pythainlp/thai_wikipedia_clean_20230101 huggingface dataset:
เชื่อว่าไตวายที่เกิดในกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับมีสาเหตุมาจากความผิดปกติของความตึงของหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไต ทฤษฎีที่เป็นที่ยอมรับมากที่สุด (เรียกว่า ทฤษฎีการเติมพร่อง (underfill)) กล่าวว่าหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไตนั้นมีการหดตัวเนื่องจากมีการขยายตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในซึ่งเป็นกลุ่มหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงลำไส้ ซึ่งเป็นผลจากสารกระตุ้นที่ถูกปล่อยออกมาจากตับที่เป็นโรค มีการตั้งสมมติฐานว่าไนตริกออกไซด์ โพรสตาแกลนดิน และสารกระตุ้นหลอดเลือดอื่นๆ เป็นสารตัวกลางที่มีฤทธิ์ในการขยายหลอดเลือดของระบบไหลเวียนอวัยวะภายในในผู้ป่วยตับแข็งอย่างมาก ผลที่เกิดจากปรากฏการณ์นี้ทำให้ร่างกายมีปริมาณเลือดที่ส่งผลต่อการไหลเวียนน้อยลง ทำให้จักซ์ตาโกลเมอรูลาร์ แอปพาราตัสรับรู้ปริมาณเลือดได้น้อยลง จึงมีการหลั่งเรนินและกระตุ้นระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดทั่วร่างกาย และโดยเฉพาะที่ไต อย่างไรก็ดีผลของปรากฏการณ์นี้ไม่เพียงพอที่จะต้านผลจากสารตัวกลางที่ทำให้เกิดการขยายหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายใน ทำให้ยังคงมีความพร่องของการไหลเวียนที่ไต และทำให้ยิ่งมีการหดตัวของหลอดเลือดที่ไตมากขึ้น นำไปสู่ภาวะไตวาย
งานวิจัยที่ทำเพื่อสนับสนุนทฤษฎีนี้พบว่ามีการลดลงของความต้านทานหลอดเลือดทั่วร่างลดลงในผู้ป่วย HRS แต่อัตราส่วนของปริมาตรเลือดส่งออกจากหัวใจต่อนาทีที่หลอดเลือดแดงฟีเมอรัลและหลอดเลือดแดงไตนั้นสูงขึ้นและต่ำลงตามลำดับ บ่งชี้ว่าการขยายของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในมีส่วนเกี่ยวข้องในภาวะไตวาย มีการตั้งทฤษฎีเกี่ยวกับสารที่มีผลต่อหลอดเลือดจำนวนมากว่ามีส่วนเกี่ยวข้องในการทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของโลหิตพลศาสตร์ทั้งร่างกาย รวมไปถึงเอเทรียล แนทริยูเรติก เพพไทด์, โพรสตาไซคลิน, ทรอมบอกเซน A2 และเอนโดทอกซิน นอกจากนี้ยังพบว่าการให้ยาที่ต้านการขยายตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายใน (เช่น ออร์นิเพรสซิน เทอร์ลิเพรสซิน และออคทรีโอไทด์) ทำให้อัตราการกรองที่โกลเมอรูลัสดีขึ้นในผู้ป่วย HRS จึงเป็นการสนับสนุนว่าการขยายตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในเป็นส่วนสำคัญในพยาธิกำเนิด
ทฤษฎีการเติมพร่องนี้อาศัยว่ามีการกระตุ้นระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน ซึ่งทำให้เกิดการดูดโซเดียมกลับจากท่อไตฝอยซึ่งควบคุมโดยอัลโดสเตอโรน สารนี้กระตุ้นมิเนอราโลคอร์ติคอยด์ รีเซพเตอร์ในท่อไตฝอยม้วนส่วนปลาย เชื่อกันว่าขั้นตอนนี้เป็นขั้นตอนสำคัญในพยาธิกำเนิดของภาวะท้องมานในผู้ป่วยตับแข็งด้วยเช่นกัน มีการตั้งสมมติฐานว่าการดำเนินโรคจากภาวะท้องมานมาจนถึงกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับนั้นเป็นระยะความรุนแรงของสาเหตุเดียวกันคือการที่มีการขยายของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในซึ่งทำให้มีทั้งการดื้อต่อยาขับปัสสาวะในภาวะท้องมาน (โดยเฉพาะ HRS ชนิดที่ 2) และการหดตัวของหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไต นำไปสู่การเกิดกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับ
ผู้ป่วยกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับมีความเสี่ยงที่จะเสียชีวิตสูงมาก จึงมีความพยายามที่จะระบุตัวผู้ป่วยที่เสี่ยงต่อการเกิด HRS และป้องกันปัจจัยกระตุ้นให้เกิด HRS ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ เนื่องจากการติดเชื้อ (โดยเฉพาะเยื่อบุช่องท้องอักเสบเองจากแบคทีเรีย) และภาวะเลือดออกในทางเดินอาหารเป็นทั้งภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญในผู้ป่วยตับแข็งและปัจจัยกระตุ้นของ HRS ที่พบบ่อย จึงมีการให้ความสำคัญอย่างมากกับการตรวจและรักษาผู้ป่วยตับแข็งที่มีภาวะเหล่านี้อย่างรวดเร็วเพื่อป้องกัน HRS ปัจจัยกระตุ้นบางอย่างเกิดจากการรักษาภาวะท้องมานและสามารถป้องกันได้ การใช้ยาขับปัสสาวะมากเกินพอดีนั้นควรหลีกเลี่ยง นอกจากนี้ยังมียาอีกหลายชนิดที่ใช้รักษาภาวะแทรกซ้อนของภาวะท้องมานหรือภาวะอื่น (เช่น ยาปฏิชีวนะ) ซึ่งสามารถทำให้ไตมีการทำงานที่แย่ลงจนนำไปสู่ HRS ได้ การเจาะท้องเอาน้ำมานออกเป็นปริมาณมากเกินไปอาจทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของโลหิตพลศาสตร์มากจนกระตุ้น HRS ได้ จึงควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง การให้อัลบูมินไปพร้อมกันสามารถป้องกันการทำงานผิดปกติของระบบไหลเวียนที่จะเกิดเมื่อมีการเจาะน้ำออกเป็นปริมาณมากได้ ซึ่งอาจสามารถช่วยป้องกันไม่ให้เกิด HRS ได้ ในทางกลับกัน สำหรับผู้ป่วยที่มีท้องมานตึงมาก มีการตั้งสมมติฐานว่าการเจาะเอาน้ำมานออกอาจช่วยเหลือการทำงานของไตได้โดยเป็นการลดความดันที่มีต่อหลอดเลือดดำไต
ผู้ป่วยเยื่อบุช่องท้องอักเสบเองจากแบคทีเรีย (SBP) นั้นมีท้องมานอยู่เดิม ต่อมาเกิดการติดเชื้อขึ้นเอง มีความเสี่ยงที่จะเกิด HRS สูงมาก มีงานวิจัยเชิงทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นการให้อัลบูมินทางหลอดเลือดดำแก่ผู้ป่วย SBP ในวันแรกที่รับไว้รักษาในโรงพยาบาลและวันที่สามนั้นสามารถลดอัตราการเกิดการเสื่อมของการทำงานของไตและอัตราการตายได้
การปลูกถ่ายตับ.
วิธีการรักษาแบบจำเพาะของกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับคือการปลูกถ่ายตับ การรักษาอื่นๆ เป็นได้เพียงการรักษาระหว่างรอปลูกถ่ายเท่านั้น แม้การปลูกถ่ายตับจะเป็นการรักษาที่ดีที่สุดของ HRS แต่อัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วยหลังปลูกถ่ายในช่วงหนึ่งเดือนแรกก็ยังสูงถึง 25% โดยมีการพบว่าผู้ป่วย HRS ที่มีการทำงานของตับเสียไปอย่างมาก (คะแนน MELD มากกว่า 36) จะมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในระยะแรกหลังปลูกถ่ายตับสูงมาก มีงานวิจัยหลายชิ้นที่พบว่าผู้ป่วยบางรายยังมีการทำงานของไตที่แย่ลงอีกหลังรับการปลูกถ่ายตับ แต่การทำงานของไตที่แย่ลงนี้เป็นเพียงชั่วคราวเท่านั้น เชื่อกันว่าเป็นผลจากการใช้ยาที่เป็นพิษต่อไต โดยเฉพาะการได้รับยากดภูมิคุ้มกันเช่นทาโครลิมัสและไซโคลสปอรีนซึ่งเป็นที่ทราบกันโดยทั่วไปว่าทำให้การทำงานของไตแย่ลงได้ อย่างไรก็ดีในระยะยาวนั้นผู้ป่วย HRS ที่ได้รับการปลูกถ่ายตับเกือบทุกคนจะมีการทำงานของไตกลับมาเป็นปกติได้ งานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าอัตราการรอดชีวิตที่เวลา 3 ปีของผู้ป่วยกลุ่มนี้คล้ายคลึงกับกลุ่มผู้ป่วยที่รับการปลูกถ่ายตับด้วยสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่ HRS
ในช่วงของการรอปลูกถ่ายตับซึ่งผู้ป่วยอาจต้องนอนรักษาในโรงพยาบาลเป็นเวลานานนั้นมีวิธีการอื่นๆ ที่ช่วยประคับประคองการทำงานของไตเอาไว้ได้ วิธีการเหล่านี้ เช่น การให้แอลบูมินทางหลอดเลือดดำ การให้ยาบางอย่าง (ยาที่มีหลักฐานสนับสนุนมากที่สุดคือยาในกลุ่มของวาโซเพรสซินซึ่งทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายใน) การทำทางเชื่อมระหว่างหลอดเลือดเพื่อลดความดันในหลอดเลือดดำพอร์ทัล การฟอกเลือด รวมถึงการฟอกเลือดผ่านระบบฟอกเลือดที่มีเยื่อที่จับกับแอลบูมินซึ่งเรียกว่า molecular adsorbents recirculation system (MARS) หรือการฟอกตับ
มีงานวิจัยใหญ่ๆ หลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับหลายรายที่ได้รับการชดเชยสารน้ำในร่างกายด้วยการให้แอลบูมินทางหลอดเลือดดำมีการทำงานของไตดีขึ้น ปริมาณของแอลบูมินที่ให้นั้นแตกต่างกันออกไป งานวิจัยหนึ่งให้แอลบูมิน 1 กรัมต่อน้ำหนักตัว 1 กิโลกรัมทางหลอดเลือดในวันแรก จากนั้นให้วันละ 20-40 กรัม และยังมีการพบว่าการรักษาด้วยแอลบูมินอย่างเดียวนั้นได้ผลไม่ดีเท่าการรักษาด้วยยาชนิดอื่นร่วมกับแอลบูมิน งานวิจัยส่วนใหญ่ที่ทำในผู้ป่วย HRS ที่ยังไม่ได้รับการปลูกถ่ายตับจะเกี่ยวข้องกับการให้แอลบูมินร่วมกับยาหรือหัตถการอื่นๆ
ยาไมโดดรีนเป็นแอลฟาอะโกนิสต์ชนิดหนึ่ง และออคทรีโอไทด์เป็นสารเลียนแบบโซมาโตสเตตินซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ควบคุมความตึงของหลอดเลือดในทางเดินอาหาร ยาเหล่านี้ทำให้มีผลหดหลอดเลือดทั่วร่างและยับยั้งการขยายตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายใน และเมื่อใช้เป็นยาเดี่ยวแล้วพบว่าไม่เกิดประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วย HRS อย่างไรก็ดีงานวิจัยชิ้นหนึ่งทำกับผู้ป่วย HRS 13 คนแสดงให้เห็นว่าการใช้ยาสองชนิดนี้รวมกัน (ให้ไมโดดรีนกินทางปากและออคทรีโอไทด์ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง) ทำให้ผู้ป่วยมีการทำงานของไตดีขึ้นเล็กน้อย จนมีผู้ป่วยสามรายที่รอดชีวิตจนได้ออกจากโรงพยาบาล งานวิจัยเชิงสังเกตการณ์แบบไม่มีการสุ่มชิ้นหนึ่งศึกษาผู้ป่วย HRS ที่รักษาด้วยการฉีดออคทรีโอไทด์เข้าชั้นใต้ผิวหนังและให้ไมโดดรีนเป็นยากินนั้นพบว่าที่ระยะเวลา 30 วัน สามารถพบมีจำนวนผู้รอดชีวิตมากขึ้นได้
มีการศึกษาจำนวนหนึ่งพบว่าสารเลียนแบบวาโซเพรสซินอย่างออร์นิเพรสซินช่วยการทำงานของไตในผู้ป่วย HRS แต่การนำมาใช้ยังมีข้อจำกัดเนื่องจากอาจทำให้เกิดการขาดเลือดในอวัยวะสำคัญๆ ได้ เทอร์ลิเพรสซินเป็นสารเลียนแบบวาโซเพรสซินอีกตัวหนึ่งซึ่งมีการศึกษาขนาดใหญ่ชิ้นหนึ่งพบว่าช่วยการทำงานของไตในผู้ป่วย HRS ได้โดยเกิดการขาดเลือดน้อยกว่า อย่างไรก็ดียังมีข้อกังขาในการนำยาต่างๆ มาใช้ในผู้ป่วย HRS อย่างมากเนื่องจากการศึกษาแต่ละชิ้นยังมีความแตกต่างในลักษณะประชากรศึกษา และการที่มีการเลือกนำค่าการทำงานของไตมาเป็นเป้าหมายการรักษาแทนที่จะใช้อัตราการตาย
มีการศึกษาการใช้ยาอื่นๆ ในการรักษา HRS ได้แก่ เพนทอกซีฟิลลีน, อะเซทิลซิสทีอีน,&gt; และไมโซโพรสทอล แต่ส่วนใหญ่ยังเป็นการศึกษาแบบชุดกรณีผู้ป่วย หรือเป็นกลุ่มย่อยของผู้ป่วยตับอักเสบจากแอลกอฮอล์ในกรณีเพนทอกซีฟิลลีน
การรักษาด้วยหัตถการ.
การสร้างทางเชื่อมของระบบไหลเวียนพอร์ทัลและระบบไหลเวียนทั่วร่างกายภายในตับผ่านทางหลอดเลือดดำคอ  สามารถลดความดันในหลอดเลือดพอร์ทัลที่สูงได้ โดยวางท่อทางเชื่อมระหว่างหลอดเลือดดำพอร์ทัลและหลอดเลือดดำเฮปาติกโดยสอดสายสวนผ่านทางหลอดเลือดดำอินเทอร์นัลจักกูลาร์หรือหลอดเลือดดำฟีเมอรัลโดยมีการถ่ายภาพรังสีช่วยในการนำทาง ทางทฤษฎีแล้วสามารถลดความดันในหลอดเลือดดำพอร์ทัลและสามารถแก้ไขความผิดปกติทางโลหิตพลศาสตร์ที่จะนำไปสู่กลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับได้ มีการแสดงให้เห็นแล้วว่าการทำ TIPS สามารถช่วยการทำงานของไตในผู้ป่วย HRS ได้ ภาวะแทรกซ้อนของ TIPS ในการรักษา HRS ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ ได้แก่ การแย่ลงของโรคสมองที่เกิดจากตับ (เนื่องจากสารพิษที่ควรจะถูกกำจัดโดยตับไหลผ่านทางเชื่อมที่สร้างขึ้นเข้าสู่ระบบไหลเวียนทั่วร่างกาย) การไม่สามารถลดความดันในหลอดเลือดดำพอร์ทัลได้มากเท่าที่คาด และการตกเลือด
การฟอกตับเป็นการฟอกเลือดนอกร่างกาย ทำเพื่อกำจัดสารพิษออกจากเลือดผ่านทางการเพิ่มวงจรระบบฟอกที่สองซึ่งมีเยื่อซึ่งมีแอลบูมินจับอยู่ มีการแสดงให้เห็นแล้วว่าการทำ molecular adsorbents recirculation system (MARS) นี้มีประโยชน์ในผู้ป่วย HRS ที่รอการปลูกถ่าย อย่างไรก็ดีวิธีการนี้ยังอยู่ช่วงแรกของการพัฒนาเท่านั้น
การรักษาทดแทนไต เช่น การชำระเลือดผ่านเยื่อ หรือการชำระเลือดผ่านเยื่อบุช่องท้อง อาจมีความจำเป็นในผู้ป่วยที่รอการปลูกถ่ายตับ โดยการจะเลือกใช้วิธีการรักษาใดนั้นอาจขึ้นอยู่กับสภาพของผู้ป่วย การใช้การแยกสารผ่านเยื่อในผู้ป่วย HRS อาจไม่สามารถทำให้การทำงานของไตกลับเป็นปกติหรือแม้แต่คงไว้ไม่ให้แย่ลงได้ จึงใช้เพียงสำหรับลดภาวะแทรกซ้อนของไตวายจนกว่าจะได้รับการปลูกถ่ายตับเท่านั้น นอกจากนี้ในผู้ป่วย HRS ซึ่งทำให้เกิดความดันเลือดต่ำอยู่แล้วนั้น การชำระเลือดผ่านเยื่ออาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตขึ้นได้ แม้จะยังไม่มีการศึกษาวิจัยที่เหมาะสมก็ตาม ดังนั้นการรักษาทดแทนไตเหล่านี้ในผู้ป่วย HRS เหล่านี้จึงยังไม่มีบทบาทชัดเจน
จากการที่ผู้ป่วยกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับส่วนใหญ่มีภาวะตับแข็งอยู่ด้วยทำให้ข้อมูลทางวิทยาการระบาดของ HRS จำนวนมากได้มาจากกลุ่มประชากรของผู้ป่วยตับแข็ง ภาวะนี้ค่อนข้างพบได้บ่อย โดย 10% ของผู้ป่วยท้องมานที่ต้องรับไว้รักษาในโรงพยาบาลจะมี HRS การศึกษาแบบชุดกรณีผู้ป่วยย้อนหลังของผู้ป่วยตับแข็งที่ได้รับการรักษาด้วยเทอร์ลิเพรสซินชี้ให้เห็นว่า 20.0% ของภาวะไตวายเฉียบพลันในผู้ป่วยตับแข็งมาจาก HRS ชนิดที่ 1 และ 6.6% มาจาก HRS ชนิดที่ 2 ประมาณได้ว่าผู้ป่วยตับแข็งที่มีท้องมาน 18% จะเกิด HRS ภายใน 1 ปีหลังจากได้รับการวินิจฉัยเป็นตับแข็ง และผู้ป่วยกลุ่มนี้ 39% จะมี HRS ภายในห้าปีหลังได้รับการวินิจฉัย ปัจจัยเสี่ยงที่ไม่ขึ้นต่อกันสามอย่างที่ทำให้เกิด HRS ในผู้ป่วยตับแข็งได้แก่ ขนาดของตับ ระดับการทำงานของเอนไซม์เรนินในพลาสมา และระดับความเข้มข้นของโซเดียมในซีรั่ม
พยากรณ์โรคของผู้ป่วยกลุ่มนี้ไม่ดีอย่างมาก หากไม่ได้รับการรักษาจะเสียชีวิตในเวลาอันสั้น มีการพิสูจน์แล้วว่าความรุนแรงของโรคตับที่คำนวณโดยคะแนน MELD นั้นสามารถนำมาใช้ทำนายการดำเนินโรคได้ ผู้ป่วยบางคนที่ไม่มีตับแข็งก็เป็น HRS ได้ โดยมีการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยตับอักเสบจากแอลกอฮอล์ชิ้นหนึ่งพบว่ามีอุบัติการณ์อยู่ที่ 20%
รายงานแรกๆ ของภาวะไตวายที่เกิดในผู้ป่วยโรคตับเรื้อรังนั้นมีบันทึกไว้ตั้งแต่คริสต์ศตวรรษที่ 19 โดย Frerichs และ Flint อย่างไรก็ดีกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับนั้นได้รับการอธิบายครั้งแรกในฐานะภาวะไตวายเฉียบพลันที่เกิดระหว่างการทำผ่าตัดทางเดินน้ำดี ไม่นานนักกลุ่มอาการนี้ก็ถูกจัดว่ามีความสัมพันธ์กับโรคตับระยะลุกลาม และในปี ค.ศ. 1950 ก็ถูกนิยามทางคลินิกโดย Sherlock, Hecker, Papper และ Vessin ว่ามีความสัมพันธ์กับความผิดปกติทั้งระบบของโลหิตพลศาสตร์และมีอัตราตายสูง ซึ่ง Hecker และ Sherlock ได้ระบุไว้ชัดเจนว่าผู้ป่วย HRS จะมีปัสสาวะน้อย ระดับโซเดียมในปัสสาวะต่ำมาก และไม่มีโปรตีนในปัสสาวะ Murray Epstein เป็นคนแรกที่พบว่าการขยายของหลอดเลือดในการไหลเวียนอวัยวะภายในและการหดตัวของหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไตเป็นความเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่เกิดขึ้นกับโลหิตพลศาสตร์ของผู้ป่วยโรคนี้ ลักษณะเฉพาะของโรคซึ่งมีความผิดปกติเชิงหน้าที่ (functional) ของอวัยวะมากกว่าจะเป็นจากความผิดปกติเชิงโครงสร้างอวัยวะและการเสื่อมของการทำงานของไตในโรคนี้นั้นได้รับการยืนยันหนักแน่นขึ้นโดยงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่าไตของผู้ป่วย HRS ที่ได้รับการปลูกถ่ายไปยังผู้ป่วยคนอื่นนั้นยังคงทำงานได้เป็นปกติ นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าโรคนี้เป็นโรคที่เกิดความผิดปกติต่อร่างกายทั้งระบบมากกว่าจะเป็นโรคไต ความพยายามอย่างเป็นระบบครั้งแรกเพื่อนิยาม HRS ให้ชัดเจนนั้นเริ่มขึ้นใน ค.ศ. 1994 โดยสมาคมโรคท้องมานนานาชาติ (The International Ascites Club) ซึ่งประกอบด้วยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านโรคตับ ในระยะหลังนี้การพัฒนาที่เกี่ยวข้องกับ HRS จะเน้นไปที่การหาสารที่ทำให้เกิดการขยายหลอดเลือดซึ่งทำให้เกิดโรคนี้
การดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีของทักษิณ ชินวัตร
ดร.ทักษิณ ชินวัตร เป็นนายกรัฐมนตรีไทย คนที่ 23 ดำรงตำแหน่งระหว่างปี 2544–2549 ระหว่างดำรงตำแหน่ง ทักษิณริเริ่มหลายนโยบายซึ่งส่งผลกระทบต่อเศรษฐกิจ สาธารณสุข การศึกษา พลังงาน ยาเสพติดและความสัมพันธ์ระหว่างประเทศ เขาชนะการเลือกตั้งถล่มทลายถึงสองสมัย นโยบายของทักษิณลดความยากจนในชนบทได้อย่างเด่นชัด และจัดบริการสาธารณสุขในราคาที่สามารถจ่ายได้ ด้วยเหตุนี้ ฐานเสียงสนับสนุนของเขาส่วนใหญ่จึงมาจากคนยากจนในชนบท
การที่เขาเป็นรัฐบาลจากพรรคเดียว ทำให้รัฐบาลของเขามักถูกโจมตีว่าเป็นเผด็จการรัฐสภา ฉวยโอกาสทางการเมือง ฉ้อราษฎร์บังหลวง มีการขัดกันแห่งผลประโยชน์ ละเมิดสิทธิมนุษยชน กระทำอันไม่เหมาะสมในทางการทูต การใช้ช่องโหว่ของกฎหมายและเป็นปฏิปักษ์ต่อสื่อเสรี นอกจากนี้เขายังถูกโจมตีด้วยข้อกล่าวหาความผิดต่อองค์พระมหากษัตริย์ไทย กบฏ ช่วงชิงอำนาจของศาสนาและพระมหากษัตริย์ ขายทรัพย์สินให้แก่นักลงทุนต่างชาติ การดูหมิ่นศาสนาและเข้ากับอำนาจมืด
นายกรัฐมนตรีวาระแรก (พ.ศ. 2544-48).
เมื่อทักษิณเข้ารับตำแหน่งนายกรัฐมนตรีในวันที่ 9 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2544 ขณะนั้นเศรษฐกิจของประเทศไทยอยู่ในภาวะหดตัว ทักษิณตระหนักว่ากลุ่มผู้เดือดร้อนจากวิกฤตการณ์ต้มยำกุ้งนั้นล้วนเป็นกลุ่มผู้มีอันจะกิน ในขณะที่ชนชั้นเกษตรกรซึ่งเป็นประชากรส่วนใหญ่ของประเทศไม่ได้รับผลกระทบมากนัก เขาจึงเริ่มดำเนินนโยบายพื้นฟูเศรษฐกิจของประเทศจากฐานล่างขึ้นบนว่า "จากรากหญ้าสู่รากแก้ว" นโยบายแรกที่ทักษิณได้ทำคือ "หนึ่งตำบล หนึ่งผลิตภัณฑ์" ต่อมามีการจัดตั้งกองทุนหมู่บ้าน หมู่บ้านละหนึ่งล้านบาทเพื่อปล่อยกู้ให้แก่คนในชุมชนในอัตราดอกเบี้ยต่ำเพื่อนำไปสร้างอาชีพ มีการพักชำระหนี้เกษตรกรสามปี
นโยบายด้านสุขภาพ.
จากการสำรวจพบว่าประเทศไทยขณะนั้นมีคนจนถึง 10 ล้านคนที่ไม่สามารถซื้อประกันสุขภาพ ทักษิณได้รับเอาแนวคิดของนายแพทย์สงวน นิตยารัมภ์พงศ์ที่จะจัดตั้งระบบประกันสุขภาพถ้วนหน้า และสามารถผลักดันแผนดังกล่าวเกิดเป็นโครงการ ""30 บาท รักษาทุกโรค" ในช่วงแรกที่ประชาสัมพันธ์โครงการดังกล่าว แทบไม่ปรากฏการคัดค้านในสื่อใดเลย โครงการนี้ช่วยเพิ่มการเข้าถึงสาธารณสุขเพิ่มขึ้นจาก 76% ของประชากรเป็น 96% ของประชากร โครงการนี้เพิ่มภาระงานแก่ลูกจ้างสาธารณสุขจนทำให้แพทย์จำนวนมากลาออก การบริการเป็นไปได้อย่างล่าช้าและด้อยประสิทธิภาพลง จึงถูกโจมตีจากพรรคประชาธิปัตย์ว่าเป็นโครงการ "30 บาท ตายทุกโรค"" แม้จะถูกโจมตีเรื่องคุณภาพในการรักษาแต่โครงการนี้ก็ยังเป็นที่นิยมในหมู่คนชนบทซึ่งไม่มีทางเลือกมากนัก
โครงการหลักประกันสุขภาพถ้วนหน้าทำให้รายได้ของอุตสาหกรรมโรงพยาบาลลดลงไปมาก โรงพยาบาลหลายแห่งต้องหาแหล่งรายได้อื่น ส่งผลให้เกิดการเติบโตอย่างมากในอุตสาหกรรมการท่องเที่ยวทางการแพทย์ (medical tourism) โดยมีผู้ป่วยต่างชาติ 1.3 ล้านคน สร้างรายได้ให้ประเทศ 33,000 ล้านบาทในปี 2548
รัฐบาลทักษิณยังเปิดให้มีการเข้าถึงยาต้านรีโทรไวรัสเอชไอวีราคาถูกถ้วนหน้า ทำให้จำนวนผู้ที่ป่วยเอชไอวีตลอดจนอัตราความชุกของโรคโดยรวมลดลงอย่างมีนัยยะ เพราะมีผู้ติดเชื้อลดลง นอกจากนี้ ทักษิณอนุญาตให้แรงงานต่างด้าวประมาณ 2.3 ล้านคนขึ้นทะเบียนและรับบริการสาธารณสุขภายใต้ระบบสาธารณสุขของไทย พวกเขายังมีสิทธิได้ใบอนุญาตทำงานเมื่อสิ้นสุดระยะขึ้นทะเบียน ทำให้พวกเขาได้รับการคุ้มครองแรงงานอย่างสมบูรณ์
การแปรรูปรัฐวิสาหกิจ.
ในเดือนมีนาคม 2544 ทักษิณได้เรียกประชุมหน่วยงานที่เกี่ยวข้องเพื่อระดมความคิดเห็นในการกำหนดแนวทางการพัฒนาตลาดทุน และได้มีการกำหนดแผนเตรียมความพร้อมในการนำรัฐวิสาหกิจเข้าจดทะเบียนในตลาดหลักทรัพย์แห่งประเทศไทย หนึ่งในนั้นคือการแปรรูปการปิโตรเลียมแห่งประเทศไทยเข้าจดทะเบียนในตลาดหลักทรัพย์เป็นบริษัท ปตท. จำกัด (มหาชน) ซึ่งทำให้ทักษิณถูกโจมตีจากฝ่ายต่อต้านอย่างมากด้วยข้อกล่าวหา "นำสมบัติชาติไปขายให้ต่างชาติ" และ "ปล้นชาติ" การนำปตท. เข้าตลาดหุ้นครั้งนั้นทำให้เงินทุนเริ่มกลับเข้ามาในระบบการเงินของไทย ช่วยปลุกตลาดหุ้นไทยขึ้นมาใหม่หลังอยู่ในภาวะซบเซาอย่างหนักเป็นเวลากว่าสี่ปี หลังแปรรูปแล้วแม้รัฐบาลจะถือหุ้นในสัดส่วนลดลง แต่ปตท.กลับส่งเงินเข้าคลังเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง นอกจากนี้ ทักษิณยังได้แปรรูปรัฐวิสาหกิจอื่น ๆ อีก คือ
ในปี 2544 ทักษิณได้สั่งการแก้ปัญหาภาวะขาดทุนของบางจากปิโตรเลียม โดยแปรรูปบริษัทบางจากให้พ้นจากการเป็นรัฐวิสาหกิจและไปเป็นบริษัทลูกของปตท.แทน ทักษิณยังมีความพยายามแปรรูปการไฟฟ้าฝ่ายผลิตแห่งประเทศไทยเข้าตลาดหลักทรัพย์ แต่ถูกระงับแผนไว้จากคำสั่งศาลปกครอง
ก่อสร้างท่าอากาศยานสุวรรณภูมิ.
แม้กระบวนการก่อสร้างท่าอากาศยานสุวรรณภูมิจะดำเนินมาอย่างต่อเนื่องในหลายรัฐบาล แต่การแปรรูปทอท.และนำเข้าจดทะเบียนในตลาดหลักทรัพย์ในสมัยทักษิณเป็นตัวแปรสำคัญที่ทำให้ภาระหนี้ของทอท.ลดลง และได้เงินจำนวน 18,462 ล้านบาทจากการระดมทุนในตลาดฯมาเป็นทุนก่อสร้าง นอกจากนี้ เพื่อให้การก่อสร้างดำเนินการได้อย่างรวดเร็ว รัฐบาลยังได้กู้เงิน 35,453 ล้านเยนจากธนาคารเพื่อความร่วมมือระหว่างประเทศแห่งญี่ปุ่นมาเสริม รัฐบาลทักษิณยังได้ตระหนักถึงการเปิดน่านฟ้าเสรีในอนาคต จึงได้ปรับแบบให้ท่าอากาศยานสุวรรณภูมิรองรับผู้โดยสารได้ 45 ล้านคนต่อปี จากแผนเดิมรองรับที่ 30 ล้านคนต่อปี นอกจากนี้ ทักษิณยังมีแนวคิดพัฒนาท่าอากาศยานสุวรรณภูมิเป็นเขตศูนย์กลางการบินและพาณิชยกรรมที่มีชื่อว่า "สุวรรณภูมิมหานคร"
มีข้อกล่าวหาการทุจริตในโครงการท่าอากาศยานสุวรรณภูมิเป็นจำนวนมากระหว่างการก่อสร้าง ข้อกล่าวหาเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งที่ทำเกิดการชุมนุมขับไล่ทักษิณในปี 2549 และเป็นหนึ่งในเหตุผลที่คณะรัฐประหารทำการยึดอำนาจเมื่อ 19 กันยายน 2549 ข้อกล่าวหาต่างๆเป็นอันตกไปเมื่อป.ป.ช. มีมติยกคำร้องเมื่อ 28 สิงหาคม 2555 เนื่องจากพยานหลักฐานไม่เพียงพอ
เหตุจลาจลในพนมเปญ.
วันที่ 29 มกราคม พ.ศ. 2546 ผู้ชุมนุมชาวกัมพูชาได้บุกเข้าทำลายสถานเอกอัครราชทูตไทยตลอดจนทรัพย์สินต่างๆของธุรกิจสัญชาติไทยในกรุงพนมเปญ ประเทศกัมพูชา กลุ่มผู้ประท้วงออกตระเวณไล่ล่าหาคนไทยในกรุงพนมเปญท่ามกลางเปลวเพลิงที่กำลังเผาสถานเอกอัครราชทูตไทย ในเวลาหนึ่งทุ่ม ทักษิณได้เรียกรัฐมนตรีกระทรวงกลาโหมและปลัดกระทรวงกลาโหมเข้าหารือที่ศูนย์การประชุมแห่งชาติสิริกิติ์ ในเวลานั้น ทักษิณไม่สามารถติดต่อกับนายกรัฐมนตรีฮุนเซนแห่งกัมพูชา แต่นายอดิศัย โพธารามิกซึ่งกำลังอยู่กับรัฐมนตรีเตียบัน โทรเข้ามาพอดี ทักษิณจึงขอสายรัฐมนตรีเตียบันผู้เข้าใจภาษาไทย และแจ้งว่า "หากหนึ่งชั่วโมงข้างหน้ายังไม่สามารถคุมสถานการณ์ได้ ผมจะส่งคอมมานโดเข้าไปปกป้องคนไทย" แต่รัฐมนตรีเตียบันร้องขอไม่ให้ส่งคอมมานโดเข้ามา
ในเวลาสี่ทุ่มเศษ สถานการณ์ยังไม่คลี่คลาย ทักษิณได้เรียกหน่วยงานความมั่นคงและผู้บัญชาการทหารทุกเหล่าทัพเข้าประชุมฉุกเฉินที่ทำเนียบรัฐบาล ทักษิณได้แต่งตั้งให้พลเอกสุรยุทธ์ จุลานนท์ ผู้บัญชาการทหารสูงสุด เป็นผู้บัญชาการรับผิดชอบสถานการณ์นี้ ทักษิณได้สั่งการให้กองทัพอากาศส่งเครื่องบินแบบ C-130 พร้อมหน่วยคอมมานโดไปยังกรุงพนมเปญโดยไม่สนว่ารัฐบาลกัมพูชาจะยินดีหรือไม่ ทักษิณประกาศกร้าวต่อผู้สื่อข่าวว่า "ความสัมพันธ์ว่ากันทีหลัง ผมถือว่าเรื่องศักดิ์ศรีและชีวิตรับไม่ได้!"
ที่ประชุมได้อนุมัติแผนช่วยเหลือพลเรือนไทยที่ชื่อว่า "โปเชนตง 1" นอกจากนี้ ทักษิณยังใช้อำนาจนายกรัฐมนตรีอนุมัติแผนสำรองที่ชื่อ "โปเชนตง 2" ที่อาจจำเป็นต้องใช้กำลังทหารไทยเข้าควบคุมกรุงพนมเปญ อย่างไรก็ตามปฏิบัติการโปเชนตง 1 เป็นไปด้วยความสำเร็จด้วยความช่วยเหลือของรัฐบาลกัมพูชา ในวันที่ 30 มกราคม เครื่องบิน C-130 ทั้ง 7 ลำได้พาพลเรือนไทยมาถึงท่าอากาศยานดอนเมืองโดยสวัสดิภาพโดยมีทักษิณมารอต้อนรับ ส่งผลให้ภาพลักษณ์ความเป็นผู้นำของทักษิณพุ่งขึ้นทันที
การปลดหนี้ไอเอ็มเอฟ.
สืบเนื่องจากวิกฤตการณ์การเงินในเอเชีย พ.ศ. 2540 ทำให้ประเทศไทยจำเป็นต้องกู้เงินจากกองทุนการเงินระหว่างประเทศ (ไอเอ็มเอฟ) เพื่อมาประคองเศรษฐกิจของประเทศ ประเทศไทยไม่สามารถดำเนินนโยบายเศรษฐกิจได้อย่างเสรี จำยอมต้องดำเนินนโยบายการเงินและคลังตามเงื่อนไขที่เข้มงวดของไอเอ็มเอฟ แม้ทักษิณจะได้รับคำทัดทานว่าอาจจะทำให้ประเทศขาดสภาพคล่องแต่ทักษิณก็เร่งรัดให้มีการใช้หนี้ไอเอ็มเอฟก่อนกำหนด ด้วยเหตุผลที่ว่า "...ผมมีประสบการณ์เป็นนักกู้เงินมาก่อน ถ้าเราเป็นหนี้แล้วใช้คืนได้เขาถึงว่าเราเป็นลูกค้าชั้นดีที่จะให้กู้มากขึ้นอีก" ในเวลา 20.30น. ของวันที่ 31 กรกฎาคม พ.ศ. 2546 ทักษิณได้กล่าวสุนทรพจน์ทางโทรทัศน์รวมการเฉพาะกิจแห่งประเทศไทยความว่า:
การชำระหนี้ดังกล่าวเป็นการชำระก่อนกำหนดถึงสองปี การพ้นพันธะจากไอเอ็มเอฟทำให้รัฐบาลสามารถแก้ไขกฎหมายฟื้นฟูเศรษฐกิจ 11 ฉบับและไม่ต้องเพิ่มภาษีมูลค่าเพิ่มเป็นร้อยละ 10 นักลงทุนเกิดความเชื่อมั่นในเศรษฐกิจไทย ส่งผลให้มีกระแสเงินเข้ามาลงทุนในภาคเศรษฐกิจของไทยมากขึ้นจนกระทั่งในปี พ.ศ. 2547 ประเทศไทยได้รับการปรับระดับอันดับเครดิต (Credit rating) โดยสแตนดาร์ดแอนด์พัวร์ส จากระดับ BBB ขึ้นสู่ระดับ BBB+ ซึ่งส่งผลให้ต้นทุนทางการเงินของประเทศต่ำลง อย่างไรก็ตาม พรรคประชาธิปัตย์ได้ออกมาแถลงต่อกรณีดังกล่าวว่า "..สิ่งที่ทำให้รัฐบาลชุดนี้ใช้หนี้ได้ก่อนกำหนด เนื่องจากรัฐบาลชุดที่แล้วกู้เงินต่ำกว่าที่ไอเอ็มเอฟกำหนดถึง 2,800 ล้านเหรียญสหรัฐ ดังนั้นจึงไม่อยากให้รัฐบาลนำเรื่องนี้มาเป็นผลงานมากจนเกินไป"
หวยบนดิน.
ทักษิณตระหนักว่าธุรกิจหวยใต้ดินนั้นมีเงินหมุนเวียนมหาศาลและรัฐไม่ได้รับประโยชน์ใดๆ นอกจากนี้ ธุรกิจหวยใต้ดินยังเป็นเสมือนบ่อเงินบ่อทองของเหล่าผู้มีอิทธิพล ทักษิณจึงกำหนดให้มีการออกสลากกินแบ่งรัฐบาลแบบเลขท้าย 2 และ 3 ตัว ซึ่งเรียกว่า "หวยบนดิน" ขึ้นมาเพื่อดึงเม็ดเงินเข้าสู่ระบบ และมีการยกเว้นการเก็บภาษีกับสลากประเภทนี้ รายได้จากการจำหน่ายสลากประเภทนี้หลังหักค่าใช้จ่าย หากกองทุนมีเงินส่วนเกินเหลือเหมาะสมเพียงพอในแต่ละช่วงเวลาจะจัดสรร รายได้ส่วนเกินดังกล่าวคืนสู่สังคมเพื่อสนับสนุนการศึกษา การแพทย์ ศาสนา สังคม และสาธารณประโยชน์อื่นๆ
โครงการหวยบนดินได้รับการอนุมัติโดยกองสลากเมื่อวันที่ 18 มิถุนายน 2546 และมีการดำเนินงาน 72 งวดระหว่าง 1 สิงหาคม 2546 ถึงวันที่ 16 กันยายน 2549 มีรายได้จากการจำหน่ายสลากหวยบนดินรวม 123,339 ล้านบาท มีการจ่ายเงินรางวัลรวมทั้งสิ้น 69,242 ล้านบาท เท่ากับมีกำไรขั้นต้นในโครงการนี้ 54,097 ล้านบาท กำไรส่วนหนึ่งถูกนำไปเงินจ่ายคืนสู่สังคมจำนวน 13,679 ล้านบาท
เงินที่ถูกจัดสรรคืนสู่สังคม มีการนาไปใช้จ่ายในโครงการแก้ไขปัญหาเด็กเร่ร่อน เด็กพิการ เด็กที่ได้รับผลกระทบจากโรคเอดส์ขององค์กรเอกชน สาธารณประโยชน์และหน่วยงานของรัฐ โครงการเขียนเรียงความสำหรับเด็กและเยาวชนเพื่อขอรับทุนการศึกษาตามนโยบายของรัฐบาล การจัดซื้อรถพยาบาลฉุกเฉินระดับสูงของกระทรวงสาธารณสุข การประกันภัยแก่ข้าราชการและเจ้าหน้าท่ของรัฐท่ปฏิบัติงานใน 3 จังหวัดชายแดนภาคใต้ โครงการส่งเสริมสนับสนุนการศึกษาบุตรธิดาอาสาสมัครสาธารณสุข และโครงการหนึ่งอำเภอหนึ่งทุน ในส่วนของโครงการหนึ่งอำเภอหนึ่งทุนนั้น รศ.ดร.สมพงษ์ จิตระดับ ให้ความเห็นไว้ว่า "เด็กๆ ที่รับทุนหวยเรียกทักษิณว่าพ่อทุกคำ เงินหวยพวกนี้ทำให้เกิดพลังเด็กและพ่อแม่ที่ศรัทธาในตัวทักษิณอย่างมาก พวกเขาไม่เคยคิด ไม่เคยฝันว่าจะได้ไปเรียนต่อต่างประเทศ"
อย่างไรก็ตาม โครงการนี้ถูกโจมตีว่าเป็นการมอมเมาประชาชนให้เชื่อในโชคมากกว่าความมานะบากบั่น เป็นความเสื่อมทรามทางสังคมที่ขัดกับหลักเศรษฐกิจพอเพียง ในปี 2551 ป.ป.ช. ได้ยื่นฟ้องทักษิณและพวกฐาน "นำเงินหวยใช้สอยตามอำเภอใจ" และยังวิพากษ์ว่ารัฐบาลทักษิณมีการใช้จ่ายเงินดังกล่าวอย่าง "ผิดหลักการบริหารประเทศไทย" ท้ายที่สุดศาลฎีกาแผนกคดีอาญาของผู้ดำรงตำแหน่งทางการเมืองมีคำพิพากษาในเดือนกันยายน 2552 ว่ามติคณะรัฐมนตรีที่ให้ออกหวยบนดินนั้นไม่ชอบด้วยกฎหมาย แต่ก็ไม่ปรากฏหลักฐานว่ามีการใช้จ่ายเงินเพื่อประโยชน์ส่วนตัวหรือประโยชน์แก่พวกพ้องแต่อย่างใด
ใน พ.ศ. 2563 ศาลฎีกาแผนกคดีอาญาของผู้ดำรงตำแหน่งทางการเมืองวินิจฉัยว่าเงินรายได้จากโครงการนี้ "แม้หักค่าใช้จ่าย ค่าตอบแทน เงินสมทบ ค่าบริหารและเงินคืนสู่สังคมแล้ว ก็ยังคงมีเงินรวมประมาณนับแสนล้านบาทที่ไม่ได้นำส่งเป็นรายได้แผ่นดิน" เงินจำนวนดังกล่าว "จะต้องนำส่งเป็นรายได้แผ่นดิน แต่คณะรัฐมนตรีกลับมีมติให้นำเงินของรัฐออกไปใช้โดยไม่มีสิทธิ จึงเป็นการปฏิบัติหน้าที่ที่ก่อให้เกิดความเสียหายแก่สำนักงานสลากกินแบ่งรัฐบาล และเป็นการปฏิบัติหน้าท่ในการแสวงหาประโยชน์ที่ไม่ควรได้...โครงการออกสลากพิเศษแบบเลขท้าย 3 ตัว และ 2 ตัว (หวยบนดิน) ไม่ใช่การออกสลากกินแบ่งรัฐบาล หรือสลากการกุศลงวดพิเศษ แต่เป็นการออกสลากกินรวบ" พิพากษาให้จำคุกนายทักษิณเป็นเวลาสองปี
นายกรัฐมนตรีวาระที่สอง (พ.ศ. 2548-49).
รัฐบาลไทยรักไทยในสมัยที่สองนี้เป็นรัฐบาลชุดแรกในประวัติศาสตร์ ภายใต้ระบอบประชาธิปไตยอันมีพระมหากษัตริย์ทรงเป็นประมุข ที่มาจากพรรคการเมืองเดียว ซึ่งได้รับการเลือกตั้งเกินกึ่งหนึ่งของสภาผู้แทนราษฎร ผลการเลือกตั้งในครั้งนี้ ทำให้การเมืองไทย มีแนวโน้มที่จะพัฒนาเข้าสู่ระบบสองพรรค ในการดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีสมัยที่ 2 ทักษิณ ได้ประสบปัญหาทางด้านเศรษฐกิจ และการชุมนุมขับไล่นายกรัฐมนตรีของแกนนำพันธมิตรเพื่อประชาธิปไตย และมีการขยายการชุมนุมให้มากขึ้น และอีกทั่งการคอร์รัปชั่นและเอื้อประโยชน์ให้แก่พวกพ้อง ตามที่กลุ่มผู้ไม่พอใจได้กล่าวมา จนกระทั่งพ.ต.ท. ทักษิณ ตัดสินใจประกาศยุบสภาผู้แทนราษฎร เมื่อวันที่ 24 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2549 และกำหนดให้มีการเลือกตั้งใหม่
วันที่ 4 เมษายน เวลา 20.30 น. ทักษิณแถลงการณ์ทางโทรทัศน์รวมการเฉพาะกิจแห่งประเทศไทยว่า"ผมขออนุญาตพี่น้องประชาชนที่ดูละครอยู่นะครับ แม้พรรคไทยรักไทยจะชนะการเลือกตั้ง 2 เมษายน แต่ตนจะไม่ขอรับตำแหน่งนายกรัฐมนตรี เพื่อเป็นการสร้างความสมานฉันท์ และปรองดองในชาติ แต่ยังจำเป็นจะต้องรักษาการในตำแหน่งนายกรัฐมนตรี จนกว่าการสรรหานายกรัฐมนตรีคนใหม่จะแล้วเสร็จ" แต่เมื่อยังคงมีกระแสต่อต้านจากพรรคฝ่ายค้าน และกลุ่มพันธมิตรฯ การที่ พ.ต.ท.ทักษิณ ยังคงปฏิบัติหน้าที่ต่อไป ดังนั้น ในวันที่ 6 เมษายน ทักษิณได้ลาราชการ และแต่งตั้งให้ พล.ต.อ.ชิดชัย วรรณสถิตย์ รองนายกรัฐมนตรี ปฏิบัติราชการแทน
ในระหว่างลาราชการ ทักษิณ ได้เดินทางเยือน และพบปะหารือ เป็นการส่วนตัว กับผู้นำหลายประเทศ ได้แก่ อังกฤษ ฝรั่งเศส รัสเซีย ญี่ปุ่น จีน และฮ่องกง ตั้งแต่วันที่ 24 ถึง 30 เมษายน
อย่างไรก็ตาม คณะตุลาการรัฐธรรมนูญ ที่คณะรัฐประหารแต่งตั้ง ได้มีคำพิพากษาให้ การเลือกตั้ง ในวันที่ 2 เมษายน เป็นโฆฆะ หลังจากนั้นศาลฎีกาได้ตัดสินจำคุกและตัดสิทธิทางการเมืองคณะกรรมการการเลือกตั้ง 3 คน คือ พล.ต.อ.วาสนา เพิ่มลาภ นายปริญญา นาคฉัตรีย์ และนายวีระชัย แนวบุญเนียร เป็นเวลา 10 ปี ทำให้ทั้งสามคนจึงพ้นจากตำแหน่งกรรมการการเลือกตั้ง
ภายหลังศาลรัฐธรรมนูญตัดสินให้การเลือกตั้งเป็นโมฆะ ทักษิณก็เดินทางกลับมาทำหน้าที่รักษาการนายกรัฐมนตรีในวันที่ 23 พฤษภาคม และได้มีพระบรมราชโองการ ประกาศให้วันที่ 15 ตุลาคม พ.ศ. 2549 เป็นวันเลือกตั้งใหม่ แต่ก่อนจะมีการเลือกตั้งใหม่ ก็เกิดการก่อรัฐประหาร เมื่อวันที่ 19 กันยายน พ.ศ. 2549 โดยคณะปฏิรูปการปกครองในระบอบประชาธิปไตยอันมีพระมหากษัตริย์ทรงเป็นประมุข