qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
In Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
Die Behandlung mit Tracleer führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonalarteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwi derstands und des mittleren rechtsatrialen Drucks.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der pulmonal arteriellen Hypertonie.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
Zu Beginn der Studie AC-052-352 wurden 92% der 213 Patienten als funktioneller Schweregrad WHO- / NYHA-Klasse III und 8% als Klasse IV eingestuft.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
Die Behandlung mit Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO- /- NYHA-Klasse (Plazebo 30,4%).
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO- / NYHA-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Plazebo-Patienten.
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
37,1%; p = 0,0015).
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen plazebokontrollierten Studie (AC-052-364; EARLY) erhielten 185 Patienten mit PAH der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II (6-Minuten-Gehstrecke bei Studienbeginn im Mittel 435 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, anschließend 6 Monate zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Plazebo (n = 92).
(n = 93), or placebo (n = 92) for 6 months.
Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren hinsichtlich der PAH entweder nicht therapiert (n = 156) oder stabil auf Sildenafil eingestellt (n = 29).
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
Gemeinsame primäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des pulmonalen vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Plazebo.
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Die untenstehende Tabelle zeigt die im Prüfplan festgelegten analytischen Parameter.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
PVR (dyn.sec/cm5)
PVR (dyn.sec/cm5)
6-Minuten-Gehstrecke (m)
6-Minute Walk Distance (m)
Ausgangswert; Mittelwert (SD)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
802 (365)
802 (365) 128 (465)
851
851 (535) -69 (475)
95% KI p
95% CL
-34, -10 < 0,0001
-34, -10
-4, 42 0,0758
-4, 42
Die Behandlung mit Bosentan war mit einer Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert, definiert als Kombination aus symptomatischer Krankheitsprogression, Hospitalisierung aufgrund von PAH oder Tod, im Vergleich zu Plazebo (entsprechend einer Risikoreduktion von 77% (95% KI 20% - 94%), p = 0,0114.
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
Der Behandlungseffekt wurde insbesondere durch eine Verbesserung im Bereich der symptomatischen Krankheitsprogression bestimmt.
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
In der Bosentan-Gruppe wurde ein Patient wegen Verschlechterung der PAH hospitalisiert gegenüber 3 Hospitalisierungen in der Plazebo-Gruppe.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
Während des 6-monatigen doppelblinden Studienzeitraumes trat in jeder Behandlungsgruppe nur ein Todesfall auf, daher können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des Überlebens gezogen werden.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
16 In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie (BREATHE-5) wurden Patienten in der funktionellen WHO- / NYHA-Klasse III mit PAH in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern und mit Eisenmenger-Physiologie 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer, dann weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg Tracleer (n = 37) oder Plazebo (n = 17) behandelt.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
Der primäre Endpunkt der Studie bestand darin zu zeigen, dass Tracleer die bestehende Hypoxämie nicht verschlechtert.
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
Nach 16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentan-Gruppe um 1,0% (95% KI – 0,7; 2,8%) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe, was zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht negativ beeinflusste.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
In der Bosentan-Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittleren pulmonalen vaskulären Widerstandes (am ausgeprägtesten war dieser Effekt in der Subgruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialen Shunt).
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
Nach 16 Wochen betrug die mittlere plazebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079), was eine Verbesserung der Belastbarkeit widerspiegelt.
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
16 Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion (funktionelle WHO- / NYHA-Klasse III) wurden in einer offenen nicht-vergleichenden Studie (AC-052-362; BREATHE-4) 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer und anschließend für weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg Tracleer behandelt.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Nach 16-wöchiger Behandlung war die Belastbarkeit verglichen mit den Ausgangswerten signifikant verbessert: die mittlere Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke betrug +91,4 Meter im Vergleich zum Ausgangswert von durchschnittlich 332,6 Metern (p < 0,001) bei Studienbeginn.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Im Rahmen der Untersuchung zur Sicherheit von Bosentan wurde der mögliche Einfluss von Bosentan auf die antiretrovirale Therapie (z.B. erniedrigte Plasmakonzentration der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Medikation, die zu einer verminderten Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie führen könnte) anhand der CD4- Zellzahl und des HIV-1-RNA-Titers beurteilt.
