qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Patienten < 65 und ≥ 65 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
No overall differences in safety or efficacy have been observed in patients < 65 and ≥ 65 years of age (see section 5.1).
Obwohl auf Grundlage dieser Daten keine Anpassung der Dosis für ältere Patienten erforderlich ist, ist aufgrund der bisher geringen Fallzahl älterer Patienten innerhalb klinischer Prüfungen Vorsicht geboten.
Although based on these data no adjustment of the dosing regimen is required for older patients, care is advised considering the small number of elderly patients included in the clinical trials so far.
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
3 Children and adolescents (< 18 years)
Nplate wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit.
Nplate is not recommended for use in children below age 18 due to insufficient data on safety or efficacy.
Für diese Patientengruppe kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
No dose advice in this population can be provided.
Leber- und Niereninsuffizienz
Hepatic and renal impairment
Bei diesen Patientengruppen wurden keine formalen klinischen Prüfungen durchgeführt.
No formal clinical studies have been conducted in these patient populations.
Nplate sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Nplate should be used with caution in these populations.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder gegen aus E .coli stammende Proteine.
Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or to E. coli derived proteins.
Die folgenden besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen wurden bislang vermerkt oder sind aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus mögliche Klasseneffekte von Thrombopoetin(TPO)-Rezeptor-stimulierenden Faktoren.
The following special warnings and precautions have been actually observed or are potential class effects based on the pharmacological mechanism of action of thrombopoietin (TPO) receptor stimulators.
Erneutes Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Ende der Behandlung
Reoccurrence of thrombocytopenia and bleeding after cessation of treatment
Nach Absetzen von Romiplostim ist ein erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie wahrscheinlich.
Thrombocytopenia is likely to reoccur upon discontinuation of treatment with romiplostim.
Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, wenn die Behandlung mit Romiplostim bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt wird.
There is an increased risk of bleeding if romiplostim treatment is discontinued in the presence of anticoagulants or anti-platelet agents.
Patienten sollten nach Absetzen von Romiplostim hinsichtlich eines Abfalls ihrer Thrombozytenzahl engmaschig überwacht und zur Vermeidung von Blutungen medizinisch betreut werden.
Patients should be closely monitored for a decrease in platelet count and medically managed to avoid bleeding upon discontinuation of treatment with romiplostim.
Es wird empfohlen, nach dem Abbruch der Behandlung mit Romiplostim die ITP-Behandlung gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien wieder aufzunehmen.
It is recommended that, if treatment with romiplostim is discontinued, ITP treatment be restarted according to current treatment guidelines.
Zusätzliche medizinische Maßnahmen können den Abbruch der Behandlung mit Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, die Aufhebung der Antikoagulation oder Thrombozytentransfusionen einschließen.
Additional medical management may include cessation of anticoagulant and/ or antiplatelet therapy, reversal of anticoagulation, or platelet support.
Erhöhung von Retikulin im Knochenmark
Increased bone marrow reticulin
Es wird angenommen, dass die Erhöhung von Retikulin im Knochenmark eine Folge der TPO- Rezeptor-Stimulation ist, die zu einer Vermehrung von Megakaryozyten im Knochenmark führt, 4 welche in der Folge Zytokine freisetzen können.
Increased bone marrow reticulin is believed to be a result of TPO receptor stimulation, leading to an increased number of megakaryocytes in the bone marrow, which may subsequently release cytokines.
Morphologische Veränderungen der peripheren Blutzellen können auf ein erhöhtes Retikulin hindeuten, das mittels Knochenmarkbiopsie nachgewiesen werden kann.
Increased reticulin may be suggested by morphological changes in the peripheral blood cells and can be detected through bone marrow biopsy.
Daher werden vor und während einer Behandlung mit Romiplostim Untersuchungen auf morphologische Zellabnormalitäten mittels eines peripheren Blutausstrichs und großen Blutbilds („ complete blood count“, CBC) empfohlen.
Therefore, examinations for cellular morphological abnormalities using peripheral blood smear and complete blood count (CBC) prior to and during treatment with romiplostim are recommended.
Informationen zum Anstieg von Retikulin, der in klinischen Prüfungen mit Romiplostim beobachtet wurde, sind im Abschnitt 4.8 zu finden.
See Section 4.8 for information on the increases of reticulin observed in romiplostim clinical trials.
Falls ein Wirkungsverlust und ein abnormaler peripherer Blutausstrich bei Patienten beobachtet werden, sollte die Anwendung von Romiplostim abgebrochen, eine ärztliche Untersuchung vorgenommen und eine Knochenmarkbiopsie mit entsprechender Färbung zum Retikulinnachweis in Betracht gezogen werden.
If a loss of efficacy and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, administration of romiplostim should be discontinued, a physical examination should be performed, and a bone marrow biopsy with appropriate staining for reticulin should be considered.
Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden.
If available, comparison to a prior bone marrow biopsy should be made.
Das Risiko-Nutzen- Verhältnis der Romiplostim-Behandlung und alternativer ITP-Therapieoptionen sollten erneut beurteilt werden.
If efficacy is maintained and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, the physician should follow appropriate clinical judgment, including consideration of a bone marrow biopsy, and the risk-benefit of romiplostim and alternative ITP treatment options should be re-assessed.
Thrombotische/thromboembolische Komplikationen
Thrombotic/ thromboembolic complications
Thrombozytenzahlen oberhalb des Normbereiches stellen ein theoretisches Risiko für thrombotische/thromboembolische Komplikationen dar.
Platelet counts above the normal range present a theoretical risk for thrombotic/ thromboembolic complications.
Es konnte kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und erhöhten Thrombozytenzahlen beobachtet werden.
The incidence of thrombotic/ thromboembolic events observed in clinical trials was similar between romiplostim and placebo, and an association between these events and elevated platelet counts was not observed.
Die Anleitung zur Dosisanpassung sollte befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Dose adjustment guidelines should be followed (see section 4.2).
Progression vorbestehender maligner Erkrankungen der Hämatopoese oder myelodysplastischer Syndrome (MDS)
4 Progression of existing haematopoietic malignancies or Myelodysplastic Syndromes (MDS)
Stimulatoren des TPO-Rezeptors sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion und Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen sowie zur Thrombozytenbildung führen.
TPO receptor stimulators are growth factors that lead to thrombopoietic progenitor cell expansion, differentiation, and platelet production.
Der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Zelllinie exprimiert.
The TPO receptor is predominantly expressed on the surface of cells of the myeloid lineage.
Es bestehen theoretische Bedenken, dass TPO-Rezeptor-stimulierende Faktoren die Progression bestehender maligner Erkrankungen der Hämatopoese oder MDS fördern könnten.
For TPO receptor stimulators there is a theoretical concern that they may stimulate the progression of existing haematopoietic malignancies or MDS.
Außerhalb klinischer Prüfungen sollte Romiplostim nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie aufgrund von MDS oder jeglicher anderen Ursachen der Thrombozytopenie mit Ausnahme der ITP angewendet werden.
Romiplostim should not be used for the treatment of thrombocytopenia due to MDS or any other cause of thrombocytopenia other than ITP outside of clinical trials.
Das Risiko-Nutzen-Profil für Romiplostim wurde nicht bei MDS- und anderen nicht-ITP-Patientenpopulationen ermittelt.
The risk-benefit profile for romiplostim has not been established in MDS or other non-ITP patient populations.
Dies ist jedoch eine zu erwartende klinische Folge des MDS und der Zusammenhang mit der Behandlung mit Romiplostim ist unklar.
In a single-arm, open-label clinical study of treatment with romiplostim in patients with MDS, there were reported cases of progression to acute myeloid leukaemia (AML), however this is an expected clinical outcome of MDS and the relationship to romiplostim treatment is unclear.
Zusätzlich wurden in dieser Studie Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen verzeichnet.
In addition, cases of transient blast cell increases were observed in this study.
Die vorübergehenden Blastenanstiege waren nach Absetzen der Romiplostim-Behandlung reversibel.
The transient blast cell increases were reversible upon discontinuation of romiplostim.
Deshalb steht diese Beobachtung nicht im Einklang mit der Progression zur AML.
Therefore this observation is inconsistent with progression to AML.
Es ist nicht möglich, leukämische von normalen Blasten zu unterscheiden.
It is not possible to distinguish leukaemic blasts from normal blasts.
Verlust des Ansprechens von Romiplostim
Loss of response to romiplostim
Ein Verlust des Ansprechens oder das Versagen, ein Ansprechen der Thrombozyten durch die Behandlung mit Romiplostim innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches aufrecht zu erhalten, sollte eine Suche nach ursächlichen Faktoren, einschließlich Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8) und erhöhtem Retikulin im Knochenmark (siehe oben), nach sich ziehen.
A loss of response or failure to maintain a platelet response with romiplostim treatment within the recommended dosing range should prompt a search for causative factors, including immunogenicity (see section 4.8) and increased bone marrow reticulin (see above).
5 Auswirkungen von Romiplostim auf rote und weiße Blutzellen
Effects of romiplostim on red and white blood cells
Veränderungen in den Parametern roter (Verringerung) und weißer (Anstieg) Blutzellen wurden in präklinischen Toxizitätsstudien (Ratte und Affe), nicht jedoch bei ITP-Patienten beobachtet.
Alterations in red (decrease) and white (increase) blood cell parameters have been observed in non- clinical toxicology studies (rat and monkey) but not in ITP patients.
Eine Überwachung dieser Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.
Monitoring of these parameters should be considered in patients treated with romiplostim.
Mögliche Wechselwirkungen von Romiplostim mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln aufgrund von Plasmaproteinbindungen sind derzeit unbekannt.
The potential interactions of romiplostim with co- administered drugs due to binding to plasma proteins remain unknown.
Arzneimittel für die ITP-Behandlung, die in klinischen Studien in Kombination mit Romiplostim eingesetzt wurden, umfassten Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Anti-D-Immunglobuline.
Medicinal products used in the treatment of ITP in combination with romiplostim in clinical studies included corticosteroids, danazol, and/ or azathioprine, intravenous immunoglobulin (IVIG), and anti-D immunoglobulin.
Wenn Romiplostim mit anderen Arzneimitteln zur ITP-Behandlung kombiniert wird, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden, um zu verhindern, dass diese außerhalb des empfohlenen Bereiches liegen (siehe Abschnitt 4.2).
Platelet counts should be monitored when combining romiplostim with other medicinal products for the treatment of ITP in order to avoid platelet counts outside of the recommended range (see section 4.2).
Kortikosteroide, Danazol und Azathioprin können gegebenenfalls bei gleichzeitiger Anwendung von Romiplostim reduziert oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Corticosteroids, danazol, and azathioprine use may be reduced or discontinued when given in combination with romiplostim (see section 5.1).
Um Thrombozytenzahlen unterhalb des empfohlenen Bereiches zu vermeiden, sollten die Thrombozytenzahlen bei der Reduktion bzw. beim Absetzen anderer ITP-Therapien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Platelet counts should be monitored when reducing or discontinuing other ITP treatments in order to avoid platelet counts below the recommended range (see section 4.2).
Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition von Romiplostim bei Schwangeren vor.
For romiplostim no clinical data on exposed pregnancies are available.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität in Form von transplazentarer Passage und erhöhter fetaler Thrombozytenzahlen bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3) gezeigt.
Studies in animals have shown reproductive toxicity, such as transplacental passage and increased foetal platelet counts in rats (see section 5.3).
Romiplostim darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Romiplostim should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Es ist nicht bekannt, ob Romiplostim in die Muttermilch übertritt, jedoch ist eine Exkretion wahrscheinlich und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
However, excretion is likely and a risk to the suckling child cannot be excluded.
Die Entscheidung, ob das Stillen weitergeführt/abgebrochen werden soll oder ob die Behandlung mit Romiplostim weitergeführt/abgebrochen werden soll, sollte unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Romiplostim-Behandlung für die Frau getroffen werden.
5 A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with romiplostim should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of romiplostim therapy to the woman.
Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass in klinischen Studien bei einigen Patienten leichte bis mäßige, vorübergehende Schwindelanfälle aufgetreten sind, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.
However, patients should be informed that in clinical trials mild to moderate, transient bouts of dizziness were experienced by some patients, which may affect the ability to drive or use machines.
Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrollierten und 5 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, 91,5% (248/271).
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, the overall subject incidence of all adverse events for romiplostim-treated subjects was 91.5% (248/ 271).
Die mittlere Dauer der Romiplostim-Exposition in dieser Studienpopulation war 50 Wochen.
The mean duration of exposure to romiplostim in this study population was 50 weeks.
6 Die in der unten stehenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Ereignisse wurden von den Prüfärzten als mit der Behandlung in Zusammenhang stehend angesehen und traten mit einer Inzidenz von > 1% auf (n = 271).
The adverse events listed in the table below are those deemed treatment related by investigators and which occur at a > 1% incidence (n = 271).
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).
Very common (≥ 1/ 10) and Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäß MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Inzidenz angegeben.
Within each MedDRA system organ class and frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing incidence.
Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA system organ class Blood and lymphatic system disorders Psychiatric disorders
Knochenmarkstörung* Thrombozytopenie* Schlaflosigkeit
Common Bone marrow disorder* Thrombocytopenia* Insomnia
Schwindel Parästhesie Migräne
Dizziness Paraesthesia Migraine
Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Vascular disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Rötungen Pulmonale Embolien*
Flushing Pulmonary embolism*
Übelkeit Diarrhö Abdominalschmerzen Dyspepsie Konstipation
Nausea Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Constipation
Pruritus Ekchymose Rash
Pruritis Ecchymosis Rash
Arthralgie Myalgie Schmerzen in den Extremitäten Muskelkrampf Rückenschmerzen Knochenschmerzen
Arthralgia Myalgia Pain in extremity Muscle spasm Back pain Bone pain
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
6 MedDRA system organ class General disorders and administration site conditions
Müdigkeit Blaue Flecken an der Injektionsstelle Schmerzen an der Injektionsstelle Periphere Ödeme Influenza-ähnliche Erkrankung Schmerzen Asthenie Fieber Schüttelfrost Hämatom an der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle
Common Fatigue Injection site bruising Injection site pain Oedema peripheral Influenza like illness Pain Asthenia Pyrexia Chills Injection site haematoma Injection site swelling
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen *siehe Abschnitt 4.4
Injury, poisoning and procedural complications * see section 4.4
Weiterhin wurden die unten aufgeführten Ereignisse als mit der Romiplostim-Behandlung in Zusammenhang stehend angesehen.
In addition the events listed below have been deemed to be related to romiplostim treatment.
7 Thrombozytose
Thrombocytosis
Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrollierten und 5 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, wurde über 3 Fälle von Thrombozytose berichtet (n = 271).
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 3 events of thrombocytosis were reported, n = 271.
Bei diesen 3 Patienten wurden keine klinischen Spätkomplikationen im Zusammenhang mit erhöhten Thrombozytenzahlen berichtet.
No clinical sequelae were reported in association with the elevated platelet counts in any of the 3 subjects.
Thrombozytopenie nach Abbruch der Behandlung
Thrombocytopenia after cessation of treatment
Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrollierten und 5 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, wurde über 4 Fälle von Thrombozytopenie nach Abbruch der Behandlung berichtet (n = 271, siehe Abschnitt 4.4).
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 4 events of thrombocytopenia after cessation of treatment were reported, n = 271 (see section 4.4).
Erhöhtes Retikulin im Knochenmark
Increased bone marrow reticulin
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Romiplostim bei 4 von 271 Patienten wegen Retikulinablagerungen im Knochenmark abgesetzt.
In clinical studies, romiplostim treatment was discontinued in 4 of the 271 patients because of bone marrow reticulin deposition.
Bei 6 weiteren Patienten wurden Retikulinablagerungen in Knochenmarkbiopsien beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
In 6 additional patients reticulin was observed upon bone marrow biopsy (see section 4.4).
In klinischen Studien wurden Untersuchungen auf Antikörper gegen Romiplostim durchgeführt.
In clinical studies, antibodies to romiplostim were examined.
Von 271 erwachsenen ITP-Patienten, die im klinischen Studienprogramm zu ITP Romiplostim erhalten hatten, entwickelte ein Patient Antikörper mit dem Potenzial zur Neutralisierung der Aktivität von Romiplostim, jedoch zeigten diese Antikörper keine Kreuzreaktionen mit endogenem TPO.
Of the 271 adult ITP patients receiving romiplostim in the ITP clinical programme one patient developed antibodies capable of neutralising the activity of romiplostim but these antibodies did not cross react with endogenous TPO.
Etwa 4 Monate später wurde der Patient negativ auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet.
Approximately 4 months later, the patient tested negative for neutralising antibodies to romiplostim.
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit der Immunogenität.
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Bei Verdacht auf die Bildung neutralisierender Antikörper nehmen Sie bitte Kontakt mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers (siehe Abschnitt 6 der Packungsbeilage) auf, um einen Antikörper- Test zu veranlassen.
If formation of neutralising antibodies is suspected, contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder (see section 6 of the Package Leaflet) for antibody testing.
In den frühen klinischen Studien betrug die maximale Dosis von Romiplostim 30 µg/kg.
In early clinical studies, the maximum dose of romiplostim was 30 µg/ kg.
Diese wurde später auf 10 μ g/kg reduziert, da bei höheren Dosierungen kein zusätzlicher klinischer Nutzen gezeigt werden konnte.
This was later reduced to 10 µg/ kg due to lack of additional clinical benefit of doses above this level.
50-fache der maximalen klinischen Dosis von 10 µg/kg) keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
No adverse effects were seen in rats given a single dose of 1000 μ g/ kg or in monkeys after repeated administration of romiplostim at 500 µg/ kg (100 or 50 times the maximum clinical dose of 10 µg/ kg, respectively).
Im Falle einer Überdosierung können die Thrombozytenzahlen über den Normbereich ansteigen.
7 In the event of overdose, platelet counts may increase above the normal range.
Die Thrombozytenzahlen sollten überwacht und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Platelet counts should be monitored and appropriate treatment should be given (see section 4.2).
Antihämorrhagika, ATC-Code:
Antihemorrhagics, ATC code:
Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein („ Peptibody“), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoetin-Rezeptors (TPO-Rezeptor, auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert.
Romiplostim is an Fc-peptide fusion protein (peptibody) that signals and activates intracellular transcriptional pathways via the thrombopoietin (TPO) receptor (also known as cMpl) to increase platelet production.
Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen 8 Immunoglobulin-IgG1 Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit am C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei TPO-Rezeptor-bindenden Domänen gebunden ist.
The peptibody molecule is comprised of a human immunoglobulin IgG1 Fc domain, with each single-chain subunit covalently linked at the C-terminus to a peptide chain containing 2 TPO receptor-binding domains.
Die Aminosäuresequenz von Romiplostim besitzt keine Homologie zu endogenem TPO.
Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO.
In präklinischen und klinischen Studien traten keine Kreuzreaktionen zwischen Antikörpern gegen Romiplostim und endogenem TPO auf.
In pre-clinical and clinical studies no anti-romiplostim antibodies cross reacted with endogenous TPO.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden für eine Dauerbehandlung von bis zu 3 Jahren untersucht.
The safety and efficacy of romiplostim have been evaluated for up to 3 years of continuous treatment.
In klinischen Studien führte die Behandlung mit Romiplostim zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl.
In clinical studies, treatment with romiplostim resulted in dose-dependent increases in platelet count.
Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkung auf die Thrombozytenzahl liegt, unabhängig von der Dosis, bei etwa 10-14 Tagen.
Time to reach the maximum effect on platelet count is approximately 10-14 days, and is independent of the dose.
Nach einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 µg/kg Romiplostim bei ITP-Patienten lagen die Thrombozytenzahlen innerhalb von 2-3 Wochen bei Spitzenwerten vom 1,3- bis 14,9-fachen des Ausgangswertes, wobei das Ansprechen bei den Patienten variierte.
After a single subcutaneous dose of 1 to 10 µg/ kg romiplostim in ITP patients, the peak platelet count was 1.3 to 14.9 times greater than the baseline platelet count over a 2 to 3 week period and the response was variable among patients.
Die Thrombozytenzahlen von ITP-Patienten, welche sechsmal eine jeweils einmal pro Woche anzuwendende Dosis von 1 oder 3 µg/kg Romiplostim erhielten, lagen bei den meisten Patienten im Bereich von 50 bis 450 x 109/l.
The platelet counts of ITP patients who received 6 weekly doses of 1 or 3 µg/ kg of romiplostim were within the range of 50 to 450 x 109/ l for most patients.
Von den 271 Patienten, die im Rahmen von klinischen ITP-Studien Romiplostim erhielten, waren 55 (20%) im Alter von 65 Jahren und älter und 27 (10%) waren 75 Jahre und älter.
Of the 271 patients who received romiplostim in ITP clinical studies, 55 (20%) were age 65 and over, and 27 (10%) were 75 and over.
In den placebokontrollierten Studien wurden bezüglich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
No overall differences in safety or efficacy have been observed between older and younger patients in the placebo-controlled studies.
Ergebnisse der placebokontrollierten Zulassungsstudien
Results from pivotal placebo-controlled studies
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden in zwei placebokontrollierten, doppelblinden Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersucht, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und für das gesamte Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind.
The safety and efficacy of romiplostim was evaluated in two placebo-controlled, double-blind studies in adults with ITP who had completed at least one treatment prior to study entry and are representative of the entire spectrum of such ITP patients.
In der Studie S1 (212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangegangenen Therapien ein ungenügendes Ansprechen zeigten oder diese nicht vertrugen.
Study S1 (212) evaluated patients who were non-splenectomised and had an inadequate response or were intolerant to prior therapies.
Bei Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 2 Jahre zurück.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 2 years at the time of study entry.
1 bis 7) unterzogen.
Patients had a median of 3 (range, 1 to 7) treatments for ITP prior to study entry.
Diese vorangegangenen Behandlungen schlossen Kortikosteroide (90% aller Patienten), Immunglobuline (76%), Rituximab (29%), zytotoxische Therapien (21%), Danazol (11%) und Azathioprin (5%) ein.
Prior treatments included corticosteroids (90% of all patients), immunoglobulins (76%), rituximab (29%), cytotoxic therapies (21%), danazol (11%), and azathioprine (5%).
Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl 19 x 109/l.
Patients had a median platelet count of 19 x 109/ l at study entry.
In der Studie S2 (105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb.
Study S2 (105) evaluated patients who were splenectomised and continued to have thrombocytopenia.
Bei Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 8 Jahre zurück.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 8 years at the time of study entry.
Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn im Median 6 ITP- Behandlungen (Bereich:
In addition to a splenectomy, patients had a median of 6 (range, 3 to 10) treatments for ITP prior to study entry.
Diese vorangegangenen Behandlungen schlossen Kortikosteroide (98% aller Patienten), Immunglobuline (97%), Rituximab (71%), Danazol (37%), zytotoxische Therapien (68%) und Azathioprin (24%) ein.
Prior treatments included corticosteroids (98% of all patients), immunoglobulins (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxic therapies (68%), and azathioprine (24%).
Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl 14 x 109/l.
Patients had a median platelet count of 14 x 109/ l at study entry.
Das Studiendesign war für beide Studien ähnlich.
Both studies were similarly designed.
Die Patienten (≥ 18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine Anfangsdosis von 1 µg/kg Romiplostim oder Placebo.
Patients (≥ 18 years) were randomised in a 2:1 ratio to receive a starting dose of romiplostim 1 µg/ kg or placebo.
Die Patienten erhielten über 24 Wochen ein Mal pro Woche subkutane Injektionen.
Patients received single subcutaneous weekly injections for 24 weeks.
Die Dosierung wurde angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50 - 200 x 109/l aufrechtzuerhalten.
Doses were adjusted to maintain (50 to 200 x 109/ l) platelet counts.
In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand der Zunahme des Anteils der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen der Thrombozyten gemessen.
In both studies, efficacy was determined by an increase in the proportion of patients who achieved a durable
Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 µg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 µg/kg.
The median average weekly dose for splenectomised patients was 3 µg/ kg and for non-splenectomised patients was 2 µg/ kg.
Ein signifikant höherer Anteil der mit Romiplostim behandelten Patienten erzielte in beiden Studien ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozytenzahlen verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten.
A significantly higher proportion of patients receiving romiplostim achieved a durable platelet response compared to patients receiving placebo in both studies.
9 in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten durch Romiplostim eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l aufrechterhalten werden.
Following the first 4-weeks of study romiplostim maintained platelet counts ≥ 50 x 109/ l in between 50% to 70% of patients during the 6 month treatment period in the placebo-controlled studies.
In der Placebogruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der 6-monatigen Behandlungsdauer ein Ansprechen der Thrombozytenzahl erreichen.
In the placebo group, 0% to 7% of patients were able achieve a platelet count response during the 6 months of treatment.
Eine Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend aufgeführt.
A summary of the key efficacy endpoints is presented below.
Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit
Summary of key efficacy results from placebo-controlled studies
Studien 1 & 2
studies 1 & 2
Patienten
No.
Anzahl (%) Patienten mit dauerhaftem
(%) patients with
Romiplostim (n = 41)
romiplostim (n = 41)
Placebo Romiplostim Placebo Romiplostim (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83)
Placebo romiplostim Placebo romiplostim (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83)
Thrombozyten- ansprechena
durable platelet responsea
(45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%)
(38%, 61%)
< 0,0001 0,0013
< 0.0001
Anzahl (%) Patienten mit Gesamt- thrombozyten- b ansprechen
(%) patients with overall platelet responseb
(74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%)
(0%, 16%)
Mittlere Anzahl Wochen mit Thrombozyten- ansprechen c
Mean no. weeks with platelet responsec
SD
(SD) p-value
7,5
< 0.0001
7,9
7.5
0,5
7.9 < 0.0001
7,8
0.5
2,5
7.8
< 0,0001
2.5
Anzahl (%) Patienten, welche Notfall- Therapien benötigten
(%) patients requiring rescue therapiesd
(95% KI) p-Wert
(95% CI)
(9%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 0,001
(14%, 42%)
78%) (14%, 33%) (43%, 74%) 0,0175 < 0,0001
(14%, 33%) (43%, 74%)
Anzahl (%) Patienten mit dauerhaftem Thrombozyten- ansprechen bei stabiler Dosise
(%) patients with durable
0 (0%)
0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%)
(0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) 0,0001 0,0046
(0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%)
Dauerhaftes Thrombozytenansprechen war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l, 6 mal oder öfter während der Studienwochen 18-25 ohne jeglichen Einsatz von Notfall-Therapien während der Behandlungsphase. b Gesamthrombozytenansprechen war definiert als das Erreichen eines dauerhaften oder vorübergehenden Thrombozytenansprechens.
Durable platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 6 or more times for study weeks 18-25 in the absence of rescue therapies any time during the treatment period. b Overall platelet response is defined as achieving durable or transient platelet responses.
Ein vorübergehendes Thrombozytenansprechen war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l, 4 mal oder öfter während der Studienwochen 2-25, aber ohne ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen zu erreichen.
Transient platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 4 or more times during study weeks 2-25 but without durable platelet response.
Unter Umständen zeigen die Patienten nach Erhalt von Notfall- Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen kein wöchentliches Thrombozytenansprechen. c Anzahl der Wochen mit Thrombozytenansprechen ist definiert als Anzahl der Wochen mit Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l während der Studienwochen 2-25.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. c Number of weeks with platelet response is defined as number of weeks with platelet counts ≥ 50 x 109/ l during study weeks 2-25.
Unter Umständen haben die Patienten nach Erhalt von Notfall-Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen kein wöchentliches Thrombozytenansprechen. d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl angewendet wurden.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. d Rescue therapies defined as any therapy administered to raise platelet counts.
10 Patienten, die Notfall-Arzneimittel benötigten, wurden für dauerhaftes Thrombozytenansprechen nicht in Betracht gezogen.
Patients requiring rescue medicinal products were not considered for durable platelet response.
Die in den Studien erlaubten Notfall-Therapien umfassten IVIG, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobuline und Kortikosteroide. e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen konstant bei ± 1 µg/kg gehalten wurde.
Rescue therapies allowed in the study were IVIG, platelet transfusions, anti-D immunoglobulin, and corticosteroids. e Stable dose defined as dose maintained within ± 1 µg/ kg during the last 8 weeks of treatment.
Reduktion der erlaubten, gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittel
Reduction in permitted concurrent ITP medical therapies
In beiden placebokontrollierten, doppelblinden Studien durften Patienten, die bereits vorher ITP- Arzneimittel nach einem regelmäßigen Dosierungsschema erhielten, diese Arzneimittel während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin).
In both placebo-controlled, double-blind studies, patients already receiving ITP medical therapies at a constant dosing schedule were allowed to continue receiving these medical treatments throughout the study (corticosteroids, danazol and/ or azathioprine).
Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Arzneimittel (zumeist Kortikosteroide).
Twenty-one non-splenectomised and 18 splenectomised patients received on-study ITP medical treatments (primarily corticosteroids) at the start of study.
Bis zum Ende der Behandlungsphase konnten im Vergleich zu 17% der mit Placebo behandelten Patienten alle (100%) splenektomierten und mit Romiplostim behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittel um mehr als 25% reduzieren oder diese absetzen.
All (100%) splenectomised patients who were receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue the concurrent ITP medical therapies by the end of the treatment period compared to 17% of placebo treated patients.
Bis zum Ende der Studie konnten im Vergleich zu 50% der mit Placebo behandelten Patienten 73% der nicht-splenektomierten und mit Romiplostim behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittel um mehr als 25% reduzieren oder diese absetzen (siehe Abschnitt 4.5).
Seventy-three percent of non-splenectomised patients receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue concurrent ITP medical therapies by the end of the study compared to 50% of placebo treated patients (see section 4.5).
Blutungsereignisse
Bleeding events
Während des gesamten klinischen Programms mit ITP wurde eine inverse Beziehung zwischen Blutungsereignissen und Thrombozytenzahlen beobachtet.
Across the entire ITP clinical programme an inverse relationship between bleeding events and platelet counts was observed.
Alle klinisch signifikanten (≥ Grad 3) Blutungsereignisse traten bei Thrombozytenzahlen < 30 x 109/l auf.
All clinically significant (≥ grade 3) bleeding events occurred at platelet counts < 30 x 109/ l.
Alle Blutungsereignisse ≥ Grad 2 traten bei Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l auf.
All bleeding events ≥ grade 2 occurred at platelet counts < 50 x 109/ l.
Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen bei mit Nplate und mit Placebo behandelten Patienten festgestellt.
No statistically significant differences in the overall incidence of bleeding events were observed between Nplate and placebo treated patients.
0,15; 2,31).
In the two placebo-controlled studies, 9 patients reported a bleeding event that was considered serious (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)).
0,14; 0,85).
Bleeding events that were grade 2 or higher were reported by 15% of patients treated with romiplostim and 34% of patients treated with placebo (Odds Ratio; [romiplostim/ placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
Megakaryozyten, vermittelt ist.
The pharmacokinetics of romiplostim involved target-mediated disposition, which is presumably mediated by TPO receptors on platelets and other cells of the thrombopoietic lineage such as megakaryocytes.
Nach subkutaner Anwendung von 3 bis 15 μ g/kg Romiplostim wurden maximale Serumkonzentrationen von Romiplostim bei ITP-Patienten nach 7-50 Stunden (im Mittel 14 Stunden) erreicht.
After subcutaneous administration of 3 to 15 μ g/ kg romiplostim, maximum romiplostim serum levels in ITP patients were obtained after 7-50 hours (median 14 hours).
Die Serumkonzentrationen variierten innerhalb der Patientenpopulation und korrelierten nicht mit der angewendeten Dosis.
The serum concentrations varied among patients and did not correlate with the dose administered.
Die Serumkonzentrationen von Romiplostim scheinen invers mit den Thrombozytenzahlen zu korrelieren.
Romiplostim serum levels appear inversely related to platelet counts.
10 μ g/kg.
The volume of distribution of romiplostim following intravenous administration of romiplostim decreased nonlinearly from 122, 78.8, to 48.2 ml/ kg for intravenous doses of 0.3, 1.0 and 10 μ g/ kg, respectively in healthy subjects.
Dieser nicht-lineare Abfall des Verteilungsvolumens stimmt mit der zielvermittelten Bindung von Romiplostim (an Megakaryozyten und Thrombozyten) überein, welche bei Anwendung höherer Dosen gesättigt sein könnte.
This non-linear decrease in volume of distribution is in line with the (megakaryocyte and platelet) target-mediated binding of romiplostim, which may be saturated at the higher doses applied.
11 Ausscheidung
Elimination
Die Eliminations-Halbwertszeit von Romiplostim bei ITP-Patienten variierte von 1 bis 34 Tagen (im Median 3,5 Tage).
Elimination half-life of romiplostim in ITP patients ranged from 1 to 34 days (median, 3.5 days).
Die Ausscheidung von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den Thrombozyten ab.
The elimination of serum romiplostim is in part dependent on the TPO receptor on platelets.
Als Ergebnis für eine angewendete Dosis weisen Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen niedrige Serumkonzentrationen auf und umgekehrt.
As a result for a given dose, patients with high platelet counts are associated with low serum concentrations and vice versa.
In einer anderen klinischen ITP-Studie konnte nach 6 jeweils einmal pro Woche angewendeten Dosen von Romiplostim (3 µg/kg) keine Akkumulation bzgl. der Serumkonzentration festgestellt werden.
In another ITP clinical study, no accumulation in serum concentrations was observed after 6 weekly doses of romiplostim (3 μ g/ kg).
Besondere Patientenpopulationen
Special patient populations
Die Pharmakokinetik von Romiplostim bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.
Pharmacokinetics of romiplostim in patients with renal and hepatic impairment has not been investigated.
Die Pharmakokinetik von Romiplostim scheint nicht in einem klinisch signifikanten Ausmaß durch Alter, Gewicht und Geschlecht beeinflusst zu werden.
Romiplostim pharmacokinetics appear not affected by age, weight and gender to a clinically significant extent.
Toxizitätsstudien mit Romiplostim nach wiederholter Gabe wurden an Ratten über 4 Wochen und an Affen über bis zu 6 Monate durchgeführt.
Multiple dose romiplostim toxicology studies were conducted in rats for 4 weeks and in monkeys for up to 6 months.
Im Allgemeinen konnten die während dieser Studien beobachteten Effekte auf die thrombopoetische Aktivität von Romiplostim zurückgeführt werden und fielen unabhängig von der Studiendauer ähnlich aus.
In general, effects observed during these studies were related to the thrombopoietic activity of romiplostim and were similar regardless of study duration.
Reaktionen an der Einstichstelle waren ebenfalls auf die Anwendung von Romiplostim zurückzuführen.
Injection site reactions were also related to romiplostim administration.
Im Knochenmark von Ratten wurde bei allen getesteten Dosierungen eine Myelofibrose beobachtet.
Myelofibrosis has been observed in the bone marrow of rats at all tested dose levels.
In diesen Studien wurde nach einer 4-wöchigen Erholungsphase nach Beendigung der Behandlung keine Myelofibrose mehr bei den Tieren beobachtet, was auf eine Reversibilität hinweist.
In these studies, myelofibrosis was not observed in animals after a 4-week post- treatment recovery period, indicating reversibility.
In einer 1-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten und Affen konnte eine milde Reduktion der Anzahl der roten Blutzellen, des Hämatokrits und des Hämoglobins beobachtet werden.
In 1-month rat and monkey toxicology studies, a mild decrease in red blood cell count, haematocrit and haemoglobin was observed.
Ebenfalls zeigte sich ein stimulierender Effekt auf die Leukozytenproduktion, da die Anzahl der peripheren Blutzellen wie der Neutrophilen, Lymphozyten, Monozyten und Eosinophilen leicht erhöht waren.
There was also a stimulatory effect on leukocyte production, as peripheral blood counts for neutrophils, lymphocytes, monocytes, and eosinophils were mildly increased.
In der länger andauernden chronischen Studie an Affen über 6 Monate, in der die Anwendung von Romiplostim von drei Mal pro Woche auf ein Mal pro Woche reduziert wurde, war keine Wirkung auf die erythroiden und leukozytären Zelllinien zu sehen.
In the longer duration chronic monkey study, there was no effect on the erythroid and leukocytic lineages when romiplostim was administered for 6 months where the administration of romiplostim was decreased from thrice weekly to once weekly.
Zusätzlich zeigte Romiplostim in den Zulassungsstudien der Phase 3 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten keinerlei Auswirkungen auf die Zelllinien der roten und weißen Blutkörperchen.
Additionally, in the phase 3 pivotal studies, romiplostim did not affect the red blood cell and white blood cells lineages relative to placebo treated subjects.
Aufgrund der Bildung neutralisierender Antikörper bei Ratten verringerten sich bei verlängerter Anwendungsdauer häufig die pharmakodynamischen Wirkungen von Romiplostim.
Due to the formation of neutralising antibodies pharmacodynamic effects of romiplostim in rats were often decreasing at prolonged duration of administration.
In toxikokinetischen Studien zeigte sich keine Wechselwirkung zwischen Antikörpern und den gemessenen Konzentrationen.
Although high doses were tested in the animal studies, due to differences between the laboratory species and humans with regard to the sensitivity for
Obwohl hohe Dosen in tierexperimentellen Studien untersucht worden sind, konnte aufgrund der Unterschiede zwischen den Labortieren und dem Menschen hinsichtlich der Empfindlichkeit gegenüber der pharmakodynamischen Wirkung von Romiplostim und dem Effekt neutralisierender Antikörper ein Sicherheitsbereich nicht verlässlich abgeschätzt werden.
11 the pharmacodynamic effect of romiplostim and the effect of neutralising antibodies, safety margins cannot be reliably estimated.
Das karzinogene Potenzial von Romiplostim wurde nicht untersucht.
The carcinogenic potential of romiplostim has not been evaluated.
Daher ist das Risiko einer möglichen Karzinogenität von Romiplostim beim Menschen unbekannt.
Therefore, the risk of potential carcinogenicity of romiplostim in humans remains unknown.
Reproduktionstoxikologie:
Reproductive toxicology:
In allen Entwicklungsstudien wurden neutralisierende Antikörper gebildet, die möglicherweise die Wirkung von Romiplostim hemmen.
In all developmental studies neutralising antibodies were formed, which may have inhibited romiplostim effects.
In Embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Mäusen und Ratten trat nur bei Mäusen ein verringertes Gewicht der Muttertiere auf.
In embryo-foetal development studies in mice and rats, reductions in maternal body weight were found only in mice.
Bei Mäusen gab es Hinweise auf erhöhte Post-Implantationsverluste.
In mice there was evidence of increased post- implantation loss.
In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten traten eine Verlängerung der Gestationsdauer sowie eine geringe Erhöhung der perinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses auf.
In a prenatal and postnatal development study in rats an increase of the duration of gestation and a slight increase in the incidence of peri-natal pup mortality was found.
Bei Ratten überwindet Romiplostim bekannterweise die Plazentaschranke und kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen und die fetale Thrombozytenproduktion anregen.
Romiplostim is known to cross the placental barrier in rats and may be transmitted from the mother to the developing foetus and stimulate foetal platelet production.
Romiplostim zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten.
Romiplostim had no observed effect on the fertility of rats.
Mannitol (E421) Sucrose Histidin Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Polysorbat 20
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Hydrochloric acid (for pH adjustment) Polysorbate 20
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, except those mentioned in section 6.6.
Nach Rekonstitution:
After reconstitution:
Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lösung wurde bei 25°C für 24 Stunden sowie bei 2°C – 8°C für 24 Stunden nachgewiesen, wenn sie vor Licht geschützt und in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C and for 24 hours at 2°C – 8°C, when protected from light and kept in the original vial.
Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Zubereitung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 25°C oder 24 Stunden im Kühlschrank (2°C - 8°C), vor Licht geschützt, nicht überschreiten sollte.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 25°C or 24 hours in a refrigerator (2°C – 8°C), protected from light.