qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Multiorganversagen, disseminierte intravaskuläre Koagulation, peritoneale Blutungen, Rhabdomyolyse, Apoplex, Dehydrierung, Nebenniereninsuffizienz, Nierenversagen, akute respiratorische Insuffizienz, Pleuraerguss, Pneumothorax, Schock und plötzlicher Tod.
Fatal events other than those listed in section 4.4 above or section 4.8 below that were considered possibly related to SUTENT included multi-system organ failure, disseminated intravascular coagulation, peritonoeal haemorrhage, rhabdomyolysis, cerebrovascular accident, dehydration, adrenal insufficiency, renal failure, respiratory failure, pleural effusion, pneumothorax, shock, and sudden death.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die bei mehr als 2% der Patienten mit soliden Tumoren berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad aufgeführt.
Treatment-related adverse reactions that were reported in > 2% of solid tumour patients are listed below, by system organ class, frequency and grade of severity.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
Frequencies are defined as:
Sehr häufig (≥ 1 / 10), häufig (≥ 1 / 100 bis < 1 / 10), gelegentlich (≥ 1 / 1.000 bis < 1 / 100), selten (≥ 1 / 10.000 bis 1 / 1.000) und sehr selten (< 1 / 10.000).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Nebenwirkung
Treatment-Related Adverse Reactions reported in GIST studies
n (%)
System Organ Class
Schwere-
All Grades n (%)
grad 3
Grade 3 n (%)
grad 4
Grade 4 n (%)
Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig
Very common Very common Very common Common Common
Anämie Neutropenie Thrombozytopenie Leukopenie Lymphopenie
Anaemia Neutropoenia Thrombocytopoenia Leukopoenia Lymphopoenia
86 (19,5%) 81 (18,4%) 67 (15,2%) 26 (5,9 5) 10 (2,3%)
86 (19.5%) 81 (18.4%) 67 (15.2%) 26 (5.9%) 10 (2.3%)
24 (5,5%) 39 (8,9%) 19 (4,3%) 9 (2,0%) 3 (0,7%)
24 (5.5%) 39 (8.9%) 19 (4.3%) 9 (2.0%) 3 (0.7%)
3 (0,7%) 5 (1,1%) 6 (1,4%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
3 (0.7%) 5 (1.1%) 6 (1.4%) 1 (0.2%) 1 (0.2%)
Hypothyreose
Hypothyroidism
59 (13,4%)
59 (13.4%)
5 (1,1%)
5 (1.1%)
1 (0,2%)
1 (0.2%)
Appetitlosigkeit a
Decreased appetite a
117 (26,6%)
117 (26.6%)
8 (1,8%)
8 (1.8%)
0 (0,0%)
0 (0.0%)
Beeinträchtigung des Geschmackssinns b
Taste disturbance b
105 (23,9%)
105 (23.9%)
1 (0,2%)
0 (0.0%)
0 (0,0%)
System Organ Class
Sehr häufig Häufig Häufig Häufig
Adverse Reactions
Kopfschmerzen Parästhesie Schwindel Periphere Neuropathie
All Grades n (%)
76 (17,3%) 27 (6,1%) 18 (4,1%) 11 (2,5%)
Grade 3 n (%)
5 (1,1%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
Grade 4 n (%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Nervous system disorders
Häufig
Very common Common Common Common Common
Hypästhesie
Headache Paraesthesia Dizziness Neuropathy peripheral Hypoaesthesia
10 (2,3%)
76 (17.3%) 27 (6.1%) 18 (4.1%) 11 (2.5%) 10 (2.3%)
0 (0,0%)
5 (1.1%) 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
101 (23,0%)
101 (23.0%)
43 (9,8%)
43 (9.8%)
Nasenbluten Dyspnoe
Epistaxis Dyspnoea
28 (6,4%) 16 (3,6%)
28 (6.4%) 16 (3.6%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
1 (0.2%) 2 (0.5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%)
18 (4,1%)
18 (4.1%)
Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig
Very common Very common Very common Very common Very common Very common
Durchfall Übelkeit Erbrechen Stomatitis Oberbauch- beschwerden
Diarrhoea Nausea Vomiting Stomatitis Dyspepsia Abdominal pain C / distension
187 (42,5%) 161 (36,6%) 98 (22,2%) 90 (20,5%) 80 (18,2%)
187 (42.5%) 161 (36.6%) 98 (22.2%) 90 (20.5%) 80 (18.2%) 77 (17.5%)
24 (5,5%) 15 (3,4%) 7 (1,6%) 7 (1,6%) 4 (0,9%)
24 (5.5%) 15 (3.4%) 7 (1.6%) 7 (1.6%) 4 (0.9%) 15 (3.4%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%)
Sehr häufig Sehr häufig
Very common Very common Common Common Common Common
Blähungen Schmerzen im Mundbereich
Flatulence Oral pain Constipation Glossodynia Dry mouth Gastro-oesophageal reflux disease
46 (10,5%) 44 (10,0%)
46 (10.5%) 44 (10.0%) 37 (8.4%) 37 (8.4%) 31 (7.0%) 12 (2.7%)
2 (0,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%)
0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
Ulzerationen im Mundbereich
Mouth ulceration Oral discomfort
Beschwerden im Mundbereich
11 (2.5%) 11 (2.5%)
0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Skin and subcutaneous
Gelbfärbung / Verfärbung der Haut
Yellow skin/ Skin discolouration
146 (33,2%)
146 (33.2%)
Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome
106 (24,1%)
106 (24.1%)
27 (6,1%)
27 (6.1%)
Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig
Very common Very common Common Common Common Common Common Common Common Common Common
Hautausschlag Trockene Haut Haarausfall Dermatitis Periorbitale Ödeme Hautreaktionen Erythem Ekzem Juckreiz Hyper- pigmentierung der Haut
