การบำบัดด้วยการจับยึดนิวตรอน

การบำบัดด้วยการจับยึดนิวตรอน (Neutron capture therapy (NCT)) เป็นการรักษาโรคแบบไม่รุกล้ำ(เข้าในร่างกาย)เพื่อรักษาเนื้องอกร้ายแรงแบบแพร่กระจายเป็นที่ เช่นเนื้องอกในสมองหลักและมะเร็งที่หัวและลำคอกำเริบ มีสองขั้นตอนได้แก่: ขั้นตอนแรก ผู้ป่วยจะถูกฉีดด้วยยาที่ใช้กำหนดตำแหน่งเนื้องอก ยานี้จะประกอบด้วยไอซโทปไม่มีกัมมันตภาพรังสีที่มีความโน้มเอียงหรือภาคตัดขวาง (ฟิสิกส์) (σ) สูงต่อการจับยึดนิวตรอนช้า ตัวแทนการจับยึด (capture agent) จะมีภาคตัดขวางมากกว่าหลายเท่าเมื่อเทียบกับขององค์ประกอบอื่น ๆ ที่ปรากฏอยู่ในเนื้อเยื่อต่าง ๆ เช่นไฮโดรเจน ออกซิเจน และไนโตรเจน ในขั้นตอนที่สอง ผู้ป่วยจะปล่อยรังสีนิวตรอนเอพิเทอร์มัล ซึ่งหลังจากการสูญเสียพลังงานเมื่อพวกมันเจาะข้าไปในเนื้อเยื่อ รังสีเอพิเทอร์มัลจะถูกดูดซึมโดยตัวแทนการจับยึดซึ่งภายหลังก็ปลดปล่อยอนุภาคพลังงานสูงที่มีประจุออกมา ด้วยเหตุนี้จึงส่งผลให้เกิดปฏิกิริยานิวเคลียร์แบบทำลายล้างทางชีวภาพ (รูปที่ 1 )
ทั้งหมดของประสบการณ์ทางคลินิกกับ NCT จนถึงวันนี้จะทำกับไอโซโทปของโบรอน-10ที่ไม่มีกัมมันตรังสี และถูกเรียกว่าการบำบัดด้วยการจับยึดนิวตรอนจากธาตุโบรอน (BNCT) ในเวลานี้ การใช้ไอโซโทปที่ไม่มีกัมมันตรังสีอื่น ๆ เช่น gadolinium ได้ถูกจำกัด และจนถึงปัจจุบัน มันก็ยังไม่ได้ถูกนำมาใช้ในทางคลินิก. BNCT ได้รับการประเมินทางคลินิกในฐานะที่เป็นทางเลือกในการรักษาด้วยรังสีธรรมดาสำหรับการรักษาเนื้องอกในสมองชนิดร้ายแรง (gliomas) และเมื่อเร็ว ๆ นี้ก็ถูกใช้ในการรักษาโรคมะเร็งหัวและลำคอที่ระบาดเฉพาะที่และกำเริบ
== หลักการพื้นฐาน ==
การบำบัดด้วยการจับยึดนิวตรอนเป็นระบบเลขฐานสองที่ใช้สององค์ประกอบที่แยกจากกันเพื่อให้บรรลุผลการรักษา แต่ละส่วนประกอบในตัวของมันเองเป็นแบบไม่เกี่ยวกับการทำลายเซลล์มะเร็ง (non-tumoricidal) แต่เมื่อพวกมันถูกนำมารวมเข้าด้วยกันพวกมันจะมีฤทธิ์ฆ่าเซลล์มะเร็งอย่างรุนแรง 
การบำบัดด้วยจับยึดนิวตรอนจากธาตุโบรอน (Boron neutron capture therapy (BNCT)) จะมีพื้นฐานมาจากการจับยึดจากนิวเคลียสและปฏิกิริยานิวเคลียร์ฟิชชันที่เกิดขึ้นเมื่อโบรอน 10ที่ไม่มีกัมมันตภาพรังสี(ที่เกิดขึ้นจากประมาณ 20% ของธาตุโบรอนธรรมชาติ) ถูกทำให้มีการฉายรังสีที่มีนิวตรอนพลังงานที่เหมาะสมเพื่อให้ได้โบรอน-11 (11B*)ที่ตื่นตัว จากนั้นมันจะสลายตัวไปเป็นอนุภาคแอลฟาพลังงานสูง  (นิวเคลียสของ 4He ที่"ถูกเปลื้องผ้าออก" ) และนิวเคลียสของ ลิเธียม-7 (7Li) พลังงานสูง ปฏิกิริยานิวเคลียร์จะเป็นดังนี้:
10B + nth → [11B] *→ α + 7Li + 2.31 MeV
ทั้งอนุภาคแอลฟาและลิเธียมไอออนจะทำให้เกิดการแตกตัวเป็นไอออนระยะใกล้ในบริเวณใกล้เคียงกับจุดที่เกิดปฏิกิริยา โดยมีระยะห่างประมาณ 5–9&nbsp;ไมโครเมตร ซึ่งระยะดังกล่าวเป็นเส้นผ่านศูนย์กลางของเซลล์เป้าหมาย ความรุนแรงของปฏิกิริยาการจับยึดจะถูกจำกัดอยู่ที่โบรอนที่มีเซลล์ เพราะฉะนั้น BNCT จึงถือได้ว่าเป็นการบำบัดด้วยรังสีของเป้าหมายทั้งประเภททางชีวภาพและทางกายภาพ ความสำเร็จของ BNCT จะขึ้นอยู่กับการส่งมอบแบบเลือกของปริมาณที่เพียงพอของ 10B ให้กับเนื้องอกด้วยเพียงปริมาณน้อยเฉพาะจุดรอบ ๆ เนื้อเยื่อปกติ ดังนั้น เนื้อเยื่อปกติถ้าพวกมันไม่ได้รับปริมาณที่เพียงพอของโบรอน-10 พวกมันจะสามารถรอดจากการจับยึดจากนิวเคลียสและปฏิกิริยาฟิชชัน ความทนทานของเนื้อเยื่อปกติจะถูกกำหนดโดยปฏิกิริยาการจับยึดนิวเคลียร์ที่เกิดขึ้นกับเนื้อเยื่อปกติไฮโดรเจนและไนโตรเจน
ความหลากหลายของตัวแทนการส่งมอบของธาตุโบรอนได้มีการสังเคราะห์ แต่ก็มีเพียงสองตัวเท่านั้นที่มีการใช้ในการทดลองทางคลินิกในปัจจุบัน ตัวแรกได้ถูกนำมาใช้เป็นหลักในประเทศญี่ปุ่น มันคือ polyhedral borane anion, sodium borocaptate or BSH (Na2B12H11SH), ตัวที่สองได้ถูกนำมาใช้ในการทดลองทางคลินิกในสหรัฐอเมริกา ยุโรป ญี่ปุ่นและไม่นานมานี้อาร์เจนตินาและไต้หวัน หลังจากการบริหารงานของ BPA หรือ BSH โดยฉีดเข้าเส้นเลือดดำ, จุดเกิดเนื้องอกจะมีการฉายรังสีด้วยนิวตรอนที่มีแหล่งกำเนิดเป็นเครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ที่ถูกดัดแปลงเป็นพิเศษ จนถึงปี 1994 ลำแสงนิวตรอนพลังงานต่ำ (.5eV10B ภายในเนื้องอกและเงื่อบไขนี้ยังคงเป็นส่วนหนึ่งของปัญหาหลักที่ยังแกัไม่ได้ที่จำกัดความสำเร็จของมันอยู่
== สิ่งควรพิจารณาสำหรับการฉายรังสีทางชีวภาพ ==
ปริมาณรังสีที่ส่งมอบให้กับเนื้องอกและเนื้อเยื่อปกติในช่วงการทำ BNCT จะเกิดจากการสะสมของพลังงานที่ได้จากสามประเภทของรังสีจากการแตกตัวเป็นไอออนโดยตรงที่แตกต่างกันใน การถ่ายโอนพลังงานเชิงเส้น (LET) ของพวกมันซึ่งเป็นอัตราการสูญเสียพลังงานไปตามเส้นทางของอนุภาคที่แตกตัวเป็นไอออนดังนี้:
1. รังสีแกมมา LET ต่ำ ที่เป็นผลส่วนใหญ่มาจากการจับยึดของนิวตรอนความร้อนโดยอะตอมไฮโดรเจนเนื้อเยื่อปกติ [1H(n,γ)2H] (อ่านว่า 1H + n ได้ γ + 2H);
2. โปรตอน LET สูง ที่ผลิตโดยกระเจิงของนิวตรอนเร็วและจากการจับยึดของนิวตรอนความร้อนโดยอะตอมไนโตรเจน [14N(n,p)14C]; และ
3. อนุภาคแอลฟา ประจุสูง LET สูง (นิวเคลียสของ 4He) ที่ถูกถอดเสื้อผ้าและ ลิเธียม-7 ไอออน, ถูกปล่อยออกมาเป็นผลิตภัณฑ์ของการจับยึดนิวตรอนความร้อนและปฏิกิริยาฟิชชันกับ 10B [10B(n,α)7Li]
เนื่องจากทั้งเนื้องอกและเนื้อเยื่อปกติโดยรอบจะปรากฏอยู่ในสนามรังสี แม้จะมีลำแสงนิวตรอนเอพิเทอร์มัลอยู่ด้วย มันก็จะมีปริมาณรังสีพื้นหลังที่ไม่เจาะจงและหลีกเลี่ยงไม่ได้ที่ประะกอบด้วยรังสีที่มี LET ทั้งสูงและต่ำ แต่ความเข้มข้นที่สูงกว่าของ 10B ในเนื้องอกจะส่งผลให้มันได้รับปริมาณรังสีทั้งหมดสูงกว่าเนื้อเยื่อปกติที่อยู่ติดกัน ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับการเพิ่มผลกำไรของการรักษาด้วย BNCT ปริมาณรังสีรวม (Gy) ที่ส่งมอบให้กับเนื้อเยื่อใด ๆ สามารถแสดงในหน่วยเทียบเท่าโฟตอนได้ในรูปผลรวมของแต่ละส่วนประกอบยา LET สูงคูณด้วยปัจจัยถ่วง (GyW) ซึ่งขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพด้านรังสีชีวภาพที่เพิ่มขึ้นของแต่ละองค์ประกอบเหล่านี้ .
== การวัดปริมาณรังสีทางคลินิก ==
ปัจจัยถ่วงทางชีวภาพได้ถูกนำมาใช้ในทุกการทดลองทางคลินิกล่าสุดกับผู้ป่วยที่มีระดับสูงของ gliomas โดยการใช้ boronophenylalanine (BPA) ร่วมกับลำแสงนิวตรอนเอพิเทอร์มัล ส่วนประกอบ 10B(n,α)7Li ของปริมาณรังสีที่ให้กับหนังศีรษะจะขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของโบรอนที่วัดได้ในเลือดในช่วงเวลาของ BNCT ที่สมมติว่า เลือดต่ออัตราส่วนความเข้มข้นของโบรอนในหนังศีรษะเป็น 1.5:1 และปัจจัยประสิทธิภาพทางชีวภาพรวม (compound biological effectiveness CBE)) สำหรับ BPA ในผิวหนังมีค่าเท่ากับ 2.5 ปัจจัยของ ประสิทธิผลทางชีวภาพสัมพันธ์ (relative biological effectiveness (RBE)) เท่ากับ 3.2 ได้ถูกนำมาใช้กับเนื้อเยื่อทั้งหมดสำหรับส่วนประกอบ LET ที่สูงของลำแสงเช่นอนุภาคแอลฟา ปัจจัย RBE ถูกใช้ในการเปรียบเทียบประสิทธิภาพทางชีววิทยาของชนิดที่แตกต่างกันของรังสีจากการแตกตัวเป็นไอออน ส่วนประกอบที่มี LET สูงจะรวมถึงโปรตอนที่เกิดจากปฏิกิริยาการจับยึดที่มีไนโตรเจนเนื้อเยื่อปกติและโปรตอนหดตัวที่เป็นผลมาจากการปะทะกันของนิวตรอนเร็วกับไฮโดรเจน มันจะต้องเน้นย้ำว่าการกระจายเนื้อเยื่อของตัวแทนการจัดส่งของโบรอนในมนุษย์ควรจะคล้ายกับที่มีในแบบจำลองของสัตว์ทดลองเพื่อที่จะใช้ค่าที่ได้มาจจาการทดลองสำหรับการประมาณของปริมาณ รังสี สำหรับการแผ่รังสีจากคลินิก สำหรับข้อมูลรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับการวัดปริมาณรังสีด้วยเครื่องคอมพิวเตอร์และ การวางแผนเพื่อการบำบัด ผู้อ่านที่สนใจจะหาอ่านได้จากการทบทวนแบบครอบคลุมในหัวข้อนี้
== ตัวแทนการจัดส่งของธาตุโบรอน ==
การพัฒนาตัวแทนการจัดส่งของธาตุโบรอนสำหรับ BNCT เริ่มประมาณ 50 ปีก่อนและเป็นงานที่ยากลำบากและทำอย่างต่อเนื่องที่มีความสำคัญสูง  โบรอน-10 ที่มีตัวแทนการจัดส่งจำนวนมากได้ถูกจัดเตรียมขึ้นสำหรับการใช้งานที่มีศักยภาพใน BNCT ความต้องการที่สำคัญที่สุดสำหรับโบรอนที่มีตัวแทนการจัดส่งที่ประสบความสำเร็จคือ 1. ความเป็นพิษต่อระบบและการดูดซึมของเนื้อเยื่อปกติที่ต่ำแต่มีการดูดซึมเข้าเนื้องอกที่สูงและอัตราส่วนความเข้มข้นของเนื้องอกที่เกิดร่วมกัน:สมอง (T:Br) และเนื้องอก:เลือด (T:Bl) ที่สูง (> 3-4:1); 2. ความเข้มข้นของเนื้องอกในช่วง ~20&nbsp;µg 10B ต่อกรัมเนื้องอก; 3. การเก็บกวาดอย่างรวดเร็วจากเลือดและเนื้อเยื่อปกติและความทนทานในเนื้องอกในขณะทำ BNCT อย่างไรก็ตามก็ควรจะสังเกตว่าในช่วงเวลานี้ไม่มีตัวแทนการจัดส่งของโบรอนสักตัวเดียวที่ตอบสนองทุกกฏเกณฑ์เหล่านี้ ด้วยการพัฒนาเทคนิคการสังเคราะห์ทางเคมีและความรู้ที่เพิ่มขึ้นใหม่ของความต้องการทางชีวภาพและทางชีวเคมีที่จำเป็นสำหรับการเป็นตัวแทนและรูปแบบการจัดส่งของพวกมันที่มีประสิทธิภาพ ตัวแทนโบรอนใหม่ที่สดใสจำนวนมากได้เกิดขึ้น (ดูตัวอย่างในตารางที่ 1)
เหล่านี้เป็นเพียงสองตัวแทนจัดส่งโบรอนที่มีการใช้ในทางคลินิก
ความท้าทายที่สำคัญที่สุดในการพัฒนาตัวแทนการจัดส่งโบรอนได้เป็นความต้องการสำหรับเป้าหมายเนื้องอกที่กำหนดเพื่อให้บรรลุความเข้มข้นของโบรอนเพียงพอที่จะผลิตปริมาณการรักษาด้วยรังสีที่ตำแหน่งของเนื้องอกด้วยการฉายรังสีน้อยที่สุดไปที่เนื้อเยื่อปกติ การทำลายแบบกำหนดของเซลล์เนื้องอกในสมอง (Glioma) ในบริเวณเซลล์ปกติหมายถึงความท้าทายที่ยิ่งใหญ่กว่าเมื่อเทียบกับโรคมะเร็งที่ตำแหน่งอื่น ๆ ในร่างกาย เนื่องจาก gliomas ที่เป็นมะเร็งมีภาวะแทรกซึมอย่างสูงต่อสมองปกติ สร้างความหลากหลายในการตรวจชิ้นเนื้อและความแตกต่างกันในรายละเอียดจีโนมของพวกมัน ตามหลักการ NCT คือการรักษาด้วยรังสีที่สามารถเลือกที่จะจัดส่งปริมาณที่รุนแรงอย่างมากของรังสีไปยังเซลล์เนื้องอกในขณะที่ไว้ชีวิตเซลล์ปกติที่อยู่ติดกัน
== การศึกษาทางคลินิกของ BNCT สำหรับเนื้องอกในสมอง ==
=== การศึกษาช่วงต้นในสหรัฐอเมริกาและญี่ปุ่น ===
มันไม่ได้มีการศึกษาจนถึงทศวรรษที่ 1950 ที่การทดลองทางคลินิกครั้งแรกถูกริเริ่มโดย Farr ที่สถาบันวิจัยแห่งชาติ Brookhaven (BNL) ในนิวยอร์ก และโดย Sweet และ บราวเนลที่โรงพยาบาลทั่วไปแมสซาชูเซต (MGH) โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ (MITR) ของ Massachusetts Institute of Technology (MIT) และสารประกอบโบรอนที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำอีกหลายอย่างที่แตกต่างกันเนื่องจากโบรอนมีส่วนประกอบที่เป็นยา อย่างไรก็ตามผลการศึกษาเหล่านี้ไม่เป็นไปตามที่หวังและไม่มีการทดลองทางคลินิกอย่างอื่นอีกในประเทศสหรัฐอเมริกาจนถึงทศวรรษที่ 1990
หลังจากเข้วโปรแกรม fellowship สองปีในห้องปฏิบัติการของ Sweet, การศึกษาทางคลินิกก็ถูกริเริ่มโดย ฮิโรชิ Hatanaka ในประเทศญี่ปุ่นในปี 1967 เขาใช้ลำแสงนิวตรอนความร้อนพลังงานต่ำ ซึ่งมีคุณสมบัติเจาะเนื้อเยื่อต่ำและโซเดียม borocaptate (BSH) เป็นตัวแทนจัดส่งโบรอน ในตอนแรก สารนี้ถูกพัฒนาเป็นตัวแทนจัดส่งโบรอนโดยอัลเบิร์ต Soloway ที่ MGH ในขั้นตอนของ Hatanaka มากที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ของเนื้องอกได้ถูกตัดออกเป็นชิ้นด้วยการผ่าตัด ("debulking") และในบางเวลาหลังจากนั้น BSH ได้ถูกนำมาใช้โดยการฉีดอย่างช้า ๆ มักจะเข้าทางเส้นเลือดแดงภายใน แต่ต่อมาก็ฉีดเข้าทางเส้นเลือดดำ สิบสองถึง 14 ชั่วโมงต่อมา BNCT ได้ถูกดำเนินการที่เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์อีกตัวหนึ่งที่แตกต่างกันโดยใช้ลำแสงนิวตรอนความร้อนพลังงานต่ำ คุณสมบัติในการเจาะเนื้อเยื่อที่น้อยของลำแสงนิวตรอนความร้อน มีความสามารถเพียงพอที่จะสะท้อนกับผิวและยกพนังกระดูกขึ้นเพื่อที่จะฉายรังสีไปที่สมองที่โผล่อกมาโดยตรง ขั้นตอนนี้ได้ถูกใช้เป็นครั้งแรกโดย Sweet และเพื่อนร่วมงานของเขา
ผู้ป่วยประมาณ 200 กว่าคนได้รับการรักษาโดย Hatanaka และต่อมาจากเพื่อนร่วมงานของเขา นายนาคากาวา เนื่องจากความแตกต่างของประชากรผู้ป่วย ในแง่ของการวินิจฉัยด้วยกล้องจุลทรรศ์ของเนื้องอกและเกรด ขนาดของมัน และความสามารถของผู้ป่วยที่จะดำเนินกิจกรรมประจำวันตามปกติ (สถานะประสิทธิภาพ Karnofsky) มันเป็นไปไม่ได้ที่จะได้ข้อสรุปที่ชัดเจนเกี่ยวกับประสิทธิภาพการรักษา อย่างไรก็ตามข้อมูลการรอดชีวิตไม่เลวร้ายยิ่งไปกว่าผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยมาตรฐานในเวลานั้น และมีผู้ป่วยหลายคนที่รอดชีวิตในระยะยาว และส่วนใหญ่น่าจะเป็นเพราะพวกเขาได้รับการเยียวยาจากเนื้องอกในสมองของพวกเขา
=== การศึกษาทางคลินิกเร็ว ๆ นี้ในสหรัฐอเมริกาและญี่ปุ่น ===
การทำ BNCT ให้กับผู้ป่วยเนื้องอกในสมองและบางคนที่มีเนื้องอกผิวหนังก็กลับมาดำเนินการต่อในประเทศสหรัฐอเมริกาในช่วงกลางทศวรรษที่ 1990 กับเครื่องปฏิกรณ์เพื่อการวิจัยทางการแพทย์ที่ห้องปฏิบัติการแห่งชาติ Brookhaven  (BMRR) และฮาร์วาร์ด/Massachusetts Institute of Technology (MIT) โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์เอ็มไอทีเพื่อการวิจัย (MITR) เป็นครั้งแรก BPA ถูกใช้เป็นตัวแทนการจัดส่งโบรอน และผู้ป่วยได้รับการฉายรังสีด้วยลำแสงตรงของนิวตรอนเอพิเทอร์มัลพลังงานที่สูงกว่า ซึ่งมีคุณสมบัติทะลุเนื้อเยื่อมากกว่านิวตรอนความร้อน นี้ได้รับการยอมรับอย่างดี แต่ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญใน MSTS เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาแบบดั้งเดิม
ในประเทศญี่ปุ่น นาย Miyatake และนาย Kawabata ได้ริเริ่มหลายโปรโตคอลที่ใช้ส่วนผสมของ BPA (500 mg/kg) และ BSH (100 มิลลิกรัม/กิโลกรัม), ฉีดเข้าทางเส้นเลือดดำมากกว่า 2 ชั่วโมงตามด้วยการฉายรังสีนิวตรอนที่สถาบันวิจัยเครื่องปฏิกรณ์มหาวิทยาลัยเกียวโต (KURRI) MST ของผู้ป่วย 10 รายอยู่ที่ 15.6 เดือน กับผู้รอดชีวิตในระยะยาว (>5 ปี) หนึ่งคน บนพื้นฐานของข้อมูลสัตว์ทดลอง ซึ่งแสดงให้เห็นว่า BNCT เมื่อใช้ร่วมกับการฉายรังสีเอ็กซ์สามารถเพิ่มการอยู่รอดได้เมื่อเทียบกับการใช้ BNCT เพียงอย่างเดียว, Miyatake และ Kawabata รวมการใช้ BNCT ตามที่ได้อธิบายไว้ข้างต้น กับการอัดด้วยเอ็กซ์เรย์ ปริมาณโดสรวมทั้งหมดที่ 20 ถึง 30 Gy ถูกดำเนินการ แบ่งออกเป็น 2 Gy ต่อวัน ค่า MST ของกลุ่มผู้ป่วยนี้อยู่ที่ 23.5 เดือนและไม่พบความเป็นพิษที่สำคัญ นอกเหนือจากการสูญเสียเส้นผม (หัวล้าน) ผลการศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่าการรวมกันของ BNCT กับการฉายรังสี X สมควรได้รับการประเมินผลต่อไปในกลุ่มที่ใหญ่กว่าของผู้ป่วย ในการทดลองอื่นของญี่ปุ่น ที่ดำเนินการโดยยามาโมโต กับเพื่อน, BPA และ BSH ถูกฉีดนานเกิน 1 ชั่วโมง ตามด้วย BNCT ที่เครื่องปฏิกรณ์-4 ของเครื่องปฏิกรณ์วิจัยญี่ปุ่น (JRR) ต่อมาผู้ป่วยก็ได้รับการเอ็กซ์เรย์หลังจากเสร็จสิ้นการทำ BNCT เวลาการมีชีวิตรอดเฉลี่ยโดยรวม (MeST) เป็น 27.1 เดือนและอัตราการมีชืวิตรอดที่ 1 ปีและ 2 ปี อยู่ที่ 87.5 และ 62.5% ตามลำดับ ตามรายงานของ Miyatake, Kawabata และยามาโมโตะ ปรากฏว่าการรวม BNCT เข้ากับการอัดด้วยเอ็กซ์เรย์สามารถผลิตผลลัพท์ที่เป็นกำไรอย่างมีนัยสำคัญในการรักษา การศึกษาเพิ่มเติมต่อไปมีความจำเป็นเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาแบบผสมนี้และเพื่อที่จะประเมินจากการใช้ประชากรผู้ป่วยที่มีขนาดใหญ่ขึ้น[citation needed]
=== การศึกษาทางคลินิกในฟินแลนด์ ===
== อ้างอิง ==