qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Während TNF-Blocker in placebokontrollierten klinischen Studien keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance zeigten, kam es bei Patienten, die gleichzeitig mit Abatacept und mit TNF-Blockern behandelt wurden, zu mehr Infektionen und zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die nur mit TNF-Blockern behandelt wurden.
While TNF blocking agents did not influence abatacept clearance, in placebo-controlled clinical trials, patients receiving concomitant treatment with abatacept and TNF blocking agents experienced more infections and serious infections than patients treated with only TNF blocking agents.
Daher wird die gleichzeitige Behandlung mit ORENCIA und einem TNF-Blocker nicht empfohlen.
Therefore, concurrent therapy with ORENCIA and a TNF blocking agent is not recommended.
Kombination mit anderen Arzneimitteln Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten keinen Einfluss von Methotrexat, NSARs und Kortikosteroiden auf die Abatacept-Clearance (siehe Abschnitt 5.2).
Combination with other medicinal products Population pharmacokinetic analyses did not detect any effect of methotrexate, NSAIDs, and corticosteroids on abatacept clearance (see section 5.2).
Bei der Anwendung von Abatacept in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloroquin oder Leflunomid gab es keine größeren Sicherheitsbedenken.
No major safety issues were identified with use of abatacept in combination with sulfasalazine, hydroxychloroquine, or leflunomide.
Siehe Abschnitt 4.4 zur Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinträchtigen, und mit Impfungen.
See section 4.4 regarding combination with other medicinal products that affect the immune system and with vaccinations.
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Abatacept bei Schwangeren vor.
There are no adequate data from use of abatacept in pregnant women.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden bei Dosierungen von bis zum 29fachen der Humandosis von 10 mg/kg basierend auf der AUC keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
In embryo-foetal development studies no undesirable effects were observed at doses up to 29-fold a human 10 mg/ kg dose based on AUC.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden beim 11fachen der Humandosis von 10 mg/kg basierend auf der AUC begrenzte Veränderungen der Immunfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
In a pre- and postnatal development study limited changes in immune function were observed at 11-fold a human 10 mg/ kg dose based on AUC (see section 5.3).
ORENCIA darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
ORENCIA should not be used in pregnant women unless clearly necessary.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit ORENCIA und bis zu 14 Wochen nach der letzten Abatacept-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Women of child-bearing potential should use effective contraception during treatment with ORENCIA and up to 14 weeks after the last dose of abatacept treatment.
Anwendung während der Stillzeit Abatacept wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.
Use during lactation Abatacept has been shown to be present in rat milk.
Ob Abatacept beim Menschen in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt.
It is not known whether abatacept is excreted in human milk.
Frauen sollten während der Behandlung mit ORENCIA und bis zu 14 Wochen nach der letzten Abatacept-Dosis nicht stillen.
Women should not breastfeed while treated with ORENCIA and for up to 14 weeks after the last dose of abatacept treatment.
Fertilität Es wurden keine Studien zu den potenziellen Auswirkungen von ORENCIA auf die menschliche Fertilität durchgeführt.
Fertility Formal studies of the potential effect of ORENCIA on human fertility have not been conducted.
Bei Ratten zeigte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
In rats, abatacept had no undesirable effects on male or female fertility (see section 5.3).
Abatacept wurde in placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis untersucht (1.955 Patienten mit Abatacept, 989 mit Placebo).
Abatacept has been studied in patients with active rheumatoid arthritis in placebo-controlled clinical trials (1,955 patients with abatacept, 989 with placebo).
Die Studien wurden doppelblind und placebokontrolliert über einen Zeitraum von entweder 6 Monaten (258 Patienten mit Abatacept, 133 mit Placebo) oder 1 Jahr (1.697 Patienten mit Abatacept, 856 mit Placebo) durchgeführt.
The trials had either a double-blind, placebo-controlled period of 6 months (258 patients with abatacept, 133 with placebo) or 1 year (1,697 patients with abatacept, 856 with placebo).
Die meisten Patienten in diesen Studien wendeten Methotrexat (81,9% mit Abatacept, 83,3% mit Placebo) an.
Most patients in these trials were taking methotrexate (81.9% with abatacept, 83.3% with placebo).
Weitere Begleitmedikationen waren:
Other concomitant medications included:
NSARs (83,9% mit Abatacept, 85,1% mit Placebo), systemische Kortikosteroide (74,7% mit Abatacept, 75,8% mit Placebo), Therapie mit nicht-biologischen DMARDs, meist Chloroquin/Hydroxychloroquin, Leflunomid und/oder Sulfasalazin (26,9% mit Abatacept, 32,1% mit Placebo), TNF-Blocker, vorwiegend Etanercept (9,4% mit Abatacept, 12,3% mit Placebo) und Anakinra (1,1% mit Abatacept, 1,6% mit Placebo).
NSAIDs (83.9% with abatacept, 85.1% with placebo); systemic corticosteroids (74.7% with abatacept, 75.8% with placebo); non-biological DMARD therapy, most commonly chloroquine/ hydroxychloroquine, leflunomide and/ or sulfasalazine (26.9% with abatacept, 32.1% with placebo); TNF blocking agents, mainly etanercept (9.4% with abatacept, 12.3% with placebo); and anakinra (1.1% with abatacept, 1.6% with placebo).
In placebokontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden bei 52,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 46,1% der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) gemeldet.
In placebo-controlled clinical trials with abatacept, adverse drug reactions (ADRs) were reported in 52.2% of abatacept-treated patients and 46.1% of placebo-treated patients.
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥ 5%) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen und Übelkeit.
