qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
There is limited clinical trial experience with the use of Tracleer in patients with PAH associated with HIV infection, treated with antiretroviral medicinal products (see section 5.1).
Wechselwirkungsstudien mit Bosentan und antiretroviralen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Deshalb sollten diese Patienten bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschig kontrolliert werden.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan und antiretroviralen Arzneimitteln kann ein erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden.
An increased risk of hepatic toxicity and haematological adverse events cannot be excluded when bosentan is used in combination with antiretroviral medicinal products.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Concomitant use with other medicinal products
Tracleer und Glibenclamid sollten wegen des erhöhten Risikos von Leber- Aminotransferaseerhöhungen nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Tracleer should not be used concomitantly with glibenclamide, due to an increased risk of elevated liver aminotransferases (see section 4.5).
Bei Patienten, für die eine antidiabetische Behandlung angezeigt ist, sollte ein alternatives Antidiabetikum angewendet werden.
An alternative antidiabetic medicinal product should be used in patients in whom an antidiabetic treatment is indicated.
Die gleichzeitige Anwendung von Tracleer und Fluconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Fluconazole: concomitant use of Tracleer with fluconazole is not recommended (see section 4.5).
Obwohl keine Untersuchungen durchgeführt worden sind, kann diese Kombination zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Rifampicin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
Gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4.
Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4.
In vitro Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe.
In vitro data also suggest an induction of CYP2C19.
Folglich werden die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer gesenkt.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden.
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer erforderlich werden.
The dosage of these products may need to be adjusted after initiation, dose change or discontinuation of concomitant Tracleer treatment.
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert.
Bosentan is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4.
Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol).
Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole).
Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht.
The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied.
Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.
The combination should be used with caution.
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Diese Kombination wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
The combination is not recommended (see section 4.4).
Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
7 Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen haben Folgendes ergeben:
Specific interaction studies have demonstrated the following:
Hormonale Kontrazeptiva:
Hormonal contraceptives:
Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über einen Zeitraum von 7 Tagen mit einer einzelnen Dosis eines oralen Kontrazeptivums, das 1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol enthielt, führte zu einer Erniedrigung der AUC von Norethisteron und Ethinylestradiol um 14% bzw.
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
66%.
However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects.
(siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A (einem Kalzineurininhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan.
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
Im Steady-state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt.
The mechanism of this interaction is unknown.
Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4-Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab.
The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%.
In Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin A könnte die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer abfallen.
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Tracleer mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen.
Therefore, concomitant use of Tracleer and tacrolimus or sirolimus is not advisable.
Patienten, die eine Kombinationstherapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen engmaschig überwacht und die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus engmaschig kontrolliert werden.
Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.
Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt.
The plasma concentrations of bosentan were also decreased by 29%.
Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Export-Pumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte.
Both glibenclamide and bosentan inhibit the bile salt export pump, which could explain the elevated aminotransferases.
Daher sollte diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
No drug-drug interaction data are available with the other sulfonylureas.
Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um 29% bzw.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie zeigten keine klinisch signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis (Vergleich Ausgangslage mit Ende der klinischen Studien).
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Außerdem wurde die Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosentan behandelten Patienten genau so oft verändert wie bei den Patienten der Plazebo-Gruppe.
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulanzien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierung empfohlen.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während 5 Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β -Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen
The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin.
Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.
Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.
Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Tracleer während 6 Tagen und Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan auf ungefähr das Doppelte.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich.
No dose adjustment of Tracleer is considered necessary.
B.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan.
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
23%.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
Limitierte Daten aus einer Studie (AC-052-356, BREATHE-3) bei 10 pädiatrischen Patienten, die mit einer Kombination von Tracleer und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, dass sich die Cmax- und AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol glichen (siehe Abschnitt 5.1).
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
Bei 9 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während 7Tagen mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von Bosentan um 58%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Daten zu anderen CYP3A4-Induktoren, wie z.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut liegen nicht vor, aber bei ihrer gleichzeitigen Verabreichung ist eine reduzierte systemische Verfügbarkeit von Bosentan zu erwarten.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Eine klinisch signifikante reduzierte Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.
A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.
Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer (Steady-state) mit dreimal täglich 80 mg Sildenafil (Steady-state) während 6 Tagen bei gesunden Probanden führte zu einer Erniedrigung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Es wird empfohlen eine gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht einzusetzen.
Caution is recommended in case of co-administration.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitität (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3) gezeigt.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Es liegen sehr wenige Daten zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor..
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist weiterhin nicht bekanntTracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen Tracleer hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitt 4.5) Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche wirksame und
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Bei irgendwelchen Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, sollte konsiliarisch ein Gynäkologe hinzugezogen werden.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
Da während einer Tracleer-Therapie hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und man auch bedenken muss, dass im Rahmen einer Schwangerschaft ein Risiko für eine schwerwiegende Verschlechterung einer pulmonalen Hypertonie besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Anwendung während der Stillzeit
8 Use during lactation
Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht.
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Stillen wird während einer Behandlung mit Tracleer nicht empfohlen.
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Tracleer kann Benommenheit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Unerwünschte Wirkungen
Adverse reactions
Zusammengefasste Ergebnisse von plazebokontrollierten Studien
Integrated findings from placebo-controlled trials
In acht plazebokontrollierten Studien (davon sechs für andere Indikationen als pulmonal arterielle Hypertonie) wurden 677 Patienten mit Bosentan-Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 288 Patienten mit Plazebo behandelt.
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
Die vorgesehene Behandlungsdauer lag zwischen 2 Wochen und 6 Monaten.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
Alle diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Plazebokontrollierte Studien bei primärer (idiopathischer / familiärer) PAH und PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Die nachstehende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei ≥ 3% der mit Tracleer behandelten Patienten (zweimal täglich 125 mg und 250 mg) in plazebokontrollierten Studien der Phase 3 zu pulmonal arterieller Hypertonie auftraten und bei diesen Patienten häufiger vorkamen:
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
Nebenwirkungen, die in plazebokontrollierten Studien zu pulmonal arterieller Hypertonie bei ≥ 3% der Patienten und häufiger bei den Patienten auftraten, die mit Tracleer (zweimal täglich 125 mg und 250 mg) behandelt wurden.
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Systemorganklasse nach MedDRA / Nebenwirkung
Body system / Adverse event
Plazebo n = 172
Placebo N = 172
Tracleer (alle) n = 258
Tracleer (all) N = 258
n
No.
n%
No.%
Infektionen der oberen Atemwege Nasopharyngitis Infektionen der Atemwege Sinusitis
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
6,4% 8,1% 2,9% 2,3%
6.4% 8.1% 2.9%
24 9,3% 24 9,3% 9 3,5% 9 3,5%
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5%
10 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Erkrankungen des Nervensystems
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
Kopfschmerzen Synkopen Herzerkrankungen
Headache Syncope Cardiac disorders
14,5% 4,1%
14.5% 4.1%
15,1% 4,7%
15.1% 4.7%
Flush-Symptomatik Hypotonie Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
2,9% 1,7%
2.9% 1.7%
3,9% 3,9%
3.9% 3.9%
Arthralgie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Arthralgia General disorders and administration site conditions
periphere Ödeme Brustschmerzen Ödeme Untersuchungen
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
7,6% 4,7% 2,3%
7.6% 4.7% 2.3%
7,8% 5,0% 3,1%
7.8% 5.0% 3.1%
veränderte Leberfunktionswerte
Liver function test abnormal
Anmerkung: nur solche Nebenwirkungen, die von Beginn der Behandlung bis einen Kalendertag nach Behandlungsende auftraten, sind aufgeführt Bei einem Patienten kann jeweils mehr als ein unerwünschtes Ereignis aufgetreten sein.
One patient could have had more than one AE.
Infektionen der oberen Atemwege, Hypotonie und Anämie.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% und < 3% dieser Patienten und häufiger unter Tracleer als unter Plazebo auftraten (≥ 2% Unterschied), waren erhöhte Leberenzymwerte (2,7% unter Tracleer im Vergleich zu 0% unter Plazebo) und Flush-Symptomatik (2,7% unter Tracleer im Vergleich zu 0,6% unter Plazebo).
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
Während der klinischen Studien bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie mit Dosen von zweimal täglich 125 mg und 250 mg traten Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosentan und mit Plazebo behandelten Patienten in gleicher Häufigkeit auf (5,8%).
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
Plazebokontrollierte Studie bei PAH in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern (BREATHE-5)
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Das Sicherheitsprofil von Tracleer war bei dieser Population ähnlich dem in den Zulassungsstudien bei PAH-Patienten beobachteten Sicherheitsprofil.
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Unerwünschte Wirkungen traten zunächst häufiger bei mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer, gefolgt von mit zweimal täglich 125 mg Tracleer behandelten Patienten (n = 37) im Vergleich zu plazebobehandelten Patienten (n = 17) auf.
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
Zu den unerwünschten Wirkungen gehörten: periphere Ödeme (18,9% im Vergleich zu 5,9%), Kopfschmerzen (13,5% im Vergleich zu 11,8%), Palpitationen (10,8% im Vergleich zu 0%), Benommenheit (8,1% im Vergleich zu 5,9%), Brustschmerzen (8,1% im Vergleich zu 0%).
0%).
Bei vier Patienten wurde die Therapie wegen unerwünschter Wirkungen beendet, zwei (5,4%) davon stammten aus der Bosentan-Gruppe und zwei (11,8%) aus der Plazebo-Gruppe.
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Nicht-kontrollierte Studie bei Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion (BREATHE-4)
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Das Sicherheitsprofil in dieser Population (n = 16), die vier Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg und anschließend mit zweimal täglich 125 mg Tracleer behandelt wurde, war dem, in den Zulassungsstudien bei PAH-Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich.
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren periphere Ödeme (31%), Kopfschmerzen (19%), veränderte Leberfunktionswerte (13%), Muskelkrämpfe
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
Bei einigen Patienten wurden hämatologische Veränderungen (Anämie und Abnahme der Neutrophilenzahl) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
Plazebokontrollierte Studien bei digitalen Ulzerationen
Placebo-controlled trials in digital ulcers
Die nachstehende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei ≥ 3% der mit Tracleer behandelten Patienten (zweimal täglich 125 mg) in den beiden wegweisenden plazebokontrollierten Studien zu digitalen Ulzerationen auftraten und die bei den mit Tracleer behandelten Patienten häufiger vorkamen:
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Nebenwirkungen, die in den plazebokontrollierten Studien zu digitalen Ulzerationen bei ≥ 3% der Patienten und häufiger bei den Patienten auftraten, die mit Tracleer (zweimal täglich 125 mg) behandelt wurden.
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Systemorganklasse nach MedDRA/ Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Body system / Adverse event
Plazebo n = 133 n%
Placebo N = 133
Tracleer (alle) n = 175 n%
Tracleer (all) N = 175
Infiziertes Ulkus der Haut Harnwegsinfektion Gefäßerkrankungen
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
Flush-Symptomatik Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Flushing Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Dyspnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Dyspnoea
Diarrhoe Gastro-ösophageale Refluxkrankheit Bauchschmerzen Obstipation Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
Erythem Dermatitis Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung
Erythema Dermatitis Musculoskeletal system disorders
Schmerzen in den Extremitäten Rückenschmerzen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
Periphere Ödeme Zunahme peripherer Ödeme Ermüdung Untersuchungen
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Aspartat-Aminotransferasewerte erhöht Alanin-Aminotransferasewerte erhöht veränderte Leberfunktionswerte
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Nur solche Nebenwirkungen, die von Beginn der Behandlung bis einen Kalendertag nach Behandlungsende auftraten, sind aufgeführt.
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Bei einem Patienten kann jeweils mehr als ein unerwünschtes Ereignis aufgetreten sein.
One patient could have had more than one AE.
12 Laborwertveränderungen
Laboratory abnormalities
Veränderungen der Leberfunktionswerte
Liver test abnormalities
Aspartat- und Alanin- Aminotransferasewerte, assoziiert.
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Während der klinischen Studien traten die Veränderungen der Leberenzymwerte im allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
Sie gingen während der klinischen Studien in allen Fällen ohne Folgeerscheinungen innerhalb weniger Tage bis 9 Wochen spontan oder nach Dosisreduktion oder Absetzen auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurück.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet (siehe Ende Abschnitt 4.8).
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar.
The mechanism of this adverse effect is unclear.
Diese Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
In den acht zusammengefassten plazebokontrollierten Studien, davon sechs für andere Indikationen als pulmonal arterielle Hypertonie, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten – im Vergleich zu 1,8% der Plazebo-Patienten – auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet.
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
Erhöhte Bilirubinwerte auf > 3 × ONW waren bei 2 von 658 (0,3%) der mit Bosentan behandelten Patienten mit Erhöhungen der Aminotransferasewerte (> 3 × ONW) assoziiert.
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
9 von 74 der mit Bosentan behandelten Patienten, die erhöhte Leber-Aminotransferasewerte (> 3 × ONW) aufwiesen, hatten auch Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
In Studien bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie betrug die Inzidenz erhöhter Leber- Aminotransferasewerte (> 3 × ONW) bei den mit Bosentan behandelten Patienten 12,8% (n = 257), 12,3% bei den mit zweimal täglich 125 mg behandelten Patienten und 14,3% bei den mit zweimal täglich 250 mg behandelten Patienten.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Achtfach erhöhte Werte wurden bei 3,7% der mit zweimal täglich 125 mg behandelten Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und bei 7,1% der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie beobachtet.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
In den beiden Studien an Patienten mit digitalen Ulzerationen betrug die Inzidenz von Transaminasenerhöhungen (> 3 x ONW) bei den mit Bosentan behandelten Patienten (n = 168) 11,3%, verglichen mit 0,8% bei den mit Plazebo behandelten Patienten (n = 129).
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
Erhöhungen auf > 8 x ONW wurden bei 2,4% der mit Bosentan behandelten Patienten mit digitalen Ulzerationen beobachtet.
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Hämoglobin
11 Haemoglobin
Die Hämoglobinkonzentration sank bei den mit Bosentan behandelten Patienten zwischen Anfang und Ende der Studie im Mittel um 0,9 g/dl, bei der Plazebo-Gruppe um 0,1 g/dl.
