qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Nebenwirkungen, die numerisch bei den Patienten unter CELSENTRI 300 mg zweimal täglich plus OBT häufiger auftraten, als unter der OBT alleine und deren Häufigkeit ≥ 1% betrug
Adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%
Untersuchungen
System Organ Class Investigations
Erhöhung der Alanin-
Adverse Reaction alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, gamma-glutamyltransferase increased, weight decreased
Häufig
Frequency common
Aminotransferase, Aspartat- Aminotransferase, Gammaglutamyltransferase; Gewichtsverlust Erkrankungen des Nervensystems
Nervous system disorders
Schwindelgefühl, Parästhesie, Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Schläfrigkeit
dizziness, paraesthesia, dysgeusia, somnolence
Häufig
common
Husten
Cough
Übelkeit
nausea
Erbrechen,
very common
Bauchschmerzen,
vomiting, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia, constipation
Dyspepsie, Gefühl der Aufgeblähtheit, Verstopfung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Skin and subcutaneous tissue disorders
Hautausschlag, Juckreiz
rash, pruritus
Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen
muscle spasms, back pain
Kraftlosigkeit
Asthenia
Die klinisch relevanten Nebenwirkungen, welche bei weniger als 1% der erwachsenen Patienten auftraten, die CELSENTRI in Phase-3-Studien erhielten, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies are presented below.
Tabelle 4:
Table 4.
Klinisch relevante Nebenwirkungen, welche bei weniger als 1% der erwachsenen Patienten auftraten, die CELSENTRI in Phase-3-Studien erhielten
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies
myokardiale Ischämie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
System Organ Class Cardiac disorders
Panzytopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie
Adverse Reaction myocardial infarction, myocardial
Gelegentlich
Frequency uncommon
Gelegentlich
9 ischaemia
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Blood and lymphatic system disorders
Atemnot, Bronchospasmen
pancytopenia, neutropenia, lymphadenopathy
Gelegentlich
uncommon
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nervous system disorders
Pankreatitis, rektale Blutungen
loss of consciousness, epilepsy, petit mal epilepsy, convulsion, facial palsy, polyneuropathy, areflexia
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
Nierenversagen, Polyurie
respiratory distress, bronchospasm
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gastrointestinal disorders Renal and urinary disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
pancreatitis, rectal haemorrhage renal failure, polyuria Myositis
Gelegentlich
uncommon uncommon uncommon
Leber- und Gallenerkrankungen Psychiatrische Erkrankungen
Infections and infestations Hepatobiliary disorders Psychiatric disorders
Leberzirrhose Halluzinationen
Pneumonia hepatic cirrhosis Hallucination
Gelegentlich Gelegentlich
uncommon uncommon uncommon
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Laborwertveränderungen Tabelle 5 zeigt die Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 (ACTG-Kriterien) mit einer Häufigkeit von ≥ 1%, basierend auf den maximalen Veränderungen der Laborwerte unabhängig vom Ausgangswert.
Laboratory abnormalities Table 5 shows the incidence ≥ 1% of Grade 3-4 Abnormalities (ACTG Criteria) based on the maximum shift in laboratory test values without regard to baseline values.
48 Wochen).
Incidence ≥ 1% of grade 3-4 abnormalities (ACTG criteria) based on maximum shift in laboratory test values without regard to baseline studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (pooled analysis, up to 48 weeks)
Laborparameter
Celsentri 300 mg
Grenzwert
OBT
CELSENTRI 300 mg zweimal täglich plus OBT
Laboratory parameter
OBT
Limit
alleine
twice daily + OBT
N = 421* (%)
alone
= 207* (%)
=421* (%)
2,9
N
Normbereichs
=207* (%)
x Obergrenze des Normbereichs
Aspartate aminotransferase Alanine aminotransferase Total bilirubin Amylase Lipase Absolute neutrophil count ULN:
Gesamt Bilirubin
Upper Limit of Normal
x Obergrenze des Normbereichs
> 5.0x ULN > 5.0x ULN > 5.0x ULN > 2.0x ULN > 2.0x ULN < 750/ mm3
x Obergrenze des Normbereichs
4.5 2.4 5.7 5.5 4.9 3.8
Absolute Neutrophilenzahl
2.9 3.4 5.3 5.8 6.3 1.9
* Prozentangabe basierend auf der Gesamtzahl der Patienten, die für jeden Laborparameter untersucht wurden
* Percentages based on total patients evaluated for each laboratory parameter
12 Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekrose berichtet.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Die höchste Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1200 mg.
The highest dose administered in clinical studies was 1200 mg.
Das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie stellte die dosislimitierende Nebenwirkung dar.
The dose limiting adverse reaction was postural hypotension.
12fachen der beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosierung von 300 mg zweimal täglich erwarteten Konzentration entsprachen, zu einer Verlängerung des QT-Intervalls.
Prolongation of the QT interval was seen in dogs and monkeys at plasma concentrations 6 and 12 times, respectively, those expected in humans at the maximum recommended dose of 300 mg twice daily.
In den Phase-3-Studien mit der empfohlenen Dosis von Maraviroc und in einer speziellen Pharmakokinetikstudie zur Überprüfung einer möglichen Verlängerung des QT-Intervalls durch CELSENTRI wurde jedoch im Vergleich zu der OBT alleine keine klinisch signifikante QT-Verlängerung festgestellt.
However, no clinically significant QT prolongation compared to OBT alone was seen in the Phase 3 clinical studies using the recommended dose of maraviroc or in a specific pharmacokinetic study to evaluate the potential of CELSENTRI to prolong the QT interval.
Für eine Überdosierung mit CELSENTRI gibt es kein spezifisches Antidot.
10 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
B. einer Lagerung des Patienten in Rückenlage sowie einer sorgfältigen Überwachung der Vitalfunktionen, des Blutdrucks und des EKGs.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures including keeping the patient in a supine position, careful assessment of patient vital signs, blood pressure and ECG.
Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem, aktivem Maraviroc durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden.
If indicated, elimination of unabsorbed active maraviroc should be achieved by emesis or gastric lavage.
Die Anwendung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Da Maraviroc nur in geringem Ausmaß an Proteine bindet, kann eine Dialyse hilfreich bei der Elimination dieses Arzneimittels sein.
Since maraviroc is moderately protein bound, dialysis may be beneficial in removal of this medicine.
Antivirale Arzneistoffe zur systemischen Anwendung, andere antivirale Arzneistoffe ATC-Code:
Antivirals for systemic use, Other Antivirals ATC code:
Wirkmechanismus Maraviroc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten.
Maraviroc is a member of a therapeutic class called CCR5 antagonists.
Maraviroc bindet selektiv an den Chemokin-Rezeptor CCR5 beim Menschen, wodurch das Eindringen des CCR5- tropen HIV-1 in die Zielzellen verhindert wird.
Maraviroc selectively binds to the human chemokine receptor CCR5, preventing CCR5-tropic HIV-1 from entering cells.
Antivirale Aktivität in vitro Maraviroc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität gegen Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen können (dual-trope oder CXCR4-trope Viren werden nachstehend gemeinsam als „ CXCR4 nutzende Viren“ bezeichnet).
Maraviroc has no antiviral activity in vitro against viruses which can use CXCR4 as their entry co- receptor (dual-tropic or CXCR4-tropic viruses, collectively termed ‘ CXCR4-using’ virus below).
Der Serum adjustierte EC90-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1 Isolaten betrug 0,57 ng / ml (0,06 bis 10,7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen getesteten Subtypen.
The serum adjusted EC90 value in 43 primary HIV-1 clinical isolates was 0.57 (0.06 – 10.7) ng/ mL without significant changes between different subtypes tested.
Die antivirale Aktivität von Maraviroc gegen HIV-2 wurde nicht untersucht.
The antiviral activity of maraviroc against HIV-2 has not been evaluated.
Detailinformationen finden sich unter http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.
For details please refer to http: / /www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
Bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Zellkulturen, zeigte die Kombination von Maraviroc mit einer Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, Proteaseinhibitoren oder dem HIV- Fusionshemmer Enfuvirtid keinen antagonistischen Effekt.
When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic with a range of NRTIs, NNRTIs, PIs or the HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
13 Resistenz Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Selektion von Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus) oder durch Selektion resistenter Viren, die weiterhin CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).
Viral escape from maraviroc can occur via 2 routes: the selection of virus which can use CXCR4 as its entry co-receptor (CXCR4-using virus) or the selection of virus that continues to use exclusively CCR5 (CCR5-tropic virus).
In vitro Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Viren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam es zur Selektion von HIV-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Maraviroc.
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc have been selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory strains, 2 clinical isolates).
Die Viren mit Resistenz gegen Maraviroc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von einem CCR5-tropen Virus in ein CXCR4-tropes Virus.
The maraviroc-resistant viruses remained CCR5-tropic and there was no conversion from a CCR5-tropic virus to a CXCR4- using virus.
Die Konzentration-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100%ige Hemmwirkung erreichten.
Phenotypic resistance: concentration response curves for the maraviroc-resistant viruses were characterized phenotypically by curves that did not reach 100% inhibition in assays using serial dilutions of maraviroc.
Herkömmliche Änderungen in den IC50 / IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der Virushülle (das virale Protein, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet).
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Bei den verschiedenen Isolaten waren die Positionen dieser Mutationen uneinheitlich.
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
Daher ist die Bedeutung dieser Mutationen für die Empfindlichkeit anderer Viren auf Maraviroc nicht bekannt.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
Kreuzresistenz in vitro In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber nukleosidischen Reverse- Transkriptasehemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, Proteaseinhibitoren und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc.
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Gegen Maraviroc resistente Viren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem Proteaseinhibitor Saquinavir.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
In-vivo Unbehandelte Patienten Das Resistenzprofil bei unbehandelten Patienten wurde nicht bestimmt.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Vorbehandelte Patienten In den pivotalen Studien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7,6% der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual / gemischt-tropen Viruspopulationen.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Viren Bei 60% der Personen, die nicht auf die Behandlung mit CELSENTRI ansprachen, wurde zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen.
Failure with CXCR4-using virus:
Im Behandlungsarm mit OBT alleine lag der Anteil bei 6% der Therapieversager.
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
Um die wahrscheinliche Herkunft des während der Behandlung aufgetretenen, CXCR4 nutzenden Virus herauszufinden, wurden die Viren von 20 repräsentativen Personen (16 Personen aus dem CELSENTRI-Arm und 4 Personen aus dem Behandlungsarm mit OBT alleine), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen werden konnte, einer detaillierten klonalen Analyse unterzogen.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Aus dieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Virus eher von einem bereits vorhandenen CXCR4 nutzenden Virus stammt, das durch den Test vor Behandlungsbeginn nicht nachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus einem bei Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-tropen Virus entstanden wäre.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Eine Analyse des Tropismus nach Versagen einer Behandlung mit CELSENTRI mit CXCR4 nutzendem Virus zeigte, dass nach Absetzen von CELSENTRI bei der Mehrzahl der Patienten in der Nachbeobachtungsphase die Viruspopulation zum CCR5-Tropismus zurückkehrte.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Bei 30 von 44 untersuchten Patienten kehrte die Viruspopulation über eine Nachbeobachtungsphase von 203 Tagen wieder zu einem reinen CCR5-Tropismus zurück und bei 14 Patienten war weiterhin
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
16 Tage).
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Auf der Basis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil gegenüber anderen antiretroviralen Arzneimitteln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Viren ähnlich zu sein wie das der CCR5-tropen Viruspopulationen zu Behandlungsbeginn.
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
Daher muss bei der Auswahl der Behandlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Viren, die Teil der zunächst unentdeckten, CXCR4 nutzenden Virenpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie die CCR5-trope Viruspopulation.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Viren Phänotypische Resistenz:
Failure with CCR5-tropic virus:
Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Viren zum Zeitpunkt des Therapieversagens unter CELSENTRI wiesen 22 von 58 Patienten Viren auf mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc.
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Bei den restlichen 36 Patienten ergab eine exploratorische virologische Analyse bei einer repräsentativen Gruppe keinen Hinweis auf ein Virus mit verringerter Empfindlichkeit, ein klinisch validierter Grenzwert für ein reduziertes virologisches Ansprechen ist bisher nicht ermittelt worden.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
Bei letzterer Gruppe ließen Hinweise auf eine mangelhafte Compliance schließen (niedrige und schwankende Wirkstoffspiegel und in vielen Fällen eine hohe verbleibende Residualaktivität der optimierten Basistherapie).
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Bei Patienten mit Therapieversagen bei ausschließlich R5-tropen Viren kann Maraviroc dennoch als aktiv erachtet werden, falls die maximale prozentuale Inhibition (MPI) ≥ 95% beträgt (Pheno Sense Entry Assay).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Die Residualaktivität in vivo bei Viren mit MPI-Werten < 95% wurde noch nicht bestimmt.
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
Genotypische Resistenz:
Genotypic resistance:
Aufgrund der hohen Variabilität der V3-Sequenzen und der geringen Anzahl der bisher analysierten Proben können derzeit keine wesentlichen Mutationen (V3-Loop) identifiziert werden.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Klinische Ergebnisse
Clinical Results
Studien an vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren:
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Die klinische Wirksamkeit von CELSENTRI (in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Spiegel und CD4-Zellzahlen im Plasma, wurde in zwei pivotalen, noch laufenden, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE- 2; n = 1076) bei HIV-1 infizierten Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes Virus mit dem Trofile-Test von Monogram nachgewiesenen worden war.
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥ 1 nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥ 1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥ 2 Proteaseinhibitoren und / oder Enfurvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
2:
12 resistance to at least one member of each class.
1 auf 300 mg CELSENTRI (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg CELSENTRI zweimal täglich oder Plazebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (außer niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
Tabelle 6:
Table 6:
Demografischen Patientendaten und Ausgangswerte der Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 (gepoolte Analyse)
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
Demografische Daten und Ausgangswerte
Demographic and Baseline Characteristics
CELSENTRI 300 mg zweimal täglich plus OBT N = 426
300 mg twice daily + OBT
OBT alleine N = 209
= 209 45.7
Alter (Jahre)
(Range, years) Male Sex
21 bis 73 89,7%
21-73 89.7%
29 bis 72 88,5%
29-72 88.5%
Weiße / Schwarze / Andere
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
85,2%
85.2% /
/ 12% / 2,8% 15
12% / 2.8% 4.85 166.8
85,2% / 12,4%
85.2% /
/ 2,4%
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
Spanne (Zellen / mm3)
(range, cells/ mm3)
2,0 bis 820,0
(2.0-820.0)
bis 675,0
(1.0-675.0)
Viruslast bei Screening ≥ 100.000 Kopien / ml
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
179 (42,0%)
179 (42.0%)
84 (40,2%)
84 (40.2%)
Anfängliche CD4+ Zellzahl unter 200 Zellen / mm3 Anzahl (Prozentsatz) der Patienten mit genotypischem Empfindlichkeits-Score (GSS- Score)
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
250 (58,7%)
250 (58.7%)
118 (56,5%)
118 (56.5%)
0 1 2 ≥ 3 GeneSeq-Resistenztest
0 1 2 ≥ 3
102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)
102 (23.9%) 138 (32.4%) 80 (18.8%) 104 (24.4%)
51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)
51 (24.4%) 53 (25.4%) 41 (19.6%) 59 (28.2%)
In den pivotalen klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderen ethnischen Gruppen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehr limitierte Daten vorliegen.
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
Dies war unabhängig vom Tropismus.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
Tabelle 7:
Table 7.
Therapieergebnisse nach 48 Wochen randomisierter Behandlung (Gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Differenz1
Outcomes
alleine
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT N=426
(Konfidenzintervall2)
OBT alone N=209
täglich plus OBT
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
Veränderung des HIV-1-RNA-
Change from baseline
-1,84
-1.84
-1,05
-1.05
Werts gegenüber dem Ausgangwert (log10 Kopien / ml)
(log10 copies/ mL)
(-1,33 bis -0,78)
(-1.33, -0.78)
Anteil Patienten mit HIV-RNA- Wert unter 400
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
56,1%
56.1%
(3,24 bis 7,00)
4.76 (3.24, 7.00)
Anteil Patienten mit HIV-RNA- Wert unter 50
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
45,5%
45.5%
16,7%
16.7%
(2,96 bis 6,83)
4.49 (2.96, 6.83)
Veränderung der CD4-Zellzahl
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
124,07
124.07
63,13
60.93
(44,28 bis 81,99)
63.13 (44.28, 81.99)
Bei allen Wirksamkeits-Endpunkten war das Konfidenzintervall 95%, außer für die Veränderung des HIV-1-RNA-Werts gegenüber dem Ausgangwert, bei dem es 97,5% betrug
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
CELSENTRI 300 mg zweimal täglich plus OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen wirksamer als OBT alleine (siehe Tabelle 8).
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
B. < 50 Zellen / µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg.
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
B. ausgeprägte Resistenzen und eine hohe Viruslast zu Behandlungsbeginn.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Gegenüber OBT alleine, wies CELSENTRI jedoch immer noch einen signifikanten Behandlungsvorteil auf (siehe Tabelle 8).
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Tabelle 8:
Table 8.
Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter 50 Kopien / ml erreichten (Gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2, ITT)
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
HIV-1-RNA-Wert unter 50 Kopien / ml
HIV-1 RNA < 50 copies/ ml
Subgruppen
Subgroups
CELSENTRI 300 mg zweimal täglich plus OBT N = 426
twice daily + OBT
OBT alleine N = 209
Baseline HIV-1 RNA:
Ausgangswert des HIV-1-RNA- Werts: < 5,0 log10 Kopien / ml ≥ 5,0 log10 Kopien / ml Ausgangswert der CD4-Zellzahl (Zellen / µl):
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
58,4% 34,7%
58.4% 34.7%
26,0% 9,5%
26.0% 9.5%
< 50 50 bis 100 101 bis 200 201 bis 350 ≥ 350
50-100 101-200 201-350 ≥ 350
16,5 36,4 56,7 57,8 72,9
36.4 56.7 57.8 72.9
2,6 12,0 21,8 21,0 38,5
12.0 21.8 21.0 38.5
Anzahl aktiver, antiretroviraler Arzneimittel in der OBT1,2:
Number of active ARVs in OBT1,2:
0 1 2 ≥ 3 1
≥ 3
32,7% 44,5% 58,2% 62%
62%
2,0% 7,4% 31,7% 38,6%
38.6%
Absetzen der Therapie oder virologisches Nichtansprechen 2
Discontinuations or virological failures considered as failures.
wurde als Nichtansprechen gewertet
2 Based on GSS.
Basierend auf dem genotypischen Empfindlichkeits-Score (GSS-Score)
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2.
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
Ohne dass sich negative Auswirkungen auf Viruslast oder CD4-Zellzahlen gezeigt hätten, konnte in dieser Studie weder eine Überlegenheit noch eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber OBT alleine gezeigt werden.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
17 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
5.2 Pharmacokinetic properties
Die Resorption von Maraviroc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte.
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
0,5 bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300-mg-Tablette erreicht.
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
Über diesen Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral angewendetem Maraviroc nicht dosisproportional.
The pharmacokinetics of oral maraviroc are not dose proportional over the dose range.
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis beträgt 23%, bei einer 300-mg- Dosis werden 33% geschätzt.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
Maraviroc ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Bei Einnahme einer 300-mg-Tablette zusammen mit einem fettreichen Frühstück verringerte sich die Cmax und die AUC von Maraviroc bei gesunden Probanden um 33%.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
In den Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Maraviroc (siehe Abschnitt 5.1) gab es keine Einschränkungen hinsichtlich der Nahrungszufuhr.
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
Daher kann CELSENTRI in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
76% an Proteine gebunden vor und weist eine mäßige Affinität zu Albumin und saurem Alpha-1-Glykoprotein auf.
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
Studien am Menschen sowie in-vitro-Studien mit Lebermikrosomen und exprimierten Enzymen haben gezeigt, dass Maraviroc hauptsächlich über das Cytochrom-P450-System zu Abbauprodukten metabolisiert wird, die im Wesentlichen inaktiv gegen HIV-1 sind.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
In-vitro-Studien zeigen, dass CYP3A4 das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Maraviroc darstellt.
In vitro studies indicate that CYP3A4 is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.
Weiterhin haben in-vitro-Studien gezeigt, dass die polymorphen Enzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 nur unwesentlich zum Metabolismus von Maraviroc beitragen.
In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.
42% der Radioaktivität) aus unverändertem Maraviroc.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
22% der Radioaktivität), welches durch N-Dealkylierung entstanden ist.
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
Dieser polare Metabolit weist keine wesentliche pharmakologische Aktivität auf.
This polar metabolite has no significant pharmacological activity.
Weitere Metaboliten entstehen durch Monooxygenierung und haben nur einen unbedeutenden Anteil an der Radioaktivität des Plasmas.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Es wurde eine Massenbilanz- / Exkretionsstudie durchgeführt, bei der eine Einzeldosis von 300 mg 14C-markiertem Maraviroc zum Einsatz kam.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
20% der Radioaktivität im Urin und 76% in den Faeces wiedergefunden.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
Unverändertes Maraviroc war dabei der Hauptbestandteil im Urin (durchschnittlich 8% der Dosis) und in den Faeces (durchschnittlich 25% der Dosis).
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
Der Rest wurde als Metaboliten ausgeschieden.
The remainder was excreted as metabolites.
10,17 l / h.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Bei pädiatrischen Patienten wurde die Pharmakokinetik von CELSENTRI nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
In den Studien der Phasen 1 / 2a sowie 3 (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysen durchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht.
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Nachdem jedoch die renale Clearance beim Fehlen von CYP3A4- Hemmern weniger als 25% zur gesamten Clearance beiträgt, sollte der Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die Elimination von Maraviroc vernachlässigbar sein.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
In Gegenwart von Hemmern des Metabolismus kann die renale Clearance bis zu 70% der Gesamt-Clearance von Maraviroc ausmachen, sodass dann eine gestörte Nierenfunktion in diesen Fällen zu einer erhöhten Maraviroc-Exposition führen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
Maraviroc wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert.
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von 300 mg CELSENTRI als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; n = 8) und mäßiger (Child-Pugh-Klasse B; n = 8) Leberinsuffizienz mit der bei gesunden Personen (n = 8) verglichen.
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
46% erhöht.
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
Aufgrund begrenzter Daten von Patienten mit einer eingeschränkten metabolischen Kapazität und erhöhter renaler Clearance, können die Auswirkungen einer mäßigen Leberinsuffizienz hierbei unterschätzt werden.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
Die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden.
The results should therefore be interpreted with caution.
Bei Personen mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Asiaten und Angehörigen der schwarzen Bevölkerung beobachtet.
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
The pharmacokinetics in other races has not been evaluated.
Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
Die primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen vorhanden (100%ige Belegung der Rezeptoren) und eingeschränkt vorhanden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und beim Hund.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
Bei Mäusen und bei Menschen, denen durch einen genetischen Defekt die CCR5- Rezeptoren fehlten, wurden keine bedeutsamen nachteiligen Folgen berichtet.
In mice and human beings that lack CCR5 receptors through genetic deletion, no significant adverse consequences have been reported.
Hinweise auf Arrhythmien bestanden nicht.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung bei Ratten haben die Leber als primäres Zielorgan der Toxizität herausgestellt (Erhöhung der Transaminasen, Hyperplasie des Gallengangs, Nekrosen).
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
Das kanzerogene Potenzial von Maraviroc wurde in einer 6-Monatsstudie an transgenen Mäusen und einer Studie an Ratten über 24 Monate untersucht.
Maraviroc was evaluated for carcinogenic potential by a 6 month transgenic mouse study and a 24 month study in rats.
Bei Mäusen wurde, bei systemischen Expositionen (Messung der AUC0-24 des ungebundenen Wirkstoffs), die im Bereich vom 7-bis 39fachen der Konzentration beim Menschen nach Einnahme von 300 mg zweimal täglich lagen, keine statistisch signifikante Erhöhung der Tumorhäufigkeit berichtet.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Bei einer systemischen Exposition, die um das 21-fache über der des beim Menschen bei Einnahme von 300 mg zweimal täglich erwarteten lag, verursachte Maraviroc bei Ratten Schilddrüsenadenome mit adaptiven Leberveränderungen.
In rats, administration of maraviroc at a systemic exposure 21-times the expected human exposure produced thyroid adenomas associated with adaptive liver changes.
Dies wurde jedoch als wenig relevant für den Menschen bewertet.
These findings are considered of low human relevance.
Weiterhin wurden in der Studie an Ratten bei einer systemischen Exposition, die mindestens um das 15-fache über der beim Menschen erwarteten freien Exposition lag, Cholangiokarzinome (bei 2 von 60 Männchen unter 900 mg / kg) und Cholangiome (bei 1 von 60 Weibchen unter 500 mg /kg) beobachtet.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
Maraviroc war nicht mutagen oder genotoxisch in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo- Untersuchungen einschließlich reverser Mutationstests bei Bakterien, Chromosomenaberrationstests bei Humanlymphozyten und Mikronucleustests bei Knochenmarkzellen der Ratte.
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
Maraviroc beeinflusste das Geschlechtsverhalten oder die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten nicht, und ließ die Spermien von behandelten männlichen Ratten bis zu einer Dosis von 1.000 mg / kg unbeeinflusst.
Maraviroc did not impair mating or fertility of male or female rats, and did not affect sperm of treated male rats up to 1000 mg/ kg.
Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht dem 39fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich.
The exposure at this dose level corresponded to 39-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Embryofötale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen bis zu Konzentrationen durchgeführt, die dem 39- und 34fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich entsprachen.
Embryofoetal development studies were conducted in rats and rabbits at doses up to 39- and 34-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Bei maternaltoxischen Dosen wiesen bei den Kaninchen 7 Foeten äußerliche Anomalien auf und 1 Foetus bei einer mittleren Dosis von 75 mg / kg.
In rabbit, ,7 foetuses had external anomalies at maternally toxic doses and 1 foetus at the mid dose of 75 mg/ kg.
19 Prä- und postnatale Entwicklungsstudien wurden an Ratten bis zu Konzentrationen durchgeführt, die dem 27fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich entsprachen.
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Bei den Weibchen wurde dieser Effekt nicht beobachtet.
A slight increase in motor activity in high-dose male rats at both weaning and as adults was noted, while no effects were seen in females.
Andere Entwicklungsparameter dieser Jungtiere, einschließlich Fruchtbarkeit und Reproduktionsverhalten, blieben unbeeinträchtigt von der Maraviroc-Exposition ihrer Elterntieren.
Other developmental parameters of these offspring, including fertility and reproductive performance, were not affected by the maternal administration of maraviroc.
Mikrokristalline Cellulose Calciumhydrogenphosphat Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat
Cellulose, microcrystalline Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Sodium starch glycolate Magnesium stearate
Filmüberzug:
Film-coat:
Poly(vinylalkohol) Titandioxid Macrogol (3350) Talkum Entölte Phospholipide aus Sojabohnen Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)
Poly (vinyl alcohol) Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Soya Lecithin Indigo carmine aluminium lake (E132)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
This medicinal product does not require any special storage condition.
Flasche mit 180 Filmtabletten aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) und einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen mit einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie / Polyethylen.
High density polyethylene bottles (HDPE) with polypropylene child resistant (CR) closures and an aluminium foil/ polyethylene heat induction seal containing 180 film-coated tablets.
Blister aus Polyvinylchlorid (PVC) und einer Rückseite aus Aluminiumfolie in Schachteln zu 30, 60, 90 Filmtabletten und Bündelpackungen zu 180 Filmtabletten (2 Schachteln à 90).
Polyvinyl chloride (PVC) blisters with aluminium foil backing in a carton containing 30, 60, 90 film- coated tablets and multipacks containing 180 (2 packs of 90) film-coated tablets.
INHABER DER ZULASSUNG
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Vereinigtes Königreich
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom
EU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005
EU/ 1/ 07/ 418/ 001 EU/ 1/ 07/ 418/ 002 EU/ 1/ 07/ 418/ 003 EU/ 1/ 07/ 418/ 004 EU/ 1/ 07/ 418/ 005
September 2007
18 September 2007
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu / verfügbar.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
CELSENTRI 300 mg Filmtabletten
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets.
Eine Filmtablette enthält 300 mg Maraviroc.
Each film-coated tablet contains 300 mg of maraviroc.
Sonstige Bestandteile Eine Filmtablette mit 300 mg enthält 1,68 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.
Excipients Each 300 mg film-coated tablet contains 1.68 mg of soya lecithin.
Blaue, bikonvexe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck „ Pfizer“ auf der einen und „ MVC 300“ auf der anderen Seite.
Blue, biconvex, oval film-coated tablets debossed with “ Pfizer” on one side and “ MVC 300” on the other.
Daher sollte CELSENTRI bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht eingesetzt werden.
18 Elderly: there is limited experience in patients > 65 years of age (see section 5.2), therefore CELSENTRI should be used with caution in this population.
Anpassung des Dosierungsintervalls basierend auf der Simulation einer zunehmend eingeschränkten Nierenfunktion (für die Dosierungsempfehlungen siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.5)
Dose interval adjustments based on simulations of increasing renal impairment (for dose recommendations, see Section 4.5 Table 2) Recommended CELSENTRI dose interval
23 4.3 Gegenanzeigen
4.3 Contraindications
4.5 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.4 Special warnings and precautions for use
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass für antiretrovirale Therapien, einschließlich der mit CELSENTRI, nicht nachgewiesen wurde, dass sie das Risiko einer HIV-Übertragung auf Andere durch Sexual- oder Blutkontakt verhindern.
19 Information for patients: patients should be advised that antiretroviral therapies including CELSENTRI have not been shown to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt.
Immune reconstitution syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, muss CELSENTRI bei dieser Patientengruppe mit erhöhter Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
20 There is limited experience in patients with reduced hepatic function, therefore CELSENTRI should be used with caution in this population (see sections 4.2 and 5.2).
Deshalb muss CELSENTRI bei
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc, hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case.
25 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 80 ml / min), die starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, vorsichtig angewendet werden.
Therefore, CELSENTRI should be used with caution in patients with renal impairment (CLcr < 80 ml/ min) who are also taking potent CYP3A4 inhibitors.
Tabelle 1 gibt Hinweise zur Anpassung des Dosierungsintervalls, die auf Simulationen zu zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion bei Patienten beruht, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt werden.
Table 1 provides dose interval adjustment guidelines based on simulations of increasing renal impairment in patients being coadministered potent CYP3A4 inhibitors.