studie 2007-76-DOS-6 und gelangte davon ausgehend zu dem Schluss, dass „ die vorgelegten In-vitro-Daten zur Feinpartikeldosis sowie die In-vivo-Daten zur Bioverfügbarkeit in der Lunge in Form des Cmax-Wertes eindeutig für eine therapeutische Äquivalenz der beta-2- adrenorezeptorvermittelten maximalen Effekte sowohl in den Atemwegen als auch systemisch innerhalb der 20-Prozent-Grenzen sprechen.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Überdies liefern auch die In-vitro-Daten zur Deposition größerer Partikel zusammen mit der gesamten (Lunge + Darm) systemischen Bioverfügbarkeit in Form des AUC-Wertes Hinweise auf einer allgemeine systemische Äquivalenz.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Auf der Basis dieser Daten kann davon ausgegangen werden, dass die beiden Formulierungen ein äquivalentes therapeutisches Verhältnis aufweisen und klinisch austauschbar sind“.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Der CHMP wies darauf hin, dass der Leitlinienentwurf einen konservativeren Ansatz bezüglich des angewandten Akzeptanzbereichs vorschlug, hauptsächlich aufgrund der fehlenden Erfahrung auf diesem Gebiet und der Tatsache, dass eine Gruppierung die Unterschiede zwischen den geprüften Produkten verdeckt, wie es auch bei dem aktuellen Produkt der Fall ist.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Der CHMP war der Ansicht, dass die Bioäquivalenzstudie (2207-59-DOS-5) eine Äquivalenz des Sicherheitsprofils zeigte, wenn keine Inhalationshilfe verwendet wurde, sowie ähnliche Cmax- und Tmax-Werte.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Frage 4 - Es wurden keine Rohdaten des Vergleichs mit der Inhalationshilfe vorgelegt, und es wurden weder die Rohdaten noch die Ergebnisse unter Feuchtbedingungen vorgelegt und erörtert.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Der Antragsteller legte unter Feuchtbedingungen erhaltene Rohdaten vor, die eindeutig belegen, dass sich die aerodynamischen Eigenschaften von Salbutamolsulfatpartikeln unter Feuchtbedingungen nicht verändern.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Weil darüber hinaus zwei klinische Studien eingereicht wurden, um die In-vivo- Äquivalenz aufzuzeigen und die In-vitro-Daten zu belegen, verlieren die unter Feuchtbedingungen erhaltenen In-vitro-Ergebnisse an Bedeutung.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Der Antragsteller entschied sich außerdem dafür, weitere Vergleichsdaten über die mit ihren jeweiligen Inhalationshilfen versehenen Inhalatoren zu erheben, um zuverlässigere Informationen über die Partikelgrößenverteilung zu erhalten.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Die Daten zeigen deutlich, dass die Inhalationshilfe eine signifikante Depletion großer Partikel im Rachen sowie einen Anstieg der Feinpartikeldosis (Partikel < 5 µm) induziert, wobei die Vertrauensintervalle für die einzelnen Impaktorstufen, ausgenommen Stufe 0, innerhalb der Grenze von +/- 20% liegen.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Dem Antragsteller zufolge zeigen die Gesamtdaten, dass die Anwendung der Inhalationshilfe zu einer In- vitro-Äquivalenz in gleich hohem Umfang führt, wie die Prüfung der Inhalatoren ohne diese Hilfsvorrichtung.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Der CHMP nahm die Vorlage der angeforderten Rohdaten zur Kenntnis, war aber der Ansicht, dass die Ergebnisse nicht in allen Stufen eine Ähnlichkeit belegen und es daher schwierig ist, auf therapeutische Äquivalenz zu schließen.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
Der CHMP ersuchte den Antragsteller um Vorlage von Daten aus einer PK-Studie, bei der gleichzeitig eine Inhalationshilfe verwendet wurde.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
Frage 5 - Der Antragsteller sollte begründen, warum das Produkt für äquivalent erachtet wird, wenn der Partikelgrößenvergleich mit Inhalationshilfe keine Äquivalenz in der vom Antragsteller zusammengestellten Gruppe Rachen + Stufe 0 + Stufe 1 mit einem Akzeptanzbereich von 20% und in der vom Antragsteller zusammengestellten Gruppe der Stufen 2 + 3 mit einem Akzeptanzbereich von
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Nach einem weiteren Ersuchen um klinische Studien mit Inhalationshilfe entschied sich der Antragsteller für eine Erweiterung der bereits eingereichten In-vitro-Studie zur Äquivalenz unter Verwendung der Inhalationshilfe auf 7 (zuvor 2) generische Chargen und 10 (zuvor 2 und 3) Referenzchargen.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Die Äquivalenzgrenzwerte wurden auf 80% bis 125% festgesetzt.
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Es ist besonders für Stufen mit einer geringen Partikeldeposition und einer relativ hohen Standardabweichung wichtig, ein Vertrauensintervall innerhalb der definierten Grenzen zu erreichen.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Nach der Gruppierung lagen alle Werte im Bereich von ± 15%.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Die Daten zeigen damit klar, dass der erwartete Effekt der Inhalationshilfe beim Prüf- und beim Referenzprodukt identisch ist.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Der Antragsteller fügte außerdem Ergebnisse aus einer vergleichenden pharmakokinetischen Studie zur Prüfung der systemischen Sicherheit hinzu, die eine Äquivalenz aufzeigt, und vertrat die Ansicht, dass die in der Studie zur systemischen Sicherheit festgestellte Äquivalenz der Cmax-Werte die Vorhersage einer äquivalenten pulmonalen Bioverfügbarkeit und einer äquivalenten Lungendeposition unterstützt.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
Der CHMP nahm die Zusatzdaten zur Kenntnis, vertrat aber nach wie vor die Meinung, dass die Gruppierungsmethode die Unterschiede zwischen den Prüfprodukten verdeckt und darüber hinaus die verwendete Inhalationshilfe die Menge der größeren Partikel verringerte und die Menge der Feinpartikel erhöhte.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
Trotz Billigung des Anspruchs des Antragstellers, die PK-Studie zur Bioäquivalenz zeige Äquivalenz ohne Verwendung einer Inhalationshilfe, ging der CHMP nicht mit der Annahme konform, dass die Daten, die unter Verwendung einer Inhalationshilfe erhalten wurden, den gleichen Äquivalenznachweis erbrächten, und hielt deshalb eine PK-Studie mit Inhalationshilfe für zwingend erforderlich.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Frage 6 - Der erste Teil von Frage 5 der Fragenliste „ In Anbetracht von Untersuchungen, die zeigen, dass das Produkt in umgedrehter und liegender Position am stabilsten ist, sollte der Antragsteller Stellung zur Lagerbeständigkeit des Produktes nehmen“ wurde nicht vollständig beantwortet, da nur Erörterungen über die aufrechte und liegende Position, jedoch nicht über die umgedrehte Position vorgelegt worden sind.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Der Antragsteller muss diese Diskussion vorlegen.
The Applicant is required to present this discussion.
Hinsichtlich der Lagerbeständigkeit ergänzte der Antragsteller die bereits eingereichte Reaktivierungsstudie (Repriming-Studie) durch Vergleichsdaten über die Lagerung in umgedrehter Position, aus denen hervorging, dass alle geprüften Hübe aus dem generischen Produkt bis zu einer Lagerdauer von 7 Tagen mit der spezifizierten abgegebenen Dosis übereinstimmten.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
Der unerwünschte Rückfluss der Suspensionsformulierung in den Behälter findet nicht statt, wenn die Dosen umgedreht oder liegend aufgewahrt werden, kann aber stattfinden, wenn der Inhalator aufrecht gelagert wird.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Die vorgelegten Resultate zeigen insgesamt eindeutig die Nicht-Unterlegenheit des generischen Produktes gegenüber dem Referenzprodukt, und nach Ansicht des Antragstellers sind beide Produkte vollkommen austauschbar.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Die Funktionalität des Applikators bleibt unbeeinflusst, und aus diesem Grund bleiben der Aerosolnebel und die aerodynamische Partikelgrößenverteilung gleich.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Der CHMP erkannte das verbesserte Produktdesign und die Antwort des Antragstellers an, so dass der Sachverhalt als geklärt erachtet wurde.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the
Frage 7 - Zur Vervollständigung der Vergleichsstudie zwischen dem Referenz- und dem Prüfprodukt sollte eine vergleichende Reaktivierungs(Repriming)-Studie nach Lagerung in liegender Position (0 °C) (Anfangsstadium der Lebensdauer der Dose und teilweise entleerte Dose) durchgeführt werden, um die Ähnlichkeit ihres Verhaltens zu bestätigen.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
Wie bereits erwähnt, legte der Antragsteller anfängliche Reaktivierungs(Repriming)-Studien über das Prüfprodukt vor, die durch eine Reaktivierungs(Repriming)-Studie über das Referenzprodukt ergänzt
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Der CHMP war der Ansicht, dass die Daten zwar die Auswirkung der Position des Dosieraerosols auf die Dosisdeposition zeigen, dieser Effekt aber sowohl beim Prüf- wie auch beim Referenzprodukt festzustellen ist.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Der CHMP gelangte daher zu dem Schluss, dass die Produkte als austauschbar betrachtet werden können.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Schlussfolgerung der Bewertung der Antwort des Antragstellers auf die Liste offener Fragen
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Der CHMP vertrat letztendlich die Ansicht, dass es die Antworten des Antragstellers auf die Liste offener Fragen dem Ausschuss nicht erlauben, den Schluss zu ziehen, das Prüf- und das Referenzprodukt seien im Hinblick auf Sicherheitsaspekte ähnlich, wenn sie ohne Inhalationshilfe angewendet werden.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
Der CHMP nannte daher zwei offene Fragen, zu denen der Antragsteller mündlich Stellung nehmen sollte:
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
2.
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
Es wird um einen Vergleich der Lungendeposition zwischen Referenz- und Prüfprodukt ersucht (Studie 2007-76-DOS-6).
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Der Antragsteller nahm während der Sitzung des CHMP im November mündlich zu den offenen Fragen Stellung.
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
Er konnte dabei Daten aus der Studie zur Lungendeposition (Studie 2007-76-DOS-6) vorlegen und interpretieren, und diese neuen In-vitro-Daten (ohne Inhalationshilfe in einer normalen und in einer feuchten Umgebung und mit Inhalationshilfe in einer normalen Umgebung) ließen auf eine ähnliche Partikelgrößenverteilung zwischen dem Prüf- und dem Referenzprodukt schließen.
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
Die pharmakokinetische Bioäquivalenzstudie bestätigte außerdem, dass beide Produkte dasselbe systemische Sicherheitsprofil besitzen, weil die Bioäquivalenz auf systemischer Ebene (AUC und Cmax) aufgezeigt wurde.
The pharmacokinetic bioequivalence study also confirmed that both products possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown.
Darüber hinaus zeigte die Studie aufgrund eines höheren Cmax-Verhältnisses und einer kürzeren Tmax indirekt eine identische Lungendeposition, wobei eine Tendenz zu einer tieferen Lungendeposition bestand.
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Nach Ansicht des CHMP dürfte dieser kleine Unterschied klinisch ohne Relevanz sein, weshalb eine pharmakodynamische Studie nicht erforderlich zu sein scheint.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
11 BEGRÜNDUNG DES POSITIVEN GUTACHTENS
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION