qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den integrierten Sicherheitsdaten aus zwei Studien (APV29005 und APV20003), in denen 126 HIV-1- Infizierte im Alter von 2 bis 18 Jahren Fosamprenavir mit Ritonavir zusammen mit einer Basistherapie mit nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren erhalten hatten (für Informationen zu den in den einzelnen Altersgruppen verwendeten Dosisschemata siehe Abschnitt 5.1).
The adverse event profile in children and adolescents is based on integrated safety data from two studies (APV29005 and APV20003) in which 126 HIV-1 infected subjects 2 to 18 years of age received fosamprenavir with ritonavir with background nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy (see section 5.1 for information on dosing regimens applied for each age group).
70% der Patienten wurden über mehr als 48 Wochen behandelt.
70% of subjects received greater than 48 weeks of exposure.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 126 Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen beobachtetem ähnlich.
Overall the safety profile in these 126 children and adolescents was similar to that observed in the adult population.
Arzneimittelinduzierte Nebenwirkungen waren in der Studie APV20003 (55%) mit einmal täglicher Einnahme von Fosamprenavir / Ritonavir häufiger als in APV29005 (39%) mit zweimal täglicher Einnahme von Fosamprenavir / Ritonavir.
Drug-related adverse events were more common in APV20003 (55%) where subjects received once daily fosamprenavir / ritonavir when compared to APV29005 (39%) where subjects received twice daily fosamprenavir / ritonavir.
Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne Pruritus können unter der Therapie auftreten.
Rash / cutaneous reactions: erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, may occur during therapy.
Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlich ist.
The rash generally will resolve spontaneously without the necessity of discontinuing treatment with the fosamprenavir with ritonavir.
Schwere oder lebensbedrohliche Fälle von Hautreaktionen einschließlich eines Stevens-Johnson- Syndroms sind selten.
12 Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit Fosamprenavir mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Fosamprenavir with ritonavir therapy should be definitively stopped in case of severe rash or in case of rash of mild or moderate intensity associated with systemic or mucosal signs (see section 4.4).
ALT- (häufig), AST- (häufig), Serumlipase- (häufig) und Triglycerid-Erhöhungen (sehr häufig).
Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Erhöhungen des Gesamt-Cholesterols vom Grad 3 oder 4 wurden bei weniger als 1% der erwachsenen Patienten beobachtet (APV30002 < 1%; APV30003 0%).
Grade 3 or 4 elevations in total cholesterol values were observed in less than 1% of adult patients (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken) (siehe Abschnitt 4.4).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4).
Metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Bei Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten, wurde über das Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Hyperglycaemia: new onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Unter Proteasehemmern wurde eine CPK-Erhöhung, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen über eine Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere im Zusammenhang mit Nukleosidanaloga.
Rhabdomyolysis: an increase in CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, more specifically in association with nucleoside analogues.
Bei hämophilen Patienten liegen Berichte über vermehrte spontane Blutungen unter antiretroviraler Therapie einschließlich Proteasehemmern vor (siehe Abschnitt 4.4).
Haemophiliac patients: there have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Es ist kein Antidot für Telzir bekannt.
There is no known antidote for Telzir.
Es ist nicht bekannt, ob Amprenavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse eliminiert werden kann.
It is not known whether amprenavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten, wenn erforderlich, sind notwendige unterstützende Maßnahmen einzuleiten.
If overdosage occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment applied as necessary.
Virustatika zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC- Code:
Antivirals for systemic use, protease inhibitor, ATC Code:
Amprenavir
Amprenavir is a competitive inhibitor of the HIV-1 protease.
14 bindet an das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und verhindert dadurch die Prozessierung viraler gag- und gag-pol-Polyproteinvorstufen mit der Folge einer Bildung unreifer, nicht infektiöser Viruspartikel.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir führt zu einer Erhöhung der AUC von Amprenavir im Plasma um etwa das Zweifache und von Cτ ,ss um das 4- bis 6-Fache im Vergleich zu den Werten nach alleiniger Gabe von Fosamprenavir.
13 Co-administration of ritonavir with fosamprenavir increase plasma amprenavir AUC by approximately 2-fold and plasma C τ, ss by 4- to 6-fold, compared to values obtained when fosamprenavir is administered alone.
Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu Amprenavir-Plasmaspiegeln (Daten aus der Studie APV30003 bei antiretroviral vorbehandelten Patienten), die zu um den proteingebundenen Anteil korrigierten medianen Cmin/IC50- und Cmin/IC95-Verhältnissen von 21,7 (Schwankungsbreite 1,19 bis 240), beziehungsweise von 3,21 (Schwankungsbreite 0,26 bis 30,0) führen.
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
Während der Amprenavir/Fosamprenavir Entwicklungsprogramme wurden verschiedene Behandlungsschemas mit und ohne einer zusätzlichen Gabe von Ritonavir bewertet.
a) ART-naïve or PI-naïve patients Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
I93I/L.
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively
15 b) Mit Proteasehemmern vorbehandelte Patienten
b) PI-experienced patients
37 Patienten) an mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen die folgenden Protease-Mutationen auf:
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
In der Studie APV30003 und ihrer Verlängerung APV30005 (700 mg Fosamprenavir / 100 mg Ritonavir zweimal täglich: n=107) an mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen über 96 Wochen die folgenden Protease-Mutationen auf:
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Eine verringerte Empfindlichkeit gegen Amprenavir wurde mit Viren, die I50V-, I84V-, V32I+I47V- oder I54M-Mutationen entwickelt hatten, in Verbindung gebracht.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47Vor I54M mutations.
Jedes dieser vier mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Amprenavir assoziierten genetischen Muster erzeugt eine gewisse Kreuzresistenz gegen Ritonavir, die Empfindlichkeit gegen Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir bleibt aber generell erhalten.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
16 haltiges Schema versagte (einer davon wies eine Resistenz gegen Lopinavir und Saquinavir zu Behandlungsbeginn auf und ein anderer gegen Tipranavir), scheinen die mit Amprenavir assoziierten Resistenzpfade eine begrenzte Kreuzresistenz gegen Atazanavir/Ritonavir (drei von 25 Isolaten), Darunavir/Ritonavir (vier von 25 Isolaten), Indinavir/Ritonavir (einer von 25 Isolaten), Lopinavir/Ritonavir (drei von 24 Isolaten), Saquinavir (drei von 24 Isolaten) und Tipranavir/Ritonavir (vier von 24 Isolaten) hervorzurufen.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Die Entwicklung einer Kreuzresistenz zwischen Amprenavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern ist unwahrscheinlich, da die enzymatischen Angriffspunkte unterschiedlich sind.
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Telzir wird wegen des schnellen Auftretens resistenter Viren nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen.
Telzir is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Klinische Erfahrungen
15 Clinical experience
Die klinische Erfahrung mit Fosamprenavir geboostert mit Ritonavir basiert hauptsächlich auf drei offenen Studien.
Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
Zwei Studien wurden an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt, davon eine gegen Nelfinavir (Studie APV30002) und eine gegen Lopinavir/Ritonavir (Studie ESS100732), sowie eine Studie an antiretroviral vorbehandelten Patienten gegen Lopinavir/Ritonavir (Studie APV30003).
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
Antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten
Antiretroviral Naïve Adult Patients
In der Studie APV30002 an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte die Kombination von Fosamprenavir (1400 mg) einmal täglich mit niedrig dosiertem Ritonavir (200 mg) als Teil einer Dreifachtherapie mit Abacavir (300 mg zweimal täglich) und Lamivudin (150 mg zweimal täglich) eine ähnliche Wirksamkeit über 48 Wochen im Vergleich zu Nelfinavir (1250 mg) zweimal täglich in Kombination mit Abacavir und Lamivudin (300 mg und 150 mg zweimal täglich).
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir with lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
Auf Basis des Anteils an Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) erwies sich Fosamprenavir mit Ritonavir gegenüber Nelfinavir als nicht unterlegen.
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
In der ITT-Analyse (Wiederanstieg oder Abbruch als Versagen gewertet) erreichten 69% (221/322) der Patienten unter Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir < 400 Kopien/ml im Vergleich zu 68% (221/327) der Patienten unter Nelfinavir.
