qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Darüber hinaus wird die Calciumaufnahme aus der Nahrung erhöht und verhindert, dass über den Urin zu viel Calcium ausgeschieden wird.
It also increases the absorption of calcium from food and prevents too much calcium being lost in the urine.
Der Wirkstoff in Preotact, Parathormon, ist mit dem menschlichen Nebenschilddrüsenhormon (Parathyrin) identisch.
The active substance in Preotact, parathyroid hormone, is identical to the human parathyroid hormone.
Das Hormon
It is produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: the hormone is made by a bacterium that has received a gene (DNA) that makes it able to produce it.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
About two-thirds of the women continued taking 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged wird aus einem Bakterium gewonnen, in das ein Gen (DNA) eingebracht wurde, wodurch es zur Bildung des Hormons angeregt wird.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Preotact for up to 2 years, and their bone density was measured.
Preotact wurde mit einem Placebo (Scheinbehandlung) verglichen.
The bone density was also the main measure in another study, which looked at the use of Preotact with or without alendronate (a biphosphonate).
Welchen Nutzen hat Preotact in diesen Studien gezeigt?
What benefit has Preotact shown during the studies?
Nach 18 Monaten traten in der Placebo-Gruppe 42 Wirbelbrüche auf (3,37%) und in der Preotact- Gruppe 17 (1,32%).
After 18 months, there were 42 vertebral fractures in the placebo group (3.37%) and 17 in the Preotact group (1.32%).
Hierdurch zeigt sich, dass Preotact das Risiko von Wirbelfrakturen bei Frauen im Vergleich zum Placebo deutlich senkt.
This shows that Preotact significantly reduces the risk of having a vertebral fracture in the women who take it, in comparison to placebo.
Die Risikoverringerung war bei Frauen mit bereits erlittenen Wirbelkörperfrakturen höher, gleiches galt für Patientinnen, deren Wirbelsäulenknochendichtewert bereits zu Studienbeginn niedrig war, was auf eine brüchigere Wirbelsäule hindeutete.
The risk reduction was higher in women who already had a fractured vertebra in the past, and in women whose score for spine bone density was already low at the start of the study, indicating that they have a more fragile spine.
Auch während der Studie wurde eine zunehmende Knochendichte beobachtet.
Increases in bone density were also seen during the study.
Bei der Studie mit Preotact und Alendronat zeigte sich, dass die Knochendichte durch die Gabe von Alendronat im Anschluss an Preotact noch weiter erhöht werden kann.
The study of Preotact with alendronate showed that using alendronate after Preotact can bring further increases in the bone density.
Welche Risiken sind mit Preotact verbunden?
What is the risk associated with Preotact?
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hyperkalzämie (erhöhter Calciumgehalt im Blut), Hyperkalzurie (erhöhter Calciumgehalt im Urin) sowie Übelkeit (Unwohlsein).
The most common side effects are hypercalcaemia (increased blood calcium), hypercalciuria (increased urine calcium), and nausea (feeling sick).
Die vollständige Auflistung aller im Zusammenhang mit Preotact berichteten Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.
For the full list of all side effects reported with Preotact, see the Package Leaflet.
Bei Patienten mit etwaiger Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Parathormon oder einen der sonstigen Bestandteile darf Preotact nicht angewendet werden.
Preotact should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to parathyroid hormone or any of the other ingredients.
Außerdem darf es nicht bei Patienten angewendet werden, die: • einer Strahlentherapie des Skeletts unterzogen wurden, • eine Störung haben, durch die das Calciumgleichgewicht im Körper beeinträchtigt wird, • unter einer anderen Knochenkrankheit als Osteoporose leiden, • unerklärlich hohe Spiegel des Enzyms alkalische Phosphatase aufweisen, • an schweren Nieren- oder Lebererkrankungen leiden.
It should also not be used in patients: • who have had radiation therapy to the skeleton, • who have any disorder that affects the calcium balance in the body, • who have a bone disease that is not osteoporosis, • with unexplained high levels of alkaline phosphatase (an enzyme), • with severe kidney or liver disease
Warum wurde Preotact zugelassen?
Why has Preotact been approved?
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) hat entschieden, dass die Vorteile von Preotact bei der Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Patientinnen mit hohem Frakturrisiko gegenüber den Risiken für die Patientinnen überwiegen, und empfahl, Preotact die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen.
They recommended that Preotact be given marketing authorisation.
Weitere Informationen über Preotact:
Other information about Preotact:
April 2006 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Nycomed Danmark ApS eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Preotact in der gesamten Europäischen Union.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Preotact to Nycomed Danmark ApS on 24 April 2006.
Den vollständigen Wortlaut des EPAR für Preotact finden Sie hier.
The full EPAR for Preotact is available here.
EU/06/339/001
EU/ 06/ 339/ 001
Doppelkammer- Patrone
Powder: dual-chamber cartridge (glass); Solvent: dual-chamber cartridge
1.61 mg (1.4 mg/ml)
1.61 mg (1.4 mg/ ml)
2 Patronen
2 cartridges
EU/06/339/002
EU/ 06/ 339/ 002
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NAME OF THEMEDICINAL PRODUCT
Preotact 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Preotact 100 micrograms powder and solvent for solution for injection.
Preotact enthält Parathyroidhormon (human), das unter Verwendung eines mit rekombinanter DNA- Technologie modifizierten Escherichia-coli-Stammes hergestellt wurde.
Preotact contains parathyroid hormone manufactured using a strain of Escherichia coli modified by recombinant DNA technology.
Das Arzneimittel wird in einer Doppelkammer-Patrone geliefert.
The medicinal product is supplied in a dual-chamber cartridge.
Die erste Kammer enthält 1,61 mg Parathormon.
The first chamber contains 1.61 mg parathyroid hormone.
Jede 71,4-Mikroliter-Dosis enthält 100 Mikrogramm Parathyroidhormon.
Each dose of 71.4 microliter contains 100 micrograms parathyroid hormone.
Jede Patrone enthält 14 Dosen.
Each cartridge contains 14 doses.
Die zweite Kammer enthält ein steriles Lösungsmittel zur Rekonstitution.
The second chamber contains a sterile solvent for reconstitution.
Weißes bis cremefarbenes Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel.
White to off-white powder and clear, colourless solvent.
Behandlung der Osteoporose von Hochrisiko – Patientinnen in der Postmenopause, die ein hohes Frakturrisiko aufweisen (siehe auch unter Abschnitt 5.1.).
Treatment of osteoporosis in postmenopausal women at high risk of fractures (see section 5.1).
Eine signifikante Abnahme der Inzidenz an Wirbelfrakturen, nicht jedoch an Hüftfrakturen, ist nachgewiesen.
A significant reduction in the incidence of vertebral, but not hip fractures has been demonstrated.
Die empfohlene Dosis von Parathyroidhormon beträgt 100 Mikrogramm, verabreicht durch eine einmal tägliche subkutane Injektion in das Abdomen.
The recommended dose is 100 micrograms of parathyroid hormone administered once-daily as a subcutaneous injection into the abdomen.
Die Patienten sind in der korrekten Injektionstechnik zu unterweisen (siehe Abschnitt 6.6).
Patients must be trained to use the proper injection techniques (see section 6.6).
Dem Preotact-Pen ist eine Bedienungsanleitung für die Patienten zur korrekten Anwendung des Pens beigelegt.
A user manual is available with the Preotact pen to instruct patients on the correct use of the pen.
Der Pen ist nicht in der Packung mit den Patronen enthalten.
The pen is not included in the packs with cartridges.
Bei unzureichender Aufnahme mit der Nahrung sollten die Patienten zusätzlich Calcium- und Vitamin-D erhalten.
Patients should receive supplemental calcium and vitamin D if dietary intake is inadequate.
Nach derzeitiger Datenlage empfiehlt sich eine kontinuierliche Behandlung mit Preotact bis zu 24 Monate (siehe Abschnitt 4.4).
Data support continuous treatment with Preotact for up to 24 months (see section 4.4).
Im Anschluss an eine Preotact-Therapie können die Patienten mit einem Bisphosphonat behandelt werden, um eine zusätzliche Steigerung der Knochenmineraldichte zu erzielen (siehe Abschnitt 5.1)
Following treatment with Preotact patients can be treated with a bisphosphonate to further increase bone mineral density (see section 5.1).
2 Spezifische Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
2 Specific populations Renal impairment No dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 80 ml/ min).
Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.
There is no data available in patients with severe renal impairment.
Preotact darf daher bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Preotact should therefore not be used in patients with severe renal impairment (see section 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtscore von 7 bis 9 auf der Child-Pugh-Skala) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Hepatic impairment No dose adjustment is needed for patients with mild or moderate hepatic impairment (total score of 7 to 9 on the Child-Pugh scale).
Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
There is no data available in patients with severe hepatic impairment.
Preotact darf daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Preotact should therefore not be used in patients with severe hepatic impairment (see section 4.3).
Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Preotact bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Children and adolescents The safety and efficacy of Preotact in patients under 18 years have not been studied.
Preotact darf bei pädiatrischen Patienten oder jungen Erwachsenen nicht angewendet werden.
Preotact should not be used in paediatric patients or young adults.
Ältere Patienten Eine Dosisanpassung an das Lebensalter ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Elderly Dose adjustment based upon age is not required (see section 5.2).
Preotact ist kontraindiziert bei Patienten • mit Überempfindlichkeit gegen Parathyroidhormon oder einen der der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) • mit anamnestischer Strahlentherapie des Skeletts • mit vorbestehender Hyperkalzämie und anderen Störungen des Phosphat Calcium- Metabolismus • mit metabolischen Knochenkrankheiten ausgenommen primäre Osteoporose (einschließlich Hyperparathyreoidismus und Morbus Paget) • mit unklarer Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase • mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion • mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion
Preotact is contraindicated in patients • with hypersensitivity to parathyroid hormone or to any of the excipients (see section 6.1) • who have previously received radiation therapy to the skeleton • with pre-existing hypercalcemia and other disturbances in the phosphocalcic metabolism • with metabolic bone diseases other than primary osteoporosis (including hyperparathyroidism and Paget’ s disease of the bone) • with unexplained elevations of bone-specific alkaline phosphatase • with severe renal impairment • with severe hepatic impairment
Nach Beginn einer Preotact-Therapie sollten die Patientinnen nach 1, 3 und 6 Monaten auf erhöhte Calciumwerte im Serum- und/oder Urin kontrolliert werden.
Patients initiated on Preotact therapy should be monitored at months 1, 3 and 6 for elevated levels of serum and/ or urinary calcium.
Eine Überwachung über 6 Monate hinaus wird bei Patienten, deren Gesamtcalcium im Serum nach 6 Monaten im Referenzbereich liegt, nicht empfohlen.
Monitoring beyond 6 months is not recommended for patients whose total serum calcium is within the normal limits at 6 months.
Unter der Therapie mit Preotact wurde ein erhöhter Calciumspiegel im Serum beobachtet.
Elevated serum calcium was observed during Preotact treatment.
Die Calcium-Konzentrationen im Serum erreichen 6 bis 8 Stunden nach Applikation der Dosis ein Maximum und kehren normalerweise 20 bis 24 Stunden nach jeder Parathyroidhormon gabe zum Ausgangswert zurück.
Serum calcium concentrations reach a maximum between 6 and 8 hours post dose and normally return to baseline by 20 to 24 hours after each administration of parathyroid hormone.
Blutproben zur Kontrolle des Calciumspiegels sollten deshalb frühestens 20 Stunden nach der letzten Injektion entnommen werden.
Therefore if any blood samples are taken from a patient for monitoring of calcium levels, this should be done at least 20 hours after the most recent injection.
Hyperparathyreoidismus) ausschließen.
Management of elevated serum calcium Patients with persistent elevated serum calcium (above the upper normal level) should be evaluated for underlying disease (e. g. hyperparathyroidism).
Findet sich keine zugrunde liegende Erkrankung, sollte man nach folgendem Prozedere verfahren:
If no underlying condition is found, the following management procedures should be followed:
Zusätzliche Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr sollte beendet werden Die Applikationshäufigkeit von Preotact sollte auf 100 Mikrogramm jeden 2.
Calcium and vitamin D supplementation should be withdrawn The frequency of Preotact dosing should be changed to 100 micrograms every other day If elevated levels continue, Preotact therapy should be stopped and the patient monitored until the abnormal values have reverted to normal
Tag reduziert werden
In these patients, Preotact treatment was more likely to exacerbate their underlying hypercalcemia and/or hypercalciuria.
3
3 Preotact has not been studied in patients with active urolithiasis.
Preotact sollte bei Patienten mit manifester oder anamnestischer Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden.
Preotact should be used with caution in patients with active or previous urolithiasis.
Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die Herzglykoside erhalten (siehe Abschnitt 4.5)
Caution should be exercised in patients receiving cardiac glucosides (see section 4.5).
Studien an Ratten deuten unter langfristiger Anwendung von Preotact auf eine erhöhte Inzidenz an Osteosarkomen hin (siehe Abschnitt 5.3).
Studies in rats indicate an increased incidence of osteosarcoma with long-term administration of Preotact (see section 5.3).
Die Manifestation von Osteosarkomen wurde jedoch nur unter Dosen beobachtet, die zu einer > 27-fach höheren systemischen Exposition führten als die 100- Mikrogramm-Dosis beim Menschen.
The occurrence of osteosarcoma only occurred at doses that produced systemic exposures > 27-times higher than that observed in humans at the 100 micrograms dose.
Bis zum Vorliegen zusätzlicher klinischer Daten sollte die empfohlene Behandlungszeit von 24 Monaten nicht überschritten werden.
Until further clinical data becomes available the recommended treatment time of 24 months should not be exceeded.
Preotact enthält Metakresol, das allergische Reaktionen auslösen kann.
Preotact contains metacresol, which may cause allergic reactions.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1mmol (23 mg) pro Dosis.
This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per dose.
Parathyroidhormon ist ein natürliches Peptid, das nicht von mikrosomalen Wirkstoff - metabolisierenden Leberenzymen (z.
Parathyroid hormone is a natural peptide that is not metabolised by, and does not inhibit hepatic microsomal drug-metabolising enzymes (e.g. cytochrome P450 isoenzymes).
Cytochrom-P450-Isoenzyme) verstoffwechselt wird und diese auch nicht inhibiert.
Furthermore, parathyroid hormone is not protein bound and has a low volume of distribution.
Darüber hinaus liegt Parathyroidhormon nicht in proteingebundener Form vor und besitzt ein niedriges Verteilungsvolumen.
Consequently, no interaction with other medicinal products would be anticipated and no specific drug-drug interactions studies were performed.
Im Rahmen des klinischen Programms ließ sich kein Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen beobachten.
No potential for drug interactions was identified in the clinical program.
Die kombinierte Behandlung mit Parathyroidhormon und Alendronat zeigte keinerlei Vorteil gegenüber den Einzeltherapien hinsichtlich des Endpunktes der Knochendichte (siehe Abschnitt 5.1).
(see section 5.1).
Angesichts des Wirkmechanismus könnte die gleichzeitige Applikation von Preotact und Herzglykosiden mit einer Prädisposition der Patienten für toxische Digitaliswirkungen einhergehen, falls sich eine Hyperkalzämie entwickelt.
From the knowledge of the mechanism of action, combined use of Preotact and cardiac glucosides may predispose patients to digitalis toxicity if hypercalcemia develops.
Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Parathyroidhormon in der Schwangerschaft und Stillzeit.
There are no data available from the use of parathyroid hormone during pregnancy and lactation.
Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind unvollständig (siehe Abschnitt 5.3)
Animal studies of reproductive toxicity are incomplete (see section 5.3).
Parathyroidhormon darf in der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht angewendet werden.
Parathyroid hormone should not be used during pregnancy or breast-feeding.
Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Da unter der Therapie mit Preotact Episoden von Schwindel beschrieben sind, sollten die Patienten bis zum Abklingen der Symptome auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichten.
As some episodes of dizziness have been described in patients treated with Preotact, patients should refrain from driving or using machines until symptoms have subsided.
4 Die folgenden Erkenntnisse zu Nebenwirkungen basieren auf zwei placebokontrollierten Studien mit 2642 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose von denen 1341 Parathyroidhormon erhielten.
The following adverse reaction (ADR) data are based on two placebo-controlled studies involving 2642 postmenopausal osteoporotic women of whom 1341 received parathyroid hormone.
Etwa 71,4% der Patientinnen unter Parathyroidhormon berichteten über mindestens eine Nebenwirkung.
Approximately 71.4% of the patients on parathyroid hormone reported at least one ADR.
Hyperkalzämie und/oder Hyperkalzurie spiegeln die bekannten pharmakodynamischen Wirkungen von Parathyroidhormon auf den Gastrointestinaltrakt, die Niere und den Knochen wider.
Hypercalcemia and/or hypercalciuria reflect the known pharmacodynamic actions of parathyroid hormone in the gastrointestinal tract, the kidney, and the bone.
Eine Hyperkalzämie wurde von 25,3% der Patientinnen und Hyperkaliurie von 39,3% der Patientinnen unter Preotact berichtet.
Hypercalcemia was reported in 25.3% of patients and hypercalciuria in 39.3% of patients treated with Preotact.
Die Hyperkalzämie war vorübergehender Natur und wurde am häufigsten in den ersten 3 Behandlungsmonaten berichtet.
Hypercalcemia was transient and was reported most frequently in the first 3 months of treatment.
Sie ließ sich im Rahmen des klinischen Programms durch Überwachung der Laborwerte und Anwendung eines vorab definierten Management-Algorithmus beherrschen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
It was managed during the clinical programme by monitoring laboratory values and the use of a pre-specified management algorithm (see sections 4.3, 4.4, and 5.1).
Die einzige weitere häufig berichtete Nebenwirkung war Übelkeit.
The only other very commonly reported ADR was nausea.
Die unten stehende Tabelle bietet eine Übersicht über Nebenwirkungen, bei denen die Inzidenz in der Parathormon - Gruppe mindestens 0,5% höher ist als in der Placebo – Gruppe.
4 The table below gives an overview of the ADRs where the incidence is at least 0.5% higher in the parathyroid hormone group compared to placebo.
Folgende Kategorien werden für die Festlegung einer Rangfolge der Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit verwendet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 und < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 und < 1/100); selten (> 1/10.000 und < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000), darin eingeschlossen Einzelfälle.
The following categories are used to rank the undesirable effects by frequency of occurrence: very common (> 1/10); common (> 1/100 and < 1/10); uncommon (> 1/1000 and < 1/100); rare (> 1/10,000 and < 1/1000); and very rare (< 1/10,000), including isolated reports.
Klassifikation nach Organsystemen
System organ class
n=1341 (%) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Influenza
N=1341 (%) Infections and Infestations Uncommon Influenza
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig
Metabolism and nutrition disorders Very common
Hyperkalzämie Häufig
Hypercalcemia Common
Erhöhter Calciumspiegel im Blut Gelegentlich Erhöhter Alkalische Phosphatasespiegel
Blood calcium increased Uncommon
im Blut Anorexie Erhöhter Harnsäurespiegel im Blut
Blood alkaline phosphatase increased Anorexia Blood uric acid increased
0,8 0,6 0,6
0.8 0.6 0.6
Erkrankungen des Nervensystems Häufig
Nervous system disorders Common Headache Dizziness Uncommon
Kopfschmerzen Schwindel Gelegentlich
Dysgeusia Parosmia
9,3 3,9
0.8 0.7
Geschmacksstörung Geruchstäuschung
Cardiac disorders Common
0,8 0,7
1.0
Herzerkrankungen Häufig Palpitationen
Gastrointestinal disorders Very common Nausea Common
1,0
13.5
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig
Vomiting Constipation Dyspepsia Diarrhoea Uncommon
Übelkeit Häufig
Abdominal pain
13,5
0.8
Erbrechen
1.1 1.1 1.0
2,5
Renal and urinary disorders
0,8
39.3
Hyperkalzurie Häufig Erhöhter Calcium/Kreatinin-Quotient
Urine calcium/creatinine ratio increased Urine calcium increased
2,9 2,2
2.9 2.2
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Erythem an der Einstichstelle Müdigkeit Asthenie Gelegentlich
General disorders and administration site conditions Common Injection site erythema 2.6 Fatigue 1.8 Asthenia 1.2 Uncommon Injection site irritation 0.9
Preotact steigert die Harnsäure-Serumkonzentrationen.
Preotact increases serum uric acid concentrations.
Von allen Studienteilnehmern, die 100 Mikrogramm Parathyroidhormon erhalten hatten, wiesen 8 (0,6%) einen Anstieg der Harnsäure im Blut und 5 (0,4%) eine Hyperurikämie auf.
For all subjects who received parathyroid hormone 100 micrograms blood uric acid increase was reported for 8 subjects (0.6%) and hyperuricemia was reported for 5 subjects (0.4%).
Obwohl auch Gicht, Arthralgie und Nephrolithiasis zu den berichteten Nebenwirkungen zählten, ist der Zusammenhang mit den erhöhten Harnsäurespiegeln infolge der Applikation von Preotact nicht vollständig gesichert.
Although gout, arthralgia and nephrolithiasis were reported as ADRs, the relationship to elevations in uric acid due to Preotact administration has not been fully established.
Antikörper gegen Parathormon In einer großen klinischen Phase-III-Studie ließen sich bei 3% der Frauen unter Preotact im Vergleich zu 0,2% der Frauen unter Placebo Antikörper gegen Preotact nachweisen.
Antibodies to parathyroid hormone In a large phase III clinical study, antibodies to parathyroid hormone were detected in 3% of women receiving Preotact compared to 0.2% of women receiving placebo.
Bei diesen Frauen mit positivem Titer fand sich kein Hinweis auf Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, auf Konsequenzen für die BMD-Antwort oder auf Auswirkungen auf das Serumcalcium.
In these women with a positive titer, there was no evidence of hypersensitivity reactions, allergic reactions, effects on bone mineral density response, or effects on serum calcium.
Symptomatik Im Rahmen des klinischen Preotact-Programms wurde von 17 Teilnehmern eine versehentliche Überdosierung berichtet.
Signs and symptoms In the Preotact clinical program, accidental overdose was reported for 17 subjects.
Preotact wurde in Einzeldosen bis zu 5 Mikrogramm/kg und in Form von wiederholten Dosen bis zu 3 Mikrogramm/kg/Tag über 3 Tage bzw. bis zu 2,5 Mikrogramm/kg/Tag über 7 Tage appliziert.
Preotact has been administered in single doses up to 5 micrograms/kg and in repeated doses of up to 3 micrograms/kg/day for 3 days and up to 2.5 micrograms/kg/day for 7 days.
Die möglicherweise zu erwartenden Folgen einer Überdosierung umfassen verzögert auftretende Hyperkalzämie sowie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen.
The effects of overdose that might be expected include delayed hypercalcemia, nausea, vomiting, dizziness and headache.
Management bei einer Überdosierung Ein spezifisches Antidot für Preotact existiert nicht.
Overdose management There is no specific antidote for Preotact.
Angesichts der relativ kurz
Treatment of suspected overdose should include temporary discontinuation of Preotact, monitoring of serum calcium, and implementation of appropriate, supportive measures, such as hydration.
6 anhaltenden pharmakologischen Aktivität von Preotact sollten weitere Maßnahmen nicht erforderlich sein.
Due to the relatively short duration of the pharmacological activity of Preotact further measures should not be necessary.
Parathyroidhormon, ATC-Code:
Pharmacotherapeutic group: parathyroid hormone, ATC code:
Wirkmechanismus Preotact enthält rekombinantes humanes Parathyroidhormon, das mit dem kompletten, 84 Aminosäuren umfassenden, körpereigenen Polypeptid identisch ist.
Mechanism of action Preotact contains recombinant human parathyroid hormone which is identical to the full-length native 84-amino acid polypeptide.
Zu den physiologischen Wirkungen von Parathyroidhormon zählen die Stimulation der Osteogenese durch direkte Effekte auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten), die indirekte Steigerung der intestinalen Calciumresorption sowie eine Zunahme der tubulären Rückresorption von Calcium und der Ausscheidung von Phosphat über die Nieren.
Physiological actions of parathyroid hormone include stimulation of bone formation by direct effects on bone forming cells (osteoblasts) indirectly increasing the intestinal absorption of calcium and increasing the tubular reabsorption of calcium and excretion of phosphate by the kidney.
Pharmakodynamische Wirkungen Die Wirkungen von Parathyroidhormon auf das Skelett hängen vom Muster der systemischen Exposition ab.
6 The skeletal effects of parathyroid hormone depend upon the pattern of systemic exposure.
Vorübergehende Anstiege der Parathyroidhormonspiegel nach subkutaner Injektion von Preotact stimulieren die Knochenneubildung an trabekulären und kortikalen (periostalen und/oder endostalen) Knochenoberflächen durch bevorzugte Stimulation der osteoblastischen im Vergleich zur osteoklastischen Aktivität.
Transient elevations in parathyroid hormone levels after subcutaneous injection of Preotact stimulates new bone formation on trabecular and cortical (periosteal and/or endosteal) bone surfaces by preferential stimulation of osteoblastic activity over osteoclastic activity.
Wirkungen auf die Calciumkonzentrationen im Serum Parathyroidhormon ist der wichtigste Regulator der Calciumhomöostase im Serum.
Effects on serum calcium concentrations Parathyroid hormone is the principal regulator of serum calcium homeostasis.
0,15 mmol/l).
In response to subcutaneous doses of Preotact (100 micrograms parathyroid hormone), serum total calcium levels increase gradually and reach peak concentration (mean increase in 129 patients, 0.15 mmol/l) at approximately 6 to 8 hours after dosing.
In der Regel ist 24 Stunden nach der Applikation der Calciumspiegel im Serum wieder auf seinen Ausgangswert abgesunken.
In general, serum calcium levels return to baseline levels 24 hours after dosing.
Basierend auf zwei placebo-kontrollierten Studien, in denen 2642 postmenopausale osteoporotische Frauen eingeschlossen waren, wiesen 25,3% der Patientinnen die mit Preotact behandelt wurden im Vergleich zu 4,3% der mit Placebo behandelten Patientinnen eine Hyperkalziämie auf.
Based on two placebo-controlled studies involving 2642 postmenopausal osteoporotic women, hypercalcemia was reported in 25.3% of patients treated with Preotact compared to 4.3% of placebo- treated patients.
Die Hyperkalziämie war vorübergehend und wurde am häufigsten in den ersten drei Behandlungsmonaten beobachtet.
The hypercalcemia was transient and was reported most frequently in the first 3 months of treatment.
Sie wurde während des klinischen Programms durch Überwachung der Laborwerte und die Anwendung eines vorher festgelegten Algorithmus gehandthabt.
It was managed during the clinical programme by monitoring laboratory values and the use of a pre-specified management algorithm.(see sections 4.3 and 4.4).
Klinische Wirksamkeit Effekt auf die Inzidenz von Frakturen Bei der zulassungsrelevanten Stu die handelte es sich um eine 18-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (TOP) zur Wirkung von Preotact auf die Frakturinzidenz bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose.
Clinical efficacy Effect on fracture incidence The pivotal study was an 18-month double-blind, placebo-controlled, phase III study (TOP) of the effect of Preotact on fracture incidence in women with postmenopausal osteoporosis.
Insgesamt 2532 Patientinnen (1286 Preotact und 1246 Placebo) im Alter von 45 bis 94 Jahren (8,1% waren 45-54 Jahre und 11,4% > 75 Jahre alt) erhielten nach Randomisierung entweder Preotact 100 Mikrogramm/Tag oder Placebo mit täglich zusätzlich Calcium- (700 mg) und Vitamin-D- (400 I.E.).
A total of 2532 patients (1286 Preotact and 1246 placebo), aged 45-94 years (8.1% 45-54 years and 11.4% > 75 years), were randomised to receive 100 micrograms/day or placebo with daily calcium (700 mg) and vitamin D (400 IU) supplementation.
Die Ergebnisse dieser Gruppe unterschieden sich nicht von denen der gesamten Studienpopulation.
Overall, approximately 19% of the subjects in each treatment group had at least 1 prevalent vertebral fracture at baseline.
Der mittlere Ausgangswert des lumbalen T-Score betrug etwa -3,0 in beiden Behandlungsgruppen.
The mean baseline lumbar T score was approximately -3.0 in each treatment group.
Von den 2532 randomisierten Patientinnen, die in die Behandlungsgruppe (ITT) einbezogen wurden, erlitten insgesamt 59 Patientinnen wenigstens 1 erneute Wirbelfraktur, und zwar 42 (3,37%) unter Placebo und 17 (1,32%) unter Preotact, p=0,001.
42 (3.37%) – Preotact:
Die Patientinnen aus der Preotact- Behandlungsgruppe wiesen somit gegenüber denen der Placebo-Gruppe nach 18 Monaten ein um 61% reduziertes relatives Risiko für eine erneute Wirbelfraktur auf.
Patients in the Preotact treatment group had a 61% relative risk reduction of a new vertebral fracture at month 18 compared to the patients in the placebo group.
Um eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen zu verhindern, mussten aus der Gesamtpopulation 48 Frauen über einen Median von 18 Monaten behandelt werden.
To prevent one or more new vertebral fractures, 48 women had to be treated for a median of 18 months for the total population.
Bei den Patientinnen mit anamnestischer Fraktur errechnete sich eine Anzahl zu behandelnder Patientinnen (NNT) von 21.
For patients with pre-existing fractures, number needed to treat (NNT) is 21 patients.
Hinsichtlich der Inzidenz an nonvertebralen klinischen Frakturen fand sich zwischen den Behandlungsgruppen kein signifikanter Unterschied:
There was no significant difference between the treatment groups in the incidence of any non-vertebral clinical fracture:
5,52% unter Preotact vs.
5.52% for Preotact vs.
5,86% unter Placebo.
5.86% for placebo.
Die relevanteste Verbesserung der Frakturrate zeigte sich bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko, wie beispielweise Patientinnen mit vorbestehenden Frakturen und bei Patientinnen mit einem T-score der Lendenwirbelsäule von < -3,
The most relevant fracture reduction was observed among patients at high risk of fractures such as patients with previous fractures and in patients with a lumbar spine T-score of < - 3.
Relativ wenige Patientinnen, die weniger als 5 Jahre in der Postmenopause und zwischen 45 und 54 Jahre alt waren, waren in die Phase III Studie einbezogen (2-3%).
Relatively few patients less than 5 years postmenopausal and 45-54 years of age were enrolled in the phase III study (2-3%).
Die Ergebnisse für diese Personen zeigten keine Unterschiede zu den Ergebnissen der gesamten Studie.
The results for these subjects were not different from the results in the study as a whole.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD) In der zulassungsrelevanten Studie steigerte Preotact die BMD in der Lendenwirbelsäule innerhalb von 18 Behandlungsmonaten um 6,5%, während unter Placebo die BMD um 0,3% abnahm (p < 0,001).
Effect on bone mineral density (BMD) In the pivotal study, Preotact increased BMD in the lumbar spine after 18 months treatment by 6.5% compared with -0.3% for placebo (p < 0.001).
1,0% versus -1,1, -0,7 bzw. -0,6% unter Placebo (p < 0,001).
Significant increases in hip BMD (total, femoral neck, trochanter) were observed at study endpoint; 1.0, 1.8 and 1.0%, respectively, for Preotact versus -1.1, -0. 7 and -0.6% for placebo (p < 0.001).
Die Fortsetzung der Therapie bis zu 24 Monate in einer offenen Verlängerung dieser Studie bewirkte eine kontinuierliche Zunahme der BMD.
7 Continued treatment for up to 24 months in an open-label extension of this study resulted in a continued increase in BMD.
2,2%.
The increase from baseline in lumbar spine and femoral neck BMD was 6.8% and 2.2%, respectively in patients treated with Preotact.
Die Wirkungen von Preotact auf die Knochenarchitektur wurden mithilfe der quantitativen Computertomographie (QCT) und der peripheren QCT untersucht.
The effects of Preotact on bone architecture were evaluated using quantitative computed tomography (QCT) and peripheral QCT.
Die volumetrisch bestimmte trabekuläre BMD an der Lendenwirbelsäule war nach 18 Monaten gegenüber dem Ausgangswert um 38% angestiegen.
Volumetric trabecular BMD at the lumbar spine increased by 38% over baseline at 18 months.
In ähnlicher Weise hatte die volumetrische trabekuläre BMD an der Hüfte insgesamt um 4,7% zugenommen.
Similarly, volumetric trabecular BMD at the total hip increased by 4.7%.
Vergleichbare Anstiege ließen sich am Schenkelhals, am Trochanter und im intertrochantären Bereich nachweisen.
Similar increases occurred at the femoral neck, trochanter, and intertrochanter.
Die Therapie mit Preotact reduzierte die volumetrische BMD des kortikalen Knochens (gemessen am distalen Radius und in Schaftmitte der Tibia), während der periostale Umfang sowie Indizes der kortikalen Knochenstärke erhalten blieben.
Treatment with Preotact reduced volumetric cortical bone BMD (measured at the distal radius and mid-shaft tibia), while periosteal circumference or indices of cortical bone strength were maintained.
In der 24-monatigen Studie zur Kombinationstherapie mit Alendronat (PaTH) wurden ebenfalls die Wirkungen von Preotact auf die Knochenarchitektur mithilfe der QCT untersucht.
In the 24-month alendronate combination therapy study (PaTH), the effects of Preotact on bone architecture were also evaluated using QCT.
11%.
Volumetric trabecular BMD at the lumbar spine increased by 26, 13, and 11% (Preotact, Preotact and alendronate and alendronate, respectively) over baseline at 12 months.
In ähnlicher Weise hatte die volumetrische trabekuläre BMD an der Hüfte insgesamt in den 3 Gruppen um 9, 6 bzw.
Similarly, volumetric trabecular BMD at the total hip increased by 9, 6, and 2%, respectively, in the 3 groups.
2% zugenommen.
Treatment of osteoporosis with combination and sequential therapy The PaTH study was a NIH sponsored randomised, placebo-controlled, 2 year, multicenter, double- blind trial of Preotact and alendronate as monotherapy and in combination for the treatment of postmenopausal osteoporosis.
Die Einschlusskriterien erfüllten Frauen zwischen 55 und 85 Jahren mit BMD-T-Scores unter -2,5 oder unter -2 plus mindestens 1 zusätzlichen Risikofaktor für Frakturen.
Inclusion criterias were; women between 55 and 85 years of age with BMD T-scores below -2.5 or below -2 and at least one additional risk factor for fracture.
Alle Frauen erhielten als Nahrungszusätze Calcium (400-500 mg) und Vitamin D (400 IU).
A ll women were given calcium (400-500 mg) and vitamin D (400 IU) supplements.
Das Follow-up erstreckte sich über 12 Monate.
A total of 238 postmenopausal women, were randomly assigned to one of the following treatment groups; Preotact (100 micrograms parathyroid hormone), alendronate (10 mg), or the combination of both, and followed for 12 months.
Im zweiten Jahr der Studie erhielten die Frauen aus der ursprünglichen Preotact-Gruppe randomisiert entweder Alendronat oder ein Placebo gleichen Aussehens, während man den Frauen aus den beiden anderen Gruppen Alendronat verabreichte.
In the second year of the study women in the original Preotact group were randomly assigned to receive either alendronate or matching placebo, and women in the other two groups received alendronate.
Zu Beginn der Studie wiesen insgesamt 165 Frauen (69%) einen T-Score unter -2,5 auf und 112 Frauen (47%) hatten seit der Menopause wenigstens 1 Fraktur erlitten.
At baseline a total of 165 women (69%) had a T-score below –2.5, and 112 (47%) reported at least one fracture after menopause.
Nach einjähriger Therapie fanden sich folgende Ergebnisse:
One year of therapy, showed the following results:
Die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert erwies sich in der Preotact- und in der Kombinationstherapie-Gruppe als vergleichbar (6,3 versus 6,1%), war jedoch in der Alendronat- Gruppe etwas schwächer ausgeprägt (4,6%).
The increases in lumbar spine BMD above baseline were similar in the Preotact and combination-therapy groups (6.3 and 6.1%, respectively), but were somewhat smaller in the alendronate group (4.6%).
3,0%.
Increases in BMD at the total hip were 0.3, 1.9, and 3.0% for the 3 groups, respectively.
Am Ende des zweiten Jahres (12 Monate nach Absetzen von Preotact) fand sich eine im Mittel 12%ige Zunahme der mittels Doppelenergieröntgenabsorptiometrie (DXA) bestimmten Wirbelsäulen-BMD bei Patientinnen, die Alendronat im zweiten Jahr erhalten hatten.
At the end of year 2 (12 months after Preotact was discontinued), there was a 12.1% mean increase in dual energy X-ray absorptiometry (DXA) spine BMD for patients who received alendronate for the second year.
Diejenigen Patientinnen, denen man während des zweiten Jahres Placebo verabreicht hatte, zeigten einen mittleren prozentualen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert um 4%, jedoch eine leichte Abnahme im Vergleich zu den Werten am Ende der 12-monatigen Preotact-Therapie.
For the patients who received placebo during the second year, the mean percent increase was 4.1% compared to baseline, but had decreased slightly compared to the end of 12 months of Preotact treatment.
Die mittlere Änderung der Hüft-BMD nach einjähriger Alendronat-Therapie bestand aus einer Zunahme gegenüber dem Ausgangswert um 4,5%, während sie nach 1 Jahr unter Placebo durch eine Abnahme um 0,1% gekennzeichnet war.
For the mean change in hip BMD, there was a 4.5% increase from baseline with one year of alendronate compared to a 0.1% decrease after one year of placebo.
Eine Studie an 180 postmenopausalen Frauen hat ergeben, dass Preotact in Kombination mit einer Hormonersatztherapie (HRT) im Vergleich zu einer alleinigen HRT die lumbale BMD nach 12 Monaten signifikant steigerte (7,1% vs.
Preotact in combination with hormone replacement therapy (HRT) in 180 postmenopausal women has been shown to significantly increase lumbar spine BMD at 12 months compared with HRT alone (7.1% vs.
1,1%, p < 0,001).
1.1%, p < 0.001).
Die Wirksamkeit der Kombination erwies sich als unabhängig vom Alter, von der Baseline-Knochenumsatzrate und von der Baseline-BMD.
The combination was effective regardless of age, baseline rate of bone turnover, or baseline BMD.
Resorption Die subkutane Injektion von 100 Mikrogramm Parathyroidhormon in das Abdomen bewirkt einen raschen Anstieg des Parathyroidhormon -Plasmaspiegels und erreicht ein Maximum 1 bis 2 Stunden nach Applikation der Dosis.
Absorption Subcutaneous administration of 100 micrograms of parathyroid hormone into the abdomen produces a rapid increase in plasma parathyroid hormone levels and achieves a peak at 1 to 2 hours after dosing.
Die mittlere Halbwertszeit liegt bei etwa 1,5 Stunden.
8 The average half-life is of about 1.5 hours.
Die absolute Bioverfügbarkeit von 100 Mikrogramm Parathyroidhormon nach subkutaner Injektion in das Abdomen beträgt 55%.
The absolute bioavailability of 100 micrograms of parathyroid hormone after subcutaneous administration in the abdomen is 55%.
Verteilung Das Verteilungsvolumen im Steady-state nach intravenöser Applikation beträgt etwa 5,4 l.
Distribution The volume of distribution at steady-state following intravenous administration is approximately 5.4 l.
Die interindividuelle Variabilität des Verteilungsvolumens von Parathyroidhormon wird mit circa 40% angegeben.
Intersubject variability in the volume of distribution of parathyroid hormone is about 40%.
Biotransformation Parathyroidhormon wird durch einen Rezeptor-vermittelten hepatischen Prozess in effizienter Weise aus dem Blut eliminiert und in kleinere Peptidfragmente aufgespalten.
Biotransformation Parathyroid hormone is efficiently removed from the blood by a receptor-mediated process in the liver and is broken down into smaller peptide fragments.
Die vom Aminoterminus stammenden Fragmente werden intrazellulär weiter abgebaut, wogegen die Fragmente vom
The fragments derived from the amino-terminus are further degraded within the cell while the fragments derived from the carboxy-terminius are released back into the blood and cleared by the kidney.
9 Carboxyterminus wieder dem Blutkreislauf zugeführt werden und der renalen Clearance unterliegen.
These carboxy-terminal fragments are thought to play a role in the regulation of parathyroid hormone activity.
Unter normalen physiologischen Bedingungen beträgt der Anteil des kompletten Parathyroidhormons (1 -84) an den zirkulierenden Formen des Moleküls lediglich 5 - 30%, der vom Carboxyterminus stammenden Fragmente hingegen 70 - 95%.
Under normal physiologic conditions, full-length parathyroid hormone (1-84) constitutes only 5-30% of the circulating forms of the molecule, while 70-95% is present as carboxy-terminal fragments.
Nach einer subkutanen Preotact-Dosis liegt der Anteil der C-terminalen Fragmente an den zirkulierenden Formen des Wirkstoffs bei etwa 60
Following a subcutaneous dose of Preotact, C-terminal fragments make up about 60-90% of the circulating forms of the molecule.
Die systemische Clearance von Parathyroidhormon (45,3 l/h) nach einer intravenösen Dosis liegt nahe am normalen Leberplasmafluss und ist mit einer ausgeprägten hepatischen Metabolisierung des Wirkstoffs vereinbar.
Systemic clearance of parathyroid hormone (45.3 l/hour) following an intravenous dose is close to normal liver plasma flow and is consistent with extensive hepatic metabolism of the active substance.
Die interindividuelle Variabilität der systemischen Clearance beträgt etwa 15%.
Intersubject variability in systemic clearance is about 15%.
Elimination Parathyroidhormon wird in der Leber und – in geringerem Umfang – in den Nieren abgebaut.
Elimination Parathyroid hormone is metabolised in the liver and to a lesser degree in the kidney.
Parathyroidhormon wird nicht in seiner ursprünglichen Form aus dem Körper ausgeschieden.
Parathyroid hormone is not excreted from the body in its intact form.
Zirkulierende Carboxy-terminale Fragmente unterliegen einer renalen Filtration und werden bei der anschließenden tubulären Rückresorption in noch kleinere Einheiten aufgespalten.
Circulating carboxy-terminal fragments are filtered by the kidney, but are subsequently broken to even smaller fragments during tubular reuptake.
Eingeschränkte Leberfunktion Im Rahmen einer Studie an 6 Männern und 6 Frauen mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion zeigte sich ein mäßiger Anstieg von ungefähr 20% des in der Baseline, korrigierten Wertes der Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) von Parathyroidhormon im Vergleich zu einer entsprechenden Gruppe von 12 Probanden mit intakter Leberfunktion.
Hepatic impairment There was a modest increase of about 20% in the mean baseline corrected exposure (AUC) to parathyroid hormone in a study conducted in 6 men and 6 women with moderate hepatic impairment as compared with a matched group of 12 subjects with normal hepatic function.
Untersuchungen an Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.
No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment.
Eingeschränkte Nierenfunktion Die AUC und die Cmax von Parathyroidhormon waren leicht erhöht (22% beziehungsweise 56%) in einer Gruppe von 8 männlichen und 8 weiblichen Personen mit leicht- bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min) im Vergleich zu einer entsprechenden Gruppe von 16 Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Renal impairment The overall exposure and Cmax of parathyroid hormone were slightly increased (22% and 56%, respectively) in a group of 8 male and 8 female subjects with mild-to-moderate renal impairment (creatinine clearances of 30 to 80 ml/min) compared with a matched group of 16 subjects with normal renal function.
Die Pharmakokinetik von Parathyroidhormon bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde nicht untersucht.
The pharmacokinetics of parathyroid hormone in patients with severe renal impairment (creatinine clearance of less than 30 ml/min) has not been investigated.
47 – 88 Jahre).
Elderly No differences in Preotact pharmacokinetics were detected with regard to age (range 47-88 years).
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Dosage adjustment based on age is not required.
Geschlecht Das Arzneimittel wurde ausschließlich an postmenopausalen Frauen untersucht.
Gender The medicinal product has only been studied in postmenopausal women.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Mutagenität, Fertilitäts- und generellen Reproduktionstoxizität sowie zur lokalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, mutagenicity, toxicity to fertility and general reproduction, and local tolerance.
Bei Affen, die tägliche subkutane Dosen über 6 Monate erhielten, zeigte sich ein vermehrtes Auftreten von renaler tubulärer Mineralisation bei Expositionsniveaus unterhalb des klinischen Expositionsniveaus.
In monkeys receiving daily subcutaneous doses for 6 months, there was an increased occurrence of renal tubular mineralization at exposure levels below clinical exposure levels.
Ratten, die nahezu lebenslang tägliche Injektionen erhielten, zeigten eine dosisabhängig übersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Knochentumoren einschließlich Osteosarkomen, höchstwahrscheinlich aufgrund eines epigenetischen Mechanismus.
9 Rats treated with near life-time daily injections had dose-dependent exaggerated bone formation and an increased incidence of bone tumours, including osteosarcoma, most probably due to an epigenetic mechanism.
Wegen der Unterschiede in der Knochenphysiologie von Ratten und Menschen besitzen diese Befunde wahrscheinlich keine wesentliche klinische Relevanz.
Due to the differences in bone physiology in rats and humans, the clinical relevance of these findings is probably minor.
In klinischen Studien wurden keine Osteosarkome beobachtet.
No osteosarcomas have been observed in clinical trials.