qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Thalidomid stellt ein schlechtes Substrat für die Cytochrom-P450-Isoenzyme dar; daher sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch die Gruppe dieser Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich.
Thalidomide is a poor substrate for cytochrome P450 isoenzymes and therefore clinically important interactions with medicinal products metabolized by this enzyme system are unlikely.
Verstärkung der sedativen Wirkung anderer Arzneimittel:
Increase of sedative effects of other medicinal products:
Thalidomid hat sedative Eigenschaften, so dass es zu einer Verstärkung der Sedierung kommen kann, die durch Anxiolytika, Hypnotika, Antipsychotika, H1-Antihistaminika, Opiatderivate, Barbiturate und Alkohol verursacht wird.
Thalidomide has sedative properties thus may enhance the sedation induced by anxiolytics, hypnotics, antipsychotics, H1 anti-histamines, opiate derivatives, barbiturates and alcohol.
Die Gabe von Thalidomid in Kombination mit Arzneimitteln, die Schläfrigkeit verursachen, sollte mit Vorsicht erfolgen.
Caution should be used when thalidomide is given in combination with medicinal products that cause drowsiness.
Bradykarde Wirkung:
Bradycardic effect:
Aufgrund des Potenzials von Thalidomid, Bradykardie zu verursachen, sollten Arzneimittel, die die gleiche pharmakodynamische Wirkung besitzen, mit Vorsicht angewendet werden, wie zum Beispiel Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie Torsade de Pointes-Tachykardien verursachen, Beta- Blocker oder Cholinesterasehemmer.
Due to thalidomide’ s potential to induce bradycardia, caution should be exercised with medicinal products having the same pharmacodynamic effect such as active substances known to induce torsade de pointes, beta blockers or anticholinesterase agents.
Bekanntermaßen eine periphere Neuropathie verursachende Arzneimittel:
Medicinal products known to cause peripheral neuropathy:
Vincristin und Bortezomib), sollten bei Patienten, die Thalidomid erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
Medicinal products known to be associated with peripheral neuropathy (e. g. vincristine and bortezomib) should be used with caution in patients receiving thalidomide.
Thalidomid weist keine Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva auf.
Thalidomide does not interact with hormonal contraceptives.
Die
In 10 healthy women, the pharmacokinetic profiles of norethindrone and ethinyl estradiol following administration of a single dose containing 1.0 mg of norethindrone acetate and 0.75 mg of ethinyl estradiol were studied.
7 Ergebnisse waren mit und ohne gleichzeitige Gabe von Thalidomid 200 mg/Tag im Fließgleichgewicht ähnlich.
The results were similar with and without co-administration of thalidomide 200 mg/ day to steady-state levels.
Jedoch wird die Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva aufgrund des erhöhten Risikos für venöse thromboembolische Ereignisse nicht empfohlen.
However, combined hormonal contraceptives are not recommended due to the increased risk of venous thrombo-embolic disease.
Die Gabe mehrerer Dosen von 200 mg Thalidomid pro Tag über 4 Tage hatte bei gesunden Freiwilligen keine Auswirkungen auf die International Normalized Ratio (INR).
Multiple dose administration of 200 mg thalidomide q. d. for 4 days had no effect on the international normalized ratio (INR) in healthy volunteers.
Jedoch werden aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten und wegen eines potenziell beschleunigten Metabolismus von Warfarin bei gleichzeitiger Einnahme von Kortikosteroiden engmaschige Kontrollen der INR-Werte unter der Kombinationstherapie mit Thalidomid und Prednison sowie während der ersten Wochen nach Therapieende empfohlen.
However, due to the increased risk of thrombosis in cancer patients, and a potentially accelerated metabolism of warfarin with corticosteroids, close monitoring of INR values is advised during thalidomide-prednisone combination treatment as well as during the first weeks after ending these treatments.
Thalidomid weist keine Wechselwirkungen mit Digoxin auf.
Thalidomide does not interact with digoxin.
Bei 18 gesunden männlichen Freiwilligen hatte die Gabe mehrerer Dosen von 200 mg Thalidomid keine ersichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin.
In 18 healthy male volunteers, multiple dose administration of 200 mg thalidomide had no apparent effect on the single dose pharmacokinetics of digoxin.
Des Weiteren hatte die Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin keine ersichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Thalidomid.
In addition, single dose administration of 0.5 mg digoxin had no apparent effect on thalidomide pharmacokinetics.
Es ist nicht bekannt, ob dies bei Patienten mit multiplem Myelom anders sein wird.
It is not known whether the effect will be different in multiple myeloma patients.
Thalidomide Celgene ist während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn, alle Anforderungen des Thalidomide Celgene-Schwangerschafts-Präventions-Programms werden erfüllt (siehe Abschnitt 4.3).
Thalidomide Celgene is contraindicated during pregnancy and in women of childbearing potential unless all the conditions of the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme are met (see section 4.3)
Thalidomid wirkt beim Menschen hochgradig teratogen und führt in hohem Maße (etwa 30%) zu schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Missbildungen wie:
Thalidomide is a powerful human teratogen, inducing a high frequency (about 30%) of severe and live-threatening birth defects such as: ectromelia (amelia, phocomelia, hemimelia) of the upper and/ or lower extremities, microtia with abnormality of the external acoustic meatus (blind or absent), middle
Ektromelie (Amelie, Phokomelie, Hemimelie) der oberen und/oder unteren Gliedmaßen, Mikrotie mit Anomalie des Meatus acusticus externus (blind endend oder fehlend), Fehlbildungen des Mittel- und Innenohres (weniger häufig), Anomalien des Auges (Anophthalmie, Mikrophthalmie), angeborene Herzerkrankungen, renale Missbildungen.
