qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
11 Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe hatte außerdem einen signifikant geringeren mittleren Anstieg der nüchtern gemessenen Triglyceride und des Gesamt-Cholesterins als die Vergleichsgruppe.
The tenofovir disoproxil fumarate arm also had significantly smaller mean increases in fasting triglycerides and total cholesterol than the comparator arm.
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet.
10 Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Die Beurteilung der Nebenwirkungen innerhalb klinischer Studien basiert auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien mit 641 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48 Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n = 215) behandelt wurden.
Assessment of adverse reactions from clinical study data is based on experience in two double-blind comparative controlled studies in which 641 patients with chronic hepatitis B and compensated liver disease received treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) daily (n = 426) or adefovir dipivoxil 10 mg daily (n = 215) for 48 weeks.
Die Nebenwirkungen, die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und absoluter Häufigkeit gegliedert.
The adverse reactions with suspected (at least possible) relationship to treatment are listed below by body system organ class and frequency.
Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥ 1/100, < 1/10).
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Bauchaufblähungen, Flatulenz
Common: diarrhoea, vomiting, abdominal pain, nausea, abdominal distension, flatulence
Erhöhte ALT-Werte
ALT increase
Ermüdung
Common: fatigue
Exazerbationen während der Behandlung:
Exacerbations during treatment:
In Studien an Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, kam es während der Behandlung bei 2,6% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat-behandelten versus 1,9% der mit Adefovirdipivoxil-behandelten Patienten zu einem > 10-fachem Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem > 2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert.
In studies with nucleoside-naïve patients, on-treatment ALT elevations > 10 times ULN (upper limit of normal) and > 2 times baseline occurred in 2.6% of tenofovir disoproxil fumarate-treated patients versus 1.9% of adefovir dipivoxil-treated patients.
Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um ≥ 2 log10 Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesen auftrat.
Among tenofovir disoproxil fumarate-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 8 weeks, resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10 copies/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Während der Behandlung ist eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion anzuraten.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Erkenntnisse seit der Markteinführung:
Post-marketing experience:
Zusätzlich zu Berichten von Nebenwirkungen innerhalb klinischer Studien wurden die folgenden möglichen Nebenwirkungen im Rahmen der Überwachung der Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat seit der Markteinführung beobachtet.
In addition to adverse reaction reports from clinical studies the following possible adverse reactions have also been identified during post-marketing safety surveillance of tenofovir disoproxil fumarate.
Die Häufigkeiten sind definiert als selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle.
Frequencies are defined as rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Da diese Ereignisse spontan berichtet wurden und auf eine unbekannte Populationsgröße bezogen sind, kann nicht immer eine Häufigkeitsangabe gemacht werden.
Because these events have been reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of frequency cannot always be made.
Laktatazidose Häufigkeit unbekannt:
Rare: lactic acidosis Not known: hypokalaemia
12 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Pankreatitis
Rare: pancreatitis
Hepatosteatose
Rare: increased transaminases Very rare: hepatitis Not known: hepatic steatosis
Selten:
Rare: rash
Häufigkeit unbekannt:
11 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie
Not known: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
Nephritis (einschließlich akuter interstitieller Nehpritis), nephrogener Diabetes insipidus
Rare: acute renal failure, renal failure, proximal renal tubulopathy (including Fanconi syndrome), increased creatinine Very rare: acute tubular necrosis Not known: nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic diabetes insipidus
Asthenie
Very rare: asthenia
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3) zu beobachten, und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.
If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity (see sections 4.8 and 5.3), and standard supportive treatment applied as necessary.
Tenofovir kann durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden; der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min.
Tenofovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of tenofovir is 134 ml/ min.
Die Elimination von Tenofovir durch Peritonealdialyse wurde nicht untersucht.
The elimination of tenofovir by peritoneal dialysis has not been studied.
J05A07
J05AF07
Tenofovirdisoproxilfumarat ist das Fumaratsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil.
Tenofovir disoproxil fumarate is the fumarate salt of the prodrug tenofovir disoproxil.
Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon, umgewandelt.
Tenofovir disoproxil is absorbed and converted to the active substance tenofovir, which is a nucleoside monophosphate (nucleotide) analogue.
Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat, ein obligatorisch den Kettenabbruch induzierendes Molekül umgewandelt.
Tenofovir is then converted to the active metabolite, tenofovir diphosphate, an obligate chain terminator, by constitutively expressed cellular enzymes.
13 Tenofovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten und von 50 Stunden in ruhenden Monozyten im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs).
Tenofovir diphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in activated and 50 hours in resting peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).
Tenofovirdiphosphat inhibiert die HIV-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und – nach Einbau in die DNA – durch DNA-Kettenabbruch.
Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 reverse transcriptase and the HBV polymerase by direct binding competition with the natural deoxyribonucleotide substrate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination.
Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der zellulären Polymerasen α, β und γ.
Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of cellular polymerases α, β, and γ.
Bei Konzentrationen von bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir in In-vitro-Tests auch keine Wirkung auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Milchsäure- Produktion gezeigt.
At concentrations of up to 300 µmol/ l, tenofovir has also shown no effect on the synthesis of mitochondrial DNA or the production of lactic acid in in vitro assays.
HIV-Daten:
Data pertaining to HIV:
Antivirale HIV-Aktivität in vitro:
HIV antiviral activity in vitro:
Die 50 %ige Hemmkonzentration (EC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l.
The concentration of tenofovir required for 50% inhibition (EC50) of the wild-type laboratory strain HIV-1IIIB is 1-6 µmol/ l in lymphoid cell lines and 1.1 µmol/ l against primary HIV-1 subtype B isolates in PBMCs.
Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen.
Tenofovir is also active against HIV-1 subtypes A, C, D, E, F, G, and O and against HIVBaL in primary monocyte/ macrophage cells.
In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 (EC50 von 4,9 µmol/l bei MT-4-Zellen).
Tenofovir shows activity in vitro against HIV-2, with an EC50 of 4.9 µmol/ l in MT-4 cells.
Resistenzen:
Resistance:
In vitro und bei einigen Patienten (siehe Klinische Ergebnisse) wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfache verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der reversen Transkriptase selektiert.
Strains of HIV-1 with reduced susceptibility to tenofovir and a K65R mutation in reverse transcriptase have been selected in vitro and in some patients (see Clinical results).
Tenofovirdisoproxilfumarat sollte möglichst nicht bei antiretroviral vorbehandelten Patienten angewendet werden, bei denen Stämme mit der K65R-Mutation nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Tenofovir 12 disoproxil fumarate should be avoided in antiretroviral experienced patients with strains harbouring the K65R mutation (see section 4.4).
In klinischen Studien an vorbehandelten Patienten wurde die Aktivität von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegen HIV-1-Stämme, die resistent gegenüber Nukleosidinhibitoren waren, untersucht.
Clinical studies in treatment-experienced patients have assessed the anti-HIV activity of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) against strains of HIV-1 with resistance to nucleoside inhibitors.
Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten, deren HIV drei oder mehr Thymidin-Analoga- assoziierte Mutationen (TAMs) der Reversen Transkriptase aufwies, darunter entweder die M41L- oder die L210W-Mutation umfassten, weniger stark auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) ansprachen.
The results indicate that patients whose HIV expressed 3 or more thymidine-analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced response to tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) therapy.
Klinische Ergebnisse:
Clinical results:
Die Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen nachgewiesen.
The effects of tenofovir disoproxil fumarate in treatment-experienced and treatment-naïve HIV-1 infected adults have been demonstrated in trials of 48 weeks duration in treatment-experienced HIV-1 infected adults.
In der Studie GS-99-907 wurden 550 vorbehandelte Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelt.
In study GS-99-907, 550 treatment-experienced patients were treated with placebo or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) for 24 weeks.
Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von < 5.000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre.
The mean baseline CD4 cell count was 427 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 3.4 log10 copies/ ml (78% of patients had a viral load of < 5,000 copies/ ml) and the mean duration of prior HIV treatment was 5.4 years.
Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% hatten Mutationen im Zusammenhang mit nicht- nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
Baseline genotypic analysis of HIV isolates from 253 patients revealed that 94% of patients had HIV-1 resistance mutations associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitors, 58% had mutations associated with protease inhibitors and 48% had mutations associated with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24-Werte) für die HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen, bei Placeboempfängern -0,03 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) -0,61 log10 Kopien/ml (p < 0,0001).
At week 24 the time-weighted average change from baseline in log10 plasma HIV-1 RNA levels (DAVG24) was -0.03 log10 copies/ ml and -0.61 log10 copies/ ml for the placebo and tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) recipients (p < 0.0001).
Eine statistisch signifikante Differenz der CD4- Zellzahl zugunsten von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG24) beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert = 0,0008).
A statistically significant difference in favour of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen in the time-weighted average change from baseline at week 24 (DAVG24) for CD4 count (+13 cells/ mm3 for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus -11 cells/ mm3 for placebo, p-value = 0.0008).
Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat hielt über 48 Wochen an (DAVG48 betrug -0,57 log10 Kopien/ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml war 41%, der unter 50 Kopien/ml 18%).
The antiviral response to tenofovir disoproxil fumarate was durable through 48 weeks (DAVG48 was -0.57 log10 copies/ ml, proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 or 50 copies/ ml was 41% and 18% respectively).
Acht (2%) der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelten Patienten entwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen eine K65R-Mutation.
Eight (2%) tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) treated patients developed the K65R mutation within the first 48 weeks.
14 In der aktiv kontrollierten 144 Wochen-Phase der doppelblinden Studie GS-99-903 wurden Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) im Vergleich zu Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei nicht antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten untersucht.
The 144-week, double-blind, active controlled phase of study GS-99-903 evaluated the efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus stavudine when used in combination with lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naïve to antiretroviral therapy.
19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS.
The mean baseline CD4 cell count was 279 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.91 log10 copies/ ml, 19% of patients had symptomatic HIV-1 infection and 18% had AIDS.
Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl stratifiziert.
Patients were stratified by baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
43% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100.000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von < 200 Zellen/ml auf.
Forty-three percent of patients had baseline viral loads > 100,000 copies/ ml and 39% had CD4 cell counts < 200 cells/ ml.
Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 84% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw.
By intent to treat analysis (Missing data and switch in antiretroviral therapy (ART) considered as failure), the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml at 48 weeks of treatment was 80% and 76% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 84% and 80% in the stavudine arm.
68% weniger als 50 Kopien/ml der HIV-1-RNA auf.
At 144 weeks, the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml was 71% and 68% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 64% and 63% in the stavudine arm.
Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) gegenüber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe).
The average change from baseline for HIV-1 RNA and CD4 count at 48 weeks of treatment was similar in both treatment groups (-3.09 and -3.09 log10 copies/ ml; +169 and 167 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) gegenüber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe).
At 144 weeks of treatment, the average change from baseline remained similar in both treatment groups (-3.07 and -3.03 log10 copies/ ml; +263 and +283 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.
A consistent response to treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen regardless of baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
Die K65R-Mutation trat bei den Patienten in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxilfumarat geringfügig häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7% gegenüber 0,7%).
13 The K65R mutation occurred in a slightly higher percentage of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than the active control group (2.7% versus 0.7%).
Eine Efavirenz- oder Lamivudin- Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf.
Efavirenz or lamivudine resistance either preceded or was coincident with the development of K65R in all cases.
Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf, die letzte in Woche 96.
Eight patients had HIV that expressed K65R in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, 7 of these occurred during the first 48 weeks of treatment and the last one at week 96.
Bis zur Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet.
No further K65R development was observed up to week 144.
Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben bis zur Woche 48 keine Hinweise auf andere Entstehungswege für Resistenzen gegenüber Tenofovir.
From both the genotypic and phenotypic analyses there was no evidence for other pathways of resistance to tenofovir.
HBV-Daten:
Data pertaining to HBV:
AntiviraleAktivität gegen HBV in vitro:
HBV antiviral activity in vitro:
Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zellinie HepG2.2.15 untersucht.
The in vitro antiviral activity of tenofovir against HBV was assessed in the HepG2 2.2.15 cell line.
Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von > 100 µmol/l.
The EC50 values for tenofovir were in the range of 0.14 to 1.5 µmol/ l, with CC50 (50% cytotoxicity concentration) values > 100 µmol/ l.
Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Resistenzen gegenüber Tenofovirdisoroxilfumarat assoziiert sind (siehe Klinische Ergebnisse).
No HBV mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified (see Clinical results).
Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Resistenzen gegenüber Lamivudin und Telbivudin assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach.
In cell based assays, HBV strains expressing the rtV173L, rtL180M, and rtM204I/ V mutations associated with resistance to lamivudine and telbivudine showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.7- to 3.4-fold that of wild-type virus.
HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Resistenzen gegenüber Entecavir assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach.
HBV strains expressing the rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V and rtM250V mutations associated with resistance to entecavir showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.6- to 6.9-fold that of wild- type virus.
HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach.
HBV strains expressing the adefovir-associated resistance mutations rtA181V and rtN236T showed a susceptibility to tenofovir ranging from 2.9- to 10-fold that of wild-type virus.
Viren mit der Mutation rt181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
Viruses containing the rtA181T mutation remained susceptible to tenofovir with EC50 values 1.5-fold that of wild-type virus.
15 Klinische Ergebnisse:
Clinical results:
Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxilfumarat basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen hauptsächlich von nicht- vorbehandelten Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung.
The demonstration of benefit of tenofovir disoproxil fumarate is based on histological, virological, biochemical and serological responses mainly in treatment-naïve adults with HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung:
Experience in patients with compensated liver disease:
Die 48 Wochen Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxilfumarat mit Adefovirdipivoxil bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 2 gezeigt.
Results through 48 weeks from two randomised, phase 3 double-blind studies comparing tenofovir disoproxil fumarate to adefovir dipivoxil in patients with compensated liver disease are presented in Table 2 below.
In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.
Study GS-US-174-0103 was conducted in 266 (randomised and treated) HBeAg positive patients while study GS-US-174-0102 was conducted in 375 (randomised and treated) patients negative for HBeAg and positive for HBeAb.
In beiden Studien war Tenofovirdisoproxilfumarat bezüglich des primärem Endpunkts zur Wirksamkeit „ vollständiges Ansprechen“ (definiert als HBV-DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen.
In both of these studies tenofovir disoproxil fumarate was significantly superior to adefovir dipivoxil for the primary efficacy endpoint of complete response (defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis).
Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war im Vergleich zur Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA < 400 Kopien/ml assoziiert.
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was also associated with significantly greater proportions of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml, when compared to adefovir dipivoxil 10 mg treatment.
Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang des Knodell Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe Tabelle 2).
Both treatments produced similar results with regard to histological response (defined as Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis) at week 48 (see Table 2 below).
In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe nachstehende Tabelle 2).
In study GS-US-174-0103 a significantly greater proportion of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than in the adefovir dipivoxil group had normalised ALT and achieved HBsAg loss at week 48 (see Table 2 below).
16 Tabelle 2:
14 Table 2:
Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten in Woche 48
Efficacy parameters in compensated HBeAg positive and HBeAg negative patients at week 48
Studie 174-0102 (HBeAg-negative)
Study 174-0102 (HBeAg negative)
Studie 174-0103 (HBeAg-positive)
Study 174-0103 (HBeAg positive)
Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 250
disoproxil 245 mg (as fumarate)
Adefovirdipivoxil Tenofovirdisoproxil 10 mg 245 mg (als Fumarat) n = 125 n = 176
10
Adefovirdipivoxil 10 mg n = 90
10
Vollständiges Ansprechen (%)a Histologie
Complete response (%)a Histology
71*
71*
49 67*
49 67*
Histologisches Ansprechen (%)b
Histological response (%)b
Abnahme des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Medianc (log10 Kopien/ml) HBV-DNA (%)
Median HBV DNA reduction from baselinec (log10 copies/ ml) HBV DNA (%)
-4,7*
-4.7*
-4,0 -6,4*
-4.0 -6.4*
< 400 Kopien/ml (< 69 I.E./ml) ALT (%)
< 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) ALT (%)
93*
93*
63 76*
63 76*
Normalisierte ALT-Werted Serologie (%)
Normalised ALTd Serology (%)
77 68*
77 68*
HBeAg-Verlust / Serokonversion
HBeAg loss/ seroconversion
N/A
N/ A N/ A
N/A 22/21
22/ 21
HBsAg Verlust / Serokonversion
HBsAg loss/ seroconversion
0/0
0/ 0 0/ 0
0/0 3*/1
3*/ 1
0/0
0/ 0
*p-Wert versus Adefovirdipivoxil < 0,05, a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung auf dem Knodell-Fibrose- Score, b Rückgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores, c die Änderung des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests, d die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
* p-value versus adefovir dipivoxil < 0.05, a Complete response defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, b Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, c Median change from baseline HBV DNA merely reflects the difference between baseline HBV DNA and the limit of detection (LOD) of the assay, d The population used for analysis of ALT normalisation included only patients with ALT above ULN at baseline.
Tenofovirdisoproxilfumarat war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant größeren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%)
Tenofovir disoproxil fumarate was associated with significantly greater proportions of patients with undetectable HBV DNA (< 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas Taqman HBV assay), when compared to adefovir dipivoxil (study GS-US-174-0102; 91%, 56% and study GS-US-174-0103; 69%, 9%), respectively.
Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat war bei Patienten, die zu Beginn der Therapie mit Nukleosiden vorbehandelt (n = 51) und nicht-vorbehandelt (n = 375) waren, sowie bei Patienten mit normalen ALT-Werten (n = 21) und erhöhten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden.
Response to treatment with tenofovir disoproxil fumarate was comparable in nucleoside-experienced (n = 51) and nucleoside-naïve (n = 375) patients and in patients with normal ALT (n = 21) and abnormal ALT (n = 405) at baseline when studies GS-US-174-0102 and GS-US-174-0103 were combined.
Von den 51 Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, waren 49 mit Lamivudin behandelt worden.
Forty-nine of the 51 nucleoside-experienced patients were previously treated with lamivudine.
Alle Patienten mit normalen ALT-Werten zu Beginn der
Seventy-three percent of nucleoside-experienced and 69% of nucleoside-naïve patients achieved complete response to treatment; 90% of nucleoside-naïve and 88% of nucleoside-experienced patients achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
17 Therapie und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf < 400 Kopien/ml.
All patients with normal ALT at baseline and 88% of patients with abnormal ALT at baseline achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) an mit Lamivudin vorbehandelten Patienten, die mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfiziert waren (Studie ACTG 5127), betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlugsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n = 27).
In a randomised, 48-week double-blind, controlled study of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) in patients co-infected with HIV-1 and chronic hepatitis B with prior lamivudine experience (study ACTG 5127), the mean serum HBV DNA levels at baseline in patients randomised to the tenofovir
Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48 Wochen Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert.
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was associated with a mean change in serum HBV DNA from baseline, in the patients for whom there was 48-week data, of -5.74 log10 copies/ ml (n = 18).
Außerdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.
In addition, 61% of patients had normal ALT at week 48.
Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation:
Experience in patients with persistent viral replication:
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg Emtricitabin werden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten untersucht, die unter der Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA ≥ 1.000 Kopien/ml) zeigten.
The efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) plus 200 mg emtricitabine is being evaluated in a randomised, double-blind study (study GS-US-174-0106), in HBeAg positive and HBeAg negative patients who had persistent viraemia (HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml) while receiving adefovir dipivoxil 10 mg for more than 24 weeks.
Insgesamt führte die Behandlung mit einer Tenofovir- haltigen Therapie in Woche 24 bei 77% (46/60) der Patienten zu HBV-DNA-Titern < 400 Kopien/ml (< 69 I.E./ml) und bei 62% (37/60) der Patienten zu HBV-DNA-Titern unterhalb der Nachweisgrenze (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests).
Overall at week 24, treatment with a tenofovir-containing regimen resulted in 77% (46/ 60) of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) and 62% (37/ 60) of patients with undetectable HBV DNA (below 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas TaqMan HBV assay).
Außerdem hatten 68% (42/62) der Patienten normale ALT-Werte in Woche 24.
In addition, at week 24, the percentage of patients who had normal ALT was 68% (42/ 62).
426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) Patienten wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase untersucht.
Four hundred and twenty-six HBeAg negative (GS-US-174-0102, n = 250) and HBeAg positive (GS-US-174-0103, n = 176) patients were evaluated for genotypic changes in HBV polymerase.
Die genotypische Untersuchung wurde bei allen Patienten mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml in Woche 48 durchgeführt.
Genotypic evaluations were performed on all patients with HBV DNA > 400 copies/ ml at week 48.
Es wurden keine Mutationen, die mit einer Resistenz gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat assoziiert sind, festgestellt.
No mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified.
Tenofovirdisoproxilfumarat ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug und wird in vivo rasch in Tenofovir und Formaldehyd umgewandelt.
Tenofovir disoproxil fumarate is a water soluble ester prodrug which is rapidly converted in vivo to tenofovir and formaldehyde.
Tenofovir wird intrazellulär in Tenofovirmonophosphat und den wirksamen Bestandteil Tenofovirdiphosphat umgewandelt.
Tenofovir is converted intracellularly to tenofovir monophosphate and to the active component, tenofovir diphosphate.
Resorption Nach oraler Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat an HIV-infizierten Patienten wird Tenofovirdisoproxilfumarat schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt.
Absorption Following oral administration of tenofovir disoproxil fumarate to HIV infected patients, tenofovir disoproxil fumarate is rapidly absorbed and converted to tenofovir.
Nahmen HIV-infizierte Patienten mehrfache Dosen Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer Mahlzeit ein, bewirkte dies im Durchschnitt (% Variationskoeffizient) für Tenofovir einen Cmax-Wert von 326 (36,6%) ng/ml, eine AUC0-∞ von 3.324 (41,2%) ng·h/ml und einen Cmin-Wert von 64,4 (39,4%) ng/ml.
Administration of multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate with a meal to HIV infected patients resulted in mean (%CV) tenofovir Cmax, AUC0-∞, and Cmin values of 326 (36.6%) ng/ ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ ml and 64.4 (39.4%) ng/ ml, respectively.
Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat bei nüchternen Patienten betrug ca.
Maximum tenofovir concentrations are observed in serum within one hour of dosing in the fasted state and within two hours when taken with food.
Bei Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die orale Bioverfügbarkeit: die AUC von Tenofovir stieg dabei um circa 40%, der Cmax-Wert um etwa 14%.
Administration of tenofovir disoproxil fumarate with a high fat meal enhanced the oral bioavailability, with an increase in tenofovir AUC by approximately 40% and Cmax by approximately 14%.
Nach Gabe der ersten Dosis Tenofovirdisoproxilfumarat lag der Medianwert für Cmax im Serum zwischen 213 und 375 ng/ml.
Following the first dose of tenofovir disoproxil fumarate in fed patients, the median Cmax in serum ranged from 213 to 375 ng/ ml.
Die Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einer leichten Mahlzeit wirkte sich hingegen nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Tenofovir aus.
However, administration of tenofovir disoproxil fumarate with a light meal did not have a significant effect on the pharmacokinetics of tenofovir.
Verteilung Nach intravenöser Gabe wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im Steady-State auf etwa 800 ml/kg geschätzt.
Distribution Following intravenous administration the steady-state volume of distribution of tenofovir was estimated to be approximately 800 ml/ kg.
In vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer
After oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in the kidney, liver and the intestinal contents (preclinical studies).
Biotransformation In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind.
Biotransformation In vitro studies have determined that neither tenofovir disoproxil fumarate nor tenofovir are substrates for the CYP450 enzymes.
300-fach) als die In-vivo-Konzentrationen waren, hemmte Tenofovir in vitro nicht den Arzneimittel- Metabolismus, der von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoformen, die an der Arzneimittel- Biotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird.
Tenofovir disoproxil fumarate at a concentration of 100 µmol/ l had no
Tenofovirdisoproxilfumarat hatte in einer Konzentration von 100 µmol/l keine Wirkung auf eine der CYP450-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war.
16 effect on any of the CYP450 isoforms, except CYP1A1/ 2, where a small (6%) but statistically significant reduction in metabolism of CYP1A1/ 2 substrate was observed.
Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und Arzneimitteln, die durch CYP450 metabolisiert werden, auftreten.
Based on these data, it is unlikely that clinically significant interactions involving tenofovir disoproxil fumarate and medicinal products metabolised by CYP450 would occur.
Elimination Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70-80% der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden.
Elimination Tenofovir is primarily excreted by the kidney by both filtration and an active tubular transport system with approximately 70-80% of the dose excreted unchanged in urine following intravenous administration.
300 ml/min) geschätzt.
Total clearance has been estimated to be approximately 230 ml/ h/ kg (approximately 300 ml/ min).
210 ml/min), was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt.
Renal clearance has been estimated to be approximately 160 ml/ h/ kg (approximately 210 ml/ min), which is in excess of the glomerular filtration rate.
Nach oraler Gabe liegt die terminale Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12-18 Stunden.
Following oral administration the terminal half-life of tenofovir is approximately 12 to 18 hours.
Die Aufnahme in die proximalen Tubuluszellen erfolgt über den human Organic Anion Transporter (hOAT) 1 und 3 und die Abgabe in den Urin über das Multi Drug Resistant Protein 4 (MRP 4).
Studies have established the pathway of active tubular secretion of tenofovir to be influx into proximal tubule cell by the human organic anion transporters (hOAT) 1 and 3 and efflux into the urine by the multidrug resistant protein 4 (MRP 4).
Linearität/Nichtlinearität Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxilfumarat-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.
Linearity/ non-linearity The pharmacokinetics of tenofovir were independent of tenofovir disoproxil fumarate dose over the dose range 75 to 600 mg and were not affected by repeated dosing at any dose level.
Alter und Geschlecht Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen nicht auf wesentliche geschlechtsspezifische Unterschiede hin.
Age and gender Limited data on the pharmacokinetics of tenofovir in women indicate no major gender effect.
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder älteren Patienten (über 65 Jahre) durchgeführt.
Pharmacokinetic studies have not been performed in children and adolescents (under 18) or in the elderly (over 65).
Die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.
Pharmacokinetics have not been specifically studied in different ethnic groups.
Nierenfunktionsstörung Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Gabe einer Einzeldosis Tenofovirdisoproxil 245 mg an 40 nicht mit HIV- und nicht mit HBV-infizierten Patienten ermittelt, die unterschiedlich stark ausgeprägte Nierenfunktionsstörungen aufwiesen, was auf Basis der Kreatinin-Clearance (Clcr) bei Studienbeginn definiert wurde (normale Nierenfunktion bei Clcr > 80 ml/min; leichte Nierenfunktionsstörung bei Clcr = 50-79 ml/min; mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei Clcr = 30-49 ml/min und schwerwiegende Nierenfunktionsstörung bei Clcr = 10-29 ml/min).
Renal impairment Pharmacokinetic parameters of tenofovir were determined following administration of a single dose of tenofovir disoproxil 245 mg to 40 non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of renal impairment defined according to baseline creatinine clearance (CrCl) (normal renal function when CrCl > 80 ml/ min; mild with CrCl = 50-79 ml/ min; moderate with CrCl = 30-49 ml/ min and severe with CrCl = 10-29 ml/ min).
15.985 (45%) ng·h/ml (schwerwiegende Nierenfunktionsstörung).
Compared with patients with normal renal function, the mean (%CV) tenofovir exposure increased from 2,185 (12%) ng·h/ ml in subjects with CrCl > 80 ml/ min to respectively 3,064 (30%) ng·h/ ml, 6,009 (42%) ng·h/ ml and 15,985 (45%) ng·h/ ml in patients with mild, moderate and severe renal impairment.
19 Maximalkonzentrationen und geringere Cmin– Werte aufweisen als Patienten mit normaler Nierenfunktion.
The dosing recommendations in patients with renal impairment, with increased dosing interval, are expected to result in higher peak plasma concentrations and lower Cmin levels in patients with renal impairment compared with patients with normal renal function.
Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
The clinical implications of this are unknown.
Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (Clcr < 10 ml/min) erhöhten sich die Tenofovir-Konzentrationen zwischen den einzelnen Hämodialyse-Sitzungen im Verlauf von 48 Stunden beträchtlich, wobei ein mittlerer Cmax-Wert von 1.032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42.857 ng·h/ml erreicht wurden.
In patients with end-stage renal disease (ESRD) (CrCl < 10 ml/ min) requiring haemodialysis, between dialysis tenofovir concentrations substantially increased over 48 hours achieving a mean Cmax of 1,032 ng/ ml and a mean AUC0-48h of 42,857 ng·h/ ml.
Es wird empfohlen, das Dosisintervall von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) anzupassen.
It is recommended that the dosing interval for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) is modified in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min or in patients who already have ESRD and require dialysis (see section 4.2).
Bei nicht hämodialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.
The pharmacokinetics of tenofovir in non-haemodialysis patients with creatinine clearance < 10 ml/ min and in patients with ESRD managed by peritoneal or other forms of dialysis have not been studied.
Leberfunktionsstörung Es wurde eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil an nicht mit HIV- und nicht mit HBV-infizierten Patienten angewendet, die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberfunktionsstörungen aufwiesen (Definition gemäß Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation).
17 Hepatic impairment A single 245 mg dose of tenofovir disoproxil was administered to non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of hepatic impairment defined according to Child-Pugh-Turcotte (CPT) classification.
Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht gravierend verändert, daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
Tenofovir pharmacokinetics were not substantially altered in subjects with hepatic impairment suggesting that no dose adjustment is required in these subjects.
Bei Patienten mit mittelgradigen Leberfunktionsstörungen lag die Cmax bei 289 (46,0%) ng/ml und die AUC bei 2.310 (43,5%) ng·h/ml, bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung lagen die Werte für Cmax bei 305 (24,8%) ng/ml und für die AUC bei 2.740 (44,0%) ng·h/ml.
The mean (%CV) tenofovir Cmax and AUC0-∞ values were 223 (34.8%) ng/ ml and 2,050 (50.8%) ng·h/ ml, respectively, in normal subjects compared with 289 (46.0%) ng/ ml and 2,310 (43.5%) ng·h/ ml in subjects with moderate hepatic impairment, and 305 (24.8%) ng/ ml and 2,740 (44.0%) ng·h/ ml in subjects with severe hepatic impairment.
Intrazelluläre Pharmakokinetik In nicht-proliferativen menschlichen peripheren Monozyten im Blut (PBMCs) beträgt die Halbwertzeit von Tenofovirdiphosphat etwa 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämagglutinin- stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden liegt.
Intracellular pharmacokinetics In non-proliferating human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) the half-life of tenofovir diphosphate was found to be approximately 50 hours, whereas the half-life in phytohaemagglutinin- stimulated PBMCs was found to be approximately 10 hours.
Vorklinische Untersuchungen an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität am Gastrointestinaltrakt, an der Niere und am Knochen sowie eine Verringerung der Serumphosphat- Konzentration.
Preclinical studies conducted in rats, dogs and monkeys revealed target organ effects in gastrointestinal tract, kidney, bone and a decrease in serum phosphate concentration.
Die Ergebnisse aus den Versuchen an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin.
Findings in the rat and monkey studies indicated that there was a substance-related decrease in intestinal absorption of phosphate with potential secondary reduction in bone mineral density.
Allerdings konnten die diesen Toxizitäten zugrunde liegenden Mechanismen nicht abschließend ermittelt werden.
However, no conclusion could be drawn on the mechanism(s) underlying these toxicities.
Es wurden Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen durchgeführt.
Reproductive studies were conducted in rats and rabbits.
Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungs- oder Fertilitätsparameter bzw.
There were no effects on mating or fertility parameters or on any pregnancy or foetal parameter.
Schwangerschaft oder fetale Parameter.
There were no gross foetal alterations of soft or skeletal tissues.
Makroskopisch wurden keine Veränderungen an den Weichteilen oder Skeletten der Feten festgestellt.
Tenofovir disoproxil fumarate reduced the viability index and weight of pups in peri- post natal toxicity studies.
Genotoxizitätsstudien zeigten für Tenofovirdisoproxilfumarat im In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen ein negatives Ergebnis, waren jedoch positiv für die Auslösung von Vorwärtsmutationen im In-vitro-Maus-Lymphom-L5178Y-Zell-Assay – unabhängig davon, ob eine S9-Stoffwechselaktivierung vorlag oder nicht.
Genotoxicity studies have shown that tenofovir disoproxil fumarate was negative in the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay but was positive for inducing forward mutations in the in vitro L5178Y mouse lymphoma cell assay in the presence or absence of S9 metabolic activation.