qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Der Einbau von Telbivudin-5'- Triphosphat in die Virus-DNA verursacht einen DNA-Kettenabbruch, wodurch die HBV-Replikation gehemmt wird.
Incorporation of telbivudine-5'-triphosphate into viral DNA causes DNA chain termination, resulting in inhibition of HBV replication.
Telbivudin hemmt sowohl die Synthese des ersten HBV-Strangs (EC50 = 0,4-1,3 μ M) als auch die Synthese des zweiten Strangs (EC50 = 0,12-0,24 μ M) und zeigt dabei eine deutliche
Telbivudine is an inhibitor of both HBV first strand (EC50 = 0.4-1.3 μ M) and second strand (EC50 = 0.12-0.24 μ M) synthesis, and shows a distinct preference for inhibiting second strand production.
Im Gegensatz dazu bewirkte Telbivudin-5'-Triphosphat in Konzentrationen von bis zu 100 μ M keine Hemmung der zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ.
By contrast, telbivudine-5'-triphosphate at concentrations up to 100 μ M did not inhibit cellular DNA polymerases α, β, or γ.
In Testverfahren zu Mitochondrienstruktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin in Konzentrationen von bis zu 10 μ M keine nennenswerte toxische Wirkung und bewirkte in vitro keine Zunahme der Milchsäure-Produktion.
In assays relating to mitochondrial structure, function and DNA content, telbivudine lacked appreciable toxic effect at concentrations up to at 10 μ M and did not increase lactic acid production in vitro.
Die antivirale In-vitro-Wirksamkeit von Telbivudin wurde an der HBV-exprimierenden humanen Hepatom-Zelllinie 2.2.15 untersucht.
8 The in vitro antiviral activity of telbivudine was assessed in the HBV-expressing human hepatoma cell line 2.2.15.
Die Telbivudin-Konzentration, die eine effektive Hemmung von 50% der Virussynthese (EC50) erzielte, betrug etwa 0,2 μ M.
The concentration of telbivudine that effectively inhibited 50% of viral synthesis (EC50) was approximately 0.2 μ M.
Die antivirale Aktivität von Telbivudin ist für das Hepatitis-B-Virus und verwandte Hepadna-Viren spezifisch.
The antiviral activity of telbivudine is specific to the hepatitis B virus and related hepadnaviruses.
Telbivudin war in vitro nicht wirksam gegen HIV.
Telbivudine was not active against HIV in vitro.
Die fehlende Wirksamkeit von Telbivudin gegen HIV wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien evaluiert.
The absence of activity of telbivudine against HIV has not been evaluated in clinical trials.
Klinische Erfahrung Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Langzeit-Behandlung (104 Wochen) mit Sebivo wurden in zwei aktiv kontrollierten klinischen Studien an insgesamt 1.699 Patienten mit chronischer Hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE sowie NV-02B-015) evaluiert.
Clinical experience The safety and efficacy of long-term (104 weeks) Sebivo treatment were evaluated in two active- controlled clinical studies that included 1,699 patients with chronic hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE and NV-02B-015).
Die Studie NV-02B-007 GLOBE Bei NV-02B-007 GLOBE handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale Phase- III-Studie, in der 1.367 Nukleosid-naive HBeAg-positive und HBeAg-negative Patienten mit chronischer Hepatitis B über einen Zeitraum von 104 Wochen mit Telbivudin beziehungsweise Lamivudin behandelt wurden.
NV-02B-007 GLOBE study The NV-02B-007 GLOBE study is a randomised, double-blind, multinational phase III study of telbivudine compared to lamivudine for a treatment period of 104 weeks in 1,367 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative patients.
Die meisten der eingeschlossenen Patienten waren Asiaten.
The majority of the population enrolled was Asian.
Die häufigsten HBV-Genotypen waren B (26%) und C (51%).
The most common HBV genotypes were B (26%) and C (51%).
Eine geringe Anzahl (insgesamt 98) Patienten kaukasischer Abstammung erhielt Telbivudin.
A small number (total of 98) of Caucasian patients were treated with telbivudine.
Die primäre Datenanalyse erfolgte, nachdem alle Patienten Woche 52 erreicht hatten.
The primary data analysis was conducted after all patients had reached week 52.
HBeAg-positive Patienten:
HBeAg-positive patients:
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 32 Jahre, 74% waren männlich, 82% asiatisch, 12% kaukasisch und 6% hatten zuvor eine Behandlung mit Interferon alfa erhalten.
The mean age of patients was 32 years, 74% were male, 82% were Asian, 12% were Caucasian, and 6% had previously received alfa-interferon therapy.
HBeAg-negative Patienten:
HBeAg-negative patients:
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 43 Jahre, 79% waren männlich, 65% asiatisch, 23% kaukasisch und 11% hatten zuvor eine Behandlung mit Interferon alfa erhalten.
The mean age of patients was 43 years, 79% were male, 65% were Asian, 23% were Caucasian, and 11% had previously received alfa-interferon therapy.
Klinische Ergebnisse in Woche 52 Die klinischen und virologischen Wirksamkeits-Endpunkte wurden für die HBeAg-positive und die HBeAg-negative Patientenpopulation separat untersucht.
Clinical results at week 52 Clinical and virological efficacy endpoints were evaluated separately in the HBeAg-positive and HBeAg-negative patient populations.
Der primäre Endpunkt des therapeutischen Ansprechens war ein zusammengesetzter serologischer Endpunkt, der eine Suppression der HBV- DNA auf < 5 log10 Kopien/ml zusammen mit entweder einem Verlust von HBeAg im Serum oder einer ALT-Normalisierung erforderte.
The primary endpoint of therapeutic response was a composite serological endpoint requiring suppression of HBV DNA to < 5 log10 copies/ ml in conjunction with either loss of serum HBeAg or ALT normalised.
Sekundäre Endpunkte waren histologisches Ansprechen, ALT- Normalisierung sowie unterschiedliche Parameter der antiviralen Wirksamkeit.
Secondary endpoints included histological response, ALT normalisation, and various measures of antiviral efficacy.
Unabhängig von den Ausgangscharakteristika zeigte die Mehrzahl der mit Sebivo behandelten Patienten ein histologisches, virologisches, biochemisches und serologisches Ansprechen auf die Behandlung.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients taking Sebivo showed histological, virological, biochemical, and serological responses to treatment.
ALT-Ausgangsspiegel > 2 x ULN und HBV-DNA-Ausgangsspiegel < 9 log10 Kopien/ml gingen bei HBeAg-positiven Patienten mit einer höheren Rate an eAg-Serokonversionen einher.
Baseline ALT levels > 2 x ULN and baseline HBV DNA < 9 log10 copies/ ml were associated with higher rates of eAg seroconversion in HBeAg-positive patients.
Patienten, die bis Woche 24 HBV-DNA-Spiegel < 3 log10 Kopien/ml erreichten, reagierten optimal auf die Behandlung; dagegen hatten Patienten, die nach 24 Wochen HBV-DNA-Spiegel > 4 log10 Kopien/ml aufwiesen, in Woche 52 weniger günstige Ergebnisse.
Patients who achieve HBV DNA levels< 3 log10 copies/ml by week 24 had optimal responses to treatment; conversely patients with HBV DNA levels> 4 log10 copies/ ml at 24 weeks had less favourable outcomes at week 52.
67,0% Responder; p = 0,0047).
In HBeAg-positive patients, telbivudine was superior to lamivudine in therapeutic response (75.3% vs 67.0% responders; p = 0.0047).
Bei HBeAg-negativen Patienten war Telbivudin Lamivudin nicht unterlegen (75,2% und 77,2% Responder; p = 0,6187).
In HBeAg-negative patients, telbivudine was non-inferior to lamivudine (75.2% and 77.2% responders; p = 0.6187).
Eine kaukasische Abstammung ging einher mit einem geringeren Ansprechen auf die Behandlung mit beiden antiviralen Substanzen, die in der GLOBE-Studie eingesetzt wurden; die kaukasische Patientengruppe war jedoch sehr klein (n = 98).
Caucasian ethnicity was associated with lower treatment response to both antiviral agents used in the GLOBE trial; however the Caucasian patient population was very limited (n = 98).
10 In Woche 24 hatten 203 HBeAg-positive und 178 HBeAg-negative Patienten HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze erzielt.
At week 24, 203 HBeAg-positive and 178 HBeAg-negative subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
Von den entsprechenden HBeAg-positiven Patienten erzielten 95% in Woche 52 HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze, 39% eine HBeAg- Serokonversion und 90% eine ALT-Normalisierung, und 0,5% zeigten in Woche 48 eine Resistenz.
Of those HBeAg positive subjects, 95% achieved non-detectable HBV DNA, 39% achieved HBeAg seroconversion, 90% achieved ALT normalisation at week 52 and 0.5% exhibited resistance at week 48.
In vergleichbarer Weise erzielten von den entsprechenden HBeAg-negativen Patienten 96% in Woche 52 HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze und 79% eine ALT-Normalisierung, und 0% zeigten in Woche 48 eine Resistenz.
Similarly of those HBeAg-negative subjects, 96% achieved non-detectable HBV DNA, 79% achieved ALT normalisation at week 52 and 0% exhibited resistance at week 48.
Tabelle 5
Selected virological, biochemical and serological outcome measures are shown in Table 5 and histological response in Table 6.
Virologische, biochemische und serologische Endpunkte in Woche 52 (Studie NV-02B-007 GLOBE)
Virological, biochemical and serological endpoints at week 52 (NV-02B-007 GLOBE study)
HBeAg-positiv (n = 921) HBeAg-negativ (n = 446)
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446)
Ansprechkriterium
Response parameter
Durchschnittliche HBV-DNA-Reduk- tion gegenüber den Ausgangswerten (log10 Kopien/ml) ± S EM1,2,3
Mean HBV DNA reduction from baseline (log10 copies/ ml) ± SEM1,2,3
-6,45 (0,11) *
-6.45 (0.11) *
-5,54 (0,11)
-5.54 (0.11)
-5,23 (0,13) *
-5.23 (0.13) *
-4,40 (0,13)
-4.40 (0.13)
% Patienten HBV- DNA-negativ gemäß PCR
% Patients HBV DNA negative by PCR
60%*
60%*
88%*
88%*
ALT- Normalisierung4
ALT normalisation4 HBeAg seroconversion4
HBeAg-Verlust5 1
HBeAg loss5 1
Standardfehler des Mittelwerts 2 Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (Untergrenze der Quantifizierung ≤ 300 Kopien/ml).
Standard error of mean 2 Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (lower limit of quantification ≤ 300 copies/ ml).
Lamivudin-Gruppe.
3 HBeAg-positive n = 443 and 444, HBeAg-negative n = 219 and 219, for both telbivudine and lamivudine groups, respectively.
Die Unterschiede der Populationen beruhen auf dem Abbruch der Behandlung durch einige Patienten und der fehlenden HBV-DNA-Untersuchung in Woche 52.
The difference in populations is due to patient discontinuation from the study and missing HBV DNA assessment at week 52.
Lamivudin-Gruppe.
4 HBeAg-positive n = 440 and 446, HBeAg-negative n = 203 and 207, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
Die ALT-Normalisierung wurde nur an Patienten bestimmt, deren ALT im Aus- gangszustand über der Obergrenze des Normbereiches lag.
ALT normalisation assessed only in patients with ALT > ULN at baseline.
Lamivudin-Gruppe.
5 n = 432 and 442, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
HBeAg-Serokonversion und -Verlust wurden nur bei Patienten mit nachweisbarem HBeAg im Ausgangszustand untersucht. *p < 0,0001
HBeAg seroconversion and loss assessed only in patients with detectable HBeAg at baseline. *p < 0.0001
11 Tabelle 6
Table 6
Histologische Verbesserung und Änderung im Ishak-Fibrose-Score in Woche 52 (Studie NV-02B-007 GLOBE)
Histological improvement and change in Ishak Fibrosis Score at week 52 (NV-02B- 007 GLOBE study)
HBeAg-positiv (n = 921) HBeAg-negativ (n = 446) Telbivudin Lamivudin Telbivudin Lamivudin 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384)1 (n = 386)1 (n = 199)1 (n = 207)1
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446) Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384)1 (n = 386)1 (n = 199)1 (n = 207)1
Histologisches Ansprechen2
Histological response2
Verbesserung Keine Verbesserung
Improvement No improvement
71%* 17%
71%* 17%
Ishak-Fibrose-Score3
Ishak Fibrosis Score3
Verbesserung Keine Änderung Verschlechterung
Improvement No change Worsening
Fehlende Woche 52 1
Missing week 52 biopsy 1
Patienten mit ≥ einer Dosis der Studienmedikation und auswertbaren Leberbiopsien bei Studien- beginn sowie einem Punktwert im Histologie-Aktivitäts-Index (HAI) nach Knodell > 3 bei Studienbeginn.
Patients with ≥ one dose of study drug with evaluable baseline liver biopsies and baseline Knodell Histological Activity Index (HAI) score > 3.
2 Histologisches Ansprechen definiert als Abnahme im nekro-inflammatorischen Knodell-Score ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert ohne Verschlechterung im Knodell-Fibrose-Score.
2 Histological response defined as a ≥ 2 point decrease in Knodell Necroinflammatory Score from baseline with no worsening of the Knodell Fibrosis Score.
3 Im Ishak-Fibrose-Score bedeutet Verbesserung eine Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores ≥ 1 Punkt zwischen Studienbeginn und Woche 52. *p = 0,0024
3 For Ishak Fibrosis Score, improvement measured as ≥ 1 point reduction in Ishak Fibrosis Score from baseline to week 52. *p = 0.0024
Klinische Ergebnisse in Woche 104 Insgesamt standen die bei Patienten unter Telbivudin in Woche 104 dokumentierten klinischen Ergebnisse in Einklang mit den Ergebnissen in Woche 52 und waren ein Beleg für die Dauerhaftigkeit des Ansprechens unter fortgeführter Behandlung mit Telbivudin.
10 Clinical results at week 104 Overall, clinical results at week 104 in telbivudine-treated patients were consistent with those at week 52, demonstrating durability of efficacy responses for telbivudine-treated patients with continued treatment.
48%; p < 0,0001) und das Erreichen entscheidender sekundärer Endpunkte (mittlere log10-HBV-DNA-Reduktion: -5,74 vs. -4,42; p < 0,0001, PCR- Negativität:
Among HBeAg-positive patients, therapeutic response (63% vs 48%; p < 0.0001) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.74 vs -4.42; p < 0.0001, PCR negativity:
Lamivudin.
56% vs 39%; p < 0.0001 and ALT normalisation of 70% vs 62%) demonstrated a widening difference at week 104 between telbivudine and lamivudine, respectively.
29%) und -Serokonversionsraten (30% vs.
A trend towards higher rates of HBeAg loss (35% vs 29%) and seroconversion (30% vs 25%) was also observed for telbivudine.
Darüber hinaus erreichte in der Subgruppe der Patienten mit ALT-Ausgangswerten ≥ 2x ULN (320) ein signifikant höherer Anteil von Patienten unter Telbivudin gegenüber Lamivudin bis Woche 104 eine HBeAg-Serokonversion (36% gegenüber 28%).
Moreover, in the subgroup of patients with baseline ALT levels ≥ 2x ULN (320), a significantly higher proportion of telbivudine patients than lamivudine patients achieved HBeAg seroconversions at week 104 (36% vs 28%, respectively).
82% vs.
Among HBeAg-negative patients, differences in therapeutic response (78% vs 66%) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.00 vs -4.17, and PCR negativity:
57%; p < 0,0001) bis Woche 104 zwischen Telbivudin und Lamivudin größer aus.
82% vs 57%; p < 0.0001) were higher for telbivudine up to week 104.
70%) waren bis Woche 104 weiterhin höher.
ALT normalisation rates (78% vs 70%) continued to be higher by week 104.
Vorhersagbarkeit in Woche 24 In Woche 24 erreichten 203 HBeAg-positive (44%) und 177 HBeAg-negative (80%) Patienten unter Telbivudin-Behandlung nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel.
Predictability at week 24 At week 24, 203 HBeAg-positive (44%) and 177 HBeAg-negative (80%) telbivudine-treated subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
Die HBV-DNA-Ergebnisse in Woche 24 erwiesen sich sowohl bei HBeAg-positiven als auch - negativen Patienten als Prädiktor für einen langfristig günstigen Behandlungserfolg.
For both HBeAg positive and negative patients, week 24 HBV DNA results were a predictor of long- term favourable outcomes.
Mit Telbivudin behandelte Patienten, bei denen bis Woche 24 PCR-Negativität erreicht wurde, wiesen in Woche 104 die höchste Rate an PCR-Negativität, die höchste HBeAg-Serokonversionsrate (bei HBeAg-positiven Patienten) und die niedrigsten Gesamtraten an virologischen Durchbrüchen auf.
Telbivudine-treated patients who achieved PCR negativity by week 24 had the highest rates of PCR negativity and HBeAg seroconversion (in HBeAg-positive patients), and the lowest overall rates of virological breakthrough at week 104.
12 Tabelle 7 zeigt die Behandlungsergebnisse in Woche 104, ausgehend von den HBV-DNA-Werten in Woche 24, bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten.
Outcome results at week 104, based on level of HBV DNA at week 24, for either HBeAg-positive or HBeAg-negative patients are presented in Table 7.
Tabelle 7
Table 7
Ergebnisse für die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte nach 104 Wochen, ausgehend von den Ergebnissen in Woche 24
Key efficacy endpoints at week 104 by serum HBV DNA levels at week 24, telbivudine patients (NV-02B-007 GLOBE)
HBV-DNA in Woche 24
HBV DNA at week 24
Therapeutisches HBV-DNA HBeAg-Sero- ALT- Virologischer Ansprechen PCR-negativ konversion Normalisierung Durchbruch* n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)
Outcome for key efficacy end points at 104 weeks based on week 24 results Therapeutic PCR-negative HBeAg ALT Virological response HBV DNA seroconversion normalisation breakthrough* n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%)
HBeAg-positiv < 300 Kopien/ml 300 Kopien/ml bis < 3 log10 Kopien/ml
HBeAg-positive < 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
172/203 (85) 36/57 (63)
172/ 203 (85) 36/ 57 (63)
166/203 (82) 35/57 (61)
166/ 203 (82) 35/ 57 (61)
84/183 (46) 21/54 (39)
84/ 183 (46) 21/ 54 (39)
160/194 (82) 40/54 (74)
160/ 194 (82) 40/ 54 (74)
22/203 (11) 18/57 (32)
22/ 203 (11) 18/ 57 (32)
≥ 3 log10 Kopien/ml
≥ 3 log10 copies/ ml
82/190 (43)
82/ 190 (43)
54/190 (28)
54/ 190 (28)
23/188 (12)
23/ 188 (12)
106/184 (58)
106/ 184 (58)
90/190 (47)
90/ 190 (47)
< 300 Kopien/ml 300 Kopien/ml bis < 3 log10 Kopien/ml
< 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
146/177 (82) 13/18 (72)
146/ 177 (82) 13/ 18 (72)
156/177 (88) 14/18 (78)
156/ 177 (88) 14/ 18 (78)
N/A N/A
N/ A N/ A
131/159 (82) 13/17 (76)
131/ 159 (82) 13/ 17 (76)
11/177 (6) 4/18 (22)
11/ 177 (6) 4/ 18 (22)
≥ 3 log10 Kopien/ml N/A = Nicht anwendbar
≥ 3 log10 copies/ ml N/ A = not applicable
13/26 (50)
13/ 26 (50)
12/26 (46)
12/ 26 (46)
14/26 (54)
14/ 26 (54)
* Virologischer Durchbruch: definiert als „ 1 log über Nadir“ und beurteilt in Woche 104
* Virological breakthrough: “ 1 log above nadir” definition assessed at week 104
Studie NV-02B-015 Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Studie 007 GLOBE wurden in der Studie NV- 02B-015 bestätigt.
11 Study NV-02B-015 The efficacy and safety results of the 007 GLOBE study were confirmed in study NV-02B-015.
100 mg Lamivudin einmal täglich behandelt wurden.
This study is a phase III, randomised, double-blind study of telbivudine 600 mg once daily compared to lamivudine 100 mg once daily for a treatment period of 104 weeks in 332 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative Chinese patients.
Dauerhaftigkeit der HBeAg-Serokonversion Die Dauerhaftigkeit der HBeAg-Serokonversion wurde auf Grundlage der gepoolten Daten aus den Studien NV-02B-007 und NV-02B-015 beurteilt.
Durability of HBeAg-seroconversion Durability of HBeAg-seroconversion was assessed from pooled data from studies NV-02B-007 and NV-02B-015.
Der Anteil an Patienten, bei denen die HBeAg- Serokonversion nach Ende der Behandlung über mindestens 52 Wochen erhalten blieb, lag nach Kaplan-Meier-Schätzungen für Telbivudin bei 86,2% und für Lamivudin bei 92,8%.
The Kaplan-Meier estimates of the proportion of patients who maintained HBeAg seroconversion for at least 52 weeks following treatment discontinuation were 86.2% for telbivudine and 92.8% for lamivudine.
Die Patienten, die in diese Auswertung eingeschlossen wurden, hatten eine Studienbehandlung über einen Zeitraum von ≥ 52 Wochen absolviert und zeigten einen HBeAg-Verlust für ≥ 24 Wochen, wobei die HBV-DNA bei der letzten Visite < 5 log10 Kopien/ml betrug.
Patients included in this analysis had completed ≥ 52 weeks of study drug treatment and exhibited HBeAg loss for ≥ 24 weeks, with HBV DNA < 5 log10 copies/ ml at the last visit, or, if they were HBeAg-negative at entry, completed ≥ 52 weeks of study drug treatment AND had HBsAg loss documented on ≥ 2 consecutive study visits.
2% (5/222) der mit Telbivudin behandelten Patienten einen Virus-Rebound mit nachweisbaren HBV- Resistenzmutationen aufwiesen.
Clinical resistance Analysis of patients with virological rebound (confirmed increase of ≥ 1 log10 copies/ ml HBV DNA from nadir) in the pivotal study (NV-02B-007) at week 48 indicated that, among HBeAg-positive and HBeAg-negative patients, 5% (23/ 458) and 2% (5/ 222), of telbivudine recipients, respectively, had virological rebound with detectable HBV resistance mutations.
Die kumulativen Raten einer genotypisch bestätigten Telbivudin- Resistenz in Woche 104 lagen bei 25,1% (115/458) im Fall von HBeAg-positiven bzw. bei 10,8% (24/222) im Fall von HBeAg-negativen Patienten.
The cumulative rates of genotypically confirmed telbivudine resistance by week 104 were 25.1% (115/ 458) for HBeAg-positive patients and 10.8% (24/ 222) for HBeAg-negative patients.
Eine genotypische Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit einer HBV-DNA ≥ 1.000 Kopien/ml in Woche 104 zeigte, dass primär die Mutation rtM204I mit einer Telbivudin- 13 Resistenz einherging, häufig in Verbindung mit den Mutationen rtL180M sowie rtL80I/V und gelegentlich mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V.
Genotypic analysis of 203 evaluable sample pairs with HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml at week 104 demonstrated that the primary mutation associated with telbivudine resistance was rtM204I, often associated with mutations rtL180M and rtL80I/ V and infrequently with rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I and rtA200V.
Ausgangsfaktoren, die mit der Entwicklung einer genotypisch bestätigten Wirkstoff-Resistenz assoziiert sind, waren: eine Behandlung mit Lamivudin, höhere HBV-DNA-Ausgangswerte, niedrigere ALT-Ausgangswerte im Serum sowie ein höheres Körpergewicht/ein höherer BMI.
Baseline factors associated with development of genotypic drug resistance included: lamivudine treatment, higher baseline HBV DNA, lower baseline serum ALT, and increased body weight/ BMI.
Parameter, die unter laufender Behandlung in Woche 24 als Prädiktoren für die Entwicklung von resistenten Viren bis Woche 104 angesehen werden können, waren eine HBV-DNA > 300 Kopien/ml sowie ein ALT-Anstieg im Serum.
On-treatment response parameters at week 24 that predicted emergence of drug resistant virus by week 104 were HBV DNA > 300 copies/ ml and elevation of serum ALT.
Betrachtet man Patienten mit einem viralen Durchbruch bis Woche 104, so war die Resistenzrate bei Patienten mit einer HBV-DNA < 300 Kopien/ml in Woche 24 geringer als bei Patienten mit einer HBV-DNA ≥ 300 Kopien/ml in Woche 24.
When considering patients with viral breakthrough by 104 weeks, the rate of resistance was lower in patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24 than in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml at week 24.
Bei HBeAg-positiven Patienten mit einer HBV-DNA < 300 Kopien/ml in Woche 24 belief sich die Resistenzrate nach 48 Wochen auf 1% (3/203) und nach 104 Wochen auf 9% (18/203), während bei Patienten mit einer HBV-DNA ≥ 300 Kopien/ml die Resistenzrate nach 48 Wochen 8% (20/247) und nach 104 Wochen 39% (97/247) betrug.
In HBeAg positive patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 1% (3/ 203) at 48 weeks and 9% (18/ 203) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 8% (20/ 247) at 48 weeks and 39% (97/ 247) at week 104.
Bei HBeAg- negativen Patienten mit einer HBV-DNA < 300 Kopien/ml in Woche 24 war die Resistenzrate nach 48 Wochen 0% (0/177) und nach 104 Wochen 5% (9/177), während bei Patienten mit einer HBV- DNA ≥ 300 Kopien/ml die Resistenzrate nach 48 Wochen 11% (5/44) und nach 104 Wochen 34% (15/44) betrug.
In HBeAg- negative patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 0% (0/ 177) at 48 weeks and 5% (9/ 177) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 11% (5/ 44) at 48 weeks and 34% (15/ 44) at week 104.
Kreuzresistenz Zwischen HBV-Nukleosid-Analoga wurde eine Kreuzresistenz beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Cross-resistance Cross-resistance has been observed among HBV nucleoside analogues (see section 4.4).
In zellbasierten Testverfahren wiesen Lamivudin-resistente HBV-Stämme, die entweder die rtM204I- Mutation oder die rtL180M/rtM204V-Doppelmutation enthielten, eine ≥ 1.000fach verminderte Empfindlichkeit gegenüber Telbivudin auf.
In cell-based assays, lamivudine-resistant HBV strains containing either the rtM204I mutation or the rtL180M/ rtM204V double mutation had ≥ 1,000-fold reduced susceptibility to telbivudine.
3,7fache (siehe Abschnitt 4.4).
HBV encoding the adefovir resistance-associated substitutions rtN236T or rtA181V had 0.5- and 3.7-fold change in susceptibility to telbivudine in cell culture, respectively (see section 4.4).
Die Pharmakokinetik von Telbivudin nach einer Einzeldosis oder nach Mehrfachgabe wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht.
The single- and multiple-dose pharmacokinetics of telbivudine were evaluated in healthy subjects and in patients with chronic hepatitis B.
Die Pharmakokinetik von Telbivudin wurde an Patienten mit chronischer Hepatitis B nicht mit der empfohlenen Dosis von 600 mg untersucht.
The pharmacokinetics of telbivudine were not evaluated with the recommended dose of 600 mg in patients with chronic hepatitis B.
Die Pharmakokinetik von Telbivudin ist jedoch in beiden Populationen vergleichbar.
However telbivudine pharmacokinetics are similar between both populations.
Resorption Nach peroraler Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Telbivudin an gesunde Probanden (n = 42) betrug die maximale Telbivudin-Plasmakonzentration (Cmax) 3,2 ± 1,1 μ g/ml (Mittelwert ± Standardabweichung) und wurde im Median 3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht.
12 Absorption Following oral administration of a 600 mg single dose of telbivudine to healthy subjects (n = 42), the peak plasma concentration (Cmax) of telbivudine was 3.2 ± 1.1 μ g/ ml (mean ± SD) and occurred at median 3.0 hours post dose.
Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Telbivudin (AUC0-∞) betrug 28,0 ± 8,5 μ g h/ml (Mittelwert ± Standardabweichung).
The telbivudine area under the plasma concentration-time curve (AUC0-∞) was 28.0 ± 8.5 μ g h/ ml (mean ± SD).
Die interindividuelle Variabilität (CV%) betrug bei Parametern der systemischen Exposition (Cmax, AUC) typischerweise etwa 30%.
Inter-subject variability (CV%) for measures of systemic exposures (Cmax, AUC) was typically approximately 30%.
Auswirkungen von Nahrung auf die orale Resorption Die Telbivudin-Resorption und -Exposition wurde bei Einnahme einer 600-mg-Einzeldosis mit Nahrung nicht beeinflusst.
Effect of food on oral absorption Telbivudine absorption and exposure were unaffected when a single 600 mg dose was administered with food.
Verteilung Die Bindung von Telbivudin an menschliche Plasmaproteine ist in vitro gering (3,3%).
Distribution In vitro binding of telbivudine to human plasma proteins is low (3.3%).
14 Biotransformation Beim Menschen wurden nach Gabe von 14C-Telbivudin keine Telbivudin-Metaboliten nachgewiesen.
Biotransformation No metabolites of telbivudine were detected following administration of 14C-telbivudine in humans.
Telbivudin ist kein Substrat, Hemmstoff oder Induktor des Cytochrom-P450-(CYP450)-Enzym- Systems.
Telbivudine is not a substrate, inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system.
Elimination Nach Erreichen der maximalen Konzentration nahm die Konzentration von Telbivudin im Plasma mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von 41,8 ± 11,8 Stunden biexponentiell ab.
Elimination After reaching peak concentration, plasma disposition of telbivudine declined in an bi-exponential manner with a terminal elimination half-life (t1/ 2) of 41.8 ± 11.8 hours.
Telbivudin wird vorwiegend durch renale Exkretion der unveränderten Substanz eliminiert.
Telbivudine is eliminated primarily by urinary excretion of unchanged substance.
Die renale Clearance von Telbivudin ist der physiologischen glomerulären Filtrationsrate ähnlich, was darauf hinweist, dass die Filtration der Hauptmechanismus der Exkretion ist.
The renal clearance of telbivudine approaches normal glomerular filtration rate, suggesting that filtration is the main mechanism of excretion.
Nach einer peroralen Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis innerhalb von 7 Tagen im Urin nachgewiesen.
Approximately 42% of the dose is recovered in the urine over 7 days following a single 600 mg oral dose of telbivudine.
Da die renale Exkretion der vorwiegende Eliminationsweg ist, ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei solchen, die eine Hämodialyse erhalten, eine Anpassung des Dosisintervalls erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
As renal excretion is the predominant route of elimination, patients with moderate to severe renal dysfunction and those undergoing haemodialysis require a dose interval adjustment (see section 4.2).
Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik von Telbivudin ist über den Bereich von 25 bis 1.800 mg dosisproportional.
Linearity / non-linearity Telbivudine pharmacokinetics are dose proportional over the range of 25 to 1,800 mg.
Dabei kam es zu einer Akkumulation der systemischen Exposition auf das ungefähr 1,5fache, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von etwa 15 Stunden hinweist.
Steady state was achieved after 5 to 7 days of once-daily administration with an approximate 1.5-fold accumulation in systemic exposure, suggesting an effective accumulation half-life of approximately 15 hours.
Nach einmal täglicher Gabe von 600 mg Telbivudin betrugen die Steady-State-Plasmatalspiegel etwa 0,2-0,3 μ g/ml.
Following once-daily administration of telbivudine 600 mg, steady-state trough plasma concentrations were approximately 0.2-0.3 μ g/ ml.
Besondere Patientengruppen Geschlecht Die Pharmakokinetik von Telbivudin weist keine signifikanten Geschlechts-abhängigen Unterschiede auf.
Special populations Gender There are no significant gender-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
Rasse Die Pharmakokinetik von Telbivudin weist keine signifikanten Rasse-abhängigen Unterschiede auf.
Race There are no significant race-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
Kinder und ältere Patienten Es wurden keine Pharmakokinetik-Studien an Kindern und älteren Patienten durchgeführt.
Paediatrics and geriatrics Pharmacokinetic studies have not been conducted in paediatric or elderly subjects.
Einschränkung der Nierenfunktion Die Pharmakokinetik von Telbivudin-Einzeldosen (200, 400 und 600 mg) wurde bei Patienten (ohne chronische Hepatitis B) mit Einschränkung der Nierenfunktion unterschiedlichen Ausmaßes (bestimmt über die Kreatinin-Clearance) untersucht.
Renal impairment The single-dose pharmacokinetics of telbivudine (200, 400 and 600 mg) have been evaluated in patients (without chronic hepatitis B) with various degrees of renal impairment (as assessed by creatinine clearance).
Auf der Basis der in Tabelle 8 gezeigten Ergebnisse wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min eine Anpassung des Dosisintervalls von Telbivudin empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Based on the results shown in Table 8, adjustment of the dose interval for telbivudine is recommended in patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min (see sections 4.2 and 4.4).
15 Tabelle 8
13 Table 8
Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) von Telbivudin bei Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion
Pharmacokinetic parameters (mean ± SD) of telbivudine in subjects with various degrees of renal function
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min) Normal Leicht (50-80) Mittelschwer Schwer (< 30) Terminale (> 80) (n = 8) (30-49) (n = 6) Niereninsuffi- (n = 8) 600 mg (n = 8) 200 mg zienz / 600 mg 400 mg Hämodialyse (n = 6) 200 mg
Normal Mild (50-80) Moderate Severe (< 30)
Cmax (μ g/ml) AUC0-∞ (μ g• h/ml)
AUC0-∞ (μ g• h/ ml)
3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 2,8 ± 1,3 1,6 ± 0,8 2,1 ± 0,9 28,5 ± 9,6 32,5 ± 10,1 36,0 ± 13,2 32,5 ± 13,2 67,4 ± 36,9
67.4 ± 36.9
CLRENAL (ml/min)
CLRENAL (ml/ min)
126,7 ± 48,3 83,3 ± 20,0 43,3 ± 20,0 11,7 ± 6,7 -
126.7 ± 48.3
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Hämodialyse erhalten Eine Hämodialyse (bis zu 4 Stunden) vermindert die systemische Telbivudin-Exposition um etwa 23%.
Renally impaired patients on haemodialysis Haemodialysis (up to 4 hours) reduces systemic telbivudine exposure by approximately 23%.
Nach Anpassung des Dosisintervalls an die Kreatinin-Clearance ist während einer Routine- Hämodialyse keine weitere Dosismodifikation erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Following dose interval adjustment for creatinine clearance, no additional dose modification is necessary during routine haemodialysis (see section 4.2).
Telbivudin muss im Anschluss an die Hämodialyse gegeben werden.
Telbivudine should be administered after haemodialysis.
Einschränkung der Leberfunktion Die Pharmakokinetik von Telbivudin nach Gabe einer 600-mg-Einzeldosis wurde an Patienten (ohne chronische Hepatitis B) mit Einschränkung der Leberfunktion unterschiedlichen Ausmaßes untersucht.
Hepatic impairment The pharmacokinetics of telbivudine following a single 600 mg dose have been studied in patients (without chronic hepatitis B) with various degrees of hepatic impairment.
Die Pharmakokinetik von Telbivudin zeigte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu solchen ohne Einschränkung keine Änderung.
There were no changes in telbivudine pharmacokinetics in hepatically impaired subjects compared to unimpaired subjects.
Die Ergebnisse dieser Studien weisen darauf hin, dass bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).
Results of these studies indicate that no dosage adjustment is necessary for patients with hepatic impairment (see section 4.2).
Telbivudin zeigte kein kanzerogenes Potenzial.
Telbivudine did not show any carcinogenic potential.
Standardtests zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Evidenz für direkte toxische Wirkungen von Telbivudin.
No evidence of a direct toxic effect of telbivudine was seen in standard tests of reproduction toxicology.
Bei Kaninchen gingen Telbivudin-Dosen, die einer Exposition in Höhe des 37fachen der beim Menschen unter der therapeutischen Dosis (600 mg) beobachteten Exposition entsprachen, mit einer vermehrten Inzidenz von Aborten und frühen Geburten einher.
In rabbits doses of telbivudine providing exposure levels of 37 times those observed in humans at the therapeutic dose (600 mg) were associated with an increased incidence of abortion and early delivery.
Diese Wirkung wurde auf eine mütterliche Toxizität zurückgeführt.
This effect was considered to be secondary to maternal toxicity.
Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Povidon Natriumstärkeglycolat Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat
Tablet core Cellulose microcrystalline Povidone Sodium starch glycolate Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
16 Filmüberzug der Tabletten Titandioxid (E171) Macrogol Talkum Hypromellose
Tablet film coat Titanium dioxide (E171) Macrogol Talc Hypromellose
PVC/Aluminium-Blisterpackung
PVC/ aluminium blisters
28 oder 98 Filmtabletten
28 or 98 film-coated tablets
EU/1/07/388/001 EU/1/07/388/002
EU/ 1/ 07/ 388/ 001 EU/ 1/ 07/ 388/ 002
24.04.2007
24.04.2007
Sebivo 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Sebivo 20 mg/ ml oral solution
Ein ml enthält 20 mg Telbivudin.
One ml contains 20 mg telbivudine.
Eine Dosis von 600 mg (30 ml) der Lösung zum Einnehmen enthält ungefähr 47 mg Natrium.
A 600 mg dose (30 ml) of oral solution contains approximately 47 mg sodium.
Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.
Clear, colourless to pale yellow solution.
Sebivo ist für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und Nachweis viraler Replikation, anhaltend erhöhten Alanin- Aminotransferase-(ALT-)Spiegeln und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose indiziert.
Sebivo is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in adult patients with compensated liver disease and evidence of viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active inflammation and/ or fibrosis.
Erwachsene Die empfohlene Dosis Sebivo beträgt 30 ml, entsprechend einer Dosis von 600 mg, einmal täglich und wird per os mit oder ohne Nahrung eingenommen.
Adults The recommended dose of Sebivo is 30 ml, providing a dose equivalent to 600 mg, once daily, taken orally, with or without food.
18 Ein Ansprechen auf die Behandlung in Woche 24 erwies sich als prädiktiv für ein längerfristiges Ansprechen (siehe Tabelle 7 im Abschnitt 5.1) und könnte für die Planung der Behandlung von Patienten, die Telbivudin als Monotherapie erhalten, nützlich sein.
On-treatment response at week 24 has been shown to be predictive of longer-term response (see Table 7 in section 5.1) and might be useful for driving the management of patients treated with telbivudine monotherapy.
Einschränkung der Nierenfunktion Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min ist keine Anpassung der empfohlenen Telbivudin-Dosis erforderlich.
16 Renal impairment No adjustment of the recommended dose of telbivudine is necessary in patients whose creatinine clearance is ≥ 50 ml/ min.
19 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.4 Special warnings and precautions for use
Hepatitis-Exazerbationen wurden auch bei Patienten beschrieben, die eine Hepatitis-B-Therapie beendeten.
17 Exacerbations of hepatitis have also been reported in patients who have terminated treatment of hepatitis B.
20 Periphere Neuropathie Bei mit Telbivudin behandelten Patienten wurde gelegentlich über eine periphere Neuropathie berichtet.
Peripheral neuropathy Peripheral neuropathy has been uncommonly reported in telbivudine-treated patients.
Patienten mit Leberzirrhose ohne Dekompensation Aufgrund der limitierten verfügbaren Daten (ungefähr 3% der eingeschlossenen Patienten hatten eine Zirrhose) sollte Telbivudin bei Patienten mit Leberzirrhose mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
18 Patients with cirrhosis without decompensation Due to the limited data available (about 3% of patients enrolled had cirrhosis), telbivudine should be used with particular caution in cirrhotic patients.
Dies sollte von Patienten, die eine natriumarme Diät erhalten, berücksichtigt werden.
Sebivo oral solution contains approximately 47 mg sodium per 600 mg dose (30 ml), which should be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Die Steady-State-Pharmakokinetik von Telbivudin war nach mehrfacher Gabe in Kombination mit Lamivudin, Adefovir-Dipivoxil, Tenofovir-Disoproxilfumarat, Ciclosporin oder pegyliertem Interferon alfa-2a unverändert.
The steady-state pharmacokinetics of telbivudine were unaltered following multiple dose administration in combination with lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, 19 ciclosporin or pegylated interferon-alfa 2a.
Wegen der hohen interindividuellen Variabilität der Konzentrationen an pegyliertem Interferon alfa-2a konnten keine definitiven Schlussfolgerungen zum Einfluss von Telbivudin auf die Pharmakokinetik von pegyliertem Interferon gezogen werden.
No definitive conclusion could be drawn regarding the effects of telbivudine on the pharmacokinetics of pegylated interferon due to high interindividual variability of pegylated interferon alfa 2a concentrations.
22 In Ratten geht Telbivudin in die Muttermilch über.
Telbivudine is excreted in the milk of rats.
Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Telbivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität vor.
There are no clinical data on the effects of telbivudine on male or female fertility.
Tabelle 2
20 Table 2
Klinische unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, die in den gepoolten 104-wöchigen Studien NV-02B-007 „ GLOBE“ und NV-02B-015 mit 600 mg Telbivudin behandelt wurden*
Clinical adverse reactions in patients with chronic hepatitis B, treated with telbivudine 600 mg in the pooled 104-week NV-02B-007 (GLOBE) and NV-02B-015 studies *
23 Skelettmuskulatur-, Bindegewebes- und Knochenerkrankungen
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Exazerbationen einer Hepatitis B nach Absetzen der Behandlung Bei Patienten, die eine Anti-Hepatitis-B-Behandlung einschließlich Telbivudin absetzten, wurden schwere akute Hepatitis-B-Exazerbationen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
21 Exacerbations of hepatitis B after discontinuation of treatment Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who have discontinued anti- hepatitis B therapy including telbivudine (see section 4.4).
Die Inzidenz eines Anstiegs der Alanin-Aminotransferase (ALT) nach der Behandlung in beiden Behandlungsarmen ist in der folgenden Tabelle 4 beschrieben.
Table 4
24 Tabelle 4
Summary of post-treatment ALT flares – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Zusammenfassung des ALT-Anstiegs nach der Behandlung – NV-02B-007/NV-02B- 015 gepooled
Lamivudine
Telbivudin hemmt sowohl die Synthese des ersten HBV-Strangs (EC50 = 0,4-1,3 μ M) als auch die Synthese des zweiten Strangs (EC50 = 0,12-0,24 μ M) und zeigt dabei eine deutliche Präferenz für die Hemmung der Synthese des zweiten Strangs.
Telbivudine is an inhibitor of both HBV first strand (EC50 = 0.4-1.3 μ M) and second strand (EC50 = 0.12-0.24 μ M) synthesis, and shows a distinct preference for inhibiting second strand production.
Die antivirale In-vitro-Wirksamkeit von Telbivudin wurde an der HBV-exprimierenden humanen Hepatom-Zelllinie 2.2.15 untersucht.
The in vitro antiviral activity of telbivudine was assessed in the HBV-expressing human hepatoma cell line 2.2.15.
25 Die Studie NV-02B-007 GLOBE Bei NV-02B-007 GLOBE handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale Phase- III-Studie, in der 1.367 Nukleosid-naive HBeAg-positive und HBeAg-negative Patienten mit chronischer Hepatitis B über einen Zeitraum von 104 Wochen mit Telbivudin beziehungsweise Lamivudin behandelt wurden.
22 NV-02B-007 GLOBE study The NV-02B-007 GLOBE study is a randomised, double-blind, multinational phase III study of telbivudine compared to lamivudine for a treatment period of 104 weeks in 1,367 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative patients.
In Woche 24 hatten 203 HBeAg-positive und 178 HBeAg-negative Patienten HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze erzielt.
At week 24, 203 HBeAg-positive and 178 HBeAg-negative subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
Tabelle 5 zeigt ausgewählte virologische, biochemische und serologische Verlaufsparameter und Tabelle 6 das histologische Ansprechen.
Selected virological, biochemical and serological outcome measures are shown in Table 5 and histological response in Table 6.
26 Tabelle 5
23 Table 5
(0,11) *
-6.45 (0.11) *
(0,11)
-5.54 (0.11)
27 Tabelle 6
Table 6
Klinische Ergebnisse in Woche 104 Insgesamt standen die bei Patienten unter Telbivudin in Woche 104 dokumentierten klinischen Ergebnisse in Einklang mit den Ergebnissen in Woche 52 und waren ein Beleg für die Dauerhaftigkeit des Ansprechens unter fortgeführter Behandlung mit Telbivudin.
24 Clinical results at week 104 Overall, clinical results at week 104 in telbivudine-treated patients were consistent with those at week 52, demonstrating durability of efficacy responses for telbivudine-treated patients with continued treatment.
28 Tabelle 7 zeigt die Behandlungsergebnisse in Woche 104, ausgehend von den HBV-DNA-Werten in Woche 24, bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten.
Outcome results at week 104, based on level of HBV DNA at week 24, for either HBeAg-positive or HBeAg-negative patients are presented in Table 7.
Studie NV-02B-015 Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Studie 007 GLOBE wurden in der Studie NV- 02B-015 bestätigt.
25 Study NV-02B-015 The efficacy and safety results of the 007 GLOBE study were confirmed in study NV-02B-015.
Eine genotypische Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit einer HBV-DNA ≥ 1.000 Kopien/ml in Woche 104 zeigte, dass primär die Mutation rtM204I mit einer Telbivudin- 29 Resistenz einherging, häufig in Verbindung mit den Mutationen rtL180M sowie rtL80I/V und gelegentlich mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V.
Genotypic analysis of 203 evaluable sample pairs with HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml at week 104 demonstrated that the primary mutation associated with telbivudine resistance was rtM204I, often associated with mutations rtL180M and rtL80I/ V and infrequently with rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I and rtA200V.
Resorption Nach peroraler Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Telbivudin an gesunde Probanden (n = 42) betrug die maximale Telbivudin-Plasmakonzentration (Cmax) 3,2 ± 1,1 μ g/ml (Mittelwert ± Standardabweichung) und wurde im Median 3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht.
26 Absorption Following oral administration of a 600 mg single dose of telbivudine to healthy subjects (n = 42), the peak plasma concentration (Cmax) of telbivudine was 3.2 ± 1.1 μ g/ ml (mean ± SD) and occurred at median 3.0 hours post dose.
Filmtabletten, die 600 mg Telbivudin enthalten, sind bioäquivalent zu 30 ml Telbivudin-Lösung zum Einnehmen (20 mg/ml).
Film-coated tablets containing 600 mg telbivudine are bioequivalent to 30 ml telbivudine oral solution (20 mg/ ml).
30 Biotransformation Beim Menschen wurden nach Gabe von 14C-Telbivudin keine Telbivudin-Metaboliten nachgewiesen.
Biotransformation No metabolites of telbivudine were detected following administration of 14C-telbivudine in humans.
31 Tabelle 8
27 Table 8
Benzoesäure Saccharin-Natrium Passionsfrucht-Aroma Natriumhydroxid Wasserfreie Zitronensäure Gereinigtes Wasser
Benzoic acid Sodium saccharin Passion fruit flavouring Sodium hydroxide Citric acid anhydrous Water, purified
6.3 Dauer der Haltbarkeit
28 6.3 Shelf life
Nach dem Öffnen der Flasche innerhalb von 2 Monaten aufbrauchen.
Use within 2 months of opening the bottle.
Braune 300-ml-Glasflasche mit einem kindersicheren Verschluss, mit einer Polyethylen-Dichtscheibe und einem Sicherheitsring; enthält einen Dosierbecher aus Polypropylen mit eingeprägten Markierungen von 5 bis 30 ml in Abständen zu je 5 ml.
300 ml brown glass bottle with a child-resistant closure, including a polyethylene sealing disc and a guarantee ring and a polypropylene dosing cup with embossed graduations of 5 to 30 ml in 5 ml increments.
EU/1/07/388 /…
EU/ 1/ 07/ 388/…
26, rue de la Chapelle F-68330 Huningue Frankreich
26, rue de la Chapelle F-68330 Huningue France
August 2008) beschrieben und im Modul 1.8.1 des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegt wurde.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 (19 August 2008) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Februar 2008) des Risikomanagementplans (RMP) in Modul 1.8.2 des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen und aller folgenden mit dem CHMP abgestimmten Aktualisierungen des RMP näher beschrieben sind.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2 (12 February 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Entsprechend der CHMP-Richtlinie zu Risikomanagementsystemen für Humanarzneimittel soll der aktualisierte RMP gleichzeitig mit dem nächsten Periodischen Sicherheitsbericht (PSUR) eingereicht werden.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Ein aktualisierter RMP soll außerdem eingereicht werden, • bei Bekanntwerden neuer Informationen, die die gegenwärtigen Sicherheitsdaten, den Pharmakovigilanzplan oder die Maßnahmen zur Risikominimierung beeinflussen könnten • Innerhalb von 60 Tagen nach Erreichen eines wichtigen Meilensteins (zur Pharmakovigilanz oder Risikominimierung) • auf Anforderung der EMEA.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Sebivo 600 mg Filmtabletten Telbivudin
Sebivo 600 mg film-coated tablets telbivudine
Eine Tablette enthält 600 mg Telbivudin.
One tablet contains 600 mg telbivudine.
28 Filmtabletten 98 Filmtabletten
28 film-coated tablets 98 film-coated tablets