qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Die Patienten hatten ein Alter zwischen 18 und 83 Jahren und die pathologische Diagnose eines Kit-positiven, malignen, nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST.
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Die Immunhistochemie wurde routinemäßig mit einem Kit-Antikörper (A-4502, polyklonales Kaninchen-Antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornien) durchgeführt entsprechend einem Analyseprotokoll, das einen Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex nach Antigen-Demaskierung verwendet.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte auf den objektiven Ansprechraten.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Die Tumoren mussten an mindestens einer Stelle messbar sein, und die Definition der Remission beruhte auf den Kriterien der Southwestern Oncology Group (SWOG).
Results are provided in Table 6.
Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.
Table 6
Beste Tumorremission in der Studie STIB2222 (GIST)
Best tumour response in trial STIB2222 (GIST)
Dosierungen (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Beste Remission Komplette Remission
Best response Complete response
n (%) 1 (0,7)
n (%) 1 (0.7)
Partielle Remission Unveränderter Zustand Krankheitsprogression Nicht auswertbar Unbekannt
Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Unknown
98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)
98 (66.7) 23 (15.6) 18 (12.2) 5 (3.4) 2 (1.4)
Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den 2 Dosierungen.
There were no differences in response rates between the two dose groups.
Eine beträchtliche Zahl der Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimanalyse einen unveränderten Krankheitszustand aufwiesen, erreichten bei längerer Behandlung (medianer Follow-up 31 Monate) eine partielle Remission.
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Die mediane Zeit bis zur Remission betrug 13 Wochen (95% CI 12– 23).
12– 23).
Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug bei Respondern 122 Wochen (95% CI 106– 147), während sie bei der Gesamtstudienpopulation bei 84 Wochen lag (95% CI 71– 109).
Median time to treatment failure in responders was 122 weeks (95% C. I 106– 147), while in the overall study population it was 84 weeks (95% C. I 71– 109).
Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.
The median overall survival has not been reached.
Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Überleben nach 36 Monaten beträgt 68%.
The Kaplan-Meier estimate for survival after 36-month follow-up is 68%.
In zwei klinischen Studien (Studie B2222 und Intergroup-Studie S0033) wurde die tägliche Dosis von Glivec auf 800 mg bei Patienten erhöht, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren.
20 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Nach der Dosissteigerung erreichten 6 Patienten eine partielle Remission und 21 Patienten eine Stabilisierung ihrer Erkrankung, entsprechend einem klinischen Gesamtnutzen von 26%.
The daily dose was escalated to 800 mg in a total of 103 patients; 6 patients achieved a partial response and 21 stabilisation of their disease after dose escalation for an overall clinical benefit of 26%.
Auf der Grundlage der verfügbaren Sicherheitsdaten scheint bei Patienten, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren, eine Erhöhung der Dosis auf 800 mg täglich das Sicherheitsprofil von Glivec nicht zu beeinflussen.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
Klinische Studien bei DFSP Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) bei 12 Patienten mit DSFP durchgeführt, die mit täglich 800 mg Glivec behandelt wurden.
Clinical studies in DFSP One phase II, open label, multicentre clinical trial (study B2225) was conducted including 12 patients with DFSP treated with Glivec 800 mg daily.
Das Alter der DFSP-Patienten betrug 23-75 Jahre; das DFSP war zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie metastasiert mit lokalen Rezidiven nach initialer chirurgischer Resektion und wurde als nicht behandelbar durch weitere chirurgische Resektionen beurteilt.
The age of the DFSP patients ranged from 23 to 75 years; DFSP was metastatic, locally recurrent following initial resective surgery and not considered amenable to further resective surgery at the time of study entry.
Der primäre Wirksamkeitsnachweis beruhte auf objektiven Ansprechraten.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Von den 12 eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, ein Patient komplett und 8 teilweise.
Out of the 12 patients enrolled, 9 responded, one completely and 8 partially.
Drei der Patienten mit teilweisem Ansprechen wurden nach anschließender Operation als krankheitsfrei eingestuft.
Three of the partial responders were subsequently rendered disease free by surgery.
Die mediane Behandlungsdauer in der Studie B2225 betrug 6,2 Monate bei einer maximalen Behandlungsdauer von 24,3 Monaten.
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
Über weitere 6 DFSP-Patienten, die mit Glivec behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Fallberichten berichtet; ihr Alter betrug 18 Monate bis 49 Jahre.
A further 6 DFSP patients treated with Glivec were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
Die erwachsenen Patienten, über die in der publizierten Literatur berichtet wird, wurden mit täglich 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1 Fall) Glivec behandelt.
The adult patients reported in the published literature were treated with either 400 mg (4 cases) or 800 mg (1 case) Glivec daily.
Ein Kind erhielt täglich 400 mg/m2, gefolgt von einer Dosissteigerung auf täglich 520 mg/m2.
The paediatric patient received 400 mg/ m2/ daily, subsequently increased to 520 mg/ m2/ daily.
Fünf Patienten sprachen an, 3 vollständig und 2 teilweise.
5 patients responded, 3 completely and 2 partially.
Die mediane Behandlungsdauer lag in der publizierten Literatur zwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten.
The median duration of therapy in the published literature ranged between 4 weeks and more than 20 months.
Die Translokation t(17:22)[(q22:q13)] oder ihr Genprodukt waren bei fast allen Patienten, die auf die Glivec-Behandlung ansprachen, vorhanden.
The translocation t(17:22)[(q22: q13)], or its gene product, was present in nearly all responders to Glivec treatment.
Pharmakokinetik von Glivec Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg untersucht.
Pharmacokinetics of Glivec The pharmacokinetics of Glivec have been evaluated over a dosage range of 25 to 1,000 mg.
Es wurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am Tag 7 oder 28 untersucht, an denen die Gleichgewichtskonzentrationen (Steady-State) erreicht wurden.
Plasma pharmacokinetic profiles were analysed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.
23 Resorption Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Kapseln beträgt 98%.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Nach einer oralen Dosis fand sich eine hohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Imatinib.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit einer geringen Reduktion der AUC (7,4%).
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
Der Einfluss eines vorhergehenden gastrointestinalen Eingriffs auf die Resorption des Wirkstoffs wurde nicht untersucht.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
Verteilung Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib betrug bei In-vitro-Experimenten die Plasmaproteinbindung etwa 95%, hauptsächlich gebunden an Albumin und alpha-saures Glykoprotein und mit nur geringer Bindung an Lipoprotein.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Metabolismus Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat, welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt nur 16% der AUC von Imatinib.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
Die Plasmaproteinbindung des N- demethylierten Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit machten zusammen etwa 65% der zirkulierenden Radioaktivität (AUC0-48h) aus.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
Die verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer Anzahl von Nebenmetaboliten.
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450 Enzym für die Biotransformation von Imatinib darstellt.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
Aus einer Reihe potenzieller Begleitmedikationen (Paracetamol, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol, Hydroxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 µM) und Fluconazol (IC50 118 µM) eine Hemmung des Imatinibmetabolismus, die möglicherweise klinische Relevanz hat.
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
7,9 µmol/l.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
Von daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und/oder CYP3A4/5-vermittelten Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln möglich.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
Imatinib interferierte nicht mit der Biotransfor- mation von 5-Fluorouracil, aber es inhibierte auf Grund einer kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) den Metabolismus von Paclitaxel.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
Daher ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von entweder 5-Fluorouracil oder Paclitaxel und Imatinib zu erwarten.
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Ausscheidung Basierend auf dem Wiederauffinden von Verbindungen nach einer oralen Gabe von 14C-markiertem Imatinib werden etwa 81% der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten.
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
Dies weist darauf hin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist.
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25– 1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
Es gab nach wiederholter Gabe von Imatinib keine Veränderungen der Kinetik und die Akkumulation betrug nach einmal täglicher Anwendung im Gleichgewichtszustand (Steady-State) das 1,5– 2,5fache.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
Pharmakokinetik bei GIST-Patienten Bei GIST- Patienten war die Exposition im Steady-State 1,5fach höher als bei CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg täglich).
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Niedrige
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
24 Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance (CL/f).
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
Bei dieser Patientenpopulation können Lebermetastasen möglicherweise zu Leberinsuffizienz und reduzierter Metabolisierung führen.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
Populationspharmakokinetik Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen Einfluss des Alters auf das Verteilungsvolumen (12% Zunahme bei Patienten > 65 Jahre alt).
Population pharmacokinetics Based on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increase in patients > 65 years old).
Diese Veränderung scheint klinisch nicht signifikant zu sein.
This change is not thought to be clinically significant.
Der Einfluss des Körpergewichts auf die Clearance von Imatinib zeigt sich darin, dass bei einem Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance von 8,5 l/h erwartet werden kann, während bei einem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/ h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/ h.
Diese Veränderungen begründen keine Dosisanpassung nach kg Körpergewicht.
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Es gibt keinen geschlechtspezifischen Einfluss auf die Kinetik von Imatinib.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
Pharmakokinetik bei Kindern Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib sowohl in Phase I- als auch in Phase II-Studien bei Kindern nach oraler Gabe schnell absorbiert.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
600 mg bei Erwachsenen.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/Tag resultierte in einer 1,7fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
Beeinträchtigung der Organfunktionen Imatinib und seine Metaboliten werden nicht in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren ausgeschieden.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Patienten mit leichter und mäßiger Niereninsuffizienz scheinen eine höhere Plasmaexposition zu haben als Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
Der Anstieg ist etwa 1,5- bis 2- fach, entsprechend einem 1,5-fachen Anstieg von AGP im Plasma, an das Imatinib stark bindet.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
Die Clearance von ungebundenem Imatinib ist wahrscheinlich vergleichbar zwischen Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion, da die renale Ausscheidung nur einen unbedeutenden Eliminationsweg für Imatinib darstellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle Variabilität zeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
22 5.3 Preclinical safety data
Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchen untersucht.
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte bis mäßige hämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarks einhergingen.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und Hunden.
The liver was a target organ in rats and dogs.
Leichte bis mäßige Anstiege der Transaminasen und geringe Abnahmen von Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der Albuminspiegel wurden in beiden Spezies beobachtet.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
In der Rattenleber wurden keine histopathologischen Veränderungen gefunden.
No histopathological changes were seen in rat liver.
Schwere Lebertoxizität mit erhöhten Leberenzymen, Leberzellnekrose, Gallengangsnekrose und Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet.
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der renalen Tubuli und einer tubulären Nekrose wurde bei Affen nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
Erhöhte Blutharnstoffwerte (BUN) und Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere gefunden.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
Bei Ratten wurde eine Hyperplasie des Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen > 6 mg/kg in
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
Eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen trat unter chronischer Imatinib-Behandlung auf.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/kg, die etwa einem Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entsprach, kein „ No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) festgestellt werden.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
Die Behandlung ergab bei diesen Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden.
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität.
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der Verpaarung behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Dies wurde bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht gefunden.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Eine leichte bis mäßige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von > 30 mg/kg beobachtet.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
Tag der Gestation behandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Bei einer Dosierung von 60 mg/kg hatten weibliche Ratten einen signifikanten Verlust von Feten nach der Implantation und eine verminderte Anzahl lebender Feten.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
Dies war bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht nachweisbar.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der Gruppe mit 45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder 15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
Bei der gleichen Dosis war die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert.
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen der Feten und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit 45 mg/kg/Tag beobachtet wurden.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
Der „ No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug sowohl für die Muttertiere als auch für die F1-Generation 15 mg/kg/Tag (ein Viertel der maximalen Dosis beim Menschen von 800 mg).
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg/kg gegeben wurde, was etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht.
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale sowie fehlende parietale Knochen.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
Diese Effekte wurden bei Dosen von ≤ 30 mg/kg nicht gesehen.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag Imatinib in einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen Tiere bei 60 mg/kg/Tag und der weiblichen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
Die histopathologische Untersuchung der verstorbenen Tiere ergab Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronische progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als vorrangige Todesursache oder als Grund für die Tötung der Tiere.
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
Die Zielorgane für neoplastische Veränderungen waren Nieren, Harnblase, Harnröhre, Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm, Nebenschilddrüsen, Nebennierendrüsen und Antrum.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
0,3fachen der
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Der „ No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 15 mg/kg/Tag.
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
800 mg/Tag und (auf der Grundlage der AUC) dem 1,2fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Der „ No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 30 mg/kg/Tag.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ist noch nicht geklärt.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Nichtneoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht gesehen wurden, betrafen das kardiovaskuläre System, das Pankreas, die endokrinen Organe und die Zähne.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
Die wichtigsten Veränderungen beinhalteten kardiale Hypertrophie und Dilatation, die bei einigen Tieren zu Anzeichen einer Herzinsuffizienz führten.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
Kapselinhalt
Capsule content:
Mikrokristalline Cellulose Crospovidon Magnesiumstearat hochdisperses Siliciumdioxid
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Kapselhülle
Capsule shell:
Gelatine Eisenoxidhydrat (E 172) Titandioxid (E 171)
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Drucktinte
Printing ink:
Eisen(III)-oxid (E 172) Schellack Phospholipide aus Sojabohnen
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
24 6.4 Special precautions for storage
PVC/Aluminium-Blisterverpackungen
PVC/ aluminium blisters
Packung mit 30 Kapseln.
Packs containing 30 capsules.
27 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
6.6 Special precautions for disposal
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VEREINIGTES KÖNIGREICH
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB UNITED KINGDOM
EU/1/01/198/001
EU/ 1/ 01/ 198/ 001
07.11.2001 Datum der ersten Verlängerung der Zulassung:
07.11.2001 Date of first renewal:
Glivec 100 mg Hartkapseln
Glivec 100 mg hard capsules
Jede Kapsel enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).
Each capsule contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Weißes bis gelbes Pulver in einer orangen bis grau-orangen undurchsichtigen Kapsel, gekennzeichnet mit „ NVR SI“
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
29 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
4.2 Posology and method of administration
Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweit zutreffend.
26 haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich 400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen..
Doses of 400 mg or 600 mg should be administered once daily, whereas a daily dose of 800 mg should be administered as 400 mg twice a day, in the morning and in the evening.
Behandlungsschema:
27 Treatment schedule:
31 Dauer der Behandlung:
Treatment duration:
Hämatologische Nebenwirkungen Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 28 recommended as indicated in the table below.
32
3.
33 Behandlung von Kindern:
Paediatric use:
Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden.
30 John’ s Wort) may significantly reduce exposure to Glivec, potentially increasing the risk of therapeutic failure.
34 Glivec wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nieren ausgeschieden.
Metabolism of Glivec is mainly hepatic, and only 13% of excretion is through the kidneys.
Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen kann die Behandlung mit Glivec unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.
31 recommended in section 4.2.
35 Bei Patienten, die Glivec erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.
Liver function (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) should be monitored regularly in patients receiving Glivec.
36 In vitro inhibiert Glivec die O-Glukuronidierung von Paracetamol (Ki-Wert:
In vitro, Glivec inhibits paracetamol O-glucuronidation (Ki value of 58.5 micromol/ l at therapeutic levels).
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Glivec und Paracetamol gleichzeitig gegeben werden, besonders bei hohen Dosen von Paracetamol.
32 with high doses of paracetamol.
37 Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar.
The adverse reactions were similar in all indications, with two exceptions.
Im Rahmen der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei Ph+ ALL-Patienten eine vorübergehende Lebertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte und einer Bilirubinämie beobachtet.
