กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน

กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน
เป็น#เปลี่ยนทาง ที่เกิดกับบุคคลผู้กินยา#เปลี่ยนทาง ไม่ว่าจะเพื่อรักษาหรือเพื่อเสพติด เกิดติดยา แล้วลดยาหรือหยุดยา
การเกิดติดยาแล้วตามด้วยผลคือกลุ่มอาการขาดยาโดยอาการบางอย่างอาจคงยืนเป็นปี#เปลี่ยนทาง ๆ อาจเกิดจากการกินยาตามแพทย์สั่ง
มีอาการเป็นปัญหาการนอน, #เปลี่ยนทาง , ตึงเครียดและวิตกกังวลง่าย, เกิดตื่นตระหนก (panic attack), มือสั่น, ตัวสั่น, เหงื่อออก, ไม่มีสมาธิ, สับสนและมีปัญหาทางประชาน/ความคิด, ปัญหาความจำ, คลื่นไส้และขย้อนแห้ง (dry retching), น้ำหนักลด, ใจสั่น, ปวดหัว, กล้ามเนื้อตึงและปวด, ปัญหาการรับรู้ต่าง#เปลี่ยนทาง ๆ, ประสาทหลอน, ชัก, อาการโรคจิต
และเสี่ยงฆ่าตัวตายเพิ่ม
อนึ่ง อาการเหล่านี้แปลกเพราะขึ้น#เปลี่ยนทาง ๆ ลง#เปลี่ยนทาง ๆ รุนแรงไม่เท่ากัน เป็นวันต่อวัน หรือสัปดาห์ต่อสัปดาห์ แทนที่จะค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดลงเป็นลำดับ
มันอาจเป็นอาการรุนแรง ซับซ้อน และมักยืดเยื้อ
การใช้ยาระยะยาว นิยามเป็นการกินทุกวันเป็นอย่างน้อย 3#เปลี่ยนทาง เดือน
ไม่ควรทำเพราะเสี่ยงติดยา,
เสี่ยงต้องเพิ่มยา, เสี่ยงยาเกิดไม่มีผล, เสี่ยงอุบัติเหตุและหกล้มโดยเฉพาะในคนชรา
และยังอาจเกิดปัญหาทางประชาน
ทางประสาท และทางเชาวน์ปัญญา
การใช้ยานอนหลับที่มีฤทธิ์สั้น#เปลี่ยนทาง ๆ แม้จะช่วยให้เริ่มนอนหลับ แต่ก็มีผลเสียต่อการนอนครึ่งที่สองเพราะผลการขาดยา
อาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนอาจรุนแรงและเป็นอันตรายถึงชีวิต เช่น การชัก
โดยเฉพาะเมื่อลดยาเร็วเกินไปหลังจากใช้ในขนาดมาก#เปลี่ยนทาง ๆ หรือเป็นระยะยาว
อาการขาดยารุนแรงก็ยังสามารถเกิดเมื่อค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยา หรือในบุคคลที่กินยาน้อยเป็นระยะสั้น
ในสัตว์ทดลอง นี่เกิดแม้เมื่อใช้ยาขนาดมาก#เปลี่ยนทาง ๆ เพียงครั้งเดียว
บุคคลจำนวนน้อยจะประสบกับอาการยืดเยื้อ (protracted) โดยมีอาการไม่ถึงกับกับรุนแรง (sub-acute) เป็นเวลาหลายเดือนหรือหลายปีหลังจากหยุดยา
โอกาสเช่นนี้สามารถลดได้โดยให้ค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยาอย่างช้า#เปลี่ยนทาง ๆ
การได้ยาเป็นประจำทำให้ประสาทปรับตัวต้านฤทธิ์ของยา ก่อการชินยา (tolerance) และติดยา (dependence)
แม้จะกินยาในระดับรักษา แต่การกินยานาน#เปลี่ยนทาง ๆ ก็อาจก่ออาการขาดยาโดยเฉพาะในระหว่างมื้อยา
และเมื่อหยุดยาหรือลดขนาดยา อาการขาดยาอาจปรากฏแล้วคงยืนจนกระทั่งร่างกายปรับตัวได้
อาการที่เด้งกลับมาอีก (rebound symptom) อาจเหมือนกับอาการที่ตอนแรกใช้ยาระงับ หรืออาจเป็นอาการเพราะหยุดใช้ยา
ในกรณีรุนแรง การขาดยาอาจเพิ่มปัญหาหรือคล้ายกับปัญหาทางจิตเวชหรือปัญหาทางการแพทย์ที่รุนแรง เช่น อาการฟุ้งพล่าน โรคจิตเภท และการชักโดยเฉพาะเมื่อใช้ยาในขนาดมาก
การไม่เข้าใจว่าเป็นอาการขาดยาอาจทำให้วินิจฉัยอย่างผิด#เปลี่ยนทาง ๆ ว่าต้องให้เบ็นโซไดอาเซพีน ทำให้หยุดยาไม่สำเร็จเพราะกลับไปใช้ยาต่อ บ่อยครั้งในขนาดที่มากขึ้น#เปลี่ยนทาง ๆ
การเข้าใจปฏิกิริยาแบบขาดยา การเลือกใช้กลยุทธ์เป็นรายบุคคลขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการบวกกับวิธีอื่น#เปลี่ยนทาง ๆ เช่น ให้กำลังใจหรือมีกลุ่มสนับสนุนให้หยุดเบ็นโซไดอาเซพีน ล้วนเพิ่มอัตราการหยุดยาได้
อาการ.
ผลการขาดยาเนื่องกับหยุดใช้ยาระงับประสาทหรือยานอนหลับ (sedative-hypnotics) เช่น เบ็นโซไดอาเซพีน บาร์บิเชอริต หรือแอลกอฮอล์ อาจทำให้มีภาวะแทรกซ้อนอย่างรุนแรง
ซึ่งอาจจัดเป็นอันตรายยิ่งกว่าการขาดยากลุ่มโอปิออยด์
โดยคนไข้ก็มักไม่ได้รับคำแนะนำและการสนับสนุนเพื่อหยุดยา
อาการขาดยาบางอย่างจะคล้ายกับอาการดั้งเดิมที่หมอสั่งยาเพื่อระงับ 
และอาจเป็นเพียงชั่วคราวหรือเป็นอย่างยืดเยื้อ
อาการเนื่องกับเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตยาวอาจเกิดช้าจนถึง #เปลี่ยนทาง แม้อาการเนื่องกับยาที่มีฤทธิ์สั้นอาจเกิดตั้งแต่เนิ่น#เปลี่ยนทาง ๆ โดยปกติใน #เปลี่ยนทาง 
อาการที่เกิดจากการหยุดใช้ยาขนาดน้อยอาจไม่ต่างอย่างสำคัญกับเมื่อใช้ยาขนาดมาก แต่ก็มักหนักกว่าเมื่อใช้ยาในขนาดมาก
เมื่อติดแล้ว อาจเกิดอาการขาดยาที่มีแบบ 3#เปลี่ยนทาง อย่างคือ reemergence, rebound withdrawal (อาการเด้ง) และ interdose withdrawal
แบบ reemergence เป็นการได้คืนอาการของโรคที่หมอสั่งยาเพื่อระงับ เทียบกับอาการเด้งซึ่งเป็นการได้คืนอาการของโรคแต่ในระดับที่รุนแรงกว่า
และ interdose withdrawal ซึ่งฤทธิ์ยาที่กินก่อนหมดไปแล้วเกิดวงจรอาการขาดยาใหม่
ซึ่งจะหายไปเมื่อกินยาต่อมา แต่หลังจากหมดฤทธิ์ยานั้นก็จะเกิดวงจรการขาดยาใหม่อีก อาการขาดยาระหว่างกินยานี้จึงเรียกว่า interdose withdrawal 
ซึ่งถ้าไม่รักษาให้ดีอาจเกิดซ้ำ#เปลี่ยนทาง ๆ อย่างไม่หยุดหย่อน
โดยอาจรักษาด้วยยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตนาน เช่น ไดแอซิแพม เพราะฤทธิ์ยาจะไม่หมดไปในระหว่างมื้อยา
อาการขาดยาอาจปรากฏหลังลดขนาดยา อาการรวมทั้งนอนไม่หลับ วิตกกังวล เป็นทุกข์ น้ำหนักลด เวียนหัว เหงื่อออกกลางคืน สั่น กล้ามเนื้อกระตุก เสียการสื่อความ (aphasia) ตื่นตระหนก (panic attack) ซึมเศร้า ความจริงวิปลาส (derealization) หวาดระแวง อาหารไม่ย่อย ท้องร่วง กลัวแสง (photo phobia) เป็นต้น และมักเกิดเพราะใช้ยา#เปลี่ยนทาง ที่มีฤทธิ์สั้น เช่น triazolam
อาการตอนกลางวันอาจเกิดหลังระยะ#เปลี่ยนทาง หรือ#เปลี่ยนทาง ที่ได้ใช้เบ็นโซไดอาเซพีนทุกคืน
โดยยานอนหลับใหม่กลุ่ม z-drug เช่น zopiclone ก็มีผลเช่นกัน
การนอนไม่หลับแบบเป็นอาการเด้ง (rebound) เนื่องกับขาดยาจะแย่กว่าอาการเบื้องต้น
ซึ่งตามงานศึกษาขนาดเล็ก (n=18) ปี#เปลี่ยนทาง 1991 อาจเกิดกับยาชนิดที่ร่างกายกำจัดได้เร็วแม้เมื่อใช้เพียงระยะสั้น#เปลี่ยนทาง ๆ และเว้นระยะรวมทั้ง triazolam (ครึ่งชีวิตที่ #เปลี่ยนทาง) และ temazepam (ครึ่งชีวิตที่ #เปลี่ยนทาง)
อาการต่อไปนี้อาจเกิดหลังลดยาทั้งแบบค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดหรือลดกะทันหัน
การหยุดยาอย่างกะทันหันอาจก่ออาการรุนแรงกว่าดังต่อไปนี้
เมื่ออาการขาดยามีต่อไปเรื่อย#เปลี่ยนทาง ๆ คนไข้มักพบว่า สุขภาพกายและจิตดีขึ้นโดยมีอารมณ์ดีขึ้นและการทำงานทางประชาน/ความคิดอ่านดีขึ้น
กลไก.
การปรับตัวทางประสาทแล้วก่อการชินยา (tolerance) การติดยา (dependence) และการขาดยา (withdrawal) รวมระบบประสาทที่ใช้สารสื่อประสาทแบบกาบา (GABAergic) และกลูตาเมต (glutamatergic)
กรดแกมมาอะมิโนบิวทีริก (กาบา) เป็นสารสื่อประสาทแบบยับยั้ง (inhibitory) ตัวสำคัญในระบบประสาทกลาง
ไซแนปส์ในระบบประสาทกลางราว#เปลี่ยนทาง ๆ #เปลี่ยนทาง จนถึง #เปลี่ยนทาง ใช้สารสื่อประสาทนี้
กาบาอำนวยให้ไอออนคลอไรด์ไหลเข้าเซลล์ประสาทผ่านช่องไอออนคลอไรด์ที่เปิดปิดโดยลิแกนด์ (ligand-gated chloride channel) ซึ่งเรียกว่าหน่วยรับกาบา (GABAA receptor)
ซึ่งทำให้ศักย์ข้ามเยื่อหุ้มเซลล์เพิ่มขั้ว (hyperpolarize) ยับยั้งการลดขั้ว (depolarize) แล้วทำให้เซลล์ส่งกระแสประสาท (แบบ post-synaptic) ในอัตราที่ลดลง
ยาเบ็นโซไดอาเซพีนจะเพิ่มฤทธิ์ (potentiate) ของกาบา
โดยเข้ายึดกับหน่วยย่อย (subunit) α และ γ ของ 5-subunit receptor
แล้วเพิ่มความถี่การเปิดของช่องไอออนคลอไรด์ที่เปิดปิดโดยกาบาเมื่อมีกาบา
เมื่อการเพิ่มฤทธิ์เช่นนี้คงอยู่เนื่องกับการใช้ยาระยะยาว ประสาทก็จะปรับตัวซึ่งทำให้ระบบประสาทที่ใช้กาบาตอบสนองลดลง
ที่แน่นอนแล้วก็คือ โปรตีนอันเป็นหน่วยรับกาบาที่ผิวเซลล์เปลี่ยนไปโดยตอบสนองต่อการถูกกับกาบา เช่น อัตราผันเวียน (turnover) เปลี่ยนไป
เหตุผลที่แน่นอนว่าทำไมจึงตอบสนองลดลงยังไม่ชัดเจนแต่การลดจำนวนหน่วยรับ (down-regulation) เห็นในแค่บางที่เช่นใน pars reticulata of the substantia nigra ในสมองส่วนกลาง
แต่การลดจำนวนหรือการกลืนหน่วยรับ (down-regulation/internalization) ก็ดูว่าไม่ใช่#เปลี่ยนทาง หลักที่ตำแหน่งอื่น#เปลี่ยนทาง ๆ
มีหลักฐานสนับสนุนสมมติฐานอื่น#เปลี่ยนทาง ๆ รวมทั้งการเปลี่ยนแปลงของ receptor conformation, การเปลี่ยนแปลงของการผันเวียน (turnover) การนำไปใช้ใหม่ (recycling) หรืออัตราการผลิต, ระดับปฏิกิริยาฟอสฟอรีเลชันและการแสดงออกของหน่วยรับ, องค์ประกอบของหน่วยย่อย, กลไกลดการเชื่อมต่อกันระหว่างกาบากับ#เปลี่ยนทาง , การลดการผลิตกาบา และการทำงานของระบบประสาทที่ใช้กลูตาเมต (glutamatergic) เพิ่มขึ้นเพื่อทดแทน 
มีสมมติฐานรวมแบบที่ระบุการกลืนหน่วยรับ ตามด้วยการเลือกสลายหน่วยย่อยบางอย่างของหน่วยรับ แล้วเริ่มการทำงานในนิวเคลียสของเซลล์เพื่อเปลี่ยนการถอดรหัสยีนของหน่วยรับ
ทฤษฎีติดสารทั่วไปสมมุติว่าเมื่อยาที่ติดหมดจากสมองแล้ว การปรับตัวทางประสาทเหล่านี้ก็จะปรากฏ 
ทำให้เซลล์ประสาทเร้าได้อย่างไม่มีการต่อต้าน
กลูตาเมตเป็นสารสื่อประสาทแบบเร้าที่มีมากสุดในระบบประสาทของสัตว์มีกระดูกสันหลัง
การเร้าประสาทเหตุกลูตาเมตที่เพิ่มขึ้นเมื่อขาดยาอาจทำให้ระบบประสาทกลางไวยิ่งขึ้น หรือเกิดปรากฏการณ์ kindling
ทำให้การทำงานทางประชานแย่ลง อาการแย่ลง และอาการขาดยาในครั้งต่อ#เปลี่ยนทาง ๆ มาแย่ยิ่งขึ้น#เปลี่ยนทาง ๆ
บุคคลที่มีประวัติเกิดอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนพบว่า มีโอกาสหยุดยาได้ในครั้งต่อ#เปลี่ยนทาง ๆ ไปน้อยลง
การวินิจฉัย.
ในกรณีรุนแรง ปฏิกิริยาขาดยาหรืออาการขาดยาแบบยืดเยื้ออาจเหมือนอาการหรือทำให้อาการทางจิตเวชหรือทางสุขภาพอื่น#เปลี่ยนทาง ๆ แย่ลง เช่น อาการฟุ้งพล่าน โรคจิตเภท โรคซึมเศร้าผสมกับความหงุดหงิด (agitated depression) โรคตื่นตระหนก โรควิตกกังวลไปทั่ว (generalized anxiety disorder) และการชักแบบซับซ้อนที่ซีกสมองข้างหนึ่ง (complex partial seizures) และถ้ากินในขนาดสูง โรคลมชัก
การไม่เข้าใจว่าเป็นอาการเนื่องกับการหยุดยาอาจทำให้เข้าใจผิดว่าควรใช้เบ็นโซไดอาเซพีน ซึ่งก็จะทำให้หยุดยาไม่ได้เพราะกลับไปกินยาใหม่ โดยมักจะในขนาดมากกว่า
เมื่อเกิดอาการขาดยา โรคที่เคยเป็นอยู่หรือเหตุอื่น#เปลี่ยนทาง ๆ ก็มักจะไม่ดีขึ้น แต่อาการเกี่ยวกับการขาดยาแบบยืดเยื้อจะค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ดีขึ้นในเดือนต่อ#เปลี่ยนทาง ๆ มา
อาการอาจไม่มีเหตุทางจิตและอาจรุนแรงขึ้น#เปลี่ยนทาง ๆ ลง#เปลี่ยนทาง ๆ ดีบ้างแย่บ้างจนกระทั่งหาย
การป้องกัน.