Hair colour changes Rash Dry skin Alopecia Dermatitis Periorbital oedema Skin Reaction Erythema Eczema Pruritus Skin hyperpigmentation
64 (14,5%) 41 (9,3%) 33 (7,5%) 29 (6,6%) 20 (4,5%) 20 (4,5%) 18 (4,1%) 16 (3,6%) 16 (3,6%) 15 (3,4%)
67 (15.2%) 64 (14.5%) 41 (9.3%) 33 (7.5%) 29 (6.6%) 20 (4.5%) 20 (4.5%) 18 (4.1%) 16 (3.6%) 16 (3.6%) 15 (3.4%)
3 (0,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 3 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0.0%) 3 (0.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
Abschälen der Haut Blasenbildung Hautschäden
Skin exfoliation Blister Skin lesion
12 (2,7%) 10 (2,3%) 10 (2,3%)
12 (2.7%) 10 (2.3%) 10 (2.3%)
0 (0,0%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-
Muscoloskeletal, connective tissue
Sehr häufig
Very Common Common
Schmerzen in den Extremitäten / Gliedmaßen
Pain in extremity/ limb Arthralgia
54 (12,3%)
54 (12.3%) 39 (8.9%)
5 (1,1%)
5 (1.1%) 3 (0.7%)
erkrankungen
9
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
System Organ Class
Erschöpfung / Kraftlosigkeit
Adverse Reactions
287 (65,2%)
All Grades n (%)
64 (14,5%)
Grade 3 n (%)
Sehr häufig
Grade 4 n (%)
Schleimhaut- entzündung
and bone disorders
Sehr häufig Häufig
Common Common Common Common
Ödeme d Pyrexie
Myalgia Muscle spasm Back pain Muscular weakness
59 (13,4%) 26 (5,9%)
29 (6.6%) 21 (4.8%) 11 (2.5%) 10 (2.3%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
0 (0.0%) 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
Psychiatrische Erkrankungen
General disorders and administration site conditions Psychiatric disorders
Häufig
Very common Very common Very common Common Common
Schlaflosigkeit
Fatigue/ Asthenia Mucosal inflammation Oedema d Pyrexia Insomnia
14 (3,2%)
287 (65.2%) 70 (15.9%) 59 (13.4%) 26 (5.9%) 14 (3.2%)
0 (0,0%)
64 (14.5%) 6 (1.4%) 1 (0.2%) 2 (0.5%) 0 (0.0%)
0 (0,0%)
5 (1.1%) 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
Lipase erhöht Weißes Blutbild erniedrigt e
Lipase increase White blood cell count decreased e
35 (8,0%) 33 (7,5%)
35 (8.0%) 33 (7.5%)
12 (2,7%) 15 (3,4%)
12 (2.7%) 15 (3.4%)
7 (1,6%) 0 (0,0%)
7 (1.6%) 0 (0.0%)
Ejektionsfraktion verringert
Ejection fraction decreased
5 (1,2%)
5 (1.2%)
Hämoglobin erniedrigt
Haemoglobin decreased
6 (1,4%)
6 (1.4%)
Thrombozytenzahl erniedrigt
Platelet count decrease
23 (5,2%)
25 (5.7%)
0 (0,0%)
4 (0.9%)
Schwere-
1 (0.2%)
Kreatinin- phosphokinase erhöht
Weight decreased Blood creatinine phosphokinase increased
Amylase erhöht Aspartat- aminotransferase erhöht
Amylase increased Aspartate aminotransferase increased
21 (4,8%) 18 (4,1%)
21 (4.8%) 18 (4.1%)
8 (1,8%) 2 (0,5%)
8 (1.8%) 2 (0.5%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
0 (0.0%) 1 (0.2%)
Alanin- aminotransferase erhöht
Alanine aminotransferase increased
12 (2,7%)
12 (2.7%)
Alle unerwünschten Ereignisse
Any adverse event
414 (94,1%)
414 (94.1%)
204 (46,4%)
204 (46.4%)
53 (12,0%)
53 (12.0%)
Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: a Anorexie und verringerter Appetit b Störung der Geschmackswahrnehmung (Dysgeusie), Ageusie c Bauchschmerzen und Oberbauchschmerzen d Ödeme, periphere Ödeme und Gesichtsödeme e Weißes Blutbild erniedrigt, Neutrophilenzahl erniedrigt und Leukozytenzahl erniedrigt
The following terms have been combined: a Anorexia and decreased appetite b Dysgeusia, ageusia and taste disturbance c Abdominal pain and abdominal pain upper d Oedema, oedema peripheral and oedema face e White blood cell count decreased, neutrophil count decreased, and leukocyte count decreased
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen in der zytokinrefraktären und der nicht vorbehandelten MRCC-Studie
Treatment-Related Adverse Reactions reported in cytokine-refractory and treatment-naïve MRCC studies
Erkrankungen des Blutes und des
Blood and lymphatic system disorders
Neutropenie
Neutropoenia Thrombocytopoenia
89 (16,4%)
89 (16.4%) 86 (15.8%)
46 (8,5%)
46 (8.5%) 37 (6.8%)
5 (0,9%)
5 (0.9%) 5 (0.9%)
Sehr häufig
Very common Common Common
Thrombozytopenie
67 (12.3%) 45 (8.3%) 21 (3.9%)
86 (15,8%)
20 (3.7%) 16 (2.9%) 12 (2.2%)
37 (6,8%)
3 (0.6%) 0 (0%) 1 (0.2%)
5 (0,9%)
Endocrine
Anämie
Hypothyroidism
67 (12,3%)
67 (12.3%)
3 (0,6%)
7 (1.3%)
Häufig
0 (0%)
0 (0%)
10
Endokrine Erkrankungen
System Organ Class disorders
Hypothyreose
Adverse Reactions
67 (12,3%)
All Grades n (%)
7 (1,3%)
Grade 3 n (%)
Verstärkter Tränenfluss
Lacrimation increased
39 (7,2%)
39 (7.2%)
Lidödem
Eyelid oedema
12 (2,2%)
12 (2.2%)
Stoffwechsel- und Ernährungs-
Metabolism and nutrition disorders
Verringerter Appetit a
Decreased appetite Dehydration
205 (37,7%)
205 (37.7%) 33 (6.1%)
9 (1,7%)
9 (1.7%) 7 (1.3%)
störungen Erkrankungen des Nervensystems
Nervous system disorders
Häufig Sehr häufig
Very common Very common Common Common Common
Dehydratation Beeinträchtigung des Geschmackssinns b
Taste disturbance b Headache Dizziness Paraesthesia Neuropathy peripheral
33 (6,1%) 250 (46,0%)
250 (46.0%) 82 (15.1%) 38 (7.0%) 36 (5.9%) 33 (6.1%)
Kopfschmerzen Schwindel Parästhesie
1 (0.2%) 3 (0.6%) 2 (0.4%) 0 (0%) 1 (0.2%)
61 (11%) 38 (7,0%) 36 (5,9%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Hypästhesie Hyperästhesie
Hypoaesthesia Hyperaesthesia
20 (3,7%) 17 (3,1%)
20 (3.7%) 17 (3.1%)
Häufig Häufig
Very common Common Common
Hitzegefühl Hitzewallung
Hypertension Flushing Hot flush
17 (3,1%) 12 (2,2%)
143 (26.3%) 17 (3.1%) 12 (2.2%)
0 (0%) 0 (0%)
55 (10.1%) 0 (0%) 0 (0%)
Erkrankungen der Atemwege, des
Respiratory, thoracic and
86 (15,8%)
86 (15.8%)
3 (0,6%)
3 (0.6%)
Brustraums und Mediastinums
mediastinal
Dyspnoe Pharyngolaryngeale Schmerzen
Dyspnoea
45 (8,3%) 29 (5,3%)
45 (8.3%)
6 (1,1%) 2 (0,4%)
6 (1.1%)
0 0 0 0 0 3
0 (0%)
Erkrankungen des Gastrointestinal-
disorders
326 (59,9%)
Pharyngolaryngeal pain
38 (7,0%)
29 (5.3%)
trakts
0 (0%)
Sehr häufig
Common Common Common Common Common Common
Übelkeit
Cough Dysphonia Nasal dryness Dyspnoea exertional Nasal congestion Pleural effusion
19 (3,5%)
23 (4.2%) 16 (2.9%) 14 (2.6%) 12 (2.2%) 12 (2.2%) 12 (2.2%)
Sehr häufig
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (0.6%)
Oberbauch- beschwerden
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
189 (34,7%)
Gastrointestinal disorders
8 (1,5%)
Very common Very common Very common Very common Very common Very common
Stomatitis
Diarrhoea Nausea Dyspepsia Stomatitis Vomiting Abdominal pain c / distension
178 (32,7%)
326 (59.9%) 290 (53.3%) 189 (34.7%) 185 (34.0%) 178 (32.7%) 106 (19.5%)
Bauchschmerzen c / aufgeblähter Bauch
38 (7.0%) 19 (3.5%) 8 (1.5%) 13 (2.4%) 17 (3.1%) 10 (1.8%)
106 (19,5%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig
Very common Very common Very common Very common Very common Common
Verstopfung Zungenschmerzen Blähungen Schmerzen im Mund Mundtrockenheit Gastroösophagealer Reflux
Constipation Glossodynia Flatulence Oral pain Dry mouth Gastroesophageal reflux disease
83 (15,3%) 63 (11,6%) 60 (11,0%) 60 (11,0%) 56 (10,3%) 50 (9,2%)
83 (15.3%) 63 (11.6%) 60 (11.0%) 60 (11.0%) 56 (10.3%) 50 (9.2%)
1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (0.4%) 0 (0%) 2 (0.4%)
Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig
Common Common Common Common Common Common Common Common
Dysphagie Cheilitis Zahnfleischbluten Hämorrhoiden Proktalgie Ulzerationen im Mundbereich
Dysphagia Cheilitis Gingival bleeding Haemorrhoids Proctalgia Mouth ulceration Stomach discomfort Rectal haemorrhage
20 (3,7%) 19 (3,5%) 18 (3,3%) 18 (3,3%) 17 (3,1%) 16 (2,9%)
20 (3.7%) 19 (3.5%) 18 (3.3%) 18 (3.3%) 17 (3.1%) 16 (2.9%) 15 (2.8%) 13 (2.4%)
2 (0,4%) 1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0,2%) 0 (0%)
2 (0.4%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0,2%)
1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-
Skin and subcutaneous tissue disorders
144 (26,5%)
144 (26.5%)
46 (8,5%)
46 (8.5%)
144 (26,5%)
0 (0%)
1 (0,2%)
Very common
Trockene Haut
Yellow discolouration/ Skin discolouration
108 (19,9%)
144 (26.5%)
Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig
Very common Very common Very common Very common Common Common Common Common Common Common Common
Hautrötung Abschälen der Haut Juckreiz Periorbitale Ödeme Dermatitis Hautschäden Schädigung / Ver- färbung der Nägel
Rash Dry skin Hair colour changes Alopecia Erythema Skin exfoliation Pruritus Periorbital oedema Dermatitis Skin lesion Nail disorder/ discolouration
51 (9,4%) 47 (8,6%) 40 (7,4%) 31 (5,7%) 27 (5,0%) 26 (4,8%) 25 (4,6%)
121 (22.2%) 108 (19.9%) 103 (18.9%) 64 (11.8%) 51 (9.4%) 47 (8.6%) 40 (7.4%) 31 (5.7%) 27 (5.0%) 26 (4.8%) 25 (4.6%)
2 (0,4%) 4 (0,7%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 1 (0,2%) 0 (0%)
2 (0.4%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (0.4%) 4 (0.7%) 1 (0.2%) 1 (0.2%) 4 (0.7%) 1 (0.2%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Blasenbildung Hautreaktionen Hyperkeratose Akne
Blister Skin reaction Hyperkeratosis Acne
23 (4,2%) 23 (4,2%) 22 (4,0%) 19 (3,5%)
23 (4.2%) 23 (4.2%) 22 (4.0%) 19 (3.5%)
1 (0,2%) 6 (1,1%) 4 (0,7%) 0 (0%)
1 (0.2%) 6 (1.1%) 4 (0.7%) 0 (0%)
Knochen- erkrankungen
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Häufig Häufig Häufig Häufig
Very common Common Common Common Common
Gelenkschmerzen Muskelschmerzen Muskelspasmen Rückenschmerzen
Pain in extremity Arthralgia Myalgia Muscle Spasm Back pain
49 (9,0%) 48 (8,8%) 26 (4,8%) 17 (3,1%)
96 (17.6%) 49 (9.0%) 48 (8.8%) 26 (4.8%) 17 (3.1%)
1 (0,2%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
6 (1.1%) 1 (0.2%) 2 (0.4%) 0 (0%) 2 (0.4%)
Allgemeine Erkrankungen und
General disorders and administration
Erschöpfung / Kraftlosigkeit
Fatigue/ asthenia Mucosal inflammation
397 (73,0%)
397 (73.0%) 127 (23.3%)
95 (17,5%)
95 (17.5%) 8 (1.5%)
1 (0,2%)
1 (0.2%) 0 (0%)
Beschwerden am Verabreichungsort
site conditions
Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig
Very common Common Common Common Common
Ödeme d Fieber Schüttelfrost Schmerzen Brustschmerzen
Oedema d Pyrexia Chills Pain Chest pain
99 (18,2%) 37 (6,8%) 35 (6,4%) 20 (3,7%) 13 (2,4%)
99 (18.2%) 37 (6.8%) 35 (6.4%) 20 (3.7%) 13 (2.4%)
(0,9%) (0,6%) (0,4%) (0%) (0,4%)
5 (0.9%) 3 (0.6%) 2 (0.4%) 0 (0%) 2 (0.4%)
Psychiatrische Erkrankungen
Psychiatric disorders Investigations
Häufig Häufig
Common Common Very common
Schlaflosigkeit Depressionen
Insomnia Depression Ejection fraction decreased
22 (4,0%) 15 (2,8%)
22 (4.0%) 15 (2.8%) 84 (15.4%)
0 1
Very common Common
(0%) (0,2%)
Weight decreased Platelet count decreased
0 (0%) 0 (0%)
1 (0.2%) 15 (2.8%)
Untersuchungen
0 (0%) 2 (0.4%)
Ejektionsfraktion verringert
White blood cell count decreased e
84 (15,4%)
37 (6.8%)
16 (2,9%)
16 (2.9%)
Sehr häufig Häufig
Common Common
Gewichtsverlust Thrombozytenzahl erniedrigt
Lipase increased Haemoglobin decreased
57 (10,5%) 41 (7,5%)
36 (6.6%) 25 (4.6%)
1 (0,2%) 15 (2,8%)
19 (3.5%) 8 (1.5%)
0 (0%) 2 (0,4%)
11 (2%) 0 (0%)
Leukozytenzahl erniedrigt e
Blood creatine phosphokinase increased
37 (6,8%)
19 (3.5%)
16 (2,9%)
7 (1.3%)
Organklasse
Aspartate aminotransferase
Häufigkeit
18 (3.3%)
Nebenwirkung
7 (1.3%)
Alle
0 (0%)
Schwere-
System Organ Class
Schwere-
Frequency
Schwere- grade
All Grades n (%)
Lipase erhöht
Blood amylase increased
36 (6,6%)
18 (3.3%)
19 (3,5%)
11 (2.0%)
11 (2%)
2 (0.4%)
Hämoglobin erniedrigt
Blood creatinine increased
25 (4,6%)
15 (2.8%)
8 (1,5%)
2 (0.4%)
Kreatinin- phosphokinase erhöht
Blood pressure increased
19 (3,5%)
15 (2.8%)
7 (1,3%)
2 (0.4%)
2 (0,4%)
0 (0%)
Aspartat- aminotransferase erhöht
Alanine aminotransferase increased
11 (2,0%)
14 (2.6%)
2 (0,4%)
7 (1.3%)
2 (0,4%) 2 (0,4%) 7 (1,3%)
2 (0.4%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (0,4%)
Any adverse event
Alle unerwünschten 524 Ereignisse
524 (96.3%)
296 (54,4%)
296 (54.4%)
57 (10,5%)
57 (10.5%)
Nebenwirkungen nach der Markteinführung
Adverse reactions from post-marketing experience
Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung von SUTENT beobachtet.
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of SUTENT.
Hierbei handelte es sich sowohl um Spontanmeldungen als auch um schwere Nebenwirkungen aus laufenden Studien, dem Expanded-Access-Programm, klinischen Studien zur Pharmakologie und explorativen Studien bei nicht zugelassenen Indikationen.
This includes spontaneous case reports as well as serious adverse events from ongoing studies, the expanded access programmes, clinical pharmacology studies and exploratory studies in unapproved indications.
Herzerkrankungen Gelegentlich
Uncommon:
Selten
Rare:
Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de pointes
Cardiac failure, cardiac failure congestive, left ventricular failure Prolonged QT interval, Torsade de pointes
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Selten Leber- und Gallenerkrankungen
Rare:
Pankreatitis Gastrointestinale Perforationen
Pancreatitis Gastrointestinal perforation
Gelegentlich Untersuchungen
Investigations:
Leberversagen
Hepatic failure
Erhöhtes schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH)
Elevated thyroid stimulating hormone (TSH)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufigkeit unbekannt
Infections and Infestations Non known:
Infektionen (mit oder ohne Neutropenie)
Pulmonary disorders
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufigkeit unbekannt Erkrankungen der Atemwege
Infections (with or without neutropoenia) connective tissue disorders Myopathy and/ or rhabdomyolysis
Myopathie und / oder Rhabdomyolyse
Not known:
Pleuraerguss Lungenembolie, akute respiratorische Insuffizienz
Pleural effusion Pulmonary embolism and respiratory failure
Thromboembolische Ereignisse:
Thromboembolic events:
Es wurden Fälle von Lungenembolie berichtet, in einigen Fällen mit letalem Ausgang.
Cases of pulmonary embolism, in some cases with fatal outcome, have been reported.
Es wurden Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neutropenie) einschließlich Pneumonien berichtet.
Cases of serious infection (with or without neutropoenia), including pneumonia, have been reported.
In wenigen Fällen kam es zu einem letalen Verlauf.
Few cases had a fatal outcome.
Es wurden seltene Fälle von Myopathie und / oder Rhabdomyolyse berichtet, in einigen Fällen mit akutem Nierenversagen.
Rare cases of myopathy and/ or rhabdomyolysis, some with acute renal failure, have been reported.
Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt werden.
Patients with signs or symptoms of muscle toxicity should be managed as per standard medical practice.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
13 Blood and lymphatic system disorders:
Es wurden seltene Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie berichtet.
Rare cases of thrombotic microangiopathy have been reported.
Nach dem Abklingen kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
Temporary suspension of SUTENT is recommended; following resolution, treatment may be resumed at the discretion of the treating physician.
Endokrine Erkrankungen:
Endocrine Disorders:
In klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Hyperthyreose berichtet, von denen sich einige zu einer Hypothyreose entwickelten (siehe auch Abschnitt 4.4).
Rare cases of hyperthyroidism, some followed by hypothyroidism, have been reported in clinical trials and through post-marketing experience (See also section 4.4).
Es wurden Fälle von Proteinurie und in seltenen Fällen ein nephrotisches Syndrom berichtet.
Cases of proteinuria and rare cases of nephrotic syndrome have been reported.
Bei Patienten mit moderater bis ausgeprägter Proteinurie wurde die Sicherheit einer fortgesetzten Behandlung mit SUTENT nicht systematisch untersucht.
The safety of continued SUTENT treatment in patients with moderate to severe proteinuria has not been systematically evaluated.
Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom ist SUTENT abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
Discontinue SUTENT in patients with nephrotic syndrome (see also section 4.4).
Es liegen keine Erfahrungen bei einer akuten Überdosierung mit SUTENT vor.
There is no experience of acute overdosage with SUTENT.
Für eine Überdosierung mit SUTENT gibt es kein spezifisches Antidot und die Behandlung der Überdosierung muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen.
There is no specific antidote for overdosage with SUTENT and treatment of overdose should consist of general supportive measures.
Falls angezeigt kann eine Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden.
If indicated, elimination of unabsorbed drug may be achieved by emesis or gastric lavage.
Antineoplastische Wirkstoffe - Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitor, ATC-Code:
Antineoplastic agents - Protein-tyrosine kinase inhibitor, ATC Code:
Sunitinibmalat hemmt verschiedene Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum, der pathologischen Angiogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in Verbindung gebracht werden.
Sunitinib malate inhibits multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) that are implicated in tumour growth, pathologic angiogenesis, and metastatic progression of cancer.
Sunitinib ist ein Hemmer des PDGF(platelet- derived growth factor)-Rezeptors α und β, des VEGF(vascular endothelial growth factor)-Rezeptors 1-3, des KIT(Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT(Fms-like tyrosine kinase)3-Rezeptors, des CSF (koloniestimulierenden Faktors)1-Rezeptors und des RET(rearranged during transfection)-Rezeptors.
Sunitinib was identified as inhibitor of platelet-derived growth factor receptors (PDGFRα and PDGFRβ), vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR1, VEGFR2 and VEGFR3), stem cell factor receptor (KIT), Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), colony stimulating factor receptor (CSF-1R), and the glial cell-line derived neurotrophic factor receptor (RET).
Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.
The primary metabolite exhibits similar potency compared to sunitinib in biochemical and cellular assays.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression und einer Verlängerung des Überlebens festgestellt, bei nicht vorbehandeltem und bei zytokinrefraktärem MRCC anhand des progressionsfreien Überlebens bzw. der objektiven Ansprechraten.
CLINICAL STUDIES The clinical safety and efficacy of SUTENT has been studied in the treatment of patients with malignant gastrointestinal stromal tumour (GIST) who were resistant to imatinib (i. e. those who experienced disease progression during or following treatment with imatinib) or intolerant to imatinib (i. e. those who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment) and the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) Efficacy is based on time to tumour progression and an increase in survival in GIST and on progression free survival and objective response rates for treatment-naïve and cytokine-refractory MRCC respectively.
800 mg) durch Resistenz oder Unverträglichkeit, untersucht.
Gastrointestinal Stromal Tumours An initial open-label, dose-escalation study was conducted in patients with GIST after failure of imatinib (Median maximum daily dose 800 mg) due to resistance or intolerance.
Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg entsprechend dem empfohlenen Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4 / 2-Schema).
Ninety-seven patients were enrolled at various doses and schedules; 55 patients received 50 mg at the recommended treatment schedule 4 weeks on / 2 weeks off (“ schedule 4/ 2”).
In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zur Progression 34,0 Wochen (95% KI = 22,0 bis 46,0 Wochen).
In this study the median Time To Progression (TTP) was 34.0 weeks (95% CI = 22.0 – 46.0 weeks).
Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-3-Studie mit SUTENT durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder nach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis:
A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of SUTENT was conducted in patients with GIST who were intolerant to, or had experienced disease progression during or following treatment with, imatinib (Median maximum daily dose 800 mg).
1) entweder 50 mg SUTENT oder Plazebo (207 Patienten erhielten SUTENT und 105 Patienten Plazebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem 4 / 2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder einem Studienabbruch aus anderen Gründen.
In this study, 312 patients were randomized (2:1) to receive either 50 mg SUTENT or placebo, orally once daily on Schedule 4/ 2 until disease progression or withdrawal from the study for another reason (207 patients received SUTENT and 105 patients received placebo).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines objektiven Tumorwachstums.
The primary efficacy endpoint of the study was TTP, defined as the time from randomization to first documentation of objective tumour progression.
Unter SUTENT betrug die mediane Zeit bis zur Progression 28,9 Wochen (95% KI = 21,3 bis 34,1 Wochen) und war damit signifikant länger als die 5,1 Wochen (95% KI = 4,4 bis 10,1 Wochen) unter Plazebo.
14 The median TTP on SUTENT was 28.9 weeks (95% CI = 21.3-34.1 weeks) and was statistically significantly longer than the TTP of 5.1 weeks (95% CI = 4.4-10.1 weeks) on placebo.
Der Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens war statistisch signifikant zu Gunsten von SUTENT [(hazard-ratio:
0.491 (95%C. I.
0,491 (95% KI 0,290 bis 0,831)]; im Vergleich zum SUTENT-Arm war für die Patienten im Plazebo-Arm das Risiko zu sterben doppelt so hoch.
0.290- 0.831)]; the risk of death was 2 times higher in patients in the placebo arm compared to the SUTENT arm.
Der Anteil der Todesfälle betrug 14% unter SUTENT gegenüber 25% bei Plazebo.
The percentages of deaths were 14% for SUTENT vs 25% for placebo.
Zum Zeitpunkt dieser Auswertung war das mediane Gesamtüberleben noch in keinem Behandlungsarm erreicht.
Median overall survival had not yet been reached in either treatment arm at the time of analysis.
Nicht vorbehandeltes metastasiertes Nierenzellkarzinom (MRCC) Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem metastasiertem Nierenzellkarzinom wurde eine internationale, randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie durchgeführt, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von SUTENT mit Interferon-Alpha verglich.
Treatment-naïve Metastatic Renal cell Carcinoma (MRCC) A phase 3 randomized, multicenter, international, study evaluating the efficacy and safety of sunitinib compared with IFN-α in patients with treatment-naïve metastatic RCC was conducted.
Behandelt wurden sie entweder mit Sunitinib in wiederkehrenden 6- Wochen-Zyklen, bestehend aus 4 Wochen mit 50 mg oral einmal täglich, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause (4 / 2-Schema) oder mit Interferon-Alpha in Form von subkutanen Injektionen zu 3 Millionen Einheiten in der ersten Woche, 6 Millionen Einheiten in der zweiten Woche, 9 Millionen Einheiten in der dritten Woche sowie danach an drei nicht aufeinender folgenden Tagen pro Woche.
Seven hundred and fifty patients were randomized 1:1 to the treatment arms; they received treatment with either sunitinib in repeated 6-week cycles, consisting of 4 weeks of 50 mg daily oral administration followed by 2 weeks of rest (Schedule 4/ 2), or IFN-α, administered as a subcutaneous injection of 3 million units (MU) the first week, 6 MU the second week, and 9 MU the third week and thereafter on 3 non-consecutive days each week.
Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.
The primary efficacy endpoint was progression free survival (PFS).
In dieser Studie lag die mediane Zeit des progressionsfreien Überlebens bei der mit Sunitinib behandelten Gruppe bei 47,3 Wochen im Vergleich zu 22,0 Wochen bei der mit Interferon-Alpha behandelten Gruppe.
In this study the median PFS for the sunitinib-treated group was 47.3 weeks compared with 22.0 weeks for the IFN-α -treated group; the hazard ratio was 0.415 (95% CI:
Die hazard- ratio betrug 0,415 (95% KI 0,320 bis 0,539, p < 0,001).
0.320-0.539, p-value < 0.001).
Zytokinrefraktäres metastasiertes Nierenzellkarzinom Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder Interferon-Alpha refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-2-Studie mit SUTENT durchgeführt.
Cytokine-Refractory Metastatic Renal Cell Carcinoma A phase 2 study of SUTENT was conducted in patients who were refractory to prior cytokine therapy with interleukin-2 or interferon-α.
Für einen kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über vier aufeinander folgende Wochen eine orale Initialdosis von 50 mg SUTENT täglich gefolgt von einer zweiwöchigen Phase ohne Medikation (4 / 2-Schema).
Sixty-three patients received a starting dose of 50 mg of SUTENT orally, once daily for 4 consecutive weeks followed by a 2-week rest period, to comprise a complete cycle of 6 weeks (schedule 4/ 2).
Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR = objektive response rate) auf Basis der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
The primary efficacy endpoint was objective response rate (ORR) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST).
17 In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5% (95% KI 24,7% bis 49,6%) und die mediane Zeit bis zur Progression (TTP = time to progression) waren 37,7 Wochen (95% KI 24,0 bis 46,4 Wochen).
24.0 - 46.4 weeks).
Bei Patienten mit MRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesen sind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige Multicenter-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von SUTENT durchgeführt.
A confirmatory, open-label, single-arm, multi-centre study evaluating the efficacy and safety of SUTENT was conducted in patients with MRCC who were refractory to prior cytokine therapy.
106 Patienten erhielten dabei nach dem 4 / 2-Schema mindestens eine 50-mg-Dosis von SUTENT.
One hundred and six patients received at least one 50 mg dose of SUTENT on schedule 4/ 2.
Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR).
The primary efficacy endpoint of this study was Objective Response Rate (ORR).
Die sekundären Endpunkte schlossen TTP, Dauer des Ansprechens (DR = duration of response) und das Gesamtüberleben (OS = overall survival) ein.
Secondary endpoints included TTP, duration of response (DR) and overall survival (OS).
In dieser Studie betrug die ORR 35,8% (95% KI 26,8% bis 47,5%).
In this study the ORR was 35,8% (95% C. I.
Der Median von Ansprechdauer und Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht.
26.8% – 47.5%) The median DR and OS had not yet been reached.
Die Pharmakokinetik von Sunitinib und Sunitinibmalat wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit soliden Tumoren untersucht.
The pharmacokinetics of sunitinib and sunitinib malate have been evaluated in 135 healthy volunteers and 266 patients with solid tumours.
Resorption Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden (Tmax) nach der Einnahme maximale Konzentrationen (Cmax).
Absorption After oral administration of sunitinib, maximum concentrations (Cmax) are generally observed from 6 to 12 hours (Tmax) post-dose.
Nahrung beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit von Sunitinib nicht.
Food has no effect on the bioavailability of sunitinib.
Verteilung Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären, aktiven Metaboliten an humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit 95% bzw.
Distribution Binding of sunitinib and its primary active metabolite to human plasma protein in in vitro assays was 95% and 90%, respectively, with no apparent concentration dependence.
Sunitinib hat mit 2230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung in das Gewebe hinweist.
The apparent volume of distribution (V/ F) for sunitinib was large – 2230l -, indicating distribution into the tissues.
Metabolisierung Die berechneten In-vitro-Ki-Werte für alle untersuchten CYP-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 und CYP4A9/11) weisen darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolismus von Arzneimitteln, die über diese Enzyme metabolisiert werden können, nicht in klinisch signifikantem Ausmaß hemmen.
Metabolism The calculated in vitro Ki values for all CYP isoforms tested (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 AND CYP4A9/ 11) indicated that sunitinib and its
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass SUTENT die bedeutendsten CYP-Enzyme, einschließlich CYP3A4, weder induziert noch hemmt.
In-vitro studies also indicate that SUTENT neither induces nor inhibits major CYP enzymes, including CYP3A4.
Biotransformation Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, das Cytochrom-P450-Enzym, metabolisiert, wobei ein erster aktiver Metabolit entsteht, der dann weiter durch CYP3A4 abgebaut wird.
Biotransformation Sunitinib is metabolized primarily by CYP3A4, the cytochrome P450 enzyme, which produces its primary active metabolite, which is then further metabolized by CYP3A4.
Nach einer Einmalgabe von SUTENT an gesunde Probanden bewirkte die gleichzeitige Gabe des stark wirksamen CYP3A4-Induktors Rifampicin, eine etwa 56 %ige Verringerung der Cmax und eine 78 %ige Verringerung der AUC0-∞ von Sunitinib.
Concurrent administration of SUTENT with the potent CYP3A4 inducer, rifampin, resulted approximately in 56% and 78% reduction in sunitinib Cmax and AUC0-∞, values respectively, after a single dose of SUTENT in healthy volunteers.
B.
Administration of SUTENT with other inducers of the CYP3A4 family (e. g. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital or Hypericum perforatum, known also as St.
Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder das als Johanniskraut bekannte Hypericum perforatum) kann die Konzentrationen von Sunitinib vermindern.
John’ s Wort) may decrease sunitinib concentrations.
Elimination Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61%) während die renale Elimination von Wirkstoff und Metaboliten 16% einer verabreichten Dosis ausmacht.
Elimination Excretion is primarily via faeces (61%) with renal elimination of drug and metabolites accounting for 16% of the administered dose.
In gepoolten Proben waren diese für 91,5%, 86,4% und 73,8% der Radioaktivität verantwortlich.
Sunitinib and its primary active metabolite were the major drug-related compounds identified in plasma, urine and faeces, representing 91.5%, 86.4% and 73.8% of radioactivity in pooled samples, respectively.
Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten gefunden, im Plasma jedoch nicht.
Minor metabolites were identified in urine and faeces, but generally were not found in plasma.
Die orale Gesamt-Clearance betrug 34 bis 62 l / Stunde.
Total oral clearance (CL/ F) was 34-62 l/ hr.
18 Eingeschränkte Organfunktion Leberinsuffizienz:
Organ Functions impairment Hepatic insufficiency:
Sunitinib und sein primärer Metabolit werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert.
Sunitinib and its primary metabolite are mainly metabolized by the liver.
Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition bei Personen mit leichter bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz nach einer Einmalgabe von SUTENT vergleichbar.
Systemic exposures after a single dose of SUTENT were similar in subjects with mild or moderate (Child-Pugh Class A and B) hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
Bei Personen mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child- Pugh-Klasse C) wurde SUTENT nicht untersucht.
SUTENT was not studied in subjects with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment.
Von den Studien bei Tumorpatienten wurden Patienten mit einem ALT oder AST > 2,5fache des oberen Normalwerts, bzw. > 5fache des oberen Normalwerts, wenn dies auf Lebermetastasen zurückzuführen war, ausgeschlossen.
Studies in cancer patients have excluded patients with ALT or AST > 2.5 x ULN (Upper Limit of Normal) or, if due to liver metastasis, > 5.0 x ULN.
Von den Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 2fache des oberen Normalwerts ausgeschlossen.
No clinical studies have been performed in patients with impaired renal function Studies excluded patients with serum creatinine > 2.0 x ULN.
Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL / F) von Sunitinib durch eine Kreatinin-Clearance im untersuchten Bereich (42 bis 347 ml / min) nicht beeinflusst wird.
Population pharmacokinetic analyses indicated that sunitinib apparent clearance (CL/ F) was not affected by creatinine clearance within the range evaluated (42-347 ml/ min).
80 bis 110 Stunden.
Plasma Pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the elimination half-lives of sunitinib and its primary active desethyl metabolite are approximately 40 - 60 hours, and 80 - 110 hours, respectively.
In einem Dosierungsbereich von 25 mg bis 100 mg nimmt die Fläche unter der Kurve (AUC) und die Cmax dosisproportional zu.
In the dosing ranges of 25 to 100 mg, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and Cmax increase proportionally with dose.
Nach wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib 3- bis 4fach und sein primärer aktiver Metabolit 7- bis 10fach.
With repeated daily administration, sunitinib accumulates 3- to 4-fold and its primary active metabolite accumulates 7- to 10-fold.
Steady-State-Konzentrationen werden von Sunitinib und seinem primären, aktiven Metaboliten innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht.
Steady-state concentrations of sunitinib and its primary active metabolite are achieved within 10 to 14 days.
Nach 14 Tagen liegen die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten zwischen 62,9 und 101 ng / ml was nach präklinischen Daten die Zielkonzentration darstellt, um in vitro die Rezeptor-Phosphorylierung zu hemmen mit dem Ergebnis einer Tumor-Wachstumshemmung in vivo.
By day 14, combined plasma concentrations of sunitinib and is active metabolite are 62.9 - 101 ng/ ml which are target concentrations predicted from preclinical data to inhibit receptor phosphorylation in vitro and result in tumour stasis/ growth reduction in vivo.
Der primäre, aktive Metabolit macht 23 bis 37% der Gesamtexposition aus.
The primary active metabolite comprises 23 to 37% of the total exposure.
Bei den untersuchten Dosierungsregimen wurden weder bei wiederholter täglicher Gabe noch bei wiederholten Behandlungszyklen eine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Sunitinib oder seinem primären, aktiven Metaboliten beobachtet.
No significant changes in the pharmacokinetics of sunitinib or the primary, active metabolite are observed with repeated daily administration or with repeated cycles in the dosing regimens tested.
Bei allen untersuchten Patienten mit soliden Tumoren und den gesunden Probanden war die Pharmakokinetik ähnlich.
The pharmacokinetics were similar in all solid tumour populations tested and in healthy volunteers.
Eine populationspharmakokinetische Analyse demographischer Daten lässt vermuten, dass keine Dosisanpassungen in Bezug auf das Körpergewicht oder den ECOG-Score notwendig sind.
Population pharmacokinetic analyses of demographic data indicate that no dose adjustments are necessary for weight or ECOG score.
Dieser Unterschied erfordert jedoch keine Dosisanpassung.
Available data indicate that females could have about 30% lower apparent clearance (CL/ F) of sunitinib than males: this difference however does not necessitate dose adjustments.
In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten, wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: dem Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), der Nebenniere (Stauung und / oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten), dem hämolymphopoetischen System (Knochenmark-Hypozellularität und lymphoider Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), der Bauchspeicheldrüse (azinöse Zelldegeneration mit Einzelzellnekrose), der Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte Follikelreifung).
16 haemolymphopoietic system (bone morrow hypocelularity, and lymphoid depletion of thymus, spleen, and lymph node), exocrine pancreas (acinar cell degranulation with single cell necrosis), salivary gland (acinar hypertrophy), bone joint (growth plate thickening), uterus (atrophy) and ovaries (decreased follicular development).
Alle Erscheinungen traten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Sunitinib auf.
All findings occurred at clinically relevant sunitinib plasma exposure levels.
Weitere Auswirkungen, die in anderen Studien festgestellt wurden, schlossen eine Verlängerung des QTc-Intervalls, eine Verminderung der LVEF, Hypertrophie der Hypophyse, Tubulusatrophie an den Hoden, Zunahme der mesangialen Zellen in den Nieren, Blutungen im Gastrointestinaltrakt und der Mundschleimhaut und eine Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen ein.
Additional effects, observed in other studies included QTc interval prolongation, LVEF reduction, pituitary hypertrophy, and testicular tubular atrophy, increased mesangial cells in kidney, haemorrhage in GI tract and oral mucosa, and hypertrophy of anterior pituitary cells.
19 der pharmakologischen Wirkung des Sunitinib zusammenhängen.
Changes in the uterus (endometrial atrophy) and bone growth plate (physeal thickening or dysplasia of cartilage) are thought to be related to the pharmacological action of sunitinib.
Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen reversibel.
Most of these findings were reversible after 2 to 6 weeks without treatment.
Genotoxizität Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht.
Genotoxicity The genotoxic potential of sunitinib was assessed in vitro and in vivo.
Nach metabolischer Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bakterien nicht mutagen.
Sunitinib was not mutagenic in bacteria using metabolic activation provided by rat liver.
In humanen Lymphozyten aus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
Sunitinib did not induce structural chromosome aberrations in human peripheral blood lymphocyte cells in vitro.
Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde in vitro in humanen Lymphozytenzellen aus dem peripheren Blut sowohl mit, als auch ohne metabolische Aktivierung beobachtet.
Polyploidy (numerical chromosome aberrations) was observed in human peripheral blood lymphocytes in vitro, both in the presence and absence of metabolic activation.
In vivo war Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen.
Sunitinib was not clastogenic in rat bone marrow in vivo.
Der primäre, aktive Metabolit wurde nicht auf sein genetisches Toxizitätspotenzial hin untersucht.
The major active metabolite was not evaluated for genetic toxicity potential.
Karzinogenität Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Sunitinibmalat durchgeführt.
Carcinogenicity Carcinogenicity studies with sunitinib malate have not been performed.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit beobachtet.
Reproductive and Developmental toxicity No effects on male or female fertility were observed in reproductive toxicity studies.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden bei klinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit in Form von Follikelatresie, Degeneration der Corpora lutea, Veränderungen im Endometrium sowie ein verringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien beobachtet.
However, in repeated- dose toxicity studies performed in rats and monkeys, effects on female fertility were observed in the form of follicular atresia, degeneration of corpora lutea, endometrial changes in the uterus and decreased uterine and ovarian weights at clinically relevant systemic exposure levels.
Bei Ratten wurde bei Plasmakonzentrationen, die um das 18fache über den beim Menschen beobachteten lagen, Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den Hoden, Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata und den Samenbläschen beobachtet.
Effects on male fertility in rat were observed in the form of tubular atrophy in the testes, reduction of spermatozoa in epididimes and colloid depletion in prostate and seminal vesicles at plasma exposure levels 18-fold higher than is observed in clinic.
Bei Ratten zeigte sich eine embryofetale Mortalität bei Plasmakonzentrationen, die um das 5,5fache über den beim Menschen beobachteten lagen, in Form einer signifikanten Verringerung lebender Feten, einer erhöhten Resorptionsrate, einem erhöhten Abgang nach Nidation und einem totalen Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen.
In rats, embryo-foetal mortality was evident as significant reductions in the number of live foetuses, increased numbers of resorptions increased postimplantation loss, and total litter loss in 8 of 28 pregnant females at plasma exposure levels 5.5-fold higher than is observed in clinic.
Bei Kaninchen waren die Gewichtsverluste der trächtigen Uteri und die Verringerung lebender Feten bei Plasmakonzentrationen, die um das 3fache über den beim Menschen beobachteten lagen, auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten Abgang nach Nidation und einen totalen Verlust der Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen zurückzuführen.
In rabbits, reductions in gravid uterine weights and number of live foetuses were due to increases in the number of resorptions, increases in post-implantation loss and complete litter loss in 4 of 6 pregnant females at plasma exposure levels 3-fold higher than is observed in clinic.
Bei Ratten zeigte die Behandlung mit Sunitinib während der Organogenese Auswirkungen auf die Entwicklung in Form einer erhöhten Zahl von fetalen Skelettmissbildungen, die sich hauptsächlich als verzögerte Ossifikation der thorakalen / lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich bei Plasmakonzentrationen, die um das 6fache über den beim Menschen beobachteten lagen.
Sunitinib treatment in rats during organogenesis resulted in developmental effects at ≥ 5 mg/ kg/ day consisting of increased incidence of foetal skeletal malformations, predominantly characterized as retarded ossification of thoracic/ lumbar vertebrae and occurred at plasma exposure levels 6-fold higher than is observed in clinic.
Bei Kaninchen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei Plasmakonzentrationen, die etwa im Bereich der beim Menschen beobachteten lagen, in Form eines verstärkten Auftretens von Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten und Gaumenspalten bei Plasmakonzentrationen, die um das 2,7fache über den beim Menschen beobachteten lagen.
In rabbits, developmental effects consisted of increased incidence of cleft lip at plasma exposure levels approximately equal to that observed in clinic, and cleft lip and cleft palate at plasma exposure levels 2.7-fold higher than is observed in clinic.