qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten lag bei 53 Monaten.
The median follow up of patients was 53 months.
R-CVP zeigte einen signifikanten Nutzen gegenüber der CVP-Therapie bezogen auf den primären Endpunkt, der Zeit bis zum Therapieversagen (27 Monate gegenüber 6,6 Monate, p < 0,0001 Log-Rank-Test).
6.6 months, p < 0.0001, log-rank test).
Der Anteil an Patienten mit einer Tumor-Ansprechrate (CR, CRu, PR) war in der R-CVP-Gruppe signifikant höher (80,9%) (p < 0,0001 Chi-Square-Test) als in der CVP-Gruppe (57,2%).
The proportion of patients with a tumour response (CR, CRu, PR) was significantly higher (p < 0.0001 Chi-Square test) in the R-CVP group (80.9%) than the CVP group (57.2%).
Die Behandlung mit R-CVP verlängerte im Vergleich zu CVP signifikant die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Eintreten des Todes (33,6 Monate gegenüber 14,7 Monate, p < 0,0001 Log-Rank-Test).
Treatment with R-CVP significantly prolonged the time to disease progression or death compared to CVP, 33.6 months and 14.7 months, respectively (p < 0.0001, log-rank test).
Die mediane Ansprechdauer betrug in der R-CVP-Gruppe 37,7 Monate und in der CVP-Gruppe 13,5 Monate (p < 0,0001 Log-Rank-Test).
The median duration of response was 37.7 months in the R-CVP group and was 13.5 months in the CVP group (p < 0.0001, log-rank test).
Die Überlebensrate nach 53 Monaten betrug für Patienten in der R-CVP-Gruppe 80,9% verglichen mit 71,1% für Patienten in der CVP-Gruppe.
The difference between the treatment groups with respect to overall survival showed a significant clinical difference (p=0.029, log-rank test stratified by center): survival rates at 53 months were 80.9% for patients in the R-CVP group compared to 71.1% for patients in the CVP group
Die Ergebnisse von drei weiteren randomisierten Studien, in denen MabThera mit anderen Chemotherapien als CVP kombiniert wurde (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α), zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung der Ansprechraten, der zeitabhängigen Parameter sowie der Gesamtüberlebenszeit.
Results from three other randomized trials using MabThera in combination with chemotherapy regimen other than CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) have also demonstrated significant improvements in response rates, time-dependent parameters as well as in overall survival.
Die wichtigsten Ergebnisse aller vier Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Key results from all four studies are summarized in table 3.
Tabelle 3
18 Table 3
Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse von vier randomisierten Phase- III-Studien zur Bewertung des Nutzens von MabThera in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien beim follikulären Lymphom
Summary of key results from four phase III randomized studies evaluating the benefit of MabThera with different chemotherapy regimens in follicular lymphoma
Mediane Mediane
Median Median Treatment, CR,
Studie
OS
Behandlung, Nachbeob- ORR, CR, TTF/PFS / EFS n achtungszeit,%% Monate Monate
Study
OS-Rate,%
FU, ORR,% TTF/ PFS/ EFS N%
M39021
rates,
Mediane TTP:
months mo Median TTP:
nach 53 Monaten
CVP, 159 57 10 14.7
CVP, 159 R-CVP, 162
% 53-months 71.1
53
M39021
57 81
53 33.6 R-CVP, 162 81 41
14,7 33,6 p < 0,0001
P < 0.0001
71,1 80,9 p = 0,029
p=0.029
GLSG’ 00
CHOP, 205
Mediane TTF:
Median TTF:
nach 18 Monaten
2.6 years
OSHO-39
18-months
90 96
90
17 20
17
2,6 Jahre nicht erreicht p < 0,001 Mediane PFS:
Not reached p < 0.001
90 95 p = 0,016 nach 48 Monaten
95 p = 0.016
MCP, 96 R-MCP, 105
MCP, 96
75 92
75
25 50
25
28,8 nicht erreicht p < 0,0001
Not reached
74 87 p = 0,0096
74
FL2000
0.0096
CHVP-IFN,
CHVP-IFN,
Mediane EFS:
36
nach 42 Monaten
42-months
183 R-CHVP- IFN, 175
183
85 94
85
49 76
49
36 nicht erreicht p < 0,0001
Not reached
84 91 p = 0,029
84
EFS:
R-CHVP-
Ereignisfreies Überleben; TTP:
p < 0.0001
Überlebensrate zum Zeitpunkt der Analysen.
EFS – Event Free Survival TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
Erhaltungstherapie In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten 465 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem NHL in einem ersten Schritt randomisiert entweder eine Induktionstherapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon; n = 231) oder MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).
Maintenance therapy In a prospective, open label, international, multi-centre, phase III trial, 465 patients with relapsed/ refractory follicular NHL were randomised in a first step to induction therapy with either CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) or MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234).
Die beiden Behandlungsgruppen waren bezüglich der Ausgangs-Charakteristika und des Krankheitsstadiums gut ausgewogen.
The two treatment groups were well balanced with regard to baseline characteristics and disease status.
Insgesamt erhielten 334 Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erreicht hatten, in einem zweiten Schritt randomisiert entweder eine MabThera Erhaltungstherapie (n = 167) oder wurden der Beobachtungsgruppe zugeteilt (n = 167).
A total of 334 patients achieving a complete or partial remission following induction therapy were randomised in a second step to MabThera maintenance therapy (n=167) or observation (n=167).
Die MabThera Erhaltungstherapie bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche, die alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von 2 Jahren verabreicht wurde.
MabThera maintenance treatment consisted of a single infusion of MabThera at 375 mg/ m2 body surface area given every 3 months until disease progression or for a maximum period of two years.
Die abschließende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten randomisierten Patienten ein.
The final efficacy analysis included all patients randomized to both parts of the study.
21 Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem NHL gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 4).
After a median observation time of 31 months for patients randomised to the induction phase, R-CHOP significantly improved the outcome of patients with relapsed/ refractory follicular NHL when compared to CHOP (see Table 4).
Tabelle 4
19 Table 4
Induktionsphase:
Induction phase: overview of efficacy results for CHOP vs.
Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von CHOP gegenüber R-CHOP (mediane Beobachtungszeit 31 Monate)
R-CHOP (31 months median observation time)
CHOP R-CHOP p-Wert Risiko- verminderung1)
CHOP R-CHOP p-value Risk Reduction1)
1)
Primary Efficacy 1)
0,0003 0,0005 0,9449
0.0003 0.0005 0.9449
NA NA NA
na na na
Schätzungen berechnet gemäß Risikoverhältnis (Hazard Ratio) 2) Letztes Ansprechen des Tumors wie vom Prüfarzt beurteilt.
Estimates were calculated by hazard ratios 2) Last tumour response as assessed by the investigator.
Der „ primäre” statistische Test für das „ Ansprechen” war der Trend-Test von CR gegenüber PR gegenüber Nicht-Ansprechen (p < 0,0001) Abkürzungen:
The “ primary” statistical test for “ response” was the trend test of CR versus PR versus non-response (p < 0.0001) Abbreviations:
Gesamtansprechrate; CR: vollständiges Ansprechen; PR: partielles Ansprechen.
NA, not available; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial response
Bei Patienten, die der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt wurden, betrug die mediane Beobachtungszeit 28 Monate ab Randomisierung auf die Erhaltungsphase.
For patients randomized to the maintenance phase of the trial, the median observation time was 28 months from maintenance randomisation.
In der MabThera Erhaltungstherapie-Gruppe betrug die mediane PFS 42,2 Monate gegenüber 14,3 Monate in der Beobachtungsgruppe.
Maintenance treatment with MabThera led to a clinically relevant and statistically significant improvement in the primary endpoint, PFS, (time from maintenance randomisation to relapse, disease progression or death) when compared to observation alone (p < 0.0001 log-rank test). The median PFS was 42.2 months in the MabThera maintenance arm compared to 14.3 months in the observation arm.
Unter Verwendung einer Cox-Regressions-Analyse war das Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Eintretens des Todes unter der MabThera Erhaltungstherapie um 61% verringert verglichen mit der Beobachtungsgruppe (95% CI; 45% - 72%).
Using a cox regression analysis, the risk of experiencing progressive disease or death was reduced by 61% with MabThera maintenance treatment when compared to observation (95% CI; 45 %-72%).
Die Kaplan-Meier-Schätzungen der progressionsfreien Überlebensraten nach 12 Monaten betrugen 78% in der MabThera Erhaltungstherapie-Gruppe gegenüber 57% in der Beobachtungsgruppe.
57% in the observation group.
Eine Auswertung der Gesamtüberlebenszeit bestätigte den signifikanten Nutzen der MabThera Erhaltungstherapie gegenüber der Beobachtungsgruppe (p = 0,0039 Log-Rank-Test).
An analysis of overall survival confirmed the significant benefit of MabThera maintenance over observation (p=0.0039 log-rank test).
Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Risiko des Eintretens des Todes um 56% (95% CI; 22% - 75%).
MabThera maintenance treatment reduced the risk of death by 56% (95% CI; 22 %-75%).
Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabThera gegenüber der Beobachtungsgruppe (mediane Beobachtungszeit 28 Monate)
Maintenance phase: overview of efficacy results MabThera vs. observation (28 months median observation time)
Kaplan-Meier-Schätzung der medianen
Kaplan-Meier Estimate of
Risiko-
Risk
Zeit bis zum Ereignis (Monate)
Median Time to Event (Months)
Verminde-
Reduction
Beobachtungs- MabThera Log-Rank gruppe p-Wert (n = 167) (n = 167)
Observation MabThera (N = 167) (N=167)
rung
Log-Rank p value
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Progression-free survival (PFS)
14,3 42,2 < 0,0001
14.3 42.2
Gesamtüberleben
Overall Survival
NR NR 0,0039
NR NR
Zeit bis zu einer neuen Lymphombehandlung
Time to new lymphoma treatment
< 0,0001
0.0001
Krankheitsfreies Überlebena
Disease-free survivala
0,0003
0.0003
PFS
Subgroup Analysis PFS
37,5
37.5
R-CHOP CR
R-CHOP CR
22,1 14,3
22.1 14.3
51,9 52,8
51.9 52.8
0,0071 0,0008
0.0071 0.0008
0,0348
0.0348
R-CHOP
R-CHOP
0,0482
0.0482
NR: nicht erreicht; a: gilt nur für Patienten, die eine CR erreicht haben
20 NR: not reached; a: only applicable to patients achieving a CR
Der Nutzen einer Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in allen ausgewerteten Subgruppen unabhängig von dem Induktionsregime (CHOP oder R-CHOP) oder der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) bestätigt (Tabelle 5).
The benefit of MabThera maintenance treatment was confirmed in all subgroups analysed, regardless of induction regimen (CHOP or R-CHOP) or quality of response to induction treatment (CR or PR) (table 5).
Bei Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit CHOP ansprachen, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane PFS signifikant (mediane PFS 37,5 Monate gegenüber 11,6 Monate, p < 0,0001) sowie auch bei solchen Patienten, die auf eine R-CHOP-Induktionstherapie angesprochen haben (mediane PFS 51,9 Monate gegenüber 22,1 Monate, p = 0,0071).
11.6 months, p < 0.0001) as well as in those responding to R-CHOP induction (median PFS 51.9 months vs.
Obwohl die Subgruppen klein waren, führte die Erhaltungstherapie mit MabThera sowohl bei den Patienten, die auf CHOP ansprachen, als auch bei den Patienten, die auf R-CHOP ansprachen, zu einem signifikanten Nutzen hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit; dennoch ist zur Bestätigung dieser Beobachtung eine längere Nachbeobachtung erforderlich.
Although subgroups were small, MabThera maintenance treatment provided a significant benefit in terms of overall survival for both patients responding to CHOP and patients responding to R-CHOP, although longer follow-up is required to confirm this observation.
Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
Diffuse large B cell non-Hodgkin’ s lymphoma
In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom entweder eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 - bis zu maximal 2 mg - am Tag 1 und Prednison 40 mg/m2/Tag vom ersten bis fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP).
In a randomised, open-label trial, a total of 399 previously untreated elderly patients (age 60 to 80 years) with diffuse large B cell lymphoma received standard CHOP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, doxorubicin 50 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1-5) every 3 weeks for eight cycles, or MabThera 375 mg/ m2 plus CHOP (R-CHOP).
MabThera wurde am ersten Tag des Therapiezyklus verabreicht.
MabThera was administered on the first day of the treatment cycle.
Die abschließende Auswertung hinsichtlich der Wirksamkeit, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 31 Monaten, schloss alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R– CHOP) ein.
The final efficacy analysis included all randomised patients (197 CHOP, 202 R-CHOP), and had a median follow-up duration of approximately 31 months.
Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Merkmale der Grunderkrankung und des Krankheitszustandes gut ausgewogen.
The two treatment groups were well balanced in baseline disease characteristics and disease status.
Die Abschlussanalyse bestätigte, dass die R-CHOP-Behandlung verbunden war mit einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der ereignisfreien Überlebenszeit (dem primären Wirksamkeitsparameter, wobei Ereignisse als Tod, Rückfall oder Fortschreiten des Lymphoms oder Beginn einer neuen Behandlung gegen das Lymphom definiert waren) (p = 0,0001).
The final analysis confirmed that R-CHOP treatment was associated with a clinically relevant and statistically significant improvement in the duration of event-free survival (the primary efficacy parameter; where events were death, relapse or progression of lymphoma, or institution of a new anti-lymphoma treatment) (p = 0.0001).
Dies entspricht einer Risikoverminderung um 41%.
Kaplan Meier estimates of the median duration of event-free survival were 35 months in the R-CHOP arm compared to 13 months in the CHOP arm, representing a risk reduction of 41%.
Nach 24 Monaten betrug die Schätzung zur Gesamtüberlebenszeit in der R-CHOP-Gruppe 68,2% gegenüber 57,4% in der CHOP-Gruppe.
At 24 months, estimates for overall survival were 68.2% in the R-CHOP arm compared to 57.4% in the CHOP arm.
Eine Folgeauswertung zur Gesamtüberlebenszeit, die mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Nutzen der R-CHOP-Behandlung gegenüber der CHOP-Behandlung (p = 0,0071) und zeigte eine Risikoverminderung um 32%.
A subsequent analysis of the duration of overall survival, carried out with a median follow-up duration of 60 months, confirmed the benefit of R-CHOP over CHOP treatment (p=0.0071), representing a risk reduction of 32%.
23 Die Auswertung aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreies Überleben, krankheitsfreies Überleben, Ansprechdauer) bestätigte das Behandlungsergebnis von R-CHOP gegenüber CHOP.
The analysis of all secondary parameters (response rates, progression-free survival, disease-free survival, duration of response) verified the treatment effect of R-CHOP compared to CHOP.
Die Rate des vollständigen Ansprechens nach acht Zyklen betrug 76,2% in der R-CHOP-Gruppe gegenüber 62,4% in der CHOP-Gruppe (p = 0,0028).
The complete response rate after cycle 8 was 76.2% in the R-CHOP group and 62.4% in the CHOP group (p=0.0028).
Das Risiko einer Progression der Krankheit war um 46% und das Risiko eines Rückfalls um 51% verringert.
The risk of disease progression was reduced by 46% and the risk of relapse by 51%.
0,95.
In all patients subgroups (gender, age, age adjusted IPI, Ann Arbor stage, ECOG, β 2 microglobulin, LDH, albumin, B symptoms, bulky disease, extranodal sites, bone marrow involvement), the risk ratios for event-free survival and overall survival (R-CHOP compared with CHOP) were less than 0.83 and 0.95 respectively.
R-CHOP war mit einer Verbesserung der Prognose sowohl für Patienten mit hohem als auch für Patienten mit geringem Risiko gemäß altersangepasstem IPI verbunden.
R-CHOP was associated with improvements in outcome for both high- and low-risk patients according to age adjusted IPI.
Klinische Laborwerte Bei 67 auf humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt.
Clinical laboratory findings Of 67 patients evaluated for human anti-mouse antibody (HAMA), no responses were noted.
Von 356 auf HACA untersuchten Patienten waren 1,1% (4 Patienten) positiv.
Of 356 patients evaluated for HACA, 1.1% (4 patients) were positive.
In einer offenen, randomisierten Studie erhielten insgesamt 817 nicht vorbehandelte Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie entweder eine Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FC, Fludarabin 25 mg/m2, Cyclophosphamid 250 mg/m2, an den Tagen 1 - 3) alle vier Wochen über sechs Zyklen oder MabThera in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC).
In an open-label randomized trial, a total of 817 previously untreated patients with CLL were randomized to receive either FC chemotherapy (fludarabine 25 mg/ m2, cyclophosphamide 250 mg/ m2, days 1-3) every 4 weeks for 6 cycles or MabThera in combination with FC (R-FC).
MabThera wurde während des ersten Behandlungszyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 und am Tag 1 der nachfolgenden Behandlungszyklen in einer Dosierung von 500 mg/m2 verabreicht.
MabThera was administered at a dosage of 375 mg/ m2 during the first cycle one day prior to chemotherapy and at a dosage of 500 mg/ m2 on day 1 of each subsequent treatment cycle.
Insgesamt 810 Patienten (403 R-FC, 407 FC) wurden in Bezug auf Wirksamkeit ausgewertet (Tabelle 6).
A total of 810 patients (403 R-FC, 407 FC) were analyzed for efficacy (Table 6).
Der primäre Endpunkt, progressionsfreies Überleben, betrug im Median 40 Monate in der R-FC- Gruppe und 32 Monate in der FC-Gruppe (p < 0,0001 Log-Rank-Test).
The primary endpoint of progression-free survival was 40 months median in the R-FC group and 32 months in the FC group (p < 0.0001, log-rank test).
Die Analyse zum Gesamtüberleben zeigte ein verbessertes Überleben zu Gunsten des R-FC-Behandlungsarms (p = 0,0427 Log-Rank-Test), zur Bestätigung benötigt es aber einer längeren Nachbeobachtungszeit.
The analysis of overall survival showed an improved survival in favour of the R-FC arm (p=0.0427, log-rank test), however longer follow-up is
Der Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben wurde in den meisten Patientensubgruppen, die anhand des Ausgangserkrankungsrisikos analysiert wurden, durchgehend beobachtet.
The benefit in terms of PFS was consistently observed in most patient subgroups analyzed according to disease risk at baseline.
24 Tabelle 6
Table 6
Erstbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie
First-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia
Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabThera in Kombination mit FC gegenüber FC allein (20,7 Monate mediane Beobachtungszeit)
FC alone (20.7 months median observation time)
Log-Rank
Median Time to Event (Months) FC R-FC Log-Rank
rung
Reduction
(n = 407)
(N = 407)
(n = 403)
(N=403)
0,0427
0.0427
Krankheitsfreies Überleben
Event Free Survival
Ansprechrate (CR, nPR, oder PR)
Response rate (CR, nPR, or PR)
86,1%
86.1%
CR-Rate
CR rates
17,2%
17.2%
40,2
n. a.
Krankheitsfreies Überleben (DFS)**
Duration of response* Disease free survival (DFS)** Time to new treatment
NR NR
34.7 NR.
7%
NR.
NR NR
40.2 NR NR
0,0052
0.0040 0.7882 0.0052
*: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben; n.a. nicht zutreffend **: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben;
Response rate and CR rates analysed using Chi-squared Test. *: only applicable to patients achieving a CR, nPR, PR; applicable **: only applicable to patients achieving a CR;
NR: nicht erreicht
NR: not reached
Progressionsfreies Überleben (PFS) eingeteilt nach Binet-Stadien (ITT)
Progression-Free Survival according to Binet stage (ITT)
Progressionsfreies Überleben
Progression-free survival (PFS)
Risikoverhältnis
Number of patients
(CI95%)
Hazard Ratio (95% CI)
(Wald-Test,
p-value (Wald test, not
R-FC
R-FC
nicht
adjusted)
bereinigt) Binet A
Binet A
0,13 (0,03; 0,61)
0.13 (0.03; 0.61)
0,0093
0.0093
0,45 (0,32; 0,63)
0.45 (0.32; 0.63)
0,88 (0,58; 1,33)
0.88 (0.58; 1.33)
0,5406
0.5406
Konfidenzintervall
Confidence Interval
Ergebnisse aus anderen supportiven Studien, bei denen für die Behandlung von Patienten mit CLL MabThera in Kombination mit anderen Chemotherapieregimen (einschließlich CHOP, FCM, PC, PCM) eingesetzt wurden, zeigten ebenfalls hohe Gesamtansprechraten mit vielversprechenden PFS-Raten ohne dabei eine relevante additive Toxizität zu der Behandlung hinzuzufügen.
Results from other supportive studies using MabThera in combination with other chemotherapy regimens (including CHOP, FCM, PC, PCM) for the treatment of CLL patients have also demonstrated high overall response rates with promising PFS rates without adding relevant toxicity to the treatment.
Klinische Erfahrung bei rheumatoider Arthritis
Clinical Experience in Rheumatoid Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera bei der Linderung von Anzeichen und Symptomen der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.
The efficacy and safety of MabThera in alleviating the symptoms and signs of rheumatoid arthritis was demonstrated in three randomized, controlled, double-blind, multicenter studies.
25 Studie 1 war eine doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen.
22 Study 1 was a double blind comparative study which included 517 patients that had experienced an inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies.
Um in die Studie eingeschlossen zu werden, mussten die Patienten seit mindestens 6 Monaten an einer aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war, wobei die folgenden Werte herangezogen wurden:
Eligible patients had active rheumatoid arthritis for at least 6 months, diagnosed according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR), with swollen joint count (SJC) (8 (66 joint count), and tender joint count (TJC) (8 (68 joint count) and elevated CRP or ESR.
Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen ein ACR20-Ansprechen erreicht hatten.
The primary endpoint was the percent of patients who achieved an ACR20 response at week 24.
Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen zwei intravenöse Infusionen zu je 1000 mg MabThera, die jeweils im Anschluss an die intravenöse Infusion von 100 mg Methylprednison erfolgte.
Patients received two 1000 mg intravenous infusions of MabThera, each following an intravenous infusion of 100 mg methylprednisone and separated by an interval of 15 days.
Tag nach der ersten Infusion.
All patients received concomitant oral methotrexate (10-25 mg/ week) and 60 mg oral prednisone on days 2-7 and 30 mg on days 8-14 following the first infusion.
Die Patienten wurden bezüglich der Langzeit-Endpunkte über 24 Wochen hinaus nachbeobachtet; einschließlich einer radiologischen Beurteilung nach 56 Wochen.
Patients were followed beyond week 24 for long term endpoints, including radiographic assessment at 56 weeks.
Während dieses Zeitraums erhielten 81% der Patienten aus der ursprünglichen Placebogruppe zwischen den Wochen 24 und 56 im Rahmen eines erweiterten, offenen Studienprotokolls Rituximab.
During this time 81% of patients, from the original placebo group received rituximab between weeks 24 an 56, under an open label extension study protocol.
Rituximab wurde mit oder ohne Kortikoid-Peri-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis angewendet, die auf eine Behandlung mit 1 bis 5 anderen DMARDs nicht angesprochen hatten.
Study 2 was a randomized, double-blind, double-dummy, controlled, 3 x 3 multifactorial study which compared two different dose levels of rituximab given with or without one of two peri infusional corticosteroid regimens in combination with weekly methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to treatment with 1 to 5 other DMARDs.
Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einer oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.
Study 3 was a double-blind, double-dummy, controlled study evaluating rituximab monotherapy, and rituximab in combination with either cyclophosphamide or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to one or more prior DMARDs
Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10 - 25 mg pro Woche).
The comparator group in all three studies was weekly methotrexate (10-25 mg weekly).
Auswirkungen auf die Krankheitsaktivität In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2 x 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (Tabelle 7).
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone (Table 7).
Die therapeutische Wirkung fiel bei den Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, body surface area, race, number of prior treatments or disease status.
Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten des ACR-Ansprechens festgestellt (Häufigkeit von druckempfindlichen und geschwollenen Gelenken, umfassende Beurteilung durch Patient und Arzt, Messwert für den Index für die Behinderung [HAQ], Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein [mg/dl]).
Clinically and statistically significant improvement was also noted on all individual components of the ACR response (tender and swollen joint counts, patient and physician global assessment, disability index scores (HAQ), pain assessment and C-Reactive Proteins (mg/ dL).
26 Tabelle 7
Table 7
Vergleich des ACR-Ansprechens (ITT-Population)
Cross-Study Comparison of ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen
ACR Response Placebo+MTX Rituximab+MTX
Placebo + MTX Rituximab + MTX n = 201 n = 298
N= 201 N= 298
Studie 2 Studie 3 1
Study 3 1
ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70
ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70
36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) n = 143 45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) n = 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%)
45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%)
153 (51 %)1 80 (27 %)1 37 (12 %)1 n = 185 96 (52 %)2 61 (33 %)2 28 (15 %)2 n = 40 28 (70 %)3 17 (43 %)3 9 (23 %)3
96 (52%)2 61 (33%)2 28 (15%)2 N= 40 28 (70%)3 17 (43%)3 9 (23%)3
p ≤ 0,0001; 2 p ≤ 0,001; 3 p < 0,05 MTX - Methotrexat
p ≤ 0.0001; p ≤ 0.001; 3 p < 0.05 2
In der Studie 3 betrug das ACR20-Ansprechen bei Patienten, die mit Rituximab allein behandelt wurden, 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p = 0,025).
In study 3, the ACR20 response in patients treated with rituximab alone was 65% compared with 38% on methotrexate alone (p=0.025).
Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden (mittlere Veränderungen vom Ausgangswert betrugen bei DAS28 – 1,9 bzw. – 0,4, p < 0,0001).
23 Rituximab treated patients had a significantly greater reduction in disease activity score (DAS28) than patients treated with methotrexate alone (Mean change in DAS28 from baseline -1.9 vs. -0.4, p < 0.0001, respectively).
Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten ein gutes bis mäßiges EULAR(European League Against Rheumatism)-Ansprechen als unter Methotrexat allein (Tabelle 9).
A good to moderate European League Against Rheumatism (EULAR) response was achieved by significantly more rituximab treated patients compared to patients treated with methotrexate alone (Table 9).
In dieser Studie wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch bewertet und als Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores und seiner Komponenten, dem Ausmaß der Erosionen (Erosion Score) und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing [JSN] Score) ausgedrückt.
Radiographic response In Study 1, conducted in patients with inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Die ursprünglich mit Rituximab und Methotrexat behandelten Patienten zeigten nach 56 Wochen radiologisch eine signifikant geringere Progression als Patienten, die ursprünglich Methotrexat allein erhielten.
Patients originally receiving rituximab/ MTX demonstrated significantly less radiographic progression than patients originally receiving methotrexate alone at 56 weeks.
Von den Patienten, die ursprünglich Methotrexat allein erhielten, bekamen 81%, entweder zusätzlich zwischen Woche 16 und 24 oder in der erweiterten Studie vor Woche 56, Rituximab.
Of the patients originally receiving methotrexate alone, 81% received rituximab either as rescue between weeks 16-24 or in the extension trial, before week 56.
Ein höherer Anteil an Patienten, die ursprünglich eine Therapie mit Rituximab und Methotrexat erhielten, zeigte über 56 Wochen ebenfalls keine erosive Progression (Tabelle 8).
A higher proportion of patients receiving the original rituximab/ MTX treatment also had no erosive progression over 56 weeks (Table 8).
27 Tabelle 8
Table 8
Mittlere radiologische Veränderung über 56 Wochen in Studie 1
56 weeks in Study 1
Placebo + MTX Rituximab + MTX 2 × 1g
Rituximab +MTX 2 × 1g
Studie 1 Gesamt-Sharp-Score
Study 1 Total Sharp score
= 184) 2,31
= 184) 2.31
= 273) 1,00
= 273) 1.00
p = 0,0046 Erosion Score
p=0.0046 Erosion Score
1,32
1.32
p =
0.59
Joint Space Narrowing Score
p=0.0114 Joint Space narrowing score
p =
0.41
Anteil an Patienten ohne erosive
p=0.0006 Proportion of patients with no erosive
Progression über 56 Wochen
progression over 56 weeks
p = 0,0494
p=0.0494
Auswirkungen auf die Lebensqualität
Quality of life outcomes
Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für die Behinderung (HAQ-DI) und die Ermüdung (FACIT-F) beobachtet (Tabelle 9), während die Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung erfuhren (körperliche Kategorie des SF-36 5,8 versus 0,9 bzw. geistige Kategorie des SF-36 4,7 versus 1,3 in Studie 1).
1.3, respectively, Study 1).
Tabelle 9
Table 9
Auswirkungen auf die Krankheitsaktivität und die Lebensqualität nach 24 Wochen in Studie 1
Disease Activity and Quality of Life Outcomes at Week 24 in Study 1
Ansprechen nach 24 Wochen:
Week 24 response:
Veränderung
Change from baseline
Placebo + MTX1 n = 201 Mittelwert
Placebo+MTX1 N= 201 mean (SD)
Rituximab + MTX1 n = 298 Mittelwert
Rituximab+MTX1 N= 298 mean (SD) switch
gegenüber Ausgangswert EULAR gut/mäßig
EULAR Good/ moderate
(Standardabweichung) (Standardabweichung) Veränderung 22% 65%
22%
HAQ2 FACIT-F3 1 Methotrexat 2
HAQ2 3
- 0,1 (0,5) - 0,4 (0,6) - 0,5 (9,8) - 9,1 (11,3)
-9.1 (11.3)
< 0,0001 < 0,0001
< 0.0001
Health assessment questionnaire (HAQ) 3 Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue (FACIT-F)
MTX Health assessment questionnaire (HAQ), Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
Woche war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, die eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigten (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um > 0,25), unter Rituximab größer als unter Methotrexat allein.
At week 24, in all three studies, the proportion of rituximab treated patients showing a clinically relevant improvement in HAQ-DI (defined as an individual total score decrease of > 0.25) was higher than among patients receiving methotrexate alone.
Laborwerte Insgesamt fiel bei 96 von 1039 (9,2%) der Patienten mit rheumatoider Arthritis der Test auf HACA nach einer Behandlung mit MabThera in klinischen Studien positiv aus.
Laboratory evaluations A total of 96/ 1039 (9.2%) patients with rheumatoid arthritis tested positive for HACA in clinical studies following therapy with MabThera.
Das Auftreten von HACA war bei den meisten dieser Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschließende Infusionen verbunden.
The emergence of HACA was not associated with clinical deterioration or with an increased risk of reactions to subsequent infusions in the majority of patients.
Die Anwesenheit von HACA kann mit einer Verschlimmerung von Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen nach der zweiten Infusion von weiteren Behandlungszyklen verbunden sein.
24 The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
Darüber hinaus beobachtete man in einem Fall mit HACA nach Erhalt weiterer Behandlungszyklen keine B-Zell-Depletion.
Furthermore, in one case with HACA, failure to deplete B cells after receipt of further treatment courses has been observed.
Bei 675 Patienten wurden in klinischen Studien die folgenden Veränderungen bezüglich des antinukleären Antikörper(ANA)-Status vor und nach Gabe von MabThera beobachtet: bei 26% der Patienten veränderte sich der antinukleäre Antikörper(ANA)-Status von negativ auf positiv und bei 32% der Patienten veränderte sich der antinukleäre Antikörper(ANA)-Status von positiv auf negativ.
26% ANA negative to positive and 32% ANA positive to negative.
Es gab keine Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.
There was no evidence of new onset autoimmune disease.
45 - 64%).
In rheumatoid factor (RF) positive patients, marked decreases were observed in rheumatoid factor concentrations following treatment with rituximab in all three studies (range 45-64%).
Bei 143 von 950 Patienten (15%) trat eine Hyperurikämie (Grad 3/4) auf, meistens nach der Infusion an den Tagen 1 und/oder 15.
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
Diese war nicht mit klinischen Symptomen verbunden, und bei keinem dieser Patienten ergab sich ein Hinweis auf eine renale Erkrankung.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit MabThera im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Influenza und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit MabThera während 24 Wochen stabil.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Mehrere Behandlungszyklen Nach Abschluss der 24-wöchigen doppelblinden Vergleichsperiode der Studie wurde es den Patienten gestattet, in eine offene Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einzutreten.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Die Patienten erhielten nach Bedarf weitere Therapiezyklen mit MabThera, gemäss der Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den behandelnden Arzt und unabhängig von der peripheren B-Lymphozytenzahl.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
Das Zeitintervall zwischen den Therapiezyklen war unterschiedlich; die Mehrzahl der Patienten erhielt innerhalb von 6 – 12 Monaten nach dem vorangehenden Zyklus eine weitere Behandlung.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
Bei einigen Patienten war die Wiederbehandlung sogar erst nach einer noch längeren Pause notwendig.
Some patients required even less frequent retreatment.
Das Ansprechen auf die Folgetherapie war von der Größenordnung mindestens gleich gut wie das Ansprechen auf den ersten Behandlungszyklus, wie aus der Veränderung gegenüber den DAS28-Ausgangswerten ersichtlich ist.
The response to further therapy was at least the same magnitude as that following the initial treatment course, as evidenced by the change from baseline DAS28.
Durchschnittliche Veränderung der DAS28-Werte im Vergleich zum ursprünglichen Ausgangswert: erster Zyklus – 2,18; zweiter Zyklus – 2,75.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
Non-Hodgkin-Lymphom
non-Hodgkin’ s lymphoma
0,59 l/Tag und das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 2,7 l.
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab betrug 22 Tage (Bereich 6,1 bis 52 Tage).
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
Dies wurde anhand von Daten von 161 Patienten, die einmal wöchentlich 375 mg/m2 Rituximab als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten, erhoben.
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
Patienten mit einer höheren CD-19-positiven Zellzahl oder größeren Tumorläsionen hatten eine höhere CL2.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
Jedoch zeigte sich für CL2 eine große interindividuelle Variabilität nach Korrektur bezüglich CD-19-positiver Zellzahl oder Größe der Tumorläsionen.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
Diese Variabilität in V1 (27,1% bzw.
V1 varied by body surface area (BSA) and CHOP therapy.
19,0%), hervorgerufen durch die Spannbreite in den Körperoberflächen (1,53 bis 2,32 m2) sowie gleichzeitig verabreichter CHOP-Therapie war aber relativ gering.
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
Alter, Geschlecht und WHO- Performance-Status zeigten keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
Die Analyse legt nahe, dass eine Dosisanpassung von Rituximab bezüglich einer dieser untersuchten Kovariaten keine bedeutsame Verringerung der pharmakokinetischen Variabilität von Rituximab bewirkt.
This analysis suggests that dose adjustment of rituximab with any of the tested covariates is not expected to result in a meaningful reduction in its pharmacokinetic variability.
29 Rituximab wurde bei 203 Patienten mit NHL, die zuvor noch kein Rituximab erhalten hatten, viermal in wöchentlichen Abständen in einer Dosierung von 375 mg/m2 als intravenöse Infusion verabreicht und führte nach der vierten Infusion zu einer durchschnittlichen Cmax von 486 µg/ml (Bereich 77,5 bis 996,6 µg/ml).
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
Drei bis sechs Monate nach Beendigung der letzten Behandlung war Rituximab noch im Serum von Patienten messbar.
Rituximab was detectable in the serum of patients 3 – 6 months after completion of last treatment.
Nach achtmaliger Verabreichung von Rituximab in wöchentlichen Abständen bei 37 Patienten mit einem NHL in einer Dosierung von 375 mg/m2 als intravenöse Infusion, erhöhte sich die durchschnittliche Cmax mit jeder weiteren Infusion und betrug zwischen durchschnittlich 243 µg/ml (Bereich 16 – 582 µg/ml) nach der ersten Infusion und bis zu 550 µg/ml (Bereich 171 – 1177 µg/ml) nach der achten Infusion.
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
Rituximab zeigte bei einem Vergleich zwischen einer Verabreichung von sechs Infusionen von je 375 mg/m2 Rituximab in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie und einer Verabreichung als Monotherapie ein ähnliches pharmakokinetisches Profil.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
Im Anschluss an zwei intravenöse Infusionen von Rituximab zu je 1000 mg im Abstand von zwei Wochen betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 20,8 Tage (Bereich 8,58 bis 35,9 Tage), die durchschnittliche systemische Clearance belief sich auf 0,23 l/Tag (Bereich 0,091 bis 0,67 l/Tag) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht auf 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).
Following two intravenous infusions of rituximab at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/ day (range, 0.091 to 0.67 L/ day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 L (range, 1.7 to 7.51 L).
Die Untersuchung der Populationspharmakokinetik anhand der gleichen Daten ergab ähnliche Durchschnittswerte für die systemische Clearance und die Halbwertszeit, nämlich 0,26 l/Tag bzw.
Population pharmacokinetic analysis of the same data gave similar mean values for systemic clearance and half-life, 0.26 L/ day and 20.4 days, respectively.
Die Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab, dass die Körperoberfläche und das Geschlecht die signifikantesten Kovariaten waren, mit denen sich die interindividuellen Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter erklären ließen.
Population pharmacokinetic analysis revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
Nach Abgleich der Körperoberflächen hatten männliche Probanden ein größeres Verteilungsvolumen und eine schnellere Clearance als weibliche Probanden.
After adjusting for BSA, male subjects had a larger volume of distribution and a faster clearance than female subjects.
Die geschlechtsbedingten pharmakokinetischen Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam eingestuft, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
The gender- related pharmacokinetic differences are not considered to be clinically relevant and dose adjustment is not required.
19,7 Tagen (Bereich 12,3 bis 34,6 Tage).
Following the intravenous administration of 500 and 1000 mg doses of rituximab on two occasions, two weeks apart, mean Cmax values were 183 μ g/ mL (range, 81.8 to 279 μ g/ mL) and 370 μ g/ mL (212 to 637 μ g/ mL), and mean half-lives were 17.9 days (range, 12.3 to 31.3 days) and 19.7 days (range, 12.3 to 34.6 days), respectively.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.
No pharmacokinetic data are available in patients with hepatic or renal impairment.
Für Patienten, die mehrere Behandlungszyklen erhalten haben, sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.
No pharmacokinetic data are available for patients receiving multiple courses of therapy.
Die pharmakokinetischen Parameter in der Patientenpopulation, die ungenügend auf eine Anti- TNF-Behandlung angesprochen hatte, waren nach Anwendung des gleichen Therapieschemas (2 x 1000 mg i.v. im Abstand von 2 Wochen) ähnlich und beliefen sich auf 369 µg/ml für die durchschnittliche maximale Serumkonzentration und 19,2 Tage für die durchschnittliche terminale Halbwertszeit.
The pharmacokinetic (PK) parameters in the anti-TNF inadequate responder population, following the same dosage regimen (2 x 1000 mg, iv, 2 weeks apart), were similar with a mean maximum serum concentration of 369 μ g/ mL and a mean terminal half-life of 19.2 days.
Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen hochspezifisch ist.
Rituximab has shown to be highly specific to the CD20 antigen on B cells.
In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet.
Toxicity studies in cynomolgus monkeys have shown no other effect than the expected pharmacological depletion of B cells in peripheral blood and in lymphoid tissue.
Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Cynomolgus-Affen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50.
Developmental toxicity studies have been performed in cynomolgus monkeys at dosages up to 100 mg/ kg (treatment on gestation days 20-50) and have revealed no evidence of toxicity to the foetus due to rituximab.
Hingegen wurde ein dosisabhängiger pharmakologischer Rückgang der B-Zellen in den lymphatischen Organen der Feten festgestellt, der postnatal persistierte und bei den neugeborenen Tieren von einem Abfall der IgG-Spiegel begleitet war.
However, dose-dependent pharmacologic depletion of B cells in the lymphoid organs of the foetuses was observed, which persisted post natally and was accompanied by a decrease in IgG level in the newborn animals affected.
Bei diesen Tieren normalisierte sich die Anzahl der B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt, ohne die Immunisierungsreaktion zu beeinträchtigen.
B cell counts returned to normal in these animals within 6 months of birth and did not compromise the reaction to immunization.
30 Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene Potenzial oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität bestimmen.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of rituximab, or to determine its effects on fertility in males or females.
Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind.
Standard tests to investigate mutagenicity have not been carried out, since such tests are not relevant for this molecule.