pythainlp/thai_wikipedia_clean_20230101 huggingface dataset:
ผลข้างเคียงที่พบในการรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนในการทดลองทางคลินิกโดยมีความชุกมากกว่า 5% และเกิดขึ้นอย่างน้อยสองเท่าของผู้ที่รับยาหลอกรวมทั้งอาการฝันผิดปกติ หลั่งน้ำอสุจิผิดปกติ เบื่ออาหาร วิตกกังวล อ่อนเปลี้ย ท้องร่วง ปากแห้ง อาหารไม่ย่อย อาการไข้ ไร้สมรรถภาพทางเพศ นอนไม่หลับ ความต้องการทางเพศน้อยลง คลื่นไส้ ขวัญอ่อน คอหอยอักเสบ ผื่น โพรงอากาศอักเสบ ง่วงซึม เหงื่อออก สั่น หลอดเลือดขยาย และหาว
ฟลูอ็อกเซทีนมีฤทธิ์กระตุ้นมากที่สุดในบรรดายา SSRI (ซึ่งก็คือ มักจะทำให้นอนไม่หลับและกระวนกระวาย)
และดูเหมือนจะทำให้เกิดปฏิกิริยาทางผิวหนังมากที่สุด (คือ ลมพิษ ผื่น คัน เป็นต้น)
ความผิดปกติทางเพศ.
ความผิดปกติทางเพศ รวมทั้งความต้องการทางเพศน้อยลง ไม่สามารถบรรลุจุดสุดยอด (anorgasmia) ไม่มีน้ำหล่อลื่นในช่องคลอด องคชาตไม่ตอบสนอง (erectile dysfunction) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดเมื่อรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI อื่น ๆ
แม้ว่าผลเบื้องต้นของการทดลองทางคลินิกจะแสดงอัตราที่ค่อนข้างต่ำของความผิดปกติทางเพศ แต่ว่างานศึกษาต่าง ๆ เร็ว ๆ นี้ที่ผู้ตรวจสอบถามถึงเรื่องปัญหาทางเพศโดยตรงแสดงว่าความชุกมีมากกว่า 70%
มีการแจ้งว่าอาการผิดปกติยังดำรงอยู่แม้หลังเลิกใช้ยา แม้ว่าจะเชื่อว่านี้หายาก
ผลข้างเคียงของการหยุดยาฟลูอ็อกเซทีนไม่สามัญและเบา โดยเฉพาะถ้าเทียบกับ paroxetine, venlafaxine, และ fluvoxamine และน่าจะเป็นเพราะระยะครึ่งชีวิต (half-life) ทางเภสัชวิทยาของยาค่อนข้างยาว
กลยุทธ์บริหารอาการหยุดยาที่แนะนำสำหรับยา SSRI อื่น ๆ ก็คือให้ใช้ฟลูอ็อกเซทีนแทน ถ้าการค่อย ๆ ลดขนาดยา SSRI ที่ใช้เบื้องต้นไม่ได้ผล
งานศึกษาอำพรางสองด้านที่มีกลุ่มควบคุมสนับสนุนความเห็นนี้
งานศึกษาหลายงานพบว่า ไม่เกิดผลข้างเคียงเพิ่มขึ้นถ้าหยุดการรักษาฟลูอ็อกเซทีนโดยอำพรางคนไข้เป็นช่วงระยะเวลาสั้น ๆ (4-8 วัน) แล้วให้ยาใหม่ ผลนี้เข้ากับทฤษฎีว่าร่างกายกำจัดยาออกอย่างช้า ๆ
เทียบกับผลข้างเคียงที่มากกว่าถ้าหยุดยา sertraline และมากกว่าอย่างสำคัญถ้าหยุดยา paroxetine
ตามรายงานทบทวนหลักฐานปี 2550 ฟลูอ็อกเซทีนมีปัญหาชุกน้อยที่สุดเพราะหยุดยาในบรรดายาแก้ซึมเศร้ารวมทั้ง paroxetine และ venlafaxine
ในปี 2550 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) บังคับให้ยาแก้ซึมเศร้าทุกชนิดแสดงป้ายเตือนว่า ยาอาจเพิ่มความเสี่ยงการฆ่าตัวตายสำหรับคนที่อายุต่ำกว่า 25 ปี
ซึ่งมีเหตุจากการวิเคราะห์ทางสถิติของกลุ่มผู้เชี่ยวชาญขององค์การ 2 กลุ่มที่ทำงานเป็นอิสระจากกันและกันที่พบว่า มีความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้น 2 เท่าในเด็กและวัยรุ่น และเพิ่มขึ้น 1.5 เท่าในกลุ่มคนอายุ 18-24 ปี และน้อยลงสำหรับคนอายุมากกว่า 24 และน้อยลงกว่าอย่างสำคัญในกลุ่มคนอายุมากกว่า 65
ศาสตราจารย์จิตเวชที่มหาวิทยาลัยโคลัมเบียท่านหนึ่ง (Donald Klein) คัดค้านความเห็นนี้โดยให้ข้อสังเกตว่าความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตาย ไม่ใช่เป็นตัวแทนการฆ่าตัวตายสำเร็จที่ดี ดังนั้น จึงยังเป็นไปได้ที่ยาแก้ซึมเศร้าอาจป้องกันการฆ่าตัวตายสำเร็จจริง ๆ แม้ว่าจะเพิ่มความคิดและพฤติกรรม
แต่ว่า ข้อมูลที่มีเกี่ยวกับฟลูอ็อกเซทีนจะน้อยกว่ายาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ โดยทั่วไป
เพื่อที่จะได้ผลดังที่ว่า FDA ต้องรวมผลการทดลอง 295 งานสำหรับยาแก้ซึมเศร้า 11 อย่างเพื่อที่จะได้ผลที่มีนัยสำคัญทางสถิติ
แต่ถ้าพิจารณาต่างหาก ฟลูอ็อกเซทีนในเด็กเพิ่มโอกาสความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตายโดย 50%
และในผู้ใหญ่ลดโอกาสโดย 30%
โดยคล้ายคลึงกัน องค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency ตัวย่อ MHRA) ทำการวิเคราะห์ในเด็กและวัยรุ่นที่ทานฟลูอ็อกเซทีนเทียบกับยาหลอก แล้วพบว่าโอกาสเสี่ยงเกี่ยวกับการฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้นโดย 50% แม้จะยังไม่ถึงนัยสำคัญทางสถิติ
และว่าในผู้ใหญ่ ฟลูอ็อกเซทีนไม่เปลี่ยนอัตราการทำร้ายตัวเองและลดความคิดการฆ่าตัวตายถึง 50% โดยมีนัยสำคัญทางสถิติ
เมื่อทานยาเกิน ผลลบที่พบบ่อยครั้งที่สุดรวมทั้ง
ปฏิสัมพันธ์กับสารอื่น.
ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine ยับยั้งไอโซไซม์หลายอย่างของระบบ cytochrome P450 ที่มีส่วนในกระบวนการเมแทบอลิซึมของยา
ทั้งสองเป็นสารยับยั้งที่มีฤทธิ์สูงต่อเอนไซม์ CYP2D6 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ใช้ในกระบวนการเมแทบอลิซึมของยาทั้งสองเองด้วย ต่อเอนไซม์ CYP2C19 และมีฤทธิ์อ่อนจนถึงปานกลางต่อเอนไซม์ CYP2B6 และ CYP2C9
ในสัตว์เป็น (in vivo) ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine ไม่มีผลต่อการทำงานของเอนไซม์ CYP1A2 และ CYP3A4
ยาทั้งสองยังยับยั้งการทำงานของโปรตีน P-glycoprotein ซึ่งเป็นโปรตีนขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (membrane transport protein) ที่มีบทบาทสำคัญในการขนส่ง การสร้างและสลายยา และดังนั้น ซับสเตรตของ P-glycoprotein เช่นยาแก้ท้องร่วง loperamide อาจจะมีฤทธิ์แรงขึ้น
ผลที่กว้างขวางต่อวิถีเมแทบอลิซึมของยาในร่างกายเช่นนี้ สร้างโอกาสที่ยาจะมีปฏิสัมพันธ์กับยาสามัญอื่น ๆ มากมาย
ควรจะเลี่ยงใช้ยาเมื่อคนไข้กำลังทานยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินอย่างอื่น ๆ ด้วย เช่น monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, methamphetamine, methylenedioxymethamphetamine (MDMA), triptan, buspirone, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, และยา SSRI อื่น ๆ เนื่องจากโอกาสเกิดอาการเซโรโทนินเป็นพิษ
นอกจากนั้นแล้ว ยังมีโอกาสปฏิสัมพันธ์กับยายึดโปรตีนอื่น ๆ เพราะฟลูอ็อกเซทีนอาจกำจัดยาดังกล่าวจากพลาสมาของเซลล์ หรือฟลูอ็อกเซทีนอาจถูกกำจัดโดยนัยตรงกันข้าม และดังนั้นจะเพิ่มความเข้มข้นของฟลูอ็อกเซทีนหรือยาที่ว่าในซีรัมของเลือด
ฟลูอ็อกเซทีนเป็นสารยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่โดยเฉพาะของเซลล์ประสาท (selective serotonin reuptake inhibitor ตัวย่อ SSRI) แต่ไม่ยับยั้งนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีนในปริมาณที่ใช้เพื่อรักษา
ดังนั้น เมื่อเซลล์ประสาทปล่อยเซโรโทนินออก สารจะดำรงอยู่นานกว่าเพราะการนำไปใช้ใหม่ (reuptake) เกิดความล่าช้า
แต่การให้ยาเป็นจำนวนมากในหนู จะเพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีนอย่างสำคัญในไซแนปส์
ดังนั้น โดพามีนและนอร์เอพิเนฟรินอาจมีส่วนในฤทธิ์ลดความซึมเศร้าของฟลูอ็อกเซทีนในมนุษย์เมื่อใช้เกินขนาดรักษา (60-80 มก.)
ผลที่ว่านี่อาจจะอำนวยโดยตัวรับ 5HT2C ซึ่งฟลูอ็อกเซทีนในระดับเข้มข้นกว่าจะมีฤทธิ์ยับยั้ง
ฟลูอ็อกเซทีนเพิ่มความเข้มข้นของนิวโรสเตอรอยด์ allopregnanolone ที่ไหลเวียนในสมองและมีศักยภาพเพิ่มการทำงานของตัวรับ GABAA (โดยทำงานเป็น GABAA receptor positive allosteric modulator ตัวย่อ GABAA PAM) ในระบบประสาท
ความซึมเศร้าสัมพันธ์กับระดับ allopregnanolone ที่ลดลงในน้ำไขสันหลัง (cerebrospinal fluid)
และดังนั้น สาร GABAA PAM จึงอาจมีผลต่อความซึมเศร้า
Norfluoxetine ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์หลักของฟลูอ็อกเซทีน ให้ผลคล้ายกันต่อระดับ allopregnanolone ที่เพิ่มขึ้นในสมองหนู
ฟลูอ็อกเซทีนยังเป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ acid sphingomyelinase ซึ่งเป็นตัวควบคุมระดับ ceramide ที่สำคัญ โดยอำนวยการสร้าง ceramide จาก sphingomyelin ซึ่งเป็นกระบวนการที่สันนิษฐานว่ามีผลต่อความซึมเศร้า
ฟลูอ็อกเซทีนยังออกฤทธิ์เป็นตัวทำการของตัวรับ σ1 (σ1-receptor) โดยมีฤทธิ์แรงกว่า citalopram แต่น้อยกว่า fluvoxamine แม้ว่า ความสำคัญของฤทธิ์นี้ยังไม่ชัดเจน
ฟลูอ็อกเซทีนยังมีฤทธิ์ปิดช่องไอออน anoctamin-1 ซึ่งเป็นช่องไอออนสำหรับคลอไรด์ที่เริ่มการทำงานโดยแคลเซียม (calcium-activated chloride channel)
