qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Es wurden keine offensichtlichen Unterschiede im Sicherheitsprofil von Entecavir aufgrund von Geschlecht (≈ 25% Frauen in klinischen Studien) oder Alter (≈ 5% der Patienten > 65 Jahre) der Patienten gefunden.
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde eine höhere Rate von schwerwiegenden Nebenwirkungen an der Leber gegenüber den Raten von Patienten mit kompensierter Leberfunktion beobachtet.
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Diese Beobachtung basiert auf eingeschränkter Erfahrung bei 45 Patienten mit Child-Pugh-Scores ≥ 7 zu Beginn der Behandlung mit Entecavir.
This observation is based on limited experience in 45 patients with Child-Pugh score ≥ 7 at the start of entecavir treatment.
Zusätzlich zu den in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen wurde die folgende Nebenwirkunge nach der Zulassung von Entecavir festgestellt:
Postmarketing experience: in addition to the adverse drug reactions identified from clinical trials, the following adverse reaction has been identified during post-approval use of entecavir.
Haut und Unterhautzellgewebe:
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Häufigkeit unbekannt:
frequency not known: rash
Gesunde Probanden, die Entecavir bis zu 20 mg/Tag für bis zu 14 Tagen erhielten, sowie Einzeldosen bis zu 40 mg führten zu keinen unerwarteten Arzneimittelreaktionen.
Healthy subjects who received up to 20 mg/ day for up to 14 days, and single doses up to 40 mg had no unexpected adverse reactions.
Falls Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden und die notwendige, unterstützende Standardbehandlung erhalten.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity and given standard supportive treatment as necessary.
Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen- Transkriptase, ATC Code:
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors
Entecavir, ein Guanosin-Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen die HBV- Polymerase, wird effizient zu seiner aktiven Form als Triphosphat (TP) phosphoryliert, deren intrazelluläre Halbwertzeit 15 Stunden beträgt.
Mechanism of action: entecavir, a guanosine nucleoside analogue with activity against HBV polymerase, is efficiently phosphorylated to the active triphosphate (TP) form, which has an intracellular half-life of 15 hours.
(1) Die Primer-Bildung durch die HBV-Polymerase, (2) die Reverse Transkription des negativen DNA-Strangs aus der prägenomischen mRNA, und (3) die Synthese des positiven Strangs der HBV-DNA.
(1) priming of the HBV polymerase, (2) reverse transcription of the negative strand DNA from the pregenomic messenger RNA, and (3) synthesis of the positive strand HBV DNA.
Die Ki von Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase beträgt 0,0012 μ M.
The entecavir-TP Ki for HBV DNA polymerase is 0.0012 μ M.
Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β, und δ mit Ki -Werten von 18 bis 40 µM.
Entecavir-TP is a weak inhibitor of cellular DNA polymerases α, β, and δ with Ki values of 18 to 40 µM.
Darüber hinaus hatten hohe Entecavir-Expositionen keine relevanten negativen Auswirkungen auf die Polymerase γ oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2- Zellen (Ki > 160 µM).
In addition, high exposures of entecavir had no relevant adverse effects on γ polymerase or mitochondrial DNA synthesis in HepG2 cells (Ki > 160 µM).
Entecavir hemmte die Synthese der HBV-DNA (50% Reduktion, EC50) bei einer Konzentration von 0,004 µM in humanen HepG2-Zellen, die mit dem HBV-Wildtyp infiziert waren.
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
0,010 - 0,059 µM).
The median EC50 value for entecavir against LVDr HBV (rtL180M and rtM204V) was 0.026 µM (range 0.010-0.059 µM).
Rekombinante Viren mit Adefovir-resistenten Substitutionen bei rtN236T oder rtA181V blieben gegenüber Entecavir vollständig empfindlich.
Recombinant viruses encoding adefovir-resistant substitutions at either rtN236T or rtA181V remained fully susceptible to entecavir.
Eine Analyse der hemmenden Aktivität von Entecavir gegen eine Auswahl aus dem Labor stammender und klinischer HIV-1 Isolate mit Hilfe verschiedener Zelltypen und Assays ergab EC50 - Werte, die von 0,026 bis > 10 µM reichten; die niedrigeren EC50 -Werte wurden beobachtet, wenn geringere Virusmengen im Assay verwendet wurden.
An analysis of the inhibitory activity of entecavir against a panel of laboratory and clinical HIV-1 isolates using a variety of cells and assay conditions yielded EC50 values ranging from 0.026 to > 10 µM; the lower EC50 values were observed when decreased levels of virus were used in the assay.
In Zellkultur selektionierte Entecavir eine M184I Substitution bei mikromolaren Konzentrationen, dies bestätigt die Hemmung bei hohen Entecavir-Konzentrationen.
In cell culture, entecavir selected for an M184I substitution at micromolar concentrations, confirming inhibitory pressure at high entecavir concentrations.
HIV-Varianten mit der M184V Substitution zeigten einen Rückgang der Entecavir-Empfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.4).
HIV variants containing the M184V substitution showed loss of susceptibility to entecavir (see section 4.4).
In Zellkultur zeigten sich in HBV-Kombinations-Assays Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin als nicht-antagonistisch gegen die anti-HBV-Aktivität von Entecavir in einem weit gefächerten Konzentrationsbereich.
In HBV combination assays in cell culture, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir or zidovudine were not antagonistic to the anti-HBV activity of entecavir over a wide range of concentrations.
In HIV-antiviralen Assays zeigte sich Entecavir in mikromolaren Konzentrationen als nicht-antagonistisch gegen die anti-HIV-Aktivität in Zellkultur dieser sechs NRTIs oder von Emtricitabin.
In HIV antiviral assays, entecavir at micromolar concentrations was not antagonistic to the anti-HIV activity in cell culture of these six NRTIs or emtricitabine.
Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf.
Resistance in cell culture: relative to wild-type HBV, LVDr viruses containing rtM204V and rtL180M substitutions within the reverse transcriptase exhibit 8-fold decreased susceptibility to entecavir.
Der Einbau zusätzlicher ETVr-Aminosäureänderungen an den Positionen rtT184, rtS202 oder rtM250 setzt die Entecavir-Empfindlichkeit in Zellkultur herab.
Incorporation of additional ETVr amino acid changes rtT184, rtS202 or rtM250 decreases entecavir susceptibility in cell culture.
Verglichen mit dem Wildtyp-Virus setzten die in klinischen Isolaten beobachteten Substitutionen (rtT184A, C, F, G, I, L, M oder S; rtS202C, G oder I; und/oder rtM250I, L oder V) die Entecavir- Empfindlichkeit nochmals um das 16- bis 741fache weiter herab.
Substitutions observed in clinical isolates (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G or I; and/ or rtM250I, L or V) further decreased entecavir susceptibility 16- to 741-fold relative to wild-type virus.
Die ETVr-Substitutionen der Aminosäurereste rtT184, rtS202 und rtM250 haben alleine nur einen mäßigen Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit und wurden in Abwesenheit von LVDr- Substitutionen in mehr als 1000 sequenzierten Patientenproben nicht beobachtet.
The ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 and rtM250 alone have only a modest effect on entecavir susceptibility, and have not been observed in the absence of LVDr substitutions in more than 1000 patient samples sequenced.
Die Resistenz wird durch eine verminderte Bindung des Inhibitors an die veränderte HBV-Reverse Transkriptase vermittelt; resistente HBV-Stämme weisen dabei in Zellkultur eine verringerte Fähigkeit zur Replikation auf.
Resistance is mediated by reduced inhibitor binding to the altered HBV reverse transcriptase, and resistant HBV exhibits reduced replication capacity in cell culture.
Der Nachweis des Nutzens basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen nach 48 Wochen Behandlung in kontrollierten klinischen Studien (aktive Vergleichstherapie) mit 1.633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B- Infektion und nachgewiesener viraler Replikation.
Clinical experience: the demonstration of benefit is based on histological, virological, biochemical, and serological responses after 48 weeks of treatment in active-controlled clinical trials of 1,633 adults with chronic hepatitis B infection and evidence of viral replication.
9 In allen Studien wurde eine histologische Besserung definiert als eine Verminderung um ≥ 2 Punkte des nekro-inflammatorischen-Knodell-Scores gegenüber Studienbeginn ohne eine Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
In all studies, histological improvement was defined as a ≥ 2-point decrease in Knodell necro- inflammatory score from baseline with no worsening of the Knodell fibrosis score.
Das Ansprechen bei Patienten mit einem Knodell-Fibrose-Score von 4 (Zirrhose) zu Studienbeginn war vergleichbar mit den Gesamtansprechraten auf alle gemessenen Parameter zu den Wirksamkeitsendpunkten (bei allen Patienten lag eine kompensierte Lebererkrankung vor).
Responses for patients with baseline Knodell Fibrosis Scores of 4 (cirrhosis) were comparable to overall responses on all efficacy outcome measures (all patients had compensated liver disease).
Hohe nekro-inflammatorische-Knodell-Scores (> 10) zu Studienbeginn waren assoziiert mit einer stärkeren Verbesserung der Histologie bei Nukleosid-naiven Patienten.
High baseline Knodell necroinflammatory scores (> 10) were associated with greater histological improvement in nucleoside- naive patients.
Bei Nukleosid-naiven HBeAg-positiven Patienten waren ALT-Werte von ≥ 2fach ULN und HBV-DNA ≤ 9,0 log10 Kopien/ml mit höheren virologischen Ansprechraten (Woche 48 HBV-DNA < 400 Kopien/ml) assoziiert.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
Die Mehrheit der Patienten zeigte, ungeachtet der Charakteristika zu Studienbeginn, histologisches und virologisches Ansprechen auf die Behandlung.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients showed histological and virological responses to treatment.
Erfahrung bei Nukleosid-naiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung:
Experience in nucleoside-naive patients with compensated liver disease:
Die Ergebnisse von randomisierten Doppelblindstudien nach 48 Wochen, in denen Entecavir (ETV) mit Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven (022) und HBeAg-negativen (027) Patienten verglichen wurde, sind in der Tabelle dargestellt.
8 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
Nukleosid-naive Patienten
Nucleoside Naive
HBeAg-Positive (Studie 022)
HBeAg Positive (study 022)
HBeAg-Negative (Studie 027)
HBeAg Negative (study 027)
0,5 mg einmal täglich
0.5 mg
100 mg 0,5 mg einmal einmal täglich täglich
100 mg 0.5 mg
100 mg einmal täglich
100 mg
314a 296a 62% 70%* 35% 36% 10% 12%
once daily once daily once daily a a a
287a 61% 38% 15%
once daily
HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (< 300 Kopien/ml mit PCR)c
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
67%*
314 314 296 72%* 62% 70%* 39% 35% 36% 8% 10% 12% 354 355 325 -6.86* -5.39 -5.04* 67%* 36% 90%*
Normalisierung der ALT (≤ 1fach ULN)
ALT normalisation (≤ 1 times ULN)
HBeAg-Serokonversion *p-Wert gegenüber Lamivudin < 0,05 a
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥ 2 zu Studienbeginn (baseline)) b ein Primärer Endpunkt c Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
Erfahrung bei Lamivudin-refraktären Patienten:
Experience in lamivudine-refractory patients:
In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven Lamivudin-refraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg einmal täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg einmal täglich (n = 145) fort.
In a randomised, double-blind study in HBeAg positive lamivudine-refractory patients (026), with 85% of patients presenting LVDr mutations at baseline, patients receiving lamivudine at study entry either switched to entecavir 1 mg once daily, with neither a washout nor an overlap period (n = 141), or continued on lamivudine 100 mg once daily (n = 145).
Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.
Results at 48 weeks are presented in the table.
LVD 100 mg einmal täglich
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) ETV 1.0 mg once daily LVD 100 mg once daily n
124 55%* 34%* 11%
124a
116a 28% 16% 26%
116a
HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (< 300 Kopien/ml mit PCR)c
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
19%*
55%* 34%* 11% 141 -5.11* 19%*
61%*
61%*
Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥ 2 zu Studienbeginn (baseline)) b ein Primärer Endpunkt c Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
Ergebnisse über 48 Wochen Behandlung hinaus:
Results beyond 48 weeks of treatment:
Die Behandlung wurde abgesetzt, sobald die Patienten vorab definierte Kriterien eines Ansprechens erreichten, und zwar entweder nach 48 Wochen oder im zweiten Jahr der Therapie.
Treatment was discontinued when prespecified response criteria were met either at 48 weeks or during the second year of treatment.
Als Kriterien eines Ansprechens wurden die virologische Suppression von HBV (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml mit bDNA) und Verlust des HBeAg (bei HBeAg-positiven Patienten) oder ALT-Werte von < 1,25fach ULN (bei HBeAg-negativen Patienten) definiert.
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
Patienten, die ansprachen, wurden zusätzlich für weitere 24 Wochen nach Behandlung nachbeobachtet.
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
Patienten, die zwar die virologischen Kriterien für das Ansprechen erfüllten, jedoch nicht die serologischen oder biochemischen, setzten die Therapie im verblindeten Schema fort.
Patients who met virologic but not serologic or biochemical response criteria continued blinded treatment.
Patienten mit ausbleibendem virologischen Ansprechen wurde eine andere Behandlung vorgeschlagen.
Patients who did not have a virologic response were offered alternative treatment.
Nukleosid-naive Patienten:
Nucleoside-naive:
Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen Dauer (n = 354) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 80% hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 87% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT, 31% hinsichtlich einer HBeAg-Serokonversion, sowie 2% hinsichtlich einer HBsAg-Serokonversion (5% hinsichtlich eines Verlusts von HBsAg).
HBeAg positive (study 022): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 354) resulted in cumulative response rates of 80% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 87% for ALT normalisation, 31% for HBeAg seroconversion and 2% for HBsAg seroconversion (5% for HBsAg loss).
Für Lamivudin (n = 355) betrugen die kumulativen Ansprechraten 39% hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, 79% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT, 26% hinsichtlich einer HBeAg-Serokonversion, sowie 2% hinsichtlich einer HBsAg- Serokonversion (3% hinsichtlich eines Verlusts von HBsAg).
For lamivudine (n = 355), cumulative response rates were 39% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 79% for ALT normalisation, 26% for HBeAg seroconversion, and 2% for HBsAg seroconversion (3% for HBsAg loss).
96 Wochen), zeigte sich nach Dosierungsende (end-of-dosing) bei 81% der 243 Patienten unter Entecavir-Therapie und bei 39% der 164 Patienten unter Lamivudin-Therapie eine HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, während eine Normalisierung der ALT (≤ 1fach ULN) bei 79% der Patienten unter Entecavir und bei 68% der Patienten unter Lamivudin auftrat.
At end of dosing, among patients who continued treatment beyond 52 weeks (median of 96 weeks), 81% of 243 entecavir-treated and 39% of 164 lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR while ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 79% of entecavir- treated and 68% of lamivudine-treated patients.
Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen Dauer (n = 325) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 94% hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 89% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT im Vergleich zu Ansprechraten von 77% hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 84% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT bei Patienten unter Lamivudin (n = 313).
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
96 Wochen), zeigte sich eine HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR nach beendeter Dosierung.
For 26 entecavir-treated and 28 lamivudine-treated patients who continued treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 96% of entecavir-treated and 64% of lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR at end of dosing.
11 Eine Normalisierung der ALT (≤ 1fach ULN) trat bei 27% der Patienten unter Entecavir und 21% der Patienten unter Lamivudin nach beendeter Dosierung auf.
ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 27% of entecavir-treated and 21% of lamivudine-treated patients at end of dosing.
Von den Patienten, die die gemäß Prüfplan definierten Kriterien für das Ansprechen erfüllten, blieb bei 75% der Entecavir-Responder (83/111) das Ansprechen in den 24 Wochen Nachbeobachtung nach Behandlung im Vergleich zu einem entsprechenden Ansprechen bei 73% der Lamivudin-Responder (68/93) dauerhaft erhalten.
For patients who met protocol-defined response criteria, response was sustained throughout the 24-week post-treatment follow-up in 75% (83/ 111) of entecavir responders vs 73% (68/ 93) for lamivudine responders in study 022 and 46% (131/ 286) of entecavir responders vs 31% (79/ 253) for lamivudine responders in study 027.
Eine nicht unerhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten hatte das Ansprechen zum Zeitpunkt der 48 Wochen-Nachbeobachtung nach Behandlung verloren.
By 48 weeks of post-treatment follow-up, a substantial number of HBeAg negative patients lost response.
Lamivudin-refraktäre Patienten:
Lamivudine-refractory:
Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen Dauer (n = 141) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 30% hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 85% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT, und bei 17% der Patienten trat HBeAg-Serokonversion auf.
HBeAg positive (study 026): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 141) resulted in cumulative response rates of 30% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 85% for ALT normalisation and 17% for HBeAg seroconversion.
96 Wochen), zeigte sich bei 40% der Patienten eine HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR und bei 81% eine Normalisierung der ALT (≤ 1fach ULN) nach beendeter Dosierung.
For the 77 patients who continued entecavir treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 40% of patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 81% had ALT normalisation (≤ 1 times ULN) at end of dosing.
Alter/Geschlecht:
Age/ gender:
Es traten keine offensichtlichen Unterschiede bei der Wirksamkeit von Entecavir aufgrund von Geschlecht (≈ 25% Frauen in klinischen Studien) oder Alter (≈ 5% der Patienten > 65 Jahre) der Patienten auf.
There was no apparent difference in efficacy for entecavir based on gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
In Studie 038 wurden 67 HBeAg-positive und 1 HBeAg-negativer Patient aufgenommen, die mit HBV/HIV koinfiziert waren.
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
Die HIV-Infektion der Patienten war unter regelmäßiger Kontrolle stabil (HIV RNA < 400 Kopien/ml) mit rezidivierender HBV-Virämie unter einem HAART-Behandlungsschema mit Lamivudin.
Patients had stable controlled HIV (HIV RNA < 400 copies/ ml) with recurrence of HBV viraemia on a lamivudine-containing HAART regimen.
HAART-Therapieschemata enthielten kein Emtricitabin oder Tenofovir Disoproxilfumarat.
HAART regimens did not include emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate.
Zu Studienbeginn waren die Patienten, die Entecavir erhielten, über einen medianen Zeitraum von 4,8 Jahren mit Lamivudin vorbehandelt worden und wiesen eine mediane CD4 Zellzahl von 494 Zellen/mm3 auf (bei nur 5 Patienten mit einer CD4 Zellzahl von < 200 Zellen/mm3).
At baseline entecavir-treated patients had a median duration of prior lamivudine therapy of 4.8 years and median CD4 count of 494 cells/ mm3 (with only 5 subjects having CD4 count < 200 cells/ mm3).
Es schloss sich eine Phase der Studie für weitere 24 Wochen an, in der alle Patienten Entecavir erhielten.
Patients continued their lamivudine-regimen and were assigned to add either entecavir 1 mg once daily (n = 51) or placebo (n = 17) for 24 weeks followed by an additional 24 weeks where all received entecavir.
Nach 24 Wochen war die Reduktion der HBV-Viruslast unter Entecavir signifikant größer (- 3,65 gegenüber einem Anstieg von 0,11 log10 Kopien/ml).
At 24 weeks the reduction in HBV viral load was significantly greater with entecavir (-3.65 vs an increase of 0.11 log10 copies/ ml).
Bei den ursprünglich zur Entecavirbehandlung randomisierten Patienten betrug die Reduktion der HBV-DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine Normalisierung der ALT trat bei 37% der Patienten mit erhöhten ALT- Werten zu Studienbeginn auf, und kein Patient erreichte eine HBeAg-Serokonversion.
For patients originally assigned to entecavir treatment, the reduction in HBV DNA at 48 weeks was -4.20 log10 copies/ ml, ALT normalisation had occurred in 37% of patients with abnormal baseline ALT and none achieved HBeAg seroconversion.
Entecavir wurde bei HIV/HBV- koinfizierten Patienten, die nicht gleichzeitig eine wirksame HIV-Therapie erhielten nicht untersucht.
10 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Eine Reduktion der HIV RNA wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten berichtet, die eine Entecavir-Monotherapie ohne HAART erhielten.
Reductions in HIV RNA have been reported in HIV/ HBV co-infected patients receiving entecavir monotherapy without HAART.
In einigen Fällen wurde eine Selektion der HIV- Variante M184V beobachtet, was Auswirkungen auf die Auswahl von HAART-Therapieschemata hat, die der Patient zukünftig anwenden kann.
In some cases, selection of HIV variant M184V has been observed, which has implications for the selection of HAART regimens that the patient may take in the future.
Deshalb sollte Entecavir in dieser Situation aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung einer HIV-Resistenz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
Zur Zeit wird eine randomisierte, offene Studie (Studie 048) durchgeführt, in der Entecavir 1,0 mg einmal täglich mit Adefovir 10 mg einmal täglich bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung verglichen wird.
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
12 HBV-DNA-Messung mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht.
Clinical resistance: patients in clinical trials initially treated with entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) or 1.0 mg (lamivudine-refractory) and with an on-therapy PCR HBV DNA measurement at or after Week 24 were monitored for resistance.
In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei drei mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202, oder rtM250 genotypisch nachgewiesen; zwei von diesen Patienten hatten einen virologischen Durchbruch (siehe Tabelle).
Through Week 240 in nucleoside-naive studies, genotypic evidence of ETVr substitutions at rtT184, rtS202, or rtM250 was identified in 3 patients treated with entecavir, 2 of whom experienced virologic breakthrough (see table).
Diese Substitutionen wurden nur in Anwesenheit von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M) beobachtet.
These substitutions were observed only in the presence of LVDr substitutions (rtM204V and rtL180M).
Genotypische Entecavir-Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Nukleosid-naiven Patienten
Year 2
Jahr 2
Year 3
Jahr 4a
Year 4a
Jahr 5a
Year 5a
Behandelte und auf
Patients treated and monitored for b resistance Patients in specific year with:
Resistenzentwicklung b überwachte Patienten Patienten im jeweiligen Jahr mit:
c - emerging genotypic ETVr
-genotypischer ETV- c Resistenz
1
-genotypischer ETV-Resistenzc mit virologischem d Durchbruch Kumulative Wahrscheinlichkeit für eine:
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
-genotypische ETV-Resistenz
- emerging genotypic ETVr
0,2%
0.5%
0,5%
1.2%
1,2% 1,2%
1.2%
-genotypische ETV-Resistenzc mit virologischem d Durchbruch a
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
0,2% 0,2%
0.2%
0,8% 0,8%
0.8%
Ergebnisse:
0.8%
Im Rahmen einer 'Rollover'-Studie erhielten im Jahr 3 147 von 149 Patienten und alle Patienten in Jahr 4 und 5 eine Dosis von 1 mg Entecavir und zusätzlich eine Kombinationstherapie mit Entecavir und Lamivudin mit einer medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 der 149 Patienten im Jahr 3 und für eine Woche bei 1 von 121 Patienten im Jahr 4 (gefolgt von einer Entecavir-Langzeittherapie). b Einschließlich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2) oder nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), ab Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5). c Patienten weisen auch LVDr-Substitutionen auf. d ≥ 1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt durch aufeinanderfolgende Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
Dies gibt einen Hinweis darauf, dass eine vorhergehende Behandlung mit Lamivudin diese Resistenz-Substitutionen selektieren kann und diese bereits vor einer Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorhanden sein können.
ETVr substitutions (in addition to LVDr substitutions rtM204V/ I ± rtL180M) were observed at baseline in isolates from 10/ 187 (5%) lamivudine-refractory patients treated with entecavir and monitored for resistance, indicating that prior lamivudine treatment can select these resistance substitutions and that they can exist at a low frequency before entecavir treatment.
3 von diesen 10 Patienten zeigten bis Woche 240 einen virologischen Durchbruch (≥ 1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir).
Through Week 240, 3 of the 10 patients experienced virologic breakthrough (≥ 1 log10 increase above nadir).
Entecavir-Resistenzen, die in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten bis Woche 240 aufgetreten sind, sind in der Tabelle zusammengefasst.
Emerging entecavir resistance in lamivudine-refractory studies through Week 240 is summarized in the table.
13 Genotypische Entecavir-Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Lamivudin refraktären Patienten
11 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
J
Year 1
ahr 1
Year 2
Jahr 2
Year 3a
a Jahr 3
Year 4 a
Jahr 5a
Year 5 a
Resistenzentwicklung b überwachte Patienten Patienten im jeweiligen Jahr mit:
- emerging genotypic ETVr
-genotypischer ETV- c Resistenz
c
36,3%
36.3%
46,6%
46.6%
51,45%
51.45%
enotypische ETV-Resistenzc mit virologischem d Durchbruch
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
e 1,1%
e
e 10,7%
e 10.7%
e 41,3%
e 41.3%
43,64%
43.6%
Die Ergebnisse spiegeln eine Kombinationstherapie von Entecavir mit Lamivudin (gefolgt von einer Langzeit- Therapie mit Entecavir) mit einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einer medianen Dauer von 38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und einer medianen Dauer von 16 Wochen bei 1 von 33 Patienten im Jahr 5 im Rahmen einer 'Rollover'-Studie wider. b Einschließlich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4) oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5). c Patienten weisen auch LVDr-Substitutionen auf. d ≥ 1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt durch aufeinander folgende Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes. e Auftreten von ETVr in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr.
Results reflect use of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 13 weeks for 48 of 80 patients in Year 3, a median of 38 weeks for 10 of 52 patients in Year 4, and for 16 weeks for 1 of 33 patients in Year 5 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point. e ETVr occurring in any year; virologic breakthrough in specified year.
Von den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer HBV-DNA < 107 log10 Kopien/ml zu Studienbeginn erreichten 64% (9/14) eine HBV-DNA < 300 Kopien /ml in Woche 48.
Among lamivudine-refractory patients with baseline HBV DNA < 107 log10 copies/ ml, 64% (9/ 14) achieved HBV DNA < 300 copies/ ml at Week 48.
Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit von 18,8% über 5 Jahre) als in der Studiengesamtpopulation (siehe Tabelle).
These 14 patients had a lower rate of genotypic entecavir resistance (cumulative probability 18.8% through 5 years of follow-up) than the overall study population (see table).
17,6% (n=50) gegenüber 60,5% (n=135)).
Also, lamivudine-refractory patients who achieved HBV DNA < 104 log10 copies/ ml by PCR at Week 24 had a lower rate of resistance than those who did not (5-year cumulative probability 17.6% [n=50] versus 60.5% [n=135], respectively).
Entecavir wird schnell resorbiert, die Spitzenkonzentration im Plasma tritt nach 0,5 - 1,5 Stunden auf.
Absorption: entecavir is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring between 0.5-1.5 hours.
Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt.
The absolute bioavailability has not been determined.
Aufgrund der Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels im Urin wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% geschätzt.
Based on urinary excretion of unchanged drug, the bioavailability has been estimated to be at least 70%.
Es gibt einen Dosis-proportionalen Anstieg der Cmax und AUC- Werte nach Gabe multipler Dosen im Bereich von 0,1 - 1 mg.
There is a dose- proportionate increase in Cmax and AUC values following multiple doses ranging from 0.1-1 mg.
Steady-state wird zwischen 6 - 10 Tagen nach einmal täglicher Gabe erreicht, mit ≈ 2facher Akkumulation.
Steady-state is achieved between 6-10 days after once daily dosing with ≈ 2 times accumulation.
0,5 ng/ml für 1 mg.
Cmax and Cmin at steady-state are 4.2 and 0.3 ng/ ml, respectively, for a dose of 0.5 mg, and 8.2 and 0.5 ng/ ml, respectively, for 1 mg.
Die Filmtablette und die Lösung zum Einnehmen erwiesen sich bei gesunden Probanden als bioäquivalent, daher sind beide Darreichungsformen in der Anwendung austauschbar.
The tablet and oral solution were bioequivalent in healthy subjects; therefore, both forms may be used interchangeably.
Die Gabe von 0,5 mg Entecavir zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) resultierte in einer minimalen Verzögerung in der Resorption (1 - 1,5 Stunden bei eingenommener Mahlzeit gegenüber 0,75 Stunden auf nüchternen Magen), bei einer Verringerung der Cmax um 44 - 46%, und einer Verringerung der AUC um 18 - 20%.
Administration of 0.5 mg entecavir with a standard high-fat meal (945 kcal, 54.6 g fat) or a light meal (379 kcal, 8.2 g fat) resulted in a minimal delay in absorption (1-1.5 hour fed vs.
Die niedrigere Cmax und AUC nach Einnahme von Nahrung ist bei Nukleosid-naiven Patienten nicht
0.75 hour fasted), a decrease in Cmax of 44-46%, and a decrease in AUC of 18-20%.
14 klinisch relevant, könnte aber die Wirksamkeit bei Lamivudin-refraktären Patienten beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.2).
The lower Cmax and AUC when taken with food is not considered to be of clinical relevance in nucleoside-naive patients but could affect efficacy in lamivudine-refractory patients (see section 4.2).
Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir geht über das des gesamten Körperwassers hinaus.
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
Die Proteinbindung an humanes Serumeiweiß in vitro liegt bei ≈ 13%.
Protein binding to human serum protein in vitro is ≈ 13%.
Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor des CYP450 Enzymsystems.
Metabolism: entecavir is not a substrate, inhibitor or inducer of the CYP450 enzyme system.
Nach Gabe von 14C-Entecavir wurden keine oxidativen oder acetylierten Metaboliten und kleinere Mengen der Phase II Metaboliten, Glucuronide und Sulfatkonjugate, beobachtet.
Following administration of 14C-entecavir, no oxidative or acetylated metabolites and minor amounts of the phase II metabolites, glucuronide and sulfate conjugates, were observed.
Entecavir wird vorwiegend über die Nieren eliminiert, wobei es zu 75% unverändert mit dem Urin im Steady-state ausgeschieden wird.
12 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Die renale Ausscheidung ist dosisunabhängig und beträgt zwischen 360 - 471 ml/min was darauf schließen lässt, dass Entecavir sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert wird.
Renal clearance is independent of dose and ranges between 360-471 ml/ min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion.
Nach Erreichen des Spitzenwertes verringerten sich die Entecavirkonzentrationen im Plasma in bi-exponentialer Weise bei einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ≈ 128 - 149 Stunden.
After reaching peak levels, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of ≈ 128-149 hours.
Der Index der Akkumulation des Arzneimittels war ≈ 2fach bei einmal täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden schließen lässt.
The observed drug accumulation index is ≈ 2 times with once daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of about 24 hours.
Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren ähnlich wie die von Patienten mit normaler Leberfunktion.
Hepatic impairment: pharmacokinetic parameters in patients with moderate or severe hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt mit abfallender Kreatinin-Clearance.
Renal impairment: entecavir clearance decreases with decreasing creatinine clearance.
Eine vierstündige Hämodialyse entfernte ≈ 13% der Dosis, und 0,3% wurde durch kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) entfernt.
A 4 hour period of haemodialysis removed ≈ 13% of the dose, and 0.3% was removed by CAPD.
Die Pharmakokinetik von Entecavir nach Gabe einer einmaligen Dosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis B Infektion) wird in folgender Tabelle dargestellt:
The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose in patients (without chronic hepatitis B infection) are shown in the table below:
Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (ml/min)
Baseline Creatinine Clearance (ml/ min)
Nicht ein-
Unimpaired
Schwer
Severe Severe
Schwer (mit
Severe
Schwer
> 80
geschränkt > 50; ≤ 80
> 50;
30-50
30-50
20- < 30
20-
Hämodialyse)
Managed with
(mit
Managed
CAPD)
with CAPD
Cmax (ng/ml)
(n = 6)
= 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4
(n = 6)
(n = 4) 16,6
(n = 4)
(30,7)
8.1 (30.7)
(37,2)
10.4 (37.2)
(22,7)
10.5 (22.7)
(33,8)
15.3 (33.8)
(56,4)
15.4 (56.4)
(29,7)
16.6 (29.7)
AUC(0-T) (ng·h /ml)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
69,5
69.5
145,7
145.7
233,9
233.9
221,8
221.8
(25,6)
(25.6)
(22,8)
(22.8)
(22,7)
(22.7)
(31,5)
(31.5)
(28,4)
(28.4)
(11,6)
(11.6)
CLR
CLR (ml/ min)
383,2
383.2
197,9
197.9
135,6
135.6
(ml/min) (SD)
(SD)
(101,8)
(101.8)
(78,1)
(78.1)
(31,6)
(31.6)
(10,1)
(10.1)
CLT/F
CLT/ F (ml/ min)
588,1
588.1
309,2
309.2
226,3
226.3
100,6
100.6
(153,7)
(153.7)
(62,6)
(62.6)
(60,1)
(60.1)
(29,1)
(29.1)
(16,5)
(16.5)
(19,6)
(19.6)
Die Entecavir-Exposition bei HBV-infizierten Empfängern von Lebertransplantaten bei einer stabilen Dosis von Cyclosporin A oder Tacrolimus (n = 9) entsprach einer ≈ 2fachen Exposition bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Post-Liver transplant: entecavir exposure in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A or tacrolimus (n = 9) was ≈ 2 times the exposure in healthy subjects with normal renal function.
Eine veränderte Nierenfunktion trug zum Anstieg der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei (siehe Abschnitt 4.4).
Altered renal function contributed to the increase in entecavir exposure in these patients (see section 4.4).
Die AUC war bei Frauen 14% höher als bei Männern, aufgrund der Unterschiede bei der Nierenfunktion und des Gewichtes.
AUC was 14% higher in women than in men, due to differences in renal function and weight.
15 Kreatininausscheidung und beim Körpergewicht, gab es keinen Unterschied in der Exposition zwischen männlichen und weiblichen Patienten.
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight there was no difference in exposure between male and female subjects.
29 Jahre, der Männer 25 Jahre) verglich.
Elderly: the effect of age on the pharmacokinetics of entecavir was evaluated comparing elderly subjects in the age range 65-83 years (mean age females 69 years, males 74 years) with young subjects in the age range 20-40 years (mean age females 29 years, males 25 years).
Die AUC war bei älteren Patienten 29% höher im Vergleich zu den jüngeren Patienten, hauptsächlich aufgrund der unterschiedlichen Nierenfunktion und des Gewichtes.
AUC was 29% higher in elderly than in young subjects, mainly due to differences in renal function and weight.
Die Analyse zur Populationspharmakokinetik, die Patienten zwischen 16 - 75 Jahren abdeckte, identifizierte das Alter nicht als signifikanten Faktor für die Beeinflussung der Entecavir Pharmakokinetik.
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight, elderly subjects had a 12.5% higher AUC than young subjects. The population pharmacokinetic analysis covering patients in the age range 16-75 years did not identify age as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
Die Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte keine Auswirkung der Zugehörigkeit zu einer ethnischen Gruppe auf die Pharmakokinetik von Entecavir.
Race: the population pharmacokinetic analysis did not identify race as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
Man kann diese Schlussfolgerungen jedoch nur für die Gruppen der Kaukasier und Asiaten ziehen, da in den anderen ethnischen Gruppen zu wenige Patienten waren.
However, conclusions can only be drawn for the Caucasian and Asian groups as there were too few subjects in the other categories.
1 mg) entsprachen.
In repeat-dose toxicology studies in dogs, reversible perivascular inflammation was observed in the central nervous system, for which no-effect doses corresponded to exposures 19 and 10 times those in humans (at 0.5 and 1 mg respectively).
Diesen Befund beobachtete man nicht in Studien zur Toxizität nach wiederholter Anwendung bei anderen Spezies, einschließlich Affen, denen Entecavir einmal täglich über 1 Jahr in einer im Vergleich zum Menschen ≥ 100fachen Dosis gegeben wurde.
This finding was not observed in repeat-dose studies in other species, including monkeys administered entecavir daily for 1 year at exposures ≥ 100 times those in humans.
In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Tieren, denen Entecavir über einen Zeitraum von bis zu 4 Wochen verabreicht wurde, konnte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei männlichen oder weiblichen Ratten bei einer hohen Exposition beobachtet werden.
In reproductive toxicology studies in which animals were administered entecavir for up to 4 weeks, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at high exposures.
Testikuläre Veränderungen (Degeneration der samenleitenden Tuben) zeigten sich bei Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Nagetieren und Hunden bei einer Exposition über dem 26fachen der Humandosis.
Testicular changes (seminiferous tubular degeneration) were evident in repeat-dose toxicology studies in rodents and dogs at exposures ≥ 26 times those in humans.
Es zeigten sich keine testikulären Veränderungen bei einer Untersuchung über ein Jahr bei Affen.
No testicular changes were evident in a 1-year study in monkeys.
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen Entecavir verabreicht wurde, entsprachen die 'No-Effect- Level' (Schwellenwerte, bei denen keine Effekte auftreten) für Embryotoxizität und maternale Toxizität dem ≥ 21fachen einer Exposition beim Menschen.
In pregnant rats and rabbits administered entecavir, no effect levels for embryotoxicity and maternal toxicity corresponded to exposures ≥ 21 times those in humans.
Bei Ratten beobachtete man maternale Toxizität, embryo-fetale Toxizität (Resorption), niedrigeres Körpergewicht des Fetus, Fehlbildungen des Schwanzes und der Wirbel, verringerte Verknöcherung (Wirbel, Brustwirbel, und Phalangen), und zusätzliche Lendenwirbel und Rippen bei hoher Exposition.
In rats, maternal toxicity, embryo- foetal toxicity (resorptions), lower foetal body weights, tail and vertebral malformations, reduced ossification (vertebrae, sternebrae, and phalanges), and extra lumbar vertebrae and ribs were observed at high exposures.
Rippe beobachtet.
In rabbits, embryo-foetal toxicity (resorptions), reduced ossification (hyoid), and an increased incidence of 13th rib were observed at high exposures.
In einer peri-postnatalen Studie in Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet.
In a peri-postnatal study in rats, no adverse effects on offspring were observed.
In einer separaten Studie, in der Entecavir säugenden oder trächtigen Ratten mit 10 mg/kg verabreicht wurde, zeigten sich sowohl fetale Entecavir-Exposition als auch Ausscheidung von Entecavir in die Milch.
In a separate study wherein entecavir was administered to pregnant lactating rats at 10 mg/ kg, both foetal exposure to entecavir and secretion of entecavir into milk were demonstrated.
Es zeigte sich kein Hinweis auf Genotoxizität in einem Ames mikrobiellen Mutagenitäts-Assay, einem Säugetierzellgenmutations-Assay, und einem Transformations-Assay mit syrischen Hamster- Embryozellen.
No evidence of genotoxicity was observed in an Ames microbial mutagenicity assay, a mammalian- cell gene mutation assay, and a transformation assay with Syrian hamster embryo cells.
Eine Mikronukleus-Studie und eine DNA-Reparaturstudie in Ratten waren ebenfalls negativ.
A micronucleus study and a DNA repair study in rats were also negative.
Entecavir war klastogen in humanen Lymphozytenkulturen bei Konzentrationen die deutlich höher waren als jene, die klinisch erreicht wurden.
Entecavir was clastogenic to human lymphocyte cultures at concentrations substantially higher than those achieved clinically.
Zwei-Jahres-Studien zur Karzinogenität: bei männlichen Mäusen wurde ein erhöhtes Auftreten von Lungentumoren bei Expositionen über dem 4fachen und 2fachen der Expositionen beim Menschen von 0,5 mg bzw.
Two-year carcinogenicity studies: in male mice, increases in the incidences of lung tumours were observed at exposures ≥ 4 and ≥ 2 times that in humans at 0.5 mg and 1 mg respectively.
Dies wurde nicht bei Ratten, Hunden, oder Affen beobachtet, was darauf hinweist,
Tumour development was preceded by pneumocyte proliferation in the lung which was not observed in rats, dogs, or monkeys, indicating that a key event in lung tumour development observed in mice likely was species-specific.
Ein erhöhtes Auftreten anderer Tumore, wie Gehirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Ratten, gutartige vaskuläre Tumore bei weiblichen Mäusen und Leberadenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei lebenslanger hoher Exposition beobachtet.
Increased incidences of other tumours including brain gliomas in male and female rats, liver carcinomas in male mice, benign vascular tumours in female mice, and liver adenomas and carcinomas in female rats were seen only at high lifetime exposures.
Jedoch konnte der Schwellenwert, bei dem kein Effekt auftritt, nicht präzise ermittelt werden.
However, the no effect levels could not be precisely established.
Die Voraussagbarkeit der Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
The predictivity of the findings for humans is not known.
Crospovidon Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat Mikrokristalline Cellulose Povidon
Crospovidone Lactose monohydrate Magnesium stearate Cellulose, Microcrystalline Povidone
Titandioxid Hypromellose Macrogol 400 Polysorbat 80 (E433)
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Polysorbate 80 (E433)
Flasche:
Bottles:
Jede Faltschachtel enthält entweder:
Each carton contains either: