qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Erlotinib mit Ciprofloxacin, einem moderaten CYP1A2-Inhibitor, erhöhte sich die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) signifikant um 39%, während keine statistisch signifikante Veränderung von Cmax gefunden wurde.
When erlotinib was co-administered with ciprofloxacin, a moderate CYP1A2 inhibitor, the erlotinib exposure [AUC] increased significantly by 39%, while no statistically significant change in Cmax was found.
In ähnlicher Weise ist die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (AUC) um ungefähr 60% bzw. die Cmax um 48% erhöht.
Similarly, the exposure to the active metabolite increased by about 60% and 48% for AUC and Cmax, respectively.
Die klinische Relevanz dieser Erhöhung wurde nicht untersucht.
The clinical relevance of this increase has not been established.
Fluvoxamin) mit Erlotinib kombiniert wird.
Caution should be exercised when ciprofloxacin or potent CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine) are combined with erlotinib.
Falls unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erlotinib beobachtet werden, kann die Dosis von Erlotinib verringert werden.
If adverse events related to erlotinib are observed, the dose of erlotinib may be reduced.
Eine Vorbehandlung mit Tarceva bzw. eine gleichzeitige Gabe von Tarceva veränderte die Clearance der prototypischen CYP3A4-Substrate Midazolam und Erythromycin nicht.
Pretreatment or coadministration of Tarceva did not alter the clearance of the prototypical CYP3A4 substrates, midazolam and erythromycin, but did appear to decrease the oral bioavailability of midazolam by up to 24%.
Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam schien dadurch jedoch um bis zu 24% reduziert zu werden.
In another clinical study, erlotinib was shown not to affect pharmacokinetics
In einer anderen klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Erlotinib keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig gegebenen CYP3A4/2C8-Substrates Paclitaxel hat.
4 of the concomitantly administered CYP3A4/ 2C8 substrate paclitaxel.
Signifikante Wechselwirkungen mit der Clearance anderer CYP3A4-Substrate sind daher unwahrscheinlich.
Significant interactions with the clearance of other CYP3A4 substrates are therefore unlikely.
Die Inhibierung der Glucuronisierung kann Wechselwirkungen mit Arzneimitteln verursachen, die Substrate von UGT1A1 sind und ausschließlich über diesen Weg eliminiert werden.
The inhibition of glucuronidation may cause interactions with medicinal products which are substrates of UGT1A1 and exclusively cleared by this pathway.
Patienten mit geringen Expressionsspiegeln von UGT1A1 oder genetischen Glucuronisierungsstörungen (z.B.
Patients with low expression levels of UGT1A1 or genetic glucuronidation disorders (e. g.
Gilbert-Syndrom) können erhöhte Serumkonzentrationen von Bilirubin aufweisen und müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Gilbert’ s disease) may exhibit increased serum concentrations of bilirubin and must be treated with caution.
Erlotinib wird beim Menschen in der Leber durch die hepatischen Cytochrome, hauptsächlich CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2, metabolisiert.
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
Extrahepatischer Metabolismus durch CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kann möglicherweise ebenfalls zur metabolischen Clearance von Erlotinib beitragen.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and CYP1B1 in tumour tissue also potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
Mögliche Wechselwirkungen können mit Wirkstoffen auftreten, die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden oder bei denen es sich um Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme handelt.
Potential interactions may occur with active substances which are metabolised by, or are inhibitors or inducers of, these enzymes.
Stark wirksame Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität verringern die Metabolisierung von Erlotinib und erhöhen dessen Plasmakonzentration.
Potent inhibitors of CYP3A4 activity decrease erlotinib metabolism and increase erlotinib plasma concentrations.
In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg oral über 5 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, eine erhöhte Exposition gegenüber Erlotinib (AUC um 86% und Cmax um 69%) zur Folge.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with ketoconazole (200 mg orally twice daily for 5 days), a potent CYP3A4 inhibitor, resulted in an increase of erlotinib exposure (86% of AUC and 69% of Cmax).
Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder Clarithromycin, gegeben wird.
Therefore, caution should be used when erlotinib is combined with a potent CYP3A4 inhibitor, e. g. azole antifungals (i. e. ketoconazole, itraconazole, voriconazole), protease inhibitors, erythromycin or clarithromycin.
Falls erforderlich, sollte die Dosis von Erlotinib reduziert werden, insbesondere beim Auftreten von Toxizitäten.
If necessary the dose of erlotinib should be reduced, particularly if toxicity is observed.
Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die Metabolisierung von Erlotinib und verringern die Plasmakonzentration von Erlotinib signifikant.
Potent inducers of CYP3A4 activity increase erlotinib metabolism and significantly decrease erlotinib plasma concentrations.
In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Rifampicin (einmal täglich 600 mg oral über 7 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, eine Abnahme der medianen AUC von Erlotinib um 69% zur Folge.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib and rifampicin (600 mg orally once daily for 7 days), a potent CYP3A4 inducer, resulted in a 69% decrease in the median erlotinib AUC.
Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und einer Einzeldosis von 450 mg Tarceva resultierte in einer mittleren Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) von 57,5% bezogen auf die AUC einer Einzeldosis
Co-administration of rifampicin with a single 450 mg dose of Tarceva resulted in a mean erlotinib exposure (AUC) of 57.5% of that after a single 150 mg Tarceva dose in the absence of rifampicin treatment.
Die gleichzeitige Anwendung von Tarceva und Induktoren von CYP3A4 sind daher zu vermeiden.
Co-administration of Tarceva with CYP3A4 inducers should therefore be avoided.
Rifampicin, benötigen, ist eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit (einschließlich der Nieren- und Leberfunktion und der Serumelektrolyte) in Betracht zu ziehen.
For patients who require concomitant treatment with Tarceva and a potent CYP3A4 inducer such as rifampicin an increase in dose to 300 mg should be considered while their safety (including renal and liver functions and serum electrolytes) is closely monitored, and if well tolerated for more than 2 weeks, further increase to 450 mg could be considered with close safety monitoring.
Eine reduzierte Exposition kann auch bei anderen Induktoren auftreten, z.B.
Reduced exposure may also occur with other inducers e. g. phenytoin, carbamazepine, barbiturates or St.
Phenytoin, Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum).
Johns Wort (hypericum perforatum).
Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Erlotinib gegeben werden.
Caution should be observed when these active substances are combined with erlotinib.
Nach Möglichkeit sollten Behandlungsalternativen ohne eine solche starke CYP3A4-induzierende Wirkung erwogen werden.
Alternate treatments lacking potent CYP3A4 inducing activity should be considered when possible.
Einige Berichte entfielen auf Patienten, denen gleichzeitig Warfarin gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8) und einige auf Patienten, die gleichzeitig nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) erhielten.
International Normalized Ratio (INR) elevations, and bleeding events including gastrointestinal bleeding have been reported in clinical studies, some associated with concomitant warfarin administration (see section 4.8) and some with concomitant NSAID administration.
Patienten, die mit Warfarin oder anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden, sind regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder der INR zu überwachen.
Patients taking warfarin or other coumarin-derivative anticoagulants should be monitored regularly for changes in prothrombin time or INR.
9-fach) (siehe Abschnitt 5.2).
Results of a pharmacokinetic interaction study indicated a significant 2.8-, 1.5- and 9-fold reduced AUCinf, Cmax and plasma concentration at 24 hours, respectively, after administration of Tarceva in smokers as compared to non-smokers (see section 5.2).
Deshalb sollten Patienten, die immer noch rauchen, ermutigt werden, so früh wie möglich vor Beginn der Behandlung mit Tarceva das Rauchen einzustellen, da sonst die Plasmakonzentrationen von Erlotinib abnehmen.
Therefore, patients who are still smoking should be encouraged to stop smoking as early as possible before initiation of treatment with Tarceva, as plasma erlotinib concentrations are reduced otherwise.
Die klinische Wirkung der reduzierten Exposition ist nicht ausdrücklich bewertet worden, hat aber wahrscheinlich eine klinische Signifikanz.
The clinical effect of the decreased exposure has not been formally assessed but it is likely to be clinically significant.
Erlotinib ist ein Substrat des Wirkstoff-Transporters P-Glykoprotein.
Erlotinib is a substrate for the P-glycoprotein active substance transporter.
Cyclosporin und Verapamil, kann zu einer veränderten Verteilung und/oder zu einer veränderten Elimination von Erlotinib führen.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may lead to altered distribution and/ or altered elimination of erlotinib.
Die Auswirkungen dieser Interaktion, z.B. auf die ZNS-Toxizität, sind nicht untersucht.
CNS toxicity has not been established.
Daher ist in diesen Situationen Vorsicht geboten.
Caution should be exercised in such situations.
Arzneimittel, die eine Veränderung des pH-Wertes im oberen Gastrointestinaltrakt bewirken, können die Löslichkeit von Erlotinib verändern und somit auch dessen Bioverfügbarkeit.
Co-administration of
Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) um 46% und die maximale Konzentration (Cmax) um 61%.
5 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
Die tmax sowie die Halbwertszeit blieben unverändert.
There was no change to Tmax or half-life.
Die gleichzeitige Anwendung von Tarceva und 300 mg Ranitidin, einem H2-Rezeptorantagonisten, erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) um 33% und die maximale Konzentration (Cmax) um 54%.
Concomitant administration of Tarceva with 300 mg ranitidine, an H2-receptor antagonist, decreased erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] by 33% and 54%, respectively.
Es ist nicht davon auszugehen, dass bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel eine Erhöhung der Dosis von Tarceva diesen Verlust an Exposition ausgleicht.Wenn jedoch Tarceva versetzt zu Ranitidin gegeben wurde, nämlich 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der zweimal täglichen Gabe von 150 mg Ranitidin, nahm die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) lediglich um 15% und die maximale Konzentration (Cmax) um 17% ab.
However, when Tarceva was dosed in a staggered manner 2 hours before or 10 hours after ranitidine 150 mg b. i. d., erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] decreased only by 15% and 17%, respectively.
Die Wirkung von Antazida auf die Resorption von Erlotinib wurde nicht untersucht, jedoch kann die Resorption beeinträchtigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt.
The effect of antacids on the absorption of erlotinib have not been investigated but absorption may be impaired, leading to lower plasma levels.
Zusammenfassend läßt sich sagen, dass die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Protonenpumpenhemmern vermieden werden sollte.
In summary, the combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
Falls der Einsatz von Ranitidin erwogen wird, so sollte dies versetzt zur Gabe von Tarceva erfolgen.
If the use of ranitidine is considered, it should be used in a staggered manner; i. e.
Tarceva ist hierbei mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Ranitidin Gabe einzunehmen.
Tarceva must be taken at least 2 hours before or 10 hours after ranitidine dosing.
In einer Phase-Ib-Studie hatte Gemcitabin weder signifikante Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Erlotinib noch hatte Erlotinib signifikante Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.
In a Phase Ib study, there were no significant effects of gemcitabine on the pharmacokinetics of erlotinib nor were there significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of gemcitabine.
6 Erlotinib erhöht die Konzentration von Platin.
Erlotinib increases platinum concentrations.
In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib mit Carboplatin und Paclitaxel zu einer Erhöhung des AUC 0-48 Gesamtplatins um 10,6%.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with carboplatin and paclitaxel led to an increase of total platinum AUC0-48 of 10.6%.
Wenngleich statistisch signifikant, wird das Ausmaß dieses Unterschiedes nicht als klinisch relevant angesehen.
Although statistically significant, the magnitude of this difference is not considered to be clinically relevant.
Niereninsuffizienz, zu einer erhöhten Exposition gegenüber Carboplatin führen.
In clinical practice, there may be other co-factors leading to an increased exposure to carboplatin like renal impairment.
Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Erlotinib festgestellt.
There were no significant effects of carboplatin or paclitaxel on the pharmacokinetics of erlotinib.
Capecitabin kann die Konzentration von Erlotinib erhöhen.
Capecitabine may increase erlotinib concentrations.
Die Gabe von Erlotinib in Kombination mit Capecitabin führte zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der AUC von Erlotinib sowie einer grenzwertigen Erhöhung der Cmax im Vergleich zu den Werten, die in einer anderen Studie, in der Erlotinib als Monotherapie angewendet wurde, beobachtet wurde.
When erlotinib was given in combination with capecitabine, there was a statistically significant increase in erlotinib AUC and a borderline increase in Cmax when compared with values observed in another study in which erlotinib was given as single agent.
Es wurden keine signifikanten Auswirkungen von Erlotinib auf die Pharmakokinetik von Capecitabin festgestellt.
There were no significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of capecitabine.
Es liegen keine Studien mit Erlotinib bei schwangeren Frauen vor.
There are no studies in pregnant women using erlotinib.
In tierexperimentellen Studien ist eine gewisse Reproduktionstoxizität nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 5.3).
Studies in animals have shown some reproductive toxicity (see section 5.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tarceva eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Women of childbearing potential must be advised to avoid pregnancy while on Tarceva.
Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung ist eine wirksame Empfängnisverhütung durchzuführen.
Adequate contraceptive methods should be used during therapy, and for at least 2 weeks after completing therapy.
Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann fortgeführt werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter gegenüber dem Risiko für den Fötus überwiegt.
Treatment should only be continued in pregnant women if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus.
Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib in die Muttermilch übergeht.
It is not known whether erlotinib is excreted in human milk.
Aufgrund der Gefahr einer Schädigung des Säuglings müssen Mütter angewiesen werden, während der Behandlung mit Tarceva nicht zu stillen.
Because of the potential harm to the infant, mothers should be advised against breastfeeding while receiving Tarceva.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt; Erlotinib steht jedoch nicht in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed; however erlotinib is not associated with impairment of mental ability.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Tarceva in Studie BR.21 als Monotherapie verabreicht):
Non-small cell lung cancer (Tarceva administered as single agent in study BR.21):
Als häufigste Nebenwirkungen wurden Ausschlag (Rash) (75%) und Diarrhö (54%) berichtet.
Rash (75%) and diarrhoea (54%) were the most commonly reported adverse drug reactions (ADRs).
Diese waren größtenteils vom Schweregrad 1/2 und ließen sich ohne Intervention handhaben.
Most were Grade 1/ 2 in severity and manageable without intervention.
6% der Patienten, die mit Tarceva behandelt wurden, vor und führten jeweils bei 1% der Patienten zum Abbruch der Studie.
Grade 3/ 4 rash and diarrhoea occurred in 9% and 6%, respectively in Tarceva-treated patients and each resulted in study discontinuation in 1% of patients.
1% der Patienten erforderlich.
Dose reduction for rash and diarrhoea was needed in 6% and 1% of patients, respectively.
In der Studie BR.21 betrug die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten eines Ausschlags 8 Tage und bis zum Auftreten von Diarrhö 12 Tage.
In study BR.21, the median time to onset of rash was 8 days, and the median time to onset of diarrhoea was 12 days.
Die unerwünschten Ereignisse, die in der zulassungsrelevanten Studie BR.21 bei Patienten, die mit Tarceva behandelt wurden, häufiger auftraten (≥ 3%) als bei Patienten der Placebogruppe und bei mindestens 10% der Patienten in der Tarceva Gruppe vorkamen, sind in der Tabelle 1 gemäß National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) aufgeführt.
6 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva-treated patients than in the placebo group in the pivotal study BR.21, and in at least 10% of patients in the Tarceva group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 1.
Sehr häufige Nebenwirkungen, die in der Studie BR.21 auftraten
Very common ADRs in study BR.21
Erlotinib n = 485 Alle
Erlotinib N = 485
Placebo n = 242
Placebo N = 242
Schweregrad nach NCI-CTC
NCI-CTC
grade
Grade Grade
grade 3
3 4 Grade 3
Bevorzugter MedDRA-Ausdruck Patienten mit unerwünschten Ereignissen
MedDRA Preferred Term Total patients with any AE Infections and infestations
Infektion* Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Infection* Metabolism and nutrition disorders
Anorexie Augenerkrankungen
Anorexia Eye disorders
Konjunktivitis Keratokonjunktivitis sicca Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Dyspnoe Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Dyspnoea Cough Gastrointestinal disorders
15 2
11 0
11 0
54 33 23 17 11
Ausschlag (Rash)*** Pruritus Trockene Haut Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Rash*** Pruritus Dry skin General disorders and administration site conditions
Ermüdung
Fatigue
* Schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, beinhalteten Pneumonie, Sepsis und Zellulitis. ** Kann zu Dehydrierung, Hypokaliämie und Nierenversagen führen. *** Ausschlag (Rash) beinhaltete akneähnliche Dermatitis.
* Severe infections, with or without neutropenia, have included pneumonia, sepsis, and cellulitis. ** Can lead to dehydration, hypokalemia and renal failure. *** Rash included dermatitis acneiform.
Pankreaskarzinom (Tarceva in Studie PA.3 zusammen mit Gemcitabin verabreicht):
Pancreatic cancer (Tarceva administered concurrently with gemcitabine in study PA.3):
Bei Patienten mit Pankreaskarzinom, die in der pivotalen Studie PA.3 Tarceva 100 mg zusammen mit Gemcitabin erhielten, traten als häufigste Nebenwirkungen Ermüdung, Ausschlag (Rash) und Diarrhö auf.
The most common adverse reactions in pivotal study PA.3 in pancreatic cancer patients receiving Tarceva 100 mg plus gemcitabine were fatigue, rash and diarrhoea.
Im Tarceva plus Gemcitabin-Behandlungsarm wurde bei jeweils 5% der Patienten über Ausschlag (Rash) vom Schweregrad 3/4 und Diarrhö berichtet.
In the Tarceva plus gemcitabine arm, Grade 3/ 4 rash and diarrhoea were each reported in 5% of patients.
Die mediane Zeitdauer bis zum erstmaligen Auftreten von Ausschlag (Rash) und Diarrhö betrug 10 bzw.
The median time to onset of rash and diarrhoea was 10 days and 15 days, respectively.
Ausschlag (Rash) und Diarrhö machten bei jeweils 2% der Patienten Dosisreduktionen erforderlich und führten bei bis zu 1% der Patienten, die Tarceva plus Gemcitabin erhielten, zum Studienabbruch.
Rash and diarrhoea each resulted in dose reductions in 2% of patients, and resulted in study discontinuation in up to 1% of patients receiving Tarceva plus gemcitabine.
8 Gruppe und bei mindestens 10% der Patienten in der Gruppe mit Tarceva 100 mg plus Gemcitabin auftraten, sind in der Tabelle 2 gemäß National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI- CTC) aufgeführt:
7 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva 100 mg plus gemcitabine-treated patients than in the placebo plus gemcitabine group in the pivotal study PA.3, and in at least 10% of patients in the Tarceva 100 mg plus gemcitabine group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 2.
Sehr häufige Nebenwirkungen, die in der Studie PA.3 (100-mg-Kollektiv) auftraten
Very common ADRs in study PA.3 (100 mg cohort)
Erlotinib n = 259
Erlotinib N = 259 Any
Placebo n = 256
Placebo N = 256
Bevorzugter MedDRA-Ausdruck Patienten mit unerwünschten Ereignissen insgesamt Infektionen und parasitäre Erkrankungen
MedDRA Preferred Term Total patients with any AE Infections and infestations
Gewichtsabnahme Psychiatrische Erkrankungen
Weight decreased Psychiatric disorders
Depression Erkrankungen des Nervensystems
Depression Nervous system disorders
Kopfschmerzen Neuropathie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Headache Neuropathy Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Cough Gastrointestinal disorders
Diarrhö** Stomatitis Dyspepsie Flatulenz Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Diarrhoea** Stomatitis Dyspepsia Flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders
Ausschlag (Rash)*** Alopezie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Rash*** Alopecia General disorders and administration site conditions
Fieber Ermüdung Rigor
Pyrexia Fatigue Rigors
Weitere Beobachtungen:
Other Observations:
Phase-III-NSCLC-Studie
Safety evaluation of Tarceva is based on the data from 759 patients treated with at least one 150 mg dose of Tarceva monotherapy during Phase III NSCLC study BR.21, Phase II NSCLC study A248-1007, and three Phase II studies in populations other than NSCLC:
Hinzu kommen die 285 Patienten, die Tarceva 100 mg oder 150 mg plus Gemcitabin in der Phase-III-Pankreaskarzinom-Studie PA.3 erhielten.
248-101 (ovarian cancer), A248-1003 (head and neck cancer), and OSI2288g (metastatic breast cancer) and the 285 patients who received Tarceva 100 or 150 mg plus gemcitabine in the phase III pancreatic cancer study PA.3.
Die folgenden Begriffe werden zur Einteilung der Nebenwirkungen nach Häufigkeit verwendet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle.
8 The following terms are used to rank the undesirable effects by frequency: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1000); very rare (< 1/10,000) including isolated reports.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit einer Tarceva Monotherapie und bei Patienten, die Tarceva zusammen mit einer Chemotherapie erhielten, beobachtet.
The following adverse reactions have been observed in patients who received Tarceva administered as single agent and patients who received Tarceva concurrently with chemotherapy.
Nebenwirkungen mit anderen Häufigkeitskategorien sind unten zusammengefasst.
Very common ADR’ s are presented in Tables 1 and 2, ADR ’ s in other frequency categories are summarized below.
Gastrointestinale Blutungen.
Gastrointestinal bleeding.
In klinischen Studien entfielen einige Berichte auf Patienten, denen gleichzeitig Warfarin gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.5), und einige auf Patienten, die gleichzeitig nichtsteroidale Antiphlogistika erhielten.
In clinical studies, some cases have been associated with concomitant warfarin administration (see section 4.5) and some with concomitant NSAID administration.
Häufig (in PA.3):
Common:
Trockene Haut.
Common (in PA.3):
Paronychie.
Alopecia.
Hirsutismus, Veränderungen der Wimpern/Augenbrauen sowie brüchige und sich ablösende Fingernägel.
Hirsutism, eyelash/ eyebrow changes and brittle and loose nails.
Sehr häufig (in PA.3) Häufig (in BR.21):
Very common (in PA.3) Common (in BR.21):
Veränderte Leberfunktionswerte (einschließlich erhöhte Alaninaminotransferase [ALT]- und Aspartataminotransferase [AST]-Spiegel, erhöhtes Bilirubin).
Liver function test abnormalities (including increased alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], bilirubin).
Diese Veränderungen waren hauptsächlich von leichter oder mittelschwerer Ausprägung und traten nur vorübergehend auf oder hingen mit Lebermetastasen zusammen.
These were mainly mild or moderate in severity, transient in nature or associated with liver metastases.
Eingeschlossen waren Störgrößen wie vorbestehende Lebererkrankungen oder eine gleichzeitige hepatotoxische Medikation (siehe Abschnitt 4.4).
Confounding factors have included pre-existing liver disease or concomitant hepatotoxic medications (see section 4.4).
Konjunktivitis in Studie PA.3.
Conjunctivitis in study PA.3.
Sehr selten wurde über Hornhautgeschwüre als Komplikation einer mukokutanen Entzündung bei Patienten berichtet, die Tarceva erhalten hatten.
Corneal ulcerations have been reported very rarely in patients receiving Tarceva as a complication of mucocutaneous inflammation.
Schwere interstitielle Lungenerkrankungen – einschließlich Todesfälle – bei Patienten, die zur Behandlung eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms oder anderer solider Tumoren im fortgeschrittenen Stadium Tarceva erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.4).
Serious interstitial lung disease (ILD), including fatalities, in patients receiving Tarceva for treatment of NSCLC or other advanced solid tumours (see section 4.4).
Orale Einzeldosen von Tarceva von bis zu 1000 mg Erlotinib bei gesunden Probanden bzw. von bis zu 1600 mg bei Patienten mit Krebs erwiesen sich als verträglich.
Single oral doses of Tarceva up to 1000 mg erlotinib in healthy subjects, and up to 1600 mg in cancer patients have been tolerated.
Die wiederholte Gabe von zweimal täglich 200 mg an gesunde Probanden wurde schon nach wenigen Behandlungstagen schlecht
Repeated twice daily doses of 200 mg in healthy subjects were poorly tolerated after only a few days of dosing.
Aufgrund der Resultate dieser Studien kann es bei Gabe von Dosen, die über der empfohlenen Dosis liegen, zu schweren unerwünschten Ereignissen wie Diarrhö, Ausschlag (Rash) und möglicherweise zu einer erhöhten Aktivität der hepatischen Aminotransferasen kommen.
Based on the data from these studies, severe adverse events such as diarrhoea, rash and possibly increased activity of liver aminotransferases may occur above the recommended dose.
Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Gabe von Tarceva vorübergehend eingestellt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
In case of suspected overdose, Tarceva should be withheld and symptomatic treatment initiated.
Antineoplastisches Mittel, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agent, ATC code:
Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptors/menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors vom Typ 1 (EGFR, auch bekannt als HER1).
9 Erlotinib is an epidermal growth factor receptor/ human epidermal growth factor receptor type 1 (EGFR also known as HER1) tyrosine kinase inhibitor.
Erlotinib ist ein starker Inhibitor der intrazellulären Phosphorylierung von EGFR.
Erlotinib potently inhibits the intracellular phosphorylation of EGFR.
EGFR wird an der Oberfläche normaler Zellen und von Krebszellen exprimiert.
EGFR is expressed on the cell surface of normal cells and cancer cells.
In präklinischen Modellen bewirkt die Hemmung von EGFR-Phosphotyrosin den Wachstumsstillstand und/oder den Zelltod.
In non-clinical models, inhibition of EGFR phosphotyrosine results in cell stasis and/ or death.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BR.21) mit 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC gezeigt, bei denen mindestens eine vorausgegangene Chemotherapie versagt hatte.
The efficacy and safety of Tarceva was demonstrated in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (BR.21), in 731 patients with locally advanced or metastatic NSCLC after failure of at least one chemotherapy regimen.
Die Patienten erhielten nach einem Randomisierungsschema im Verhältnis 2:1 entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe.
Patients were randomised 2:1 to receive Tarceva 150 mg or placebo orally once daily.
Die Studienendpunkte umfassten die Gesamtüberlebenszeit, die progressionsfreie Überlebenszeit, die Ansprechrate, die Ansprechdauer, die Dauer bis zur Verschlechterung der Symptome des Lungenkarzinoms (Husten, Dyspnoe und Schmerz), sowie Sicherheit.
Study endpoints included overall survival, progression-free survival (PFS), response rate, duration of response, time to deterioration of lung cancer-related symptoms (cough, dyspnoea and pain), and safety.
Der primäre Endpunkt war die Überlebenszeit.
The primary endpoint was survival.
Die demographischen Merkmale waren für beide Patientengruppen in etwa gleich.
Demographic characteristics were well balanced between the two treatment groups.
Rund zwei Drittel der Patienten waren Männer, und etwa ein Drittel wiesen einen ECOG-Performance-Status(PS)- Ausgangswert von 2 auf; 9% hatten einen ECOG-PS-Ausgangswert von 3.
About two-thirds of the patients were male and approximately one-third had a baseline ECOG performance status (PS) of 2, and 9% had a baseline ECOG PS of 3.
37% von ihnen erhielten eine Vorbehandlung mit einem Taxan.
Ninety-three percent and 92% of all patients in the Tarceva and placebo groups, respectively, had received a prior platinum-containing regimen and 36% and 37% of all patients, respectively, had received a prior taxane therapy.
Das bereinigte Risikoverhältnis (Hazard Ratio, HR) in Bezug auf den Tod des Patienten zwischen der Tarceva Gruppe und der Placebogruppe belief sich auf 0,73 (95 %-Konfidenzintervall [95% CI], 0,60 bis 0,87) (p = 0,001).
The adjusted hazard ratio (HR) for death in the Tarceva group relative to the placebo group was 0.73 (95% CI, 0.60 to 0.87) (p = 0.001).
Der Prozentsatz der Patienten, die nach 12 Monaten noch am Leben waren, betrug 31,2% in der Tarceva Gruppe bzw.
The percent of patients alive at 12 months was 31.2% and 21.5%, for the Tarceva and placebo groups, respectively.
Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug in der Tarceva Gruppe 6,7 Monate (95% CI, 5,5 bis 7,8 Monate), gegenüber 4,7 Monaten in der Placebogruppe (95% CI, 4,1 bis 6,3 Monate).
The median overall survival was 6.7 months in the Tarceva group (95% CI, 5.5 to 7.8 months) compared with 4.7 months in the placebo group (95% CI, 4.1 to 6.3 months).
Die Auswirkungen auf die Gesamtüberlebenszeit wurden in den verschiedenen Patientenuntergruppen untersucht.
The effect on overall survival was explored across different patient subsets.
Patienten, die nie geraucht hatten, hatten einen viel größeren Nutzen durch die
The effect of Tarceva on overall survival was similar in patients with a baseline performance status (ECOG) of 2-3 (HR = 0.77, CI 0.6-1.0) or 0-1 (HR = 0.73, 0.6-0.9), male (HR = 0.76, CI 0.6-0.9) or female patients (HR = 0.80, CI 0.6-1.1), patients < 65 years of age (HR = 0.75, CI 0.6-0.9) or older patients (HR = 0.79, CI 0.6-1.0), patients with one prior regimen (HR = 0.76, CI 0.6-1.0) or more than one prior regimen (HR = 0.75, CI 0.6-1.0), Caucasian (HR = 0.79, CI 0.6-1.0) or Asian patients (HR = 0.61, 0.4-1.0), patients with adenocarcinoma (HR = 0.71, CI 0.6-0.9) or squamous cell carcinoma (HR = 0.67, CI 0.5-0.9), but not in patients with other histologies (HR 1.04, CI 0.7-1.5), patients with stage IV disease at diagnosis (HR = 0.92, CI 0.7-1.2) or < stage IV disease at diagnosis (HR = 0.65, 0.5-0.8).
11 Erlotinib-Behandlung (Überlebenszeit HR = 0,42; CI 0,28 - 0,64) verglichen mit Rauchern oder ehemaligen Rauchern (HR = 0,87; CI 0,71 - 1,05).
Patients who never smoked had a much greater benefit from erlotinib (survival HR = 0.42, CI 0.28-0.64) compared with current or ex-smokers (HR = 0.87, CI 0.71-1.05).
Bei den 45% der Patienten mit bekanntem EGFR-Expressionsstatus betrug das Risikoverhältnis bei den Patienten mit EGFR-positivem Tumor 0,68 (CI 0,49 - 0,94) und bei den Patienten mit EGFR- negativem Tumor 0,93 (CI 0,63 - 1,36) (definiert anhand des IHC-Systems unter Anwendung des diagnostischen Tests EGFR pharmDx; EGFR-negativ wurde definiert durch weniger als 10% gefärbte Tumorzellen).
In the 45% of patients with known EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.68 (CI 0.49-0.94) for patients with EGFR-positive tumours and 0.93 (CI 0.63-1.36) for patients with EGFR-negative tumours (defined by IHC using EGFR pharmDx kit and defining EGFR-negative as less than 10% tumour cells staining).
Bei den verbleibenden 55% der Patienten mit unbekanntem EGFR-Expressionsstatus betrug das Risikoverhältnis 0,77 (CI 0,61 - 0,98).
In the remaining 55% of patients with unknown EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.77 (CI 0.61-0.98).
Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 9,7 Wochen (95% CI, 8,4 bis 12,4 Wochen) in der Tarceva Gruppe, gegenüber 8,0 Wochen (95% CI, 7,9 bis 8,1 Wochen) in der Placebogruppe.
The median PFS was 9.7 weeks in the Tarceva group (95% CI, 8.4 to 12.4 weeks) compared with 8.0 weeks in the placebo group (95% CI, 7.9 to 8.1 weeks).
Die objektive Ansprechrate gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) betrug 8,9% (95% CI, 6,4 bis 12,0) in der Tarceva Gruppe.
The objective response rate by RECIST in the Tarceva group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).
Die ersten 330 Patienten wurden zentral ausgewertet (Ansprechrate 6,2%); 401 Patienten wurden durch den Prüfer ausgewertet (Ansprechrate 11,2%).
The first 330 patients were centrally assessed (response rate 6.2%); 401 patients were investigator- assessed (response rate 11.2%).
9,7 bis 57,6+ Wochen).
The median duration of response was 34.3 weeks, ranging from 9.7 to 57.6+ weeks.
27,5% in der Placebogruppe (p = 0,004).
The proportion of patients who experienced complete response, partial response or stable disease was 44.0% and 27.5%, respectively, for the Tarceva and placebo groups (p = 0.004).
Ein Überlebensvorteil durch Tarceva wurde auch bei Patienten beobachtet, die kein objektives Tumor- Ansprechen erzielten (gemäß RECIST).
10 A survival benefit of Tarceva was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST).
Dies wurde bestätigt durch ein Risikoverhältnis von 0,82 (95% CI, 0,68 bis 0,99) in Bezug auf den Tod bei Patienten, deren bestes Ansprechen eine Krankheitsstabilisierung oder Krankheitsprogression war.
This was evidenced by a hazard ratio for death of 0.82 (95% CI, 0.68 to 0.99) among patients whose best response was stable disease or progressive disease.
Tarceva bewirkte eine positive Auswirkung auf die Symptome, indem es die Dauer bis zur Verschlimmerung von Husten, Dyspnoe und Schmerz gegenüber Placebo signifikant verlängerte.
Tarceva resulted in symptom benefits by significantly prolonging time to deterioration in cough, dyspnoea and pain, versus placebo.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva in Kombination mit Gemcitabin als Erstlinientherapie wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom beurteilt.
The efficacy and safety of Tarceva in combination with gemcitabine as a first-line treatment was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer.
Die Patienten erhielten randomisiert entweder einmal täglich Tarceva oder Placebo gemäß einem durchgehenden Behandlungsplan in einer Kombination mit einer intravenösen Gabe von Gemcitabin (1000 mg/m2, Zyklus 1 – an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29, 36 und 43 eines 8-Wochen-Zyklus; Zyklus 2 und nachfolgende Zyklen - an den Tagen 1, 8 und 15 eines 4-Wochen-Zyklus [siehe Gemcitabin SPC für die zugelassene Dosis und den Behandlungsplan bei Pankreaskarzinom]).
Patients were randomised to receive Tarceva or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/ m2, Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]).
Tarceva oder Placebo wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten einmal täglich oral eingenommen.
Tarceva or placebo was taken orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity.
Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit.
The primary endpoint was overall survival.
Die Ausgangsdaten zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen, 100 mg Tarceva plus Gemcitabin oder Placebo plus Gemcitabin, ähnlich - mit Ausnahme eines etwas höheren Anteils weiblicher Patienten im Erlotinib/Gemcitabin-Behandlungsarm als im Placebo/Gemcitabin-Behandlungsarm:
Baseline demographic and disease characteristics of the patients were similar between the 2 treatment groups, 100 mg Tarceva plus gemcitabine or placebo plus gemcitabine, except for a slightly larger proportion of females in the erlotinib/ gemcitabine arm compared with the placebo/ gemcitabine arm:
Ausgangswerte Anteil Frauen ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 0 ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 1 ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 2 Metastasierende Erkrankung als initiale Manifestation
Baseline Females Baseline ECOG performance status (PS) = 0 Baseline ECOG performance status (PS) = 1 Baseline ECOG performance status (PS) = 2 Metastatic disease at baseline
12 Die Überlebenszeit wurde in der intent-to-treat Population auf Basis der Follow-Up Überlebensdaten untersucht.
Survival was evaluated in the intent-to-treat population based on follow-up survival data.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet (die Ergebnisse der Patientengruppen mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung stammen von einer explorativen Subgruppenanalyse).
Results are shown in the table below (results for the group of metastatic and locally advanced patients are derived from exploratory subgroup analysis).
Differenz Differenz
Δ
CI von
CI of
p-
P-
Ergebnis Mediane
(months)
(Monate) (Monate) (Monate) Gesamtpopulation
(months) (months) Overall Population
CI
CI of Δ
Gesamtüberlebenszeit
Median overall survival
-0,54 - 1,64
-0.54-1.64
0,69 - 0,98
0.69-0.98
0,028
0.028
Gesamtüberlebenszeit
Mean overall survival
-0,05 - 2,34
-0.05-2.34
Population mit metastasierter Erkrankung Mediane Gesamtüberlebenszeit
Metastatic Population Median overall survival
-0,26 - 1,56
-0.26-1.56
Mittlere
0.80
0,80
0.66-0.98
0,66 - 0,98
0.029
0,17 - 2,66
0.17-2.66
Population mit lokal fortgeschrittener Erkrankung Mediane Gesamtüberlebenszeit
Locally Advanced Population Median overall survival
-2,43 - 2,96
-2.43-2.96
0,65 - 1,35
0.65-1.35
0,713
0.713
-2,43 - 2,69
-2.43-2.69
Gesamtüberlebenszeit aller Patienten 1,0
11 Overall Survival – All Patients 1.0
0,9 Überlebenswahrscheinlichkeit
0.9
0,7 0,6
0.7
HR = 0,82 (95% CI:
HR = 0.82 (95% CI:
0,69; 0,98), p = 0,028
0.6 9, 0.98), p = 0.028
0,5
0.6
0,4
0.5
0,3 0,2
0.4
Placebo + Gemcitabin (n = 260)
Tarceva + gemcitabine (n = 261)
= 6,4 Monate
0.3 0.2 0.1 0.0
Mediane Gesamtüberlebenszeit = 6,0 Monate
Placebo + gemcitabine (n = 260) Median OS = 6.0 months
Überlebenszeit (Monate)
Survival (months)
13 Gesamtüberlebenszeit - Patienten mit Fernmetastasen 1,0
Overall Survival – Patients with Distant Metastases 1.0
HR = 0,80 (95% CI:
HR = 0.80 (95% CI:
0,66; 0,98), p = 0,029
0.6 6, 0.98), p = 0.029
Tarceva + Gemcitabin (n = 200) Mediane Gesamtüberlebenszeit
Tarceva + gemcitabine (n = 200)
Placebo + Gemcitabin (n = 197)
Placebo +
= 5,93 Monate
Median OS = 5.93 months
Mediane Gesamtüberlebenszeit = 5,06 Monate
0.1 gemcitabine (n = 197) Median OS = 5.0 6 months 0.0
18 24 30
18
Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass Patienten mit einem günstigen klinischen Bild bei Initialdiagnose (geringe Schmerzintensität, gute Lebensqualität und guter Performance-Status) einen größeren Nutzen aus der Behandlung mit Tarceva ziehen können.
In a post-hoc analysis, patients with favourable clinical status at baseline (low pain intensity, good QoL and good PS) may derive more benefit from Tarceva.
Der Nutzen begründet sich hauptsächlich auf einer geringen Schmerzintensität.
The benefit is mostly driven by the presence of a low pain intensity score.
In einer Post-hoc-Analyse zeigten Patienten, die mit Tarceva behandelt wurden, eine längere Gesamtüberlebenszeit, wenn sie einen Ausschlag (Rash) entwickelten als wenn sie keinen Ausschlag (Rash) entwickelten (mediane Gesamtüberlebenszeit 7,2 Monate gegenüber 5 Monate, Risikoverhältnis 0,61).
In a post-hoc analysis, patients on Tarceva who developed a rash had a longer overall survival compared to patients who did not develop rash (median OS 7.2 months vs 5 months, HR:0.61).
90% der Patienten, die mit Tarceva behandelt wurden, entwickelten innerhalb der ersten 44 Tage einen Ausschlag (Rash).
90% of patients on Tarceva developed rash within the first 44 days.
Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten eines Ausschlags (Rash) betrug 10 Tage.
The median time to onset of rash was 10 days.
Nach oraler Gabe werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Erlotinib nach etwa 4 Stunden erreicht.
A fter oral administration, erlotinib peak plasma levels are obtained in approximately 4 hours after oral dosing.
Im Rahmen einer Studie mit gesunden Probanden lag die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit bei 59%.
A study in normal healthy volunteers provided an estimate of the absolute bioavailability of 59%.
Die Exposition nach oraler Gabe kann bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erhöht sein.
The exposure after an oral dose may be increased by food.
Erlotinib hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von durchschnittlich 232 l und diffundiert in menschliches Tumorgewebe.
Erlotinib has a mean apparent volume of distribution of 232 l and distributes into tumour tissue of humans.
In einer Studie mit 4 Patienten (3 mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom [NSCLC] und 1 Patient mit Kehlkopfkarzinom), die täglich 150 mg Tarceva oral erhielten, wurden in Tumorgewebeproben, die am Tag 9 der Therapie chirurgisch entnommen worden waren, Konzentrationen von Erlotinib gemessen, die sich auf durchschnittlich 1185 ng/g Gewebe beliefen.
In a study of 4 patients (3 with non-small cell lung cancer [NSCLC], and 1 with laryngeal cancer) receiving 150 mg daily oral doses of Tarceva, tumour samples from surgical excisions on Day 9 of treatment revealed tumour concentrations of erlotinib that averaged 1,185 ng/g of tissue.
Dieser Wert entspricht einem Gesamtdurchschnittswert von 63% (Streubreite 5 - 161%) der beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen im Steady State.
This corresponded to an overall average of 63% (range 5-161%) of the steady state observed peak plasma concentrations.
Die aktiven Hauptmetaboliten lagen im Tumor in Konzentrationen von durchschnittlich 160 ng/g Gewebe vor, was einem Gesamtdurchschnittswert von 113% (Streubreite 88 - 130%) der beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht entspricht.
The primary active metabolites were present in tumour at concentrations averaging 160 ng/g tissue, which corresponded to an overall average of 113% (range 88-130%) of the observed steady state peak plasma concentrations.
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%.
Plasma protein binding is approximately 95%.
Erlotinib bindet an Serumalbumin und an α 1-saures Glykoprotein.
Erlotinib binds to serum albumin and alpha-1 acid glycoprotein (AAG).
Extrahepatischer Metabolismus durch CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kann möglicherweise ebenfalls zur metabolischen Clearance von Erlotinib beitragen.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and 1B1 in tumour tissue potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
14 Drei Hauptstoffwechselwege wurden identifiziert:
There are three main metabolic pathways identified:
1) O-Demethylierung einer oder beider Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren; 2) Oxidation des Acetylenanteils, gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure sowie 3) aromatische Hydroxylierung des Phenyl- Acetylenanteils.
1) O-demethylation of either side chain or both, followed by oxidation to the carboxylic acids; 2) oxidation of the acetylene moiety followed by hydrolysis to the aryl carboxylic acid; and 3) aromatic hydroxylation of the phenyl-acetylene moiety.
Die durch O-Demethylierung einer Seitenkette gebildeten Hauptmetaboliten von Erlotinib OSI-420 und OSI-413 wiesen in präklinischen In-vitro-Studien sowie in Tumormodellen in vivo eine vergleichbare Wirksamkeit auf wie Erlotinib.
The primary metabolites OSI-420 and OSI-413 of erlotinib produced by O-demethylation of either side chain have comparable potency to erlotinib in non-clinical in vitro assays and in vivo tumour models.
Sie liegen im Plasma in Konzentrationen vor, die < 10% von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erlotinib.
They are present in plasma at levels that are < 10% of erlotinib and display similar pharmacokinetics as erlotinib.
Erlotinib wird hauptsächlich in Form der Metaboliten über den Fäzes ausgeschieden (> 90%), auf die renale Elimination entfällt nur ein kleiner Anteil (etwa 9%) der oralen Dosis.
Erlotinib is excreted predominantly as metabolites via the faeces (> 90%) with renal elimination accounting for only a small amount (approximately 9%) of an oral dose.
Weniger als 2% der oral gegebenen Dosis wird als Ausgangssubstanz ausgeschieden.
Less than 2% of the orally administered dose is excreted as parent substance.
Eine Untersuchung zur Populationspharmakokinetik bei 591 Patienten, die Tarceva als Monotherapie erhielten, ergab eine durchschnittliche scheinbare Clearance von 4,47 l/h bei einer medianen Halbwertszeit von 36,2 Stunden.
A population pharmacokinetic analysis in 591 patients receiving single agent Tarceva shows a mean apparent clearance of 4.47 l/hour with a median half-life of 36.2 hours.
Daher ist mit einer Zeitspanne von zirka 7 - 8 Tagen zu rechnen, bis sich Plasmakonzentrationen im Steady State einstellen.
Therefore, the time to reach steady state plasma concentration would be expected to occur in approximately 7-8 days.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen:
Pharmacokinetics in special populations:
Basierend auf einer Untersuchung der Populationspharmakokinetik, wurde keine klinisch signifikante Beziehung zwischen der prognostizierten scheinbaren Clearance und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit des Patienten festgestellt.
Based on population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship between predicted apparent clearance and patient age, bodyweight, gender and ethnicity were observed.
Patientenspezifische Faktoren, die mit der Pharmakokinetik von Erlotinib korrelieren, sind Gesamtbilirubin im Serum, α 1-saures Glykoprotein (AGP) sowie gegenwärtige Rauchgewohnheiten.
Patient factors, which correlated with erlotinib pharmacokinetics, were serum total bilirubin, AAG and current smoking.