qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Eine Verringerung der Häufigkeit von venookklusiven Lebererkrankungen und anderer, durch das Regime bedingter Toxizitäten wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten oralen Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Gabe ein Abstand von mehr als 24 Stunden lag.
A reduced incidence of Hepatic Veino Occlusive Disease (HVOD) and other regimen- related toxicity have been observed in patients when the lag time between the last dose of oral busulfan and the first dose of cyclophosphamide is > 24hours.
Bei Kindern wurde für das BuMel Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.
In paediatric patients, for the BuMel regimen it has been reported that the administration of melphalan less than 24 hours after the last oral busulfan administration may influence the development of toxicities.
Weiterhin wird beschrieben, dass Paracetamol die Glutathion-Spiegel in Blut und Gewebe vermindert und daher bei einer Kombination mit Busulfan auch die Busulfan-Clearance vermindert werden kann (siehe Abschnitt 4.4).
Paracetamol is described to decrease glutathione levels in blood and tissues, and may therefore decrease busulfan clearance when used in combination (see section 4.4).
In den klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Busilvex wurde(n) allen Patienten prophylaktisch Phenytoin oder Benzodiazepine gegeben.
5 Phenytoin or benzodiazepines were administered for seizure prophylaxis in all patients in the clinical trials conducted with intravenous busulfan.
Es wurde berichtet, dass möglicherweise aufgrund der Induktion der Glutathion-S-Transferase die gleichzeitige systemische Gabe von Phenytoin bei Patienten, die Busulfan hochdosiert erhielten, die Busulfan-Clearance erhöhte.
The concomitant systemic administration of phenytoin to patients receiving high-dose busulfan has been reported to increase busulfan clearance, due to induction of glutathion-S-transferase.
Es wurde bei der Anwendung von Benzodiazepinen wie Diazepam, Clonazepam oder Lorazepam zur Vermeidung von Krampfanfällen zusammen mit hochdosiertem Busulfan über keine Wechselwirkung berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
However no evidence of this effect has been seen in intravenous data. (see section 4.4) No interaction has been reported when benzodiazepines such as diazepam, clonazepam or lorazepam have been used to prevent seizures with high-dose busulfan (see sections 4.2 and 4.4).
Bei der Kombination von Busulfan mit Fluconazol (Fungizid) oder 5-HT3 Antiemetika wie Ondansetron und Granisetron wurde keine Wechselwirkung beobachtet.
No interaction was observed when busulfan was combined with fluconazole (antifungal agent) or 5 HT3 antiemetics such as ondansetron or granisetron.
Schwangerschaft HSCT ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert; folglich ist Busilvex während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Pregnancy HPCT is contraindicated in pregnant women; therefore, Busilvex is contraindicated during pregnancy.
In präklinischen Studien verursachte Busulfan embryofetale Letalität und Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3)
Busulfan has caused embryofoetal lethality and malformations in pre-clinical studies. (see section 5.3)
Es liegen keine geeigneten Daten zur Anwendung von Busulfan und DMA bei schwangeren Frauen vor.
There are no adequate data from the use of either busulfan or DMA in pregnant woman.
Eine Exposition im letzten Trimenon kann das intrauterine Wachstum beeinträchtigen.
A few cases of congenital abnormalities have been reported with low-dose oral busulfan, not necessarily attributable to the active substance, and third trimester exposure may be associated with impaired intrauterine growth.
Stillzeit
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 6 months after treatment.
Es ist nicht bekannt, ob Busulfan und DMA in die Muttermilch übergehen.
Lactation It is not known whether busulfan and DMA are excreted in human milk.
Aufgrund der für Busulfan in klinischen Studien an Menschen und in Tierversuchen nachgewiesenen potentiellen Kanzerogenität, muss vor Beginn der Therapie abgestillt werden.
Because of the potential for tumorigenicity shown for busulfan in human and animal studies, breast-feeding should be discontinued at the start of therapy.
6 Fruchtbarkeit Busulfan und DMA können die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen beeinträchtigen.
Fertility Busulfan and DMA can impair fertility in man or woman.
Deshalb wird empfohlen, während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zu zeugen und sich aufgrund der möglichen irreversiblen Unfruchtbarkeit vor der Behandlung über Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.4).
Therefore it is advised not to father child during the treament and up to 6 months after treatment and to seek advice on cryo-conservation of sperm prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility (see section 4.4).
Nicht zutreffend
Not relevant
Nebenwirkungen bei Erwachsenen Daten zu unerwünschten Ereignissen stammen aus 2 klinischen Studien (n=103) zu Busilvex.
Averse events in adults Adverse events information is derived from two clinical trials (n=103) of Busilvex.
Schwerwiegende Toxizitäten, die das hämatologische, hepatische und respiratorische System betreffen, wurden als Folge der Konditionierung und des Transplantationsvorgangs erwartet.
Serious toxicities involving the haematologic, hepatic and respiratory systems were considered as expected consequences of the conditioning regimen and transplant process.
Diese schließen Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) ein, die, obwohl nicht in direktem Kausalzusammenhang mit der Konditionierungsbehandlung stehend, vor allem bei allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation die Hauptursache von Morbidität und Mortalität sind.
These include infection and Graft-versus host disease (GVHD) which although not directly related, were the major causes of morbidity and mortality, especially in allogeneic HPCT.
Blut- und lymphatisches System:
Blood and the lymphatic system disorders:
Die angestrebten therapeutischen Wirkungen der Konditionierungsbehandlung waren Myelo- und Immunsuppression.
Myelo-suppression and immuno-suppression were the desired therapeutic effects of the conditioning regimen.
Leukozytopenie 96%, Thrombozytopenie 94% und Anämie 88%.
Therefore all patients experienced profound cytopenia: leukopenia 96%, thrombocytopenia 94%, and anemia 88%.
Die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Neutropenie betrug sowohl für die autolog als auch für die allogen transplantierten Patienten 4 Tage.
The median time to neutropenia was 4 days for both autologous and allogeneic patients.
Sie dauerte im Mittel bei autolog transplantierten Patienten 6 und bei allogen transplantierten Patienten 9 Tage an.
The median duration of neutropenia was 6 days and 9 days for autologous and allogeneic patients.
Störungen des Immunsystems:
Immune system disorders:
Die Daten zur Häufigkeit der akuten GVHD wurden in der OMC-BUS-4 Studie (allogen, n=61) gesammelt.
6 The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in OMC-BUS-4 study(allogeneic)(n=61).
Insgesamt entwickelten 11 Patienten (18%) eine akute GVHD.
A total of 11 patients (18%) experienced a-GVHD.
Die Häufigkeit einer akuten GVHD Grad I-II betrug 13% (8/61), während die Häufigkeit einer akuten GVHD Grad III-IV 5% (3/61) betrug.
The incidence of a- GVHD grades I-II was 13% (8/ 61), while the incidence of grade III-IV was 5% (3/ 61).
Bei 3 Patienten wurde die akute GVHD als schwerwiegend eingestuft.
Acute GVHD was rated as serious in 3 patients.
Bei 3 Patienten wurde eine chronische GVHD als Todesursache angegeben.
Chronic GVHD (c-GVHD) was reported if serious or the cause of death, and was reported as the cause of death in 3 patients.
Infektionen:
Infections and infestations:
39% der Patienten (40/103) erlitten eine Infektion oder mehrere Infektionsepisoden, die bei 83% (33/40) als leicht oder mäßig eingestuft wurde(n).
39% of patients (40/ 103) experienced one or more episodes of infection, of which 83% (33/ 40) were rated as mild or moderate.
Pneumonie war bei 1% (1/103) der Patienten tödlich und bei 3% der Patienten lebensbedrohlich.
Pneumonia was fatal in 1% (1/ 103) and life-threatening in 3% of patients.
Andere Infektionen wurden bei 3% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
Other infections were considered severe in 3% of patients.
Bei 87% der Patienten wurde über Fieber, das in 84% der Fälle als leicht/mäßig und bei 3% der Patienten als schwer eingestuft wurde, berichtet.
Fever was reported in 87% of patients and graded as mild/ moderate in 84% and severe in 3%.
Bei 47% der Patienten kam es zu leichtem/mäßigem (46%) und zu schwerem (1%) Schüttelfrost.
47% of patients experienced chills which were mild/ moderate in 46% and severe in 1%.
Hepato-biliäre Funktionsstörungen:
Hepato-biliary disorders:
15% der schweren unerwünschten Ereignisse betrafen die Lebertoxizität.
15% of SAEs involved liver toxicity.
Die venookklusive Erkrankung der Leber ist als mögliche Komplikation der Konditionierungstherapie bei einer Transplantation anerkannt.
HVOD is a recognized potential complication of conditioning therapy post-transplant.
6 von 103 Patienten (6%) erlitten eine venookklusive Erkrankung der Leber.
Six of 103 patients (6%) experienced HVOD.
Diese venookklusive Erkrankung der Leber ereignete sich bei 8,2% (5/61) der allogen transplantierten Patienten (in 2 Fällen mit tödlichem Ausgang) und bei 2,5% (1/42) der autolog transplantierten Patienten.
8.2% (5/ 61) allogeneic patients (fatal in 2 patients) and 2.5% (1/ 42) of autologous patients.
Erhöhte Bilirubin- (n=3) und AST- (n=1) Werte wurden ebenfalls beobachtet.
Elevated bilirubine (n=3) and elevated AST (n=1) were also observed.
2 der 4 oben genannten Patienten mit schwerwiegend erhöhten Leberwerten waren unter den Patienten, bei denen eine venookklusive Erkrankung der Leber diagnostiziert wurde.
Two of the above four patients with serious serum hepatotoxicity were among patients with diagnosed HVOD.
7 Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Ein Patient aus den klinischen Studien zu Busilvex erlitt eine tödliche akute respiratorische Insuffizienz mit nachfolgendem Atemstillstand verbunden mit einer interstitiellen pulmonalen Fibrose.
One patient experienced a fatal case of acute respiratory distress syndrome with subsequent respiratory failure associated with interstitial pulmonary fibrosis in the Busilvex studies.
Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
In addition the literature review reports alterations of cornea and lens of the eye with oral busulfan.
Die Angaben zu den Nebenwirkungen beziehen sich auf eine klinische Studie in der Pädiatrie (n=55).
Adverse events in paediatric patients Adverse events information are derived from the clinical study in paediatrics (n=55).
Schwerwiegende Toxizitäten, die das hepatische und das respiratorische System betrafen, wurden als erwartete Komplikation der Konditionierungstherapie und der Transplantation bewertet.
Serious toxicities involving the hepatic and respiratory systems were considered as expected consequences of the conditioning regimen and transplant process.
Die Angaben zur Inzidenz der akuten GVHD wurden bei allogen transplantierten Patienten gesammelt.
The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in allogeneic patients (n=28).
Insgesamt entwickelten 14 Patienten (50%) eine akute GVHD.
A total of 14 patients (50%) experienced a-GVHD.
Die Inzidenz einer akuten GVHD Grad I-II betrug 46,4% (13/28) während die Inzidenz einer akuten GVHD Grad III-IV 3,6% (1/28) betrug.
The incidence of a-GVHD grades I-II was 46.4% (13/ 28), while the incidence of grade III-IV was 3.6% (1/ 28).
1 Patient starb 13 Monate nach der Transplantation.
Chronic GVHD was reported only if it is the cause of death: one patient died 13 months post-transplant.
89% der Patienten (49/55) erlitten eine Infektion (dokumentierte und nicht dokumentierte febrile Neutropenien).
Infections (documented and non documented febrile neutropenia) were experienced in 89% of patients (49/ 55).
Leichtes oder mäßiges Fieber wurde bei 76% der Patienten berichtet.
Mild/ moderate fever was reported in 76% of patients.
Eine Transaminasenerhöhung Grad 3 wurde bei 24% der Patienten berichtet.
Grade 3 elevated transaminases were reported in 24% of patients.
Eine venookklusive Erkrankung (VOD) der Leber ereignete sich bei 15% (4/27) der autolog transplantierten und 7% (2/28) der allogen transplantierten Patienten.
Veino occlusive disease (VOD) was reported in 15% (4/ 27) and 7% (2/ 28) of the autologous and allogenic transplant respectively.
Die beobachteten venookklusiven Erkrankungen waren nicht schwerwiegend, hatten keinen tödlichen Ausgang und waren in allen Fällen reversibel.
VOD observed were neither fatal nor severe and resolved in all cases.
Die bei Kindern und Erwachsenen aufgetretenen Nebenwirkungen, außer wenn sie in Einzelfällen aufgetreten sind, sind in nachfolgender Tabelle nach Organsystemklassen und Häufigkeit geordnet aufgelistet.
Adverse reactions reported both in adults and paediatric patients as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad geordnet.
Within each frequency grouping, adverse events are presented in order of decreasing seriousness.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), selten (≥ 1/1.000, < 1/100).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Organsystemklassen Infektionen und parasitaere Erkrankungen
System organ class
Sehr häufig Rhinitis Pharyngitis
Very common
Selten
Uncommon
Erkrankungen des Blutes und des Llymphsystems
Blood and lymphatic system disorders
Neutropenie Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Anämie Panzytopenie
Neutropenia Thrombocytopenia Febrile neutropenia Anaemia Pancytopenia
Allergische Reaktionen
Allergic reaction
Anorexie Hyperglykämie Hypokalzämie Hypokaliämie Hypermagnesiämie
Anorexia Hyperglycaemia Hypocalcaemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hypophosphatemia
Angst Depression Schlaflosigkeit
Anxiety Depression Insomnia
Verwirrtheit
Confusion
Delirium Nervosität Halluzination Agitiertheit
Delirium Nervousness Hallucination Agitation
Kopfschmerzen Schwindel
Headache Dizziness
Krampfanfall Enzephalopathie Hirnblutung
Seizure Encephalopathy Cerebral haemorrhage
Arrhythmie Vorhofflimmern Kardiomegalie Perikarderguss Perikarditis
Arrhythmia Atrial fibrillation Cardiomegaly Pericardial effusion Pericarditis
Ventrikuläre Extrasystolen Bradykardie
Ventricular extrasystoles Bradycardia
Gefässerkrankungen
Vascular disorders
Hypertonie Hypotonie Thrombose Vasodilatation
Hypertension Hypotension Thrombosis Vasodilatation
Thrombose der Arteria femoralis Capillary-leak- Syndrom
Femoral artery thrombosis Capillary leak syndrome
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Respiratory thoracic and mediastinal disorders
Dyspnoe Epistaxis
Dyspnoea Epistaxis Cough Hiccup
Hyperventilation respiratorische Insuffizienz
Hyperventilation Respiratory failure Alveolar haemorrhages Asthma Atelectasis Pleural effusion
Stomatitis Diarrhoe Abdominale Schmerzen Übelkeit
Stomatitis Diarrhoea Abdominal pain Nausea Vomiting Dyspepsia Ascites
Hämatemesis Ileus Ösophagitis
Haematemesis Ileus Oesophagitis
Erbrechen Dyspepsie Aszites
Gastrointestinal haemorrhage
Anus Beschwerden
Anus discomfort
Leber- und Gallenerkrankungen
8 Hepato-biliary disorders
Hepatomegalie Gelbsucht
Hepatomegaly Jaundice
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Skin and subcutaneous tissue disorders
Exanthem Juckreiz Alopezie
Rash Pruritis Alopecia
Desquamation Erythem Pigmentations- störungen Desquamation
Skin desquamation Erythema Pigmentation disorder
Slelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Myalgie Rückenschmerzen Anthralgie
Myalgia Back pain
9 Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Arthralgia Renal and urinary disorders
Hämaturie mäßige Niereninsuffizienz
Haematuria Moderate renal insufficiency
Asthenie Schüttelfrost Fieber Thorakale Schmerzen Ödeme Ödeme, generalisiert
Asthenia Chills Fever Chest pain
Schmerz oder Entzündung an der Injektionsstelle
Pain or inflammation at injection site
Mukositis Untersuchungen
Mucositis Investigations
Transaminasenerhöhung Bilirubinerhöhung GCT-Erhöhung Erhöhung der alkalischen Phosphatasen Gewichtszunahme Atemgeräuschsanomalien
Transaminases increased Bilirubin increased GGT increased Alkaline phosphatases increased Weight increased
Erhöhung des Blut- Harnstoff- Stickstoffwertes Verminderung der Ejektionsfraktion
Bun increase Decrease ejection fraction
Kreatininerhöhung
Abnormal breath sounds Creatinine elevated
Jedoch können auch das Zentralnervensystem, Leber, Lunge und Gastrointestinaltrakt betroffen sein.
The principal toxic effect is profound myeloablation and pancytopenia but the central nervous system, liver, lungs, and gastrointestinal tract may also be affected.
Mit Ausnahme einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist kein Antidot für Busilvex bekannt.
There is no known antidote to Busilvex other than haematopoietic progenitor cell transplantation.
Entfällt die hämatopoetische Stammzelltransplantation würde die Verabreichung der empfohlenen Dosis an Busilvex eine Überdosierung an Busulfan bedeuten.
In the absence of haematopoietic progenitor cell transplantation, the recommended dosage of Busilvex would constitute an overdose of busulfan.
Der hämatologische Status muss eng überwacht und, wenn medizinisch indiziert, entsprechende unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.
The haematologic status should be closely monitored and vigorous supportive measures instituted as medically indicated.
Daher sollte eine Dialyse im Falle einer Überdosierung erwogen werden.
There have been two reports that busulfan is dialyzable, thus dialysis should be considered in the case of an overdose.
Da Busulfan durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert wird, könnte auch die Gabe von Glutathion in Betracht gezogen werden.
Since, busulfan is metabolized through conjugation with glutathione, administration of glutathione might be considered.
Es muss beachtet werden, dass eine Überdosierung mit Busilvex auch eine erhöhte DMA Exposition zur Folge hat.
9 It must be considered that overdose of Busilvex will also increase exposure to DMA.
Hepatotoxizität und Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) waren die hauptsächlichen toxischen Effekte bei Menschen.
In human the principal toxic effects were hepatotoxicity and central nervous system (CNS) effects.
Veränderungen des Zentralnervensystems gehen jeder sehr schwerwiegenden Nebenwirkung voran.
CNS changes precede any of the more severe side effects.
Es ist kein spezifisches Antidot für eine DMA Überdosierung bekannt.
No specific antidote for DMA overdose is known.
Im Fall einer Überdosierung sollen allgemeine symptomatische Maßnahmen ergriffen werden.
In case of overdose, management would include general supportive care.
Alkylsulfonate, ATC-Code:
Alkyl sulfonates, ATC code:
10 Busulfan ist eine potente zytotoxische Substanz und ein bifunktionelles Alkylanz.
Busulfan is a potent cytotoxic agent and a bifunctional alkylating agent.
Dies ist vermutlich ein wichtiger biologischer Mechanismus zur Erklärung des zytotoxischen Effekts von Busulfan.
In aqueous media, release of the methanesulphonate groups produces carbonium ions which can alkylate DNA, thought to be an important biological mechanism for its cytotoxic effect.
Klinische Studien mit Erwachsenen Der Dokumentation zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid als BuCy2-Schema vor einer konventionellen allogenen oder autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation liegen zwei klinische Studien (OMC-BUS-4 und OMC- BUS-3) zugrunde.
Clinical trials in adults Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy2 regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derive from two clinical trials (OMC-BUS-4 and OMC-BUS-3).
Bei den meisten dieser Patienten war die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium.
Two prospective, single arm, open-label, uncontrolled phase II studies were conducted in patients with haematological disease, the majority of whom had advanced disease.
Es handelte sich dabei um folgende Erkrankungen: akute Leukämie nach erster Remission, im ersten oder in nachfolgenden Rezidiven, in der ersten Remission (hohes Risiko) oder nach Induktionsversagen; chronisch myeloische Leukämie in der chronischen Phase oder fortgeschritteneren Stadien; primär refraktäres oder therapieresistentes, rezidivierendes Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom und myelodysplastisches Syndrom.
Diseases included were acute leukemia past first remission, in first or subsequent relapse, in first remission (high risk), or induction failures; chronic melogenous leukemia in chronic or advanced phase; primary refractory or resistant relapsed Hodgkin’ s disease or non-Hodgkin’ s lymphoma, and myelodysplastic syndrome.
Danach wurde an zwei Tagen Cyclophosphamid, jeweils 60 mg/kg einmal pro Tag, verabreicht (BuCy2-Schema).
Patients received doses of 0.8 mg/ kg busulfan every 6 hours infusion for a total 16 doses followed by cyclophosphamide at 60 mg/ kg once per day for two days (BuCy2 regimen).
Die primären Wirksamkeitsparameter in diesen Studien waren Myeloablation, Wiederaufbau der Myelopoese, Rezidive und Überleben.
The primary efficacy parameters in these studies were myeloablation, engraftment, relapse, and survival.
In beiden Studien bekamen alle Patienten eine Therapie mit 16 der 16 geplanten Busilvex Dosen.
In both studies, all patients received a 16/ 16 dose regimen of Busilvex.
Kein Patient unterbrach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Busilvex.
No patients were discontinued from treatment due to adverse reactions related to Busilvex.
Bei allen Patienten trat eine ausgeprägte Myelosuppression auf.
All patients experienced a profound myelosuppression.
Ein Absolutwert der neutrophilen Granulozyten von mehr als 0,5 x 109/l wurde bei den allogen transplantierten Patienten (OMC-BUS 4) nach 13 Tagen (Spannweite:
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109 / l was 13 days (range 9-29 days) in allogenic patients (OMC-BUS 4), and 10 days (range 8-19 days) in autologous patients (OMC-BUS 3).
9-29 Tage) und bei den autolog transplantierten Patienten (OMC-BUS 3) nach 10 Tagen (Spannweite:
All evaluable patients engrafted.
8-19 Tage) erreicht.
There is no primary nor secondary graft rejection.
10% (6/61).
Overall mortality and non- relapse mortality at more than 100 days post-transplant was (8/ 61) 13% and (6/ 61) 10% in allotransplanted patients, respectively.
Bei den autolog transplantierten Patienten gab es innerhalb dieses Zeitraumes keinen Todesfall.
During the same period there was no death in autologous recipients.
Der Dokumentation zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid als BuCy4-Schema oder mit Melphalan im BuMel-Schema vor einer konventionellen allogenen oder autologen hämatopoetischen Stammzellentransplantation liegt die klinische Studie F60002 IN 101 GO zugrunde.
Clinical trials in paediatric patients Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy4 or with melphalan in the BuMel regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derives from clinical trial F60002 IN 101 G0.
Die Patienten erhielten die Dosierung, die im Abschnitt 4.2 notiert ist.
The patients received the dosing mentioned in section 4.2.
Alle Patienten erlitten eine ausgeprägte Myelosuppression.
All patients experienced a profound myelosuppression.
Ein Absolutwert der neutrophilen Granulozyten von mehr als 0,5x109/l wurden bei den allogen transplantierten Patienten nach 21 Tagen (Spannweite 12-47 Tage) und bei den autolog transplantierten Patienten nach 11 Tagen (Spannweite 10-15 Tage) erreicht.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109/ l was 21 days (range 12-47 days) in allogenic patients, and 11 days (range 10-15 days) in autologous patients.
Bei allen Kindern wurde eine Transplantation durchgeführt.
All children engrafted.
Es gibt keine primären oder sekundären Transplantatabstoßungen.
There is no primary or secondary graft rejection.
93% der allogen transplantierten Patienten zeigten einen kompletten Chimerismus.
93% of allogeneic patients showed complete chimerism.
In den ersten 100 Tagen und bis zu einem Jahr nach Transplantation wurden keine mit der Behandlung im Kausalzusammenhang stehende Todesfälle berichtet.
There was no regimen-related death through the first 100-day post-transplant and up to one year post-transplant.
11 Die Pharmakokinetik von Busilvex wurde untersucht.
10 The pharmacokinetics of Busilvex has been investigated.
Die Daten zu Metabolismus und Elimination basieren auf der Anwendung von oralem Busulfan.
The information presented on metabolism and elimination is based on oral busulfan.
Pharmakokinetik bei Erwachsenen Resorption Die pharmakokinetischen Eigenschaften von intravenösem Busulfan wurden anhand von 124 auswertbaren Patienten untersucht, die über vier Tage insgesamt 16 intravenöse Infusionen über die Dauer von 2 Stunden erhalten hatten.
Pharmacokinetics in adults Absorption The pharmacokinetics of intravenous busulfan was studied in 124 evaluable patients following a 2- hour intravenous infusion for a total of 16 doses over four days.
Nach intravenöser Infusion von Busulfan steht die Dosis sofort und vollständig zur Verfügung.
Immediate and complete availability of the dose is obtained after intravenous infusion of busulfan.
Ein Vergleich der Plasmakonzentrationen bei erwachsenen Patienten unter oral (1 mg/kg) bzw. intravenös (0,8 mg/kg) verabreichtem Busulfan hat gezeigt, dass ähnliche Wirkstoffkonzentrationen im Blut erreicht werden.
Similar blood exposure was observed when comparing plasma concentrations in adult patients receiving oral and intravenous busulfan at 1 mg/ kg and 0.8 mg/ kg respectively.
12%) besteht.
Low inter (CV=21%) and intra (CV=12%) patient variability on busulfan exposure was demonstrated through a population pharmacokinetic analysis, performed on 102 patients.
Verteilung Das terminale Verteilungsvolumen Vz lag in einem Bereich zwischen 0,62 und 0,85 l/kg.
Distribution Terminal volume of distribution Vz ranged between 0.62 and 0.85 l/ kg.
Die Konzentrationen von Busulfan in der Zerebrospinalflüssigkeit sind mit denjenigen im Plasma vergleichbar, wenngleich diese für eine antineoplastische Aktivität wahrscheinlich unzureichend sind.
Busulfan concentrations in the cerebrospinal fluid are comparable to those in plasma although these concentrations are probably insufficient for anti-neoplastic activity.
Die reversible Bindung an Plasmaproteine lag bei etwa 7%, wogegen die irreversible Bindung − vornehmlich an Albumin − etwa 32% betrug.
Reversible binding to plasma proteins was around 7% while irreversible binding, primarily to albumin, was about 32%.
Metabolismus Busulfan wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert (spontan und mittels Glutathion-S-Transferase).
Metabolism Busulfan is metabolised mainly through conjugation with glutathione (spontaneous and glutathione-S- transferase mediated).
Das Glutathion-Konjugat wird anschließend durch Oxidation in der Leber weiter metabolisiert.
The glutathione conjugate is then further metabolised in the liver by oxidation.
Vermutlich trägt keiner der Metaboliten in signifikantem Maß zur Wirksamkeit oder Toxizität bei.
None of the metabolites is thought to contribute significantly to either efficacy or toxicity.
Elimination Die gesamte Clearance im Plasma lag in einem Bereich von 2,25 – 2,74 ml/min/kg.
Elimination Total clearance in plasma ranged 2.25 - 2.74 ml/ minute/ kg.
Die terminale Halbwertszeit betrug 2,8 – 3,9 Stunden.
The terminal half-life ranged from 2.8 to 3.9 hours.
Etwa 30% der verabreichten Dosis wurden über einen Zeitraum von 48 Stunden über den Urin ausgeschieden − etwa 1% als unverändertes Busulfan.
Approximately 30% of the administered dose is excreted into the urine over 48 hours with 1% as unchanged busulfan.
Die Elimination über die Fäzes ist unwesentlich.
Elimination in faeces is negligible.
Die unvollständige Wiederfindung lässt sich eventuell durch die irreversible Proteinbindung erklären.
Irreversible protein binding may explain the incomplete recovery.
Ein Beitrag durch lange verweilende Metabolite wird nicht ausgeschlossen.
Contribution of long-lasting metabolites is not excluded.
Pharmakokinetische Linearität Nach intravenöser Anwendung von Busulfan in Dosen bis zu 1 mg/kg hat sich ein dosisproportionaler Anstieg der Busulfankonzentration gezeigt.
Pharmacokinetic linearity The dose proportional increase of busulfan exposure was demonstrated following intravenous busulfan up to 1 mg/ kg.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge In der Literatur über Busulfan wird hinsichtlich der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von einem therapeutischen Fenster zwischen 900 und 1500 µmol*min ausgegangen.
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships The literature on busulfan suggests a therapeutic window between 900 and 1500 µMol. minute for AUC.
Im Verlauf von klinischen Studien mit intravenöser Anwendung von Busulfan lag die AUC bei 90% der Patienten unterhalb der oberen AUC-Grenze (1500 µmol*min) und bei mindestens 80% der Patienten innerhalb des vorgesehenen therapeutischen Fensters (900 - 1500 µmol*min).
During clinical trials with intravenous busulfan, 90% of patients AUCs were below the upper AUC limit (1500 µMol. minute) and at least 80% were within the targeted therapeutic window (900- 1500 µMol. minute).
Spezielle Patientengruppen Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Verfügbarkeit von intravenösem Busulfan wurden nicht untersucht.
Special populations The effects of renal dysfunction on intravenous. busulfan disposition have not been assessed.
Ebenso wenig wurden die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Verfügbarkeit von intravenösem Busulfan beurteilt.
The effects of hepatic dysfunction on intravenous busulfan disposition have not been assessed.
Ungeachtet dessen könnte das Risiko einer Lebertoxizität in dieser Patientengruppe erhöht sein.
Nevertheless the risk of liver toxicity may be increased in this population.
Die vorhandenen Daten zur intravenösen Anwendung von Busulfan bei Patienten im Alter von über 60 Jahren liefern keine Belege für altersspezifische Effekte auf die Clearance von Busulfan.
No age effect on busulfan clearance was evidenced from available intravenous busulfan data in patients over 60 years.
Pharmakokinetik bei Kindern 12 Für Kinder < 6 Monate bis 17 Jahre ist eine durchgängige Schwankung der Clearance im Bereich von 2,49 bis 3,92 ml/min/kg bekannt.
Pharmacokinetics in paediatric patients A continuous variation of clearance ranging from 2.49 to 3.92 ml/ minute/ kg has been established in children from < 6 months up to 17 years old.
Die terminale Halbwertszeit betrug 2,26 bis 2,52 Stunden.
The terminal half life ranged from 2.26 to 2.52 h.
Es werden Bereiche der AUC-Werte wie für Erwachsene angestrebt.
The dosing recommended in section 4.2. allows to achieve a similar AUC whatever the children's age, the targeted range of AUCs being the one used for adults.
Zusammenhänge Pharmakokinetik/Pharmakodynamik:
11 Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships:
Der erfolgreiche Wiederaufbau der Myelopoese, der bei allen Patienten während der Phase-II-Sudien erreicht wurde, bestätigt die Richtigkeit der angestrebten AUC-Werte.
The successful engraftment achieved in all patients during phase II trials suggests the appropriateness of the targeted AUCs.
Das Auftreten der venookklusiven Erkrankung der Leber stand nicht mit einer überhöhten Exposition in Zusammenhang.
Occurrence of VOD was not related to overexposure.
Ein Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Zusammenhang wurde zwischen einer Stomatitis und AUC- Werten bei autolog transplantierten Patienten und zwischen einem Bilirubinanstieg und AUC-Werten aus einer kombinierten Analyse von autolog und allogen transplantierten Patienten beobachtet.
PK/ PD relationship was observed between stomatitis and AUCs in autologous patients and between bilirubin increase and AUCs in a combined autologous and allogeneic patient analysis.
Busulfan ist mutagen und clastogen.
Busulfan is mutagenic and clastogenic.
Bei Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster und bei der Gerste hat Busulfan mutagene Wirkungen gezeigt.
Busulfan was mutagenic in Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster and barley.
Busulfan induzierte sowohl in vitro (Zellen von Nagetieren und Menschen) als auch in vivo (Nagetiere und Menschen) Chromosomenaberrationen.
Busulfan induced chromosomal aberrations in vitro (rodent and human cell) and in vivo (rodents and humans).
In Zellen von Patienten, denen oral Busulfan verabreicht wurde, konnten verschiedene Chromosomenaberrationen beobachtet werden.
Various chromosome aberrations have been observed in cells from patients receiving oral busulfan.
Busulfan gehört zu einer Substanzklasse, die aufgrund ihrer Wirkmechanismen potentiell karzinogen wirkt.
Busulfan belongs to a class of substances which are potentially carcinogenic based on their mechanism of action.
Auf der Grundlage von Studien an Menschen hat die IARC Busulfan als humankarzinogen eingestuft.
On the basis of human data, busulfan has been classified by the IARC as a human carcinogen.
Die WHO ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Busulfan-Exposition und Krebs besteht.
WHO has concluded that there is a causal relationship between busulfan exposure and cancer.
Die bei Tieren gesammelten Daten untermauern das karzinogene Potential von Busulfan.
The available data in animals support the carcinogenic potential of busulfan.
Die intravenöse Anwendung von Busulfan bei Mäusen erhöhte signifikant die Inzidenz von Thymus- und Ovarialtumoren.
Intravenous administration of busulfan to mice significantly increased the incidences of thymic and ovarian tumours.
Busulfan ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen.
Busulfan is teratogen in rats, mice and rabbits.
Missbildungen und Anomalien umfassten signifikante Veränderungen des Muskel-Skelett-Systems, der Gewichtszunahme und der Körpergröße.
Malformations and anomalies included significant alterations in the musculoskeletal system, body weight gain, and size.
Bei trächtigen Ratten führte Busulfan sowohl bei der männlichen als auch bei der weiblichen Nachkommenschaft zu Sterilität, da in Testes und Ovarien keine Keimzellen vorhanden waren.
Busulfan was shown to cause sterility in rodents.
Die wiederholte Verabreichung von DMA erzeugte Zeichen von Hepatotoxizität, wobei das erste Zeichen in einem Anstieg der Serumenzyme bestand, gefolgt von histopathologischen Veränderungen der Hepatozyten.
Repeated doses of DMA produced signs of liver toxicity, the first being increases in serum clinical enzymes followed by histopatological changes in the hepatocytes.
Höhere Dosen können zu Lebernekrosen führen, und nach einmaliger, hochdosierter Exposition können Leberschäden beobachtet werden.
Higher doses can produce hepatic necrosis and liver damage can be seen following single high exposures.
DMA hat bei Ratten teratogene Wirkungen.
DMA is teratogenic in rats.
Die Anwendung von DMA in Dosen von 400 mg/kg/Tag während der Organogenese induzierte signifikante Entwicklungsanomalien.
Doses of 400 mg/ kg/ day DMA administered during organogenesis caused significant developmental anomalies.
Truncus arteriosus communis und kein Ductus arteriosus, Koarktation des Lungenarterienstamms und der Pulmonalarterien, intraventrikuläre Herzfehler.
The malformations included serious heart and/ or major vessels anomalies: a common truncus arteriosis and no ductus arteriosis, coarctation of the pulmonary trunk and the pulmonary arteries, intraventricular defects of the heart.
Andere häufig anzutreffende Anomalien bestanden in Gaumenspalten, Anasarka sowie Skelettanomalien der Wirbel und Rippen.
Other frequent anomalies included cleft palate, anasarca and skeletal anomalies of the vertebrae and ribs.
Bei männlichen und weiblichen Nagetieren führt DMA zu einer verminderten Fertilität.
DMA decreases fertility in male and female rodents.
Eine an Tag 4 der Gestation verabreichte subkutane Einmaldosis von 2,2 g/kg an Hamster führte bei 100% der Versuchstiere zum Ende der Trächtigkeit.
A single s. c. dose of 2.2 g/ kg administered on gestation day 4 terminated pregnancy in 100% of tested hamster.
Bei Ratten induzierte die tägliche Anwendung von DMA mit einer Dosis von 450 mg/kg über einen Zeitraum von 9 Tagen eine inaktive Spermatogenese.
In rats, a DMA daily dose of 450 mg/ kg given to rats for nine days caused inactive spermatogenesis.
13 Dimethylacetamid, Macrogol 400
Dimethylacetamide Macrogol 400.
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Keine Polykarbonatspritzen mit Busilvex verwenden.
Do not use polycarbonate syringes with Busilvex.
Durchstechflaschen:
Vials:
2 Jahre verdünnte Lösung:
2 years 12 Diluted solution
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch und Verdünnung in 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken oder 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) zu Injektionszwecken wurde nachgewiesen für:
Chemical and physical in-use stability after dilution in glucose 5% or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection has been demonstrated for:
- 8 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) nach Verdünnung bei 20 °C ± 5 °C
- 8 hours (including infusion time) after dilution when stored at 20 °C ± 5 °C
- 12 Stunden nach Verdünnung bei 2 °C-8 °C und anschließend 3 Stunden (Infusionszeit
- 12 hours after dilution when stored at 2 °C-8 °C followed by 3 hours stored at 20 °C ± 5 °C
eingeschlossen) bei 20 °C ± 5 °C
(including infusion time).
Nach mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Arzneimittel unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after dilution.
Die Verdünnung muss unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen und die oben genannten Bedingungen für die Haltbarkeit und die Lagerung müssen eingehalten werden.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than the above mentioned conditions when dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Storein a refrigerator (2 ° C-8 °C).
Unverdünnte und verdünnte Lösung nicht einfrieren.
Do not freeze the diluted solution.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3
10ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in durchsichtigen Glasdurchstechflaschen (Typ I) mit einem Stopfen aus Butylgummi, der mit einer violetten flip-off Aluminiumversiegelungskappe bedeckt ist.
10 ml of concentrate for solution for infusion in clear glass vials (type I) with a butyl rubber stopper covered by a purple flip-off aluminium seal cap.
Packung mit 8 Durchstechflaschen
8 vials per box
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstigen Umgang
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Entsprechende Vorschriften im Umgang mit und in der Entsorgung von Zytostatika müssen beachtet werden.
Preparation of Busilvex Procedures for proper handling and disposal of anticancer medicinal products should be considered.
Alle Verdünnungsschritte erfordern strikt aseptisches Vorgehen, vorzugsweise unter einem Sicherheitsabzug mit senkrechter Laminarströmung.
All transfer procedures require strict adherence to aseptic techniques, preferably employing a vertical laminar flow safety hood
Wie mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln muss mit der Busilvex-Lösung und deren Zubereitung vorsichtig umgegangen werden:
As with other cytotoxic compounds, caution should be exercised in handling and preparing the Busilvex solution:
- Das Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung wird empfohlen.
- The use of gloves and protective clothing is recommended.
- Falls Busilvex oder verdünnte Busilvex Lösung mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung
- If Busilvex or diluted Busilvex solution contacts the skin or mucosa, wash them thoroughly with
14 Berechnung der Menge an Busilvex zur Verdünnung und der Menge an Verdünnungsmittel:
Calculation of the quantity of Busilvex to be diluted and of the diluent
Busilvex muss vor Infusion mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder mit 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken verdünnt werden.
Busilvex must be diluted prior to use with either sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%.
Die Menge des Verdünnungsmittels muss das 10fache Volumen von Busilvex betragen, um sicherzustellen, dass die Endkonzentration von Busilvex etwa 0,5 mg/ml beträgt.
By example:
Für einen Patienten mit einem Körpergewicht von Y kg Körpergewicht würden sich die einzusetzenden Mengen an Busilvex und Verdünnungsmittel wie folgt errechnen lassen:
The amount of Busilvex and diluent to be administered would be calculated as follows: for a patient with a Y kg body weight:
• Menge an Busilvex:
•
Y [kg] x D [mg/kg] = A ml Busilvex zur Verdünnung 6 [mg/ml]
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml of Busilvex to be diluted
Y:
13 6 (mg/ml)
Busilvex-Dosis (siehe Abschnitt 4.2)
Y: body weight of the patient in kg D: dose of Busilvex (see section 4.2)
• Menge an Verdünnungsmittel:
• Quantity of diluent:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml Verdünnungsmittel
(A ml Busilvex) x (10) = B ml of diluent
Um die endgültige Infusionslösung zuzubereiten, müssen (A) ml Busilvex zu (B) ml Verdünnungsmittel (9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken) gegeben werden.
To prepare the final solution for infusion, add (A) ml of Busilvex to (B) ml of diluent (sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%)
Zubereitung der Infusionslösung:
Preparation of the solution for infusion
Busilvex muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden.
• Busilvex must be prepared by a healthcare professional using sterile transfer techniques.Using a non polycarbonate syringe fitted with a needle:
- Das berechnete Volumen an Busilvex ist der Durchstechflasche zu entnehmen..
- the calculated volume of Busilvex must be removed from the vial.
- Den Inhalt der Spritze in einen Infusionsbeutel (oder eine Perfusorspritze) injizieren, der
- the contents of the syringe must be dispensed into an intravenous bag (or syringe) which
bereits die berechnete Menge an ausgewähltem Verdünnungsmittel enthält.
already contains the calculated amount of the selected diluent.
Busilvex muss immer zum Verdünnungsmittel gegeben werden, nie das Verdünnungsmittel zu Busilvex.
Busilvex must always be added to the diluent, not the diluent to Busilvex.
Busilvex nur in den Infusionsbeutel geben, wenn dieser 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder 5%ige Glucoselösung zu Injektionszwecken enthält.
Busilvex must not be put into an intravenous bag that does not contain sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%.
• Die Lösung gründlich durch mehrmaliges Wenden des Infusionsbeutels mischen.
• The diluted solution must be mixed thoroughly by inverting several times
1 ml Infusionslösung enthält nach Verdünnung 0,5 mg Busulfan.
After dilution, 1 ml of solution for infusion contains 0.5 mg of busulfan
Das verdünnte Busilvex ist eine klare, farblose Lösung.
Diluted Busilvex is a clear colourless solution
5 ml 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken.
Instructions for use Prior to and following each infusion, flush the indwelling catheter line with approximately 5 ml of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose (5%) solution for injection.
Arzneimittelreste dürfen nicht als schnelle Infusion von Busilvex in das Infusionsbesteck gespült werden, da diese noch nicht geprüft und nicht empfohlen ist.
The residual medicinal product must not be flushed in the administration tubing as rapid infusion of Busilvex has not been tested and is not recommended.
15 Die gesamte zur Verabreichung vorgesehene Menge an Busilvex soll über zwei Stunden infundiert werden.
The entire prescribed Busilvex dose should be delivered over two hours.
Geringe Mengen können unter Verwendung von Spritzenpumpen über 2 Stunden verabreicht werden.
Small volumes may be administered over 2 hours using electric syringes.
0,3 – 0,6 ml) verwendet werden, die vor Beginn der eigentlichen Busilvex-Infusion mit Arzneimittellösung gefüllt und nach der Infusion mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken gespült werden.
In this case infusion sets with minimal priming space should be used (i.e 0.3-0.6 ml), primed with medicinal product solution prior to beginning the actual Busilvex infusion and then flushed with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose (5%) solution for injection.
Busilvex darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Lösungen infundiert werden.
Busilvex must not be infused concomitantly with another intravenous solution.
Mit Busilvex dürfen keine Polykarbonatspritzen verwendet werden
Polycarbonate syringes must not be used with Busilvex.
Nur für die einmalige Anwendung bestimmt.
For single use only.
Nur eine klare Lösung frei von Partikeln darf verwendet werden.
Only a clear solution without any particles should be used.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel zu entsorgen.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements for cytotoxic medicinal products.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
14 7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt Cedex Frankreich
Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt Cedex France
ZULASSUNGSNUMMER(N)
8 MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
EU/1/03/254/002
EU/1/03/254/002
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
9.
Date of first authorisation:
Juli 2003 Datum der letzten Verlängerung:
09 July, 2003 Date of latest renewal:
Juli 2008
08 July, 2008
16 ANHANG II
15 ANNEX II
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
16 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 Frankreich
Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 France
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
B CONDITIONS OF THE MARKETING AUTH ORISATION
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
Summary of Product Characteristics, 4.2)
• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DEN SICHEREN UND EFFEKTIVEN GEBRAUCH DES ARZNEIMITTELS
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
18 ANHANG III
18 A.
Schachtel mit 8 Durchstechflaschen zu 10 ml
19 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING {Box containing 8 vials of 10ml)
Busilvex 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Busulfan
Busilvex 6 mg/ml concentrate for solution for infusion busulfan
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE
1 ml Konzentrat enthält 6 mg Busulfan und ergibt nach Verdünnung 0,5 mg/ml Busulfan
One ml of concentrate contains 6 mg of busulfan and provides 0.5 mg/ml of busulfan after dilution
HILFSSTOFFE
LIST OF EXCIPIENTS
Jede Durchstechflasche enthält Dimethylacetamid und Macrogol 400
Each vial contains Dimethylacetamide and Macrogol 400