หนังสืออ้างอิงเกี่ยวกับยาของสหราชอาณาจักรคือ British National Formulary ระบุว่า การค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยาเบ็นโซไดอาเซพีนดีกว่าการลดยาเร็วเกินไป
โดยเรื่องเล่า การลดอัตราอย่างช้า#เปลี่ยนทาง ๆ อาจลดความเสี่ยงการเกิดอาการรุนแรงแบบยืดเยื้อ
เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตยาว เช่น ไดแอซิแพม 
หรือ chlordiazepoxide (#เปลี่ยนทาง สำหรับเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์คือ nordazepam และ #เปลี่ยนทาง สำหรับ#เปลี่ยนทาง อื่น#เปลี่ยนทาง ๆ รวมทั้ง oxazepam) มักเลือกใช้ไม่ให้เกิดอาการเด้ง (rebound) ยาเหล่านี้มีขายในขนาดต่าง#เปลี่ยนทาง ๆ ที่มีฤทธิ์น้อย
บางคนอาจมีอาการไม่เสถียรเมื่ออยู่ระหว่างมื้อยา แม้อัตราการลดยาจะได้ลดลงแล้ว
คนเช่นนี้อาจต้องอดทนเพราะจะไม่รู้สึกดีขึ้นจนกระทั่งได้ยุติยาเป็นระยะเวลาหนึ่งแล้ว
การรักษา.
การรักษาการติดเบ็นโซไดอาเซพีนจะพิจารณาอายุ โรคที่เป็นร่วมกัน และการทำงานทางเภสัชวิทยาของยา
นอกเหนือจากการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดขนาดยา การรักษาทางจิตวิทยาอาจมีประโยชน์เล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญหลังจากหยุดยาและเมื่อติดตาม 
การรักษาทางจิตวิทยาที่ได้ศึกษารวมทั้งการฝึกผ่อนคลาย การปรับความคิดและพฤติกรรมสำหรับโรคนอนไม่หลับ การตรวจสอบตนเองเรื่องการบริโภคและอาการ การตั้งเป้าหมาย การรักษาอาการขาดยา และการรับมือกับความวิตกกังวล 
ไม่มีวิธีการมาตรฐานเพื่อรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน
ถ้ามีแรงจูงใจพอและใช้วิธีที่สมควร เกือบทุกคนสามารถหยุดกินยาได้
แต่การมีอาการเป็นระยะยาวและรุนแรงอาจทำให้การมีคู่ชีวิตหรือธุรกิจล้มเหลว อาจทำให้ล้มละลาย อาจต้องเข้า#เปลี่ยนทาง รพ. และผลร้ายแรงที่สุดก็คือการฆ่าตัวตาย
ดังนั้น ไม่ควรบังคับผู้ใช้ยาในระยะยาวให้เลิกยาโดยไม่ต้องการ
การหยุดยาเร็วเกินไป การไม่อธิบาย การไม่ให้กำลังใจว่าเป็นอาการขาดยาที่ชั่วคราว อาจทำให้บางคนตื่นตระหนกหรือกลัวว่ากำลังเป็นบ้า โดยบางคนอาจเกิดอาการคล้ายกับความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD)
การค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยาบวกกับการได้กำลังใจจาก#เปลี่ยนทาง , เพื่อน และคนไข้อื่น#เปลี่ยนทาง ๆ ทำให้ได้ผลดีขึ้น
ตามงานทบทวนเป็นระบบแบบคอเคลนปี#เปลี่ยนทาง 2015 การบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (CBT) กับการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยามีประสิทธิผลให้งดยาดีกว่าการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยาอย่างเดียวในระยะสั้น (ติดตามที่ #เปลี่ยนทาง และ 3#เปลี่ยนทาง เดือนหลังรักษา) แต่ผลไม่คงยืนหลังจาก 6#เปลี่ยนทาง เดือน
ยา.
แม้การให้ยาแทนดูเหมือนจะมีอนาคต แต่หลักฐานที่มีก็ไม่พอสนับสนุนให้ใช้
งานศึกษาบางงานพบว่า การแทนยาอย่างกะทันหันมีประสิทธิผลน้อยกว่าการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดขนาดยา และมีงานศึกษาเพียง 3 งานที่พบประโยชน์ในการให้เมลาโทนิน,
paroxetine (เป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSRI),
trazodone (เป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม Serotonin antagonist and reuptake inhibitor) หรือ valproate (เป็นยาปกติเพื่อรักษาโรคชัก โรคอารมณ์สองขั้ว และเพื่อป้องกันไมเกรน)
บวกกับการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยา
ฟลูมาเซนิลพบว่าดีกว่ายาหลอกเพื่อลดความดุร้ายในคนไข้ที่เลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลา #เปลี่ยนทาง แล้ว ซึ่งแสดงนัยว่า ฟลูมาเซนิลอาจมีบทบาทในการรักษา#เปลี่ยนทาง ขาด#เปลี่ยนทาง แบบยืดเยื้อ
มีงานศึกษาปี#เปลี่ยนทาง 1992 ถึงผลของฟลูมาเซนิลต่ออาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนที่ยืดเยื้อ ผู้ร่วมการทดลองเลิกใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลาระหว่าง 1#เปลี่ยนทาง เดือนถึง 5#เปลี่ยนทาง ปี แต่ทั้งหมดรายงานว่ามีอาการขาดยาในระดับต่าง#เปลี่ยนทาง ๆ กันที่ยืดเยื้อ อาการรวมทั้งความคิดไม่แจ่มใส เหนื่อย อาการทางกล้ามเนื้อเช่นตึงคอ บุคลิกวิปลาส ตะคริว สั่น และปัญหาาการรับรู้ที่เฉพาะต่ออาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน คือ การรู้สึกเหมือนถูกเข็มทิ่ม ผิวไหม้ เจ็บ และความรู้สึกบิดเบือนเกี่ยวกับร่างกายที่เป็นอัตวิสัย การให้ฟลูมาเซนิลทางเส้นเลือดระหว่าง #เปลี่ยนทาง พบว่าลดอาการเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ได้ยาหลอก นี่น่าสนใจเพราะสารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นยาที่ไม่มีผลทางคลินิก ผู้วิจัยเสนอว่า คำอธิบายที่เป็นไปได้มากสุด็คือการใช้เบ็นโซไดอาเซพีนในอดีตแล้วเกิดชินยา เป็นการล็อกโครงรูป (conformation) ของคอมเพล็กซ์หน่วยรับ GABA-BZD ให้อยู่ในรูปแบบ inverse agonist conformation และดังนั้นสารปฏิปักษ์คือฟลูมาเซนิลจึงแก้ให้หน่วยรับกลับมาเป็นเหมือนเดิม ในงานศึกษานี้ ฟลูมาเซนิลพบว่าเป็นวิธีการรักษาอาการขาดยา#เปลี่ยนทาง แบบยืดเยื้ออย่างมีประสิทธิผล แต่ก็ต้องทำงานวิจัยเพิ่มขึ้น งานศึกษาปี#เปลี่ยนทาง 1997 ในประเทศสวีเดนพบผลเช่นกันในคนไข้ที่มีอาการขาดยาแบบยืดเยื้อ
ในปี#เปลี่ยนทาง 2007 บริษัทผลิตฟลูมาเซนิลคือฮอฟฟ์แมน-ลา โรชรับว่ามีกลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนแบบยืดเยื้อ แต่ก็ไม่ได้แนะนำให้รักษาด้วยฟลูมาเซนิล
การรักษาใน#เปลี่ยนทาง รพ..
การเข้ารักษาในแผนกคนไข้ภายในในสถานพยาบาลเพื่อเลิกยาอาจไม่สมควรสำหรับคนที่ชินยาหรือติดยาเมื่อกินยาตามแพทย์สั่ง เทียบกับที่ใช้เป็นยาเสพติด
เพราะการส่งต่อให้เป็นผู้ป่วยภายในเช่นนี้อาจก่อความบอบช้ำทางจิตใจสำหรับผู้ไม่ได้เสพเป็นยาเสพติด
พยากรณ์โรค.
งานวิเคราะห์อภิมานปี#เปลี่ยนทาง 2006 พบหลักฐานให้ใช้การรักษาเป็นขั้นตอน คือ แทรกแซงโดยน้อยเป็นขั้นแรก (เช่น ส่งจดหมายให้คำแนะนำ หรือพบกับคนไข้เป็นจำนวนมากและแนะนำให้เลิก) ตามด้วยการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ เลิกยาอย่างเป็นระบบโดยไม่มีการรักษาอื่นเพิ่มถ้าขั้นแรกไม่สำเร็จ 
การบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (CBT) เพิ่มอัตราหยุดเบ็นโซไดอาเซพีนสำหรับคนไข้โรคตื่นตระหนก, เมลาโทนินสำหรับโรคนอนไม่หลับ และยาฟลูมาเซนิลหรือ sodium valproate สำหรับการใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลานานแบบทั่วไป 
งานศึกษาที่ติดตามคนไข้ต่อมาอีก 10#เปลี่ยนทาง ปีพบว่า คนไข้เกินกว่าครึ่งที่เลิกยาสำเร็จหลังจากใช้เป็นเวลานานยังอดยาได้ 2#เปลี่ยนทาง ปีต่อมา และถ้าสามารถอดยาได้ถึง 2#เปลี่ยนทาง ปี ก็จะยังสามารถอดยาได้เมื่อติดตาม#เปลี่ยนทาง #เปลี่ยนทาง ปี 
งานศึกษาหนึ่งพบว่า หลังจากอดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหลังใช้ในระยะยาว ปัญหาทางประชาน ทางประสาท และทางเชาวน์ปัญญาก็คืนกลับสู่สภาพปกติ
คนที่มีโรคทางจิตเวชมาก่อนมีอัตราความสำเร็จคล้ายกันด้วยการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยาเมื่อติดตาม#เปลี่ยนทาง #เปลี่ยนทาง ปี
และการเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนก็ไม่ได้เพิ่มการใช้ยาแก้ซึมเศร้า
กระบวนการเลิกยา.
การเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์สั้นหรือปานกลางอาจยากเกิน เพราะความรุนแรงของอาการเด้ง (rebound) ที่มีในระหว่างการกินยา
อนึ่ง #เปลี่ยนทาง ที่มีฤทธิ์ระยะสั้นดูเหมือนจะมีอาการขาดยาที่รุนแรงกว่า
เพราะเหตุนี้ การเลิกยาบางครั้งจึงเริ่มด้วยการแทนที่ยาฤทธิ์สั้นด้วยยาฤทธิ์ยาว เช่น ไดแอซิแพมหรือ chlordiazepoxide และก็จะค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดขนาดที่ให้แบบเทียบเท่ากันได้
แต่การไม่ได้ให้ในขนาดที่ถูกต้อง (ในขนาดที่เทียบเท่ากันได้ คือ equivalent) อาจก่อปฏิกิริยาขาดยาอย่างรุนแรง
เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตเกิน 24#เปลี่ยนทาง ชม. รวม chlordiazepoxide, #เปลี่ยนทาง , clobazam, คโลนาเซแพม, chlorazepinic acid, ketazolam, medazepam, nordazepam และ prazepam
เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตน้อยกว่า 24#เปลี่ยนทาง ชม. รวม alprazolam, bromazepam, brotizolam, flunitrazepam, loprazolam, ลอราเซแพม, lormetazepam, มิดาโซแลม, nitrazepam, oxazepam และ temazepam 
ความเห็นพ้องทั่วไปของแพทย์ก็คือให้ลดขนาดลงช้า#เปลี่ยนทาง ๆ เป็นเวลา#เปลี่ยนทาง เช่น #เปลี่ยนทาง หรือยิ่งกว่าสำหรับไดแอซิแพมมากกว่า #เปลี่ยนทาง /วัน
โดยอัตราการลดจะกำหนดด้วยการอดทนอาการได้ของคนไข้
อัตราการลดที่แนะนำเริ่มจาก#เปลี่ยนทาง ของขนาดยาที่คนไข้กินประมาณทุก#เปลี่ยนทาง ๆ อาทิตย์
จนถึง#เปลี่ยนทาง ของขนาดที่กินทุก#เปลี่ยนทาง ๆ #เปลี่ยนทาง 
ยกตัวอย่างเช่น โพรโทคอลเฮเทอร์แอชตัน (Heather Ashton protocol) ระบุให้ลดขนาดในอัตรา#เปลี่ยนทาง ทุก#เปลี่ยนทาง ๆ #เปลี่ยนทาง ขึนอยู่กับความรุนแรงและการตอบสนองต่อการลดยาโดยให้ยาขนาดสุดท้ายเป็นไดแอซิแพม 0.5#เปลี่ยนทาง ม.ก. หรือ chlordiazepoxide 2.5#เปลี่ยนทาง ม.ก.
สำหรับคนโดยมาก การเลิกยาที่ใช้เวลา #เปลี่ยนทาง ก็สมควร
การใช้เวลาเลิกยาเป็นเวลาหลาย#เปลี่ยนทาง ๆ เดือนควรเลี่ยงเพื่อไม่ให้คนไข้ใส่ใจความเจ็บป่วยของตนมากเกินไป
ช่วงเวลา.
หลังจากได้ยาเป็นครั้งสุดท้ายแล้ว อาการขาดยาระยะเฉียบพลัน (acute) ทั่วไปจะคงอยู่เป็นเวลา 2#เปลี่ยนทาง เดือน แต่อาการขาดยาแม้จะใช้ในขนาดน้อย#เปลี่ยนทาง ๆ ก็สามารถคงยืนอยู่ได้ #เปลี่ยนทาง โดยค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ดีขึ้น
ถึงกระนั้น อาการขาดยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกก็อาจคงยืนเป็นปี#เปลี่ยนทาง ๆ แม้ทั่วไปจะค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดลง
คนไข้ในการทดลองทางคลินิกผู้กินยา alprazolam ระยะสั้น#เปลี่ยนทาง ๆ เพียงแค่ #เปลี่ยนทาง ก่อปัญหาความจำแบบยืดเยื้อจนถึง #เปลี่ยนทาง หลังจากเลิกยา
อาการขาดยาแบบยืดเยื้อ.
อาการขาดยาแบบยืดเยื้อ (protracted withdrawal syndrome) หมายถึงอาการที่คงยืนเป็นเดือน#เปลี่ยนทาง ๆ หรือแม้แต่เป็นปี#เปลี่ยนทาง ๆ 
คนน้อยคนแต่มีจำนวนสำคัญผู้กำลังเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีน อาจถึง#เปลี่ยนทาง จะประสบกับอาการขาดยาแบบยืดเยื้อซึ่งบางครั้งอาจรุนแรง
อาการรวมทั้งเสียงในหู,
อาการโรคจิต, ความบกพร่องทางประชาน/ความคิด, ปัญหาเกี่ยวกับทางเดินอาหาร, การนอนไม่หลับ, ความรู้สึกทางสัมผัสเพี้ยน (เช่นเหน็บชา), ความเจ็บปวด (ที่แขนขาหรืออวัยวะส่วนปลาย#เปลี่ยนทาง ๆ), ปวดกล้ามเนื้อ, อ่อนแรง, ตึงเครียด, สั่นอย่างเจ็บปวด, สั่นเป็นคราว#เปลี่ยนทาง ๆ, การกระตุก, เวียนหัว และหนังตากระตุกหรือปิดเกร็ง (blepharospasm)
ซึ่งอาจเกิดแม้เมื่อไม่มีประวัติมีอาการเหล่านี้#เปลี่ยนทาง ๆ มาก่อน
เสียงในหูที่เกิดเมื่อลดหรือเลิกยาจะหายไปเมื่อเริ่มกินยาใหม่
การเวียนหัวเป็นอาการขาดยาที่รายงานว่าคงยืนยาวสุด
งานศึกษาที่ตรวจสอบปัจจัยทางประสาท-จิตพบตัวบ่งทางจิตสรีรภาพที่ต่างกับปกติ จึงสรุปว่า การขาดยาแบบยืดเยื้อเป็นอาการหมอทำ (iatrogenic) ที่เกิดเพราะใช้ยาระยะยาว
เหตุของอาการยืดเยื้อเป็นลูกผสมระหว่างปัจจัยทางเภสัชวิทยาต่าง#เปลี่ยนทาง ๆ รวมทั้ง การเปลี่ยนแปลงของหน่วยรับในสมองที่ยาก่อแบบคงยืน ปัจจัยทางจิตทั้งที่เกิดจากยาและที่เกิดนอกเหนือจากยา และในบางกรณีโดยเฉพาะคนที่ใช้ยาขนาดสูง เกิดจากความเสียหายต่อสมองและเซลล์ประสาทในระดับโครงสร้าง (structural damage)
อาการมักจะดีขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป จนมักสามารถดำเนินชีวิตเป็นปกติโดยอาจเป็นปี#เปลี่ยนทาง ๆ หลังจากไม่สามารถ
การเลิกยาอย่างช้า#เปลี่ยนทาง ๆ ลดความเสี่ยงภาวะขาดยาแบบยืดเยื้อหรือแบบรุนแรง
อาการขาดยาแบบยืดเยื้อจะมีทั้งวันที่ดีและไม่ดี
อาการอาจเพิ่มขึ้นเป็นระยะ#เปลี่ยนทาง ๆ โดยสรีรภาพอาจเปลี่ยนแปลงรวมทั้งม่านตาขยาย ความดันโลหิตเพิ่ม และอัตราการเต้นหัวใจเพิ่ม
ซึ่งได้เสนอว่า เป็นเพราะหน่วยรับเปลี่ยนความไวต่อกาบาเมื่อคืนสภาพ
งานวิเคราะห์อภิมานงานหนึ่งพบว่า ปัญหาทางประชานหลายอย่างเนื่องกับเบ็นโซไดอาเซพีนดีขึ้น 6#เปลี่ยนทาง เดือนหลังจากเลิก แต่ปัญหาสำคัญทางประชานโดยมากอาจถาวรหรืออาจต้องใช้เวลาเกิน 6#เปลี่ยนทาง เดือนเพื่อฟื้นสภาพ
อาการยืดเยื้อจะหายไปเรื่อย#เปลี่ยนทาง ๆ โดยใช้เวลาเป็นเดือน#เปลี่ยนทาง ๆ หรือเป็นปี#เปลี่ยนทาง ๆ 
ไม่มีวิธีรักษาอาการยืดเยื้อเช่นนี้ยกเว้นใช้เวลา
แต่ยาฟลูมาเซนิลพบว่าดีกว่ายาหลอกเพื่อลดความดุร้ายในคนไข้ที่เลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลา #เปลี่ยนทาง แล้ว
ซึ่งแสดงนัยว่า ฟลูมาเซนิลอาจมีบทบาทเพื่อรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนแบบยืดเยื้อ
วิทยาการระบาด.
ความรุนแรงและระยะอาการที่เป็นอย่างยืดเยื้อน่าจะกำหนดโดยปัจจัยต่าง#เปลี่ยนทาง ๆ รวมทั้งอัตราการลดยา ระยะการใช้กับขนาดที่ใช้ และปัจจัยทางพันธุกรรม
บุคคลที่มีประวัติขาดยา#เปลี่ยนทาง อาจมีระบบประสาทกลางที่ไวยิ่งขึ้น หรือเกิดปรากฏการณ์ kindling ทำให้การทำงานทางประชานแย่ลง อาการแย่ลง และอาการขาดยาในครั้งต่อ#เปลี่ยนทาง ๆ มาแย่ยิ่งขึ้น#เปลี่ยนทาง ๆ
กลุ่มประชากรต่าง#เปลี่ยนทาง ๆ.
เด็ก.
อาการขาดยาในเด็กเกิดใหม่ ซึ่งบางครั้งรุนแรง อาจเกิดเมื่อมารดาได้กินยาเบ็นโซไดอาเซพีนโดยเฉพาะในช่วงตั้งครรภ์ไตรมาสที่#เปลี่ยนทาง 3
อาการรวมทั้งภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อย (hypotonia), หยุดหายใจเป็นระยะสั้น#เปลี่ยนทาง ๆ, อาการเขียวคล้ำ (cyanosis), ปัญหาการตอบสนองทางเมแทบอลิซึมต่อความเย็นหนาว และการชัก
ภาวะนี้รายงานว่าอาจคงยืนเป็น#เปลี่ยนทาง ชม.#เปลี่ยนทาง ๆ จนถึงเป็นเดือน#เปลี่ยนทาง ๆ หลังคลอด
งานทบทวนวรรณกรรมปี#เปลี่ยนทาง 2009 แสดงว่า อาการขาดยาพบในหน่วยไอซียูเด็กในอัตรา#เปลี่ยนทาง หลังจากให้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือโอปิออยด์เข้าเส้นเลือด
โอกาสการเกิดอาการมี#เปลี่ยนทาง กับระยะเวลาและขนาดที่ให้ แม้ระยะเวลาเชื่อว่าเป็นปัจจัยสำคัญกว่า
รักษาได้โดยลดให้ยาเป็นเวลา #เปลี่ยนทาง ถ้าการให้ยาดั้งเดิมเกินกว่าอาทิตย์
อาการรวมทั้งการสั่น, #เปลี่ยนทาง , ไม่นอน, ร้องไห้อย่างปลอบไม่ได้, ท้องร่วง และเหงื่อออก
รวม#เปลี่ยนทาง ๆ แล้ว งานทบทวนวรรณกรรมนี้ระบุอาการขาดยาเกิน #เปลี่ยนทาง 
การปรับสิ่งแวดล้อมเพื่อช่วยอาการเด็กเกิดใหม่ที่มีอาการขาดยารุนแรงไม่มีผล แต่การให้ที่นอนซึ่งเงียบช่วยในกรณีเบา#เปลี่ยนทาง ๆ
การตั้งครรภ์.
การหยุดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือยาแก้ซึมเศร้าทันทีเพราะเป็นห่วงเรื่องผลก่อวิรูป (teratogenic effects) ต่อเด็ก เสี่ยงก่อภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง จึงไม่แนะนำ
ยกตัวอย่างเช่น การหยุดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือยาแก้ซึมเศร้าอย่างกะทันหันเสี่ยงก่ออาการขาดยาที่รุนแรงสูง รวมทั้งคิดฆ่าตัวเอง และการคืนอาการแบบเด้ง (rebound) ของสภาพโรคที่มีอยู่แล้ว
ซึ่งอาจทำให้ต้องเข้า#เปลี่ยนทาง รพ. หรืออาจถึงฆ่าตัวตาย
งานศึกษาหนึ่งรายงาน#เปลี่ยนทาง ที่หยุดยากะทันหันหรือลดยาอย่างรวดเร็วได้คิดฆ่าตัวตายอย่างฉับพลันเพราะอดทนต่ออาการไม่ได้
หญิงคนหนึ่งให้แพทย์ทำแท้งเพราะรู้สึกว่าไม่สามารถรับมือได้ อีกคนหนึ่งใช้เครื่องดื่มแอลกอฮอล์เพื่อรับมือกับอาการขาดยาเนื่องกับเบ็นโซไดอาเซพีน
การแท้งเองอาจเกิดจากการหยุดยาที่ออกฤทธิ์ต่อ#เปลี่ยนทาง รวมทั้งเบ็นโซไดอาเซพีน
งานศึกษานี้รายงานว่า แพทย์ทั่วไปไม่สำนึกถึงผลรุนแรงของการหยุดยาที่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทอย่างกะทันหัน ยาเช่นเบ็นโซไดอาเซพีนหรือยาแก้ซึมเศร้า
คนชรา.
