qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Angina pectoris, Tachykardie,
Haemorrhage/ Haematoma
Häufigkeit des Auftretens je Patient unter ReFacto oder unter ReFacto AF Systemorganklasse
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Sehr häufig (≥ 1/10)
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Dyspnoea, cough
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Herzklopfen
Gastrointestinal disorders
Gefäßerkrankungen
Vomiting
Hämorraghie/Hämatom niedriger Blutdruck, Thrombophlebitis, Vasodilatation, Hitzegefühl
Abdominal pain, diarrhoea
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Skin and subcutaneous tissue disorders
Atemnot, Husten
Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Erbrechen
Arthralgia
Übelkeit abdominale Schmerzen, Durchfall Urtikaria, Hautjucken, Ausschlag, Hyperhidrosis Arthralgie Myalgie
Myalgia
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
General disorders and administration site conditions Investigations
Untersuchungen
Asthenia, pyrexia
Aspartat- Aminotransferase erhöht, Alanin- Aminotransferase erhöht, Blutbilirubin erhöht, Blutkreatinin- Phosphokinase erhöht
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Surgical and medical procedures
Komplikationen beim Legen des Gefäßzugangs
Vascular access complication
Ein Ereignis einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und ein als „ Verwirrtheit“ beschriebenes Ereignis bei einem 13-jährigen Patienten wurden als „ möglicherweise mit der ReFacto AF-Behandlung in Zusammenhang stehend“ berichtet.
One event of cyst in an 11-year old patient and one event described as confusion in a 13-year old patient have been reported as possibly related to ReFacto AF treatment.
Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an vorbehandelten Kindern und Heranwachsenden (n = 18, Alter 12 – 16 in einer Studie und n = 49, Alter 7 – 16 in einer supportiven Studie) untersucht.
7 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7 - 16 im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten.
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults.
Eine klinische Studie, die die Anwendung von Moroctocog alfa (AF-CC) bei Kindern unter 6 Jahren untersucht, läuft.
A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
Parästhesie, Müdigkeit, Sehstörungen, Akne, Gastritis, Gastroenteritis und Schmerz.
The following adverse events have also been reported for ReFacto: paraesthesia, fatigue, blurred vision, acne, gastritis, gastroenteritis, and pain.
8 Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, pfeifendes Atmen einschließen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie, einschließlich Schock, führen können (siehe Abschnitt 4.4).
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalised urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
In ReFacto AF können Spuren von Hamsterproteinen enthalten sein.
Trace amounts of hamster protein may be present in ReFacto AF.
Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte.
Very rarely, development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
In einer Studie mit ReFacto zeigten 20 von 113 (18%) Patienten einen Anstieg der anti-CHO-Antikörper-Titer, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen.
In a study of ReFacto, twenty of 113 (18%) PTPs had an increase in anti-CHO antibody titre, without any apparent clinical effect.
Treten irgendwelche Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung von ReFacto AF in Zusammenhang stehen könnten, muss entweder die Infusionsrate verringert oder aber die Anwendung abgebrochen werden - je nach Reaktion des Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
If any reaction takes place that is thought to be related to the administration of ReFacto AF, the rate of infusion is to be decreased or the infusion stopped, as dictated by the response of the patient (see section 4.4).
Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
ReFacto AF enthält einen B-Domänen deletierten rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (Moroctocog alfa).
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII (moroctocog alfa).
170.000 Da, das aus 1.438 Aminosäuren besteht.
It is a glycoprotein with an approximate molecular mass of 170,000 Da consisting of 1438 amino acids.
Die Wirkungsweise von ReFacto AF ist mit der des endogenen Faktor VIII vergleichbar.
ReFacto AF has functional characteristics comparable to those of endogenous factor VIII.
Da die Aktivität des Faktor VIII bei Hämophilie A stark vermindert ist, ist eine Substitutionstherapie erforderlich.
Factor VIII activity is greatly reduced in patients with haemophilia A, and, therefore, replacement therapy is necessary.
Nach Infusion bindet Faktor VIII an den von-Willebrand-Faktor, der im Blutkreislauf des hämophilen Patienten vorhanden ist.
When infused into a haemophiliac patient, factor VIII binds to the von Willebrand factor present in the patient’ s circulation.
Aktivierter Faktor VIII beschleunigt als Co-Faktor von aktiviertem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X.
Activated factor VIII acts as a cofactor for activated factor IX, accelerating the conversion of factor X to activated factor X.
Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um.
Activated factor X converts prothrombin into thrombin.
Thrombin setzt schließlich Fibrinogen in Fibrin um, wodurch sich ein Gerinnsel bildet.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin, and a clot is formed.
Hämophilie A ist eine angeborene, geschlechtsspezifische Störung der Blutgerinnung, bedingt durch erniedrigte Faktor VIII:C-Spiegel, und führt zu ausgeprägten Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen Traumas.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII: C and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor VIII-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.
By replacement therapy, the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe Abschnitt 4.2) aus einer cross-over-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen FVIII- Konzentrat an 18 vorbehandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Pharmacokinetic properties of ReFacto, derived from a cross-over study of ReFacto and a plasma- derived FVIII concentrate, using the chromogenic substrate assay (see section 4.2), in 18 previously treated patients are listed in the table below.
Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameter für ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A PK Parameter AUCt [I.E.·h/ml] t1/2 [h]
Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
Mittelwert 19,9 14,8
Mean
SD 4,9 5,6
SD
Median 19,9 12,7
Median
CL [ml/h·kg]
AUCt (IU· h/ ml)
2,4
19.9
0,75
4.9
2,3
19.9
MRT [h]
t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) K-value
20,2
14.8 2.4 20.2
7,4
5.6 0.75 7.4
18,0
12.7 2.3 18.0
9 K-Wert [I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kg verabreichten FVIII]
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt „ 0“ bis „ letzte messbare Konzentration“; t1/2 = Halbwertszeit; CL = Clearance; MRT = mittlere Verweildauer; K-Wert = inkrementelle Recovery; SD = Standardabweichung.
AUCt = area under the plasma concentration-time curve from zero to the last measurable concentration; t½ = half-life; CL = clearance; MRT = mean residence time; K-value = incremental recovery; SD = standard deviation
In einer Studie, in der die Aktivität von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist.
In a study in which the potency of ReFacto AF, ReFacto and FVIII activity in patient plasma were measured using the chromogenic substrate assay, ReFacto AF was shown to be bioequivalent to ReFacto.
Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für den K-Wert 100,6%, für AUCt 99,5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt „ 0“ bis „ unendlich“) 98,1%.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero to infinity), respectively.
Die entsprechenden 90 %-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80% bis 125%, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of ReFacto AF to ReFacto geometric means were within the bioequivalence window of 80% to 125%, demonstrating bioequivalence of ReFacto AF to ReFacto.
In einer Studie mit cross-over-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre) zum Ausgangszeitpunkt und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt.
In a cross-over pharmacokinetic study, the pharmacokinetic parameters for ReFacto AF were determined at baseline and followed-up in 25 previously treated patients (≥ 12 years) after repeated administration of ReFacto AF for six months.
Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert „ Monat 6“ zu „ Ausgangszeitpunkt“ für den K-Wert 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104,0%.
The ratios of geometric least-square means of month 6-to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
Die entsprechenden 90 %-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen „ Monat 6“ zu „ Ausgangszeitpunkt“ der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenz-Fensters von 80% bis 125%.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of month 6-to-baseline for the above pharmacokinetic parameters were within the equivalence window of 80% to 125%.
Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.
This indicates no time-dependent changes in the pharmacokinetic properties of ReFacto AF.
In der gleichen Studie mit 30 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre), in der die FVIII-Aktivität von ReFacto AF und eines rekombinanten Volllängen-FVIII (FLrFVIII) als Vergleichspräparat in Plasmaproben von Patienten in einem zentralen Labor unter Verwendung des gleichen One-Stage- Gerinnungs-Assays bestimmt wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF im Vergleich mit dem FLrFVIII unter Verwendung des Standardansatzes zur Bioäquivalenz diesem pharmakokinetisch äquivalent ist.
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
Bei PUPs wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mit dem chromogenen Assay ermittelt.
In PUPs, pharmacokinetic parameters of ReFacto were evaluated using the chromogenic assay.
Diese hatten in der Woche „ 0“ einen mittleren K-Wert von 2,4 ± 0,4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne 1,1 bis 3,8 I.E./dl pro I.E./kg).
These patients (n=59; median age 10 ± 8.3 months) had a mean incremental recovery at Week 0 of 1.5 ± 0.6 IU/ dl per IU/ kg (range 0.2 to 2.8 IU/ dl per IU/ kg) which was lower than that obtained in PTPs treated with ReFacto at Week 0 with a mean K-value of 2.4 ± 0.4 IU/ dl per IU/ kg (range 1.1 to 3.8 IU/ dl per IU/ kg).
Die mittlere inkrementelle Recovery war bei PUPs über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1,5 I.E. bis 1,8 I.E./dl je I.E./kg.
In the PUPs, the mean incremental recovery was stable over time (5 visits during a 2-year period) and ranged from 1.5 to 1.8 IU/ dl per IU/ kg.
Die Berechnung eines pharmakokinetischen Modells für die Population auf der Basis der Daten von 44 PUPs führte zu einer mittleren geschätzten Halbwertszeit von 8,0 ± 2,2 Stunden.
Population pharmacokinetic modeling using data from 44 PUPs led to a mean estimated half-life of 8.0 ± 2.2 hours.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
Es wurden keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential oder zur Reproduktionstoxikologie durchgeführt.
No investigations on carcinogenic potential or toxicity to reproduction have been conducted.
10 Sucrose Calciumchlorid-Dihydrat L-Histidin Polysorbat 80 Natriumchlorid
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
Lösungsmittel Natriumchlorid Wasser zur Injektion
Solvent Sodium chloride Water for injections
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
Es ist ausschließlich das mitgelieferte Infusionsset zu verwenden, da es zu einem Behandlungsmisserfolg aufgrund der Adsorption von menschlichem Gerinnungsfaktor VIII an die inneren Oberflächen einiger Infusionshilfsmittel kommen kann.
Only the provided infusion set is to be used, because treatment failure can occur as a consequence of human-coagulation factor VIII adsorption to the internal surfaces of some infusion equipment.
Ungeöffnete Durchstechflasche mit Pulver
Unopened powder vial
Nach Rekonstitution
After reconstitution
Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C gezeigt.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at temperatures up to 25oC.
Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel, und das aufgelöste Produkt sollte unmittelbar nach dem Auflösen oder innerhalb von 3 Stunden verwendet werden.
The product does not contain a preservative, and the reconstituted product should be used immediately, or within 3 hours after reconstitution.
Andere Aufbewahrungszeiten und Bedingungen während der Anwendung unterliegen der Verantwortung des Anwenders.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).
Store and transport refrigerated (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Fertigspritze zu vermeiden.
Do not freeze, in order to prevent damage to the pre-filled syringe.
3 Monate bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden.
The product may be removed from refrigerated storage for one single period of maximum 3 months at room temperature (up to 25°C).
Am Ende dieser Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur darf das Produkt nicht mehr in die Kühlung zurückgestellt werden, sondern muss verwendet oder vernichtet werden.
At the end of this period of room temperature storage, the product must not be returned to refrigerated storage, but is to be used or discarded.
Zu den Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Pulver in einer 10 ml-Durchstechflasche (Typ I Glas) mit Butyl-Gummistopfen und „ flip- off“ -Kappe (Aluminium) und 4 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Verschlussstopfen für den Kolben (Butyl), einer Spritzenkappe (Butyl) und einem sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution, ein steriles Infusionsset, zwei Alkoholtupfer, ein Heftpflaster und ein Tupfer aus Verbandmull.
250 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Produktpulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss unter Verwendung des sterilen Adapters als Hilfsmittel zur Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel [Natriumchlorid-Lösung zur Injektion in einer Konzentration von 9 mg/ml bzw.
The vial of lyophilised product powder for injection must be reconstituted with the supplied solvent [sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution] from the pre-filled syringe using the sterile vial adapter reconstitution device.
0,9%] aus der Fertigspritze rekonstituiert werden.
The vial should be gently rotated until all of the powder is dissolved.
Nach dem Auflösen enthält das Produkt Polysorbat-80, das bekanntermaßen die Extraktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht.
The product, when reconstituted, contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di- (2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Dies muss bei der Zubereitung und Anwendung des Produktes, einschließlich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden.
This is to be considered during the preparation and administration of the product, including storage time elapsed in a PVC container following reconstitution.
Es ist wichtig, dass die Empfehlungen in Abschnitt 6.3 genau befolgt werden.
It is important that the recommendations in section 6.3 be followed closely.
Nach dem Auflösen ist die Lösung wieder in die Fertigspritze aufzuziehen.
After reconstitution, the solution is drawn back into the syringe.
Die Lösung wird klar oder etwas schillernd und farblos sein.
The solution will be clear or slightly opalescent and colourless.
Wenn Schwebepartikel sichtbar sind oder bei Verfärbung ist die Lösung zu verwerfen.
The solution is to be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
April 1999 Datum der letzten Zulassungsverlängerung:
13 April 1999 Date of last renewal:
April 2009
15 April 2009
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
ReFacto AF 500 IU powder and solvent for solution for injection.
Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E.* Moroctocog alfa**.
Each vial contains nominally 500 IU* moroctocog alfa**.
Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 125 I.E. / Moroctocog alfa.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 125 IU moroctocog alfa.
Moroctocog alfa ist ein Glycoprotein mit 1.438 Aminosäuren mit einer Aminosäuresequenz, die der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII entspricht (d.h., die B-Domäne ist entfernt) und hat post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma gewonnenen Moleküls ähnlich sind.
B-domain deleted) and similar post- translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
Gleichzeitig wurde der Handelsname in ReFacto AF geändert.
The manufacturing process for ReFacto has been modified to eliminate exogenous human- or animal- derived protein in the cell culture process, purification, or final formulation; and at the same time the invented name has been changed to ReFacto AF.
13 Dosierung
Posology
Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren.
12 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
ReFacto AF (kalibriert mit dem chromogenen Assay).
Due to the difference in methods used to assign product potency of XYNTHA and ReFacto AF, 1 IU of the XYNTHA product (one-stage assay calibrated) is approximately equivalent to 1.38 IU of the ReFacto AF product (chromogenic assay calibrated).
Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x 0,5 (I.E./kg pro I.E./dl)
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (% or IU/ dl) x 0.5 (IU/ kg per IU/ dl), where 0.5 IU/ kg per IU/ dl represents the reciprocal of the incremental recovery generally observed following infusions of factor VIII.
14 Schweregrad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffs
13 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Patienten, die eine Faktor VIII-Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren (Hemmkörper) hin überwacht werden.
Patients using factor VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
Die Behandlung dieser Patienten sollte unter der Aufsicht von in der Hämophilie- 15 Behandlung erfahrenen Ärzten durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
Pädiatrische Patienten Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden mit ReFacto sowohl an zuvor behandelten Kindern und Heranwachsenden (n = 31, Alter 8 – 18 Jahre) als auch an zuvor unbehandelten Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern (n = 101, Alter < 1 – 52 Monate) durchgeführt.
Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden.
14 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Inhibitoren wurden bei vorbehandelten Patienten, die Faktor VIII-Produkte, einschließlich ReFacto AF erhielten, beobachtet.
Inhibitors have been observed in previously treated patients receiving factor VIII products, including ReFacto AF.
Bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und einer Inhibitorentwicklung in der Anamnese wurden beim Wechsel von einem rekombinanten Faktor VIII Produkt auf ein anderes Fälle von Wiederauftreten von Inhibitoren (niedrigtitrig) beobachtet.
Cases of recurrence of inhibitors (low titre) have been observed after switching from one recombinant factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
Patienten, die mit rekombinantem Gerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sollten sorgfältig durch geeignete klinische Beobachtungen und Laboruntersuchungen auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
Diese mangelhafte Wirksamkeit von ReFacto wurde beschrieben als „ Blutung in die Zielgelenke“, „ Blutung in neue Gelenke“ oder „ das subjektive Gefühl einer neuen Blutung“ beim Patienten.
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset
Bei einer Umstellung auf ReFacto AF ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und den Faktorenspiegel jedes Patienten zu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient’ s factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
17 überwacht und diese unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda Einheiten (B.E.) austitriert werden.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Für die Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) mit ReFacto AF liegen keine klinischen Daten vor.
There are no clinical data on previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
Die ITT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern von 90%.
IT had an efficacy of 73% for patients with high titres and 90% for those
Angina pectoris, Tachykardie,
Haemorrhage/ haematoma
18 Häufigkeit des Auftretens je Patient unter ReFacto oder unter ReFacto AF Systemorganklasse
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Herzklopfen
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Hämorraghie/Hämatom niedriger Blutdruck, Thrombophlebitis, Vasodilatation, Hitzegefühl
Abdominal pain, diarrhoea Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Atemnot, Husten
Arthralgia
Erbrechen
Myalgia
Übelkeit abdominale Schmerzen, Durchfall Urtikaria, Hautjucken, Ausschlag, Hyperhidrosis Arthralgie Myalgie
General disorders and administration site conditions
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenia, pyrexia
Asthenie, Pyrexie Schüttelfrost, Kältegefühl, Entzündung an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain
Aspartat- Aminotransferase erhöht, Alanin- Aminotransferase erhöht, Blutbilirubin erhöht, Blutkreatinin- Phosphokinase erhöht
Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an vorbehandelten Kindern und Heranwachsenden (n = 18, Alter 12 – 16 in einer Studie und n = 49, Alter 7 – 16 in einer supportiven Studie) untersucht.
17 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
19 Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, pfeifendes Atmen einschließen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen können (siehe Abschnitt 4.4).
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalized urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
In ReFacto AF können Spuren von Hamsterproteinen enthalten sein.
Trace amounts of hamster protein may be present ReFacto AF.
Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte.
Very rarely development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
Treten irgendwelche Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung von ReFacto AF in Zusammenhang stehen könnten, muss entweder die Infusionsrate verringert oder aber die Anwendung abgebrochen werden - je nach Reaktion des Patienten (siehe Abschnitt 4.9).
If any reaction takes place that is thought to be related to the administration of ReFacto AF, the rate of infusion is to be decreased or the infusion stopped, as dictated by the response of the patient (see section 4.4).
Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameter für ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A PK Parameter AUCt [I.E.·h/ml] t1/2 [h]
18 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
20 K-Wert [I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kg verabreichten FVIII]
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
21 Sucrose Calciumchlorid-Dihydrat L-Histidin Polysorbat 80 Natriumchlorid
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
Pulver in einer 10 ml-Durchstechflasche (Typ I Glas) mit Butyl-Gummistopfen und „ flip- off“ -Kappe (Aluminium) und 4 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Verschlussstopfen für den Kolben (Butyl), einer Spritzenkappe (Butyl) und einem sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution, ein steriles Infusionsset, zwei Alkoholtupfer, ein Heftpflaster und ein Tupfer aus Verbandmull.
500 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
22 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
20 6.6 Special precautions for disposal and other handling
DATUM DER ERETILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
ReFacto AF 1000 IU powder and solvent for solution for injection.
Jede Durchstechflasche enthält nominell 1.000 I.E.* Moroctocog alfa**.
Each vial contains nominally 1000 IU* moroctocog alfa**.
Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 250 I.E./ml Moroctocog alfa.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 250 IU moroctocog alfa.
Moroctocog alfa ist ein Glykoprotein mit 1.438 Aminosäuren mit einer Aminosäuresequenz, die der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII entspricht (d.h., die B-Domäne ist entfernt) und hat post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma gewonnenen Moleküls ähnlich sind.
B-domain deleted) and similar post- translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
Nach Rekonstitution 1,23 mmol (29 mg) Natrium je Durchstechflasche
After reconstitution, 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial.
24 Dosierung
Posology
Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren.
22 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
25 Schweregrad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffs
23 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Die Behandlung dieser Patienten sollte unter der Aufsicht von in der Hämophilie- 26 Behandlung erfahrenen Ärzten durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden.
24 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Wenn derartige Inhibitoren auftreten, kann sich dies als unzureichendes klinisches Ansprechen darstellen.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay. If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
In einer klinischen Studie mit ReFacto bei PTPs wurde bei 1 von 113 Patienten eine Inhibitorbildung beobachtet.
In a clinical study with ReFacto PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)- Therapie (ITT), bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde in 10 Fällen eine IT-Therapie begonnen.
Of the 16 patients with low titres, IT
Häufigkeit des Auftretens je Patient unter ReFacto oder unter ReFacto AF Systemorganklasse
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF System organ class
29 Häufigkeit des Auftretens je Patient unter ReFacto oder unter ReFacto AF Systemorganklasse
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an vorbehandelten Kindern und Heranwachsenden (n = 18, Alter 12 – 16 in einer Studie und n = 49, Alter 7 – 16 in einer supportiven Studie) untersucht.
27 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
Eine klinische Studie, die die Anwendung von Moroctocog alfa (AF-CC) bei Kindern unter 6 Jahren untersucht, läuft.
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults. A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
30 Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, pfeifendes Atmen einschließen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen können (siehe Abschnitt 4.4).
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalized urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
ReFacto AF enthält einen B-Domänen deletierten rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (Moroctocog alfa).
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII, (moroctocog alfa).
Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor VIII-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.
By replacement therapy the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameter für ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A PK Parameter AUCt [I.E.·h/ml] t1/2 [h]
28 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A
Mittelwert 19,9 14,8
PK parameter
31 K-Wert [I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kg verabreichten FVIII]
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für den K-Wert 100,6%, für AUCt 99,5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt „ 0“ bis „ unendlich“) 98,1%.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero infinity), respectively.
Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert „ Monat 6“ zu „ Ausgangszeitpunkt“ für den K-Wert 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104,0%.
The ratios of geometric least-square means of month 6- to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
32 Sucrose Calciumchlorid-Dihydrat L-Histidin Polysorbat 80 Natriumchlorid
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
30 6.5 Nature and contents of container
Pulver in einer 10 ml-Durchstechflasche (Typ I Glas) mit Butyl-Gummistopfen und „ flip- off“ -Kappe (Aluminium) und 4 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Verschlussstopfen für den Kolben (Butyl), einer Spritzenkappe (Butyl) und einem sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution, ein steriles Infusionsset, zwei Alkoholtupfer, ein Heftpflaster und ein Tupfer aus Verbandmull.
1000 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
33 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
ReFacto AF 2000 IU powder and solvent for solution for injection.
Jede Durchstechflasche enthält nominell 2.000 I.E.* Moroctocog alfa**.
Each vial contains nominally 2000 IU* moroctocog alfa**.
Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 500 I.E./ml Moroctocog alfa.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 500 IU moroctocog alfa.
35 Dosierung
Posology
Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren.
32 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinische Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
36 Schweregrad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffs
33 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Die Behandlung dieser Patienten sollte unter der Aufsicht von in der Hämophilie- 37 Behandlung erfahrenen Ärzten durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden.
34 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Die Patienten müssen angewiesen werden, das Produkt sofort abzusetzen und, abhängig von Typ/der Schwere der Reaktion, ihren Arzt zu kontaktieren oder eine Notfallaufnahme aufzusuchen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Patients are to be advised to discontinue use of the product and contact their physician or seek immediate emergency care, depending on the type and severity of the reaction, if any of these symptoms occur.
38 Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A.
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
Im Interesse der Sicherheit des Patienten wird empfohlen, jede Verabreichung von ReFacto AF mit dem auf dem Karton angegebenen Produktnamen und der Chargennummer zu dokumentieren.
35 In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
After reconstitution this medicinal product contains 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial, to be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Wenn derartige Inhibitoren auftreten, kann sich dies als
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
39 unzureichendes klinisches Ansprechen darstellen.
If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt.
36 Adverse reactions based on experience from clinical trials with ReFacto or ReFacto AF are presented in the table below by system organ class.
Sehr häufig (≥ 1/10)
System Organ Class
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Very common
Faktor VIII- Hemmkörper - PUPs
Common
Faktor VIII- Hemmkörper - PTPs
Uncommon
Anorexie
(≥ 1/ 10)
Erkrankungen des Nervensystems
(≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Kopfschmerzen
(≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Neuropathie, Schwindel, Somnolenz, Störungen des Geschmackssinns
Blood and lymphatic disorders Metabolism and nutrition disorders
Herzerkrankungen
Factor VIII inhibitors - PUPs
Angina pectoris, Tachykardie, Herzklopfen
Factor VIII inhibitors - PTPs
Gefäßerkrankungen
Anorexia
Hämorraghie/Hämatom
Nervous system disorders Cardiac disorders
niedriger Blutdruck,
Headache
Häufigkeit des Auftretens je Patient unter ReFacto oder unter ReFacto AF Systemorganklasse
Neuropathy, dizziness, somnolence, dysgeusia Angina pectoris, tachycardia, palpitations
Sehr häufig (≥ 1/10)
Vascular disorders
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Haemorrhage/ haematoma
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Thrombophlebitis, Vasodilatation, Hitzegefühl
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Atemnot, Husten
Dyspnoea, cough
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
abdominale Schmerzen, Durchfall Urtikaria, Hautjucken, Ausschlag, Hyperhidrosis
Abdominal pain, diarrhoea Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Asthenie, Pyrexie
Asthenia, pyrexia
Schüttelfrost, Kältegefühl, Entzündung an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain
Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an vorbehandelten Kindern und Heranwachsenden (n = 18, Alter 12 – 16 in einer Studie und n = 49, Alter 7 – 16 in einer supportiven Studie) untersucht.
Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7 - 16 im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten.
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared
Für ReFacto wurden selten Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die ein Angioödem, ein brennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Juckausschlag, niedrigen Blutdruck, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, pfeifendes Atmen einschließen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalized urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameter für ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A PK Parameter AUCt [I.E.·h/ml] t1/2 [h]
38 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A
K-Wert [I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kg
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
Pulver Sucrose Calciumchlorid-Dihydrat
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
43 L-Histidin Polysorbat 80 Natriumchlorid
Solvent Sodium chloride Water for injections
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
40 6.5 Nature and contents of container
Pulver in einer 10 ml-Durchstechflasche (Typ I Glas) mit Butyl-Gummistopfen und „ flip- off“ -Kappe (Aluminium) und 4 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Verschlussstopfen für den Kolben (Butyl), einer Spritzenkappe (Butyl) und einem sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution, ein steriles Infusionsset, zwei Alkoholtupfer, ein Heftpflaster und ein Tupfer aus Verbandmull.
2000 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
44 Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Produktpulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss unter Verwendung des sterilen Adapters als Hilfsmittel zur Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel [Natriumchlorid-Lösung zur Injektion in einer Konzentration von 9 mg/ml bzw.
The vial of lyophilised product powder for injection must be reconstituted with the supplied solvent [sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution] from the pre-filled syringe using the sterile vial adapter reconstitution device.
45 ANNEX II
41 ANNEX II
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST, UND HERSTELLER DES ARZNEIMLICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS
MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE