qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Bei der Behandlung der akuten Abstoßung hat sich gezeigt, dass das Therapieschema mit Tacrolimus entweder ein signifikant verbessertes histologisches Endomyokardbiopsie-Grading der Abstoßung oder ein Abklingen der Abstoßung bewirkte.
In treatment of acute rejection the therapeutic regiment with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
Die meisten Daten, die diese Indikation stützen, sind erwartungsgemäß retrospektiv.
But in a scenario
Doch in einer Situation, die mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Retransplantation oder zum Tod führen kann, ist eine großzügigere Einstellung bezüglich der Indikation angebracht.
14 where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Lebertransplantation:
Liver transplantation:
Es liegen übereinstimmende Belege aus zahlreichen kleinen und einigen mittelgroßen klinischen Studien vor, nach denen Tacrolimus ein wirksames Immunsuppressivum zur Erhaltungstherapie darstellt, wenn es als Bestandteil eines Kombinationstherapieschemas eingesetzt wird.
There is consistent evidence across many small and some moderate sized clinical trials that tacrolimus is an effective maintenance immunosuppressant when used as part of a multi-agent regimen.
In direkten Vergleichen mit Ciclosporin scheint es einen leichten Wirksamkeitsvorteil zu bieten.
In head to head comparisons with ciclosporin it appears to have a modest efficacy advantage.
Diese Behauptung wird auch dadurch gestützt, dass mehr Patienten, die einer Rescue-Therapie bedürfen, von Ciclosporin auf Tacrolimus umsteigen als umgekehrt.
That contention is also supported by a greater number of patients who need rescue therapy switching from ciclosporin to tacrolimus than the other way around.
Es erscheint angemessen, die De-facto-Situation anzuerkennen, dass Tacrolimus primär und in Rescue-Situationen als Immunsuppressivum bei der Lebertransplantation eingesetzt wird, und eine entsprechende therapeutische Indikation zu erteilen.
It would seem appropriate to recognise the de facto situation that tacrolimus is used in primary and rescue situations as an immunosupressant in liver transplantation and grant an appropriate therapeutic indication.
Andere Allotransplantationen (Lunge, Pankreas und Darm)
Other allografts (lung, pancreas and intestines)
In Bezug auf „ andere Allotransplantate“ werden Dosierungsempfehlungen für die Rejektionstherapie gegeben.
Dosage recommendations are provided for rejection therapy, concerning “ other allografts”.
Diese Dosisempfehlungen für die Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantation basieren auf begrenzten prospektiven klinischen Studiendaten.
These dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Es wurden verschiedene Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) vorgenommen, insbesondere betreffend die klinischen Anwendungsgebiete (4.1) und im Abschnitt über die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung (4.2).
Several amendments to the SPC were introduced, in particular pertaining clinical indications (4.1) and the section on posology and method of administration (4.2).
Außerdem wurden Erkenntnisse der klinischen Pharmakologie in die Abschnitte über Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung (4.4), Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen (4.5) sowie in den Abschnitt über die pharmakokinetischen Eigenschaften (5.2) aufgenommen.
In addition, findings on clinical pharmacology were introduced in the sections on special warnings and precautions for use (4.4), interaction with other medicinal products and other forms of interaction (4.5) and the section on pharmacokinetic properties (5.2).
• Sicherheitsaspekte
• Safety issues
Die Sicherheitsdatenbank für Tacrolimus ist fragmentiert und unklar.
The safety database for tacrolimus is fragmented and uncertain.
Die klinischen Studien, die bei anderen Indikationen als der Leber- und Nierentransplantation durchgeführt wurden, waren relativ klein und wurden offenbar von einzelnen Prüfärzten und nicht vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorangetrieben.
The clinical trials conducted in indications other than liver and kidney transplantation have been quite small and seem to have been investigator driven rather then driven by the MAH.
Selbst die Studien bei Leber- und Nierentransplantation waren nur mittelgroß.
Even the trials in liver and kidney transplantation were of only moderate size.
Bemerkenswert ist die wahrscheinlich größere Neigung von Tacrolimus und Ciclosporin, eine Glukoseintoleranz und klinischen manifesten Diabetes mellitus zu verursachen.
Of note is the probable greater propensity of tacrolimus and ciclosporin to cause glucose intolerance and clinically manifest diabetes mellitus.
Die Konsequenzen der Langzeitimmunsuppression, Infektionen und Tumorbildung, nehmen wahrscheinlich mit der Zeit zu, doch auf dieses Problem wurde nicht eingegangen.
The consequences of long-term immunosuppression, infections and tumour formation, are likely to increase with time, but this issue was not addressed.
Es wurden nur anekdotische Beschreibungen von einzelnen Patienten oder geringe Zahlen von Patienten bei unterschiedlichen Organtransplantationsindikationen vorgelegt.
Only anecdotal descriptions of isolated patients or small numbers of patients in differing organ transplant indications were provided.
Das Langzeitsicherheitsprofil von Tacrolimus ist nicht systematisch untersucht worden.
The long-term safety profile of tacrolimus has not been systematically studied.
15 Es wurden verschiedene Änderungen in mehreren Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vorgenommen.
Several amendments to various sections of the SPC were introduced.
Der Abschnitt über Gegenanzeigen (4.3) blieb unverändert.
Section on contraindications (4.3) remained unchanged.
Der Text des Abschnitts über Schwangerschaft und Stillzeit (4.6) wurde geändert, um ihn klarer zu formulieren und den Leitlinien über die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels anzupassen.
A wording modification was introduced to section on pregnancy and lactation (4.6) in order to add clarity and to put it in line with the guideline on summary of product characteristics.
Ungereimtheiten zwischen Abschnitt 4.6 (Schwangerschaft und Stillzeit) und Abschnitt 5.3 (Präklinische Sicherheitsdaten) wurden behoben, und es wurden weitere Informationen über die Fertilität bei Männern aufgenommen.
Inconsistencies between section 4.6 (Pregnancy and lactation) and section 5.3 (Preclinical safety data) have been corrected and more information has been included on male fertility.
Der Abschnitt über Nebenwirkungen (4.8) wurde auf die Leitlinie über die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abgestimmt.
Section on undesirable effects (4.8) was brought in line with the guideline on summary of product characteristics.
Die Klassifikation und die Terminologie wurden entsprechend der MedDRA-Organsystemklasse geändert.
Classification and terminology were amended according to the MedDRA system organ class.
Nutzen-Risiko-Erwägungen
Benefit/ Risk considerations
Ausgehend von der vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eingereichten Dokumentation und der innerhalb des Ausschusses geführten wissenschaftlichen Diskussion vertrat der CPMP die Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Prograf und verbundenen Bezeichnungen für die folgenden Anwendungen günstig ist:
15 Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is favourable for use relating to:
Prophylaxe der Transplantatabstoßung Herztransplantaten.
- Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
- Behandlung der Allotransplantatabstoßung, die resistent gegenüber der Behandlung mit anderen
- Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal
Immunsuppressiva ist.
products.
Die zu Beginn des Verfahrens ermittelten Divergenzen wurden aufgehoben.
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
BEGRÜNDUNG DER ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG(EN) DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL, ETIKETTIERUNGEN UND PACKUNGSBEILAGEN
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
In Erwägung nachstehender Gründe:
Whereas,
• Der Geltungsbereich des Verfahrens war die Harmonisierung der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels; • die von den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen beantragte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage wurde auf der Grundlage der eingereichten Dokumentation und der wissenschaftlichen Diskussion innerhalb des Ausschusses beurteilt;
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic, Labelling and Package Leaflet proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
hat der CHMP die Änderung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen für Prograf und verbundene Bezeichnungen, deren Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage in Anhang III des CHMP-Gutachtens enthalten ist, empfohlen (siehe Anhang I).
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III of the CHMP Opinion for Prograf and associated names (see Annex I).
16 ANHANG III
16 ANNEX III
Prograf und entsprechende Bezeichnungen (siehe Anhang I) 0,5 mg Hartkapseln Prograf und entsprechende Bezeichnungen (siehe Anhang I) 1 mg Hartkapseln Prograf und entsprechende Bezeichnungen (siehe Anhang I) 5 mg Hartkapseln
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 1 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules
[Siehe Anhang I – ist national auszufüllen]
[See Annex I – To be completed nationally]
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Leber-, Nieren- oder Herztransplantatempfängern.
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist.
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
Die Behandlung mit < Phantasiebezeichnung > erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal.
< Invented name > therapy requires careful monitoring by adequately qualified and equipped personnel.
Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
The medicinal product should only be prescribed, and changes in immunosuppressive therapy initiated, by physicians experienced in immunosuppressive therapy and the management of transplant patients.
Die Dosierung von < Phantasiebezeichnung > sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (vgl. nachstehend empfohlene, angestrebte Konzentrationen im Vollblut).
General considerations The recommended initial dosages presented below are intended to act solely as a guideline .< Invented name > dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below for recommended target whole blood trough concentrations).
Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Umstellung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu < Phantasiebezeichnung > kann intravenös oder oral verabreicht werden.
If clinical signs of rejection are apparent, alteration of the immunosuppressive regimen should be considered .< Invented name > can be administered intravenously or orally.
Erforderlichenfalls kann der Kapselinhalt in Wasser suspendiert und über eine Magensonde zugeführt werden. < Phantasiebezeichnung > wird normalerweise in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht.
In general, dosing may commence orally; if necessary, by administering the capsule contents suspended in water, via nasogastric tubing .< Invented name > is routinely administered in conjunction with other immunosuppressive agents in the initial post-operative period.
Die Dosierung richtet sich dabei nach der gewählten immunsuppressiven Medikation.
The< Invented name > dose may vary depending upon the immunosuppressive regimen chosen.
B. morgens und abends).
Method of administration It is recommended that the oral daily dose be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Die Kapseln müssen nach der Entnahme aus der Blisterpackung sofort mit etwas Flüssigkeit (am besten mit Wasser) eingenommen werden.
Capsules should be taken immediately following removal from the blister.
Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sind die Kapseln im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw.
The capsules should be swallowed with fluid (preferably water).
2-3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Capsules should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
18 Dauer der Anwendung Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden.
18 To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
B. morgens und abends) erfolgen.
Dosage recommendations – Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Administration should commence approximately 12 hours after the completion of surgery.
Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss < Phantasiebezeichnung > intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,01 - 0,05 mg/kg/Tag gegeben werden.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 - 0.05 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
B. morgens und abends) zu verabreichen.
Prophylaxis of transplant rejection - children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss < Phantasiebezeichnung > intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,05 mg/kg/Tag gegeben werden.
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.05 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern Die Dosierung von < Phantasiebezeichnung > wird nach der Transplantation normalerweise reduziert.
Dose adjustment during post-transplant period in adults and children< Invented name > doses are usually reduced in the post-transplant period.
In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient < Phantasiebezeichnung > als Monotherapie erhält.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > monotherapy.
Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
Bei Anzeichen einer Vergiftung (z.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die < Phantasiebezeichnung > -Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
Nach einer Umstellung auf < Phantasiebezeichnung > muss die Behandlung mit der für die Basisimmunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
Der Abschnitt „ Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf < Phantasiebezeichnung >.
For information on conversion from ciclosporin to< Invented name >, see below under “Dose adjustments in specific patient populations”.
B. morgens und abends) zu verabreichen.
Dosage recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.20 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Die orale Therapie sollte in den ersten 24 Stunden nach der Transplantation beginnen.
Administration should commence within 24 hours after the completion of surgery.
Falls der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss < Phantasiebezeichnung > intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,05 - 0,10 mg/kg/die gegeben werden.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.05 - 0.10 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
B. morgens und abends) zu verabreichen.
Prophylaxis of transplant rejection – children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Falls der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss < Phantasiebezeichnung > intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,075 - 0,100 mg/kg/die gegeben werden.
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.075 – 0.100 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient < Phantasiebezeichnung > als Dualtherapie erhält.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > -based dual- therapy.
19 Nach einer Umstellung auf < Phantasiebezeichnung > muss die Behandlung mit der für die Basisimmunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
Dosierungsempfehlungen – Herztransplantation Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene < Phantasiebezeichnung > kann in Verbindung mit Antikörperinduktion (ermöglicht einen späteren Beginn der Behandlung mit < Phantasiebezeichnung >) oder alternative bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion verwendet werden.
19< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
B. morgens und abends) einzuleiten.
Following antibody induction, oral< Invented name > therapy should commence at a dose of 0.075 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Die orale Therapie sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation beginnen, wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.
Administration should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
Falls der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss < Phantasiebezeichnung > intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,01 - 0,02 mg/kg/die gegeben werden.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 to 0.02 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Veröffentlichten Daten zufolge wurde die orale Therapie mit < Phantasiebezeichnung > innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen.
An alternative strategy was published where oral tacrolimus was administered within 12 hours post transplantation.
B. ohne eingeschränkte Nierenfunktion) zur Anwendung.
This approach was reserved for patients without organ dysfunction (e. g. renal dysfunction).
In solchen Fällen wurde die orale Anfangsdosis von 2 - 4 mg/die in Verbindung mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden oder mit Sirolimus und Kortikosteroiden gegeben.
In that case, an initial oral tacrolimus dose of 2 to 4 mg per day was used in combination with mycophenolate mofetil and corticosteroids or in combination with sirolimus and corticosteroids.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder Bei Herztransplantationen im Kindesalter wurde < Phantasiebezeichnung > mit und ohne Antikörperinduktion eingesetzt.
Prophylaxis of transplant rejection – children< Invented name > has been used with or without antibody induction in paediatric heart transplantation.
Dabei sollen Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus zwischen 15 und 25 ng/ml erreicht werden.
In patients without antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated intravenously, the recommended starting dose is 0.03 - 0.05 mg/kg/day as a continuous 24-hour infusion targeted to achieve tacrolimus whole blood concentrations of 15 - 25 ng/ml.
Die Umstellung auf eine orale Therapie sollte erfolgen, sobald die klinischen Umstände dies erlauben.
Patients should be converted to oral therapy as soon as clinically practicable.
Die orale Therapie ist 8 bis 12 Stunden nach dem Absetzen der intravenösen Infusion mit 0,30 mg/kg/die aufzunehmen.
The first dose of oral therapy should be 0.30 mg/ kg/ day starting 8 to 12 hours after discontinuing intravenous therapy.
B. morgens und abends).
Following antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated orally, the recommended starting dose is 0.10 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder Zur Beherrschung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere < Phantasiebezeichnung > -Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Bei erwachsenen Patienten, die auf < Phantasiebezeichnung > umgestellt wurden, ist die orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/die in zwei getrennten Gaben (z.
In adult patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.15 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
B. morgens und abends) als orale Initialdosis verabreicht werden.
In paediatric patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.20 - 0.30 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Dosierungsempfehlungen – Behandlung der Transplantatabstoßung, andere Organe Die Dosierungsempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen beruhen auf einer begrenzten Zahl von Ergebnissen prospektiver klinischer Untersuchungen.
Dosage recommendations - Rejection therapy, other allografts The dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Nach Pankreastransplantationen wurden 0,2 mg/kg/die und nach Darmtransplantationen 0,3 mg/kg/die als orale Initialdosis gegeben.
In lung-transplanted patients< Invented name > has been used at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/kg/day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/kg/day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/kg/day.
Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Dosage adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
Patients with kidney impairment As the pharmacokinetics of tacrolimus are unaffected by renal function, no dose adjustment should be required.
Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens empfohlen.
However, owing to the nephrotoxic potential of tacrolimus careful monitoring of renal function is recommended (including serial serum creatinine concentrations, calculation of creatinine clearance and monitoring of urine output).
Patienten im Kindesalter In der Regel werden bei Kindern vergleichbare Blutspiegel erst nach Gabe von 1 ½- bis 2mal höherer Dosen erreicht.
Paediatric patients In general, paediatric patients require doses 1½ - 2 times higher than the adult doses to achieve similar blood levels.
Ältere Patienten Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Conversion from ciclosporin
Umstellung von Ciclosporin auf < Phantasiebezeichnung > Bei der Umstellung von Ciclosporin auf < Phantasiebezeichnung > ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
20 Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to< Invented name > -based therapy (see sections 4.4 and 4.5). < Invented name > therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
Die Behandlung mit < Phantasiebezeichnung > darf erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und der klinischen Situation des Patienten aufgenommen werden.
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
In der Praxis wurde die Behandlung mit < Phantasiebezeichnung > 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen.
In practice ,< Invented name > therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Ciclosporinclearance sind die Ciclosporinspiegel im Blut auch nach der Umstellung auf < Phantasiebezeichnung > zu überwachen.
Monitoring of ciclosporin blood levels should be continued following conversion as the clearance of ciclosporin might be affected.
Empfehlungen zu den angestrebten Talkonzentrationen im Vollblut Die Dosierung sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall beruhen.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient.
Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut können mehrere Immunassays wie der halbautomatische Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA) herangezogen werden.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood including a semi-automated microparticle enzyme immunoassay (MEIA).
Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen.
Comparisons of concentrations from the published literature to individual values in clinical practice should be assessed with care and knowledge of the assay methods employed.
In der klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen heute mit Immunassay-Methoden überwacht.
In current clinical practice, whole blood levels are monitored using immunoassay methods.
Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten.
Blood trough levels of tacrolimus should be monitored during the post-transplantation period.
12 Stunden nach Verabreichung des Präparates, unmittelbar vor der nächsten Gabe, erfolgen.
When dosed orally, blood trough levels should be drawn approximately 12 hours post-dosing, just prior to the next dose.
Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen.
The frequency of blood level monitoring should be based on clinical needs.
Da < Phantasiebezeichnung > ein Medikament mit einer langsamen Clearance aufweist, können Veränderungen der Blutspiegel erst mehrere Tage nach Anpassung der Dosierung in Erscheinung treten.
As< Invented name > is a medicinal product with low clearance, adjustments to the dosage regimen may take several days before changes in blood levels are apparent.
Im Verlaufe der Erhaltungstherapie ist eine regelmäßige Bestimmung zu empfehlen.
Blood trough levels should be monitored approximately twice weekly during the early post-transplant period and then periodically during maintenance therapy.
Die Bluttalspiegel von Tacrolimus sind auch nach Dosisanpassungen, Veränderungen der immunsuppressiven Medikation oder nach gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen zu überwachen, welche die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus verändern können (siehe Abschnitt 4.5).
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or following co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
Die Angaben in klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Blutspiegel 20 ng/ml nicht überschreiten.
Clinical study analysis suggests that the majority of patients can be successfully managed if tacrolimus blood trough levels are maintained below 20 ng/ ml.
Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten in Rechnung zu stellen.
It is necessary to consider the clinical condition of the patient when interpreting whole blood levels.
In der klinischen Praxis liegen die Konzentrationen von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 ng/ml.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
Generell wurden während der Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern Konzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml verwendet.
Subsequently, during maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
4.3Gegenanzeigen
4.3 Contraindications
Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Macrolide.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides.
Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe.
Hypersensitivity to any of the excipients.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.4 Special warnings and precautions for use
Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnung und Plasmaproteine.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung der immunsuppressiven Medikation zu erwägen.
If clinically relevant changes are seen, adjustments of the immunosuppressive regimen should be considered.
Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder anderer Pflanzenheilmittel während einer Behandlung mit < Phantasiebezeichnung > zu vermeiden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking< Invented name > due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions).
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentratio- nen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
Since levels of tacrolimus in blood may significantly change during diarrhoea episodes, extra monitoring of tacrolimus concentrations is recommended during episodes of diarrhoea.
Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).
The combined administration of ciclosporin and tacrolimus should be avoided and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.5).
In seltenen Fällen war eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten.
Most cases have been reversible, occurring primarily in children with
Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat hauptsächlich bei Kindern in Erscheinung, deren Tacrolimustalspiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen.
21 tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem.
Other factors observed to increase the risk of these clinical conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
B. nach 3 Monaten und nach 9 - 12 Monaten).
Accordingly, high-risk patients, particularly young children and those receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at three months and then at 9-12 months).
Bei Entstehung von Anomalien kommt eine Herabsetzung der < Phantasiebezeichnung > -Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht.
If abnormalities develop, dose reduction of< Invented name > therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
Zur Zeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de pointes hervorruft.
Tacrolimus may prolong the QT interval but at this time lacks substantial evidence for causing Torsades de Pointes.
Bei Patienten mit einem kongenitalen Long QT Syndrome oder mit Verdacht auf diese Anomalie ist Vorsicht geboten.
Caution should be exercised in patients with diagnosed or suspected Congenital Long QT Syndrome.
Unter < Phantasiebezeichnung > wurde über EBV-verwandte lymphoproliferative Erkrankungen berichtet.
Patients treated with< Invented name > have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Auf < Phantasiebezeichnung > umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig Antilymphozy- ten erhalten.
Patients switched to< Invented name > therapy should not receive anti- lymphocyte treatment concomitantly.
Es wurde berichtet, dass EBV-VCA-negative Kinder unter 2 Jahren ein erhöhtes Risiko in Bezug auf die Entstehung einer lymphoproliferativen Erkrankung aufweisen.
Very young (< 2 years), EBV-VCA-negative children have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
Diese Patientengruppe sollte daher vor Aufnahme einer Behandlung mit < Phantasiebezeichnung > einer EBV-VCA-Serologie unterzogen werden.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with< Invented name >.
Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung mit EBV- PCR.
During treatment, careful monitoring with EBV-PCR is recommended.
Die EBV-PCR-Werte können monatelang positiv sein, sind jedoch alleine noch kein Hinweis auf das Vorliegen einer lymphoproliferativen Erkrankung oder eines Lymphoms.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung oder Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8).
As with other potent immunosuppressive compounds, the risk of secondary cancer is unknown (see section 4.8).
Metabolische Wechselwirkungen Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand.
There is also evidence of gastrointestinal metabolism by CYP3A4 in the intestinal wall.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folg- lich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
22 können, zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen entsprechend einzustellen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
It is therefore recommended to monitor tacrolimus blood levels whenever substances which have the potential to alter CYP3A metabolism are used concomitantly and to adjust the tacrolimus dose as appropriate in order to maintain similar tacrolimus exposure (see sections 4.2 and 4.4).
Stoffwechselinhibitoren Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Inhibitors of metabolism Clinically the following substances have been shown to increase tacrolimus blood levels:
Ritonavir) beobachtet.
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g. ritonavir).
Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis in nahezu allen Fällen herabgesetzt werden.
Concomitant use of these substances may require decreased tacrolimus doses in nearly all patients.
Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon zu verzeichnen.
Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und ist daher zu vermeiden.
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
Stoffwechselinduktoren Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Inducers of metabolism Clinically the following substances have been shown to decrease tacrolimus blood levels:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt.
Strong interactions have been observed with rifampicin, phenytoin or St.
Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet.
Clinically significant interactions have also been observed with phenobarbital.
Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu Hochdosiertes verzeichnen.
Maintenance doses of corticosteroids have been shown to reduce tacrolimus blood levels.
Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder senken.
22 High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen im Blut herabsetzen.
Carbamazepine, metamizole and isoniazid have the potential to decrease tacrolimus concentrations.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert.
The half-life of ciclosporin is prolonged when tacrolimus is given concomitantly.
Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen.
In addition, synergistic/ additive nephrotoxic effects can occur.
Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
Tacrolimus has been shown to increase the blood level of phenytoin.
Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzt und damit eine stärkere Hormonbelastung verursacht, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
Available data suggests that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
Die Ergebnisse von Tierversuchen lassen darauf schließen, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Antipyrin verringern und die Halbwertzeit dieser Substanzen verlängern kann.
Animal data have shown that tacrolimus could potentially decrease the clearance and increase the half- life of pentobarbital and antipyrine.
B.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Aciclovir).
Enhanced nephrotoxicity has been observed following the administration of amphotericin B and ibuprofen in conjunction with tacrolimus.
Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden.
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen.
Immunosuppressants may affect the response to vaccination and vaccination during treatment with tacrolimus may be less effective.
Lebendimpfstoffe sollen nicht gegeben werden.
The use of live attenuated vaccines should be avoided.
Anmerkungen zur Proteinbindung Tacrolimus wird in hohem Maße an die Plasmaproteine gebunden.
Protein binding considerations Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien, orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
Possible interactions with other medicinal products known to have high affinity for plasma proteins should be considered (e. g., NSAIDs, oral anticoagulants, or oral antidiabetics).
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke durchquert.
Human data show that tacrolimus is able to cross the placenta.
Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse effects on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar.
To date, no other relevant epidemiological data are available.
Da eine solche Therapie unerlässlich ist, kommt die Verabreichung von Tacrolimus an Schwangere in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist.
Due to the need of treatment, tacrolimus can be considered in pregnant women when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.