33 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Herpes zoster, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Pneumonie7, Sinusitis,
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulites, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Veränderungen der Laborwerte Blutbild Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von ≥ 750 mg (Phase-I- Studie).
36 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
41 (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet.
In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed.
42 Drei große internationale, offene und nicht kontrollierte klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML im fortgeschrittenen Stadium, d. h. in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase, sowie bei Patienten mit anderen Ph+-Leukämien oder bei Patienten mit einer CML in der chronischen Phase durchgeführt, bei denen eine vorangegangene Interferon-alpha(IFN)-Therapie versagte.
Three large, international, open-label, non-controlled phase II studies were conducted in patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in advanced, blast or accelerated phase disease, other Ph+ leukaemias or with CML in the chronic phase but failing prior interferon-alpha (IFN) therapy.
Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise, Tod, Verlust CHR oder MCyR oder, bei Patienten, die keine CHR erreichten, ein Anstieg der Leukozytenzahl trotz geeigneter therapeutischer Maßnahmen.
38 appropriate therapeutic management.
Das Ausmaß der Remission war ebenfalls bei den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33%) als bei den mit 400 mg behandelten Patienten (16%, p=0,0220).
40 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
45 Tabelle 4
Table 4
Die hohe komplette hämatologische Ansprechrate geht mit der Entwicklung einer kompletten 46 zytogenetischen Ansprechrate (CCR) in Höhe von 65% einher.
The high rate of CHR is accompanied by the development of a complete cytogenetic response (CCyR) of 65% which is comparable to the results observed in adults.
Die Mehrheit der Patienten, die eine CCR erreichten, entwickelten die CCR innerhalb von 3 bis 10 Monaten mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von 5,6 Monaten, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.
41 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
Zum Zeitpunkt der ursprünglichen Analyse entwickelten drei von 48 vier Patienten mit entdeckter PDGFR-Genumlagerung eine hämatologische Remission (2 CHR und 1 PHR).
At the time of the original analysis, three of the four patients with detected PDGFR gene rearrangements developed haematological response (2 CHR and 1 PHR).
Hämatologische und zytogenetische Remissionen wurden über einen medianen Zeitraum von 49 (19-60) Monaten bzw.
43 or disappearance of fusion transcripts as measured by RT-PCR.
Die Patienten hatten ein Alter zwischen 18 und 83 Jahren und die Diagnose eines Kit-positiven, malignen, nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST.
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Die Immunhistochemie wurde routinemäßig mit einem Kit-Antikörper (A-4502, polyklonales Kaninchen-Antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornien) durchgeführt entsprechend einem Analyseprotokoll, das einen Avidin-Biotin-Peroxidase- Komplex nach Antigen-Demaskierung verwendet.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
n (%) 1 (0,7)
n (%) 1(0.7)
In zwei klinischen Studien (Studie B2222 und Intergroup-Studie S0033) wurde die tägliche Dosis von Glivec auf 800 mg bei Patienten erhöht, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren.
44 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
50 Resorption Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Kapseln beträgt 98%.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5.
45 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
51 Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance (CL/f).
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
46 5.3 Preclinical safety data
In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag Imatinib in einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen Tiere bei 60 mg/kg/Tag und der weiblichen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag.
47 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der Grundlage der AUC) dem 0,4fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Gelatine Eisen (III)-oxid (E 172) Eisenoxidhydrat (E 172) Titandioxid (E 171)
Gelatin Iron oxide, red (E172) Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
48 6.4 Special precautions for storage
Packungen mit 24, 48, 96, 120 und 180 Kapseln.
Packs containing 24, 48, 96, 120 and 180 capsules.
54 Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Not all pack sizes may be marketed.
EU/1/01/198/002-006
EU/ 1/ 01/ 198/ 002-006
Glivec 100 mg Filmtabletten
Glivec 100 mg film-coated tablets
Jede Filmtablette enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).
Each film-coated tablet contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Dunkelgelbe bis braun-orange runde Filmtablette, gekennzeichnet mit „ NVR“ auf der einen und „ SA“ auf der anderen Seite.
Very dark yellow to brownish-orange film-coated tablet, round with “ NVR” on one side and “ SA” and score on the other side.
56 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
50 4.2 Posology and method of administration
Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweit zutreffend.
Therapy should be initiated by a physician experienced in the treatment of patients with haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
Für Dosen ab 400 mg (siehe Dosierungsanleitung unten) stehen (nicht teilbare) Filmtabletten zu 400 mg zur Verfügung.
For doses of 400 mg and above (see dosage recommendation below) a 400 mg tablet (not divisible) is available.
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können die Tabletten in einem Glas Mineralwasser oder Apfelsaft suspendiert werden.
For patients unable to swallow the film-coated tablets, the tablets may be dispersed in a glass of mineral water or apple juice.
Die erforderliche Anzahl Tabletten sollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für eine 100 mg-Tablette und 200 ml für eine 400 mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden.
The required number of tablets should be placed in the appropriate volume of beverage (approximately 50 ml for a 100 mg tablet, and 200 ml for a 400 mg tablet) and stirred with a spoon.
Die Suspension soll unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Tablette(n) eingenommen werden.
The suspension should be administered immediately after complete disintegration of the tablet(s).
Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei 57 Applikationen – eine morgens und eine abends – gegeben werden.
Treatment can be given as a once daily dose or alternatively the daily dose may be split into two administrations – one in the morning and one in the evening.
Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission.
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any 51 time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
58 Dauer der Behandlung:
Treatment duration:
Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das dreifache oder wenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das fünffache überschreiten, muss Glivec solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5fache und die Transaminasenwerte auf weniger als das 2,5fache der laborspezifischen oberen Normwerte zurückgegangen sind.
52 If elevations in bilirubin > 3 x institutional upper limit of normal (IULN) or in liver transaminases > 5 x IULN occur, Glivec should be withheld until bilirubin levels have returned to < 1.5 x IULN and transaminase levels to < 2.5 x IULN.
Hämatologische Nebenwirkungen Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are recommended as indicated in the table below.
59
3.
Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, Re- duktion der Glivec-Dosis auf 260 mg/m2.
If cytopenia persists for 2 weeks, reduce further to 200 mg/ m2.
3.
53
Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen weitere Dosisreduktion auf 200 mg/m2.
200 mg/ m2.
DFSP (Dosierung 800 mg)
DFSP (at dose 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l und / oder Thrombozyten < 50 x 109/l
ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l
60 Behandlung von Kindern:
Paediatric use:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren (z.
Concomitant use of imatinib and medicinal products that induce CYP3A4 (e. g. dexamethasone,
Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden.
54 phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital or Hypericum perforatum, also known as St.
61 Glivec wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nieren ausgeschieden.
Metabolism of Glivec is mainly hepatic, and only 13% of excretion is through the kidneys.
Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML.
However, the occurrence of these cytopenias is likely to be related to the stage of the disease being treated and they were more frequent in patients with accelerated phase CML or blast crisis as compared to patients with
Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen kann die Behandlung mit Glivec unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.
Treatment with Glivec may be interrupted or the dose may be reduced, as recommended in section 4.2.
62 Bei Patienten, die Glivec erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.
Liver function (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) should be monitored regularly in patients receiving Glivec.
58,5 micromol/l im therapeutischen Bereich).
In vitro, Glivec inhibits paracetamol O-glucuronidation (Ki value of 58.5 micromol/ l at therapeutic levels).
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Glivec und Paracetamol gleichzeitig gegeben werden, besonders bei hohen Dosen von Paracetamol.
56 Caution should therefore be exercised when using Glivec and paracetamol concomitantly, especially with high doses of paracetamol.
64 Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar.
The adverse reactions were similar in all indications, with two exceptions.