qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Es wurde keine ausreichende Zahl an Patienten über 65 Jahren mit Nelarabin behandelt, um entscheiden zu können, ob diese im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich ansprechen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Insufficient numbers of patients aged 65 years of age and older have been treated with nelarabine to determine whether they respond differently than younger patients (see sections 4.4 and 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Renal Impairment
Nelarabin wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht.
Nelarabine has not been studied in individuals with renal impairment.
Nelarabin und 9-ß-Arabinofuranosylguanin (ara-G) werden zum Teil über die Niere eliminiert (siehe Abschnitt 5.2 - Nierenfunktionsstörungen).
Nelarabine and 9-β -D-arabinofuranosylguanine (ara-G) are partially renally excreted (see section 5.2 — Renal impairment).
Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer renalen Kreatinin-Clearance CLcr kleiner als 50 ml/min vor.
There are insufficient data to support a dose adjustment recommendation for patients with a renal clearance of creatinin Clcr less than 50 ml/ min.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen müssen während der Behandlung mit Nelarabin sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden.
Patients with renal impairment must be closely monitored for toxicities when treated with nelarabine.
Leberfunktionsstörungen
Hepatic Impairment
Nelarabin wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.
Nelarabine has not been studied in patients with hepatic impairment.
NEUROLOGISCHE UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE Unter der Behandlung mit Nelarabin wurde über schwere neurologische Ereignisse berichtet.
NEUROLOGICAL ADVERSE EVENTS Severe neurological events have been reported with the use of nelarabine.
Diese Ereignisse schlossen veränderte psychische Zustände, darunter ausgeprägte Somnolenz, Störungen des zentralen Nervensystems einschließlich Konvulsionen, und periphere Neuropathien, die von einem Taubheitsgefühl und Parästhesien bis zu motorischer Schwäche und Paralyse reichten, mit ein.
These events have included altered mental states including severe somnolence, central nervous system effects including convulsions, and peripheral neuropathy ranging from numbness and paresthesias to motor weakness and paralysis.
Es liegen ferner Berichte über mit Demyelinisierung verbundene Ereignisse und aufsteigende periphere Neuropathien ähnlich einem Guillain-Barré-Syndrom vor.
There have also been reports of events associated with demyelination, and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré Syndrome.
Nicht immer führte das Absetzen von Nelarabin zu einer vollständigen Rückbildung dieser Ereignisse.
Full recovery from these events has not always occurred with cessation of nelarabine.
Daher wird eine engmaschige Überwachung auf neurologische Ereignisse dringend empfohlen; Nelarabin muss beim ersten Anzeichen eines neurologischen Ereignisses vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE abgesetzt werden.
Therefore, close monitoring for neurological events is strongly recommended, and nelarabine must be discontinued at the first sign of neurological events of NCI CTCAE Grade 2 or greater.
Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von Nelarabin.
3 Neurotoxicity is the dose-limiting toxicity of nelarabine.
Es wird empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Nelarabin engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer neurologischen Toxizität hin überwacht werden.
It is advised that patients undergoing therapy with nelarabine be closely observed for signs and symptoms of neurological toxicity.
Häufige Anzeichen und Symptome einer Nelarabin-bedingten Neurotoxizität beinhalten Somnolenz, Verwirrtheit, Konvulsionen, Ataxie, Parästhesien und vermindertes Tastgefühl.
Common signs and symptoms of nelarabine-related neurotoxicity include somnolence, confusion, convulsions, ataxia, paraesthesias, and hypoesthesia.
Eine schwere neurologische Toxizität kann sich als Koma, Status epilepticus, Demyelinisierung oder aufsteigende Neuropathie ähnlich einem Guillain-Barré-Syndrom (siehe Abschnitt 4.8) manifestieren.
Severe neurological toxicity can manifest as coma, status epilepticus, demyelination, or ascending neuropathy similar in appearance to Guillain-Barré syndrome (see section 4.8).
Patienten, die zuvor oder gleichzeitig mit einer intrathekalen Chemotherapie oder zuvor mit einer kraniospinalen Bestrahlung behandelt wurden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für unerwünschte neurologische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.2 - Dosismodifikation), daher wird eine gleichzeitige intrathekale Therapie und/oder eine kraniospinale Bestrahlung nicht empfohlen.
Patients treated previously or concurrently with intrathecal chemotherapy or previously with craniospinal irradiation are potentially at increased risk for neurological adverse events (see section 4.2
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen.
- dose modification) and therefore concomitant intrathecal therapy and/ or craniospinal irradiation is
Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Immunisation using a live organism vaccine has the potential to cause infection in immunocompromised hosts.
Die Behandlung mit Nelarabin ging mit Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie) einher.
Leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, and neutropenia, (including febrile neutropenia) have been associated with nelarabine therapy.
Das gesamte Blutbild (einschließlich Thrombozytenzahl) muss regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Complete blood counts including platelets must be monitored regularly (see sections 4.2 and 4.8).
Es wird empfohlen, dass mit Nelarabin behandelte Patienten eine intravenöse Hydrationstherapie entsprechend der üblichen medizinischen Praxis zur Behandlung der Hyperurikämie bei Patienten mit einem Risiko für ein Tumor-Lyse-Syndrom erhalten.
Patients receiving nelarabine are recommended to receive intravenous hydration according to standard medical practice for the management of hyperuricemia in patients at risk of tumour lysis syndrome.
Bei Patienten mit einem Hyperurikämie-Risiko sollte die Anwendung von Allopurinol in Betracht gezogen werden.
For patients at risk of hyperuricemia, the use of allopurinol should be considered.
In klinischen Studien mit Nelarabin wurden nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen, um festlegen zu können, ob diese im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich ansprechen.