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
3,0 log10 Kopien/ml abgefallen.
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.1 log10 copies/ ml and 3.0 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir arms respectively.
Die mediane CD4-Zellzahl zu Behandlungsbeginn war in beiden Gruppen niedrig (insgesamt 170 Zellen/mm³).
The median baseline CD4 cell count was low (170 cells/ mm3 overall) in both groups.
Woche vergleichbar waren (+ 203 und + 207 Zellen/mm³).
CD4 + cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+ 203 and + 207 cells/ mm3, respectively).
Die oben dargestellten Daten zeigen, dass die einmal tägliche Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir (1400 mg/200 mg einmal täglich) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten eine mit Nelfinavir zweimal täglich vergleichbare Wirksamkeit zeigt.
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400 / 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
Im Hinblick auf ihr Design (offen gegen Nelfinavir) liefert diese Studie keinen ausreichend robusten Beweis der Wirksamkeit bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, um das einmal tägliche Behandlungsschema von Fosamprenavir mit Ritonavir zu belegen.
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
17 Ansatz die zweimal tägliche Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir für die optimale therapeutische Versorgung dieser Patientengruppe empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
As a conservative approach, based on enhanced amprenavir Ctrough levels, the twice daily dosing regimen of fosamprenavir with ritonavir was recommended for optimal therapeutic management of this population (see section 4.2).
In einer nachfolgenden, randomisierten offenen Studie (ESS100732) an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte Fosamprenavir (700 mg), zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg) gegeben, in einem zweimal täglichen Behandlungsschema mit einer fixen Kombination aus Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg) einmal täglich eine vergleichbare Wirksamkeit über 48 Wochen zu Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg) zweimal täglich in Kombination mit Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich).
In a subsequent randomised open-label study (ESS100732) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (700 mg) co-administered with low dose ritonavir (100 mg) in a twice daily regimen including abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) fixed dose combination tablet once daily showed comparable efficacy over 48 weeks to lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) given twice daily in combination with abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg once daily).
Bezogen auf den Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) wurde die Nicht-Unterlegenheit von Fosamprenavir/Ritonavir gegenüber Lopinavir/Ritonavir gezeigt.
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir co-administered with ritonavir and lopinavir / ritonavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
Es wurde die Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR) in der ITT(E)-Population analysiert; der Anteil an Patienten mit < 400 Kopien/ml betrug 73% (315/434) im Fosamprenavir/Ritonavir-Arm verglichen mit 71% (317/444) der Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhalten hatten, bei einem 95%-Konfidenzintervall der Differenz von -4,84%, 7,05%.
In the Time to loss of virological response (TLOVR) analysis for the ITT(E) population, the proportion of patients achieving < 400 copies/ ml was 73% (315 / 434) in the fosamprenavir with ritonavir group compared to 71% (317 / 444) of patients receiving lopinavir / ritonavir, with a 95% confidence interval of the difference of [-4,84%; 7; 05%].
Nach 48 Wochen waren die medianen HIV-1-RNA-Plasmaspiegel im Fosamprenavir/Ritonavir-Arm um 3,34 log10 Kopien/ml und im Lopinavir/Ritonavir-Arm um 3,33 log10 Kopien/ml abgefallen.
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.34 log10 copies/ ml and 3.33 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and lopinavir / ritonavir arms respectively.
Der mediane Anstieg der CD4-Zellzahl betrug nach 48 Wochen 176 Zellen/mm³ im Fosamprenavir/Ritonavir-Arm und 191 Zellen/mm³ im Lopinavir/Ritonavir-Arm.
16 Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten
Antiretroviral Experienced Adult Patients
In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700 mg/100 mg zweimal täglich oder 1400 mg/200 mg einmal täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt) nicht gezeigt werden.
In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir combination (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
Wie oben beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir- Arm.
Results were in favour of the lopinavir / ritonavir arm as detailed below.
Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer- haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA- Konzentration im Plasma unter 1000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinander folgende Behandlungswochen, oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgendem Anstieg auf ≥ 1000 Kopien/ml).
All patients in this study had failed treatment with a previous protease inhibitor regimen (defined as plasma HIV-1 RNA that never went below 1,000 copies/ ml after at least 12 consecutive weeks of therapy, or initial suppression of HIV-1 RNA which subsequently rebounded to ≥ 1,000 copies/ ml).
Nur 65% der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu Studienbeginn.
However, only 65% of patients were receiving a PI based regimen at study entry.
Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mäßig vorbehandelten Patienten.
The population enrolled mainly consisted of moderately antiretroviral experienced patients.
Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochen für Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (79% erhielten vorher ≥ 3 NRTI), und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64% erhielten vorher ≥ 3 NRTI).
The median durations of prior exposure to NRTIs were 257 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (79% had ≥ 3 prior NRTIs) and 210 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (64% had ≥ 3 prior NRTIs).
Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149 Wochen bei Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (49% erhielten vorher ≥ 2 PI), und 130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40% erhielten vorher ≥ 2 PI).
The median durations of prior exposure to protease inhibitors were 149 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (49% received ≥ 2 prior PIs) and 130 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (40% received ≥ 2 prior PIs).
Die mittleren AAUCMB-Werte (log10 c/ml) in der ITT (E)-Population (Beobachtungsanalyse) nach 48 Wochen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
The mean AAUCMBs (log10 c/ ml) in the ITT (E) population (Observed analysis) at 48 weeks are described in the table below:
18 Durchschnittliche Flächen unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration (log10 Kopien/ml) im Plasma in der 48.
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
Beobachtungsanalyse FPV/RTV BID
Observed analysis Observed analysis FPV/ RTV BID LPV/ RTV BID
Beobachtungsanalyse LPV/RTV BID
Observed analysis Mean Diff.
Plasma HIV-1 RNA stratum
Plasma HIV-1 RNA stratum 1000 – 10,000
N = 103 Mittelwert (n)
N=107 N=103 Mean (n) Mean (n)
LPV/RTV BID
(97.5% CI) FPV/ RTV BID vs LPV/ RTV BID
1000 – 10.000 Kopien/ml > 10.000 – 100.000
copies/ ml > 10,000 – 100,000
-1,43 (43)
-1.53 (41) -1.43 (43)
-0,104 (-0,550, 0,342)
-0.104 (-0.550, 0.342)
-1,59 (45)
copies/ ml
-1,81 (46)
-1.59 (45) -1.81 (46)
0,216 (-0,213, 0,664)
0.216 (-0.213, 0.664)
> 100.000 Kopien/ml
> 100,000 copies/ ml
-2,61 (14)
-1.38 (19) -2.61 (14)
1,232 (0,512, 1,952)
1.232 (0.512, 1.952)
Gesamtpopulation
Total population
-1,76 (103)
-1.53 (105) -1.76 (103)
0,244 (-0,047, 0,536)
0.244 (-0.047, 0.536)
Legende:
Key:
FPV/RTV BID – Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich, LPV/RTV BID – Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich
FPV/ RTV BID – Fosamprenavir with ritonavir twice daily, LPV/ RTV BID – Lopinavir / ritonavir twice daily
Lopinavir/Ritonavir zeigten die Ergebnisse einen Trend zugunsten von Lopinavir/Ritonavir:
When considering the proportion of patients with undetectable viral load in the fosamprenavir with ritonavir twice daily dosing regimens and lopinavir / ritonavir arms respectively, results showed a trend in favour of the lopinavir / ritonavir arms:
Woche (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt) in der Intent-to-Treat (RD=F)-Analyse.
58% versus 61% (plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml) or 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml) at Week 48 (secondary efficacy endpoint) in the intent to treat (RD=F) analysis.
Bei Patienten mit einer hohen Viruslast zu Beginn der Studie (> 100.000 Kopien/ml) hatten 7/14 (50%) der Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 6/19 (32%) der Patienten in der Fosamprenavir-mit-Ritonavir-Gruppe Plasma-HIV-1-RNA-Werte < 400 Kopien/ml.
