qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Arthralgie, Myalgie, Muskel-/Skelettschmerzen Arthritis Rhabdomyolyse*, Myositis*
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis*, myositis*
Häufig:
Renal and urinary disorders Common:
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Micturition frequency, polyuria Renal failure*, renal insufficiency* Nephrotic syndrome*
Erhöhte Miktionsfrequenz, Polyurie Nierenversagen*, Niereninsuffizienz* Nephrotisches Syndrom*
Reproductive system and breast disorders
Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörung, Dysmenorrhoe, Schmerzen in der Brustdrüse, ovariale Erkrankung, vaginale Erkrankung.
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, dysmenorrhea, breast pain, ovarian disorder, vaginal disorder.
Impotenz, Prostatitis Sexuelle Dysfunktion (n. n. b.)*
Male: impotence, prostatitis Sexual dysfunction (not specified)*
Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber, grippeartige Symptome, Asthenie, Reizbarkeit
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, flu-like symptoms, asthenia, irritability
Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Malaise, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gesichtsödem*
Chest pain, peripheral oedema, malaise, injection site pain, face oedema*
Nekrose am Injektionsort
Injection site necrosis
Gewichtsverlust Herzgeräusch, anormaler Harn
Weight decrease Cardiac murmur, urine abnormal
* Da Ribavirin stets mit einem alfa Interferon enthaltenden Arzneimittel verschrieben wird und die aufgeführten Nebenwirkungen die Erfahrung nach Markteinführung widerspiegeln, diese Erfahrung eine exakte Quantifizierung der Nebenwirkungen aber nicht erlaubt, entstammen obenstehende Häufigkeitsangaben klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b (pegyliert oder unpegyliert).
* Since ribavirin is always prescribed with an alpha interferon product, and the listed adverse drug reactions included reflecting post-marketing experience do not allow precise quantification of frequency, the frequency reported above is from clinical trials using ribavirin in combination with interferon alfa-2b (pegylated or nonpegylated).
14 Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration von > 4 g/dl wurde bei 30% der Patienten beobachtet, die mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37% der Patienten, die mit Rebetol und Interferon alfa-2b behandelt wurden.
A reduction in haemoglobin concentrations by > 4 g/dl was observed in 30% of patients treated with Rebetol and peginterferon alfa-2b and 37% of patients treated with Rebetol + interferon alfa-2b.
Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14% der erwachsenen Patienten und 7% der Kinder und Jugendlichen, die mit Rebetol entweder in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (nur Erwachsene) oder in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden.
Haemoglobin levels dropped below 10 g/dl in up to 14% of adult patients and 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with either peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b.
Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt.
Most cases of anaemia, neutropaenia, and thrombocytopaenia were mild (WHO grades 1 or 2).
Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3:
There were some cases of more severe neutropenia in patients treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (WHO grade 3:
39 von 186 [21%] und WHO-Grad 4:
39 of 186 [21%]; and WHO grade 4:
13 von 186 [7%]); es wurde auch von Leukopenie WHO Grad 3 bei 7% dieser Behandlungsgruppe berichtet.
13 of 186 [7%]); WHO grade 3 leukopenia was also reported in 7% of this treatment group.
Die Werte gingen jedoch innerhalb von vier Wochen nach Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück.
An increase in uric acid and indirect bilirubin values associated with haemolysis was observed in some patients treated with Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b in clinical trials, but values returned to baseline levels by four weeks after the end of therapy.
Unter den Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten entwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination behandelte Patienten eine klinische Gicht, von denen wiederum keiner eine Dosierungsänderung benötigte oder aus den klinischen Studien ausgeschlossen werden musste.
Among those patients with elevated uric acid levels, very few patients treated with the combination developed clinical gout, none of which required treatment modification or discontinuation from the clinical trials.
HCV/HIV co-infizierte Patienten:
HCV/HIV co-infected patients:
Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, waren weitere Nebenwirkungen (über die bei mono-infizierten Patienten nicht berichtet wurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit von > 5% berichtet wurde: orale Candidose (14%), erworbene Lipodystrophie (13%), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8%), verminderter Appetit (8%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9%), Rückenschmerzen (5%), erhöhte Blutamylase (6%), erhöhte Laktat-Werte im Blut (5%), zytolytische Hepatitis (6%), erhöhte Lipasewerte (6%) und Gliederschmerzen (6%).
For HCV/HIV co-infected patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b, other undesirable effects (that were not reported in mono-infected patients) which have been reported in the studies with a frequency > 5% were: oral candidiasis (14%), lipodystrophy acquired (13%), CD4 lymphocytes decreased (8%), appetite decreased (8%), gamma-glutamyltransferase increased (9%),
Über mitochondriale Toxizität und Laktatazidose wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die eine Behandlung mit NRTIs zusammen mit Ribavirin bei HCV Co-Infektion erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Mitochondrial toxicity and lactic acidosis have been reported in HIV-positive patients receiving NRTI regimen and associated-ribavirin for co-HCV infection (see section 4.4).
Laborwerte bei HCV/HIV co-infizierten Patienten:
Laboratory values for HCV/HIV co-infected patients:
Obwohl die durch die hämatologische Toxizität verursachte Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftrat, konnte sie mehrheitlich mittels einer Dosisanpassungen beherrscht werden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs (siehe Abschnitt 4.4).
Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more frequently in HCV/HIV co-infected patients, the majority could be managed by dose modification and rarely required premature discontinuation of treatment (see section 4.4).
Über hämatologische Auffälligkeiten wurde häufiger bei Patienten berichtet, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten als bei Patienten, die Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b erhielten.
Haematological abnormalities were more frequently reported in patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b when compared to patients receiving Rebetol in combination with interferon alfa-2b.
In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4% (8/194) der Patienten ein Abfall der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 beobachtet und bei 4% (8/194) der Patienten, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, wurde ein Abfall der Thrombozyten unter 50.000/mm3 beobachtet.
In Study 1 (see section 5.1), decrease in absolute neutrophil count levels below 500 cells/mm3 was observed in 4% (8/194) of patients and decrease in platelets below 50,000/mm3 was observed in 4% (8/194) of patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Über Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) wurde bei 12% (23/194) der Patienten berichtet, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden.
Anaemia (haemoglobin < 9.4 g/dl) was reported in 12% (23/194) of patients treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Die Behandlung mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden ohne eine Reduktion des Anteils an CD4+-Zellen.
Treatment with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b was associated with decreases in absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage.
Die Abnahme der CD4+-Zellzahl war nach Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie reversibel.
The decrease in CD4+ cell counts was reversible upon dose reduction or cessation of therapy.
Die Anwendung von Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b hatte keinen erkennbaren negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder der Nachbeobachtungszeit.
The use of Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b had no observable negative impact on the control of HIV viraemia during therapy or follow-up.
Für co-infizierte Patienten mit CD4+-Zellzahl < 200/µl sind nur eingeschränkte Daten zur Sicherheit (N=25) verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).
Limited safety data (N = 25) are available in co-infected patients with CD4+ cell counts < 200/µl (see section 4.4).
15 Bitte beachten Sie die entsprechende Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung verabreicht werden, um die für jedes Produkt spezifischen Toxizitätsreaktionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreaktionen mit denen von Rebetol und Peginterferon alfa-2b erkennen und behandeln zu können.
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
In klinischen Studien mit 118 Kindern oder Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, brachen 6% die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Generell war das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten untersuchten pädiatrischen Behandlungsgruppe ähnlich dem von Erwachsenen, obwohl eine spezifisch pädiatrische Beobachtung, die Wachstumshemmung, während der Behandlung auftrat, die sich in der Abnahme der Körpergrößenperzentile (Abweichung der mittleren Perzentile der Wachstumsgeschwindigkeit nach unten um 9%) und der Körpergewichtsperzentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 13%) zeigte (siehe Abschnitt 4.4).
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric-specific concern regarding growth inhibition, as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf der Erfahrung aus klinischen Studien bei Kindern.
Reported adverse reactions listed in Table 5 are based on experience from paediatric clinical trials.
Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeits in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10).
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to < 1/10).
Sehr häufig und häufig gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Rebetol mit Interferon alfa-2b zur Injektion bei pädiatrischen Patienten
Adverse reactions very commonly and commonly reported during clinical trials of Rebetol with interferon alfa-2b injection in paediatric patients
Zysten und Polypen)
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection,
Virusinfektion, Pharyngitis Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Otitis media, Zahnabszess, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis
otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Anämie, Neutropenie Thrombozytopenie, Lymphadenopathie
Anaemia, neutropenia Thrombocytopenia, lymphadenopathy
Hypothyreose Hyperthyreose, Virilismus
Hypothyroidism Hyperthyroidism, virilism
Anorexie Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie, gesteigerter Appetit
Anorexia Hypertriglyceridemia, hyperuricemia, increased appetite
Depression, Schlaflosigkeit, emotionale Instabilität Suizidgedanken, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Verhaltensstörung, Agitiertheit, Somnambulismus, Angst, Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Apathie
Depression, insomnia, emotional lability Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Kopfschmerzen, Schwindel Hyperkinese, Tremor, Dysphonie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörungen, Störung der Tränendrüsen
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Raynaud-Krankheit, Flushing, Blässe
Raynaud’s disease, flushing, pallor
Häufig:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Reizung der Nase, Rhinorrhoe, Niesen
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen Geschwüre im Mund, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Dyspepsie, Glossitis, gastroösophagealer Reflux, rektale Erkrankung, gastrointestinale Erkrankung, Verstopfung, dünner Stuhl, Zahnschmerzen, Beschwerden an den Zähnen
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig:
Very common:
Alopezie, Hautausschlag Photosensitivitätsreaktion, makulopapulöser Hautausschlag, Ekzem, Akne, Veränderung der Haut, Nagelerkrankung, Verfärbung der Haut, Pruritus, Hauttrockenheit, Erythem, Bluterguss, vermehrtes Schwitzen
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Arthralgie, Myalgie, Muskel-/ Skelettschmerzen
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Enuresis, Miktionsstörung, Harninkontinenz
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Hodenschmerzen
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder, Male: testicular pain
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:
General disorders and administration site Very common:
Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Schüttelforst, Fieber, grippeartige Symptome, Malaise, Reizbarkeit
conditions Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, influenza-like symptoms, malaise, irritability
Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain 15
Verminderte Wachstumsrate (nicht altersgerechte Körpergrößen- und/oder Gewichtszunahme)
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig:
Injury, poisoning and procedural complications
Hautrisse
Common:
Interferon alfa-2b, Injektionslösung (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem Patienten angewendet worden war.
In clinical trials with Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, the maximum overdose reported was a total dose of 10 g of Rebetol (50 x 200 mg capsules) and 39 MIU of interferon alfa-2b (13 subcutaneous injections of 3 MIU each) taken in one day by a patient in an attempt at suicide.
Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet, ohne dass ein unerwünschtes Ereignis infolge der Überdosis auftrat.
The patient was observed for two days in the emergency room, during which time no adverse event from the overdose was noted.
Reverse Transkriptase-Inhibitoren), ATC-Code:
Direct acting antivirals, nucleosides and nucleotides (excl. reverse transcriptase inhibitors), ATC code:
Bei Ribavirin (Rebetol) handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das eine in- vitro Aktivität gegenüber einigen RNA- und DNA-Viren aufweist.
Ribavirin (Rebetol) is a synthetic nucleoside analogue which has shown in vitro activity against some RNA and DNA viruses.
Der Mechanismus, durch den Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b seine Wirkung gegenüber HCV entfaltet, ist unbekannt.
The mechanism by which Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b exerts its effects against HCV is unknown.
Zubereitungen einer peroralen Rebetol-Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C überprüft.
Oral formulations of Rebetol monotherapy have been investigated as therapy for chronic hepatitis C in several clinical trials.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6-monatiger Nachbeobachtung die Rebetol-Monotherapie zu keiner Hepatitisvirus (HCV-RNA) eliminierenden Wirkung oder einer Verbesserung der Leberhistologie führte.
Results of these investigations showed that Rebetol monotherapy had no effect on eliminating hepatitis virus (HCV-RNA) or improving hepatic histology after six to 12 months of therapy and six months of follow-up.
Klinische Studien mit Rebetol bei Erwachsenen Die Anwendung von Rebetol als Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b wurde in mehreren klinischen Studien bewertet.
Rebetol clinical trials in adults The use of Rebetol in combination treatment with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b was evaluated in a number of clinical trials.
Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten- Reaktion (PCR) (> 30 I.E./ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 30 IU/ml), a liver biopsy consistent with a histological diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
Naive Patienten Drei klinische Studien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit Rebetol + Interferon alfa-2b (C95-132 and I95-143) und eine mit Rebetol + Peginterferon alfa-2b (C/I98-580).
Naïve patients Three trials examined the use of interferon in naïve patients, two with Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 and I95-143) and one with Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580).
In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer Nachbeobachtungsphase von sechs Monaten.
In all cases the treatment was for one year with a follow-up of six months.
Das anhaltende Ansprechen am Ende der Nachbeobachtungsphase war signifikant erhöht durch den Zusatz von Rebetol zu Interferon alfa-2b (41% vs 16%, p < 0,001).
The sustained response at the end of follow-up was significantly increased by the addition of Rebetol to interferon alfa-2b (41% vs 16%, p < 0.001).
In den klinischen Studien C95-132 und I95-143 erwies sich die Kombinationstherapie bestehend aus Rebetol + Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie (Verdopplung des anhaltenden Ansprechens).
In clinical trials C95-132 and I95-143, Rebetol + interferon alfa-2b combination therapy proved to be significantly more effective than interferon alfa-2b monotherapy (a doubling in sustained response).
Die Kombinationstherapie reduzierte auch die Rückfallrate.
Combination therapy also decreased the relapse rate.
Dies galt für alle HCV-Genotypen, insbesondere Genotyp 1, bei dem die Rückfallrate um 30% reduziert wurde verglichen mit der Interferon alfa-2b-Monotherapie.
This was true for all HCV genotypes, particularly Genotype 1, in which the relapse rate was reduced by 30% compared with interferon alfa-2b monotherapy.
In der klinischen Studie C/I98-580 wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt: • Rebetol (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) (n = 511). • Rebetol (1.000/1.200 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von 0,5 Mikrogramm/kg/Woche über 11 Monate) (n = 514). • Rebetol (1.000/1.200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) (n = 505).
In clinical trial C/I98-580, 1,530 naïve patients were treated for one year with one of the following combination regimens: • Rebetol (800 mg/day) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week) (n = 511). • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week for one month followed by 0.5 microgram/kg/week for 11 months) (n = 514). • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + interferon alfa-2b (3 MIU three times a week) (n = 505).
In dieser Studie war die Kombination von Rebetol und Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Rebetol und Interferon alfa-2b, insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten.
16 In this trial, the combination of Rebetol and peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week) was significantly more effective than the combination of Rebetol and interferon alfa-2b, particularly in patients infected with Genotype 1.
Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Rebetol-Dosis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abhängt.
However, response rates in this trial were shown to be dependent also on the dose of Rebetol administered in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b.
Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast > 10,6 mg/kg Rebetol (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die ≤ 10,6 mg/kg Rebetol erhielten (Tabelle
In those patients that received > 10.6 mg/kg Rebetol (800 mg dose in typical 75 kg patient), regardless of genotype or viral load, response rates were significantly higher than in those patients that received ≤ 10.6 mg/kg Rebetol (Table 6), while response rates in patients that received > 13.2 mg/kg Rebetol were even higher.
Langzeitansprechen bei Rebetol + Peginterferon alfa-2b (abhängig von Rebetol-Dosis [mg/kg], Genotyp und Viruslast)
Sustained response rates with Rebetol + peginterferon alfa-2b (by Rebetol dose [mg/kg], genotype and viral load)
Rebetol-Dosis P 1,5/R P 0,5/R (mg/kg)
Rebetol dose (mg/kg)
Alle Genotypen
All Genotypes Genotype 1 Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
≤ > ≤ >
54% 50% 61%
54% 50% 61% 42% 38% 48% 73%
47% 41% 48%
47% 41% 48% 34% 25% 34% 51%
47% 27% 47%
47% 27% 47% 33% 20% 34% 45%
Genotyp 1
≤ 600,000 IU/ml Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
≤ >
Alle ≤ 10,6 > 10,6
10.6 10.6 All
Genotyp 1 > 600.000 I.E./ml
> 600,000 IU/ml Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
10.6 10.6 All 10.6 10.6
P1,5/R P0,5/R I/R
P1.5/R P0.5/R I/R
Rebetol (800 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg) Rebetol (1.000/1.200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg) Rebetol (1.000/1.200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.)
Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg) Rebetol (1,000/1,200 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 to 0.5 microgram/kg) Rebetol (1,000/1,200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIU)
In einer separaten Studie erhielten 224 Patienten mit Genotyp 2 oder 3 für 6 Monate Peginterferon alfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit Ribavirin 800 mg – 1.400 mg peroral (körpergewichtsadaptiert, wobei nur 3 Patienten mit einem Gewicht von > 105 kg die Dosis von 1.400 mg erhielten) (Tabelle 7).
In a separate trial, 224 patients with genotype 2 or 3 received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with ribavirin 800 mg –1,400 mg p.o. for 6 months (based on body weight, only three patients weighing > 105 kg, received the 1,400 mg dose) (Table 7).
Virologisches Ansprechen am Ende der Behandlung, anhaltendes virologisches Ansprechen und Rückfallquote nach HCV-Genotypen und Viruslast* Peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg einmal wöchentlich plus Rebetol 800- 1.400 mg/Tag
Virologic Response at End of Treatment, Sustained Virologic Response and Relapse by HCV Genotype and Viral Load* Rebetol 800-1,400 mg/day Plus peginterferon alfa-2b 1.5 μg/kg Once Weekly
100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22)
100% (42/42) 100% (20/20)
93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22)
93% (39/42) 95% (19/20)
7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22)
7% (3/42) 5% (1/20)
79% (143/182)
79
(24/166) ≤ 600.000 I.E./ml
≤ 600,000 IU/ml
14%, bzgl.
The 6 month treatment duration in this trial was better tolerated than one year of treatment in the pivotal combination trial; for discontinuation 5% vs.
Dosierungsänderungen 18% vs.
14%, for dose modification 18% vs.
19 In einer nicht-vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml) 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit gewichtsadaptierter Rebetol-Dosierung.
In a non-comparative trial, 235 patients with genotype 1 and low viral load (< 600,000 IU/ml) received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
Vorhersagbarkeit von anhaltendem virologischem Ansprechen bei naiven Patienten Das virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als Abnahme der Viruslast um 2 Zehnerpotenzen oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel, hat sich als prognostisches Merkmal für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen (Tabelle 8).
Predictability of sustained virological response in naïve patients Virological response by week 12, defined as a 2-log viral load decrease or undetectable levels of HCV RNA has been shown to be predictive for sustained response (Table 8).
Tabelle 8
Table 8
von anhaltendem Ansprechen auf Basis des viralen Ansprechens in Woche 12 und Genotyp*
Predictability of sustained response by viral response at week 12 and genotype*
Virales Anhaltendes negativer Ansprechen in Ansprechen Vorhersagewert Woche 12
Genotype Viral response at Sustained response Negative week 12 predictive value
1
Rebetol (> 10.6mg/kg) 1 +peginterferon alfa-2b
Ja 75% (8 2/110) 71% (58/82) ---- Nein 25% 0% (0/28) 100% (28/110)
0% (0/28)
Rebetol 800 – 1.400 mg + Peginterferon alfa-2b 1,5 24-wöchige Behandlung
Rebetol 800-1400 mg 2 and 3 +peginterferon alfa-2b
2 und 3
Yes 99% (213/215) 83%
Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nein 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
(177/213)
* spiegelt Patienten wider, für die 12 Wochen-Daten verfügbar waren
1.5 24-week treatment *reflects patients with 12 week data available
HCV/HIV co-infizierte Patienten:
No 1% (2/215)
Die Patienten wurden randomisiert, entweder Rebetol (800 mg/Tag) plus Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche) oder Rebetol (800 mg/Tag) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) über 48 Wochen zu erhalten mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten.
Patients were randomized to receive either Rebetol (800 mg/day) plus peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) or Rebetol (800 mg/day) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Die Patienten wurden randomisiert, entweder Rebetol (800-1. 200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 µg/Woche gewichtsbasiert) oder Rebetol (800-1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) zu erhalten.
Patients were randomized to receive either Rebetol (800-1,200 mg/day based on weight) plus peginterferon alfa-2b (100 or 150 µg/week based on weight) or Rebetol (800- 1,200 mg/day based on weight) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW).
Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast von < 800.000 IE/ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen therapiert und 6 Monate nachbeobachtet wurden.
The duration of therapy was 18 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6 month follow-up period.
20 Tabelle 9
(800 mg/day)
TIW) alfa-2b (100 alfa-2b
1,200 mg/day) 1,200 mg/day) d d
(1,5 µg/kg/Wo
Interferon alfa-
oder 150c
Interferon
(3 Mio I.E.
2b (3 MIU
che)
or 150c
µg/Woche)
alfa-2 b
TIW)
TIW)
Alle Genotyp 1, 4
All Genotype 1, 17 4
27% (56/205) 20% 17% (21/125)
27% (56/205) 20%% (21/125)
(41/205) 0,047 44% (23/52) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32)
44% (23/52) 0.006 38% (12/32)
Genotyp 2, 3
0.017 0.007
44% (35/80)
Genotype 2, 44% (35/80) 3
Patienten < 75 kg erhielten 100 µg/Woche Peginterferon alfa-2b und Patienten ≥ 75 kg erhielten 150 µg/Woche Peginterferon alfa-2b. d:
MIU = million international units; TIW = three times a week. a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/week peginterferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/week peginterferon alfa-2b. d:
Die Rebetol-Dosis betrug 800 mg bei Patienten < 60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60-75 kg und 1.200 mg bei Patienten > 75 kg.
Rebetol dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
Sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad verminderte sich bei den Patienten, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt worden waren.
Both the Metavir score and Ishak grade decreased among subjects treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Diese Abnahme war signifikant bei den Respondern (-0,3 bei Metavir und -1,2 bei Ishak) und stabil (-0,1 bei Metavir und -0,2 bei Ishak) bei den Non-Respondern.
This decline was significant among responders (-0.3 for Metavir and -1.2 for Ishak) and stable (-0.1 for Metavir and -0.2 for Ishak) among non- responders.
Ca. ein Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen zeigte in Bezug auf die Aktivität eine Verbesserung - kein Patient zeigte eine Verschlechterung.
In terms of activity, about one-third of sustained responders showed improvement and none showed worsening.
Hinsichtlich der Fibrose wurde in dieser Studie keine Verbesserung beobachtet.
There was no improvement in terms of fibrosis observed in this study.
Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, verbesserte sich die Steatose signifikant.
Steatosis was significantly improved in patients infected with HCV Genotype 3.
Patienten mit vorangehendem Therapieversagen Re-Therapie bei vorangehenden Therapie-Versagern (Relapser und Non-Responder) mit Peginterferon alfa-2b in Kombination mit Rebetol In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2.293 Patienten mit mäßiger bis schwerer Fibrose, die auf e ine vorangegangene Kombinationstherapie mit alpha Interferon/Ribavirin nicht angesprochen hatten, mit 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von Rebetol einer Re-Therapie unterzogen.
Previous treatment failure patients Retreatment of prior treatment failures (relapse and non-responder patients) with peginterferon alfa- 2b in combination with Rebetol In a non-comparative trial, 2,293 patients with moderate to severe fibrosis who failed previous treatment with combination alpha interferon/ribavirin were retreated with peginterferon alfa 2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
Ansprechraten bei Re-Therapie nach vorangegangenem Therapieversagen
Table 10 Rates of Response to retreatment in prior treatment failures
Patienten mit nicht nachweisbarer HCV–RNA in Behandlungswoche 12 und SVR nach Re-Therapie
Patients with undetectable HCV–RNA 19 at treatment Week 12 and SVR upon retreatement Overall
31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6; 58,2
31.5 (272/863) 50.4 (137/272) 42.6, 58.2
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
67.7 (203/300)
58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4; 61,6
58.1 (200/344)
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
59.7 (129/216)
48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7; 55,8
48.6 (122/251)
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
28.6 (134/468) 23.3, 34.0
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
88.9 (72/81)
83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9; 78,9
83.7 (77/92)
Non-Response
28.6 (258/903)
28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 49,0; 64,9
57.0 (147/258) 49.0, 64.9
23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 42,1; 61,2
23.0 (182/790)
67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 56,6; 84,0
67.9 (74/109)
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
60.0 (9/ 15) 27.4, 92.6
30,2 (343/1.135) 51,3 (176/343) 44,4; 58,3
51.3 (176/343) 44.4, 58.3
77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 64,6; 81,4
77.1 (185/240)
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
75.6 (96/127) 63.5 (61/96) 50.9, 76.2
4 METAVIR Fibrose-Score
4
42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 42,1; 99,1
42.5 (17/40)
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
44.4 (12/27) 50.0 (6/12) 12.8, 87.2
46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 58,1; 75,6
46.0 (193/420)
38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 52,8; 72,3
38.0 (163/429)
F4 Baseline Viruslast
F4
33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 40,2; 58,8
33.6 (192/572)
HVL (> 600.000 IE/ml) LVL (≤600.000 IE/ml)
Baseline Viral Load HVL (> 600,000 IU/ml)
32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 48,4; 63,7 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 55,2; 70,4
62.8 (169/269) 55.2, 70.4
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
61.0 (72/118) 49.5, 72.6
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1 30,2 (256/848) 26,1; 34,2
30.2 (256/848) 26.1, 34.2
22 Insgesamt hatten annähernd 36% (821/2.286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA- Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 IE/ml).
Overall, approximately 36% (821/2,286) of patients had undetectable plasma HCV-RNA levels at Week 12 of therapy measured using a research-based test (limit of detection 125 IU/ml).
Bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin war es weniger wahrscheinlich, in Woche 12 ein Ansprechen auf eine Re-Therapie zu erreichen als bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin (12,4% vs.
20 Non-responders to prior therapy with pegylated interferon alpha/ribavirin were less likely to achieve a Week 12 response to retreatment than non-responders to nonpegylated interferon alpha/ribavirin (12.4% vs.
Re-Therapie von Relapsern mit Rebetol und Interferon alfa-2b Kombinationsbehandlung Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbehandlung bestehend aus Rebetol + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95-144 and I95-145); 345 Patienten mit chronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurden über sechs Monate behandelt, mit einer 6monatigen Nachbeobachtungsphase.
Retreatment of relapse patients with Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment Two trials examined the use of Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment in relapse patients (C95-144 and I95-145); 345 chronic hepatitis patients who had relapsed after previous interferon treatment were treated for six months with a six month follow-up.
Die Kombinationstherapie mit Rebetol + Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen, das 10mal höher war wie das mit Interferon alfa-2b alleine (49% vs 5%, p < 0,0001).
Combination therapy with Rebetol and interferon alfa-2b resulted in a sustained virological response that was ten-fold higher than that with interferon alfa-2b alone (49% vs 5%, p < 0.0001).
Dieser Nutzen wurde aufrecht erhalten unabhängig von Standardindikatoren für ein Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologisches Stadium.
This benefit was maintained irrespective of standard predictors of response to interferon alfa-2b such as virus level, HCV genotype and histological staging.
567 Patienten ein, die in vorhergehenden Studien mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) bzw. mit pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) behandelt worden waren.
Long-term efficacy data Two large long-term follow-up studies enrolled 1,071 patients and 567 patients after treatment in prior studies with nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol) and pegylated interferon alfa- 2b (with or without Rebetol), respectively.
Der Zweck der Studien war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen.
The purpose of the studies was to evaluate the durability of sustained virologic response (SVR) and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre nachbeobachtet.
At least 5 years of long-term follow-up was completed after treatment in 462 patients and 327 patients, respectively.
Während dieser Studien erlitten 12 von 492 Patienten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen einen Rückfall.
12 out of 492 sustained responders and only 3 out of 366 sustained responders relapsed, respectively, in the studies.
Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97% (95% CI:
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years is 97% (95% CI:
95-99%) bei Patienten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) erhielten, und 99% (95% CI:
95-99%) for patients receiving nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol), and is 99% (95% CI:
98-100%) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) erhielten.
98-100%) for patients receiving pegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol).
Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert, mit oder ohne Rebetol) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer „Heilung“ der chronischen Hepatitis C.
SVR after treatment of chronic HCV with interferon alfa-2b (pegylated and nonpegylated,with or without Rebetol) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
Klinische Studien mit Rebetol bei Kindern und Jugendlichen:
Rebetol clinical trials in children and adolescents:
Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachgewiesener HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten RT-PCR Assays) waren in zwei multizentrische Studien eingebunden und erhielten täglich 15 mg/kg Rebetol zuzüglich 3 Mio I.E./m2 Interferon alfa-2b dreimal in der Woche für 1 Jahr, gefolgt von 6 Monaten Nachbeobachtung nach Therapieende.
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Rebetol 15 mg/kg per day plus interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week for 1 year followed by 6 months follow-up after treatment.
57% männlich, 80% kaukasisch und 78% Genotyp 1, 64% ≤ 12 Jahren.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1, 64% ≤ 12 years of age.
Die dauerhaften virologischen Ansprechenraten bei Kindern und Jugendlichen waren denen bei Erwachsenen ähnlich.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
23 aufgrund des Nebenwirkungspotentials, muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b bei dieser Population sorgfältig betrachtet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8).
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Die Studienergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Study results are summarized in Table 11.
Tabelle 11.
Table 11.
Virologisches Ansprechen bei zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen Rebetol 15 mg/kg/Tag + Interferon alfa-2b 3 Mio I.E./m2 dreimal in der Woche
Virological response in previously untreated children and adolescents Rebetol 15 mg/kg/day + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week
Genotyp 2/3/4 (n=26) * Anzahl (%) der Patienten
21 Genotype 2/3/4 (n=26) * Number (%) of patients
Definiert als HCV-RNA unter der Nachweisgrenze unter Verwendung eines zu Forschungszwecken bestimmten RT-PCR Assays am Ende der Behandlung und während der Beobachtungsperiode
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere Tmax = 1,5 Stunden), gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminierungsphase (die Halbwertszeiten für die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die Eliminierung 79 Stunden).
Ribavirin is absorbed rapidly following oral administration of a single dose (mean Tmax= 1.5 hours), followed by rapid distribution and prolonged elimination phases (single dose half-lives of absorption, distribution and elimination are 0.05, 3.73 and 79 hours, respectively).
10% einer radioaktiv markierten Dosis mit den Fäzes ausgeschieden werden.
Absorption is extensive with approximately 10% of a radiolabelled dose excreted in the faeces.
Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein.
However, absolute bioavailability is approximately 45 %-65%, which appears to be due to first pass metabolism.
Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200–1.200 mg Ribavirin ist linear.
There is a linear relationship between dose and AUCtf following single doses of 200-1,200 mg ribavirin.
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5.000 l.
Volume of distribution is approximately 5,000 l.
Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.
Ribavirin does not bind to plasma proteins.
Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Größen von Ribavirin eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30% bei AUC und Cmax) auf, die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartimentes haben könnten.
Ribavirin has been shown to produce high inter- and intra-subject pharmacokinetic variability following single oral doses (intrasubject variability of approximately 30% for both AUC and Cmax), which may be due to extensive first pass metabolism and transfer within and beyond the blood compartment.
Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nukleosid-Transporter des es-Typs erfolgt.
Ribavirin transport in non-plasma compartments has been most extensively studied in red cells, and has been identified to be primarily via an es-type equilibrative nucleoside transporter.
Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein.
This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the high volume of distribution of ribavirin.
Der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor.
The ratio of whole blood:plasma ribavirin concentrations is approximately 60: 1; the excess of ribavirin in whole blood exists as ribavirin nucleotides sequestered in erythrocytes.
Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege:
Ribavirin has two pathways of metabolism:
1) durch reversible Phosphorylierung; 2) durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure- Metabolit entsteht.
1) a reversible phosphorylation pathway; 2) a degradative pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxyacid metabolite.
Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden ebenfalls über die Niere ausgeschieden.
Both ribavirin and its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are also excreted renally.
Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12h der Mehrfachdosis das 6fache der Einzeldosis beträgt.
Upon multiple dosing, ribavirin accumulates extensively in plasma with a six-fold ratio of multiple-dose to single-dose AUC12hr.
Nach peroraler Einnahme von 2 x 600 mg/Tag wurde der Steady State nach ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen im Steady State ungefähr 2.200 ng/ml betrugen.
Following oral dosing with 600 mg BID, steady-state was reached by approximately four weeks, with mean steady state plasma concentrations approximately 2,200 ng/ml.
Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298 Stunden, was wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.
Upon discontinuation of dosing the half-life was approximately 298 hours, which probably reflects slow elimination from non-plasma compartments.
24 Wechselwirkungen mit Nahrung:
Food effect:
Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um 70% zu).
The bioavailability of a single oral dose of ribavirin was increased by co-administration of a high fat meal (AUCtf and Cmax both increased by 70%).
Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen.
It is possible that the increased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH.
Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt.
The clinical relevance of results from this single dose study is unknown.
In der klinischen Pivotal-Studie zur Verträglichkeit wurden die Patienten angehalten, Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen.
In the pivotal clinical efficacy trial, patients were instructed to take ribavirin with food to achieve the maximal plasma concentration of ribavirin.
Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten (Kreatinin- Clearance > 90 ml/Minute).
Single-dose ribavirin pharmacokinetics were altered (increased AUCtf and Cmax) in patients with renal dysfunction compared with control subjects (creatinine clearance > 90 ml/minute).
Dies scheint auf die Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein.
This appears to be due to reduction of apparent clearance in these patients.
Die Konzentration von Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum verändert.
Ribavirin concentrations are essentially unchanged by haemodialysis.
Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.
Single-dose pharmacokinetics of ribavirin in patients with mild, moderate or severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B or C) are similar to those of normal controls.
Geriatrische Patienten (≥ 65 Jahre):
Elderly patients (≥ 65 years of age):
Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an geriatrischen Patienten erhoben.
Specific pharmacokinetic evaluations for elderly subjects have not been performed.