qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Bei Patienten mit angeborenem G-6PDH-Mangel wurde in sehr seltenen Fällen über hämolytische Anämie berichtet (vgl.
Dosage adjustment in hepatic impairment No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties”) Paediatric use Efficacy and safety of use in children has not been established.
Abschnitt 4.4.
Therefore, use in children is not recommended.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 4.3 Contraindications
Laboruntersuchungen
 EMEA 2003
Anstieg von Blutharnstoff und Plasma-Kreatinin, es kann eine Hyperkaliämie auftreten, die bei Absetzen der Therapie reversibel ist, besonders bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz und renovaskulärer Hypertonie.
• Hypersensitivity to perindopril, to any of the excipients or to any other ACE inhibitor; • History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy; • Hereditary or idiopathic angioedema; • Second and third trimesters of pregnancy (see 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Über einen Anstieg von Leberenzymen und Serumbilirubin wurde in seltenen Fällen berichtet.
4.4 Special warnings and special precautions for use Hypotension ACE inhibitors may cause a fall in blood pressure.
4.9 Überdosierung
Renal impairment
Symptome, die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern in Verbindung gebracht wurden, sind Hypotonie, zirkulatorischer Schock, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Ängstlichkeit, und Husten.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) the initial perindopril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see 4.2 “ Posology and method of administration”) and then as a function of the patient’ s response to treatment.
Die Behandlung der Wahl bei Überdosierung ist die Infusion isotonischer Kochsalzlösung.
Routine monitoring of potassium and creatinine are part of normal medical practice for these patients (see 4.8 “ Undesirable effects”).
Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden.
Acute renal failure, usually reversible, has been reported in this situation.
Sofern verfügbar kann eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenöse Katecholamine in Betracht gezogen werden.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (vgl.
This is especially likely in patients with renal insufficiency.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung / Hämodialyse-Patienten).
If renovascular hypertension is also present there is an increased risk of severe hypotension and renal insufficiency.
Eine Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt.
In these patients, treatment should be started under close medical supervision with low doses and careful dose titration.
Vitale Parameter, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.
Since treatment with diuretics may be a contributory factor to the above, they should be discontinued and renal function should be monitored during the first weeks of< COVERSYL and associated names > therapy.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
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ATC-Code:
 EMEA 2003
Perindopril ist ein Hemmstoff des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzyme ACE).
Anaphylactoid reactions have been reported in patients dialysed with high flux membranes, and treated concomitantly with an ACE inhibitor.
Das Konversionsenzym, oder Kinase, ist eine Exopeptidase, die sowohl Angiotensin I in das vasokonstriktorische Angiotensin II umwandelt als auch den Vasodilatator Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid.
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Die Hemmung von ACE resultiert in einer Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmareninaktivität führt (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion
Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
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von Aldosteron.
Cough Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems).
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenden Wirksamkeit von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B.
If hypotension occurs and is considered to be due to this mechanism, it can be corrected by volume expansion.
Husten) verantwortlich ist.
Hyperkalaemia
Perindopril ist über seinen aktiven Metaboliten Perindoprilat wirksam.
Pregnancy and lactation (See section 4.3 “ Contraindications” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.
Potassium sparing diuretics (e. g. spironolactone, triamterene, or
Hypertonie
 EMEA 2003
Perindopril ist in allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: leicht, mittel, schwer; eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks kann sowohl im Liegen als auch im Stehen beobachtet werden.
Acetylsalicylic acid, thrombolytics, beta-blockers, nitrates Perindopril may be used concomitantly with acetylsalicylic acid (when used as a thrombolytic), thrombolytics, beta-blockers and/ or nitrates.
Perindopril reduziert den peripheren Gefäßwiderstand und dadurch den Blutdruck.
Perindopril is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy.
Als Folge davon steigt die periphere Durchblutung an, jedoch ohne Effekt auf die Herzfrequenz.
(see 5.3 “ Preclinical safety data”) Should exposure to perindopril have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Die renale Durchblutung steigt regelmäßig an, dagegen bleibt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Lactation
Die antihypertone Wirkung ist zwischen 4 bis 6 Stunden nach Einmalgabe maximal und hält für mindestens 24 Stunden an: die Trough-Wirksamkeit liegt bei 87-100% der Peak-Wirksamkeit.
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Die Abnahme des Blutdrucks erfolgt rasch.
 EMEA 2003
Das Absetzen der Behandlung führt zu keinem Rebound-Effekt.
It is not known whether perindopril is excreted into human breast milk.
Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
4.7 Effects on ability to drive and use machines When driving vehicles or operating machines it should be taken into account that occasionally dizziness or weariness may occur.
Beim Menschen wurde bestätigt, dass Perindopril vasodilatierende Eigenschaften besitzt.
Uncommon: mood or sleep disturbances Nervous system disorders:
Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Media:
Common: headache, dizziness, vertigo, paresthaesia Very rare: confusion Eye disorders:
Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
Common: tinnitus Cardio-vascular disorders:
Eine zusätzliche Therapie mit einem Thiaziddiuretikum verursacht einen additiven Synergismus.
Uncommon: renal insufficiency Very rare: acute renal failure Reproductive system and breast disorders:
Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid vermindert auch das Risiko der durch die Diuretika-Therapie induzierten Hypokaliämie.
Common: asthenia Uncommon: sweating Blood and the lymphatic system disorders:
Herzinsuffizienz
 EMEA 2003
< COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > reduziert die Herzarbeit durch Senkung der Vorlast und Nachlast.
Elevation of liver enzymes and serum bilirubin have been reported rarely.
Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz belegten:
4.9 Overdose Limited data are available for overdosage in humans.
– – –
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Eine Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdruckes Eine Reduktion des gesamten peripheren vaskulären Widerstands Ein gesteigertes Herzminutenvolumen und einen verbesserten Herzindex
Inhibition of ACE results in a reduction of angiotensin II in the plasma, which leads to increased plasma renin activity (by inhibition of the negative feedback of renin release) and reduced secretion of aldosterone.
In Vergleichsstudien zeigte die erste Gabe von 2 mg < COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > bei Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz keinerlei im Vergleich zu Placebo signifikante Blutdrucksenkung.
Since ACE inactivates bradykinin, inhibition of ACE also results in an increased activity of circulating and local kallikrein- kinin systems (and thus also activation of the prostaglandin system).
EMEA/CPMP/32703/03 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
The other metabolites show no inhibition of ACE activity in vitro.
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Nach oraler Anwendung wird Perindopril schnell absorbiert und die Maximalkonzentration innerhalb von einer Stunde erreicht.
As a consequence, peripheral blood flow increases, with no effect on heart rate.
Die Bioverfügbarkeit ist 65 bis 70%.
The decrease in blood pressure occurs rapidly.
Etwa 20% der gesamten resorbierten Menge an Perindopril wird in den aktiven Metaboliten Perindoprilat umgewandelt.
About 20% of the total quantity of perindopril absorbed is converted into perindoprilat, the active metabolite.
Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 Metabolite, die jedoch alle inaktiv sind.
In addition to active perindoprilat, perindopril yields five metabolites, all inactive.
Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
The plasma half-life of perindopril is equal to 1 hour.
Die Maximalkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
The peak plasma concentration of perindoprilat is achieved within 3 to 4 hours.
Da durch Nahrungsaufnahme die Umwandlung in Perindoprilat abnimmt, damit auch die Bioverfügbarkeit, sollte < COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > morgens vor dem Essen als einmal tägliche Dosis angewendet werden.
As ingestion of food decreases conversion to perindoprilat, hence bioavailability ,< COVERSYL and associated names > should be administered orally in a single daily dose in the morning before a meal.
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg.
The volume of distribution is approximately 0.2 l/ kg for unbound perindoprilat.
Die Proteinbindung ist schwach (die Bindung von Perindoprilat an das Angiotensin Converting Enzyme liegt bei unter 30%), sie ist jedoch konzentrationsabhängig.
Protein binding is slight (binding of perindoprilat to angiotensin converting enzyme is less than 30%), but is concentration-dependent.
Perindoprilat wird über den Urin ausgeschieden und die Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 3 bis 5 Stunden.
Perindoprilat is eliminated in the urine and the half-life of the unbound fraction is approximately 3 to 5 hours.
Die Dissoziation von ACE-gebundenem Perindoprilat führt jedoch zu einer "effektiven" Eliminations-Halbwertszeit von 25 Stunden, nach 4 Tagen wird der steady-state erreicht.
Dissociation of perindoprilat bound to angiotensin converting enzyme leads to an “ effective” elimination half-life of 25 hours, resulting in steady-state within 4 days.
Bei wiederholter Gabe kann keine Kumulation von Perindopril beobachtet werden.
After repeated administration, no accumulation of perindopril is observed.
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Personen eingeschränkt, ebenfalls bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz.
Elimination of perindoprilat is decreased in the elderly, and also in patients with heart or renal failure.
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nierenisuffizienz (Kreatinin-Clearance) ist anzustreben.
Dosage adjustment in renal insufficiency is desirable depending on the degree of impairment (creatinine clearance).
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.
Dialysis clearance of perindoprilat is equal to 70 ml/ min.
Die Pharmakokinetik von Perindopril ist bei Patienten mit Zirrhose verändert: die hepatische Clearance des ursprünglichen Moleküls ist halbiert.
Perindopril kinetics are modified in patients with cirrhosis: hepatic clearance of the parent molecule is reduced by half.
Jedoch ist die Menge des gebildeten Perindoprilats nicht vermindert und deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig (vgl. auch Abschnitte 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung sowie 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
However, the quantity of perindoprilat formed is not reduced and therefore no dosage adjustment is required (see also sections 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 5.3 Preclinical safety data
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6.1 Hilfsstoffe
No mutagenicity has been observed in in vitro or in vivo studies.
[wird national umgesetzt]
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6.2 Inkompatibilitäten
6.1 List of excipients< [To be implemented nationally] >
[wird national umgesetzt]
6.2 Incompatibilities< [To be implemented nationally] >
6.3 Dauer der Haltbarkeit
6.3 Shelf life< [To be implemented nationally] >
6.4 Besondere Lagerungshinweise
6.4 Special precautions for storage< [To be implemented nationally] >
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
6.5 Nature and contents of container< [To be implemented nationally] >
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
6.6 Instructions for use and handling< [To be implemented nationally] >
[wird national umgesetzt]
< [See Annex 1 - to be implemented nationally] >
[wird national umgesetzt]
< [To be implemented nationally] >
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
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European Medicines Agency Post-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use
European Medicines Agency Post-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use
November 2005 CHMP/408150/2005
7 November 2005 CHMP/ 408150/ 2005
AUSSCHUSS FÜR HUMANARZNEIMITTEL GUTACHTEN IM NACHGANG ZU EINEM VERFAHREN GEMÄSS ARTIKEL 6 ABSATZ 12
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6 (12) REFERRAL
Perindopril tert-Butylaminsalz
Perindopril tert-butylamine salt
Coversyl und damit verbundene Bezeichnungen enthält Perindopril, einen bekannten hochwirksamen ACE-Hemmer (ACE-I), der derzeit zur Behandlung von Hypertonie und symptomatischer Herzinsuffizienz angezeigt ist.
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure.
Es ist über das Verfahren zur gegenseitigen Anerkennung in der EU zugelassen und wurde zuerst in Frankreich 1988 als Coversyl 2 und 4 mg in den Verkehr gebracht.
It is licensed in the EU through the Mutual Recognition Procedure (MRP) and was first marketed in France in 1988 as Coversyl 2 and 4 mg.
Derzeit ist es in der gesamten Europäischen Union im Verkehr und weltweit in mehr als 10 Ländern, einschließlich den USA und Japan.
It is currently marketed in the entire European Union and world-wide in more than 10 countries, including USA and Japan.
Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Ersuchen für ein Schiedsverfahren bezüglich einer Typ-II- Änderung für eine neue Indikation zur „ Reduzierung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung“.
This Referral procedure relates to a request for Arbritation concerning a type II variation for a new indication in the “ reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
1084/2003 der Kommission, einschließlich Änderungen.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between different MS regarding the wording of the indication that adequately reflects the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Gonzalo Calvo Rojas) und ein Mitberichterstatter (Dr.
The arbitration procedure was discussed and initiated by the CHMP at its plenary meeting in April 2005, and a Rapporteur (Dr Gonzalo Calvo Rojas) and Co-Rapporteur (Dr.
Gottfried Kreutz) benannt.
Gottfried Kreutz) were appointed.
Die erörterten Fragen bezogen sich auf die Berücksichtigung einer bestimmten Gruppe von revaskularisierten Patienten in der vorgeschlagenen Indikation, die Rechtfertigung des Nutzens von Perindopril über eine bloße Reduzierung von Myokardinfarkten hinaus sowie eine allgemeine Rechtfertigung des beanspruchten Anwendungsgebiets auf der Grundlage der Ergebnisse einschlägiger, veröffentlichter Literatur zu anderen ACE-I-Hemmern und den zu berücksichtigenden Patienten und Therapiezielen.
The questions identified pertained to the inclusion of a specific group of revascularised patients in the proposed indication, the justification of the beneficial effect of perindopril beyond a mere reduction of myocardial infarction, and an overall justification of the claimed indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Mai 2005.
The company responded to these points on 20 May 2005.
Juli 2005 in seinem Gutachten die Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen und die Aufnahme der folgenden neuen Indikation:
Based on the evaluation of the currently available data and the (Co-)Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP adopted an opinion on 27 July 2005 recommending the variation of the Marketing Authorisations for the addition of the following new indication:
Stabile koronare Herzerkrankung:
Stable coronary artery disease:
Reduzierung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder Revaskularisierung in der Anamnese.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
The list of product names concerned is given in Annex I.
Anhang II enthält die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen und Anhang III die geänderte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
The scientific conclusions are provided in Annex II and the amended Summary of Product Characteristics in Annex III.
November 2005 in eine Entscheidung umgewandelt.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 7 November 2005.
Hinweis:
Notes:
Juli 2005 wider.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 27 July 2005.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eudra.org http://www.eudra.org/emea.html  EMEA 2005 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html  EMEA 2005 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORMEN, DER STÄRKE DER ARZNEIMITTEL, DER ART DER ANWENDUNG, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
1  EMEA 2005
1  EMEA 2005 Marketing Authorisation
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Holder
Servier Benelux S.A.
Servier Benelux S. A.
Servier Hellas Pharmaceuticals S.A.
Servier Hellas Pharmaceuticals S. A.
2  EMEA 2005
2  EMEA 2005 Marketing Authorisation
Vereinigtes Königreich
United Kingdom United Kingdom
Tabletten
Tablets Tablets
Zum Einnehmen  EMEA 2005
3  EMEA 2005 ANNEX II
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL DURCH DIE EMEA WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON COVERSYL UND ASSOZIIERTEN NAMEN (siehe Anhang I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF COVERSYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
Coversyl und assoziierte Namen enthält Perindopril, einen bekannten, wirksamen Angiotensin- konvertierenden Enzymhemmer (ACE-I), der in Frankreich seit 1988 als Coversyl 2 und 4 mg, in der gesamten Europäischen Union und weltweit in über 10 Ländern einschließlich USA und Japan vermarktet wird.
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), marketed in France as Coversyl 2 and 4 mg since 1988, the entire European Union, and world-wide in more than 10 countries including USA and Japan.
Perindopril wird derzeit zur Behandlung von Hypertonie und symptomatischer Herzinsuffizienz indiziert.
Perindopril is currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure”.
Hintergrundinformationen zur Typ II-Variation durch den MRP In dem vom MRP (FR/H/246/01-02/001) eingereichten ursprünglichen Typ II-Variationsdossier forderte die Anmelderin die folgende Indikation:
Background information on the type II variation through the MRP In the initial type II variation dossier submitted by MRP (FR/ H/ 246/ 01-02/ 001), the applicant claimed the following indication: “ Stable coronary artery disease:
Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Vorfälle bei Patienten mit stabiler Herzkranzgefäßerkrankung .“
Reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
Diese Formulierung beruhte auf einer erheblichen Reduktion des relativen Risikos (RRR) von 20% (95% CI [9.4; 28.6] p=0,0003) des in der EUROPA-Studie beobachteten kombinierten primären Endpunktes kardiovaskuläre Mortalität, nicht-letaler Myokardinfarkt (MI) und Wiederbelebung nach Herzstillstand.
This wording was based on a significant relative risk reduction (RRR) of 20% (95% CI [9.4; 28.6] p=0.0003) in the primary combined endpoint of cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction (MI) or cardiac arrest with successful resuscitation observed in the EUROPA study.
Eine positive Wirkung von Perindopril wurde bei allen individuellen Unterkomponenten des kombinierten primären Endpunktes beobachtet, obwohl lediglich die Risikoverringerung unter „ nicht-letalem MI“ statistisch signifikant war.
A beneficial effect of perindopril was observed for all individual subcomponents of the primary combined endpoint, although only the risk reduction in “ non-fatal MI” reached statistical significance.
Im endgültigen Bewertungsbericht (vom 14.02.2005) wurde die vom RMS vorgeschlagene Indikation auf „ Verringerung des Risikos wiederkehrender MI bei Patienten mit bestehendem MI“ beschränkt, da die Risikoverringerung lediglich in der Komponente „ nicht-letaler MI“ des primären Endpunktes bewiesen wurde und die Wirkung von Perindopril nur bei Patienten mit vorausgehendem MI eindeutig feststand.
In the Final Assessment report (dated on 14.02.2005), the indication proposed by the RMS was restricted to “ Reduction of risk of recurrent MI in patients with a history of MI” considering that the risk reduction was only demonstrated on the “ non fatal MI” component of the primary endpoint and that the effect of perindopril was only clearly established in patients with previous MI.
„ Stabile Erkrankung der Herzkranzgefäße:
The applicant subsequently sent on 23.02.2005 a Position Paper to all MS stating that the indication proposed by the RMS was not acceptable, and that a broader indication reflecting the study population should be approved, namely: “ Stable coronary artery disease:
Verringerung des Risikos kardialer Ereignisse bei Patienten mit bestehendem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation“.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation”.
Diese Indikation wurde von mehreren betroffenen Mitgliedstaaten (CMS) gebilligt.
This indication was endorsed by several CMS.
Am Ende des MRP-Verfahrens bestand eine Unstimmigkeit zwischen CMS, die den Wortlaut der Indikation betraf, die die EUROPA-Daten angemessen wiedergibt.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between CMS regarding the wording of the indication that adequately reflects the EUROPA data.
Die offizielle Einleitung eines Schiedsverfahrens wurde dem CHMP am 17.03.2005 von den Niederlanden mitgeteilt.
An official referral for arbitration was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Der folgende Fragenkatalog (LoQ) wurde im April 2005 vom CHMP angenommen:
The following LoQ was adopted by the CHMP in April 2005:
1.- Die Anmelderin soll die vorgeschlagene Indikation auf Grundlage der Ergebnisse des EUROPA- Versuchs sowie relevanter veröffentlichter Literatur über andere ACE-Hemmer im Hinblick auf die zu berücksichtigenden Patienten und die Ziele der Therapie rechtfertigen.
1. - The Applicant should justify the proposed indication based on the results of the EUROPA trial and relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Die Anmelderin soll sich insbesondere auf Patienten mit anamnestischer Revaskularisation, jedoch ohne anamnestischen MI konzentrieren, da diese Patientengruppe in Hinblick auf den Schweregrad von Läsionen, die Revaskularisationstechnik und Begleitbehandlungen heterogen ist.
The Applicant should focus in particular on the patients with a history of revascularisation but without history of MI, as this population is heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments.
Die Ergebnisse dieser Studienteilnehmer sind weniger überzeugend, und möglicherweise ist eine weitere Differenzierung des Risikos erforderlich, bevor diese Patientengruppe in den Wortlaut der Indikation aufgenommen werden kann.
Results in this population are less convincing and further differentiation of risk may be needed before this patient group can be included in the wording of the indication.
2.- Das zweite Thema betrifft die Frage, ob die positive Wirkung über eine reine Reduktion von MI hinaus auf eine Reduktion kardialer Ereignisse erweitert werden könnte.
2. - The second issue addresses the question whether the beneficial effect may extend beyond a mere reduction of MI to a reduction of cardiac events.
Zwischen den verschiedenen Komponenten des primären Endpunktes ließ sich Konsistenz erkennen, obwohl lediglich bei der Verhinderung von MI Signifikanz erreicht wurde.
Consistency was noted between the various components of the primary endpoint although significance was only reached for prevention of MI.
Eine signifikante Wirkung wurde beim Auftreten von Herzinsuffizienz beobachtet.
A significant effect was noted on the occurrence of heart failure.
Dieser Punkt ist noch weiter zu erörtern.
This needs point further discussion.
5  EMEA 2005 Bewertung der klinischen Wirksamkeit Die überprüfte Indikation beruht auf den Ergebnissen der EUROPA-Studie, einem Versuch zur Bewertung der Fähigkeit von Perindopril zur Verringerung des Risikos des kombinierten Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler akuter MI und Wiederbelebung nach Herzstillstand bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit ohne Nachweis von Herzinsuffizienz.
5  EMEA 2005 Evaluation of Clinical Efficacy The indication under review is based on the results of the EUROPA study, a trial designed to evaluate the ability of Perindopril to reduce the risk of the combined endpoint of cardiovascular death, non-fatal acute MI and cardiac arrest with successful resuscitation in patients with stable coronary heart disease, without evidence of heart failure.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Perindopril einmal täglich zu einer signifikanten absoluten Reduktion des primären Endpunktes führte.
The results showed that treatment with perindopril once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint.
Dieser Vorteil war für nicht-letalen MI, eine der Komponenten des kombinierten Endpunktes, statistisch signifikant.
This benefit was statistically significant for non-fatal MI, one of the components of the combined endpoint.
Bei den anderen beiden Komponenten wurde ein statistisch nicht signifikanter positiver Trend beobachtet.
A non-statistically significant favourable trend was observed in the other two components.
Da davon ausgegangen wurde, dass die Patientenuntergruppe mit anamnestischer Revaskularisation, jedoch ohne anamnestischen MI, im Hinblick auf den Schweregrad von Läsionen, die Revaskularisationstechnik und Begleitbehandlungen heterogen war, wurde die Anmelderin aufgefordert, sich zu diesem Thema zu äußern, um die Aufnahme dieser konkreten Patientengruppe in die vorgeschlagene Indikation zu rechtfertigen.
As it was expected that the subgroup of patients with a history of revascularisation but with no history of MI was heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments, the Applicant was asked to address this issue in order to justify the inclusion of this specific group of patients in the proposed indication.
Das Unternehmen hat Daten vorgelegt, die zeigen, dass diese Patientengruppe nicht so heterogen ist, aber den in die EUROPA-Studie einbezogenen Gesamtteilnehmern, zumindest was die Revaskularisationstechniken und Begleitbehandlungen angeht, recht ähnlich ist.
The Company has provided data showing that this population is not so heterogeneous but quite similar to the whole population included in EUROPE study, at least in terms of revascularisation techniques and concomitant treatments.
Der höhere Prozentsatz von Patienten mit Verengung einer oder mehrerer Hauptarterien von mindestens 70% (82,4% gegenüber 60,5%) würde ernste Koronarläsionen in der Patientengruppe mit anamnestischer Revaskularisation und ohne anamnestischen MI widerspiegeln.
60.5%) would reflect serious coronary lesions in the group of patients with a history of revascularisation and with no history of MI.
Darüber hinaus wurde die Anmelderin gebeten, die Indikation auf der Grundlage von Ergebnissen relevanter veröffentlichter Literatur über andere ACE-Hemmer im Hinblick auf einzuschließende Patienten und Ziele der Therapie zu rechtfertigen.
The Applicant was also requested to justify the indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Schwierigkeiten bei dem Vergleich zwischen verschiedenen Versuchen werden anerkannt, da sie unterschiedliche Versuchsteilnehmer enthalten und unterschiedliche Endpunkte verwenden.
Difficulties in making comparisons among the different trials are recognised as they include a different population and use different endpoints.
Dennoch hat die Anmelderin versucht, die Ergebnisse zweier Studien (PEACE und HOPE) anzuführen, die Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und normaler Auswurffraktion beinhaltete.
Nevertheless the Applicant has tried to address the results of two studies (PEACE and HOPE) where patients with stable CAD and normal fraction ejection were included.
Die Ergebnisse der HOPE- und der PEACE-Studie scheinen die in der EUROPA-Studie beobachtete vorteilhafte Wirkung von Perindopril bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko kardialer Ereignisse zu stützen.
The results of the HOPE and PEACE trials seem to support the beneficial effect of perindopril observed in the EUROPA study for patients with medium to high risk of cardiac events.
Patienten mit bestehender Revaskularisation wären in diesen Patientengruppen enthalten.
Patients with a history of revascularisation would be included in these groups of patients.
Die Anmelderin wurde außerdem aufgefordert, eine über die reine Reduktion von Myokardinfarkten hinausgehende vorteilhafte Wirkung von Perindopril zu rechtfertigen.
The Applicant was also requested to justify the beneficial effect of Perindopril beyond a mere reduction of MI.
Obwohl aufgrund der geringeren Anzahl von Fällen für zwei von drei Komponenten des kombinierten Endpunktes kein statistisch signifikanter Vorteil belegt wurde, zeigte sich eine positive Tendenz zugunsten von Perindopril.
Although a statistically significant benefit was not shown for two of the three components of the composite endpoint due to the smaller number of occurrences, a positive tendency in favour of perindopril was observed.
Bei den sekundären Variablen wurde ebenfalls Konsistenz festgestellt, und beim Auftreten von Herzinsuffizienz unter den Gesamtteilnehmern zeigte sich sogar eine signifikante Wirkung.
Consistency for secondary variables was also observed and even a significant effect was shown on the occurrence of heart failure in the overall population.
Der CHMP ist der Ansicht, dass das Fehlen eines statistisch signifikanten Unterschiedes für zwei von drei Komponenten des kombinierten Endpunktes in der EUROPA-Studie kein Grund dafür ist, die Indikation auf eine einzige Komponente zu beschränken, vorausgesetzt, es zeigt sich ein positiver und durchgehend konsistenter Trend bei diesen beiden Komponenten.
The CHMP believes that the lack of a statistically significant difference for two of the three components of the composite endpoint in the EUROPA study is not a reason to restrict the indication to a single component, given that a positive and fully consistent trend for these two components is observed.
Wenn mehr Konsistenz für die sekundären Variablen erbracht wird, ist es angemessen, die Indikation von „ Reduktion von MI“ auf „ Reduktion kardialer Ereignisse“ zu erweitern, eine Bezeichnung, die Patienten mit bestehendem MI und/oder bestehender Revaskularisation einschließt.
As further consistency is shown for the secondary variables, it is reasonable to extend the indication from “ reduction of MI” to “ reduction of cardiac events”, a term that includes patients with a history of MI and/ or a history of revascularisation.
Dieser Wortlaut stünde in Einklang mit der allgemeinen Verfahrensweise des CHMP für Produkte, die kombinierte Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit verwenden.
This wording would be in line with the general CHMP policy regarding products using composite endpoints for evaluation of efficacy.
Vor dem Hintergrund der oben genannten Erwägungen kommt der CHMP zu dem Schluss, dass die vorgeschlagene Indikation für Coversyl „ Stabile Erkrankung der Herzkranzgefäße:
In the light of the above the CHMP concludes that the proposed indication for Coversyl “ Stable coronary artery disease:
Verringerung des Risikos kardialer Ereignisse bei Patienten mit bestehendem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation“ durch die vorliegenden Daten hinreichend gestützt wird.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation” is adequately supported by the information provided.
6  EMEA 2005 Gesamtschlussfolgerung zu Nutzen/Risiko
Overall conclusion on benefit/ risk
Juli 2005 erörterte der CHMP die von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Daten über die Wirksamkeit und kam zu dem Schluss, dass Coversyl und assoziierte Namen bei der Verringerung des Risikos kardialer Ereignisse bei Patienten mit stabiler Herzkranzgefäßerkrankung mit bestehendem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation erwiesenermaßen wirksam war.
At its meeting of 25-28 July 2005, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that Coversyl and associated names was effective in the reduction of risk of cardiac events in patients with stable coronary artery disease with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Der CHMP empfahl die Erteilung der Typ II-Variation zur Erweiterung der Indikation.
The CHMP recommended the granting of the type II variation to extend the indication.
7  EMEA 2005 BEGRÜNDUNG DER ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
6  EMEA 2005 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
„ Stabile Erkrankung der Herzkranzgefäße:
Whereas, • the CHMP considered the referral made under article 6.12 of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003, for Coversyl and associated names (see Annex I), • The MAH has implemented the text proposed by the CHMP in the SPC: • It is proposed to add the following indication in section 4.1: “ Stable coronary artery disease:
Verringerung des Risikos kardialer Ereignisse bei Patienten mit anamnetischem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation .“
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation .”
• Die Dosierung unter Abschnitt 4.2 wurde wie folgt aktualisiert:
• The posology in Section 4.2 has been updated as follows:
Stabile Erkrankung der Herzkranzgefäße:
Stable coronary artery disease:
COVERSYL sollte zwei Wochen lang mit einer Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich eingenommen werden, danach sollte die Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und vorausgesetzt, die Dosis von 4 mg wird gut vertragen, auf 8 mg einmal täglich erhöht werden.
COVERSYL should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
Ältere Patienten sollten eine Woche lang 2 mg einmal täglich einnehmen, danach eine Woche lang 4 mg einmal täglich, bevor die Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion auf bis zu 8 mg einmal täglich erhöht wird (siehe Tabelle 1 „ Dosisanpassung bei Nierenschäden“).
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die zuvor verabreichte niedrigere Dosis gut vertragen wurde.
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
• In Abschnitt 4.4 wurde ein Warnhinweis eingefügt:
• A warning has been introduced in Section 4.4:
Falls innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Perindopril eine Episode instabiler Angina pectoris (bedeutend oder nicht) auftritt, ist vor einer Fortsetzung der Behandlung eine sorgfältige Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses durchzuführen.
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
• In Abschnitt 4.8 wurde die folgende Beschreibung der beobachteten Nebenwirkungen hinzugefügt:
• The following description of the observed side-effects has been added in Section 4.8:
Klinische Versuche:
Clinical trials:
Während des randomisierten Zeitraums der EUROPA-Studie wurden nur schwere Nebenwirkungen erfasst.
During the randomised period of the EUROPA study, only serious adverse events were collected.
Wenige Patienten litten unter schweren Nebenwirkungen:
Few patients experienced serious adverse events:
16 (0,3%) der 6122 Perindopril-Patienten und 12 (0,2%) der 6107 Placebo-Patienten.
16 (0.3%) of the 6122 perindopril patients and 12 (0.2%) of the 6107 placebo patients.
Bei Patienten unter Perindopril wurde bei 6 Patienten Hypotonie, bei 3 Patienten Angioödem und bei 1 Patienten plötzlicher Herzstillstand festgestellt.
In perindopril-treated patients, hypotension was observed in 6 patients, angioedema in 3 patients and sudden cardiac arrest in 1 patient.
2,1% (n=129).
More patients withdrew for cough, hypotension or other intolerance on perindopril than on placebo, 6.0% (n=366) versus 2.1% (n=129) respectively.
• Abschnitt 5.1 wurde aktualisiert und umfasst jetzt die folgenden Ergebnisse der EUROPA- Studie:
• Section 5.1 has been updated to include the results of the EUROPA trial as follows:
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit:
Patients with stable coronary artery disease:
Die EUROPA-Studie war ein internationaler, randomisierter, placebokontrollierter klinischer Multizentrums-Doppelblindversuch über 4 Jahre.
The EUROPA study was a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo- controlled clinical trial lasting 4 years.
Zwölftausendzweihundertachtzehn (12 218) Patienten über 18 Jahre wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt für Perindopril 8 mg (n=6110) bzw. ein Placebo (n=6108).
Twelve thousand two hundred and eighteen (12218) patients aged over 18 were randomised to perindopril 8 mg (n=6110) or placebo (n=6108).
Die Versuchsteilnehmer zeigten Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit ohne nachweisbare klinische Anzeichen von Herzversagen.
The trial population had evidence of coronary artery disease with no evidence of clinical signs of heart failure.
Insgesamt 90% der Patienten hatten zuvor einen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation.
Overall, 90% of the patients had a previous myocardial infarction and/ or a previous coronary revascularisation.
Die meisten Patienten erhielten das Studienmedikament zusätzlich zu einer konventionellen Therapie mit Plättcheninhibitoren, lipidsenkenden Mitteln und Betablockern.
Most of the patients received the study medication on top of conventional therapy including platelet inhibitors, lipid lowering agents and beta-blockers.
Das Hauptwirkungskriterium war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht- letalem Myokardinfarkt und/oder Wiederbelebung nach Herzstillstand.
The main efficacy criterion was the composite of cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction and/ or cardiac arrest with successful resuscitation.
Die Behandlung mit Perindopril 8 mg einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion des 8  EMEA 2005 primären Endpunktes von 1,9% (relative Risikoreduktion (RRR) von 20%, 95% CI [9.4; 28.6] – p < 0,001).
The treatment with perindopril 8 mg once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint of 1.9% (relative risk reduction of 20%, 95%CI [9.4; 28.6] – p < 0.001).
Bei Patienten mit bestehendem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation wurde im Vergleich zum Placebo eine absolute Reduktion von 2,2% entsprechend einer RRR von 22,4% (95% CI [12.0; 31.6] – p < 0,001) im primären Endpunkt beobachtet.
In patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation, an absolute reduction of 2.2% corresponding to a RRR of 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] – p < 0.001) in the primary endpoint was observed by comparison to placebo.
• bezüglich der Erweiterung der Indikation wurden keine ungünstigen Sicherheitserkenntnisse gefunden.
7  EMEA 2005 • no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
• folglich hat der CHMP das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die oben erwähnte Erweiterung der Indikation als günstig erachtet.
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
Der CHMP hat die Erteilung der Genehmigung der Variation für das Inverkehrbringen, deren Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels in Anhang III enthalten ist, für Coversyl und assoziierte Namen empfohlen (siehe Anhang I).
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Coversyl and related names (see Annex I).
9  EMEA 2005 ANHANG III
8  EMEA 2005 ANNEX III
10  EMEA 2005 1.
9  EMEA 2005 1.
Annex 1) >, < Stärke >, Tabletten
< COVERSYL and associated names (see Annex I) > ,< strength >, tablets
< [siehe Annex I - wird national umgesetzt] >
< [See Annex I - to be completed nationally] >
< COVERSYL und assoziierte Namen > 2 mg:
< COVERSYL and associated names > 2 mg:
2 mg Perindopril - Erbumin, entsprechend 1,669 mg Perindopril
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril
2 mg Perindopril - Erbumin, entsprechend 1,669 mg Perindopril < [wird national umgesetzt] >
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril< [To be completed nationally] >
< [wird national umgesetzt] >
< [To be completed nationally] >
Behandlung der Hypertonie
Treatment of hypertension
Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz
Treatment of symptomatic heart failure
Stabile koronare Herzkrankheit:
Stable coronary artery disease:
Reduktion des Risikos von kardialen Ereignissen bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation in der Anamnese.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Es wird empfohlen die Tagesdosis < COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > einmal täglich morgens vor dem Essen einzunehmen.
It is recommended that< COVERSYL and associated names > is taken once daily in the morning before a meal.
Die Tagesdosis ist den Erfordernissen des Patienten (siehe 4.4 „ Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) und dem Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.
The dose should be individualised according to the patient profile (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”) and blood pressure response.
Hypertonie: < COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden.
Hypertension :< COVERSYL and associated names > may be used in monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive therapy.
Die empfohlene Initialdosis ist 4 mg, einmal täglich morgens.
The recommended starting dose is 4 mg given once daily in the morning.
Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron System (vor allem bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und / oder Plasmavolumenverlust, kardialer Dekompensation oder hochgradiger Hypertonie) können eine übermäßige Blutdruckabsenkung nach der Ersteinnahme erfahren.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and/ or volume depletion, cardiac decompensation or severe hypertension) may experience an excessive drop in blood pressure following the initial dose.
11  EMEA 2005 Bei diesen Patienten ist eine Anfangsdosis von 2 mg angeraten und die Therapie soll unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden.
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Nach einem Monat kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich gesteigert werden.
10  EMEA 2005 The dose may be increased to 8 mg once daily after one month of treatment.
Nach Therapiebeginn kann es zum Auftreten einer symptomatischen Hypotonie kommen, vor allem bei Patienten, die parallel mit Diuretika behandelt werden.
Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with< COVERSYL and associated names >; this is more likely in patients who are being treated concurrently with diuretics.
Hier ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein Volumen- oder Elektrolytdefizit entwickeln können.
Caution is therefore recommended since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Wenn möglich soll das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor dem Behandlungsbeginn mit < COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 „ Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Bei hypertensiven Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, muss die Therapie mit < COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > 2 mg unter Überwachung der Nierenfunktion und des Serumkaliumspiegels begonnen werden.
Renal function and serum potassium should be monitored.
Die Erhaltungsdosis von < COVERSYL UND ASSOZIIERTE NAMEN > muss den Blutdruckwerten angepasst werden.
The subsequent dosage of< COVERSYL and associated names > should be adjusted according to blood pressure response.
Wenn nötig kann die Diuretikatherapie fortgeführt werden.
If required, diuretic therapy may be resumed.