qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte reduziert werden, indem auch sonstige Risikofaktoren für ihr Auftreten wie schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, längeres Fasten, übermäßige Alkoholzufuhr, Leberinsuffizienz und jegliche mit Hypoxie einhergehende Zustände überprüft werden.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by assessing also other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis, prolonged fasting, excessive alcohol intake, hepatic insufficiency and any condition associated with hypoxia.
Diagnose Kennzeichnend für eine Laktatazidose sind azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie mit nachfolgendem Koma.
Lactic acidosis is characterised by acidotic dyspnoea, abdominal pain and hypothermia followed by coma.
Diagnosesichernde Laborbefunde sind verringerter Blut-pH, Plasmalaktat- Konzentrationen über 5 mmol/l sowie eine Zunahme der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat- Quotienten.
Diagnostic laboratory findings are decreased blood pH, plasma lactate levels above 5mmol/ l, and an increased anion gap and lactate/ pyruvate ratio.
Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose sollte das Arzneimittel abgesetzt und der Patient umgehend stationär behandelt werden (siehe Abschnitt 4.9).
If metabolic acidosis is suspected, treatment with the medicinal product should be discontinued and the patient hospitalised immediately (see section 4.9).
Nierenfunktion Da die Ausscheidung von Metformin über die Nieren erfolgt, sollten die Serum-Kreatininspiegel regelmäßig kontrolliert werden:
As metformin is excreted by the kidney, serum creatinine concentrations should be determined regularly:
- mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
- at least once a year in patients with normal renal function
- mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Serum-Kreatininspiegel an der
- at least two to four times a year in patients with serum creatinine levels at the upper limits of
Obergrenze des Normalbereiches liegt, und bei älteren Patienten.
normal and in elderly subjects
Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch.
3 Decreased renal function in elderly patients is frequent and asymptomatic.
B. bei Beginn einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder wenn eine Behandlung mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAR) eingeleitet wird.
Special caution should be exercised in situations where renal function may become impaired, for example when initiating antihypertensive therapy or diuretic therapy and when starting treatment with a NSAID.
3 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann.
Pioglitazone can cause fluid retention, which may exacerbate or precipitate heart failure.
Bei Patienten, die durch das Vorhandensein mindestens eines Risikofaktors (z.B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheit) gefährdet sind, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen.
When treating patients who have at least one risk factor for development of congestive heart failure (e. g. prior myocardial infarction or symptomatic coronary artery disease), physicians should start with the lowest available dose and increase the dose gradually.
Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen.
There have been cases of cardiac failure reported from the market when pioglitazone was used in combination with insulin. or patients with a history of cardiac failure.
Da Insulin und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe von Insulin und Competact das Risiko eines Ödems erhöhen.
Since insulin and pioglitazone are associated with fluid retention, concomitant administration of insulin and Competact may increase the risk of oedema.
Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Competact abgesetzt werden.
Competact should be discontinued if any deterioration in cardiac status occurs.
Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon wurde durchgeführt bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung.
A cardiovascular outcome study of pioglitazone has been performed in patients under 75 years with type 2 diabetes mellitus and pre-existing major macrovascular disease.
Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Plazebo zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt.
Pioglitazone or placebo was added to existing antidiabetic and cardiovascular therapy for up to 3.5 years.
Die Anwendung bei Patienten über 75 Jahre sollte mit Vorsicht erfolgen, da nur begrenzte Erfahrungen in dieser Patientengruppe vorliegen.
Caution should be exercised in patients over 75 years because of the limited experience in this patient group.
Kontrolle der Leberfunktion Aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Pioglitazon liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8).
There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience with pioglitazone (see section 4.8).
Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Competact behandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen.
It is recommended, therefore, that patients treated with Competact undergo periodic monitoring of liver enzymes.
Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Competact zu kontrollieren.
Liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with Competact in all patients.
Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darf eine Therapie mit Competact nicht begonnen werden.
Therapy with Competact should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5 X upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
Nach Beginn der Therapie mit Competact wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist.
Following initiation of therapy with Competact, it is recommended that liver enzymes be monitored periodically according to clinical judgement.
Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren.
If ALT levels are increased to 3 X upper limit of normal during Competact therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Die Entscheidung, ob die Behandlung des Patienten mit Competact fortgesetzt wird, sollte bis zum Vorliegen der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitet sein.
The decision whether to continue the patient on therapy with Competact should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
Gewichtszunahme In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhängige Gewichtszunahme beobachtet, die von Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden ist.
In clinical trials with pioglitazone there was evidence of dose related weight gain, which may be due to fat accumulation and in some cases associated with fluid retention.
Hämatologie Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf.
There was a small reduction in mean haemoglobin (4% relative reduction) and haematocrit (4.1% relative reduction) during therapy with pioglitazone, consistent with haemodilution.
Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon bei Patienten unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3-4% und des Hämatokrits um 3,6-4,1%) beobachtet.
Similar changes were seen in metformin (haemoglobin 3 - 4% and haematocrit 3.6 – 4.1% relative reductions) treated patients in comparative controlled trials with pioglitazone.
4 Hypoglykämien Bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, besteht das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie, und eine Reduzierung der Sulfonylharnstoffdosierung kann erforderlich sein.
4 Eye disorders:
Augenerkrankungen Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer Verminderung der Sehschärfe berichtet.
Post-marketing reports of new-onset or worsening diabetic macular oedema with decreased visual acuity have been reported with thiazolidinediones, including pioglitazone.
Viele dieser Patienten berichteten von gleichzeitig auftretenden peripheren Ödemen.
Many of these patients reported concurrent peripheral oedema.
Operationen Da Competact Metforminhydrochlorid enthält, sollte die Therapie 48 Stunden vor einem elektiven Eingriff unter Vollnarkose abgesetzt und in der Regel frühestens 48 Stunden postoperativ wieder fortgesetzt werden.
As Competact contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not be usually resumed earlier than 48 hours afterwards.
Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel für radiologische Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen.
The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure.
Da Competact den Wirkstoff Metformin enthält, sollte es vor oder zum Zeitpunkt einer solchen Untersuchung abgesetzt und die Therapie erst 48 Stunden danach fortgesetzt werden, allerdings nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde (siehe Abschnitt 4.5).
Therefore, due to the metformin active substance, Competact should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
Polyzystisches Ovarialsyndrom Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen.
As a consequence of enhancing insulin action, pioglitazone treatment in patients with polycystic ovarian syndrome may result in resumption of ovulation.
Weiteres In einer zusammenfassenden Analyse von Meldungen unerwünschter Ereignisse hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden und von über 7.400 Patienten, die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.
An increased incidence in bone fractures in women was seen in a pooled analysis of adverse event reports of bone fracture from randomised, controlled, double blind clinical trials in over 8100 pioglitazone and 7400 comparator treated patients, on treatment for up to 3.5 years.
Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).
The observed excess risk of fractures for women on pioglitazone in this study is therefore 0.5 fractures per 100 patient years of use.
5 Bei der Langzeittherapie mit Pioglitazon sollte bei Frauen das Frakturrisiko berücksichtigt werden.
5 closely.
Es wurden keine eigenen Interaktionsstudien mit Competact durchgeführt.
There have been no formal interaction studies for Competact.
Die folgenden Angaben entsprechen dem Stand der Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen (Pioglitazon und Metformin).
The following statements reflect the information available on the individual active substances (pioglitazone and metformin).
Wechselwirkungen mit Stoffen, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z.B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA- Reduktasehemmer sind nicht zu erwarten.
Interactions with substances metabolised by these enzymes, e. g. oral contraceptives, cyclosporin, calcium channel blockers, and HMGCoA reductase inhibitors are not to be expected.
Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazondosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verabreicht wird.
Since there is a potential for an increase in dose- related adverse events, a decrease in the dose of pioglitazone may be needed when gemfibrozil is concomitantly administered.
Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazon um 54%.
Co-administration of pioglitazone with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 54% decrease in AUC of pioglitazone.
Bei akuter Alkoholintoxikation (besonders nach Fasten, bei Mangelernährung oder Leberinsuffizienz) besteht aufgrund des in Competact enthaltenen Wirkstoffs Metformin ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4).
