qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
11 Untersuchungen sowohl mit Hämodialyse als auch mit CAPD (kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse) deuten darauf hin, dass A771726, der Hauptmetabolit von Leflunomid, nicht dialysierbar ist.
Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Selektiv wirkendes Immunsuppressivum, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
Humanpharmakologie
Human pharmacology
Leflunomid ist ein antirheumatisches Basistherapeutikum („ disease modifying antirheumatic drug“ (DMARD)) mit antiproliferativen Eigenschaften.
Leflunomide is a disease-modifying anti-rheumatic agent with antiproliferative properties.
Tierpharmakologie
Animal pharmacology
Leflunomid ist in Tiermodellen bei Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie Transplantation wirksam, hauptsächlich wenn es während der Sensibilisierungsphase verabreicht wird.
Leflunomide is effective in animal models of arthritis and of other autoimmune diseases and transplantation, mainly if administered during the sensitisation phase.
Es besitzt immunmodulatorische/immunsuppressive Merkmale, wirkt antiproliferativ und zeigt antiphlogistische Eigenschaften.
It has immunomodulating/ immunosuppressive characteristics, acts as an antiproliferative agent, and displays anti-inflammatory properties.
Leflunomid zeigte in Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen die beste schützende Wirkung, wenn es in der Frühphase des Krankheitsverlaufs verabreicht wurde.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
In vivo wird es rasch und fast vollständig zu A771726 metabolisiert, das in vitro aktiv ist und für die therapeutische Wirkung als verantwortlich gilt.
In vivo, it is rapidly and almost completely metabolised to A771726 which is active in vitro, and is presumed to be responsible for the therapeutic effect.
Wirkungsweise
Mode of action
A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, hemmt beim Menschen das Enzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) und zeigt eine antiproliferative Wirkung.
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
Die Wirksamkeit von Arava bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurde in 4 kontrollierten Studien nachgewiesen (1 in Phase II und 3 in Phase III).
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
Die Phase-II-Untersuchung, Studie YU203, war randomisiert; 402 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis erhielten entweder Placebo (n = 102) oder Leflunomid 5 mg/Tag (n = 95), 10 mg/Tag (n = 101) oder 25 mg/Tag (n = 104).
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.
The treatment duration was 6 months.
Alle Patienten in den Phase-III-Studien, die mit Leflunomid behandelt wurden, erhielten eine Initialdosis von 100 mg/Tag über 3 Tage.
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
In der randomisierten Studie MN301 erhielten 358 Personen mit aktiver rheumatoider Arthritis 20 mg/Tag Leflunomid (n = 133), 2 g/Tag Sulfasalazin (n = 133) oder Placebo (n = 92).
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.
Treatment duration was 6 months.
Bei der Studie MN303 handelt es sich um eine als freiwillige Fortsetzung der Studie MN301 konzipierte 6-monatige Blindstudie ohne Placebo-Arm, die in einem 12-Monate-Vergleich zwischen Leflunomid und Sulfasalazin resultierte.
Study MN303 was an optional 6-month blinded continuation of MN301 without the placebo arm, resulting in a 12-month comparison of leflunomide and sulphasalazine.
Im Rahmen der randomisierten Studie MN302 wurden 999 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis mit 20 mg/Tag Leflunomid (n = 501) oder 7,5 mg/Woche Methotrexat mit einer Steigerung auf 15 mg/Woche (n = 498) behandelt.
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
Folsäure-Supplementierung erfolgte freiwillig und nur bei 10% der Patienten.
Folate supplementation was optional and only used in 10% of patients.
Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.
Treatment duration was 12-months.
In der randomisierten Studie US301 erhielten 482 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis 20 mg/Tag Leflunomid (n = 182) oder 7,5 mg/Woche Methotrexat mit einer Steigerung auf 15 mg/Woche (n = 182) oder Placebo (n = 118).
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
Allen Patienten wurde 1 mg Folsäure zweimal täglich verabreicht.
All patients received folate 1 mg bid.
Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.
Treatment duration was 12 months.
In allen 3 Placebo-kontrollierten Studien war Leflunomid in einer Dosierung von mindestens 10 mg/Tag (10 bis 25 mg in Studie YU203, 20 mg in den Studien MN301 und US301) statistisch
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Die ACR (American College of Rheumatology)-Response-Raten in der Studie YU203 betrugen 27,7% für Placebo und 31,9% für 5 mg, 50,5% für 10 mg und 54,5% für 25 mg/Tag Leflunomid.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% 11 for 25 mg/ day.
In den Phase-III-Studien betrugen die ACR-Response-Raten für 20 mg/Tag Leflunomid 54,6% gegenüber 28,6% bei Placebo (Studie MN301) und 49,4% gegenüber 26,3% bei Placebo (Studie US301).
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
Nach 12-monatiger Behandlung betrugen die ACR-Response-Raten der mit Leflunomid behandelten Patienten 52,3% (Studien MN301/303), 50,5% (Studie MN302) und 49,4% (Studie US301) im Vergleich zu 53,8% (Studien MN301/303) bei den mit Sulfasalazin behandelten Patienten sowie 64,8% (Studie MN302) und 43,9% (Studie US301) in der Methotrexat-Gruppe.
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
In der Studie MN302 war Leflunomid signifikant weniger wirksam als Methotrexat.
In study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
In Studie US301 wurde jedoch zwischen Leflunomid und Methotrexat hinsichtlich der primären Wirksamkeitsparameter kein signifikanter Unterschied beobachtet.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Kein Unterschied war zu sehen zwischen Leflunomid und Sulfasalazin (Studie MN301).
No difference was observed between leflunomide and sulphasalazine (study MN301).
Die Wirkung der Behandlung mit Leflunomid setzte nach 1 Monat ein, stabilisierte sich nach 3 bis 6 Monaten und hielt während der gesamten Behandlungsdauer an.
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
Eine randomisierte, doppelblinde Non-Inferiority-Studie mit Parallelgruppendesign verglich die relative Wirksamkeit von zwei verschiedenen Leflunomid-Erhaltungsdosen, 10 mg und 20 mg täglich.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
Aus den Ergebnissen ergibt sich, dass eine Erhaltungdosis von 20 mg Vorteile bezüglich der Wirksamkeit aufweisen kann, andererseits zeigte sich unter der Erhaltungsdosis von 10 mg ein günstigeres Sicherheitsprofil.
From the results it can be concluded that efficacy results of the 20 mg maintenance dose were more favourable, on the other hand, the safety results favoured the 10 mg daily maintenance dose.
Kinder und Jugendliche
Paediatrics
Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten (47 pro Arm) mit polyartikulär verlaufender juveniler rheumatoider Arthritis untersucht.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Die Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren litten, ungeachtet der Art der Entstehung, unter aktiver polyartikulär verlaufender JRA und hatten vor Beginn der Studie weder Methotrexat noch Leflunomid erhalten.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
In dieser Studie erfolgten die Dosierung, mit der die Behandlung begonnen wurde, sowie die Erhaltungsdosierung nach drei Gewichtsklassen: < 20 kg, 20 − 40 kg und > 40 kg.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
Nach 16 Wochen Behandlung zeigte sich bei Anwendung der JRA „ Definition der Verbesserung“ (Definition of Improvement, DOI) ≥ 30% (p = 0,02) ein statistisch signifikanter Unterschied bei den Response-Raten zugunsten von Methotrexat.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, bleibt diese Response über 48 Wochen erhalten (siehe Abschnitt 4.2).
In responders, this response was maintained during 48 weeks.
Das Nebenwirkungsmuster scheint für Leflunomid und Methotrexat ähnlich zu sein, die Dosierung bei leichteren Patienten führte jedoch zu einer relativ geringen Exposition (siehe Abschnitt 5.2).
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
Diese Daten gestatten es nicht, eine wirksame und sichere Dosierungsempfehlung zu geben.
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Die Wirksamkeit von Arava wurde in einer kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie 3L01 nachgewiesen, bei der 188 Patienten mit Psoriasis-Arthritis mit 20 mg/Tag behandelt wurden.
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
20 mg/Tag Leflunomid war hinsichtlich der Reduzierung der arthritischen Symptome bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis signifikant wirksamer als Placebo: die PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria)-Response-Raten betrugen nach 6 Monaten 59% in der Leflunomid-Gruppe und 29,7% in der Placebo-Gruppe (p < 0,0001).
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
Die Wirkung von Leflunomid auf die Verbesserung der funktionsbezogenen Lebensqualität und die Reduzierung von Hautläsionen waren mäßig.
The effect of leflunomide on improvement of function and on reduction of skin lesions was modest.
Leflunomid wird im Organismus durch First-Pass Metabolisierung (Ringöffnung) in Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
In einem Versuch mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid an drei Probanden konnte kein unverändertes Leflunomid im Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden.
In a study with radiolabelled 14C-leflunomide in three healthy volunteers, no unchanged leflunomide was detected in plasma, urine or faeces.
In anderen Untersuchungen wurde in seltenen Fällen nicht metabolisiertes Leflunomid im Serum gefunden, jedoch nur in ng/ml-Konzentrationen.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktiv markierte Metabolit war A771726.
The only plasma-radiolabelled metabolite detected was A771726.
Dieser Metabolit ist grundsätzlich für alle In-vivo-Aktivitäten von Arava verantwortlich.
This metabolite is responsible for essentially all the in-vivo activity of Arava.
Daten zur Ausscheidung in 14C-Studien zeigen, dass mindestens etwa 82 bis 95% der Dosis resorbiert werden.
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95% of the dose is absorbed.
Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel von A771726 ist sehr unterschiedlich; Spitzen-Plasmaspiegel können nach 1 bis 24 Stunden nach einer einmaligen Gabe erreicht werden.
The time to peak plasma concentrations of A771726 is very variable; peak plasma levels can occur between 1 hour and 24 hours after single administration.
Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da die Resorption im nicht nüchternen und im nüchternen Zustand vergleichbar ist.
Due to the very long half-life
Wegen der sehr langen Halbwertszeit von A771726 (etwa 2 Wochen) wurde in klinischen Studien eine Initialdosis von 100 mg über 3 Tage gegeben, um das schnelle Erreichen der Steady-State-Spiegel zu erleichtern.
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Ohne Initialdosis würde die Erreichung von Steady-State-Konzentrationen im Plasma vermutlich fast 2 Monate dauern.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
In Versuchen mit wiederholter Verabreichung an Patienten mit rheumatoider Arthritis verliefen die pharmakokinetischen Parameter von A771726 über den Dosierungsbereich von 5 bis 25 mg linear.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
In diesen Versuchen war die klinische Wirkung eng an den Plasmaspiegel von A771726 und die Tagesdosis von Leflunomid gekoppelt.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
Bei einer Dosierung von 20 mg/Tag beträgt die durchschnittliche Plasmakonzentration von A771726 im Steady State etwa 35 µg/ml.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
Im Steady State akkumulieren die Plasmaspiegel ungefähr 33- bis 35fach verglichen mit einer Einzelgabe.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
In Humanplasma liegt A771726 in hohem Maße an Protein (Albumin) gebunden vor.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
Die nichtgebundene Fraktion von A771726 beträgt etwa 0,62%.
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
Die Proteinbindung von A771726 verläuft über den Bereich der therapeutischen Konzentration linear.
Binding of A771726 is linear in the therapeutic concentration range.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Proteinbindung von A771726 im Plasma etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen.
Binding of A771726 appeared slightly reduced and more variable in plasma from patients with rheumatoid arthritis or chronic renal insufficiency.
Die hohe Proteinbindung von A771726 könnte zu einer Verdrängung anderer hochgebundener Arzneimittel führen.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
In-vitro-Plasmaproteinbindungsstudien zur Wechselwirkung mit Warfarin bei klinisch relevanten Konzentrationen ergaben keine Wechselwirkung.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Ähnliche Untersuchungen mit Ibuprofen und Diclofenac zeigten keine Verdrängung von A771726, während in Gegenwart von Tolbutamid die nichtgebundene Fraktion von A771726 auf das 2- bis 3fache stieg.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
A771726 verdrängte Ibuprofen, Diclofenac und Tolbutamid, jedoch stieg die nichtgebundene Fraktion dieser Arzneimittel nur um 10 - 50%.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass diese Wirkungen klinisch relevant sind.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
11 Liter).
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
Es erfolgt keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten.
There is no preferential uptake in erythrocytes.
Leflunomid wird zu einem Hauptmetaboliten (A771726) und vielen Nebenmetaboliten wie TFMA (4- Trifluormethylanilin) verstoffwechselt.
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
Die Biotransformation von Leflunomid zu A771726 und die folgende Verstoffwechslung von A771726 werden nicht von einem einzelnen Enzym gesteuert und wurden in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen.
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
Wechselwirkungsstudien mit Cimetidin (nicht spezifischer Cytochrom-P450-Hemmer) und Rifampicin (nicht spezifischer Cytochrom-P450-Induktor) weisen darauf hin, dass CYP-Enzyme in vivo nur eine geringe Rolle beim Leflunomid-Metabolismus spielen.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
14 Ausscheidung
Elimination
31 ml/h.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten beträgt etwa 2 Wochen.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis Leflunomid wurde die Radioaktivität gleichmäßig über den Stuhl, vermutlich über Gallesekretion, und über den Harn ausgeschieden.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
A771726 war noch 36 Tage nach einer einmaligen Gabe im Urin und Stuhl nachweisbar.
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
Die Hauptmetaboliten im Urin waren Glukuronderivate des Leflunomids (vorwiegend in den 0 - 24-Stunden-Fraktionen) sowie ein Oxanilsäurederivat von A771726.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726.
The principal faecal component was A771726.
Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin ergibt beim Menschen einen schnellen und signifikanten Anstieg der Eliminationsrate von A771726 und Abfall der Plasmaspiegel (siehe Abschnitt 4.9).
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Angenommen wird, dass dies durch gastrointestinale Dialysemechanismen und/oder Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz
Pharmacokinetics in renal failure
Leflunomid wurde als einmalige orale Dosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht.
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Die Pharmakokinetik von A771726 bei CAPD-Patienten schien der bei Probanden ähnlich zu sein.
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
Eine raschere Eliminierung von A771726 wurde bei Hämodialyse-Patienten beobachtet, die jedoch nicht auf die Extraktion des Arzneimittels ins Dialysat zurückzuführen war.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz
13 Pharmacokinetics in liver failure
Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberschädigung.
No data are available regarding treatment of patients with hepatic impairment.
Der aktive Metabolit A771726 wird in hohem Maß an Proteine gebunden und über Leberstoffwechsel und Gallesekretion ausgeschieden.
The active metabolite A771726 is extensively protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion.
Diese Prozesse können bei Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden.
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
Pharmacokinetics in paediatrics
Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Einnahme von Leflunomid wurde bei 73 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren mit polyartikulär verlaufender juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) untersucht.
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse dieser Untersuchungen haben gezeigt, dass pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg eine reduzierte systemische Exposition (gemessen an CSS) von A771726 im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis haben (siehe Abschnitt 4.2).
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
Pharmakokinetik bei älteren Patienten
Pharmacokinetics in elderly
Pharmakokinetische Daten bei Älteren (> 65 Jahre) liegen nur begrenzt vor, stimmen jedoch mit denen jüngerer Erwachsener überein.
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
Leflunomid wurde in Versuchen zur akuten Toxizität an Mäusen und Ratten nach oraler und intraperitonealer Applikation geprüft.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
Die wiederholte orale Applikation von Leflunomid an Mäusen über bis zu 3 Monate, an Ratten und Hunden über bis zu 6 Monate und an Affen über bis zu 1 Monat ergab, dass die hauptsächlichen Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten sind.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
Die Haupteffekte waren Anämie, Leukopenie, verringerte Anzahl Blutplättchen und Panmyelopathie; sie spiegeln die grundlegende Wirkungsweise der Substanz wider (Hemmung der DNS-Synthese).
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Bei Ratten und Hunden wurden Heinz-Körper und/oder Howell-Jolly-Körperchen gesehen.
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
Weitere Effekte an Herz, Leber, Kornea und Atemtrakt konnten als Infektionen aufgrund der Immunsuppression erklärt werden.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Toxizität in Tieren wurde bei Dosierungen beobachtet, die therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
15 Leflunomid war nicht mutagen.
Leflunomide was not mutagenic.
Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) jedoch verursachte in vitro Klastogenizität und Punktmutationen, wobei keine ausreichenden Informationen verfügbar waren, ob dieser Effekt auch in vivo auftritt.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
In einem Karzinogenitätsversuch an Ratten zeigte Leflunomid kein karzinogenes Potenzial.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
In einem Karzinogenitätsversuch an Mäusen wurde eine vermehrte Häufigkeit von bösartigen Lymphomen bei den männlichen Tieren in der höchsten Dosisgruppe beobachtet; dies wird auf die immunsuppressive Wirkung von Leflunomid zurückgeführt.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
Bei weiblichen Mäusen wurde dosisabhängig ein erhöhtes Auftreten von bronchiolo-alveolären Adenomen und Lungenkarzinomen beobachtet.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
Die Bedeutung der Ergebnisse bei Mäusen für die klinische Verwendung von Leflunomid ist ungewiss.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
Leflunomid zeigte in Tiermodellen keine antigene Wirkung.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
Leflunomid war in Ratten und Kaninchen bei humantherapeutischen Dosierungen embryotoxisch und teratogen und zeigte in Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Verabreichung unerwünschte Wirkungen an den männlichen Fortpflanzungsorganen.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
Die Fertilität war nicht verringert.
Fertility was not reduced.
Maisstärke Povidon (E 1201) Crospovidon (E 1202) hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (E 470b) Lactose-Monohydrat
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Talkum (E 553b) Hypromellose (E 464) Titandioxid (E 171) Macrogol 8000.
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
Durchdrückpackung:
Blister:
Aluminium / Aluminium-Folie.
Aluminium / Aluminium blister.
30 und 100 Filmtabletten.
30 and 100 film-coated tablets.
Weithalsflasche aus Polyethylen hoher Dichte, 100 ml, mit Schraubverschluss mit integriertem Trockenmitteleinsatz.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
30 und 100 Filmtabletten.
30 and 100 film coated tablets.
EU 1/99/118/001-004
EU/ 1/ 99/ 118/ 001-004
September 1999 Datum der letzten Verlängerung:
02 September 1999 Date of latest renewal:
Arava 20 mg Filmtabletten
Arava 20 mg film-coated tablets
1 Filmtablette enthält 20 mg Leflunomid und 72 mg Lactose.
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Gelbliche bis ockerfarbige dreieckige Filmtablette, mit ZBO auf einer Seite aufgedruckt.
Yellowish to ochre and triangular film-coated tablet, imprinted with ZBO on one side.
Leflunomid ist ein antirheumatisches Basistherapeutikum („ disease modifying antirheumatic drug“ (DMARD)) zur Behandlung von Erwachsenen mit: • aktiver rheumatoider Arthritis, • aktiver Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica).
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
18 Dosierung
Arava is not recommended for use in patients below 18 years since efficacy and safety in juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established (see sections 5.1 and 5.2).
19 Der aktive Metabolit von Leflunomid (A771726) hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1 bis 4 Wochen.
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
Wenn solche toxischen Reaktionen auftreten oder wenn A771726 aus irgendeinem anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden muss, so sind Auswaschmaßnahmen durchzuführen.
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Zum Auswaschverfahren und anderen empfohlenen Maßnahmen im Fall einer gewünschten oder unbeabsichtigten Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.
17 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
20 Kombinationsbehandlung
Combinations with other treatments
Chloroquin und Hydroxychloroquin), i.m. oder oral verabreichtem Gold, D- Penicillamin, Azathioprin und anderen immunsuppressiv wirkenden Substanzen (mit Ausnahme von Methotrexat, siehe Abschnitt 4.5) wurde bisher nicht untersucht.
The use of leflunomide with antimalarials used in rheumatic diseases (e. g. chloroquine and hydroxychloroquine), intramuscular or oral gold, D-penicillamine, azathioprine and other immunosuppressive agents (with the exception of methotrexate, see section 4.5) has not been studied up to now.
Das Risiko einer Kombinationstherapie, vor allem in der Langzeitbehandlung, ist nicht bekannt.
The risk associated with combination therapy, in particular in long-term treatment, is unknown.
Methotrexat) nicht empfehlenswert.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
Vorsicht ist geboten, wenn Leflunomid gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln (mit Ausnahme nichtsteroidaler Antirheumatika), die auch durch CYP2C9 metabolisiert werden, wie Phenytoin, Warfarin, Phenprocoumon und Tolbutamid, gegeben wird.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Umstellung auf eine andere Behandlung
18 Switching to other treatments
21 Reaktionen der Atemwege
Respiratory reactions
Daher soll ein zuverlässiger Empfängnisschutz während der Behandlung mit Leflunomid gewährleistet sein.
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Bei beiden Vorgehensweisen wird im Anschluss die Plasmakonzentration von A771726 zum ersten Mal gemessen.
In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
Auswaschmaßnahmen
19 Washout procedure
In einer kleinen (n = 30) Studie mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10– 20 mg/Tag) und Methotrexat (10– 25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet.
In a small (n=30) study with co-administration of leflunomide (10 to 20 mg per day) with methotrexate (10 to 25 mg per week) a 2- to 3-fold elevation in liver enzymes was seen on 5 of 30 patients.
Eine
All elevations resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
22 über 3fache Erhöhung der Werte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen.
A more than 3-fold increase was seen in another 5 patients.
Auch diese Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
All of these also resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
In einer Untersuchung, bei der Probandinnen gleichzeitig Leflunomid und ein orales 3-Phasen- Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol erhielten, zeigte sich keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung des Kontrazeptivums, und die Pharmakokinetik von A771726 verlief innerhalb der erwarteten Bereiche.
In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
Impfungen
20 Vaccinations
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 2 Jahren (siehe „ Wartezeit“ weiter unten) bzw. bis zu 11 Tagen (siehe „ Auswaschmaßnahmen“ weiter unten) nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 2 years after treatment (see “ waiting period” below) or up to 11 days after treatment (see abbreviated “ washout period” below).
Die Patientinnen sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie bei jeder Verzögerung im Einsetzen der Monatsblutung oder bei jedem anderen Grund, der eine Schwangerschaft vermuten lässt, sofort ihren Arzt benachrichtigen müssen, um einen Schwangerschaftstest durchführen zu lassen; bei einem
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
Unabhängig von dem gewählten Auswaschverfahren, ist im Anschluss ebenfalls eine Überprüfung des Plasmaspiegels durch zwei getrennte Tests im Abstand von mindestens 14 Tagen und eine Wartezeit von 1½ Monaten zwischen dem ersten Messen eines Plasmaspiegels unter 0,02 mg/l und der Befruchtung erforderlich.
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Frauen in gebärfähigem Alter sollen darauf hingewiesen werden, dass nach Absetzen der Therapie eine Wartezeit von 2 Jahren erforderlich ist, bevor sie schwanger werden dürfen.
21 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Panzytopenie (möglicherweise aufgrund antiproliferativer Mechanismen), Leukopenie (Leukozyten < 2 G/l), Eosinophilie.
Rare: pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes < 2 G/ l), eosinophilia
Erkrankungen des Nervensystems
22 Nervous system disorders
periphere Neuropathie.
peripheral neuropathy
interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich interstitieller Pneumonitis), unter Umständen mit letalem Verlauf.
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
25 Gelegentlich:
Uncommon:
schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, unter Umständen mit letalem Verlauf.
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal.
Wie andere Immunsuppressiva kann Leflunomid die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Zysten und Polypen)
23 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
26 Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatobiliary disorders
Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Stunden für 24 Stunden), ergab eine Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten A771726 um 37% innerhalb von 24 Stunden und um 48% innerhalb von 48 Stunden.
Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
Untersuchungen sowohl mit Hämodialyse als auch mit CAPD (kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse) deuten darauf hin, dass A771726, der Hauptmetabolit von Leflunomid, nicht dialysierbar ist.
24 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
27 Humanpharmakologie
Human pharmacology
28 In allen 3 Placebo-kontrollierten Studien war Leflunomid in einer Dosierung von mindestens 10 mg/Tag (10 bis 25 mg in Studie YU203, 20 mg in den Studien MN301 und US301) statistisch signifikant wirksamer als Placebo hinsichtlich der Reduzierung der Symptome der rheumatoiden Arthritis.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Die ACR (American College of Rheumatology)-Response-Raten in der Studie YU203 betrugen 27,7% für Placebo und 31,9% für 5 mg, 50,5% für 10 mg und 54,5% für 25 mg/Tag Leflunomid.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/ day.
In der Studie MN302 war Leflunomid signifikant weniger wirksam als Methotrexat.
In 25 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da die Resorption im nicht nüchternen und im nüchternen Zustand vergleichbar ist.
Leflunomide can be administered with food, since the extent of absorption is comparable in the fed and fasting state.
Wegen der sehr langen Halbwertszeit von A771726 (etwa 2 Wochen) wurde in klinischen Studien eine Initialdosis von 100 mg über 3 Tage gegeben, um das schnelle Erreichen der Steady-State-Spiegel zu erleichtern.
Due to the very long half-life of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
In diesen Versuchen war die klinische Wirkung eng an den Plasmaspiegel von A771726 und die Tagesdosis von Leflunomid gekoppelt.
In these studies, the clinical effect was
A771726 verdrängte Ibuprofen, Diclofenac und Tolbutamid, jedoch stieg die nichtgebundene Fraktion dieser Arzneimittel nur um 10 – 50%.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
30 Ausscheidung
Elimination
Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz
Pharmacokinetics in liver failure
Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
27 Pharmacokinetics in paediatrics
31 Leflunomid war nicht mutagen.
Leflunomide was not mutagenic.
Maisstärke Povidon (E 1201) Crospovidon (E 1202) hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (E 470b) Lactose-Monohydrat
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Talkum (E 553b) Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171) Macrogol 8000 Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172).
Talc(E553b) 28 hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000 yellow ferric oxide (E172)
30, 50 und 100 Filmtabletten.
30, 50 and 100 film-coated tablets.
32 Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Not all pack sizes may be marketed.
EU 1/99/118/005-008 EU 1/99/118/010
EU/ 1/ 99/ 118/ 005-008 EU/ 1/ 99/ 118/ 010
September 1999 Datum der letzten Verlängerung:
02 September1999 Date of latest renewal:
Arava 100 mg Filmtabletten
Arava 100 mg film-coated tablets
1 Filmtablette enthält 100 mg Leflunomid und 138,42 mg Lactose.
Each film-coated tablet contains 100 mg of leflunomide and 138.42 mg of lactose.
1 cm, mit ZBP auf einer Seite aufgedruckt.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 1 cm, imprinted with ZBP on one side.
Alaninaminotransferase (ALT) (oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase SGPT) und ein vollständiges Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild und Plättchenzahl, müssen zur gleichen Zeit und mit gleicher Häufigkeit • vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid, • alle 2 Wochen während der ersten 6 Monate der Behandlung und • anschließend alle 8 Wochen kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Alanine Aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
34 Dosierung
30 Posology
35 Der aktive Metabolit von Leflunomid (A771726) hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1 bis 4 Wochen.
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
Zum Auswaschverfahren und anderen empfohlenen Maßnahmen im Fall einer gewünschten oder unbeabsichtigten Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.
31 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
36 Kombinationsbehandlung
Combinations with other treatments
Umstellung auf eine andere Behandlung
32 Switching to other treatments
Von immunsuppressiven Arzneimitteln – wie Leflunomid – ist bekannt, dass sie die Anfälligkeit von Patienten für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen.
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide – may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
Reaktionen der Atemwege
Respiratory reactions
37 Blutdruck
Blood pressure
Auswaschmaßnahmen
33 Washout procedure
Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid.
All elevations resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Auch diese Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
All of these also resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
38 Während der Therapie mit Leflunomid sollten die Patienten nicht mit Colestyramin oder Aktivkohlepulver behandelt werden, da dies zu einer raschen und signifikanten Senkung der Plasmaspiegel von A771726 (aktiver Metabolit des Leflunomids; siehe auch Abschnitt 5) führt.
It is recommended that patients receiving leflunomide are not treated with colestyramine or activated powdered charcoal because this leads to a rapid and significant decrease in plasma A771726 (the active metabolite of leflunomide; see also section 5) concentration.
Impfungen
34 Vaccinations
Arava ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arava is contraindicated in pregnancy(see section 4.3).
39 Wartezeit
Waiting period
Frauen in gebärfähigem Alter sollen darauf hingewiesen werden, dass nach Absetzen der Therapie eine Wartezeit von 2 Jahren erforderlich ist, bevor sie schwanger werden dürfen.
35 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Erkrankungen des Nervensystems
36 Nervous system disorders
41 Sehr selten:
Very rare:
Zysten und Polypen)
37 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
42 Häufig:
Common:
Untersuchungen sowohl mit Hämodialyse als auch mit CAPD (kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse) deuten darauf hin, dass A771726, der Hauptmetabolit von Leflunomid, nicht dialysierbar ist.
38 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
43 Tierpharmakologie
Animal pharmacology
In allen 3 Placebo-kontrollierten Studien war Leflunomid in einer Dosierung von mindestens 10 mg/Tag (10 bis 25 mg in Studie YU203, 20 mg in den Studien MN301 und US301) statistisch signifikant wirksamer als Placebo hinsichtlich der Reduzierung der Symptome der rheumatoiden Arthritis.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
In der Studie MN302 war Leflunomid signifikant weniger wirksam als Methotrexat.
In 39 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
44 Eine randomisierte, doppelblinde Non-Inferiority-Studie mit Parallelgruppendesign verglich die relative Wirksamkeit von zwei verschiedenen Leflunomid-Erhaltungsdosen, 10 mg und 20 mg täglich.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
In dieser Studie erfolgten die Dosierung mit der die Behandlung begonnen wurde, sowie die Erhaltungsdosierung nach drei Gewichtsklassen: < 20 kg, 20 − 40 kg und > 40 kg.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
45 Resorption
Absorption
46 Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin ergibt beim Menschen einen schnellen und signifikanten Anstieg der Eliminationsrate von A771726 und Abfall der Plasmaspiegel (siehe Abschnitt 4.9).
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
41 Pharmacokinetics in paediatrics
Leflunomid war nicht mutagen.
Leflunomide was not mutagenic.
47 Leflunomid zeigte in Tiermodellen keine antigene Wirkung.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
Maisstärke Povidon (E 1201) Crospovidon (E 1202) Talkum (E 553b) hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (E 470b) Lactose-Monohydrat
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) talc (E553b) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Filmüberzug:
42 Film-coating:
Talkum (E 553b) Hypromellose (E 464) Titandioxid (E 171) Macrogol 8000.
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000.
3 Filmtabletten.
3 film-coated tablets.
EU 1/99/118/009
EU/ 1/ 99/ 118/ 009
AVENTIS INTERCONTINENTAL 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiègne Cedex, Frankreich
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex France
Der Zulassungsinhaber muss alle 12 Monate einen PSUR einreichen.
The marketing authorisation holder should submit 12-monthly PSURs.
ÄUSSERE UMHÜLLUNG FÜR BLISTERPACKUNG
OUTER PACKAGING/ BLISTER PACK
Arava 10 mg Filmtabletten Leflunomid
Arava 10 mg film-coated tablets Leflunomide
1 Filmtablette enthält 10 mg Leflunomid.
Each film-coated tablet contains 10 mg leflunomide.
Packungsbeilage beachten
This medicinal product contains lactose (see leaflet for further information).
30 Filmtabletten 100 Filmtabletten
30 film-coated tablets 100 film-coated tablets
HNWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION