qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Clofarabin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden.
Therefore, clofarabine should be used with caution in patients with mild to moderate renal insufficiency (see sections 4.2 and 4.3).
Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mäßig starker Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
To date, there are insufficient data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance to advise a dose reduction in such patients.
Die bislang vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik von Clofarabin bei Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance sind nicht hinreichend, um zu einer Dosisreduktion bei solchen Patienten raten zu können.
However, these limited data indicate that clofarabine may accumulate in patients with decreased creatinine clearance (see sections 4.2 and 5.2).
Jedoch weisen diese begrenzten Daten darauf hin, dass Clofarabin bei Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, ist insbesondere während des 5tägigen Clofarabin-Verabreichungszeitraums zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
The concomitant use of medicinal products that have been associated with renal toxicity and those eliminated by tubular secretion should be avoided particularly during the 5 day clofarabine administration period (see sections 4.5 and 4.8).
Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität.
There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity.
Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mäßig starker Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Therefore, clofarabine should be used with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, sollte so weit wie möglich vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8)
The concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.5 and 4.8).
Ein Patient, bei dem eine schwere Toxizität (Toxizität des Grades 3 nach US NCI CTC) ein drittes Mal auftritt, oder bei dem eine schwere Toxizität auftritt, die nicht innerhalb von 3 Tagen zurückgeht (außer Übelkeit und Erbrechen), oder bei dem eine lebensbedrohliche oder invalidisierende Toxizität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI CTC) auftritt, muss von der Behandlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.2).
4 Any patient who experiences a severe toxicity (US NCI CTC Grade 3 toxicity) on a third occasion, a severe toxicity that does not recover within 14 days (excluding nausea and vomiting), or a life-threatening or disabling toxicity (US NCI CTC Grade 4 toxicity) should be withdrawn from treatment with clofarabine (see section 4.2).
Zurzeit liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Verabreichung über mehr als 3 Behandlungszyklen vor.
There are currently limited data on the safety and efficacy of clofarabine when administered for more than 3 treatment cycles.
Eine Durchstechflasche Evoltra enthält 3,08 mmol (70,77 mg) Natrium.
Each vial of Evoltra contains 180 mg of sodium chloride.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
This is equivalent to 3.08 mmol (or 70.77 mg) of sodium and should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
Bislang sind keine formalen Interaktionsstudien mit Clofarabin durchgeführt worden.
No formal interaction studies have been performed to date with clofarabine.
Es sind jedoch keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Labortests bekannt.
However, there are no known clinically significant interactions with other medicinal products or laboratory tests.
Clofarabin wird nicht nachweisbar durch das Cytochrom P450- (CYP-) Enzymsystem metabolisiert.
Clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system.
Daher sind Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die Cytochrom P450-Enzyme hemmen oder aktivieren, unwahrscheinlich.
Therefore, it is unlikely to interact with active substances which inhibit or induce cytochrome P450 enzymes.
Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass Clofarabin bei den Plasmakonzentrationen, die nach intravenöser Infusion von 52 mg/m2/Tag erreicht werden, die 5 wichtigsten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) hemmt oder 2 dieser Isoformen induziert (1A2 und 3A4).
In addition, clofarabine is unlikely to inhibit any of the major 5 human CYP isoforms (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) or to induce 2 of these isoforms (1A2 and 3A4) at the plasma concentrations achieved following intravenous infusion of 52 mg/ m2/ day.
Folglich wird nicht erwartet, dass es den Metabolismus von Wirkstoffen beeinflusst, die bekannte Substrate für diese Enzyme sind.
As a result, it is not expected to affect the metabolism of active substances which are known substrates for these enzymes.
Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität.
Clofarabine is predominately excreted via the kidneys and the liver is a potential target organ for toxicity.
Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, insbesondere während des 5tägigen Clofarabin-Verabreichungszeitraums vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Hence, the concomitant use of medicinal products that have been associated with renal toxicity and those eliminated by tubular secretion should be avoided particularly during the 5 day clofarabine administration period (see sections 4.4, 4.8 and 5.2).
Außerdem sollte die begleitende Anwendung von Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, so weit wie möglich vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
In addition, the concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.4 and 4.8).
Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen den Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten während der Behandlung mit Clofarabin eingehend überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Patients taking medicinal products known to affect blood pressure or cardiac function should be closely monitored during treatment with clofarabine (see sections 4.4 and 4.8).
5 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
4.6 Pregnancy and lactation
Es liegen keine Daten für die Verwendung von Clofarabin bei Schwangeren vor.
There are no data on the use of clofarabine in pregnant women.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity including teratogenicity (see section 5.3).
Clofarabin kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursachen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird.
Clofarabine may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Daher darf Evoltra nicht während der Schwangerschaft verwendet werden – insbesondere nicht in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten – es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (d.h. wenn der potenzielle Vorteil für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt).
Therefore, Evoltra should not be used during pregnancy, especially not during the first trimester, unless clearly necessary (i. e. only if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus).
Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Clofarabin schwanger wird, muss sie über die möglichen Gefahren für den Fetus informiert werden.
If a patient becomes pregnant during treatment with clofarabine, they should be informed of the possible hazard to the foetus.
Es ist nicht bekannt, ob Clofarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
It is unknown whether clofarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Die Ausscheidung von Clofarabin in die Muttermilch ist bei Tieren nicht untersucht worden.
The excretion of clofarabine in milk has not been studied in animals.
Wegen der Möglichkeit von schweren Nebenwirkungen für gestillte Säuglinge darf vor, während und nach der Behandlung mit Evoltra nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).
However, because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, breastfeeding should be discontinued prior to, during and following treatment with Evoltra (see section 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.
Females of childbearing potential and sexually active males must use effective methods of contraception during treatment.
Dosisabhängige Toxizitätswirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet, und Toxizitätswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Dose related toxicities on male reproductive organs have been observed in mice, rats and dogs, and toxicities on female reproductive organs have been observed in mice (see section 5.3).
Da die Auswirkungen einer Clofarabin-Behandlung auf die Fertilität beim Menschen nicht bekannt sind, sollte die Reproduktionsplanung gegebenenfalls mit den Patienten erörtert werden.
As the effect of clofarabine treatment on human fertility is unknown, reproductive planning should be discussed with patients as appropriate.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
5 4.7 Effects on ability to drive and use machines
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Clofarabin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
No studies on the effects of clofarabine on the ability to drive and use machines have been performed.
Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Behandlung möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmacht auftreten können.
However, patients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness, light-headedness or fainting spells during treatment and told not to drive or operate machines in such circumstances.
Die Informationen basieren auf Daten aus klinischen Studien, in denen 132 Patienten (> 1 und < 21 Jahre alt) mit ALL oder akuter myeloischer Leukämie (AML) mindestens eine Dosis Clofarabin erhalten hatten.
The information provided is based on data generated from clinical trials in which 132 patients (> 1 and < 21 years old) with either ALL or acute myeloid leukaemia (AML) received at least one dose of clofarabine.
115 (87%) Patienten erhielten die empfohlene Clofarabin-Dosis von 52 mg/m2/Tag, 14 Patienten erhielten weniger als 52 mg/m2/Tag und 3 Patienten erhielten mehr als 52 mg/m2/Tag.
One hundred and fifteen (87%) of these patients received the recommended clofarabine dose of 52 mg/ m2/ day with 14 patients receiving less than 52 mg/ m2/ day and 3 patients receiving more than 52 mg/ m2/ day.
Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer ALL oder AML können gleichzeitig bestehende, verwechselbare Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes aufweisen, die es schwierig machen, die Kausalität von unerwünschten Ereignissen zu beurteilen, da die mit der zugrunde liegenden Erkrankung, deren Progression bzw. den gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln verbundenen Symptome sehr vielfältig sein können.
Patients with advanced stages of ALL or AML may have confounding medical conditions that make causality of adverse events difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression and the co-administration of numerous medicinal products.
Bei 129 Patienten (98% der Gesamtpopulation) trat zumindest ein unerwünschtes Ereignis auf, das vom Prüfarzt mit Clofarabin in Verbindung gebracht wurde.
One hundred and twenty nine patients (98% of the total population) experienced at least one adverse event considered by the study investigator to be related to clofarabine.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, (61% der Patienten), Erbrechen (61%), febrile Neutropenie (32%), Kopfschmerzen (24%), Pyrexie (21%), Pruritus (21%) und Dermatitis (20%).
Those most frequently reported were nausea (61% of patients), vomiting (61%), febrile neutropenia (32%), headache (24%), pyrexia (21%), pruritus (21%) and dermatitis (20%).
Obwohl bei 76 Patienten (58%) zumindest ein schweres unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit Clofarabin auftrat, brachen nur zwei Patienten die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses ab, beide mit Hyperbilirubinämie, einer nach Erhalt von 52 mg/m2/Tag und einer nach 70 mg/m2/Tag Clofarabin.
Although 76 patients (58%) experienced at least one serious clofarabine-related adverse event, only 2 patients discontinued treatment because of an adverse reaction; both with hyperbilirubinaemia, one after receiving 52 mg/ m2/ day and one after 70 mg/ m2/ day clofarabine.
Bei einem Patienten trat im Zusammenhang mit Clofarabin ein akutes Capillary-Leak-Syndrom auf, das zum Herzstillstand
However, the deaths of 4 patients were considered by the study investigator to be related to treatment with clofarabine: one patient experienced clofarabine-related acute vascular leak syndrome that contributed to cardiac arrest; one patient died from respiratory distress and hepatocellular damage; one patient from septic shock and multi-organ failure; and one patient from multi-organ failure.
Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet werden und mit einer Häufigkeit ≥ 1/100 berichtet wurden (d.h. bei > 1/132 Patienten) (Sehr häufig = ≥ 1/10; Häufig = ≥ 1/100 bis < 1/10) Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Adverse events considered to be related to clofarabine reported at frequencies ≥ 1/ 100 (i. e. in > 1/ 132 patients) in clinical trials (Very common = ≥ 1/ 10; Common = ≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Infections and infestations
Septischer Schock*, Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex, Implantatinfektion, orale Candidiasis
Septic shock*, sepsis, bacteraemia, pneumonia, herpes zoster, herpes simplex, implant infection, oral candidiasis
Zysten und Polypen)
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Tumorlyse-Syndrom*
Tumour lysis syndrome*
Sehr häufig:
Blood and the lymphatic system disorders Very common:
Febrile Neutropenie Häufig:
Febrile neutropenia Common:
Neutropenie Häufig:
Common:
Hypersensibilität Häufig:
Hypersensitivity Common:
Dehydratation, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsverlust
Dehydration, anorexia, decreased appetite, decreased weight
Ängstlichkeit Häufig:
Anxiety Common:
Erregung, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit
Agitation, irritability, restlessness
Kopfschmerzen Häufig: periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Schwindel, Tremor
Peripheral neuropathy, paraesthesia, somnolence, dizziness, tremor
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Häufig:
Hearing impaired Common:
Perikarderguss*, Tachykardie* Sehr häufig:
Pericardial effusion*, tachycardia* Very common:
Rötung* Häufig:
Flushing* Common:
Hypotonie*, Hämatom
Hypotension*, haematoma
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
6 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders
Capillary-Leak-Syndrom*, Tachypnoe, Epistaxis, Dyspnoe, Husten Sehr häufig:
Capillary leak syndrome*, tachypnoea, epistaxis, dyspnoea, cough Very common:
Erbrechen, Diarrhöe, Nausea Häufig:
Vomiting, diarrhoea, nausea Common:
Hämatemesis, Hämorrhagie im Mund, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Zahnfleischbluten, Geschwürbildung im Mund, Proktalgie, Stomatitis
Haematemesis, mouth haemorrhage, abdominal pain, upper abdominal pain, gingival bleeding, mouth ulceration, proctalgia, stomatitis
Gelbsucht, Hyperbilirubinämie*, Erhöhung der Alanin- (ALT)* und Aspartat- (AST)* Aminotransferase-Werte
Jaundice, hyperbilirubinaemia*, increases in alanine (ALT)* and aspartate (AST)* aminotransferases
Dermatitis, Pruritus Häufig:
Dermatitis, pruritus Common:
Exfoliative Dermatitis, Petechien, Kontusion, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, generalisierter Ausschlag, Erythem, juckender Ausschlag, Alopezie, makulopapulöser Ausschlag, Hauterkrankung, lokalisierte Exfoliation, erythematöser Ausschlag, Hyperpigmentierung der Haut, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut
Exfoliative dermatitis, petechiae, contusion, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, generalised rash, erythema, pruritic rash, alopecia, maculo-papular rash, skin disorder, localised exfoliation, erythematous rash, skin hyperpigmentation, increased sweating, dry skin
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort * = siehe unten
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions * = see below
Hämaturie* Sehr häufig:
Haematuria* Very common:
Pyrexie, Schleimhautentzündung, Erschöpfung Häufig:
Pyrexia, mucosal inflammation, fatigue Common:
Multiorganversagen, Schmerzen, Rigor, Ödem, peripheres Ödem, Veränderungen des Geisteszustands, Hitzegefühl, anormales Gefühl
Multi-organ failure, pain, rigors, oedema, peripheral oedema, mental status changes, feeling hot, feeling abnormal
Unerwünschte Ereignisse aus dem Bereich Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Infections and infestations adverse events:
Fünfundvierzig Prozent der Patienten hatten vor der Behandlung mit Clofarabin eine oder mehrere andauernde Infektionen.
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
Bei 81% der Patienten trat jedoch nach dem Erhalt von Clofarabin mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Infektionen und parasitäre Erkrankungen auf (siehe Abschnitt 4.4).
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
Neununddreißig Ereignisse bei 22/132 Patienten wurden mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht, davon wurden Implantatinfektion (1 Ereignis), Sepsis (1 Ereignis) und septischer Schock (2 Ereignisse, 1 Patient starb (siehe oben)) als ernsthaft betrachtet.
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
Systemisches Entzündungssyndrom (SIRS) oder Capillary-Leak-Syndrom:
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or capillary leak syndrome:
SIRS, Capillary-Leak- Syndrom oder Tumorlyse-Syndrom wurden bei 10% der Patienten (13/132) als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
Bei elf Patienten wurden die folgenden Ereignisse als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet:
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
SIRS (2 Ereignisse, beide wurden als ernsthaft betrachtet), Capillary-Leak-Syndrom (3 Ereignisse, alle wurden als ernsthaft betrachtet) und Tumorlyse-Syndrom (7 Ereignisse, 4 davon waren ernsthaft).
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
Unerwünschte Ereignisse aus dem Bereich Herzerkrankungen:
Cardiac disorders adverse events:
Bei 47% der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Herzerkrankungen auf.
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
Fünfzehn Ereignisse bei zwölf/132 Patienten wurden als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, keines davon war ernsthaft, und das am häufigsten berichtete Ereignis war Tachykardie (7 Ereignisse, siehe Abschnitt 4.4).
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
Die meisten dieser Tachykardie-Ereignisse waren jedoch vorübergehend, hatten Sinusrhythmus und wurden bei Patienten berichtet, bei denen verwirrenderweise parallel Anämie und/oder Infektionen bestanden.
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
Perikarderguss und Perikarditis wurden bei 8% der Patienten (10/132) als unerwünschtes Ereignis berichtet.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
Perikarderguss (9 Ereignisse, 1 davon ernsthaft) und Perikarditis (1 Ereignis, nicht ernsthaft).
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Bei der Mehrzahl der Patienten (8/10) wurden Perikarderguss und Perikarditis als asymptomatisch und für die echokardiografische Beurteilung kaum relevant oder unerheblich angesehen.
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Bei 2 Patienten mit hämodynamischem Gefährdungsfaktor war der Perikarderguss jedoch klinisch signifikant.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
Unerwünschte Ereignisse aus dem Bereich Gefäßerkrankungen:
Vascular disorders adverse events:
Bei 58% Patienten ist mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Gefäßerkrankungen aufgetreten.
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
26 Ereignisse bei 24/132 Patienten wurden als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, die am häufigsten berichteten waren Rötung (15 Ereignisse, nicht ernsthaft) und Hypotonie (5 Ereignisse, eines davon wurde als ernsthaft betrachtet, siehe Abschnitt 4.4).
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
Die Mehrzahl dieser Hypotonie-Ereignisse wurden jedoch bei Patienten mit verwirrenderweise parallel bestehenden schweren Infektionen berichtet.
However, the majority of these hypotensive events were reported in patients who had confounding severe infections.
Unerwünschte Ereignisse aus dem Bereich Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
7 Renal and urinary disorders adverse events:
Bei 36% der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Erkrankungen der Nieren und Harnwege auf.
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
Hämaturie (4 Ereignisse) und akutes Nierenversagen (1 Ereignis).
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
Darüber hinaus hatten 9/132 Patienten, die Clofarabin erhalten hatten, mindestens stark erhöhte Kreatininwerte (Kreatinin-Erhöhung mindestens des Grades 3 nach US NCI CTC), und ein erhöhter Blut-Kreatininwert wurde in 2 Fällen als nicht mit Clofarabin im Zusammenhang stehende Nebenwirkung berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Unerwünschte Ereignisse aus dem Bereich Leber- und Gallenerkrankungen:
Hepato-biliary disorders adverse events:
Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan der Clofarabin-Toxizität, und bei 26% der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich der Leber- und Gallenerkrankungen auf (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
Vierzehn Ereignisse bei 10/132 Patienten wurden als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, davon wurden akute Cholezystitis (1 Ereignis), Cholelithiasis (1 Ereignis), hepatozelluläre Schäden (1 Ereignis, Patient starb (siehe oben)) und Hyperbilirubinämie (2 Ereignisse, Patienten brachen Therapie ab (siehe oben)) als ernsthaft betrachtet.
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
8 Darüber hinaus hatten 55/129 Patienten, die Clofarabin erhalten hatten, mindestens stark (zumindest des Grades 3 nach US NCI CTC) erhöhte ALT-Spiegel, 38/102 erhöhte AST- und 19/131 erhöhte Bilirubin-Spiegel.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Erhöhte ALT- und erhöhte AST-Werte wurden in jeweils 2 Fällen als unerwünschte Ereignisse berichtet, und ein erhöhter Bilirubin-Spiegel im Blut wurde in 1 Fall als unerwünschtes Ereignis berichtet; alle 5 Ereignisse wurden als schwer und mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
Die Mehrzahl der erhöhten ALT- und AST-Werte traten innerhalb 1 Woche der Clofarabin- Verabreichung auf und waren vorübergehend (mit einer Dauer von typischerweise < 2 Wochen).
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
Obwohl sie weniger häufig auftraten, schienen erhöhte Bilirubin-Spiegel länger anzuhalten.
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung dürften jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe und schwere Knochenmarkdepression gehören.
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Bislang ist die höchste an Menschen verabreichte Tagesdosis 70 mg/m2 an 5 aufeinander folgenden Tagen (2 pädiatrische ALL-Patienten).
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Zu den bei diesen Patienten beobachteten Toxizitäten gehören Erbrechen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase-Spiegel und makulopapulöser Ausschlag.
The toxicities observed in these patients included vomiting, hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash.
Es existiert keine spezifische Antidot-Therapie.
No specific antidotal therapy exists.
Ein sofortiger Abbruch der Therapie, sorgfältige Beobachtung und die Einleitung geeigneter Unterstützungsmaßnahmen werden empfohlen.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation and initiation of appropriate supportive measures are recommended.
Antineoplastische Mittel
Antineoplastic agents
Clofarabin ist ein Purinnucleosid-Antimetabolit.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
Es wird angenommen, dass seine antitumorigene Aktivität auf 3 Mechanismen basiert: • DNA-Polymerase-α -Hemmung, die zu einer Beendigung der DNA-Ketten-Verlängerung und/oder DNA-Synthese / Reparatur führt. • Ribonucleotid-Reduktasehemmung mit Reduktion der zellulären Desoxynucleotid-Triphosphat- (dNTP) Pools. • Aufhebung der Unversehrtheit der Mitochondrienmembran durch die Freisetzung von Cytochrom C und anderer proapoptotischer Faktoren, die selbst in nicht-teilenden Lymphozyten zum programmierten Zelltod führen.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Clofarabin muss zunächst in die Zielzellen diffundieren oder transportiert werden, wo es nacheinander von den intrazellulären Kinasen zu Mono- und Biphosphat und schließlich zu dem aktiven Konjugat Clofarabin 5’ -Triphosphat phosphoryliert wird.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
Clofarabin hat eine hohe Affinität zu einem der aktivierenden phosphorylierenden Enzyme, Desoxycytidin-Kinase, die die des natürlichen Substrats Desoxycytidin übersteigt.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
Darüber hinaus besitzt Clofarabin eine größere Resistenz gegen zelluläre Degradation durch Adenosin-Deaminase und verminderte Empfindlichkeit gegen phosphorolytische Spaltung als andere aktive Substanzen seiner Klasse, während die Affinität von Clofarabin-Triphosphat zu DNA-
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
Pharmakodynamische Wirkungen:
Pharmacodynamic effects:
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Clofarabin das Zellwachstum in einer Vielzahl von schnell wachsenden hämatologischen und soliden Tumorzell-Linien hemmt und für diese zytotoxisch ist.
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Außerdem war es aktiv gegen quieszente Lymphozyten und Makrophagen.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
Darüber hinaus verzögerte Clofarabin das Tumorwachstum und verursachte in einigen Fällen eine Tumorregression in einer Mischung von humanen und murinen Tumor-Xenotransplantaten, die Mäusen implantiert worden waren.
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
Klinische Wirksamkeit:
Clinical efficacy:
Independent Response Review Panel) die folgenden Reaktionsquoten festgelegt, die auf den von der Children's Oncology Group erstellten Definitionen basieren:
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
VR = Vollständige Remission
CR = Complete Remission
Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen: • Kein Beweis für zirkulierende Blastozyten oder extramedulläre Erkrankung • Ein M1-Knochenmark (≤ 5% Blasten) • Erholung der peripheren Zählungen (Plättchen ≥ 100 x 109/l und ANC ≥ 1,0 x 109/l)
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
VRp = Vollständige Remission bei fehlender Erholung der Plättchen- Gesamtzahl PR = Partielle Remission
CRp = Complete Remission in the Absence of Total Platelet Recovery PR = Partial Remission
• Patienten, die alle Kriterien für eine VR erfüllen, deren Plättchenzählung jedoch keinen Wert > 100 x 109/l erreicht hat Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen: • Vollständiges Verschwinden von zirkulierenden Blasten • Ein M2-Knochenmark (≥ 5% und ≤ 25% Blasten) und Erscheinen von normalen Progenitorzellen • Ein M1-Knochenmark, das nicht die Voraussetzungen für die Beurteilung VR oder VRp erfüllt
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
Gesamtremissionsrate
Overall Remission (OR) Rate
• (Anzahl der Patienten mit VR + Anzahl der Patienten mit VRp) ÷ Anzahl in Frage kommender Patienten, die Clofarabin erhalten haben
• (Number of patients with a CR + Number of patients with a CRp) ÷ Number of eligible patients who received clofarabine
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin wurde in einer offenen, nicht-vergleichenden Dosiseskalationsstudie der Phase I an 25 pädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie (17 ALL, 8 AML) beurteilt, bei denen die Standardtherapie erfolglos geblieben war oder für die keine andere Therapie existierte.
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
Die Dosierung begann bei 11,25 mit einer Eskalation auf 15, 30, 40, 52 und 70 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion an 5 Tagen alle 2 bis 6 Wochen, abhängig von Toxizität und Ansprechen.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
13 dieser Patienten (9 ALL, 4 AML) wurden nach dem Clofarabin- Dosierungsschema 52 mg/m2/Tag behandelt.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
Von den 17 ALL-Patienten erreichten 4 eine vollständige Remission (24%, VR) und 1 eine partielle Remission (6%, PR) bei variierenden Dosierungen.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
Dosisbegrenzende Toxizitäten waren in dieser Studie Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase- Spiegel und makulopapulöser Ausschlag bei 70 mg/m2/Tag (2 ALL Patienten; siehe Abschnitt 4.9).
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Es wurde eine multizentrische, offene, nicht-vergleichende Studie der Phase II mit Clofarabin durchgeführt, um die Gesamtremissionsrate bei stark vorbehandelten Patienten (≤ 21 Jahre bei Erstdiagnose) mit rezidivierender oder refraktärer ALL – definiert nach der französisch-amerikanisch- britischen Klassifikation – zu bestimmen.
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
Die in der oben beschriebenen Phase I-Studie identifizierte maximal verträgliche Dosis von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wurde alle 2 bis 6 Wochen als intravenöse Infusion an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht.
9 administered by intravenous infusion for 5 consecutive days every 2 to 6 weeks.
In der nachfolgenden Tabelle sind die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für diese Studie zusammengefasst.
The table below summarises the key efficacy results for this study.
Patienten mit ALL durften nicht für eine Therapie mit höherem Heilungspotenzial in Frage kommen und mussten sich im zweiten oder einem weiterem Rezidiv befinden und/oder refraktär sein, d.h. nach 10 mindestens zwei vorherigen Behandlungsschemata keine Remission erreicht haben.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
Bevor sie in der Studie registriert wurden, hatten 58 der 61 Patienten (95%) 2 bis 4 unterschiedliche Induktionstherapien erhalten und 18/61 (30%) dieser Patienten hatten sich zuvor mindestens 1 hämatologische Stammzellentransplantation (HSCT) unterzogen.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Das mittlere Alter der behandelten Patienten (37 männlich, 24 weiblich) betrug 12 Jahre.
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
Die Verabreichung von Clofarabin führte zu einer dramatischen und schnellen Reduktion der peripheren Leukämiezellen bei 31 der 33 Patienten (94%), die einen messbaren absoluten Ausgangswert der Blastenanzahl hatten.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
Die 12 Patienten, die eine Gesamtremission erreichten (VR + VRp), hatten eine mittlere Überlebenszeit von 66,6 Wochen, vom Datum der Datensammlung an gerechnet.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
Reaktionen konnten in unterschiedlichen Immunphänotypen von ALL gesehen werden, einschließlich prä-B-Zellen und T-Zellen.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Obwohl die Transplantationsquote kein Studien-Endpunkt war, erhielten 10/61 Patienten (16%) eine HSCT nach der Behandlung mit Clofarabin (3 nach Erreichen einer VR, 2 nach einer VRp, 3 nach einer PR, 1 Patient, der vom IRRP als Behandlungsfehlschlag eingestuft wurde und 1, der vom IRRP als nicht beurteilbar betrachtet wurde).
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
Die Reaktionsdauer ist bei Patienten, die eine HSCT erhielten, nicht eindeutig.
Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
Wirksamkeitsergebnisse der pivotalen Studie an Patienten (bei der Erstdiagnose ≤ 21 Jahre) mit rezidivierender oder refraktärer ALL nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien Reaktions-
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
ITT-
ITT*
Mittlere Dauer der
Median duration of
Mittlere Zeitdauer
Median overall
Mittlere
category
kategorie
patients (n = 61)
*Patienten Remission (Wochen) bis zur Progression (n = 61) (95% (Wochen)** Konfidenzintervall) (95% Konfidenzintervall)
remission (weeks) (95% CI)
Gesamtüberlebenszeit (Wochen) (95% Konfidenzintervall)
progression (weeks)** (95% CI)
Gesamtremission (VR + VRp) VR
Overall remission (CR + CRp) CR
12 28,6 37,0 (20%) (9,7 bis 58,6) (15,4 bis 61,9) 7 47,9 56,1 (12%) (6,1 bis -) (13,7 bis -)
12 (20%) 7 (12%)
66,6 (53,7 bis 89,4) 66,6 (66,6 bis 89,4)
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
VRp
CRp
5 28,6 37,0 (8%) (4,6 bis 35,4) (9,1 bis 39,4)
5 (8%)
53,7 (9,1 bis -)
53.7 (9.1 to -)
6 5,2 8,6 (10%) (2,3 bis -) (6,3 bis -)
6 (10%)
33,0 (18,1 bis -)
33.0 (18.1 to -)
VR + VRp + PR Behandlungsfehl
CR + CRp + PR Treatment failure
18 11,7 20,4 (30%) (6,1 bis 47,9) (10,6 bis 56,1) 33 nicht zutreffend
18 (30%) 33 (54%)
66,6 (42,0 bis 89,4)
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
schlag Nicht beurteilbar
Not evaluable
(54%) 4,0 10 nicht zutreffend (3,4 bis 5,1) (16%)
10 (16%)
7,6 (6,7 bis 12,6)
(6.7 to 12.6)
61 nicht zutreffend 5,4 (100%) (4,0 bis 6,1)
61 (100%)
12,9 (7,9 bis 18,1)
12.9 (7.9 to 18.1)
*ITT = intention to treat. **Patienten, die zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchungen am Leben und in Remission waren, wurden für die Analyse zu diesem Zeitpunkt zensiert.
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
Klinische Sicherheit:
Clinical safety:
Siehe Abschnitt 4.8.
See section 4.8.
Die Pharmakokinetik von Clofarabin wurde an 40 Patienten im Alter von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML untersucht.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
Die Patienten waren in einer einzelnen Phase I- (n = 12) oder zwei Phase II- (n = 14 / n = 14) Sicherheits- und Wirksamkeits-Studie registriert und erhielten mehrere Dosen Clofarabin per intravenöse Infusion (siehe Abschnitt 5.1).
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
Pharmakokinetik bei Patienten von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML nach Verabreichung mehrerer Dosen Clofarabin per intravenöse Infusion Parameter
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
Schätzungen nach nicht-
Estimates based on
Schätzungen nach anderer
Estimates based on other
kompartimentärer Analyse (n = 14 / n = 14)
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
Analyse
analysis
Distributionsvolumen (Fließgleichgewicht)
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
172 l/m2
172 l/ m2
47,1% 27,0%
47.1% 27.0%
β Halbwertzeit von Clofarabin
β half-life of clofarabine
5,2 Stunden
5.2 hours
Halbwertzeit von Clofarabin- Triphosphat
Half-life of clofarabine triphosphate
24 Stunden
> 24 hours
Systemische Clearance Renale Clearance Im Urin ausgeschiedene Dosis
Renal clearance Dose excreted in urine
28,8 l/h/m2 10,8 l/h/m2 57%
10.8 l/ h/ m2 57%
Eine multivariate Analyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Clofarabin gewichtsabhängig ist, und obwohl gezeigt werden konnte, dass die Zahl der weißen Blutkörperchen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Clofarabin hat, schien diese nicht hinreichend zu sein, um die Dosierungsverordnung eines Patienten anhand der Leukozytenzählung zu individualisieren.
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
Eine intravenöse Infusion von 52 mg/m2 Clofarabin erzeugte eine äquivalente Exposition in einem breiten Gewichtsbereich.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
Jedoch ist Cmax umgekehrt proportional zum Patientengewicht, und daher haben kleine Kinder am Ende der Infusion möglicherweise einen höheren Cmax-Wert als ein typisches 40 kg schweres Kind, das die gleiche Dosis Clofarabin pro m2 erhalten hat.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
Dementsprechend sollten bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg längere Infusionszeiten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Clofarabin wird durch eine Kombination von renaler und nicht-renaler Exkretion ausgeschieden.
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
Nach 24 Stunden werden etwa 60% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Die Klärraten von Clofarabin scheinen viel höher als die glomeruläre Filtrationsraten zu sein, was auf Filtration und tubuläre Sekretion als Eliminationsmechanismen der Nieren hinweist.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
Da Clofarabin jedoch nicht nachweisbar durch das Cytochrom P450- (CYP-) Enzymsystem metabolisiert wird, bleiben die nicht- renalen Eliminationswege derzeit unbekannt.
However, as clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system, pathways of non-renal elimination currently remain unknown.
Zwischen Patienten mit ALL und AML oder zwischen weiblichen und männlichen Patienten wurden keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
In dieser Population konnte keine Beziehung zwischen Clofarabin- oder Clofarabin-Triphosphat- Exposition und der Wirksamkeit bzw. der Toxizität festgestellt werden.
No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
Spezielle Populationen:
Special populations:
Erwachsene (> 21 und < 65 Jahre):
Adults (> 21 and < 65 years old):
Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei erwachsenen Patienten vor.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in adult patients.
Die Pharmakokinetik von Clofarabin bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer AML nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg/m2 Clofarabin per intravenöse Infusion über 1 Stunde war jedoch vergleichbar mit der oben beschriebenen der Patienten von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML nach Verabreichung von 52 mg/m2 Clofarabin per intravenöse Infusion über 2 Stunden an fünf aufeinander folgenden Tagen.
However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre):
Elderly patients (≥ 65 years old):
Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei älteren Patienten vor.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in elderly patients.
Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin ≥ 2 x ULN für das jeweilige Alter) vor, und Clofarabin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys (see sections 4.3 and 4.4).
Bislang liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Clofarabin bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance vor.
To date, there are limited data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance.
Jedoch weisen diese Daten darauf hin, dass Clofarabin sich bei solchen Patienten akkumulieren könnte (siehe Abbildung unten und Abschnitte 4.2 und 4.4).
However, these data indicate that clofarabine may accumulate in such patients (see figure below and sections 4.2 and 4.4).