qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patienten, die Clarithromycin in höherer Dosierung als 500 mg zweimal täglich einnehmen, sind sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität zu kontrollieren.
Patients using clarithromycin at doses higher than 500 mg twice daily should be carefully monitored for signs of toxicity.
Für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind die folgenden Dosisanpassungen zu erwägen:
For patients with renal impairment the following dosage adjustments should be considered:
Bei Patienten mit einer CLCR von 30 - 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden.
For patients with CLCR 30 to 60 ml/ min the dose of clarithromycin should be reduced by 50%.
Bei Patienten mit einer CLCR von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% reduziert werden.
For patients with CLCR < 30 ml/ min the dose of clarithromycin should be decreased by 75%.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.
No dosage adjustments for patients with normal renal function are necessary.
Andere Wirkstoffe:
Other agents:
Zu diesen Wirkstoffen zählen Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), Mutterkorn-Derivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität (Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid, Sertindol) und Sedativa/Hypnotika (Triazolam) (siehe Abschnitt 4.3)
These active substances include antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole) and sedatives/ hypnotics (triazolam) (see section 4.3).
Weiterhin ist die Anwendung von APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und solchen Arzneimitteln kontraindiziert, deren Clearance in hohem Maße von CYP2D6 abhängt, wie z.B. die Antiarrhythmika Flecainid, Propafenon sowie Metoprolol bei Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3).
11 In addition, co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with drugs that are highly dependent on CYP2D6 for clearance, such as the antiarrhythmics flecainide, propafenone and metoprolol given in heart failure, is contraindicated (see section 4.3).
Die Anwendung einiger Antiinfektiva (Halofantrin, Lumefantrin) wie auch verschiedener anderer Wirkstoffe (Tolterodin) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Some anti-infectives are not recommended (halofantrine, lumefantrine) as well as miscellaneous agents (tolterodine) (see section 4.4).
Orale Kontrazeptiva/Östrogene:
Oral contraceptives/ oestrogens:
APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir senkt die AUC und die Cmax von Ethinylestradiol um 50%, beeinflusst jedoch die Pharmakokinetik von Norethindron nicht signifikant.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC and Cmax of ethinyl-oestradiol by 50%, but does not significantly alter the pharmacokinetic behaviour of norethindrone.
Die Anwendung zusammen mit APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.
The concomitant administration with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
Wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, sind alternative oder zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen angezeigt.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co-administered with APTIVUS and low dose ritonavir.
Patientinnen, die Östrogene zur Hormonersatztherapie einnehmen, sind klinisch auf Anzeichen eines Östrogenmangels zu überwachen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency (see section 4.4 and section 4.6).
Sildenafil und Vardenafil:
Phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors Sildenafil and vardenafil:
Besondere Vorsicht ist bei der Verordnung der Phosphodiesterase (PDE5)- Hemmer Sildenafil oder Vardenafil an Patienten geboten, die APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten.
Particular caution should be used when prescribing the phosphodiesterase (PDE5) inhibitors sildenafil or vardenafil in patients receiving APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Dies kann zu vermehrten mit PDE5-Hemmern assoziierten Nebenwirkungen führen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen und Priapismus.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with PDE5 inhibitors is expected to substantially increase PDE5 concentrations and may result in an increase in PDE5 inhibitor-associated adverse events including hypotension, visual changes and priapism.
In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden männlichen Probanden ergab die gleichzeitige Einnahme von APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer einzelnen Dosis Tadalafil eine Erhöhung der Tadalafil-Exposition (Anstieg der AUC um das 2,3-
In a pharmacokinetic study performed in healthy male volunteers, co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose tadalafil increased tadalafil exposure (AUC increased by 2.3 fold) at the first dose and did not change tadalafil exposure at steady-state.
Deshalb wird empfohlen, Tadalafil nach zumindest 7 Tagen Behandlung mit APTIVUS/Ritonavir zu verschreiben.
Therefore it is recommended to prescribe tadalafil after at least 7 days of APTIVUS/ ritonavir dosing.
