Produto final da glicación avanzada

Os produtos finais da glicación avanzada ou PFGAs (na literatura inglesa AGEs ou advanced glycation end-products) son proteínas ou lípidos que quedan glicados como resultado da exposición a azucres. Son biomarcadores implicados no envellecemento e no desenvolvemento ou empeoramento de moitas doenzas dexenerativas, como a diabetes, aterosclerose, enfermidade renal crónica e enfermidade de Alzheimer. Fontes dietarias
Os alimentos de orixe animal que son ricos en graxas e proteínas son xeralmente ricos en PFGA e tenden a formar cantidades adicionais de PFGA durante a súa preparación culinaria. Porén, só os PFGA de baixo peso molecular son absorbidos dos alimentos da dieta, e, de feito, os vexetarianos teñen maiores concentracións totais de PFGA en comparación cos non vexetarianos. Polo tanto, non está claro se os PFGA da dieta contribúen a enfermidades ou ao envellecemento, ou se só os PFGA endóxenos (os producidos dentro do corpo) teñen importancia. Isto non significa que a dieta non poida ter unha influencia potencialmente negativa sobre os PFGA, senón que implica que se lles pode prestar menos atención aos PFGA contidos na dieta que a outros aspectos da dieta que orixinan niveis elevados de azucre no sangue e formación de PFGAs endóxenos Como os PFGAs están relacionados con niveis de azucre elevados, unha dieta baixa en calorías pode reducir a súa cantidade. Efectos
Os PFGA afectan a case todo tipo de células e moléculas do corpo e pénsase que son un factor no envellecemento e nalgunhas doenzas crónicas relacionadas coa idade. Tamén se cre que teñen un papel na causa das complicacións vasculares da diabetes mellitus.
Os PFGA orixínanse en certas condicións patolóxicas, como o estrés oxidativo debido á hiperglicemia en pacientes de diabetes. Os PFGA teñen tamén un papel como mediadores inflamatorios na diabetes xestacional.
No contexto das doenzas cardiovasculares, os PFGA poden inducir a formación de enlaces cruzados no coláxeno, o cal pode causar un endurecemento dos vasos sanguíneos e o atrapamento de partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) nas paredes arteriais. Os PFGA poden tamén causar a glicación das LDL, o cal pode promover a súa oxidación. As LDL oxidadas son un dos principais factores no desenvolvemento de aterosclerose. Finalmente, os PFGA poden unirse a un RAGE (receptor para produtos finais da glicación avanzada) e causar estrés oxidativo, así como a activación de vías inflamatorias en células endoteliais vasculares.
Noutras doenzas
Os PFGA foron implicados na enfermidade de Alzheimer, doenzas cardiovasculares, e accidentes cerebrovasculares. O mecanismo polo cal os PFGAs inducen danos é por medio dun proceso chamado formación de enlaces cruzados (reticulación) que causa danos intracelulares e apoptose. Forman fotosensibilizadores no cristalino do ollo, o cal ten importancia para o desenvolvemento de cataratas. A redución da función muscular tamén está asociada cos PFGAs.
Patoloxía
Os PFGAs teñen diversos efectos patolóxicos, como: Incremento da permeabilidade vascular.
Incremento da rixidez arterial
Inhibición da vasodilatación ao interferiren co óxido nítrico.
Oxidación das LDL.
Unión a células, incluíndo macrófagos, células endoteliais e células mesanxiais, para inducir a secreción de varias citocinas.
Aumento do estrés oxidativo.
Elevación dos niveis de hemoglobina-PFGA en persoas diabéticas e outras proteínas PFGA que en modelos experimentais se viu que se acumulaban co tempo, incrementándose ata 5-50 veces máis en períodos de 5–20 semanas na retina, cristalino e córtex renal de ratas diabéticas. A inhibición da formación de PFGAs reducía o grao de nefropatía en ratas diabéticas. Polo tanto, as substancias que inhiben a formación de PFGAs poden limitar a progresión de enfermidades e poden ofecer novas ferramentas para intervencións terapéuticas no tratamento de doenzas mediadas polos PFGAs.
Os PFGA teñen receptores celulares específicos; os mellor caracterizados son os chamados RAGE. A activación dos RAGE celulares no endotelio, fagocitos mononucleares, e linfocito desencadea a xeración de radicais libres} e a expresión de mediadores de xenes inflamatorios. Tal incremento no estrés oxidativo leva á activación do factor de transcrición NF-κB e promove a expresión de xenes regulados por NF-κB que foron asociados coa aterosclerose. Reactividade
As proteínas adoitan glicarse nos seus residuos de lisina. En humanos, as histonas do núcleo celular son ricas en lisina, e, polo tanto, forman a proteína glicada N(6)-carboximetillisina (CML).