Clinical studies of nelarabine did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients.
In einer exploratorischen Analyse schien ein höheres Alter, insbesondere die Zugehörigkeit zur Altersgruppe ab 65 Jahre, mit einer erhöhten Häufigkeit unerwünschter neurologischer Ereignisse einherzugehen.
In an exploratory analysis, increasing age, especially aged 65 years and older, appeared to be associated with increased rates of neurological adverse events.
Karzinogenität und Mutagenität
Carcinogenicity and mutagenicity
Studien zur Karzinogenität von Nelarabin wurden nicht durchgeführt.
Carcinogenicity testing of nelarabine has not been performed.
Es ist jedoch bekannt, dass Nelarabin genotoxisch auf Säugerzellen wirkt (siehe Abschnitt 5.3).
Nelarabine however, is known to be genotoxic to mammalian cells (see section 5.3).
4 Natrium-Warnhinweis
Sodium warning
Dieses Arzneimittel enthält 1,725 mg/ml (75 mmol) Natrium.
This medicinal product contains 1.725 mg/ ml (75 mmol) of sodium.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Nelarabin und ara-G hemmten in vitro nicht die Aktivität der wichtigsten hepatischen Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4.
Nelarabine and ara-G did not significantly inhibit the activities of the major hepatic cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4 in vitro.
Die gleichzeitige Anwendung von Nelarabin mit Adenosindeaminase-Inhibitoren wie Pentostatin wird nicht empfohlen.
Concomitant administration of nelarabine in combination with adenosine deaminase inhibitors, such as pentostatin is not recommended.
Die gleichzeitige Anwendung kann die Wirksamkeit von Nelarabin verringern und/oder das Profil der unerwünschten Ereignisse jedes Wirkstoffs verändern.
Concomitant administration may reduce the efficacy of nelarabine and/ or change the adverse event profile of either active substance.
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nelarabin bei Schwangeren vor.
There are no adequate data from the use of nelarabine in pregnant women.
Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, jedoch kann eine Exposition in der Schwangerschaft wahrscheinlich zu Anomalien und Missbildungen des Fötus führen.
The potential risk in humans is unknown, however, exposure during pregnancy will likely lead to anomalies and malformations of the foetus.
Nelarabin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.
Nelarabine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Sollte eine Patientin unter der Behandlung mit Nelarabin schwanger werden, muss sie über mögliche Gefahren für ihr ungeborenes Kind aufgeklärt werden.
If a patient becomes pregnant during treatment with nelarabine, they should be informed of the possible risk to the foetus.
Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen müssen während und mindestens drei Monate nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Both sexually active men and women should use effective methods of contraception during treatment and for at least three months following cessation of treatment.
Die Wirkung von Nelarabin auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.
The effect of nelarabine on fertility in humans is unknown.
Auf Basis der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels sind Nebenwirkungen auf die Fertilität möglich.
Based on the pharmacological action of the compound, undesirable effects on fertility are possible.
Soweit erforderlich sollte mit den Patienten die weitere Familienplanung besprochen werden.
Family planning should be discussed with patients as appropriate.
Es ist nicht bekannt, ob Nelarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
It is unknown whether nelarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Die Exkretion von Nelarabin in die Muttermilch wurde am Tier nicht untersucht.
The excretion of nelarabine in milk has not been studied in animals.
Wegen der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen bei Säuglingen soll jedoch abgestillt werden.
However, because of the potential for serious adverse reactions in infants, breastfeeding should be discontinued.
Patienten haben unter der Behandlung mit Nelarabin ein potentielles Risiko, während der Behandlung und einige Tage danach an Somnolenz zu leiden.
Patients treated with nelarabine are potentially at risk of suffering from somnolence during and for several days after treatment.
Die Patienten müssen gewarnt werden, dass Somnolenz die Durchführung anspruchsvoller Tätigkeiten wie Autofahren beeinflussen kann.
Patients must be cautioned that somnolence can affect performance of skilled tasks, such as driving.
Daten aus klinischen Studien
Clinical trial data
5 Daten aus Zulassungsstudien
Pivotal clinical trial data
Das Sicherheitsprofil aus den klinischen Zulassungsstudien bei den empfohlenen Dosierungen von Nelarabin für Erwachsene (1.500 mg/m2) und Kinder (650 mg/m2) basiert auf den Daten von 103 Erwachsenen sowie 84 pädiatrischen Patienten.
The safety profile from pivotal clinical trials at the recommended doses of nelarabine in adults (1,500 mg/ m2) and children (650 mg/ m2) is based on data from 103 adults and 84 paediatric patients respectively.
Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse waren Müdigkeit, Magen-Darm-Störungen, hämatologische Störungen, Atemwegserkrankungen, zentralnervöse Störungen und Fieber.
The most frequently occurring adverse events were fatigue; gastrointestinal disorders; haematological disorders; respiratory disorders; nervous system disorders; and pyrexia.
Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität einer Therapie mit Nelarabin (siehe Abschnitt 4.4).
Neurotoxicity is the dose limiting toxicity associated with nelarabine therapy (see section 4.4).
Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt:
The following convention has been utilised for the classification of frequency:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data)
Bevorzugte(r) Begriff(e) nach MedDRA
MedDRA Preferred Term(s) Infections and infestations
Erwachsene (1.500 mg/m2) N=103 (%)
Adults (1,500 mg/ m2) N=103 (%)
Kinder (650 mg/m2) N=84 (%)
Children (650 mg/ m2) N=84 (%)
Es gab Berichte mitunter tödlich verlaufender opportunistischer Infektionen bei Patienten unter einer Nelarabin-Therapie.
5 MedDRA Preferred Term(s) Infection (including but not limited to; sepsis, bacteraemia, pneumonia, fungal infection)
Gutartige und bösartige Neubildungen (einschl.
Adults (1,500 mg/ m2) N=103 (%)
Zysten und Polypen) Tumor-Lyse-Syndrom (siehe auch Daten aus dem "Compassionate-Use"- Programm und den Nicht-Zulassungsstudien)
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Tumour lysis syndrome (see also Data from compassionate use programme and non-pivotal studies)
A.
N/ A
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Febrile Neutropenie Neutropenie Leukopenie Thrombozytopenie Anämie
Blood and lymphatic system disorders Febrile neutropenia Neutropenia Leukopenia Thrombocytopenia Anaemia
12 (12) Sehr häufig:
12 (12) Very common:
83 (81) Häufig:
83(81) Common:
3 (3) Sehr häufig:
3 (3) Very common:
89 (86) Sehr häufig:
89 (86) Very common:
1 (1) Sehr häufig:
1(1) Very common:
79 (94) Sehr häufig:
79 (94) Very common:
32 (38) Sehr häufig:
32 (38) Very common:
74 (88) Sehr häufig:
74 (88) Very common:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie Hypokalzämie Magnesiummangel Hypokaliämie Anorexie
Hypoglycaemia Hypocalcaemia Hypomagnesaemia Hypokalaemia Anorexia
Häufig:
N/ A Common:
3 (3) Häufig:
3 (3) Common:
4 (4) Häufig:
4 (4) Common:
5 (6) Häufig:
5 (6) Common:
7 (8) Häufig:
7 (8) Common:
5 (6) Sehr häufig:
5 (6) Very common:
A.
9 (11) N/ A
6 Bevorzugte(r) Begriff(e) nach MedDRA Psychiatrische Erkrankungen
Psychiatric disorders Confusional state
Häufig:
Seizures (including convulsions, Common:
Häufig:
Amnesia Common:
3 (3) Sehr häufig:
3 (3) Somnolence Very common:
24 (23) Sehr häufig:
24 (23) Peripheral neurological Very common:
6 (7) Sehr häufig:
6 (7) Very common:
Sehr häufig:
Hypoesthesia Very common:
18 (17) Sehr häufig:
18 (17) Paresthesia Very common:
15 (15) Häufig:
15 (15)
9 (9) Häufig:
9 (9) Common:
2 (2) Häufig:
2 (2) Common:
5 (5) Sehr häufig:
5 (5) Very common:
22 (21) Sehr häufig:
22 (21) Very common:
15 (15) Häufig:
15 (15) Common:
A.
2 (2) N/ A Common:
A.
3 (4) N/ A Very common:
A.
14 (17) N/ A
Es liegen ferner Berichte über mit Demyelinisierung verbundene Nebenwirkungen und aufsteigende periphere Neuropathien ähnlich einem Guillain-Barré-Syndrom vor.
There have also been reports of events associated with demyelination and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré syndrome.
Ein Patient in der pädiatrischen Gruppe erlitt ein tödlich verlaufendes neurologisches Ereignis in Form eines Status epilepticus.
One subject in the paediatric group had a fatal neurological event of status epilepticus.
Augenerkrankungen Verschwommene Wahrnehmung Häufig:
Common:
Hypotonie Häufig:
Common:
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Pleuraerguss Giemen Dyspnoe Husten
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Pleural effusion Wheezing Dyspnea Cough
10 (10) Häufig:
10 (10) Common:
21 (20) Sehr häufig:
21 (20) Very common:
A. k.
N/ A N/ A N/ A N/ A
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe
Gastrointestinal disorders
8 (8)
8 (8) Very common:
23 (22) Häufig:
23 (22) Common:
9 (9) Sehr häufig:
9(9) Very common:
Häufig:
8 (10) N/ A Common:
1 (1) Häufig:
1 (1) Common:
Hyperbilirubinämie Erhöhte Transaminasenwerte Erhöhte Aspartataminotransferasewerte
Hepatobiliary disorders Hyperbilirubinaemia Transaminases increased Aspartate aminotransferase increased
Häufig:
3 (3) N/ A Common:
8 (10) Sehr häufig:
8 (10) Very common:
A.
10(12) N/ A
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche Myalgie Arthralgie Rückenschmerzen Gliederschmerzen
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle weakness Myalgia
8 (8) Sehr häufig:
8 (8) Very common:
13 (13) Häufig:
13 (13)
8 (8) Häufig:
8 (8) Common:
Häufig:
1 (1) N/ A Common:
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erhöhte Kreatininwerte im Blut
Renal and urinary disorders
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ödem Gangstörung Peripheres Ödem Fieber Schmerzen Müdigkeit Asthenie
General disorders and administrative site conditions Oedema Gait abnormal Oedema peripheral Pyrexia Pain Fatigue Asthenia
11 (11) Häufig:
11 (11) Common:
6 (6) Sehr häufig:
6 (6) Very common:
15 (15) Sehr häufig:
15 (15) Very common:
24 (23) Sehr häufig:
24 (23) Very common:
11 (11) Sehr häufig:
11 (11) Very common:
51 (50) Sehr häufig:
51 (50) Very common:
Häufig:
N/ A N/ A N/ A Common:
Häufig:
2 (2) N/ A Common:
Daten aus NCI-Studien/aus dem "Compassionate-Use"-Programm und Phase-I-Studien
Data from NCI studies/ compassionate use programme and phase I studies
Zusätzlich zu den in den Zulassungsstudien beobachteten Nebenwirkungen liegen auch Daten von 875 Patienten aus NCI-Studien/aus dem "Compassionate-Use"-Programm (694 Patienten) und aus Phase-I-Studien (181 Patienten) mit Nelarabin vor.
In addition to the adverse reactions seen in the pivotal clinical trials, there are also data from 875 patients from NCI studies/ compassionate use programme (694 patients) and Phase I (181 patients) studies of nelarabine.
Folgende Nebenwirkungen wurden zusätzlich beobachtet:
The following additional adverse reactions were seen:
8 Tumor-Lyse-Syndrom - 7 Fälle (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Tumour lysis syndrome – 7 cases (see sections 4.2 and 4.4)
Nelarabin wurde in klinischen Studien einem pädiatrischen Patienten in einer Dosis bis zu 75 mg/kg (ungefähr 2.250 mg/m2) täglich über 5 Tage, 5 erwachsenenen Patienten in Dosen bis zu 60 mg/kg (ungefähr 2.400 mg/m2) täglich über 5 Tage und weiteren 2 Erwachsenen bis zu 2.900 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 5 gegeben.
Nelarabine has been administered in clinical trials up to a dose of 75 mg/ kg (approximately 2,250 mg/ m2) daily for 5 days to a paediatric patient, up to a dose of 60 mg/ kg (approximately 2,400 mg/ m2) daily for 5 days to 5 adult patients and up to 2,900 mg/ m2 in a further 2 adults on days 1, 3 and 5.
Anzeichen und Symptome
Symptoms and signs
Es ist wahrscheinlich, dass eine Überdosierung von Nelarabin zu schwerer Neurotoxizität (möglicherweise einschließlich Paralyse und Koma), Myelosuppression und potenziell zum Tod führen kann.
It is likely that nelarabine overdose would result in severe neurotoxicity (possibly including paralysis, coma), myelosuppression and potentially death.
Bei einer Dosis von 2200 mg/m2, an den Tagen 1, 3 und 5 alle 21 Tage gegeben, entwickelten 2 Patienten eine signifikante aufsteigende sensorische Neuropathie vom Grad 3.
At a dose of 2200 mg/ m2 given on days 1, 3 and 5 every 21 days, 2 patients developed a significant grade 3 ascending sensory neuropathy.
In Kernspinuntersuchungen dieser 2 Patienten wurden Befunde, die mit einem demyelinisierenden Prozess des zervikalen Rückenmarks übereinstimmen, nachgewiesen.
MRI evaluations of the 2 patients demonstrated findings consistent with a demyelinating process in the cervical spine.
Es ist kein Gegenmittel bei Überdosierung von Nelarabin bekannt.
8 There is no known antidote for nelarabine overdose.
Unterstützende Maßnahmen entsprechend guter klinischer Praxis sollten bei Bedarf eingeleitet werden.
Supportive care consistent with good clinical practice should be provided.
Antineoplastische Mittel, Antimetabolite, Purin-Analoga, ATC-Code:
Antineoplastic agents, antimetabolites, purine analogues, ATC code:
Nelarabin ist eine Vorstufe des Desoxyguanosinanalogons ara-G.
Nelarabine is a pro-drug of the deoxyguanosine analogue ara-G.
Nelarabin wird rasch durch die Adenosindeaminase (ADA) zu ara-G demethyliert und danach intrazellulär durch die Desoxyguanosinkinase und Desoxycytidinkinase zu seinem 5'-Monophosphat-Metaboliten phosphoryliert.
Nelarabine is rapidly demethylated by adenosine deaminase (ADA) to ara-G and then phosphorylated intracellularly by deoxyguanosine kinase and deoxycytidine kinase to its 5’ -monophosphate metabolite.
Der Monophosphat-Metabolit wird anschließend zum aktiven 5'-Triphosphat ara-GTP umgewandelt.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate form, ara-GTP.
Eine Akkumulation von ara-GTP in leukämischen Blasten ermöglicht den bevorzugten Einbau von ara-GTP in die Desoxyribonukleinsäure (DNA) und führt in der Folge zur Hemmung der DNA-Synthese.
Accumulation of ara-GTP in leukaemic blasts allows for preferential incorporation of ara-GTP into deoxyribonucleic acid (DNA) leading to inhibition of DNA synthesis.
Dies führt zum Zelltod.
This results in cell death.
Andere Mechanismen könnten ebenfalls zur zytotoxischen Wirkung von Nelarabin beitragen.
Other mechanisms may contribute to the cytotoxic effects of nelarabine.
In vitro reagieren T-Zellen auf die zytotoxische Wirkung von Nelarabin empfindlicher als B-Zellen.
In vitro, T-cells are more sensitive than B-cells to the cytotoxic effects of nelarabine.
Studien an Erwachsenen
Adult studies
9 In einer offenen Studie, die von der Cancer and Leukaemia Group B und von der Southwest Oncology Group durchgeführt wurde, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelarabin bei 39 Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (T-LBL) untersucht.
In an open-label study carried out by the Cancer and Leukaemia Group B and the Southwest Oncology Group, the safety and efficacy of nelarabine were evaluated in 39 adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
28 von 39 erwachsenen Patienten im Alter von 16 bis 65 Jahren (im Mittel 34 Jahre) erlitten ein Rezidiv nach mindestens zwei vorangegangenen Induktionsschemata oder waren gegen diese refraktär.
Twenty– eight of the 39 adults had relapsed or were refractory to at least two prior induction regimens and aged between 16 to 65 years of age (mean 34 years).
Nelarabin wurde intravenös in einer Dosis von 1.500 mg/m2 über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-Tage-Zyklus gegeben.
Nelarabine at a dose of 1500 mg/ m2/ day was administered intravenously over two hours on days 1, 3 and 5 of a 21 day cycle.
Bei 5 von den 28 mit Nelarabin behandelten Patienten (18%) [95% KI:
Five of the 28 patients (18%) [95% CI:
6%-37%] wurde eine komplette Remission (Blastenzahl im Knochenmark ≤ 5%, keine weitere Anzeichen der Krankheit, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds) erzielt.
6 %— 37%] treated with nelarabine achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts).
Bei insgesamt 6 Patienten (21%) [95% KI:
A total of 6 patients (21%) [95% CI:
8%-41%] wurde eine komplette Remission mit oder ohne hämatologische Wiederherstellung erzielt.
8 %– 41%] achieved a complete response with or without haematological recovery.
Die Zeit bis zum Erreichen einer kompletten Remission nach beiden Ansprechkriterien lag im Bereich von 2,9 bis 11,7 Wochen.
Time to complete response in both classifications of response ranged from 2.9 to 11.7 weeks.
Die Dauer des Ansprechens (nach beiden Ansprechskriterien, n=5) betrug zwischen 15 und 195+ Wochen.
Duration of response (in both classifications of response (n=5) ranged between 15 and 195+ weeks.
Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 20,6 Wochen [95% KI:
Median overall survival was 20.6 weeks [95% CI:
10,4-36,4].
10.4– 36.4].
Die Überlebensrate betrug nach einem Jahr 29% [95% KI:
Survival at one year was 29% [95% CI:
12%-45%].
12 %– 45%].
Pädiatrische Studien
Paediatric studies
In einer offenen multizentrischen Studie, die von der Childrens Oncology Group durchgeführt wurde, wurde Nelarabin intravenös über eine Stunde an 5 aufeinander folgenden Tagen an 151 Patienten im Alter von ≤ 21 Jahren gegeben, davon 149 mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) oder rezidiviertem oder refraktärem lymphoblastischen T-Zell-Lymphom (T-LBL).
In an open-label, multicenter study carried out by Childrens Oncology Group, nelarabine was administered intravenously over 1 hour for 5 days to 151 patients ≤ 21 years of age, 149 of whom had relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
Vierundachtzig (84) Patienten, von denen zuvor 39 mit zwei oder mehr Induktionsschemata und 31 mit einem Induktionsschema behandelt worden waren, erhielten 650 mg Nelarabin/m2/Tag intravenös über eine Stunde an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 21 Tage.
Eighty-four (84) patients, 39 of whom had received two or more prior induction regimens and 31 whom had received one prior induction regimen, were treated with 650 mg/ m2/ day of nelarabine administered intravenously over 1 hour daily for 5 consecutive days repeated every 21 days.
Von den 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsschemata erhalten hatten, wurde bei 5 (13%) [95% KI:
Of the 39 patients who had received two or more prior induction regimens, 5 (13%) [95% CI:
4%-27%] eine komplette Remission (Blastenzahl im Knochenmark ≤ 5%, keine weiteren Anzeichen der Krankheit, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds) und bei 9 (23%) [95% KI:
4 %– 27%] achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts) and 9 (23%) [95% CI:
11%-39%] eine komplette Remission mit oder ohne vollständige hämatologische Wiederherstellung erzielt.
11 %– 39%] achieved complete responses with or without full haematological recovery.
Die Dauer der Remission nach beiden Ansprechkriterien lag zwischen 4,7 und 36,4 Wochen, das mediane Gesamtüberleben betrug 13,1 Wochen [95% KI:
Duration of response in both classifications of response ranged between 4.7 and 36.4 weeks and median overall survival was 13.1 weeks [95% CI:
8,7-17,4], die Überlebensrate betrug nach einem Jahr 14% [95% KI:
8.7– 17.4] and survival at one year was 14% [95% CI:
3%-26%).
3 %– 26%].
Insgesamt wurde bei dreizehn (42%) der 31 Patienten, die zuvor mit einem Induktionsschema behandelt worden waren, eine komplette Remission erzielt.
9 Thirteen (42%) of the 31 patients treated with one prior induction regimen achieved a complete response overall.
Davon hatten neun von diesen 31 Patienten auf das vorangegangene Induktionsschema nicht angesprochen (refraktäre Patienten).
Nine of these 31 patients failed to respond to prior induction (refractory patients).
Bei vier (44%) der neun refraktären Patienten konnte durch Nelarabin eine komplette Remission erzielt werden.
Four (44%) of the nine refractory patients experienced a complete response to nelarabine.
Der Monophosphat-Metabolit wird anschließend zum aktiven 5'-Triphosphat ara-GTP umgewandelt.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate from, ara-GTP.
Mittels einer übergreifenden Analyse aus den Daten aus vier Phase-I-Studien wurde die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G bei Patienten unter 18 Jahren und bei erwachsenen Patienten mit refraktärer Leukämie oder Lymphom charakterisiert.
In a cross-study analysis using data from four Phase I studies, the pharmacokinetics of nelarabine and ara-G were characterized in patients aged less than 18 years and adult patients with refractory leukaemia or lymphoma.
Im Allgemeinen traten die Cmax-Werte von ara-G im Plasma am Ende der Nelarabin-Infusion auf und waren generell höher als die Cmax-Werte von Nelarabin, was auf eine schnelle und weitgehende Umwandlung von Nelarabin in ara-G schließen lässt.
Plasma ara-G Cmax values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine Cmax values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G.
13,5 µM.h (56%).
After infusion of 1,500 mg/ m2 nelarabine over two hours in adult patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values were 13.9 µM (81%) and 13.5 µM. h (56%) respectively.
571 µM.h (30%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 115 µM (16%) and 571 µM. h (30%), respectively.
Die intrazelluläre Cmax von ara-G trat innerhalb von 3 bis 25 Stunden am Tag 1 auf.
Intracellular Cmax for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on day 1.
Die mittleren (Variationskoeffizient in%) intrazellulären Cmax- und AUC-Werte von ara-GTP betrugen 95,6 µM (139%) und 2214 µM.h (263%) bei dieser Dosis.
Mean (%CV) intracellular ara-GTP Cmax and AUC values were 95.6 µM (139%) and 2214 µM. h (263%) at this dose.
Nach Infusion von 400 oder 650 mg/m2 Nelarabin über eine Stunde bei 6 pädiatrischen Patienten betrugen die mittleren (Variationskoeffizient in%) Cmax- und AUCinf-Werte von Nelarabin im Plasma, auf 650 mg/m2 normiert, 45,0 µM (40%) bzw.
After infusion of 400 or 650 mg/ m2 nelarabine over one hour in 6 paediatric patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values, adjusted to a 650 mg/ m2 dose, were 45.0 µM (40%) and 38.0 µM. h (39%), respectively.
212 µM.h (18%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 60.1 µM (17%) and 212 µM. h (18%), respectively.
Auf Basis der kombinierten Pharmakokinetik-Daten aus der Phase I mit Nelarabin-Dosen von 104 bis 2.900 mg/m2 zeigen Nelarabin und ara-G ein beträchtliches Verteilungsvolumen.
Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body based on combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2.
89,4 l/m2 (278%) bei pädiatrischen Patienten.
Specifically, for nelarabine, mean (%CV) VSS values were 115 l/ m2 (159%) and 89.4 l/ m2 (278%) in adult and paediatric patients, respectively.
Für ara-G betrugen die mittleren (Variationskoeffizient in%) Vss-Werte 44,8 l/m2 (32%) bei erwachsenen bzw.
For ara-G, mean VSS/ F values were 44.8 l/ m2 (32%) and 32.1 l/ m2 (25%) in adult and paediatric patients, respectively.
Nelarabin und ara-G binden nicht wesentlich an menschliche Plasmaproteine (weniger als 25%) in vitro, die Bindung ist bis in den Bereich von 600 µM unabhängig von den Nelarabin- oder ara-G-Konzentrationen.
10 Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (less than 25%) in vitro, and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 µM.
11 Sowohl nach täglicher Gabe von Nelarabin als auch nach Gabe an den Tagen 1, 3 und 5 wurde keine Akkumulation von Nelarabin oder ara-G im Plasma beobachtet.
No accumulation of nelarabine or ara-G was observed in plasma after nelarabine administration on either a daily or a day 1, 3, 5 schedule.
Die intrazellulären ara-GTP-Konzentrationen in leukämischen Blasten waren über einen längeren Zeitraum nach der Gabe von Nelarabin quantifizierbar.
Intracellular ara-GTP concentrations in leukaemic blasts were quantifiable for a prolonged period after nelarabine administration.
Intrazelluläres ara-GTP akkumuliert nach wiederholter Gabe von Nelarabin.
Intracellular ara-GTP accumulated with repeated administration of nelarabine.
30% höher als die Cmax- und AUC(0-t)-Werte an Tag 1.
On the day 1, 3, and 5 schedule, Cmax and AUC(0-t) values on day 3 were approximately 50% and 30%, respectively, greater than Cmax and AUC(0-t) values on day 1.
Metabolisierung
Metabolism
Der Hauptweg der Metabolisierung von Nelarabin verläuft über die O-Demethylierung durch die Adenosindeaminase zum ara-G, aus dem durch Hydrolyse Guanin entsteht.
The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by adenosine deaminase to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine.
Darüber hinaus wird ein Teil des Nelarabins zum Methylguanin hydrolisiert, aus dem durch O-Demethylierung Guanin entsteht.
In addition, some nelarabine is hydrolysed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine.
Aus Guanin wird durch N-Desaminierung Xanthin gebildet, das weiter zur Harnsäure oxidiert wird.
Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid.
3 Stunden eliminiert.
Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a half-life of approximately 30 minutes and 3 hours, respectively.
Diese Ergebnisse wurden bei Patienten mit refraktärer Leukämie oder Lymphom gefunden, denen eine Dosis von 1.500 mg Nelarabin/m2 (Erwachsene) oder 650 mg/m2 (Kinder) gegeben wurde.
These findings were demonstrated in patients with refractory leukaemia or lymphoma given a dose of 1,500 mg/ m2 nelarabine (adults) or a 650 mg/ m2 (paediatrics).
125 l/h/m2 (214%) bei erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten am Tag 1 (Erwachsene n = 65; pädiatrische Patienten n = 21) aus.
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that mean (%CV) clearance (Cl) values for nelarabine are 138 l/ h/ m2 (104%) and 125 l/ h/ m2 (214%) in adult and paediatric patients, respectively, on day 1 (n = 65 adults, n = 21 paediatric patients).
Die scheinbare Clearance von ara-G (CL/F) ist zwischen beiden Gruppen am Tag 1 vergleichbar [9,5 l/h/m2 (35%) bei erwachsenen Patienten und 10,8 l/h/m2 (36%) bei pädiatrischen Patienten].
The apparent clearance of ara-G (Cl/ F) is comparable between the two groups [9.5 l/ h/ m2 (35%) in adult patients and 10.8 l/ h/ m2 (36%) in paediatric patients] on day 1.
Nelarabin und ara-G werden teilweise über die Nieren ausgeschieden.
Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys.
23,2% der verwendeten Dosis.
In 28 adult patients, 24 hours after nelarabine infusion on day 1, mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 5.3% and 23.2% of the administered dose, respectively.
Die renale Clearance betrug im Durchschnitt 9,0 l/h/m2 (151%) für Nelarabin und 2,6 l/h/m2 (83%) für ara-G bei 21 erwachsenen Patienten.
Renal clearance averaged 9.0 l/ h/ m2 (151%) for nelarabine and 2.6 l/ h/ m2 (83%) for ara-G in 21 adult patients.
Da der zeitliche Verlauf der intrazellulären ara-GTP-Konzentrationen verlängert war, konnte die Eliminationshalbwertszeit nicht exakt bestimmt werden.
Because the timecourse of intracellular ara-GTP was prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated.
Die kombinierten Pharmakokinetikdaten aus der Phase I mit Nelarabin-Dosen von 104 bis 2.900 mg/m2 lassen eine Vergleichbarkeit der Clearance (CL)- und Vss-Werte für Nelarabin und ara-G zwischen den Gruppen erkennen.
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that the clearance (Cl) and Vss values for nelarabine and ara-G are comparable between the two groups.
Weitere Daten zur Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G in der pädiatrischen Population sind in anderen Unterabschnitten enthalten.
Further data with respect to nelarabine and ara-G pharmacokinetics in the paediatric population are provided in other subsections.
Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nelarabin oder ara-G im Plasma.
Gender has no effect on nelarabine or ara-G plasma pharmacokinetics.
Die intrazellulären Cmax- und AUC(0-t)-Werte von ara-GTP lagen bei gleicher Dosisstufe im Schnitt bei erwachsenen Patientinnen 2- bis 3fach höher als bei erwachsenen männlichen Patienten.
Intracellular ara-GTP Cmax and AUC(0– t) values at the same dose level were 2– to 3– fold greater on average in adult female than in adult male patients.
12 Ethnische Zugehörigkeit
11 Race
Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G wurde nicht speziell untersucht.
The effect of race on nelarabine and ara-G pharmacokinetics has not been specifically studied.
In einer studienübergreifenden pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nelarabin, ara-G oder von intrazellulärem ara-GTP.
In a pharmacokinetic/ pharmacodynamic cross study analysis, race had no apparent effect on nelarabine, ara-G, or intracellular ara-GTP pharmacokinetics.
Die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G wurde nicht speziell bei niereninsuffizienten oder Hämodialyse-Patienten untersucht.
The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or haemodialysed patients.
Nelarabin wird nur in geringem Ausmaß (5 bis 10% der verwendeten Dosis) über die Nieren ausgeschieden.
Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5 to 10% of the administered dose).
Ara-G wird in größerem Ausmaß (20 bis 30% der verwendeten Nelarabin-Dosis) über die Nieren ausgeschieden.
Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20 to 30% of the administered nelarabine dose).
In den klinischen Studien wurden Erwachsene und Kinder in drei Gruppen eingestuft: normale Nierenfunktion mit einer CLcr größer als 80 ml/min (n = 56), leichte Nierenfunktionsstörung mit einer CLcr im Bereich von 50 bis 80 ml/min (n = 12) und mäßige Nierenfunktionsstörung mit einer CLcr von weniger als 50 ml/min (n = 2).
Adults and children in clinical studies were categorized into the three groups according to renal impairment: normal with Clcr greater than 80 ml/ min (n = 56), mild with Clcr equalling 50 to 80 ml/ min (n = 12), and moderate with Clcr less than 50 ml/ min (n = 2).
Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) von ara-G war bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung um etwa 7% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
The mean apparent clearance (Cl/ F) of ara-G was about 7% lower in patients with mild renal impairment than in patients with normal renal function (see section 4.2).
Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min vor.
No data are available to provide a dose advice for patients with Clcr less than 50 ml/ min.
Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nelarabin oder ara-G.
Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G.
Eine Reduzierung der Nierenfunktion, wie sie häufig bei Älteren vorkommt, kann die Clearance von ara-G verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance (see section 4.2).
Nelarabin verursachte histopathologische Veränderungen im zentralen Nervensystem (Vakuolisierung der weißen Substanz und degenerative Veränderungen im Großhirn, Kleinhirn und in der Wirbelsäule) von Affen nach 23-tägiger Behandlung mit Nelarabin bei einer Exposition unterhalb der humantherapeutischen Exposition.
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: nelarabine caused histopathological changes to the central nervous system (white matter) vacuolation and degenerative changes in cerebrum, cerebellum and spinal cord of monkeys after treatment with nelarabine daily during 23 days, at exposures below the human therapeutic exposure.
Nelarabin wirkte in vitro zytotoxisch auf Monozyten und Makrophagen.
Nelarabine showed in vitro cytotoxicity to monocytes and macrophages.
Karzinogenität
Carcinogenicity
Mutagenität
Mutagenicity
Nelarabin war an L5178Y/TK-Mauslymphomzellen mit oder ohne metabolische Aktivierung mutagen.
Nelarabine was mutagenic to L5178Y/ TK mouse lymphoma cells with and without metabolic activation.
Reproduktionstoxizität
Reproduction toxicity
13 Im Vergleich zur Kontrolle verursachte Nelarabin bei Kaninchen in Dosen, die ungefähr 24% der humantherapeutischen Dosis auf einer mg/m2-Basis entsprachen, während der Organogenese eine erhöhte Häufigkeit von fötalen Missbildungen, Anomalien und Veränderungen.
Compared to controls, nelarabine caused increased incidences of fetal malformations, anomalies, and variations in rabbits when given at doses approximately 24% of the adult human dose on a mg/ m2 basis during the period of organogenesis.
Bei Kaninchen wurden nach Gabe einer Dosis, die ungefähr dem 2-Fachen der Dosis für Erwachsene entsprach, Gaumenspalten, nach Gabe einer Dosis, die ungefähr 79% der Dosis für Erwachsene entsprach, fehlende Daumen und in allen Dosisstufen fehlende Gallenblasen, akzessorische Lungenlappen, fusionierte oder zusätzliche Rippen sowie eine verzögerte Knochenbildung gesehen.
Cleft palate was seen in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose, absent pollices in rabbits given a dose approximately 79% of the adult human dose while absent gall bladder, accessory lung lobes, fused or extra sternebrae and delayed ossification was seen at all doses.
Nach Gabe einer Dosis, die ungefähr dem 2-Fachen der Dosis für Erwachsene entsprach, waren bei Kaninchen maternale Gewichtszunahme und fötale Körpergewichte reduziert.
Maternal body weight gain and fetal body weights were reduced in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose.
Fertilität
Fertility
Es wurden keine Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt.
12 No studies have been conducted in animals to assess the effects of nelarabine on fertility.
Jedoch wurden keine Nebenwirkungen an den Hoden und Ovarien von Affen festgestellt, denen Nelarabin intravenös in Dosen bis zu 32% der Dosis für Erwachsene auf einer mg/m2-Basis 30 Tage hintereinander gegeben wurde.
However, no undesirable effects were seen in the testes or ovaries of monkeys given nelarabine intravenously at doses up to approximately 32% of the adult human dose on a mg/ m2 basis for 30 consecutive days.
Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke Salzsäure (zur pH-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (to adjust the pH) Sodium hydroxide (to adjust the pH)
Nach Anbruch der Durchstechflasche ist Atriance bis zu 8 Stunden bei bis zu 30°C haltbar.
Atriance is stable for up to 8 hours at up to 30°C once the vial is opened.
Durchsichtige Durchstechflaschen (Typ I) mit latexfreiem Bromobutylgummistopfen, versiegelt mit einem Aluminiumverschluss.
Clear glass (Type I) vials with a non-latex bromobutyl rubber stopper, sealed with an aluminium cap.
Jede Durchstechflasche enthält 50 ml.
Each vial contains 50 ml.
Atriance ist in Packungen zu 6 Durchstechflaschen erhältlich.
Atriance is supplied in packs of 6 vials.
14 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
6.6 Special precautions for disposal
Die übliche Vorgehensweise beim Umgang mit antineoplastischen Arzneimitteln und ihrer Entsorgung ist zu beachten:
The normal procedures for proper handling and disposal of anti-tumour medicinal products should be adopted, namely:
- Das Personal sollte in der Handhabung und Abgabe dieses Arzneimittels geschult sein.
— Staff should be trained in how to handle and transfer the medicinal product.
- Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschließen.
— Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product.
- Das Personal sollte beim Umgang mit diesem Arzneimittel bzw. bei Abgabe dieses Arzneimittels
— Personnel handling this medicinal product during handling/ transfer should wear protective clothing including mask, goggles and gloves.
geeignete Schutzkleidung mit Gesichtsmaske, Schutzbrille und Handschuhen tragen.
— All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
- Alle Gegenstände, die zur Anwendung oder Reinigung verwendet werden, einschließlich der
Liquid waste may be flushed with large amounts of water.
Handschuhe, sind in Abfallbehältern für kontaminiertes Material einer Hochtemperaturverbrennung zuzuführen.
— Accidental contact with the skin or eyes should be treated immediately with copious amounts of water.
- Bei versehentlichem Haut- oder Augenkontakt ist sofort mit großen Mengen Wassers zu spülen.
13 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Vereinigtes Königreich
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, United Kingdom
EU/1/07/403/001
EU/ 1/ 07/ 403/ 001
22/08 / 2007
22/ 08/ 2007
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Vereinigtes Königreich
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT United Kingdom
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das Pharmakovigilanzsystem, wie im Modul 1.8.1, Version 6.2, des Zulassungsantrages beschrieben, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Produkt in den Verkehr gebracht wird.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 6.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanzplan näher beschriebenen Studien und zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten durchzuführen, wie sie im Pharmakovigilanzplan der Version 4 des Risikomanagementplans (RMP) akzeptiert wurden und im Modul 1.8.2 des Zulassungsantrages beschrieben sind, sowie alle nachfolgenden Aktualisierungen des RMP, die mit dem CHMP vereinbart werden.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Zusätzlich ist ein aktualisierter RMP einzureichen
In addition, an updated RMP should be submitted
• Wenn neuere Informationen vorliegen, die das derzeitige Sicherheitsprofil, den Pharmakovigilanzplan oder Aktivitäten zur Risikominierung verändern könnten • Innerhalb von 60 Tagen nach Erreichen eines wichtigen Eckpunktes (zur Pharmakovigilanz oder Risikominimierung) • Auf Anfrage der EMEA
• When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
17 C.
16 C.
Der Antragsteller hat sich verpflichtet, Daten aus der laufenden COG-Studie AALL0434 vorzulegen.
The Applicant has committed to provide data from an on-going COG study AALL0434.
Die ersten Sicherheitsdaten werden nach Verfügbarkeit (voraussichtlich 2010) eingereicht; die endgültigen Daten werden eingereicht wenn verfügbar (voraussichtlich 2016).
Initial safety data will be submitted when available (anticipated 2010), final data will be submitted when available (anticipated 2016).
Der Antragsteller hat sich verpflichtet, Daten aus einer Marktbeobachtungsstudie mit Atriance in der besagten Gruppe von Patienten unter 21 Jahren, die 650 mg/m2 Nelarabin erhalten, vorzulegen.
The Applicant has committed to provide data from a Post-Marketing Surveillance Study for Atriance in the indicated patient population under 21 years of age receiving the 650mg/ m2 dose of nelarabine.
Jährliche Berichte werden als Teil der jährlichen Überprüfung der Zulassung, die unter außergewöhnlichen Umständen erteilt wurde, eingereicht.
Annual reports will be submitted as part of annual reassessment of the Marketing Authorisation issued under exceptional circumstances.
Eine Zusammenfassung der Studie wird innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Studie (voraussichtlich 2012) eingereicht.
A study synopsis will be submitted within 6 months of study completion (anticipated 2012).
ETIKETTIERUNG
19 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING