qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich
Reproductive system and breast disorders uncommon
erektile Dysfunktion, Gynäkomastie
erectile dysfunction, gynaecomastia
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig
General disorders and administration site conditions common
Asthenie, Erschöpfung
asthenia, fatigue
Pyrexie, Brustschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Schüttelfrost, anomales Gefühl, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz, Trockenheit
pyrexia, chest pain, peripheral oedema, malaise, chills, abnormal feeling, feeling hot, irritability, pain, xerosis
Pyrexie, Brustschmerz, Asthenie, peripheres Ödem, Malaise
pyrexia, chest pain, asthenia, peripheral oedema, malaise
* Nebenwirkungen, die vom Prüfarzt zumindest als möglicherweise im Zusammenhang stehend mit PREZISTA angewendet mit niedrig dosiertem Ritonavir eingschätzt wurden, welche bei mehr als 1 Patienten auftraten.
* Adverse events, considered at least possibly related by the investigator to PREZISTA co-administered with low dose ritonavir, occurring in more than 1 patient.
Nebenwirkungen, mit mindestens Schweregrad 2 und die vom Prüfarzt zumindest als möglicherweise im Zusammenhang stehend mit PREZISTA angewendet mit niedrig dosiertem Ritonavir eingschätzt wurden, welche bei mehr als 1 Patienten auftraten
** Adverse events, at least grade 2 in severity and considered at least possibly related by the investigator to PREZISTA co-administered with low dose ritonavir, occurring in more than 1 patient.
In klinischen Studien (n=1.968) trat Hautausschlag (alle Schweregrade, zumindest möglicherweise im Zusammenhang stehend) bei 5,6% der Patienten, die mit PREZISTA behandelt wurden, auf.
In clinical trials (n=1,968), rash (all grades, at least possibly related) occurred in 5.6% of patients treated with PREZISTA.
Der Hautausschlag war meist schwach bis mittelschwer, trat oft innerhalb der ersten vier Behandlungswochen auf und verschwand während der weiteren Behandlung.
Rash was mostly mild to moderate, often occurring within the first four weeks of treatment and resolving with continued dosing.
Hautausschlag Grad 2-4 wurde bei 2,9% der Patienten berichtet.
Grade 2-4 rash was reported in 2.9% of patients.
Die Abbruchrate aufgrund von Hautausschlag bei Patienten, die PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir anwendeten, lag bei 0,5%.
The discontinuation rate due to rash in patients using PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir was 0.5%.
Über schwere Fälle von Hautausschlägen einschließlich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom (beide selten) wurde in laufenden Studien von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg berichtet.
Severe cases of skin rash, including erythema multiforme and Stevens-Johnson Syndrome (both rare) have been reported in ongoing clinical trials with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
Die Beurteilung der Sicherheit von antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (n=343) basiert auf allen Daten zur Sicherheit aus der Phase III Studie ARTEMIS, in der PREZISTA/rtv 800/100 mg 1x tgl. mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag verglichen wird.
The safety assessment in antiretroviral treatment-naïve adult patients (n=343) is based on all safety data from the Phase III trial ARTEMIS comparing PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg per day.
Die mittlere Exposition in der PREZISTA/Ritonavir Gruppe betrug 56,3 Wochen.
Median exposure in the PREZISTA/ritonavir group was 56.3 weeks.
0,6% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
0.6% of the patients discontinued treatment due to adverse drug reactions.
Bei diesen behandlungsnaiven Patienten wurden folgende Nebenwirkungen identifiziert:
In these treatment naïve-patients, the following adverse drug reactions were identified:
Gelegentlich:
ADRs of at least moderate intensity and reported in more than one patient Common: hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, headache, diarrhoea, nausea, increased alanine aminotransferase.
Hyperlipidämie, Erbrechen, Bauchschmerzen, Aspartataminotransferase erhöht, Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag), allergische Dermatitis, Pruritus.
Uncommon: hyperlipidaemia, vomiting, abdominal pain, increased aspartate aminotransferase, rash (including maculopapular rash), allergic dermatitis, pruritus.
Nebenwirkungen aller Schweregrade, die bei mehr als einem Patient berichtet wurden Sehr häufig:
ADRs of all severity grades and reported in more than one patient Very common: diarrhoea, nausea.
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Anorexie, Insomnie, Kopfschmerz, Schwindel, Dysgeusie, Erbrechen, Bauchschmerz, abdominelle Beschwerden, aufgeblähter Bauch, Flatulenz,
Common: hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, anorexia, insomnia, headache, dizziness, dysgeusia, vomiting, abdominal pain, abdominal discomfort, abdominal distension, flatulence, increased alanine aminotransferase, rash (including maculopapular, papular rash), alopecia, dry skin, pruritus, fatigue.
Infektion der oberen Luftwege, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, anomale Träume, Hypästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Schläfrigkeit, Dyspepsie, Aufstoßen, Aspartataminotransferase erhöht, allergische Dermatitis, Urtikaria, Dermatitis, Nachtschweiß, Myalgie, Muskelkrämpfe, Asthenie.
Uncommon: upper respiratory tract infection, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, abnormal dreams, hypoaesthesia, disturbance in attention, somnolence, dyspepsia, eructation, increased aspartate aminotransferase, allergic dermatitis, urticaria, dermatitis, night sweats, myalgia, muscle spasms, asthenia.
Eine antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht; diese äußerte sich u. a. in einer Verringerung des subkutanen Fettgewebes in peripheren Körperpartien und im Gesicht, vermehrter intraabdominaler und viszeraler Fetteinlagerung, Brustvergrößerung und Bildung eines dorsozervikalen Fettpolsters („Büffelhöcker“) (siehe Abschnitt 4.4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients, including loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4).
14 Combination antiretroviral therapy has also been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with the use of protease inhibitors, particularly in combination with NRTIs.
Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Bei HIV-Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie eine schwerwiegende Immunschwäche aufweisen, kann es zu einer entzündlichen Reaktion auf asymptomatische Infektionen oder Infektionen verursacht von residualen opportunistischen Erregern kommen (siehe Abschnitt 4.4).
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
There have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die PREZISTA zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.
Patients co-infected with hepatitis B and/or hepatitis C virus Among 1,968 treatment-experienced patients receiving PREZISTA co-administered with ritonavir 600/100 mg b.i.d., 236 patients were co-infected with hepatitis B or C.
Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).
Co-infected patients were more likely to have baseline and treatment emergent hepatic transaminase elevations than those without chronic viral hepatitis (see section 4.4).
Zu einer akuten Überdosierung von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor.
Human experience of acute overdose with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir is limited.
Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunde Freiwillige verabreicht, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.
Single doses up to 3,200 mg of darunavir as oral solution alone and up to 1,600 mg of the tablet formulation of darunavir in combination with ritonavir have been administered to healthy volunteers without untoward symptomatic effects.
Für eine Überdosierung mit PREZISTA gibt es kein spezifisches Antidot.
There is no specific antidote for overdose with PREZISTA.
Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
Treatment of overdose with PREZISTA consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
Bei entsprechender Indikation kann eine Elimination des nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.
Since darunavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
17 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
5.1 Pharmacodynamic properties
Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code:
Antiviral for systemic use, ATC code:
Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M).
Mechanism of action Darunavir is an inhibitor of the dimerisation and of the catalytic activity of the HIV-1 protease (KD of 4.5 x 10-12M).
Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.
It selectively inhibits the cleavage of HIV encoded Gag-Pol polyproteins in virus infected cells, thereby preventing the formation of mature infectious virus particles.
Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml).
Antiviral activity in vitro Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human peripheral blood mononuclear cells and human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/ml).
Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.
Darunavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G) and group O primary isolates with EC50 values ranging from < 0.1 to 4.3 nM.
Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.
These EC50 values are well below the 50% cellular toxicity concentration range of 87 µM to > 100 µM.
In Anwesenheit von menschlichem Serum erhöht sich der EC50-Wert von Darunavir um einen medianen Faktor von 5,4.
15 The EC50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum.
Darunavir zeigte eine synergistische antivirale Wirkung bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteasehemmern Ritonavir, Nelfinavir oder Amprenavir und eine additive antivirale Wirkung bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteasehemmern Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Atazanavir o der Tipranavir sowie den N(t)RTIs Zidovudin, Zamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir, Emtricitabin oder Tenofovir und den NNRTIs Nevirapin, Delavirdin oder Efavirenz sowie dem Fusionshemmer Enfuvirtid.
Darunavir showed synergistic antiviral activity when studied in combination with the protease inhibitors ritonavir, nelfinavir, or amprenavir and additive antiviral activity when studied in combination with the protease inhibitors indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, or tipranavir, the N(t)RTIs zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine, or tenofovir, the NNRTIs nevirapine, delavirdine, or efavirenz and the fusion inhibitor enfuvirtide.
Ein Antagonismus zwischen Darunavir und diesen antiretroviralen Mitteln wurde nicht beobachtet.
No antagonism was observed between darunavir and any of those antiretrovirals.
Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre).
Resistance In vitro selection of darunavir-resistant virus from wild type HIV-1 was lengthy (> 3 years).
Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig.
The selected viruses were unable to grow in the presence of darunavir concentrations above 400 nM.
Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich:
Viruses selected in these conditions and showing decreased susceptibility to darunavir (range:
23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen.
23-50-fold) harboured 2 to 4 amino acid substitutions in the protease gene.
An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
Identification of determinants of decreased susceptibility to darunavir in those viruses is under investigation.
Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten HIV-1-Viren (Bereich:
In vitro selection of darunavir resistant HIV-1 (range:
53- bis 641-fache Veränderungen der EC50-Werte [FC]) aus 9 HIV-1-Stämmen mit multiplen PI-Resistenz-assoziierten Mutationen (RAMs) zeigte, dass in vitro mindestens 8 unter Darunavir selektierte Mutationen der HIV-1 Protease erforderlich waren, um das Virus gegen Darunavir resistent zu machen (FC > 10).
53-641-fold change in EC50 values [FC]) from 9 HIV-1 strains harbouring multiple PI Resistance-Associated Mutations (RAMs) showed that a minimum of 8 darunavir in vitro selected mutations were required in the HIV-1 protease to render a virus resistant (FC > 10) to darunavir.
In einer gepoolten Analyse der POWER-1-, -2- und -3- (siehe Abschnitt Klinische Erfahrung) sowie DUET-1- und -2- (TMC125-C206 und TMC125-C216) Studien handelte es sich bei den identifizierten Aminosäure-Substitutionen, die sich unter PREZISTA mit Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) bei ≥ 20% der Isolate von Probanden mit virologischem Rebound-Versagen bildeten, um V32I, I54L und L89V.
In a pooled analysis of the POWER 1, 2 and 3 (see Clinical experience subsection) and DUET 1 and 2 (TMC125-C206 and TMC125-C216) trials the amino acid substitutions identified that developed on PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in ≥ 20% of the isolates from subjects who experienced virologic failure by rebound were V32I, I54L and L89V.
Die Aminosäure-Substitutionen V11I, I13V, L33F, I50V und F53L traten bei 10 bis 20% der Isolate auf.
Amino acid substitutions that developed in 10 to 20% of the isolates were V11I, I13V, L33F, I50V and F53L.
Aminosäure-Substitutionen, die sich bei 5 bis 10% der Isolate entwickelten, waren L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I und I84V.
Amino acid substitutions that developed in 5 to 10% of isolates were L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I and I84V.
Von den aus Patienten mit virologischem Versagen aufgrund des Rebounds aus der PREZISTA/rtv 600/100 mg 2x täglich-Gruppe der POWER- und DUET-Studien isolierten Viren entwickelten 85% derjenigen, die gegen Darunavir zu Studienbeginn empfindlich waren, eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Darunavir während der Behandlung.
Of the viruses isolated from patients experiencing virologic failure by rebound from the PREZISTA/ rtv 600/ 100 mg b. i. d. group of the POWER and DUET trials, 85% of those susceptible to darunavir at baseline developed decreased susceptibility to darunavir during treatment.
In der gleichen Patientengruppe blieben 71% der Viren, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, auch nach der Behandlung empfindlich.
In the same group of patients, 71% of viruses that were susceptible to tipranavir at baseline remained susceptible after treatment.
Kreuzresistenz Darunavir besitzt eine < 10-fach verminderte Empfindlichkeit in Bezug auf 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegen Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir,
Cross-resistance Darunavir has a < 10-fold decreased susceptibility against 90% of 3,309 clinical isolates resistant to amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir and/or tipranavir showing that viruses resistant to most PIs remain susceptible to darunavir.
Klinische Erfahrung Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir bei nicht-vorbehandelten Patienten Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir bei nicht-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vor.
Clinical experience Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-naïve patients There are no data on the efficacy of darunavir co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-naïve HIV-1 infected patients.
Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir bei vorbehandelten Patienten Die Nachweise für die Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg 2x tgl.) bei vorbehandelten Patienten basieren auf der 48-Wochen-Analyse der Phase III-Studie TITAN mit antiretroviral vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase IIb-Studien POWER 1, 2 und 3 bei Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-experienced patients The evidence of efficacy of PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in treatment-experienced patients is based on the 48 weeks analysis of the Phase III trial TITAN in treatment-experienced lopinavir naïve patients and on the analyses of 96 weeks data from the Phase IIb trials POWER 1, 2 and 3 in patients with high level of PI resistance.
TITAN ist eine laufende randomisierte, kontrollierte, offene Phase III-Studie, in der PREZISTA, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg 2x tgl.) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg 2x tgl.), bei behandlungserfahrenen Lopinavir-naiven HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.
TITAN is an ongoing randomised, controlled, open-label Phase III trial comparing PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d) in treatment-experienced, lopinavir naïve HIV-1 infected adult patients.
Beide Studienarme hatten eine optimierte Hintergrundtherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
Both arms used an Optimised Background Regimen (OBR) consisting of at least 2 antiretrovirals (NRTIs with or without NNRTIs).
Zu Studienbeginn (Baseline) betrug die mittlere Plasma-HIV-1 RNA 4,33 log10 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl 235 x 106 Zellen/l (im Bereich 3 - 831 x 106 Zellen/l) im PREZISTA/Ritonavir-Arm.
The mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.33 log10 copies/ml and the median baseline CD4+ cell count was 235 x 106 cells/l (range 3 – 831 x 106 cells/l) in the PREZISTA/ritonavir arm.
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:
The table below shows the efficacy data of the 48 week analysis from the TITAN trial.
TITAN Behandlungserfolg
TITAN
PREZISTA/rtv 600/100 mg 2x tgl. + OBR N=298
PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298
Lopinavir/rtv 400/100 mg 2x tgl. + OBR N=297
lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297
Behandlungs- unterschied (95% Konfidenzinter- vall der Differenz)
Treatment difference (95% CI of difference)
HIV-1 RNA < 400 Kopien/mla
HIV-1 RNA < 400 copies/mla
228 (76,5%)
228 (76.5%)
199 (67,0%)
199 (67.0%)
9,5% (2,3; 16,7)b
9.5% (2.3; 16.7)b
HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla
HIV-1 RNA < 50 copies/mla
211 (70,8%)
211 (70.8%)
179 (60,3%)
179 (60.3%)
HIV-1 RNA Mittlere log Verän- derung gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml)c
mean HIV-1 RNA log change from baseline (log10 copies/ml)c
-1,95
-1.95
-1,72
-1.72
-0,23d (-0,44; -0,02)b
-0.23d (-0.44; -0.02)b
CD4+-Zellzahl Mittlere Verände- rung gegenüber Baseline (x 106/l)c a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b
median CD4+ cell count change from baseline (x 106/l)c a
Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in% der Therapieantwort c NC=F d Differenz der Mittelwerte
Imputations according to the TLOVR algorithm b Based on a normal approximation of the difference in% response c NC=F d Difference in means
Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1 RNA-Wert < 400 Kopien/ml im Plasma, konnte für beide, "Intent-To- Treat"- und "On Protocol"-Populationen nachgewiesen werden (bezogen auf die gewählte Nicht- Unterlegenheits-Grenze von 12%).
Non-inferiority in virologic response, defined as the percentage of subjects with plasma HIV-1 RNA level < 400 copies/ml, was demonstrated (at the chosen 12% non-inferiority margin) for both Intent-To-Treat and On Protocol populations.
POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, die jeweils aus einem ersten Teil zur Dosisfindung und einem zweiten Langzeit-Teil bestehen, in dem alle für PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg randomisierten Patienten die empfohlene Dosierung von 600/100 mg 2x täglich erhielten.
POWER 1 and POWER 2 are randomised, controlled trials consisting of an initial dose-finding part and a second long-term part in which all patients randomised to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir received the recommended dose of 600/100 mg b.i.d.
PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir plus einer optimierten Basisbehandlung (optimised background regimen, OBR) wurde verglichen mit einer Kontrollgruppe, die mit einem vom Prüfarzt ausgewählten
HIV-1 infected patients who were eligible for these trials had previously failed more than 1 PI containing regimen.PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir plus an optimised background regimen (OBR) was compared to a control group receiving an investigator-selected PI(s) regimen plus an OBR.
Die OBR bestand aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF).
The OBR consisted of at least 2 NRTIs with or without enfuvirtide (ENF).
Zusätzliche Daten zur Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 600/100 mg 2x täglich mit einer optimierten Basisbehandlung (OBR) wurden bei vergleichbar vorbehandelten Patienten gewonnen, die an der nicht randomisierten Studie TMC114-C215 teilnahmen.
POWER 3: additional data on the efficacy of PREZISTA co-administered with ritonavir 600/100 mg b.i.d. with OBR have been obtained in similar treatment-experienced patients participating in the non-randomised trial TMC114-C215.
Es galten die gleichen Einschlusskriterien wie für POWER 1 und POWER 2 und die Baseline-Charakteristika waren vergleichbar.
Entry criteria were the same as and baseline characteristics were comparable to those of POWER 1 and POWER 2.
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Auswertungen für die empfohlene 600-mg-Dosierung von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg 2x täglich aus den kombinierten POWER-1- und POWER-2-Studien sowie aus der Auswertung der POWER-3-Studie.
The table below shows the efficacy data of the 48-week analyses on the recommended 600 mg dose of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir b.i.d. from the pooled POWER 1 and POWER 2 trials as well as from the POWER 3 trial.
Baseline-Merkmale
Baseline characteristics
Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Ergebnisse in Woche 48
POWER 1 and POWER 2 pooled data Outcomes at 48 weeks
Mittlerer Plasma- HIV-1RNA-Wert Mediane CD4+-Zellzahl
4.61 log10 copies/ml (PREZISTA/ritonavir) 4.49 log10 copies/ml (control)
4,61 log10 Kopien/ml (Prezista/Ritonavir) 4,49 log10 Kopien/ml (Kontrolle) 153 x 106 Zellen/l (Prezista/Ritonavir) 163 x 106 Zellen/l (Kontrolle)
153 x 106 cells/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cells/l (control)
4,58 log10 Kopien/ml 120 x 106 Zellen/l
120 x 106 cells/l
Behandlungserfolg
Outcomes
PREZISTA/Ritonavir Kontrolle Behandlungs- 600/100 mg 2x täglich n=124 unterschied n=131
PREZISTA/ritonavir Control Treatment 600/100 mg b.i.d. n=124 difference n=131
PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich n=334
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=334
HIV-1 RNA log10 Mittlere Verände- rung gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml)a
HIV-1 RNA log10 mean change from baseline (log10 copies/ml)a
-1,69 -0,37 -1,32 (-1,58; -1,05)d
-1.69 -0.37 1.32 (1.58; 1.05)d
-1,62
-1.62
CD4+-Zellzahl Mittlere Verände- rung gegenüber Baseline (x 106/l)b
CD4+ cell count mean change from baseline (x 106/l)b
103 17 86 (57; 114)d
103 17 86 (57; 114)d
HIV RNA > 1 log10 unter Baselinec
HIV RNA > 1 log10 below baselinec
81 (61,8%) 20 (16,1%) 45,7% (35,0%; 56,4%)d
81 (61.8%) 20 (16.1%) 45.7% (35.0%; 56.4%)d 17
196 (58,7%)
196 (58.7%)
HIV RNA < 400 Kopien/mlc
HIV RNA
72 (55,0%) 18 (14,5%) 40,4% (29,8%; 51,1%)d
72 (55.0%) 18 (14.5%) 40.4%
183 (54,8%)
183 (54.8%)
HIV RNA < 50 Kopien/mlc a
HIV RNA < 50 copies/mlc a
59 (45,0%) 14 (11,3%) 33,7% (23,4%; 44,1%)d
14 (11.3%)
155 (46,4%)
155 (46.4%)
Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d 95% Konfidenzintervall.
Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed with a change equal to 0 b Last Observation Carried Forward imputation c Imputations according to the TLOVR algorithm d 95% confidence intervals.
Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.
Analyses of data through 96 weeks of treatment in the three POWER trials demonstrated sustained antiretroviral efficacy and immunological benefit.
Die Behandlung mit PREZISTA, zusammen mit Ritonavir eingenommen (600/100 mg 2x täglich), führte zu einer Responserate von 56,5% (POWER 1 und 2) und 52,2% (POWER 3) mit einer Abnahme der HIV RNA um mindestens 1 log10 gegenüber dem Ausgangswert, 38,9% (POWER 1 und 2) und 42,1% (POWER 3) der Probanden mit einer HIV RNA < 50 Kopien/ml und 49,6% (POWER 1 und 2) und 50,0% (POWER 3) der Probanden mit einer HIV RNA < 400 Kopien/ml.
Treatment with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) resulted in 56.5% (POWER 1 and 2) and 52.2% (POWER 3) of responders with a decrease of at least 1 log10 in HIV RNA from baseline, 38.9% (POWER 1 and 2) and 42.1% (POWER 3) of subjects with an HIV RNA level < 50 copies/ml and 49.6% (POWER 1 and 2) and 50.0% (POWER 3) respectively of subjects with an HIV RNA level less than 400 copies/ml.
Die mittlere Abnahme der HIV RNA gegenüber dem Ausgangswert betrug 1,58 (POWER 1 und 2) und 1,43 (POWER 3) log10 Kopien/ml, und ein mittlerer Anstieg der CD4+-Zellen von 133 x 106 Zellen/l (POWER 1 und 2) und 103 x 106 Zellen/l (POWER 3) wurde beobachtet.
The mean decrease in HIV RNA level compared to baseline was 1.58 (POWER 1 and 2) and 1.43 (POWER 3) log10 copies/ml and a mean increase in CD4+ cell count of 133 x 106 cells/l (POWER 1 and 2) and 103 x 106 cells/l (POWER 3) was observed.
Woche Responder.
Out of the 206 subjects who responded with complete viral suppression (< 50 copies/ml) at week 48, 177 subjects (86% of the responders at week 48) remained responders at week 96.
20 Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg In einer gepoolten Analyse der 600/100 mg 2x täglich-Gruppen der POWER- und DUET-Studien wurde bei Baseline das Vorliegen von 3 oder mehr der Mutationen V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V mit einer verminderten virologischen Ansprechrate auf PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir assoziiert.
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome In a pooled analysis of the 600/100 mg b.i.d. groups of the POWER and DUET trials, the presence at baseline of 3 or more of mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V was associated with a decreased virologic response to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
Das Vorhandensein dieser individuellen Mutationen war mit durchschnittlich 13 bis 15 PI-Resistenz-assoziierten Mutationen aus der IAS-USA Mutationenliste vergesellschaftet.
The presence of these individual mutations was associated with a median of 13 to 15 PI resistance associated mutations of the IAS-USA list of mutations.
Zu Behandlungsbeginn wurden bei nur 4% der geringgradig vorbehandelten Patienten (TITAN) drei oder mehr dieser Mutationen gefunden.
In early treatment-experienced patients (TITAN) three or more of these mutations were only found in 4% of the patients at baseline.
Ansprechrate (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) nach Baseline-Genotyp* und unter Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER- und DUET-Studien.
As treated analysis of the POWER and DUET trials.
Anzahl der Mutationen bei Baseline*
Number of mutations at baseline*
Alle Patienten
All subjects% n/N
Patienten mit keiner/nicht-naiver Anwendung von ENF
Subjects with no/non-naïve use of ENF% n/N
Patienten mit naiver Anwendung von ENF
Subjects with naïve use of ENF% n/N
Alle Bereiche
All ranges
45% 455/1.014
45% 455/1,014
39% 290/741
39% 290/741
60% 165/273
60% 165/2 73
0-2
0-2
54% 359/660
54% 359/660
50% 238/477
50% 238/477
66% 121/183
66% 121/183
39% 67/172
39% 67/172
29% 35/120
29% 35/120
62% 32/52
62% 32/52
12% 20/171
12% 20/171
7% 10/135
7% 10/135
28% 10/36
28% 10/36
* Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf PREZISTA/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)
* Number of mutations from the list of mutations associated with a diminished response to PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V)
Der Darunavir-Phänotyp bei Baseline (Veränderung der Empfindlichkeit in Relation zur Referenz) erwies sich als ein prädiktiver Faktor für den virologischen Behandlungserfolg.
Baseline darunavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference) was shown to be a predictive factor of virologic outcome.
Ansprechrate (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) nach dem Darunavir-Phänotyp bei Baseline unter Anwendung von Enfuvirtid: “As treated”-Analyse der POWER- und DUET-Studien.
As treated analysis of the POWER and DUET trials.
Darunavir-Phänotyp bei Baseline
18 Baseline darunavir phenotype
4 5% 455/1.014
45% 455/1,014
60% 165/273
60% 16 5/273
55% 364/659
55% 364/659
51% 244/477
51% 244/477
66% 120/182
66% 120/182
10-40
10-40
29% 59/203
29% 59/203
17% 25/147
17% 25/147
61% 34/56
61% 34/56
8% 9/118
8% 9/118
5% 5/94
5% 5/94
17% 4/24
17% 4/24
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht.
The pharmacokinetic properties of darunavir, co-administered with ritonavir, have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1 infected patients.
Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden
Exposure to darunavir was higher in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
21 erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von alpha-1-saurem Glycoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.
The increased exposure to darunavir in HIV-1 infected patients compared to healthy subjects may be explained by the higher concentrations of alpha-1-acid glycoprotein (AAG) in HIV-1 infected patients, resulting in higher darunavir binding to plasma AAG and, therefore, higher plasma concentrations.
Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert.
Darunavir is primarily metabolised by CYP3A.
Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.
Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir considerably.
Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert.
Absorption Darunavir was rapidly absorbed following oral administration.
Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stunden erreicht.
Maximum plasma concentration of darunavir in the presence of low dose ritonavir is generally achieved within 2.5-4.0 hours.
37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir 2x täglich auf 82% an.
The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone was approximately 37% and increased to approximately 82% in the presence of 100 mg b.i.d. ritonavir.
14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2x täglich (siehe Abschnitt 4.4).
(see section 4.4).
Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung.
When administered without food, the relative bioavailability of darunavir in the presence of low dose ritonavir is 30% lower as compared to intake with food.
Deshalb sollten PREZISTA-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.
Therefore, PREZISTA tablets should be taken with ritonavir and with food.
Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.
The type of food does not affect exposure to darunavir.
95% an Plasmaprotein gebunden.
Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma protein.
Darunavir bindet primär an das Alpha-1-saure Glycoprotein im Plasma.
Darunavir binds primarily to plasma alpha-1-acid glycoprotein.
Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.
Following intravenous administration, the volume of distribution of darunavir alone was 88.1 ± 59.0 l (Mean ± SD) and increased to 131 ± 49.9 l (Mean ± SD) in the presence of 100 mg twice-daily ritonavir.
Metabolisierung In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin.
Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.
Darunavir is extensively metabolised by the hepatic CYP system and almost exclusively by isozyme CYP3A4.
Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war.
A 14C-darunavir trial in healthy volunteers showed that a majority of the radioactivity in plasma after a single 400/100 mg darunavir with ritonavir dose was due to the parent active substance.
Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.
At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 10-fold less than the activity of darunavir against wild type HIV.
79,5% und im Urin ca.
Elimination After a 400/100 mg 14C-darunavir with ritonavir dose, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14C-darunavir could be retrieved in faeces and urine, respectively.
Unverändertes Darunavir machte ca.
Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in faeces and urine,
41,2% bzw.
19 respectively.
15 Stunden.
The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when combined with ritonavir.
Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.
The intravenous clearance of darunavir alone (150 mg) and in the presence of low dose ritonavir was 32.8 l/h and 5.9 l/h, respectively.
Besondere Populationen Pädiatrische Patienten Es sind keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen verfügbar.
Special Populations Paediatrics There are no pharmacokinetic data available in children and adolescents.
Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4).
Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV infected patients (n=12, age ≥ 65) (see section 4.4).
Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.
However, only limited data were available in patients above the age of 65 year.
22 Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern.
Gender Population pharmacokinetic analysis showed a slightly higher darunavir exposure (16.8%) in HIV infected females compared to males.
Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.
This difference is not clinically relevant.
7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.
Renal impairment Results from a mass balance study with 14C-darunavir with ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine unchanged.
Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Although darunavir has not been studied in patients with renal impairment, population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV infected patients with moderate renal impairment (CrCl between 30-60 ml/min, n=20) (see sections 4.2 and 4.4).
Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden.
Hepatic impairment Darunavir is primarily metabolised and eliminated by the liver.
Eine Mehrfachdosis-Studie mit PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Probanden mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Probanden waren.
In a multiple dose study with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg) twice daily, it was demonstrated that the total plasma concentrations of darunavir in subjects with mild (Child-Pugh Class A, n=8) and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment were comparable with those in healthy subjects.
100% (Child-Pugh-Klasse B) höher.
However, unbound darunavir concentrations were approximately 55% (Child-Pugh Class A) and 100% (Child-Pugh Class B) higher, respectively.
Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte PREZISTA mit Vorsicht angewendet werden.
The clinical relevance of this increase is unknown therefore, PREZISTA should be used with caution.
Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been studied (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.
Animal toxicology studies have been conducted at exposures up to clinical exposure levels with darunavir alone, in mice, rats and dogs and in combination with ritonavir in rats and dogs.
Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität.
In repe ated-dose toxicology studies in mice, rats and dogs, there were only limited effects of treatment with darunavir.
Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse.
In rodents the target organs identified were the haematopoietic system, the blood coagulation system, liver and thyroid.
Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.
A variable but limited decrease in red blood cell-related parameters was observed, together with increases in activated partial thromboplastin time.
Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet.
Changes were observed in liver (hepatocyte hypertrophy, vacuolation, increased liver enzymes) and thyroid (follicular hypertrophy).
Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten).
In the rat, the combination of darunavir with ritonavir lead to a small increase in effect on RBC parameters, liver and thyroid and increased incidence of islet fibrosis in the pancreas (in male rats only) compared to treatment with darunavir alone.
Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.
In the dog, no major toxicity findings or target organs were identified up to exposures equivalent to clinical exposure at the recommended dose.
Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert.
In a study conducted in rats, the number of corpora lutea and implantations were decreased in the presence of maternal toxicity.
Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC– 0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung.
Otherwise, there were no effects on mating or fertility with darunavir treatment up to 1,000 mg/kg/day and exposure levels below (AUC-0.5 fold) of that in human at the clinically recommended dose.
Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität.
The
Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung.
20 exposure levels were lower than those with the recommended clinical dose in humans.
In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren.
In a pre- and postnatal development assessment in rats, darunavir with and without ritonavir, caused a transient reduction in body weight gain of the offspring pre-weaning and there was a slight delay in the opening of eyes and ears.
In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation.
Darunavir in combination with ritonavir caused a reduction in the number of pups that exhibited the startle response on day 15 of lactation and a reduced pup survival during lactation.
Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität.
These effects may be secondary to pup exposure to the active substance via the milk and/or maternal toxicity.
Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir.
No post weaning functions were affected with darunavir alone or in combination with ritonavir.
Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26.
In juvenile rats receiving darunavir up to days 23-26, increased mortality was observed with convulsions in some animals.
Lebenstag erhielten, wurde eine
Exposure in plasma, liver and brain was considerably higher than in adult rats after comparable doses in mg/kg between days 5 and 11 of age.
23 erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet.
After day 23 of life, the exposure was comparable to that in adult rats.
Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten.
The increased exposure was likely at least partly due to immaturity of the drug-metabolising enzymes in juvenile animals.
Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50.
No treatment related mortalities were noted in juvenile rats dosed at 1,000 mg/kg darunavir (single dose) on day 26 of age or at 500 mg/kg (repeated dose) from day 23 to 50 of age, and the exposures and toxicity profile were comparable to those observed in adult rats.
Lebensjahr Erwachsenenniveau.
In humans, the activity of drug-metabolising enzymes approaches adult values by 1 to 3 years of age.
Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht.
Darunavir was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks.
Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht.
Daily doses of 150, 450 and 1,000 mg/kg were administered to mice and doses of 50, 150 and 500 mg/kg were administered to rats.
Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet.
Dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas were observed in males and females of both species.