Cromosoma Filadelfia

O cromosoma Filadelfia, tamén chamado translocación Filadelfia, é unha anormalidade xenética asociada á leucemia mieloide crónica (LMC). Esta anormalidade afecta aos cromosomas 9 e 22.
O 95% dos doentes de leucemia mieloide crónica presentan esta anormalidade, mentres que o resto dos doentes padecen translocacións crípticas invisibles nas preparacións por medio de bandeado G ou ben teñen outras translocacións que afectan a outro ou outros cromosomas. Tamén se encontran casos de cromosoma Filadelfia en pacientes de leucemia linfoblástica aguda (do 25 ao 30% en adultos e do 2 ao 10% en nenos), e ocasionalmente, en casos de leucemia mielocítica aguda (LMA). Características
O defecto xenético do cromosoma Filadelfia é un caso de translocación cromosómica, que consiste en que partes de dous cromosomas, o 9 e o 22 neste caso (translocacion 9-22), intercambian as súas posicións. A translocación é recíproca, creando un cromosoma 9 alongado (der 9), e un cromosoma 22 truncado no que se produce a fusión de xenes BCR/ABL (o cromosoma Filadelfia). O resultado é que parte do xene BCR (Breakpoint Cluster Region, Rexión Clúster de Rotura) do cromosoma 22 (rexión q11) fusiónase con parte do xene ABL do cromosoma 9 (rexión q34). O xene ABL recibe o seu nome do virus «Abelson» da leucemia, que leva unha proteína similar á deste xene.
O resultado desta translocación é a fusión dos xenes BCR e ABL, que produce unha proteína de masa que varía entre 210 e 185 daltons, e o seu tamaño depende do punto exacto no que se produza a fusión. Algunhas isoformas desta proteína son características de determinados tipos de leucemia. Como o xene ABL codifica unha tirosinquinase que engade grupos fosfatados a residuos de tirosina, a fusión dos xenes BCR-ABL tamén é un encima tirosinquinase. A rexión BCR do xene codifica un encima serina/treonina proteinquinase, pero a función da tirosinquinase é a máis relevante para a terapia desta enfermidade.
A proteína resultante da fusión BCR-ABL interactúa coa subunidade beta(c) do receptor da interleucina-3. A transcrición do xene fusionado BCR-ABL permanece moi activa. Como o ABL activa varias proteínas que controlan o ciclo celular e encimas, o resultado da fusión é que se acelera a división celular. Ademais, inhibe a reparación do ADN, causando a inestabilidade do xenoma e sendo unha causa potencial da temida «crise en cadea» da leucemia mieloide crónica, cunha alta taxa de mortalidade. Nomenclatura
O cromosoma Filadelfia desígnase como cromosoma Ph (ou Ph'), e a translocación que o causa denomínase t(9; 22)(q34; q11). Historia
O cromosoma Filadelfia foi descuberto e descrito en 1960 polos científicos de Filadelfia Peter Nowell, da Escola de Medicina da Universidade de Pensilvania e David Hungerford do instituto Fox Chase Cancer Center, e déronlle o nome da cidade onde se encontran ambos os centros de investigación. En 1973, Janet D. Rowley identificou na Universidade de Chicago o mecanismo por medio do cal se orixina a translocación. Terapia
A finais da década de 1990 identificouse a substancia STI-571 (Imatinib, Gleevec) pola farmacéutica Novartis como un inhibidor da tirosinquinase de amplo espectro e rendemento. As probas médicas realizadas polo doutor Brian J. Druker, en colaboración cos doutores Charles Sawyers e Moshe Talpaz, demostraron que o STI-571 inhibía a proliferación das células hematopoéticas que presentaban BCR-ABL. Isto non erradicaba as células da leucemia (LMC), pero limitaba o crecemento dos clons tumorais e reducía o risco da temida «crise en cadea». Este produto foi comercializado en 2001 pola compañía farmacéutica Novartis como «Imatinib Mesylate» (Gleevec® nos Estados Unidos e Glivec® en Europa). Tamén se desenvolveron outros inhibidores farmacolóxicos.