กรดโฟลิก

โฟเลต หรืออีกรูปแบบหนึ่งที่รู้จักคือ กรดโฟลิก และ วิตามินบี9 (folate, folic acid, vitamin B9) เป็นวิตามินบีชนิดหนึ่ง มีปริมาณที่แนะนำต่อวันอยู่ที่  400 ไมโครกรัม และมักใช้เป็นอาหารเสริมในช่วงตั้งครรภ์เพื่อป้องกันภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารก (ซึ่งรวมการไม่มีสมองใหญ่ สมองโป่ง กระดูกสันหลังโหว่) และยังใช้รักษาภาวะเลือดจางจากการขาดกรดโฟลิก กว่า 50 ประเทศเสริมกรดโฟลิกในอาหารเพื่อเป็นมาตรการลดอัตรา NTDs ในประชากร การเสริมกรดโฟลิกในอาหารเป็นประจำสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและโรคหลอดเลือดหัวใจเล็กน้อย เป็นวิตามินที่สามารถใช้ทานหรือฉีดก็ได้
ยาไม่มีผลข้างเคียงที่สามัญ
โฟเลตเป็นสารอาหารที่จำเป็นต่อร่างกาย เพื่อผลิต DNA RNA และกระบวนการสร้างและย่อยสลายกรดอะมิโนซึ่งจำเป็นต่อการแบ่งเซลล์
เนื่องจากมนุษย์ไม่สามารถสร้างกรดโฟลิก ดังนั้นจำต้องได้จากอาหาร
การไม่ได้โฟเลตเพียงพอก็จะทำให้เกิดภาวะขาดโฟเลต
ซึ่งอาจมีผลเป็นภาวะเลือดจางที่มีเม็ดเลือดขนาดใหญ่ (megaloblastic) เป็นจำนวนน้อย
อาการอาจรวมความล้า หัวใจเต้นเร็ว หายใจไม่ทัน แผลบนลิ้นไม่หาย สีผิวหรือผมเปลี่ยน
การขาดในช่วงตั้งครรภ์เบื้องต้นเชื่อว่าเป็นเหตุของภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารกเกินครึ่ง
การขาดในเด็กอาจเกิดภายในเดือนเดียวที่ทานอาหารไม่ดี
ในผู้ใหญ่ระดับโฟเลตทั้งหมดในร่างกายอยู่ที่ระหว่าง 10,000-30,000&nbsp;ไมโครกรัม (µg) โดยมีระดับในเลือดเกิน 7 nmol/L (3&nbsp;ng/mL)
กรดนี้ค้นพบในระหว่างปี พ.ศ. 2474-2486
อยู่ในรายการยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก ซึ่งหมายถึงยาที่สำคัญที่สุดในการดูแลสุขภาพขั้นพื้นฐาน
ราคาขายส่งของอาหารเสริมในประเทศกำลังพัฒนาอยู่ที่ 0.001 - 0.005 ดอลลาร์สหรัฐ (ประมาณ 4-20 สตางค์) โดยปี 2557
คำภาษาอังกฤษว่า "folic" มาจากคำภาษาละตินว่า folium ซึ่งหมายถึงใบไม้
โฟเลตมีอยู่ตามธรรมชาติในอาหารหลายอย่างรวมทั้งผักใบเขียวเข้มและตับ
== นิยาม ==
คำว่าโฟเลตหมายถึงวิตามินบี9 ในรูปแบบต่าง ๆ รวมถึง กรดโฟลิก, tetrahydrofolic acid, methyltetrahydrofolate, methenyltetrahydrofolate และ folinic acid
ส่วนทางเคมี โฟเลตหมายถึงไอออนที่ไร้โปรตอน และกรดโฟลิกหมายถึงโมเลกุลที่มีขั้วเป็นกลาง ซึ่งทั้งสองรูปแบบละลายน้ำอยู่ร่วมกันได้
ส่วนองค์กรมาตรฐานสหภาพเคมีบริสุทธิ์และเคมีประยุกต์ระหว่างประเทศ (IUPAC) และ International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) กำหนดว่า โฟเลตเป็นไวพจน์สำหรับกรด pteroylglutamate และกรดโฟลิกสำหรับ pteroylglutamic acid
=== ชื่ออื่น ๆ ===
ชื่ออื่น ๆ รวมทั้ง วิตามินบี9
วิตามินบีc
วิตามินเอ็ม folacin, และ pteroyl-L-glutamate
== ผลต่อสุขภาพ ==
=== การตั้งครรภ์ ===
การทานกรดโฟลิกในช่วงตั้งครรภ์สัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) และความบกพร่องแต่กำเนิดโดยเฉพาะอื่น ๆ ต่อทารกที่น้อยลง
แต่ก็ยังมีความวิตกกังวลทั่วโลกเกี่ยวกับการมีกรดโฟลิกสูงแต่มีวิตามินบีต่ำในช่วงก่อนเกิดว่า เป็นเหตุความเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ต่อทารก เพิ่มแนวโน้มของความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม ภาวะเนื้อเยื่อไขมันมากส่วนท้อง (central adiposity) และโรคที่มีในผู้ใหญ่ เช่น โรคเบาหวานแบบ 2
แม้ว่าจะมีความกังวลเช่นนี้ แต่ก็ไม่ปรากฏสหสัมพันธ์ระหว่างการทานกรดโฟลิกเสริมของแม่ กับความเสี่ยงต่อโรคหืดที่สูงขึ้นสำหรับเด็กในครรภ์
=== ภาวะเจริญพันธุ์ ===
โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อความเจริญพันธุ์ทั้งในชายหญิง
เพราะมีส่วนในการสร้างสเปิร์ม
และดังนั้น จึงจำเป็นที่จะได้อย่างพอเพียงจากอาหารเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นหมัน
นอกจากนั้นแล้ว ภาวะพหุสัณฐานของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่เกี่ยวกับเมแทบอลิซึมของโฟเลต อาจจะเป็นเหตุผลหนึ่งในปัญหาในหญิงบางคนที่ความเป็นหมันไม่ทราบสาเหตุ
=== โรคหัวใจ ===
การทานกรดโฟลิกเสริมเป็นระยะเวลานานสามารถลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจได้โดย 4%2) ไปใช้ใหม่โดยเปลี่ยนเป็น tetrahydrobiopterin (BH4) ซึ่งเป็น cofactor ที่จำเป็นในการสังเคราะห์สารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีนหลายอย่าง รวมทั้งเซโรโทนิน และโดพามีน
ดังนั้น BH4 จึงเป็นตัวควบคุมการสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน และจำเป็นในการอำนวยฤทธิ์ของยาแก้ซึมเศร้าโดยมาก
นอกจากนั้นแล้ว 5-MTHF ยังมีบทบาททั้งโดยตรงโดยอ้อมต่อกระบวนการเติม methyl ให้ดีเอ็นเอ (DNA methylation), การสังเคราะห์ NO2, และเมแทบอลิซึมแบบคาร์บอนเดี่ยว ๆ (one-carbon metabolism)
=== จุดภาพชัดเสื่อมเนื่องจากอายุ (Age related macular degeneration) ===
งานศึกษาปี 2552 (substudy of the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study) รายงานการใช้อาหารเสริมที่มีกรดโฟลิก วิตามินบี6 (pyridoxine) และวิตามินบี12 (cyanocobalamin) ว่าลดโอกาสเสี่ยงการเกิดจุดภาพชัดเสื่อมเนื่องจากอายุ (age-related macular degeneration) โดย 34.7%
=== กรดโฟลิก วิตามินบี12 และธาตุเหล็ก ===
มีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างกรดโฟลิก วิตามินบี12 และธาตุเหล็ก
การขาดอย่างหนึ่งอาจจะไม่ปรากฏถ้ามีอีกอย่างหนึ่งเกิน ดังนั้น ทั้งสามอย่างต้องสมดุลกัน
=== ความเป็นพิษ ===
โอกาสเสี่ยงจากความเป็นพิษเนื่องจากกรดโฟลิกมีน้อย เพราะว่า โฟเลตละลายน้ำได้ ร่างกายจึงขับออกทางปัสสาวะเป็นประจำ
แต่ปัญหาอย่างหนึ่งที่สัมพันธ์กับการได้กรดโฟลิกสูงก็คือมันอาจอำพรางการวินิจฉัยภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี12 (pernicious anaemia)
และผลลบอย่างอื่น ๆ ที่เป็นไปได้ต่อสุขภาพ
=== การขาดโฟเลต ===
การขาดโฟเลตอาจมาจากการทานอาหารที่ไม่ถูกอนามัย คือไม่ได้รวมผักและผลไม้เพียงพอ, จากมีโรคที่ทำให้ดูดซึมกรดโฟลิกได้ไม่ดี เช่น Crohn's disease หรือ celiac disease, จากความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ที่มีผลต่อระดับโฟเลต, และจากการทานยาบางอย่าง เช่น phenytoin, sulfasalazine, หรือ trimethoprim-sulfamethoxazole
การขาดโฟเลตจะแย่ลงถ้าดื่มเหล้า
การขาดโฟเลตอาจทำให้เกิดลิ้นอักเสบ (glossitis) ท้องเสีย ซึมเศร้า สับสน เลือดจาง, ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) หรือความพิการทางสมองสำหรับทารกในครรภ์
อาการอื่น ๆ อาจรวมความล้า ผมหงอก แผลในปาก เจริญเติบโตช้า และลิ้นบวม
ภาวะนี้สามารถวินิจฉัยโดยการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์ (CBC) วัดระดับวิตามินบี12 และระดับโฟเลตในเลือด
แม้ว่า CBC อาจจะแสดงเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) แต่นี่ก็อาจจะเป็นอาการของการขาดวิตามินบี12 ได้ด้วย
ระดับโฟเลตในเลือดที่เท่ากับหรือน้อยกว่า 3 μg/L แสดงว่าขาด
แม้ว่าระดับโฟเลตในเลือดสามารถสะท้อนสถานะของโฟเลต แต่ระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงจะสะท้อนถึงการสะสมในร่างกายได้ดีกว่าหลังจากทานเข้าไป
เพราะว่า ระดับในเลือดจะมีปฏิกิริยาเมื่อทาน รวดเร็วกว่าที่ระดับในเม็ดเลือดแดงจะมี
ระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงที่เท่ากับหรือต่ำกว่า 140 μg/L บ่งว่าขาด
ระดับ homocysteine ที่สูงขึ้นอาจแสดงการขาดโฟเลตในร่างกาย แต่ระดับ homocysteine ก็อาจมีผลจากระดับวิตามินบี12 วิตามินบี6 การทำงานของไต และพันธุกรรมได้
วิธีอย่างหนึ่งเพื่อจำแนกอาการระหว่างการขาดโฟเลตและวิตามินบี12 ก็คือตรวจระดับกรด methylmalonic (MMA)
MMA ที่ปกติ แสดงว่าขาดโฟเลตและระดับ MMA ที่สูง แสดงว่าขาดวิตามินบี12
การขาดโฟเลตรักษาโดยการทานโฟเลตเสริมประมาณ 400-1,000 μg ต่อวัน
วิธีนี้ได้ผลดีมากในการเพิ่มการสะสมในร่าง แม้ในกรณีที่มีปัญหาการดูดซึม
คนไข้ที่มีเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) ต้องตรวจว่าขาดวิตามินบี12 ก่อนเสริมโฟเลต เพราะว่า ถ้าคนไข้ขาดวิตามินบี12 การเสริมโฟเลตจะกำจัดภาวะเลือดจาง แต่สามารถทำปัญหาทางประสาทให้แย่ลง
คนไข้ที่อ้วนมาก คือมีดัชนีมวลกายสูงกว่า 50 มีโอกาสขาดโฟเลตมากกว่า
คนไข้โรค celiac disease ก็มีโอกาสขาดสูงกว่าด้วย
การขาดวิตามินบี12อาจนำไปสู่การขาดโฟเลต ซึ่งจะเพิ่มระดับ homocysteine และอาจมีผลเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจหรือสภาวิรูปแต่เกิดสำหรับทารกในครรภ์
=== มาลาเรีย ===
งานวิจัยบางงานแสดงว่าการให้เหล็ก-โฟเลตเสริมกับเด็กอายุน้อยกว่า 5 ขวบอาจเพิ่มอัตราการตายเนื่องจากโรคมาลาเรีย
ซึ่งทำให้องค์การอนามัยโลกเปลี่ยนนโยบายเสริมเหล็ก-โฟเลตให้กับเด็กในเขตที่มาลาเรียชุก เช่นในอินเดีย
== มาตรฐานการทานทางอาหาร ==
เพราะความแตกต่างในการพร้อมดูดซึมของยาเสริมกรดโฟลิก และประเภทของโฟเลตที่พบในอาหารต่าง ๆ จึงได้สร้างระบบมาตรฐาน dietary folate equivalent (DFE) ขึ้น
คือ 1 DFE = 1&nbsp;μg ของโฟเลตที่ได้ทางอาหาร หรือ = .6&nbsp;μg ของกรดโฟลิกเสริม
วิทยาศาสตรบัณฑิตยสถานสหรัฐอเมริกาได้ตั้งระบบ Dietary Reference Intake (DRIs) เพื่อเป็นค่าอ้างอิงใช้วางแผนและประเมินสารอาหารที่คนปกติแต่ละคนควรได้
โดยมีค่าอ้างอิง 4 ค่าคือ ความจำเป็นประเมินเฉลี่ย (Estimated Average Requirements, EARs), ค่าแนะนำจากอาหาร (Recommended Dietary Allowances, RDAs, ค่าแต่ละวันที่เพียงพอสำหรับคน 97-98% ในสหรัฐอเมริกา),
ค่าอย่างน้อย (Adequate Intakes, AI) ถ้าข้อมูลทางวิทยาศาสตร์ที่มียังไม่สามารถตั้งค่า EARs และ RDAs, และค่าสูงสุด (tolerable upper intake levels, UL, ระดับการทานสูงสุดที่พิจารณาว่าปลอดภัย)
ส่วนค่าสูงสุดสำหรับโฟเลตหมายถึงกรดโฟลิกสังเคราะห์เท่านั้น เพราะยังไม่ปรากฏว่า การได้โฟเลตเป็นจำนวนมากจากอาหารตามธรรมชาติเสี่ยงต่อสุขภาพ
องค์กรความปลอดภัยอาหารยุโรป (European Food Safety Authority) ได้ทบทวนข้อมูลปัญหาความปลอดภัยแล้วได้ตั้งค่าสูงสุดสำหรับผู้ใหญ่ที่ 1,000 μg
ป้ายอาหารในสหรัฐอเมริกาจะแสดงค่าเป็น % ที่ควรได้ต่อวัน (%DV)
สำหรับป้ายโฟเลต 100% ของ DV เท่ากับ 400 μg
โดยเดือนพฤษภาคม 2559 ค่าก็ยังดำรงอยู่ที่ 400 μg
=== แหล่งวิตามิน ===

โฟเลตมีอยู่เป็นจำนวนมากในอาหารธรรมชาติ ผัก (โดยเฉพาะผักใบเขียว) ผลไม้ น้ำผลไม้ ถั่ว ผลิตภัณฑ์นม ไก่และเนื้อ ไข่ อาหารทะเล ข้าว และเบียร์บางอย่าง
ส่วนอาโวคาโด
บีตรูต ผักโขมฝรั่ง ตับ ยีสต์ และหน่อไม้ฝรั่ง เป็นอาหารที่มีโฟเลตมากที่สุด
ในประเทศหลายประเทศ กฎหมายบังคับให้เพิ่มกรดโฟลิกในผลิตภัณฑ์ข้าว โดยประชากรจะได้กรดโฟลิกเป็นจำนวนสำคัญจากผลิตภัณฑ์เช่นนี้
เพราะยาเสริมกรดโฟลิก และโฟเลตประเภทที่พบในอาหารต่าง ๆ มีความแตกต่างในการพร้อมดูดซึม จึงได้เกิดระบบมาตรฐาน dietary folate equivalent (DFE) ขึ้น
คือ 1 DFE = 1&nbsp;μg ของโฟเลตที่ได้ทางอาหาร หรือ = .6&nbsp;μg ของกรดโฟลิกเสริม
หรือลดลงเป็น 0.5 μg ถ้าทานเมื่อท้องว่าง
โฟเลตที่มีอยู่ในอาหารโดยธรรมชาติ จะไวความร้อนและรังสีอัลตราไวโอเลต และละลายน้ำได้
และจะไวความร้อนถ้าอยู่กับกรดและอาจจะไวออกซิเดชันด้วย
ผลิตภัณฑ์อาหารแทนบางอย่างไม่มีโฟเลตพอตามที่กำหนดใน RDAs
โฟเลต คือ วิตามินบี9 สามารถผลิตจากสารตั้งต้นของวิตามิน คือ กรด pteroylmonoglutamic (วิตามินบี10)
== ประวัติ ==
ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1920 นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่า การขาดโฟเลตและภาวะเลือดจางเป็นโรคเดียวกัน
ในปี คศ. 1931 นักวิจัย พญ. ลูซี่ วิลส์ ได้ทำข้อสังเกตสำคัญที่นำไปสู่การระบุโฟเลตว่าเป็นสารอาหารที่จำเป็นเพื่อป้องกันภาวะเลือดจางในช่วงตั้งครรภ์
คือหมอได้แสดงว่า ภาวะโลหิตจางสามารถรักษาได้ด้วยยีสต์ที่ใช้ผสมเหล้า
ต่อมาในปลายคริสต์ทศวรรษ 1930 จึงระบุโฟเลตได้ว่าเป็นสารที่มีฤทธิ์รักษาในยีสต์
แล้วต่อมาสกัดจากผักโขมฝรั่งได้ในปี 1941
ในปี 1943 จึงสามารถสกัดในรูปแบบผลึก แล้วระบุโครงสร้างทางเคมีของมันได้
งานวิจัยนี้ต่อมานำไปสู่การสังเคราะห์ยาต้านโฟเลต คือ aminopterin ซึ่งเป็นยารักษาโรคมะเร็งแรก โดยได้หลักฐานของประสิทธิผลยาโดยปี 1948 (ทำโดย Sidney Farber)
ต่อมาในคริสต์ทศวรรษ 1950 และ 1960 นักวิทยาศาสตร์จึงได้ค้นพบกลไกทางเคมี-ชีวภาพของโฟเลต
ในปี 1960 ผู้เชี่ยวชาญสัมพันธ์การขาดโฟเลตกับปัญหาหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารกในครรภ์เป็นครั้งแรก
และโดยปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 นักวิทยาศาสตร์สหรัฐจึงเริ่มเข้าใจว่า แม้ว่าจะมีโฟเลตในอาหารและยาเสริม แต่ประชาชนก็ยังมีปัญหาได้โฟเลตตามที่จำเป็น สหรัฐอเมริกาจึงเริ่มโปรแกรมเสริมโฟเลตในอาหาร

== บทบาททางชีวภาพ ==
=== ดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์ ===
โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อผลิตและดำรงรักษาเซลล์ใหม่ ๆ เพื่อสังเคราะห์ดีเอ็นเอ เพื่อสังเคราะห์อาร์เอ็นเอ เพื่อป้องกันการเปลี่ยนแปลงต่อดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงช่วยป้องกันมะเร็ง
และสำคัญเป็นพิเศษในช่วงที่มีการแบ่งและการเติบโตของเซลล์อย่างรวดเร็ว เช่น ในช่วงวัยทารกหรืออยู่ในครรภ์
โฟเลตเป็นตัวอำนวยปฏิกิริยาที่แลกเปลี่ยนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายรูปแบบผ่านกระบวนการ methylation
และการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก (ที่เด่นที่สุดคือ thymine แต่รวม purine ด้วย)
ดังนั้น การขาดโฟเลตจะขัดขวางการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและการแบ่งเซลล์ โดยมีผลต่อเซลล์สร้างเม็ดเลือด (hematopoietic cell) และเนื้องอกมากที่สุด เพราะเหตุความถี่ในการแบ่งเซลล์
ส่วนการถอดรหัสอาร์เอ็นเอ (RNA transcription) และการสังเคราะห์โปรตีนที่ตามมา จะได้รับอิทธิพลน้อยกว่าจากการขาดโฟเลต เนื่องจาก mRNA สามารถนำไปใช้ใหม่ได้อีก เทียบกับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ต้องสร้างตัวใหม่เลย
เนื่องจากการขาดโฟเลตจำกัดการแบ่งเซลล์ การสร้างเม็ดเลือดแดงก็จะถูกขัดขวางทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดใหญ่ (megaloblastic anemia) ซึ่งกำหนดโดยการมีเม็ดเลือดแดงที่ยังไม่โตเต็มที่แต่มีขนาดใหญ่
ซึ่งเกิดจากการขัดขวางการถ่ายแบบดีเอ็นเอ การซ่อมแซมดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์ ทำให้เกิดเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่ที่เรียกว่า megaloblast (คือ hypersegmented neutrophil) โดยมีไซโทพลาซึมมากที่สามารถสังเคราะห์อาร์เอ็นเอและโปรตีน แต่มีการจับกลุ่ม (clumping) หรือการแบ่งแยก (fragmentation) ของโครมาตินที่นิวเคลียส
เซลล์ขนาดใหญ่เหล่านี้ แม้จะยังไม่โตเต็มที่ (เป็น reticulocytes) จะปล่อยออกจากไขสันหลังก่อนควรเพื่อชดเชยภาวะเลือดจาง
ทั้งผู้ใหญ่และเด็กจำเป็นต้องได้โฟเลตเพื่อผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และป้องกันภาวะเลือดจาง
การขาดโฟเลตในหญิงมีครรภ์เชื่อว่าเป็นเหตุต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ต่อทารกในครรภ์
ดังนั้น ประเทศพัฒนาจำนวนมากบังคับให้เสริมโฟเลตในอาหารมีธัญพืชเป็นต้น
NTDs จะเกิดตอนต้น ๆ ของการตั้งครรภ์ (เดือนแรก) ดังนั้น หญิงจำเป็นต้องทานโฟเลตจำนวนมากเริ่มตั้งแต่ครรภ์
โฟเลตจำเป็นในการผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และการขาดโฟเลตอาจจะทำให้โลหิตจาง ซึ่งเป็นเหตุของความล้า ความอ่อนเพลีย และความไม่มีสมาธิ

=== การผลิตดีเอ็นเอและกรดอะมิโน ===
ในรูปแบบของสารประกอบ tetrahydrofolate แบบต่าง ๆ สารอนุพันธุ์ของโฟเลตเป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่ถ่ายโอนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายอย่าง และมีบทบาทในการสังเคราะห์ dTMP (2′-deoxythymidine-5′-phosphate) จาก dUMP (2′-deoxyuridine-5′-phosphate)
เป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่สำคัญที่วิตามินบี12มีส่วนร่วม เป็นตัวการจำเป็นในการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับเซลล์ที่แบ่งตัวทั้งหมด
วิถีการสร้าง tetrahydrofolate (THF, FH4) เริ่มที่การรีดิวซ์กรดโฟลิก (F) เป็น dihydrofolate (DHF, FH2) แล้วรีดิวซ์เป็น THF โดยมีเอนไซม์ dihydrofolate reductase เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา
วิตามินบี3 ในรูปแบบของ NADPH เป็น cofactor ที่จำเป็นต่อกระบวนการสังเคราะห์ทั้งสอง
โดยโมเลกุลไฮไดรด์จะถ่ายโอนจาก NADPH ไปยังตำแหน่ง C6 ของวงแหวน pteridine เพื่อรีดิวซ์กรดโฟลิกเป็น THF
ส่วน Methylene-THF (CH2FH4) เกิดขึ้นจาก THF โดยเพิ่มสะพาน methylene จากตัวให้คาร์บอน 3 ตัว คือ formate, serine, หรือไกลซีน.
Methyl tetrahydrofolate (methyl-THF, CH3-THF) สามารถทำจาก methylene-THF โดยรีดิวซ์กลุ่ม methylene พร้อมด้วย NADPH
อีกรูปแบบหนึ่งของ THF ก็คือ 10-formyl-THF ซึ่งเกิดจากการออกซิไดซ์ methylene-THF หรือเกิดจาก formate ให้กลุ่ม formyl ต่อ THF นอกจากนั้นแล้ว histidine ยังสามารถให้คาร์บอนอะตอมหนึ่งกับ THF เพื่อสร้าง methenyl-THF ได้ด้วย
วิตามินบี12 เป็นตัวรับอย่างเดียวของ methyl-THF ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่ผลิต methyl-B12 (methylcobalamin)
และก็มีตัวรับ methyl-B12 เดียวคือ homocysteine โดยเป็นปฏิกิริยาที่เร่งโดยเอนไซม์ homocysteine methyltransferase
ปฏิกิริยาเหล่านี้สำคัญเพราะว่าถ้าเอนไซม์ homocysteine methyltransferase บกพร่อง หรือถ้าขาดวิตามินบี12 ก็จะนำไปสู่สถานการณ์ที่เรียกว่ากับดักเมทิล ("methyl-trap") ของ THF ที่ THF เปลี่ยนไปเป็นบ่อเก็บ methyl-THF
ซึ่งไม่มีทางสร้างหรือสลายเป็นอย่างอื่น กลายเป็นตัวดูด THF ซึ่งจะทำให้ขาดโฟเลตต่อมา
ดังนั้น การขาดวิตามินบี12 จะสร้างบ่อเก็บ methyl-THF ขนาดใหญ่ที่ไม่สามารถทำปฏิกิริยาอะไรได้ และมีอาการปรากฏเหมือนกับขาดโฟเลต
ปฏิกิริยาที่นำไปสู่บ่อเก็บ methyl-THF สามารถแสดงเป็นห่วงลูกโซ่ดังต่อไปนี้
folate → dihydrofolate → tetrahydrofolate ↔ methylene-THF → methyl-THF

=== การเปลี่ยนเป็นสารอนุพันธุ์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ ===
กรดโฟลิกที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพจะอยู่ในรูปแบบของ tetrahydrofolate และสารอนุพันธุ์อื่น ๆ
การมีให้กับร่างกายขึ้นอยู่กับฤทธิ์ของเอนไซม์ dihydrofolate reductase ในตับ
ซึ่งเป็นกระบวนการที่ช้ามากในมนุษย์ คือ น้อยกว่า 2% ของหนู (และมีการแปรผัน  ของฤทธิ์เอนไซม์เกือบ 5 เท่าตัว) ซึ่งนำไปสู่ภาวะกรดโฟลิกสะสมที่ไม่มีการสร้างหรือสลายตัว
มีการเสนอว่า ปฏิกิริยาระดับต่ำที่จำกัดการเปลี่ยนกรดโฟลิกเป็นสารที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพในรูปแบบอื่น จะเกิดขึ้นเมื่อทานกรดโฟลิกในระดับที่สูงกว่าพิจารณาว่าปลอดภัย (UL ที่ 1 มก./วัน สำหรับผู้ใหญ่)
==== ยาที่ขัดขวางปฏิกิริยาของโฟเลต ====
มียาหลายอย่างที่ขัดขวางการสังเคราะห์กรดโฟลิกและ THF รวมทั้ง
ยากลุ่ม dihydrofolate reductase inhibitor เช่น trimethoprim, pyrimethamine, และ methotrexate
ยากลุ่มซัลโฟนาไมด์ (ซึ่งเป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขันต่อ 4-aminobenzoic acid ในปฏิกิริยากับเอนไซม์ dihydropteroate synthetase )
Valproic acid ซึ่งเป็นยาแก้ชักที่จ่ายให้คนไข้อย่างสามัญที่สุด และยังใช้รักษาอาการทางจิตอื่น ๆ อีกด้วย เป็นยาที่รู้ว่ายับยั้งกรดโฟลิก และดังนั้น จึงมีหลักฐานว่าเป็นเหตุของภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) กระดูกสันหลังโหว่ (spina bifida) และความพิการทางการรู้คิดในทารกเกิดใหม่ เพราะความเสี่ยงนี้ มารดาที่ต้องคงใช้ valproic acid หรือยาอนุพันธุ์ในช่วงตั้งครรภ์เพื่อควบคุมโรค (คือแทนที่จะหยุดใช้ หรือเปลี่ยนไปใช้ยาอื่น หรือใช้ขนาดลดลง) ควรจะเสริมกรดโฟลิกภายใต้การดูแลของแพทย์
งานสำรวจระหว่างปี 1988-1991 (NHANES III 1988-91) และ 1994-1996 (1994-96 CSFII) ชี้ว่า ผู้ใหญ่โดยมากทานโฟเลตไม่เพียงพอ
แต่ว่าโปรแกรมเสริมกรดโฟลิกในสหรัฐอเมริกาได้เพิ่มปริมาณกรดในอาหารที่ทานอย่างสามัญที่สุดเช่น
ธัญพืชที่ทานเป็นอาหารเช้า ข้าว และดังนั้น คนอเมริกันจะได้โฟเลตจากอาหารตามที่จำเป็น

== การเสริมอาหาร ==
การเสริมกรดโฟลิก (folic acid fortification) เป็นการเติมกรดโฟลิกใส่แป้งประกอบอาหารเพื่อมุ่งปรับสาธารณสุขโดยเพิ่มระดับโฟเลตในประชากร
ในสหรัฐอเมริกา อาหารจะเสริมด้วยกรดโฟลิก ซึ่งเป็นรูปแบบธรรมชาติอย่างหนึ่งของโฟเลต แม้จะเป็นแบบที่อาหารธรรมชาติให้เป็นส่วนน้อย
ตั้งแต่ค้นพบความสัมพันธ์ระหว่างการได้กรดโฟลิกไม่พอและภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารกในครรภ์ รัฐบาลและองค์กรสาธารณสุขทั่วโลกได้แนะนำให้หญิงที่จะมีครรภ์เสริมกรดโฟลิก
แต่ว่าการเสริมแหล่งอาหารโดยตรงสร้างความขัดแย้ง โดยเป็นประเด็นเสรีภาพของบุคคล
และความกังวลในเรื่องความเป็นพิษดังที่กล่าวมาในส่วนก่อน ๆ
ในสหรัฐอเมริกา มีความกังวลว่า แม้รัฐบาลกลางจะบังคับให้เสริมอาหาร แต่ก็ไม่ได้คอยตรวจตราว่ามีผลที่ไม่ต้องการด้วยหรือไม่
ประเทศ 76 ประเทศทั่วโลกบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในแหล่งอาหารอย่างน้อยคือข้าวสำคัญชนิดหนึ่ง โดยเกือบทั้งหมดเป็นการเสริมแป้งข้าวสาลี ตามข้อมูลเดือนพฤศจิกายน 2556
ประเทศรวมทั้ง
แอนติกาและบาร์บูดา, อาร์เจนตินา, ออสเตรเลีย, บาฮามาส, บาห์เรน, บาร์เบโดส, เบลีซ, เบนิน, โบลิเวีย, บราซิล, บูร์กินาฟาโซ, แคเมอรูน, แคนาดา, ชิลี, โคลอมเบีย, คอสตาริกา, โกตดิวัวร์, คิวบา, ดอมินีกา, สาธารณรัฐโดมินิกัน, เอกวาดอร์, อียิปต์, เอลซัลวาดอร์, ฟิจิ, กานา, เกรเนดา, กัวเตมาลา, กินี, กายอานา, เฮติ, ฮอนดูรัส, อินโดนีเซีย, อิหร่าน, อิรัก, จาเมกา, จอร์แดน, คาซัคสถาน, เคนยา, คอซอวอ, คูเวต, คีร์กีซสถาน, ไลบีเรีย, มาลี, มอริเตเนีย, เม็กซิโก, โมร็อกโก, เนปาล, นิการากัว, ไนเจอร์, ไนจีเรีย, โอมาน, ปาเลสไตน์, ปานามา, ปาปัวนิวกินี, ปารากวัย, เปรู, มอลโดวา, รวันดา, เซนต์คิตส์และเนวิส, เซนต์ลูเชีย, เซนต์วินเซนต์และเกรนาดีนส์, ซาอุดีอาระเบีย, เซเนกัล, เซียร์ราลีโอน, หมู่เกาะโซโลมอน, แอฟริกาใต้, ซูรินาม, แทนซาเนีย, โตโก, ตรินิแดดและโตเบโก, เติร์กเมนิสถาน, ยูกันดา, สหรัฐอเมริกา, อุรุกวัย, อุซเบกิสถาน, และเยเมน
โดยเดือนพฤศจิกายน 2556 ยังไม่มีประเทศใดในสหภาพยุโรปที่บังคับให้เสริมกรดโฟลิก
=== ออสเตรเลีย ===
มีข้อขัดแย้งในออสเตรเลียว่าควรจะใส่กรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหารหรือไม่
ประเทศออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ความจริงได้ตกลงร่วมกันเสริมอาหารผ่านการควบคุมขององค์กรมาตรฐานอาหารออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ (Food Standards Australia New Zealand)
ออสเตรเลียได้เสริมแป้งทั้งหมดตั้งแต่วันที่ 18 กันยายน 2552
แม้ว่า มาตรฐานจะเป็นสำหรับทั้งออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ แต่รัฐบาลออสเตรเลียก็ได้กล่าวว่า ขึ้นอยู่กับนิวซีแลนด์ว่าจะใช้มาตรฐานนี้หรือไม่
มาตรฐานบังคับให้เสริมโฟเลต 0.135&nbsp;มก. ต่อขนมปัง 100 ก.
ในปี 2546 กลุ่มวิจัยของโรงพยาบาลเด็กแห่งมหาวิทยาลัยโทรอนโตได้พิมพ์งานศึกษาที่แสดงว่า การเสริมกรดโฟเลตในแป้งในประเทศแคนาดามีผลลดการเกิดนิวโรบลาสโตมาอย่างน่าทึ่ง ซึ่งเป็นมะเร็งที่อันตรายมากในเด็กเล็ก ๆ
ในปี 2552 มีหลักฐานจากมหาวิทยาลัยแมคกิลล์เพิ่ม ที่แสดงการลดความชุกกำเนิดของทารกที่มีสภาวะวิรูปของหัวใจรุนแรงแต่กำเนิดโดย 6.2%
กรดโฟลิกที่ใช้เสริมอาหารเป็นรูปแบบสังเคราะห์ที่เรียกว่า pteroylmonoglutamate
ซึ่งอยู่ในภาวะออกซิไดซ์ และมีการจับคู่ (conjugation) กับกลูตาเมตเดี่ยว ๆ
ดังนั้นกรดนี้จึงดูดซึมเข้าร่างกายผ่านระบบที่ต่างจากโฟเลตที่มีในธรรมชาติ ซึ่งอาจมีผลต่างต่อโปรตีนยึดโฟเลตและตัวขนส่ง (transporter)
กรดโฟลิกดูดซึมได้ดีกว่าโฟเลตตามธรรมชาติโดยดูดซึมผ่านลำไส้อย่างรวดเร็ว
ดังนั้น จึงสำคัญที่จะพิจารณา Dietary Folate Equivalent (DFE) เมื่อคำนวณโฟเลตที่ได้
คือ โฟเลตตามธรรมชาติ 1&nbsp;µg เท่ากับ 1 DFE แต่เพียงแค่ 0.6&nbsp;µg ของกรดโฟลิกก็เท่ากับ 1 DFE แล้ว
การเสริมโฟลิกในอาหารเริ่มบังคับใช้ในแคนาดาในปี 2541 โดยเสริมกรดโฟลิก 150&nbsp;µg ต่อแป้งเสริมและข้าวที่ยังไม่หุง 100 ก. โดยมุ่งลดความเสี่ยงภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในเด็กเกิดใหม่ การเสริมข้าวเป็นเรื่องสำคัญเพราะว่าเป็นอาหารที่ทานอย่างกว้างขวาง และตัว neural tube ก็เกิดพัฒนาการภายใน 4 อาทิตย์แรกในครรภ์ บ่อยครั้งก่อนที่มารดาจะรู้ว่าตนตั้งครรภ์ แคนาดาประสบผลสำเร็จลด NTDs โดย 19% ตั้งแต่เริ่มโปรแกรม งานศึกษา 7 จังหวัดในระหว่างปี 2536-2545 แสดงการลดอัตราทั่วไปของ NTDs 46% หลังจากที่เริ่มโปรแกรม
ตอนแรกประเมินว่า โปรแกรมจะเพิ่มการทานกรดโฟลิกของแต่ละคนที่ 70-130&nbsp;µg ต่อวัน แต่ปรากฏว่าปริมาณเพิ่มจริง ๆ เกือบสองเท่าที่ประเมิน
ซึ่งอาจจะเป็นเพราะว่าอาหารโดยมากเสริมเกิน 160-175% ของค่าที่คาดหวัง
นอกจากนั้นแล้ว คนสูงอายุยังทานวิตามินเสริมที่เพิ่มกรดโฟลิกอีก 400&nbsp;µg ต่อวัน
ทำให้กังวลว่า ประมาณ 70-80% ของประชากรมีโฟเลตในเลือดที่ไม่มีเมแทบอลิซึมในระดับที่ตรวจเจอได้ และการได้ขนาดสูงอาจเร่งการเจริญเติบโตของ preneoplastic lesions (รอยโรคก่อนที่จะกลายเป็นเนื้องอก)
ยังไม่ชัดเจนว่า การเสริมกรดโฟลิกขนาดไหนอาจจะเป็นโทษ
==== การโปรโหมตการเสริมอาหาร ====
ตามการสำรวจของประเทศแคนาดา หญิง 58% บอกว่าตนเริ่มใช้วิตามินรวม/ที่มีกรดโฟลิก หรือเสริมกรดโฟลิกอาจล่วงหน้าการมีครรภ์ถึง 3 เดือน
หญิงที่มีรายได้สูงกว่า และมีการศึกษามากกว่า จะเสริมกรดโฟลิกมากกว่าก่อนตั้งครรภ์
หญิงที่วางแผนตั้งครรภ์และอายุเกิน 25 ปีมีโอกาสเสริมกรดโฟลิกสูงกว่า
องค์กรสาธารณสุขของแคนาดามุ่งโปรโหมตความสำนึกถึงความสำคัญของการเสริมกรดโฟลิกสำหรับหญิงทั้งหมดในช่วงอายุที่มีลูกได้ และมุ่งลดความไม่เท่าเทียมกันทางสังคม-เศรษฐกิจโดยแจกกรดโฟลิกแก่หญิงกลุ่มที่เสี่ยง
=== นิวซีแลนด์ ===
นิวซีแลนด์ตอนแรกวางแผนที่จะเสริมขนมปัง (ยกเว้นแบบอินทรีย์หรือแบบไม่ใส่ผงฟู) เริ่มตั้งแต่ 18 กันยายน 2552 แต่ภายหลังเปลี่ยนเป็นรอดูงานวิจัยเพิ่มขึ้น
โดยมีสมาคมคนทำขนมปัง (Association of Bakers)
และพรรคเขียว (Green Party)
ที่ค้านการบังคับให้เสริม โดยเรียกว่าเป็นการบังคับให้ยากับคนเป็นจำนวนมาก
ต่อมารัฐมนตรีความปลอดภัยอาหารได้ทบทวนการตัดสินที่จะเสริมในเดือนกรกฎาคม 2552 แล้วอ้างว่า การทานโฟเลตเกินสัมพันธ์กับมะเร็ง
ดังนั้น รัฐบาลนิวซีแลนด์ก็ยังทบทวนอยู่ว่าจะบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปังหรือไม่
=== สหราชอาณาจักร ===
มีข้อขัดแย้งกันมาก่อนในสหราชอาณาจักรถึงการเสริมกรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหาร
ในขณะที่องค์กรมาตรฐานอาหารของรัฐแนะนำให้เสริมกรดโฟลิก
และแป้งข้าวสาลีจริง ๆ ก็เสริมเหล็กอยู่แล้ว
แต่การเสริมกรดโฟลิกในประเทศสามารถทำโดยอาสาและไม่ได้บังคับ
=== สหรัฐอเมริกา ===
องค์กรสาธารณสุขของรัฐบาลกลางสหรัฐ (USPHS) แนะนำให้หญิงเพิ่งตั้งครรภ์เสริมกรดโฟลิกเพิ่ม 0.4&nbsp;มก. / วัน ซึ่งสามารถทานเป็นยาเสริม
แต่ว่า นักวิจัยจำนวนมากเชื่อว่าวิธีนี้ไม่ได้ผลดีพอ เพราะว่า การตั้งครรภ์ครึ่งหนึ่งในประเทศไม่ได้วางแผน และหญิงทุกคนไม่ได้ทำตามที่แนะนำ
ประชากรประมาณ 53% ทานวิตามินเสริม ในขณะที่ 35% ทานวิตามินเสริมที่มีกรดโฟลิก
ชายบริโภคโฟเลตมากกว่าหญิง (เทียบโดย DFE) คนผิวขาวที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกันทานโฟเลตมากกว่าคนเม็กซิกันอเมริกันและคนผิวดำที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกัน
หญิงผิวดำ 29% ทานโฟเลตไม่เพียงพอ
กลุ่มอายุที่ทานโฟเลตและกรดโฟลิกมากที่สุดก็คือคนอายุมากกว่า 50 ปี
5% ทานเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ
ในปี 2539 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) บังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปัง ธัญพืช แป้งทำอาหาร อาหารที่ทำจากข้าวโพด พาสตา และข้าว
ซึ่งเริ่มใช้ตั้งแต่ 1 มกราคม 2541 และมุ่งลดความเสี่ยงต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ต่อเด็กในครรภ์โดยเฉพาะ
โดยมีความกังวลบ้างว่า ขนาดที่เสริมยังอาจไม่พอ
โดยเป็นผลของโปรแกรมการเสริมอาหาร อาหารเสริมได้กลายมาเป็นแหล่งกรดโฟลิกที่สำคัญในอาหารคนอเมริกัน
ศูนย์ป้องกันโรค (CDC) ใช้ข้อมูลสภาพวิรูปแต่กำเนิดจากบันทึก 23 แห่งที่ครอบคลุมพื้นที่ประมาณครึ่งหนึ่งของสหรัฐ แล้วประมาณค่านอกช่วงโดยถือนัยเอาทั้งประเทศ
ข้อมูลบ่งว่า ตั้งแต่เสริมกรดโฟลิกในธัญพืชดังที่บังคับโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) อัตรา NTDs ได้ลดลง 25% ในสหรัฐอเมริกา
ก่อนโปรแกรมการเสริม มีการตั้งครรภ์ 4,100 รายที่มีผลจาก NTDs แต่ละปีในสหรัฐอเมริกา
ตั้งแต่เริ่มโปรแกรม จำนวนได้ลดลงเป็น 3,000 รายต่อปี
ผลของโปรแกรมการเสริมอาหารต่ออัตรา NTDs ในประเทศแคนาดาก็มีผลดีเช่นกัน โดยแสดงการลดความชุกโดย 46%
ผลลดที่เห็นเป็นไปตามอัตรา NTDs ที่มีก่อนโปรแกรม คือโปรแกรมได้กำจัดค่าแปรผันระหว่างภูมิภาคต่าง ๆ ของ NTDs ในแคนาดาก่อนโปรแกรม
เมื่อองค์การอาหารและยาสหรัฐบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในปี 2539 ค่าประเมินการทานกรดโฟลิกเพิ่มอยู่ที่ 100&nbsp;µg/วัน
แต่ข้อมูลจากงานศึกษาที่มีผู้เข้าร่วม 1,480 รายแสดงว่า กรดที่ทานจริง ๆ เพิ่มขึ้น 190&nbsp;µg/วัน และระดับ DFE เพิ่มขึ้นเป็น 323&nbsp;µg / วัน
ส่วนการทานโฟลิกเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ (คือ กรดโฟลิก 1,000&nbsp;µg / วัน) เกิดเฉพาะในบุคคลที่ทานทั้งยาเสริมกรดโฟลิกและอาหารที่เสริม
ดังนั้นโดยรวม ๆ แล้ว โปรแกรมการเสริมกรดโฟลิกได้เพิ่มการทานกรดโฟลิกมากกว่าที่คาดไว้
== เชิงอรรถและอ้างอิง ==
== แหล่งข้อมูลอื่น ==
Biochemistry links
Folate biosynthesis (early stages)
Folate biosynthesis (later stages)
Folate coenzymes
C1 metabolism with folate
Formylation, hydroxymethylation and methylation using folate
โฟเลต
โฟลิก
วิตามินบี
ยาหลักขององค์การอนามัยโลก
โฟลิก
โฟลิก
โฟลิก
โฟลิก