qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Weitere Zurverfügungstellung neuer klinischer und epidemiologischer Daten durch Veröffentlichungen und, wenn möglich, medizinische Kongresse.
To continue to make available emerging clinical and epidemiological data through publications and, where possible, in scientific congresses.
Sobald die Studienabschlussberichte vorliegen, werden sie den nationalen Behörden übermittelt.
Final study reports will be shared with Agencies when available.
VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORM, DER STÄRKE DER ARZNEIMITTEL, DER ART DER ANWENDUNG, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN ANHANG I
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS, PACKAGING AND PACKAGE SIZES IN THE MEMBER STATES
Inhaber der Mitgliedstaat Geneh
Marketing Authorisation
migung für das
Route of
Fantasie- bezeichnung
Member State
Stärke
Holder
Darreichungsform
Invented name Strength
Darreichungsfor Verpackung m
Pharmaceutical Form
Verpackungs- größe
administration
Inverkehrbringen ÖSTERREICH
Package-size
Bayer Austria Gesellschaft Lipobay G.m.b.H.
Bayer Austria Gesellschaft G. m. b. H.
Lerchenfelder Guertel 9-11 A-1164 Wien
Lerchenfelder Guertel 9-11 A-1164 Wien
0,1 mg
0.1 mg
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 und 160 Tabletten
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 and 160 tablets
ÖSTERREICH
Austria
0,3 mg
0.3 mg
0,4 mg
0.4 mg
Bayer Austria Gesellschaft Liposterol G.m.b.H.
Bayer Austria Gesellschaft G. m. b. H.
CPMP/811/02
CPMP/ 8
 EMEA 2002
 EMEA 2002
Bayer NV Louizalaan 143 B-1050 Brussel Belgium
Bayer NV Louizalaan 143 B-1050 Brussel Belgium
Fournier Pharma S.A.
Fournier Pharma S. A.
Rue des Trois Arbres, 16b B-1180 Bruxelles Belgium
Rue des Trois Arbres, 16b B-1180 Bruxelles Belgium
DÄNEMARK
Denmark
Bayer AG Monheim D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG Monheim D-51368 Leverkusen Germany
CPMP/811/02
CPMP/ 811/ 0
28 und 98 Tabletten
28 and 98 tablets
FINNLAND
Finland
Bayer AG Monheim D-51369 Leverkusen Germany
Bayer AG Monheim D-51369 Leverkusen Germany
CPMP/811/02
CPMP/ 811/ 02
FRANKREICH
France
Fournier 9, rue Petitot F-21000 Dijon
Fournier 9, rue Petitot F-21000 Dijon
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 Tabletten 160 Tabletten (Krankenhaus)
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 tablets 160 tablets (hospital)
14, 20, 28 und 30 Tabletten 50, 98, 100 und 160 Tabletten (Krankenhaus)
14, 20, 28 and 30 tablets 50, 98, 100 and 160 tablets (hospital)
Bayer Pharma 13, rue Jean Jaurès F-92807 Puteaux Cedex
Bayer Pharma 13, rue Jean Jaurès F-92807 Puteaux Cedex
DEUTSCHLAND
Germany
D162 D-51368 Leverkusen
D162 D-51368 Leverkusen
Lipobay KG Geb.
KG Geb.
Bayer AG Pharma Deutschland D-51368 Leverkusen
Bayer AG Pharma Deutschland D-51368 Leverkusen
Fournier Pharma GmbH Zenas Justus-von-Liebig-Str.
Fournier Pharma GmbH Justus-von-Liebig-Str.
16 D-66280 Sulzbach
16 D-66280 Sulzbach
GRIECHENLAND
Greece
Bayer Hellas ABEE Lipoban Ακακίων 54Α GR-15125 Μαρούσι Αθήνα
Bayer Hellas ABEE Ακακίων 54Α GR-15125 Μαρούσι Αθήνα
14, 28, 30, 50, 98 and 100 Tabletten
14, 28, 30, 50, 98 and 100 tablets
14, 28, 30, 50, 98 und 100 Tabletten
14, 28, 30, 50, 98 and 100 tablets
Bayer Hellas ABEE Ακακίων 54Α GR-15125 Μαρούσι Αθήνα
Bayer Hellas ABEE Ακακίων 54Α GR-15125 Μαρούσι Αθήνα
Elpen AE 21ο χλ µ Λεωφ.
Elpen AE 21ο χλ µ Λεωφ.
Μαραθώνα GR- 19009 Πικέρ µι Αττική
Μαραθώνα GR- 19009 Πικέρ µι Αττική
Bayer AG Bayerwerk D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG Bayerwerk D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG Bayerwerk D-51368 Leverkusen
Bayer AG Bayerwerk D-51368 Leverkusen Germany
Germany
Iceland
98 Tabletten
98 tablets
Viale Certosa, 130 I-20156 Milano
Viale Certosa, 130 I-20156 Milano
14, 28 und 98 Tabletten
14, 28 and 98 tablets
Fournier Pharma S.p.A.
Fournier Pharma S. p. A.
Via Cassanese, 224 I-2090 Segrate Milano
Via Cassanese, 224 I-2090 Segrate Milano
Cervasta Via Cassanese, 224 I-2090 Segrate Milano
Via Cassanese, 224 I-2090 Segrate Milano
Cervasta Via Cassanese, 224
Via Cassanese, 224 I-2090 Segrate Milano
Chiesi Farmaceutici Stativa S.p.A.
Chiesi Farmaceutici S. p. A.
Via Palermo, 26/A I-43100 Parma
Via Palermo, 26/ A I-43100 Parma
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Chiesi Farmaceutici S. p. A.
LUXEMBURG
Luxembourg
Bayer Belgium 143 Avenue Louise B-1050 Bruxelles Belgium
Bayer Belgium 143 Avenue Louise B-1050 Bruxelles Belgium
Bayer Belgium 143 Avenue Louise B-1050 Bruxelles
Bayer Belgium 143 Avenue Louise B-1050 Bruxelles Belgium
Fournier Pharma 16b rue des Trois Arbres B-1180 Bruxelles Belgium
Fournier Pharma 16b rue des Trois Arbres B-1180 Bruxelles Belgium
14, 20, 28, 30, 50, 98 und 100 Tabletten
14, 20, 28, 30, 50, 98, and 100 tablets
NIEDERLANDE
The Netherlands
Nijverheidsweg 26
Nijverheidsweg 26 NL-3641 RR Mijdrecht
160 Tabletten
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 and 160 tablets
Nijverheidsweg 26 NL-3641 RR Mijdrecht
Nijverheidsweg 26 NL-3641 RR Mijdrecht
NIEDERLANDE
 EMEA 2002
Duarte Pacheco Amoreiras P-1070 Lisboa
Duarte Pacheco Amoreiras P-1070 Lisboa
Bayer Portugal, S.A.
Bayer Portugal, S. A.
14 und 28 Tabletten
14 and 28 tablets
PRT Rua da Quinta do Pinheiro, 5 P-2795 Carnaxide - Lisboa
PRT Rua da Quinta do Pinheiro, 5 P-2795 Carnaxide - Lisboa
14, 28 und 56 Tabletten
14, 28, and 56 tablets
Quimica Farmaceutica Bayer S.A. c/Calabria 268 E-08029 Barcelona
Quimica Farmaceutica Bayer Lipobay S. A. c/ Calabria 268 E-08029 Barcelona
Laboratorios Fournier SA Ronda de Poniente 16 E-28760 Tres Cantos
Laboratorios Fournier SA Ronda de Poniente 16 E-28760 Tres Cantos
SCHWEDEN
Sweden
Bayer AG, Monheim D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG, Monheim D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG, Monheim D-51368 Leverkusen
Bayer AG, Monheim D-51368 Leverkusen Germany
Germany
Sweden
VEREINIGTES KÖNIGREICH
United Kingdom
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DEN WIDERRUF DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDEN
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATIONS PRESENTED BY THE EMEA
CPMP/811/02 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
CPMP/ 811/ 02 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG FÜR ARZNEIMITTEL, DIE CERIVASTATIN ENTHALTEN UND IM RAHMEN DES VERFAHRENS DER GEGENSEITIGEN ANERKENNUNG ZUGELASSEN WURDEN
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CERIVASTATIN CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS AUTHORISED UNDER THE MUTUAL RECOGNITION PROCEDURE.
Cerivastatin (Lipobay) ist ein HMG-CoA-Reduktasehemmer, der in Europa im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung in Dosen von 0,1 – 0,4 mg zur Behandlung von Hyperlipidämie zugelassen ist.
Cerivastatin (Lipobay) is an HMG CoA reductase inhibitor authorised in Europe through the Mutual Recognition system at doses of 0.1- 0.4mg for the treatment of hyperlipidaemia.
Warnungen vor dem Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, sowie Warnungen vor der Wechselwirkung mit Gemfibrozil wurden in die Produktinformation aufgenommen, seitdem Lipobay erstmals in der EU zugelassen wurde.
Warnings about the risk of myopathy, including rhabdomyolysis, as well as warnings about the interaction with gemfibrozil have been included in product information since Lipobay was first licensed in the EU.
In den USA wurde 1999 eine spezielle Kontraindikation für die gleichzeitige Verordnung von Gemfibrozil in die Produktinformation aufgenommen.
In the US a specific contra-indication against co-prescription with gemfibrozil was added to product information in 1999.
Die europaweite Aktualisierung der Lipobay-Produktinformation (Typ-II-Änderung) war in der Diskussion, als die spanischen Behörden Bedenken angesichts einer Reihe von Meldungen über Todesfälle durch Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit Lipobay in Spanien äußerten.
The Europe-wide update of Lipobay product information (Type II variation), was under discussion when the Spanish authorities raised concerns about a number of reports in Spain of fatal cases of rhabdomyolysis in association with Lipobay.
Es bestanden Bedenken hinsichtlich eines möglichen erhöhten Rhabdomyolyserisikos im Zusammenhang mit der Anwendung von Cerivastatin, insbesondere in Kombination mit Gemfibrozil.
There were concerns about a possibly increased risk of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin – particularly in combination with gemfibrozil.
Nach Diskussionen zwischen dem Vereinigten Königreich als Referenzmitgliedstaat für Lipobay, Spanien und dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (Bayer) wurde am 25./26.
Following discussions between the UK, as Reference Member State for Lipobay, Spain and the marketing authorisation holder (MAH), Bayer, an Urgent Safety Restriction took place on 25/ 26 June.
Aufnahme der Gegenanzeige der gleichzeitigen Anwendung von Cerivastatin und Gemfibrozil, Beschränkung der Höchstdosis auf 0,4 mg und ein nachdrücklicherer Hinweis auf die Wichtigkeit der einschleichenden Dosierung.
The changes to the Summary of Product Characteristics (SPC) included the following: the introduction of a contraindication to the concomitant use of cerivastatin and gemfibrozil, restriction of the maximum dose to 0.4mg and reinforcement of the importance of dose titration.
August 2001 kündigte Bayer die freiwillige Marktrücknahme und Einstellung des Vertriebs von Cerivastatin vom europäischen und US-amerikanischen Markt an, solange wie das mit der Einnahme zusammenhängende Rhabdomyolyserisiko nicht weiter aufgeklärt ist.
On 8 August 2001 Bayer announced that it was voluntarily suspending its marketing and distribution of cerivastatin from both the European and US markets pending further evaluation of the risk of rhabdomyolysis associated with its use.
September 2001 beantragte Portugal bei der EMEA ein Verfahren gemäß Artikel 15a der Richtlinie 75/319/EWG (inzwischen Artikel 36 der Richtlinie 2001/83/EG) bezüglich aller Arzneimittel, die Cerivastatin enthalten und im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung zugelassen wurden.
On 19 September 2001, Portugal notified the EMEA of a referral under Article 15a of Directive 75/ 319/ EEC (now Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC) regarding all cerivastatin containing medicinal products approved under a Mutual Recognition procedure.
Portugal verlangte die Durchführung einer umfassenden Beurteilung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses von Cerivastatin aufgrund von Bedenken wegen eines möglichen erhöhten Rhabdomyolyserisikos.
Portugal requested that a full assessment of the risk-benefit of cerivastatin be carried out because of concerns regarding a possible increased risk of rhabdomyolysis.
ÜBERSICHT ÜBER DIE WIRKSAMKEIT
OVERVIEW OF EFFICACY
Auf der Grundlage der Bewertungsberichte des Berichterstatters und des Mitberichterstatters und der vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Daten fand im CPMP eine Diskussion über die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die Cerivastatin enthalten, statt.
A discussion on the efficacy of cerivastatin containing medicinal products took place at CPMP based on the assessment reports of the Rapporteur and co-Rapporteur and the data presented by the MAH.
Die wichtigsten Punkte sind nachstehend zusammengefasst.
The main points are summarised below.
Gepoolte Auswertung der Wirksamkeit aus klinischen Studien Die Auswertung umfasste 19 randomisierte, doppelblinde, placebo- und/oder aktiv kontrollierte Studien, die zwischen Sommer 1992 und Sommer 2000 durchgeführt wurden.
Pooled analysis of efficacy from clinical trials The analysis included 19 randomised, double-blind, placebo and/ or active controlled studies that were conducted between Summer 1992 and Summer 2000.
Die Studien wurden an 7.568 Patienten vorgenommen, die mehrheitlich unter primaere Hypercholesterinämie litten, einige der aufgenommenen Patienten hatten jedoch eine gemischte Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie.
The studies were performed in 7568 patients, the majority with primary hypercholesterolaemia, though some enrolled patients with mixed hyperlipidaemia and hypertriglyceridaemia.
Tabelle 1 zeigt die Veränderungen der Lipidparameter nach 8 Wochen.
Table 1 shows the changes in lipid parameters at 8 weeks.
Die Reduktion des LDL-C unterscheidet sich in allen Cerivastatin-Dosierungen signifikant von Placebo (p < 0,0001), sie reicht von -22,7% (0,1 mg) bis zu -41,9% (0,8 mg) nach 8-wöchiger Behandlung.
The reduction in LDL-C across all cerivastatin dosages is significantly different from placebo (p < 0.0001), ranging from -22.7% (0.1mg) to -41.9% (0.8mg) after 8 weeks of treatment.
Der Unterschied zwischen allen Cerivastatin-Dosierungen ist ebenfalls signifikant (p < 0,01).
The difference between all cerivastatin dosages is also significant (p < 0.01).
Nach 52 Wochen bleiben die Wirkungen auf den LDL-C-Spiegel erhalten, sind jedoch geringfügig niedriger.
The effects on LDL-C though maintained are slightly lower after 52 weeks.
CPMP/811/02
CPMP/ 8 Table
Placebo Cerivastatin 0,1 mg Cerivastatin 0,2 mg Cerivastatin 0,3 mg Cerivastatin 0,4 mg Cerivastatin 0,8 mg
Treatment Group Placebo Cerivastatin 0.1mg Cerivastatin 0.2mg Cerivastatin 0.3mg Cerivastatin 0.4mg Cerivastatin 0.8mg
-0,2% -22,7% -28,1% -32,2% -35,1% -41,9%
LDL-C -0.2% -22.7% -28.1% -32.2% -35.1% -41.9%
+0,6% -15,8% -19,9% -23,1% -25,0% -29,8%
TC +0.6% -15.8% -19.9% -23.1% -25.0% -29.8%
+2,9% -7,2% -10,6% -14,7% -15,0% -18,7%
TG +2.9% -7.2% -10.6% -14.7% -15.0% -18.7%
+1,1% +4,7% +5,4% +6,8% +7,4% +8,4%
HDL-C +1.1% +4.7% +5.4% +6.8% +7.4% +8.4%
+2,2% -16,4% -19,8% -24,4% -26,0% -31,0%
Apo B +2.2% -16.4% -19.8% -24.4% -26.0% -31.0%
Vergleich der Wirksamkeit unter den Statinen Die veröffentlichten Daten zum Vergleich der Wirksamkeit der Statine ergeben ein Bild von äquipotenten LDL-cholesterinsenkenden Dosen, wie aus Tabelle 2 hervorgeht.
Comparative efficacy of the statins Published data on the comparative efficacy of the statins demonstrates a pattern of equipotent LDL cholesterol lowering doses as shown in Table 2 below.
Eine Senkung des LDL-Cholesterins von 27% zeigte sich bei Dosen von 10 mg Simvastatin oder 20 mg Lovastatin oder 20 mg Pravastatin oder 40 mg Fluvastatin oder 0,2 mg Cerivastatin.
A lowering of LDL-cholesterol of 27% was found with doses of 10mg simvastatin or 20mg lovastatin or 20mg pravastatin or 40mg fluvastatin or 0.2mg cerivastatin.
Dies entspricht der Untersuchung des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen der veröffentlichten klinischen Daten.
This is consistent with the MAH's examination of published clinical trial data.
Vergleich der Wirksamkeit der sechs derzeit verfügbaren Statine in Bezug auf Lipide und Lipoproteine bei Patienten ohne Hypertriglyzeridämie (nach Maron et al., Circulation 2000; 101:207- 213)
Circulation 2000; 101:207-213)
Äquipotente Statindosis (mg)
Equipotent dose of statin (mg)
Änderung der Lipid- und Lipoproteinspiegel
Change in Lipid and lipoprotein levels
TC*
TC
LDL-C HDL-C Trigl.
LDL-C HDL-C Trigs
0,2 0,4 0,8 ---- ----
0.2 0.4 0.8 ---- ----
-22% -27% -32% -37% -42%
-22% -27% -27% -34% -32% -41% -37% -48% -42% -55%
-27% 4-8% -34% 4-8% -41% 4-8% -48% 4-8% -55% 4-8%
4-8% 4-8% 4-8% 4-8% 4-8%
-10-15% -10-15% -15-25% -20-30% -25-35%
-10-15% -10-15% -15-25% -20-30% -25-35%
Die Prüfung der vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Originaldaten warf eine Reihe von Fragen auf, zu denen der CPMP weitere Informationen verlangte.
The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
Die zusätzlichen Daten lassen vermuten, dass Cerivastatin 0,4 mg eine cholesterinsenkende Wirksamkeit in einem ähnlichen Bereich besitzt wie 10 mg Atorvastatin, 20 mg Simvastatin oder 40 mg Pravastatin.
The additional data suggest that cerivastatin 0.4mg provides a cholesterol lowering efficacy at a similar range to 10mg atorvastatin, 20mg simvastatin or 40mg pravastatin.
Studien zur primären und sekundären Prävention Groß angelegte Studien zu Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin zeigten den Nutzen der Anwendung von Statinen zur primären und sekundären Prävention von Herzerkrankungen, sowie zur Langzeitprävention.
Primary and secondary prevention studies Large-scale clinical trials of lovastatin, pravastatin and simvastatin have shown the benefits of using statins in both primary and secondary prevention of heart disease, as well as long-term prevention.
Für Cerivastatin liegen keine entsprechenden Daten vor.
No such data exist for cerivastatin.
SCHLUSSFOLGERUNGEN DES CPMP ZUR WIRKSAMKEIT
CONCLUSIONS OF THE CPMP ON EFFICACY
Cerivastatin führt eine wirksame und dosisabhängige (0,1 – 0,8 mg/Tag) Senkung von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden herbei und erhöht das HDL-Cholesterin.
Cerivastatin effectively and dose-dependently (0.1-0.8mg/ day) reduces total cholesterol, LDL- cholesterol, triglycerides and increases HDL-cholesterol.
Gemäß der eingereichten Dokumentation besitzen 0,4 mg täglich, die höchste nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung genehmigte Dosis, eine cholesterinsenkende Wirksamkeit in einem ähnlichen Bereich wie Atorvastatin 10 mg, Simvastatin 20 mg oder Pravastatin 40 mg/Tag.
According to the submitted documentation, the 0.4mg daily dose, corresponding to the highest MR approved dose, would provide a cholesterol- lowering efficacy at a similar range to atorvastatin 10mg, simvastatin 20mg or pravastatin 40mg/ day.
Die Daten lassen darauf schließen, dass mit den genehmigten höheren Dosen von Atorvastatin oder Simvastatin eine größere Wirksamkeit möglich ist.
The data suggest that superior efficacy is possible at the licensed higher dosages of atorvastatin or simvastatin.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit von Cerivastatin bei der primären oder sekundären Prävention von koronarer
No trials have been completed which examine the efficacy of cerivastatin in either primary- or secondary-prevention of coronary heart disease.
Häufig gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Statinen sind gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Myalgien, Dyspepsie, Störungen des Zentralnervensystems und Schlafstörungen.
Commonly reported adverse drug reactions in association with the statins include gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, dyspepsia, central nervous system disturbances and sleep disorders.
Die klinisch schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen sind Lebertoxizität und Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse.
Hepatotoxicity and myopathies, including rhabdomyolysis are the most clinically serious adverse reactions.
Präklinische Daten Die toxikologischen Daten bestätigten die Myotoxizität von Cerivastatin.
Pre-clinical Data Toxicology data confirmed the myotoxicity of cerivastatin
Pharmakokinetische Daten Cerivastatin wird rasch und vollständig (98%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und erreicht Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 2-3 Stunden nach der Einnahme.
Pharmacokinetic data Cerivastatin is readily and completely (98%) absorbed from the gastrointestinal tract with plasma concentrations peaking within 2-3 hours of dosing and mono-exponential decay thereafter.
Die Pharmakokinetik von Cerivastatin ist linear: der Plasmaspitzenspiegel (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) nehmen dosisproportional über den Dosisbereich von 0,05 bis 0,8 mg zu.
Cerivastatin pharmacokinetics are linear: maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) increase dose-proportionally over the dose range of 0.05 to 0.8 mg.
Die Bioverfügbarkeit von Cerivastatin ist mit 60% höher als diejenige von allen anderen Statinen.
At 60% the bioavailability of cerivastatin is greater than that of any of the other statins.
Cerivastatin wird ausschließlich über die Leber ausgeschieden.
Cerivastatin is exclusively cleared by hepatic metabolism.
Die Metaboliten M-1 (demethyliert) und der Metabolit M-23 (hydroxyliert) stellen die beiden Stoffwechselwege dar, wobei die M-1- Bildung durch Cytochrom P450 CYP2C8 und CYP3A4 und M-23 allein durch CYP2C8 katalysiert wird.
Metabolites M-1 (demethylated) and metabolite M-23 (hydroxylated) represent the two metabolic pathways with M-1 formation catalysed by cytochrome P450 CYP2C8 and CYP3A4 and M-23 catalysed by CYP2C8 alone.
Ein dritter kleiner Metabolit (M-24) ist im Humanplasma nicht nachweisbar.
A third minor metabolite (M-24) is not detectable in human plasma.
Alle drei Metaboliten sind aktive HMG-CoA-Reduktasehemmer mit ähnlicher Wirkstärke wie die Stammsubstanz.
All three metabolites are active inhibitors of HMG CoA reductase with similar potency to the parent drug.
70% der verabreichten Dosis werden als Metaboliten mit dem Stuhl ausgeschieden und 30% im Urin.
Approximately 70% of the administered dose is excreted as metabolites in the faeces and 30% in the urine.
Pharmakokinetische Wirkungen der Interaktionen Höchstdosen der potenten Inhibitoren von CYP3A4, Erythromycin und Itraconazol, erhöhten Cerivastatinkonzentrationen um bis zu 50%, ohne dass sich dies in den Interaktionsstudien auf Sicherheitsparameter oder die Verträglichkeit auswirkte.
Pharmacokinetic effects of interactions Maximal doses of the potent inhibitors of CYP3A4, erythromycin and itraconazole increased cerivastatin concentrations by up to 50%, without any effects on safety parameters or tolerability in interaction studies.
Dagegen wurde das Potenzial Interaktionen zwischen Cerivastatin und CYP2C8-Inhibitoren oder die Wirkung von Substanzen, CYP-Enzyme induzieren, auf die Bioverfügbarkeit von Cerivastatin nicht angemessen untersucht.
However, the potential for interaction between cerivastatin and CYP2C8 inhibitors, or the effect CYP enzyme inducing agents on the bioavailability of cerivastatin has not been adequately investigated.
Im Mai 2001 untersuchte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die potenzielle pharmakokinetische Interaktion mit Gemfibrozil mittels einer randomisierten 2-Phasen-Crossover-
In May 2001, the MAH investigated the potential pharmacokinetic interaction with gemfibrozil via a randomised 2-way crossover study assessing the influence of a 3 day pre and co-treatment of 600mg bid of gemfibrozil on the pharmacokinetics of a single oral dose of 0.2mg cerivastatin.
Studie zur Beurteilung des Einflusses einer 3-tägigen vorausgehenden und gleichzeitigen Behandlung mit zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 0,2 mg Cerivastatin.
Clinical Trial data The MAH provided a pooled analysis of 19 studies carried out between Summer 1992 and Summer 2000.
Das Verhältnis der AUC unter Kombinationstherapie vs.
The studies were all randomised, double-blind with at least one control arm and lasted a minimum of 8 weeks.
In ähnlicher Weise betrug das Verhältnis für die Cmax 1,82 (1,52 – 2,17).
Six of the studies (3506 patients) had long term extensions (48-100 weeks) and as such constituted a “ long term” safety population.
Außerdem ergaben die individuellen Plasmakonzentrations-/Zeitprofile eine verlängerte systemische Exposition und veränderte Eliminationshalbwertzeiten, was auf eine beträchtliche Interaktion zwischen den beiden Arzneimitteln schließen lässt.
The short term safety data were compared with pooled placebo data whilst long term safety was compared with a joint treatment group of pooled lovastatin, simvastatin, fluvastatin and pravastatin data.
Daten aus klinischen Studien
As can be seen from table 3, following short term treatment, elevations of CPK > 10xULN are similar for patients treated with cerivastatin at doses between 0.2mg and 0.4mg but there is a 7-fold increase for patients treated with 0.8mg.
Erhöhungen der CPK-Spiegel unter „ Kurzzeitbehandlung“ (normale und niedrige Ausgangswerte)
'Short-term 'treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels)
Ausmaß
Level of
der Erhöhung
increase
0,1 mg
0.1mg
0,2 mg
0.2mg
0,3 mg
0.3mg
0,4 mg
0.4mg
0,8 mg
0.8mg
> 1xULN* > 3xULN* > 5xULN* > 10xULN*
> 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
13,2% 0,9% 0,1% 0,0%
13.2% 0.9% 0.1% 0.0%
12,9% 1,0% 0,5% 0,2%
12.9% 1.0% 0.5% 0.2%
15,9% 1,2% 0,3% 0,2%
15.9% 1.2% 0.3% 0.2%
16,4% 1,7% 0,8% 0,2%
16.4% 1.7% 0.8% 0.2%
24,6% 3,8% 2,3% 1,4%
24.6% 3.8% 2.3% 1.4%
10,4% 1,0% 0,6% 0,2%
10.4% 1.0% 0.6% 0.2%
Die am häufigsten betroffenen Körpersysteme waren sowohl in der Kurzzeit- als auch in der Langzeitauswertung der Gesamtorganismus, das Verdauungssystem und die Atemwege.
The most frequently affected body systems in both the long and short-term analyses were body as a whole, digestive system and respiratory system.
Bei den meisten Körpersystemen hatten die anderen Statine eine ähnliche Inzidenz von unerwünschten Ereignissen wie Cerivastatin.
For most body systems the other statins had a similar incidence of adverse events when compared with cerivastatin.
Bei Ereignissen, die auf eine arzneimittelinduzierte Muskelschädigung hindeuten könnten (erhöhte CPK, Myalgie, Schmerzen in den Beinen, Gelenkschmerzen), war die Inzidenz bei 0,8 mg Cerivastatin höher als bei den niedrigeren Dosen von Cerivastatin und bei anderen Statinen.
For events which may indicate drug- induced muscle damage (increased CPK, myalgia, leg pain, arthralgia) the incidence of these events with 0.8mg cerivastatin is higher than that for lower dosages of cerivastatin and other statins.
Für erhöhte CPK-Spiegel ist die Inzidenz bei 0,8 mg etwa doppelt so hoch wie diejenige, die bei anderen Statinen beobachtet wurde.
For increased CPK the incidence at 0.8mg is approximately twice that seen with other statins.
Ein ähnliches Bild ergibt sich für unerwünschte Ereignisse, die zum Behandlungsabbruch führten.
A similar picture is true for adverse events that led to discontinuation.
Erhöhungen der CPK-Spiegel unter Langzeitbehandlung (normale und niedrige Ausgangswerte) Cerivastatin
Long-term treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels) Cerivastatin
0,8 mg
Other
> 1xULN* > 3xULN* > 5xULN* > 10xULN*
increase > 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
29,8% 2,2% 0,2% 0,0%
0.1mg 29.8% 2.2% 0.2% 0.0%
25,8% 2,6% 1,0% 0,3%
0.2mg 25.8% 2.6% 1.0% 0.3%
30,9% 2,4% 0,9% 0,4%
0.3mg 30.9% 2.4% 0.9% 0.4%
30,6% 3,9% 2,1% 0,6%
0.4mg 30.6% 3.9% 2.1% 0.6%
39,2% 58,8% 3,5% 2,0%
0.8mg 39.2% 58.8% 3.5% 2.0%
27,0% 2,6% 1,1% 0,3%
statins 27.0% 2.6% 1.1% 0.3%
Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, ist der Anteil der Patienten, bei denen es nach Langzeitbehandlung zu CPK-Erhöhungen über das 10fache der oberen Grenze des Normalbereichs hinaus kommt, für Cerivastatin 0,1 mg bis 0,3 mg ähnlich wie derjenige, der mit anderen Statinen beobachtet wurden.
As can be seen from Table 4 following long term treatment the percentage of patients experiencing CPK elevations > 10xULN for cerivastatin 0.1mg to 0.3mg are similar to that seen with other statins.
Für CPMP/811/02 Cerivastatin 0,4 mg ist der Anteil leicht erhöht (etwa 2fach), während für Patienten, die
This percentage is slightly increased for cerivastatin 0.4mg (~2-fold), while for patients treated with cerivastatin 0.8mg, there is an approximately 7-fold increase.
Bei der Auswertung nach Alter und Geschlecht fand sich die höchste Melderate einer CPK-Erhöhung über das 5fache der oberen Grenze des Normalbereichs für die 0,8-mg-Gruppe bei älteren Frauen (≥ 65 Jahre), was auf eine potenzielle Risikogruppe hindeuten könnte.
When analysed by age and gender, the highest reporting rate of CPK elevation > 5xULN for the 0.8mg group was observed in elderly women (≥ 65 years) which may indicate a potential risk group.
In den Kurzzeitstudien weist die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse eine dosisabhängige Erhöhung aus.
The overall incidences of all adverse events show a dose-dependent increase in the short-term studies.
Weniger deutlich ist die dosisabhängige Erhöhung in den Langzeitstudien, für die kein Unterschied zwischen Cerivastatin 0,4 mg und 0,8 mg besteht.
The dose-dependent increase is less pronounced for the long-term studies for which there is no difference between cerivastatin 0.4mg and 0.8mg.
Dies kann an der geringen Zahl der Studien mit höheren Dosen liegen.
This may be due to the small number of higher dose studies.
Ein ähnliches Bild findet sich bei schweren unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Behandlungsabbruch führten.
A similar pattern is seen for serious adverse events and adverse events leading to discontinuation.
Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, die Anzeichen für eine arzneimittelinduzierte Muskelschädigung sein können (CPK-Erhöhung, Myalgie, Arthralgie und Schmerzen in den Beinen), ist unter Cerivastatin 0,8 mg deutlich höher als bei den niedrigeren Dosen oder anderen Statinen.
The incidence of adverse events which may indicate drug-induced muscle damage (CPK increased, myalgia, athralgia, and leg pain), is clearly higher on cerivastatin 0.8mg as compared with the lower dosages or other statins.
Für Cerivastatindosen ≤ 0,4 mg ist bei kurzzeitiger Behandlung der Anteil der Patienten, bei denen es zu CPK-Erhöhungen über das 10fache der oberen Grenze des Normalbereichs kommt, über alle Dosierungen hinweg ähnlich und mit dem von Placebo vergleichbar.
For cerivastatin dosages ≤ 0.4mg, when patients are treated short term the percentage of patients experiencing elevations of CPK > 10xULN is similar across the dosages and comparable with placebo.
Dagegen zeigen die Langzeitdaten eine leichte Erhöhung (etwa 2fach) für Cerivastatin 0,4 mg gegenüber dem der niedrigeren Dosierungen oder anderen Statinen.
However, the long term data show a slight increase (~2-fold) for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
3- mal so hoch wie mit Cerivastatin 0,4 mg und 7-mal so hoch wie mit anderen Statinen.
With long-term treatment the incidence of CPK > 10xULN with cerivastatin 0.8mg is approximately 3-fold that with cerivastatin 0.4mg and 7-fold that with other statins.
In keiner Behandlungsgruppe lagen Meldungen über Rhabdomyolyse vor.
There were no reports of rhabdomyolysis in any of the treatment groups.
Dies überrascht kaum, da es sich hier um eine in hohem Maße selektierte, sorgfältig überwachte Population handelt.
This is hardly surprising given that this is likely to be a highly-selected, carefully monitored population.
Vergleichsdaten zur Sicherheit aus veröffentlichten Studien Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führte eine Literaturrecherche zur Sicherheit von Statinen und Statin-Fibrat-Kombinationen durch.
The incidence of rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed), elevated ALT/ AST adverse events leading
Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (bestätigt und unbestätigt), von unerwünschten Erhöhungen der ALT-/AST-Spiegel, die zum Behandlungsabbruch führten, sowie von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) für Cerivastatin 0,4 mg und 0,8 mg und äquipotente Dosen der anderen Statine ist in Tabelle 5 und 6 aufgeführt.
to discontinuation and serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and 0.8mg and equipotent doses of the other statins is provided in Table 5 and 6.
Tabelle 5.
Table 5:
Inzidenz von Rhabdomyolyse (bestätigt (c) und unbestätigt (u)), erhöhten AST-/ALT- Spiegeln und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) für Cerivastatin 0,4 mg und äquipotente Dosen der anderen Statine
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and equipotent dose of the other statins.
Inzidenz (%)
Incidence (%)
(mg/Tag)
(mg/ day)
Rhabdo (C)
Rhabdo (C)
Rhabdo (U)
Rhabdo (U)
ALT/AST > 3x obere Grenze des Normal- bereichs
ALT/ AST > 3xULN
Abbruch wegen UEs
Discontd due to AEs
SUE
SAE
Cerivastatin 0,4 mg
Cerivastatin 0.4 mg
2,05
2.05
1,24
1.24
9,81
9.81
5,35
5.35
5,45
5.45
2,29
2.29
2,11
2.11
5,25
5.25
CPMP/811/02 Tabelle 6.
Table 6:
Inzidenz von Rhabdomyolyse (bestätigt (c) und unbestätigt (u)), erhöhten AST-/ALT- Spiegeln und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) für Cerivastatin 0,8 mg und äquipotente Dosen der anderen Statine Dosis Inzidenz (%)
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.8mg and equipotent dose of the other statins.
 EMEA 2002
Incidence (%)
(mg/Tag) Rhabdo (C) Rhabdo (U) ALT/AST > 3x Abbruch wegen SUE obere Grenze UEs des Normal- bereichs
Rhabdo (U)
Cerivastatin 0,8 mg
Cerivastatin 0.8 mg
1,69
1.69
1,22
1.22
2,62
2.62
4,16
4.16
5,91
5.91
0 mg* 0
0mg* 0
1,0 1,0
1.0 1.0
der EU nicht
Not licensed in EU
Diese Daten lassen vermuten, dass die Inzidenz von bestätigter Rhabdomyolyse für Cerivastatin 0,4 mg und 0,8 mg in veröffentlichten Studien höher ist als diejenige unter den anderen Statinen.
These data suggest that the incidence of confirmed rhabdomyolysis for cerivastatin 0.4mg and 0.8mg in published trials is greater than the other statins.
Dies gilt jedoch nicht für die Inzidenz von unbestätigten Fällen, hier ist die Inzidenz im Großen und Ganzen mit derjenigen der anderen Statine vergleichbar.
The same is not true, however, for the incidence of unconfirmed cases, which on the whole is comparable with the other statins.
Für die Statin-Fibrat-Kombination lassen diese Daten auf keine erhöhte Inzidenz von Rhabdomyolyse (bestätigt oder unbestätigt) schließen, wenn ein beliebiges Statin in Kombination mit einem beliebigen Fibrat verwendet wird.
For the statin-fibrate combination these data do not suggest any increased incidence of rhabdomyolysis (confirmed or unconfirmed) when any statin is used in combination with any fibrate
Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit Cerivastatin 0,4 mg ist bei äquipotenten Dosen mit Atorvastatin vergleichbar, aber geringfügig höher als diejenige, die unter Simvastatin festgestellt wurde, und geringfügig niedriger als die Inzidenz unter Lovastatin.
The incidence of serious adverse events with cerivastatin 0.4mg is comparable with atorvastatin, but slightly higher than that seen with simvastatin and considerably less than that with lovastatin at equipotent doses.
Für 0,8 mg Cerivastatin ist die Inzidenz geringer als unter allen anderen Statinen, aber die Daten sind sehr beschränkt.
While for 0.8mg cerivastatin the incidence is less than any of the other statins but the data are very limited.
Unter den mit Cerivastatin behandelten Patienten wurden keine Todesfälle gemeldet.
No deaths were reported among the patients treated with cerivastatin.
Atorvastatin behandelt wurden.
This is compared with 113 (1.4%), 106 (0.6%) and 5 (0.05%) deaths in patients treated with lovastatin, simvastatin and atorvastatin, respectively.
Insgesamt legen diese Daten den Schluss nahe, dass die Inzidenz von bestätigter, aber nicht von unbestätigter Rhabdomyolyse unter Cerivastatin höher ist als bei den anderen Statinen.
Overall these data suggest that the incidence of confirmed, but not unconfirmed rhabdomyolysis is higher with cerivastatin than with the other statins.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen äußert, dass der Verdacht auf Rhabdomyolyse (bestätigt oder unbestätigt) das Worst-Case-Szenario darstellt.
The MAH comments that suspected rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed) is the worst case scenario.
Allerdings wurde Myalgie, ein häufig gemeldetes Symptom, als unbestätigte Rhabdomyolyse eingestuft, sofern sie nicht mit einem CPK-Spiegel über dem 10fachen der oberen Grenze des Normalbereichs oder einem Anzeichen für ein Nierenversagen einherging oder einen stationären Aufenthalt erforderte.
However, myalgia a commonly reported symptom was classified as unconfirmed rhabdomyolysis unless accompanied by CPK > 10xULN, indicators of renal failure or necessitated hospitalisation.
Daher könnte eine erhöhte Inzidenz von unbestätigter Rhabdomyolyse unter Cerivastatin verwässert sein.
The impact of this would be to dilute any increased incidence of unconfirmed rhabdomyolysis with cerivastatin.
Somit ist der geeignetste Vergleich derjenige der bestätigten Rhabdomyolyse.
Therefore, the
Daten aus der Anwendungserfahrung Daten zur Exposition
CPMP/ 811/ 02
Daten lassen darauf schließen, dass Cerivastatin weniger häufig verwendet wird als andere Statine.
5
Rhabdomyolyse
Post Marketing Data
Es lagen 1.302 Fälle (23%) von bestätigter und 1.603 Fälle (28%) von unbestätigter Rhabdomyolyse vor.
The majority of the reported reactions (78%) belong to the following COSTART body systems- Musculoskeletal (3,417; 29%), Body as a whole (1,814; 16%), Digestive (1,663; 14%), Metabolic and Nutritional (1,354; 12%), Nervous (914; 8%) and Urogenital (768; 7%).
„ Verdacht auf“ Rhabdomyolyse macht daher 51% aller spontanen Meldungen aus.
Rhabdomyolysis There were 1302 (23%) cases of confirmed and 1603 (28%) cases of unconfirmed rhabdomyolysis. “ Suspected” rhabdomyolysis therefore comprises 51% of all spontaneous reports.
Unter 0.4 mg Cervivastatin Monotherapie liegen die Melderaten für Rhabdomyolyse höher als bei niedrigeren Cerivastatindosen.
With 0.4 mg cerivastatin monotherapy, the reporting rate of rhabdomyolysis is greater than that seen with lower doses of cerivastatin.
Melderaten von Rhabdomyolyse lagen bei einer Dosis von 0.8 mg wesentlich höher als solche unter Dosen von 0.4 mg und niedrigeren Dosen.
Reporting rates of rhabdomyolysis with the 0.8mg dose were greatly in excess of those seen with both the 0.4mg and lower doses.
Bei der gleichzeitigen Einnahme von Cerivastatin mit Fibraten (in erster Linie Gemfibrozil) war die Melderate in Abhängigkeit von der Melderegion mit zunehmender Dosis erheblich höher.
When cerivastatin was used concomitantly with fibrates (primarily gemfibrozil), there was a substantially higher reporting rate with increasing dose, depending on the reporting region.
Unter Monotherapie war die Melderate bei einer Dosis von 0.4 mg Cerivastatin höher als bei einer niedrigeren Dosis von Cerivastatin.
As for monotherapy, the reporting rate for 0.4mg cerivastatin was higher than seen with the lower doses of cerivastatin.
Die Melderate bei einer Dosis von 0.8 mg Cerivastatin war wesentlich höher als Vergleichsmelderaten unter niedrigeren Dosen.
The reporting rate for 0.8mg cerivastatin was substantially higher than that with any of the lower doses.
Eine Suche in der Datenbank Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA ergab weltweit 6.489 Meldungen von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der Einnahme von einem beliebigen Statin bis Ende 2000.
A search of the FDA Adverse Event Reporting System (AERS) database found 6,489 reports worldwide of rhabdomyolysis associated with the use of any statin up to the end of 2000.
Die Melderaten von bestätigter Rhabdomyolyse und Verdacht auf Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit einer Cerivastatin-Monotherapie ist höher als diejenige, die unter jedem anderen Statin festgestellt wurde.
The reporting rates of confirmed and suspected cases of rhabdomyolysis in association with cerivastatin monotherapy is greater than that seen with any of the other statins.
Die WHO-Datenbank enthält 546 Meldungen von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der Einnahme von Cerivastatin.
The WHO database contains 546 reports of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin.
Die Melderate von Rhabdomyolyse unter Cerivastatin ist höher als diejenige mit anderen Statinen und hat sich entgegen den Erwartungen mit der Zeit erhöht.
The reporting rate for rhabdomyolysis with cerivastatin is higher than with other statins and contrary to expectations has increased over time.
Von den 546 Meldungen von Rhabdomyolyse unter Cerivastatin lag in 302 Fällen (55%) eine gleichzeitige Verordnung von Gemfibrozil vor.
Of the 546 reports of rhabdomyolysis with cerivastatin, 302 (55%) were with concomitant gemfibrozil.
Die unverhältnismäßig hohe Melderate unter Kombinationstherapie bezogen auf den Anteil an Verordnungen lässt auf eine starke Interaktion zwischen den beiden Arzneimitteln schließen, die ein erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bewirkt.
The disproportion between the reporting rate on combination treatment compared with the proportion of prescriptions suggests a strong interaction between the two drugs leading to an increased risk of rhabdomyolysis.
Die Interaktion zwischen Cerivastatin und Gemfibrozil scheint außerdem ein erhöhtes Risiko für Nierenversagen, Myositis, Myopathie und Tod darzustellen.
The interaction between cerivastatin and gemfibrozil also appears to produce an increased risk of renal failure, myositis, myopathy and death.
Die Daten für die Einnahme von Gemfibrozil mit den anderen Statinen lassen ebenfalls ein erhöhtes Risiko vermuten, jedoch ist das Missverhältnis zwischen der Melderate unter Kombinationstherapie und dem Anteil der Verordnungen weniger ausgeprägt als unter Cerivastatin.
The data for use of gemfibrozil with the other statins also suggest an increased risk however the disproportion between the reporting rate on combination treatment and the proportion of prescriptions is considerably less than that seen with cerivastatin.
Ein ähnliches unverhältnismäßig hohes Risiko findet sich auch, wenn gleichzeitig Clopidogrel verordnet wird.
A similar disproportionate risk is also seen when clopidogrel is prescribed concomitantly.
Von den 45 Meldungen von unerwünschten Ereignissen unter gleichzeitiger Verordnung der beiden Arzneimittel handelte es sich in 20 Fällen (44%) um Rhabdomyolyse.
Of 45 adverse reaction reports where the two drugs were administered concomitantly, 20 (44%) were of rhabdomyolysis.
Todesfälle Unter den bestätigten Rhabdomyolysefällen endeten 7,6% tödlich.
Confirmed rhabdomyolysis cases had a 7.6% fatality rate.
Von Beginn der Vermarktung bis Ende September 2001 wurden Bayer 99 Todesfälle gemeldet.
From the beginning of marketing to the end of September 2001 ninety-nine fatal cases were reported to Bayer.
Die Mehrzahl trat in den USA auf (62,63%), 21 Fälle (21,2%) in der EU, die anderen in Japan und der restlichen Welt.
The majority occurred in the USA (62.63%), 21 cases (21.2%) in the EU with others in Japan and the rest of the world.
Die Mehrzahl der gemeldeten tödlichen Fälle trat im Jahr 2001 auf (70,51%).
The majority of reported fatal cases occurred in 2001 (70.51%).
Obwohl in den USA 1999 entsprechende Gegenanzeigen eingeführt wurden, verordneten Ärzte dort weiterhin Gemfibrozil und Cerivastatin gleichzeitig.
Despite contraindications being introduced in the US in 1999, physicians there still continued to prescribe gemfibrozil with cerivastatin.
In 52% der Fälle hing der Tod wahrscheinlich mit Rhabdomyolyse zusammen, in 33,7% der Fälle war dieser Zusammenhang möglich, und in 14,3% bestand kein Zusammenhang (kein zeitlicher Zusammenhang, andere Ursachen).
Death was probably related to the rhabdomyolysis in 52% of cases, possibly related in 33.7% and not related in 14.3% (no temporal relationship, other aetiologies.) There were no sex differences and the mean age was 70.9 years.
Unter den tödlichen Fällen lag in 36.4% eine Begleitmedikation mit Gemfibrozil und in 17,7% eine Begleitmedikation mit Clopidogrel vor.
Of the fatal cases, 36.4% were treated concomitantly with gemfibrozil and 17.7% with clopidogrel.
Beachtenswert ist, dass für Cerivastatin an erster Stelle der gemeldeten Todesursachen die Rhabdomyolyse lag, während dies für die anderen Statine Leberversagen war.
Of note is the fact that for cerivastatin the leading reported cause of death was rhabdomyolysis, while for other statins it was hepatic failure.
Cerivastatin war um das 2-6fache niedriger als die der anderen Statine.
The reporting rate of fatal hepatic failure with cerivastatin was 2-6 times lower than that of the other statins.
Cerivastatin ist mit einer höheren Melderate von tödlicher Rhabdomyolyse assoziiert als Atorvastatin, und die Einnahme von Cerivastatin in Kombination mit Gemfibrozil erhöht die Melderate von tödlicher Rhabdomyolyse bei niedrigeren Cerivastatindosen.
Cerivastatin is associated with a higher reporting rate of fatal rhabdomyolysis than atorvastatin and the use of cerivastatin in combination with gemfibrozil increases the reporting rate of fatal rhabdomyolysis at lower doses of cerivastatin.
Anwendungsbeobachtungen Zwischen 1998 und 1999 wurden in Deutschland zahlreiche Anwendungsbeobachtungen durchgeführt.
Post marketing studies Between 1998 and 1999 several Post-marketing observational (PMO) studies were performed in Germany.
Insgesamt wurden 43.366 Hypercholesterinämiepatienten im Durchschnittsalter von 59 Jahren mit Cerivastatin behandelt.
In total 43,366 hypercholesterolaemic patients, average age 59 years, were treated with cerivastatin.
Der Median der Beobachtungsdauer betrug 10 Wochen.
The median observation period was 10 weeks.
Die Anfangsdosen lagen bei 0,1 mg/Tag (15%), 0,2 mg/Tag (56,7%) und 0,3 mg/Tag (26,3%), wobei die Dosen schleichend nach oben oder unten verändert wurden.
The starting doses were 0.1mg/ day (15%), 0.2mg/ day (56.7%) and 0.3 mg/ day (26.3%), with up- and down-titration between these doses.
32% der Patienten wurden zuvor bereits mit Lipidsenkern behandelt, bei 15% war dies ein Statin.
Thirty-two percent of patients had previously been treated with lipid lowering medication, for 15% this was a statin.
Bei 172 dieser Patienten (0,4%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf, das für eine Myopathie spricht (erhöhte CPK, Myopathie, Myositis, Myalgie, Myastenie, Arthralgie).
One hundred and seventy two of these patients (0.4%) experienced at least one adverse event indicative of myopathy (CPK increased, myopathy, myositis, myalgia, myasthenia, arthralgia).
Es wurden keine Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet.
No cases of rhabdomyolysis were observed.
Die Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse ist offensichtlich nicht dosisabhängig.
The frequency of these adverse events does not appear to be dose-dependent.
Bei Patienten, die zuvor mit einem Statin behandelt wurden, war die Inzidenz dieser UEs doppelt so hoch wie in anderen Gruppen (0,76% vs.
For patients pre-treated with a statin the incidence of these AEs was twice that in other groups (0.76% vs 0.35%).
0,39%).
The incidence of these AEs was also higher in patients taking concomitant lipid lowering medications compared with those who did not (0.58% vs 0.39%).
CORE-Studie Zwei weitere Anwendungsstudien wurden in Deutschland durchgeführt, deren Resultate wurden nicht veröffentlicht.
Two further post-marketing studies have been conducted in Germany, the results of which have not been published.
Pharmakoepidemiologische Studien
Pharmacoepidemiological studies
Pacificare Es wurde zahlreiche pharmakoepidemiologische Studien unter Verwendung der Pacificare-Datenbank für Erstattungsansprüche durchgeführt.
Pacificare Several pharmacoepidemiological studies were performed using the Pacificare claims database.
In der ersten Studie wurden Patienten 180 Tage nach der Erstverordnung eines Statins beobachtet, um das Auftreten einer Myopathie festzustellen, das die Falldefinition erfüllte.
The first study followed up patients for 180 days after the index prescription of a statin to identify any occurrence of myopathy that fulfilled the case definition.
Eine Anforderung bestand darin, dass die Fälle innerhalb von 30 Tagen nach Verordnung des Statins aufgetreten sein mussten und nach der Diagnose die Statinbehandlung abgebrochen oder der Patient auf ein anderes Medikament umgestellt worden sein musste.
Cases were also required to have occurred within 30 days of a statin prescription and to have stopped or switched statin treatments following diagnosis.
In Studie 1 traten in einer Kohorte von 133.454 Patienten 394 Myopathiefälle auf, die die Studiendefinition erfüllten.
There were 394 myopathy cases fulfilling the study definition amongst a cohort of 133,454 study subjects in study 1.
Tabelle 7 zeigt die rohen absoluten Risiken für das letzte Statin vor der Diagnose und die bereinigten Odds Ratios für Myopathie mit dem letzten Statin (mit oder ohne Gemfibrozil) verglichen mit Cerivastatin-Monotherapie.
Table 7 provides crude absolute risks by last statin prior to diagnosis and the adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non- concurrent cerivastatin.
Die rohen absoluten Raten waren in allen Klassen ähnlich.
Crude absolute rates were similar across the class.
Die bereinigten Odds Ratios für Myopathien mit dem letzten Statin (mit oder ohne Gemfibrozil) war verglichen mit Cerivastatin (Monotherapie) nicht signifikant.
Adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin were not significant.
Die meisten Myopathiefälle waren nicht schwerwiegend.
Most cases of myopathy were non-serious.