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
In den acht zusammengefassten plazebokontrollierten Studien wurde bei 5,6% der mit Bosentan behandelten Patienten ein klinisch relevanter Hämoglobinabfall beobachtet (> 15% Abfall gegenüber dem Ausgangswert mit nachfolgenden Werten < 11 g/dl) im Vergleich zu 2,6% der Plazebo-Patienten.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
Bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie, die mit Dosen von 125 mg und 250 mg zweimal täglich behandelt wurden, kam es bei 3,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 1,3% der Plazebo-Patienten zu einem klinisch relevanten Hämoglobinabfall.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
In den beiden Studien an Patienten mit digitalen Ulzerationen wurde ein klinisch relevanter Hämoglobinabfall (Abfall gegenüber dem Ausgangswert mit nachfolgenden Werten < 10 g/dl) bei 4,2% der mit Bosentan behandelten Patienten (n = 168) beobachtet, verglichen mit 0,8% bei den mit Plazebo behandelten Patienten (n = 129).
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
13 Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten (siehe Ende Abschnitt 4.8).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Erfahrungen nach Markteinführung
Post-Marketing Experience
Die Mehrzahl der nach Markteinführung berichteten unerwünschten Ereignisse war ähnlich denen, die im Rahmen von klinischen Studien berichtet wurden.
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
Die Nebenwirkungen wurden Häufigkeitsklassen zugeordnet, die folgendermaßen definiert wurden: sehr häufig (≥ 10%), häufig (> 1%, < 10%), gelegentlich (> 0,1%, ≤ 1%), selten (> 0,01%, ≤ 0,1%), sehr selten (≤ 0,01%).
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Übelkeit Gelegentlich:
Common: nausea.
Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall Hepatobiliäre Störungen:
Uncommon: vomiting, abdominal pain, diarrhoea.
Gelegentlich:
Hepato-biliary disorders:
Anstieg der Aminotransferasewerte mit Hepatitis und/oder Gelbsucht Selten:
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Leberzirrhose, Leberversagen Haut und subkutanes Gewebe Gelegentlich:
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dermatitis, Juckreiz und Rash Immunsystem:
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Selten:
Immune system:
Anaphylaxie und/oder angioneurotisches Syndrom Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Thrombozytopenie
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Nach Markteinführung wurden bei Patienten mit multiplen Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose nach langandauernder Behandlung mit Tracleer berichtet.
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Ebenfalls traten seltene Fälle von Leberversagen auf.
There have also been rare reports of liver failure.
Diese Fälle bestätigen die Wichtigkeit der monatlichen Leberenzymwert-Kontrollen während der Behandlung mit Tracleer (siehe Abschnitt 4.4).
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag zwei Monate lang verabreicht.
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive Herz-Kreislauf- Unterstützung erforderlich machen kann.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Nach Markteinführung wurde ein Fall einer Überdosierung von 10.000 mg bei einem erwachsenen männlichen Patienten berichtet.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Dieser Patient litt unter Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindelanfällen, Schweißausbrüchen und verschwommenem Sehen.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Bitte beachten Sie:
He recovered completely within 24 hours with blood pressure support.
Bosentan kann nicht durch Dialyse aus der systemischen Zirkulation entfernt werden.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Andere Antihypertonika, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Wirkungsweise
Mechanism of action
14 Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin-A- und -B (ETA- und ETB-)-Rezeptoren.
Bosentan is a dual endothelin receptor antagonist (ERA) with affinity for both endothelin A and B (ETA and ETB) receptors.
Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen B
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt.
resulting in increased cardiac output without increasing heart rate.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern und ist pro-inflammatorisch.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel B
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind.
and vascular smooth muscle cells.
Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich pulmonal arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Bei pulmonal arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1- Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Die B
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
Affinität von Bosentan zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1 - 43 nM) ist etwas höher als zu ETB-Rezeptoren (Ki = B
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
38 - 730 nM).
(Ki = 38-730 nM).
Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Tiermodelle In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zur Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie.
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische plazebokontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352, BREATHE-1) erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie mit funktioneller WHO- / NYHA-Klasse III - IV durchgeführt (idiopathische / familiäre PAH oder PAH überwiegend in Assoziation mit Sklerodermie).
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg (in AC-052- 351) und zweimal täglich 125 mg und 250 mg (in AC-052-352) untersucht.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Kalzium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Die Kontrollgruppe erhielt Plazebo zusätzlich zur laufenden Therapie.
Control was placebo plus current therapy.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
In beiden Studien führte die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
Die plazebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 76 metres (p = 0.02; t-test) and 44 metres (p = 0.0002; Mann-Whitney U test) at the primary endpoint of each trial, respectively.
44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie.
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.