17 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
Unter Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich und Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich zeigten sich ähnliche immunologische Verbesserungen über die 48 Behandlungswochen, gemessen anhand der medianen Änderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert (Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich:
The fosamprenavir with ritonavir twice daily regimen and the lopinavir / ritonavir twice daily regimen showed similar immunological improvements through 48 weeks of treatment as measured by median change from baseline in CD4 + cell count (fosamprenavir with ritonavir twice daily:
81 Zellen/mm³; Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich:
81 cells/ mm3: lopinavir / ritonavir twice daily:
91 Zellen/mm³).
91 cells/ mm3).
Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir bei stark vorbehandelten Patienten vor.
There are insufficient data to recommend the use of fosamprenavir with ritonavir in heavily pre-treated patients.
19 Kinder und jugendliche Patienten über 6 Jahre
Children and adolescent patients above the age of six
Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden in Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Kindern und jugendlichen Patienten geprüft.
Fosamprenavir tablets and oral suspension with ritonavir in combination with NRTIs have been evaluated in protease inhibitor naïve and experienced children and adolescent patients.
Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitet aus der laufenden Studie APV29005, einer offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren.
The benefit in this age group has mainly been derived from the ongoing study, APV29005, an open label 48 week study evaluating the pharmacokinetic profiles, safety, and antiviral activity of fosamprenavir with ritonavir administered twice daily to HIV 1 protease inhibitor experienced and naive patients 2 to 18 years of age.
Die Ergebnisse nach 24 Wochen sind nachfolgend dargestellt.
Results through 24 weeks of treatment are provided below.
In die Studie APV29005 wurden 25 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich oder dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 29 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) eingeschlossen.
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen), and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
Insgesamt waren 27 Patienten (50%) nicht mit Proteasehemmern, davon 9 überhaupt nicht antiretroviral vorbehandelt, und 27 (50%) mit Proteasehemmern vorbehandelt.
Overall, 27 (50%) were PI-naïve, 9 of whom were ART naïve, and 27 (50%) were PI-experienced.
389 Wochen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erheblich.
Prior NRTI exposure was extensive, with median durations of 421 and 389 weeks for the PI naïve and experienced patients respectively.
Die mediane Zeitdauer der vorangegangenen Proteasehemmer-Exposition betrug 239 Wochen.
The median duration of prior PI exposure was 239 weeks.
Insgesamt wurden Patienten mit medianen Plasma-HIV-1-RNA-Werten von 4,6 log10 Kopien/ml (33% davon hatten zu Beginn > 100.000 Kopien/ml) und einem medianen CD4+- Zellanteil von 18% (37% davon hatten zu Beginn einen medianen CD4+-Zellanteil von < 15%) in die Studie eingeschlossen.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (37% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
Therapiewoche wurden bei 70% (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten und bei 56% (15/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte von < 400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht und aufrechterhalten.
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
In Woche 24 waren in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) die medianen CD4+-Zellzahlen der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten um 8% und der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten um 4% angestiegen.
In the ITT(E) population (Observed analysis) at Week 24 the median% CD4+ cell counts increased by 8% in the PI-naïve subjects and 4% in the PI-experienced subjects.
Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein anderes Dosisschema als in der Studie APV29005 angewendet wurde.
These data were further substantiated by the supportive study APV20003; however, a different dosage regimen than that of study APV29005 was used.
Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir vor Erreichen der systemischen Zirkulation rasch und nahezu vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat verstoffwechselt.
After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation.
Die Umwandlung von Fosamprenavir zu Amprenavir scheint hauptsächlich im Darmepithel zu erfolgen.
The conversion of fosamprenavir to amprenavir appears to primarily occur in the gut epithelium.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amprenavir nach gemeinsamer Anwendung von Telzir mit Ritonavir wurden bei gesunden Freiwilligen und mit HIV infizierten Patienten untersucht, wesentliche Unterschiede zwischen diesen Gruppen wurden nicht gefunden.
The pharmacokinetic properties of amprenavir following co-administration of Telzir with ritonavir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV-infected patients and no substantial differences were observed between these two groups.
Die Telzir-Formulierungen Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen, beide nüchtern gegeben, zeigten äquivalente AUC∞ -Werte von Amprenavir im Plasma, die Telzir-Formulierung Suspension zum Einnehmen zeigte eine um 14% höhere Cmax von Amprenavir im Plasma im Vergleich zur oralen Tablettenformulierung.
Telzir tablet and oral suspension formulations, both given fasted, delivered equivalent plasma amprenavir AUC∞ values and the Telzir oral suspension formulation delivered a 14% higher plasma amprenavir Cmax as compared to the oral tablet formulation.
Nach Einmalgabe von Fosamprenavir werden maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme beobachtet.
18 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
Die AUC-Werte von Fosamprenavir liegen im Allgemeinen bei weniger als 1% der für Amprenavir beobachteten Werte.
Fosamprenavir AUC values are, in general, less than 1% of those observed for amprenavir.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fosamprenavir beim Menschen ist nicht bekannt.
The absolute bioavailability of fosamprenavir in humans has not been established.
20 Nach mehrfacher oraler Gabe äquivalenter Fosamprenavir- und Amprenavir-Dosen wurden vergleichbare AUC-Werte beobachtet; nach Gabe von Fosamprenavir lagen jedoch die Cmax-Werte um ungefähr 30% niedriger und die Cmin-Werte um ungefähr 28% höher.
After multiple dose oral administration of equivalent fosamprenavir and amprenavir doses, comparable amprenavir AUC values were observed; however, Cmax values were approximately 30% lower and Cmin values were approximately 28% higher with fosamprenavir.
Nach mehrfacher oraler Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich wurde Amprenavir rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Amprenavir im Steady-State betrug 6,08 (5,38 bis 6,86) µg/ml im geometrischen Mittel (95% KI) und wurde ungefähr 1,5 (0,75 bis 5,0) Stunden (tmax) nach Gabe erreicht.
After multiple dose oral administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily, amprenavir was rapidly absorbed with a geometric mean (95% CI) steady state peak plasma amprenavir concentration (Cmax) of 6.08 (5.38-6.86) µg/ ml occurring approximately 1.5 (0.75-5.0) hours after dosing (tmax).
Im Steady-State betrug die mittlere Trough- Konzentration (Cmin) von Amprenavir im Plasma 2,12 (1,77 bis 2,54) µg/ml, die AUC0-τ betrug 39,6 (34,5 bis 45,3) h·µg/ml.
The mean steady state plasma amprenavir trough concentration (Cmin) was 2.12 (1.77-2.54) µg/ ml and AUC0-tau was 39.6 (34.5– 45.3) h*µg/ ml.
Die Gabe von Fosamprenavir in der Tablettenformulierung nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit (967 kcal, 67 g Fett, 33 g Protein, 58 g Kohlenhydrate) war mit keinen Veränderungen in der Pharmakokinetik (Cmax, tmax oder AUC) von Amprenavir im Vergleich zur Gabe dieser Formulierung im Nüchternzustand verbunden.
967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) did not alter plasma amprenavir pharmacokinetics (Cmax, tmax or AUC0- ∞) compared to the administration of this formulation in the fasted state.
Telzir Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Telzir tablets may be taken without regard to food intake.
Die Einnahme von Amprenavir zusammen mit Grapefruitsaft war nicht mit signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Amprenavir verbunden.
Co-administration of amprenavir with grapefruit juice was not associated with clinically significant changes in plasma amprenavir pharmacokinetics.
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amprenavir nach Gabe von Telzir beträgt ungefähr 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein großes Verteilungsvolumen sowie eine ungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schließen.
The apparent volume of distribution of amprenavir following administration of Telzir is approximately 430 l (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Dieser Wert wird, wahrscheinlich auf Grund einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Amprenavir, um ungefähr 40% verringert, wenn Telzir mit Ritonavir gegeben wird.
This value is decreased by approximately 40% when Telzir is co-administered with ritonavir, most likely due to an increase in amprenavir bioavailability.
Amprenavir wird an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) sowie an Albumin gebunden, zeigt aber eine höhere Affinität zu AAG.
It is bound to the alpha-1- acid glycoprotein (AAG) and albumin, but has a higher affinity for AAG.
Die Penetration von Amprenavir in die zerebrospinale Flüssigkeit ist beim Menschen vernachlässigbar.
CSF penetration of amprenavir is negligible in humans.
Amprenavir scheint in die Samenflüssigkeit zu penetrieren, allerdings sind die Konzentrationen in der Samenflüssigkeit geringer als im Plasma.
Amprenavir appears to penetrate into semen, though semen concentrations are lower than plasma concentrations.
Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir während der Resorption durch das Darmepithel rasch und beinahe vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat hydrolisiert.
Fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate as it is absorbed through the gut epithelium, following oral administration.
1% der eingenommenen Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden.
Amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 1% excreted unchanged in the urine.
Der Abbau über das Enzym Cytochrom-P450 CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 3A4 enzyme.
Die Verstoffwechselung von Amprenavir wird durch Ritonavir über die Inhibierung von CYP3A4 gehemmt mit der Folge erhöhter Plasmakonzentrationen von Amprenavir.
Amprenavir metabolism is inhibited by ritonavir, via inhibition of CYP3A4, resulting in increased plasma concentrations of amprenavir.
Zusätzlich ist Amprenavir auch ein Hemmstoff des CYP3A4-Enzyms, allerdings in geringerem Ausmaß als Ritonavir.
Amprenavir in addition is also an inhibitor of the CYP3A4 enzyme, although to a lesser extent than ritonavir.
Daher müssen Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, inhibieren oder ein Substrat für CYP3A4 darstellen, bei gleichzeitiger Gabe von Telzir mit Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Telzir with ritonavir (see sections 4.3 and 4.5).
21 Elimination
Elimination
Nach Einnahme von Telzir beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir 7,7 Stunden.
Following administration of Telzir, the half-life of amprenavir is 7.7 hours.
Wenn Telzir zusammen mit Ritonavir gegeben wird, wird die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir auf 15 bis 23 Stunden verlängert.
When Telzir is co-administered with ritonavir, the half-life of amprenavir is increased to 15 – 23 hours.
75% mit den Faeces ausgeschieden.
Metabolites account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Fosamprenavir bei pädiatrischen Patienten erhielten 8 Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die bei Erwachsenen übliche Fosamprenavir- Tablettendosis von 700 mg zweimal täglich (mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich).
In a clinical study on pharmacokinetics of fosamprenavir in paediatric patients, eight subjects 12 to 18 years of age received the standard fosamprenavir adult tablet dose of 700 mg twice daily (with ritonavir 100 mg twice daily).
Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir / Ritonavir 700 mg / 100 mg zweimal täglich erhielten, lagen bei den Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die AUC(0-24)-Werte von APV im Plasma um 20%, die Cmax- um 23% und die Cmin-Werte um 20% niedriger.
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily, 12 to 18 year old subjects had 20% lower plasma APV AUC(0- 24), 23% lower Cmax, and 20% lower Cmin values.
Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (n=9), die Fosamprenavir / Ritonavir 18 / 3 mg/kg zweimal täglich erhielten, lagen die AUC(0-24)-Werte um 26% höher bei ähnlichen Werten für Cmax- und Cmin im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir / Ritonavir 700 mg / 100 mg zweimal täglich erhielten.
Children 6 to 11 years of age (n=9) receiving fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/ kg twice daily had 26% higher AUC(0-24) and similar Cmax and Cmin values when compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily.
APV20002 ist eine offene Phase-II-Studie über 48 Wochen zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit und ohne Ritonavir bei pädiatrischen Testpersonen im Alter von 4 Wochen bis zu < 2 Jahren.
APV20002 is a 48 week, Phase II, open label study designed to evaluate the pharmacokinetics, safety, tolerability and antiviral activity of fosamprenavir with and without ritonavir in paediatric subjects 4 weeks to < 2 years of age.
Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir / Ritonavir 700 mg / 100 mg zweimal täglich erhielten, wurde bei einer Untergruppe von 5 Testpersonen im Alter von 6 bis < 24 Monaten, die Fosamprenavir / Ritonavir 45 / 7 mg/kg zweimal täglich erhielten, gezeigt, dass trotz eines ungefähr fünffachen Anstiegs der Dosen von Fosamprenavir / Ritonavir, bezogen auf mg/kg-Basis, die AUC(0-τ) von Fosamprenavir im Plasma um ungefähr 48%, Cmax um 26% und Cτ um 29% bei den pädiatrischen Testpersonen niedriger lagen.
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily, a subset of five pediatric subjects ages 6 to < 24-months receiving fosamprenavir / ritonavir 45/ 7 mg/ kg twice daily demonstrated that despite an approximate 5-fold increase in fosamprenavir and ritonavir doses on a mg/ kg basis, plasma amprenavir AUC(0-τ) was approximately 48% lower, Cmax 26% lower, and Cτ 29% lower in the paediatric subjects.
Daher können für sehr kleine Kinder (Kinder < 2 Jahre) keine Dosisempfehlungen gegeben werden, auch wird Telzir mit Ritonavir nicht für diese Patientengruppe empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
No dosing recommendations can be made for the very young (children < 2 years of age) and Telzir with ritonavir is not recommended for this patient population (see section 4.2).
Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.
The pharmacokinetics of fosamprenavir in combination with ritonavir has not been studied in patients over 65 years of age.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Renal impairment
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht speziell untersucht.
Patients with renal impairment have not been specifically studied.
Weniger als 1% der therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Less than 1% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Auch ist die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar, daher dürfte die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Amprenavir und Ritonavir gering sein.
Renal clearance of ritonavir is also negligible, therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Hepatic impairment
Fosamprenavir wird beim Menschen zu Amprenavir umgewandelt.
Fosamprenavir is converted in man to amprenavir.
Der Hauptweg der Elimination von Amprenavir und Ritonavir führt über den Leberstoffwechsel.
The principal route of amprenavir and ritonavir elimination is hepatic metabolism.
Die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma wurde in einer Studie mit wiederholter Anwendung über 14 Tage bei HIV-1-infizierten Erwachsenen mit leichter, mittelgradiger oder schwerer
The plasma amprenavir pharmacokinetics were evaluated in a 14 day repeat-dose study in HIV-1 infected adult subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment receiving fosamprenavir with ritonavir compared to matched control subjects with normal hepatic function.
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 5-6) führte das Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu leicht erhöhten Cmax- (17%) und AUC(0-12)-Werten (22%), vergleichbaren Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 117% höheren C12-Werten von ungebundenem Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard- Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir / 100 mg Ritonavir zweimal täglich erhielten.
In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 5-6), the dosage regimen of fosamprenavir 700 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily provided slightly higher plasma amprenavir Cmax (17%), slightly higher plasma amprenavir AUC(0-12) (22%), similar plasma total amprenavir C12 values and approximately 117% higher plasma unbound amprenavir C12 values compared to subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7-9) wird erwartet, dass die reduzierte Dosis von 450 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu vergleichbaren Cmax- und AUC(0-12)- Werten, aber zu ungefähr 35% niedrigeren Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 88% höheren C12-Werten von ungebundenem Amprenavir im Plasma führt im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir / 100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten.
In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9), a reduced dose of fosamprenavir 450 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily is 20 predicted to deliver similar plasma amprenavir Cmax and AUC(0-12), but approximately 35% lower plasma total amprenavir C12 values and approximately 88% higher plasma unbound amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 10-13) führte eine reduzierte Dosis von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu 19% niedrigeren Cmax-Werten, 23% niedrigeren AUC(0-12)-Werten und 38% niedrigeren C12-Werten, aber zu vergleichbaren C12-Werten von Amprenavir und von ungebundenem Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten haben.
In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10-13), a reduced dose of fosamprenavir 300 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily delivered 19% lower plasma amprenavir Cmax, 23% lower AUC(0-12), and 38% lower C12 values, but similar unbound plasma amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Trotz der verminderten Dosierungsfrequenz von Ritonavir hatten Patienten mit schwerer Leber- funktionsstörung 64% höhere Cmax-Werte, 40% höhere AUC(0-24)-Werte und 38% höhere C12-Werte von Ritonavir im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten haben.
Despite reducing the dosing frequency of ritonavir, subjects with severe hepatic impairment had 64% higher ritonavir Cmax, 40% higher ritonavir AUC(0-24), and 38% higher ritonavir C12 than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.