7 and internal ear lesions (less frequent), ocular lesions (anophthalmia, microphthalmia), congenital heart disease, renal abnormalities.
Andere, weniger häufig auftretende Fehlbildungen wurden ebenfalls beschrieben.
Other less frequent abnormalities have also been described.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und 4 Wochen nach Beendigung der Thalidomid-Therapie eine zuverlässige Methode der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Women of childbearing potential must use one effective method of contraception for 4 weeks before therapy, during therapy, and during 4 weeks after thalidomide therapy (see section 4.4).
Sollte es bei einer Frau, die mit Thalidomid behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommen, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen und die Patientin zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen auf dem Gebiet der Teratologie spezialisierten oder hierin erfahrenen Arzt überwiesen werden.
If pregnancy occurs in a woman treated with thalidomide, treatment must be stopped immediately and the patient should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter:
Male patients with female partners of childbearing potential:
Da Thalidomid im Sperma vorhanden ist, müssen männliche Patienten während der gesamten Therapiedauer, für 1 Woche während Einnahmeunterbrechungen und/oder für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet, ein Kondom verwenden.
As thalidomide is found in semen, male patients must use condoms during treatment and for 1 week after dose interruption and/ or cessation of treatment when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman with childbearing potential who is not using effective contraception.
Falls bei einer Partnerin eines männlichen Patienten, der Thalidomid einnimmt, eine Schwangerschaft eintritt, muss die Partnerin an einen Spezialisten auf dem Gebiet der Teratologie oder einen hierin erfahrenen Arzt zur Beratung und Beurteilung überwiesen werden.
If pregnancy occurs in a partner of male patient taking thalidomide, the female partner should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Es ist nicht bekannt, ob Thalidomid in die menschliche Muttermilch abgegeben wird.
It is unknown whether thalidomide is excreted in human breast milk.
In Tierstudien wurde eine Ausscheidung von Thalidomid in die Muttermilch nachgewiesen.
Animal studies have shown excretion of thalidomide in breast milk.
Daher sollte das Stillen bei einer Thalidomid-Behandlung abgebrochen werden.
Therefore breast-feeding should be discontinued during therapy with thalidomide.
Thalidomid kann jedoch Somnolenz und unscharfes Sehen verursachen (siehe Abschnitt 4.8).
However thalidomide may cause somnolence and blurred vision (see section 4.8).
Falls Patienten hiervon betroffen sind, sollten sie angewiesen werden, während der Behandlung mit Thalidomid keine Fahrzeuge zu lenken, keine Maschinen zu bedienen und keine gefährlichen Arbeiten durchzuführen.
If affected, patients should be instructed not to drive cars, use machines or perform hazardous tasks while being treated with thalidomide.
Bei den meisten Patienten, die Thalidomid einnehmen, können erwartungsgemäß Nebenwirkungen auftreten.
Most patients taking thalidomide can be expected to experience adverse reactions.
Neutropenie, Leukopenie, Obstipation, Somnolenz, Parästhesie, periphere Neuropathie, Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Schwindel, Dysästhesie, Tremor und periphere Ödeme.
The most commonly observed adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone are: neutropenia, leukopenia, constipation, somnolence, paraesthesia, peripheral neuropathy, anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, dizziness, dysaesthesia, tremor and peripheral oedema.
Zu den klinisch wichtigsten Nebenwirkungen in Verbindung mit der Anwendung von Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison oder Dexamethason gehören: tiefe Venenthrombose und pulmonale Embolie, periphere Neuropathie, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson- Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse, Synkope, Bradykardie und Schwindel (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).
The clinically important adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone or dexamethasone include: deep vein thrombosis and pulmonary embolism, peripheral neuropathy, severe skin reactions including Stevens Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis, syncope, bradycardia, and dizziness (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
Tabelle 2 enthält nur die Nebenwirkungen, für die ein nachvollziehbarer kausaler Zusammenhang mit der Arzneimittelbehandlung festgestellt werden konnte.
Table 2 contains only the adverse reactions for which a causal relationship with medicinal product treatment could reasonably be established.
Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf den Beobachtungen während einer zulassungsrelevanten klinischen Vergleichsstudie, in der die Wirksamkeit von Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei zuvor unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom untersucht wurde.
Frequencies given are based on the observations during a pivotal comparative clinical study investigating the effect of thalidomide in combination with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma patients.
Zusätzlich zu den bei der Zulassungsstudie registrierten Nebenwirkungen sind im Anschluss an die Tabelle 2 weitere Nebenwirkungen aufgeführt, die in Verbindung mit Thalidomid in Kombination mit Dexamethason aufgetreten sind, sowie solche, die auf nach der Markteinführung gemachten Erfahrungen mit dem Arzneimittel beruhen.
In addition to the adverse reactions noted in the pivotal study, adverse reactions related to thalidomide in combination with dexamethasone and also those based on post-marketing experience with the medicinal product are provided after Table 2.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000, nicht bekannt [Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar]).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000); very rare (< 1/ 10,000, not known (cannot be estimated from the available data)).
9 Tabelle 2:
8 Table 2:
Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison
Frequency of adverse reactions with thalidomide in combination with melphalan and prednisone
Systemorganklasse Herzerkrankungen
System Organ Class Cardiac disorders
Häufig Herzinsuffizienz Bradykardie
Common Cardiac failure Bradycardia
Neutropenie Leukopenie Anämie Lymphopenie Thrombozytopenie
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia
Periphere Neuropathie* Tremor Schwindel Parästhesie Dysästhesie Somnolenz
Peripheral neuropathy* Tremor Dizziness Paraesthesia Dysaesthesia Somnolence
Koordinationsstörungen
Abnormal coordination
Lungenembolie* Interstitielle Lungenerkrankung Bronchopneumopathie Dyspnoe
Pulmonary embolism* Interstitial lung disease Bronchopneumopathy Dyspnea
Erbrechen Mundtrockenheit
Vomiting Dry mouth
Toxische Hauteruption Hautausschlag Trockene Haut
Toxic skin eruption Rash Dry skin
Tiefe Venenthrombose*
Pneumonia Deep vein thrombosis*
Fieber Asthenie Unwohlsein
Pyrexia Asthenia Malaise
Psychiatrische Erkrankungen
Psychiatric disorders * - See detailed section below
Verwirrtheit Depression
Confusional state Depression
Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen führte die Behandlung mit Thalidomid in Kombination mit Dexamethason in weiteren klinischen Studien sehr häufig zu Müdigkeit sowie zu den folgenden häufigen Nebenwirkungen: transientes ischämisches Ereignis, Synkope, Vertigo, Hypotonie, Stimmungsschwankungen, Ängstlichkeit, unscharfes Sehen, Übelkeit und Dyspepsie sowie weiterhin zu den folgenden gelegentlichen Nebenwirkungen: zerebrovaskuläres Ereignis, Divertikelperforation, Peritonitis, orthostatische Hypotonie und Bronchitis.
In addition to the adverse reactions outlined above thalidomide in combination with dexamethasone in other clinical studies led to the very common adverse reaction of fatigue; common adverse reactions of transient ischaemic event, syncope, vertigo, hypotension, mood altered, anxiety, blurred vision, nausea and dyspepsia; and uncommon adverse reactions of cerebrovascular accident, diverticular perforation, peritonitis, orthostatic hypotension and bronchitis.
Weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Thalidomid beobachtet wurden und die in der Zulassungsstudie nicht aufgetreten waren, beinhalten: toxisch-epidermale Nekrolyse, Darmobstruktion, Hypothyroidismus und sexuelle Dysfunktion.
Additional adverse reactions related to post-marketing experience with thalidomide and not seen in the pivotal study include: toxic epidermal necrolysis, intestinal obstruction, hypothyroidism and sexual dysfunction.
Nebenwirkungen im Sinne von hämatologischen Funktionsstörungen sind im Vergleich zum Kontrollarm angegeben, da dieser signifikante Auswirkungen auf diese Störungen hat (Tabelle 3).
Adverse reactions for haematological disorders are provided compared to the comparator arm, as the comparator has a significant effect on these disorders (Table 3)
Vergleich von hämatologischen Funktionsstörungen für die Kombinationen Melphalan, Prednison (MP) sowie Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) in der IFM 99-06- Studie (siehe Abschnitt 5.1)
Comparison of haematological disorders for the melphalan, prednisone (MP) and melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) combinations in study IFM 99-06 (see section 5.1)
n (% der Patienten)
n (% of patients)
MP (n=193) Grad 3 und 4*
MP (n=193) Grades 3 and 4*
Neutropenie Leukopenie Anämie Lymphopenie Thrombozytopenie * WHO-Kriterien
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia * WHO Criteria
57 (29,5) 32 (16,6) 28 (14,5) 14 (7,3) 19 (9,8)
57 (29.5) 32 (16.6) 28 (14.5) 14 (7.3) 19 (9.8)
53 (42,7) 32 (25,8) 17 (13,7) 15 (12,1) 14 (11,3)
53 (42.7) 32 (25.8) 17 (13.7) 15 (12.1) 14 (11.3)
Teratogenität:
Teratogenicity:
Das Risiko für einen intrauterinen Tod oder schwerwiegende Missbildungen, vor allem Phokomelie, ist extrem hoch.
The risk of intra-uterine death or severe birth defects, primarily phocomelia, is extremely high.
Thalidomid darf während der Schwangerschaft zu keinem Zeitpunkt angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Thalidomide must not be used at any time during pregnancy (see sections 4.4 and 4.6).
Ein erhöhtes Risiko für TVT und PE wurde bei Patienten, die mit Thalidomid behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
An increased risk of DVT and PE has been reported in patients treated with thalidomide (see section 4.4).
Periphere Neuropathie ist eine sehr häufige und potenziell schwerwiegende Nebenwirkung der Behandlung mit Thalidomid, die zu irreversiblen Schäden führen kann (siehe Abschnitt 4.4).
Peripheral neuropathy is a very common, potentially severe, adverse reaction of treatment with thalidomide that may result in irreversible damage (see section 4.4).
Die periphere Neuropathie tritt im Allgemeinen nach chronischer Anwendung über einen Zeitraum von mehreren Monaten auf.
Peripheral neuropathy generally occurs following chronic use over a period of months.
Es wurden jedoch auch nach relativ kurzzeitiger Anwendung Fälle von peripherer Neuropathie berichtet.
However, reports following relatively short- term use also exist.
Die Inzidenz von Neuropathien, welche zu Behandlungsabbrüchen, Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen führen, steigt mit kumulativer Dosis und Therapiedauer.
Incidence of neuropathy events leading to discontinuation, dose reduction or interruption increases with cumulative dose and duration of therapy.
Die Symptome können einige Zeit nach Abschluss der Thalidomid-Behandlung auftreten und möglicherweise nur langsam oder gar nicht zurückgehen.
Symptoms may occur some time after thalidomide treatment has been stopped and may resolve slowly or not at all.
In der Literatur wurden 18 Fälle von Überdosierung mit Dosen von bis zu 14,4 g berichtet.
Eighteen cases of overdose have been reported in the literature concerning doses up to 14.4 g.
Es wurden keine Todesfälle berichtet, und alle Patienten, die eine Überdosis eingenommen hatten, erholten sich ohne weitere Folgeerscheinungen.
