qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben reproduktionstoxikologische Effekte, einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3), gezeigt.
Studies in animals with zoledronic acid have shown reproductive toxicological effects including malformations (see section 5.3).
Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht.
It is not known whether zoledronic acid is excreted into human breast milk.
Aclasta ist während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Aclasta is contraindicated during pregnancy and in breast-feeding women (see section 4.3).
4.8 Nebenwirkungen
4 4.8 Undesirable effects
Auftreten von individuellen Symptomen nach der ersten Infusion:
The overall percentage of patients who experienced post-dose symptoms were 44.7%, 16.7% and 10.2% after the first, second and third infusion, respectively.
Fieber (17,1%), Myalgie (7,8%), grippeähnliche Symptome (6,7%), Arthralgie (4,8%) und Kopfschmerzen (5,1%).
Incidence of individual symptoms following the first infusion was: fever (17.1%), myalgia (7.8%), flu-like symptoms (6.7%), arthralgia (4.8%) and headache (5.1%).
Die Häufigkeit dieser Symptome nahm mit den nachfolgenden Verabreichungen von Aclasta merklich ab.
The incidence of these symptoms decreased markedly with subsequent doses of Aclasta.
Die Mehrzahl dieser Symptome trat innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Aclasta auf.
The majority of these symptoms occur within the first three days following Aclasta administration.
Die Mehrzahl dieser Symptome war leicht bis mäßig und ging innerhalb von drei Tagen nach Beginn des Ereignisses zurück.
The majority of these symptoms were mild to moderate and resolved within three days of the event onset.
10,7% nach der ersten, zweiten bzw. dritten Infusion), in der den Post-Infusions-Symptomen wie folgt beschrieben vorgebeugt wurde.
The percentage of patients who experienced post-dose symptoms was lower in a smaller study (19.5%, 10.4%, 10.7% after the first, second and third infusion, respectively), where prophylaxis against post-dose symptoms was used as described below.
Die Häufigkeit der Symptome, welche innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Aclasta auftreten, kann durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Aclasta reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
The incidence of post-dose symptoms occurring within the first three days after administration of Aclasta can be reduced with the administration of paracetamol or ibuprofen shortly following Aclasta administration (see section 4.2).
Placebo erhielten.
In the HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (see section 5.1), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving Aclasta and placebo, respectively.
Die Häufigkeit von als schwerwiegende Nebenwirkung gemeldeten Fällen von Vorhofflimmern war bei Patienten, die Aclasta erhielten, erhöht (1,3%) (51 von 3.862) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (0,6%) (22 von 3.852).
The rate of atrial fibrillation serious adverse events was increased in patients receiving Aclasta (1.3%) (51 out of 3,862) compared with patients receiving placebo (0.6%) (22 out of 3,852).
Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern ist unbekannt.
The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation is unknown.
In den Osteoporose-Studien (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern zwischen Aclasta (2,6%) und Placebo (2,1%) vergleichbar.
In the osteoporosis trials (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) the pooled atrial fibrillation incidences were comparable between Aclasta (2.6%) and placebo (2.1%).
Die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde, lag bei 1,3% für Aclasta und 0,8% für Placebo.
For atrial fibrillation serious adverse events the pooled incidences were 1.3% for Aclasta and 0.8% for placebo.
Sehr häufige (≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1.000, < 1/100), seltene (≥ 1/10.000, < 1/1.000) unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 1 aufgelistet.
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) adverse drug reactions are shown in Table 1.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
5 Tabelle 1*
Table 1*
Untersuchungen Herzerkrankungen Erkrankungen des Nervensystems
Investigations Cardiac disorders Nervous system disorders
Gelegentlich:
Uncommon Common Common Uncommon
Erhöhter Blutdruck Vorhofflimmern Kopfschmerz, Schwindel Lethargie, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope
Blood pressure increased Atrial fibrillation Headache, dizziness Lethargy, paraesthesia, somnolence, tremor, syncope
Gelegentlich:
Uncommon Rare
Konjunktivitis, Augenschmerz Uveitis, Episkleritis, Iritis
Conjunctivitis, eye pain Uveitis, episcleritis, iritis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Ear and labyrinth disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Gelegentlich:
Uncommon Uncommon
Vertigo
Vertigo Dyspnoea
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gastrointestinal disorders
Gelegentlich:
Common Uncommon
Dyspnoe
Nausea, vomiting Diarrhoea, dyspepsia, abdominal pain, dry mouth
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Renal and urinary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Übelkeit, Erbrechen Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerz, trockener Mund
Blood creatinine increased, pollakiuria Rash, night sweats, hyperhydrosis, pruritus, erythema
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Gelegentlich
Common Uncommon
Erhöhtes Serum-Kreatinin, Pollakisurie
Myalgia, arthralgia, bone pain, back pain, pain in extremity Neck pain, musculoskeletal stiffness, joint swelling, shoulder pain, muscle spasms, musculoskeletal pain, non-cardiac chest pain, arthritis, muscular weakness, joint stiffness
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Metabolism and nutrition disorders
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hypocalcaemia† Anorexia, decreased appetite
Häufig:
5
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Infections and infestations Vascular disorders General disorders and administration site conditions
Gelegentlich:
Uncommon Uncommon Very common Common
Gefaesserkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Influenza Hypertension, flushing Fever Flu-like symptoms, chills, fatigue, asthenia, pain, malaise, rigors†
Häufig:
Uncommon
Periphere Ödeme, Durst
Peripheral oedema, thirst
Nicht bekannt**:
Not known**
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich seltener Fälle von Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödem sowie sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock
Hypersensitivity reactions including rare cases of bronchoconstriction, urticaria and angioedema, and very rare cases of anaphylactic reaction/ shock
Gelegentlich:
Uncommon
Schlaflosigkeit
Insomnia
* Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die in den einzelnen Studien berichtet wurden, aber nicht in der zusammengefassten Auflistung enthalten sind:
* Additional adverse events which were reported in the individual studies but were not included due to the pooled presentation are:
Dysgeusie, Ösophagitis, Zahnschmerz. # Häufig nur bei Morbus Paget.
Uncommon: dysgeusia, oesophagitis, toothache. † Common in Paget’ s disease only.
Bezüglich Hypokalzämie siehe Text unten. ** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung.
For hypocalcaemia, see also text below. ** Based on post-marketing reports.
Da diese Berichte aus einer Population unbekannter Größe und Zusammensetzung stammen, ist es nicht möglich, eine zuverlässige
Since these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to exposure to the medicinal product.
Klassen-Effekte:
Class effects:
Nierenfunktionsstörung Zoledronsäure wurde mit Nierenfunktionsstörungen, die sich als Abnahme der Nierenfunktion (d. h. einer Erhöhung des Serum-Kreatinins) und in seltenen Fällen als akutes Nierenversagen äußerten, in Verbindung gebracht.
Renal dysfunction Zoledronic acid has been associated with renal dysfunction manifested as deterioration in renal function (i. e. increased serum creatinine) and in rare cases acute renal failure.
Nierenfunktionsstörungen wurden jedoch auch nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.
Renal dysfunction has been observed following the administration of zoledronic acid, especially in patients with pre-existing renal compromise or additional risk factors (e. g oncology patients with chemotherapy, concomitant nephrotoxic medications, severe dehydration), the majority of whom received a 4 mg dose every 3– 4 weeks, but it has been observed in patients after a single administration.
Die Veränderung der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Verabreichung gemessen) und das Auftreten von Nierenversagen sowie einer eingeschränkten Nierenfunktion waren in einer klinischen Studie bei Osteoporose über drei Jahre vergleichbar zwischen der Aclasta- und der Placebo-Gruppe.
In clinical trials in osteoporosis, the change in creatinine clearance (measured annually prior to dosing) and the incidence of renal failure and impairment was comparable for both the Aclasta and placebo treatment groups over three years.
Eine vorübergehende Erhöhung des Serum-Kreatinins innerhalb von 10 Tagen nach Gabe wurde bei 1,8% der mit Aclasta behandelten Patienten gegenüber 0,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
There was a transient increase in serum creatinine observed within 10 days in 1.8% of Aclasta-treated patients versus 0.8% of placebo-treated patients.
0,2% der Patienten eine merkliche Erniedrigung des Serum-Kalzium-Spiegels auf (weniger als 1,87 mmol/l).
Hypocalcaemia In clinical trials in osteoporosis, approximately 0.2% of patients had notable declines of serum calcium levels (less than 1.87 mmol/ l) following Aclasta administration.
Es wurden keine Fälle von symptomatischer Hypokalzämie beobachtet.
No symptomatic cases of hypocalcaemia were observed.
1% der Patienten eine symptomatische Hypokalzämie beobachtet, welche sich in allen Fällen normalisierte.
In the Paget’ s disease trials, symptomatic hypocalcaemia was observed in approximately 1% of patients, in all of whom it resolved.
Basierend auf der Bewertung der Laborbefunde traten die vorübergehenden asymptomatischen Kalzium-Werte, die unterhalb des normalen Schwankungsbereiches (weniger als 2,10 mmol/l) lagen, bei 2,3% der mit Aclasta in einer großen klinischen Studie behandelten Patienten im Vergleich zu 21% der mit Aclasta in den Morbus-Paget-Studien behandelten Patienten auf.
Based on laboratory assessment, transient asymptomatic calcium levels below the normal reference range (less than 2.10 mmol/ l) occurred in 2.3% of Aclasta-treated patients in a large clinical trial compared to 21% of Aclasta-treated patients in the Paget’ s disease trials.
Die Häufigkeit einer Hypokalzämie war nach den anschließenden Infusionen wesentlich geringer.
The frequency of hypocalcaemia was much lower following subsequent infusions.
Alle Patienten erhielten ergänzend ausreichende Mengen Vitamin D und Kalzium in der Studie zur postmenopausalen Osteoporose, in der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur und in den Morbus-Paget-Studien (siehe Abschnitt 4.2).
All patients received adequate supplementation with vitamin D and calcium in the post-menopausal osteoporosis trial, the prevention of clinical fractures after hip fracture trial, and the Paget’ s disease trials (see also section 4.2).
In der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur wurden die Vitamin-D-Spiegel nicht routinemäßig gemessen, jedoch erhielt die Mehrzahl der Patienten eine Initialdosis Vitamin D vor der Verabreichung von Aclasta (siehe Abschnitt 4.2).
In the trial for the prevention of clinical fractures following a recent hip fracture, vitamin D levels were not routinely measured but the majority of patients received a loading dose of vitamin D prior to Aclasta administration (see section 4.2).
Lokale Reaktionen Nach der Verabreichung von Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie wurde über lokale Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerz, berichtet (0,7%).
Local reactions In a large clinical trial, local reactions at the infusion site, such as redness, swelling and/ or pain, were reported (0.7%) following the administration of zoledronic acid.
Osteonekrosen im Kieferbereich Gelegentlich wurde, vor allem bei Krebspatienten, über Osteonekrosen (primär im Kieferbereich) berichtet die mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, behandelt wurden.
6 Osteonecrosis of the jaw Uncommonly, cases of osteonecrosis (primarily of the jaw) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid.
Viele dieser Patienten hatten Anzeichen für lokale Infektionen einschließlich Osteomyelitis, und die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Dentaleingriffen.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankung).
Osteonecrosis of the jaw has multiple well documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre- existing dental disease).
In einer großen klinischen
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
7 Studie mit 7.736 Patienten trat Osteonekrose im Kieferbereich bei einem mit Aclasta und bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf.
In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo.
Beide Fälle heilten aus.
Both cases resolved.
Es liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Aclasta vor.
There is no experience of acute intoxication with Aclasta.
Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored.
Im Falle einer Überdosierung, die zu einer klinisch relevanten Hypokalzämie führt, kann durch Gabe von oralem Kalzium und/oder einer intravenösen Infusion von Kalziumgluconat ein Ausgleich erreicht werden.
In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/ or an intravenous infusion of calcium gluconate.
Bisphosphonat, ATC-Code:
Bisphosphonate, ATC code:
Wirkmechanismus Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen.
Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone.
Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.
It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption.
Die Resorptionsmarker erreichten am Tag 7, die Bildungsmarker nach 12 Wochen die tiefste Konzentration.
Pharmacodynamic effects Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks.
Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker innerhalb des prämenopausalen Bereichs.
Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range.
Bei wiederholter jährlicher Dosierung trat keine fortschreitende Reduktion von Knochenumbaumarkern auf.
There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing.
Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose (PFT) Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aclasta 5 mg einmal jährlich für 3 aufeinander folgende Jahre wurde bei postmenopausalen Frauen (7.736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren) mit entweder einem Knochendichtewert-(BMD)-T-Score für den Schenkelhals ≤ -1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelkörperfraktur oder einem BMD-T-Score für den Schenkelhals ≤ -2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelkörperfraktur aufgezeigt.
Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65– 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score ≤ – 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score ≤ – 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s).
85% der Patienten waren Bisphosphonat-naiv.
85% of patients were bisphosphonate-naïve.
Bei den Frauen, die zur Bewertung von Hüftfrakturen und allgemeinen klinischen Frakturen beitrugen, war dies erlaubt.
Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip and all clinical fracture evaluations.
Calcitonin, Raloxifen, Tamoxifen, Hormonersatztherapie, Tibolon; andere Bisphosphonate waren ausgeschlossen.
Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates.
Vitamin D.
All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily.
Effekte auf morphometrische Wirbelkörperfrakturen Aclasta senkte signifikant über einen Zeitraum von drei Jahren sowie bereits nach einem Jahr die Häufigkeit von einer oder mehreren neuen Wirbelkörperfrakturen (siehe Tabelle 2).
Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2).
8 Tabelle 2
7 Table 2
bei Wirbelkörperfraktur nach 12, 24 und
Summary of vertebral fracture efficacy at 12, 24 and 36 months
Ergebnis
Outcome
Placebo (%) Absolute Reduktion der Fraktur-Inzidenz% (CI)
Aclasta Placebo Absolute reduction in (%) (%) fracture incidence% (CI)
Relative Reduktion der Fraktur-Inzidenz% (CI)
reduction in incidence% (CI)
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktur (Jahr 0-1)
At least one new vertebral fracture (0– 1 year)
2,2 (1,4; 3,1)
2.2 (1.4, 3.1)
(43; 72)**
60 (43, 72)**
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktur (Jahr 0-2)
At least one new vertebral fracture (0– 2 year)
5,5 (4,4; 6,6)
5.5 (4.4, 6.6)
71 (62; 78)**
71 (62, 78)**
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktur (Jahr 0-3) ** p < 0,0001
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
7,6 (6,3; 9,0)
7.6 (6.3, 9.0)
70 (62; 76)**
70 (62, 76)**
Aclasta-behandelte Patientinnen von 75 Jahren und älter hatten ein um 60% verringertes Risiko für Wirbelkörperfrakturen verglichen mit Placebo-Patienten (p < 0,0001).
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
Effekte auf Hüftfrakturen Aclasta wies eine gleich bleibende Wirkung über drei Jahre auf, die in einem um 41% (95% CI, 17% bis 58%) reduzierten Risiko für Hüftfrakturen resultierte.
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
Die Häufigkeit von Hüftfrakturen betrug 1,44% für Aclasta-Patienten, verglichen mit 2,49% für Placebo-Patienten.
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
Die Risikoreduktion betrug 51% bei Bisphosphonat-naiven Patienten und 42% bei Patienten, bei denen eine begleitende Osteoporose-Therapie erlaubt war.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
Effekte auf alle klinischen Frakturen Alle klinischen Frakturen wurden auf der Basis von radiographischen und/oder klinischen Nachweisen verifiziert.
A summary of results is presented in Table 3.
Eine Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.
Table 3
Tabelle 3
Between treatment comparisons of the incidence over 3 years
Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen über einen Zeitraum von drei Jahren
of key clinical fracture variables
Aclasta (N=3.875) Placebo Absolute
Placebo Absolute reduction (N=3,861) in fracture event
Relative
Relative risk reduction in
Inzidenz (%)
event rate (%)
(N=3.861)
event rate (%)
Inzidenz (%)
rate% (CI)
Inzidenz% (CI)
fracture incidence% (CI)
(CI) Alle klinischen Frakturen (1)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
12,8
8.4 0.5 8.0
4,4 (3,0; 5,8)
12.8 2.6 10.7
33 (23; 42)**
4.4 2.1 2.7
Klinische Wirbelkörperfraktur (2)
(3.0, 5.8) (1.5, 2.7) (1.4, 4.0)
77 (63; 86)**
33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*
(1) ohne Finger-, Zeh- und Gesichtsfrakturen (2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörperfrakturen
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
Effekt auf die Knochendichte (BMD) Aclasta erhöhte die Knochendichte an der Lendenwirbelsäure, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit der Placebo-Behandlung signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate).
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
9 Erhöhung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule um 6,7%, der gesamten Hüfte um 6,0%, des Schenkelhals um 5,1% und des distalen Radius um 3,2%.
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
Knochenhistologie Bei 152 postmenopausalen osteoporotischen Patientinnen, die mit Aclasta (N=82) oder Placebo (N=70) behandelt wurden, wurden ein Jahr nach der dritten jährlichen Dosis Knochenbiopsien aus dem Beckenkamm entnommen.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Die histomorphometrische Analyse zeigte eine 63%ige Reduktion des Knochenumbaus.
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
Bei mit Aclasta behandelten Patienten wurde keine Osteomalazie, Knochenmarksfibrose oder Geflechtknochenbildung festgestellt.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
Tetrazyklin-Markierungen wurden bei allen außer einer von 82 Biopsien gefunden.
Microcomputed
Eine Mikrocomputertomographie-(µCT)-Analyse zeigte bei mit Aclasta behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine Erhöhung des trabekulären Knochenvolumens und den Erhalt der trabekulären Knochenarchitektur.
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
Knochenumsatzmarker Die knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), das N-terminale Propeptid des Typ-I- Kollagen (P1NP) im Serum und das Beta-C-Telopeptid (b-CTx) im Serum wurden in Untergruppen von 517 bis 1.246 Patienten in periodischen Intervallen während der Studiendauer bestimmt.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Die Behandlung mit einer jährlichen 5-mg-Dosis Aclasta reduzierte BSAP nach 12 Monaten signifikant um 30% im Vergleich zum Ausgangswert und wurde bei 28% unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten.
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
P1NP wurde signifikant um 61% unterhalb des Ausgangswerts nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 52% unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
B-CTx wurde signifikant um 61% unterhalb des Ausgangswertes nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 55% unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
Während der gesamten Zeit lagen die Marker des Knochenumbaus am Ende eines jeden Jahres innerhalb des prämenopausalen Bereichs.
During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year.
Wiederholte Verabreichungen führten nicht zu einer weiteren Reduktion der Knochenumbaumarker.
Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers.
Effkete auf die Körpergröße In der 3-Jahres-Osteoporosestudie wurde jährlich die Körpergröße im Stehen mit einem Stadiometer gemessen.
Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer.
2,5 mm geringere Abnahme der Körpergröße im Vergleich zur Placebo-Gruppe auf (95% CI:
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].
1.6 mm, 3.5 mm) [p < 0.0001].
0,5 Tage im Vergleich zu Placebo reduziert (alle p < 0.01).
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
Ca.
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
45% der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score über -2,5.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
Aclasta wurde solange einmal jährlich verabreicht, bis wenigstens 211 Patienten aus der Studienpopulation bestätigte klinische Frakturen hatten.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Die Vitamin-D-Spiegel wurden nicht routinemäßig gemessen, aber die Mehrheit der Patienten erhielt eine Anfangssdosis Vitamin D (50.000 bis 125.000 I.E. oral oder intramuskulär) 2 Wochen vor der Infusion.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
Vitamin D pro Tag.
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
6 Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Häufigkeit von klinischen Frakturen über die Zeitdauer der Studie.
The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study.
10 Effekte auf alle klinischen Frakturen Die Häufigkeiten der wichtigsten klinischen Frakturgruppen sind in Tabelle 4 dargestellt.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Tabelle 4
9 Table 4
Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Aclasta (N=1.065) Placebo Absolute
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
Inzidenz (%)
event rate event rate (%) (%)
(CI) Alle klinischen Frakturen (1)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Klinische Wirbelkörperfraktur (2)
8.6 13.9 1.7 3.8 7.6 10.7
46 (8; 68)*
5.3 2.1 3.1
3,1 (0,3; 5,9)
(2.3, 8.3) (0.5, 3.7) (0.3, 5.9)
27 (2; 45)*
35 (16, 50)** 46 (8, 68)* 27 (2, 45)*
Ein Trend zur Reduktion von neuen Hüftfrakturen wurde aber beobachtet.
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
Die Gesamtmortalität lag bei 10% (101 Patienten) in der mit Aclasta behandelten Gruppe, verglichen mit 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
Dies entspricht einer 28%ige Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos (p=0,01).
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Die Rate von verzögerten Hüftfrakturheilungen war vergleichbar zwischen Aclasta (34 [3,2%]) und Placebo (29 [2,7%]).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
Effekt auf die Knochenmineraldichte (BMD) In der HORIZON-RFT-Studie erhöhte die Aclasta-Behandlung im Vergleich zur Placebo-Behandlung die BMD an der Gesamthüfte und Schenkelhals zu allen Zeitpunkten.
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Die Aclasta-Behandlung führte über 24 Monate im Vergleich zur Placebo-Behandlung zu einer Erhöhung der BMD um 5,4% an der Gesamthüfte und um 4,3% am Schenkelhals.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
Klinische Wirksamkeit bei Männern In der HORIZON-RFT-Studie wurden 508 Männer randomisiert und bei 185 Patienten wurde die BMD nach 24 Monaten beurteilt.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
Dies ist vergleichbar mit den Effekten, die bei postmenopausalen Frauen in der HORIZON-PFT-Studie beobachtet wurden.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
Die Studie war nicht dafür ausgelegt, eine Verringerung der klinischen Frakturen bei Männern zu zeigen; die Häufigkeit von klinischen Frakturen betrug 7,5% bei Aclasta-behandelten Männern im Vergleich zu 8,7% bei Placebo.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
In einer anderen Studie bei Männern (Studie CZOL446M2308) war die einmal jährliche Verabreichung von Aclasta im Vergleich zur einmal wöchentlichen Gabe von Alendronat bezogen auf die prozentuale Veränderung der Lendenwirbel-BMD nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert nicht unterlegen.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
Klinische Wirksamkeit der Behandlung bei Morbus Paget des Knochens Aclasta wurde an Patientinnen und Patienten im Alter über 30 Jahren mit radiologisch bestätigtem, vor allem leichtem bis mäßig schwerem Morbus Paget des Knochens untersucht (mittlere Serum-Spiegel der alkalischen Phosphatase entsprechend dem 2,6fachen bis 3,0fachen altersspezifischen oberen Normalwert bei Aufnahme in die Studie).
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
11 Die Wirksamkeit einer Infusion von 5 mg Zoledronsäure im Vergleich zur Einnahme von 30 mg Risedronat einmal täglich während 2 Monaten wurde in zwei sechsmonatigen Vergleichsstudien nachgewiesen.
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
58% (99/171) für Risedronat (alle p-Werte < 0,001).
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Bei den kombinierten Ergebnissen wurde nach 6 Monaten eine ähnliche Abnahme der Schmerzstärke und Schmerzbeeinflussung im Vergleich zum Ausgangswert für Aclasta und Risedronat beobachtet.
In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate.
Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Hauptstudie als Responder klassifiziert wurden (auf die Therapie angesprochen hatten), konnten in eine Nachbeobachtungsphase aufgenommen werden.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
Von den 143 mit Aclasta und den 107 mit Risedronat behandelten Patienten, die an der Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, konnte das therapeutische Ansprechen bei 141 der mit Aclasta, verglichen mit 71 der mit Risedronat behandelten Patienten, aufrecht erhalten werden bei einer mittleren Dauer der Nachbeobachtungsphase von 18 Monaten nach der Anwendung.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
Dies entspricht einer Reduktion des Risikos für einen Rückfall um 96% unter Aclasta im Vergleich zu Risedronat- behandelten Patienten.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt.
Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects.
Diese Ergebnisse standen im Einklang mit den biochemischen Markern, die auf eine Normalisierung des Knochenumbaus hinwiesen.
These results were consistent with biochemical marker evidence of normalisation of bone turnover.
Einmalige und mehrfache 5 und 15 Minuten dauernde Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten ergaben folgende pharmakokinetische Daten, die sich als dosisunabhängig erwiesen.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Danach nahm der Plasmaspiegel rasch ab auf < 10% des Höchstwertes nach 4 h und < 1% nach 24 h, gefolgt von einer lang andauernden Phase sehr geringer Konzentration, nicht mehr als 0,1% des Höchstwertes.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
Rasches biphasisches Verschwinden aus dem großen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α 0,24 and t½β 1,87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbswertszeit t½γ 146 Stunden.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
Nach mehrfacher Gabe alle 28 Tage zeigte sich keine Wirkstoffakkumulation im Plasma.
There was no accumulation of the active substance in plasma after multiple doses given every 28 days.
Die frühen Verteilungsphasen (α und β, mit den oben genannten t½-Werten) repräsentieren vermutlich die schnelle Resorption in den Knochen und die Ausscheidung über die Nieren.
The early disposition phases (α and β, with t½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys.
Zoledronsäure wird nicht metabolisiert, ihre Ausscheidung erfolgt in unveränderter Form über die Nieren.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
In den ersten 24 h finden sich 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist.
Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue.
Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf freigesetzt und über die Nieren eliminiert.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5,04 ± 2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight.
34% ermittelt.
The inter- and intra-subject variation for plasma clearance of zoledronic acid was shown to be 36% and 34%, respectively.
Eine Verlängerung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zur Abnahme der Zoledronsäure- Konzentration um 30% am Ende der Infusion, hatte aber keine Auswirkung auf die Fläche unter der Kurve (Plasmakonzentration gegen Zeit).
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
Mit Zoledronsäure wurden keine spezifischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted with zoledronic acid.
Eine verminderte Clearance von durch Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisierten Substanzen ist unwahrscheinlich, weil Zoledronsäure beim Menschen nicht metabolisiert wird und weil sie ein schwacher oder gar kein direkter und/oder irreversibler, stoffwechselabhängiger Inhibitor der P450-
Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct- acting and/ or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems.
43– 55% gebunden) und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent.
Daher sind Interaktionen durch Verdrängung hochgradig Protein-gebundener Wirkstoffe unwahrscheinlich.
Therefore, interactions resulting from displacement of highly protein-bound drugs are unlikely.
Spezielle Patientengruppen (siehe Abschnitt 4.2) Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min).
Special populations (see section 4.2) The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 patients studied.
Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Clcr = 50– 80 ml/min) und eine mäßige Nierenfunktionsstörung bis herunter zu einer Kreatinin-Clearance bis auf 35 ml/min keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.
Small observed increases in AUC(0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Clcr = 50– 80 ml/ min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/ min are not necessary.
Da für schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 30 ml/min) nur eingeschränkt Daten vorliegen, sind für diese Population keine Aussagen möglich.
As only limited data are available in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), no dosing recommendations are possible for this population.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
11 5.3 Preclinical safety data
Akute Toxizität Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht.
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg body weight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Bei Studien an Hunden wurden Einzeldosen von 1,0 mg/kg (basierend auf der AUC das 6fache der empfohlenen human-therapeutischen Exposition), verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten, gut und ohne eine renale Beeinflussung vertragen.
In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/ kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects.
Subchronische und chronische Toxizität In Studien mit intravenöser Anwendung wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei Ratten ermittelt, indem Dosen von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusion in 3-Tages-Intervallen, insgesamt 6-mal (eine kumulative Dosis, die etwa dem 6fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht) verabreicht wurden; bei Hunden wurde eine 15- minütige Infusion 0,25 mg/kg, verabreicht in Intervallen von 2– 3 Wochen (eine kumulative Dosis, die dem 7fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht), gut vertragen.
Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/ kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/ kg administered at 2– 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs.
In Studien mit intravenösen Bolus-Verabreichungen verminderte sich die Verträglichkeit mit zunehmender Studienlänge:
In the intravenous bolus studies, the doses that were well-tolerated decreased with increasing study duration:
Hunden, wenn die Substanz über einen Zeitraum von 52 Wochen verabreicht wurde.
0.2 and 0.02 mg/ kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/ kg and 0.005 mg/ kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks.
In Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung bei kumulierten Expositionen, die das Maximum der beabsichtigten Human-Exposition ausreichend überschritten, traten toxikologische Wirkungen bei anderen Organen, einschließlich dem Gastrointestinaltrakt und der Leber, sowie an der intravenösen Injektionsstelle auf.
Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration.
Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
The clinical relevance of these findings is unknown.
Der häufigste Befund bei Studien mit wiederholter Anwendung war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der langen Knochen bei Tieren in der Wachstumsphase mit nahezu allen Dosierungen, ein Befund, der die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz widerspiegelt.
The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Reproduktionstoxikologie Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation.
Reproduction toxicity Teratology studies were performed in two species, both via subcutaneous administration.
An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äußere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts.
Teratogenicity was observed in rats at doses ≥ 0.2 mg/ kg and was manifested by external, visceral and skeletal malformations.
Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) beobachtet.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg body weight) tested in rats.
An Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen oder embryo-fetalen Effekte beobachtet, obwohl die mütterliche Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Kalzium-Spiegel ausgeprägt war.
No teratological or embryo/ foetal effects were observed in rabbits, although maternal toxicity was marked at 0.1 mg/ kg due to decreased serum calcium levels.
Kanzerogenitätstests ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Mannitol Natriumcitrat Wasser für Injektionszwecke
Mannitol Sodium citrate Water for injections
Aclasta darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen.
Aclasta must not be allowed to come into contact with any calcium-containing solutions.
Aclasta darf nicht mit anderen intravenösen Arzneimitteln gemischt oder verabreicht werden.
Aclasta must not be mixed or given intravenously with any other medicinal products.
Ungeöffnete Flasche:
Unopened bottle:
Nach dem Öffnen:
After opening:
24 Stunden bei 2°C bis 8°C
24 hours at 2°C - 8°C
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden.
12 From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Falls das Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerzeit nach Zubereitung und die Bedingungen vor der Applikation verantwortlich; normalerweise sollen 24 h bei 2°C bis 8°C nicht überschritten werden.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C - 8°C.
Für die ungeöffnete Flasche sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
The unopened bottle does not require any special storage conditions.