qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dazu zählen Arzneimitteldermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Erythrose, schuppender Hautausschlag, fungaler Hautausschlag, generalisiertes Erythem, Genitalausschlag, Hitzeausschlag, Milia, flüchtiger Ausschlag, erythematöses Exanthem, follikuläres Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, juckendes Exanthem, pustulöses Exanthem, vesikuläres Exanthem, Schälung der Haut, Hautreizung und Urticaria vesiculosa. b Ausgeschlossen sind gastrointestinale Blutungen und ZNS-Blutungen; diese UAW werden in der Systemorganklasse „ Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ bzw. in der Systemorganklasse „ Erkrankungen des Nervensystems“ angegeben. c Dazu zählen Ohrschwellung, Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsödem, Gravitationsödem, Lippenödem, lokalisiertes Ödem, Makulaödem, Genitalödem, Mundödem, peripheres Ödem, orbitales Ödem, Penisödem, periorbitales Ödem, eindrückbares Ödem, Skrotalödem, Gesichtsschwellung und Zungenödem.
Includes drug eruption, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliative rash, fungal rash, generalised erythema, genital rash, heat rash, milia, rash, rash erythematous, rash follicular, rash generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, rash pustular, rash vesicular, skin exfoliation, skin irritation, and urticaria vesiculosa. b Excludes gastrointestinal bleeding and CNS bleeding; these ADRs are reported under the gastrointestinal disorders system organ class and the nervous system disorders system organ class, respectively. c Includes auricular swelling, conjunctival oedema, eye oedema, eye swelling, eyelid oedema, face oedema, gravitational oedema, lip oedema, localised oedema, macular oedema, oedema genital, oedema mouth, oedema peripheral, orbital oedema, penile oedema, periorbital oedema, pitting oedema, scrotal oedema, swelling face, and tongue oedema.
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in den klinischen Studien mit SPRYCEL bei < 5% der Patienten beobachtet:
The following adverse drug reactions were reported in patients in the SPRYCEL clinical trials at a frequency of < 5%:
Erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel
Investigations Common: weight decreased, weight increased Uncommon: blood creatine phosphokinase increased
Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom
Cardiac disorders Common: congestive heart failure/ cardiac dysfunction, pericardial effusion, arrhythmia (including tachycardia), palpitations Uncommon: myocardial infarction, pericarditis, ventricular arrhythmia (including ventricular tachycardia), angina pectoris, cardiomegaly Rare: cor pulmonale, myocarditis, acute coronary syndrome
Erythroblastopenie („ pure red cell aplasia“, PRCA)
Blood and lymphatic system disorders Common: pancytopenia Rare: aplasia pure red cell
Benommenheit, Dysgeusie, Somnolenz Gelegentlich:
10 Nervous system disorders Common: dizziness, dysgeusia, somnolence Uncommon:
Zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacken, Krampfanfälle
CNS bleeding, syncope, tremor, amnesia Rare: cerebrovascular accident, transient ischaemic attack, convulsion
Bindehautentzündung
Eye disorders Common: visual disorder (including visual disturbance, vision blurred, and visual acuity reduced), dry eye Uncommon: conjunctivitis
Vertigo
Ear and labyrinth disorders Common: tinnitus Uncommon: vertigo
Schocklunge (ARDS, acute respiratory distress syndrome)
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common: pulmonary oedema, lung infiltration, pneumonitis Uncommon: bronchospasm, pulmonary hypertenstion, asthma Rare: acute respiratory distress syndrome
Pankreatitis, Ulkus des oberen Gastrointestinaltrakts, Ösophagitis, Aszites, Analfissur, Dysphagie
Gastrointestinal disorders Common: colitis (including neutropenic colitis), gastritis, constipation, oral soft tissue disorder Uncommon: pancreatitis, upper gastrointestinal ulcer, oesophagitis, ascites, anal fissure, dysphagia
Nierenversagen, häufiger Harndrang, Proteinurie
Renal and urinary disorders Uncommon: renal failure, urinary frequency, proteinuria
Akute febrile neutrophile Dermatose, Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung, Pannikulitis, Hautulzera, bullöse Erkrankungen, Nagelerkrankungen, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: alopecia, dermatitis (including eczema), acne, dry skin, urticaria, hyperhidrosis Uncommon: acute febrile neutrophilic dermatosis, photosensitivity, pigmentation disorder, panniculitis, skin ulcer, bullous conditions, nail disorder, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome
Tendonitis
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common: muscle inflammation, muscular weakness Uncommon: rhabdomyolysis, musculoskeletal stiffness Rare: tendonitis
Hyperurikämie
Metabolism and nutrition disorders Common: appetite disturbances Uncommon: hyperuricaemia
Sepsis (auch mit tödlichem Ausgang), Pneumonie (auch bakteriell, viral und fungal), Infektionen/Entzündungen der oberen Atemwege, virale Herpesinfektion, Enterokolitis
Infections and infestations Common: sepsis (including fatal outcome), pneumonia (including bacterial, viral, and fungal), upper respiratory tract infection/ inflammation, herpes viral infection, enterocolitis infection
Kontusion
Injury, poisoning, and procedural complications Common: contusion
Tumorlysesyndrom
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Uncommon: tumour lysis syndrome
Livedo reticularis
Vascular disorders Common: hypertension, flushing Uncommon: hypotension, thrombophlebitis Rare: livedo reticularis
Temperaturempfindlichkeit
11 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Überempfindlichkeit (einschließlich Erythema nodosum)
Immune System Disorders Uncommon: hypersensitivity (including erythema nodosum)
Cholezystitis
Hepatobiliary disorders Uncommon: hepatitis, cholestasis Rare: cholecystitis
Gynäkomastie, unregelmäßige Menstruation
Reproductive system and breast disorders Uncommon: gynecomastia, irregular menstruation
Angstgefühl, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido
Psychiatric disorders Common: depression, insomnia Uncommon: anxiety, confusional state, affect lability, libido decreased
Auffällige Laborwerte:
Laboratory test abnormalities:
Bei der CML treten regelmäßig Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie) auf.
In CML, cytopenias (thrombocytopenia, neutropenia, and anaemia) were a consistent finding.
Das Auftreten von Zytopenien hängt jedoch auch eindeutig vom Krankheitsstadium ab.
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease.
Die Häufigkeiten von auffälligen hämatologischen Laborwerten vom Grad 3 oder 4 sind in Tabelle 4 dargestellt.
The frequency of grade 3 and 4 haematological abnormalities is presented in Table 4.
Hämatologische Parameter
Haematology Parameters
In klinischen Studien berichtete auffällige hämatologische Laborwerte vom CTC-Grad 3/4 Lymphatische Chronische Akzelerierte Myeloische Blastenkrise a Phase Phase Blastenkrise und Ph+ ALL (n = 1.150) (n = 502) (n = 280) (n = 250) Prozentualer Anteil (%) der Patienten
a Myeloid Blast Chronic Phase Accelerated Phase Phase (n= 1150) (n= 502) (n= 280) Percent (%) of Patients
Neutropenie Thrombozytopenie Anämie a
Neutropenia Thrombocytopenia Anaemia a
Die Daten zur chronischen Phase beinhalten Patienten, die mit verschiedenen Dosierungen von SPRYCEL behandelt wurden.
The chronic phase data include patients treated with any dose of SPRYCEL.
Neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5– 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); Thrombozytopenie (Grad 3 ≥ 10– 50 × 109/l, Grad 4 < 10 × 109/l); Anämie (Hämoglobin Grad 3 ≥ 65– 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).
CTC grades: neutropenia (Grade 3 ≥ 0.5– 1.0 × 109/ l, Grade 4 < 0.5 × 109/ l); thrombocytopenia (Grade 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Grade 4 < 10 × 109/ l); anaemia (hemoglobin Grade 3 ≥ 65– 80 g/ l, Grade 4 < 65 g/ l).
In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei Patienten in der chronischen Phase der CML traten Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie seltener auf in der Gruppe, die mit 100 mg SPRYCEL einmal täglich behandelt wurde, als in der Gruppe, die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL erhielt.
In the Phase III dose-optimisation study in patients with chronic phase CML, the frequency of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia was lower in the SPRYCEL 100 mg once daily than in the SPRYCEL 70 mg twice daily group.
Patienten mit schwerer Myelosuppression erholten sich meist nach einer kurzen Dosisunterbrechung und/oder -reduktion.
In patients who experienced severe myelosuppression, recovery generally occurred following brief dose interruptions and/ or reductions and permanent discontinuation of treatment occurred in 1% of patients.
Bei 1% der Patienten wurde die Behandlung vollständig abgebrochen.
Most patients continued treatment without further evidence of myelosuppression.
Biochemische Parameter:
Biochemistry:
Eine Erhöhung des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde bei < 5% der Patienten in der chronischen oder akzelerierten Phase der CML berichtet, mit einer gesteigerten Häufigkeit von 4 bis 7% bei Patienten in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise der CML und bei Ph+ ALL.
Grade 3 or 4 elevations of transaminases or bilirubin were reported in < 5% of patients with chronic or accelerated phase CML but elevations were reported with an increased frequency of 4 to 7% in patients with myeloid or lymphoid blast CML and Ph+ ALL.
Sie ließen sich in der Regel durch Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung kontrollieren.
It was usually managed with dose reduction or interruption.
In den Dosisoptimierungsstudien der Phase III wurde eine Erhöhung des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 bei ≤ 1% der Patienten in der chronischen Phase der CML berichtet, mit einer ähnlich geringen Inzidenz in den vier Behandlungsgruppen; eine Erhöhung wurde bei 1% bis 4% der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+ ALL berichtet.
In the phase III dose optimisation studies, grade 3 or 4 elevations of transaminases or bilirubin were reported in ≤ 1% of patients with chronic phase CML with similar low
Etwa 5% der mit Dasatinib behandelten Patienten mit normalen Ausgangswerten entwickelten im Verlauf der Studie eine vorübergehende Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4.
Approximately 5% of the dasatinib-treated patients who had normal baseline levels experienced grade 3 or 4 transient hypocalcemia at some time during the course of the study.
Im Allgemeinen gab es keinen Zusammenhang von verringertem Kalziumspiegel mit klinischen Symptomen.
In general; there was no association of decreased calcium with clinical symptoms.
Patienten, die eine Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4 entwickelten, erholten sich häufig unter oraler Substitution.
Patients developing grade 3 or 4 hypocalcemia often had recovery with oral supplementation.
13 Eine Hypokalzämie oder Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4 wurde bei Patienten in allen Phasen der CML berichtet, jedoch mit einer gesteigerten Häufigkeit bei Patienten in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise der CML und bei Ph+ ALL.
Grade 3 and 4 hypocalcemia and hypophosphatemia were reported in patients with all phases of CML but were reported with an increased frequency in patients with myeloid or lymphoid blast phase CML and Ph+ ALL.
Elektrokardiogramm:
Electrocardiogram:
In 5 klinischen Studien der Phase II mit Leukämiepatienten wurden wiederholt Basis-EKGs und zu vorher festgelegten Zeitpunkten während der Behandlung EKGs aufgezeichnet und zentral für 865 Patienten ausgewertet, die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL erhielten.
In 5 Phase II clinical trials in patients with leukaemia, repeated baseline and on-treatment ECGs were obtained at pre-specified time points and read centrally for 865 patients receiving SPRYCEL 70 mg twice daily.
Das QT-Intervall wurde nach der Fridericia-Formel frequenzkorrigiert.
QT interval was corrected for heart rate by Fridericia's method.
Zu allen Zeitpunkten an Tag 8 der Behandlung betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert im QTcF-Intervall 4-6 msec, mit einem oberen 95%-Konfidenzintervall von < 7 msec.
At all post-dose time points on day 8, the mean changes from baseline in QTcF interval were 4 -6 msec, with associated upper 95% confidence intervals < 7 msec.
Von den 2.182 Patienten, die SPRYCEL in klinischen Studien erhielten, wurde bei 18 Patienten eine QTc-Verlängerung als Nebenwirkung berichtet.
Of the 2,182 patients who received SPRYCEL in clinical trials, 18 had QTc prolongation reported as an adverse event.
Siebzehn Patienten (< 1%) hatten ein QTcF von > 500 msec (siehe Abschnitt 4.4).
Seventeen patients (< 1%) experienced a QTcF > 500 msec (see section 4.4).
Die Erfahrungen zur Überdosierung von SPRYCEL in klinischen Studien sind auf Einzelfälle beschränkt.
Experience with overdose of SPRYCEL in clinical studies is limited to isolated cases.
Die höchste eingenommene Dosis, über die berichtet wurde, betrug 280 mg pro Tag über eine Woche und war mit keinen klinischen Symptomen verbunden.
The highest reported dose ingested was 280 mg per day for one week with no associated clinical symptoms.
Da Dasatinib mit schwerer Myelosuppression einhergeht (siehe Abschnitt 4.4), müssen Patienten, die mehr als die empfohlene Dosis eingenommen haben, engmaschig auf Myelosuppression überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.
Since dasatinib is associated with severe myelosuppression (see section 4.4), patients who ingested more than the recommended dose should be closely monitored for myelosuppression and appropriate supportive treatment given.
Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code:
Protein kinase inhibitor, ATC code:
Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase und der Kinasen der SRC-Familie zusammen mit einer Reihe anderer ausgesuchter onkogener Kinasen wie c-KIT, Ephrin-(EPH)-Rezeptor-Kinasen und PDGFβ -Rezeptor.
Dasatinib inhibits the activity of the BCR-ABL kinase and SRC family kinases along with a number of other selected oncogenic kinases including c-KIT, ephrin (EPH) receptor kinases, and PDGFβ receptor.
Dasatinib ist ein potenter, subnanomolarer Inhibitor der BCR-ABL-Kinase mit Potenz in Konzentrationen von 0,6-0,8 nM.
Dasatinib is a potent, subnanomolar inhibitor of the BCR-ABL kinase with potency at concentration of 0.6-0.8 nM.
Es bindet an beide, die inaktive und aktive Konformation des BCR-ABL-Enzyms.
It binds to both the inactive and active conformations of the BCR-ABL enzyme.
In-vitro ist Dasatinib aktiv in leukämischen Zelllinien, die Varianten von Imatinib-sensitiven und - resistenten Erkrankungen darstellen.
In vitro, dasatinib is active in leukaemic cell lines representing variants of imatinib-sensitive and resistant disease.
Diese nicht-klinischen Studien zeigen, dass Dasatinib eine Imatinib-Resistenz überwinden kann, die auf BCR-ABL-Überexpression, Mutationen der BCR-ABL- Kinase-Domäne, Aktivierung alternativer Signalwege unter Einbeziehung der SRC-Familie-Kinasen (LYN, HCK) oder eine Überexpression des Multi-Drug-Resistance-Gens beruht.
These non-clinical studies show that dasatinib can overcome imatinib resistance resulting from BCR-ABL overexpression, BCR-ABL kinase domain mutations, activation of alternate signaling pathways involving the SRC family kinases (LYN, HCK), and multidrug resistance gene overexpression.
Zudem hemmt Dasatinib die Kinasen der SRC-Familie in subnanomolaren Konzentrationen.
Additionally, dasatinib inhibits SRC family kinases at subnanomolar concentrations.
In-vivo verhinderte Dasatinib in separaten Versuchen am CML-Mausmodell die Progression der chronischen CML in die Blastenkrise und verlängerte die Überlebenszeit der Mäuse, denen zuvor von Patienten isolierte CML-Zelllinien an verschiedenen Stellen, unter anderem im zentralen Nervensystem, implantiert worden waren.
In vivo, in separate experiments using murine models of CML, dasatinib prevented the progression of chronic CML to blast phase and prolonged the survival of mice bearing patient-derived CML cell lines grown at various sites, including the central nervous system.
Klinische Studien:
Clinical trials:
In der Phase I-Studie wurden hämatologische und zytogenetische Remissionsraten bei den ersten 84 behandelten Patienten in einem Beobachtungszeitraum von bis zu 27 Monaten in allen Phasen der CML und Ph+ ALL beobachtet.
In the Phase I study, haematologic and cytogenetic responses were observed in all phases of CML and in Ph+ ALL in the first 84 patients treated and followed for up to 27 months.
Das Ansprechen war in allen Phasen der CML und Ph+ ALL anhaltend.
Responses were durable across all phases of CML and Ph+ ALL.
Insgesamt wurden im Rahmen von klinischen Studien 2.182 Patienten untersucht, von denen 25% ≥ 65 Jahre und 5 %≥ 75 Jahre alt waren.
A total of 2,182 patients were evaluated in clinical trials; of these 25% were ≥ 65 years of age and 5% were ≥ 75 years of age.
Es liegen noch keine Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib bei pädiatrischen Patienten vor.
Safety and efficacy of dasatinib have not yet been studied in paediatric patients.
14 Klinische Studien der Phase II zur CML:
13 Phase II clinical trials in CML:
Vier einarmige, nicht-kontrollierte, unverblindete klinische Studien der Phase II wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib bei Patienten in der chronischen, akzelerierten oder myeloischen Blastenkrise der CML zu untersuchen, die entweder resistent oder intolerant gegenüber Imatinib waren.
Four single-arm, uncontrolled, open-label phase II clinical trials were conducted to determine the safety and efficacy of dasatinib in patients with CML in chronic, accelerated, or myeloid blast phase, who were either resistant or intolerant to imatinib.
Eine randomisierte, nicht-vergleichende Studie wurde an Patienten in der chronischen Phase durchgeführt, die nicht auf eine initiale Behandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib ansprachen.
One randomized non-comparative trial was conducted in chronic phase patients who failed initial treatment with 400 or 600 mg imatinib.
Die Initialdosis war 70 mg Dasatinib zweimal täglich.
The starting dose was 70 mg dasatinib twice daily.
Dosismodifikationen zur Verbesserung der Aktivität oder für ein Toxizitätsmanagement waren zulässig (siehe Abschnitt 4.2).
Dose modifications were allowed for improving activity or management of toxicity (see section 4.2).
Die Wirksamkeit von Dasatinib wurde auf der Grundlage der hämatologischen und zytogenetischen Remissionsraten bestimmt.
The efficacy of dasatinib is based on haematological and cytogenetic response rates.
Zusätzlich belegen die Dauer der Remission und die geschätzten Überlebensraten den klinischen Nutzen von Dasatinib.
Durability of response and estimated survival rates provide additional evidence of dasatinib clinical benefit.
Chronische Phase der CML:
Chronic Phase CML:
Zwei klinische Studien wurden mit Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten durchgeführt; bei diesen Studien war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit eine gute zytogenetische Remission (MCyR, major cytogenetic response, Definition siehe unten):
Two clinical trials were conducted in patients resistant or intolerant to imatinib; the primary efficacy endpoint in these trials was Major Cytogenetic Response (MCyR).
1- Eine unverblindete, randomisierte, nicht-vergleichende multizentrische Studie wurde mit Patienten durchgeführt, die auf die ursprüngliche Behandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib nicht ansprachen.
1- An open-label, randomised, non-comparative multicenter study was conducted in patients who failed initial treatment with 400 or 600 mg imatinib.
Sie wurden (2:1) in zwei Gruppen randomisiert, die entweder Dasatinib (70 mg zweimal täglich) oder Imatinib (400 mg zweimal täglich) erhielten.
They were randomised (2:1) to either dasatinib (70 mg twice daily) or imatinib (400 mg twice daily).
Ein Wechsel in die andere Behandlungsgruppe war zulässig, wenn der Patient Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigte oder eine Unverträglichkeit, die durch Dosismodifikation nicht kompensiert werden konnte.
Crossover to the alternative treatment arm was allowed if patients showed evidence of disease progression or intolerance that could not be managed by dose modification.
Der primäre Endpunkt war eine MCyR nach 12 Wochen.
The primary endpoint was MCyR at 12 weeks.
Für 150 Patienten liegen Ergebnisse vor:
Results are available for 150 patients:
101 Patienten wurden in die Dasatinib- Gruppe und 49 in die Imatinib-Gruppe randomisiert (alle Patienten waren Imatinib-resistent).
101 were randomised to dasatinib and 49 to imatinib (all imatinib-resistant).
Die mediane Zeit von Diagnose bis zur Randomisierung betrug 64 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 52 Monate in der Imatinib-Gruppe.
The median time from diagnosis to randomisation was 64 months in the dasatinib group and 52 months in the imatinib group.
Alle Patienten waren stark vorbehandelt.
All subjects were extensively pretreated.
Eine vorherige komplette hämatologische Remission (CHR, complete haematologic response) auf Imatinib war bei 93% der Patientengesamtpopulation erzielt worden.
Prior complete haematologic response (CHR) to imatinib was achieved in 93% of the overall patient population.
Imatinib-Gruppe erzielt worden.
A prior MCyR to imatinib was achieved in 28% and 29% of the patients in the dasatinib and imatinib arms, respectively.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Monate mit Dasatinib (wobei 44% der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden) und 3 Monate mit Imatinib (wobei 10% der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden).
Median duration of treatment was 23 months for dasatinib (with 44% of patients treated for > 24 months to date) and 3 months for imatinib (with 10% of patients treated for > 24 months to date).
Eine CHR wurde bei 93% der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und bei 82% der Patienten in der Imatinib-Gruppe jeweils vor dem Wechsel in die andere Behandlungsgruppe erreicht.
Ninety-three percent of patients in the dasatinib arm and 82% of patients in the imatinib arm achieved a CHR prior to crossover.
Nach 3 Monaten trat eine MCyR häufiger in der Dasatinib-Gruppe (36%) auf als in der Imatinib- Gruppe (29%).
At 3 months, a MCyR occurred more often in the dasatinib arm (36%) than in the imatinib arm (29%).
Dabei ist anzumerken, dass bei 22% der Patienten der Dasatinib-Gruppe eine komplette zytogenetische Remission (CCyR, complete cytogenetic response) beobachtet wurde, während nur 8% in der Imatinib-Gruppe eine CCyR erreichten.
Notably, 22% of patients reported a complete cytogenetic response (CCyR) in the dasatinib arm while only 8% achieved a CCyR in the imatinib arm.
Mit längerer Behandlung und Beobachtungszeit (Median von 24 Monaten) wurde jeweils vor dem Wechsel in die andere Behandlungsgruppe eine MCyR bei 53% der mit Dasatinib behandelten Patienten erreicht (CCyR bei 44%) und bei 33% der mit Imatinib behandelten Patienten (CCyR bei 18%).
With longer treatment and follow-up (median of 24 months), MCyR was achieved in 53% of the dasatinib-treated patients (CCyR in 44%) and 33% of the imatinib-treated patients (CCyR in 18%) prior to crossover.
Unter den Patienten, die vor Studieneintritt eine Behandlung mit 400 mg Imatinib erhalten hatten, wurde eine MCyR bei 61% der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und bei 50% in der Imatinib-Gruppe erreicht.
Among patients who had received imatinib 400 mg prior to study entry, MCyR was achieved in 61% of patients in the dasatinib arm and 50% in the imatinib arm.
Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der Patienten, der eine MCyR über 1 Jahr aufrechterhielt, bei 92% (95% Konfidenzintervall [85%-100%]) für Dasatinib (CCyR 97%, 95% Konfidenzintervall [92%-100%]) und bei 74% (95% Konfidenzintervall [49%-100%]) für Imatinib (CCyR 100%).
[92%-100%]) and 74% (95% CI:
Der Anteil der Patienten, der eine MCyR über 18 Monate aufrechterhielt, lag bei 90% (95% Konfidenzintervall [82%-98%]) für Dasatinib (CCyR 94%, 95% Konfidenzintervall [87%- 100%]) und bei 74% (95% Konfidenzintervall [49%-100%]) für Imatinib (CCyR 100%).
[49%-100%]) for imatinib (CCyR 100%).
Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der Patienten mit progressionsfreiem Überleben nach 1 Jahr bei 91% (95% Konfidenzintervall [85%-97%]) für Dasatinib und bei 73% (95% Konfidenzintervall [54%-91%]) für Imatinib.
[54%-91%]) for imatinib.
Der Anteil der Patienten mit progressionsfreiem
The proportion of patients who had PFS at 2 years was 86% (95% CI:
15 Überleben nach 2 Jahren lag bei 86% (95% Konfidenzintervall [78%-93%] für Dasatinib und bei 65% (95% Konfidenzintervall [43%-87%]) für Imatinib.
[43%-87%]) for imatinib.
Bei insgesamt 43% der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und 82% in der Imatinib-Gruppe kam es zu einem Therapieversagen, definiert als Krankheitsprogression oder Wechsel zur anderen Behandlungsgruppe (fehlendes Ansprechen, Unverträglichkeit des Arzneimittels, usw.).
A total of 43% of the patients in the dasatinib arm, and 82% in the imatinib arm had treatment failure, defined as disease progression or cross-over to the other treatment (lack of response, study drug intolerance, etc.).
Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response), bestimmt als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤ 0,1% mittels RQ-PCR im peripheren Blut, lag jeweils vor dem Wechsel in die andere Behandlungsgruppe bei 29% für Dasatinib und bei 12% für Imatinib.
The rate of major molecular response (defined as BCR-ABL/ control transcripts ≤ 0.1% by RQ-PCR in peripheral blood samples) prior to crossover was 29% for dasatinib and 12% for imatinib.
Patienten, die während der Behandlung unter einer deutlichen Unverträglichkeit litten, die eine Weiterbehandlung ausschloss).
14 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
Insgesamt erhielten 387 Patienten zweimal täglich 70 mg Dasatinib (288 resistent und 99 intolerant).
A total of 387 patients received dasatinib 70 mg twice daily (288 resistant and 99 intolerant).
Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 61 Monate.
The median time from diagnosis to start of treatment was 61 months.
Die Mehrheit der Patienten (53%) war zuvor länger als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden.
The majority of the patients (53%) had received prior imatinib treatment for more than 3 years.
Die meisten resistenten Patienten (72%) hatten > 600 mg Imatinib erhalten.
Most resistant patients (72%) had received > 600 mg imatinib.
Zuvor hatten zusätzlich zur Imatinib-Behandlung 35% der Patienten eine zytotoxische Chemotherapie, 65% Interferon und 10% eine Stammzelltransplantation erhalten.
In addition to imatinib, 35% of patients had received prior cytotoxic chemotherapy, 65% had received prior interferon, and 10% had received a prior stem cell transplant.
Bei 38% der Patienten lagen vor Therapie Mutationen vor, die bekanntermaßen eine Imatinib-Resistenz verursachen.
Thirty-eight percent of patients had baseline mutations known to confer imatinib resistance.
Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 24 Monate, wobei 51% der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden.
Median duration of treatment on dasatinib was 24 months with 51% of patients treated for > 24 months to date.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 5 dargestellt.
Efficacy results are reported in Table 5.
Eine MCyR wurde bei 55% der Imatinib-resistenten Patienten und bei 82% der Imatinib-intoleranten Patienten erreicht.
MCyR was achieved in 55% of imatinib-resistant patients and 82% of imatinib-intolerant patients.
In einer Beobachtungszeit von mindestens 24 Monaten kam es bei 21 der 240 Patienten mit MCyR zur Progression und die mediane Dauer der MCyR wurde nicht erreicht.
With a minimum of 24 months follow-up, 21 of the 240 patients who had achieved a MCyR had progressed and the median duration of MCyR had not been reached.
Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung hielten 95% (95% Konfidenzintervall [92%-98%]) der Patienten eine MCyR über 1 Jahr aufrecht und 88% (95% Konfidenzintervall [83%-93%]) der Patienten über 2 Jahre.
[83%-93%]) maintained MCyR for 2 years.
Der Anteil der Patienten, der eine CCyR über 1 Jahr aufrechterhielt, lag bei 97% (95% Konfidenzintervall [94%-99%]), über 2 Jahre bei 90% (95% Konfidenzintervall [86%- 95%]).
[86%-95%]).
55% der Imatinib-resistenten Patienten ohne vorherige MCyR unter Imatinib (n = 288) erreichten eine MCyR mit Dasatinib.
Fifty-five percent of the imatinib-resistant patients with no prior MCyR to imatinib (n= 288) achieved a MCyR with dasatinib.
Bei 38% der in diese Studie eingeschlossenen Patienten lagen 45 verschiedene BCR-ABL-Mutationen vor.
There were 45 different BCR-ABL mutations in 38% of patients enrolled in this trial.
Komplette hämatologische Remission oder MCyR wurden bei Patienten mit einer Vielzahl von BCR-ABL-Mutationen, die mit Imatinib-Resistenz assoziiert sind, erzielt, mit Ausnahme von T315I.
Complete haematologic response or MCyR was achieved in patients harboring a variety of BCR-ABL mutations associated with imatinib resistance except T315I.
62%).
The rates of MCyR at 2 years were similar whether patients had any baseline BCR-ABL mutation, P-loop mutation, or no mutation (63%, 61% and 62%, respectively).
Der geschätzte Anteil der Imatinib-resistenten Patienten mit progressionsfreiem Überleben lag nach 1 Jahr bei 88% (95% Konfidenzintervall [84%-92%]) und nach 2 Jahren bei 75% (95% Konfidenzintervall [69%-81%]).
[69%-81%]) at 2 years.
Der geschätzte Anteil der Imatinib-intoleranten Patienten mit progressionsfreiem Überleben lag nach 1 Jahr bei 98% (95% Konfidenzintervall [95%-100%]) und nach 2 Jahren bei 94% (95% Konfidenzintervall [88%-99%]).
[88%-99%]) at 2 years.
Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 45% (35% für Imatinib-resistente Patienten und 74% für Imatinib-intolerante Patienten).
The rate of major molecular response at 24 months was 45% (35% for imatinib-resistant patients and 74% for imatinib-intolerant patients).
Akzelerierte Phase der CML:
Accelerated Phase CML:
Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Imatinib-intoleranten oder -resistenten Patienten durchgeführt.
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients intolerant or resistant to imatinib.
Insgesamt erhielten 174 Patienten zweimal täglich 70 mg Dasatinib (161 resistent und 13 intolerant gegenüber Imatinib).
A total of 174 patients received dasatinib 70 mg twice daily (161 resistant and 13 intolerant to imatinib).
Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 82 Monate.
The median time from diagnosis to start of treatment was 82 months.
Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 14 Monate, wobei 31% der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden.
Median duration of treatment on dasatinib was 14 months with 31% of patients treated for > 24 months to date.
Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 46%
The rate of major molecular response (assessed in 41 patients with a CCyR) was 46% at 24 months.
Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 5 dargestellt.
Further efficacy results are reported in Table 5.
Myeloische Blastenkrise der CML:
Myeloid Blast Phase CML:
Insgesamt erhielten 109 Patienten zweimal täglich 70 mg Dasatinib (99 resistent und 10 intolerant gegenüber Imatinib).
A total of 109 patients received dasatinib 70 mg twice daily (99 resistant and 10 intolerant to imatinib).
Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 48 Monate.
The median time from diagnosis to start of treatment was 48 months.
Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 3,5 Monate, wobei 12% der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden.
Median duration of treatment on dasatinib was 3.5 months with 12% of patients treated for > 24 months to date.
Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 68% (untersucht an 19 Patienten mit CCyR).
The rate of major molecular response (assessed in 19 patients with a CCyR) was 68% at 24 months.
Klinische Studien in der lymphatischen Blastenkrise der CML und bei Ph+ ALL:
Clinical trials in Lymphoid Blast Phase CML and Ph+ ALL:
Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Patienten mit CML in der lymphatischen Blastenkrise oder mit Ph+ ALL durchgeführt, die resistent oder intolerant gegenüber einer vorherigen Imatinib-Therapie waren.
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients with lymphoid blast phase CML or Ph+ ALL who were resistant or intolerant to prior imatinib therapy.
Insgesamt erhielten 48 Patienten in der lymphatischen Blastenkrise der CML zweimal täglich 70 mg Dasatinib (42 resistent und 6 intolerant gegenüber Imatinib).
A total of 48 patients with lymphoid blast CML received dasatinib 70 mg twice daily (42 resistant and 6 intolerant to imatinib).
Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 28 Monate.
The median time from diagnosis to start of treatment was 28 months.
Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 3 Monate, wobei 2% der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden.
Median duration of treatment on dasatinib was 3 months with 2% treated for > 24 months to date.
Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 50%(alle 22 behandelten Patienten mit CCyR).
The rate of major molecular response (all 22 treated patients with a CCyR) was 50% at 24 months.
Außerdem erhielten 46 Patienten mit Ph+ ALL zweimal täglich 70 mg Dasatinib (44 resistent und 2 intolerant gegenüber Imatinib).
In addition, 46 patients with Ph+ ALL received dasatinib 70 mg twice daily (44 resistant and 2 intolerant to imatinib).
Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 18 Monate.
Median duration of
Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 3 Monate, wobei 7% der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden.
15 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 52%(alle 25 behandelten Patienten mit CCyR).
The rate of major molecular response (all 25 treated patients with a CCyR) was 52% at 24 months.
Erwähnenswert ist, dass gute hämatologische Remissionsraten (MaHR, major haematologic response) rasch erzielt wurden (meist innerhalb von 35 Tagen nach der ersten Anwendung von Dasatinib bei Patienten mit CML in der lymphatischen Blastenkrise und innerhalb von 55 Tagen bei Patienten mit Ph+ ALL).
Of note, major haematologic responses (MaHR) were achieved quickly (most within 35 days of first dasatinib administration for patients with lymphoid blast CML, and within 55 days for patients with Ph+ ALL).
17 Tabelle 5:
Table 5:
Wirksamkeit bei einarmigen klinischen Studien der Phase SPRYCELa
Efficacy in Phase II SPRYCEL Single-Arm
Akzelerierte
Clinical Studiesa Myeloid Lymphoid
Myeloische
Chronic
phatische
Accelerated
Phase Phase
Blast Blast
(n = 387) b
(n= 387)
(n = 174)
(n= 174)
(n = 109)
(n= 109)
(n = 48)
(n= 48)
91% (88– 94) n/a
91% (88– 94) n/ a
Dauer der MaHR (%; Kaplan-Meier-Methode)
Duration of MaHR (%; Kaplan-Meier Estimates)
1 Jahr 2 Jahre
1 Year 2 Year
n/a n/a c
n/ a n/ a
79% (71-87) 60% (50-70)
79% (71-87) 60% (50-70)
71% (55-87) 41% (21-60)
71% (55-87) 41% (21-60)
29% (3-56) 10% (0-28)
29% (3-56) 10% (0-28)
32% (8-56) 24% (2-47)
32% (8-56) 24% (2-47)
(95% CI) CCyR (95% CI)
Cytogenetic Response (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI)
Überleben (%; Kaplan-Meier-Methode) Progressionsfrei
Survival (%; Kaplan-Meier Estimates) Progression-Free
91% (88-94) 80% (75-84)
91% (88-94) 80% (75-84)
64% (57-72) 46% (38-54)
64% (57-72) 46% (38-54)
35% (25-45) 20% (11-29)
35% (25-45) 20% (11-29)
14% (3-25) 5% (0-13)
14% (3-25) 5% (0-13)
21% (9-34) 12% (2-23)
21% (9-34) 12% (2-23)
Gesamt a
Overall a
97% (95-99) 94% (91-97)
97% (95-99) 94% (91-97)
83% (77-89) 72% (64-79)
83% (77-89) 72% (64-79)
48% (38-59) 38% (27-50)
48% (38-59) 38% (27-50)
30% (14-47) 26% (10-42)
30% (14-47) 26% (10-42)
35% (20-51) 31% (16-47)
35% (20-51) 31% (16-47)
Zahlen in Fettschrift zeigen die Ergebnisse des primären Endpunkts. b Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt):
Numbers in bold font are the results of primary endpoints. b Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Major haematologic response:
Major haematologic response:
(MaHR) = complete haematologic response (CHR) + no evidence of leukemia (NEL).
(MaHR) = complete haematologic response (CHR) + no evidence of leukemia (NEL).
CHR (chronische Phase der CML):
CHR (chronic CML):
WBC ≤ institutsspezifische Obergrenze des Normalbereichs (ULN), Thrombozyten < 450.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, < 5% Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile im peripheren Blut < 20%, und kein extramedullärer Befall.
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
CHR (fortgeschrittene CML/Ph+ ALL):
CHR (advanced CML/ Ph+ ALL):
WBC ≤ institutsspezifische ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, Blasten im Knochenmark ≤ 5%, < 5% Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile im peripheren Blut < 20%, und kein extramedullärer Befall.
WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥ 1000/ mm3, platelets ≥ 100,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤ 5%, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
NEL: dieselben Kriterien wie für CHR, aber ANC ≥ 500/mm und < 1.000/mm, oder Thrombozyten
NEL: same criteria as for CHR but ANC ≥ 500/ mm3 and< 1000/mm3, or platelets ≥ 20,000/mm3 and ≤ 1 00,000/mm3. c Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%– 35%).
MCyR (0 %– 35%) umfasst sowohl komplette als auch teilweise Remissionen. n/a = not applicable, nicht zutreffend
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses. n/ a = not applicable CI = confidence interval ULN = upper limit normal range.
Der Krankheitsverlauf von Patienten mit Knochenmarktransplantation nach der Behandlung mit Dasatinib wurde nicht vollständig untersucht.
The outcome of patients with bone marrow transplantation after dasatinib treatment has not been fully evaluated.
Klinische Studien der Phase III Zwei randomisierte, offene Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Dasatinib bei einmal täglicher Gabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe von Dasatinib zu untersuchen:
Phase III Clinical Trials Two randomised, open-label studies were conducted to evaluate the efficacy of dasatinib administered once daily compared with dasatinib administered twice daily:
1- In der Studie zur chronischen Phase der CML war der primäre Endpunkt eine MCyR bei Imatinib- resistenten Patienten.
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine MCyR im Verhältnis zur Tagesgesamtdosis bei den Imatinib-resistenten Patienten.
The main secondary endpoint was MCyR by total daily dose level in the imatinib-resistant patients.
Zu den anderen sekundären Endpunkten zählten die Dauer der MCyR, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens.
Other secondary endpoints included duration of MCyR, progression-free survival, and overall survival.
Insgesamt 670 Patienten, von denen 498 Imatinib-resistent waren, wurden in Gruppen randomisiert, die entweder einmal täglich 100 mg, einmal täglich 140 mg, zweimal täglich 50 mg oder zweimal täglich 70 mg Dasatinib erhielten.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
8 Monaten (Bereich < 1-15 Monate).
Median duration of treatment was approximately 8 months (range < 1– 15 months).
18 Remissionsraten sind in Tabelle 6 dargestellt.
16 Response rates are presented in Table 6.
Eine Wirksamkeit wurde in allen Behandlungsgruppen mit Dasatinib erreicht, wobei das Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe hinsichtlich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit eine vergleichbare Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) aufwies wie das Schema mit zweimal täglicher Dosierung (Unterschied in der MCyR 2,8%; 95% Konfidenzintervall [-6%-11,6%]).
Efficacy was achieved across all dasatinib treatment groups with the once daily schedule demonstrating comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MCyR 2.8%; 95% confidence interval [-6% - 11.6%]).
Auch beim wichtigsten sekundären Endpunkt der Studie zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) zwischen der Gruppe mit einer Tagesgesamtdosis von 100 mg und der Gruppe mit einer Tagesgesamtdosis von 140 mg (Unterschied in der MCyR – 0,8%; 95% Konfidenzintervall [-9, 6%-8,0%]).
The main secondary endpoint of the study also showed comparable efficacy (non-inferiority) between the 100 mg total daily dose and the 140 mg total daily dose (difference in MCyR -0.8%; 95% confidence interval [-9.6% - 8.0%]).
Die Dauer der MCyR, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens war ähnlich in allen vier Behandlungsgruppen.
Durations of MCyR, progression-free survival, and overall survival were similar across the four treatment groups.
Das mediane Gesamtüberleben wurde in keiner der vier Behandlungsgruppen erreicht.
The median overall survival had not been reached for any of the four treatment groups.
Wirksamkeit von SPRYCEL in der Dosisoptimierungsstudie der Phase III:
Efficacy of SPRYCEL in Phase III Dose-Optimisation Study: Chronic 100 mg once daily 50 mg twice daily 140 mg once daily n = 167 n = 168 n = 167
Chronische Phase der CML 100 mg einmal 50 mg zweimal 140 mg einmal 70 mg zweimal täglich täglich täglich täglich n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Phase CML 70 mg twice daily n = 168
Prozentualer Anteil (%) der Patienten
Percent (%) of Patients a Haematologic Response Rate (%) CHR
Hämatologische Remissionsratea (%) CHR
b
Zytogenetische Remissionb (%) MCyR Alle Patienten (95% CI) Imatinib-
Cytogenetic Response (%) MCyR All Patients (95% CI) Imatinib-
59 (51-66)
59 (51-66)
54 (46-61)
54 (46-61)
56 (48-63)
56 (48-63)
55 (48-63)
55 (48-63)
resistente Patienten (n/N) CCyR
resistant patients (n/ N) CCyR
53 (66/124)
53 (66/ 124)
47 (58/124)
47 (58/ 124)
50 (62/123)
50 (62/ 123)
51 (65/127)
51 (65/ 127)
Alle Patienten Imatinib-
All Patients Imatinib-
resistente Patienten (n/N) a
resistant patients (n/ N) a
34 (42/124)
34 (42/ 124)
35 (43/124)
35 (43/ 124)
36 (44/123)
36 (44/ 123)
39 (50/127)
39 (50/ 127)
Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt):
Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Leukozytenzahl (WBC) ≤ institutsspezifische Obergrenze des Normalbereichs (ULN), Thrombozyten < 450.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, < 5% Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile im peripheren Blut < 20%, und kein extramedullärer Befall. b Kriterien zur zytogenetischen Remission: komplett (0% Ph+-Metaphasen) oder teilweise (> 0 %– 35%).
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood< 20%, and no extramedullary involvement. b Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%–35%).
Gute zytogenetische Remission (MCyR, major cytogenetic response) (0 %– 35%) umfasst sowohl komplette als auch teilweise Remission.
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses.
2- In der Studie zu fortgeschrittenen Stadien der CML und Ph+ ALL war der primäre Endpunkt die MaHR.
2- In the study of advanced phase CML and Ph+ALL, the primary endpoint was MaHR.
Insgesamt 611 Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert, die entweder einmal täglich 140 mg oder zweimal täglich 70 mg Dasatinib erhielten.
A total of 611 patients were randomised to either the dasatinib 140 mg once daily or 70 mg twice daily group.
6 Monaten (Bereich < 1-16 Monate).
Median duration of treatment was approximately 6 months (range < 1-16 months).
Das Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe zeigte hinsichtlich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit eine vergleichbare Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) gegenüber dem Schema mit zwei täglichen Dosen (Unterschied in der MaHR 0,2%; 95% Konfidenzintervall [-7,8%-8,1%]).
The once daily schedule demonstrated comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MaHR 0.2%; 95% confidence interval [-7.8% - 8.1%]).
Bei einer Nachbeobachtungsdauer von 6 Monaten scheint sich jedoch hinsichtlich der Remissionsdauer in den verschiedenen Phasen der fortgeschrittenen Erkrankung, vor allem in Phasen mit lymphoider Transformation, das Dosierungsschema mit zwei täglichen Gaben am besten zu bewähren.
However, with a follow-up of 6 months, the duration of response seems to favor the twice daily schedule across the different phases of advanced disease, particularly phases with lymphoid transformation.
Daher bleibt die zweimalige Gabe von 70 mg täglich das empfohlene Dosierungsschema bei Imatinib- resistenten oder – intoleranten Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+ ALL.
Therefore 70 mg twice daily remains the recommended dose schedule in imatinib-resistant or intolerant patients with advanced phase CML and Ph+ALL.
19 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
5.2 Pharmacokinetic properties
Die Pharmakokinetik von Dasatinib wurde an 229 gesunden erwachsenen Probanden und an 84 Patienten untersucht.
The pharmacokinetics of dasatinib were evaluated in 229 adult healthy subjects and in 84 patients.
Dasatinib wird im Patienten nach der Einnahme rasch resorbiert, mit maximalen Konzentrationen nach 0,5-3 Stunden.
Dasatinib is rapidly absorbed in patients following oral administration, with peak concentrations between 0.5-3 hours.
Nach oraler Gabe ist der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) in etwa proportional zur Dosiszunahme bei Dosierungen zwischen 25 mg und 120 mg zweimal täglich.
17 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
Im Patienten betrug die mittlere terminale Halbwertzeit von Dasatinib zirka 5-6 Stunden.
The overall mean terminal half-life of dasatinib is approximately 5-6 hours in patients.
Bei gesunden Probanden, denen 30 Minuten nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100-mg-Dosis Dasatinib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib um 14%.
Data from healthy subjects administered a single, 100 mg dose of dasatinib 30 minutes following a high-fat meal indicated a 14% increase in the mean AUC of dasatinib.
Eine fettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Dasatinib resultierte in 21% Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib.
A low-fat meal 30 minutes prior to dasatinib resulted in a 21% increase in the mean AUC of dasatinib.
Die beobachteten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen keine klinisch relevante Änderung der Exposition dar.
The observed food effects do not represent clinically relevant changes in exposure.
Im Patienten hat Dasatinib ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (2.505 l), was darauf hinweist, dass sich das Arzneimittel überwiegend im Extravasalraum verteilt.
In patients, dasatinib has a large apparent volume of distribution (2,505 l) suggesting that the medicinal product is extensively distributed in the extravascular space.
Im Bereich klinisch relevanter Dasatinib-Konzentrationen betrug die Plasmaproteinbindung in in-vitro-Experimenten etwa 96%.
At clinically relevant concentrations of dasatinib, binding to plasma proteins was approximately 96% on the basis of in vitro experiments.
Dasatinib wird im Menschen sehr stark metabolisiert, wobei mehrere Enzyme an der Entstehung der Metaboliten beteiligt sind.
Dasatinib is extensively metabolized in humans with multiple enzymes involved in the generation of the metabolites.