นอกจากนั้นแล้ว ในระดับความเข้มข้นสูง ตัวฟลูอ็อกเซทีนเองก็ยังเป็นตัวเพิ่มการทำงานแบบ positive allosteric modulator ของตัวรับ GABAA และ norfluoxetine ก็เช่นกันแต่มีฤทธิ์แรงกว่า ซึ่งอาจมีผลสำคัญทางคลินิก
และในระดับความเข้มข้นคล้าย ๆ กัน ก็เป็นตัวยับยั้งช่องไอออนจำนวนหนึ่งรวมทั้ง nicotinic acetylcholine receptor และ 5-HT3 receptor ด้วย
สภาพพร้อมใช้ทางชีวภาพของฟลูอ็อกเซทีนค่อนข้างสูง (72%) และความเข้มข้นสูงสุดในเลือดเกิดขึ้นภายใน 6-8 ชม. เป็นยาที่ยึดกับโปรตีนพลาสมาได้ดี โดยมากกับแอลบูมิน และไกลโคโปรตีน α1
ฟลูอ็อกเซทีนจะสลายในตับโดยอาศัย isoenzyme ของระบบ cytochrome P450 รวมทั้งเอนไซม์ CYP2D6
บทบาทของ CYP2D6 ในเมแทบอลิซึมของฟลูอ็อกเซทีนอาจสำคัญทางคลินิก เพราะว่าการทำงานของเอนไซม์นี้มีความแตกต่างทางพันธุกรรมมากในบุคคลต่าง ๆ
CYP2D6 เป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยนฟลูอ็อกเซทีนเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์เดียวของยา ซึ่งก็คือ norfluoxetine
ทั้งฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine เป็นตัวยับยั้งฤทธิ์แรงต่อเอนไซม์ CYP2D6
เพราะร่างกายกำจัดฟลูอ็อกเซทีนและเมแทบอไลต์ norfluoxetine ได้ช้ามาก จึงทำให้ยาแตกต่างจากยาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ
คือ เมื่อทานได้สักระยะหนึ่งฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine จะยับยั้งเมแทบอลิซึมของตนเอง ดังนั้นระยะครึ่งชีวิตในการกำจัดฟลูอ็อกเซทีนในขนาดที่ใช้รักษาจะเปลี่ยนไปจาก 1 วันไปเป็น 3 วันในเบื้องต้น และไปเป็น 4-6 วันหลังจากทานเป็นระยะเวลานาน
และโดยคล้าย ๆ กัน ครึ่งชีวิตในการกำจัด norfluoxetine จะยาวขึ้นเป็น 16 วัน หลังจากทานเป็นระยะเวลายาว
ดังนั้น ทั้งความเข้มข้นของยาและเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์ของยาในเลือดจะเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ในช่วง 2-3 สัปดาห์แรกของการรักษา และความเข้มข้นเสถียรจะถึงก็ต่อเมื่อหลังจากทานเป็นเวลา 4 อาทิตย์
นอกจากนั้นแล้ว ความเข้มข้นของยาและเมแทบอไลต์จะสูงขึ้นเรื่อย ๆ ตลอดอย่างน้อย 5 สัปดาห์แรกหลังจากเริ่มรักษา
ซึ่งหมายความว่า ประโยชน์ที่จะได้จากขนาดยาที่ให้ในปัจจุบันจะไม่สมบูรณ์อย่างน้อย 1 เดือนหลังจากเริ่มยา
ยกตัวอย่างเช่น ในงานศึกษา 6 สัปดาห์งานหนึ่ง เวลามัธยฐานที่คนไข้จะตอบสนองอย่างคงเส้นคงวาก็คือ 29 วัน
โดยนัยเดียวกัน การกำจัดยาโดยสิ้นเชิงอาจจะต้องใช้เวลาหลายอาทิตย์
คือ ในอาทิตย์แรกหลังจากเลิก ความเข้มข้นของยาในสมองลดลงเพียงแค่ 50%
ระดับ norfluoxetine ในเลือด 4 อาทิตย์หลังจากเลิกยาอยู่ที่ประมาณ 80% ของระดับที่วัดได้หลังจากเริ่มการรักษา 1 อาทิตย์ และหลังจาก 7 อาทิตย์ที่เลิก ก็ยังสามารถตรวจจับ norfluoxetine ในเลือดได้อยู่
การวัดในของเหลวร่างกาย.
ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine สามารถวัดได้ในเลือด พลาสมา หรือซีรัมเพื่อตรวจตราการรักษา เพื่อยืนยันวินิจฉัยว่าเป็นพิษในคนไข้ที่เข้าโรงพยาบาล หรือเพื่อช่วยชันสูตรศพ
คือ ความเข้มข้นของยาในเลือดหรือในพลาสมาปกติอยู่ระหว่าง 50-500 μg/L สำหรับคนไข้ที่ใช้ยารักษาโรคซึมเศร้า, 900-3000 μg/L สำหรับผู้รอดชีวิตจากการได้ยาเกิน, และ 1000-7000 μg/L สำหรับเหยื่อที่ได้รับขนาดถึงตาย
ความเข้มข้นของ Norfluoxetine ประมาณเท่ากับฟลูอ็อกเซทีนในช่วงการรักษาระยะยาว แต่อาจจะน้อยกว่ามากถ้าได้ยาเกิน เพราะจะใช้เวลาอย่างน้อย 1-2 อาทิตย์กว่าเมแทบอไลต์จะถึงจุดสมดุล
ในปี 2553 มีการให้ยา 24.4 ล้านชุดสำหรับยาสามัญฟลูอ็อกเซทีนในประเทศสหรัฐอเมริกา (ประชากร 309 ล้านคน คือ ~7.9% ของประชากร)
ทำให้เป็นยาแก้ซึมเศร้านิยมเป็นอันดับ 3 ต่อจาก sertraline และ citalopram
ในปี 2554 มีการให้ยา 6 ล้านชุดในสหราชอาณาจักร (ประชากร 63 ล้านคน คือ ~9.5% ของประชากร)
