qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Eine Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf Bortezomib untersuchte, zeigte basierend auf den Daten von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%.
An interaction study assessing the effect of melphalan-prednisone on bortezomib showed a 17% increase in mean bortezomib AUC based on data from 21 patients.
Dies wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
This is not considered clinically relevant.
Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben.
Patients on oral antidiabetic agents receiving
Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit VELCADE behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
7 VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Das teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.
The teratogenic potential of bortezomib has not been fully investigated.
In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung.
In non-clinical studies, bortezomib had no effects on embryonal/ foetal development in rats and rabbits at the highest maternally tolerated doses.
Tierstudien zur Untersuchung der Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
Animal studies to determine the effects of bortezomib on parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
VELCADE soll nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist absolut notwendig.
VELCADE should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Klinische Daten zur Anwendung von VELCADE während der Schwangerschaft liegen nicht vor.
For VELCADE no clinical data with regard to exposure during pregnancy are available.
Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und 3 Monate nach Abschluss der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden.
Male and female patients of childbearing potential must use effective contraceptive measures during and for 3 months following treatment.
Wenn VELCADE während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, soll die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden.
If VELCADE is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while receiving this medicinal product, the patient should be informed of potential for hazard to the foetus.
Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übertritt.
It is not known whether bortezomib is excreted in human milk.
Da rein prinzipiell die Möglichkeit besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern auftreten, ist während der Behandlung mit VELCADE abzustillen.
Because of the potential for serious undesirable effects in breast-fed infants, lactation should be discontinued during treatment with VELCADE.
VELCADE kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
VELCADE may have a moderate influence on the ability to drive and use machines.
Die Behandlung mit VELCADE kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu Schwindel, gelegentlich zu Ohnmachtsanfällen, häufig zu orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen.
VELCADE may be associated with fatigue very commonly, dizziness commonly, syncope uncommonly, orthostatic/ postural hypotension or blurred vision commonly.
Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie Maschinen bedienen oder am Straßenverkehr teilnehmen (siehe Abschnitt 4.8).
Therefore, patients must be cautious when operating machinery, or when driving (see section 4.8).
Dexamethason an 663 Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem multiplem Myelom, von denen 331 VELCADE als Monotherapie erhielten, erfasst wurden, standen nach Meinung der Prüfärzte zumindest in einem möglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs. dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Die Sicherheitsdatenbank umfasst Daten von Patienten mit multiplem Myelom oder lymphatischer B-Zell- Leukämie (CLL).
The safety database comprises data from patients with multiple myeloma or B-cell lymphocytic leukemia (CLL).
Die Patienten wurden mit VELCADE als Monotherapie oder in Kombination mit Dexamethason behandelt.
Patients were treated with VELCADE as a single agent, or in combination with dexamethasone.
Unerwünschte Reaktionen sind unten systematisch nach Organklassen und Häufigkeiten aufgeführt.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency grouping.
Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:
Frequencies are defined as:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Tabelle 4:
8 Table 4:
Häufig:
Adverse reactions in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma Infections and infestations Very common: herpes zoster (including disseminated).
Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis; Nasopharyngitis, Herpes simplex.
Common: pneumonia, bronchitis, sinusitis, nasopharyngitis, herpes simplex.
Gutartige und bösartige Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Gelegentlich:
Uncommon: sepsis, bacteraemia, pneumonia pneumococcal, bronchopneumonia, upper and lower respiratory tract infection, catheter related infection, pleural infection, haemophilus infection, cytomegalovirus infection, influenza, infectious mononucleosis, varicella, urinary tract infection, gastroenteritis, candidal infection, fungal infection, post herpetic neuralgia, oral candidiasis, blepharitis, infection.
Tumor-Lyse-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Uncommon: tumour lysis syndrome (see section 4.4).
Gelegentlich:
Blood and the lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie.
thrombocytopenia, neutropenia, anaemia.
Leukopenie, Lymphopenie.
Common: leukopenia, lymphopenia.
Panzytopenie, febrile Neutropenie, hämolytische Anämie, thrombozytopenische
Uncommon: pancytopenia, febrile neutropenia, haemolytic anaemia, thrombocytopenic purpura, lymphadenopathy.
Hypersensitivität, Immunkomplex-vermittelte Hypersensitivität, mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie in der Art der Serumkrankheit, Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis (siehe Abschnitt 4.4).
Immune system disorders Uncommon: hypersensitivity, immunocomplex mediated hypersensitivity, potentially immunocomplex-mediated reactions, such as serum-sickness-type reaction, polyarthritis with rash and proliferative glomerulonephritis (see section 4.4).
Endokrine Erkrankungen Gelegentlich: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH).
Endocrine disorders Uncommon: inappropriate antidiuretic hormone (ADH) secretion.
Häufig:
Metabolism and nutrition disorders Very common:
verminderter Appetit.
appetite decreased.
Gelegentlich:
Common: dehydration, hypokalaemia, hyperglycaemia.
Hyperkaliämie, Kachexie, Hyperkalziämie, Hypocalciämie, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Vitamin-B12-Mangel, vermehrter Appetit, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie.
Uncommon: hyperkalaemia, cachexia, hypercalcaemia, hypocalcaemia, hypernatraemia, hyponatraemia, hypoglycaemia, hyperuricaemia, vitamin B12 deficiency, appetite increased, hypomagnesaemia, hypophosphataemia.
Psychiatrische Erkrankungen Häufig:
Psychiatric disorders Common: confusion, depression, insomnia, anxiety.
Verwirrtheit, Depression, Schlaflosigkeit, Angstzustände.
Uncommon: agitation, delirium, hallucinations, restlessness, mood swings, mental status changes, sleep disorder, irritability, abnormal dreams.
Erkrankungen des Nervensystems (siehe Abschnitte 4.4 und 4.7) Sehr häufig:
Nervous system disorders (see sections 4.4 and 4.7) Very common:
periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4),
peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy (see section 4.4),
Parästhesie, Kopfschmerz.
paraesthesia, headache.
Gelegentlich:
Common: polyneuropathy, peripheral neuropathy aggravated, dizziness (excluding vertigo), dysgeusia, dysaesthesia, hypoaesthesia, tremor.
Augenerkrankungen Häufig:
Uncommon: paraplegia, intracranial haemorrhage, subarachnoid haemorrhage convulsions (see section 4.4), peripheral motor neuropathy, syncope, paresis, disturbance in attention, increased activity, ageusia, somnolence, migraine, cognitive disorder, jerky movements, dizziness postural, sciatica, mononeuropathy, speech disorder, restless leg syndrome.
verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.7), Augenschmerz.
Eye disorders Common: vision blurred (see section 4.7), eye pain.
Gelegentlich:
9 Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig:
Uncommon: deafness, tinnitus, hypoacusis, hearing impaired.
Selten:
Cardiac disorders Uncommon: cardiac arrest, cardiogenic shock, myocardial infarction, angina pectoris, angina unstable, development or exacerbation of congestive heart failure (see section 4.4), cardiac failure, ventricular hypokinesia, pulmonary oedema and acute pulmonary oedema, sinus arrest, atrioventricular block complete, tachycardia, sinus tachycardia, supraventricular tachycardia, arrhythmia, atrial fibrillation, palpitations.
neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion.
Rare: new onset of decreased left ventricular ejection fraction.
Hypotonie, orthostatische und posturale Hypotonie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.7),
Vascular disorders Common: hypotension, orthostatic and postural hypotension (see sections 4.4 and 4.7), phlebitis, haematoma, hypertension.
Häufig:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very common:
Dyspnoe.
dyspnoea.
Gelegentlich:
Common: dyspnoea exertional, epistaxis, cough, rhinorrhoea.
Atemstillstand, Hypoxie, pulmonale Insuffizienz, Pleuraerguss, Asthma, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, pfeifendes Atmen, verstopfte Nase, Heiserkeit, Rhinitis, Hyperventilation, Orthopnoe, Thoraxschmerz, Sinusschmerz, Rachenenge, produktiver Husten.
Uncommon: respiratory arrest, hypoxia, pulmonary congestion, pleural effusion, asthma, respiratory alkalosis, tachypnoea, wheezing, nasal congestion, hoarseness, rhinitis, hyperventilation, orthopnoea, chest wall pain, sinus pain, throat tightness, productive cough.
Häufig:
Gastrointestinal disorders (see section 4.4) Very common:
Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Obstipation.
vomiting, diarrhoea, nausea, constipation.
geblähtes Abdomen, Singultus, orale Ulcerationen, Halsschmerzen, Mundtrockenheit.
Common: abdominal pain, stomatitis, dyspepsia, loose stools, abdominal pain upper, flatulence, abdominal distension, hiccups, mouth ulceration, pharyngolaryngeal pain, dry mouth.
Gelegentlich: akute Pankreatitis, paralytischer Ileus, Antibiotika-assoziierte Kolitis, Kolitis, Hämatemesis, hämorrhagische Diarrhoe, gastrointestinale Blutung, rektale Blutung, Enteritis, Dysphagie, abdominales Unwohlsein, Aufstoßen, gastrointestinale Motilitätsstörung, Mundschmerz, Brechreiz, Veränderung der Stuhlgang-Gewohnheit, Milzschmerz, Ösophagitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, gastrointestinaler Schmerz, Blutungen der Mundschleimhaut, Schmerzen der Mundschleimhaut, Hiatushernie, Reizdarmsyndrom, orale Schleimhaut-Petechien, vermehrter Speichelfluss, belegte Zunge, verfärbte Zunge, Fäkalstauung.
Uncommon: acute pancreatitis, ileus paralytic, antibiotic associated colitis, colitis, haematemesis, diarrhoea haemorrhagic, gastrointestinal haemorrhage, rectal haemorrhage, enteritis, dysphagia, abdominal discomfort, eructation, gastrointestinal motility disorder, oral pain, retching, change in bowel habit, spleen pain, oesophagitis, gastritis, gastro-oesophageal reflux disease, gastrointestinal pain, gingival bleeding, gingival pain, hiatus hernia, irritable bowel syndrome, oral mucosal petechiae, salivary hypersecretion, tongue coated, tongue discolouration, faecal impaction.
Leber- und Gallenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) Gelegentlich:
Hepato-biliary disorders (see section 4.4) Uncommon: hepatitis, hepatic haemorrhage, hypoproteinaemia, hyperbilirubinaemia.
Häufig:
Common: periorbital skin, eczema.
Ausschlag. periorbitales Ödem, Urtikaria, Pruritus-artiger Hautausschlag, Pruritus, Erythem,
rash. oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry
Gelegentlich: vaskulitischer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Photosensitivitätsreaktion, Quetschung, generalisierter Pruritus, fleckiger Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Psoriasis, generalisierter Hautausschlag, Augenlidödem, Gesichtsödem, Dermatitis, Haarausfall, Nagelveränderungen, Hautverfärbung, atopische Dermatitis, anormale Haarbeschaffenheit, Miliara rubra, Nachtschweiß, Dekubitalgeschwür, Ichthyosis, Hautnoduli.
Uncommon: vasculitic rash, rash erythematous, photosensitivity reaction, contusion, pruritus generalised, rash macular, rash papular, psoriasis, rash generalized, eyelid oedema, face oedema, dermatitis, alopecia, nail disorder, skin discolouration, dermatitis atopic, hair texture abnormal, heat rash, night sweats, pressure sore, ichthyosis, skin nodule.
Häufig:
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Very common:
Myalgie.
myalgia.
Muskelspasmen, Muskelzuckungen oder Schweregefühl, Muskelsteifheit, Gelenkschwellung, Gelenksteife; Schmerz im Gesäß, Schwellung, Kieferschmerz.
Common: muscle weakness, musculoskeletal pain, pain in limb, muscle cramps, arthralgia, bone pain, back pain, peripheral swelling.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig:
Uncommon: muscle spasms, muscle twitching or sensation of heaviness, muscle stiffness, joint swelling, joint stiffness, buttock pain, swelling, pain in jaw.
Nierenfunktionsstörung, Dysurie.
10 Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:
Reproductive system and breast disorders Uncommon: testicular pain, erectile dysfunction.
Müdigkeit (siehe Abschnitt 4.7), Fieber.
fatigue (see section 4.7), pyrexia.
peripheres Ödem, Brustschmerz, Schmerz, Ödem.
Common: asthenia, weakness, lethargy, rigors, malaise, influenza like illness, oedema peripheral, chest pain, pain, oedema.
Sturz, Schleimhautblutung, Schleimhautentzündung, Neuralgie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Extravasatentzündung, Druckempfindlichkeit, Erythem an der Injektionsstelle,
Uncommon: fall, mucosal haemorrhage, mucosal inflammation, neuralgia, injection site phlebitis, extravasation inflammation tenderness, injection site erythema, feeling cold, chest pressure sensation, chest discomfort, groin pain, chest tightness.
Gewichtsabnahme, erhöhte Lactatdehydrogenase.
Investigations Common: weight decreased, blood lactate dehydrogenase increased.
Gelegentlich: erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhter Kreatininspiegel, erhöhter Harnstoff im Blut, erhöhte Gammaglutamyltransferase; erhöhte Amylase im Blut, auffälliger Leberfunktionstest, verminderte Erythrozytenzahl, verminderte weiße Blutkörperchenzahl, Bikarbonatspiegel vermindert, unregelmäßiger Herzrhythmus, erhöhtes C-reaktives Protein, vermindertes Phosphat im Blut, Gewichtszunahme.
Uncommon: alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, blood creatinine increased, blood urea increased, gamma-glutamyltransferase increased, blood amylase increased, liver function tests abnormal, red blood cell count decreased, white blood cell count decreased, blood bicarbonate decreased, heart rate irregular, C-reactive protein increased, blood phosphate decreased, weight increased.
Katheter-bezogene Komplikationen, Schmerzen nach Applikation, Blutung nach Applikation, Brennen.
Injury and poisoning Uncommon: catheter related complications, post procedural pain, post procedural haemorrhage, burns.
Zusammenfassung der Sicherheitsdaten von Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom:
Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Die folgende Tabelle 5 beschreibt die Sicherheitsdaten von 340 Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom, die in einer prospektiven Phase-III-Studie VELCADE (1,3 mg/m2) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) erhielten.
The following table 5 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in a prospective Phase III study.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil der mit einer VELCADE-Monotherapie behandelten Patienten ähnlich dem, das bei Patienten, die mit VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden, beobachtet wurde.
Overall, the safety profile of patients treated with VELCADE in monotherapy was similar to that observed in patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone.
-------------- Vc+M+P -------------- ---------------- M+P ---------------
Treatment emergent drug-related adverse reactions reported in ≥ 10% of patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA System Organ Class
Gesamt Toxizitätsgrad, n (%) Gesamt Toxizitätsgrad, n (%)
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
Hauptbenennung Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Preferred Term Infections and Infestations
n (%) 3 ≥ 4 n (%) 3
≥ 4 n (%) 3
≥ 4
≥ 4
Herpes zoster Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Herpes Zoster Blood and lymphatic system disorders
39 (11) 11 (3) 0 9 (3) 4 (1)
4 (1)
Thrombozytopenie Neutropenie Anämie Leukopenie Lymphopenie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Thrombocytopenia Neutropenia Anaemia Leukopenia Lymphopenia Metabolism and nutrition disorders
164 (48) 60 (18) 160 (47) 101 (30) 109 (32) 41 (12) 108 (32) 64 (19) 78 (23) 46 (14)
164 (48) 60 (18) 160 (47) 101 (30) 33 109 (32) 41 (12) 108 (32) 64 (19) 78 (23) 46 (14)
57 (17) 33 (10) 4 (1) 8 (2) 17 (5)
57 (17) 140 (42) 48 (14) (10) 143 (42) 77 (23) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 17 (5) 51 (15) 26 (8)
140 (42) 143 (42) 156 (46) 93 (28) 51 (15)
39 (12) 42 (12) 18 (5) 11 (3) 7 (2)
48 (14) 77 (23) 61 (18) 53 (16) 26 (8)
MedDRA System Organ Class
39 42 18 11 7
Grade, n
(12) (12) (5) (3) (2)
Preferred Term
Anorexie Psychiatrische Erkrankungen
Anorexia Psychiatric disorders
Schlaflosigkeit Erkrankungen des Nervensystems
Insomnia Nervous system disorders
21 (6)
0)
Periphere Neuropathie Neuralgie Parästhesie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
156 (46) 42 (12) 117 (34) 27 (8) 42 (12) 6 (2)
117 (34) 42 (12)
2 (1) 2 (1) 0
(1) 0
4 (1) 1 (< 1) 4 (1)
1 (< 1) 4 (1)
-------------- Vc+M+P -------------- ---------------- M+P ---------------
0 (3) 0
(n=340)
70 (21)
(n=337)
1 (< 1)
Systemorganklassen gemäß MedDRA
Diarrhoea
Gesamt Toxizitätsgrad, n (%) Gesamt Toxizitätsgrad, n (%)
1 (< 1)
Hauptbenennung Übelkeit Diarrhö Erbrechen Verstopfung Oberbauchschmerzen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
n (%) 3 ≥ 4 n (%) 3 134 (39) 10 (3) 0 70 (21) 1 (< 1) 119 (35) 19 (6) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 87 (26) 13 (4) 0 41 (12) 2 (1) 77 (23) 2 (1) 0 14 (4) 0 34 (10) 1 (< 1) 0 20 (6) 0
0 0 0
≥ 4 0 0 0 0 0
0 0 0
Ausschlag Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Rash General disorders and administration site conditions
38 (11) 2 (1) 0 7 (2) 0
38 (11)
Fatigue Asthenie
Fatigue Asthenia
85 (25) 19 (6) 2 (1) 48 (14) 4 (1) 54 (16) 18 (5) 0 23 (7) 3 (1)
85 (25) 54 (16)
Herpes-zoster-Virusreaktivierung
Herpes zoster virus reactivation
In der Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplen Myelom erhielten 27% der Patienten in der Vc+M+P-Gruppe prophylaktisch antivirale Arzneimittel.
In the Phase III study in patients with previously untreated multiple myeloma, 27% of patients received prophylactic antivirals in the Vc+M+P arm.
In dieser Studie kam es bei Patienten, die mit Vc+M+P behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten, die mit M+P behandelt wurden, häufiger zu einer Herpes-zoster-Reaktivierung (11% vs 3%).
In this study, herpes zoster reactivation was more common in patients treated with Vc+M+P compared with M+P (11% vs 3% respectively).
Drei (3%) der 91 Patienten in der Vc+M+P-Behandlungsgruppe, die prophylaktisch antivirale Arzneimittel erhielten, entwickelten eine Herpes-zoster-Reaktivierung.
Three (3%) of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic antivirals developed herpes zoster reactivation.
Erfahrung nach Markteinführung Klinisch signifikante Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 aufgeführt, wenn sie bei der Anwendung von VELCADE nach Erteilung der Zulassung berichtet wurden, und können oder können nicht in klinischen Studien berichtet worden sein.
Post-marketing experience Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Die Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt.
Their frequency is not known.
Nebenwirkungen aus Berichten nach Markteinführung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nicht bekannt:
Immune system disorders
Herpes-Meningoenzephalitis, septischer Schock
Herpes meningoencephalitis, septic shock
Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt:
Nervous system disorders
Angioödem
Angioedema
Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt:
Not known:
Enzephalopathie, autonome Neuropathie
Encephalopathy, autonomic neuropathy
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (siehe Abschnitt 4.4) Nicht bekannt:
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest,
Pneumonitis, Pneumonie, interstitielle Pneumonie, Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS), akute diffus infiltrative Lungenerkrankung, pulmonale Hypertension, respiratorisches Versagen, pulmonale alveoläre Hämorrhagie,
Gastrointestinal disorders
akutes Lungenödem, Lungenödem, Lungenembolie, periphere Embolie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Nicht bekannt:
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
Ischämische Kolitis
Hepatobiliary disorders
Leber- und Gallenerkrankungen Nicht
Ischemic colitis
Leberversagen
Liver failure
Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang damit in Verbindung gebracht.
In patients, overdose more than twice the recommended dose has been associated with the acute onset of symptomatic hypotension and thrombocytopenia with fatal outcomes.
Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3).
(For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib.
There is no known specific antidote for bortezomib overdose.
Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
In the event of an overdose, the patient ’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure (such as fluids, pressors, and/ or inotropic agents) and body temperature (see sections 4.2 and 4.4).
Sonstige antineoplastische Mittel ATC-Code:
Other antineoplastic agents, ATC code:
Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Wirkmechanismus Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor.
Mechanism of action Bortezomib is a proteasome inhibitor.
Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen.
It is specifically designed to inhibit the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome in mammalian cells.
Das 26S Proteasom ist ein großer Proteinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut.
The 26S proteasome is a large protein complex that degrades ubiquitinated proteins.
Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt der Homöostase innerhalb der Zellen.
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum Absterben der Krebszelle führen.
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen.
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
Es ist mehr als 1500-fach selektiver für Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität.
At 10 μ M concentrations, bortezomib does not inhibit any of a wide variety of receptors and proteases screened and is more than 1500-fold more selective for the proteasome than for its next preferable enzyme.
Die Kinetik der Proteasomen-Hemmung wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib mit einer Halbwertzeit von 20 Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die Proteasomen-Hemmung durch Bortezomib reversibel ist.
The kinetics of proteasome inhibition were evaluated in vitro, and bortezomib was shown to dissociate from the proteasome with a t½ of 20 minutes, thus demonstrating that proteasome inhibition by bortezomib is reversible.
Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen, einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf der Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-κ B) kontrollieren.
Bortezomib mediated proteasome inhibition affects cancer cells in a number of ways, including, but not limited to, altering regulatory proteins, which control cell cycle progression and nuclear factor kappa B (NF-kB) activation.
Die Hemmung der Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose.
Inhibition of the proteasome results in cell cycle arrest and apoptosis.
NF-κ B (Nuclear Factor kappa B)
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis,
14 ist ein Transkriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung.
13 including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
Beim Myelom beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen mit dem Knochenmarksmikromilieu in Wechselwirkung zu treten.
In myeloma, bortezomib affects the ability of myeloma cells to interact with the bone marrow microenvironment.
In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen zytotoxisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der Proteasom- Hemmung sind als normale Zellen.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the pro-apoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.
Bortezomib causes reduction of tumour growth in vivo in many preclinical tumour models, including multiple myeloma.
Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-Studie (VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob VELCADE (1,3 mg/m2) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) im Vergleich zu Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom zu einer Verbesserung der Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomised (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Die Behandlung wurde für maximal 9 Zyklen (ungefähr 54 Wochen) verabreicht und bei Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig abgebrochen.
Treatment was administered for a maximum of 9 cycles (approximately 54 weeks) and was discontinued early for disease progression or unacceptable toxicity.
Die demographischen Ausgangsdaten und Patientenmerkmale sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale zu Beginn der VISTAStudie
Summary of baseline patient and disease characteristics in the VISTA study
Patientenmerkmale
Patient characteristics
(n=344)
n=344
(n=338)
n=338
Medianes Alter in Jahren (Bereich) Geschlecht: männlich/weiblich
Median age in years (range) Gender: male/ female
71,0 (57, 90) 51% / 49%
71.0 (57, 90) 51% / 49%
71,0 (48, 91) 49% / 51%
71.0 (48, 91) 49% / 51%
Karnofsky Leistungsstatusscore ≤ 70 Hämoglobin < 100 g/l Thrombozytenzahl < 75 x 109/l Krankheitsmerkmale
Race: caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l Disease Characteristics
Myelomtyp (%):
Type of myeloma (%):
IgG/IgA/Leichtketten Medianes β 2-Mikroglobulin (mg/l) Medianes Albumin (g/l) Creatinin-Clearance ≤ 30 ml/min [n (%)]
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median albumin (g/ l) Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
64% / 24% / 8% 4,2 33,0 20 (6%)
64% / 24% / 8% 4.2 33.0 20 (6%)
62% / 26% / 8% 4,3 33,0 16 (5%)
62% / 26% / 8% 4.3 33.0 16 (5%)
Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde der primäre Endpunkt, die Zeitspanne bis zur Progression, erreicht, und den Patienten im M+P-Arm wurde eine Vc+M+P-Behandlung angeboten.
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
Nach der Zwischenanalyse wurde die Überlebensrate weiter verfolgt.
Survival continued to be followed after the interim analysis.
Der Medianwert des Follow-up betrug 16,3 Monate.
Median follow-up was 16.3 months.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt:
Efficacy results are presented in Table 7:
Tabelle 8:
14 Table 7:
Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse in der VISTA Studie Wirksamkeitsendpunkt Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression –
Summary of efficacy analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression –
Ereignisse n (%) a
Events n (%) Mediana (95% CI)
Median (95% CI) Hazard Ratiob
Hazard ratiob
20,7 Monate (17,6, 24,7)
(17.6, 24,7)
(95% CI) p-Wert c
(14.1, 17.9)
Wirksamkeitsendpunkt progressionsfreies Überleben
(95% CI) p-value c Progression-free survival
Vc+M+P n=344
(0.42, 0.70) 0.000002
Ereignisse n (%)
Events n (%) Mediana (95% CI)
Mediana (95% CI) Hazard Ratiob
Hazard ratiob
18,3 Monate (16,6, 21,7)
(16.6, 21.7)
14,0 Monate (11,1, 15,0)
(11.1, 15.0)
(95% CI) p-Wert c Gesamt-Überleben
(95% CI) p-value c Overall survival
(0,49, 0,76) 0,00001
(0.49, 0.76) 0.00001
Ereignisse (Todesfälle) n (%) Hazard Ratiob (95% CI) p-Wert c
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) c
0,61 (0,42, 0,88) 0,00782
0.61 (0.42, 0.88)
Response Rate Populatione n = 668
Response rate populatione n = 668
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-Wertd
CR + PRf n (%) p-valued
< 10-10
< 10-10
103 (31) 0 115 (35)
115
Abnahme des M-Proteins im Serum Populationg n=667
Reduction in serum M-protein populationg n=667
> =90% n (%) Zeit bis zum ersten Ansprechen in CR + PR
> =90% n (%) Time to first response in CR + PR
Median medianea Ansprech-Dauer
Median a Median response duration
1,4 Monate
1.4 mo
4,2 Monate
4.2 mo
CRf CR + PRf Zeit bis zur nächsten Therapie
CRf CR + PRf Time to next therapy
24,0 Monate 19,9 Monate
24.0 mo 19.9 mo
12,8 Monate 13,1 Monate
12.8 mo 13.1 mo
Ereignisse n (%) Mediana (95% CI) Hazard Ratiob
Events n (%) Mediana
73 (21) NE (26,1, NE)
73 (21) NE
127 (38) 20,8 Monate (18,3, 28,5)
127 (38) 20.8 mo
(95% CI) p-Wert c
(0.39, 0.70)
(0,39, 0,70) 0,000009
0.000009
Kaplan-Meier Schätzung. b die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell, das für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: β 2-Microglobulin, Albumin und Bereich.
Kaplan-Meier estimate. b Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region.
Nicht schätzbar
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease
16 Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom
Not estimable
Eine einarmige Studie der Phase II umfasste 202 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde (s.
Clinical efficacy in relapsed or refractorymultiplemyeloma The safety and efficacy of VELCADE were evaluated in 2 studies at the recommended dose of 1.3 mg/ m2: a Phase III randomized, comparative study, versus dexamethasone (Dex), of 669 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had received 1-3 prior lines of therapy, and a Phase II single-arm study of 202 patients with relapsed and refractory multiple myeloma, who had received at least 2 prior lines of treatment and who were progressing on their most recent treatment.
Tabelle 9, 10 und 11).
(see Tables 9, 10 and 11).
Dosierungsschemata in Studien der Phasen II und III Phase
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase
Behandlungsplan
Treatment schedule
Dosierung
Dose
Behandlungsschema
Regimen
Vc* a) Tag 1, 4, 8, 11 (Pause von Tag 12-21) b) Tag 1, 8, 15, 22
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) a) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
a) Q 5 Wochen x 4 b) Q 4 Wochen x 5
Q3 weeks x 8cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
20
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
Q 3 Wochen
Q3 weeks
* a) bezeichnet die Induktionsbehandlung; a) und b) stellen jeweils eine vollständige Behandlungsfolge dar ** In einer Verlängerungsstudie konnten Patienten, die von der Therapie einen Nutzen hatten, weiter mit VELCADE behandelt werden. *** Patienten, bei denen sich nach 2 oder 4 Behandlungszyklen mit VELCADE eine Progression oder eine Stabilisierung der Erkrankung zeigte, konnten mit Dexamethason behandelt werden.
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
Patientenmerkmale in Studien der Phasen II und III
Patient characteristics in Phase II and Phase III studies
Phase II Vc
Phase II Vc
Phase III Vc
Phase III Vc
Phase III Dex
Phase III Dex
Median in Jahren (Bereich) Kaukasier Karnofsky PS > 80% Thrombozyten < 75.000/µl Hämoglobin < 100 g/l
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
202 60 59 (34-84) 81% 80% 21% 44%
202 60 59 (34-84) 81% 80 21% 44% (14-221)
333 56 61 (33-84) 90% 87% 6% 32%
333 56 61 (33-84) 90% 87% 6% 32% 73.3 (15.6-170.7)
336 60 61 (27-86) 88% 84% 4% 28%
336 60 61 (27-86) 88% 84% 4% 28% 73.3 (15.3-261.1)
Median in mg/l 3,5 Anzahl vorhergehender Behandlungen*:
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
Median 6 (2-15) (Bereich)
60% 24% 14% 4.0 15% 3.5 6 (2-15)
73,3 (15,6-170,7) 60% 23% 12% 3,5 25,7% 3,7 2 (1-7)
60% 23% 12% 3.5 25.7% 3.7 2 (1-7)
73,3 (15,3-261,1) 59% 24% 13% 3,1 25,0% 3,6 2 (1-8)
59% 24% 13% 3.1 25.0% 3.6 2 (1-8)
> 1 vorhergehende Behandlung
1 prior line > 1 prior line
n = 186 (60%)
n =132 (40%) n = 186 (60%) n =
n = 194 (65%)
n = 119 (35%) 194 (65%)
Steroide, alkylierende Substanzen, Anthrazyklinen, Thalidomid und Stammzellen- Transplantationen
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
Tabelle 11:
16 Table 11:
Behandlung von Patienten mit VELCADE in Studien der Phasen II und III
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
Mindestens 1 Dosis erhalten 4 Zyklen abgeschlossen
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
= 202
n = 202 62%
a) alle Induktionszyklen (Anzahl)
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
27% (8 Zyklen)
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
29% (8 Zyklen)
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
36% (4 Zyklen)
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
NZ = nicht zutreffend
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit VELCADE zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Krankheitsprogression, einer signifikanten Verlängerung der Überlebensdauer und einer signifikanten Steigerung der Response-Rate im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe Tabelle 12); dies galt für alle Patienten, auch für Patienten mit einer vorherigen Behandlung.
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
Auf Grund einer planmäßigen Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf Empfehlung des Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason randomisierten Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt VELCADE, unabhängig von ihrem jeweiligen Krankheitsstatus, angeboten.
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die Nachbeobachtungsdauer für überlebende Patienten im Median 8,3 Monate.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
Patienten, die bei ihrer letzten vorherigen Behandlung behandlungsrefraktär oder auch nicht behandlungsrefraktär waren, wiesen im VELCADE-Arm eine signifikant längere Gesamtüberlebensdauer sowie eine signifikant höhere Response-Rate auf.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
Unabhängig vom Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit VELCADE sowohl die Parameter als auch die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) signifikant besser.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
Ungeachtet der β 2-Mikroglobulin-Ausgangswerte waren sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP und Gesamtüberleben sowie Response-Rate) im VELCADE-Arm signifikant verbessert.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
Bei den behandlungsrefraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch ein unabhängiges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der Europäischen Knochenmarks-Transplantationsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group) verwendet.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommener Patienten betrug 17 Monate (Bereich < 1 bis 36+ Monate).
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
Diese Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane Überlebensdauer, die von beratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv erwartet wurde.
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Nach den Ergebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängig vom Myelomtyp, dem Leistungsstatus, dem Chromosom 13 Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Art vorangehender Behandlungen.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
Patienten, die 2 bis 3 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 32% (10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 31% (21/67).
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
18 Tabelle 12:
Table 12:
Phase III
Summary of
1 vorherige Behandlung
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
> 1 vorherige Behandlung
studies Phase III > 1 Prior line of
vorherige Behandlu ngen
≥ 2
zeitlichem
Phase II prior
Vc Dex
therapy
Vc Dex
lines
n = 200a
Dex Vc Dex
n = 217a
Vc Dex
n = 202a
Vc
TTP, Tage
events TTP, days
169d
n=119a 169d
[148, 211] [86,128]
[148, 211]
[129, 192] [84, 107] [154, 281]
[154, 281]
Einjährige Überlebensdauer,
1 year survival,%
% [95% CI] Bestes
[95% CI]
Ansprechen
Best response
Vc c
Vc
CR
(%) CR
20 (6) b b
n=315c 20 (6) b
2 (< 1) b
n=312c 2 (< 1) b
8 (6)
n=128 8 (6)
2 (2)
n=110 2 (2)
12 (6)
n=187 12 (6)
0 (0)
n=202 0 (0)
(4)**
n=193 (4)**
41 (13)
41 (13) b
b
5 (2) b
(10)**
(10)**
CR + nCR + PR 121 (38) CR + nCR + PR
121 (38) b
(27)**
(27)**
+ MR
PR+MR
146 (46) 108 (35)
108 (35)
(35)**
(35)**
Mediane Zeitdauer Tage (Monate) ZEIT BIS ZUM ANSPRECHEN
Median duration
242 (8,0) 169 (5,6)
169 (5.6)
246 (8,1)
246 (8.1)
189 (6,2)
189 (6.2)
238 (7,8)
238 (7.8)
126 (4,1)
126 (4.1)
385*
385*
CR + PR (Tage) a
CR + PR (days) a
38*
38*
Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppe b p-Wert aus dem stratifizierten Log-Rank-Test; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus; p < 0,0001 c Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum Ausgangszeitpunkt hatten und die mindestens 1 Gabe der Studienmedikation erhielten. d p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi2-Test, den Stratifizierungsfaktoren angepasst; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus. *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine VELCADE-Monotherapie erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit VELCADE erhalten (siehe Tabelle 9).
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
Das Protokoll erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales Ansprechen auf VELCADE allein vorlag.
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit VELCADE behandelt.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
Achtzehn Prozent der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie einen Erfolg oder eine verbesserte Response (MR (11%) oder PR (7%)).
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
112 ng/ml.
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
Bei wiederholten Dosierungen reichten die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen für die Dosis von 1,0 mg/m² von 67 bis 106 ng/ml und für die Dosis von 1,3 mg/m² von 89 bis 120 ng/ml.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Verteilung Nach einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m² oder 1,3 mg/m² reichte das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom von 1659 l bis zu 3294 l.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Das deutet darauf hin, dass sich Bortezomib im peripheren Gewebe breit verteilt.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.