qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In einem Bortezomib- Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 μ g/ml betrug die mittlere Proteinbindung in menschlichem Plasma in vitro 82.9%.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
Metabolismus In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450 Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
Der Hauptweg der Metabolisierung ist die Deboronierung zu zwei deboronierten Metaboliten, die anschließend zu verschiedenen Metaboliten hydroxyliert werden.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
Deboronierte Bortezomib-Metabolite sind als 26S Proteasom-Inhibitoren inaktiv.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
Elimination Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von 40-193 Stunden.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Bortezomib wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu wiederholten Dosen schneller eliminiert.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
1,3 mg/m² von 15 bis 32 l/h bzw. von 18 bis 32 l/h.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
Spezielle Patientengruppen Leberfunktionsstörung Bislang wurden Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht in eigens dafür ausgelegten Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Aufgrund fehlender Daten ist VELCADE bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Nierenfunktionsstörung Eine Pharmakokinetikstudie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer Nierenfunktionsstörung, die entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die folgenden Gruppen eingestuft wurden, durchgeführt:
18 A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), leicht (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), mäßig (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) und schwer (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3).
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
In die Studie war auch eine Gruppe von Dialysepatienten (n = 8) eingeschlossen, die die Dosis erst nach der Dialyse bekamen.
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Den Patienten wurden zweimal wöchentlich VELCADE-Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m2 intravenös verabreicht.
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
Die Exposition von VELCADE (Dosis-normalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 μ g/ml (die niedrigste untersuchte Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen) gesehen.
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
20 Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosierungen, die für die Mutter toxisch waren.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
In der 6- monatigen Rattenstudie wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
Peri- und postnatale Entwicklungstudien wurden nicht durchgeführt.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene Dosis bezogen auf mg/m2 sind, in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Bei Hunden sprachen die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Ausserdem wurde bei Studien an Hunden ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
Mannitol (E 421) Stickstoff.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Die gebrauchsfertige Lösung muss unverzüglich nach der Zubereitung verwendet werden.
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt; sie darf aber nicht länger als maximal 8 Stunden in der Spritze aufbewahrt werden.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
21 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
6.4 Special precautions for storage
5 ml Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem grauen Brombutyl-Stopfen und einem Aluminiumverschluss mit einer grünen Verschlusskappe.
Type 1 glass 5 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a green cap.
Die Durchstechflasche befindet sich in einer transparenten Blisterpackung, bestehend aus einer flachen Schale mit einem Deckel.
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
Packung mit 1 Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung.
Pack containing 1 single-use vial.
Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Daher sollten die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen während der Handhabung und Zubereitung von VELCADE eingehalten werden.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Es wird empfohlen Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um Hautkontakt zu vermeiden.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
Während der gesamten Handhabung von VELCADE müssen streng aseptische Bedingungen eingehalten werden, da VELCADE keine Konservierungsstoffe enthält.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
Anleitung für die Zubereitung Jede Durchstechflasche muss mit 1 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Kochsalzlösung für Injektionszwecke zubereitet werden.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Eine vollständige Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Die zubereitete Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
Die Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Disposal For single use only.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
EU/1/04/274/002
EU/ 1/ 04/ 274/ 002
April 2004 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als ein Mannitol-Borsäureester).
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
VELCADE ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom indiziert, die für eine Hochdosischemotherapie mit Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.
VELCADE in combination with melphalan and prednisone is indicated for the treatment of patients with previously untreated multiple myeloma who are not eligible for high-dose chemotherapy with bone marrow transplant.
24 Dosisanpassungen während der Behandlung oder nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Monotherapie Die VELCADE-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer Neuropathie (wie weiter unten besprochen) abgebrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
Dosierunganpassung keine Anpassung erforderlich
Posology modification of dose and regimen No action
Pädiatrische Patienten Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit ist VELCADE für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht vorgesehen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Paediatric patients VELCADE is not intended for use in children below 18 due to lack of data on safety and efficacy (see sections 5.1 and 5.2).
Ältere Patienten Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.8).
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
NierenfunktionsstörungDie Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl (Kreatinin-Clearance) > 20 ml/min/1,73 m2) nicht beeinflusst; daher sind Dosisanpassungen bei diesen Patienten nicht notwendig.
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
25 (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2).
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Da die Dialyse die Bortezomib-Konzentrationen verringern kann, soll VELCADE nach dem Dialysevorgang verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Since dialysis may reduce bortezomib concentrations, VELCADE should be administered after the dialysis procedure (see section 5.2).
LeberfunktionsstörungVELCADE ist nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht worden.
Hepatic impairment VELCADE has not been studied in patients with impaired hepatic function.
VELCADE (Bortezomib) wird, wie in Tabelle 2 dargestellt, in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison für neun 6-Wochen-Behandlungszyklen verabreicht.
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
In den Zyklen 5-9 wird VELCADE einmal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 8, 22 und 29).
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly
Empfohlene Dosierung für VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom VELCADE zweimal wöchentlich (Zyklen 1-4)
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
--
r
-- Tag Tag Tag (Ruhe- Tag Tag Tag T
Day -- -- Day Day 8 Day rest Day
Vc (1,3 mg/m2)
1.3 mg/ m2) 2
4 8 11 phase) 22
22
29 a
29
g 3 2
32
M(9 mg/m2) P(60 mg/m2)
M P
--
(9 mg/ m) (60 mg/ m2)
(Ruhe- -- -- phase)
rest period
-- -
--
(Ruhe- phase)
rest period
Vc (1,3
Vc
Ta (Ruhe Tag
Day 22
(Ruhe
rest
mg/m2)
1.3 mg/ m2)
phase) m(9 mg/m2)
period
Ta
M P
1
Day Day Day 1 2
2
Day 3 4
g3 g4
--
- phase)
rest -- period
Vc = VELCADE; m = Melphalan, p = Prednison
Vc = VELCADE; M = melphalan, P=prednisone
Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Toxizität Hämatologische Toxizität während eines Zyklus:
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
• Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine anhaltende Neutropenie oder Thrombozytopenie vom Schweregrad 4, oder eine Thrombozytopenie mit Blutung beobachtet wurde
• If prolonged Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia, or thrombocytopenia with bleeding is observed in the previous cycle
Bei mit VELCADE in Verbindung gebrachtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie VELCADE aussetzen und/oder anpassen wie in Tabelle 1 beschrieben.
For VELCADE-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy, hold and/ or modify VELCADE as outlined in Table 1.
Art der Anwendung Die zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung des Zugangs mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Fälle von Ileus wurden gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.8); daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
27 Hämatologische Toxizität Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie).
Haematological toxicity VELCADE treatment is very commonly associated with haematological toxicities (thrombocytopenia, neutropenia and anaemia).
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/µl, 90% von 21 Patienten hatten einen Thrombozytenwert von ≤ 25.000/µl während der Studie, einschließlich 14% < 10.000/µl; im Gegensatz, mit einem Thrombozytenausgangswert von > 75.000/µl hatten nur 14% von 309 Patienten einen Wert von ≤ 25 x 109/l während der Studie.
In patients with advanced myeloma the severity of thrombocytopenia was related to pre-treatment platelet count: for baseline platelet counts < 75,000/μ l, 90% of 21 patients had a count ≤ 25,000/ μ l during the study, including 14 %< 10,000/μl; in contrast, with a baseline platelet count > 75,000/μl, only 14% of 309 patients had a count ≤25×109/l during the study.
Krampfanfälle Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
Bei
Most patients required treatment for their orthostatic hypotension.
28 einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf.
A minority of patients with orthostatic hypotension experienced syncopal events.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, als auch bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhoe oder Erbrechens dehydriert sind.
Caution is advised when treating patients with a history of syncope receiving medicinal products known to be associated with hypotension; or who are dehydrated due to recurrent diarrhoea or vomiting.
In einer randomisierten Phase III Vergleichsstudie in der Monotherapie trat eine Herzinsuffizienz in der VELCADE-Gruppe und in der Dexamethason-Gruppe ähnlich häufig auf.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
Husten, Atemnot) soll eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen.
In the event of new or worsening pulmonary symptoms (e. g. cough, dyspnoea), a prompt diagnostic evaluation should be performed and patients treated appropriately.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis soll vor einer Fortsetzung der VELCADE-Therapie abgewogen werden.
The benefit/ risk ratio should be considered prior to continuing VELCADE therapy.
In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m2 pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und VELCADE bei einer rezidivierten akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDSund die Studie wurde beendet.
In a clinical trial, two patients (out of 2) given high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours with daunorubicin and VELCADE for relapsed acute myelogenous leukaemia died of ARDS early in the course of therapy, and the study was terminated.
Daher wird dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m2 pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
Such patients should be monitored closely.
29 Hepatische Ereignisse Bei Patienten mit mehreren Begleitmedikationen und mit schweren Grunderkrankungen wurde in seltenen Fällen über ein akutes Leberversagen berichtet.
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Tumor-Lyse-Syndrom Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten.
Tumour lysis syndrome Because bortezomib is a cytotoxic agent and can rapidly kill malignant plasma cells, the complications of tumour lysis syndrome may occur.
Risikopatienten für ein Tumor-Lyse- Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten.
The patients at risk of tumour lysis syndrome are those with high tumour burden prior to treatment.
Begleitmedikationen Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitor erhalten.
Concomitant medicinal products Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4-inhibitors.
Die Behandlung mit Bortezomib sollte abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.
Bortezomib should be discontinued if serious reactions occur.
Fluoxetin) erhalten.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
30 Eine Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf Bortezomib untersuchte, zeigte basierend auf Daten von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%.
An interaction study assessing the effect of melphalan-prednisone on bortezomib showed a 17% increase in mean bortezomib AUC based on data from 21 patients.
Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben.
During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were uncommonly and commonly reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics.
Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit VELCADE behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Tierstudien zur Untersuchung Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Dexamethason an 663 Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem multiplem Myelom, von denen 331 VELCADE als Monotherapie erhielten, erfasst wurden, standen nach Meinung der Prüfärzte zumindest in einem möglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
31 (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Häufig:
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Gelegentlich:
Common: leukopenia, lymphopenia.
Panzytopenie, febrile Neutropenie, hämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura, Lymphadenopathie.
Uncommon: pancytopenia, febrile neutropenia, haemolytic anaemia, thrombocytopenic purpura, lymphadenopathy.
Agitation, Delir, Halluzinationen, Unruhe, Stimmungsschwankungen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Schlafstörungen, Erregbarkeit, anormale Traumzustände.
Uncommon: agitation, delirium, hallucinations, restlessness, mood swings, mental status changes, sleep disorder, irritability, abnormal dreams.
Erkrankungen des Nervensystems (siehe Abschnitte 4.4 und 4.7) Sehr häufig:
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Augenblutung, abnormes Sehen, trockenes Auge, Konjunktivitis, Augenausfluss, Photophobie, Augenreizung, gesteigerter Tränenfluss, gerötete Augenbindehaut, geschwollenes Auge.
Uncommon: eye haemorrhage, vision abnormal, dry eye, conjunctivitis, eye discharge, photophobia, eye irritation, lacrimation increased, conjunctival hyperaemia, eye swelling.
32 Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig:
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Herzerkrankungen Gelegentlich:
Uncommon: deafness, tinnitus, hypoacusis, hearing impaired.
Häufig:
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Hepatitis, hepatische Hämorrhagie, Hypoproteinämie, Hyperbilirubinämie.
Hepato-biliary disorders (see section 4.4) Uncommon: hepatitis, hepatic haemorrhage, hypoproteinaemia, hyperbilirubinaemia.
Häufig:
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Ausschlag. periorbitales Ödem, Urtikaria, Pruritus-artiger Hautausschlag, Pruritus, Erythem,
rash.
vermehrtes Schwitzen, trockene Haut, Ekzem.
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
Häufig:
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
Nierenfunktionsstörung, Dysurie.
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
33 Harnverhalt, veränderte Miktionsfrequenz, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Lendenschmerzen, Harninkontinenz, verstärkter Harndrang.
Uncommon: renal failure acute, renal failure, oliguria, renal colic, haematuria, proteinuria, urinary retention, urinary frequency, difficulty in micturition, loin pain, urinary incontinence, micturition urgency.
Hodenschmerz, erektile Dysfunktion.
Reproductive system and breast disorders Uncommon: testicular pain, erectile dysfunction.
Häufig:
General disorders and administration site conditions Very Common:
Gelegentlich:
Common: asthenia, weakness, lethargy, rigors, malaise, influenza like illness, oedema peripheral, chest pain, pain, oedema.
Untersuchungen Häufig:
Uncommon: fall, mucosal haemorrhage, mucosal inflammation, neuralgia, injection site phlebitis, extravasation inflammation tenderness, injection site erythema, feeling cold, chest pressure sensation, chest discomfort, groin pain, chest tightness.
Katheterbezogene Komplikationen, Schmerzen nach Applikation, Blutung nach Applikation, Brennen.
Injury and poisoning Uncommon: catheter related complications, post procedural pain, post procedural haemorrhage, burns.
Zusammenfassung der Sicherheitsdaten von Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom:
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Insgesamt war das Sicherheitsprofil der mit einer VELCADE-Monotherapie behandelten Patienten ähnlich dem, das bei Patienten, die mit VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden.
Overall, the safety profile of patients treated with VELCADE in monotherapy was similar to that observed in patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone.
Während der Behandlung aufgetretene arzneimittelbezogene unerwünschte Ereignisse, die in ≥ 10% der mit VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelten Patienten auftraten -------------- Vc+M+P -------------- ---------------- M+P ---------------
Treatment emergent drug-related adverse reactions reported in ≥ 10% of patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Schlaflosigkeit Erkrankungen des Nervensystems
Herpes Zoster Blood and lymphatic system disorders
156 (46)
39 (11)
42 (12)
11 (3)
2 (1)
9 (3)
Neuralgie Parästhesie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Thrombocytopenia Neutropenia Anaemia Leukopenia Lymphopenia Metabolism and nutrition disorders
117 (34) 42 (12)
164 (48) 60 (18) 160 (47) 101 (30) 33 109 (32) 41 (12) 108 (32) 64 (19) 78 (23) 46 (14)
27 (8) 6 (2)
57 (17) 140 (42) 48 (14) (10) 143 (42) 77 (23) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 17 (5) 51 (15) 26 (8)
2
39 (12) 42 (12) 18 (5) 11 (3) 7 (2)
(1) 0
Anorexia Psychiatric disorders
1 (< 1) 4 (1)
64 (19) 6 (2)
0 0
0 19 (6) 0
Übelkeit
Insomnia Nervous system disorders
1
35 (10) 1 (< 1)
0 (3) 0
0 21 (6) 0
Diarrhö Erbrechen Verstopfung Oberbauchschmerzen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
119 (35) 87 (26) 77 (23) 34 (10)
156 (46) 42 (12) 117 (34) 27 (8) 42 (12) 6 (2)
19 (6) 13 (4) 2 (1) 1 (< 1)
2 (1) 4 (1) 0 2 (1) 1 (< 1) 0 0 4 (1) 0
(1) 0 0 0
0 0 0
20 (6) 41 (12) 14 (4) 20 (6)
134 (39) 10 (3) 119 (35) 19 (6) 87 (26) 13 (4) 77 (23) 2 (1) 34 (10) 1 (< 1)
1 (< 1) 2 (1) 0 0
0 70 (21) 1 (< 1) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 20 (6) 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0
Fatigue Asthenie
Fatigue Asthenia Pyrexia
0 0
0 0 1 (< 1)
In dieser Studie kam es bei Patienten, die mit Vc+M+P behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten, die mit M+P behandelt wurden, häufiger zu einer Herpes-zoster-Reaktivierung (11% vs 3%).
Three (3%)
Drei (3%) der 91 Patienten in der Vc+M+P-Behandlungsgruppe, die prophylaktisch antivirale Arzneimittel erhielten, entwickelten eine Herpes-zoster-Reaktivierung.
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
Erfahrung nach Markteinführung Klinisch signifikante Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 aufgeführt, wenn sie bei der Anwendung von VELCADE nach Erteilung der Zulassung berichtet wurden, und können oder können nicht in klinischen Studien berichtet worden sein.
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt:
Eye disorders
Nicht bekannt:
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest, Not known:
Herzbeuteltamponade, Perikarditis, Herz- und Kreislaufstillstand, ventrikuläre Arrhythmien, kompletter AV-Block, Vorhofflimmern, Tachykardie, Sinus- und ventrikuläre Tachykardie
ventricular arrhythmias, atrio-ventricular block complete, atrial fibrillation, tachycardia, sinus and ventricular tachycardia
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (siehe Abschnitt 4.4) Nicht bekannt:
Gastrointestinal disorders
Pneumonitis, Pneumonie, interstitielle Pneumonie, Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS), akute diffus infiltrative Lungenerkrankung, pulmonale Hypertension, respiratorisches Versagen, pulmonale alveoläre Hämorrhagie, akutes Lungenödem, Lungenödem, Lungenembolie, periphere Embolie
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Nicht bekannt:
Hepatobiliary disorders
Ischämische Kolitis
Ischemic colitis
Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang damit in Verbindung gebracht.Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit siehe Abschnitt 5.3).
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
Sonstige antineoplastische Mittel ATC-Code:
Other antineoplastic agent, ATC code:
36 Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen.
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
NF-κ B (Nuclear Factor kappa B) ist ein Transkriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen zytotoxisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der Proteasom- Hemmung sind als normale Zellen.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-Studie (VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob VELCADE (1,3 mg/m2) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) im Vergleich zu Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom zu einer Verbesserung der Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale zu Beginn der VISTA Studie
Summary of baseline patient and disease characteristics in the VISTA study
Patientenmerkmale
Patient Characteristics
87% / 11% / 2% / 0%
Race:
Karnofsky Leistungsstatusscore ≤ 70 Hämoglobin < 100 g/l Thrombozytenzahl < 75 x 109/l Krankheitsmerkmale
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
35% 37% < 1%
/ 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
33% 36% 1%
/ 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
Myelomtyp (%):
33 Disease Characteristics Type of myeloma (%):
IgG/IgA/Leichtketten Medianes β 2-Mikroglobulin (mg/l) Medianes Albumin (g/l) Creatinin-Clearance ≤ 30 ml/min [n (%)]
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l)
64% / 24% / 8% 4,2 33,0 20 (6%)
24% / 8% 4.2
62% / 26% / 8% 4,3 33,0 16 (5%)
26% / 8% 4.3
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt:
Efficacy results are presented in Table 8:
37 Tabelle 8:
Table 8:
Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse in der VISTA Studie
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
(0,42, 0,70)
(14.1, 17.9)
p-Wert progressionsfreies Überleben
(95% CI) p-value c Progression-free survival
0,000002
(0.42, 0.70) 0.000002
Ereignisse (Todesfälle) n (%) Hazard Ratiob (95% CI) p-Wert c
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
0,61 (0,42, 0,88) 0,00782
0.61 (0.42, 0.88) 0.00782
CR + PRf n (%) p-Wertd
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
115
103 (31) 0 115 (35)
Median medianea Ansprech-Dauer
Median Mediana response duration
CRf
CRf CR + PRf Time to next therapy
19,9 Monate
24.0 mo 19.9 mo
13,1 Monate
12.8 mo 13.1 mo
Hazard Ratiob
Hazard ratiob
(26,1, NE)
(26.1, NE)
(18,3, 28,5)
(18.3, 28.5)
(95% CI) c
(95% CI) p-value c
(0,39, 0,70)
(0.39, 0.70) 0.000009
a
a Kaplan-Meier estimate. b
p-Wert
34
Kaplan-Meier Schätzung. b die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell, das für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: β 2-Microglobulin, Albumin und Bereich.
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
Eine Hazard-Ratio von unter 1 weist auf einen Vorteil von VMP hin. c p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rang-Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: β 2-Microglobulin, Albumin und Bereich.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease NE:
Nicht schätzbar
Not estimable
Eine einarmige Studie der Phase II umfasste 202 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde (s.
Clinical efficacy in relapsed or refractory multiple myeloma The safety and efficacy of VELCADE were evaluated in 2 studies at the recommended dose of 1.3 mg/ m2: a Phase III randomized, comparative study, versus dexamethasone (Dex), of 669 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had received 1-3 prior lines of therapy, and a Phase II single-arm study of 202 patients with relapsed and refractory multiple myeloma, who had received at least 2 prior lines of treatment and who were progressing on their most recent treatment.
Dosierungsschemata in Studien der Phasen II und III Phase II
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase/ arm Treatment schedule
a) Q 3 Wochen x 8, b) Q 5 Wochen x 3
Regimen
Dex a) Tag 1-4, 9-12, 17-20 b) Tag 1-4
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) c) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
a) Q 5 Wochen x 4 b) Q 4 Wochen x 5
Q3 weeks x 8 cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
20 mg (oral) (Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12)
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
Median in ml/min (Bereich) 74 (14-221) IgG-Myelom 60% IgA-Myelom 24%
60% 24% 14% 4.0 15%
73,3 (15,6-170,7) 60% 23%
60% 23% 12% 3.5 25.7%
73,3 (15,3-261,1) 59% 24%
59% 24% 13% 3.1 25.0%
Median in Jahren Chromosom-13-Deletion ß2-Mikroglobulin:
35 Median β 2 microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
14% 4,0 15,0% 3,5 6 (2-15)
3.5 6 (2-15)
12% 3,5 25,7% 3,7 2 (1-7)
3.7 2 (1-7)
13% 3,1 25,0% 3,6 2 (1-8)
3.6 2 (1-8)
1 vorhergehende Behandlung > 1 vorhergehende Behandlung
1 prior line > 1 prior line
n = 132 (40%) n = 186 (60%)
n =132 (40%) n = 186 (60%) n =
Phase II Vc
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II Vc
Phase III Dex
Phase II and III studies Phase III Phase III Vc Dex
n = 331 69%
n =331 69%
alle Induktionszyklen (Anzahl)
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
27% (8 Zyklen)
27% (8 cycles) NA n = 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
Auf Grund einer planmäßigen Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf Empfehlung des Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason randomisierten Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt VELCADE, unabhängig von ihrem jeweiligen Krankheitsstatus, angeboten.
As a result of a preplanned interim analysis, the dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommener Patienten betrug 17 Monate (Bereich < 1
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
Tabelle 12:
36 Table 12:
Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen II und III
Summary of Disease Outcomes from the Phase III and Phase II studies
Phase III Phase III
Phase III Phase III
Phase III
Phase III > 1 Prior line of
vorherige
≥ 2
Alle Patienten
Phase II prior
Behandlung Behandlung
All patients
Behandlu ngen
1 Prior line of therapy
Ereignisse mit
therapy
Dex
lines
zeitlichem
Time related
Vc n=
Vc
Dex Vc Dex
Dex Vc Dex Vc Dex
Zusammenhang
Dex Vc Dex Vc Dex
336a
Vc
n = 119a
events TTP, days
n = 217a
=333a 189b
106b
=336a 106b
169d
n
TTP, Tage
=132a 212d
212d
=119a 169d
[105,191]
[95% CI]
]
[86, 128]
[84, 107] [154, 281]
[154, 281]
% [95% CI]
[95% CI]
Bestes
Best
0 (0)
Dex n =202 0 (0)
(4)**
Vc n=193 (4)**
nCR + PR nCR + PR
CR+ nCR + PR CR + nCR+
b 108
56 (18) b
+ MR
PR+MR Median duration
Mediane Zeitdauer
Days (months)
(5,6) Tage (Monate) ZEIT BIS ZUM ANSPRECHEN CR + PR (Tage) a
Time to response CR + PR (days) a
41 In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine VELCADE-Monotherapie erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit VELCADE erhalten (siehe Tabelle 9).
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration-dependent.
Metabolismus In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450 Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4,
Elimination Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von 40-193 Stunden.
Elimination The mean elimination half-life of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Spezielle Patientengruppen Leberfunktionsstörung Bislang wurden Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht in eigens dafür ausgelegten Studien untersucht; aus diesem Grunde wird zur Vorsicht angeraten (siehe Abschnitt 4.4).
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Nierenfunktionsstörung Eine Pharmakokinetikstudie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer Nierenfunktionsstörung, die entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die folgenden Gruppen eingestuft wurden, durchgeführt:
Renal impairment A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
42 Die Exposition von VELCADE (Dosis-normalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 μ g/ml (die niedrigste untersuchte Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen) gesehen.
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary cells (CHO) at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea, haematopoietic and lymphatic tissues resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and hematopoietic bone marrow hypocellularity: peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
6.2 Inkompatibilitäten
6.3 Incompatibilities
43 Gebrauchsfertige Lösung:
Reconstituted solution:
Die gebrauchsfertige Lösung muss unverzüglich nach der Zubereitung verwendet werden.
The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
10 ml Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem grauen Brombutyl-Stopfen und einem Aluminiumverschluss mit einer königsblauen Verschlusskappe.
Type 1 glass 10 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a royal blue cap.
Anleitung für die Zubereitung Jede 10 ml Durchstechflasche muss mit 3,5 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Kochsalzlösung für Injektionszwecke zubereitet werden.
Instructions for reconstitution Each 10 ml vial must be reconstituted with 3.5 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Entsorgung Nur zur einmaligen Anwendung.
39 Disposal For single use only.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgium
EU/1/04/274/001
EU/ 1/ 04/ 274/ 001
Turnhoutseweg 30 2340 Beerse Belgien
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Risiko-Management-Plan
• OTHER CONDITIONS