The most frequently reported adverse drug reactions (≥ 5%) among abatacept-treated patients were headache and nausea.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von UAWs abbrachen, lag bei 3,4% der mit Abatacept behandelten Patienten und 2,2% der mit Placebo behandelten Patienten.
5 The proportion of patients who discontinued treatment due to ADRs was 3.4% for abatacept-treated patients and 2.2% for placebo-treated patients.
In Tabelle 2 werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die häufiger (Differenz > 0,2%) bei mit Abatacept behandelten Patienten als bei mit Placebo behandelten Patienten auftraten.
Listed in Table 2 are adverse drug reactions that occurred with greater frequency (difference > 0.2%) in abatacept-treated patients than in placebo-treated patients.
Die Liste ist nach Organsystem und Häufigkeit aufgebaut und in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (≥ 1/10.000).
The list is presented by system organ class and frequency, using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Erhöhter Blutdruck, auffällige Leberwerte (einschließlich erhöhter Transaminasen)
Undesirable Effects in Placebo-Controlled Trials
Gelegentlich
Investigations
Erniedrigter Blutdruck, Gewichtszunahme
Common Blood pressure increased, liver function test abnormal (including transaminases increased) Uncommon Blood pressure decreased, weight increased
Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen
Tachycardia, bradycardia, palpitations
Thrombozytopenie, Leukopenie
Thrombocytopenia, leukopenia
Häufig Gelegentlich
Very Common Common Uncommon
Benommenheit Parästhesie
Headache Dizziness Paraesthesia
Konjunktivitis, reduzierte Sehschärfe
Conjunctivitis, visual acuity reduced
Abdominalschmerzen, Diarrhöe, Übelkeit, Dyspepsie Gastritis, Geschwürbildung im Mundbereich, aphthöse Stomatitis
Abdominal pain, diarrhoea, nausea, dyspepsia Gastritis, mouth ulceration, aphthous stomatitis
Hautausschlag (einschließlich Dermatitis)
Rash (including dermatitis)
Erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Alopezie, trockene Haut
Increased tendency to bruise, alopecia, dry skin
Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmaßen
Arthralgia, pain in extremity
Infektion der unteren Atemwege (einschließlich Bronchitis), Harnwegsinfekt, Herpes simplex, Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Tracheitis, Nasopharyngitis), Rhinitis
Lower respiratory tract infection (including bronchitis), urinary tract infection, herpes simplex, upper respiratory tract infection (including tracheitis, nasopharyngitis), rhinitis
Zahninfektion, infektiöses Exanthem, Onychomykose
Tooth infection, infected skin ulcer, onychomycosis
Zysten und Polypen)
6 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl. cysts and polyps)
Basalzellkarzinom
Basal cell carcinoma
Hypertonie, Flushing Hypotonie, Hitzewallungen
Hypertension, flushing Hypotension, hot flush
Häufig
Common Uncommon
Fatigue, Asthenie
Fatigue, asthenia Influenza like illness
Amenorrhoe
Amenorrhea
Depression, Angstgefühl
Depression, anxiety
Zu den UAWs, die bei mit Abatacept behandelten Patienten zwar nicht häufiger (d.h. die Differenz war nicht > 0,2%) als bei Placebo auftraten, aber als medizinisch relevant eingestuft wurden, zählen folgende Ereignisse:
ADRs reported in abatacept-treated patients which did not occur with an excess incidence (i. e. the difference was not > 0.2%) over placebo but were considered to be medically relevant include the following events:
Sepsis, Bakteriämie.
Common: herpes zoster; Uncommon: pneumonia, hypersensitivity, pyelonephritis, bronchospasm, urticaria, psoriasis, cystitis, migraine, throat tightness, dry eye; Rare: sepsis, bacteraemia.
Infektionen In den placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei 23,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 19,5% der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung stehen.
Infections In the placebo-controlled clinical trials, infections at least possibly related to treatment were reported in 23.2% of abatacept-treated patients and 19.5% of placebo-treated patients.
7 Schwerwiegende Infektionen, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung stehen, wurden bei 1,8% der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
Serious infections at least possibly related to treatment were reported in 1.8% of abatacept-treated patients and 1.0% of placebo-treated patients.
Pneumonie, Bronchitis, Zellulitis, akute Pyelonephritis, Harnwegsinfekt, Divertikulitis, Darmabszess, lokalisierte Infektion, Hautabszess, Infektionen des Bewegungsapparats, Sepsis, Empyem, Hepatitis E und Tuberkulose (siehe Abschnitt 4.4).
Serious infections reported in at least one patient treated with abatacept (0.05% of patients) included the following: pneumonia; bronchitis; cellulitis; acute pyelonephritis; urinary tract infection; diverticulitis, intestinal abscess; localised infection; skin abscess; musculoskeletal infections; sepsis; empyema; hepatitis E; and tuberculosis (see section 4.4).
Malignitäten Malignome wurden in placebokontrollierten klinischen Studien bei 27 von 1.955 mit Abatacept behandelten Patienten (1.687 Patientenjahre) und bei 11 von 989 mit Placebo behandelten Patienten (794 Patientenjahre) berichtet.
Malignancies In placebo-controlled clinical trials, malignancies were reported in 27 of 1,955 abatacept-treated patients observed during 1,687 patient-years, and in 11 of 989 placebo-treated patients observed during 794 patient-years.
In doppelblinden und in offenen klinischen Studien wurden Malignome bei 66 von 2.688 mit Abatacept behandelten Patienten während 4.764 Patientenjahren berichtet.
In double-blind and open-label clinical trials, malignancies were reported in 66 of 2,688 abatacept-treated patients during 4,764 patient-years.
Dies beinhaltete 33 Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs, 28 mit soliden Tumoren und 6 mit hämatologischen Malignomen (4 mit Lymphomen und 2 mit myelodysplastischen Syndromen) beobachtet.
This included 33 patients with non-melanoma skin cancers, 28 with solid organ cancers, and 6 with hematologic malignancies (4 with lymphomas and 2 with myelodysplastic syndromes).
Der am häufigsten berichtete solide Tumor war Lungenkrebs (11 Fälle).
The most commonly reported solid organ cancer was lung cancer (11 cases).
Art und Muster der Malignome, die während der offenen Phase der Studien berichtet wurden, waren ähnlich denen, die in der doppelblinden Phase auftraten.
The type and pattern of malignancies reported during the open-label period of the trials were similar to those reported for the double-blind experience.
Die Anzahl der beobachteten Malignome entsprach den Erwartungen in einer hinsichtlich Alter und Geschlecht angepassten Population mit Rheumatoider Arthritis (siehe Abschnitt 4.4).
The number of observed malignancies was consistent with that expected in an age- and gender-matched rheumatoid arthritis population (see section 4.4).
Infusionsbedingte Reaktionen Akute infusionsbedingte Ereignisse (Ereignisse, die innerhalb 1 Stunde nach Infusionsbeginn auftreten) waren in den Studien II, III und IV (siehe Abschnitt 5.1) häufiger bei den mit Abatacept behandelten Patienten als bei den mit Placebo behandelten Patienten (9,8% bei Abatacept, 6,7% bei Placebo).
Infusion-related reactions Acute infusion-related events (adverse reactions occurring within 1 hour of the start of the infusion) in Studies II, III, and IV (see section 5.1) were more common in the abatacept-treated patients than the
Die am häufigsten mit Abatacept berichteten Ereignisse (1-2%) waren Benommenheit, Kopfschmerzen und Hypertonie.
The most frequently reported events with abatacept (1-2%) were dizziness, headache, and hypertension.
Zu den akuten infusionsbedingten Ereignissen, die bei 0,1% bis 1% der mit Abatacept behandelten Patienten auftraten, zählten kardiopulmonale Symptome wie Hypotonie, erhöhter Blutdruck, verringerter Blutdruck und Dyspnoe; weitere Symptome waren unter anderem Übelkeit, Flushing, Urtikaria, Husten, Überempfindlichkeit, Juckreiz, Hautausschlag und keuchender Atem.
Acute infusion-related events that were reported in > 0.1% and ≤ 1% of patients treated with abatacept included cardiopulmonary symptoms such as hypotension, increased blood pressure, decreased blood pressure, and dyspnea; other symptoms included nausea, flushing, urticaria, cough, hypersensitivity, pruritus, rash, and wheezing.
Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mittelschwer.
Most of these reactions were mild to moderate.
Überempfindlichkeitsreaktionen traten gelegentlich auf.
Hypersensitivity reactions were uncommon.
Bei 2.688 mit Abatacept behandelten Patienten trat im Verlauf von 4.764 Patientenjahren 1 Fall von Anaphylaxie auf.
In 2,688 abatacept-treated patients during 4,764 patient-years, there was 1 case of anaphylaxis.
Andere Ereignisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel stehen, wie Hypotonie, Urtikaria und Dyspnoe, traten jeweils bei weniger als 0,6% der mit Abatacept behandelten Patienten auf.
Other events potentially associated with hypersensitivity to the medicinal product, such as hypotension, urticaria, and dyspnea, each occurred in less than 0.6% of abatacept-treated patients.
Zum Studienabbruch aufgrund einer akuten infusionsbedingten Reaktion kam es bei 0,4% der Patienten, die Abatacept erhielten, und bei 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten.
Discontinuation due to an acute infusion-related reaction occurred in 0.4% of patients receiving abatacept and in 0.2% of placebo-treated patients.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) In Studie IV waren im Abatacept-Arm 37 Patienten und im Placebo-Arm 17 Patienten mit COPD eingeschlossen.
Adverse drug reactions in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) In Study IV, there were 37 patients with COPD treated with abatacept and 17 treated with placebo.
Bei den COPD-Patienten, die mit Abatacept behandelt wurden, entwickelten sich häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden (51,4% im Vergleich zu 47,1%).
47.1%, respectively).
Zu Erkrankungen der Atemwege kam es häufiger bei mit Abatacept behandelten Patienten als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (10,8% im Vergleich zu 5,9%); dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD und Dyspnoe.
Respiratory disorders occurred more frequently in abatacept-treated patients than in placebo-treated patients (10.8% vs.
Der Anteil der COPD-Patienten, bei denen sich eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung entwickelte, war höher bei den mit Abatacept behandelten Patienten als bei denen, die Placebo erhielten (5,4% im Vergleich zu
A greater percentage of abatacept- than placebo-treated patients with COPD developed a serious adverse reaction (5.4% vs.
Dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD (1 von 37 Patienten [2,7%]) und Bronchitis (1 von 37 Patienten [2,7%]).
0%), including COPD exacerbation (1 of 37 patients [2.7%]) and bronchitis (1 of 37 patients [2.7%]).
Autoantikörper Die Abatacept-Therapie führte im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von Autoantikörpern, d.h. antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern.
Autoantibodies Abatacept therapy did not lead to increased formation of autoantibodies, i. e., antinuclear and anti- dsDNA antibodies, compared with placebo.
Immunogenität Die Bestimmung von Antikörpern gegen das Abatacept-Molekül wurden mit Hilfe von ELISA-Tests bei Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt, die bis zu 3 Jahre lang mit Abatacept behandelt wurden.