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Aufgrund der kleinen Patientenzahl, nicht-standardisierter pharmakokinetischer Untersuchungen der antiretroviralen Arzneimittel und der Heterogenität der Medikation können keine formalen Schlüsse hinsichtlich des Einflusses von Bosentan auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie gezogen werden.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Bei 5 Patienten wurde eine Zunahme der Viruslast beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.4).
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
Hierzu liegen keine klinischen Daten aus dieser Studie nach 16 Wochen vor.
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Es liegen keine Studien vor, die eine günstige Auswirkung für eine Bosentan-Behandlung auf das Überleben von Patienten untersucht haben.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Allerdings wurde langfristig der Vitalstatus und damit das Überleben von allen 235 mit Bosentan behandelten Patienten der zwei plazebokontrollierten Zulassungsstudien (AC-052- 351 und AC-052-352) sowie ihren entsprechenden offenen Verlängerungsstudien dokumentiert.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug bei diesen Patienten 1,9 ± 0,7 Jahre (Minimaldauer:
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
0,1 Jahr; Maximaldauer 3,3 Jahre).
0.1; max:
Durchschnittlich wurden die Patienten für 2 ± 0,6 Jahre beobachtet.
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
Die Mehrzahl der Patienten hatten eine idiopathische oder familiäre PAH (72%) und fielen in die funktionelle WHO- / NYHA Klasse III (84%).
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
Bei der Gesamtheit dieser Patienten betrug die Kaplan-Meier-Überlebensrate 93% bzw.
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
Bei Patienten mit PAH in Assoziation mit systemischer Sklerodermie war dieser Wert geringer.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
Die berechnete Überlebensrate könnte durch eine Initiierung einer Behandlung mit Epoprostenol bei 43/235 Patienten beeinflusst worden sein.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
Studie bei Kindern mit pulmonal arterieller Hypertonie Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonal arterieller Hypertonie durchgeführt.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
10 Patienten mit idiopathischer / familiärer pulmonal arterieller Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler).
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe Abschnitt 5.2).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgruppen (siehe Abschnitt 4.2) eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert.
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
Der Altersbereich betrug 3 bis 15 Jahre.
The age range was 3–15 years.
Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder funktionellen Schweregrad WHO- / NYHA Klasse II (n = 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n = 4 Patienten, 21%).
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
17 Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst.
Haemodynamics were measured in 17 patients.
Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonale arterielle Druck nahm um 8 mm Hg, der pulmonale Gefäßwiderstand nahm um 389 dyn·s·cm-5 ab.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Epoprostenol ein.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
Kombination mit Epoprostenol Die Kombination von Tracleer und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht:
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
AC-052-355 (BREATHE-2) und AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
Plazebo, an der 33 Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie teilnahmen, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten.
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
Während der 12-wöchigen Studie erhielten 10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Tracleer und Epoprostenol.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
Das Sicherheitsprofil der Kombination unterschied sich nicht von dem für die jeweiligen Einzelsubstanzen erwarteten Sicherheitsprofil, und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
Die klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Patienten mit Sklerodermie, die an digitalen Ulzerationen leiden Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblind-Studien an 122 (Studie AC-052-401, RAPIDS-1) und 190 (Studie AC-052-331, RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerodermie und digitalen Ulzerationen (entweder bestehende digitale Ulzerationen oder anamnestisch bekannte digitale Ulzerationen innerhalb des vorangehenden Jahres) durchgeführt.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
In beiden Studien zusammen litten 85% der Patienten zu Studienbeginn (Baseline) an aktiven digitalen Ulzerationen.
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
Nach der 4-wöchigen Einleitungstherapie mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer betrug die untersuchte Erhaltungsdosis in beiden Studien zweimal täglich 125 mg.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Die doppelblinde Behandlungsphase betrug in der Studie AC-052-401 16 Wochen und in Studie AC-052-331 24 Wochen.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
Basistherapien für systemische Sklerodermie und digitale Ulzerationen waren erlaubt, wenn deren Dosierungen im Verlauf des Monats vor Beginn der Behandlung sowie während des doppelblinden Studienabschnitts konstant blieben.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
In beiden Studien war die Gesamtzahl neuer digitaler Ulzerationen während der Behandlungsperiode als primärer Endpunkt definiert.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
Während der Therapiedauer führte die Behandlung mit Tracleer gegenüber Plazebo zu einer geringeren Anzahl neuer digitaler Ulzerationen.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
In der Studie AC-052-401 entwickelten die Patienten in der Bosentan-Gruppe während der 16-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase durchschnittlich 1,4 neue digitale Ulzerationen, verglichen mit 2,7 neuen digitalen Ulzerationen in der Plazebogruppe (p = 0,0042).
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
In der Studie AC-052-331 betrugen die korrespondierenden Werte während der 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase 1,9 bzw.
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
2,7 neue digitale Ulzerationen (p = 0,0351).
2.7 new digital ulcers, respectively (p = 0.0351).
Im Verlauf beider Studien kam es bei den mit Bosentan behandelten Patienten im Vergleich zur Plazebo-Gruppe seltener zur Entwicklung multipler neuer digitaler Ulzerationen; darüber hinaus verging bei diesen Patienten mehr Zeit bis zum Auftreten jeder einzelnen neuen digitalen Uzeration als in der Plazebo-Gruppe.
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
Der Effekt von Bosentan auf die Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen war bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen stärker ausgeprägt.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
In beiden Studien wurde kein Einfluss von Bosentan auf die Abheilungsdauer der digitalen Ulzerationen beobachtet.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht.
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
Limitierte Daten von Patienten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie etwa zweifach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
18 Bei gesunden Erwachsenen hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg proportional zur Dosis.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
Sie wird durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3 - 5 Stunden erreicht.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
Bosentan wird stark (> 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Biotransformation und Ausscheidung
Biotransformation and elimination
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h.
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 Stunden.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50 bis 65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Steady-state-Bedingungen werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Weniger als 3% einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
Dieser Metabolit wird überwiegend unverändert über die Galle ausgeschieden.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Bei erwachsenen Patienten ist die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
Bei Patienten mit Hinweisen auf das Vorliegen einer Cholestase kann die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten erhöht sein.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalz-Export-Pumpe.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In-vitro-Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP- Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
Pharmacokinetics in special populations
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
No kinetic data are available in children under 3 years.
19 Kinder Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei pädiatrischen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die mit Dosen entsprechend dem Körpergewicht therapiert wurden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den Enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
Die mittleren AUC (CV %)-Werte von Bosentan bei pädiatrischen Patienten, die mit zweimal täglich 31, 25, 62,5 oder 125 mg behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79) und 6124 (27) ng·h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie, die zweimal täglich 125 mg erhielten, beobachtet wurde.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine Beeinträchtigung der Leberfunktion haben, ist unklar.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
Geschlecht und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fließgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des aktiven Metaboliten, Ro 48-5033, 33% höher als bei gesunden Probanden.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse B oder C nicht untersucht, und Tracleer ist bei dieser Patientenpopulation kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
10%.
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaproteingebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in signifikantem Ausmaß aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
Im Mausmodell ergab eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen.
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ.
Bosentan was negative in tests for genotoxicity.
Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Teratogene Wirkungen, einschließlich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig.
Teratogenic effects, including malformations of the head and face and of the major vessels, were dose dependent.
Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.6).
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
Maisstärke Vorverkleisterte Stärke Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Povidon Glyzeroldibehenat Magnesiumstearat
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Hypromellose Triacetin Talkum Titandioxid (E171) Eisenoxidhydrat (E172) Eisen(III)-oxid (E172) Ethylzellulose
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
4 Jahre.
4 years
Nicht über 30°C lagern.
18 Do not store above 30°C.
PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
62,5 mg:
62.5 mg:
Die Packungen enthalten 14, 56 oder 112 Tabletten.
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Vereinigtes Königreich
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002 EU/1/02/220/003
EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002 EU/1/02/220/003
Mai 2002
Date of first authorisation:15 May 2002
Datum der Verlängerung der Zulassung:
Date of renewal:
Mai 2007
15 May 2007
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA): http://www.emea.eu verfügbar.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Tracleer 125 mg Filmtabletten
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat).
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Orange-weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, auf denen auf einer Seite „125“ eingeprägt ist.
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei: • Primärer (idiopathischer und familiärer) PAH • Sekundärer PAH in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung • PAH in Assoziation mit kongenitalen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Pulmonal arterielle Hypertonie
Pulmonary arterial hypertension.
Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit Tracleer (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen) sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden.
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
B. nach mehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht ziehen, dass die Beeinflussung der Leberfunktion dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
Absetzen der Behandlung
20 Discontinuation of treatment
Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollten in regelmäßigen Abständen überprüft werden.
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
Es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen, wobei insbesondere die Lebertoxizität von Bosentan zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
24 Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 12 Jahren wurde bisher noch nicht hinreichend untersucht.
Safety and efficacy in patients under the age of 12 years have not been substantially documented.
Erhaltungsdosis 2 × tgl.
< × ≤ 40 > 40
Das Studiendesign war überwiegend darauf ausgerichtet, die Pharmakokinetik bei Kindern zu bestimmen. Die Anzahl der in der jeweiligen Dosisgruppe untersuchten Patienten war jedoch zu gering, um ein optimales Dosierungsschema für Patienten unter12 Jahren etablieren zu können (siehe Abschnitt 5.1).
The number of patients studied in each dose group was insufficient to establish the optimal dosing regimen in patients under the age of 12 years (see also section 5.1).
Patienten mit systemischer Sklerodermie, die an digitalen Ulzerationen leiden
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Abschnitt 4.4) • Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A (siehe Abschnitt 4.5) • Schwangerschaft • Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der funktionellen WHO- / NYHA-Klasse I wurde nicht untersucht.
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
25 Leberfunktion
Liver function
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d. h., Aspartat- und Alanin- Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Die Datenlage ist jedoch limitiert.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte
Recommendations in case of ALT/AST elevations
ALT- und/oder AST-Werte Behandlung und Kontrollempfehlungen > 3 und ≤ 5 × ONW Durch einen weiteren Leberenzymtest verifizieren.
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden.
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
26 Hämoglobinkonzentration
Haemoglobin concentration
Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert(siehe Abschnitt 4.8).
Treatment with bosentan has been associated with dose-related decreases in haemoglobin concentration (see section 4.8).
In plazebokontrollierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient und stabilisieren sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen Tracleer hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitt 4.5) Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern sollten eine zusätzliche wirksame und sichere Verhütungsmethode anwenden.
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Pulmonale veno-okklusive Krankheit
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Jedoch wurden 1611 Patienten (804 Tracleer- und 807 Plazebo-Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer plazebokontrollierten Studie behandelt (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]-Studie).
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
27 Tracleer- und Plazebo-Patienten insgesamt weder ein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die Mortalität zu beobachten.
At the end of this study, there was no difference in overall hospitalisations for heart failure nor in mortality between Tracleer- and placebo-treated patients.
Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine schwere systolische Dysfunktion vorliegt.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis.
Should this occur, starting treatment with diuretics is recommended, or the dose of existing diuretics should be increased.
Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Tracleer.
Treatment with diuretics should be considered in patients with evidence of fluid retention before the start of treatment with Tracleer.
Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden.
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
28 Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen haben Folgendes ergeben:
Specific interaction studies have demonstrated the following:
66%.
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Daher wird die alleinige die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva, unabhängig von den Darreichungsformen (z.
However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects.
B. orale, injizierbare, transdermale und implantierbare Formulierungen) nicht als wirksame und sichere Verhütungsmethode angesehen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während 5 Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
In einem einzelnen Fall betrug die Erniedrigung fast 90%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
In Anbetracht dessen ist eine signifikant reduzierte Wirksamkeit von Bosentan zu erwarten, wenn es gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht wird.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.