CYP2C9

ไซโทโครม P450 2C9 (ชื่อย่อ: CYP2C9; EC 1.14.13.48) เป็นเอนไซม์ในมหาสกุลไซโทโครม P450 ซึ่งระบบออกซิเดชันอเนกประสงค์ของร่างกาย โดย CYP2C9 มีหน้าที่ในการกระตุ้นให้เกิดเมแทบอลิซึมของสารกลุ่มซีโนไบโอติคส์ในร่างกาย ทั้งนี้ เอนไซม์ CYP2C9 ถูกควบคุมโดยยีน "CYP2C9" ซึ่งอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 10 โลคัส 10q23.33 และถือเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยีน cytochrome P450
หน้าที่.
CYP2C9 เป็นเอนไซม์ที่สำคัญในไซโทโครม P450 ซึ่งทำหน้าที่หลักในการออกซิไดซ์สารซีโนไบโอติกและสารประกอบอื่นภายในร่างกาย โดยปริมาณของ CYP2C9 มีสัดส่วนคิดเป็นร้อยละ 18 ของโปรตีนในไซโทโครม P450ของไมโครโซมของเซลล์ตับ โดยยาที่ใช้ในการป้องกันและบำบัดรักษาโรคในปัจจุบันกว่า 100 ชนิดนั้นต้องเกิดการเมแทบอลิซึมผ่าน CYP2C9 นี้ ซึ่งรวมไปถึงยาที่มีขอบเขตการรักษาแคบ (narrow therapeutic index) อย่างวาร์ฟาริน และเฟนิโทอิน และยารักษาโรคเรื้อรังอื่นๆอีกมากมายที่จำเป็นต้องมีการบริหารยาต่อเนื่องเป็นประจำทุกวัน เช่น อะซีโนคูมารอล โทลบูตาไมด์ ลอซาร์แทน กลิพิไซด์ และยาแก้อักเสบชนิดไม่ใช่สเตอรอยด์บางชนิด ในทางตรงกันข้าม เท่าที่มีข้อมูลในปัจจุบัน CYP2C9 ที่อยู่นอกเนื้อเยื่อตับจำทำหน้าที่ในการเมแทบอไลซ์สารภายในร่างกาย (endogenous compound) ที่สำคัญ เช่น เซโรโทนิน และเนื่องจากการที่ CYP2C9 มีฤทธิ์เป็นเอนไซม์อีพอกซีจีเนสด้วย ทำให้สามารถเมแทบอไลซ์กรดไขมันไม่อิ่มตัวสายได้ด้วย โดยจะมีการเปลี่ยนแปลงกรดไขมันเหล่านี้ไปเป็นสารชีวเคมีที่ออกฤทธิ์ต่อร่างกายต่อไป
การเกิดเมแทบอลิซึมของกรดไขมันไม่อิ่มตัวสายยาวโดย CYP2C9 จะได้สารเมแทบอลไต์ที่แตกต่างกันออกไปขึ้นกับชนิดของกรดไขมันตั้งต้น โดยการเมแทบอไลซ์กรดอะราคิโดนิกจะให้สารผลิตภัณฑ์เป็นกลุ่มสารสเตอริโอไอโซเมอร์ของกรดอีพอกไซด์ไอโคแซททริอีโนอิค (EETs) คือ 5"R",6"S"-epoxy-8Z,11Z,14Z-eicosatetrienoic และ 5"S",6"R"-epoxy-8Z,11Z,14Z-eicosatetrienoic acids; 11"R",12"S"-epoxy-8Z,11Z,14Z-eicosatetrienoic และ 11"S",12"R"-epoxy-5Z,8Z,14Z-eicosatetrienoic acids; และ 14"R",15"S"-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatetrainoic และ 14"S",15"R"-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatetrainoic acids ส่วนการเมแทบอไลซ์กรดดอคโคซาเฮกซะอีโนอิกจะได้สารเมแทบอไลต์เป็นกรดอีพอกซีดอคโคซาเพนทาอีโนอิก (EDPs; ส่วนใหญ่เป็น 19,20-epoxy-eicosapentaenoic acid ไอโซเมอร์ [10,11-EDPs]) และการเมแทบอไลซ์กรดไอโคซาเพนทาอีโนอิกจะได้สารสุดท้ายเป็นกรดอีพอกซีไอโคซาเตตราอีโนอิก (EEQs, ส่วนใหญ่เป็น 17,18-EEQ และ 14,15-EEQ ไอโซเมอร์) ข้อมูลจากการศึกษาในสัตว์ทดลองและในมนุษย์ที่มีอยู่อย่างจำกัดพบว่าสารอีพอกไซด์เหล่านี้มีความเกี่ยวเนื่องกับการลดลงของระดับความดันโลหิตในผู้ที่มีความดันโลหิตสูง, การป้องกันการเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตายเหตุขาดเลือด และความผิดปกติอื่นที่จะนำสู่การเกิดพยาธิสภาพแก่หัวใจ; การกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง; การยับยั้งกระบวนการการอักเสบ; การกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่; และฤทธิ์อื่นๆ ต่อเนื้อเยื่อประสาท ซึ่งรวมไปถึงการปรับสมดุลการหลั่งฮอร์โมนประสาท และการยับยั้งการรับรู้ความปวด (ดูเพิ่มที่ กรดอีพอกซีไอโคแซททริอีโนอิก และอีพอกซีจีเนส)
เภสัชพันธุศาสตร์.
CYP2C9 ถือเป็นเอนไซม์อีกชนิดหนึ่งที่มีการแสดงออกที่มีความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรม ทั้งนี้เนื่องจากยีน CYP2C9 ที่ควบคุมการทำงานของเอนไซม์ชนิดนี้มีความแปรผันหลากหลายค่อนข้างสูง โดยในปัจจุบัน SNPs ของยีน CYP2C9 มีอยู่มากกว่า 50 ซิงเกิลนิวคลีโอไทด์โพลีมอร์ฟิซึม (SNPs) ทั้งในส่วนควบคุมและส่วนกำหนดข้อมูลพันธุกรรม ในจำนวนนี้พบว่าบาง SNPs มีความสัมพันธ์กับการลดลงของการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9 เมื่อเปรียบเทียบกับเอนไซม์ในหลอดทดลอง
การศึกษาในมนุษย์หลายการศึกษาพบว่ารูปแบบพันธุกรรมหลายรูปแบบของ CYP2C9 ที่เกิดจากการกลายพันธุ์มีความสัมพันธ์กับระดับการเกิดเมแทบอลิซึมและขนาดยาต่อวันของซับสเตรตของ CYP2C9 ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งโดยความเป็นจริงแล้ว อาการไม่พึงประสงค์จากยา (ADRs) ที่เกิดขึ้นมักเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9 ที่ไม่อาจคาดเดาได้ และถือเป็นผลสืบเนื่องมาจากความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรมอีกทอดหนึ่ง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ซับสเตรตที่สำคัญของ CYP2C9 อย่างวาร์ฟารินและเฟนิโทอิน ที่อาจถูกเมแทบอไลซ์ได้น้อยลงเนื่องจากความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรมและการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา ซึ่งอาจนำไปสู่การเกิดพิษจากยาทั้ง 2 ชนิดนี้ได้ ถึงแม้จะเป็นการบริหารยาในขนาดปกติก็ตาม
ความถี่อัลลีล (%) ของยีน CYP2C9 ในกลุ่มประชากรต่างๆ