qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Insbesondere wenn mehr als eine Einmaldosis Midazolam gegeben wird, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung von Nelfinavir mit Amiodaron, Chinidin, Pimozid und Ergotamin-Derivaten kontraindiziert.
Similarly, concomitant administration of nelfinavir with any of amiodarone, quinidine, pimozide and ergot derivatives is contraindicated.
Daher sollte bei solchen Patienten besonders auf mögliche toxische Wirkungen dieser Arzneimittel geachtet werden.
For other compounds that are substrates for CYP3A (e. g., calcium channel blockers including bepridil, immunosuppressants including tacrolimus and ciclosporin, and sildenafil) plasma concentrations may be elevated when co-administered with VIRACEPT; therefore, patients should be monitored for toxicities associated with such medicinal products.
Die Anwendung von 750 mg Nelfinavir dreimal täglich und einem oralen Kontrazeptivum mit einer Kombination von 0,4 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol über einen Zeitraum von 7 Tagen führte zu einer 47%igen Abnahme der AUC von Ethinylestradiol und einer 18%igen Abnahme der Plasma-AUC von Norethisteron.
Oral contraceptives: administration of nelfinavir 750 mg TID and a combination oral contraceptive which included 0.4 mg of norethindrone and 35 μ g of 17 α -ethinylestradiol for 7 days resulted in a 47% decrease in ethinylestradiol and an 18% decrease in norethindrone plasma AUC.
Andere empfängnisverhütende Maßnahmen sollten in Betracht gezogen werden.
Alternative contraceptive measures should be considered.
Tabelle 1:
8 Table 1:
Wechselwirkungen:
Drug Interactions:
Änderung der pharmakokinetischen Parameter der
Changes in Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drug in the Presence of Nelfinavir Co-administered Drug, Dose
medikation,
Nelfinavir Dose
Begleitmedikamente, die zusammen mit Nelfinavir angewendet werden in% AUC Cmax Cmin Kommentar
% Change of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters AUC Cmax Cmin
Ritonavir 500 mg Einzeldosis
Other/
6 x 750 mg dreimal täglich
Comment Other Protease Inhibitors (PIs) Ritonavir 500 mg 750 mg TID single dose X 6 doses
Indinavir 800 mg Einzeldosis
Indinavir 800 mg 750 mg TID single dose X 7 days
Indinavir mit ↑ 500% Nelfinavir wurde nicht untersucht.
trough at 8 The safety of hrs combination ↑ 500% indinavir + nelfinavir has not been established.
Saquinavir
Saquinavir soft gelatin capsule 1200 mg single dose
750 mg
750 mg TID X 4 days
täglich x 4 Tage
Amprenavir
mg dreimal
750 mg TID
täglich
No dosage
Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich.
800 mg TID Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg einmal täglich
adjustment for needed for either product
750 mg dreimal täglich
Efavirenz 600 mg 750 mg TID QD
Keine Dosisanpassung erforderlich.
No dose adjustment needed
Delavirdin 400 mg
Delavirdine 400 mg TID Nevirapine
diese Kombination wird nicht empfohlen.
Safety of combination not established; combination not recommended.
Nevirapin
See text
750 mg dreimal täglich
Metabolic enzyme inducers Rifabutin 300 mg 750 mg TID QD
Rifabutin 150 mg einmal täglich
Dosage reduction of rifabutin to 150 mg QD is necessary when nelfinavir 750 mt TID or
750 mg dreimal täglich
Rifabutin 150 mg 750 mg TID QD*** HMG-CoA reductatse inhibitors∞
dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich angewendet wird.
1250 mg BID and rifabutin are co- administered.
1250 mg zweimal täglich
Simvastatin 20 mg 1250 mg BID QD∞
Siehe Absatz zu den HMG-CoA- Reduktasehemmern.
See text on HMG-CoA reductase inhibitors.
Atorvastatin 10 mg einmal täglich
Combination of simvastatin and nelfinavir is
1250 mg zweimal täglich
Atorvastatin 1250 mg BID 10 mg QD∞
nicht empfohlen.
not recommended.
Wenn Atorvastatin zusammen mit Nelfinavir eingenommen wird, sollte die geringstmögliche Dosierung von Atorvastatin angewendet werden.
When used with nelfinaivr, the lowest possible dose of atorvastatin would be administered.
Ist eine Therapie mit HMG-CoA- Reduktasehemmern zusammen mit Nelfinavir angezeigt, dann wird eine Kombination mit Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
If treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is indicated in combination with nelfinavir, pravastatin or fluvastatin is recommended.
↑ Indiziert eine Zunahme, ↓ indiziert eine Abnahme, ↔ indiziert eine minimale Änderung (< 10%).
↑ Indicates increase, ↓ indicates decrease, ↔ indicates minimal change (< 10%).
Änderungen in den pharmakokinetischen Parametern von Nelfinavir bei gleichzeitiger Anwendung von Begleitmedikamenten
Changes in Pharmacokinetic Parameters for Nelfinavir in the Presence of the Co-administered Drug
Begleit-
Co-
Änderung der pharmakok inetischen Parameter von
% Change of Nelfinavir Pharmacokinetic Parameters
medikation,
administered Drug, Dose
Dosis Dosis
Dose
in% Kommentar
Other/ Comment
Ritonavir 500 mg zweimal täglich, 3 Gaben
Other Protease Inhibitor (PIs) Ritonavir
750 mg Einzeldosis
Single dose
Eliminationshalbwertszeit ↑ 156%
↑ 156%
Ritonavir 100 oder 1250 mg 200 mg zweimal zweimal
Ritonavir 100 or 1250 mg BID 200 mg BID (morning
AUC des M8 Metaboliten ↑ 74%
AUC of M8 metabolite* ↑ 74%
täglich täglich
administration)
Bzgl.
See Sec.
Entstehung und Metabolisierung von M8
5.2 regarding the formation and further metabolism of M8.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
The clinical relevance of these findings has not been established.
Ritonavir 100 oder 1250 mg 200 mg zweimal zweimal
Ritonavir 100 or 1250 mg BID 200 mg BID (evening
AUC des Metaboliten M8 ↑ 86%
AUC of M8 metabolite* ↑ 86%
Indinavir 800 mg
Indinavir 800 mg Q8H X 7 days
750 mg
750 mg single dose
↑ 22%
Elimination half live ↑ 22% The safety of the combination has not been established
1200 mg dreimal täglich
Saquinavir 1200 mg TID
Einzeldosis
750 mg single dose
Amprenavir 800 mg dreimal täglich
Amprenavir 800 mg TID
750 mg dreimal täglich
750 mg TID
Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich.
No dosage adjustment for needed for either product
Efavirenz 600 mg einmal täglich
Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD
Keine Dosisanpassung erforderlich.
No dosage adjustment needed
Delavirdin 400 mg 750 mg
Delavirdine 400 mg TID Nevirapine
wurde nicht untersucht; diese Kombination wird
Safety of combination not established; combination not recommended.
täglich
See text
Rifabutin 300 mg
Metabolic enzyme inducers Rifabutin 300 mg QD
Eine Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg
Dosage reduction of rifabutin to 150 mg QD is necessary when nelfinavir 750 mt TID or
Rifabutin 150 mg einmal täglich
Rifabutin 150 mg QD
zweimal täglich und Rifabutin angewendet werden.
1250 mg BID and rifabutin are co-administered.
1250 mg dreimal täglich
1250 mg BID
↑ Indiziert eine Zunahme, ↓ indiziert eine Abnahme, ↔ indiziert eine minimale Änderung (< 10%).
↑ Indicates increase, ↓ indicates decrease, ↔ indicates minimal change (< 10%)
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten wurden mit einer systemischen Exposition, die mit der unter der klinischen Dosis vergleichbar ist, keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet.
No treatment-related adverse reactions were seen in animal reproductive toxicity studies in rats at doses providing systemic exposure comparable to that observed with the clinical dose.
Klinische Erfahrungen mit Schwangeren sind begrenzt.
Clinical experience in pregnant women is limited.
VIRACEPT soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Föten rechtfertigt.
VIRACEPT should be given during pregnancy only if the expected benefit justifies the possible risk to the foetus.
HIV-infizierten Frauen wird empfohlen, ihre Kinder unter keinen Umständen zu stillen, um eine HIV- Übertragung zu vermeiden.
It is recommended that HIV-infected women must not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass Nelfinavir in die Muttermilch übertritt.
Studies in lactating rats showed that nelfinavir is excreted in breast milk.
Es liegen keine Angaben darüber vor, ob Nelfinavir in die humane Muttermilch übertritt.
There is no data available on nelfinavir excretion into human breast milk.
Mütter sind anzuweisen, das Stillen abzubrechen, wenn sie mit VIRACEPT behandelt werden.
Mothers must be instructed to discontinue breast-feeding if they are receiving VIRACEPT.
VIRACEPT hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
VIRACEPT has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Die Sicherheit der VIRACEPT 250 mg Tablette wurde in kontrollierten klinischen Studien mit über 1300 Patienten untersucht.
The safety of the VIRACEPT 250 mg tablet was studied in controlled clinical trials with over 1300 patients.
Die Mehrzahl der Patienten in diesen Studien erhielt entweder 750 mg dreimal täglich, entweder allein oder in Kombination mit Nukleosid-Analoga, oder 1250 mg zweimal täglich in Kombination mit Nukleosid-Analoga.
The majority of patients in these studies received either 750 mg TID either alone or in combination with nucleoside analogues or 1250 mg BID in combination with nucleoside analogues.
Diarrhö, Übelkeit und Hautausschlag.
The following adverse events with an at least possible relationship to nelfinavir (i.e. adverse reactions) were reported most frequently: diarrhoea, nausea, and rash.
11 Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Nelfinavir
Adverse reactions from clinical trials with nelfinavir
Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Adverse reactions in clinical studies are summarised in Table 3.
Die Tabelle enthält ebenso klinisch bedeutsame Laborwertveränderungen, die unter Nelfinavir (nach 48 Wochen) beobachtet wurden.
The list also includes marked laboratory abnormalities that have been observed with nelfinavir (at 48 weeks).
Häufigkeiten der Nebenwirkungen und klinisch bedeutsame Laborwertveränderungen aus Phase II und Phase III Studien (sehr häufig [≥1/10]; häufig [≥1/100, < 1/10]):
Incidences of Adverse Reactions and marked laboratory abnormalities from the phase II and phase III studies.
Organsystem Häufigkeit
(Very common (≥ 10%); common (≥ 1% and < 10%) Body System Frequency of Reaction
Erkrankungen des Gastrointestinatrakts
Gastrointestinal disorders
Alle Grade
All Grades
Diarrhö Übelkeit, Flatulenz
Diarrhoea Nausea, flatulence,
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Untersuchungen
Skin and subcutaneous tissue disorders Common Investigations
Erhöhte Alaninaminotransferase (ALAT), erhöhte Aspartataminotransferase (ASAT), Neutropenie, erhöhte Blutkreatininphosphokinase (CPK), Abnahme der Neutrophilenzahl
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, neutropenia, blood creatinine phosphokinase increased, neutrophil count decreased
Kinder und Neugeborene:
Children and neonates:
Insgesamt erhielten ungefähr 400 Patienten in pädiatrischen Behandlungsstudien (Studie 524, 566, PACTG 377/725 und PENTA-7) Nelfinavir über einen Zeitraum von bis zu 96 Wochen.
A total of approximately 400 patients received nelfinavir in paediatric treatment trials (Studies 524, 556, PACTG 377/725, and PENTA-7) for up to 96 weeks.
Das Nebenwirkungsprofil, welches in den pädiatrischen Studien beobachtet wurde, war ähnlich dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen.
The adverse reaction profile seen during paediatric clinical trials was similar to that for adults.
Diarrhö war die bei Kindern am häufigsten berichtete Nebenwirkung.
Diarrhoea was the most commonly reported adverse event in children.
Neutropenie/Leukopenie war die am häufigsten beobachtete Laboranomalie.
Neutropenia/leukopenia was the most frequently observed laboratory abnormality.
Während dieser Studien brachen weniger als 13% aller Patienten die Behandlung auf Grund von Nebenwirkungen ab.
During these trials less than 13% of patients in total discontinued treatment due to adverse events.
Schwerwiegende und nicht schwerwiegende Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung (in denen Nelfinavir als einziger Proteaseinhibitor oder in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Therapie eingenommen wurde), die nicht vorher schon im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind und für die ein Kausalzusammenhang mit Nelfinavir nicht ausgeschlossen werden kann, sind nachfolgend zusammengefasst.
Post-marketing experience with nelfinavir Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where nelfinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with other antiretroviral therapy), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to nelfinavir cannot be excluded, are summarised below.
Da diese Daten aus dem Spontanmeldesystem stammen, sind die Häufigkeitsangaben nicht bestätigt.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is not confirmed.
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Bronchospasmus, Fieber, Juckreiz, Gesichtsödem und Ausschlag (makulopapulär oder bullös).
Uncommon (≥ 0.1% - ≤ 1%): hypersensitivity including bronchospasm, pyrexia, pruritus, facial oedema and rash (maculopapular or bullous).
Erstmaliges Auftreten eines Diabetes mellitus oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus.
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): new onset diabetes mellitus, or exacerbation of existing diabetes mellitus.
Gelegentlich – selten (≥ 0,01% - ≤ 1%):
11 Uncommon - rare (≥ 0.01% - ≤ 1%):
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellem und viszeralem Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Vermehrte spontane Blutungen bei Patienten mit Hämophilie.
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): increased spontaneous bleeding in patients with haemophilia.
Selten (≥0,01% - ≤0,1%):
Gastrointestinal disorders:
Erbrechen, Pankreatitis/erhöhte Amylase-Werte im Blut.
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): abdominal distension, Uncommon (≥ 0.1% - ≤ 1%): vomiting, pancreatitis/blood amylase increased.
Selten (≥0,01% - ≤0,1%):
Hepatobiliary disorders:
Hepatitis, anormale Leberenzymwerte und Gelbsucht bei Anwendung von Nelfinavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): hepatitis, abnormal liver enzymes and jaundice when nelfinavir is used in combination with other antiretroviral agents.
Sehr selten (≤0,01%), einschließlich Einzelfälle:
Very rare (≤ 0.01%), including isolated reports:
Selten (≥0,01% - ≤0,1%):
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%):
Erhöhung der CPK-Werte, Myalgie, Myositis und Rhabdomyolyse wurden für PIs, insbesondere bei Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet.
Blood creatine phosphokinase increased, myalgia, myositis and rhabdomyolysis have been reported with PIs, particularly in combination with nucleoside analogues.
Zusätzliche Nebenwirkungen sind nach der Markteinführung berichtet worden und nachstehend aufgelistet.
Additional adverse reactions have been reported in the post-marketing experience and are listed below.
Hypertriglyzeridämie, Anämie, erhöhte Milchsäure im Blut und Pneumonie.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown: hypertriglyceridemia, anaemia, blood lactic acid increased, and pneumonia.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktazidämie (siehe Abschnitt 4.4).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von VIRACEPT beim Menschen vor.
Human experience of acute overdose with VIRACEPT is limited.
Im Falle einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot für Nelfinavir.
There is no specific antidote for overdose with nelfinavir.
Falls erforderlich, sollte die Elimination von nicht resorbiertem Nelfinavir durch Erbrechen oder Magenspülung vorgenommen werden.
If indicated, elimination of unabsorbed nelfinavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Aktivkohle kann ebenfalls zur Entfernung von nicht resorbiertem Nelfinavir gegeben werden.
Administration of activated charcoal may also be used to aid removal of unabsorbed nelfinavir.
Da Nelfinavir zu einem hohen Anteil proteingebunden ist, kann es durch Dialyse nicht in nennenswerten Mengen aus dem Blut entfernt werden.
Since nelfinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to significantly remove it from blood.
Überdosierungen von Nelfinavir könnten theoretisch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls beim EKG einhergehen (siehe auch Abschnitt 5.3).
Overdoses of nelfinavir could theoretically be associated with prolongation of the QT-interval of the ECG (see also section 5.3).
Deshalb muss eine Überwachung bei überdosierten Patienten gewährleistet sein.
Monitoring of overdosed patients is warranted.
Direkt wirkende antivirale Mittel, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group:direct acting antivirals, ATC code:
J05A E04.
J05AE04.
Wirkungsmechanismus:
12 Mechanism of action:
Diese Spaltung
HIV protease is an enzyme required for the proteolytic cleavage of the viral polyprotein precursors to the individual proteins found in infectious HIV.
13 der viralen Polyproteine ist der entscheidende Schritt für die Reifung des infektiösen Virus.
The cleavage of these viral polyproteins is essential for the maturation of infectious virus.
Nelfinavir bindet reversibel an das aktive Zentrum der HIV-Protease und verhindert auf diese Weise die Spaltung der Polyproteine, was zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viruspartikel führt.
Nelfinavir reversibly binds to the active site of HIV protease and prevents cleavage of the polyproteins resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Die antivirale Aktivität von Nelfinavir in vitro wurde sowohl bei akuten als auch bei chronischen HIV-Infektionen in lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren Blutlymphozyten und Monozyten/Makrophagen nachgewiesen.
Antiviral activity in vitro: the antiviral activity of nelfinavir in vitro has been demonstrated in both HIV acute and chronic infections in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood lymphocytes and monocytes/macrophages.
Nelfinavir erwies sich gegen ein breites Spektrum von Laborerregerstämmen und klinischen Isolaten von HIV-1 und des HIV-2- Stammes ROD als wirksam.
Nelfinavir was found to be active against a broad range of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and the HIV-2 strain ROD.
Die EC95 (95% Wirkkonzentration) von Nelfinavir lag zwischen 7 und 111 nM (im Mittel 58 nM).
The EC95 (95% effective concentration) of nelfinavir ranged from 7 to 111 nM (mean of 58 nM).
Nelfinavir zeigte als Bestandteil einer Kombination mit den Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC) und Stavudin (d4T) additive bis synergistische Wirkungen gegen HIV, ohne dabei die Zytotoxizität zu verstärken.
Nelfinavir demonstrated additive to synergistic effects against HIV in combination with reverse transcriptase inhibitors zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) and stavudine (d4T) without enhanced cytotoxicity.
Resistenzen gegen den Wirkstoff:
Drug Resistance:
HIV-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir wurden in vitro selektiert.
HIV isolates with reduced susceptibility to nelfinavir have been selected in vitro.
HIV-Isolate von ausgewählten Patienten, die mit Nelfinavir allein oder in Kombination mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren behandelt worden waren, wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 bis 82 Wochen auf phänotypische (n = 19) und genotypische (n = 19 5, von denen 157 auswertbar waren) Veränderungen überwacht.
HIV isolates from selected patients treated with nelfinavir alone or in combination with reverse transcriptase inhibitors were monitored for phenotypic (n=19) and genotypic (n=195, 157 of which were assessable) changes in clinical trials over a period of 2 to 82 weeks.
Bei > 10% der Patienten mit auswertbaren Isolaten wurden eine oder mehrere virale Proteasemutationen bei den Aminosäuren- Positionen 30, 35, 36, 46, 71, 77 und 88 gefunden.
One or more viral protease mutations at amino acid positions 30, 35, 36, 46, 71, 77 and 88 were detected in > 10% of patients with assessable isolates.
Von 19 Patienten, bei denen phänotypische und genotypische Untersuchungen an klinischen Isolaten durchgeführt wurden, zeigten 9 Patienten eine reduzierte Empfindlichkeit (5- bis 93-fach) gegenüber Nelfinavir in vitro.
Of 19 patients for whom both phenotypic and genotypic analyses were performed on clinical isolates, 9 patients isolates showed reduced susceptibility (5- to 93-fold) to nelfinavir in vitro.
Die Isolate aller 9 Patienten verfügten über eine oder mehrere Mutationen im viralen Protease-Gen.
Isolates from all 9 patients possessed one or more mutations in the viral protease gene.
Die Aminosäure-Position 30 schien der häufigste Mutationsort zu sein.
Amino acid position 30 appeared to be the most frequent mutation site.
Die Gesamtinzidenz der D30N-Mutation in der viralen Protease der auswertbaren Isolate (n = 157) von Patienten, die Nelfinavir als Monotherapie oder in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin oder Stavudin erhalten hatten, betrug 54,8%.
The overall incidence of the D30N mutation in the viral protease of assessable isolates (n=157) from patients receiving nelfinavir monotherapy or nelfinavir in combination with zidovudine and lamivudine or stavudine was 54.8%.
Die Gesamtinzidenz anderer Mutationen, die mit primärer PI-Resistenz assoziiert war, betrug 9,6% bei der L90M-Substitution, wogegen Substitutionen bei den Positionen 48, 82 und 84 nicht beobachtet wurden.
The overall incidence of other mutations associated with primary PI resistance was 9.6% for the L90M substitution where as substitutions at 48, 82 and 84 were not observed.
Kreuzresistenz:
Cross resistance:
HIV-Isolate von 5 Patienten während einer Nelfinavir-Therapie zeigten im Vergleich zu entsprechenden Ausgangsisolaten eine 5- bis 93-fache Verminderung der Nelfinavir- Empfindlichkeit in vitro, aber keine gleichzeitig einhergehende Verminderung der Empfindlichkeit gegenüber Indinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Amprenavir in vitro.
HIV isolates obtained from 5 patients during nelfinavir therapy showed a 5- to 93-fold decrease in nelfinavir susceptibility in vitro when compared to matched baseline isolates but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to indinavir, ritonavir, saquinavir or amprenavir in vitro.
Umgekehrt zeigten nach einer Ritonavir-Therapie 6 von 7 klinischen Isolaten neben einer verminderten Ritonavir-Empfindlichkeit (8- bis 113-fach) in vitro im Vergleich zum Ausgangswert auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir in vitro (5- bis 40-fach).
Conversely, following ritonavir therapy, 6 of 7 clinical isolates with decreased ritonavir susceptibility (8- to 113-fold) in vitro compared to baseline also exhibited decreased susceptibility to nelfinavir in vitro (5- to 40 fold).
Ein HIV-Isolat von einem Patienten unter Saquinavir-Therapie zeigte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir (7-fach), aber keine gleichzeitig einhergehende, verminderte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir.
An HIV isolate obtained from a patient receiving saquinavir therapy showed decreased susceptibility to saquinavir (7- fold) but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to nelfinavir.
Kreuzresistenz zwischen Nelfinavir und Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ist wegen verschiedener Zielenzyme unwahrscheinlich.
Cross-resistance between nelfinavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely because different enzyme targets are involved.
Klinische Isolate (n = 5) mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin, Lamivudin oder Nevirapin bleiben gegenüber Nelfinavir in vitro vollkommen empfindlich.
Clinical isolates (n=5) with decreased susceptibility to zidovudine, lamivudine, or nevirapine remain fully susceptible to nelfinavir in vitro.
Es hat sich gezeigt, dass die Monotherapie mit Nelfinavir oder die Behandlung in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln die Viruslast reduziert und die CD4-Zellzahlen bei HIV-1-seropositiven Patienten erhöht.
Clinical pharmacodynamic data: treatment with nelfinavir alone or in combination with other antiretroviral agents has been documented to reduce viral load and increase CD4 cell counts in HIV-1 seropositive patients.
Die bei Nelfinavir-Monotherapie beobachteten Abnahmen der HIV-RNA waren weniger ausgeprägt und von kürzerer Dauer.
Decreases in HIV RNA observed with nelfinavir monotherapy were less pronounced and of shorter duration.
In mehreren Studien mit HIV-1-infizierten Patienten wurde die Wirkung von Nelfinavir (allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf biologische Surrogatmarker des Krankheitsstadiums, CD4-Zellzahlen und virale RNA, untersucht.
The effects of nelfinavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity, CD4 cell count and viral RNA, were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
Die Wirksamkeit der zweimal täglichen Gabe ist gegenüber der dreimal täglichen Gabe von VIRACEPT 250 mg Tabletten vorwiegend bei jenen Patienten untersucht worden, die nicht mit PIs vorbehandelt waren.
The efficacy of the BID regimen has been evaluated versus the TID regimen with VIRACEPT 250 mg tablets primarily in patients naïve to PIs.
In einer randomisierten, offenen Studie wurde die mit 1250 mg Nelfinavir zweimal täglich und mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich erreichte Suppression der HIV-RNA bei
A randomised open-label study compared the HIV RNA suppression of nelfinavir 1250 mg BID versus nelfinavir 750 mg TID in PI naïve patients also receiving stavudine (30-40 mg BID) and lamivudine (150 mg BID).
Woche Bestimmungs- methode
13 Proportion of patients with HIV RNA below LOQ (sensitive and ultrasensitive assays) at Week 48 Assay
Analyse
Analysis Observed data
VIRACEPT zweimal täglich (%)
Viracept BID (%) 135/164 (82%)
VIRACEPT dreimal täglich (%)
Viracept TID (%) 146/169 (86%)
95 %- Konfidenz- intervall
95% CI (-12, +4)
Messwerte
Sensitive
LOCF ITT (NC = F) Messwerte
LOCF ITT (NC = F) Observed data
145/200 (73%) 135/200 (68%) 114/164 (70%)
145/200 (73%) 135/200 (68%) 114/164 (70%)
161/206 (78%) 146/206 (71%) 125/169 (74%)
161/206 (78%) 146/206 (71%) 125/169 (74%)
(-14, +3) (-12, +6) (-14, +5)
(-14, +3) (-12, +6) (-14, +5)
121/200 (61%) 114/200 (57%)
121/200 (61%) 114/200 (57%)
136/206 (66%) 125/206 (61%)
136/206 (66%) 125/206 (61%)
(-15, +4) (-13, +6)
(-15, +4) (-13, +6)
LOCF = Last observation carried forward ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures (Patienten, die die Studie nicht abgeschlossen haben, werden statistisch als Patienten gewertet, bei denen die Therapie versagt hat.)
ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures
Bei zweimal täglicher Gabe wurden statistisch signifikant höhere maximale Plasmakonzentrationen von Nelfinavir erreicht als bei dreimal täglicher Gabe.
The BID regimen produced statistically significantly higher peak nelfinavir plasma levels versus the TID regimen.
Geringfügige, nicht statistisch signifikante Unterschiede wurden hinsichtlich anderer pharmakokinetischer Kenngrößen beobachtet, ohne tendenziellen Vorteil eines Regimes gegenüber dem anderen.
Small, non-statistically significant differences were observed in other pharmacokinetic parameters with no trend favouring one regimen over the other.
Obwohl die Studie 542 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Regimen hinsichtlich der Wirksamkeit bei einem vornehmlich antiretroviral unvorbehandelten Patientenkollektiv aufzeigte, ist die Bedeutung dieser Ergebnisse für antiretroviral vorbehandelte Patienten nicht bekannt.
Although study 542 showed no statistically significant differences between the two regimens in efficacy in a predominantly antiretroviral naïve patient population, the significance of these findings for antiretroviral experienced patients is unknown.
Die mittlere Abnahme der Plasma-HIV-RNA in der 24.
In a study of 297 HIV-1 seropositive patients receiving zidovudine and lamivudine plus nelfinavir (2 different doses) or zidovudine and lamivudine alone, the mean baseline CD4 cell count was 288 cells/mm3 and the mean baseline plasma HIV RNA was 5.21 log10 copies/ml (160,394 copies/ml).
Woche, bestimmt mit einer PCR-Methode (< 400 Kopien/ml), betrug 2,33 log10 bei den Patienten unter Kombinationstherapie mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich im Vergleich zu 1,34 log10 bei den Patienten, die ausschließlich mit Zidovudin und Lamivudin behandelt wurden.
The mean decrease in plasma HIV RNA using a PCR assay (< 400 copies/ml) at 24 weeks was 2.33 log10 in patients receiving combination therapy with nelfinavir 750 mg TID, compared to 1.34 log10 in patients receiving zidovudine and lamivudine alone.
Die mittleren CD4-Zellzahlen waren in der 24.
At 24 weeks, the percentage of patients whose plasma HIV RNA levels had decreased to below the limit of detection of the assay (< 400 copies/ml) were 81% and 8% for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
Woche um 150 Zellen/mm3 in den mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich plus Zidovudin und Lamivudin bzw. um 95 Zellen/mm3 in den mit Zidovudin und Lamivudin allein behandelten Gruppen angestiegen.
Mean CD4 cell counts at 24 weeks were increased by 150 and 95 cells/mm3 for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
Woche.
At 48 weeks, approximately 75% of the patients treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine remained below the level of detection of the assay (< 400 copies/ml); mean increase in CD4 cell counts was 198 cells/mm3 at 48 weeks in this group.
Der Anteil der Patienten, bei denen Nebenwirkungen jeglicher Intensität auftraten, war in beiden Gruppen gleich, unabhängig von der Studienmedikation.
No important differences in safety or tolerability were observed between the BID and TID dosing groups, with the same proportion of patients in each arm experiencing adverse events of any intensity, irrespective of relationship to trial medication.
Die Plasmalevel bestimmter HIV-1-Proteaseinhibitoren, die vorwiegend von CYP3A4 metabolisiert werden, können bei gleichzeitiger Verabreichung von nieder dosiertem Ritonavir, welches ein Inhibitor dieses Metabolismus ist, ansteigen.
Plasma levels of certain HIV-1 protease inhibitors, which are metabolised predominantly by CYP3A4, can be increased by the co-administration of low-dose ritonavir, which is an inhibitor of this metabolism.
Behandlungsmuster für einige Proteaseinhibitoren, die an dieser Interaktion beteiligt sind, benötigen die gleichzeitige Verabreichung von nieder dosiertem Ritonavir (boosting), um die Plasmaspiegel anzuheben und die antivirale Wirkung zu optimieren.
Treatment paradigms for several protease inhibitors, which are subject to this interaction, require the co-administration of low-dose ritonavir (‘boosting’) in order to enhance plasma levels and optimise antiviral efficacy.
Deshalb scheint die gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir und nieder dosiertem
Plasma levels of nelfinavir, which is metabolised predominantly by CYP2C19 and only partially by CYP3A4, are not greatly increased by co-administration with ritonavir, and therefore co-administration of nelfinavir with low-dose ritonavir does not appear to be beneficial.
In zwei Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von ungeboostertem Nelfinavir mit Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitoren, jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verglichen.
Two studies have compared the safety and efficacy of nelfinavir (unboosted) with ritonavir- boosted protease inhibitors, each in combination with other antiretroviral agents.
Die Studie M98-863 ist eine randomisierte Doppelblindstudie mit 653 antiretroviral unbehandelten Patienten, bei denen Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich, n = 326) verglichen mit Nelfinavir (750 mg dreimal täglich, n = 327) untersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) und Stavudin (40 mg zweimal täglich).
Study M98-863 is a randomised, double blind trial of 653 antiretroviral-naïve patients investigating lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) compared to nelfinavir (750 mg TID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and stavudine (40 mg twice daily).
Lopinavir/Ritonavir-Behandlungsgruppe.
Median baseline HIV-1 RNA was 4.98 log10 copies/ml and 5.01 log10 copies/ml in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir treatment groups respectively.
Der mittlere Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 232 Zellen/mm3 in beiden Gruppen.
Median baseline CD4+ cell count was 232 cells/mm3 in both groups.
Woche betrug bei 63% der Nelfinavir-Patienten und bei 75% der Lopinavir/Ritonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml, wobei bei 52% der Nelfinavir und bei 67% der Lopinavir/Ritonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug (intent to treat, Fehlen = Versagen).
At week 48, 63% nelfinavir and 75% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 400 copies/ml, whereas 52% nelfinavir and 67% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, missing = failure).
Woche 195 Zellen/mm3 und 207 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw.
The mean increase from baseline in CD4+ cell count at week 48 was 195 cells/mm3 and 207 cells/mm3 in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir groups
Lopinavir/Ritonavir-Gruppe.
14 respectively.
Während der gesamten 48 Therapiewochen hatte ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten im Lopinavir/Ritonavir-Arm eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Vergleich zum Nelfinavir-Arm.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the lopinavir/ritonavir arm had HIV-1 RNA < 50 copies/ml compared to the nelfinavir arm.
Die Studie APV30002 ist eine randomisierte offene Studie mit 649 antiretroviral unbehandelten Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, bei denen Fosamprenavir/Ritonavir (1400/200 mg einmal täglich, n = 322) verglichen mit Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich, n = 327) untersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) und Abacavir (300 mg zweimal täglich).
Study APV30002 is a randomised, open-label trial of 649 antiretroviral treatment naïve patients with advanced HIV-disease, investigating fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg QD n=322) compared to nelfinavir (1250 mg BID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and abacavir (300 mg twice daily).
Der mittlere Ausgangswert der HIV-1-RNA betrug 4,8 log10 Kopien/ml in beiden Behandlungsgruppen.
Median baseline HIV-1 RNA was 4.8 log10 copies/ml in both treatment groups.
Der mittlere Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 177 und 166 x106 Zellen/l in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir/Ritonavir-Gruppe.
Median baseline CD4+ cell counts were 177 and 166 x106 cells/l for the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
Woche wurde die Nicht- Unterlegenheit bei 68% der Patienten in der Gruppe, die mit Nelfinavir behandelt worden waren, gezeigt und bei 69% der mit Fosamprenavir/Ritonavir behandelten Patienten betrug die HIV-1-RNA im Plasma < 400 Kopien/ml, während bei 53% der Nelfinavir und 55% der Fosamprenavir/Ritonavir- Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug (intent to treat, Rückfall/Abbruch = Versagen).
At week 48, non-inferiority was shown with 68% of patients in the group treated with nelfinavir and 69% patients treated with fosamprenavir/ritonavir having plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ml whereas 53% in the nelfinavir and 55% in the fosamprenavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, rebound/discontinuation = failure).
Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert betrug über 48 Wochen 207 Zellen/mm3 und 203 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir/Ritonavir-Gruppe.
The median increase from baseline in CD4+ cell count over 48 weeks was 207 cells/mm3 and 203 cells/mm3 in the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
Das virologische Versagen war in der Nelfinavir-Gruppe größer (17%) als in der Fosamprenavir/Ritonavir-Gruppe (7%).
The virological failure was greater in the nelfinavir group (17%) than in the fosamprenavir/ritonavir group (7%).
Die Resistenz gegenüber einer NRTI-Notfallbehandlung war unter Fosamprenavir/Ritonavir signifikant weniger häufig als unter Nelfinavir (13% gegenüber 57%; p < 0,001).
Treatment emergent NRTI resistance was significantly less frequent with fosamprenavir/ritonavir compared to nelfinavir (13% versus 57%; p < 0.001).
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Freiwilligen und bei HIV-infizierten Patienten untersucht.
The pharmacokinetic properties of nelfinavir have been evaluated in healthy volunteers and HIV-infected patients.
Zwischen den gesunden Probanden und den HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede beobachtet.
No substantial differences have been observed between healthy volunteers and HIV-infected patients.
Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Verabreichung von 500 bis 750 mg (zwei bis drei 250-mg-Tabletten) zusammen mit Nahrung wurden die maximalen Nelfinavir-Plasmakonzentrationen typischerweise nach 2 bis 4 Stunden erreicht.
Absorption: after single or multiple oral doses of 500 to 750 mg (two to three 250 mg tablets) with food, peak nelfinavir plasma concentrations were typically achieved in 2 to 4 hours.
Nach mehrfacher Applikation von 750 mg alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 28 Tagen (Steady State) lagen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) im Durchschnitt zwischen 3 und 4 μg/ml.
After multiple dosing with 750 mg every 8 hours for 28 days (steady-state), peak plasma concentrations (Cmax) averaged 3-4 µg/ml and plasma concentrations prior to the next dose (trough) were 1-3 µg/ml.
Nach mehrfacher Verabreichung wurde dies jedoch nicht beobachtet.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
In einer pharmakokinetischen Studie mit HIV-positiven Patienten wurde die mehrfache Applikation von 1250 mg zweimal täglich mit der mehrfachen Applikation von 750 mg dreimal täglich über 28 Tage verglichen.
A pharmacokinetic study in HIV-positive patients compared multiple doses of 1250 mg twice daily (BID) with multiple doses of 750 mg three times daily (TID) for 28 days.
Patienten, die VIRACEPT zweimal täglich erhielten (n = 10), erreichten maximale Plasmakonzentrationen von Nelfinavir von 4,0 ± 0,8 µg/ml sowie morgens minimale
Patients receiving VIR ACEPT BID (n=10) achieved nelfinavir Cmax of 4.0 ± 0.8 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 2.2 ± 1.3 µg/ml and 0.7 ± 0.4 µg/ml, respectively.
Patienten, die VIRACEPT dreimal täglich erhielten (n = 11), erreichten maximale Plasmakonzentrationen von Nelfinavir von 3,0 ± 1,6 µg/ml sowie morgens minimale Plasmakonzentrationen von 1,4 ± 0,6 µg/ml bzw. abends minimale Plasmakonzentrationen von 1,0 ± 0,5 µg/ml.
Patients receiving VIRACEPT TID (n=11) achieved nelfinavir peak plasma concentrations (Cmax) of 3.0 ± 1.6 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 1.4 ± 0.6 µg/ml and 1.0 ± 0.5 µg/ml, respectively.
Die Unterschiede zwischen morgendlicher und nachmittäglicher oder abendlicher minimaler Plasmakonzentration bei zweimal täglicher und dreimal täglicher Gabe wurden ebenfalls bei gesunden Freiwilligen beobachtet, bei denen die Applikation zu präzisen acht- bzw. zwölfstündigen Intervallen erfolgte.
The difference between morning and afternoon or evening trough concentrations for the TID and BID regimens was also observed in healthy volunteers who were dosed at precise 8- or 12-hour intervals.
Die Pharmakokinetik von Nelfinavir ist bei zweimal täglicher Applikation und dreimal täglicher Applikation ähnlich.
The pharmacokinetics of nelfinavir are similar during BID and TID administration.
Bei Patienten betrug die AUC0-24 von Nelfinavir nach Verabreichung von 1250 mg zweimal täglich 52,8 ± 15,7 µg · h/ml (n = 10) und nach Verabreichung von 750 mg dreimal täglich 43,68 ± 17,8 µg · h/ml (n = 11).
In patients, the nelfinavir AUC0-24 with 1250 mg BID administration was 52.8 ± 15.7 µg⋅h/ml (n=10) and with 750 mg TID administration was 43.6 ± 17.8 µg⋅h/ml (n=11).
Die minimale Arzneistoffexposition bleibt bei beiden Regimen über das gesamte Dosierungsintervall mindestens zwanzigfach höher als die mittlere IC95.
Trough drug exposures remain at least twenty fold greater than the mean IC95 throughout the dosing interval for both regimens.
Die klinische Relevanz der Korrelation der In-vitro-Bestimmungen zur Wirksamkeit des Arzneimittels und dem klinischen Ergebnis wurde nicht untersucht.
The clinical relevance of relating in vitro measures to drug potency and clinical outcome has not been established.
Nach Einzelgaben wurde ein überdosisproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Plasmakonzentrationen beobachtet, jedoch nicht nach Mehrfachdosierungen.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
Die absolute Bioverfügbarkeit von VIRACEPT wurde nicht ermittelt.
The absolute bioavailability of VIRACEPT has not been determined.
Die maximalen Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve waren verglichen mit dem Nüchternwert konsistent um das Zwei- bis Dreifache höher, wenn Nelfinavir zusammen mit Nahrung eingenommen wurde.
Effect of food on gastrointestinal absorption: maximum plasma concentrations and area under the plasma concentration-time curve were consistently 2 to 3-fold higher under fed conditions compared to fasting.
Die erhöhten Plasmakonzentrationen, die bei gleichzeitiger Aufnahme mit Nahrung beobachtet wurden, waren vom Fettgehalt der Mahlzeiten unabhängig.
The increased plasma concentrations with food were independent of fat content of the meals.
Der Einfluss des Gehaltes einer Mahlzeit bei Nelfinavir-Exposition wurde in einer Studie mit den 250 mg Filmtabletten untersucht.
The effect of meal content on nelfinavir exposure was investigated in a study using the 250 mg film-coated tablets formulation.
Bei Einnahme der Medikation nach einer 800-kcal/50-%-Fett-Mahlzeit waren die AUC und Cmax von Nelfinavir im Steady State um 15% bzw.
Steady state nelfinavir AUC and Cmax were respectively 15% and 20% higher when doses followed a 800 kcal/50% fat meal compared to those following a light meal
Dies legt nahe, dass der Gehalt einer Mahlzeit während einer Mehrfachgabe weniger Einfluss auf die Nelfinavir-Exposition hat, als dies aufgrund von Daten aus Studien mit Einzelgaben erwartet werden würde.
15 (350 kcal/33% fat), suggesting that meal content has less effect on nelfinavir exposures during multiple dosing than would be anticipated based on data from single dose studies.
Dies spricht für eine umfangreiche Diffusion von Nelfinavir in das extravasale Gewebe.
Distribution: in both animals and humans, the estimated volumes of distribution (2-7 l/kg) exceeded total body water, suggesting extensive penetration of nelfinavir into tissues.
Obwohl beim Menschen keine Studien durchgeführt wurden, konnte in Studien an Ratten nach einer einmaligen Verabreichung von 50 mg/kg 14C-Nelfinavir gezeigt werden, dass die Konzentrationen im Gehirn niedriger waren als in sonstigen Geweben.
Although no studies have been conducted in humans, studies with a single 50 mg/kg dose of 14C-nelfinavir in rats showed that concentrations in the brain were lower than in other tissues, but exceeded the in vitro EC95 for antiviral activity.
Nelfinavir ist im Serum in hohem Maße proteingebunden (≥ 98%).
Nelfinavir in serum is extensively protein-bound (≥ 98%).
Nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg 14C-Nelfinavir stellte unverändertes Nelfinavir 82 - 86% der Gesamt-Plasmaradioaktivität dar.
Metabolism: unchanged nelfinavir comprised 82-86% of the total plasma radioactivity after a single oral 750 mg dose of 14C-nelfinavir.
In vitro sind mehrere Cytochrom-P-450- Isoformen, einschließlich CYP3A, CYP2C19/C9 und CYP2D6, verantwortlich für den Nelfinavir- Metabolismus.
In vitro, multiple cytochrome P-450 isoforms including CYP3A, CYP2C19/C9 and CYP2D6 are responsible for metabolism of nelfinavir.
Im Plasma wurden ein Haupt- und mehrere oxidierte Nebenmetaboliten gefunden.
One major and several minor oxidative metabolites were found in plasma.
Der oxidierte Hauptmetabolit, M8 (tert-butyl Hydroxynelfinavir), besitzt in vitro eine antivirale Aktivität, die der der Muttersubstanz entspricht und seine Entstehung wird durch das polymorphe Cytochrom CYP2C19 katalysiert.
The major oxidative metabolite, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir), has in vitro antiviral activity equal to the parent drug and its formation is catalysed by the polymorphic cytochrome CYP2C19.
Der weitere Abbau von M8 scheint von CYP3A4 katalysiert zu werden.
The further degradation of M8 appears to be catalysed by CYP3A4.
Bei Personen mit normaler CYP2C19-Aktivität betragen die Plasmakonzentrationen dieses Metaboliten ungefähr 25% der gesamten Nelfinavir-bezogenen Plasmakonzentration.
In subjects with normal CYP2C19 activity, plasma levels of this metabolite are approximately 25% of the total plasma nelfinavir-related concentration.
Es ist zu erwarten, dass bei Patienten, die schlechte CYP2C19-Metabolisierer sind, oder bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP2C19-Inhibitoren erhalten, die Nelfinavir-Plasmaspiegel ansteigen würden, während gleichzeitig Spiegel von tert-butyl Hydroxynelfinavir vernachlässigbar oder nicht messbar wären.
It is expected that in CYP2C19 poor metabolisers or in patients receiving concomitantly strong CYP2C19 inhibitors (see section 4.5), nelfinavir plasma levels would be elevated whereas levels of tert-butyl hydroxy nelfinavir would be negligible or non-measurable.
Limitierte klinische Daten legen nahe, dass Patienten mit sehr niedrigen oder nicht messbaren Plasmakonzentrationen des Metaboliten und erhöhten Konzentrationen von Nelfinavir kein reduziertes virologisches Ansprechen oder ein unterschiedliches Sicherheitsprofil im Vergleich zur gesamten Studienpopulation aufweisen.
Limited clinical data suggest that patients with very low or non-measurable plasma concentrations of the metabolite and elevated concentrations of nelfinavir do not show a reduced virological response or a different safety profile when compared with the whole study population.
Die näherungsweise Bestimmung der oralen Clearance nach Einzel- (24 - 33 l/h) und Mehrfachdosen (26 - 61 l/h) zeigt, dass Nelfinavir eine mittlere bis hohe hepatische Bioverfügbarkeit aufweist.
Elimination: oral clearance estimates after single doses (24-33 l/h) and multiple doses (26-61 l/h) indicate that nelfinavir exhibits medium to high hepatic bioavailability.
Die terminale Halbwertszeit im Plasma betrug typischerweise 3,5 bis 5 Stunden.
The terminal half-life in plasma was typically 3.5 to 5 hours.
Die in den Faeces nachgewiesene Gesamt-Radioaktivität bestand aus Nelfinavir (22%) und zahlreichen oxidierten Metaboliten (78%).
The majority (87%) of an oral 750 mg dose containing 14 C-nelfinavir was recovered in the faeces; total faecal radioactivity consisted of nelfinavir (22%) and numerous oxidative metabolites (78%).