No fatalities have been reported and all overdose patients recovered without sequelae.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen eine Überdosis von Thalidomid.
There is no specific antidote for a thalidomide overdose.
Im Fall einer Überdosierung sollten die Vitalzeichen des Patienten überwacht und geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um den Blutdruck und die Respiration stabil zu halten.
In the event of an overdose, the patient’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure and respiratory status.
Immunsuppressives Mittel, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: immunosuppressive agent, ATC code:
LO4AX 02
LO4AX 02.
Thalidomid hat ein chirales Zentrum und wird in Form des Razemats aus (+)-(R)- und (-)-(S)-Thalidomid verwendet.
Thalidomide has a chiral centre and is used clinically as a racemate of (+)-(R)- and (-)-(S)- thalidomide.
Das Wirkungsspektrum von Thalidomid ist nicht vollständig charakterisiert.
The spectrum of activity of thalidomide is not fully characterised.
Thalidomid zeigt immunmodulatorische, anti-inflammatorische und potenziell anti-neoplastische Wirkungen.
Thalidomide shows immunomodulatory anti-inflammatory and potential anti-neoplastic activities.
Daten aus in vitro- und klinischen Studien legen nahe, dass der immunmodulatorische, anti-inflammatorische und anti-neoplastische Effekt von Thalidomid möglicherweise mit einer Unterdrückung der übermäßigen Tumornekrosefaktor-alpha 11 (TNF-α )-Produktion, Hemmung bestimmter, an der Leukozytenmigration beteiligter Adhäsionsmoleküle der Zelloberfläche und der anti-angiogenetischen Aktivität in Zusammenhang steht.
Data from in vitro studies and clinical trials suggest that the immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-neoplastic effects of thalidomide may be related to suppression of excessive tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) production, down-modulation of selected cell surface adhesion molecules involved in leukocyte migration and anti-angiogenic activity.
Außerdem ist Thalidomid ein nicht zu den Barbituraten gehörendes, zentral aktives, hypnotisches Sedativum.
Thalidomide is also a non-barbiturate centrally active hypnotic sedative.
Es hat keine antibakteriellen Wirkungen.
It has no anti-bacterial effects.
Die Ergebnisse der IFM 99-06-Studie, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase III-Studie im Parallelgruppenvergleich, zeigen einen Überlebensvorteil, wenn Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison über 12 Zyklen von je 6 Wochen zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom angewendet wird.
In
In dieser Studie lag der Altersbereich der Patienten zwischen 65-75 Jahren, wobei 41% (183/447) der Patienten 70 Jahre oder älter waren.
10 this study the age range of patients was 65-75 years, with 41% (183/ 447) of patients 70 years old or older.
Die mediane Thalidomid-Dosis betrug 217 mg und > 40% der Patienten erhielten 9 Zyklen.
The median dose of thalidomide was 217 mg and > 40% of patients received 9 cycles.
Die Dosis von Melphalan lag bei 0,25 mg/kg pro Tag und die Dosis von und Prednison bei 2 mg/kg pro Tag an den Tagen 1 bis 4 eines jeden 6-wöchigen Zyklus.
Melphalan and prednisone were dosed at 0.25 mg/ kg/ day and 2 mg/ kg/ day respectively on days 1 to 4 of each 6 weeks cycle.
Zusätzlich zu der laut Protokoll vorgesehenen Analyse wurde für die IFM 99-06-Studie eine weitere Analyse durchgeführt, welche die Daten eines zusätzlichen Nachbeobachtungszeitraums von 15 Monaten berücksichtigt.
Further to the per protocol analysis, an update was conducted for the IFM 99-06 study providing an additional 15 months follow-up data.
33,2 ± 3,2 Monate in der MP-Behandlungsgruppe (97,5% KI:
The median overall survival (OS) was 51.6 ± 4.5 and 33.2 ± 3.2 months in the MPT and MP groups, respectively (97.5% CI 0.42 to 0.84).
Für den MPT-Arm ergab sich eine Verringerung des Sterberisikos mit einer Hazard Ratio von 0,59 (97,5% Konfidenzintervall:
This 18 month difference was statistically significant with a hazard ratio of reduction of risk of death in the MPT arm of 0.59, 97.5% confidence interval of 0.42-0.84 and p-value of < 0.001 (see Figure 1).
Gesamtüberleben gemäß Behandlung
Overall survival according to treatment
Überlebensrate Überlebensrate
Proportion
Therapie
Treatment
+
O/ N +
Überlebensdauer Median ± se (Monat)
median ± se (month)
128/196
128/ 196
33.2 ± 3.2
33.2 ± 3.2
MP -T
MP -T
62/125
62/ 125
51.6 ± 4.5
51.6 ± 4.5
nach Randomisierung
Time from randomization (month)
Nach der oralen Gabe verläuft die Absorption von Thalidomid langsam.
Absorption of thalidomide is slow after oral administration.
Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 2-5 Stunden nach Einnahme erreicht.
The maximum plasma concentrations are reached 2-5 hours after administration.
Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme führte zu einer Verzögerung der Absorption, das Gesamtausmaß der Absorption war jedoch nicht verändert.
Co-administration of food delayed absorption but did not alter the overall extent of absorption.
12 Verteilung:
Distribution:
65% an Plasmaproteine gebunden werden.
The plasma protein binding of the (+)-(R) and (-)-(S) enantiomers was found to be 55% and 65% respectively.
Thalidomid liegt im Sperma männlicher Patienten in Konzentrationen vor, die denen im Plasma ähnlich sind.
Thalidomide is present in the semen of male patients at levels similar to plasma concentrations.
Daher, und aufgrund der bekannten teratogenen Wirkungen des Arzneimittels, müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Thalidomid und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung Kondome verwenden, falls ihre Partnerin schwanger oder im gebärfähigen Alter ist und keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet (siehe Abschnitt 4.4).
Therefore, because of the known severe teratogenic effects of the product, during treatment with thalidomide and for 1 week after stopping the treatment, male patients must use condoms if their partner is pregnant or is of childbearing potential not using effective contraception (see section 4.4).
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist der genaue Verlauf und Charakter des Thalidomid-Metabolismus beim Menschen nicht bekannt.
At the present time, the exact metabolic route and fate of thalidomide is not completely known in humans.
Verfügbare Daten weisen darauf hin, dass das Arzneimittel hauptsächlich durch nicht enzymatische Hydrolyse eliminiert wird.
Available data indicate that the medicinal product is eliminated mainly by non-enzymatic hydrolysis.
Der durch Cytochrom P450-Enzyme katalysierte hepatische Metabolismus von Thalidomid ist minimal.
There is minimal cytochrome P450 catalysed hepatic metabolism of thalidomide.
In vitro-Daten legen nahe, dass Prednison eine Enzyminduktion hervorrufen kann, die die systemische Exposition von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln reduzieren könnte.
There are in vitro data indicating that prednisone may give rise to enzyme induction which could reduce the
Die Relevanz dieser Ergebnisse in vivo ist nicht bekannt.
The in vivo relevance of these findings is unknown.
Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Thalidomid im Plasma betrug nach oralen Einzel-Dosen von 50 mg bis 400 mg zwischen 5,5 und 7,3 Stunden.
The mean elimination half-life of thalidomide in plasma following single oral doses between 50 mg and 400 mg was 5.5 to 7.3 hours.
Die gesamte systemische Exposition (AUC) ist proportional zur Dosis unter Einzeldosis-Bedingungen.
Total systemic exposure (AUC) is proportional to dose at single- dose conditions.
Für die Pharmakokinetik konnte keine zeitliche Abhängigkeit beobachtet werden.
No time dependency of the pharmacokinetics has been observed.
Nieren- oder Leberfunktionsstörungen:
Hepatic and renal insufficiency:
Die Pharmakokinetik von Thalidomid bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist nicht bekannt.
The pharmacokinetics of thalidomide in patients with impaired renal or hepatic function is unknown.
Beim männlichen Hund wurden nach einem Jahr der Anwendung reversible Gallenthromben in den Canaliculi beobachtet, wobei die Exposition mehr als das 1,9-fache der Exposition beim Menschen betrug.
In the male dog, after one year of dosing, reversible bile plugs in canaliculi were observed at exposures greater than 1.9 fold the human exposure.
Verminderte Thrombozytenzahlen wurden in Studien mit Mäusen und Ratten beobachtet.
Decreased platelet counts were noted in the mouse and rat studies.
Letztere scheinen in Zusammenhang mit Thalidomid zu stehen und traten bei einer Exposition von mehr als dem 2,4-fachen der Exposition beim Menschen auf.
The latter appears to be related to thalidomide and occurred at exposures greater than 2.4 fold the human exposure.
Diese verringerten Thrombozytenzahlen führten zu keinen klinischen Anzeichen.
This decrease did not result in clinical signs.
In einer über ein Jahr laufenden Studie an Hunden wurde bei weiblichen Tieren eine Vergrößerung und/oder Blaufärbung der Brustdrüsen sowie ein verlängerter Östrus bei einer Exposition, die dem 1,8-fachen bzw. mehr als dem 3,6-fachen der Exposition beim Menschen entspricht, beobachtet.
In a one-year dog study, enlarged and/ or blue discoloration of mammary glands and prolonged estrus were observed in females at exposures equal to 1.8 or greater than 3.6-fold the human exposure, respectively.
Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
The relevance to humans is unknown.
Die Wirkung von Thalidomid auf die Schilddrüsenfunktion wurde bei Ratten und Hunden untersucht.
The effect of thalidomide on thyroid function was assessed in both rats and dogs.
Bei Hunden waren keine Wirkungen feststellbar, bei Ratten fand sich jedoch eine deutliche, dosisabhängige Abnahme von Gesamt-T4 und freiem T4, die bei den weiblichen Tieren regelmäßiger auftrat.
No effects were observed in dogs; however in rats, there was an apparent dose-dependent decrease in total and free T4 that was more consistent in the female.
Bei standardmäßigen Untersuchungen zur Genotoxizität von Thalidomid zeigten sich keine Hinweise auf mutagene oder genotoxische Wirkungen.
No mutagenic or genotoxic effect has been revealed when thalidomide was assayed in a standard battery of genotoxicity tests.
Bei Mäusen sowie männlichen und weiblichen Ratten, die einer 15-, 13- und 39-mal höheren Exposition der geschätzten klinischen AUC der empfohlenen Anfangsdosis ausgesetzt waren, konnten keine Anzeichen von Karzinogenität beobachtet werden.
No evidence of carcinogenicity was observed at exposures approximately 15, 13 and 39 times the estimated clinical AUC at the recommended starting dose in mice, male rats and female rats respectively.
In Tierstudien wurden artspezifische Unterschiede bezüglich der Empfindlichkeit für die teratogenen Wirkungen von Thalidomid nachgewiesen.
Animal studies have demonstrated differences in species susceptibility to the teratogenic effects of thalidomide.
Thalidomid wirkt beim Menschen nachweislich teratogen.
In humans, thalidomide is a proven teratogen.
13 In einer Studie an Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilitätsanzeiger von männlichen oder weiblichen Tieren nachgewiesen, obwohl bei männlichen Tieren eine testikuläre Degeneration beobachtet wurde.
A study in rabbits demonstrated no effect on fertility indices in males or females although testicular degeneration was observed in males.
In einer Studie zur peri- und postnatalen Toxizität bei Kaninchen führten Dosierungen von bis zu 500 mg/kg/Tag Thalidomid zu Aborten, einer erhöhten Rate von Totgeburten und einer verringerten Überlebensfähigkeit der Nachkommen während der Laktation.
A peri and postnatal toxicity study performed in rabbits with thalidomide administered at doses up to 500 mg/ kg/ day resulted in abortions, increased stillbirths and decreased pup viability during lactation.
Nachkommen von Muttertieren, die Thalidomid erhielten, wiesen erhöhte Abortraten, eine verlangsamte Zunahme des Körpergewichts, Veränderungen der Lern- und Gedächtnisleistung, eine verringerte Fertilität und eine reduzierte Trächtigkeitsrate auf.
Pups from mothers treated with thalidomide had increased abortions, reduced body weight gain, alterations in learning and memory, decreased fertility, and reduced pregnancy index.
Lactose Mikrokristalline Cellulose Crospovidon (Typ A) Povidon (K90) Stearinsäure Hochdisperses Siliciumdioxid
Anhydrous lactose Microcrystalline cellulose Crospovidone (Type A) Povidone (K90) Stearic acid Colloidal anhydrous silica
Schellack Eisen(II,III)-oxid (E172) Propylenglycol
Shellac Black iron oxide (E172) Propylene glycol
PVC/PE/Aclar/Aluminium-Blisterpackung mit 14 Kapseln
PVC/ PE/ Aclar/ aluminium blister containing 14 capsules
28 Kapseln (zwei Blisterpackungen) in einer Faltschachtel
28 capsules (two blisters) in a wallet card.
Alle nicht verwendeten Kapseln sollten nach Beendigung der Behandlung an den Apotheker zurückgegeben werden.
All unused capsules should be returned to the pharmacist at the end of treatment.
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA Vereinigtes Königreich Tel.: +44 (0)1753 240600 Fax: +44 (0)1753 240899
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA United Kingdom Tel: +44 (0)1753 240600 Fax: +44 (0)1753 240899
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) unter http://www.emea.europa.eu verfügbar.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu.
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Vereinigtes Königreich
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA United Kingdom
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang 1:
Medicinal product subject to restricted medical prescription. (see Annex 1:
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2)
Summary of Product Characteristics, section 4.2.).
Der Inhaber der Zulassung hat die Einzelheiten eines kontrollierten Vertriebssystems mit den zuständigen nationalen Behörden abzustimmen und ein solches Programm landesweit zu implementieren, damit sichergestellt wird, dass: o vor Markteinführung allen Ärzten und Apothekern, die beabsichtigen, Thalidomide Celgene zu verschreiben oder abzugeben, „ Wichtige Informationen für das medizinische Fachpersonal“, wie sie unten beschrieben sind, zugehen o vor der Verschreibung allen Angehörigen der medizinischen Fachkreise, die beabsichtigen, Thalidomide Celgene zu verschreiben (und im Einverständnis mit der zuständigen nationalen Behörde abzugeben), eine Materialsammlung für Angehörige der Heilberufe zugeht, die Folgendes enthält: o Informationsbroschüre für Angehörige der Heilberufe o Informationsbroschüren für Patienten o Patientenkarten o Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), Packungsbeilage sowie Etikettierung
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that: o Prior to launch, all doctors and pharmacists who intend to prescribe or dispense Thalidomide Celgene receive a Dear Healthcare Professional letter as described below. o Prior to prescribing all healthcare professionals who intend to prescribe (and in agreement with the National Competent Authority, dispense) Thalidomide Celgene are provided with an Educational Healthcare Professional’ s Kit containing the following: o Healthcare professional booklet o Patient booklets o Patient cards o Summary of Product Characteristics, Package Leaflet and Labelling
Der Inhaber der Zulassung hat in jedem Mitgliedsstaat ein Schwangerschafts-Präventions- Programm (SPP) zu implementieren.
The MAH shall implement a Pregnancy Prevention Programme (PPP) in each Member State.
Die Einzelheiten des SPP sind mit den zuständigen nationalen Behörden jedes Mitgliedsstaates abzustimmen und vor der Markteinführung des Arzneimittels umzusetzen.
Details of the PPP should be agreed wth the National Competent Authorities in each Member State and put in place prior to the marketing of the medicinal product.
Der Inhaber der Zulassung soll vor Inverkehrbringen des Arzneimittels die endgültige Fassung der „ Wichtigen Informationen für das medizinische Fachpersonal“ sowie auch den Inhalt der „ Materialsammlung für Angehörige der Heilberufe“ mit der zuständigen nationalen Behörde abstimmen und sicherstellen, dass diese Materialien die unten beschriebenen Schlüsselelemente enthalten.
The MAH should agree the final text of the Dear Healthcare Professional letter and the contents of the Educational Healthcare Professional’ s Kit with the National Competent Authority in each Member State prior to marketing of the product and ensure that the materials contain the key elements as described below.
Der Inhaber der Zulassung sollte die Einführung des Patientenkarten-Systems mit jedem Mitgliedsstaat abstimmen.
The MAH should agree on the implementation of the patient card system in each Member State.
Der Inhaber der Zulassung hat dafür zu sorgen, dass die Informationsmaterialien der nationalen Patientenorganisation oder, falls eine solche Organisation nicht vorhanden ist oder nicht einbezogen werden kann, einer entsprechenden Patientengruppe zur Überprüfung zur
The MAH should ensure that the educational materials are provided to and reviewed by the national patients’ organisations or if such an organisation does not exist or can not be involved, by a relevant patients group.
Die einbezogenen Patienten sollten gegenüber der Thalidomid- Historie möglichst unbefangen sein.
Patients involved should be preferably naïve to the history of thalidomide.
Vor der Markteinführung des Arzneimittels sollte der Inhaber der Zulassung zudem mit jedem Mitgliedsstaat Folgendes abstimmen o Die geeignetsten Strategien, um innerhalb des jeweiligen Mitgliedsstaates den sog. “ Off-Label-Use” zu überwachen o Die Erhebung von detaillierten Daten mit zumindest demographischen Angaben der Patienten sowie der Indikation, um innerhalb des jeweiligen Mitgliedsstaates den sog.
The MAH should also agree with each Member State prior to the launch of the product: o The most appropriate strategies to monitor the off label use within national territories
„ Off-Label-Use“ genau zu überwachen o Die Einrichtung landesweiter Maßnahmen, um die Effektivität und die Einhaltung des SPP beurteilen zu können
16 o The collection of detailed data with at least patient demographics and indication in order to monitor closely the off-label use within national territory o The set-up of national measures to assess the effectiveness of and compliance with the PPP.
Der Inhaber der Zulassung hat der EMEA und den entsprechenden nationalen Patienten- und Geschädigtenvertretern vor der tatsächlichen Markteinführung den beabsichtigten Markteinführungstermin in jedem Mitgliedsstaat bekannt zu geben.
The MAH shall notify the EMEA and the appropriate national patients and victims representatives of the proposed launch date before launch in each Member State.
Schlüsselelemente, die enthalten sein müssen
Key elements to be included
„ Wichtige Informationen für das medizinische Fachpersonal“ Die „ Wichtigen Informationen für das medizinische Fachpersonal“ bestehen aus zwei Teilen: • dem durch den CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel) genehmigten Kerntext • sowie den mit der zuständigen nationalen Behörde vereinbarten landesspezifischen Anforderungen hinsichtlich: o des Vertriebs des Arzneimittels o der Verfahren, die gewährleisten, dass alle angemessenen Maßnahmen vor Abgabe von Thalidomid getroffen wurden
Dear Healthcare Professional letter The Dear Healthcare Professional letter will consist of two parts: • Core text as agreed by the CHMP • National specific requirements agreed with the National Competent Authority regarding: o Distribution of the product o Procedures to ensure that all appropriate measures have been performed prior to thalidomide being dispensed
4 Wochen für Frauen im gebärfähigen Alter 12 Wochen für Männer und für Frauen, die nicht in gebärfähigem Alter sind o Informationen zur Teratogenität und zur Notwendigkeit, eine fetale Exposition zu verhindern o Auflagen für das medizinische Fachpersonal, das beabsichtigt, Thalidomide Celgene zu verschreiben oder abzugeben; dazu zählen: umfassende Aufklärung und Beratung der Patienten Sicherstellung, dass die Patienten in der Lage sind, die Anforderungen an einen sicheren Gebrauch von Thalidomid zu erfüllen den Patienten die richtigen Informationsmaterialien zur Verfügung zu stellen die Meldung jeder Schwangerschaft, Neuropathie oder anderen unerwünschten Ereignisse an Celgene und die zuständige Gesundheitsbehörde (falls für den Mitgliedsstaat zutreffend) mittels der in der „ Materialsammlung für Angehörige der Heilberufe“ befindlichen Formulare o Für alle Patienten relevante Sicherheitshinweise Beschreibung von und Umgang mit thromboembolischen und kardiovaskulären Ereignissen und peripherer Neuropathie Hinweise zur Entsorgung des nicht verbrauchten Arzneimittels
Educational healthcare professional’ s kit The educational healthcare professional’ s kit shall contain the following elements: • Healthcare professional booklet o History of thalidomide, background on Thalidomide Celgene and its licensed indication o Posology o Maximum duration of prescription 4 weeks for women with childbearing potential 12 weeks for men and women without childbearing potential o Teratogenicity and the need to avoid foetal exposure o Obligations of healthcare professionals who intend to prescribe or dispense Thalidomide Celgene including The need to provide comprehensive advice and counselling to patients That patients should be capable of complying with the requirements for the safe use of thalidomide Need to provide patients with the appropriate patient educational material Report any pregnancy, neuropathy or other adverse events to Celgene and the local health authority (if applicable to a Member State) using the forms provided in the “ Educational Healthcare Professional’ s Kit” o Safety advice relevant to all patients Description and management of thromboembolic and cardiovascular events, and peripheral neuropathy Disposal of unwanted medicine Not to donate blood during treatment and for one week after treatment ends
18 der Warnhinweis, dass während der Behandlung und für eine Woche nach deren Abschluss kein Blut gespendet werden darf
Algorithm for Pregnancy Prevention Plan implementation This shall assist with patient categorisation, and determination of required pregnancy prevention and testing measures.
o Ablaufschema für die Implementierung des Schwangerschafts-Präventions- Programms Dieses dient der Einstufung der Patienten und soll bei der Entscheidung über die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung und von Schwangerschaftstests helfen.
o
o Informationen zum Schwangerschafts-Präventions-Programm Definition des Begriffes „ gebärfähige Frauen“ und Beschreibung von Maßnahmen, die der verschreibende Arzt treffen sollte, falls der Status bezüglich der Gebärfähigkeit unklar ist Informationen darüber, was „ zuverlässige Empfängnisverhütung“ bedeutet Sicherheitshinweise für gebärfähige Frauen • Notwendigkeit, eine fetale Exposition zu verhindern • Auflage zur Empfängnisverhütung, Definition und Notwendigkeit geeigneter kontrazeptiver Methoden • Dass die Patientin, falls sie die von ihr angewandte Verhütungsmethode ändern oder beenden muss:
Pregnancy Prevention Programme information Definition of women of childbearing potential (WCBP) and actions the prescriber should take if childbearing status is unclear Information on what is effective contraception Safety advice for WCBP • Need to avoid foetal exposure • Pregnancy prevention requirement, definition and need for adequate contraceptive methods
- den Arzt, der die Empfängnisverhütung verordnet, darüber zu
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informieren hat, dass sie Thalidomid einnimmt
•
- den Arzt, der Thalidomid verschreibt, darüber zu informieren hat,
That if she needs to change or stop using her method of contraception she should inform: - the physician prescribing her contraception that she is on thalidomide - the physician prescribing thalidomide that she has stopped or changed her method of contraception
dass sie ihre Verhütungsmethode beendet oder geändert hat • Notwendigkeit der Durchführung von Schwangerschaftstests o Hinweise zu geeigneten Tests o Häufigkeit, mit der sie durchzuführen sind (vor Beginn, monatlich während der Behandlung und nach Abschluss der Behandlung) • Hinweis, dass bei dem Verdacht auf eine Schwangerschaft die Einnahme von Thalidomide Celgene unverzüglich abgebrochen werden muss • Hinweis, dass bei dem Verdacht auf eine Schwangerschaft unverzüglich der behandelnde Arzt zu verständigen ist Sicherheitshinweise für Männer • Notwendigkeit, eine fetale Exposition zu verhindern • Hinweis, dass Thalidomid im Sperma nachgewiesen werden kann und dass Kondome zu verwenden sind, wenn die Sexualpartnerin schwanger ist oder es sich um eine Frau im gebärfähigen Alter handelt, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet • Hinweis, dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, wenn die Partnerin schwanger wird, und dass beim Geschlechtsverkehr immer ein Kondom zu verwenden ist • Hinweis, während der Thalidomid-Therapie und für eine Woche nach deren Beendigung kein Sperma zu spenden
• Pregnancy testing requirements o Advice on suitable tests o Frequency (before commencing, monthly during treatment and after finishing treatment) • Need to stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy • Need to tell treating doctor immediately upon suspicion of pregnancy Safety advice for men • The need to avoid foetal exposure • That thalidomide is found in semen and the need to use condoms if sexual partner is pregnant or is a women with childbearing potential not using effective contraception • That if his partner becomes pregnant he should inform his treating doctor immediately and always use a condom during intercourse • That he should not donate semen during therapy and for one week after discontinuation of thalidomide
o Erfordernis, eine Schwangerschaft zu melden Hinweis, dass bei dem Verdacht auf eine Schwangerschaft die Einnahme von Thalidomide Celgene unverzüglich abgebrochen werden muss Hinweis, dass die Patientin zur Beratung und Beurteilung an einen Spezialisten auf dem Gebiet der Teratologie oder einen hierin erfahrenen Arzt überwiesen werden muss Ausfüllen des in der „ Materialsammlung für Angehörige der Heilberufe“ befindlichen Formblatts zur Meldung einer Schwangerschaft Lokale Kontaktdaten zur Meldung bei Verdacht auf eine Schwangerschaft
Pregnancy reporting requirements Stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy Refer patient to physician specialised or experienced in dealing with teratology for advice and evaluation Complete pregnancy reporting form as provided in the “Educational Healthcare Professional’s Kit” Local contact details for reporting of any suspected pregnancy
19 • Formblätter zur Meldung des Beginns und Ausgangs einer Schwangerschaft • Bewertung der Erfahrungen seit Markteinführung und zur Compliance (sofern für den Mitgliedsstaat zutreffend) • Formblätter zur Meldung einer Neuropathie und anderer Nebenwirkungen
• Pregnancy initial and outcome reporting forms • Post-marketing and compliance assessment (as applicable to a Member State) • Neuropathy and adverse reaction reporting forms
Alle Formblätter zum Therapiebeginn sollten die folgenden Bestandteile enthalten:
All Treatment Initiation Forms should contain the following elements:
Warnhinweis zur Teratogenität Datum der Beratung Einverständniserklärung des Patienten bezüglich des Risikos von Thalidomid und der Maßnahmen des SPP Patientenangaben, Unterschrift und Datum Name des verschreibenden Arztes, Unterschrift und Datum Ziel dieses Dokuments wie im SPP angegeben: “ Das Ziel des Formblatts zum Therapiebeginn ist der Schutz des Patienten und – falls zutreffend – des Fetus, indem sichergestellt wird, dass die Patienten das Risiko der Teratogenität und anderer mit der Einnahme von Thalidomid im Zusammenhang stehender Nebenwirkungen vollständig verstehen und ausreichend darüber informiert sind.
Teratogenicity warning Date of counselling Affirmation of patient understanding regarding the risk of thalidomide and the PPP measures Patient details, signature and date Prescriber name, signature and date Aim of this document i.e. as stated in the PPP: “The aim of the treatment initiation form is to protect patients and any possible foetuses by ensuring that patients are fully informed of and understand the risk of teratogenicity and other adverse reactions associated with the use of thalidomide.
Das Formblatt ist kein Vertrag und entbindet niemanden von seiner/ihrer Verantwortung hinsichtlich der sicheren Anwendung des Arzneimittels und der Verhinderung einer fetalen Exposition .”
It is not a contract and does not absolve anybody from his/her responsibilities with regard to the safe use of the product and prevention of foetal exposure.”
Formblätter zum Therapiebeginn für Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten Folgendes enthalten:
Treatment initiation forms for female patients with childbearing potential should also include: