qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Diarrhö, Übelkeit Erbrechen, abdominelles Spannungsgefühl, Bauchschmerzen, Oberbauchbeschwerden, Verstopfung, trockener Mund, Dyspepsie, Eruktation, Flatulenz, trockene Lippen, Stuhlabgang
Common
Häufig Erworbene Lipodystrophie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Diarrhoea, nausea, vomiting
Erworbene Lipodystrophie, Alopezie, trockene Haut, Ekzeme, Lipoatrophie, Pruritus, Rash
Vomiting, abdominal distension, abdominal pain, upper abdominal pain, constipation, dry mouth, dyspepsia, eructation, flatulence, lip dry, loose stools
Häufig
Skin and subcutaneous tissue disorders Common
Muskelspasmen
Acquired lipodystrophy
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Untersuchungen
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common General disorders and administration site conditions
Erschöpfung
Muscle spasms
Asthenie, Erschöpfung, Zunahme des Fettgewebes, Unwohlsein
Asthenia, fatigue, increased fat tissue, malaise
Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhtes Serum-Cholesterin, erhöhte Serum-Triglyceride, erhöhtes low- density Lipoprotein, erniedrigte Blutplättchenzahl
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood cholesterol, increased blood triglycerides, increased low density lipoprotein, decreased platelet count
Erhöhte Serum-Amylase, erhöhtes Serum-Bilirubin, erhöhtes Serum- Kreatinin, erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigte Lymphozytenzahl, erniedrigte Zahl der weißen Blutzellen
Increased blood amylase, increased blood bilirubin, increased blood creatinine, decreased haemoglobin, decreased lymphocyte count, decreased white blood cell count
Erfahrungen nach der Markteinführung von Saquinavir
Post-marketing experience with saquinavir
Nach der Markteinführung spontan gemeldete schwerwiegende und nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, bei denen Saquinavir als alleiniger Proteaseinhibitor oder in Kombination mit Ritonavir eingenommen worden war, die zuvor im Abschnitt 4.8 noch nicht erwähnt wurden und für die ein Kausalzusammenhang mit der Saquinavir-Anwendung nicht ausgeschlossen werden kann, sind
Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where saquinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with ritonavir), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to saquinavir cannot be excluded, are summarised below.
Da diese Angaben dem Spontanmeldesystem entnommen wurden, ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen unbekannt.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown.
• Erkrankungen des Immunsystems:
16 • Immune system disorders:
Hypersensitivität
Hypersensitivity.
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• Metabolism and nutrition disorders:
Diabetes mellitus oder Hyperglykämie, manchmal in Zusammenhang mit Ketoazidose (siehe Abschnitt 4.4).
- Diabetes mellitus or hyperglycaemia sometimes associated with ketoacidosis (see section 4.4).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).
body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsicervical fat accumulation (buffalo hump).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4).
hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
• Erkrankungen des Nervensystems:
• Nervous system disorders:
Somnolenz, Konvulsionen
Somnolence, convulsions.
• Gefäßerkrankungen:
• Vascular disorders:
Es liegen Berichte einer erhöhten Blutungsneigung einschließlich spontaner Hämatome der Haut und Hämarthrosen bei hämophilen Patienten vom Typ A und B vor, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophilic patients type A and B treated with protease inhibitors (see section 4.4).
• Leber- und Gallenerkrankungen:
• Hepato-biliary disorders:
Hepatitis
Hepatitis.
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Es liegen Berichte über eine Erhöhung der CK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse für Proteaseinhibitoren vor, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga.
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• Renal and urinary disorders:
Niereninsuffizienz
Renal impairment.
• Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
• In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Zu Überdosierungen mit Saquinavir liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
There is limited experience of overdose with saquinavir.
Während eine akute oder chronische Überdosierung von Saquinavir nicht zu größeren Komplikationen führte, wurden bei Kombination mit anderen Proteaseinhibitoren Anzeichen und Symptome einer Überdosierung wie z.B. generelle Schwäche, Erschöpfung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, trockener Mund, Hyponatriämie, Gewichtsverlust und orthostatische Hypotonie beobachtet.
Whereas acute or chronic overdose of saquinavir alone did not result in major complications, in combination with other protease inhibitors, overdose symptoms and signs such as general weakness, fatigue, diarrhoea, nausea, vomiting, hair loss, dry mouth, hyponatraemia, weight loss and orthostatic hypotension have been observed.
Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Saquinavir.
There is no specific antidote for overdose with saquinavir.
Die Behandlung einer Überdosierung mit Saquinavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und des EKG sowie Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten.
Treatment of overdose with saquinavir should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and ECG, and observations of the patient ’ s clinical status.
Die Unterbindung einer weiteren Resorption kann, falls angezeigt, in Betracht gezogen werden.
If indicated, prevention of further absorption can be considered.
Da Saquinavir überwiegend proteingebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff mittels Dialyse maßgeblich eliminiert wird.
Since saquinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
J05A E01
Antiviral agent, ATC code J05A E01
Die HIV-Protease ist ein für die spezifische Spaltung der viralen gag und gag-pol Polyproteine essentielles virales Enzym.
The HIV protease is an essential viral enzyme required for the specific cleavage of viral gag and gag-pol polyproteins.
Saquinavir hemmt selektiv die HIV-Protease und verhindert dadurch die Bildung reifer, infektiöser Viruspartikel.
Saquinavir selectively inhibits the HIV protease, thereby preventing the creation of mature infectious virus particles.
Antivirale Aktivität in vitro:
17 Antiviral activity in vitro:
Saquinavir zeigt antivirale Aktivität gegen eine Palette von Laborsträngen und klinischen Isolaten von HIV-1, mit typischen EC50- und EC90-Werten im Bereich 1 - 10 nM bzw.
Saquinavir demonstrates antiviral activity against a panel of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 with typical EC50 and EC90 values in the range 1-10 nM and 5-50 nM, respectively, with no apparent difference between subtype B and non-B clades.
5 - 50 nM, ohne merkbaren Unterschied zwischen Stämmen vom Subtyp B und non-B.
The corresponding serum (50% human serum) adjusted EC50 ranged from 25-250 nM.
Klinische Isolate von HIV-2 wiesen EC50-Werte von 0,3 – 2,4 nM auf.
Clinical isolates of HIV-2 demonstrated EC50 values in the range of 0.3-2.4 nM.
Antivirale Aktivität entsprechend dem Genotyp und Phänotyp vor Behandlungsbeginn:
Antiviral activity according to baseline genotype and phenotype:
Genotypische und phänotypische klinische Prüfpunkte zur Vorhersage der klinischen Wirksamkeit von Ritonavir-geboostetem Saquinavir leiten sich von einer retrospektiven Auswertung der klinischen Studien RESIST 1 und 2 sowie der Auswertung einer großen Klinikkohorte ab (Marcelin et al., 2007).
Genotypic and phenotypic clinical cut-offs predicting the clinical efficacy of ritonavir boosted saquinavir have been derived from retrospective analyses of the RESIST 1 and 2 clinical studies and analysis of a large hospital cohort (Marcelin et al 2007).
Es wurde nachgewiesen, dass der Ausgangs-Phänotyp in Bezug auf Saquinavir (die Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz, PhenoSense Assay) ein Vorhersagefaktor für das virologische Ergebnis ist.
Baseline saquinavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference, PhenoSense Assay) was shown to be a predictive factor of virological outcome.
Wenn der Änderungsfaktor das 12- Fache überschreitet, war kein virologischer Nutzen mehr erkennbar.
Virological response was first observed to decrease when the fold shift exceeded 2.3-fold; whereas virological benefit was not observed when the fold shift exceeded 12-fold.
(2007) identifizierten neun Protease-Codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), die bei 138 Saquinavir-naiven Patienten mit einer Abnahme des virologischen Ansprechens auf Saquinavir/Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich) verbunden waren.
Marcelin et al (2007) identified nine protease codons (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) that were associated with decreased virological response to saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg twice daily) in 138 saquinavir naive patients.
Das Auftreten von 3 Mutationen oder mehr war mit einem verringerten Ansprechen auf Saquinavir/Ritonavir verbunden.
The presence of 3 or more mutations was associated with reduced response to saquinavir/ ritonavir.
Der Zusammenhang zwischen der Zahl dieser Saquinavir-assoziierten Resistenzmutationen und dem virologischen Ansprechen wurde in einer unabhängigen Studie (RESIST 1 und 2) bestätigt, die eine stärker vorbehandelte Patientenpopulation enthielt, einschließlich 54% mit Saquinavir-Vorbehandlung (p = 0,0133, siehe Tabelle 3).
The association between the number of these saquinavir-associated resistance mutations and virological response was confirmed in an independent clinical study (RESIST 1 and 2) involving a more heavily treatment experienced patient population, including 54% who had received prior saquinavir (p=0.0133, see Table 3).
Die Mutation G48V, die bereits früher in vitro als charakteristisch für Saquinavir identifiziert worden war, war bei drei Patienten, von denen keiner auf die Therapie ansprach, vor Behandlungsbeginn vorhanden.
The G48V mutation, previously identified in vitro as a saquinavir signature mutation, was present at baseline in virus from three patients, none of whom responded to therapy.
19 Tabelle 3:
Table 3:
Virologisches Ansprechen auf Saquinavir/Ritonavir, stratifiziert nach der Zahl der Saquinavir-assoziierten Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn
Virological response to saquinavir/ ritonavir stratified by the number of baseline saquinavir- associated resistance mutations
Anzahl der
Number of
Saquinavir-
Saquinavir Associated
SQV-naive Population
SQV Naive Population
Population
SQV Naive/ Experienced Population
mutationen vor
Resistance
Veränderung der
Change in Baseline
Behandlungsbeginn *
Mutations
n = 138
N=138
Ausgangs-HIV-1-RNA
Plasma HIV-1 RNA at
n = 114
N=114 Plasma HIV-1 RNA at
Ausgangs-HIV-1-
at Baseline*
im Plasma in den Wochen 12 – 20
Weeks 12-20
RNA im Plasma in Woche 4
Week 4
2 3 4 5 6 7
0 1 2 3 4 5 6 7
24 30 9 6 5 0
35 29 24 30 9 6 5 0
-1,43 -0,52 -0,18 -0,11 -0,30 -
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
14 28 40 17 9 1
2 -2.04 3 -1.69 14 -1.57 28 -1.41 40 -0.75 17 -0.44 9 0.08 1 0.24
* Mutationen in der Saquinavir-Mutationsauswertung:
* Saquinavir Mutation Score Mutations:
Klinische Ergebnisse aus Studien mit Behandlungs-naiven und – erfahrenen Patienten
Clinical results from studies with treatment naïve and experienced patients
In der Studie MaxCmin 1 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir- Weichkapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei nukleosidalen bzw. nicht- nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs/NNRTIs) mit derjenigen von Indinavir/Ritonavir (800/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei über 300 Patienten (sowohl unbehandelte als auch mit Proteaseinhibitoren vorbehandelte) verglichen.
The combination of saquinavir and ritonavir
Die Saquinavir/Ritonavir-Kombination zeigte eine höhere virologische Aktivität im Vergleich zu Indinavir/Ritonavir, wenn ein Wechsel der vorgesehenen Medikation als virologisches Versagen gewertet wurde.
18 exhibited a superior virological activity compared with the indinavir and ritonavir arm when switch from the assigned treatment was counted as virological failure.
In der Studie MaxCmin 2 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir- Weichkapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei NRTIs/NNRTIs mit derjenigen von Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei 324 Patienten (sowohl unbehandelte als auch mit Proteaseinhibitoren vorbehandelte) verglichen.
In the MaxCmin2 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs was compared with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs in 324 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
Im Lopinavir/Ritonavir- Studienarm war vor der Randomisierung kein Patient mit Lopinavir vorbehandelt worden, wohingegen im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm 16 Patienten zuvor Saquinavir erhalten hatten.
None of the subjects in the lopinavir/ ritonavir arm had been exposed to lopinavir prior to randomisation whereas 16 of the subjects in the saquinavir/ ritonavir arm had previously been exposed to saquinavir.
20 Tabelle 4:
Table 4:
Patientenkennzahlen der Studien MaxCmin 1 und MaxCmin 2†
Subject Demographics MaxCmin1 and MaxCmin2 †
Geschlecht
Sex
SQV/r n = 148
SQV/ r N=148
IDV/r n = 158
IDV/ r N=158
SQV/r n = 161
SQV/ r N=161
LPV/r n = 163
LPV/ r N=163
82% 86/9/1
†
Alter (Median, Jahre) CDC-Kategorie C (%) Nicht antiretroviral vorbehandelt (%) Nicht mit PI vorbehandelt (%)
Male Race (White/Black/Asian)% Age, median, yrs CDC Category C (%) Antiretroviral naïve (%) PI naïve (%) Median Baseline HIV-1 RNA, log10 copies/ml (IQR) Median Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm3 (IQR) data from clinical study report
RNA, log10 Kopien/ml (IQR) Ausgangswerte für die mediane CD4+- 272
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4.0 (1.7-5.1) 272 (135-420)
(1,7 - 5,2) 280
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3.9 (1.7-5.2) 280 (139-453)
Zellzahl, Zellen/mm3 (IQR)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4.4 (3.1-5.1) 241 (86-400)
Daten aus dem Abschlussbericht der klinischen Studien
76% 74/ 19/2 40 31% 34% 48% 4.6 (3.5-5.3) 239 (95-420)
21 Tabelle 5:
19 Table 5:
Ergebnisse der Studien MaxCmin 1 und MaxCmin 2 in Woche 48†
Outcomes at Week 48 MaxCmin1 and MaxCmin2†
MaxCmin 1
MaxCmin1
MaxCmin 2
MaxCmin2
SQV/r
SQV/r
IDV/r
IDV/r
LPV/r
LPV/r
Mit zugewiesener Behandlung begonnen, n (%) Zugewiesene Behandlung abgebrochen, n (%)
Initiated assigned treatment, n (%) Discontinued assigned treatment, n (%)
148 (94%) 40 (27%) p = 0,01
148 (94%) 40 (27%) P=0.01
161 (94%) 48 (30%) p = 0,001
161 (94%) 48 (30%) P=0.001
Virologisches Versagen ITT/e*#
Virological failure ITT/e*#
36/148 (24%)
36/148 (24%) P=0.76
41/158 (26%)
41/158 (26%)
53/161 (33%)
53/161 (33%) P=0.002
29/163 (18%)
29/163 (18%)
Anteil mit VL < 50 Kopien/ml in Woche 48, ITT/e#
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, ITT/e#
97/144 (67%)
97/144 (67%) P > 0.05‡
106/154 (69%)
106/154 (69%)
90/158 (57%)
90/158 (57%) P=0.12
106/162 (65%)
106/162 (65%)
Anteil mit VL < 50 Kopien/ml in Woche 48, in Behandlung
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, On Treatment
82/104 (79%)
82/104 (79%)
73/93 (78%)
73/93 (78%)
84/113 (74%)
84/113 (74%)
97/138 (70%)
97/138 (70%)
p > 0,05‡
P > 0.05‡
p = 0,48
P=0.48
Mediane Zunahme der CD4- Zellzahl in Woche 48 (Zellen/mm3)
Median increase in CD4 cell count at week 48 (cells/mm3)
In beiden Studien:
* For both studies:
VL < 200 Kopien/ml zu Studienbeginn, VF bei > 200 Kopien/ml.
For patients entering study with VL < 200 copies/ml, VF defined as > 200 copies/ml.
In MaxCmin 1:
MaxCmin1:
VL > 200 Kopien/ml zu Studienbeginn, VF bei jeglicher Zunahme um > 0,5 logs und/oder VL ≥ 50.000 Kopien/ml in Woche 4, ≥ 5.000 Kopien/ml in Woche 12 oder > 200 Kopien/ml in Woche 24 oder danach.
For those entering with VL > 200 copies/ml, VF defined as any increase > 0.5 logs and/or VL > 50,000 copies/ml at week 4, > 5,000 copies/ml at week 12, or > 200 copies/ml at week 24 or thereafter.
In MaxCmin 2: jegliche Zunahme um > 0,5 log bei einer bestimmten Untersuchung; Abnahme um < 0,5 log, wenn VL > 200 Kopien/ml in Woche 4; Abnahme < 1,0 log vom Ausgangswert, wenn VL > 200 Kopien/ml in Woche 12; und wenn VL > 200 Kopien/ml in Woche 24. # ITT/e = Intent-to-treat/behandelt † Daten aus dem Abschlussbericht der klinischen Studien ‡ Daten aus der MaxCmin-1-Veröffentlichung
MaxCmin2: any rise > 0.5 log at a specific visit; < 0.5 log reduction if VL > 200 copies/ml at week 4; < 1.0 log reduction from base line if VL > 200 copies/ml at week 12; and a VL > 200 copies/ml at week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/exposed † Data from clinical study report ‡ Data from MaxCmin1 publication
Saquinavir wird im Wesentlichen vollständig durch CYP3A4 metabolisiert.
Saquinavir is essentially completely metabolised by CYP3A4.
Ritonavir hemmt den Metabolismus von Saquinavir und erhöht („boostet“) dadurch die Plasmaspiegel von Saquinavir.
Ritonavir inhibits the metabolism of saquinavir, thereby increasing ("boosting") the plasma levels of saquinavir.
Resorption und Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen:
Absorption and bioavailability in adults:
Bei HIV-infizierten Patienten führt die Anwendung von Invirase in Kombination mit Ritonavir in einer Dosierung von 1000/100 mg zweimal täglich zu einer systemischen Saquinavir-Exposition über 24 Stunden, die vergleichbar oder größer zu derjenigen bei Gabe von Saquinavir-Weichkapseln 1200 mg dreimal täglich ist (siehe Tabelle 6).
In HIV-infected patients, Invirase in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provides saquinavir systemic exposures over a 24-hour period similar to or greater than those achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg tid (see Table 6).
Die Pharmakokinetik von Saquinavir bleibt bei einer Langzeitbehandlung unverändert.
The pharmacokinetics of saquinavir is stable during long-term treatment.
22 Tabelle 6:
20 Table 6:
Mittlere (% VK) AUC- und Cmax- und Cmin-Werte von Saquinavir bei Patienten nach Mehrfachgabe von Invirase, Saquinavir-Weichkapseln, Invirase/Ritonavir und Saquinavir- Weichkapseln/Ritonavir
Mean (% CV) AUC, Cmax and Cmin of saquinavir in patients following multiple dosing of Invirase, saquinavir soft capsules, Invirase/ritonavir, and saquinavir soft capsules/ritonavir
Beha
Treatment
ndlung n
N
AUC0-24
AUC0-24
(ng·h/ml)
(ng·h/ ml)
(ng·h/ml) †
(ng·h/ml) †
(ng/ml)
(ng/ml)
Invirase (Hartkapseln) 3 x 600 mg/Tag
Invirase (hard capsule) 600 mg tid
2.598
2,598
Saquinavir- Weichkapseln 3 x 1200 mg/Tag
saquinavir soft capsule 1200 mg tid
7.249 (85)
7,249 (85)
21.747
21,747
2.181 (74)
2,181 (74)
Invirase (Tabletten)
Invirase (tablet)
10.320
10,320
20.640
20,640
1.509
1509
2 x 1000 mg/Tag plus Ritonavir 2 x 100 mg/Tag* (Nüchternzustand)
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (fasting condition)
(2.530 - 30.327)
(2,530-30,327)
(355 - 4.101)
(355-4,101)
- 1.725)††
(70-1,725) ††
34.926
34,926
69.852
69,852
5.208
5208
1.179
1,179
2 x 1000 mg/Tag plus Ritonavir 2 x 100 mg/Tag * (nach fettreicher Mahlzeit)
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (high fat meal)
(11.826 - 105.992)
(11,826- 105,992)
(1.536 - 14.369) (334 - 5.176)††
(334-5,176) ††
τ = Dosisintervall, d.h.
τ = dosing interval, i.e.
8 Stunden bei 3 x täglicher und 12 Stunden bei 2 x täglicher Dosierung Cmin = Plasmakonzentration am Ende des Dosisintervalls * Ergebnisse sind das geometrische Mittel (min - max) † abgeleitet aus dem zweimal täglichen oder dreimal täglichen Dosierungsschema †† Ctrough-Werte
Cmin = the observed plasma concentration at the end of the dose interval bid = twice daily tid = three times daily * results are geometric mean (min - max) † derived from tid or bid dosing schedule †† Ctrough values
Die absolute Bioverfügbarkeit lag bei 8 Probanden, die eine Einzeldosis von 600 mg Invirase (3 x 200 mg Hartkapseln) nach einem reichhaltigen Frühstück erhielten, bei durchschnittlich 4% (VK 73%, Bereich 1% bis 9%).
1% to 9%) in 8 healthy volunteers who received a single 600 mg dose (3 x 200 mg hard capsule) of Invirase following a heavy breakfast.
Vorstellungen zufolge wird die niedrige Bioverfügbarkeit durch eine unvollständige Resorption, kombiniert mit einem ausgiebigen First-Pass-Metabolismus, verursacht.
The low bioavailability is thought to be due to a combination of incomplete absorption and extensive first- pass metabolism.
Es konnte gezeigt werden, dass der pH-Wert des Magens nur eine untergeordnete Rolle bei der starken Zunahme der Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrung spielt.
Gastric pH has been shown to be only a minor component in the large increase in bioavailability seen when given with food.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Saquinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht untersucht.
The absolute bioavailability of saquinavir co-administered with ritonavir has not been established in humans.
Die Bioäquivalenz von Invirase Hartkapseln und Filmtabletten, jeweils in Kombination mit Ritonavir und nach Nahrungsaufnahme, wurde nachgewiesen.
In combination with ritonavir, bioequivalence of Invirase hard capsules and film-coated tablets was demonstrated under fed conditions.
50 ng/ml und einem AUC0-24-Wert von etwa 20.000 ng·h/ml und bei bereits vorbehandelten Patienten mit einem Cmin-Wert von ca.
Effective therapy in treatment naïve patients is associated with a Cmin of approximately 50 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
100 ng/ml und einem AUC0-24-Wert von etwa 20.000 ng·h/ml verbunden.
Effective therapy in treatment experienced patients is associated with a Cmin of approximately 100 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
In-vitro-Studien zeigten, dass Saquinavir ein Substrat für das P-Glykoprotein (P-gp) ist.
In vitro studies have shown that saquinavir is a substrate for P-glycoprotein (P-gp).
Einfluss von Nahrung:
Effect of food:
In einer Cross-over-Studie mit 22 HIV-infizierten Patienten, die mit Invirase/Ritonavir 1000 mg/100 mg zweimal täglich behandelt wurden und die drei aufeinanderfolgende Gaben entweder im Nüchternzustand oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhielten (46 g Fett, 1.091 kcal), waren die Saquinavir-AUC0-12-, -Cmax- und -Ctrough-Werte im Nüchternzustand um etwa 70% niedriger als nach einer fettreichen Mahlzeit.
In a cross-over study in 22 HIV-infected patients treated with Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg twice daily and receiving three consecutive doses under fasting conditions or after a high-fat, high-calorie meal (46 g fat, 1,091 Kcal), the AUC0-12, Cmax and Ctrough values of saquinavir under fasting conditions were about 70 per cent lower than with a high-fat meal.
Mit einer Ausnahme erreichten alle Patienten im Nüchternzustand Saquinavir-Ctrough-Werte oberhalb des therapeutischen Schwellenwertes von 100 ng/ml.
All but one of the patients achieved Ctrough values of saquinavir above the therapeutic threshold (100 ng/ml) in the fasted state.
Hinsichtlich des pharmakokinetischen Profils von Ritonavir gab es keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Nüchternzustand und nach Nahrungsaufnahme, jedoch war der Ritonavir-Ctrough-Wert im Nüchternzustand niedriger als nach
There were no clinically significant differences in the pharmacokinetic profile of ritonavir in fasting and fed conditions but the ritonavir Ctrough (geometric mean 245 vs.
23 Nahrungsaufnahme (geometrisches Mittel 245 gegenüber 348 ng/ml).
348 ng/ml) was lower in the fasting state compared to the administration with a meal.
Invirase/Ritonavir sollte während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Invirase/ritonavir should be administered with or after food.
Verteilung bei Erwachsenen:
Distribution in adults:
Saquinavir verteilt sich gut im Gewebe.
Saquinavir partitions extensively into the tissues.
Nach intravenöser Gabe von 12 mg Saquinavir beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 700 l (VK 39%).
The mean steady-state volume of distribution following intravenous administration of a 12 mg dose of saquinavir was 700 l (CV 39%).
97% an Plasmaproteine gebunden ist.
It has been shown that saquinavir is approximately 97% bound to plasma proteins up to 30 μg/ml.
Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben.
In two patients receiving Invirase 600 mg three times daily, cerebrospinal fluid concentrations of saquinavir were negligible when compared to concentrations from matching plasma samples.
Metabolismus und Elimination bei Erwachsenen:
21 Metabolism and elimination in adults:
In-vitro-Studien an Mikrosomen aus der menschlichen Leber haben gezeigt, dass Saquinavir über das P450-System metabolisiert wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist.
In vitro studies using human liver microsomes have shown that the metabolism of saquinavir is cytochrome P450 mediated with the specific isoenzyme, CYP3A4, responsible for more than 90% of the hepatic metabolism.
Basierend auf In-vitro-Studien wird Saquinavir sehr schnell zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Abbauprodukten metabolisiert.
Based on in vitro studies, saquinavir is rapidly metabolised to a range of mono- and di-hydroxylated inactive compounds.
In einer Massenbilanz- Untersuchung mit 600 mg 14C-Saquinavir (n = 8) konnten innerhalb von 4 Tagen nach der Gabe 88% der oral eingenommenen, radioaktiv markierten Dosis im Stuhl und 1% im Urin nachgewiesen werden.
In a mass bal ance study using 600 mg 14C-saquinavir (n = 8), 88% and 1% of the orally administered radioactivity, was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Bei vier weiteren Testpersonen, denen 10,5 mg 14C-Saquinavir intravenös gegeben wurde, konnten innerhalb von 4 Tagen nach der Anwendung 81% der intravenös gegebenen, radioaktiv markierten Dosis im Stuhl und 3% im Urin nachgewiesen werden.
In an additional four subjects administered 10.5 mg 14C-saquinavir intravenously, 81% and 3% of the intravenously administered radioactivity was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Nach oraler Gabe erschienen 13% des zirkulierenden Saquinavir als unveränderte Substanz im Plasma, die übrige Substanz erschien in Form von Metaboliten.
13% of circulating saquinavir in plasma was present as unchanged compound after oral administration and the remainder as metabolites.
Nach intravenöser Gabe erschienen 66% des zirkulierenden Saquinavir unverändert und der übrige Anteil als Metaboliten, was auf einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus hinweist.
Following intravenous administration 66% of circulating saquinavir was present as unchanged compound and the remainder as metabolites, suggesting that saquinavir undergoes extensive first pass metabolism.
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass der hepatische Metabolismus von Saquinavir bei Konzentrationen von über 2 µg/ml Sättigungswerte erreicht.
In vitro experiments have shown that the hepatic metabolism of saquinavir becomes saturable at concentrations above 2 μg/ml.
Die systemische Clearance von Saquinavir war hoch, 1,14 l/h/kg (VK 12%), knapp oberhalb des hepatischen Plasmaflusses, und konstant nach intravenöser Gabe von 6, 36 und 72 mg.
Systemic clearance of saquinavir was high, 1.14 l/h/kg (CV 12%), slightly above the hepatic plasma flow, and constant after intravenous doses of 6, 36 and 72 mg.
Die mittlere Verweildauer von Saquinavir betrug 7 Stunden (n = 8).
The mean residence time of saquinavir was 7 hours (n = 8).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Special populations
Einfluss des Geschlechts auf die Behandlung mit Invirase/Ritonavir:
Effect of gender following treatment with Invirase/ritonavir:
In der Bioäquivalenzstudie zum Vergleich von Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Hartkapseln, jeweils in Kombination mit Ritonavir, wurde ein Unterschied bezüglich des Geschlechts beobachtet, indem Frauen eine höhere Saquinavir-Bioverfügbarkeit aufwiesen als Männer (AUC um durchschnittlich 56% höher und Cmax um durchschnittlich 26% höher).
A gender difference was observed with females showing higher saquinavir exposure than males (AUC on average 56% higher and Cmax on average 26% higher) in the bioequivalence study comparing Invirase 500 mg film coated tablets with Invirase 200 mg hard capsules both in combination with ritonavir.
Es gab keinen Beweis dafür, dass das Alter und das Körpergewicht den Unterschied bezüglich des Geschlechts in dieser Studie erklären.
There was no evidence that age and body-weight explained the gender difference in this study.
Begrenztes Datenmaterial aus kontrollierten klinischen Studien mit der zugelassenen Dosierung weist nicht auf einen größeren Unterschied hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Männern und Frauen hin.
Limited data from controlled clinical studies with the approved dosage regimen do not indicate a major difference in the efficacy and safety profile between men and women.
Akute und chronische Toxizität:
Acute and chronic toxicity:
In Studien zur akuten und chronischen Toxizität nach oraler Anwendung bei Mäusen, Ratten, Hunden und Krallenaffen wurde Saquinavir gut vertragen.
Saquinavir was well tolerated in oral acute and chronic toxicity studies in mice, rats, dogs and marmosets.
Studien zur Mutagenität und Genotoxizität mit und ohne metabolische Aktivierung (soweit erforderlich) haben gezeigt, dass Saquinavir sowohl in bakteriellen Zellen (Ames-Test) als auch in Säugerzellen (HPRT-Test/V79-Lungenzellen des chinesischen Hamsters) in vitro keine mutagene Aktivität hat.
Mutagenicity and genotoxicity studies, with and without metabolic activation where appropriate, have shown that saquinavir has no mutagenic activity in vitro in either bacterial (Ames test) or mammalian cells (Chinese hamster lung V79/HPRT test).
Saquinavir induzierte keine chromosomalen Schäden im in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen oder in vitro in humanen peripheren Lymphozyten und induzierte in vitro keine primären DNA-Schäden im Test auf unplanmäßige DNA-Synthese.
Saquinavir does not induce chromosomal damage in vivo in the mouse micronucleus assay or in vitro in human peripheral blood lymphocytes and does not induce primary DNA damage in vitro in the unscheduled DNA synthesis test.
Karzinogenese:
Carcinogenesis:
Die Gabe von Saquinavir-Mesilat über 96 bis 104 Wochen an Ratten und Mäuse ergab keinen Hinweis auf eine kanzerogene Aktivität.
The re was no evidence of carcinogenic activity after the administration of saquinavir mesilate for 96 to 104 weeks to rats and mice.
Die Plasmaspiegel (AUC-Werte) bei Ratten (maximale Dosis 1000 mg/kg/Tag) und bei Mäusen (maximale Dosis 2500 mg/kg/Tag) waren
The plasma exposures (AUC values) in rats (maximum dose 1000 mg/kg/day) and in mice (maximum dose 2500 mg/kg/day) were lower than the expected plasma exposures obtained in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
Die systemische Exposition in diesen Studien war allerdings niedriger als die therapeutische Exposition beim Menschen mit der empfohlenen klinischen Dosierung von Ritonavir- geboosteter Invirase.
Fertility, peri- and postnatal development were not affected, and embryotoxic / teratogenic effects were not observed in rats or rabbits at plasma exposures lower than those achieved in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
Verteilungsstudien an beiden Spezies zeigten, dass die Plazentagängigkeit von Saquinavir niedrig ist (weniger als 5% der maternalen Plasmakonzentrationen).
Distribution studies in these species showed that the placental transfer of saquinavir is low (less than 5% of maternal plasma concentrations).
Kapselfüllstoffe:
Capsule filling:
Lactose (wasserfrei), Mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumstärkeglykolat, Talkum, Magnesiumstearat.
22 Lactose (anhydrous), Microcrystalline cellulose, Povidone, Sodium starch glycollate, Talc, Magnesium stearate.
Gelatine, Eisenoxidhydrat (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).
Gelatine, Iron oxide black, red and yellow (E172), Indigo carmine (E132), Titanium dioxide (E171).
Titandioxid (E 171), Schellack, Soja-Lecithin, Polydimethylsiloxan.
Titanium dioxide (E 171), Shellac, Soya lecithin, Polydimethylsiloxane.
6. 3 Dauer der Haltbarkeit
6. 3 Shelf life
In der Originalverpackung aufbewahren.
Store in the original container.
Braune Glasflaschen mit Schraubkappe aus Kunststoff mit 270 Kapseln Invirase.
Amber glass bottles with plastic screw cap containing 270 capsules of Invirase.
25 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
6.6 Special precautions for disposal
EU/1/96/026/001
EU/1/96/026/001
Datum der Erteilung der Zulassung:
23 Date of first authorisation:
Oktober 1996 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
04 October 1996 Date of last renewal:
Oktober 2006
04 October 2006
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
INVIRASE 500 mg Filmtabletten
INVIRASE 500 mg film-coated tablets.
Eine Filmtablette enthält 500 mg Saquinavir als Saquinavir-Mesilat.
One film-coated tablet contains 500 mg of saquinavir as saquinavir mesilate.
Sonstiger Bestandteil: enthält 38,5 mg Lactose-Monohydrat.
38.5 mg.
Hell-orange bis gräulich- oder bräunlich-orange, ovale, zylindrische, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „SQV 500“ auf der einen und „ROCHE“ auf der anderen Seite.
Light orange to greyish or brownish orange film-coated tablet of oval cylindrical biconvex shape with the marking "SQV 500" on the one side and "ROCHE" on the other side.
Kombinationstherapie mit Ritonavir Die empfohlene Dosis von Invirase beträgt 1000 mg (2 x 500 mg Filmtabletten) zweimal täglich plus Ritonavir 100 mg zweimal täglich zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
In combination with ritonavir The recommended dose of Invirase is 1000 mg (2 x 500 mg film-coated tablets) two times daily with ritonavir 100 mg two times daily in combination with other antiretroviral agents.
Die Invirase Filmtabletten sollen unzerkaut geschluckt und gleichzeitig mit Ritonavir während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Invirase film-coated tablets should be swallowed whole and taken at the same time as ritonavir with or after food (see section 5.2).
Invirase/Ritonavir ist bei Patienten mit dekompensierter Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated hepatic impairment (see sections 4.3 and 4.4).
27 Kinder unter 16 Jahren und Erwachsene über 60 Jahre:
Children under the age of 16 and adults over 60 years:
Die Erfahrungen mit Invirase bei Kindern unter 16 Jahren und bei Erwachsenen über 60 Jahre sind begrenzt.
The experience with In virase in children below the age of 16 and adults over 60 years is limited.
Invirase/Ritonavir ist bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).
Invirase/ritonavir is contraindicated in decompensated liver disease (see section 4.4).
Invirase/Ritonavir darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die zu Interaktionen und zu möglicherweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen können.
25 Invirase/ritonavir should not be given together with other medicinal products which may interact and result in potentially life threatening undesirable effects.
Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin und Methylergonovin) (aufgrund des Potenzials von akutem Ergotismus) • Rifampicin (aufgrund des Risikos schwerer hepatozellulärer Nebenwirkungen) (siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 4.8).
Medicinal products which should not be given with Invirase/ritonavir include: • terfenadine, astemizole, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone and flecainide (potential for life threatening cardiac arrhythmia) • midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam (potential for prolonged or increased sedation, respiratory depression) • simvastatin, lovastatin (increased risk of myopathy including rhabdomyolysis) • ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (potential for acute ergot toxicity) • rifampicin (risk of severe hepatocellular toxicity) (see sections 4.4, 4.5, and 4.8).
Deshalb darf Invirase/Ritonavir bei dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden.
The safety and efficacy of saquinavir/ritonavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders, therefore saquinavir/ritonavir should be used cautiously in this patient population.
Invirase/Ritonavir ist bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated liver disease (see section 4.3).
Die Anwendung von Invirase in Kombination mit Ritonavir bei Patienten mit
In cases of mild hepatic impairment no initial dosage adjustment is necessary at the recommended dose.
28 mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist nicht untersucht worden.
The use of Invirase in combination with ritonavir in patients with moderate hepatic impairment has not been studied.
Solange solche Untersuchungen nicht vorliegen, ist Vorsicht angebracht, da erhöhte Saquinavir-Konzentrationen und/oder erhöhte Leberenzym-Werte auftreten könnten.
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in saquinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
Da bisher noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vorliegen, ist bei dieser Patientengruppe bei der Anwendung von Saquinavir/Ritonavir Vorsicht angebracht.
However, patients with severe renal impairment have not been studied and caution should be exercised when prescribing saquinavir/ritonavir in this population.
Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit solchen Erkrankungen die Saquinavir-Spiegel möglicherweise im subtherapeutischen Bereich liegen.
It is unknown whether patients with such conditions could receive subtherapeutic saquinavir levels.
Lactose-Intoleranz:
26 Lactose intolerance:
Invirase 500 mg Filmtabletten enthalten Lactose.
Invirase 500 mg film-coated tablets contain lactose.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder 29 Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV–disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis carinii-Pneumonie.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Die gleichzeitige Anwendung von geboostetem Saquinavir mit Tipranavir und niedrig dosiertem Ritonavir in einem doppelt geboostetem Anwendungsschema führt zu einer signifikanten Abnahme der Saquinavir-Plasmakonzentration (siehe Abschnitt 4.5).
Concomitant use of boosted saquinavir and tipranavir, co-administered with low dose ritonavir in a dual-boosted regimen, results in a significant decrease in saquinavir plasma concentrations (see section 4.5).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Invirase/Ritonavir und Atorvastatin, das in geringerem Ausmaß über CYP3A4 metabolisiert wird, ist ebenfalls Vorsicht geboten.
Caution must be exercised if Invirase/ritonavir is used concurrently with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
Orale Kontrazeptiva:
27 Oral contraceptives:
Da bei gleichzeitiger Gabe von Invirase/Ritonavir die Ethinylestradiol- Konzentration verringert sein kann, sollten bei Anwendung von oralen Kontrazeptiva auf Östrogen- Basis alternative oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Because concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ritonavir, alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered (see section 4.5).
Beobachtungen aus Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen, die mit ungeboostetem Saquinavir durchgeführt wurden, sind möglicherweise für die Saquinavir/Ritonavir-Therapie nicht repräsentativ.
Observations from drug interaction studies done with unboosted saquinavir might not be representative of the effects seen with saquinavir/ritonavir therapy.
30 Darüber hinaus lassen Wechselwirkungen, die bei Saquinavir-Weichkapseln beobachtet wurden, nicht unbedingt Voraussagen über die Größenordnung dieser Wechselwirkungen mit Invirase/Ritonavir zu.
Furthermore, results seen with saquinavir soft capsules may not predict the magnitude of these interactions with Invirase/ritonavir.
Daher können Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Stoffwechselweg metabolisiert werden oder die die Aktivität von CYP3A4 und/oder P-gp modifizieren (siehe unter „Andere mögliche Wechselwirkungen“), die Pharmakokinetik von Saquinavir beeinflussen.
Therefore, medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 and/or P-gp activity (see "Other potential interactions") may modify the pharmacokinetics of saquinavir.
Tabelle 1:
28 Table 1:
Zalcitabin und/oder Zidovudin (Saquinavir/Ritonavir)
Zalcitabine and/or Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
- Keine Dosisanpassung erforderlich
- No dose adjustment required.
Zalcitabin und/oder Zidovudin (ungeboostetes Saquinavir)
Zalcitabine and/or Zidovudine (unboosted saquinavir)
Didanosin 400 mg Einmaldosis (Saquinavir/Ritonavir 1600/100 mg qd)
Didanosine 400 mg single dose (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
Disoproxilfumarat 300 mg Saquinavir Cmax ↓ 7% qd Saquinavir Cmin ↔ (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) Zeichenerklärung: ↓ reduziert, ↑ erhöht, ↔ unverändert, ↑↑ deutlich erhöht
Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
31 Arzneimittel nach Therapiegebiet (in der Studie verwendete Dosis von Invirase)
Saquinavir AUC ↓ 1% Saquinavir Cmax ↓ 7% Saquinavir Cmin ↔
Delavirdin (Saquinavir/Ritonavir)
Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
Wechselwirkung mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
Efavirenz 600 mg qd (Saquinavir/Ritonavir 1600/200 mg qd, oder Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid, oder Saquinavir/Ritonavir 1200/100 mg qd)
Efavirenz 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg qd, or saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid, or saquinavir/ritonavir 1200/100 mg qd)
- Nevirapin (Saquinavir/Ritonavir)
- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)
- Wechselwirkung mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
HIV Proteaseinhibitoren (PIs) Atazanavir 300 mg qd (Saquinavir/Ritonavir 1600/100 mg qd)
HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
Saquinavir AUC ↑ 60% Saquinavir Cmax ↑ 42% Ritonavir AUC ↑ 41% Ritonavir Cmax ↑ 34% Atazanavir ↔ Zur Kombination von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid und Atazanavir liegen keine klinischen Daten vor.
Saquinavir AUC ↑ 60% Saquinavir Cmax ↑ 42% Ritonavir AUC ↑ 41% Ritonavir Cmax ↑ 34% Atazanavir ↔ No clinical data available for the combination of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid and atazanavir.
Fosamprenavir 700 mg bid (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)
Fosamprenavir 700 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Keine Dosisanpassung für Invirase/Ritonavir erforderlich.
No dose adjustment required for Invirase/ritonavir.
- Indinavir (Saquinavir/ Ritonavir) - Ind inavir 800 mg tid (Saquinavir 600 - 1200 mg Einzeldosis)
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg tid (saquinavir 600-1200 mg single dose)
- Ritonavir in niedriger Dosierung erhöht die Indinavir- Konzentration. - Saquinavir AUC ↑ 4,6 bis 7,2-fach Indinavir ↔ Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination vor.
- Low dose ritonavir increases the concentration of indinavir. - Saquinavir AUC ↑ 4.6-7.2 fold Indinavir ↔ No safety and efficacy data available for this combination.
Wechselwirkung Kombination ermittelt.
Appropriate doses of combination not established.
Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg bid (Saquinavir/ Ritonavir 1000/100 mg bid in Kombination mit 2 oder 3 NRTIs)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid in combination with 2 or 3 NRTIs)
- Nelfinavir 1250 mg bid (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)
- Nelfinavir 1250 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
27 ↓ - 61 ↑) Nelfinavir AUC ↓ 6% (90% CI:
27↓ - 61↑) Nelfinavir AUC ↓ 6% (90% CI:
28 ↓ - 22 ↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5% (90% CI:
28↓ - 22↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5% (90% CI:
Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ Bei HIV-infizierten Patienten führt die Anwendung von Invirase oder Saquinavir-Weichkapseln in Kombination mit Ritonavir in einer Dosierung von 1000/100 mg zweimal täglich zu einer systemischen Saquinavir-Exposition über 24 Stunden, die vergleichbar oder größer zu derjenigen bei Gabe von Saquinavir-Weichkapseln 1200 mg dreimal täglich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ In HIV-infected patients, Invirase or saquinavir soft capsules in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provide a systemic exposure of saquinavir over a 24 hour period similar to or greater than that achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg three times daily (see section 5.2).
Tipranavir/Ritonavir (Saquinavir/Ritonavir)
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV fusion inhibitor
33
Saquinavir Cmin ↓ 78% Dual-boosted protease inhibitor combination therapy in multiple- treatment experienced HIV-positive adults.
Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Saquinavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
Concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with saquinavir/ritonavir, is not recommended.
Wird die Kombination als notwendig erachtet, wird eine Kontrolle der Saquinavir- Plasmaspiegel dringend empfohlen.
If the combination is considered necessary, monitoring of the saquinavir plasma levels is strongly encouraged.