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of Competact (see section 4.4).
Daher sollten Alkohol und alkoholhaltige Arzneimittel gemieden werden.
Avoid consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol.
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen, wodurch es zur Kumulation von Metformin und dem Risiko einer Laktatazidose kommen kann.
Intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and risk of lactic acidosis.
Daher sollte Metformin vor oder zum Zeitpunkt einer solchen Untersuchung abgesetzt und die Therapie erst 48 Stunden danach wieder aufgenommen werden, allerdings nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Cimetidin) können mit Metformin interagieren, indem sie um das gemeinsame renale tubuläre Transportsystem konkurrieren.
Cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Eine mit sieben gesunden Probanden durchgeführte Studie zeigte, dass Cimetidin bei zweimaliger täglicher Gabe von je 400 mg die systemische Exposition von Metformin als AUC um 50% und Cmax um 81% erhöhte.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Deshalb sollte eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers, eine Dosisanpassung gemäß den Dosierungsempfehlungen und eine Änderung der antidiabetischen Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig kationische Arzneimittel angewendet werden, die über die tubuläre Sekretion der Niere ausgeschieden werden.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered.
Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern Glukokortikoide (systemisch und lokal gegeben), Beta-2-Sympathomimetika und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität.
Combinations requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes), beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Der Patient sollte informiert und der Blutzuckerspiegel häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn einer solchen Behandlung.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
Falls erforderlich, muss die Dosis des antidiabetischen Arzneimittels während der Behandlung und nach Beendigung der Therapie mit dem anderen Arzneimittel angepasst werden.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
6 ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
Falls erforderlich, muss die Dosis des antidiabetischen Arzneimittels während und nach Beendigung der Therapie mit einem solchen Arzneimittel angepasst werden.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Für Competact liegen keine präklinischen oder klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft oder in der Stillzeit vor.
For Competact no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Mit Pioglitazon verbundene Risiken Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Pioglitazon bei schwangeren Frauen vor.
There are no adequate human data from the use of pioglitazone in pregnant women.
Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Effekte gezeigt, jedoch wurde eine Fetotoxizität nachgewiesen, die durch die pharmakologische Wirkung bedingt ist (siehe Abschnitt 5.3).
Animal studies have not shown teratogenic effects but have shown foetotoxicity related to the pharmacologic action (see section 5.3).
Mit Metformin verbundene Risiken Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt.
Animal studies have not revealed teratogenic effects.
Auch in kleinen klinischen Studien konnten keine fehlbildenden Effekte nachgewiesen werden.
Small clinical trials have not revealed metformin to have malformative effects.
Competact sollte jedoch nicht während der Schwangerschaft und nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, die keine kontrazeptiven Maßnahmen ergreifen.
However, Competact should not be used during pregnancy and in women of child-bearing age not using contraceptive measures.
Bei Schwangerschaftswunsch einer Patientin oder eingetretener Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Competact beendet werden.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Competact should be discontinued.
Sowohl Pioglitazon als auch Metformin wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen.
Both pioglitazone and metformin have been shown to be present in the milk of lactating rats.
Es ist nicht bekannt, ob es beim Stillen zu einer Arzneimittelexposition des Säuglings kommt.
It is not known whether breast-feeding will lead to exposure of the infant to the medicinal product.
Daher darf Competact bei Frauen in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Competact must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Es wurden keine Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, beobachtet.
No effects on ability to drive and use machines have been observed.
Es wurden keine klinischen Therapiestudien mit Competact-Tabletten durchgeführt, jedoch wurde die Bioäquivalenz von Competact und der gleichzeitigen Gabe von Pioglitazon und Metformin nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2).
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Competact tablets however bioequivalence of Competact with co-administered pioglitazone and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Nebenwirkungen, die (mit > 0,5%) häufiger als unter Plazebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Doppelblindstudien Pioglitazon in Kombination mit Metformin erhielten, sind im Folgenden gemäß MedDRA-Terminologie nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Adverse reactions reported in excess (> 0.5%) of placebo and as more than an isolated case in patients receiving pioglitazone in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
Die Inzidenzen sind definiert als: häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1000, < 1/100); selten > (1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10000), Einzelfälle; unbekannt (aus vorliegenden Daten nicht schätzbar).
Frequencies are defined as: common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); isolated reports; not known (cannot be estimated from the available data).
PIOGLITAZON IN EINER KOMBINATIONSTHERAPIE MIT METFORMIN
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig:
Blood and lymphatic system disorders
Anämie
Common:
Augenerkrankungen Häufig:
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Sehstörungen
arthralgia
7 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich:
7
Flatulenz
Nervous system disorders
Untersuchungen
Common:
Häufig:
headache
Gewichtszunahme
Renal and urinary disorders
Arthralgie
Common:
Kopfschmerzen
haematuria
Erkrankungen der Häufig:
Reproductive system
Nieren und Harnwege Hämaturie
and breast disorders
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig:
Common:
In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation traten Ödeme bei 6,3% der Patienten auf, die mit Metformin und Pioglitazon behandelt wurden, wohingegen die zusätzliche Gabe von Sulfonylharnstoff zu einer Metforminbehandlung bei 2,2% der Patienten zum Auftreten von Ödemen führte.
In active comparator controlled trials oedema was reported in 6.3% of patients treated with metformin and pioglitazone, whereas the addition of sulphonylurea to metformin treatment resulted in oedema in 2.2% of patients.
In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg innerhalb eines Jahres.
In combination trials pioglitazone added to metformin resulted in mean weight increase over one year of 1.5 kg.
In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs hinaus gleich häufig auf wie unter Plazebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen unter Metformin oder Sulfonylharnstoff.
In clinical trials with pioglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo but less than that seen in metformin or sulphonylurea comparator groups.
In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Pioglitazon gleich der in den PlazeDE+Competact+655-II-0012- 13++25sept07+tracked+-+linguistic-comment-DEbo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff- Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin.
In controlled clinical trials the incidence of reports of heart failure with pioglitazone treatment was the same as in placebo, metformin and sulphonylurea treatment groups, but was increased when used in combination therapy with insulin.
In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6% höher als unter Plazebo, wenn Pioglitazon bzw.
In an outcome study of patients with pre-existing major macrovascular disease, the incidence of serious heart failure was 1.6% higher with pioglitazone than with placebo, when added to therapy that included insulin.
Plazebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete.
However, this did not lead to an increase in mortality in this study.
Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie.
Heart failure has been reported rarely with marketing use of pioglitazone, but more frequently when pioglitazone was used in combination with insulin or in patients with a history of cardiac failure.
Seit der Markteinführung von Pioglitazon wurde selten über Herzinsuffizienz berichtet, häufiger jedoch, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.
In double blind placebo controlled clinical trials with pioglitazone upper respiratory tract infection and hypoaesthesia were common; sinusitis and insomnia were uncommon.
8 Zusätzliche Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen der fixen Kombination
8 Metformin
Pioglitazon
Metabolism and nutrition disorders:
In doppelblinden plazebokontrollierten Studien mit Pioglitazon traten häufig Infektionen der oberen Atemwege und Hypästhesie auf sowie gelegentlich Sinusitis und Schlaflosigkeit.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloplastic anaemia.
DATEN NACH MARKTEINFÜHRUNG
Lactic acidosis (see 4.4 Special warnings and precautions for use).
Augenerkrankungen Makulaödem:
Nervous system disorders:
nicht bekannt
Taste disturbance
Metformin
Gastrointestinal disorders:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten:
Very common:
Abnahme der Vitamin B12-Resorption mit Senkung der Vitamin B12-Serumspiegel bei langfristiger Einnahme von Metformin.
Gastrointestinal disorders such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite.
Wenn ein Patient eine megaloplastische Anämie aufweist, wird empfohlen, eine derartige Ursache in Betracht zu ziehen.
These undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Sehr selten:
Hepatobiliary disorders:
Geschmacksstörungen
Isolated reports:
Diese Nebenwirkungen treten meistens zu Beginn der Therapie auf und gehen in den meisten Fällen spontan zurück.
Liver function tests abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation.
Leber- und Gallenerkrankungen In Einzelfällen:
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten:
Very rare:
Hautreaktionen wie Erythem, Juckreiz, Urtikaria
Skin reactions such as erythema, pruritis, urticaria.
Zu einer Überdosierung von Competact liegen keine Daten vor.
No data are available with regard to overdose of Competact.
Durch eine hohe Überdosis von Metformin (bzw. bei gegebenem Lactatazidose-Risiko) kann es zu einer Laktatazidose kommen, die ein medizinischer Notfall ist und eine Behandlung in einem Krankenhaus erfordert.
A large overdose of metformin (or coexisting risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Die effektivste Maßnahme zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
Orale Antidiabetika; ATC-Code:
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
In Competact sind zwei Antidiabetika mit einander ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus miteinander kombiniert: das zur Klasse der Thiazolidindione gehörende Pioglitazon und das zur Klasse der Biguanide gehörende Metforminhydrochlorid.
Competact combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: pioglitazone, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Thiazolidindione wirken primär über die Verringerung der Insulin-Resistenz, Biguanide über die Senkung der endogenen hepatischen Glucosebildung.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production..
Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferator activated Receptor-γ) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucoseverwertung im Falle einer Insulinresistenz steigert.
Treatment with pioglitazone has been shown to reduce hepatic glucose output and to increase peripheral glucose disposal in the case of insulin resistance.
Die glykämische Kontrolle, gemessen als mittlere Änderung im Vergleich zu den HbA1c-Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.
In a two-year study of combination therapy comparing pioglitazone with gliclazide when added to metformin, glycaemic control measured as mean change from baseline in HbA1c was similar between treatment groups after one year.
Während des zweiten Behandlungsjahres verschlechterten sich die HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.
The rate of deterioration of HbA1c during the second year was less with pioglitazone than with gliclazide.
In einer plazebokontrollierten Studie wurden Patienten, deren Blutzucker trotz dreimonatiger Optimierungsphase mit Insulin unzureichend eingestellt war, in eine 12-monatige Behandlung mit Pioglitazon oder Plazebo randomisiert.
In a placebo controlled trial, patients with inadequate glycaemic control despite a three month insulin optimisation period were randomised to pioglitazone or placebo for 12 months.
Bei Patienten unter Pioglitazon reduzierte sich der mittlere HbA1c – Wert um 0,45% verglichen mit den Patienten, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine Reduzierung der Insulindosierung in der mit Pioglitazon behandelten Gruppe wurde beobachtet.
Patients receiving pioglitazone had a mean reduction in HbA1c of 0.45% compared with those continuing on insulin alone, and a reduction of insulin dose in the pioglitazone treated group.
10 Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die Insulinsensitivität erhöht.
HOMA analysis shows that pioglitazone improves beta cell function as well as increasing insulin sensitivity.
Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Plazebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten Studie an Typ-2-Diabetikern geprüft.
The effect of pioglitazone (45 mg monotherapy vs. placebo) was studied in a small 18-week trial in type 2 diabetics.
In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Plazebo eine Reduktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL-Cholesterinspiegel sowie geringfügig, jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL-Cholesterinspiegel beobachtet.
In most clinical trials, reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL- cholesterol levels were observed as compared to placebo, with small, but not clinically significant increases in LDL-cholesterol levels.
In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich zu Plazebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöhte die HDL-Cholesterinspiegel.
In clinical trials of up to two years duration, pioglitazone reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL-cholesterol levels, compared with placebo, metformin or gliclazide.
Im Vergleich zu Plazebo wurde unter Pioglitazon kein statistisch signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazid verminderte Werte beobachtet wurden.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL- cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions where observed with metformin and gliclazide.
In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglyzerid-Synthese.
In a 20-week study, as well as reducing fasting triglycerides, pioglitazone reduced postprandial hypertriglyceridaemia through an effect on both absorbed and hepatically synthesised
Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel und waren im Vergleich zu Glibenclamid statistisch signifikant stärker ausgeprägt.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significantly different to glibenclamide.
In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppen randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Plazebo erhielten.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre- existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit.
To be eligibile patients had to have had one or more of the following: myocardial infarction, stroke, percutaneous cardiac intervention or coronary artery bypass graft, acute coronary syndrome, coronary artery disease, or peripheral arterial obstructive disease.
Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom, Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Ergebnisse nahe, dass mit der Einnahme von Pioglitazon keine kardiovaskulären Langzeitrisiken verbunden sind.
Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular concerns regarding use of pioglitazone.
Die Häufigkeiten von Ödemen, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht.
However, the incidence of oedema, weight gain and heart failure were increased.
Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischer Wirkung und senkt sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglucose.
Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Es stimuliert die Insulin-Sekretion nicht und induziert daher auch keine Hypoglykämie.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
11 Metformin kann über drei Mechanismen wirken:
Metformin may act via three mechanisms:
- durch Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion durch Hemmung der Gluconeogenese
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- durch moderate Steigerung der Insulinsensitivität im Muskelgewebe, dadurch Verbesserung der
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
peripheren Glucoseaufnahme und -utilisation
utilisation
- durch Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.
- by delaying intestinal glucose absorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Beeinflussung der Glykogensynthetase.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
Metformin erhöht die Transportkapazität spezifischer Membran-Glucose- Transporter (GLUT-1 und GLUT-4).
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf die Glykämie eine günstige Wirkung auf den Lipidstoffwechsel.
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Metformin senkt den Gesamt- und LDL- Cholesterinspiegel sowie den Triglyzeridspiegel.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Die prospektive randomisierte Studie (UKPDS) lieferte den Langzeitbeleg für die intensive Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes mellitus.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Die Analyse der Ergebnisse bei übergewichtigen Patienten, die nach Versagen rein diätetischer Maßnahmen mit Metformin behandelt wurden, zeigte:
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
- eine signifikante Senkung des absoluten Risikos jeglicher diabetesbezogener Komplikationen in
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
der Metformingruppe (29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre) im Vergleich zu Diät alleine (43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie im Vergleich zu den Gruppen mit kombinierter Monotherapie mit Sulfonylharnstoff und Insulin (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre)(p= 0,0034)
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
Metformin:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin 7.5
12,7 Ereignisse/1000 Patientenjahre p= 0,017
events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
Metformin:
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/ 1,000
20,6 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,011) und gegenüber den kombinierten Sulfonylharnstoff/Insulin- Monotherapie-Gruppen 18,9 Ereignisse /1000 Patientenjahre (p= 0,021)
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät alleine:
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/ 1,000
18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p= 0,01).
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
11 5.2 Pharmacokinetic properties
Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden haben gezeigt, dass Competact mit einer Gabe von Pioglitazon und Metformin in Form von separatenTabletten bioäquivalent ist.
Bioequivalence studies in healthy volunteers have shown Competact to be bioequivalent to the administration of pioglitazone and metformin given as separate tablets.
Die Einnahme einer Mahlzeit hatte bei gesunden Probanden, die Competact eingenommen hatten, keinen Einfluss auf die AUC und Cmax von Pioglitazon.
Food had no effect on the AUC and Cmax of pioglitazone when Competact was administered to healthy volunteers.
28% gesenkt.
However, in the case of metformin, in the fed state the mean AUC and Cmax were lower (13% and 28% respectively).
Tmax wurde durch die Nahrungsaufnahme bei Pioglitazon um annähernd 1,9 Stunden, bei Metformin um annähernd 0,8 Stunden verzögert.
Tmax was delayed by food by approximately 1.9h for pioglitazone and 0.8 h for metfomin.
Die folgenden Angaben entsprechen den pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen in Competact enthaltenen Wirkstoffe.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Competact.
Resorption Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen an unverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden.
Following oral administration, pioglitazone is rapidly absorbed, and peak plasma concentrations of unchanged pioglitazone are usually achieved 2 hours after administration.
Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2-60 mg
Proportional increases of the plasma concentration were observed for doses from 2 – 60 mg.
Der Steady-state wird 4-7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
Steady state is achieved after 4– 7 days of dosing.
Verteilung Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg.
The estimated volume of distribution in humans is 0.25 l/ kg.
Metabolisierung Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassend metabolisiert.
Pioglitazone undergoes extensive hepatic metabolism by hydroxylation of aliphatic methylene groups.
Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) oder mit Rifampizin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).
Concomitant administration of pioglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of cytochrome P450 2C8) or with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to increase or decrease, respectively, the plasma concentration of pioglitazone (see section 4.5).
Ausscheidung Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich im Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45%) wiedergefunden.
Following oral administration of radiolabeled pioglitazone to man, recovered label was mainly in faeces (55%) and a lesser amount in urine (45%).
Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 bis 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 bis 23 Stunden.
The mean plasma elimination half-life of unchanged pioglitazone in man is 5 to 6 hours and for its total active metabolites 16 to 23 hours.
Ältere Patienten Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei Patienten über 65 Jahre und älter und jungen Patienten vergleichbar.
Steady state pharmacokinetics are similar in patients age 65 and over and young subjects.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen Clearance der Muttersubstanz aber ähneln.
In patients with renal impairment, plasma concentrations of pioglitazone and its metabolites are lower than those seen in subjects with normal renal function, but oral clearance of parent substance is similar.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen nimmt zu.
Total plasma concentration of pioglitazone is unchanged, but with an increased volume of distribution.
13 Metformin
Absorption:
Resorption Nach der oralen Gabe von Metformin wird tmax in 2,5 h erreicht.
After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
50 bis 60%.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
Nach oraler Gabe betrug die in den Fäzes wiedergefundene, nicht resorbierte Fraktion 20 bis 30%.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Die Metformin-Resorption ist nach oraler Gabe saturierbar und unvollständig.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Es wird eine nicht- lineare Pharmakokinetik der Metformin-Resorption angenommen.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Bei den gebräuchlichen Metformin- Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 h erreicht und liegen im Allgemeinen unter 1 µg/ml.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
In kontrollierten klinischen Studien überschritten die maximalen Metformin-Plasmakonzentrationen (Cmax) selbst nach der Maximaldosis nicht den Wert von 4 µg/ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
Die Resorption von Metformin wird durch die Einnahme einer Mahlzeit verringert und geringfügig verzögert.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wurden eine um 40% niedrigere maximale Plasmakonzentration, eine Verringerung der AUC um 25% und eine Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 min beobachtet.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Die klinische Relevanz dieser Verringerung ist nicht bekannt.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
Verteilung Die Plasmaproteinbindung ist zu vernachlässigen.
Plasma protein binding is negligible.
Metformin verteilt sich in Erythrozyten.
Metformin partitions into erythrocytes.
Die Maximalkonzentration im Blut ist niedriger als im Plasma und wird ungefähr zeitgleich erreicht.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein zweites Verteilungskompartiment dar.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Das mittlere Vv liegt zwischen 63 und 276 l.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
Metabolisierung Metformin wird unverändert im Harn ausgeschieden.
Metformin is excreted unchanged in the urine.
Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
No metabolites have been identified in humans.
Elimination Die renale Clearance von Metformin von > 400 ml/min weist auf eine Elimination durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion hin.
Renal clearance of metformin is > 400ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
Nach oraler Gabe beträgt die offensichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit ca.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zu der des Kreatinins herabgesetzt, so dass es zu einer längeren Eliminationshalbwertszeit und somit zu erhöhten Metformin-Konzentrationen im Plasma kommt.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Mit der in Competact enthaltenen Kombination an Stoffen wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt.
No animal studies have been conducted with the combined products in Competact.
Metformin jeweils einzeln durchgeführt wurden.
The following data are findings in studies performed with pioglitazone or metformin individually.
Pioglitazon:
13 Pioglitazone:
In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Gabe Plasmavolumen-Vergrößerung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf.
In toxicology studies, plasma volume expansion with haemodilution, anaemia, and reversible eccentric cardiac hypertrophy was consistently apparent after repeated dosing of mice, rats, dogs, and monkeys.
In Langzeitstudien bis zu 2 Jahren wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von
An increased incidence of hyperplasia (males and females) and tumours (males) of the urinary bladder epithelium was apparent in rats treated with pioglitazone for up to 2 years.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Preclinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.