งานศึกษาหนึ่งในคนชราพบว่า คนแก่ที่ติดยาเบ็นโซไดอาเซพีนสามารถเลิกได้โดยมีภาวะแทรกซ้อนน้อย และอาจทำให้นอนหลับและทำงานทางประชานได้ดีขึ้น
หลังจากเลิกยาสำเร็จ #เปลี่ยนทาง #เปลี่ยนทาง มีสถานะทางประชานที่ดีขึ้น และเข้าสังคมได้ดีขึ้น
ส่วนผู้ที่คงใช้ยามีสมรรถภาพทางประชานที่ลดลงในระดับ#เปลี่ยนทาง ซึ่งเร็วกว่าความเสื่อมที่พบในความชราธรรมดา#เปลี่ยนทาง ๆ ซึ่งแสดงนัยว่า การใช้ยานานเท่าไร ก็ทำให้มีผลไม่ดีทางประชานเท่านั้น
อาการบางอย่างแย่ลงหลังงดยาในระยะ #เปลี่ยนทาง แรก แต่เมื่อติดตามในสัปดาห์ที่#เปลี่ยนทาง 24 ก็พบว่าคนไข้ดีขึ้นอย่างชัดเจนเมื่อเทียบกับคนที่ยังคงใช้ยา
การนอนหลับที่ดีขึ้นเห็นเมื่อติดตามในสัปดาห์ที่#เปลี่ยนทาง #เปลี่ยนทาง 
ผู้ทำงานวิจัยสรุปว่า เบ็นโซไดอาเซพีนไม่มีประสิทธิภาพสำหรับปัญหาการนอนหลับในระยะยาวยกเว้นเพื่อระงับการนอนไม่หลับแบบเด้งเนื่องกับการขาดยา
อาการหลายอย่างดีขึ้นระหว่างสัปดาห์#เปลี่ยนทาง รวมทั้งนอนหลับดีขึ้นโดยสมรรถภาพทางประชานและการทำงานหลายอย่างก็ดีขึ้นด้วย
แต่สมรรถภาพทางประชานบางอย่างที่ไวต่อทั้งเบ็นโซไดอาเซพีนและอายุ เช่น ความจำอาศัยเหตุการณ์ (episodic memory) ไม่ดีขึ้น
แต่ผู้ทำงานวิจัยก็ได้อ้างงานศึกษาในคนไข้ที่มีวัยอ่อนกว่าซึ่งเมื่อติดตามที่ #เปลี่ยนทาง ก็ไม่ปรากฏปัญหาความจำ จึงคาดว่า การทำงานทางความจำบางอย่างต้องใช้เวลาคืนสภาพจากการใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลานาน และสมรรถภาพทางประชานของคนชราอาจดีขึ้นอีกเกิน #เปลี่ยนทาง หลังจากเลิกยา
เหตุผลที่ใช้เวลาถึง #เปลี่ยนทาง ก่อนจะดีขึ้นหลังเลิกยาก็เพราะสมองต้องใช้เวลาปรับตัวกับภาวะแวดล้อมที่ไร้ยา
ดังนั้น ในอาทิตย์ที่#เปลี่ยนทาง 24 จึงพบว่าอาการดีขึ้นอย่างสำคัญ รวมทั้งประมวลข้อมูลได้แม่นยำยิ่งขึ้น เทียบกับผู้ที่คงใช้ยาซึ่งแย่ลง
ยังพบอาการที่ดีขึ้นอีกในอาทิตย์ที่#เปลี่ยนทาง 52 รวมทั้งงดยาได้ดีขึ้น
คนกินยาที่อายุน้อยกว่าแม้ประสบปัญหาความจำเมื่อจินตนาการรูปใน 2-3-4 มิติ (visual spatial memory) แต่ก็ไม่อ่อนแอต่อปัญหาทางประชานเท่าคนชรา
ปฏิกิริยาที่ว่องไวกว่าก็พบด้วยในคนชราที่งดยาเมื่อติดตามที่#เปลี่ยนทาง #เปลี่ยนทาง 
ซึ่งสำคัญ โดยเฉพาะถ้าขับรถเพราะเสี่ยงอุบัติเหตุรถยนต์ยิ่งขึ้นเมื่อกินยา
เมื่อติดตามในสัปดาห์ที่#เปลี่ยนทาง 24 #เปลี่ยนทาง ได้งดยาอย่างสำเร็จแล้ว
ความสำเร็จส่วนหนึ่งเกิดจากการใช้ยาหลอกเป็นส่วนของการทดลอง ซึ่งระงับการติดยาทางใจเมื่อคนไข้ชรารับรู้ว่า ได้เสร็จสิ้นการค่อย#เปลี่ยนทาง ๆ ลดยาตั้งแต่หลายอาทิตย์ที่แล้ว โดยต่อจากนั้นได้กินเพียงแต่ยาหลอก
ซึ่งช่วยให้กำลังใจว่า สามารถนอนหลับโดยไม่ใช้ยา
ผู้ทำงานวิจัยเตือนถึงความคล้ายคลึงกันทางเภสัชวิทยาและทางกลไกการออกฤทธิ์ของยาใหม่กลุ่ม z-drugs ที่ไม่ใช่เบ็นโซไดอาเซพีน
ครึ่งชีวิตของไดแอซิแพมและ chlordiazepoxide ตลอดจนของเบ็นโซไดอาเซพีนมีครึ่งชีวิตยาวอื่น#เปลี่ยนทาง ๆ จะยืดออกเป็นสองเท่าในคนชราเทียบกับคนที่อายุน้อยกว่า
ดังนั้น แพทย์ควรสำนึกถึงและปรับขนาดของยาตามอายุของคนไข้ชรา