qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der sonstigen Bestandteile.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
Breast-feeding (see section 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.
4.4 Special warnings and precautions for use
Hämatologische Toxizität Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken.
Prolongation of the infusion time and increased dosing frequency have been shown to increase toxicity.
Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden.
Patients receiving gemcitabine should be monitored prior to each dose for platelet, leucocyte and granulocyte counts.
(siehe Abschnitt 4.2.).
Suspension or modification of therapy should be considered when drug-induced bone marrow depression is detected (see section 4.2).
Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen.
However, myelosuppression is short lived and usually does not result in dose reduction and rarely in discontinuation.
Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde.
Peripheral blood counts may continue to deteriorate after gemcitabine administration has been stopped.
Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden.
In patients with impaired bone marrow function, the treatment should be started with caution.
Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.
As with other cytotoxic treatments, the risk of cumulative bone-marrow suppression must be considered when gemcitabine treatment is given together with other chemotherapy
Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberinsuffizienz kommen.
21 Hepatic insufficiency Administration of gemcitabine in patients with concurrent liver metastases or a pre-existing medical history of hepatitis, alcoholism or liver cirrhosis may lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency.
Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.
Laboratory evaluation of renal and hepatic function (including virological tests) should be performed periodically.
Gemcitabin muss bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2.)
Gemcitabine should be used with caution in patients with hepatic insufficiency or with impaired renal function as there is insufficient information from clinical studies to allow clear dose recommendation for this patient population (see section 4.2).
Gleichzeitige Strahlentherapie Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen):
Concomitant radiotherapy Concomitant radiotherapy (given together or ≤7 days apart):
Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen).
Toxicity has been reported (see section 4.5 for details and recommendations for use).
24 Lebendimpfstoffe Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Live vaccinations Yellow fever vaccine and other live attenuated vaccines are not recommended in patients treated with gemcitabine (see section 4.5).
Kardiovaskuläre Erkrankungen Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.
Cardiovascular Due to the risk of cardiac and/or vascular disorders with gemcitabine, particular caution must be exercised with patients presenting a history of cardiovascular events.
Lungenerkrankungen Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet.
Pulmonary Pulmonary effects, sometimes severe (such as pulmonary oedema, interstitial pneumonitis or adult respiratory distress syndrome (ARDS)) have been reported in association with gemcitabine therapy.
Die Ätiologie dieser Ereignisse ist nicht bekannt.
The aetiology of these effects is unknown.
In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Behandlung in Betracht gezogen werden.
If such effects develop, consideration should be made to discontinuing gemcitabine therapy.
Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.
Early use of supportive care measure may help ameliorate the condition.
Erkrankungen der Nieren Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8.).
Renal Clinical findings consistent with the haemolytic uraemic syndrome (HUS) were rarely reported in patients receiving gemcitabine (see section 4.8).
Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH.
Gemcitabine should be discontinued at the first signs of any evidence of microangiopathic haemolytic anaemia, such as rapidly falling haemoglobin with concomitant thrombocytopaenia, elevation of serum bilirubin, serum creatinine, blood urea nitrogen, or LDH.
Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.
Renal failure may not be reversible with discontinuation of therapy and dialysis may be required.
Fertilität In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3).
Fertility In fertility studies gemcitabine caused hypospermatogenesis in male mice (see section 5.3).
Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).
Therefore, men being treated with gemcitabine are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek further advice regarding cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with gemcitabine (see section 4.6).
Natrium Gemzar® 200 mg enthält 3,5 mg (< 1 mmol) Natrium pro Durchstechflasche.
Sodium Gemzar 200 mg contains 3.5 mg (< 1 mmol) sodium per vial.
Dieses sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät.
This should be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Gemzar® 1g enthält 17,5 mg (< 1 mmol) Natrium pro Durchstechflasche.
Gemzar 1000 mg contains 17.5 mg (< 1 mmol) sodium per vial.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2)
No specific interaction studies have been performed (see section 5.2)
Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen.
Radiotherapy Concurrent (given together or ≤ 7 days apart) - Toxicity associated with this multimodality therapy is dependent on many different factors, including dose of gemcitabine, frequency of gemcitabine administration, dose of radiation, radiotherapy planning technique, the target tissue, and target volume.
Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat.
Pre-clinical and clinical studies have shown that gemcitabine has radiosensitising activity.
In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m2 Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm3).
In a single trial, where gemcitabine at a dose of 1,000 mg/m2 was administered concurrently for up to 6 consecutive weeks with therapeutic thoracic radiation to patients with non-small cell lung cancer, significant toxicity in the form of severe, and potentially life threatening mucositis, especially oesophagitis, and pneumonitis was observed, particularly in patients receiving large volumes of radiotherapy [median treatment volumes 4,795 cm3].
25 Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m² vier mal) und Cisplatin (80 mg/m² zwei mal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde.
Studies done subsequently have suggested that it is feasible to administer gemcitabine at lower doses with concurrent radiotherapy with predictable toxicity, such as a phase II study in non-small cell lung cancer, where thoracic radiation doses of 66 Gy were applied concomitantly with an administration with gemcitabine (600 mg/m2, four times) and cisplatin (80 mg/m2 twice) during 6 weeks.
Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.
The optimum regimen for safe administration of gemcitabine with therapeutic doses of radiation has not yet been determined in all tumour types.
Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation Recall“ Phänomens.
Non-concurrent (given > 7 days apart)- Analysis of the data does not indicate any enhanced toxicity when gemcitabine is administered more than 7 days before or after radiation, other than radiation recall.
Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.
Data suggest that gemcitabine can be started after the acute effects of radiation have resolved or at least one week after radiation.
Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.
Radiation injury has been reported on targeted tissues (e.g. oesophagitis, colitis, and pneumonitis) in association with both concurrent and non-concurrent use of gemcitabine.
Andere Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischem, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.
Others Yellow fever and other live attenuated vaccines are not recommended due to the risk of systemic, possibly fatal, disease, particularly in immunosuppressed patients.
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor.
Pregnancy There are no adequate data from the use of gemcitabine in pregnant women.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3.).
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechamismus, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich.
Based on results from animal studies and the mechanism of action of gemcitabine, this substance should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und Ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn dieses trotzdem eintreten sollte.
Women should be advised not to become pregnant during treatment with gemcitabine and to warn their attending physician immediately, should this occur after all.
Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden.Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.
Breast-feeding must be discontinued during gemcitabine therapy.
Fertilität In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).
Fertility In fertility studies gemcitabine caused hypospermatogenesis in male mice (see section 5.3).
Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit der Infertilität durch eine Gemcitabin-Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen.
Therefore, men being treated with gemcitabine are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek further advice regarding cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with gemcitabine.
Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.
However, gemcitabine has been reported to cause mild to moderate somnolence, especially in combination with 23 alcohol consumption.
Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.
Patients should be cautioned against driving or operating machinery until it is established that they do not become somnolent.
26 4.8 Nebenwirkungen
4.8 Undesirable effects
Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60% der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50% der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10-40% der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25% der Patienten auf und sind bei etwa 10% der Patienten mit Juckreiz verbunden.
The most commonly reported adverse drug reactions associated with Gemzar treatment include: nausea with or without vomiting, raised liver transaminases (AST/ALT) and alkaline phosphatase, reported in approximately 60% of patients; proteinuria and haematuria reported in approximately 50% patients; dyspnoea reported in 10-40% of patients (highest incidence in lung cancer patients); allergic skin rashes occur in approximately 25% of patients and are associated with itching in 10% of patients.
Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4).
The frequency and severity of the adverse reactions are affected by the dose, infusion rate and intervals between doses (see section 4.4).
Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).
Dose-limiting adverse reactions are reductions in thrombocyte, leucocyte and granulocyte counts (see section 4.2).
Daten aus klinischen Prüfungen Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Clinical trial data Frequencies are defined as:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 - < 1/100), selten (≥1/10.000 - < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000).
Very common (≥1/10), Common (≥1/100 to < 1/10), Uncommon (≥1/1000 to < 1/100), Rare (≥1/10,000 to < 1/1000), Very Rare (< 1/10,000).
Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien.
The following table of undesirable effects and frequencies is based on data from clinical trials.
Systemorganklassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
System Organ Class Blood and lymphatic system disorders
Häufigkeitsgruppe Sehr häufig • Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 = 6%) Die Knochenmarkssuppression ist üblicherweise leicht bis mäßig und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2) • Thrombozytopenie • Anämie
Bone-marrow suppression is usually mild to moderate and mostly affects the granulocyte count (see section 4.2) • Thrombocytopaenia • Anaemia
Häufig • Febrile Neutropenie
Common • Febrile neutropaenia Very rare • Thrombocytosis
Sehr selten • Thrombozytose Erkrankungen des Immunsystems
Immune system disorders
Sehr selten • Anaphylaktoide Reaktion
Very Rare • Anaphylactoid reaction
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen
Metabolism and nutrition disorders
Häufig • Appetitlosigkeit
Common • Anorexia
Häufig • Kopfschmerzen • Schläfrigkeit • Schlaflosigkeit
Common • Headache • Insomnia • Somnolence
Selten • Myokardinfarkt
Rare • Myocardial infarct
Selten • Hypotonie
Rare • Hypotension
27 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Sehr häufig Mediastinums
24 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Dyspnoe - üblicherweise leicht und schnell ohne Behandlung abklingend
Frequency grouping Very common • Dyspnoea –usually mild and passes rapidly without treatment
Häufig • Husten • Schnupfen
Common • Cough • Rhinitis
Gelegentlich • interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4) • Bronchospasmus - üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Uncommon • Interstitial pneumonitis (see section 4.4) • Bronchospasm –usually mild and transient but may require parenteral treatment Gastrointestinal disorders
Sehr häufig • Übelkeit • Erbrechen
Very common • Vomiting • Nausea
Häufig • Durchfall • Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut • Verstopfung
Common • Diarrhoea • Stomatitis and ulceration of the mouth • Constipation
Sehr häufig • Erhöhung von Transaminasen (AST und ALT), alkalischer Phosphatase
Very common • Elevation of liver transaminases (AST and ALT) and alkaline phosphatase
Häufig • erhöhtes Bilirubin
Common • Increased bilirubin
Selten • Erhöhte Gammaglutamyl Transferase (GGT) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Increased gamma-glutamyl transferase (GGT)
Sehr häufig • Allergischer Hautausschlag, häufig begleitet von Juckreiz • Haarausfall
Very common • Allergic skin rash frequently associated with pruritus • Alopecia
Häufig • Juckreiz • Schwitzen
Common • Itching • Sweating
Selten • Ulzeration • Blasen- und Geschwürbildung • Abschuppung
• • •
Sehr selten • Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit
Ulceration Vesicle and sore formation Scaling
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Very rare • Severe skin reactions, including desquamation and bullous skin eruptions Musculoskeletal and connective tissue disorders
Häufig • Rückenschmerzen • Muskelschmerzen
Common • Back pain • Myalgia
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
System Organ Class Renal and urinary disorders
Sehr häufig • Hämaturie • Leichte Proteinurie
Frequency grouping Very Common • Haematuria • Mild proteinuria
Sehr häufig • Grippeähnliche Symptome - die häufigsten Symptome waren Fieber, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Schwäche und Appetitlosigkeit.
Very common • Influenza-like symptoms - the most common symptoms are fever, headache, chills, myalgia, asthenia and anorexia.
Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen wurden auch berichtet. • Ödeme/periphere Ödeme, einschließlich Gesichtsödeme.
Cough, rhinitis, malaise, perspiration and sleeping difficulties have also been reported. • Oedema/peripheral oedema- including facial oedema.
Die Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der Behandlung.
Oedema is usually reversible after stopping treatment
Häufig • Fieber • Asthenie • Schüttelfrost
Common • Fever • Asthenia • Chills
Selten • Reaktionen an der Injektionsstelle, üblicherweise leichter Art Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Injury, poisoning, and procedural Complications
Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5)
Radiation toxicity (see section 4.5).
Erfahrungen nach der Markteinführung (Spontanberichte), Häufigkeit unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht bestimmt werden)
Postmarketing experience (spontaneous reports) frequency not known (can’t be estimated from the available data)
Erkrankungen des Nervensystems Schlaganfall
Nervous system disorders Cerebrovascular accident
Herzerkrankungen Arrythmie, überwiegend supraventrikulär Herzinsuffizienz
Cardiac disorders Arrythmias, predominantly supraventricular in nature Heart failure
Gefässerkrankungen Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und einer Gangrän
Vascular disorders Clinical signs of peripheral vasculitis and gangrene
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Lungenödem Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Pulmonary oedema Adult respiratory distress syndrome (see section 4.4)
29 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ischämische Kolitis
Gastrointestinal disorders Ischaemic colitis
Leber- und Gallenerkrankungen Schwere Lebertoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod
Hepatobiliary disorders Serious hepatotoxicity, including liver failure and death
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung, Lyell Syndrom, Steven-Johnson Syndrom
Skin and subcutaneous tissue disorders Severe skin reactions, including desquamation and bullous skin eruptions, Lyell’s Syndrome, Steven- Johnson Syndrome
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) Hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
26 Renal and urinary disorders Renal failure (see section 4.4) Haemolytic uraemic syndrome (see section 4.4)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Radiation Recall
Injury, poisoning and procedural complications Radiation recall
Kombinationstherapie bei Brustkrebs Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird.
Combination use in breast cancer The frequency of grade 3 and 4 haematological toxicities, particularly neutropaenia, increases when gemcitabine is used in combination with paclitaxel.
Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden.
However, the increase in these adverse reactions is not associated with an increased incidence of infections or haemorrhagic events.
Fatigue und febrile Neutropenie tretem häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird.
Fatigue and febrile neutropaenia occur more frequently when gemcitabine is used in combination with paclitaxel.
Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.
Fatigue, which is not associated with anaemia, usually resolves after the first cycle.
Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel
Grade 3 and 4 Adverse Events Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel
Anzahl (%) der Patienten
Number (%) of Patients
Paclitaxel Arm
Paclitaxel arm
Gemcitabin plus
Gemcitabine plus
(N = 259)
(N=259)
Paclitaxel Arm (N = 262)
Paclitaxel arm (N=262)
Hämatologisch
Laboratory
Anämie Thrombozytopenie
Anaemia Thrombocytopaenia
5 (1,9) 0
5 (1.9) 0
15 (5,7) 14 (5,3)
1 (0.4) 15 (5.7) 0 14 (5.3)
3 (1,1) 1 (0,4)
3 (1.1) 1 (0.4)
11 (4,2)
11 (4.2)
17 (6,6)*
17 (6.6)*
82 (31,3)
82 (31.3)
45 (17,2)*
45 (17.2)*
Nicht-Hämatologisch
Non-laboratory
Febrile Neutropenie
Febrile neutropaenia
3 (1,2)
3 (1.2)
12 (4,6)
12 (4.6)
1 (0,4)
1(0.4)
Fatigue Diarrhoe
Fatigue Diarrhoea
3 (1,2) 5 (1,9)
3 (1.2) 5 (1.9)
1 (0.4) 0
1 (0.4) 0
15 (5,7) 8 (3,1)
15 (5.7) 8 (3.1)
2 (0,8) 0
2 (0.8) 0
Motorische Neuropathie
Motor neuropathy
2 (
2(
0,8) 0
0.8) 0
6 (2,3)
6(2.3)
Sensorische Neuropathie
Sensory neuropathy
9 (3,5)
9(3.5)
14 (5,3)
14(5.3)
Eine für mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6% der Patienten im Kombinationsarm und 5,0% der Patienten im Paclitaxelarm auf.
*Grade 4 neutropaenia lasting for more than 7 days occurred in 12.6% of patients in the combination arm and 5.0% of patients in the paclitaxel arm.
30 Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom
27 Combination use in bladder cancer
Grad 3 und 4 Nebenwirkungen MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin
Grade 3 and 4 Adverse Events MVAC versus Gemcitabine plus cisplatin
Vinblastin,
Number (%) of Patients
Doxorubicin und Cisplatin) Arm (N=196)
MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) arm (N=196)
Grad 3
Grade 4 Grade 3
Anämie Thrombozytopenie Nicht-Hämatologisch
Anaemia Thrombocytopaenia Non-laboratory
47 (24) 57 (29)
4(2) 47(24) 25(13) 57(29)
Übelkeit und Erbrechen Diarrhoe Infektion Stomatitis
Nausea and vomiting Diarrhoea Infection Stomatitis
44 (22) 6 (3) 4 (2) 2 (1)
3(2) 44(22) 1(1) 6(3) 10(5) 4(2) 8(4) 2(1)
Kombinationtherapie beim Ovarialkarzinom
Combination use in ovarian cancer
Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin Anzahl (%) der Patienten
Grade 3 and 4 Adverse Events Carboplatin versus Gemcitabine plus carboplatin Number (%) of Patients
Carboplatin Arm (N=174)
Carboplatin arm (N=174)
Gemcitabin plus Carboplatin Arm (N=175)
Gemcitabine plus carboplatin arm (N=175)
10 (5,7)
10(5.7)
4 (2,3)
4(2.3)
39 (22,3)
39(22.3)
9 (5,1)
9(5.1)
19 (10,9)
19(10.9)
2 (1,1)
2(1.1)
73 (41,7)
73(41.7)
50 (28,6)
50(28.6)
Thrombozytopenie Leukopenie
Thrombocytopaenia
18 (10,3) 11 (6,3)
18(10.3)
2 (1,1) 1 (0,6)
53(30.3)
53 (3 0,3) 84 (48, 0)
Leucopaenia
8 (4,6) 9 (5,1)
9 (5.1)
Hämorrhagie
Haemorrhage
0 (0) 0 (0)
0(0.0) 0(0.0)
3 (1,8)
3 (1.8)
0 (0)
(0.0)
Infektion ohne Neutropenie
Infection without neutropaenia
0 (0) 0 (0) 0 (0)
(0.0) (0.0)
1 (0,6)
1(0.6)
Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger im Kombinationsarm als bei Carboplatin- Monotherapie.
Sensory neuropathy was also more frequent in the combination arm than with single agent carboplatin
Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin.
There is no known antidote for overdose of gemcitabine.
Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m² Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität.
Doses as high as 5700 mg/m2 have been administered by intravenous infusion over 30-minutes every 2 weeks with clinically acceptable toxicity.
Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.
In the event of suspected overdose, the patient should be monitored with appropriate blood counts and receive supportive therapy, as necessary.
31 5.
28 5.
Pharmakologische Eigenschaften
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Pyrimidin Analoga ATC-Code L01B CO5
L01BC05
Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumorzellen deutlich zytotoxisch.
Cytotoxic activity in cell cultures Gemcitabine shows significant cytotoxic effects against a variety of cultured murine and human tumour cells.
Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert.
Its action is phase-specific such that gemcitabine primarily kills cells that are undergoing DNA synthesis (S-phase) and, under certain circumstances, blocks the progression of cells at the junction of the G1/S phase boundary.
Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.
In vitro, the cytotoxic effect of gemcitabine is dependent on both concentration and time.
Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung.
Antitumoral activity in preclinical models In animal tumour models, antitumoural activity of gemcitabine is schedule-dependent.
Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht.
When gemcitabine is administered daily, high mortality among the animals but minimal antitumoural activity is observed.
Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.
If, however, gemcitabine is given every third or fourth day, it can be administered in non- lethal doses with substantial antitumoural activity against a broad spectrum of mouse tumours.
Wirkmechanismus Zellmetabolismus und Wirkmechanismus:
Mechanism of action Cellular metabolism and mechanism of action:
Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat- Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert.
Gemcitabine (dFdC), which is a pyrimidine antimetabolite, is metabolised intracellularly by nucleoside kinase to the active diphosphate (dFdCDP) and triphosphate (dFdCTP) nucleosides.
Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP.
The cytotoxic effect of gemcitabine is due to inhibition of DNA synthesis by two mechanisms of action by dFdCDP and dFdCTP.
Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert.
First, dFdCDP inhibits ribonucleotide reductase, which is uniquely responsible for catalysing the reactions that produce deoxynucleoside triphosphates (dCTP) for DNA synthesis.
Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP.
Inhibition of this enzyme by dFdCDP reduces the concentration of deoxynucleosides in general and, in particular, dCTP.
Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung).
Second, dFdCTP competes with dCTP for incorporation into DNA (self-potentiation).
Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden.
Likewise, a small amount of gemcitabine may also be incorporated into RNA.
Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt.
Thus, the reduced intracellular concentration of dCTP potentiates the incorporation of dFdCTP into DNA.
Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren.
DNA polymerase epsilon lacks the ability to eliminate gemcitabine and to repair the growing DNA strands.
Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang.
After gemcitabine is incorporated into DNA, one additional nucleotide is added to the growing DNA strands.
Nach diesem Einbau resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch).
After this addition there is essentially a complete inhibition in further DNA synthesis (masked chain termination).
Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.
After incorporation into DNA, gemcitabine appears to induce the programmed cell death process known as apoptosis.
Klinische Daten Harnblasenkarzinom Eine randomisierte Phase III Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Urothelkarzinom zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p=0,547), Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 und 7,6 Monate, p=0,842) und Ansprechrate (49,4% und 45,7%, p=0,512).
Clinical data Bladder cancer A randomised phase III study of 405 patients with advanced or metastatic urothelial transitional cell carcinoma showed no difference between the two treatment arms, gemcitabine/cisplatin versus methotrexate/vinblastine/adriamycin/cisplatin (MVAC), in terms of median survival (12.8 and 14.8 months respectively, p=0.547), time to disease progression (7.4 and 7.6 months respectively, p=0.842) and response rate (49.4% and 45.7% respectively, p=0.512).
Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.
However, the combination of gemcitabine and cisplatin had a better toxicity profile than MVAC.
Pankreaskarzinom In einer randomisierten Phase III Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Pankreaskarzinom, zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzen („clinical benefit response“) als 5-Fluorouracil (23,8% und 4,8%, p=0,0022).
Pancreatic cancer In a randomised phase III study of 126 patients with advanced or metastatic pancreatic cancer, gemcitabine showed a statistically significant higher clinical benefit response rate than 5-fluorouracil (23.8% and 4.8% respectively, p=0.0022).
Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 0,9 auf 2,3 Monate (log-rank p < 0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (log-rank p < 0,0024) beobachtet.
Also, a statistically significant prolongation of the time to progression from 0.9 to 2.3 months (log-rank p < 0.0002) and a statistically significant prolongation of median survival from 4.4 to 5.7 months (log-rank p < 0.0024) was observed in patients treated with gemcitabine compared to patients treated with 5-fluorouracil.
32 Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom In einer randomisierten Phase III Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0% und 12,0%, p < 0,0001).
29 Non small cell lung cancer In a randomised phase III study of 522 patients with inoperable, locally advanced or metastatic NSCLC, gemcitabine in combination with cisplatin showed a statistically significant higher response rate than cisplatin alone (31.0% and 12.0%, respectively, p < 0.0001).
Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression, von 3,7 auf 5,6 Monate (log-rank p < 0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 Monaten auf 9,1 Monate (log-rank p < 0,004) wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden beobachtet, verglichen mit Cisplatin alleine.
A statistically significant prolongation of the time to progression, from 3.7 to 5.6 months (log-rank p < 0.0012) and a statistically significant prolongation of median survival from 7.6 months to 9.1 months (log-rank p < 0.004) was observed in patients treated with gemcitabine/cisplatin compared to patients treated with cisplatin.
In einer anderen randomisierten Phase III Study von 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB or IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6% und 21,2%, p=0,025).
In another randomised phase III study of 135 patients with stage IIIB or IV NSCLC, a combination of gemcitabine and cisplatin showed a statistically significant higher response rate than a combination of cisplatin and etoposide (40.6% and 21.2%, respectively, p=0.025).
Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 4,3 auf 6,9 Monate (p=0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.
A statistically significant prolongation of the time to progression, from 4.3 to 6.9 months (p=0.014) was observed in patients treated with gemcitabine/cisplatin compared to patients treated with etoposide/cisplatin.
In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.
In both studies it was found that tolerability was similar in the two treatment arms.
Ovarialkarzinom In einer randomisierten Phase III Studie, wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie randomisiert auf eine Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb).
Ovarian carcinoma In a randomised phase III study, 356 patients with advanced epithelial ovarian carcinoma who had relapsed at least 6 months after completing platinum based therapy were randomised to therapy with gemcitabine and carboplatin (GCb), or carboplatin (Cb).
Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression, von 5,8 auf 8,6 Monate (log rank p= 0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten.
A statistically significant prolongation of the time to progression of disease, from 5.8 to 8.6 months (log-rank p= 0.0038) was observed in the patients treated with GCb compared to patients treated with Cb.
Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2% in dem GCb Arm versus 30,9% im Cb Arm (p=0,0016) und ein mittleres Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) waren günstiger im GCb Arm.
Differences in response rate of 47.2% in the GCb arm versus 30.9% in the Cb arm (p=0.0016) and median survival 18 months (GCb) versus 17.3 (Cb) (p=0.73) favoured the GCb arm.
Brustkrebs In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierenden oder metastasierten Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monaten (log-rank p=0,0002) bei mit Gemcitabine/Paclitaxel behandelten Patienten verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten.
Breast cancer In a randomised phase III study of 529 patients with inoperable, locally recurrent or metastatic breast cancer with relapse after adjuvant/neoadjuvant chemotherapy, gemcitabine in combination with paclitaxel showed a statistically significant prolongation of time to documented disease progression from 3.98 to 6.14 months (log-rank p=0.0002) in patients treated with gemcitabine/paclitaxel compared to patients treated with paclitaxel.
Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p=0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4% und 26,2% (p= 0,0002).
After 377 deaths, the overall survival was 18.6 months versus 15.8 months (log rank p=0.0489, HR 0.82) in patients treated with gemcitabine/paclitaxel compared to patients treated with paclitaxel and the overall response rate was 41.4% and 26.2% respectively (p= 0.0002).
Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht.
The pharmacokinetics of gemcitabine have been examined in 353 patients in seven studies.
Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt.
The 121 women and 232 men ranged in age from 29 to 79 years.
Von diesen Patienten litten etwa 45% an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35% an einem Pankreaskarzinom.
Of these patients, approximately 45% had non-small cell lung cancer and 35% were diagnosed with pancreatic cancer.
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.
The following pharmacokinetic parameters were obtained for doses ranging from 500 to 2,592 mg/m2 that were infused from 0.4 to 1.2 hours.
Die Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion waren:
Peak plasma concentrations (obtained within 5 minutes of the end of the infusion) were 3.2 to 45.5 µg/ml.
Nach einer Infusion von 1000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 µg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 µg/ml.
Plasma concentrations of the parent compound following a dose of 1,000 mg/m2/30-minutes are greater than 5 µg/ml for approximately 30-minutes after the end of the infusion, and greater than 0.4 µg/ml for an additional hour.
12,4 l/m2 bei Frauen und 17,5 l/m2 bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9%).
Distribution The volume of distribution of the central compartment was 12.4 l/m2 for women and 17.5 l/m2 for men (inter-individual variability was 91.9%).
Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug:
The volume of distribution of the peripheral compartment was 47.4 l/m2.
47,4 l/m2 (nicht geschlechtsabhängig).
The volume of the peripheral compartment was not sensitive to gender.
33 Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.
The plasma protein binding was considered to be negligible.
Halbwertzeit:
Half-life:
42 - 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht.
This ranged from 42 to 94 minutes depending on age and gender.
Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 - 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen.
For the recommended dosing schedule, gemcitabine elimination should be virtually complete within 5 to 11 hours of the start of the infusion.
Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.
Gemcitabine does not accumulate when administered once weekly.
Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert.
30 Metabolism Gemcitabine is rapidly metabolised by cytidine deaminase in the liver, kidney, blood and other tissues.
Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und - triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden.
Intracellular metabolism of gemcitabine produces the gemcitabine mono, di and triphosphates (dFdCMP, dFdCDP and dFdCTP) of which dFdCDP and dFdCTP are considered active.
Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden.
These intracellular metabolites have not been detected in plasma or urine.
Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.
The primary metabolite, 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU), is not active and is found in plasma and urine.
29,2 l/Stunde/m2 bis 92,2 l/Stunde/m2, abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2%).
Excretion Systemic clearance ranged from 29.2 l/hr/m2 to 92.2 /hr/m2 depending on gender and age (inter-individual variability was 52.2%).
Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25% unter denen für Männer.
Clearance for women is approximately 25% lower than the values for men.
Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter.
Although rapid, clearance for both men and women appears to decrease with age.
Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin- Dosen von 1000 mg/m² als 30 minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.
For the recommended gemcitabine dose of 1000 mg/m2 given as a 30-minute infusion, lower clearance values for women and men should not necessitate a decrease in the gemcitabine dose.
Renale Clearance:
Urinary excretion:
2 - 7 l/Stunde/m2
Renal clearance was 2 to 7 l/hr/m2.
1% der Dosis wird über den Faeces ausgeschieden.
During the week following administration, 92 to 98% of the dose of gemcitabine administered is recovered, 99% in the urine, mainly in the form of dFdU and 1% of the dose is excreted in faeces.
Kinetik von dFdCTP Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben.
dFdCTP kinetics This metabolite can be found in peripheral blood mononuclear cells and the information below refers to these cells.
Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 - 350 mg/m2/30 min, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 - 5 µg/ml erreicht werden.
Intracellular concentrations increase in proportion to gemcitabine doses of 35-350 mg/ m2/30-minutes, which give steady state concentrations of 0.4-5 µg/ml.
Plasma-Konzentrationen von über 5 µg Gemcitabin/ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP.
At gemcitabine plasma concentrations above 5 µg/ml, dFdCTP levels do not increase, suggesting that the formation is saturable in these cells.
Halbwertszeit der terminalen Elimination:
Half-life of terminal elimination:
0,7 - 12 Stunden.
0.7-12 hours.
Kinetik von dFdU Plasma-Spitzen-Konzentration (3 - 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m2):
dFdU kinetics Peak plasma concentrations (3-15 minutes after end of 30-minute infusion, 1000 mg/m2):
28 - 52 µg/ml.
28-52 µg/ml.
Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche:
Trough concentration following once weekly dosing:
0,07 - 1,12 µg/ml wobei keine Kumulation ersichtlich ist.
0.07-1.12 µg/ml, with no apparent accumulation.
Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 - 84 Stunden).
Triphasic plasma concentration versus time curve, mean half-life of terminal phase - 65 hours (range 33-84 hr).
Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz:
Formation of dFdU from parent compound:
Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments:
Mean volume of distribution of central compartment:
18 l/m2 (11 - 22 l/m2).
18 l/m2 (range 11-22 l/m2).
Mittleres Verteilungsvolumen im steady-state (Vss):
Mean steady state volume of distribution (Vss):
150 l/m2 (96 - 228 l/m2).
150 l/m2 (range 96-228 l/m2).
Gewebeverteilung: ausgedehnt Mittlere Clearance:
Mean apparent clearance:
2,5 l/Stunde/m2 (1 - 4 l/Stunde/m2) Urinausscheidung: vollständig
All.
34 Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabine oder Paclitaxel nicht.
Gemcitabine and paclitaxel combination therapy Combination therapy did not alter the pharmacokinetics of either gemcitabine or paclitaxel.
Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin nicht verändert.
Gemcitabine and carboplatin combination therapy When given in combination with carboplatin the pharmacokinetics of gemcitabine were not altered
Eingeschränkte Nierenfunktion Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min - 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.
Renal impairment Mild to moderate renal insufficiency (GFR from 30 ml/min to 80 ml/min) has no consistent, significant effect on gemcitabine pharmacokinetics.
In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesenliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.
In repeat-dose studies of up to 6 months in duration in mice and dogs, the principal finding was schedule and dose-dependent haematopoietic suppression which was reversible.
Gemcitabin ist mutagen in vitro (Mutationstest) und in vivo (Knochenmark Mikronukleus Test).
31 Gemcitabine is mutagenic in an in vitro mutation test and an in vivo bone marrow micronucleus test.
Langzeittierstudien des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.
Long term animal studies evaluating the carcinogenic potential have not been performed.