Narko-Analgetika (Methadon/Meperidin):
Narcotic analgesics (Methadone/ Meperidine):
Bei gleichzeitiger Anwendung von APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer Einzeldosis Methadon wurde in einer an gesunden Probanden in nüchternem Zustand durchgeführten Studie eine Abnahme der pharmakokinetischen Parameter von Methadon (AUC0-24h Ratio von 0,47 mit einem 90 %-Konfidenzintervall [0,44-0,51] und Cmax Ratio von 0,45 mit einem 90 %-Konfidenzintervall [0,41-0,49]) gezeigt.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose methadone was demonstrated to decrease methadone pharmacokinetic parameters (AUC0-24h ratio of 0.47 with 90% CI [0.44; 0.51] and Cmax ratio of 0.45 with 90% CI [0.41; 0.49]), in a study conducted in fasted healthy subjects.
In diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf ein Opiatentzugssyndrom zu überwachen.
Therefore in such cases, patients should be monitored for opiate withdrawal syndrome.
Eine Erhöhung der Methadon-Dosis kann notwendig sein.
Dosage of methadone may need to be increased.
Bei der Anwendung von APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist eine verminderte Meperidin- Konzentration und eine erhöhte Konzentration des Metaboliten Normeperidin zu erwarten.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to decrease meperidine concentrations and increase normeperidine metabolite concentrations.
Krampfanfälle).
Dosage increase and long-term use of meperidine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir are not recommended due to the increased concentrations of the metabolite normeperidine which has both analgesic activity and CNS stimulant activity (eg seizures).
Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus):
Immunosuppressants (cyclosporin, tacrolimus, sirolimus):
Bei Anwendung zusammen mit APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Konzentration von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus nicht vorhergesagt werden, da APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir gegensätzliche Effekte auf CYP3A und P-gp hat.
Concentrations of cyclosporin, tacrolimus, or sirolimus cannot be predicted when co-administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, due to conflicting effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, on CYP 3A and Pgp.
Es wird empfohlen, die Konzentration dieser Arzneimittel häufiger zu überwachen bis sich die Plasmaspiegel stabilisiert haben.
More frequent concentration monitoring of these medicinal products is recommended until blood levels have been stabilised.
Warfarin und andere orale Antikoagulanzien:
Warfarin and other oral anticoagulants:
Eine gleichzeitige Anwendung von APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Warfarin kann den Metabolismus von S-Warfarin verändern (initial wurde eine Hemmung, nach zehn Tagen eine Induktion beobachtet).
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir and warfarin may alter the metabolism of S-warfarin (initial inhibition and after 10 days a net induction was observed).
Demzufolge kann die Anwendung von APTIVUS zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir den INR-Wert (International Normalised Ratio) verändern, die Antikoagulation beeinflussen (thrombogene Effekte) oder das Blutungsrisiko erhöhen.
Consequently, APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, may be associated with changes in INR (International Normalised Ratio) values, and may affect anticoagulation (thrombogenic effect) or increase the risk of bleeding.
Eine engmaschige klinische und biologische (INR-Messung) Überwachung wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel kombiniert werden.
Close clinical and biological (INR measurement) monitoring is recommended when these medicinal products are combined.
Antazida:
Antacids:
Wenn APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit 20 ml eines flüssigen Aluminium- oder Magnesium-haltigen Antazidums angewendet wurde, waren die AUC12h, die Cmax und die Cmin von Tipranavir um 25 - 29% erniedrigt.
When APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, was co-administered with 20 ml of aluminium- and magnesium-based liquid antacid, tipranavir AUC12h, Cmax and Cmin were reduced by 25-29%.
Die Einnahme von APTIVUS/Ritonavir soll in einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu Antazida erfolgen.
Dosing of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with antacids should be separated by at least a two hours time interval.
Protonenpumpen-Hemmer:
12 Proton pump inhibitors:
Eine Dosisanpassung von Tipranavir/Ritonavir ist daher nicht erforderlich.
In clinical pharmacokinetic studies of tipranavir/ ritonavir in combination with omeprazole (40 mg qd), no clinically important changes in tipranavir/ ritonavir plasma concentrations were observed and thus no tipranavir/ ritonavir dose adjustment is required.
73%.
Tipranavir/ ritonavir at steady state resulted in decreases in omeprazole AUC and Cmax by 71% and 73%, respectively.
Ähnliche Effekte wurden für das S-Enantiomer, Esomeprazol, beobachtet.
Similar effects were observed for the S-enantiomer, esomeprazole.
Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir/Ritonavir mit Omeprazol oder mit Esomeprazol wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Therefore, the combined use of tipranavir/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended (see section 4.4).
Wenn die gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, kann in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen auf die Therapie sowohl für Omeprazol als auch für Esomeprazol eine Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden.
If unavoidable, upward dose adjustments for either omeprazole or esomeprazole may be considered based on clinical response to therapy.
Es sind keine Daten verfügbar, die darauf hinweisen, dass eine Dosisanpassung von Omeprazol oder Esomeprazol die beobachtete pharmakokinetische Wechselwirkung ausgleicht.
There are no data available indicating that omeprazole or esomeprazole dose adjustments will overcome the observed pharmacokinetic interaction.
Die Empfehlungen für die maximalen Dosen von Omeprazol oder Esomeprazol sind in der entsprechenden Produktinformation zu finden.
Recommendations for maximal doses of omeprazole or esomeprazole are found in the corresponding product information.
H2-Rezeptor-Antagonisten:
H2-receptor antagonists:
Es sind keine Daten zu H2-Rezeptor-Antagonisten in Kombination mit Tipranavir und niedrig dosiertem Ritonavir verfügbar.
No data are available for H2-receptor antagonists in combination with tipranavir and low dose ritonavir.
Ein Anstieg des pH-Wertes im Magen, der aus einer Therapie mit H2-Rezeptor-Antagonisten resultieren könnte, sollte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Tipranavir haben.
An increase in gastric pH that may result from H2-receptor antagonist therapy is not expected to have an impact on tipranavir plasma concentrations.
Vorsicht ist geboten, wenn diese Arzneimittel gemeinsam mit Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden.
Caution should be exercised when such drugs are combined with tipranavir and low dose ritonavir.
13 Theophyllin:
Theophylline:
Aufgrund der Daten aus der "Cocktail"-Studie, in der die AUC von Coffein (als CYP1A2-Substrat) um 43% abfiel, ist zu erwarten, dass APTIVUS/Ritonavir die Theophyllin- Konzentration verringert.
Based on data from the cocktail study where caffeine (CYP1A2 substrate) AUC was reduced by 43%, APTIVUS/ ritonavir is expected to decrease theophylline concentrations.
Gegebenenfalls ist die Theophyllin-Dosierung zu erhöhen.
Theophylline plasma concentrations should be monitored during the first two weeks of co- administration with APTIVUS/ ritonavir and the theophylline dose should be increased as needed.
Es ist zu erwarten, dass APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Desipramin-Konzentration steigert.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase desipramine concentrations.
Es wird empfohlen, die Desipramin-Dosis zu verringern und die Desipramin-Konzentration zu überwachen.
Dosage reduction and concentration monitoring of desipramine is recommended.
Die gleichzeitige Anwendung von APTIVUS/Ritonavir und oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Concomitant use of APTIVUS/ ritonavir and oral midazolam is contra-indicated (see section 4.3).
Ritonavir ist ein starker Hemmstoff des CYP3A4 und beeinflusst daher Wirkstoffe, die durch dieses Enzym metabolisiert werden.
Ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A4 and therefore will affect drugs metabolised by this enzyme.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit APTIVUS/Ritonavir war im Steady-state die Midazolam-Konzentration nach einer i.v.-Einzeldosis 2,8fach erhöht (AUC0-24h), nach oraler Anwendung 10fach erhöht.
When co-administered with APTIVUS/ ritonavir at steady-state concentrations of intravenously administered single dose midazolam were increased 2.8 fold (AUC0-24h) and concentrations of orally administered midazolam were increased 10 fold.
Eine Dosisanpassung ist zu erwägen.
If APTIVUS/ ritonavir is administered with parenteral midazolam, close clinical monitoring for respiratory depression and/ or prolonged sedation should be instituted and dosage adjustment should be considered.
APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Digoxin-Exposition nach der ersten oralen Anwendung verdoppeln.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, may double the exposure of orally administered digoxin at first dose, while the net effect at steady state may rather consist in a slight decrease in digoxin exposure.
Im Steady-state ist eher eine leichte Verringerung der Digoxin-Exposition zu erwarten.
Monitoring of digoxin serum concentrations is recommended until steady state has been obtained.
In einer Pharmakokinetik-Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 200 mg) und einer Einzeldosis Trazodon zu einem erhöhten Trazodon-Plasmaspiegel (AUC 2,4fach erhöht).
In a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increased plasma concentration of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
In dieser Studie wurden nach der gemeinsamen Anwendung von Trazodon und Ritonavir als unerwünschte Ereignisse Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope beobachtet.
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
Jedoch ist nicht bekannt, ob die Kombination Tipranavir/Ritonavir eine stärkere Erhöhung der Trazodon-Exposition bewirken könnte.
However, it is unknown whether the combination of tipranavir/ ritonavir might cause a larger increase in trazodone exposure.
Die Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden und eine Verringerung der Trazodon- Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
50 %-igen Verminderung der Cmax und der AUC0-12h von Bupropion.
APTIVUS co-administered with low-dose ritonavir at steady-state resulted in approximately a 50% decrease in bupropion Cmax and AUC0-12h.
Dies könnte auf eine Induktion des Bupropion-Abbaus zurückzuführen sein.
This effect may be due to induction of bupropion metabolism.
Es gab keine relevante Änderung der Cmin von Tipranavir.
There was no relevant change in TPV Cmin.
Trotz der beschriebenen Effekte sollte die empfohlene Bupropion-Dosierung nicht überschritten werden.
If the co- administration with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
Eine Studie zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden ergab, dass die Anwendung von Loperamid zusammen mit APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir keine klinisch relevante Änderung der respiratorischen Reaktion auf CO2 hervorruft.
The pharmacokinetic
61% erniedrigt werden, die Cmin von Tipranavir um 26%.
13 analysis showed that the AUC and Cmax of loperamide are reduced by 51% and 61%, respectively, and the Cmin of tipranavir by 26%.
Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
The clinical relevance of these changes is unknown.
Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir):
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir):
82 - 89%).
In a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Noch größere Effekte sind bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten.
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
Infolge
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
14 dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
Consequently, concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Anzuraten ist eine Dosisreduktion des Glucocorticoids mit gleichzeitiger engmaschiger Überwachung im Hinblick auf lokale und systemische Effekte, oder ein Wechsel zu einem Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B.
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e. g. beclomethasone).
Das Absetzen des Glucocorticoids erfordert eine ausschleichende Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum.
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Die Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-Plasmaspiegel sind noch nicht bekannt.
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels are as yet unknown.
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von APTIVUS bei Schwangeren vor.
There are no adequate data from the use of APTIVUS in pregnant women.
Tipranavir sollte in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.
Tipranavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
APTIVUS beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva.
APTIVUS adversely interacts with oral contraceptives.
Deshalb sollte während der Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendet werden.
Therefore, an alternative, effective, safe method of contraception should be used during treatment.
In Übereinstimmung mit der Empfehlung für HIV-infizierte Mütter, ihre Säuglinge unter keinen Umständen zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden, sollen Mütter abstillen, sobald sie APTIVUS erhalten.
Consistent with the recommendation that HIV-infected mothers should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid risking postnatal transmission of HIV, mothers should discontinue breast-feeding if they are receiving APTIVUS.
100 mg pro Kapsel oder 200 mg pro Dosis).
Patients should be informed that APTIVUS soft capsules contain small amounts of alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or 200 mg per dose).
APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist mit Fällen von signifikanter Lebertoxizität in Verbindung gebracht worden.
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, has been associated with reports of significant liver toxicity.
In den Phase-III-RESIST-Studien traten erhöhte Transaminasen im APTIVUS/Ritonavir-Arm signifikant häufiger auf als im Vergleichsarm.
In Phase III RESIST trials, the frequency of transaminase elevations was significantly increased in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator arm.
Daher müssen Patienten, die mit APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir behandelt werden, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Close monitoring is therefore needed in patients treated with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir (see section 4.4).
Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind.
Limited data are currently available for the use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, in patients co-infected with hepatitis B or C.
Daher ist während der Anwendung von APTIVUS bei Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion Vorsicht geboten.
APTIVUS should therefore be used with caution in patients co-infected with hepatitis B or C.
APTIVUS soll bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter.
APTIVUS should be used in this patient population only if the potential benefit outweighs the potential risk, and with increased clinical and laboratory monitoring.
Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in klinischen Prüfungen, einschließlich Compassionate-Use-Studien, als Kombinationstherapie bei insgesamt 6308 HIV-positiven Erwachsenen untersucht, von denen 5219 Patienten die Dosierung 500 mg/200 mg zweimal täglich erhielten.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir has been studied in a total of 6308 HIV-positive adults as combination therapy in clinical studies, including compassionate use studies.
909 Erwachsene in klinischen Studien, darunter 541 in den Phase-III-Studien RESIST-1 und RESIST-2, sind mit 2 täglich 500 mg/200 mg mindestens 48 Wochen lang behandelt worden.
909 adults in clinical trials, including 541 in
Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Lebertoxizität, Hyperlipidämie, Blutungen, Hautausschlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter einer
14 the RESIST-1 and RESIST-2 Phase III pivotal trials, have been treated with 500 mg/ 200 mg twice daily for at least 48 weeks.
15 APTIVUS/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm beobachtet wurden, oder die typischerweise unter einer APTIVUS/Ritonavir-Therapie aufgetreten sind.
The following clinical safety features (hepatotoxicity, hyperlipidaemia, bleeding events, rash) were seen at higher frequency among APTIVUS/ ritonavir treated patients when compared with the comparator arm treated patients in the RESIST trials, or have been observed with APTIVUS/ ritonavir administration.
Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.
The clinical significance of these observations has not been fully explored.
Lebertoxizität:
Hepatotoxicity:
3,4%).
After 48 weeks of follow-up, the frequency of Grade 3 or 4 ALAT and/ or ASAT abnormalities was higher in APTIVUS/ ritonavir patients compared with comparator arm patients (10% and 3.4%, respectively).
Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofaktoren für diese erhöhten Werte ALAT- und ASAT-Basiswerte über dem DAIDS-Grad 1 sowie Koinfektion mit Hepatitis B oder C.
Multivariate analyses showed that baseline ALAT or ASAT above DAIDS Grade 1 and co-infection with hepatitis B or C were risk factors for these elevations.
Die meisten Patienten konnten die Behandlung mit APTIVUS/Ritonavir fortsetzen.
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
Hyperlipidämie:
Hyperlipidaemia:
Triglycerid-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten im APTIVUS/Ritonavir-Arm häufiger als im Vergleichsarm auf.
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2% im APTIVUS/Ritonavir-Arm und bei 15,6% im Vergleichsarm.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
Nach 48 Wochen sank das relative Risiko auf 1,27 (95 %-Konfidenzintervall:
At 48-weeks the relative risk decreased to 1.27 (95% CI=0.76, 2.12).
In einer klinischen Prüfung bei Frauen zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Ethinylestradiol/Norethindron traten sehr häufig nicht schwerwiegende Hautausschläge auf.
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
In den RESIST-Studien war das Risiko für einen Hautausschlag im APTIVUS/Ritonavir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3% bzw.
In the RESIST trials, the risk of rash was similar between APTIVUS/ ritonavir and comparator arms (16.3% vs.
12,5%; siehe Abschnitt 4.4).
12.5%, respectively; see section 4.4).
Im Rahmen der klinischen Entwicklung von APTIVUS gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung:
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Kopfschmerzen
Common: headache.
Diarrhoe, Übelkeit Häufig:
Very common: diarrhoea, nausea.
Erbrechen, Flatulenz, Trommelbauch, Bauchschmerzen, weiche Stühle, Dyspepsie
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Hautausschlag, Pruritus
Common: rash, pruritus.
16 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
15 Metabolism and nutrition disorders:
Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Anorexie
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Häufig:
General disorders and administration site conditions:
Erschöpfung
Common: fatigue.
Klinisch bedeutsame mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% (< 1/100) der erwachsenen Patienten in allen Phase-II- und Phase-III-Studien unter der 500 mg/200 mg Tipranavir/Ritonavir Dosierung auftraten (n = 1397), sind im folgenden angegeben.
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (ALAT, ASAT), erhöhte Lipasewerte, von der Norm abweichender Leberfunktionstest (ALAT, ASAT), Gewichtsabnahme
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Schwindel, periphere Neuropathie, Somnolenz
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Dyspnoe
Uncommon: dyspnoea.
Refluxkrankheit, Pankreatitis
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Niereninsuffizienz
Uncommon: renal insufficiency.
Exanthem, Atrophie des Fettgewebes, erworbene Lipodystrophie, Hypertrophie des Fettgewebes
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
Muskelkrämpfe, Myalgie
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Gelegentlich: verminderter Appetit, Diabetes mellitus, Hyperamylasämie, Hypercholesterinämie Selten:
Uncommon: decreased appetite, diabetes mellitus, hyperamylasaemia, hypercholesterolaemia.
Dehydratation, Lipoatrophie des Gesichtes (eingefallene Wangen), Hyperglykämie
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Fieber
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Uncommon: hypersensitivity.
Gelegentlich: zytolytische Hepatitis, Fettleber, Hepatitis, toxische Hepatitis Selten:
Uncommon: cytolytic hepatitis, hepatic steatosis, hepatitis, toxic hepatitis.
Leberversagen (auch mit letalem Verlauf), Hyperbilirubinämie
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Schlaflosigkeit, Schlafstörungen
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
17 Abnorme Laborwerte:
Laboratory abnormalities
Deutliche klinisch abnorme Laborwerte (Grad 3 oder 4), die bei mindestens 2% der Patienten im APTIVUS/Ritonavir-Arm der klinischen Phase-III-Studien (RESIST-1 und RESIST-2) nach 48 Wochen berichtet wurden, sind erhöhte ASAT (6,1%), erhöhte ALAT (9,7%), erhöhte Amylase (6,0%), erhöhtes Cholesterin (4,2%), erhöhte Triglyceride (24,9%) sowie erniedrigte Leukozytenzahl (5,7%).
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
Dazu gehören Verlust von peripherem Unterhautfett, erhöhter intra-abdomineller Fettgehalt, Brust-Hypertrophie und eine dorsozervikale Fettansammlung ("Stiernacken").
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie.
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Protease-Hemmern beobachtet, insbesondere bei einer Kombination mit nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmern.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Virusinfektionen beobachtet.
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
Es ist kein Antidot gegen eine Überdosierung von APTIVUS bekannt.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen beinhalten, darunter Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Falls indiziert, sollte noch nicht resorbiertes Tipranavir durch Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Unterstützend kann auch Aktivkohle zur Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels verabreicht werden.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
Da Tipranavir in hohem Maße an Protein gebunden wird, ist es unwahrscheinlich, dass Dialyse in nennenswertem Umfang zur Eliminierung des Arzneimittels beiträgt.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Protease-Hemmer, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung und Reifung viraler Proteinvorstufen essenziell ist.
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
Tipranavir ist ein nicht- peptidischer Hemmstoff der HIV-1-Protease und hemmt die Virusreplikation, indem es die Reifung der viralen Partikel verhindert.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
0,07 - 0,18 µM (42 - 108 ng/ml).
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
In vitro zeigt Tipranavir antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von HIV-1-Isolaten der Gruppe M, non-B Subtyp (A, C, D, F, G, H, CRF01 AG, CRF12 BF).
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
0,233 - 0,522 µM.
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
18 Proteinbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Aktivität von Tipranavir in Gegenwart von menschlichem Serum im Mittel um das 3,75fache sinkt.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
In vitro verläuft die Resistenzentwicklung gegen Tipranavir langsam und komplex.
The development of resistance to tipranavir in vitro is slow and complex.
In einem speziellen in-vitro-Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV-1-Isolat mit 87facher Resistenz gegen Tipranavir ausgewählt.
In one particular in vitro resistance experiment, an HIV-1 isolate that was 87-fold resistant to tipranavir was selected after 9 months, and contained 10 mutations in the protease:
Es enthielt 10 Mutationen in der Protease:
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V; sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle des gag Polyproteins.
17 I54V/ T, A71V, V82L, I84V as well as a mutation in the gag polyprotein CA/ P2 cleavage site.
Der Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz gegen Tipranavir zur Folge.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
In vitro besteht eine inverse Korrelation zwischen dem Resistenzgrad gegen Tipranavir und der Replikationsfähigkeit des Virus.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
Rekombinante Viren mit einer ≥ 3fachen Resistenz gegen Tipranavir wachsen mit weniger als 1% der Wachstumsrate von HIV-1-Wildtypen unter den gleichen Bedingungen.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Tipranavir-resistente Viren, die in vitro aus HIV-1-Wildtypen hervorgehen, haben eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Protease- Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir und Ritonavir, bleiben aber empfindlich gegenüber Saquinavir.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
Mittels einer Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen klinischen Prüfungen, die vor Beginn und während der Behandlung isoliert wurden, sind 16 Aminosäuren mit einer verringerten Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit einem reduzierten Ansprechen der Viruslast nach 48 Wochen in Verbindung gebracht worden:
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
Klinische Isolate, die eine mehr als 10fach verringerte Tipranavir-Empfindlichkeit aufwiesen, enthielten 8 oder mehr Tipranavir-assoziierte Mutationen.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
In klinischen Phase-II- und Phase-III-Prüfungen stellte sich bei 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Behandlung isoliert wurden, heraus, dass unter einer Behandlung mit APTIVUS vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V auftreten.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
In der Regel ist für eine reduzierte Empfindlichkeit eine Kombination aller drei Mutationen erforderlich.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: einerseits aus einer vorbestehenden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L mutiert.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir.
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (< 2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten hatten.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
Klinisch-pharmakodynamische Daten:
Clinical pharmacodynamic data:
Gemessen wurde der Einfluss auf den HIV-RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma.
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
Geprüft wird die Behandlung mit APTIVUS in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Background-Behandlung (Optimised Background Regimen, OBR), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird.
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBR.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei antiretrovirale Behandlungsregime mit Protease- Hemmern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im Hinblick auf das Behandlungsregime mit Protease-Hemmern.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Protease vorliegen, und zwar aus der Gruppe 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M, außerdem nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84 oder 90.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
19 Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, die die im Prüfplan definierten Kriterien für ein initiales virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Option, die Behandlung abzubrechen und in eine separate Roll-over-Studie mit APTIVUS/Ritonavir zu wechseln.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
86% waren männlich, 75% Weiße, 13% Schwarze und 1% Asiaten.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
2,01 - 6,76 log10 Kopien/ml).
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
Die Patienten waren im Mittel mit 6 NRTI, 1 NNRTI und 4 Protease-Hemmern vorbehandelt.
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
In beiden Prüfungen hatten insgesamt 67% der Patienten Virenstämme, die gegen die ausgewählten Vergleichs-Protease-Hemmer resistent waren, bei 22% der Patienten waren die Virenstämme möglicherweise resistent.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
Insgesamt 10% der Patienten hatten zuvor Enfuvirtid erhalten.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
Am Studienbeginn wiesen die HIV-1-Isolate dieser Patienten median 16 Genmutationen in der HIV-1-Protease auf, darunter median drei der primären Genmutationen D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V oder L90M.
Patients had baseline HIV-1 isolates with a median of 16 HIV-1 protease gene mutations, including a median of 3 primary protease gene mutations D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V, and L90M.
Bezüglich der Mutationen in den Codons 33, 82, 84 und 90 traten bei ca.
With respect to mutations on codons 33, 82, 84 and 90 approximately 4% had no mutations, 24% had mutations at
4% der Patienten keine Mutationen auf; 24% hatten Mutationen in den Codons 82 (weniger als 1% der Patienten hatten die Mutation V82L) und 90; 18% hatten Mutationen in den Codons 84 und 90; und 53% hatten wenigstens eine Schlüsselmutation im Codon 90.
18 codons 82 (less than 1% of patients had the mutation V82L) and 90, 18% had mutations at codons 84 and 90 and 53% had at least one key mutation at codon 90.
Ein Patient im APTIVUS-Arm hatte 4 Mutationen.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
Außerdem hatte die Mehrzahl der Patienten Mutationen, die sowohl mit NRTI- als auch mit NNRTI-Resistenz einhergingen.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
Die phänotypische Empfindlichkeit am Studienbeginn wurde an 454 Proben getestet.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
Die mittlere Abnahme der Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp war 2fach für Tipranavir, 12fach für Amprenavir, 55fach für Atazanavir, 41fach für Indinavir, 87fach für Lopinavir, 41fach für Nelfinavir, 195fach für Ritonavir sowie 20fach für Saquinavir.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
Die kombinierte Ansprechrate auf die Behandlung nach 48 Wochen (kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um ≥ 1 log10 vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen eines Therapieversagens) in beiden Studien war 34% im APTIVUS/Ritonavir-Arm und 15% im Vergleichsarm.
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
Das Ansprechen aller Studienteilnehmer auf die Behandlung (aufgeschlüsselt nach Enfuvirtid-Therapie), stratifiziert nach Protease-Hemmern für die Untergruppe der Patienten mit genotypisch resistenten Virusstämmen, ist in der folgenden Tabelle dargestellt:
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
20 Ansprechen auf die Behandlung * in Woche 48 (zusammengefasst für die klinischen Prüfungen RESIST-1 und RESIST-2 bei vorbehandelten Patienten)
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
APTIVUS/RTV
APTIVUS/ RTV
CPI/RTV**
CPI/ RTV**
Alle Studienteilnehmer
Overall population
FAS *** PP *** - mit ENF (FAS) *** - ohne ENF (FAS) mit genotypischer Resistenz LPV/RTV***
FAS PP - with ENF (FAS) - without ENF (FAS) Genotypically Resistant LPV/ rtv
255 (34,2) 171 (37,7) 85 (50,0) 170 (29,5)
255 (34.2) 171 (37.7) 85 (50.0) 170 (29.5)
114 (15,5) 74 (17,1) 28 (20,7) 86 (14,3)
114 (15.5) 74 (17.1) 28 (20.7) 86 (14.3)
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
< 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
FAS PP APV/RTV***
FAS PP APV/ rtv
66 (28,9) 47 (32,3)
66 (28.9) 47 (32.2)
23 (9,5) 13 (9,1)
23 (9.5) 13 (9.1)
< 0,0001 < 0,0001
< 0.0001 < 0.0001
FAS PP SQV/RTV***
FAS PP SQV/ rtv
50 (33,3) 38 (39,2)
50 (33.3) 38 (39.2)
22 (14,9) 17 (18,3)
22 (14.9) 17 (18.3)
< 0,0001 0,0010
< 0.0001 0.0010
FAS PP IDV/RTV***
FAS PP IDV/ rtv
22 (30,6) 11 (28,2)
22 (30.6) 11 (28.2)
5 (7,0) 2 (5,7)
5 (7.0) 2 (5.7)