งานที่นำไปสู่การค้นพบฟลูอ็อกเซทีนเริ่มที่บริษัท Eli Lilly and Company ในปี พ.ศ. 2513
เป็นสมัยที่สารต้านฮิสทามีน "ไดเฟนไฮดรามีน" รู้กันว่ามีคุณสมบัติแก้ความซึมเศร้าบางอย่าง
ดังนั้น ผู้วิจัยจึงสังเคราะห์สารอนุพันธุ์เป็นโหล ๆ จาก 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับไดเฟนไฮดรามีน
ต่อมา โดยหวังว่าจะพบสารอนุพันธ์ที่ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ (reuptake) โดยเฉพาะ
นักวิทยาศาสตร์ของบริษัทคือ ดร. เดวิด ที วอง (ผู้ได้รับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลในปี 2554) เสนอที่จะทดสอบสารอนุพันธุ์นอกกาย (in vitro) ว่าเป็นตัวยับยั้งเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีนหรือไม่
การทดสอบบรรดาสารสังเคราะห์ที่ทำในปี 2515
แสดงว่า สารประกอบที่ภายหลังตั้งชื่อว่าฟลูอ็อกเซทีนมีฤทธิ์มากที่สุดและเป็นตัวยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่โดยเฉพาะ
ซึ่ง ดร. วองตีพิมพ์บทความแรกในปี 2517
และในปีต่อมา ยาก็ได้รับชื่อเป็นทางการและบริษัทได้ตั้งชื่อการค้าว่าโปรแซ็ก
ในปี 2520 บริษัทในเครือข่าย (Dista Products Company) จึงยื่นคำขอเพื่อทดลองฟลูอ็อกเซทีนทางคลินิกระยะที่ 1 ต่อ FDA
ฟลูอ็อกเซทีนเริ่มวางตลาดประเทศเบลเยียมในปี 2529
ส่วนในสหรัฐ FDA อนุมัติให้ขายยาในปลายปี 2530
ซึ่งเดือนหนึ่งจากนั้น บริษัทก็เริ่มวางตลาด และภายใน 1 ปี ยอดขายโปรแซ็กต่อปีในสหรัฐได้ถึง 350 ล้านดอลลาร์สหรัฐ
และในที่สุด ถึงยอดสูงสุดที่ 2,600 ล้านเหรียญต่อปี
บริษัทได้ใช้กลยุทธ์ยืดอายุสิทธิบัตรของยาหลายอย่าง รวมทั้งสูตรยาที่ออกฤทธิ์ยืดเวลาและเริ่มการทดลองทางคลินิกเพื่อทดสอบประสิทธิผลและความปลอดภัยของฟลูอ็อกเซทีนในภาวะความละเหี่ยก่อนระดู (premenstrual dysphoric disorder ตัวย่อ PMDD) โดยเปลี่ยนชื่อการค้าเป็น ซาราเฟ็ม หลังจากที่ได้อนุมัติจาก FDA ในปี 2543
แต่นักวิจัยอื่น (ศ. ดร. Richard Wurtman ที่ MIT) เป็นผู้ริเริ่มใช้ฟลูอ็อกเซทีนเพื่อรักษา PMDD และต่อมาขายสิทธิบัตรให้กับบริษัท
เพื่อป้องกันยอดขายที่ได้จากฟลูอ็อกเซทีน บริษัทได้สู้ความในศาลเพื่อป้องกันสิทธิกับบริษัทผลิตยาสามัญหนึ่งเป็นเวลา 5 ปี ซึ่งต่อมาได้แพ้ความในการยืดอายุสิทธิบัตรทุกกรณียกเว้นซาราเฟ็ม ทำให้ผู้ผลิตยาสามารถผลิตยาสามัญได้เริ่มตั้งแต่ปลายปี 2544
เมื่อสิทธิบัติรของบริษัทหมดอายุ
การแข่งขันจากยาสามัญได้ลดยอดขายฟลูอ็อกเซทีนของบริษัทโดย 70% ภายในสองเดือน
ในปี 2543 บริษัทลงทุนคาดว่า ยอดขายต่อปีของซาราเฟ็มอาจถึง 250 ล้านเหรียญต่อปี
เมื่อยอดขายถึง 85 ล้านเหรียญต่อปีในปี 2545 บริษัทได้ขายทรัพย์สินเกี่ยวกับยาในราคา 295 ล้านดอลลาร์สหรัฐให้บริษัทอื่นที่ชำนาญในยาโรคผิวหนังและสุขภาพหญิงโดยที่มีแผนกขายติดต่อกับนรีแพทย์โดยตรง ซึ่งนักวิเคราะห์เห็นว่าสมเหตุผลเพราะว่ายอดขายต่อปีไม่สำคัญพอต่อบริษัท Eli Lilly แต่สำคัญพอสำหรับบริษัทอื่น
ถึงกระนั้น การวางตลาดซาราเฟ็มได้ทำชื่อเสียงของบริษัทให้เสียหายเป็นบางส่วน
คือ เกณฑ์วินิจฉัยของ PMDD เป็นเรื่องสร้างความขัดแย้งเริ่มตั้งแต่เสนอในปี 2530 และมีเสียงวิพากษ์วิจารณ์ถึงบทบาทของบริษัทในการรักษาเกณฑ์นี้ไว้ในภาคผนวกของหนังสือคู่มือ DSM-IV-TR ปี 2543 ซึ่งบริษัทได้เริ่มเจรจาตั้งแต่ปี 2541
คือบริษัทถูกวิจารณ์ว่า ประดิษฐ์โรคเพื่อจะหารายได้
ไม่พยายามสร้างนวัตกรรม แต่เพียงพยายามรักษารายได้จากยาที่มีอยู่แล้ว
นอกจากนั้นแล้ว FDA และกลุ่มอื่น ๆ ที่สนใจในเรื่องสุขภาพหญิงยังวิจารณ์เรื่องการวางตลาดซาราเฟ็มอย่างดุเดือดเกินไปเมื่อเริ่ม
โดยโฆษณาทางทีวีแสดงหญิงที่กลุ้มใจถามตัวเองว่าตนมี PMDD หรือไม่
โดยวันที่ 2 เมษายน 2553 ฟลูอ็อกเซทีนเป็นหนึ่งในยาแก้ซึมเศร้า 4 อย่างที่สำนักงานบริหารการบินแห่งชาติสหรัฐอนุญาตให้นักบินทานได้ ยาอื่นที่อนุญาตรวมทั้ง sertraline, citalopram, และ escitalopram
ผลต่อสิ่งแวดล้อม.
มีงานวิจัยเกี่ยวกับผลที่เป็นไปได้ของยาต่อชีวิตสัตว์ทะเล
องค์กรต่าง ๆ รวมทั้งสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA)
หรือวิทยาลัยแพทย์อเมริกัน (ACP)
ไม่ได้กำหนดว่าความรุนแรงเป็นผลข้างเคียงอย่างหนึ่งของยาประเภท SSRI
และโดยคล้าย ๆ กัน ทั้งองค์การอนามัยโลกและสมาคมจิตเวชยุโรป (AEP) ไม่ได้กำหนดว่าความรุนแรงเป็นผลข้างเคียง
ดังนั้น งานศึกษาแบบ Case series ในเรื่องนี้ถูกคัดค้านว่ามีปัญหาเรื่อง "confounding by indication" ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่ผู้เขียนแสดงภาวะของโรคว่าเป็นผลของการรักษา
ส่วนงานศึกษาแบบอื่น ๆ รวมทั้งการทดลองทางคลินิกที่สุ่มจัดกลุ่มคนไข้และงานศึกษาแบบสังเกต เสนอว่า ฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI อย่างอื่นอาจช่วยลดแนวโน้มความรุนแรง
การทดลองทางคลินิกที่สุ่มจัดกลุ่มคนไข้ที่ทำโดยองค์การกระทรวงสาธารณสุขสหรัฐ (US National Institutes for Mental Health) พบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดความรุนแรงในบ้านของคนติดเหล้าที่ประวัติมีพฤติกรรมเช่นนั้น
ส่วนงานที่สองทำโดยมหาวิทยาลัยชิคาโกพบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดพฤติกรรมก้าวร้าวในคนไข้ที่มีความผิดปกติแบบก้าวร้าวเป็นครั้งคราว
และมีงานทดลองทางคลินิกที่พบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดพฤติกรรมก้าวร้าวในคนไข้ความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบก้ำกึ่ง (BPD)
ผลงานเหล่านี้มีหลักฐานโดยอ้อมจากงานอื่น ๆ ด้วยที่แสดงว่า ยา SSRI อื่น ๆ ลดความรุนแรงและพฤติกรรมก้าวร้าวได้
งานวิจัยหนึ่ง (ของ National Bureau of Economic Research) ที่ตรวจการใช้ยาแก้ซึมเศร้าและอัตราอาชญากรรมในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1990 พบว่า การสั่งยาแก้ซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับอัตราอาชญากรรมรุนแรงที่ลดลง
แม้จะมีหลักฐานคัดค้านดังที่ว่า แต่จิตแพทย์ชาวอังกฤษ นพ. เดวิด ฮีลลี ที่มหาวิทยาลัยแบงกอร์และกลุ่มปฏิบัติการเพื่อสิทธิคนไข้ ก็ได้รวบรวมกรณีรายงานผู้ป่วยของบุคคลที่ทานยาฟลูอ็อกเซทีนและ SSRI อื่นแล้วทำความรุนแรง
แล้วอ้างว่า ยาเหล่านี้มีแนวโน้มทำให้บุคคลบางพวกทำความรุนแรง
ฟลูอ๊อกซิติน
ฟลูอ็อกซิติน
โปรแซก
โปรแซ็ก
ซาราเฟม
ซาราเฟ็ม
แนวคิดวิวัฒนาการเกี่ยวกับความซึมเศร้า
แนวคิดวิวัฒนาการเกี่ยวกับความซึมเศร้า  เป็นความพยายามของนักจิตวิทยาเชิงวิวัฒนาการที่จะใช้ทฤษฎีวิวัฒนาการเพื่อเข้าใจปัญหาของความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorder)
คือ แม้ว่าความซึมเศร้าจะพิจารณาว่าเป็นการทำหน้าที่ผิดปกติของร่างกาย แต่ว่า มันไม่ได้เพิ่มขึ้นตามอายุเหมือนกับความผิดปกติทางกายอื่นมักจะเป็น
ดังนั้น นักวิจัยบางพวกจึงสันนิษฐานว่า ความผิดปกติมีรากฐานทางวิวัฒนาการ เหมือนกับทฤษฎีทางวิวัฒนาการของโรคอื่น ๆ รวมทั้งโรคจิตเภทและโรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียว
แต่ว่าจิตวิทยาและจิตเวชโดยทั่วไปไม่ยอมรับคำอธิบายทางวิวัฒนาการของพฤติกรรม และดังนั้น คำอธิบายต่อไปนี้จึงเป็นเรื่องขัดแย้ง
โรคซึมเศร้าเป็นเหตุความพิการระดับแรก ๆ ทั่วโลก และในปี 2543 เป็นภาระโรค (ตาม DALY) เป็นอันดับ 4 ในบรรดาโรคต่าง ๆ และเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญต่อการฆ่าตัวตาย จึงเข้าใจได้ว่าทำไมโรคซึมเศร้าจึงจัดเป็นโรค คือเป็นการทำหน้าที่ผิดปกติที่สำคัญของสมอง
แต่ว่า ในกรณีโดยมาก อัตราความผิดปกติของอวัยวะต่าง ๆ จะเพิ่มขึ้นตามอายุ โดยมีอัตราต่ำในวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่ต้น ๆ และมีอัตราสูงสุดในคนสูงวัย.
รูปแบบเช่นนี้เข้ากับทฤษฎีทางวิวัฒนาการเกี่ยวกับการมีอายุมากขึ้น ซึ่งสมมุติว่า การคัดลักษณะสืบสายพันธุ์ที่ทำงานผิดปกติออกโดยธรรมชาติ จะลดลงตามอายุ เพราะว่ามีโอกาสน้อยลงเรื่อย ๆ ที่จะรอดชีวิตและมีอายุมากขึ้น
ตรงข้ามกับรูปแบบเช่นนี้ ความชุกของโรคซึมเศร้าสูงในทุกกลุ่มอายุ รวมทั้งวัยรุ่นและผู้ใหญ่วัยต้นที่สุขภาพอย่างอื่นดีทุกอย่าง
ยกตัวอย่างเช่น งานศึกษาประชากรสหรัฐงานหนึ่งพบว่า ความชุกในระหว่าง 12 เดือนของโรคสูงสุดในช่วงอายุที่ต่ำสุด คือ ระหว่าง 15-24 ปี
ความชุกระดับสูงของโรคซึมเศร้ายังเป็นเรื่องแปลกเทียบกับความชุกของความปัญญาอ่อน โรคออทิซึม และโรคจิตเภท ซึ่งมีความชุกเป็น 1 ใน 10 หรือน้อยยิ่งกว่านั้นเทียบกับโรคซึมเศร้า
ความสามัญและความคงยืนของลักษณะสืบสายพันธุ์เช่นกับโรคซึมเศร้าที่มีผลลบมากในเบื้องต้นของชีวิตเป็นเรื่องยากที่จะอธิบาย
แม้ว่าอัตราโรคติดเชื้อก็สูงในเยาวชนเหมือนกัน แต่ว่าโรคซึมเศร้าเชื่อว่าไม่ได้เกิดจากการติดเชื้อ
จิตวิทยาเชิงวิวัฒนาการ และการประยุกต์ใช้ในการแพทย์เชิงวิวัฒนาการ เสนอว่า พฤติกรรมและสภาพจิตรวมทั้งสภาวะที่ดูเหมือนจะเป็นโทษเช่นความซึมเศร้า อาจจะเป็นการปรับตัวที่มีประโยชน์ของบรรพบุรุษมนุษย์ ซึ่งช่วยเพิ่มความเหมาะสมของบุคคลหรือว่าของญาติ เช่น มีการอ้างว่า ความซึมเศร้าชั่วชีวิตของอดีตประธานาธิบดีสหรัฐ อับราฮัม ลินคอล์น เป็นแหล่งความชาญฉลาดและความเข้มแข็งของเขา มีกระทั่งนักวิชาการที่อ้างว่า "เราไม่ได้หมายให้มีความสุขเป็นปกติตามธรรมชาติ" และดังนั้น ภาวะความซึมเศร้าจึงเป็นเรื่องปกติทางวิวัฒนาการ
สมมติฐานดังต่อไปนี้พยายามกำหนดประโยชน์ของความซึมเศร้าที่มีค่าสูงกว่าความเสียหายของมัน
แต่ว่า สมมติฐานเหล่านี้ไม่ใช่ว่าต้องเข้ากันได้ และอาจจะอธิบายลักษณะ เหตุ และอาการของโรคซึมเศร้าต่าง ๆ กัน
สมมติฐานความเจ็บปวดทางใจ (Psychic pain hypothesis).
เหตุผลหนึ่งที่เชื่อว่าความซึมเศร้าเป็นโรคก็คือว่า มันเป็นเหตุของความเจ็บปวดและความเครียดทางใจอย่างยิ่ง
แต่ความเจ็บปวดทางกายก็เป็นทุกข์เหมือนกัน ถึงกระนั้น มันก็ยังมีหน้าที่ทางวิวัฒนาการคือบอกสิ่งมีชีวิตว่า มันกำลังได้รับความเสียหาย เพื่อจูงใจให้ออกจากสถานการณ์นั้น และเรียนรู้เพื่อหลีกเลี่ยงสถานการณ์ที่ก่อความเสียหายในอนาคต
ตามสมมติฐานความเจ็บปวดทางใจ อารมณ์ซึมเศร้าคล้ายกับความเจ็บปวดทางกาย คือ มันบอกผู้ที่มีว่า สถานการณ์ปัจจุบันเช่นการเสียเพื่อน เป็นภัยต่อความเหมาะสมทางชีวภาพ
ซึ่งจะจูงใจผู้ที่มีให้หยุดกิจกรรมที่นำมาสู่สถานการณ์เช่นนี้ และถ้าเป็นไปได้ ให้เรียนรู้หลีกเลี่ยงสถานการณ์เช่นเดียวกันในอนาคต
ผู้สนับสนุนแนวคิดนี้มักจะเพ่งความสนใจไปที่อารมณ์หดหู่/ซึมเศร้า และพิจารณาโรคซึมเศร้าว่าเป็นส่วนสุดของอารมณ์ที่ทำหน้าที่ผิดปกติ และไม่ใช่เป็นลักษณะพิเศษที่ต่างหากจากอารมณ์ซึมเศร้า
เพราะว่า นอกจากภาวะสิ้นยินดี ความเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้อื่นรวมทั้งการเคลื่อนไหวช้า การรับประทานและการนอนผิดปกติ การสูญอารมณ์ทางเพศ ล้วนแต่เป็นลักษณะการตอบสนองต่อความเจ็บปวดทางกายด้วย
ในคนซึมเศร้า เขตสมองที่มีบทบาทรับรู้ความเจ็บปวดทางกาย เช่น anterior cingulate cortex และ prefrontal cortex ข้างซ้าย จะทำงานมากขึ้น
ซึ่งทำให้สมองสามารถแสดงความคิดแบบลบที่เป็นนามธรรม เสมือนกับตัวก่อความเครียดทางกายต่อส่วนอื่น ๆ ของสมอง
แบบจำลองหยุดพฤติกรรม (Behavioral shutdown model).
แบบจำลองหยุดพฤติกรรม (Behavioral shutdown model) อ้างว่า ถ้าสิ่งมีชีวิตเผชิญหน้ากับความเสี่ยงหรือค่าใช้จ่ายที่สูงกว่ารางวัลที่ได้จากกิจกรรมนั้น ๆ กลยุทธ์ทางวิวัฒนาการที่ดีที่สุดอาจจะเป็นการถอนตัวออกจากสถานการณ์นั้น ๆ
แบบจำลองนี้เสนอว่าความเจ็บปวดทางใจ โดยเหมือนกับความเจ็บปวดทางกาย ทำหน้าที่ให้มีการปรับตัวที่มีประโยชน์
อารมณ์ไม่ดีต่าง ๆ รวมทั้ง ความผิดหวัง ความเศร้า ความโศก ความกลัว ความวิตกกังวล ความโกรธ และความรู้สึกผิดอธิบายว่าเป็น "กลยุทธ์ทางวิวัฒนาการที่ช่วยให้ระบุและหลีกเลี่ยงปัญหาเฉพาะอย่าง ๆ โดยเฉพาะในเรื่องทางสังคม"
ความซึมเศร้ามีลักษณะสัมพันธ์กับภาวะสิ้นยินดีและการไม่มีแรง
และผู้ที่มีจะเลี่ยงทำอะไรเสี่ยง และมองอะไรในเชิงลบในแง่ร้ายมากกว่า เพราะว่าต้องป้องกันความเสียหายเพิ่มขึ้น
แม้ว่าแบบจำลองนี้จะมองความซึมเศร้าว่าเป็นปฏิกิริยาแบบปรับตัว แต่ไม่ได้แสดงว่า เป็นประโยชน์ในสังคมทุกวันนี้
และแสดงว่า วิธีการรักษาความซึมเศร้าแก้อาการแทนเหตุ และจำเป็นต้องแก้ปัญหาสังคมที่เป็นเหตุ
ปรากฏการณ์ที่สัมพันธ์กับแบบจำลองนี้ก็คือ ความรู้สึกว่าทำอะไรไม่ได้แบบเรียนรู้ (learned helplessness)
ในสัตว์ทดลอง การมีประสบการณ์สูญการควบคุมหรือพยากรณ์เหตุการณ์ได้ มีผลเป็นสภาวะที่คล้ายกับโรคซึมเศร้าในมนุษย์
ซึ่งก็คือ ถ้าตัวก่อความเครียดที่ควบคุมไม่ได้และหยุดไม่ได้ เกิดขึ้นซ้ำ ๆ เป็นระยะเวลาเพียงพอ หนูทดลองจะมีลักษณะรู้สึกว่าทำอะไรไม่ได้แบบเรียนรู้ ซึ่งแชร์ลักษณะทางพฤติกรรมและทางจิตกับความซึมเศร้าในมนุษย์
สัตว์ทดลองจะไม่พยายามรับมือกับปัญหา แม้ว่าจะย้ายให้ไปอยู่ในสิ่งแวดล้อมใหม่ที่ไร้ตัวก่อความเครียด
และถ้าจะพยายามนาน ๆ ครั้งเพื่อรับมือปัญหาที่สำเร็จผลในสถานการณ์ใหม่ ตัวขัดขวางทางความรู้คิดที่คงยืนโดยระยะยาวจะป้องกันไม่ให้เห็นการกระทำนั้นว่ามีประโยชน์ และกลยุทธ์การรับมือเช่นนั้นก็จะไม่ทำนาน
จากมุมมองทางวิวัฒนาการ ความรู้สึกว่าทำอะไรไม่ได้แบบเรียนรู้ช่วยเก็บแรงไว้ ซึ่งช่วยเมื่อมนุษย์อยู่ในสถานการณ์ที่ควบคุมไม่ได้ เช่นความเจ็บป่วย หรือฤดูแล้ง
แต่ว่า สำหรับมนุษย์ปัจจุบันที่ความซึมเศร้าปรากฏเหมือนความรู้สึกว่าทำอะไรไม่ได้แบบเรียนรู้ ก็จะปรากฏเป็นการเสียแรงจูงใจและการบิดเบือนด้านชีวิตที่ควบคุมไม่ได้ด้านหนึ่งให้กลายเป็นตัวแทนของชีวิตทุกด้าน เป็นเรื่องเหตุที่มีจริง ๆ กับผลทางใจที่ไม่สมเหตุผล
สมมติฐานการครุ่นคิดเพื่อวิเคราะห์ (Analytical rumination hypothesis).
สมมติฐานนี้เสนอว่า ความซึมเศร้าเป็นการปรับตัวที่ให้ตั้งความใส่ใจสนใจต่อปัญหาที่ซับซ้อนเพื่อจะวิเคราะห์และแก้ไข
วิธีหนึ่งที่ความซึมเศร้าเพิ่มความสนใจในปัญหา ก็คือก่อความครุ่นคิด
ความซึมเศร้าทำให้เกิดการทำงานใน ventrolateral prefrontal cortex (PFC ส่วนล่างด้านข้าง) ฝั่งซ้าย ซึ่งเพิ่มการควบคุมการใส่ใจ และรักษาข้อมูลเกี่ยวกับปัญหาในความจำใช้งาน (working memory)
และดังนั้น คนซึมเศร้าจึงครุ่นคิดพิจารณาถึงเหตุผลของปัญหาปัจจุบัน
ความรู้สึกผิดหรือเสียดายที่สัมพันธ์กับความซึมเศร้าก็ทำให้พิจารณาและวิเคราะห์เหตุการณ์ในอดีตเพื่อกำหนดว่าทำไมจึงเกิดขึ้น และทำอย่างไรจึงจะป้องกันได้
แต่ว่า การครุ่นคิดเพิ่มโอกาสให้เกิดความซึมเศร้า
อีกวิธีหนึ่งที่ความซึมเศร้าเพิ่มสมรรถภาพในการสนใจต่อปัญหาก็คือลดตัวกวนสมาธิ
ยกตัวอย่างเช่น ภาวะสิ้นยินดีที่บ่อยครั้งสัมพันธ์กับความซึมเศร้า ลดความต้องการที่จะร่วมกิจกรรมที่ให้รางวัลในระยะสั้น และช่วยให้ตั้งความสนใจที่เป้าหมายระยะยาว
นอกจากนั้นแล้ว ความเปลี่ยนแปลงทางจิต-การเคลื่อนไหวอื่น ๆ เช่น การชอบอยู่คนเดียว การลดความอยากอาหาร และการนอนไม่หลับ ก็ช่วยลดตัวกวนสมาธิด้วย
ยกตัวอย่างเช่น การนอนไม่หลับช่วยให้คิดวิเคราะห์ปัญหา โดยไม่ให้การนอนขัดจังหวะกระบวนการเช่นนั้น
เช่นเดียวกัน การชอบอยู่คนเดียว การไม่ทำอะไร ๆ และการไม่อยากอาหารล้วนแต่กำจัดตัวกวนสมาธิ เช่น ปฏิสัมพันธ์ทางสังคม การต้องหาทางไปที่ต่าง ๆ
และการพูดจา ซึ่งล้วนแต่เป็นตัวขัดจังหวะสิ่งต้องพิจารณา
เป็นการปรับตัวที่ควบคุมไม่ดี.
ความซึมเศร้า โดยเฉพาะในสังคมปัจจุบัน อาจจะไม่ใช่เป็นการปรับตัวที่ดี แม้ว่าสมรรถภาพในการรู้สึกเจ็บหรือประสบกับความซึมเศร้า จริง ๆ เป็นกลไกป้องกันตัวที่เป็นการปรับตัว
เพราะว่าเมื่อ "จุดชนวนง่ายเกินไป รุนแรงไป หรือคงยืนอยู่นาน" ก็จะกลายเป็น "สิ่งที่ควบคุมได้ไม่ดี"
ในกรณีเช่นนี้ แม้กลไกป้องกันตัวก็สามารถกลายเป็นโรคได้ เช่น "ความเจ็บปวดที่ยาวนานและการเสียน้ำ จากอาการท้องร่วง" ความซึมเศร้า ซึ่งอาจจะเป็นกลไกป้องกันตัวคล้าย ๆ กัน อาจกลายเป็นสิ่งที่ควบคุมได้ไม่ดีเช่นกัน
ดังนั้น โดยไม่เหมือนกับทฤษฎีทางวิวัฒนาการอื่น ๆ ทฤษฎีนี้มองความซึมเศร้าว่าเป็นการปรับตัวสุดขั้วแบบผิดพลาด เป็นอะไรที่มีประโยชน์ถ้ามีน้อยกว่า
โดยเฉพาะก็คือ ทฤษฎีหนึ่งพุ่งความสนใจไปที่ลักษณะบุคลิกภาพ neuroticism (ความไม่เสถียรทางอารมณ์)
คือ ระดับ neuroticism ที่ต่ำอาจเพิ่มความเหมาะสมของบุคคลในกระบวนการต่าง ๆ แต่ที่มากเกินไปอาจลดความเหมาะสม เช่น โรคซึมเศร้าที่ซ้ำ ๆ
ดังนั้น กระบวนการวิวัฒนาการก็จะคัดเลือกปริมาณที่ดีที่สุด และคนโดยมากจะมี neuroticism ใกล้ ๆ ระดับนี้
แต่ว่า ความแตกต่างทางพันธุกรรมเกิดขึ้นใหม่ ๆ อยู่ตลอดเวลา และดังนั้น บางคนก็จะมี neuroticism ในระดับสูงซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อความซึมเศร้า
ทฤษฎีลำดับชั้นทางสังคม (Rank theory).
ทฤษฎีลำดับชั้น (Rank theory) เป็นสมมติฐานว่า ถ้าบุคคลกำลังต่อสู้เพื่อลำดับฐานะในสังคมและกำลังแพ้อย่างชัดเจน ความซึมเศร้าจะทำให้บุคคลนั้นยอมจำนน แล้วยอมรับฐานะที่ด้อยกว่า
การทำเช่นนี้ป้องกันไม่ให้บุคคลเสียหายอย่างไม่จำเป็น
ในกรณีนี้ ความซึมเศร้าจะช่วยรักษาลำดับชั้นทางสังคม
ทฤษฎีนี้เป็นกรณีพิเศษของทฤษฎีที่กว้าง ๆ กว่าที่สืบมาจากสมมติฐานความเจ็บปวดทางใจ (psychic pain hypothesis)
ว่า ปฏิกิริยาทางการรู้คิดที่ก่อความซึมเศร้าในปัจจุบันมาจากกลไกที่ช่วยให้มนุษย์ประเมินว่าตนกำลังพยายามวิ่งหาเป้าหมายที่เป็นไปไม่ได้หรือไม่ และถ้าเป็นเช่นนั้น ก็จะช่วยจูงใจให้เลิก
สมมติฐานความเสี่ยงทางสังคม (Social risk hypothesis).
สมมติฐานนี้คล้ายกับทฤษฎีลำดับชั้นทางสังคม
แต่ให้ความสำคัญต่อการหลีกเลี่ยงการถูกกีดกันออกจากลุ่มสังคม แทนเรื่องการต่อสู้เพื่อสถานะทางสังคม
ประโยชน์ทางความเหมาะสมในการสร้างความสัมพันธ์แบบช่วยเหลือกันและกัน
เป็นเรื่องที่ชัดเจนมานานแล้ว ยกตัวอย่างเช่น ในสมัยไพลสโตซีน การช่วยเหลือกันและกันเป็นเรื่องจำเป็นเพื่อออกหาอาหารและได้การป้องกันจากสัตว์ล่าเหยื่อ
ดังนั้น ความซึมเศร้าจึงมองว่า เป็นปฏิกิริยาปรับตัวที่เลี่ยงความเสี่ยงการถูกกีดกันจากสังคม ที่จะมีผลวิกฤติต่อความสำเร็จในการอยู่รอดและการสืบพันธุ์ของบรรพบุรุษมนุษย์
หลักฐานทางกลไกและทางปรากฏการณ์วิทยาของความซึมเศร้าแสดงว่า ภาวะซึมเศร้าจากอ่อนไปถึงกลาง (หรือว่า ภาวะ "บรรทัดฐาน") ช่วยรักษาความยอมรับทางสังคมผ่านลักษณะที่คาบกัน 3 อย่าง คือ
ตามมุมมองนี้ กรณีรุนแรงของโรคซึมเศร้าที่กำหนดโดยเกณฑ์วินิจฉัยทางคลินิก สะท้อนถึงกลไกที่เกิดการปรับตัวผิดหรือควบคุมได้ไม่ดี ซึ่งอาจจะมีเหตุโดยส่วนหนึ่งจากความไม่แน่นอนและการแข่งขันในโลกาภิวัตน์ปัจจุบัน
ทฤษฎีการส่งสัญญาณอย่างจริงใจ (Honest signaling theory).
เหตุผลอีกอย่างที่ความซึมเศร้าเชื่อว่าเป็นโรคก็เพราะว่าอาการหลักบางอย่าง เช่น การสูญความสนใจในกิจกรรมทุกอย่าง มีราคาสูงมากสำหรับผู้ที่มี
แต่นักชีววิทยาและนักเศรษฐศาสตร์ได้เสนอว่า การส่งสัญญาณที่มีราคาสูงสามารถส่งข้อมูลที่เชื่อถือได้เมื่อมีความขัดแย้งทางผลประโยชน์
ในเหตุการณ์ไม่ดีแบบรุนแรงในชีวิตดังเช่นที่เกี่ยวข้องกับความซึมเศร้า (เช่น ความตาย การหย่าร้าง) สัญญาณเรื่องความจำเป็น/ความต้องการที่มีราคาน้อย เช่นการร้องไห้ อาจไม่ได้รับความเชื่อถือถ้าคนอื่น ๆ ในสังคมมีผลประโยชน์ที่ขัดกัน