Immunogenicity Antibodies directed against the abatacept molecule were assessed by ELISA assays in rheumatoid arthritis patients treated for up to 3 years with abatacept.
62 von 2.237 (2,8%) Patienten entwickelten Antikörper.
Sixty-two of 2,237 (2.8%) patients developed binding antibodies.
15 von 203 (7,4%) Patienten, die mindestens 56 Tage nach Absetzen von Abatacept auf Antikörper getestet wurden, hatten Antikörper entwickelt.
In patients assessed for antibodies at least 56 days after discontinuation of abatacept, 15 of 203 (7.4%) developed antibodies.
Proben mit nachgewiesener Bindungsaktivität an CTLA-4 wurden auf neutralisierende Antikörper untersucht.
Samples with confirmed binding activity to CTLA-4 were assessed for the presence of neutralizing antibodies.
Bei acht von 13 auswertbaren Patienten wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen.
Eight of 13 evaluable patients were shown to possess neutralizing antibodies.
Insgesamt gab es keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
Overall, there was no apparent correlation of antibody development to clinical response or adverse events.
Allerdings war die Anzahl der Patienten, die Antikörper entwickelten, zu begrenzt für eine abschließende Bewertung.
However, the number of patients that developed antibodies was too limited to make a definitive assessment.
Die potenzielle klinische Bedeutung der Bildung von neutralisierenden Antikörpern ist nicht bekannt.
The potential clinical relevance of neutralizing antibody formation is not known.
Da Untersuchungen der Immunogenität Produkt-spezifisch sind, sind Vergleiche von Antikörper-Raten mit denen von anderen Produkten nicht aussagekräftig.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.
Sicherheitshinweis in Bezug auf die pharmakologische Klasse Abatacept ist der erste selektive Costimulationsmodulator.
Safety information related to the pharmacological class Abatacept is the first selective co-stimulation modulator.
Informationen zur relativen Sicherheit in einer klinischen Studie im Vergleich zu Infliximab sind in Abschnitt 5.1 zusammengefasst.
Information on the relative safety in a clinical trial versus infliximab is summarized in section 5.1.
Dosierungen von bis zu 50 mg/kg wurden ohne eine offensichtliche toxische Wirkung angewendet.
Doses up to 50 mg/ kg have been administered without apparent toxic effect.
Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.
In case of overdose, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions and appropriate symptomatic treatment instituted.
Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressants, ATC code:
Abatacept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) gebunden an einen modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1).
Abatacept is a fusion protein that consists of the extracellular domain of human cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) linked to a modified Fc portion of human immunoglobulin G1 (IgG1).
Abatacept wird durch rekombinante DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen.
Abatacept is produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary cells.
Wirkmechanismus Abatacept moduliert selektiv ein wichtiges costimulatorisches Signal, das für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lymphozyten benötigt wird.
Mechanism of action Abatacept selectively modulates a key costimulatory signal required for full activation of T lymphocytes expressing CD28.
Das Erkennen eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) und ein zweites, das costimulatorische Signal.
Full activation of T lymphocytes requires two signals provided by antigen presenting cells: recognition of a specific antigen by a T cell receptor (signal 1) and a second, costimulatory signal.
Ein wichtiger costimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zellen an den CD28- Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2).
A major costimulatory pathway involves the binding of CD80 and CD86 molecules on the surface of antigen presenting cells to the CD28 receptor on T lymphocytes (signal 2).
Abatacept hemmt diesen costimulatorischen Signalweg selektiv, indem es spezifisch an CD80 und CD86 bindet.
Abatacept selectively inhibits this costimulatory pathway by specifically binding to CD80 and CD86.
Studien haben gezeigt, dass Abatacept die Antwort von naiven T-Lymphozyten stärker beeinträchtigt als die von T-Gedächtniszellen.
Studies indicate that naive T lymphocyte responses are more affected by abatacept than memory T lymphocyte responses.
9 Im Rahmen von in-vitro-Studien und Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Abatacept die T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort und Entzündung moduliert.
Studies in vitro and in animal models demonstrate that abatacept modulates T lymphocyte-dependent antibody responses and inflammation.
In vitro schwächt Abatacept die Aktivierung von humanen T-Lymphozyten, messbar als verminderte Proliferation und Zytokin- Produktion.
In vitro, abatacept attenuates human T lymphocyte activation as measured by decreased proliferation and cytokine production.
Abatacept verringert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten.
Abatacept decreases antigen specific TNFα, interferon-γ, and interleukin-2 production by T lymphocytes.
Pharmakodynamische Wirkungen Unter Abatacept kam es zu einer dosisabhängigen Reduktion der Serumspiegel von löslichem Interleukin-2-Rezeptor (einem Marker für die T-Lymphozyten-Aktivierung), von Serum-Interleukin-6 (einem Produkt von aktivierten synovialen Makrophagen und fibroblastenähnlichen Synoviozyten bei der Rheumatoiden Arthritis), von Rheumafaktor (einem durch Plasmazellen gebildeten Autoantikörper) und von C-reaktivem Protein (einem akute-Phase-Reaktanten bei Entzündungen).
Pharmacodynamic effects Dose-dependent reductions were observed with abatacept in serum levels of soluble interleukin-2 receptor, a marker of T lymphocyte activation; serum interleukin-6, a product of activated synovial macrophages and fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis; rheumatoid factor, an autoantibody produced by plasma cells; and C-reactive protein, an acute phase reactant of inflammation.
Darüber hinaus verringerten sich die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinase-3, die Knorpelabbau und Gewebeveränderungen verursacht.
In addition, serum levels of matrix metalloproteinase-3, which produces cartilage destruction and tissue remodelling, were decreased.
Ebenfalls wurden verringerte Serumspiegel von TNFα beobachtet.
Reductions in serum TNFα were also observed.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis untersucht, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of abatacept were assessed in randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trials in adult patients with active rheumatoid arthritis diagnosed according to American College of Rheumatology (ACR) criteria.
In den Studien I, II, III und V mussten die Patienten bei der Randomisierung mindestens 12 druckschmerzhafte und 10 geschwollene Gelenke aufweisen.
Studies I, II, III, and V required patients to have at least 12 tender and 10 swollen joints at randomization.
Bei Studie IV war keine bestimmte Anzahl an druckschmerzhaften oder geschwollenen Gelenken vorgegeben.
Study IV did not require any specific number of tender or swollen joints.
In den Studien I, II und V wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept im Vergleich zu Placebo bei Patienten beurteilt, die auf Methotrexat unzureichend ansprachen und weiterhin ihre stabile Dosis Methotrexat erhielten.
In Studies I, II, and V the efficacy and safety of abatacept compared to placebo were assessed in patients with an inadequate response to methotrexate and who continued on their stable dose of methotrexate.
In Studie V wurden zusätzlich die Sicherheit und die Wirksamkeit von Abatacept oder Infliximab im Vergleich zu Placebo untersucht.
In addition, Study V investigated the safety and efficacy of abatacept or infliximab relative to placebo.
In Studie III wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten beurteilt, die unzureichend auf einen TNF-Blocker ansprachen, wobei der TNF-Blocker vor der Randomisierung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren zugelassen.
In Study III the efficacy and safety of abatacept were assessed in patients with an inadequate response to a TNF blocking agent, with the TNF blocking agent discontinued prior to randomization; other DMARDs were permitted.
In Studie IV wurde in erster Linie die Sicherheit bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis beurteilt, bei denen trotz einer aktuellen Behandlung mit DMARDs und/oder Biologika eine zusätzliche Intervention erforderlich war; alle zum Zeitpunkt des Studieneintritts angewendeten DMARDs/Biologika wurden weiterhin gegeben.
Study IV primarily assessed safety in patients with active rheumatoid arthritis requiring additional intervention in spite of current therapy with non-biological and/ or biological DMARDs; all DMARDs used at enrollment were continued.
Die Patienten der Studie I erhielten randomisiert 12 Monate lang entweder 2 mg/kg Abatacept oder 10 mg/kg Abatacept, oder Placebo.
Study I patients were randomized to receive abatacept 2 or 10 mg/ kg or placebo for 12 months.
Die Patienten der Studien II, III und IV erhielten randomisiert über 12 Monate (Studien II und IV) oder 6 Monate (Studie III) eine feste Dosis von etwa 10 mg/kg Abatacept, oder Placebo.
Study II, III, and IV patients were randomized to receive a fixed dose approximating 10 mg/ kg of abatacept or placebo for 12 (Studies II and IV) or 6 months (Study III).
Die Abatacept-Dosis betrug 500 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg, 750 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von 60 bis 100 kg, und 1 g bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg.
The dose of abatacept was 500 mg for patients weighing less than 60 kg, 750 mg for patients weighing 60 to 100 kg, and 1 gram for patients weighing greater than 100 kg.
Die Patienten der Studie V erhielten 6 Monate lang randomisiert entweder genau diese stabile Dosis Abatacept oder 3 mg/kg Infliximab, oder Placebo.
Study V patients were randomized to receive this same fixed dose of abatacept or 3 mg/ kg infliximab or placebo for 6 months.
Studie V wurde nur mit der Abatacept- und der Infliximab-Gruppe noch 6 Monate lang weitergeführt.
Study V continued for an additional 6 months with the abatacept and infliximab groups only.
431 Patienten untersucht.
9 Studies I, II, III, IV, and V evaluated 339, 638, 389, 1,441, and 431 patients, respectively.
Klinisches Ansprechen
Clinical response
ACR-Response Der prozentuale Anteil der mit Abatacept behandelten Patienten, die eine ACR20-, ACR50- oder ACR70-Response in Studie II (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat) und Studie III (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Blocker) erreichten, ist in Tabelle 3 dargestellt.
ACR response The percent of abatacept-treated patients achieving ACR 20, 50, and 70 responses in Study II (patients with inadequate response to methotrexate) and Study III (patients with inadequate response to TNF blocking agent) are shown in Table 3.
10 beobachtet und diese Verbesserung blieb über den Verlauf der Studien hinweg signifikant.
In abatacept-treated patients in Studies II and III, statistically significant improvement in the ACR 20 response versus placebo was observed after administration of the first dose (day 15), and this improvement remained significant for the duration of the studies.
In Studie II entwickelten 43% der Patienten, bei denen nach 6 Monaten keine ACR20-Response erreicht wurden war, nach 12 Monaten eine ACR20-Response.
In Study II, 43% of the patients who had not achieved an ACR 20 response at 6 months developed an ACR 20 response at 12 months.
ACR-Response-Raten
ACR
Prozentualer Anteil der Patienten
Responses in Placebo-Controlled Trials
Unzureichendes Ansprechen auf
Percent of Patients Inadequate Response to Inadequate Response to Methotrexate (MTX) TNF Blocking Agent Study II Study III a
Abatacepta
Abatacept Placebo Abatacepta +MTX +MTX + DMARDsb +
Abatacepta
Placebo DMARDsb
Ansprechrate ACR20
Response Rate ACR 20
+MTX n = 214
n = 424 n = 214 n = 256
DMARDsb n = 133
n = 133
Tag 15 Monat 6 Monat 12 ACR50
Day 15 Month 6 Month 12 ACR 50
5% 20% n.z.d
5% 20% NAd
Monat 6 Monat 12 ACR70
Month 6 Month 12 ACR 70
4% n.z.d
4% NAd
Monat 6 Monat 12 Bedeutsames
Month 6 Month 12 Major Clinical
7% 6%
20%*** 7% 10%** 29%*** 6% NAd
2% n.z.d
2% NAd
klinisches Ansprechen (MCR)c *
Responsec *
2%
14%*** 2% NAd
n.z.d
NAd
Methotrexat, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Leflunomid, Azathioprin, Gold und Anakinra. c Bedeutsames klinisches Ansprechen (MCR) ist definiert als Erreichen einer ACR70-Response über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten. d Nach 6 Monaten erhielten die Patienten die Gelegenheit, an einer offenen Studie teilzunehmen.
p < 0.05, abatacept vs. placebo. ** p < 0.01, abatacept vs. placebo. *** p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Major clinical response is defined as achieving an ACR 70 response for a continuous 6-month period. d After 6 months, patients were given the opportunity to enter an open-label study.
18 Monate der Abatacept-Therapie hinweg beobachtet.
In the open-label extension of Studies I, II, and III durable and sustained ACR 20, 50, and 70 responses have been observed through 48, 24, and 18 months, respectively, of abatacept treatment.
In Studie I wurde nach 48 Monaten bei 71% (42/59) der Patienten eine ACR20-Response, bei 41% (24/59) eine ACR50-Response und bei 31% (18/58) eine ACR70-Response beobachtet.
In study I, ACR 20 responses were observed in 71% (42/ 59) of patients, ACR 50 in 41% (24/ 59), and ACR 70 in 31% (18/ 58) at 48 months.
In Studie II wurde nach 24 Monaten bei 88% (291/332) der Patienten eine ACR20-Response, bei 62% (205/332) eine ACR50-Response und bei 38% (127/334) eine ACR70-Response beobachtet.
In study II, ACR 20 responses were observed in 88% (291/ 332) of patients, ACR 50 in 62% (205/ 332), and ACR 70 in 38% (127/ 334) at 24 months.
In Studie III wurde nach 18 Monaten bei 70% (118/167) der Patienten eine ACR20-Response, bei 43% (73/168) eine ACR50-Response und bei 22% (37/169) eine ACR70-Response beobachtet.
In study III, ACR 20 responses were observed in 70% (118/ 167) of patients, ACR 50 in 43% (73/ 168), and ACR 70 in 22% (37/ 169) at 18 months.
Morgensteifigkeit wurden größere Verbesserungen mit Abatacept als mit Placebo beobachtet.
10 Greater improvements were seen with abatacept than with placebo in other measures of rheumatoid arthritis disease activity not included in the ACR response criteria, such as morning stiffness.
DAS28-Response Die Krankheitsaktivität wurde außerdem mit dem DAS28-BSG (Disease Activity Score 28) beurteilt.
DAS28 response Disease activity was also assessed using the Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR).
In den Studien II, III und V wurde eine signifikante Verbesserung des DAS28 im Vergleich zu Placebo beobachtet.
There was a significant improvement of DAS in Studies II, III, and V as compared to placebo.
Abatacept oder Infliximab versus Placebo Eine randomisierte, doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept oder Infliximab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat zu beurteilen (Studie V).
Study V: abatacept or infliximab versus placebo A randomized, double-blind study was conducted to assess the safety and efficacy of abatacept or infliximab versus placebo in patients with an inadequate response to methotrexate (Study V).
Der primäre Zielparameter war die mittlere Veränderung der Krankheitsaktivität bei den mit Abatacept behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten nach 6 Monaten, mit einer anschließenden doppelblinden Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept und Infliximab nach 12 Monaten.
The primary outcome was the mean change in disease activity in abatacept- treated patients compared to placebo-treated patients at 6 months with a subsequent double-blind assessment of safety and efficacy of abatacept and infliximab at 12 months.
Im placebokontrollierten Teil der Studie wurde nach sechs Monaten eine größere Verbesserung (p < 0,001) im DAS28 mit Abatacept und mit Infliximab als mit Placebo festgestellt; die Ergebnisse der Abatacept- und der Infliximab-Gruppe waren vergleichbar.
Greater improvement (p < 0.001) in DAS28 was observed with abatacept and with infliximab compared to placebo at six months in the placebo-controlled portion of the trial; the results between the abatacept and infliximab groups were similar.
Die ACR-Response-Raten in Studie V waren konsistent mit dem DAS28-Index.
The ACR responses in Study V were consistent with the DAS28 score.
Eine weitere Verbesserung wurde nach 12 Monaten mit Abatacept beobachtet.
Further improvement was observed at 12 months with abatacept.
Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen betrug 1,3% (2) in der Abatacept- Gruppe, 4,2% (7) in der Infliximab-Gruppe und 2,7% (3) in der Placebo-Gruppe.
At 6 months, the incidence of AE of infections were 48.1% (75), 52.1% (86), and 51.8% (57) and the incidence of serious AE of infections were 1.3% (2), 4.2% (7), and 2.7% (3) for abatacept, infliximab and placebo groups, respectively.
Nach 12 Monaten lag die Rate der Infektionen bei 59,6% (93) in der Abatacept-Gruppe und bei 68,5% (113) in der Infliximab-Gruppe und die Rate der schwerwiegenden Infektionen bei 1,9% (3) in der Abatacept- Gruppe und 8,5% (14) in der Infliximab-Gruppe.
At 12 months, the incidence of AE of infections were 59.6% (93), 68.5% (113), and the incidence of serious AE of infections were 1.9% (3) and 8.5% (14) for abatacept and infliximab groups, respectively.
Radiologische Untersuchungen Die strukturelle Gelenkschädigung wurde in Studie II radiologisch über einen Zeitraum von zwei Jahren beurteilt.
Radiographic response Structural joint damage was assessed radiographically over a two-year period in Study II.
Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des von Genant modifizierten TSS (Total- Sharp-Score) und seiner Komponenten "Ausmaß der Erosionen" und "Ausmaß der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)" ermittelt.
The results were measured using the Genant-modified total Sharp score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing (JSN) score.
Der mediane TSS zu Studienbeginn war 31,7 bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 33,4 bei den mit Placebo behandelten Patienten.
The baseline median TSS was 31.7 in abatacept-treated patients and 33.4 in placebo-treated patients.
Die Kombination Abatacept/Methotrexat verhinderte die Progression struktureller Schäden im Vergleich zu Placebo/Methotrexat nach 12-monatiger Behandlung (siehe Tabelle 4).
Abatacept/ methotrexate reduced the rate of progression of structural damage compared to placebo/ methotrexate after 12 months of treatment as shown in Table 4.
Die Progressionsrate struktureller Schäden in Jahr 2 war bei den Patienten, die randomisiert Abatacept erhalten hatten, signifikant geringer als die in Jahr 1 (p < 0,0001).
The rate of progression of structural damage in year 2 was significantly lower than that in year 1 for patients randomized to abatacept (p < 0.0001).
Mittlere radiologische Veränderungen im Verlauf von 12 Monaten in Studie II Abatacept/MTX Placebo/MTX
Mean Radiographic Changes Over 12 Months in Study II Abatacept/ MTX Placebo/ MTX
Parameter Total-Sharp-Score Ausmaß der Erosionen
Parameter Total Sharp score Erosion score JSN score a
n = 391 n = 195 P-Werta 1,21 2,32 0,012 0,63 1,14 0,029
n = 391 n = 195 P-valuea 1.21 2.32 0.012 0.63 1.14 0.029 0.58 1.18 0.009
gemäß nicht-parametrischer Analyse.
Based on non-parametric analysis.
Auswirkungen auf körperliche Funktionsfähigkeit Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde anhand eines Fragebogens zur Bewertung des Gesundheitsstatus [Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)] in den Studien II, III, IV und V und eines modifizierten HAQ-DI in Studie I ermittelt.
Physical function response Improvement in physical function was measured by the Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) in Studies II, III, IV and V and the modified HAQ-DI in Study I.
Die Ergebnisse aus den Studien II und III sind in Tabelle 5 dargestellt.
The results from Studies II and III are shown in Table 5.
Tabelle 5: c
Table 5:
Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in placebokontrollierten Studien Unzureichendes Ansprechen Unzureichendes Ansprechen auf Methotrexat auf TNF-Blocker Studie II Studie III a Abatacept Placebo Abatacepta Placebo
Improvement in Physical Function in Placebo-Controlled Trials Inadequate Response to Inadequate Response Methotrexate TNF Blocking Agent Study II Study III
Monat 6
to
0,59***
HAQc Disability
0,40
Abatacepta Placebo Abatacepta
0,45***
Placebo
0,11
Index Baseline (Mean) Mean Improvement from Baseline
(n = 420) 0,66*** (n = 422)
+MTX 1.69 (n = 422)
= 211) 0,37 = 212)
+MTX 1.69 (n = 212)
= 249) n.z.e
+DMARDsb 1.83 (n = 249)
130) n.z.e
+DMARDsb 1.82 (n = 130)
Monat 6
Month 6
61%*** ***
0.59*** (n = 420)
45%
0.40 (n = 211)
47%***
0.45*** (n = 249)
Monat 12
Month 12 Proportion of patients with a clinically meaningful improvementd
64%
***
39%
45% 39%
n.z.e
47%*** NAe
Placebo.
23% NAe
Anziehen und Körperpflege, Aufstehen, Essen + Trinken, Gehen, Hygiene, Erreichen von Gegenständen, Greifen und andere Tätigkeiten. d Verringerung im HAQ-DI von ≥ 0,3 Einheiten im Vergleich zu Studienbeginn. e Nach 6 Monaten erhielten die Patienten die Gelegenheit, an einer unverblindeten Studie teilzunehmen.
p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = best, 3 = worst; 20 questions; 8 categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. d Reduction in HAQ-DI of ≥ 0.3 units from baseline. e After 6 months, patients were given the opportunity to enter into an open-label study.
In der Studie II hielt bei 88% der Patienten mit einer klinisch bedeutendsamen Verbesserung in Monat 12 die Wirkung in Monat 18 und bei 85% auch in Monat 24 an.
In Study II, among patients with clinically meaningful improvement at month 12, 88% retained the response at month 18, and 85% retained the response at month 24.
18 Monate bestehen.
During the open-label period of Studies I, II, and III, the improvement in physical function has been maintained through 48, 24, and 18 months, respectively.
Gesundheitszustand und Lebensqualität Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des SF-36-Fragebogens nach 6 Monaten in den Studien I, II und III und nach 12 Monaten in den Studien I und II bewertet.
Health-related outcomes and quality of life Health-related quality of life was assessed by the SF-36 questionnaire at 6 months in Studies I, II, and III and at 12 months in Studies I and II.
Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, psychisches Wohlbefinden) sowie in der Zusammenfassung der physischen Domänen und in der Zusammenfassung der mentalen Domänen eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung festgestellt.
In these studies, clinically and statistically significant improvement was observed in the abatacept group as compared with the placebo group in all 8 domains of the SF-36 (4 physical domains: physical function, role physical, bodily pain, general health; and 4 mental domains: vitality, social function, role emotional, mental health), as well as the Physical Component Summary and the Mental Component Summary.
Nach mehreren intravenösen Infusionen (an Tag 1, 15, 30 und anschließend alle 4 Wochen) zeigte sich in der Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis proportional zur Dosis ein Anstieg der Cmax und der AUC in einem Dosisbereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg.
After multiple intravenous infusions (days 1, 15, 30, and every 4 weeks thereafter), the pharmacokinetics of abatacept in rheumatoid arthritis patients showed dose-proportional increases of Cmax and AUC over the dose range of 2 mg/ kg to 10 mg/ kg.
Bei 10 mg/kg betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 13,1 Tage (Bereich 8 bis 25 Tage).
At 10 mg/ kg, the mean terminal half-life was 13.1 days, ranging from 8 to 25 days.
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) betrug 0,07 l/kg (Bereich 0,02 bis 0,13 l/kg).
The mean distribution volume (Vss) was 0.07 l/ kg and ranged from 0.02 to 0.13 l/ kg.
0,22 ml/h/kg.
The systemic clearance was approximately 0.22 ml/ h/ kg.
290 μ g/ml.
Mean steady-state trough concentrations were approximately 25 μ g/ ml, and mean Cmax concentrations were approximately 290 μ g/ ml.
13 Arthritis zu keiner systemischen Akkumulation von Abatacept bei der fortgesetzten wiederholten Anwendung von 10 mg/kg in monatlichen Abständen.
No systemic accumulation of abatacept occurred upon continued repeated treatment with 10 mg/ kg at monthly intervals in rheumatoid arthritis patients.
Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten eine Tendenz zu einer höheren Abatacept- Clearance mit steigendem Körpergewicht.
Population pharmacokinetic analyses revealed that there was a trend toward higher clearance of abatacept with increasing body weight.
Alter und Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) hatten keine Auswirkungen auf die Clearance.
Age and gender (when corrected for body weight) did not 12 affect clearance.
Methotrexat, NSARs, Kortikosteroide und TNF-Blocker zeigten keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance.
Methotrexate, NSAIDs, corticosteroids, and TNF blocking agents were not found to influence abatacept clearance.
Die Pharmakokinetik von Abatacept bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
The pharmacokinetics of abatacept have not been studied in children and adolescents.
Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Abatacept wurden nicht durchgeführt.
No studies were conducted to examine the effects of either renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of abatacept.
In einer Reihe von in-vitro-Studien wurde keine Mutagenität oder Klastogenität von Abatacept beobachtet.
No mutagenicity or clastogenicity was observed with abatacept in a battery of in vitro studies.
In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen kam es zu einer erhöhten Inzidenz von malignen Lymphomen und Tumoren der Brustdrüse (bei Weibchen).
In a mouse carcinogenicity study, increases in the incidence of malignant lymphomas and mammary gland tumours (in females) occurred.
Die erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Brusttumoren bei mit Abatacept behandelten Mäusen hängt möglicherweise mit der geringeren Kontrolle über das murine Leukämievirus bzw. das murine Mammakarzinomvirus bei einer langfristigen Immunmodulation zusammen.
The increased incidence of lymphomas and mammary tumours observed in mice treated with abatacept may have been associated with decreased control of murine leukaemia virus and mouse mammary tumour virus, respectively, in the presence of long-term immunomodulation.
In einer einjährigen Toxizitätsstudie an Cynomolgusaffen wurde Abatacept nicht mit einer signifikanten Toxizität in Zusammenhang gebracht.
In a one-year toxicity study in cynomolgus monkeys, abatacept was not associated with any significant toxicity.
Die reversiblen pharmakologischen Auswirkungen bestanden aus einer minimalen vorübergehenden Senkung des Serum-IgG und einer minimalen bis schweren lymphatischen Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten.
Reversible pharmacological effects consisted of minimal transient decreases in serum IgG and minimal to severe lymphoid depletion of germinal centres in the spleen and/ or lymph nodes.
Es wurden keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet, obwohl das Lymphocryptovirus nachgewiesen wurde, ein Virus, von dem man weiß, dass es bei immunsupprimierten Affen innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie solche Läsionen hervorruft.
No evidence of lymphomas or preneoplastic morphological changes was observed, despite the presence of a virus, lymphocryptovirus, which is known to cause such lesions in immunosuppressed monkeys within the time frame of this study.
Die Relevanz dieser Ergebnisse für die klinische Anwendung von ORENCIA ist nicht bekannt.
The relevance of these findings to the clinical use of ORENCIA is unknown.
Bei Ratten zeigte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.
In rats, abatacept had no undesirable effects on male or female fertility.
Studien mit Abatacept zur embryofetalen Entwicklung wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit Dosierungen von bis zum 20- bis 30fachen der Humandosis von 10 mg/kg durchgeführt, und es wurden beim Nachwuchs keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Embryo-foetal development studies were conducted with abatacept in mice, rats, and rabbits at doses up to 20 to 30 times a human 10 mg/ kg dose and no undesirable effects were observed in the offspring.
Bei Ratten und Kaninchen entsprach die Abatacept-Exposition bis zu 29 Mal der Humanexposition von 10 mg/kg basierend auf der AUC.
In rats and rabbits, abatacept exposure was up to 29-fold a human 10 mg/ kg exposure based on AUC.
Abatacept erwies sich bei Ratten und Kaninchen als plazentagängig.
Abatacept was shown to cross the placenta in rats and rabbits.