HLA-DR

O HLA-DR é un receptor da superficie celular do MHC de clase II codificado no complexo do antíxeno leucocitario humano (HLA) da rexión p21. 31 do cromosoma 6 humano. O péptido do complexo HLA-DR, de xeralmente entre 9 e 30 aminoácidos de lonxitude, constitúe un ligando para o receptor de célula T (TCR). Os HLAs foran definidos orixinalmente como antíxenos de superficie que eran mediadores da enfermidade de enxerto contra hóspede. A identificación destes antíxenos supuxo un grande éxito e maior lonxevidade nos transplantes de órganos.
Os principais antíxenos responsables da perda de transplantes son os HLA-DR (nos primeiros seis meses), os HLA-B (nos primeiros dous anos) e os HLA-A (supervivencia a longo prazo). Unha axeitada coincidencia destes antíxenos entre o hóspede receptor e o doante é esencial para o éxito do transplante.
O HLA-DR está tamén implicado en varias condicións autoinmunes e na susceptibilidade e resistencia a enfermidades. Tamén está estreitamente ligado ao HLA-DQ e esta ligazón fai que por veces sexa difícil resolver cal é o principal factor causante dunha enfermidade.
As moléculas HLA-DR son reguladas á alza en resposta a sinalizacións químicas. No caso dunha infección, o péptido (como pode ser o péptido enterotoxina I estafilocócica) está unido a unha molécula DR e é presentado a algúns dos moitos receptores de célula T das células T axudantes. Despois, estas células únense a antíxenos na superficie das células B, estimulando a proliferación das células B. Función
A función primaria do HLA-DR é presentar antíxenos peptídicos, potencialmente de orixe alleo, ao sistema inmunitario para estimular ou suprimir respostas de células T axudantes que finalmente acaban causando a produción de anticorpos contra o mesmo antíxeno peptídico. As células presentadoras de antíxenos (macrófagos, células B e células dendríticas) son as células nas cales se atopa caracteristicamente o DR. O incremento da abundancia do "antíxeno" DR na superficie celular adoita ser unha resposta á estimulación, e, polo tanto, o DR é tamén un marcador para a estimulación inmune. Estrutura
O HLA-DR é un heterodímero αβ, que funciona como receptor da superficie celular, e cada unha das súas subunidades contén dous dominios extracelulares, un dominio que atravesa a membrana e unha cola citoplasmática. Tanto a cadea α coma a β están ancoradas na membrana. O dominio N-terminal da proteína madura forma unha hélice alfa que constitúe a parte exposta do suco de unión; a rexión citoplasmática C-terminal interacciona coa outra cadea formando unha folla β baixo o suco de unión que se estende ata a membrana plasmática. A maioría das posicións que fan contacto co péptido están nos primeiros 80 residuos de cada cadea. Xenética
A xenética do HLA-DR é complexa. O HLA-DR está codificado en varios loci e varios "xenes" con diferente función en cada locus. A cadea α do DR está codificada polo locus HLA-DRA. A diferenza doutros loci DR, a variación funcional nos produtos xénicos DRA maduros está ausente. (Nota: ver a táboa do Número de alelos variantes dos loci HLA-DR; reduce as posibles combinacións funcionais de ~1400 a ~400 [a táboa non é de todo exacta porque se están a engadir decote novos alelos; non todos os alelos novos son variantes funcionais das subunidades maduras]). A cadea β do DR está codificada en catro loci, no entanto non están presentes máis de tres loci funcionais nun só individuo, e non máis de dous nun só cromosoma. Ás veces un individuo pode posuír só dúas copias do mesmo locus, DRB1*. O locus HLA-DRB1 é ubicuo e codifica un gran número de produtos xénicos variables funcionalmente (de HLA-DR1 a HLA-DR17). O locus HLA-DRB3 codifica a especificidade HLA-DR52, é moderadamente vable e está variablemente asociado con certos tipos de HLA-DRB1. O locus HLA-DRB4 codifica a especificidade HLA-DR53, ten algunhas variacións, e está asociado con certos tipos de HLA-DRB1. O locus HLA-DRB5 codifica a especificidade HLA-DR51, que é tipicamente invariable e está ligado aos tipos HLA-DR2. ligamentos (Ver táboa)
DQA1 e DQB1
Hai desequilibrio de ligamento en moitos tipos de DR-DQ.
Problemas de nomenclatura. Algúns estudos máis antigos poden referirse ao DR15 ou 16 como DR2 e DQ5 e a DQ6 como DQ1; por tanto, un haplotipo DR2-DQ1 adoita denominarse DR15-DQ6, pero podería ser denominado tamén DR16-DQ5. Utilízase DR5 para referirse ao DR11 e DR12, e nese caaso podería usarse DQ3. Nestes exemplos DQ3 case sempre se pode interpretar como DQ7, pero DR5 é máis a miúdo DR11 e menos frecuentemente DR12. Hai problemas similares con DR6 fronte DR13 e DR14. DR6-DQ1 pode referirse tanto a DR13-DQ6 coma, menos frecuentemente, a DR14-DQ5, pero DR6-DQ3 ou DR6-DQ7 refírense xeralmente a DR13-DQ7. Mesmo na literatura máis vella hai designacións máis confusas. Observando o cambio da asociación de enfermidades con tests mellorados podemos ver como evolucionou co tempo a nomenclatura HLA.
Evolución e frecuencias de alelos
Hai un alto nivel de diversidade alélica en HLA DRB1, o segundo despois do locus HLA-B en número de variantes alélicas. Estes dous loci son os de taxa de variación de secuencia máis alta do xenoma humano. Isto significa que HLA-DRB1 está evolucionando rapidamente, moito máis rapidamente que todos os outros loci codificantes de proteínas. Gran parte da variación en HLA DRB1 ocorre en posicións de contacto co péptido no suco de unión, e como resultado moitos dos alelos alteran o modo en que o DR se une aos péptidos ligandos e cambia o repertorio ao que se pode unir dada receptor. Isto significa que a maioría dos cambios son de natureza funcional, e, polo tanto, están baixo selección. Na rexión HLA, os xenes están baixo selección balanceada ou heterocigota, aínda que certos alelos parecen estar baixo selección positiva ou negativa actualmente ou estivérono no pasado.
O HLA evoluciona xeralmente por un proceso de conversión xénica, que é unha forma de recombinación xenética de curta distancia ou "abortiva". Intercámbianse motivos funcionais dos xenes para formar novos alelos, e frecuentemente novas isoformas DR funcionalmente diferentes. O HLA-DR representa un exemplo extremo disto. Un exame de loci ligados ao X revelou que a maior parte dos loci humanos experimentaron fixación nos últimos 600. 000 anos, e os loci diploides sufriron unha proporción significativa de fixación nese período de tempo.
O nivel de ramificación profunda nos loci ligados ao X indica que os loci estaban preto da súa fixación ao final do colo de botella poboacional humano de hai 100. 000 a 150. 000 anos. O locus HLA-DR representa unha importante excepción a isto. Baseándose na distribución dos agrupamentos principais na poboación humana é posible afirmar que máis dunha ducia de variantes maiores sobreviviron ao colo de botella poboacional. Esta observación está apoiada polo concepto dun coeficiente de selección heterocigota que estivo operando sobre o HLA-DR, e nun maior grao no locus HLA-DRB1 respecto ao HLA-DQB1 e HLA-DPB1. A maioría dos alelos HLA presentes actualmente na poboación humana poden explicarse por conversión xénica entre estes tipos ancestrais, algúns dos cales persisten na poboación actual. Serogrupos
A táboa proporciona ligazóns a subpáxinas con información sobre a distrución, ligamento xenético e asociación con enfermidades para os serogrupos HLA-DR. Ligamento DRB interlocus
DRB1 está ligado a outros loci DRB de catro maneiras.