qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Fieber − IL-2 kann für 24 Stunden abgesetzt und dann mit einer um 20% verminderten Dosis erneut gegeben werden.
- IL-2 can be discontinued for 24 hours and then restarted at a 20% dose reduction level.
Anomale Anzahl weißer Blutkörperchen − Die Dosis von IL-2 kann für die restliche Dauer der Behandlung um 20% reduziert werden, und wenn während des folgenden Zyklus erneut anomale Werte weißer Blutkörperchen auftreten, wird empfohlen, IL-2 dauerhaft zu reduzieren.
- the dose of IL-2 can be reduced by 20% for the remaining duration of the treatment course
Lokalisierte toxische Dermatitis − Die Behandlung ist abzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind.
Treatment can be resumed by
Die Behandlung kann mit Gabe der vollen Dosis Ceplene und 50% der IL-2-Dosis wieder aufgenommen werden.
administering Ceplene at the full dose and IL-2 at 50%.
Spezielle Bevölkerungsgruppen
Special populations
Patienten mit Niereninsuffizienz können gegenüber den blutdrucksenkenden Wirkungen von Ceplene empfindlicher sein.
Patients with renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of Ceplene.
Der Grad der Niereninsuffizienz hat zwar keinen nachweisbaren Effekt auf die pharmakokinetische Disposition von Ceplene, aber dennoch ist Vorsicht geboten, wenn Ceplene Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gegeben wird.
Although the degree of renal impairment has no demonstrable effect on the pharmacokinetic disposition of Ceplene, caution is warranted when Ceplene is administered to patients with severe renal impairment.
Normalerweise ist jedoch keine Reduzierung der Ceplene-Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich.
However, no Ceplene dose reduction is normally required in renally impaired patients.
Leberinsuffizienz:
Hepatic impairment:
Bei der Gabe von Ceplene an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Ceplene should be used with caution in patients with moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2).
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz haben einen höheren Ceplene-Gehalt im Plasma, und diese Patientengruppen tendieren nach Gabe von Ceplene zu mehr Tachykardie und niedrigerem Blutdruck als Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Leberfunktion.
Plasma Ceplene levels are higher in patients with moderate and severe liver impairment, and these patient groups tend to experience more tachycardia and lower blood pressure after Ceplene dosing than do patients with normal or mildly affected liver function.
Der Arzneimittelgehalt im Plasma sagt jedoch im Voraus nichts über Nebenwirkungen aus, und zwischen den Wirkungen und der Arzneimittelexposition bestand keine enge Korrelation.
Plasma drug levels were not predictive of adverse effects, however, and effects did not correlate closely with drug exposure.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist in der Regel keine Reduzierung der Ceplene- Dosis erforderlich, aber bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
Dose reduction of Ceplene is normally not required in hepatically impaired patients, but caution should be used in these patients.
Pädiatrische Population:
Paediatric Population:
Ceplene wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).
Ceplene is not recommended for use in children below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy in this age group (see section 5.1 and 5.2).
Art und Dauer der Anwendung
Method of administration
Nur für subkutane Anwendung.
For subcutaneous use only.
4 1 bis 3 Minuten nach Beendigung der subkutanen Gabe von IL-2 ist Ceplene durch langsame subkutane Injektion mit einer Geschwindigkeit von maximal 0,1 ml (0,1 mg Histamindihydrochlorid) pro Minute zu geben.
4 One to 3 minutes after the subcutaneous administration of IL-2 has been completed, Ceplene should be administered by slow subcutaneous injection at a rate not to exceed 0.1 ml (0.1 mg histamine dihydrochloride) per minute.
Die übliche Zeit zur Gabe einer Dosis von 0,5 ml Ceplene beträgt 5 Minuten.
The usual time for administering a 0.5 ml Ceplene dose is 5 minutes.
Um potenzielle Nebenwirkungen zu verringern, kann die Anwendungszeit auf maximal 15 Minuten verlängert werden (siehe unten).
To reduce potential adverse reactions, the administration time may be lengthened to a maximum of 15 minutes, see below.
Ceplene kann über eine ambulante Infusionsspritzenpumpe oder durch kontrollierte manuelle subkutane Injektion mittels Spritze mit Timer gegeben werden.
Ceplene can be administered via an ambulatory infusion syringe pump or by controlled manual subcutaneous injection by syringe with a timer.
Die erste Dosis von Ceplene und IL-2 an Tag 1 der Einleitung des ersten Behandlungszyklus ist in der Klinik unter direkter Aufsicht eines Arztes zu geben.
The first dose of Ceplene and IL-2 on day 1 of the initiation of the first cycle of treatment should be administered in the clinic under direct supervision by a physician.
Die Patientenüberwachung an Tag 1 soll die Vitalzeichen, einschließlich Puls, Blutdruck und Atemfrequenz, einschließen.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate.
Falls bei dem Patienten eine signifikante Veränderung der Vitalzeichen auftritt, soll der Arzt den Status des Patienten beurteilen und die Vitalzeichen weiter überwachen; diese Patienten sind während nachfolgender Behandlungen zu überwachen.
If the patient experiences a significant change in vital signs, the physician should evaluate the status of the patient and continue to monitor vital signs; these patients should be monitored during subsequent treatments.
Die weiteren Injektionen von Ceplene kann sich der Patient zu Haus selbst geben, wenn er gezeigt hat, dass er die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen verstanden hat und hinreichende Injektionsfertigkeiten besitzt.
Subsequent injections of Ceplene may be self-administered at home by a patient who demonstrates a good understanding of necessary precautions and who has demonstrated adequate injection skills.
Die Injektionen sind vorzugsweise unter Beaufsichtigung in Anwesenheit eines erwachsenen Familienmitgliedes, Freundes oder eines anderen Vertreters des Pflegepersonals zu geben, der in der Lage ist, entsprechend zu reagieren, wenn Zeichen oder Symptome von Hypotonie auftreten sollten.
Injections should be preferably administered in a supervised setting in the presence of an adult family member, friend, or other care provider who is capable of responding appropriately should signs or symptoms of hypotension occur.
Die bevorzugten Injektionsbereiche sind die Oberschenkel und der Bauch.
The preferred injection areas are the thighs and the abdomen.
Ceplene darf nicht in denselben anatomischen Bereich wie IL-2 injiziert werden.
Ceplene should not be injected into the same anatomic region as IL-2.
Die zweimalige tägliche Gabe von IL-2 und Ceplene hat im Abstand von mindestens 6 Stunden zu erfolgen.
The twice daily dosing of IL-2 and Ceplene should be separated by a minimum of 6 hours.
Patienten sollten nach der Injektion von Ceplene 20 Minuten ruhen.
Patients should remain at rest for 20 minutes after injection of Ceplene.
NYHA-Klasse III/IV. • Patienten, die systemische Steroidtherapie, Clonidin und H2-Blocker erhalten. • Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben. • Während der Schwangerschaft. • Während des Stillens.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Patients with significantly compromised cardiac function, e. g., NYHA Class III/ IV. • Patients receiving systemic steroid therapy, clonidine and H2 blocking agents. • Patients who have received an allogenic stem cell transplant. • During pregnancy. • During breast feeding.
Ceplene ist 1 bis 3 Minuten nach der Gabe von IL-2 und nicht gleichzeitig zu geben. • Schnelle subkutane Injektion oder Injektion in einen Gefäßraum können zu schwerer Hypotonie, Tachykardie oder Synkope führen.
Ceplene should be administered 1 to 3 minutes after IL-2 administration, and not concomitantly. • Rapid subcutaneous injection or injection into a vascular space may result in severe hypotension, tachycardia, or syncope.
Die Behandlung mit Ceplene in Kombination mit IL-2 ist bei Patienten mit schlecht kompensierter Herzfunktion mit Vorsicht zu geben.
Treatment with Ceplene in conjunction with IL-2 should be used with caution in patients with poorly compensated cardiac function.
Patienten mit einer Herzerkrankung sind auf ventrikuläre Injektionsfraktion und Wandfunktion durch Echokardiografie oder nuklearmedizinischen Stresstest zu bewerten und dann mit Vorsicht zu behandeln. • Patienten sind während der Behandlung auf mögliche klinische Komplikationen infolge von Hypotonie oder Hypovolämie zu überwachen.
Patients with cardiac disease should be evaluated for ventricular ejection fraction and wall function by echocardiography or nuclear medicine stress test and then treated with caution. • Patients should be monitored during treatment for possible clinical complications due to hypotension or hypovolaemia.
Ceplene ist an Tag 1 des Initialbehandlungszyklus in der Klinik unter Aufsicht des Arztes zu geben.
Ceplene should be administered in the clinic under supervision of the physician on day 1 of the initial treatment cycle.
Die Patientenüberwachung an Tag 1 soll Vitalzeichen, einschließlich Puls, Blutdruck und Atemfrequenz, einschließen. • Die Patientenüberwachung während der nachfolgenden Behandlungstage oder -zyklen ist durchzuführen, solange bei den Patienten signifikante Änderungen der Vitalzeichen während der Gabe von Ceplene auftreten.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate. • Patient monitoring during subsequent treatment days or cycles should be performed as long as the patient continues to experience significant changes in vital signs during administration of Ceplene.
Wenn signifikante Hypotonie oder damit verbundene Symptome in nachfolgenden Behandlungszyklen beobachtet werden, ist eine Dosisreduzierung
If significant hypotension or related symptoms are observed in subsequent treatment cycles, dose reduction should be initiated and if required, administered in hospital until responses to treatment allow for home administration.
5 einzuleiten und die Gabe erforderlichenfalls im Krankenhaus vorzunehmen, bis das Ansprechen auf die Behandlung eine Gabe zu Hause erlaubt. • Bei Patienten mit folgenden Erscheinungen ist Vorsicht geboten: symptomatische periphere arterielle Erkrankung, frühere oder aktuelle peptische oder ösophageale Ulkuskrankheit mit einer Vorgeschichte von Blutungen, klinisch signifikanter Nierenkrankheit und Schlaganfall innerhalb der letzten 12 Monate.
5 • Caution should be used for patients with any of the following: symptomatic peripheral arterial disease, past or present peptic or oesophageal ulcer disease with a history of bleeding, clinically significant renal disease and stroke within the last 12 months.
Wenn angebracht, ist eine begleitende Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor zu erwägen. • Bei der Behandlung von Patienten mit klinisch signifikanter Infektion, die die Anwendung von Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Mitteln erfordert, oder bei der Behandlung von Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung eine vorherige antiinfektiöse Therapie abgeschlossen haben, ist Vorsicht geboten, sofern die Antibiotika und antiviralen Mittel nicht zu Prophylaxezwecken angewendet werden. • Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankung (einschließlich systemischer Lupus, inflammatorische Darmerkrankung, Psoriasis und rheumatoide Arthritis) sind mit Vorsicht zu behandeln. • Die Überwachung der Labortestergebnisse wird empfohlen, einschließlich hämatologischer und blutchemischer Standardtests. • Patienten, die folgende Arzneimittel erhalten, sind mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.5): – Betablocker oder andere Antihypertonika. – H1-Blocker und Neuroleptika (Antipsychotika) mit H1-rezeptorblockierenden Eigenschaften. – Trizyklische Antidepressiva, die H1- und H2-rezeptorblockierende Eigenschaften haben können. – Monoaminooxidasehemmer und Antimalaria- und Antitrypanosomenmittel. – Neuromuskuläre Blocker, narkotische Analgetika und verschiedene Kontrastmittel.
Where appropriate, consideration should be made to providing concomitant treatment with a proton pump inhibitor. • Patients with clinically significant infection requiring the use of antibiotics, antifungals, or antivirals, or who have completed prior anti-infectious therapy within 14 days of starting treatment should be treated with caution unless the use of antibiotics and antivirals were for prophylaxis purposes. • Patients with a prior history of autoimmune disease (including systemic lupus, inflammatory bowel disease, psoriasis and rheumatoid arthritis) should be treated with caution. • Monitoring of laboratory test results is recommended including standard haematological and blood chemistry tests. • Patients receiving the following medicinal products should be treated with caution (see section 4.5) -Beta-blockers or other anti-hypertensive agents. -H1 blocking agents and neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties. -Tricyclic anti-depressants that may have H1 and H2 receptor blocking properties. -Monoamine oxidase inhibitors and anti-malarial and anti-trypanosomal agents. -Neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media.
Da sich die Dosierung unterscheidet, wenn Ceplene in Kombination mit IL-2 angewendet wird, sollen die Ärzte auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für IL-2 berücksichtigen und die einschlägigen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln beachten.
While posology differs, when Ceplene is used in conjunction with IL-2, physicians should also refer to the SmPC for IL-2 and observe the respective medical product interactions.
Cimetidin, systemische Steroide und Clonidin, dürfen während der Behandlung mit Ceplene nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
H2 receptor antagonists with imidazole structures similar to histamine, e. g., cimetidine, systemic steroids and clonidine, must not be used during treatment with Ceplene (see section 4.3).
Betablocker und andere Antihypertonika sind während der Behandlung mit Ceplene mit Vorsicht zu verwenden.
Beta-blockers and other anti-hypertensive agents should be used with caution during treatment with Ceplene.
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit Kardiotoxizität oder blutdrucksenkenden Wirkungen kann die Toxizität von Ceplene erhöhen.
Concurrent administration of medicinal products with cardiotoxicity or blood pressure lowering effects may increase the toxicity of Ceplene.
H1-rezeptorblockierende Antihistaminika oder Neuroleptika (Antipsychotika) mit H1-rezeptorblockierenden Eigenschaften, die die Wirksamkeit von Ceplene senken könnten, sind zu vermeiden.
H1 receptor blocking antihistamines or neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties that might decrease efficacy of Ceplene should be avoided.
Trizyklische Antidepressiva können H1- und H2-rezeptorblockierende Eigenschaften haben und sind zu vermeiden.
Tricyclic anti-depressants may have H1 and H2 receptor blocking properties and should be avoided.
Monoaminooxidasehemmer, Antimalaria- und Antitrypanosomenwirkstoffe können den Stoffwechsel von Ceplene verändern und sind zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Monoamine oxidase inhibitors, anti-malarial, and anti-trypanosomal active substances may alter the metabolism of Ceplene and should be avoided (see section 4.4).
Es wurde festgestellt, dass neuromuskuläre Blocker, narkotische Analgetika und verschiedene Kontrastmittel die Freisetzung endogenen Histamins induzieren können; deshalb ist die zusätzliche Wirkung der Ceplene-Behandlung bei Patienten, die diagnostischen oder chirurgischen Verfahren unterzogen werden, vor der Durchführung des Verfahrens zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).
It has been noted that neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media can induce the release of endogenous histamine; therefore in patients undergoing diagnostic or surgical procedures, the additive effect of Ceplene treatment should be considered prior to the procedure (see section 4.4).
6 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
4.6 Pregnancy and lactation
Für Ceplene liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
For Ceplene, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, aber nur bei maternell toxischen Dosen, und ließen nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).
Animal studies showed reproductive toxicity but only at maternotoxic doses, and did not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see Section 5.3).
Ceplene in Kombination mit IL-2 darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during pregnancy.
Es ist nicht bekannt, ob Histamin in die Muttermilch des Menschen ausgeschieden wird.
It is unknown whether histamine is excreted in human breast milk.
Die Ausscheidung von Histamin in Milch wurde bei Tieren nicht untersucht, aber bei für Ratten maternell toxischen Dosierungen zeigten die Nachkommen leichte Toxizität während der frühen Laktationsphase (siehe Abschnitt 5.3).
The excretion of histamine in milk has not been studied in animals, but at maternotoxic doses in rats, offspring showed slight toxicity during early lactation (see Section 5.3).
Ceplene in Kombination mit IL-2 darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during breast-feeding.
Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkungen von Ceplene auf die Fertilität vor.
6 No clinical data are available on the effects of Ceplene on fertility.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität, abgesehen von einer leichten Reduzierung der Implantationen und der lebensfähigen Föten (siehe Abschnitt 5.3).
Animal studies revealed no adverse effects on fertility apart from a slight reduction in implantations and viable foetuses (see section 5.3).
Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung mit Ceplene und IL-2 zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.
Women of childbearing potential and sexually active men must use effective methods of contraception during treatment with Ceplene and IL-2.
Informationen über Schwangerschaft und Stillzeit unter einer IL-2-Behandlung sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von IL-2 nachzulesen.
Refer to the IL-2 SmPC for information on pregnancy and lactation with IL-2.
Ceplene hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Ceplene has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Die Gabe von Ceplene kann Hypotonie verursachen und zu Schwindel, Benommenheit und verschwommenem Sehen führen.
Administration of Ceplene can cause hypotension and may result in dizziness, light-headedness and blurred vision.
Patienten sollen mindestens 1 Stunde nach Gabe von Ceplene kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen.
Patients should not drive or operate machines for at least 1 hour after receiving Ceplene.
Akute myeloische Leukämie
Acute Myeloid Leukaemia
Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise durch die Behandlung mit IL-2 und Ceplene bedingt sind, wurden bei fast allen Patienten in Studien über akute myeloische Leukämie (AML) berichtet.
Adverse reactions were reported to be at least possibly related to IL-2 and Ceplene treatment in almost all patients in studies in acute myeloid leukaemia (AML).
Flush, Kopfschmerzen, Mattigkeit, Granulome an der Injektionsstelle, Pyrexie und Erytheme an der Injektionsstelle.
The most common adverse reactions experienced by 30% or more of patients receiving IL-2 and Ceplene (listed in descending order of frequency) were: flushing, headache, fatigue, injection site granuloma, pyrexia and injection site erythema.
Die Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten auftreten und bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mit niedrig dosiertem IL-2 plus Ceplene in AML-Studien zumindest für möglich gehalten wird (n = 196 für den Behandlungsarm IL-2 und Ceplene), sind nachstehend nach Systemorgan, Klasse und Häufigkeit aufgeführt.
The adverse reactions occurring in at least 5% of patients considered at least possibly related to the treatment of low-dose IL-2 with Ceplene in AML studies (n=196 for the IL-2 and Ceplene treatment arm) are listed below by body system organ, class and frequency.
Die Häufigkeiten sind angegeben mit sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Eosinophilie, Thrombozytopenie
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Anorexie
Blood and lymphatic system disorders Very common: eosinophilia, thrombocytopenia
Schlaflosigkeit
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
7 Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:
Psychiatric disorders Common: insomnia
Palpitationen
Nervous system disorders Very common: headache, dizziness, dysgeusia
Flush, Hypotonie
Cardiac disorders Very common: tachycardia Common: palpitations
Husten, Dyspnoe Häufig: verstopfte Nase
Vascular disorders Very common: flushing, hypotension
Häufig:
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Very common: cough, dyspnoea Common: nasal congestion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig:
Gastrointestinal disorders Very common: nausea, dyspepsia, diarrhoea.
Erytheme, vermehrtes Schwitzen, Nachtschweiß, Pruritus
Common: vomiting, upper abdominal pain, dry mouth
Gliederschmerzen, Rückenschmerzen
7 Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: rash Common: erythema, increased sweating, night sweats, pruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort Sehr häufig:
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common: arthralgia, myalgia Common: limb pain, back pain
Urtikaria an der Injektionsstelle, blaue Flecke an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schwächegefühl, Schmerzen in der Brust
General disorders and administration site conditions Very common: injection site granuloma, fatigue, pyrexia, injection site erythema, feeling hot, injection site reaction, injection site pruritus, influenza like illness, rigors, injection site inflammation, injection site pain Common: injection site urticaria, injection site bruising, injection site rash, injection site swelling, weakness, chest pain
Andere Onkologiestudien (fortgeschrittener Tumor)
Other oncology (advanced tumour) studies
Ceplene und niedrig dosiertes IL-2 wurden in anderen klinischen Studien mit verschiedenen Dosierungen untersucht (1,0 mg Histamindihydrochlorid zweimal täglich) und mit verschiedenen Dosierungsschemata von niedrig dosiertem IL-2 und Interferon-alfa.
Ceplene and low dose IL-2 have been investigated in other clinical studies at different doses (1.0 mg histamine dihydrochloride twice a day) and with different dose regimens of low-dose IL-2 and interferon-alfa.
Die folgenden unerwünschten Ereignisse, die vorstehend nicht aufgeführt sind, wurden bei mindestens 5% der Patienten berichtet und waren zumindest möglicherweise durch das Prüfarzneimittel bedingt:
The following adverse events, not listed above, were reported in at least 5% of patients and as at least possibly related to the study medicine:
Anämie
Blood and lymphatic system disorders Common: anaemia
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: trockene Haut
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: dry skin
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig:
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo
Endokrine Erkrankungen Häufig: erworbener Hypothyreoidismus
Endocrine disorders Common: acquired hypothyroidism
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: verminderter Appetit
Metabolism and nutrition disorders Very common: decreased appetite Common: dehydration
Dehydratation
Psychiatric disorders Very common: anxiety Common: depression
Depression
Nervous system disorders Common: paraesthesia
Erkrankungen des Nervensystems Häufig:
Vascular disorders Common: hot flushes
Hitzewallungen
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Common: wheezing
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: pfeifendes Atmen
Gastrointestinal disorders Common: constipation, abdominal distention, stomatitis
Verstopfung, Bauchschwellung, Stomatitis
General disorders and administration site conditions Very common: malaise, oedema peripheral, weight decreased
Fibrose an der Injektionsstelle, Schmerzen
8 Common: injection site fibrosis, pain
Die Gabe von Ceplene oder IL-2 durch schnelle Infusion oder in Gefäßräume mit höheren Dosen als zugelassen kann die mit Ceplene verbundenen Nebenwirkungen verstärken.
Administration of Ceplene or IL-2 by rapid infusion or into vascular spaces, at higher doses than the approved ones, may exaggerate the adverse reactions associated with Ceplene.
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Zytokine und Immunmodulatoren; ATC-Code:
Other cytokines and immunomodulators; ATC code:
Ceplene/IL-2 ist eine Immuntherapie, die das Ziel hat, die immunvermittelte Zerstörung restlicher myeloischer Leukämiezellen zu induzieren und dadurch ein Rezidiv der Leukämie zu verhindern.
Ceplene/ IL-2 is an immunotherapy which aims to induce immune-mediated destruction of residual myeloid leukaemic cells and thereby to prevent relapse of leukaemia.
Ceplene hat die Aufgabe, Lymphozyten zu schützen, und zwar insbesondere NK-Zellen und T-Zellen, die für die immunvermittelte Zerstörung restlicher Leukämiezellen verantwortlich sind.
The role of Ceplene is to protect lymphocytes, in particular NK cells and T cells, which are responsible for the immune- mediated destruction of residual leukaemic cells.
IL-2 hat die Aufgabe, die Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen zu fördern, indem es die antileukämischen Eigenschaften dieser Zellen aktiviert und diese Zellpopulationen durch Induktion der Zellzyklusproliferation verbreitet.
The role of IL-2 is to promote the functions of NK cells and T cells by activating the anti-leukaemic properties of these cells and by expanding these cell populations by inducing cell cycle proliferation.
Der Mechanismus, durch den Ceplene die antileukämische Funktion von Lymphozyten bei AML verbessert, ist nicht völlig geklärt; wahrscheinlich beruht er auf der Inhibition reaktiver Sauerstoffspezies (ROS oder „ sauerstofffreie Radikale“), die von Monozyten/Makrophagen und Granulozyten synthetisiert werden.
The mechanism by which Ceplene improves the anti- leukaemic function of lymphocytes in AML is not completely established; it is considered to be by inhibition of reactive oxygen species (ROS or “ oxygen free radicals”), which are synthesised by monocytes/ macrophages and granulocytes.
ROS begrenzen bekanntlich die antileukämischen Wirkungen von Lymphozytenaktivatoren wie IL-2, indem sie Dysfunktion und Tod durch Apoptose in NK-Zellen und T-Zellen auslösen.
ROS are known to limit the anti-leukaemic effects of lymphocyte activators such as IL-2, by triggering dysfunction and death by apoptosis in NK cells and T cells.
Ceplene hemmt NAPDH-Oxidase, die die Bildung und Freisetzung von ROS aus Phagozyten einleitet.
Ceplene inhibits NAPDH oxidase which initiates the formation and release of ROS from phagocytes.
Durch Hemmung der Oxidasefunktion und Reduzierung der ROS-Produktion schützt Ceplene die von IL-2 aktivierten NK-Zellen und T- Zellen vor sauerstofffreier Radikal-induzierter Inhibition und Apoptose.
By inhibiting oxidase function and reducing ROS production, Ceplene protects IL-2- activated NK cells and T cells from oxygen free radical-induced inhibition and apoptosis.
Die gleichzeitige Gabe von Ceplene und IL-2 hat deshalb das Ziel, die antileukämischen Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen zu optimieren.
The concomitant administration of Ceplene and IL-2 therefore aims to optimise the anti-leukaemic functions of NK cells and T cells.
Es wurden 2 klinische Studien durchgeführt, um die Anwendung von Ceplene für die Aufrechterhaltung der Remission bei erwachsenen AML-Patienten zu bewerten.
There have been 2 clinical studies to evaluate the use of Ceplene in the maintenance of remission in adult AML patients.
Die Ergebnisse dieser
Study AML-1 was exploratory, enrolling 39 AML patients in remission to determine the dose and feasibility of Ceplene administered together with IL-2.
9 Pilotstudie wurden für die Entwicklung und die Durchführung einer multinationalen Phase-III-Studie benutzt.
Results of this pilot study were used to design and implement a multi-national phase 3 trial.
Die randomisierte Phase-III-Studie (0201) verglich die Behandlung mit Ceplene+IL-2 mit keiner Behandlung bei 261 Patienten in erster Remission (CR1) und bei weiteren 59 Patienten in erneuter Remission nach Rezidiv (CR > 1).
The randomised phase 3 trial (0201) compared Ceplene+IL-2 treatment to no treatment in 261 patients in first remission (CR1) and in another 59 patients in subsequent remission after relapse (CR > 1).
Bei den CR1-Patienten stieg die mediane Dauer des leukämiefreien Überlebens von 291 Tagen (9,7 Monate) auf 450 Tage (15 Monate) nach Behandlung mit Ceplene/IL-2 gegenüber keiner Behandlung (ITT, p = 0,01, n = 261).
For CR1 patients, the median duration of leukaemia-free survival increased from 291 days (9.7 months) to 450 days (15 months) after Ceplene/ IL-2 versus no maintenance treatment (ITT, p=0.01. n=261).
Die Anzahl der CR1- Patienten, die 3 Jahre lang leukämiefrei bleiben, betrug 40% nach Behandlung mit Ceplene+IL-2 gegenüber 26% bei Patienten, die diese Behandlung nicht erhielten (p = 0,01).
The number of CR1 patients remaining leukaemia-free for 3 years was 40% after Ceplene+IL-2 versus 26% in patients not receiving this treatment (p=0.01).
Dieses Arzneimittel wurde unter „ außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional circumstances”.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Histamin wird nach subkutaner Injektion schnell absorbiert.
Histamine is rapidly absorbed after subcutaneous injection.
Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 10 Minuten nach Beendigung der subkutanen Infusion erreicht.
Maximum plasma concentration is reached approximately 10 minutes after end of subcutaneous infusion.
Die Histaminkonzentrationen und die PK waren sowohl innerhalb der Gruppe normaler Freiwilliger als auch in der Patientengruppe während der Studien sehr variabel.
Histamine concentrations and PK were highly variable across studies, as well as within the normal volunteer and patient groups.
Patienten zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden einen höheren Grad an Variabilität der systemischen Exposition.
Patients showed a higher degree of variability with respect to systemic exposure as compared to healthy subjects.
Histamin wird über den Stoffwechsel in Niere, Leber und anderen Geweben eliminiert.
Histamine is eliminated by metabolism in kidney, liver and other tissues.
Die in den Histaminstoffwechsel involvierten Hauptenzyme sind HNMT (Histamin-N-Methyltransferase) und DAO (Diaminoxidase).
The main enzymes involved in the metabolism of histamine are HNMT (histamine-N-methyltransferase) and DAO (diamine
Die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden.
The metabolites are mainly excreted in urine.
Die mittlere Halbwertszeit betrug bei Patienten 0,75 bis 1,5 Stunden.
The mean half-life was 0.75 to 1.5 hours in patients.
Alter oder Gewicht haben keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Histamin.
There are no significant effects of age or weight on the pharmacokinetic properties of histamine.
Die Clearance von Ceplene ist bei Frauen zweimal so hoch, was zu einer beträchtlich niedrigeren systemischen Exposition als bei Männern führt.
Clearance of Ceplene is almost twice as high in females resulting in considerably lower systemic exposure than in males.
Es ist nicht bekannt, ob Histamin in die Plazenta übergeht.
It is not known whether histamine crosses the placenta.
Niereninsuffizienz Die Pharmakokinetik von Histamin ist bei gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion im Vergleich zu Freiwilligen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz ähnlich.
Renal impairment The pharmacokinetics of histamine are similar in healthy volunteers with normal renal function compared to volunteers with mild, moderate, or severe renal impairment.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kam es bei Histaminkonzentrationen im Plasma, die keine bemerkenswerte Senkung des Blutdrucks bei anderen Patienten verursachte, zu Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
In subjects with severe renal impairment, there were decreases in systolic and diastolic blood pressure at plasma histamine concentrations which caused no appreciable decrease in blood pressure in other subjects.
Demzufolge können Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gegenüber den blutdrucksenkenden Wirkungen exogen gegebenen Histamins anfälliger sein als Patienten mit normaler Nierenfunktion oder Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz.
Thus, subjects with severe renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of exogenously administered histamine than subjects with normal renal function or subjects with mild or moderate renal impairment.
Der Grad der Niereninsuffizienz hat zwar eine geringe Auswirkung auf die PK-Disposition von Histamin, aber bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist bei der Gabe von Histamin Vorsicht geboten.
Although the degree of renal impairment has little effect on the PK disposition of histamine, caution should be used in the administration of histamine to patients with severe renal impairment.
Leberinsuffizienz Eine Studie wurde durchgeführt, um die PK von Histamin bei normalen Freiwilligen im Vergleich zu Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz zu messen.
Hepatic impairment A study was performed to measure the PK of histamine in normal volunteers compared to patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment.
Es bestanden keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Sicherheitsparametern oder in der Pharmakodynamik.
There were no clinically significant differences in safety parameters or in pharmacodynamics.
5-mal höhere mediane Werte als bei normalen Freiwilligen).
Plasma histamine concentrations were highly variable and were considerably higher in the groups of patients with moderate or severe hepatic impairment (medians 10 and 5 times the normal volunteers respectively).
Bei Patienten mit allen Schweregraden von Leberinsuffizienz können 30– 60 Minuten nach Gabe von Ceplene+IL-2 Tachykardie oder Hypotonie auftreten.
Patients with all degrees of hepatic impairment may have tachycardia or hypotension for 30-60 minutes after Ceplene+IL-2 administration.
10 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
5.3 Preclinical safety data
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of repeated-dose toxicity, local tolerance and genotoxicity.
Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.
Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure, indicating little relevance to clinical use.
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Ceplene durchgeführt.
No carcinogenicity studies have been performed on Ceplene.
Bei Ratten oder Kaninchen war Histamindihydrochlorid in Dosierungen, die zu mehreren hundertfach größeren systemischen Expositionen führten als die klinische Exposition, nicht teratogen.
Histamine dihydrochloride was not teratogenic in rats or rabbits at doses resulting in several hundred- fold greater systemic exposures than the clinical exposure.
Bei weiblichen Ratten, die vor der Paarung bis zum siebten Gestationstag Histamindihydrochlorid erhielten, wurden leicht reduzierte Zahlen der Implantationen und lebensfähigen Föten festgestellt, aber ohne eine Dosis-Response-Beziehung und innerhalb des Bereichs der historischen Kontrolldaten.
In female rats dosed before mating to gestation day 7, slightly reduced numbers of implantations and viable foetuses were found, but without any dose-response and within the range of historical control data.
In einer peri-postnatalen Entwicklungsstudie verursachten hohe Dosen von Histamindihydrochlorid maternelle Toxizität, und die Nachkommen zeigten Toxizität während der Laktation (weniger lebende Junge an Tag 21 im Vergleich zur Laktation an Tag 4), nicht aber nach dem Absetzen.
In the peri-post natal development study, high doses of histamine dihydrochloride caused maternal toxicity, and the offspring showed toxicity during lactation (fewer live pups at day 21 compared to lactation at day 4) but not after weaning.
Natriumchlorid Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Salzsäure (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke
Sodium chloride Sodium hydroxide (for pH adjustment) Hydrochloric acid (for pH adjustment) Water for injections
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungsmitteln oder Infusionslösungen gemischt werden.
10 In the absence of compatibility studies this medicinal product should not be mixed with other medicinal products, diluents or infusion solutions.
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
Unopened vials:
2-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit Brombutylgummistopfen und abziehbarer Aluminiumversiegelung, die 0,5 ml Lösung (0,70 ml, einschließlich Überfüllung) enthält.
2 ml type I glass vial, with bromobutyl rubber stopper and flip-off aluminium over seal, containing 0.5 ml of solution (0.70 ml including overfill).
Jeder Umkarton enthält 14 Durchstechflaschen.
Each carton contains 14 vials.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
6.6 Special precaution for disposal and other handling
Die Durchstechflaschen enthalten 0,5 ml Lösung (0,70 ml, einschließlich Überfüllung), um die Dosisentnahme einer Einzeldosis von 0,5 ml zu erleichtern.
The vials contain 0.5 ml of solution (0.70 ml including overfill) to facilitate the dose extraction of a single 0.5 ml dose.
Die Patienten erhalten Polypropylenspritzen mit Schutzkappe und werden unterwiesen, wie 0,5 ml Lösung in die Spritze aufzuziehen sind.
Patients are provided with capped polypropylene syringes and instructed to extract 0.5 ml of solution into the syringe.
11 Die Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbung vor der Gabe zu untersuchen.
The solution should be visually inspected for particulate matter and discolouration prior to administration.
Die Lösung muss klar und farblos sein.
The solution must be clear and colourless.
EpiCept GmbH Goethestraße 4 D-80336 München Deutschland
EpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Germany
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VON DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
SPECIFIC OBLIGATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX Vereinigtes Königreich
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX United Kingdom
BEDINGUNGEN O DER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
zutreffend.
Not applicable.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das Pharmakovigilanzsystem, wie es in der Version 3.0 von Modul 1.8.1. des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beschrieben ist, eingerichtet und funktionsfähig ist, bevor und während das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanz- Plan näher beschriebenen Studien und zusätzlichen Maßnahmen zur Pharmakovigilanz durchzuführen, wie sie in der Version 3.0 des Risikomanagement-Plans (RMP) akzeptiert wurden und im Modul 1.8.2. des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beschrieben sind, sowie alle weiteren Aktualisierungen des Risikomanagement-Plans, die vom CHMP genehmigt werden, vorzunehmen.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Entsprechend der „CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use“ (CHMP-Leitlinie für Risikomanagementsysteme für Humanarzneimittel) muss der aktualisierte Risikomanagement-Plan gleichzeitig mit dem nächsten PSUR (Periodic Safety Update Report – regelmäßig aktualisierter Sicherheitsbericht) eingereicht werden.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Darüber hinaus muss ein aktualisierter Risikomanagement-Plan eingereicht werden, • wenn neue Informationen bekannt werden, die die derzeitigen Sicherheitsdaten, den Pharmakovigilanzplan oder die Maßnahmen zur Risikominimierung beeinflussen können • innerhalb von 60 Tagen, nachdem ein wichtiger Meilenstein (Pharmakovigilanz oder Risikominimierung) erreicht wurde • auf Anforderung der EMEA
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
Klinische Aspekte:
Clinical aspects:
Klinische Studie zur Bewertung der Biomarker und der pharmakologischen Endpunkte von Ceplene plus niedrig dosiertes Interleukin-2 bei etwa 100 erwachsenen Patienten, geschichtet nach Alter über oder unter 60 Jahren, mit akuter myeloischer Leukämie in erster kompletter Remission (CR) mit gut charakterisierten morphologischen, zytogenetischen und molekularen Profilen (Aufnahme des ersten Patienten in Q2, 2009, abschließende Studienergebnisse in Q4, 2011).
Clinical Study to evaluate the Biomarkers and Pharmacologic Endpoints of Ceplene plus low dose Interleukin-2 in approximately 100 Adult Patients stratified by age greater or less than 60 years with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission (CR), with well characterized Morphologic, Cytogenetic and Molecular profiles (First Patient In Q2, 2009 Final Study Results Q4, 2011)
Klinische Studie zur Bewertung der minimalen Resterkrankung (MRD) für die Einschätzung der antileukämischen Aktivität von Ceplene plus niedrig dosiertes Interleukin-2 bei etwa 150 erwachsenen Patienten, geschichtet nach Alter über oder unter 60 Jahren, mit akuter myeloischer Leukämie in erster kompletter Remission (Aufnahme des ersten Patienten in Q3, 2009, abschließende Studienergebnisse in Q2, 2012).
(First Patient In Q3, 2009 Final Study Results Q2, 2012)
Bestimmung der praktischen Durchführbarkeit einer multizentrischen randomisierten Open-Label- Studie in Verbindung mit Mitarbeitergruppen in Europa und/oder den Vereinigten Staaten zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ceplene plus Interleukin-2 an etwa 350 erwachsenen Patienten, geschichtet nach Alter über oder unter 60 Jahren, mit akuter myeloischer Leukämie in erster kompletter Remission bis zum Q3, 2009.
Determine the feasibility of conducting, in conjunction with collaborative groups in Europe and/ or the United States, a Multicenter Randomized Open-Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ceplene plus Interleukin-2 to be determined in approximately 350 adult Patients (stratified by age greater or less than 60 years) with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission by Q3, 2009.
Falls dieses Studiendesign praktisch durchführbar ist und die Zustimmung des CHMP erhält, verpflichtet sich EpiCept, die Studie durchzuführen und mit der Rekrutierung innerhalb eines Jahres nach Genehmigung der Zusammenfassung des Prüfplans zu beginnen und 10 Patienten/Monat zu rekrutieren.
If this study design is feasible and agreed to by the CHMP, EpiCept commits to conduct the study and to aim for a start of recruitment within 1 year of agreement on protocol synopsis and recruitment of 10 patients/ month.
15 ANHANG III
15 A.
ETIKETTIERUNG
16 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
17 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG Umkarton
Outer carton
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml Injektionslösung Histamindihydrochlorid
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection Histamine dihydrochloride
0,5 ml Lösung enthält 0,5 mg Histamindihydrochlorid.
0.5 ml of solution contains 0.5 mg histamine dihydrochloride.
Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, und Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes.
Sodium chloride, water for injections, and sodium hydroxide and/ or hydrochloric acid to adjust the pH.
Injektionslösung 14 × 2 ml Durchstechflaschen aus Glas Jede Durchstechflasche enthält eine Dosis von 0,5 ml.
Solution for injection 14 x 2 ml glass vials Each vial contains one 0.5 ml dose.
Nur für subkutane Anwendung.
Subcutaneous use only.
Langsam über 5–15 Minuten injizieren.
Inject slowly over 5-15 minutes.
WARNHINWEISE, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN
Nicht einfrieren.
17 Do not freeze.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMENS
NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml Injektionslösung Histamindihydrochlorid Nur für subkutane Anwendung.
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection Histamine dihydrochloride Subcutaneous use only.
Jede Durchstechflasche enthält eine Dosis von 0,5 ml.
Each vial contains one 0.5 ml dose
WEITERE ANGABEN
PACKAGE LEAFLET
PACKUNGSBEILAGE
20 PACKAGE LEAFLET:
21 GEBRAUCHS INFORMATION:
INFORMATION FOR THE USER
Lesen Sie die Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. • Heben Sie die Packungsbeilage auf.
Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine. • Keep this leaflet.