qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Es ist für die Behandlung der folgenden bakteriellen Infektionen zugelassen, wenn sie von Moxifloxacin-empfindlichen Bakterien verursacht werden: akute Exazerbation der chronischen Bronchitis, ambulant erworbene Pneumonie, außer schwere Fälle, akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert).
It is approved for the treatment of the following bacterial infections if they are caused by bacteria susceptible to moxifloxacin: acute exacerbation of chronic bronchitis; community acquired pneumonia, except severe cases; acute bacterial sinusitis (adequately diagnosed).
Die Tabletten müssen je nach Indikation bis zu 10 Tage lang einmal täglich oral eingenommen werden.
The tablets have to be taken orally once daily for up to 10 days, depending on the indication.
In klinischen Studien wurden die Tabletten während einer bis zu 14-tägigen Behandlung geprüft.
In clinical trials the tablets have been studied for up to 14 days treatment.
Octegra wurde im Juni 1999 erstmals zugelassen.
Octegra was initially approved in June 1999.
Infektionen des oberen Genitaltrakts einschließlich Salpingitis und Endometritis einschließt.
This Referral procedure relates to a request for arbitration concerning a type II variation for a new indication to include treatment of mild to moderate pelvic inflammatory disease (PID), i. e. infections of upper genital tract, including salpingitis and endometritis.
1084/2003 der Kommission in der geänderten Fassung.
At the end of the mutual recognition procedure there was a discrepancy between different EU Member States regarding the wording of the indication that should adequately reflect the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by Belgium to the CHMP on 19 October 2007.
Die wichtigsten ungeklärten Bedenken, die von Belgien angeführt wurden, waren in Bezug auf die Wirksamkeit das Auftreten von Moxifloxacin-resistenten Stämmen von N. gonorrhoeae und die Durchführbarkeit der Behandlung in der vorgeschlagenen Indikation in der klinischen Praxis.
The main unresolved areas of concern identified by Belgium were in terms of efficacy the emergence of moxifloxacin-resistant strains of N. gonorrhoeae and the feasibility of the treatment in the proposed indication in clinical practice.
In Bezug auf die Sicherheit gaben die längere Behandlungsdauer, das Risiko von Wirkungen auf Knorpelgewebe bei jungen Patienten und das Risiko einer QT-Verlängerung Anlass zur Sorge.
In terms of safety the longer treatment duration, the risk of effects on cartilage in young patients and the risk of QT-prolongation were of concern.
Harald Enzmann) und Mitberichterstatter (Dr.
The arbitration procedure was discussed by the CHMP at its plenary meeting in November 2007 and a Rapporteur (Dr Harald Enzmann) and Co-Rapporteur (Dr.
Pieter Neels) benannt.
Pieter Neels) were appointed.
November mit der Annahme einer Fragenliste des CHMP an die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eingeleitet.
The Referral procedure was initiated on 15 November with the adoption of a CHMP List of Questions to be addressed by the MAHs.
Februar 2008 legten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen schriftliche Erklärungen vor.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holders (MAH) on 18 January 2008 and 27 February 2008.
Der CHMP war der Ansicht, dass Moxifloxacin bei PID aufgrund der zunehmenden Inzidenz von fluorchinolonresistenten N. gonorrhoeae nicht als empirische Monotherapie verwendet werden kann, es sei denn, ein resistenter Stamm kann ausgeschlossen werden.
The CHMP considered that moxifloxacin cannot be used in the setting of PID in empirical monotherapy due to the increasing incidence of fluoroquinolone-resistant N. gonorrhoeae, unless a resistant strain can be excluded.
Moxifloxacin sollte deshalb in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
Der Ausschuss war ferner der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von Moxifloxacin für bis zu 14 Tage in der Indikation „ PID“ nach wie vor positiv ist und dass die Informationen und Empfehlungen zur Anwendung von Moxifloxacin sowie die Maßnahmen, die getroffen werden sollten, bevor es verordnet wird, in den Abschnitten „ Gegenanzeigen“ und „ Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ der EU-weit gültigen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angemessen beschrieben werden.
The Committee further considered that the benefit/ risk balance concerning the use of moxifloxacin up to 14 days in the PID indication remains positive, and that information and recommendations on the use of moxifloxacin, and the measures that should be taken before it is prescribed, are adequately addressed in the ‘ contraindications’ and ‘ special warnings and precautions for use’ sections of the EU SPC.
In Anbetracht der vorgelegten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurde deshalb das Nutzen- Risiko-Verhältnis der vorgeschlagenen erweiterten Indikation „ leichte bis mittelschwere entzündliche Beckenerkrankung (PID )“ vom CHMP als positiv angesehen, da der ursprünglich vorgeschlagene Wortlaut entsprechend dem aktuellen Stand des Wissens geändert wurde.
In view of the data provided on efficacy and safety, the benefit/ risk of the proposed extended indication “ mild to moderate pelvic inflammatory disease” was therefore considered to be positive by the CHMP as the initially proposed wording was adequately revised to reflect the current knowledge.
März 2008 empfahl der CHMP die Änderung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen, um diese Indikation aufzunehmen.
On 19 March 2008, the CHMP recommended the variation to the Marketing Authorisations to include this indication.
Das Verzeichnis der betroffenen Arzneimittelbezeichnungen ist in Anhang I enthalten.
The list of product names concerned is given in Annex I.
Anhang II enthält die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen und Anhang III die geänderte Produktinformation.
The scientific conclusions are provided in Annex II, together with the amended product information in Annex III.
Juli 2008 in eine Entscheidung umgewandelt.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 14 July 2008.
März 2008 wieder.
∗ Notes: the information given in this document and its annexes reflects only the CHMP opinion dated 19 March 2008.
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten werden das Arzneimittel weiterhin regelmäßig überprüfen.
The Member States’ competent authorities will continue to keep the product under regular review.
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VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORM, STÄRKE, ART DER ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS, DES(DER) ANTRAGSTELLER(S) IN DEN MITGLIEDSTAATEN
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) IN THE MEMBER STATES
Mitgliedstaat
Member State
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Marketing Authorisation Holder
Antragsteller
Applicant
Phantasiebezeichnu ng Name
Invented name
Darreichungsform
Pharmaceutical Form
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Deutschland
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Germany
Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Modified-release capsule, hard
Zum Einnehmen
Oral
Hartkapsel, retardiert
Prolonged-release capsule, hard
Niederlande
Netherlands
2 Vereinigtes Königreich
United Kingdom
3 ANHANG II
3 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON ORACEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ORACEA
Die Behandlung der Rosazea zielt in erster Linie darauf ab, die Ausprägung der papulopustulösen Effloreszenzen zu vermindern.
Rosacea is a well-recognized chronic cutaneous disorder, often characterized by remissions and exacerbations, that primarily affects the face causing significant psychological problems in addition to the physical discomfort.
Die einzige derzeit in weiten Teilen der EU zugelassene Therapie sind Mittel zur topischen Anwendung, die Metronidazol oder Azelainsäure enthalten.
Treatment of rosacea is mainly aimed at reducing the papulopustular lesions while the erythema and telangiectasia components are difficult to alleviate.
Diese Mittel sind zweimal täglich aufzutragen und können lokale Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder eine Verschlechterung der Rosazea verursachen.
The only treatments currently widely authorized in the EU are topical therapies containing metronidazole or azelaic acid, which require twice daily administration and may give rise to local adverse events such as skin irritation or worsening of rosacea.
Doxycyclin wird – in der Regel mit 100-200 mg/Tag dosiert – seit über 25 Jahren in der klinischen Praxis verbreitet zur Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten eingesetzt und hat ein gut dokumentiertes Sicherheitsprofil.
Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile.
Dementsprechend ist die Off- Label-Verordnung von Doxycyclin zur Langzeitbehandlung (über Monate bis mehrere Jahre) der Acne vulgaris in der klinischen Praxis verbreitet.
According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily).
Dabei liegen die verwendeten Dosen in der Regel höher (100 mg/Tag) als die für Oracea vorgeschlagene Dosierung von 40 mg/Tag, was vermutlich das Risiko für Nebenwirkungen wie die Resistenzentwicklung von Keimen der kommensalen Flora erhöht.
This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora.
Der vorliegende Antrag für Oracea (Doxycyclin 40 mg) bezieht sich daher nicht auf eine neue chemische Substanz, sondern auf die Entwicklung einer Formulierung für die einmal-tägliche Anwendung, durch die eine Gleichgewichtskonzentration von Doxycyclin im entzündungshemmenden, aber nicht antimikrobiell wirksamen Bereich erzielt werden könnte.
Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
Das Verfahren wurde an den CHMP verwiesen, der eine Reihe von Punkten in Form einer Fragenliste zur Sprache brachte und anschließend eine Liste ausstehender Punkte zusammenstellte, auf die der Antragsteller antwortete.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
Der CHMP vertrat die Auffassung, dass die Sicherheit von Doxycyclin in der Dosierung von 100- 200 mg/Tag über viele Jahrzehnte klinischer Anwendung nachgewiesen worden ist und somit keine Bedenken zur Verträglichkeit der niedrigeren Dosis von Oracea bestehen sollten.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
Die klinischen Studien ergaben keine Hinweise auf behandlungsbedingte schwerwiegende UE und die Verträglichkeit hing offensichtlich nicht von Geschlecht und Alter des Patienten oder der Schwere der Erkrankung ab.
The clinical studies showed no treatment-related serious AEs and tolerability seems to be unaffected by gender, age or disease severity.
Im Gegensatz zu höheren, antimikrobiell wirksamen Dosen von Doxycyclin, die zu Resistenzentwicklung und Überwachsen von opportunistischen Keimen führen können, bestätigt die Erfahrung aus klinischen Langzeitstudien mit Doxycyclin 40 mg/Tag die gute Verträglichkeit auch langfristiger Behandlungen mit Doxycyclin in dieser Dosierung.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
Auch während der Nachzulassungsbeobachtung wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken offenbar.
Post-marketing experience has not identified any new safety concerns.
Insgesamt wurden schätzungsweise seit der Zulassung mehr als 400 000 Rezepte für Oracea bis November 2007 in den U.S.A. eingelöst, und durch die Nachzulassungsbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.
Overall it is estimated that, since authorization, more than 400,000 prescriptions for Oracea were filled at pharmacies in the USA up to November 2007 and the post-marketing experience identified no new safety concerns.
Der Antragsteller demonstrierte die klinische Wirksamkeit von Oracea in Monotherapie zur Reduzierung der Anzahl papulopustulöser Effloreszenzen durch zwei doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Phase-III-Studien an über 530 Patienten.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
Beide Studien zeigten die signifikante Überlegenheit von Oracea über Plazebo.
Both studies showed significant superiority of Oracea compared with placebo.
Da keine formalen Dosis-Wirkungs-Untersuchungen durchgeführt worden waren, wurden die Phase-III-Daten analysiert, um das Vorhandensein einer Dosis-Wirkungs-Beziehung zu überprüfen.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Der Antragsteller zog daraus den Schluss, dass höhere mg/kg-Dosen zwar zu höheren Plasmaspiegeln, nicht aber zu erhöhter klinischer Wirksamkeit führten und dass Doxycyclin in entzündungshemmender Dosis (40-mg-Formulierung) eine maximale antiinflammatorische Wirkung bei der Therapie der Rosazea erzielt.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Die Annahme der Nichtunterlegenheit des Dosisregimes von Oracea wird zusätzlich durch die vorläufigen Ergebnisse einer Studie gestützt, in der Oracea (40 mg Doxycyclin) mit 100 mg/Tag Doxycyclin (jeweils in
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
Unter der Voraussetzung, dass die beantragte Indikation durch den primären Endpunkt der zulassungsentscheidenden Studien adäquat reflektiert wird – wovon derzeit auszugehen ist –, vertritt der CHMP die Auffassung, dass die Wirksamkeit durch die bisher untersuchten Kollektive in den vorgelegten Phase-III-Studien ausreichend nachgewiesen wurde.
Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
Der Antragsteller begegnete Bedenken darüber, dass keine Vergleichsstudie vorgelegt worden war, mit dem Argument, dass eine kontrollierte klinische Studie mit einem wirkstoffhaltigen Vergleichspräparat (z.B. systemisch angewendetem Doxycyclin) nicht erforderlich sei, weil für das Entwicklungsprogramm im Einklang mit den ICH-Leitlinien CPMP/ICH/291/95 und CPMP/ICH/135/95 kein wirkstoffhaltiges Vergleichspräparat erforderlich ist und im Einklang mit der E10-Handlungsempfehlung zur Festlegung der Kontrollgruppe in klinischen Studien (CPMP/ICH/364/96) der Einsatz einer Plazebo-Kontrollgruppe als am besten geeignetes Design angesehen wird, soweit dies ethisch und praktisch machbar ist.
The Applicant
Der Antragsteller vertrat die Auffassung, dass Vergleichsstudien mit einem anderen wirkstoffhaltigen Präparat im Fall von Oracea weder praktikabel noch gerechtfertigt wären.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Zudem fehlen gut charakterisierte Vergleichspräparate, da nur sehr wenige EU-Staaten die Anwendung von Doxycyclin (mit 100 mg/Tag) für die Indikation Rosazea zugelassen haben und durch die Untersuchung zweier nicht zugelassener Medikamente (Doxycyclin 100 mg und Oracea) in einer klinischen Studie neue Schwierigkeiten entstehen könnten.
In addition, there is a lack of well-characterized comparator as very few EU countries have the indication rosacea approved for doxycycline (100 mg daily), which would present additional challenges studying two unapproved drugs (100 mg doxycycline and Oracea) in one clinical trial.
Metronidazol durchgeführt, die zeigten, dass die zusätzliche Behandlung mit Oracea der Behandlung mit Metronidazol allein weit überlegen ist und dass dabei kein Wirksamkeitsunterschied zwischen niedrigen und hohen Dosen von Doxycyclin festzustellen war.
However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline.
Der CHMP stimmte der Auffassung der ICH-Leitlinie zu, dass ein wirkstoffhaltiges Vergleichspräparat nicht erforderlich sei, wenn die Anwendung von Plazebo in der Kontrollgruppe ethisch und praktisch machbar ist.
The CHMP agreed with the ICH guidelines, stating that an active comparator is not required if it is considered ethically and practically feasible to use placebo in the control group.
Die Indikation Rosazea gemäß der in den Einschlusskriterien für die Studie festgelegten Definition erfülle die Kriterien für diese Vorgehensweise.
The indication rosacea as defined by the study inclusion criteria was regarded to fulfil these criteria.
Daher betrachtete der CHMP den klinischen Wirksamkeitsnachweis für Oracea durch die beiden plazebokontrollierten Phase-III- Studien als ausreichend und den entsprechenden Punkt als geklärt.
Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
Hinsichtlich des Risikos einer Resistenzbildung legte der Antragsteller Daten aus mehreren Studien vor, die zeigten, dass sich unter der 100-mg-Dosis von Doxycyclin in deutlichem Umfang resistente Stämme in der oralen und intestinalen Bakterienflora entwickeln.
Regarding the risk of resistance induction, the Applicant provided data from several studies demonstrating that the 100 mg doxycycline dose leads to marked emergence of resistant strains in the oral and intestinal micro flora.
Sechs Studien befassten sich mit der Resistenzentwicklung unter niedrig dosiertem Doxycyclin (40 mg/Tag) und konzentrierten sich dabei auf die Auswirkungen auf die intestinale Keimflora, die subgingival und im Speichel vorhandene Flora sowie die Hautkeime.
Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora.
(2005) untersuchte die Wirkung von Doxycyclin in einer Dosis 2x20 mg/Tag und fand keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Wirkstoffgruppe und der Plazebogruppe in Bezug auf die Entwicklung doxycyclin- oder multiresistenter Bakterien in Stuhlproben und Vaginalsekret.
A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples.
Hinsichtlich der Doxycylin-Exposition der Bakterien im therapeutischen Zielgebiet bezog sich der Antragsteller auf verschiedene Veröffentlichungen, in denen ausgesagt wurde, dass die Konzentrationen des antibakteriell wirksamen Arzneimittels dort sehr niedrig sind und daher auch nur einen geringen Resistenzdruck verursachen.
With regard to target site exposure of bacteria to doxycycline, the Applicant referred to several publications stating that the resulting concentrations of antibacterially-active drug will be very low, leading to a very low risk of resistance pressure.
Nach Anwendung der 40-mg-Formulierung mit modifizierter Freisetzung von Doxycyclin liegt die maximal ausgeschiedene Doxycyclin- Konzentration unabhängig vom Ausscheidungsmechanismus bei 0,03-0,16 mg/l.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
Die Bindung von Doxycyclin an Plasmaproteine, epidermales Gewebe und Fäzes muss berücksichtigt werden, da nur der freie Doxycyclin-Anteil (10%) nach oraler Einnahme von 40 mg Doxycyclin antibakteriell wirksam wird.
The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline.
Dies steht im Einklang mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Exposition im therapeutischen Zielgebiet.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
Auf der Grundlage dieser Befunde darf man wissenschaftlich begründet annehmen, dass Auswirkungen von niedrig dosiertem Doxycylin auf die normale Standortflora wie E. coli, Enterokokken, Staphylokokken und Streptokokken so gut wie nicht vorhanden und das Risiko einer Resistenzentwicklung vernachlässigbar gering ist.
Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
6 Der CHMP nimmt zur Kenntnis, dass die vorliegenden Studien und pharmakokinetischen Daten für Oracea (40 mg Doxycyclin/Tag) eine geringere Wahrscheinlichkeit für Resistenzentwicklungen in der normalen Keimflora anzeigen als für 100 mg Doxycyclin/Tag, und betrachtet diesen Punkt daher nicht als wesentlichen Einwand gegen die Zulassung des Arzneimittels.
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product.
Allerdings sind weitere Kenntnisse über die ökologischen Auswirkungen einer langfristigen Anwendung von niedrig dosiertem Doxycyclin sehr wünschenswert, und der Antragsteller wird daher aufgefordert, sich zu verpflichten, innerhalb von 3 Monaten nach der Zulassung einen Prüfplan für eine klinische Nachzulassungsstudie mit solidem Design zur Untersuchung der Resistenzentwicklung von relevanten Bakteriengruppen im Intestinal- und oberen Atemtrakt zur Validierung vorzulegen und dann eine entsprechende Studie durchzuführen.
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
Die Ergebnisse dieser Studie sollten den relevanten zuständigen nationalen Behörden zur Bewertung vorgelegt werden.
The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment.
Der Antragsteller wurde ferner aufgefordert, Informationen zu diesem Punkt in die Abschnitte 4.4 und 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufzunehmen.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Weiterhin erkennt der CHMP die Schwierigkeiten an, die die Einteilung in verschiedene Rosazea- Untergruppen bereitet, da die Symptome zwischen den einzelnen Subtypen häufig überlappen.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Der CHMP nahm zur Kenntnis, dass Oracea für die Behandlung der Papeln und Pusteln und nicht zur Behandlung des gesamten Krankheitsbildes Rosazea oder eines bestimmten Subtyps entwickelt wurde.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
Auch die Erklärung zum Ausschlusskriterium „ Anzahl der Knoten“ befand der CHMP als zufrieden stellend, da im Rahmen der beantragten Indikation keine Wirkung auf die Knoten postuliert wird.
Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy.
Hinsichtlich des Erythems vertrat der CHMP die Auffassung, dass sich zwar kein positiver Effekt auf das Erythem nachweisen lässt, jedoch auch keine Hinweise für ein Risiko zur Verschlechterung des Erythems unter Behandlung mit Oracea vorliegen.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
Darüber hinaus vertrat der CHMP die Auffassung, dass zwar die Wirksamkeit von Doxycyclin in der Dosierung 40 mg/Tag bei Patienten mit okulärer Rosazea nicht gezeigt wurde, andererseits aber die Literaturangaben in Kombination mit den Ergebnissen der beiden vorgelegten plazebokontrollierten Studien keine besonderen Sicherheitsbedenken für diese Untergruppe erkennen ließen.
5 two placebo-controlled studies submitted indicated no specific safety concerns in this subgroup.
Der CHMP schlug eine Änderung von Abschnitt 4.4 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vor, um zu vermeiden, dass Patienten mit okulärer Rosazea die Behandlung vorenthalten wird.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
Dementsprechend wird auch die aktuell beantragte Indikation als klinisch anwendbar und praktikabel beurteilt.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
Abschließend stellt der CHMP fest, dass die Wirksamkeit von Oracea zur Reduktion papulopustulöser Effloreszenzen bei erwachsenen Patienten mit fazialer Rosazea ausreichend belegt wurde.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
Die umfassenden klinischen Erfahrungen mit der Doxycyclin-Langzeitbehandlung in höheren Dosen (100- 200 mg/Tag) sowie die Tatsache, dass alle durchgeführten Phase-III-Studien auf eine gute Verträglichkeit von Oracea hindeuten und ein ähnliches Sicherheitsprofil wie für Plazebo zeigen, geben hierbei genügend Sicherheit.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
Allerdings konnten die vorgelegten Daten zum Fehlen eines Selektionsrisikos für antibiotikaresistente Keime in der normalen Mikroflora aufgrund methodischer Limitationen nicht ganz überzeugen.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
Deshalb forderte der CHMP eine Zusage des Antragstellers für die Durchführung einer Nachzulassungsstudie in geeigneter Form, um das Risiko für Resistenzentwicklungen bei Keimen im Intestinal- und oberen Atemtrakt unter Langzeitbehandlung mit Oracea näher zu beleuchten.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Geltungsbereich, Design und Endpunkte der Studie sollten sich dabei nach ähnlichen, in der Literatur veröffentlichten Studien richten und der Prüfplan sollte der zuständigen nationalen Behörde des Referenzmitgliedsstaates innerhalb von drei Monaten nach der Zulassung vorgelegt und von dieser beurteilt und bestätigt werden.
The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval.
Der Antragsteller sollte innerhalb eines sinnvollen Zeitraums (z.B.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
2 Jahre) nach der Zulassung die Studie fertig stellen und einen Ergebnisbericht vorlegen.
2 years) from the date of approval.
Daneben wurde der Antragsteller aufgefordert, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Oracea in Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.1 entsprechend der angenommen Überarbeitung der Produktinformation zu ändern, da keine ausreichenden Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit okulärer Rosazea vorliegen.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
7 Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung für Oracea wurde die aktuelle Situation der begrenzten Therapiemöglichkeiten bei Rosazea sowie auch die Tatsache berücksichtigt, dass Oracea voraussichtlich eine Alternative für die in den internationalen Leitlinien empfohlene Off-Label- Anwendung von Doxycyclin (oder anderen Tetrazyklinen) zur Behandlung der Rosazea bieten und damit das Risiko für behandlungsbedingte Nebenwirkungen senken wird.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Der CHMP vertritt daher die Auffassung, dass die Vorteile des Inverkehrbringens eines systemisch anzuwendenden Arzneimittels wie Oracea für die vorliegende Indikation gegenüber dem Risikopotenzial für schädliche Wirkungen im Zusammenhang mit einer Resistenzentwicklung überwiegen, und beurteilt das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Oracea als positiv.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
BEGRÜNDUNG DER ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, DER ETIKETTIERUNG UND DER PACKUNGSBEILAGE
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
In Erwägung nachstehender Gründe:
Whereas
- Der CHMP erachtet die Wirksamkeit von Oracea zur Reduktion papulopustulöser Effloreszenzen bei
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
erwachsenen Patienten mit fazialer Rosazea als ausreichend belegt.
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
- Der CHMP gelangte zu der Auffassung, dass die Verträglichkeit von Oracea gut ist, und erachtet das
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
Sicherheitsprofil als zufriedenstellend angesichts der Verpflichtung des Antragstellers zur Durchführung einer Nachzulassungsstudie, wie in Anhang IV festgelegt, und zur Überarbeitung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, wie in Anhang III festgelegt.
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
- Der CHMP vertritt die Auffassung, dass die Vorteile des Inverkehrbringens eines systemisch
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
anzuwendenden Arzneimittels wie Oracea für die vorliegende Indikation gegenüber dem Risikopotenzial für schädliche Wirkungen im Zusammenhang mit einer Resistenzentwicklung überwiegen, und beurteilt das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Oracea als positiv –
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
hat der CHMP die Erteilung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen, deren Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage in Anhang III enthalten sind, für Oracea empfohlen.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
Die Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen sind in Anhang IV festgelegt.
The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
8 ANHANG III
6 ANNEX III
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
9 A.
7 A.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
ORACEA 40 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Jede Kapsel enthält 40 mg Doxycyclin (als Monohydrat).
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Sonstige(r) Bestandteil(e):
Excipient:
Jede Kapsel enthält 102 – 150 mg Sucrose.
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
For a full list of excipients, see section 6.1.
DARREICHUNGSFORM
PHARMACEUTICAL FORM
Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Modified-release hard capsule
Beige Kapsel der Größe Nr.
Beige capsule, No.
2 mit der Aufprägung “ CGPI 40”.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
ORACEA ist indiziert für die Reduktion papulopustulärer Läsionen bei erwachsenen Patienten mit Gesichtsrose.
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
4.2 Posology and method of administration
Erwachsene einschließlich älterer Menschen:
Adults, including the elderly:
Die Tagesdosis beträgt 40 mg (1 Kapsel).
The daily dose is 40 mg (1 capsule).
Die Kapsel sollte am Morgen mit ausreichend Wasser eingenommen werden, um das Risiko ösophagealer Irritationen und Ulzerationen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
Bei ausbleibender Wirkung ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen.
Patients should be evaluated after 6 weeks and, if no effect is seen, consideration should be given to stopping treatment.
In klinischen Studien wurden die Patienten über 16 Wochen behandelt.
In clinical trials patients were treated for 16 weeks.
Nach Beendigung der Behandlung traten die Läsionen tendenziell nach 4-wöchiger Nachbeobachtung erneut auf.
Upon discontinuation, lesions tended to reappear at 4 weeks follow-up.
Daher wird empfohlen, die Patienten 4 Wochen nach Behandlungsende erneut einer Beurteilung zu unterziehen.
Therefore it is recommended that patients should be assessed 4 weeks after stopping treatment.
Nierenfunktionseinschränkung
Renal impairment
Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Leberfunktionseinschränkung ORACEA ist bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung oder solchen, die potentiell hepatotoxische Arzneimittel erhalten, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Kinder und Jugendliche
Children and adolescents
Doxycyclin ist bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
4.3 Gegenanzeigen
9 4.3 Contraindications
11 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Tetracycline oder einen der sonstigen Bestandteile.
Hypersensitivity to the active substance, to other tetracyclines or to any of the excipients.
Kleinkinder und Kinder bis 12 Jahre.
Infants and children up to 12 years of age.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).
Second and third trimesters of pregnancy (see section 4.6).
Patienten mit einer bekannten Achlorhydrie oder solchen mit Verdacht auf eine Achlorhydrie, oder Patienten, bei denen ein operativer Eingriff mit Anlage einer Passageumgehung des Duodenums vorgenommen wurde, dürfen Doxycyclin nicht erhalten.
Patients known to have, or suspected to have, achlorhydria or who have had surgery that bypasses or excludes the duodenum must not be prescribed doxycycline.
ORACEA enthält Doxycyclin in einer Formulierung, die Plasmaspiegel erreicht, welche unter dem Schwellenwert für antimikrobiell wirksame Substanzen liegen.
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
ORACEA darf nicht zur Behandlung von Infektionen angewendet werden, die durch bekannte oder vermutete Doxycyclin-empfindliche Erreger hervorgerufen werden.
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
Feste Darreichungsformen von Tetracyclinen können Irritationen oder Ulzerationen des Ösophagus hervorrufen.
Solid dosage forms of the tetracyclines may cause oesophageal irritation and ulceration.
Zur Vermeidung solcher Irritationen und Ulzerationen sollte das Arzneimittel mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (Wasser) eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
ORACEA sollte in aufrechter Körperhaltung im Sitzen oder im Stehen eingenommen werden.
ORACEA should be swallowed whilst in an upright sitting or standing posture.
Obgleich während der klinischen Studien zu ORACEA kein Überwachsen durch opportunistische Mikroorganismen wie Hefen beobachtet wurde, kann die Therapie mit Tetracyclinen in höheren Dosen zu einem Überwachsen mit nicht empfindlichen Mikroorganismen einschließlich Pilzen führen.
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Obwohl dies in klinischen Studien zu ORACEA nicht beobachtet wurde, kann die Anwendung von Tetracyclinen in höheren Dosen die Inzidenz einer vaginalen Candidiasis erhöhen.
Although not observed in clinical trials with ORACEA, the use of tetracyclines at higher doses may increase the incidence of vaginal candidiasis.
ORACEA sollte bei Patienten mit einer vorbekannten Prädisposition für eine Candidiasis-Überwachsung mit Vorsicht angewendet werden.
ORACEA should be used with caution in patients with a history of predisposition to candidiasis overgrowth.
Wird eine Superinfektion vermutet, sollten entsprechende Maßnahmen ergriffen werden, unter anderem ist auch die Beendigung der Behandlung mit ORACEA in Erwägung zu ziehen.
If superinfection is suspected, appropriate measures should be taken, including consideration of discontinuing ORACEA.
Die Behandlung mit höheren Dosen von Tetracyclinen ist assoziiert mit dem Auftreten von resistenten Darmbakterien wie Enterokokken und Enterobakterien.
Treatment with higher doses of tetracyclines is associated with emergence of resistant intestinal bacteria, such as enterococci and enterobacteria.
Obgleich dies während klinischer Studien mit niedrig dosiertem Doxycyclin (40 mg/Tag) nicht beobachtet wurde, kann das Risiko einer Resistenzentwicklung in der normalen Mikroflora bei mit ORACEA behandelten Patienten nicht ausgeschlossen werden.
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Die Blutspiegel von Doxycyclin bei mit ORACEA behandelten Patienten sind niedriger als die von mit herkömmlichen antimikrobiell wirksamen Formulierungen von Doxycyclin behandelten Patienten.
Doxycycline blood levels in patients treated with ORACEA are lower than in those treated with conventional antimicrobial formulations of doxycycline.
Da jedoch keine Daten vorliegen, die die Unbedenklichkeit der Anwendung bei Leberfunktionsstörungen in dieser niedrigen Dosierung untermauern, sollte die Anwendung von ORACEA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Patienten, die potentiell hepatotoxische Arzneimittel erhalten, mit Vorsicht erfolgen.
However, as there are no data to support safety in hepatic impairment at this lower dose, ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products.
Die antianabolische Wirkung von Tetracyclinen kann eine Erhöhung des Blutharnstickstoffs hervorrufen.
The antianabolic action of tetracyclines may cause an increase in BUN.
Aus den bislang durchgeführten Studien geht hervor, dass dies unter der Anwendung von Doxycyclin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht auftritt.
Studies to date indicate that this does not occur with the use of doxycycline in patients with impaired renal function.
Vorsicht ist geboten in der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis, bei denen das Risiko für eine Verschlimmerung der Erkrankung besteht.
Caution should be observed in the treatment of patients with myasthenia gravis who may be at risk of worsening of the condition.
Hauteruptionen etc.) zu
All patients receiving doxycycline, including ORACEA, should be advised to avoid excessive sunlight or artificial ultraviolet light whilst receiving doxycycline and to discontinue therapy if phototoxicity (eg skin eruption etc) occurs.
Auch ist an die Anwendung eines Sonnenschutzmittels oder eines Sunblockers zu denken.
Use of sunscreen or sunblock should be considered.
Bei ersten Anzeichen einer Lichtempfindlichkeit sollte die Behandlung beendet werden.
Treatment should cease at the first sign of photosensitivity.
Wie auch bei der Anwendung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln im Allgemeinen besteht ein Risiko für die Entwicklung einer pseudomembranösen Kolitis durch die Behandlung mit Doxycyclin.
In common with the use of antimicrobial medicinal products in general, there is a risk of the development of pseudomembranous colitis with doxycycline treatment.
Entwickelt sich während der Behandlung mit ORACEA eine Diarrhoe, ist an die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis zu denken und eine entsprechende Therapie einzuleiten.
In the event of the development of diarrhoea during treatment with ORACEA, the possibility of pseudomembranous colitis should be considered and appropriate therapy instituted.
Dies kann das Absetzen von Doxycyclin und die Einleitung einer spezifischen antibiotischen Therapie beinhalten.
This may include the discontinuation
Peristaltikhemmende Mittel dürfen in dieser Situation nicht angewendet werden.
Agents inhibiting peristalsis should not be employed in this situation.
ORACEA darf bei Patienten mit okulären Manifestationsformen der Rosacea (wie Rosacea ocularis und/oder Blepharitis/Entzündung der Meibom-Drüsen) nicht angewendet werden, da die für diese Population verfügbaren Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt sind.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
Wenn diese Manifestationen während der Behandlung auftreten, sollte ORACEA abgesetzt und der Patient an einen Ophthalmologen überwiesen werden.
If these manifestations appear during the course of the treatment Oracea should be discontinued and the patient should be referred to an ophthalmologist.
Beim Menschen kann die Anwendung von Tetracyclinen während der Zahnentwicklung eine bleibende Verfärbung der Zähne (gelb-grau-braun) hervorrufen.
In humans, the use of tetracyclines during tooth development may cause permanent discolouration of the teeth (yellow-grey-brown).
Diese Reaktion tritt häufiger unter der langfristigen Anwendung des Arzneimittels auf, wurde aber auch nach wiederholten kurzzeitigen Behandlungszyklen beobachtet.
This reaction is more common during long-term use of the medicinal product but has been observed following repeated short-term courses.
Auch eine Schmelzhypoplasie wurde berichtet.
Enamel hypoplasia has also been reported.
Doxycyclin bildet ebenso wie andere Tetracycline einen stabilen Kalziumkomplex in knochenbildenden Geweben.
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
Bei Frühgeborenen, die orale Tetracycline in Dosen von 25 mg/kg alle 6 Stunden erhalten hatten, wurde ein verzögertes Fibulawachstum beobachtet.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
Es konnte gezeigt werden, dass diese Erscheinung nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist.
This reaction was shown to be reversible when the medicinal product was discontinued.
Verabreichung von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathikomimetika sowie, falls erforderlich, künstliche Beatmung).
In the event of a severe acute hypersensitivity reaction (eg anaphylaxis), treatment with ORACEA must be stopped at once and the usual emergency measures taken (eg administration of antihistamines, corticosteroids, sympathomimetics and, if necessary, artificial respiration).
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.