qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten.
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
Auswirkungen von Ambrisentan auf Transporter xenobiotischer Substanzen
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
In-vitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp)-vermittelten Efflux von Digoxin; es ist selbst ein schwaches Substrat für den Pgp-vermittelten Efflux.
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
Zusätzliche in-vitro-Studien an Ratten und menschlichen Hepatozyten belegen, dass Ambrisentan den Natrium-Taurocholat-Cotransporter (NTCP), die organische Anionen-Exportpumpe (OATP), die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und das Multiple-Drug-Resistance-Protein Isoform-2 (MRP2) nicht hemmt.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
In-vitro-Studien an Rattenhepatozyten zufolge weist Ambrisentan zudem keine induzierende Wirkung auf Pgp, BSEP oder MRP2 auf.
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
Die Steady-State-Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis des Pgp-Substrats Digoxin (siehe Abschnitt 5.2).
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
Volibris ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
In Tierstudien wirkte Ambrisentan teratogen.
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
There is no experience in humans.
Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nur mit Volibris behandelt werden, wenn ein vor Behandlungsbeginn durchgeführter Schwangerschaftstest negativ ausgefallen ist und eine sichere Kontrazeptionsmethode verwendet wird.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Während der Behandlung mit Volibris werden monatliche Schwangerschaftstests empfohlen.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Frauen, die mit Volibris behandelt werden, müssen auf das Risko einer Schädigung des Fetus hingewiesen und im Falle einer Schwangerschaft muss eine alternative Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.3).
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Es ist nicht bekannt, ob Ambrisentan in die Muttermilch ausgeschieden wird.
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Bei Tieren wurde die Ausscheidung von Ambrisentan in die Milch nicht untersucht.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
Frauen, die mit Volibris behandelt werden, dürfen daher nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Männliche Fruchtbarkeit
Male fertility
Die Entwicklung einer Atrophie der Hodentubuli bei männlichen Versuchstieren wurde mit der chronischen Gabe von ERAs, einschließlich Ambrisentan, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
Die Auswirkung auf die männliche Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.
The effect on male human fertility is not known.
In klinischen Studien hatte die chronische Verabreichung von Ambrisentan keine Auswirkungen auf die Testosteron-Konzentration im Plasma.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
Erfahrungen aus klinischen Studien
Experience from clinical studies
Die Sicherheit von Volibris wurde in klinischen Studien bei mehr als 483 PAH-Patienten geprüft (siehe Abschnitt 5.1).
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADRs), die in 12-wöchigen, placebokontrollierten, klinischen Studien festgestellt wurden, sind nachstehend, nach Systemorganklassen geordnet, mit ihrer Häufigkeitsklasse angegeben.
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
Bei längerer Beobachtung in nicht kontrollierten Studien (mittlere Beobachtungsdauer 79 Wochen) wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil ermittelt wie in den Kurzzeitstudien.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Bei den dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen ist die Häufigkeit bei der höheren Volibris-Dosis angegeben.
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
B. unterschiedliche Behandlungsdauer, Vorerkrankungen oder Ausgangsmerkmale der Patienten nicht berücksichtigt.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Die aufgrund der Erfahrungen in klinischen Studien erfolgte Einstufung der unerwünschten Reaktionen in die Häufigkeitsklassen muss nicht unbedingt der Häufigkeit des Auftretens in der normalen klinischen Praxis entsprechen.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
7 Herzerkrankungen Palpitationen
Cardiac disorders
Anämie (erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigter Hämatokrit)
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (einschließlich Sinus-Kopfschmerzen, Migräne)1
Headache (including sinus headache, migraine)1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schleimhautschwellungen im Bereich der oberen Häufig Atemwege (z.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Verstopfung
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Gefäßerkrankungen
Abdominal pain Constipation
Hautrötungen
Common Common
Periphere Ödeme, Flüssigkeitsretention3
Peripheral oedema, fluid retention3
Angioödem, Exanthem)
Hypersensitivity reactions (e. g. angioedema, rash)
1 Unter 10 mg Volibris traten Kopfschmerzen häufiger auf.
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
2 Die Häufigkeit von Schleimhautschwellungen im Bereich der Nase („ verstopfte Nase“) während der Volibris-Therapie war dosisabhängig.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
3 Periphere Ödeme traten unter 10 mg Volibris häufiger auf.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
In klinischen Studien waren periphere Ödeme bei Patienten mit 65 Jahren oder älter häufiger und tendenziell schwerer (siehe Abschnitt 4.4).
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
Veränderungen der Laborwerte
Laboratory abnormalities
Erniedrigter Hämoglobinwert (siehe Abschnitt 4.4).
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
8 Die Häufigkeit eines erniedrigten Hämoglobinwertes (Anämie) war unter 10 mg Volibris höher.
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
In allen 12-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien wurde bei den Patienten der Volibris-Gruppe eine Abnahme der mittleren Hämoglobinkonzentration bereits ab Woche 4 beobachtet (Abnahme um 0,83 g/dl); in den darauf folgenden 8 Wochen stabilisierte sich die mittlere Differenz gegenüber dem Ausgangswert.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
Bei insgesamt 17 Patienten (6,5%) der Volibris-Gruppen fiel die Hämoglobinkonzentration um ≥ 15% gegenüber dem Ausgangsbefund auf Werte unter der unteren Normgrenze.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
Erfahrungen nach Markteinführung
Post-marketing data
Ergänzend zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die aus klinischen Studien identifiziert wurden, wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen während der Anwendung von Volibris nach Markteinführung festgestellt.
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Die Häufigkeiten wurden als „ nicht bekannt“ (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden) definiert:
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Herzinsuffizienz4
Cardiac failure4
Atemnot5
Dyspnoea5
4 Die Mehrzahl der berichteten Fälle von Herzinsuffizienz waren mit Flüssigkeitsretention verbunden.
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
5 Es wurden Fälle sich verschlechternder Atemnot unklarer Ursache kurz nach Beginn einer Therapie mit Volibris berichtet.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
Erfahrungen von PAH-Patienten mit Volibris-Tagesdosen von mehr als 10 mg liegen nicht vor.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Volibris (das 5- bis 10-fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Aufgrund des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Volibris potenziell zu einem Blutdruckabfall führen (siehe Abschnitt 5.3).
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Im Falle einer ausgeprägten Hypotonie sind aktive Maßnahmen zur Stützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich.
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar.
No specific antidote is available.
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Ambrisentan ist ein oral wirksamer, zur Klasse der Propionsäuren gehörender ERA mit Selektivität für den Endothelin-A-(ETA-)Rezeptor.
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
Endothelin spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der PAH.
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
9 • Ambrisentan blockiert den ETA-Rezeptor-Subtyp, der vorwiegend auf den glatten Muskelzellen der Gefäße und den Myozyten des Herzens lokalisiert ist.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
Dadurch wird die Endothelin-vermittelte Aktivierung von Second-Messenger-Systemen verhindert, die zur Vasokonstriktion und zur Proliferation der glatten Muskelzellen führen. • Aufgrund der Selektivität von Ambrisentan für den ETA-Rezeptor im Verhältnis zum ETB-Rezeptor ist zu erwarten, dass die durch den ETB-Rezeptor vermittelte Produktion der Vasodilatatoren Stickoxid und Prostazyklin erhalten bleibt.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte, pivotale Phase-III-Studien (ARIES-1 und ARIES-2) durchgeführt.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
In der ARIES-1-Studie wurden Volibris 5 mg und 10 mg bei 201 Patienten mit Placebo verglichen.
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
In der ARIES-2-Studie wurden Volibris 5 mg und 2,5 mg bei 192 Patienten mit Placebo verglichen.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
Letztere konnte aus einer Kombination von Digoxin, Antikoagulanzien, Diuretika, Sauerstoff und Vasodilatatoren (Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer) bestehen.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Die Patienten litten an IPAH oder PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung.
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Die Mehrzahl der Patienten wiesen Symptome der WHO-Funktionsklasse II (38,4%) oder III (55,0%) auf.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
Prostanoide) erhielten, waren ausgeschlossen.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Hämodynamische Parameter wurden in diesen Studien nicht untersucht.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
Primärer Endpunkt in den Phase-III-Studien war die Besserung der körperlichen Belastbarkeit, beurteilt anhand der nach 12 Wochen feststellbaren Veränderung der im 6-Minuten-Gehtest (6MWD) erreichten Gehstrecke gegenüber dem Ausgangsbefund.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
In beiden Studien führte die Behandlung mit Volibris in beiden Dosierungsstufen zu einer signifikanten Besserung des 6MWD-Ergebnisses.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
Bei den Patienten der 5-mg-Gruppe betrug die Placebo-adjustierte Verlängerung der mittleren 6MWD-Gehstrecke nach Woche 12 im Vergleich zum Ausgangsbefund 30,6 m (95 %-KI:
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
2,9 bis 58,3; p=0,008) in der ARIES-1-Studie und 59,4 m (95 %-KI:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
29,6 bis 89,3; p < 0,001) in der ARIES-2-Studie.
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
Bei den Patienten der 10-mg-Gruppe der ARIES-1-Studie betrug nach Woche 12 die Placebo-adjustierte Verlängerung der mittleren 6MWD-Gehstrecke 51,4 m (95 %-KI:
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
26,6 bis 76,2; p < 0,001).
26.6 to 76.2; p < 0.001).
Eine prä-spezifizierte kombinierte Analyse beider Phase-III-Studien wurde durchgeführt (ARIES-C).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Die Placebo-adjustierte mittlere Verlängerung der 6MWD-Gehstrecke betrug 44,6 m (95 %-KI:
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
24,3 bis 64,9; p < 0,001) unter 5 mg und 52,5 m (95 %-KI:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
28,8 bis 76,2; p < 0,001) unter 10 mg Volibris.
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
In der ARIES-2-Studie verlängerte Volibris (kombinierte Auswertung beider Dosierungsstufen) signifikant die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der PAH im Vergleich zu Placebo (p < 0,001); die Reduktion der Hazard Ratio betrug dabei 80% (95 %-KI:
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
47 bis 92%).
47% to 92%).
Tod, Lungentransplantation, Krankenhausaufenthalt wegen PAH, atriale Septostomie, zusätzliche Gabe weiterer PAH-Therapeutika und Auftreten der Kriterien für einen vorzeitigen Therapieabbruch.
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
In der kombinierten Verumgruppe wurde für die Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit im SF-36-Fragebogen zum Gesundheitszustand ein statistisch signifikant höherer Wert (3,41 ± 6,96) beobachtet als in der Placebogruppe (– 0,20 ± 8,14; p=0,005).
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Die Behandlung mit Volibris führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des Borg-Dyspnoe-Indexes (BDI) nach Woche 12 (Plazebo-adjustierter BDI – 1,1 [95 %-KI: – 1,8 bis – 0,4; p=0,019 für die kombinierte Verumgruppe]).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Langzeitdaten
Long term data
Die Patienten, die in die ARIES-1- und die ARIES-2-Studie aufgenommen wurden, konnten auch an der langfristigen, offenen Verlängerungsstudie ARIES E (n=383) teilnehmen.
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
10 Die Auswirkung von Volibris auf den Krankheitsverlauf ist unbekannt.
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Die beobachtete Überlebenswahrscheinlichkeit betrug bei den Probanden unter Volibris (kombinierte Volibris-Gruppe) 95% nach einem Jahr und 84% nach zwei Jahren.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
In einer offenen Studie (AMB222) wurde Volibris bei 36 Patienten geprüft, um die Inzidenz erhöhter Aminotransferase-Konzentrationen im Serum bei den Patienten zu evaluieren, bei denen eine frühere Therapie mit einem anderen ERA wegen Aminotransferase-Anstieg abgebrochen worden war.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
Während einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen wurde bei keinem der aufgenommenen Patienten unter Volibris ein bestätigter Anstieg der ALT-Serumkonzentration auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) verzeichnet, der die dauernde Beendigung der Behandlung erforderlich gemacht hätte.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Bei 50% der Patienten wurde die Volibris-Dosierung während dieser Zeit von 5 mg auf 10 mg erhöht.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf > 3 x ULN betrug in allen Phase-II- und Phase-III-Studien (einschließlich der jeweiligen offenen Verlängerungsphasen) 17 von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
Die Ereignisrate beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Volibris.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Weitere klinische Informationen
Other clinical information
In einer Phase-II-Studie (AMB220) wurde nach 12 Wochen bei Patienten mit PAH eine Besserung der hämodynamischen Parameter beobachtet (n=29).
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Die Behandlung mit Volibris führte zur Zunahme des mittleren Herzindex, zur Abnahme des mittleren Pulmonalarteriendrucks und zur Abnahme des mittleren pulmonalen Gefäßwiderstands.
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Während einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan oder Sildenafil festgestellt, und die Kombination wurde gut vertragen.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
17 (47%).
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Weitere Sicherheitsprobleme wurden bei diesen Patienten nicht festgestellt.
No additional safety concerns were identified in these patients.
Ambrisentan wird beim Menschen rasch resorbiert.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
1,5 Stunden erreicht.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Im therapeutischen Bereich nehmen die Cmax-Werte und die Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve (AUC) dosisproportional zu.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Der Steady-State wird im Allgemeinen nach 4-tägiger wiederholter Einnahme erreicht.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
In einer Studie zu den Auswirkungen der Nahrungsaufnahme, in deren Rahmen gesunde Probanden Ambrisentan auf nüchternen Magen und zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, ging Cmax um 12% zurück, während die AUC unverändert blieb.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
Ambrisentan kann also zusammen mit einer Mahlzeit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
11 Ambrisentan wird stark an Plasmaproteine gebunden.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
In vitro lag der Protein-gebundene Anteil von Ambrisentan im Durchschnitt bei 98,8% und war im Bereich von 0,2 bis 20 μ g/ml unabhängig von der Konzentration.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
Ambrisentan wird hauptsächlich an Albumin (96,5%) und zu einem geringeren Teil an saures Alfa1-Glykoprotein gebunden.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
Eine Distribution von Ambrisentan in die roten Blutzellen findet nur in geringem Umfang statt; der mittlere Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,57 bei Männern und 0,61 bei Frauen.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
Ambrisentan ist ein sulfonamidfreier (Proprionsäure-) ERA.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Ambrisentan wird durch verschiedene UGT-Isoenzyme (UGT1A9S, UGT2B7S und UGT1A3S) zu einem Ambrisentan-Glukuronid glukuronidiert (13%).
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
Die Substanz unterliegt auch einem oxidativen Abbau, hauptsächlich durch CYP3A4 sowie - in geringerem Umfang - durch CYP3A5 und CYP2C19 zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan (21%), welches weiter zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan-Glukuronid glukuronidiert wird (5%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Es ist daher nicht zu erwarten, dass 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan in den vorliegenden Plasmakonzentrationen (ca.
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
4%, bezogen auf die Ausgangssubstanz Ambrisentan) zur pharmakologischen Aktivität von Ambrisentan beiträgt.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
In-vitro wurde nachgewiesen, dass Ambrisentan in therapeutischen Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder auf die Cytochrom-P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 aufweist.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
In zusätzlichen in-vitro-Studien zeigte Ambrisentan weder eine hemmende Wirkung auf NTCP, OATP oder BSEP, noch zeigte sich eine induzierende Wirkung auf MRP2, Pgp oder BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Die Steady-State-Wirkungen von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik einer Einmaldosis Warfarin (25 mg) wurden anhand der PT- und der INR-Werte bei 20 gesunden Probanden untersucht.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Ambrisentan zeigte keinerlei klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik von Warfarin.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
Umgekehrt hatte die gleichzeitige Verabreichung mit Warfarin auch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan (siehe Abschnitt 4.5).
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Die Wirkungen einer 7-tägigen Gabe von Sildenafil (20 mg dreimal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Ambrisentan und die Wirkungen einer 7-tägigen Gabe von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Sildenafil wurden bei 19 gesunden Probanden untersucht.
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
Mit Ausnahme eines Anstiegs der maximalen Sildenafil-Konzentration (Cmax) um 13% nach Verabreichung zusammen mit Ambrisentan waren keine weiteren Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil, N-Desmethyl-Sildenafil oder Ambrisentan festzustellen.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Der leichte Anstieg des Cmax-Wertes von Sildenafil wird als klinisch nicht relevant betrachtet (siehe Abschnitt 4.5).
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Die Steady-State-Wirkungen von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Tadalfil und die Steady-State-Wirkungen von Tadalafil (40 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Ambrisentan wurden bei 23 gesunden Probanden untersucht.
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
Ambrisentan zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tadalafil.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
Umgekehrt hatte die gleichzeitige Verabreichung mit Tadalafil auch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan (siehe Abschnitt 4.5).
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
12 Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 10 mg Ambrisentan wurden bei 16 gesunden Probanden untersucht.
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Die Exposition gegenüber Ambrisentan, gemessen anhand der AUC(0-inf)- und der Cmax-Werte, nahm um 35% bzw.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Diese Veränderung der Exposition ist wahrscheinlich klinisch nicht relevant, so dass Volibris zusammen mit Ketoconazol angewendet werden kann.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ambrisentan (10 mg) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Digoxin wurden bei 15 gesunden Probanden untersucht.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
Mehrfache Gaben von Ambrisentan führten zu einem leichten Anstieg der AUC0-last und der Talkonzentrationen von Digoxin sowie zu einer Zunahme des Cmax-Wertes von Digoxin um 29%.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Die in Gegenwart wiederholter Ambrisentan-Dosen beobachtete Zunahme der Digoxin-Exposition wurde als klinisch nicht relevant betrachtet; eine Anpassung der Digoxin-Dosis ist somit nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
Die Wirkungen einer 12-tägigen Gabe von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums bestehend aus Ethinylestradiol (35 µg) und Norethisteron (1 mg) wurden bei gesunden, weiblichen Probanden untersucht.
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
14%).
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
Diese Veränderungen der Exposition gegenüber Ethinylestradiol und Norethisteron sind gering und eine klinische Relevanz ist unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Ambrisentan und seine Metabolite werden hauptsächlich mit der Galle ausgeschieden, nachdem sie in der Leber und/oder außerhalb von dieser verstoffwechselt wurden.
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
22% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, 3,3% in unveränderter Form.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit liegt beim Menschen zwischen 13,6 und 16,5 Stunden.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
Wie die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit gesunden Probanden und PAH-Patienten belegen, wurde die Pharmakokinetik von Ambrisentan weder durch das Geschlecht noch durch das Alter signifikant beeinflusst (siehe Abschnitt 4.2).
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Renal impairment
Ambrisentan wird nicht in signifikantem Umfang durch die Nieren abgebaut oder ausgeschieden (renale Clearance).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zufolge erwies sich die Kreatinin-Clearance als statistisch signifikante Kovariable mit Einfluss auf die orale Clearance von Ambrisentan.
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
Die Größenordnung der Abnahme der oralen Clearance ist mäßig (20 bis 40%) bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion; es ist daher unwahrscheinlich, dass diese Wirkung klinisch von Bedeutung ist.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
Allerdings ist bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Beeinträchtigte Leberfunktion
Hepatic impairment
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist daher eine Zunahme der Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan zu erwarten.
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde eine Verminderung der oralen Clearance in Abhängigkeit vom Anstieg des Bilirubinspiegels nachgewiesen.
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
30% reduzierte orale Ambrisentan-Clearance).
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) wurde nicht untersucht.
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
Volibris darf daher bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder klinisch relevantem Anstieg der Leber-Aminotransferasen (> 3 x ULN) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
Aufgrund der primären pharmakologischen Wirkung der Substanzklasse könnte eine hohe Einmaldosis Ambrisentan (d. h. eine Überdosis) den arteriellen Blutdruck senken und möglicherweise eine Hypotonie sowie Symptome einer Vasodilatation hervorrufen.
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
Ambrisentan hat sich nicht als Inhibitor des Gallensäurentransports oder als Ursache einer manifesten Hepatotoxizität erwiesen.
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
Bei Nagetieren mit langfristiger Exposition gegenüber Konzentrationen, die unterhalb des therapeutischen Bereichs beim Menschen lagen, waren Entzündungen und Veränderungen des Nasenhöhlenepithels zu beobachten.
Inflammation and changes in the nasal cavity epithelium have been seen in rodents after chronic administration at exposures below the therapeutic levels in humans.
Bei Hunden, denen chronisch so hohe Ambrisentan-Dosen verabreicht wurden, dass die Exposition mehr als 20-fach über der therapeutischen Exposition bei Patienten lag, traten leichte entzündliche Reaktionen auf.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
In der Nasenhöhle von Ratten, die mit Ambrisentan behandelt wurden, war bei einer Exposition, die um das Dreifache über den klinischen AUC-Werten lag, eine Hyperplasie der knöchernen ethmoidalen Nasenmuscheln zu beobachten.
Nasal bone hyperplasia of the ethmoid turbinates has been observed in the nasal cavity of rats treated with ambrisentan, at exposure levels 3-fold the clinical AUC.
Bei Mäusen oder Hunden wurde dagegen unter Ambrisentan keine Nasenknochenhyperplasie festgestellt.
Nasal bone hyperplasia has not been observed with ambrisentan in mice or dogs.
Wie die Erfahrung mit anderen Substanzen zeigt, ist die Hyperplasie der knöchernen Nasenmuscheln bei der Ratte eine bekannte Reaktion auf Nasenschleimhautentzündungen.
In the rat, hyperplasia of nasal turbinate bone is a recognised response to nasal inflammation, based on experience with other compounds.
Bei der in-vitro-Prüfung von hochdosiertem Ambrisentan an Säugetierzellen war eine klastogene Wirkung zu beobachten.
Ambrisentan was clastogenic when tested at high concentrations in mammalian cells in vitro.
Bei Bakterien sowie in zwei in-vivo-Studien mit Nagetieren konnten keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen von Ambrisentan nachgewiesen werden.
No evidence for mutagenic or genotoxic effects of ambrisentan were seen in bacteria or in two in vivo rodent studies.
In zweijährigen oralen Studien wurde bei Ratten und Mäusen keine behandlungsbedingte Zunahme von Tumoren registriert.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
In Toxizitäts- und Fertilitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung von Ambrisentan an männliche Ratten und Mäuse wurde ohne Sicherheitsmarge eine Atrophie der Hodentubuli beobachtet, die gelegentlich mit Aspermie einherging.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
Die Hodenveränderungen bildeten sich in der behandlungsfreien Beobachtungsphase nicht vollständig zurück.
The testicular changes were not fully recoverable during the off-dose periods evaluated.
Dagegen wurden bei Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen und einer Exposition, die – gemessen anhand der AUC – um das 35-fache über der beim Menschen lag, keine Hodenveränderungen nachgewiesen.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
Die Auswirkung von Ambrisentan auf die männliche Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.
The effect of ambrisentan on male human fertility is not known.
14 Ambrisentan hat sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Unter allen getesteten Dosen traten Fehlbildungen von Unterkiefer, Zunge und/oder Gaumen auf.
Abnormalities of the lower jaw, tongue, and/ or palate were seen at all doses tested.
In einer Studie mit Ratten wurden außerdem Defekte des Septum interventriculare und/oder des Gefäßstamms, Fehlbildungen von Schilddrüse und Thymus, Ossifikation des Basisphenoidknochens sowie vermehrtes Auftreten einer linken Nabelarterie registriert.
In addition, interventricular septal defects, trunk vessel defects, thyroid and thymus abnormalities, ossification of the basisphenoid bone and increased incidence of left umbilical artery were seen in the rat study.
Es besteht der Verdacht, dass Teratogenität zu den Klasseneffekten der ERAs gehört.
Teratogenicity is a suspected class effect of ERAs.
Die Verabreichung von Ambrisentan an Rattenweibchen von der Spätphase der Trächtigkeit bis zum Ende der Laktation führte zu unerwünschten Ereignissen in Form von Störungen des mütterlichen Verhaltens, verminderter Zahl überlebender Jungtiere und Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit bei den Nachkommen (mit der Feststellung kleiner Hoden bei der Autopsie) bei einer Exposition, die um das 3-fache über der AUC bei der maximalen empfohlenen Dosis beim Menschen lag.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
Eur.)
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Filmüberzug Polyvinylalkohol (zum Teil hydrolysiert) Talkum (E553b) Titandioxid (E171) Macrogol / PEG 3350 Sojalecithin (E322) Allurarot AC Aluminium Lake (E129)
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithin (Soya) (E322) Allura red AC Aluminium Lake (E129)
PVC/PVDC/Aluminiumfolie-Blister.
PVC/ PVDC/ aluminium foil blisters.
Packungsgrößen mit 10 oder 30 Filmtabletten.
Pack sizes of 10 or 30 film-coated tablets.
EU/1/08/451/001
EU/ 1/ 08/ 451/ 001
EU/1/08/451/002
EU/ 1/ 08/ 451/ 002
April 2008
21 April 2008
Volibris 10 mg Filmtabletten
Volibris 10 mg film-coated tablets
Jede Tablette enthält 10 mg Ambrisentan.
Each tablet contains 10 mg of ambrisentan.
0,45 mg).
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 90 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.45 mg).
Dunkelrosa, ovale, konvexe Filmtablette mit der Prägung „ GS "auf der einen und „ KE3" auf der anderen Seite.
Deep-pink, oval, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ KE3” on the other side.
17 Kinder und Jugendliche
Children and adolescents
Die Anwendung von Volibris bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
15 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
18 Die PAH ist mit Leberfunktionsstörungen assoziiert.
16 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
19 Eine Behandlung mit Volibris darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht begonnen werden, ohne das Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstestes vor Beginn der Therapie und Durchführung einer zuverlässigen Kontrazeption.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Volibris Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat.
17 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
Die Steady-State-Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis des Pgp-Substrats Digoxin (siehe Abschnitt 5.2).
18 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
21 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
4.7 Effects on ability to drive and use machines
22 Herzerkrankungen Palpitationen
Cardiac disorders
23 Die Häufigkeit eines erniedrigten Hämoglobinwertes (Anämie) war unter 10 mg Volibris höher.
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
Ergänzend zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die aus klinischen Studien identifiziert wurden, wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen während der Anwendung von Volibris nach Markteinführung festgestellt.
20 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
24 • Ambrisentan blockiert den ETA-Rezeptor-Subtyp, der vorwiegend auf den glatten Muskelzellen der Gefäße und den Myozyten des Herzens lokalisiert ist.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte, pivotale Phase-III-Studien (ARIES-1 und ARIES-2) durchgeführt.
21 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
25 Die Auswirkung von Volibris auf den Krankheitsverlauf ist unbekannt.
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
In einer Phase-II-Studie (AMB220) wurde nach 12 Wochen bei Patienten mit PAH eine Besserung der hämodynamischen Parameter beobachtet (n=29).
22 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
26 Ambrisentan wird stark an Plasmaproteine gebunden.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
Die Steady-State-Wirkungen von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik einer Einmaldosis Warfarin (25 mg) wurden anhand der PT- und der INR-Werte bei 20 gesunden Probanden untersucht.
23 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
27 Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 10 mg Ambrisentan wurden bei 16 gesunden Probanden untersucht.
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Ambrisentan wird nicht in signifikantem Umfang durch die Nieren abgebaut oder ausgeschieden (renale Clearance).
24 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
29 Ambrisentan hat sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen.
25 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Filmüberzug Polyvinylalkohol (zum Teil hydrolysiert) Talkum (E553b) Titandioxid (E171) Macrogol / PEG 3350 Allurarot AC Aluminium Lake (E129) Sojalecithin (E322)
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Allura red AC Aluminium Lake (E129) Lecithin (Soya) (E322)
EU/1/08/451/003
EU/ 1/ 08/ 451/ 003
EU/1/08/451/004
EU/ 1/ 08/ 451/ 004
31 ANHANG II
27 ANNEX II