จีโปรตีน

จีโปรตีน (G protein) หรือ guanine nucleotide-binding proteins เป็นหมู่โปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุลภายในเซลล์ และมีบทบาทในการส่งผ่านสัญญาณจากสิ่งเร้าในรูปแบบต่าง ๆ นอกเซลล์เข้าไปในเซลล์
แฟกเตอร์ต่าง ๆ จะควบคุมฤทธิ์ของมันโดยคุมการจับของมันกับ guanosine triphosphate (GTP) และคุมการสลาย GTP ด้วยน้ำให้เป็น guanosine diphosphate (GDP)
เพราะเมื่อมันจับกับ GTP มันจึงจะมีฤทธิ์คือมีสภาพกัมมันต์ และเมื่อมันจับกับ GDP มันก็จะไร้ฤทธิ์คือมีสภาพอกัมมันต์
จีโปรตีนเป็นส่วนของกลุ่มเอนไซม์กลุ่มใหญ่ที่เรียกว่า GTPase
มีจีโปรตีนสองกลุ่ม
กลุ่มแรกทำงานเป็น GTPase ที่เป็นมอนอเมอร์ขนาดเล็ก (monomeric small GTPase) และกลุ่มสองทำงานเป็นคอมเพล็กซ์จีโปรตีนที่มีสามส่วนโดยแต่ละส่วนไม่เหมือนกัน (heterotrimeric G protein)
โดยคอมเพล็กซ์กลุ่มหลังจะมีหน่วยย่อย ๆ คือ แอลฟา (α) บีตา (β) และแกมมา (γ)
อนึ่ง หน่วยย่อยบีตาและแกมมายังอาจรวมเป็นคอมเพล็กซ์แบบไดเมอร์ที่เสถียร โดยเรียกว่า คอมเพล็กซ์บีตา-แกมมา (beta-gamma complex)
จีโปรตีนในเซลล์จะเริ่มทำงาน/เปลี่ยนเป็นสภาพกัมมันต์โดยหน่วยรับ คือ G protein-coupled receptor (GPCR) ที่ทอดข้ามเยื่อหุ้มเซลล์
คือโมเลกุลส่งสัญญาณที่หนึ่งจะจับกับโดเมนภายนอกของ GPCR และโดเมนภายในก็จะเริ่มการทำงานของจีโปรตีน
โดย GPCR ที่ยังไม่เริ่มทำงานบางอย่างได้แสดงแล้วว่า จับคู่อยู่กับจีโปรตีน
แล้วจีโปรตีนก็จะเริ่มลำดับการส่งสัญญาณต่อ ๆ ไปซึ่งในที่สุดมีผลเปลี่ยนการทำงานของเซลล์
GPCR และจีโปรตีนทำงานร่วมกันเพื่อส่งผ่านสัญญาณจากฮอร์โมน จากสารสื่อประสาท และจากแฟกเตอร์ส่งสัญญาณอื่น ๆ เป็นจำนวนมากα และหน่วยย่อย Gβγ
มีหน่วยรับ Gα หลายกลุ่ม เช่น Gsα (G stimulatory), Giα (G inhibitory), Goα (G other),
Gq/11α, และ G12/13α
ซึ่งทำการต่างกันต่อโมเลกุลปฏิบัติงาน แต่จะเริ่มทำงานอาศัยกลไกเหมือน ๆ กัน
===== การเริ่มการทำงาน/การก่อกัมมันต์ (Activation) =====
เมื่อลิแกนด์เริ่มการทำงานของหน่วยรับ คือ G protein-coupled receptor (GPCR)
GPCR จะเปลี่ยนโครงรูปแล้วจึงสามารถทำหน้าที่เป็น guanine nucleotide exchange factor (GEF) ที่แลกให้ GDP เพื่อเอา GTP
โดย GTP จะจับกับหน่วยย่อย Gα ของจีโปรตีน เป็นการก่อสภาพกัมมันต์ของโปรตีน นี่เป็นแบบจำลองดั้งเดิม
แล้ว Gα ก็จะแยกออกจากไดเมอร์คือ Gβγ ซึ่งก็เป็นการแยกออกจากหน่วยรับนั่นเอง
แต่แบบจำลองที่บ่งรายละเอียดอื่น ๆ (molecular rearrangement, reorganization, และ pre-complexing of effector molecules) ก็เริ่มเป็นที่ยอมรับ ต่อจากนั้น ทั้งหน่วยย่อย Gα-GTP และ Gβγ อาจเริ่มลำดับการส่งสัญญาณ (หรือวิถีโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง) และเริ่มการทำงานของโปรตีนปฏิบัติงานต่าง ๆ
===== การยุติ =====
หน่วยย่อย Gα ในที่สุดก็จะสลาย GTP ที่ยึดอยู่ร่วมกันด้วยน้ำ ให้กลายเป็น GDP อาศัยฤทธิ์เอนไซม์ คือ GTPase ที่มีอยู่ในตัว ทำให้มันสามารถคืนกลับไปยึดกับหน่วยย่อย Gβγ และเริ่มวัฏจักรต่อไป
กลุ่มโปรตีนที่เรียกว่า Regulator of G protein signalling (RGSs) และออกฤทธิ์เป็น GTPase-activating proteins (GAPs) เป็นโปรตีนโดยเฉพาะ ๆ สำหรับหน่วยย่อย Gα โดยเฉพาะ ๆ
โปรตีนเหล่านั้นจะจับกับหน่วยย่อย Gα แล้วเร่งการสลายด้วยน้ำของ GTP ให้เป็น GDP ซึ่งยุติการถ่ายโอนสัญญาณ
ในบางกรณี โปรตีนปฏิบัติงานเองอาจมีฤทธิ์แบบ GAP อยู่ในตัว ซึ่งช่วยยุติวิถีการถ่ายโอนสัญญาณ
เช่นในกรณีของ phospholipase C-beta ซึ่งมีฤทธิ์แบบ GAP ที่บริเวณ C-terminal
นี่เป็นวิธีการควบคุมหน่วยย่อย Gα อีกอย่างหนึ่ง
ถึงกระนั้น GAP ก็ไม่ได้มีลำดับกรดอะมิโนโดยเฉพาะเพื่อเริ่มปฏิกิริยาการสลายด้วยน้ำใน Gα
แต่มันทำงานโดยลดระดับพลังงานการเปลี่ยนสภาพในกระบวนการสลายด้วยน้ำ
==== กลไกโดยเฉพาะ ๆ ====
===== Gαs =====
Gαs เป็นตัวเริ่มวิถีถ่ายโอนสัญญาณที่อาศัย cAMP
(cAMP-dependent pathway) โดยกระตุ้น adenylate cyclase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ยึดอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์ ให้ผลิต cyclic AMP (cAMP) จาก ATP
แล้ว cAMP ก็จะออกฤทธิ์เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง โดยจะมีปฏิสัมพันธ์กับแล้วเริ่มการทำงานของ protein kinase A (PKA)
จากนั้น PKA ก็จะสามารถทำปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันกับโปรตีนเป้าหมายต่อ ๆ ไปอีกมากมาย
การถ่ายโอนสัญญาณที่อาศัย cAMP เป็นวิถีการถ่ายโอนสัญญาณสำหรับฮอร์โมนหลายอย่างรวมทั้ง
ADH (Vasopressin) - โปรโหมตให้ไตเก็บน้ำ - ผลิตโดยต่อมใต้สมองที่ V2 Cells ใน Posterior Pituitary
GHRH (Growth hormone-releasing hormone) กระตุ้นให้สังเคราะห์แล้วหลั่ง growth hormone (GH) - ผลิตโดยต่อมใต้สมองที่ Somatotroph Cells ใน Anterior Pituitary
GHIH (Somatostatin) - ยับยั้งการสังเคราะห์และการหลั่ง GH - ผลิตโดย Somatotroph Cells ใน Anterior Pituitary
CRH (Corticotropin-releasing hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง ACTH (Adrenocorticotropic hormone) - ผลิตโดย Anterior Pituitary
ACTH (Adrenocorticotropic hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่งคอร์ติซอล - ผลิตโดยต่อมหมวกไตที่ Zona fasciculata ของ adrenal cortex
TSH (Thyroid-stimulating hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง Thyroxine (T4) ส่วนมาก - ผลิตโดยต่อมไทรอยด์
LH (Luteinizing hormone) - กระตุ้นการเจริญเต็มที่ของถุงน้อยในรังไข่และให้ตกไข่ในหญิง และกระตุ้นให้ผลิตเทสโทสเตอโรนและสร้างสเปิร์มในชาย
FSH (Follicle stimulating hormone) - กระตุ้นพัฒนาการของถุงน้อยในรังไข่ในหญิง และกระตุ้นให้สร้างสเปิร์มในชาย
PTH (Parathyroid hormone) - เพิ่มระดับแคลเซียมในเลือด โดยทำผ่านหน่วยรับ คือ Parathyroid hormone 1 receptor (PTH1) ในไตและกระดูก หรือผ่านหน่วยรับ Parathyroid hormone 2 receptor (PTH2) ในระบบประสาทกลางและสมอง รวมทั้งในกระดูกและไตด้วย
Calcitonin - ลดระดับแคลเซียมในเลือด ผ่านหน่วยรับ calcitonin receptor ในลำไส้ กระดูก ไต และสมอง
กลูคากอน - กระตุ้นการสลายไกลโคเจนในตับ
hCG (human chorionic gonadotropin) - โปรโหมตการเปลี่ยนสภาพของเซลล์ (cellular differentiation) และอาจมีบทบาทในอะพอพโทซิส
เอพิเนฟรีน - หลั่งจากต่อมหมวกไตส่วน adrenal medulla เมื่ออด/ขาดอาหาร มันกระตุ้นการสลายไกลโคเจน นอกเหนือจากฤทธิ์ของกลูคากอน
===== Gαi =====
Gαi จะยับยั้งการผลิต cAMP จาก ATP
===== Gαq/11 =====
Gαq/11 จะกระตุ้นเอนไซม์ phospholipase C beta ซึ่งยึดกับเยื่อหุ้มเซลล์ แล้วเอนไซม์ก็จะแยก PIP2 (ซึ่งเป็น phosphoinositol ที่เยื่อหุ้มเซลล์) ให้เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง 2 ประเภท คือ IP3 (Inositol trisphosphate) และ DAG (diacylglycerol)
วิถี Inositol Phospholipid Dependent Pathway ใช้สำหรับถ่ายโอนสัญญาณสำหรับฮอร์โมนหลายประเภทรวมทั้ง
ADH (Vasopressin/AVP) - กระตุ้นการสังเคราะห์และการหลั่ง glucocorticoid (ผลิตโดยต่อมหมวกไตที่ Zona fasciculata ของ adrenal cortex) และกระตุ้นการตีบของหลอดเลือด
TRH (Thyrotropin-releasing hormone) กระตุ้นการสังเคราะห์และการหลั่ง TSH (Thyroid-stimulating hormone) - ผลิตโดย Anterior pituitary
TSH (Thyroid-stimulating hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง Thyroxine (T4) ส่วนน้อย - ผลิตโดยต่อมไทรอยด์
Angiotensin II - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่งแอลโดสเตอโรน (ผลิตโดยต่อมหมวกไตที่ zona glomerulosa ของ adrenal cortex)
GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง FSH (Follicle stimulating hormone) และ LH (Luteinizing hormone) - ผลิตโดย Anterior Pituitary
===== Gα12/13 =====
Gα12/13 มีบทบาทในการส่งสัญญาณของ GTPase ในหมู่ Rho (Rho family GTPase signaling)
ผ่าน guanine nucleotide exchange factor (GEF) ใน RhoGEF superfamily โดยอาศัยโดเมน RhoGEF ที่โครงสร้างโปรตีน
เหล่านี้มีบทบาทควบคุมการเปลี่ยน cytoskeleton ของเซลล์ และดังนั้น จึงมีบทบาทควบคุมการย้ายที่ของเซลล์
===== Gβγ =====
คอมเพล็กซ์บีตา-แกมมา บางครั้งก็มีหน้าที่การทำงานอย่างแอ๊กถีฟเหมือนกัน
ตัวอย่างรวมทั้งการจับกับแล้วเริ่มการทำงานของช่อง G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel (GIRK)
=== GTPases ขนาดเล็ก ===
GTPases ขนาดเล็กก็ยึดกับ GTP และ GDP ด้วยเหมือนกันและดังนั้น จึงมีบทบาทในการถ่ายโอนสัญญาณ
เป็นโปรตีนที่มีกำเนิดเดียว (homologous) กับกับหน่วยย่อยแอลฟา (α) ที่พบในจีโปรตีนแบบมีสามส่วนซึ่งแตกต่างกัน (heterotrimer) แต่โปรตีนนี้มีส่วนเดียว (มอนอเมอร์)
โปรตีนมีขนาดเล็ก (20-25 kDa) และจับอยู่กับ GTP เมื่อไม่มีฤทธิ์ (ในสภาพอกัมมันต์)
โปรตีนหมู่นี้มีกำเนิดเดียวกับ Ras GTPases และก็จัดอยู่ใน Ras superfamily GTPase ด้วย
== พันธะกับลิพิด ==
เยื่อหุ้มเซลล์เป็นชั้นลิพิดสองชั้นที่แบ่งเป็นส่วนนอก (outer leaflet) และส่วนใน (inner leaflet)
เพื่อที่จะเกาะติดอยู่กับส่วนในของเยื่อหุ้มเซลล์ จีโปรตีนและ GTPase ขนาดเล็ก จะต้องดัดแปลงให้มีพันธะโคเวเลนต์กับส่วนเพิ่มที่เป็นลิพิด
ซึ่งอาจเกิดผ่านกระบวนการ myristoylation, palmitoylation, หรือ prenylation
== เชิงอรรถ ==
== อ้างอิง ==
== แหล่งข้อมูลอื่น ==
*
ชีววิทยาเยื่อ
Peripheral membrane proteins
โปรตีนเยื่อหุ้ม
การส่งสัญญาณของเซลล์
การถ่ายโอนสัญญาณ
EC 3.6