qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Wenn die Blutzuckerspiegel normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas.
When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells.
Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas und führt so zu einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion.
GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells, leading to reduced hepatic glucose production.
Wenn die Blutzuckerspiegel niedrig sind, ist die Insulinfreisetzung nicht erhöht und die Glucagonsekretion wird nicht unterdrückt.
When blood glucose levels are low, insulin release is not enhanced and glucagon secretion is not suppressed.
Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9.
Sitagliptin is a potent and highly selective inhibitor of the enzyme DPP-4 and does not inhibit the closely-related enzymes DPP-8 or DPP-9 at therapeutic concentrations.
Sitagliptin hat eine andere chemische Struktur und eine andere pharmakologische Wirkung als GLP-1-Analoga, Insulin, Sulfonylharnstoffe oder Metglitinide, Biguanide, PPAR-γ - (Peroxisomen Proliferator aktivierter Rezeptor gamma)-Agonisten, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren und Amylin-Analoga.
Sitagliptin differs in chemical structure and pharmacological action from GLP-1 analogues, insulin, sulphonylureas or meglitinides, biguanides, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonists, alpha- glucosidase inhibitors, and amylin analogues.
Dies ergab die klinisch relevante Erniedrigung von HbA1c, gemessen am Studienendpunkt gegenüber den Ausgangswerten (siehe Tabelle 3).
Overall, sitagliptin improved glycaemic control when used in combination with metformin (as initial or add-on therapy) and in combination with a sulphonylurea and metformin, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 3).
In klinischen Studien führte die Monotherapie mit Sitagliptin zu einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle mit einer signifikanten Errniedrigung von HbA1c, Nüchternblutzuckerwerten und postprandialen Blutzuckerwerten.
In clinical trials, sitagliptin as monotherapy improved glycaemic control with significant reductions in haemoglobin A1c (HbA1c) and fasting and postprandial glucose.
Eine Reduktion der Nüchternblutzuckerwerte (fasting plasma glucose FPG) wurde nach 3 Wochen, dem Zeitpunkt der ersten FPG-Messung, beobachtet.
Reduction in fasting plasma glucose (FPG) was observed at 3 weeks, the first time point at which FPG was measured.
Bei den Patienten unter Sitagliptin wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Plazebo beobachtet.
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with sitagliptin was similar to placebo.
Im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin nicht.
Body weight did not increase from baseline with sitagliptin therapy.
10 Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, einschließlich HOMA-β (homeostasis model assessment-β), das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin und Messungen der Beta-Zell- Sensibilität auf Basis des häufig, mittels standardisierter Mahlzeit erhobenen Glukose-Toleranz-Tests wurden beobachtet.
Improvements in surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
In einer 24-wöchigen plazebo-kontrollierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin einmal täglich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin verbesserte Sitagliptin signifikant die glykämischen Parameter im Vergleich zu Plazebo.
Studies of sitagliptin in combination with metformin In a 24-week, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily to ongoing metformin, sitagliptin provided significant improvements in glycaemic parameters compared with placebo.
Die Gewichtsveränderungen bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, waren vergleichbar zur Plazebogruppe.
Change from baseline in body weight was similar for patients treated with sitagliptin relative to placebo.
In dieser Studie wurde eine vergleichbare Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Sitagliptin oder Plazebo behandelt wurden, berichtet.
In this study there was a similar incidence of hypoglycaemia reported for patients treated with sitagliptin or placebo.
In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten faktoriellen Studie zur Initialtherapie mit der Kombination 50 mg Sitagliptin zweimal täglich und Metformin (500 mg oder 1000 mg zweimal täglich) kam es zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zur Monotherapie.
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, sitagliptin 50 mg twice daily in combination with metformin (500 mg or 1000 mg twice daily) provided significant improvements in glycaemic parameters compared with either monotherapy.
Die Gewichtsabnahme unter der Kombination Sitagliptin/Metformin war ähnlich wie unter Metformin allein oder unter Plazebo; unter Sitagliptin allein veränderte sich das Gewicht nicht im Vergleich zum Ausgangswert.
The decrease in body weight with the combination of sitagliptin and metformin was similar to that observed with metformin alone or placebo; there was no change from baseline for patients on sitagliptin alone.
Die Inzidenz von Hypoglykämien war in allen Beahndlungsgruppen vergleichbar.
The incidence of hypoglycaemia was similar across treatment groups.
Das Design einer 24-wöchigen plazebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu Glimepirid (allein oder in Kombination mit Metformin).
Study of sitagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride (alone or in combination with metformin).
Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter.
The addition of sitagliptin to glimepiride and metformin provided significant improvements in glycaemic parameters.
Bei den Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme (+1,1 kg) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo.
Patients treated with sitagliptin had a modest increase in body weight (+1.1 kg) compared to those given placebo.
Tabelle 3:
10 Table 3:
HbA1c Ergebnisse in der plazebo-kontrollierten Studie mit Sitagliptin und Metformin*
HbA1c results in placebo-controlled combination therapy studies of sitagliptin and metformin*
Mittlere Veränderung
Mean baseline
Plazebo- mittlere
Mean change from
Ausgangswert
Placebo-corrected mean change
des HbA1c (%) vom
Study
korrigierte
HbA1c (%)
Studie
baseline HbA1c (%)
Ausgangswert in 24† Wochen
at Week 24†
Veränderung des HbA1c (%) vom
(95% CI)
Ausgangswert in 24† Wochen (95%CI) Sitagliptin 100 mg einmal täglich zusätzlich zu einer
Sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin
-0,7‡
-0.7‡
bestehenden Metformin-Therapie (n=453) Sitagliptin 100 mg einmal täglich
therapy (N=453) Sitagliptin 100 mg once daily
(-0,8, -0,5)
(-0.8, -0.5)
zusätzlich zu einer bestehenden Glimepirid/Metfomin Therapie (n=115) Initialtherapie (zweimal täglich):
added to ongoing glimepiride + metformin therapy (N=115) Initial Therapy (twice daily):
Sitagliptin 50
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) Initial Therapy (twice daily):
- 1,4
-1.4
Plazebo- mittlere
-1.6‡ (-1.8, -1.3)
Sitagliptin 50 mg + Metformin 1000
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)
-2,1‡
-2.1‡ (-2.3, -1.8)
Least square means/adjustierte Mittelwerte: vorher angepasst an eine antihyperglykämischen Therapie und den Ausgangswert ‡ p < 0,001 im Vergleich zu Plazebo oder zu Plazebo in Kombinationstherapie
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment.
7,5% in beiden Gruppen).
In a 52-week study, comparing the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c (-0.7% mean change from baselines at week 52, with baseline HbA1c of approximately 7.5% in both groups).
40% der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag während der Studie benötigten.
The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab als unter Glipizid.
However, more patients in the sitagliptin group discontinued due to lack of efficacy than in the glipizide group.
Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn (-1,5 kg), während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam +1,1 kg).
Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight (-1.5 kg) compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (+1.1 kg).
In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unter der Behandlung mit Glipizid.
In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, improved with sitagliptin and deteriorated with glipizide treatment.
Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der Sitagliptin-Gruppe (4,9%) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0%).
The incidence of hypoglycaemia in the sitagliptin group (4.9%) was significantly lower than that in the glipizide group (32.0%).
Metformin Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels.
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:
Metformin may act via three mechanisms:
- Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
Glukoseaufnahme und -verwertung
utilisation
- Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.
- by delaying intestinal glucose absorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel.
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2-Diabetikern nachgewiesen.
11 The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Bei der Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
- signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0034
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
Metformin
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin
7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p=0,017
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
Metformin
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin
13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,011) und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,021)
13.5 events/ 1,000 patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt:
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin
Metformin11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,01)
11 events/ 1,000 patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
Efficib Eine Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigte die Bioäquivalenz der Efficib Kombinationstabletten (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) mit Sitagliptinphosphat und Metforminhydrochlorid bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten.
Efficib A bioequivalence study in healthy subjects demonstrated that the Efficib (sitagliptin/ metformin hydrochloride) combination tablets are bioequivalent to co-administration of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride as individual tablets.
Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Efficib beschrieben.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Efficib.
Sitagliptin Resorption Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1bis 4 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM • h, die Cmax 950 nM.
Sitagliptin Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
Da die gleichzeitige Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann Sitagliptin unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Since co-administration of a high-fat meal with sitagliptin had no effect on the pharmacokinetics, sitagliptin may be administered with or without food.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an.
Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner.
Für die Cmax und die C24 h wurde keine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als dosisproportional an).
Dose-proportionality was not established for Cmax and C24hr (Cmax increased in a greater than dose-proportional manner and C24hr increased in a less than dose-proportional manner).
198 Liter.
Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 litres.
Der Anteil reversibel an Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38%).
The fraction of sitagliptin reversibly bound to plasma proteins is low (38%).
Metabolismus Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle.
Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
79% von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine.
16% der Radioaktivität als Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden.
Following a [14C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin.
Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedoch nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften.
Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin.
In-vitro- Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.
In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
In vitro data showed that sitagliptin is not an inhibitor of CYP isoenzymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4 and CYP1A2.
100% der angewendeten Radioaktivität in den Fäzes (13%) oder im Urin (87%) innerhalb einer Woche nach Gabe der Dosis ausgeschieden.
12 Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
12,4 Stunden.
The apparent terminal t½ following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours.
Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe.
Sitagliptin accumulates only minimally with multiple doses.
350 ml/min.
The renal clearance was approximately 350 ml/ min.
Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.
Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion.
Sitagliptin ist beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter 3 (human organic anionic transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte.
Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin.
Die klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt.
The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established.
Sitagliptin ist auch ein Substrat des P-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte.
Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein, which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin.
Jedoch verminderte Ciclosporin, ein P-Glykoprotein-Inhibitor, die renale Clearance von Sitagliptin nicht.
However, cyclosporine, a p-glycoprotein inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin.
Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT-2, OAT-1 oder PEPT- 1/2 vermittelten Transport.
Sitagliptin is not a substrate for OCT2 or OAT1 or PEPT1/ 2 transporters.
Sitagliptin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM), noch den P-Glykoprotein (bis zu 250 µM) vermittelten Transport.
In vitro, sitagliptin did not inhibit OAT3 (IC50=160 μ M) or p-glycoprotein (up to 250 μ M) mediated transport at therapeutically relevant plasma concentrations.
In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin P-Glykoprotein leicht hemmen könnte.
In a clinical study sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations indicating that sitagliptin may be a mild inhibitor of p-glycoprotein.
Besondere Patientengruppen Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im Allgemeinen ähnlich.
Characteristics in patients The pharmacokinetics of sitagliptin were generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes.
Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen.
Renal insufficiency A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of a reduced dose of sitagliptin (50 mg) in patients with varying degrees of chronic renal insufficiency compared to normal healthy control subjects.
Patienten mit leichter (50 bis < 80 ml/min), mäßiger (30 bis < 50 ml/min) und schwerer (< 30 ml / min) Niereninsuffizienz, sowie dialysepflichtige Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz.
The study included patients with renal insufficiency classified on the basis of creatinine clearance as mild (50 to < 80 ml/ min), moderate (30 to < 50 ml/ min), and severe (< 30 ml/ min), as well as patients with end-stage renal disease (ESRD) on haemodialysis.
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz kam es im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gesunder Probanden nicht zu klinisch relevanten Anstiegen der Plasmakonzentration von Sitagliptin.
Patients with mild renal insufficiency did not have a clinically meaningful increase in the plasma concentration of sitagliptin as compared to normal healthy control subjects.
4-facher Anstieg.
An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal insufficiency, and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal insufficiency and in patients with ESRD on haemodialysis, as compared to normal healthy control subjects.
Sitagliptin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5% durch 3-4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde).
Sitagliptin was modestly removed by haemodialysis (13.5% over a 3- to 4-hour haemodialysis session starting 4 hours post-dose).
Die Anwendung von Sitagliptin wird nicht für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz einschließlich Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz empfohlen, da die Erfahrungen bei diesen Patienten zu begrenzt sind (siehe Abschnitt 4.2).
Sitagliptin is not recommended for use in patients with moderate or severe renal insufficiency including those with ESRD since experience in these patients is too limited (see section 4.2).
Leberinsuffizienz Für Sitagliptin ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≤ 9) keine Dosisanpassung nötig.
Hepatic insufficiency No dose adjustment for sitagliptin is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score ≤ 9).
Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9).
There is no clinical experience in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiert wird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht beeinflussen wird.
However, because sitagliptin is primarily renally eliminated, severe hepatic insufficiency is not expected to affect the pharmacokinetics of sitagliptin.
Ältere Patienten Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung.
Elderly No dose adjustment is required based on age.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
19% höher als bei jüngeren Personen.
Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects.
Pädiatrische Patienten Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Paediatric No studies with sitagliptin have been performed in paediatric patients.
14 Weitere Patientengruppen Es ist keine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) erforderlich.
Other patient characteristics No dose adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).
Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II- Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
These characteristics had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a 13 composite analysis of Phase I pharmacokinetic data and on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
Metformin Resorption Nach einer oralen Dosis Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metformintablette beträgt bei gesunden Probanden ca.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht absorbierte und über den Fäzes ausgeschiedene Anteil 20 - 30%.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen von Metformin werden die Steady-State- Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 - 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 µg/ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
Durch Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
Verteilung Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen.
Distribution Plasma protein binding is negligible.
Metformin geht in die Erythrozyten über.
Metformin partitions into erythrocytes.
Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankte zwischen 63 - 276 l.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
Metabolismus Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden.
Metabolism Metformin is excreted unchanged in the urine.
Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.
No metabolites have been identified in humans.
Elimination Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Mit Efficib wurden keine Tierstudien durchgeführt.
No animal studies have been conducted with Efficib.
In 16-wöchigen Studien, in denen Hunde Metformin allein oder eine Kombination von Metformin mit Sitagliptin erhielten, wurden keine weiteren schädigenden Wirkungen, die der Kombination zuzuschreiben waren, beobachtet.
In 16-week studies in which dogs were treated with either metformin alone or a combination of metformin and sitagliptin, no additional toxicity was observed from the combination.
6mal höher lag als beim Menschen, und einer systemischen Metforminexposition, die ca.
The NOEL in these studies was observed at exposures to sitagliptin of approximately 6 times the human exposure and to metformin of approximately 2.5 times the human exposure.
Die folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die individuell mit Sitagliptin oder Metformin durchgeführt wurden.
The following data are findings in studies performed with sitagliptin or metformin individually.
Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosis beobachtet.
Sitagliptin Renal and liver toxicity were observed in rodents at systemic exposure values 58 times the human exposure level, while the no-effect level was found at 19 times the human exposure level.
Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde entsprach dem 58-fachen der humantherapeutischen Dosis.
Incisor teeth abnormalities were observed in rats at exposure levels 67 times the clinical exposure level; the no- effect level for this finding was 58-fold based on the 14-week rat study.
Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
The relevance of these findings for humans is unknown.
Vorübergehende, auf die Behandlung zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach.
Transient treatment-related physical signs, some of which suggest neural toxicity, such as open-mouth breathing, salivation, white foamy emesis, ataxia, trembling, decreased activity, and/ or hunched posture were observed in dogs at exposure levels approximately 23 times the clinical exposure level.
Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca.
In addition, very slight to slight skeletal muscle degeneration was also observed histologically at doses resulting in systemic exposure levels of approximately 23 times
23- fachen humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt.
14 the human exposure level.
Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-fachen der humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.
A no-effect level for these findings was found at an exposure 6-fold the clinical exposure level.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen.
Sitagliptin has not been demonstrated to be genotoxic in preclinical studies.
Sitagliptin war bei Mäusen nicht kanzerogen.
Sitagliptin was not carcinogenic in mice.
58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis.
In rats, there was an increased incidence of hepatic adenomas and carcinomas at systemic exposure levels 58 times the human exposure level.
Da bei Ratten nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis.
Since hepatotoxicity has been shown to correlate with induction of hepatic neoplasia in rats, this increased incidence of hepatic tumors in rats was likely secondary to chronic hepatic toxicity at this high dose.
Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne (19-faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine Relevanz beim Menschen zugemessen.
Because of the high safety margin (19-fold at this no-effect level), these neoplastic changes are not considered relevant for the situation in humans.
Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.
No treatment related effects on fertility were observed in male and female rats given sitagliptin prior to and throughout mating.
In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu unerwünschten Wirkungen.
In a pre-/ postnatal development study performed in rats sitagliptin showed no adverse effects.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-fachen der humantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den Nachkommen der Ratten.
Reproductive toxicity studies showed a slight treatment-related increased incidence of fetal rib malformations (absent, hypoplastic and wavy ribs) in the offspring of rats at systemic exposure levels more than 29 times the human exposure levels.
Zeichen materner Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosen über dem 29-fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen.
Maternal toxicity was seen in rabbits at more than 29 times the human exposure levels.
Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung nahe.
Because of the high safety margins, these findings do not suggest a relevant risk for human reproduction.
Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis Muttermilch/Plasma:
Sitagliptin is secreted in considerable amounts into the milk of lactating rats (milk/ plasma ratio:
4:1).
4:1).
Metformin Nach den präklinischen Daten besteht aufgrund der konventionellen Studien hinsichtlich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen.
Metformin Preclinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Mikrokristalline Cellulose (E 460) Povidon K29/32 (E 1201) Natriumdodecylsulfat Natriumstearylfumarat
Tablet core: microcrystalline cellulose (E460) povidone K29/ 32 (E1201) sodium lauril sulfate sodium stearyl fumarate
16 Poly(vinylalkohol) Macrogol 3350 Talkum (E 553b) Titandioxid (E 171) Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Film coating: polyvinyl alcohol macrogol 3350 talc (E553b) titanium dioxide (E171) iron oxide red (E172) iron oxide black (E172)
Opake Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium).
Opaque blisters (PVC/ PE/ PVDC and aluminum).
Packungen zu 14, 28, 56, 112, 168, 196 Filmtabletten, Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen mit je 98) Filmtabletten.
Packs of 14, 28, 56, 112, 168, 196 film-coated tablets, multi-packs containing 196 (2 packs of 98) film-coated tablets.
Packung zu 50 x 1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Pack of 50 x 1 film-coated tablets in perforated unit dose blisters.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
EU/1/08/457/001 EU/1/08/457/002 EU/1/08/457/003 EU/1/08/457/004 EU/1/08/457/005 EU/1/08/457/006 EU/1/08/457/007 EU/1/08/457/015
EU/ 1/ 08/ 457/ 001 EU/ 1/ 08/ 457/ 002 EU/ 1/ 08/ 457/ 003 EU/ 1/ 08/ 457/ 004 EU/ 1/ 08/ 457/ 005 EU/ 1/ 08/ 457/ 006 EU/ 1/ 08/ 457/ 007 EU/ 1/ 08/ 457/ 015
Efficib 50 mg/1.000 mg Filmtabletten
Efficib 50 mg/ 1000 mg film-coated tablets
Jede Tablette enthält 50 mg Sitagliptin (als Phosphat 1 H2O) und 1.000 mg Metforminhydrochlorid.
Each tablet contains 50 mg of sitagliptin (as phosphate monohydrate) and 1,000 mg of metformin hydrochloride.
Kapselförmige rote Filmtablette mit der Prägung „ 577“ auf einer Seite.
Capsule-shaped, red film-coated tablet with “ 577” debossed on one side.
19 des Sulfonylharnstoffes erforderlich sein, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).
When Efficib is used in combination with a sulphonylurea, a lower dose of the sulphonylurea may be required to reduce the risk of hypoglycaemia (see section 4.4).
Um die verschiedenen Dosen von Metfomin zu erreichen, ist Efficib in Stärken mit 50 mg Sitagliptin und jeweils 850 mg Metforminhydrochlorid oder 1000 mg Metfominhydrochlorid erhältlich.
17 For the different doses on metformin, Efficib is available in strengths of 50 mg sitagliptin and 850 mg metformin hydrochloride or 1,000 mg metformin hydrochloride.
20 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.4 Special warnings and precautions for use
B. schlecht eingesteller Diabetes mellitus, Ketose, langes Fasten, übermässiger Alkoholgenuss, Leberinsuffizienz und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen beachtet werden.
18 risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis, prolonged fasting, excessive alcohol intake, hepatic insufficiency and any conditions associated with hypoxia.
21 Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel bei Röntgenuntersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit einer Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde.
Administration of iodinated contrast agent The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure which has been associated with lactic acidosis in patients receiving metformin.
Wenn ein Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus, der unter Efficib bereits gut eingestellt war, abnorme Laborwerte oder klinische Erkrankungen entwickelt (insbesondere unklare oder schlecht zu definierende Krankheiten), sollte er umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden.
19 Change in clinical status of patients with previously controlled type 2 diabetes A patient with type 2 diabetes previously well controlled on Efficib who develops laboratory abnormalities or clinical illness (especially vague and poorly defined illness) should be evaluated promptly for evidence of ketoacidosis or lactic acidosis.
22 Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.
Effects of other medicinal products on sitagliptin Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions following co- administration of other medicinal products is low.
Daher sollten mit anderen P- Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.
Therefore, meaningful interactions would not be expected with other p-glycoprotein inhibitors.
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortliche Enzym ist.
20 In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin is CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
23 Es wurden keine Studien zu säugenden Tieren mit der Kombination der Wirkstoffe von Efficib durchgeführt.
No studies in lactating animals have been conducted with the combined active substances of Efficib.
4.8 Nebenwirkungen
21 4.8 Undesirable effects
24 * In klinischen Studien mit Sitagliptin als Monotherapie und Sitagliptin als Teil der Kombinationstherapie mit Metformin, waren die Häufigkeiten der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien mit Sitagliptin mit der in der Plazebogruppe vergleichbar.
In clinical trials of sitagliptin as monotherapy and sitagliptin as part of combination therapy with metformin, rates of hypoglycaemia reported with sitagliptin were similar to rates in patients taking placebo.
Die Gesamtinzidenz von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen betrug bei Patienten, die zusätzlich Sitagliptin zu der laufenden Kombinationstherapie mit Glimepirid und Metformin erhielten, 18,1% im Vergleich zu 7,1% bei den Patienten, die zusätzlich Plazebo zu der laufenden Kombinationstherapie mit Glimepirid und Metformin erhielten.
22 with glimepiride and metformin was 18.1% compared to treatment with the addition of placebo to the ongoing treatment with glimepiride and metformin which was 7.1%.
25 Unter der Therapie mit Sitagliptin wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Vitalparameter oder des EKGs (einschließlich QTc-Intervall) beobachtet.
No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with sitagliptin treatment.
Häufigkeit der Nebenwirkungen von Metformin aus Daten von klinischen Studien und nach Markteinführung Nebenwirkung
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and postmarketing data
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gastrointestinale Symptomea
23 Adverse reaction
Leberfunktionsstörungen, Hepatitis
Hepatobiliary disorders liver function disorders, hepatitis a
a Gastrointestinale Symtome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen und Appetitverlust treten sehr häufig zu Beginn der Therapie auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück. b Unter Langzeitbehandlung mit Metformin wurde über eine Verminderung der Vitamin- B12-Resorption berichtet, die sehr selten zu einem klinisch relevanten Vitamin-B12-Mangel (z.
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in b
26 Bei starker Überdosierung von Metformin (oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren für eine Laktatazidose) kann es zu einer Laktatazidose kommen, einem medizinischen Notfall, der stationär behandelt werden muss.
A large overdose of metformin (or co-existing risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Sitagliptin Sitagliptinphosphat ist ein oral wirksamer, potenter und hoch selektiver Inhibitor des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus.
24 Sitagliptin Sitagliptin phosphate is an orally-active, potent, and highly selective inhibitor of the dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) enzyme for the treatment of type 2 diabetes.
27 Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, einschließlich HOMA-β (homeostasis model assessment-β), das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin und Messungen der Beta-Zell- Sensibilität auf Basis des häufig, mittels standardisierter Mahlzeit erhobenen Glukose-Toleranz-Tests wurden beobachtet.
Improvements in surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
Tabelle 3:
25 Table 3:
- Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.
- by delaying intestinal glucose absorption
In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2-Diabetikern nachgewiesen.
26 The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Metformin
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin
11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,01)
11 events/ 1,000 patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
100% der angewendeten Radioaktivität in den Fäzes (13%) oder im Urin (87%) innerhalb einer Woche nach Gabe der Dosis ausgeschieden.
27 Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Leberinsuffizienz Für Sitagliptin ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≤ 9) keine Dosisanpassung nötig.Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9).
There is no clinical experience in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
31 Weitere Patientengruppen Es ist keine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) erforderlich.
Other patient characteristics No dose adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).
Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II- Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
These characteristics had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a 28 composite analysis of Phase I pharmacokinetic data and on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen von Metformin werden die Steady-State- Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 - 48 Stunden erreichtund betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
23- fachen humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt.
29 the human exposure level.
33 Poly(vinylalkohol) Macrogol 3350 Talkum (E 553b) Titandioxid (E 171) Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Film coating: polyvinyl alcohol macrogol 3350 talc (E553b) titanium dioxide (E171) iron oxide red (E172) iron oxide black (E172)
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
30 6.4 Special precautions for storage
Packungen zu 14, 28, 56, 112, 168,196 Filmtabletten, Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen mit je 98) Filmtabletten.
Packs of 14, 28, 56, 112, 168, 196 film-coated tablets, multi-packs containing 196 (2 packs of 98) film-coated tablets.