qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Ramipril ist kaum dialysierbar; die Anfangsdosis
- in haemodialysed hypertensive patients: ramipril is slightly dialysable; the initial dose is
beträgt 1,25 mg/Tag, die Tageshöchstdosis 5 mg; das Arzneimittel sollte wenige Stunden nach Abschluss der Hämodialyse verabreicht werden.
1.25 mg/ day and the maximal daily dose is 5 mg; the medicinal product should be administered few hours after haemodialysis is performed.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2) Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion darf die Behandlung mit TRITACE nur unter strenger medizinischer Überwachung eingeleitet werden, die Tageshöchstdosis beträgt 2,5 mg TRITACE.
Patients with hepatic impairment (see section 5.2) In patients with hepatic impairment, treatment with TRITACE must be initiated only under close medical supervision and the maximum daily dose is 2.5 mg TRITACE.
Ältere Patienten Insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Patienten sollte die Anfangsdosis niedriger sein und die anschließende Dosiseinstellung allmählicher vorgenommen werden, da die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher ist.
Elderly Initial doses should be lower and subsequent dose titration should be more gradual because of greater chance of undesirable effects especially in very old and frail patients.
Es sollte eine niedrigere Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril erwogen werden.
A reduced initial dose of 1.25 mg ramipril should be considered.
Kinder TRITACE wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Paediatric population TRITACE is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age due to insufficient data on safety and efficacy.
4.3 Gegenanzeigen
CONTRAINDICATIONS
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder andere ACE-
- Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or any other ACE (Angiotensin
Hemmer (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) (siehe Abschnitt 6.1)
Converting Enzyme) inhibitors (see section 6.1)
- Angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem
- History of angioedema (hereditary, idiopathic or due to previous angioedema with ACE inhibitors or
aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs))
AIIRAs)
- Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen
- Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces (see
Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)
section 4.5)
- Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer
- Significant bilateral renal artery stenosis or renal artery stenosis in a single functioning kidney
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
- 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see sections 4.4 and 4.6)
- Ramipril darf nicht bei hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten angewendet werden.
- Ramipril must not be used in patients with hypotensive or haemodynamically unstable states.
Besondere Patientengruppen
SPECIAL WARNINGS AND PRECAUTIONS FOR USE
Schwangerschaft:
Special populations Pregnancy:
Eine Therapie mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten (AIIRAs) sollte während einer Schwangerschaft nicht begonnen werden.
ACE inhibitors such as ramipril, or Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs) should not be initiated during pregnancy.
Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer/AIIRA nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt.
Unless continued ACE inhibitor/ AIIRAs therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit ACE- Hemmern/AIIRAs sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativen antihypertensiven Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
When pregnancy is diagnosed, treatment with ACE inhibitors/ AIIRAs should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started (see sections 4.3 and 4.6). o Patients at particular risk of hypotension
- Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
- Patients with strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system
Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung.
Patients with strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system are at risk of an acute pronounced fall in blood pressure and deterioration of renal function due to ACE inhibition, especially when an ACE inhibitor or a concomitant diuretic is given for the first time or at first dose increase.
Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung.
24 Significant activation of renin-angiotensin-aldosterone system is to be anticipated and medical supervision including blood pressure monitoring is necessary, for example in:
- Patienten mit schwerer Hypertonie
- patients with severe hypertension
- Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz
- patients with decompensated congestive heart failure
- Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung
- patients with haemodynamically relevant left ventricular inflow or outflow impediment (e. g.
Aorten- oder Mitralklappenstenose)
stenosis of the aortic or mitral valve)
- Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionsfähigen Niere
- patients with unilateral renal artery stenosis with a second functional kidney
- Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich
- patients in whom fluid or salt depletion exists or may develop (including patients with
Patienten unter Diuretika)
diuretics)
- Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites
- patients with liver cirrhosis and/ or ascites
- Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer
- patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce
Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.
hypotension.
Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).
Generally, it is recommended to correct dehydration, hypovolaemia or salt depletion before initiating treatment (in patients with heart failure, however, such corrective action must be carefully weighed out against the risk of volume overload).
- Transiente oder persistierende Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt
- Transient or persistent heart failure post MI
- Patienten mit dem Risiko einer Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter Hypotonie
- Patients at risk of cardiac or cerebral ischemia in case of acute hypotension
In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.
The initial phase of treatment requires special medical supervision.
o Ältere Patienten Siehe Abschnitt 4.2.
o Elderly patients See section 4.2.
Operationen Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.
Surgery It is recommended that treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors such as ramipril should be discontinued where possible one day before surgery.
Kontrolle der Nierenfunktion Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überwacht und eine Dosisanpassung insbesondere in den ersten Behandlungswochen entsprechend vorgenommen werden.
Monitoring of renal function Renal function should be assessed before and during treatment and dosage adjusted especially in the initial weeks of treatment.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) bedürfen einer besonders engmaschigen
Particularly careful monitoring is required in patients with renal impairment (see section 4.2).
Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.
There is a risk of impairment of renal function, particularly in patients with congestive heart failure or after a renal transplant.
Angioneurotische Ödeme Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde das Auftreten von angioneurotischen Ödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Angioedema Angioedema has been reported in patients treated with ACE inhibitors including ramipril (see section 4.8).
Bei Auftreten eines angioneurotischen Ödems ist die Behandlung mit TRITACE abzubrechen.
In case of angioedema, TRITACE must be discontinued.
Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten.
Emergency therapy should be instituted promptly.
Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.
Patient should be kept under observation for at least 12 to 24 hours and discharged after complete resolution of the symptoms.
Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie TRITACE, wurde über intestinale angioneurotische Ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Intestinal angioedema has been reported in patients treated with ACE inhibitors including TRITACE (see section 4.8).
Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).
These patients presented with abdominal pain (with or without nausea or vomiting).
Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene.
Anaphylactic reactions during desensitization The likelihood and severity of anaphylactic and anaphylactoid reactions to insect venom and other allergens are increased under ACE inhibition.
Vor einer Hyposensibilisierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von TRITACE erwogen werden.
A temporary discontinuation of TRITACE should be considered prior to desensitization.
Hyperkaliämie Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie TRITACE, wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet.
Hyperkalaemia Hyperkalaemia has been observed in some patients treated with ACE inhibitors including TRITACE.
Zu Patienten, bei denen das Risiko einer Hyperkaliämie besteht, gehören Patienten mit Niereninsuffizienz, Ältere (> 70 Jahre), nicht oder unzureichend behandelte Diabetiker oder Patienten, die Kaliumsalze, Kalium sparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, anwenden, oder Patienten mit Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Acidose.
Patients at risk for development of hyperkalaemia include those with renal insufficiency, age (> 70 years), uncontrolled diabetes mellitus, or those using potassium salts, potassium retaining diuretics and other plasma potassium increasing active substances, or conditions such as dehydration, acute cardiac decompensation, metabolic acidosis.
Wenn eine gleichzeitige Einnahme der oben genannten Substanzen angebracht ist, ist eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums notwendig (siehe Abschnitt 4.5).
If concomitant use of the above mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended (see section 4.5).
Neutropenie/Agranulozytose Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie wurden selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet.
25 Neutropenia/ agranulocytosis Neutropenia/ agranulocytosis, as well as thrombocytopenia and anaemia, have been rarely seen and bone marrow depression has also been reported.
Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen.
It is recommended to monitor the white blood cell count to permit detection of a possible leucopoenia.
Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 and 4.8).
More frequent monitoring is advised in the initial phase of treatment and in patients with impaired renal function, those with concomitant collagen disease (e. g. lupus erythematosus or scleroderma), and all those treated with other medicinal products that can cause changes in the blood picture (see sections 4.5 and 4.8).
Ethnische Unterschiede ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
Ethnic differences ACE inhibitors cause higher rate of angioedema in black patients than in non black patients.
Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.
As with other ACE inhibitors, ramipril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non black patients, possibly because of a higher prevalence of hypertension with low renin level in the black hypertensive population.
Husten Über Husten wurde unter der Therapie mit ACE-Hemmern berichtet.
Cough Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Therapie ab.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte in der Differentialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
INTERACTION WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS AND OTHER FORMS OF INTERACTION
Kontraindizierte Kombinationen
Contra-indicated combinations
Polyacrylnitrilmembranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3).
Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces such as dialysis or haemofiltration with certain high-flux membranes (e. g. polyacrylonitril membranes) and low density lipoprotein apheresis with dextran sulphate due to increased risk of severe anaphylactoid reactions (see section 4.3).
Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.
If such treatment is required, consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent.
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern
Precautions for use
Kaliumsalze, Heparin, Kalium sparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen (wie Angiotensin-II-Antagonisten, Trimethoprim, Tacrolimus, Ciclosporin):
Potassium salts, heparin, potassium-retaining diuretics and other plasma potassium increasing active substances (including Angiotensin II antagonists, trimethoprim, tacrolimus, ciclosporin):
Daher muss das Serumkalium engmaschig überwacht werden.
Hyperkalaemia may occur, therefore close monitoring of serum potassium is required.
B.
Antihypertensive agents (e. g. diuretics) and other substances that may decrease blood pressure (e. g. nitrates, tricyclic antidepressants, anaesthetics, acute alcohol intake, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin):
Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin): mögliche Verstärkung des Risikos eines Blutdruckabfalls (siehe Abschnitt 4.2 über Diuretika).
Potentiation of the risk of hypotension is to be anticipated (see section 4.2 for diuretics)
Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die antihypertensive Wirkung von TRITACE schwächen können:
Vasopressor sympathomimetics and other substances (e. g. isoproterenol, dobutamine, dopamine, epinephrine) that may reduce the antihypertensive effect of TRITACE:
Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks ist empfehlenswert.
Blood pressure monitoring is recommended.
Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können: erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).
Increased likelihood of haematological reactions (see section 4.4).
Lithiumsalze:
Lithium salts:
ACE-Hemmer können die Lithiumausscheidung herabsetzen, so dass die toxische Wirkung von Lithium zunehmen kann.
Excretion of lithium may be reduced by ACE inhibitors and therefore lithium toxicity may be increased.
Es ist eine regelmäßige Kontrolle des Lithiumserumspiegels erforderlich.
Lithium level must be monitored.
Antidiabetika, einschließlich Insulin:
Antidiabetic agents including insulin:
Es kann zu einer Hypoglykämie kommen.
Hypoglycaemic reactions may occur.
Eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels ist empfehlenswert.
Blood glucose monitoring is recommended.
Nichtsteroidale Antiphlogistika und Acetylsalicylsäure:
26 Non-steroidal anti-inflammatory drugs and acetylsalicylic acid:
Eine Verminderung der antihypertensiven Wirkung von TRITACE ist zu erwarten.
Reduction of the antihypertensive effect of TRITACE is to be anticipated.
Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE- Hemmern und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktionsstörung und eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels erhöhen.
Furthermore, concomitant treatment of ACE inhibitors and NSAIDs may lead to an increased risk of worsening of renal function and to an increase in kalaemia.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
PREGNANCY AND LACTATION
TRITACE wird während des ersten Schwangerschaftstrimenons nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons (siehe Abschnitt 4.3).
TRITACE is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4) and contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE- Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden.
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however a small increase in risk cannot be excluded.
Außer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit dem ACE- Hemmer als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt.
Unless continued ACE inhibitor therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit dem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer alternativen Behandlung begonnen werden.
When pregnancy is diagnosed, treatment with ACE inhibitors should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started.
28 Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRA) im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon beim Menschen fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädelossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe auch Abschnitt 5.3 „ Präklinische Daten zur Sicherheit“).
(See also 5.3'Preclinical safety data ').
Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit einem ACE-Hemmer gekommen sein, werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Should exposure to ACE inhibitor have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf eine Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Newborns whose mothers have taken ACE inhibitors should be closely observed for hypotension, oliguria and hyperkalaemia (see also sections 4.3 and 4.4).
Alternative Behandlungen mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere beim Stillen von Neu- oder Frühgeborenen.
Because insufficient information is available regarding the use of ramipril during breastfeeding (see section 5.2), ramipril is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
EFFECTS ON ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINES
Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar.
Some adverse effects (e. g. symptoms of a reduction in blood pressure such as dizziness) may impair the patient’ s ability to concentrate and react and, therefore, constitute a risk in situations where these abilities are of particular importance (e. g. operating a vehicle or machinery).
Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats.
This can happen especially at the start of treatment, or when changing over from other preparations.
Das Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis oder nachfolgenden Dosiserhöhungen nicht ratsam.
After the first dose or subsequent increases in dose it is not advisable to drive or operate machinery for several hours.
4.8 Nebenwirkungen
UNDESIRABLE EFFECTS
Im Sicherheitsprofil von Ramipril sind anhaltender trockener Husten und Reaktionen aufgrund eines Blutdruckabfalls genannt.
The safety profile of ramipril includes persistent dry cough and reactions due to hypotension.
Zu schweren Nebenwirkungen gehören angioneurotische Ödeme, Hyperkaliämie, Nieren- oder Leberschädigung, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulozytose.
Serious adverse reactions include angioedema, hyperkalaemia, renal or hepatic impairment, pancreatitis, severe skin reactions and neutropenia/ agranulocytosis.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Adverse reactions frequency is defined using the following convention:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Häufig
Cardiac disorders
Gelegentlich
Common
Selten
Uncommon Myocardial ischaemia including angina pectoris or myocardial infarction,
Sehr selten
27
Nicht bekannt
Rare
Herz- erkrankungen
Very rare
Myokardischä- mie, einschl.
Not known
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
tachycardia, arrhythmia, palpitations, oedema peripheral Blood and lymphatic system disorders
Eosinophilie
Eosinophilia
Rückgang der Leukozytenzahl (einschließlich Neutropenie oder Agranulozytose)
White blood cell count decreased (including neutropenia or agranulocytosis), red blood cell count decreased, haemoglobin decreased, platelet count decreased
oder der Erythrozytenzahl, verringerte Hämoglobin- werte, Rückgang der Thrombo- zytenzahl
Bone marrow failure, pancytopenia, haemolytic anaemia
Kopfschmer- zen, Schwindel
Headache, dizziness
Vertigo, Parästhesien, Verlust des Geschmackssinns, Geschmacks- störungen
Vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia,
Tremor, Gleichgewichts- störungen
Tremor, balance disorder
Zerebrale Ischämie, einschl. ischämischer Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacken, Beeinträchtigung der psychomotori- schen Fähigkeiten, Gefühl des Brennens, Geruchsstörungen
Cerebral ischaemia including ischaemic stroke and transient ischaemic attack, psychomotor skills impaired, burning sensation, parosmia
Augen- erkrankungen
Eye disorders
Sehstörungen, einschließlich verschwommenes Sehen
Visual disturbance including blurred vision
Hörstörungen, Tinnitus
Hearing impaired, tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe
Non-productive tickling cough, bronchitis, sinusitis, dyspnoea
Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Schwellungen der Nasenschleimhaut
Bronchospasm including asthma aggravated, nasal congestion
Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gastrointestinal disorders
Entzündun- gen des Magen- Darm- Traktes, Verdauungs- störungen, Bauch- schmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
Gastrointestinal inflammation, digestive disturbances, abdominal discomfort, dyspepsia, diarrhoea, nausea, vomiting
Pankreatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge), Anstieg der Pankreasenzyme, angioneurotische Ödeme des Dünndarms, Schmerzen im Oberbauch einschl.
Pancreatitis (cases of fatal outcome have been very exceptionally reported with ACE inhibitors), pancreatic enzymes increased, small bowel angioedema,
Stomatitis aphtosa
Aphtous stomatitis
vorbestehenden Proteinurie, Anstieg von Serumharnstoff, Anstieg von Serumkreatinin Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes
worsening of a pre-existing proteinuria, blood urea increased, blood creatinine increased
Exanthem, insbesondere makulopapu- lös
Rash in particular maculo-papular
Angioneurotische Ödeme; in Ausnahmefällen kann die Atemwegsobstruk tion aufgrund der Angioödeme tödlich sein, Pruritus, Hyperhidrose
Angioedema; very exceptionally, the airway obstruction resulting from angioedema may have a fatal outcome; pruritus, hyperhidrosis
Exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse
Exfoliative dermatitis, urticaria, onycholysis,
Photo- sensibi lität
Photosensitivit y reaction
Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson- Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie
Toxic epidermal necrolysis, Stevens- Johnson syndrome, erythema multiforme, pemphigus, psoriasis aggravated, dermatitis psoriasiform, pemphigoid or lichenoid exanthema or enanthema, alopecia
Skelett- muskulatur-, Bindegewebs- und Knochener- krankungen
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Muskel- krämpfe, Myalgie
Muscle spasms, myalgia
Anstieg des Serum- kaliums
Blood potassium increased
Anorexie, Appetitlosigkeit
Anorexia, decreased appetite,
Abfall des Serumnatriums
Blood sodium decreased
Gefäß- erkrankungen
Flushing Vascular
Hypotonie, orthostati- scher Blutdruck- abfall, Synkope
Vascular Hypotension, Flushing Vascular
Flush
disorders
Gefäßstenose, Hypoperfusion, Vaskulitis
orthostatic blood pressure decreased, syncope
Raynaud- Syndrom
phenomenon
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver- abreichungs- ort
General disorders and
Brust- schmerzen, Müdigkeit
Chest pain, fatigue
Fieber
Pyrexia
Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, Anstieg antinukleärer
Anaphylactic or anaphylactoid reactions, antinuclear antibody increased
31 Antikörper Leber- und Gallen- erkrankungen
Hepatobiliary disorders
Erhöhung von Leberenzymen und/oder konjugiertem Bilirubin
Hepatic enzymes and/ or bilirubin conjugated increased,
Cholestatische Gelbsucht, Leberzellschäden
Jaundice cholestatic, hepatocellular damage
Akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatits (in Ausnahmefällen mit Todesfolge)
Acute hepatic failure, cholestatic or cytolytic hepatitis (fatal outcome has been very exceptional).
Erkrankungen der Geschlechts- organe und der Brustdrüse
Reproductive system and breast disorders
Vorübergehende erektile Impotenz, verminderte Libido
Transient erectile impotence, libido decreased
Gynäkomastie
Gynaecomastia
Somnolenz
Depressed mood, anxiety, nervousness, restlessness, sleep disorder including somnolence
Verwirrtheit
Confusional state
Aufmerksam- keitsstörungen
Disturbance in attention
4.9 Überdosierung
OVERDOSE
Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.
Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include excessive peripheral vasodilatation (with marked hypotension, shock), bradycardia, electrolyte disturbances, and renal failure.
Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend.
The patient should be closely monitored and the treatment should be symptomatic and supportive.
Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid).
Suggested measures include primary detoxification (gastric lavage, administration of adsorbents) and measures to restore haemodynamic stability, including, administration of alpha 1 adrenergic agonists or angiotensin II (angiotensinamide) administration.
Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril ist kaum dialysierbar.
Ramiprilat, the active metabolite of ramipril is poorly removed from the general circulation by haemodialysis.
5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
PHARMACODYNAMIC PROPERTIES
ACE-Hemmer, rein, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group:
Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II bekannt).
In plasma and
Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin.
30 tissue this enzyme catalyses the conversion of angiotensin I to the active vasoconstrictor substance angiotensin II, as well as the breakdown of the active vasodilator bradykinin.
Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykinin-Abbaus führen zu einer Vasodilatation.
Reduced angiotensin II formation and inhibition of bradykinin breakdown lead to vasodilatation.
Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteron-Sekretion.
Since angiotensin II also stimulates the release of aldosterone, ramiprilat causes a reduction in aldosterone secretion.
Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Renin- Aktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
The average response to ACE inhibitor monotherapy was lower in black (Afro- Caribbean) hypertensive patients (usually a low-renin hypertensive population) than in non-black patients.
32 Pharmakodynamik
Pharmacodynamic effects
Antihypertensive Eigenschaften:
Antihypertensive properties:
Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands.
Administration of ramipril causes a marked reduction in peripheral arterial resistance.
In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate.
Generally, there are no major changes in renal plasma flow and glomerular filtration rate.
Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.
Administration of ramipril to patients with hypertension leads to a reduction in supine and standing blood pressure without a compensatory rise in heart rate.
1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe.
In most patients the onset of the antihypertensive effect of a single dose becomes apparent 1 to 2 hours after oral administration.
Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht.
The peak effect of a single dose is usually reached 3 to 6 hours after oral administration.
Die Blutdruck senkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an.
The antihypertensive effect of a single dose usually lasts for 24 hours.
Die maximale Blutdruck senkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3 – 4 Wochen erreicht.
The maximum antihypertensive effect of continued treatment with ramipril is generally apparent after 3 to 4 weeks.
Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.
It has been shown that the antihypertensive effect is sustained under long term therapy lasting 2 years.
Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).
Abrupt discontinuation of ramipril does not produce a rapid and excessive rebound increase in blood pressure.
Herzinsuffizienz:
Heart failure:
Ramipril ist neben der herkömmlichen Diuretika-Therapie und optionalen Herzglykosiden nachweislich bei Patienten mit Herzinsuffizienz des funktionalen Schweregrads II-IV der NYHA- Klassifikation wirksam.
In addition to conventional therapy with diuretics and optional cardiac glycosides, ramipril has been shown to be effective in patients with functional classes II-IV of the New-York Heart Association.
Der Wirkstoff hat eine positive Wirkung auf die kardiale Hämodynamik (Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks, Verringerung des Gesamtwiderstands peripherer Gefäße, Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des Herzindexes).
The drug had beneficial effects on cardiac haemodynamics (decreased left and right ventricular filling pressures, reduced total peripheral vascular resistance, increased cardiac output and improved cardiac index).
Ramipril verminderte auch die neuroendokrine Aktivierung.
It also reduced neuroendocrine activation.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Clinical efficacy and safety
Kardiovaskuläre Prävention/Nephroprotektion
Cardiovascular prevention/ Nephroprotection;
Bei einer placebokontrollierten Präventionsstudie (der HOPE-Studie) erhielten mehr als 9.200 Patienten Ramipril zusätzlich zur Standardtherapie.
A preventive placebo-controlled study (the HOPE-study), was carried out in which ramipril was added to standard therapy in more than 9,200 patients.
Eingeschlossen in die Studie wurden Patienten mit einem erhöhten Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung nach entweder atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (vorausgegangene koronare Herzerkrankung oder zerebraler Insult oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder Diabetes mellitus und zusätzlich mindestens einem Risikofaktor (manifeste Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhter Gesamtcholesterinspiegel, niedriger HDL-Cholesterinspiegel oder Rauchen).
Patients with increased risk of cardiovascular disease following either atherothrombotic cardiovascular disease (history of coronary heart disease, stroke or peripheral vascular disease) or diabetes mellitus with at least one additional risk factor (documented microalbuminuria, hypertension, elevated total cholesterol level, low high-density lipoprotein cholesterol level or cigarette smoking) were included in the study.
Die Studie belegt, dass Ramipril die Inzidenz von Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingtem Tod und zerebralem Insult alleine und zusammengefasst (im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse) signifikant senkt.
The study showed that ramipril statistically significantly decreases the incidence of myocardial infarction, death from cardiovascular causes and stroke, alone and combined (primary combined events).
Die HOPE-Studie: die wichtigsten Ergebnisse
Main results
Placebo Relatives Risiko (Konfidenzintervall 95%)
Placebo relative risk (95% interval)
p-Wert
p-value
Alle Patienten
All patients
n=4.645
n=4,645
N= 4.652
N=4,652
Im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse
Primary combined events Myocardial infarction Death from cardiovascular causes Stroke
17,8 0,78 (0,70-0,86)
14.0 9.9 6.1 3.4
9,9 6,1 3,4
17.8 12.3 8.1 4.9
12,3 0,80 (0,70-0,90) 8,1 0,74 (0,64-0,87) 4,9 0,68 (0,56-0,84)
0.78 (0.70-0.86) 0.80 (0.70-0.90) 0.74 (0.64-0.87) 0.68 (0.56-0.84)
< 0,001 < 0,001 < 0,001
< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
12,2 0,84 (0,75-0,95)
Secondary endpoints
Revaskularisierung Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina
Death from any cause Need for Revascularisation Hospitalisation for unstable angina
16,0 12,1
10.4 16.0 12.1
18,3 12,3
12.2 18.3 12.3
0,85 (0,77-0,94) 0,98 (0,87-1,10)
0.84 (0.75-0.95) 0.85 (0.77-0.94) 0.98 (0.87-1.10)
0,002 NS
0.005 0.002 NS
Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz
Hospitalisation for heart failure Complications related to diabetes
0,25
3.2 6.4
7,6
3.5 7.6
0,84 (0,72-0,98)
0.88 (0.70-1.10) 0.84 (0.72-0.98)
0,03
0.25 0.03
In der MICRO-HOPE-Studie, einer genau abgegrenzten Substudie der HOPE-Studie, wurde die Wirkung der zusätzlichen Gabe von 10 mg Ramipril zur bestehenden medizinischen Behandlung im Vergleich zu Placebo bei 3.577 normotonen oder hypertensiven Patienten mit einem Mindestalter von 55 Jahren (keine obere Altersbegrenzung) und mit in der Mehrzahl Diabetes mellitus Typ 2 (und zusätzlich mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor) untersucht.
The MICRO-HOPE study, a predefined substudy from HOPE, investigated the effect of the addition of ramipril 10 mg to the current medical regimen versus placebo in 3,577 patients at least ≥ 55 years old (with no upper limit of age), with a majority of type 2 diabetes (and at least another CV risk factor), normotensive or hypertensive.
Die primäre Analyse ergab, dass 117 (6,5%) der Teilnehmer unter Ramipril und 149 (8,4%) unter Placebo eine manifeste Nephropathie entwickelten, was einem RRR (Relative Risikoreduktion) von 24% entsprach; Konfidenzintervall (KI):
The primary analysis showed that 117 (6.5%) participants on ramipril and 149 (8.4%) on placebo developed overt nephropathy, which corresponds to a RRR 24%; 95% CI [3-40], p = 0.027.
18-70 Jahre) beurteilt, die aufgrund einer chronischen nicht diabetischen Nephropathie an leichter (d. h. mittlere Proteinausscheidung im Harn > 1 und < 3 g/24 h) oder schwerer Proteinurie (≥ 3 g/24 h) litten.
The REIN study, a multicenter randomized, double-blind parallel group, placebo-controlled study aimed at assessing the effect of treatment with ramipril on the rate of decline of glomerular function rate (GFR) in 352 normotensive or hypertensive patients (18-70 years old) suffering from mild (i. e. mean urinary protein excretion > 1 and < 3 g/ 24 h) or severe proteinuria (≥ 3 g/ 24 h) due to chronic non-diabetic nephropathy.
Beide Subpopulationen wurden prospektiv stratifiziert.
Both subpopulations were prospectively stratified.
Die Hauptanalyse der Patienten mit besonders schwerer Proteinurie (vorzeitige Beendigung dieses Stratums aufgrund des positiven Ergebnisses der Ramipril-Gruppe) ergab eine geringere mittlere Geschwindigkeit der GFR-Abnahme pro Monat unter Ramipril als unter Placebo; -0,54 (0,66) verglichen mit -0,88 (1,03) ml/min/Monat, p = 0,038.
The main analysis of patients with the most severe proteinuria (stratum prematurely disrupted due to benefit in ramipril group) showed that the mean rate of GFR decline per month was lower with ramipril than with placebo; -0.54 (0.66) vs. -0.88 (1.03) ml/ min/ month, p = 0.038.
Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug somit 0,34 [0,03-0,65] pro Monat und etwa 4 ml/min/Jahr; 23,1% der Patienten in der Ramipril- Gruppe erreichten den zusammengefassten sekundären Endpunkt, die Verdoppelung des Ausgangswerts des Serumkreatininspiegels und/oder terminale Niereninsuffizienz (erforderliche Dialyse oder Nierentransplantation), in der Placebogruppe waren es 45,5% (p = 0,02).
45.5% in the placebo group (p = 0.02).
Sekundäre Prävention nach akutem Myokardinfarkt
Secondary prevention after acute myocardial infarction
Die AIRE-Studie umfasste mehr als 2.000 Patienten mit transienten/persistierenden klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz nach manifestem Myokardinfarkt.
The AIRE study included more than 2,000 patients with transient/ persistent clinical signs of heart failure after documented myocardial infarction.
Die Behandlung mit Ramipril begann 3 bis 10 Tage nach dem akuten Myokardinfarkt.
The ramipril treatment was started 3 to 10 days after the acute myocardial infarction.
Die Studie ergab, dass die Mortalität in der Nachbeobachtungsphase von durchschnittlich 15 Monaten bei Patienten unter Ramipril 16,9%, bei Patienten unter Placebo hingegen 22,6% betrug.
The study showed that after an average follow-up time of 15 months the mortality in ramipril-treated patients was 16.9% and in the placebo treated patients was 22.6%.
95% [11-40%]).
This means an absolute mortality reduction of 5.7% and a relative risk reduction of 27% (95% CI [11-40%]).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
PHARMACOKINETIC PROPERTIES
Pharmakokinetik und Metabolisierung Resorption
Pharmacokinetics and Metabolism Absorption
Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt.
Following oral administration ramipril is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract: peak plasma concentrations of ramipril are reached within one hour.
Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56% und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst.
Based on urinary recovery, the extent of absorption is at least 56% and is not significantly influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract.
Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45%.
The bioavailability of the active metabolite ramiprilat after oral administration of 2.5 mg and 5 mg ramipril is 45%.
Die maximalen Plasmakonzentrationen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat, werden innerhalb von 2 – 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht.
Peak plasma concentrations of ramiprilat, the sole active metabolite of ramipril are reached 2-4 hours after ramipril intake.
Steady-state- Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril- Dosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.
Steady state plasma concentrations of ramiprilat after once daily dosing with the usual doses of ramipril are reached by about the fourth day of treatment.
34 Verteilung Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73% und für Ramiprilat etwa 56%.
Distribution The serum protein binding of ramipril is about 73% and that of ramiprilat about 56%.
Metabolisierung Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.
32 Metabolism Ramipril is almost completely metabolised to ramiprilat, and to the diketopiperazine ester, the diketopiperazine acid, and the glucuronides of ramipril and ramiprilat.
Elimination Die Auscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal.
Elimination Excretion of the metabolites is primarily renal.
Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab.
Plasma concentrations of ramiprilat decline in a polyphasic manner.
Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase.
Because of its potent, saturable binding to ACE and slow dissociation from the enzyme, ramiprilat shows a prolonged terminal elimination phase at very low plasma concentrations.
Die effektive Halbwertzeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 5 – 10 mg Ramipril 13– 17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25-2,5 mg).
After multiple once-daily doses of ramipril, the effective half-life of ramiprilat concentrations was 13- 17 hours for the 5-10 mg doses and longer for the lower 1.25-2.5 mg doses.
Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.
This difference is related to the saturable capacity of the enzyme to bind ramiprilat.
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ramipril wurden in der Muttermilch weder Ramipril noch dessen Metabolit nachgewiesen.
A single oral dose of ramipril produced an undetectable level of ramipril and its metabolite in breast milk.
Die Wirkung von wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt.
However the effect of multiple doses is not known.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält.
Patients with renal impairment (see section 4.2) Renal excretion of ramiprilat is reduced in patients with impaired renal function, and renal ramiprilat clearance is proportionally related to creatinine clearance.
Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.
This results in elevated plasma concentrations of ramiprilat, which decrease more slowly than in subjects with normal renal function.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen.
Patients with hepatic impairment (see section 4.2) In patients with impaired liver function, the metabolism of ramipril to ramiprilat was delayed, due to diminished activity of hepatic esterases, and plasma ramipril levels in these patients were increased.
Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.
Peak concentrations of ramiprilat in these patients, however, are not different from those seen in subjects with normal hepatic function.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
PRECLINICAL SAFETY DATA
Die orale Gabe von Ramipril bei Nagern und Hunden zeigte keine akute Toxizität.
Oral administration of ramipril has been found to be devoid of acute toxicity in rodents and dogs.
Studien mit chronischer oraler Gabe bei Ratten, Hunden und Affen ergaben Anzeichen von Elektrolytverschiebungen im Plasma und Blutbildveränderungen bei allen drei Spezies.
Indications of plasma electrolyte shifts and changes in blood picture have been found in the 3 species.
Bei Hunden und Affen wurde ab einer Tagesdosis von 250 mg/kg als Ausdruck der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril eine erhebliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats beobachtet.
As an expression of the pharmacodynamic activity of ramipril, pronounced enlargement of the juxtaglomerular apparatus has been noted in the dog and monkey from daily doses of 250 mg/ kg/ d.
Tagesdosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg zeigten bei Ratten, Hunden bzw.
Rats, dogs and monkeys tolerated daily doses of 2, 2.5 and 8 mg/ kg/ d respectively without harmful effects.
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften.
Reproduction toxicology studies in the rat, rabbit and monkey did not disclose any teratogenic properties.
Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt.
Fertility was not impaired either in male or in female rats.
Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).
The administration of ramipril to female rats during the fetal period and lactation produced irreversible renal damage (dilatation of the renal pelvis) in the offspring at daily doses of 50 mg/ kg body weight or higher.