Un receptor denominado RAGE, do inglés receptor for advanced glycation end products, atópase en moitas células, como as células endoteliais, músculo liso, células do sistema inmunitario de tecidos como o pulmón, fígado e riles. Este receptor, cando se unen a el os PFGAs, contribúe ás enfermidades inflamatorias crónicas relacionadas coa idade e a diabetes, como a aterosclerose, asma, artrite, infarto de miocardio, nefropatía, retinopatía, periodontite e neuropatía. Hipotetízase que a patoxénese deste proceso activa o factor de transcrición nuclear kappa B (NF-κB) despois da unión dos PFGAs. O NF-κB controla varios xenes que están implicados na inflamación. Os PFGAs poden detectarse e cuantificarse usando métodos bioanalíticos e inmunolóxicos. Eliminación
Na eliminación (depuración) ou velocidade á cal unha substancia é eliminada do corpo, atopouse que a proteólise celular dos PFGAs —a degradación de proteínas— produce péptidos PFGA e "adutos libres de PFGAs" (adutos de PFGA unidos a un só aminoácido). Estes posteriormente, unha vez liberados no plasma sanguíneo, poden ser excretados pola urina. Non obstante, a resistencia das proteínas de matriz extracelular á proteólise fai que os seus produtos finais da glicación avanzada sexan menos propicios a seren eliminados. Mentres que os adutos libres de PFGA se liberan directamente pola urina, os péptidos PFGA son endocitados polas células epiteliais do túbulo proximal e despois degradados polo sistema endolisosómico para producir aminoácidos PFGA. Pénsase que estes ácidos volven despois ao espazo interno dos riles ou lume para a excreción. Os adutos libres de PFGA son a forma principal a través da cal os PFGAs se excretan pola urina, e os péptidos PFGA aparecen en menor grao pero acumúlanse no plasma de pacientes con insuficiencia renal crónica.
As proteínas PFGA derivadas extracelularmente máis grandes non poden pasar pola membrana basal do corpúsculo renal e deben primeiro degradarse a péptidos PFGA e adutos libres de PFGA. Os macrófagos periféricos e as células entoteliais dos sinusoides hepáticos e as células de Kupffer foron implicados neste proceso, aínda que se discutiu a implicación do fígado na vida real. As proteínas PFGA grandes non poden entrar na cápsula de Bowman pero poden unirse a receptores das células endoteliais e mesanxiais e á matriz mesanxial. A activación de RAGE induce a produción de diversas citocinas, incluíndo o TNFβ, que é mediador nunha inhibición da metaloproteinase e incrementa a produción de matriz mesanxial, o que conduce á glomeruloesclerose e diminúe a función renal en pacientes con niveis de PFGA infrecuentemente altos.
Aínda que son a única forma axeitada para a excreción urinaria, os produtos de degradación de PFGA, é dicir, os péptidos e adutos libres, son máis agresivos que as proteínas PFGA das cales derivan, e poden perpetuar a patoloxía relacionada en pacientes diabéticos, incluso despois de que se conseguiu controlar a hiperglicemia.
Algúns PFGAs teñen unha capacidade oxidativa catalítica innata, mentres que a activación da NAD(P)H oxidase por medio da activación de RAGE e danos nas proteínas mitocondriais orixinando disfunción mitocondrial poden tamén inducir estrés oxidativo. Un estudo de 2007 in vitro atopou que os PFGAs podían incrementar significativamente a expresión de TGF-β1, CTGF, ARNm Fn en células NRK-49F polo aumento do estrés oxidativo, e suxeriu que a inhibición do estrés oxidativo podería explicar o efecto do extracto do Ginkgo biloba na nefropatía diabética. Os autores suxeriron que a terapia antioxidante podería axudar a impedir a acumulación de PFGAs e os danos inducidos. Ao final, é necesaria a eliminación efectiva, e os que sofren incrementos de PFGAs debido á disfunción renal poderían necesitar un transplante de ril.
En diabéticos que teñen un amento da produción de PFGAs, o dano renal reduce a subseguinte eliminación renal dos PFGAs, formando un bucle de retroalimentación positiva que incrementa as danos. Nun estudo de 1997, individuos dibéticos e sans recibiron unha soa comida de clara de ovo (56 g de proteína), cociñada con ou sen 100 g de frutosa; houbo un incremento de 200 veces na inmnorreactividade dos PFGAs coa comida con frutosa. Posibles terapias
Os PFGAs están sendo moi investigados e algúns estudos están aínda nunha fase inicial. Hai tres estratexias terapéuticas: prevención da formación de PFGAs, romper a reticulación despois de que se formou, e impedir os seus efectos negativos.
Os compostos que se atopou que inhiben a formación de PFGAs no laboratorio son a vitamina C, Agmatine, benfotiamina, piridoxamina, ácido alfa-lipoico, taurina, pimagedine, aspirina, carnosina, metformina, pioglitazone, e pentoxifilina. A activación do receptor TRPA-1 polo ácido lipoico ou ácido podocárpico reduce os niveis de PFGAs ao aumentar a detoxificación de metilglioxal, un importante precursor de varios PFGAs.
Os estudos en ratos e ratas encontraron que os fenois naturais como o resveratrol e a curcumina poden impedir os efectos negativos dos PFGAs.
Os compostos que se pensa que rompen algúns dos enlaces cruzados dos PFGAs son Alagebrium (e os compostos relacionados ALT-462, ALT-486 e ALT-946) e o bromuro de N-fenacil tiazolio. Un estudo in vitro mostrou que o ácido rosmarínico supera o potencial de degradación de PFGAs de ALT-711. Porén, non hai ningún axente coñecido que poida degradar o PFGA máis común, o glucosepane, que aparece cunha frecuencia de 10 a 1000 veces maior nos tecidos humanos que calquera outro PFGA con enlaces cruzados.
Por outra parte, algúns compostos químicos, como a aminoguanidina, poderían limitar a formación de PFGAs ao reaccionaren coa 3-desoxiglicosona.