Azul de metileno

Azul de metileno é o nome que comunmente se dá ao cloruro de metiltioninio, que é un sal usado como tintura biolóxica e como medicamento. Como medicamento, úsase principalmente para tratar a metahemoglobinemia. Foi usado previamente para tratar o envelenamento por cianuro e infeccións do tracto urinario, pero ese uso xa non se recomenda.
O azul de metileno adminístrase por inxección intravenosa. Efectos laterais comúns son dor de cabeza, náuseas e vómitos.
O azul de metileno preparouno por primeira vez Heinrich Caro en 1876. Está na Lista de medicinas esenciais da Organización Mundial da Saúde. Usos médicos
Metahemoglobinemia
O azul de metileno úsase para tratar a metahemoglobinemia ao reducir quimicamente o ferro férrico da hemoglobina a ferro ferroso. A metahemoglobinemia pode orixinarse pola inxestión de certos fármacos, toxinas ou feixóns en persoas susceptibles. Especificamente, úsase para tatar os niveis de metahemoglobina que son superiores ao 30 % ou nos casos nos que hai síntomas a pesar da terapia de oxíxeno. Normalmente, por meido dos encimas metahemoglobina redutase dependentes de NADH ou de NADPH, a metahemoglobina volve a reducirse a hemoglobina. Cando se forman grandes cantidades de metahemoglobina por causa de toxinas, a capacidade das metahemoglobina redutases está superada. O azul de metileno inxectado por vía intravenosa como antídoto é primeiramente reducido a azul de leucometileno, que despois reduce o grupo hemo da metahemoglobina a hemoglobina. O azul de metileno pode reducir a vida media da metahemoglobina de horas a minutos. Porén, a doses altas o azul de metileno induce en realidade a metahemoglobinemia, invertendo esta vía.
Toxicidade do nitrito de isobutilo
O nitrito de isobutilo é un dos compostos usados como poppers, un tipo de droga inhalante que induce unha breve euforia.
O nitrito de isobutilo é unha causa coñecida de metahemoglobinemia. A metahemoglobinemia grave pode tratarse con azul de metileno.
Nun fármaco de combinación: Methylphen
O hiosciamina/­hexametilenetetramina/fenil salicilato/azul de metileno/ácido benzoico é un fármaco de combinación usado para tratar a dor causada por infeccións do tracto urinario e espasmos do tracto urinario. Actualmente véndese con moitos nomes comerciais, por exemplo Hyophen, Methylphen, Urophen, Urised. Antes vendíase como Prosed/DS, pero este nome de marca foi retirado.
Os compoñentes desta combinación son: Hiosciamina
Hexametilenetetramina
Fenil salicilato
Azul de metileno
Ácido benzoico
Envelenamento por cianuro
Como o seu potencial de redución é similar ao do oxíxeno e pode ser reducido por compoñentes da cadea de transporte de electróns, ás veces úsanse grandes doses de azul de metileno como antídoto para o envelenamento por cianuro potásico, un método probado con éxito por primeira vez en 1933 por Matilda Moldenhauer Brooks en San Francisco, aínda que demostrado por primeira vez por Bo Sahlin da Universidade de Lund, en 1926.
Choque
O azul de metileno incrementa a presión arterial en persoas con síndrome vasopléxica (choque redistributivo). Non mellora a entrega de oxíxeno aos tecidos nin diminúe a mortalidade.
O azul de metileno foi usado na toxicidade de bloqueantes de calcio como unha posible terapia de rescate para o choque redistributivo que non responde aos axentes de primeira liña. Unha revisión de 2024 limitada a informes de casos atopou evidencias de baixa calidade de que o azul de metileno pode reducir a mortalidade a curto prazo, a duración do uso de vasopresores e da estancia hospitalaria.
Tintura ou marcaxe
O azul de metileno úsase na polipectomía endoscópica como adxunto da solución salina ou da epinefrina, e utilízase para inxectalo na submucosa arredor de pólipos para eliminalos. Isto permite que o plano do tecido da submucosa se poida identificar despois da extirpación do pólipo, o cal é útil para determinar se cómpre extirpar máis tecido ou se hai un risco alto de perforación. O azul de metileno tamén se usa como marcaxe en cromoendoscopia, e salfírese sobre a mucosa do tracto gastrointestinal para identificar a displasia ou lesións precancerosas. O azul de metileno inxectado por vía intravenosa é expulsado doadamente pola urina polo que pode ser usado para comprobar as filtracións ou fístulas no tracto urinario. [Cómpre referencia]
En intervencións cirúrxicas como as diseccións do ganglio linfático sentinela, o azul de metileno pode usarse para trazar visualmente a drenaxe linfática do tecido testado. De xeito similar, engádese azul de metileno ao cemento óseo en operacións ortopédicas para proporcionar unha discriminación fácil entre o óso nativo e o cemento. Ademais, o azul de metileno acelera o endurecemento do cemento óseo, incrementando a velociade á que o cemento óseo pode aplicarse. O azul de emtileno utilízase como axuda para a visualización/orientación en varios aparellos médicos, incluíndo unha película selante cirúrxica chamada TissuePatch. En fístulas e quistes pilonidais, úsase para identificar o tracto para a súa completa excisión. [Cómpre referencia] Pode tamén usarse durante cirurxías gastrointestinais (como a resección intestinal ou o bypass gástrico) para testar as filtracións. [Cómpre referencia]
Ás veces úsase en citopatoloxía, en mesturas como Wright-Giemsa e Diff-Quik. Colorea de azul núcleos e citoplasmas, e fai que os núcleos sexan máis visibles. Cando o azul de metileno é "policromado" (oxidado en solución ou "madurado" polo metabolismo fúnxico, como sinalou orixinalmente na súa tese o D. L. Romanowsky na década de 1890), queda desmetilado de maneira sucesiva e forma os intermediarios tri-, di-, mono- e non-metil, que son o Azure B, Azure A, Azure C e tionina, respectivamente. Este é o fundamento da parte basófila do espectro do efecto Romanowski-Giemsa. En caso de utilizarse soamente Azure B sintético e Eosina Y, pode servir como unha tinguidura de Giemsa estandarizada; pero, sen o azul de metileno, os gránulos normalmente neutrófilos tenden a tinguirse en exceso e semellan gránulos tóxicos. Por outra parte, se se usa o azul de metileno, este pode axudar a dar unha aparencia normal aos gránulos neutrófilos e pode tamén mellorar a tinguidura de nucléolos e glóbulos vermellos policromatófilos (reticulocitos). Unha aplicación tradicional do azul de metileno é a tinguidura intravital ou supravital de fibras nerviosas, un efecto descrito primeiramente por Paul Ehrlich en 1887. Unha solución diluída da tintura inxéctase no tecido ou aplícase a pequenas porcións acabadas de extirpar. Dsenvólvese unha coloración azul selectiva ao expoñelo ao aire (oxíxeno) e pode fixarse por inmersión do espécime tinguido nunha solución acuosa de molibdato amónico. O azul de metileno vital era anteriomrente moi usado para examinar a innervación de músculos, pel e órganos internos. O mecanismo da captación selectiva da tintura non se comprende completamente; a ouabaína impide a tinguidura vital de fibras nerviosas da pel, unha droga que inhibe a ATPase de Na+-K+ da membrana plasmática.
Placebo
O aul de metileno foi utilizado como placebo; os médicos dinlles aos seus pacientes que a súa urina vai cambiar de cor e ven isto como un signo de que a súa condición está mellorando. Este mesmo efecto lateral fai que o azul de metileno sexa difícil de usar en estudos clínicos tradicionais controlados por placebo, incluíndo os que están comprobando a súa eficacia como tratamento. Unha estratexia é usalo a dose baixa, xusto a suficiente para que a urina se torne azul, como grupo placebo. Porén, unha dose baixa non garante que sexa inerte. Efectos laterais
O azul de metileno é un inhibidor da monoamino oxidase (MAOI) e, infundido por vía intravenosa a doses superiores a 5 mg/kg, pode ter como resultado a síndrome de serotonina se se combina con algún inhibidor da recaptación selectiva da serotonina (SSRI) ou outros fármacos seritoninérxicos (por exemplo, duloxetina, sibutramina, venlafaxina, clomipramina, imipramina).
Causa anemia hemolítica en portadores da deficiencia encimática de G6PD (favismo). O grao real deste perigo é controvertido, xa que a asociación fíxose baseándose en moi poucos casos. Unha metaanálise de 2018 sobre ensaios clínicos contra a malaria en África, onde é prevalente o tipo moderado A menos da deficiencia de G6PD, non mostra ningunha asociación entre o azul de metileno e a hemólise en ditos pacientes. Porén, había unha redución clinicamente insignificante da hemoglobina. Embarazo
O seu uso durante a gravidez pode ser daniño para o bebé, pero non usalo na metahemoglobinemia é probablemente máis perigoso. Farmacocinética
Despois da súa administración intravenosa en humanos, o azul de metileno mostra un cambio multifásico en concentración, cunha vida media terminal de 5, 25 horas. A desaparición inicial do sangue en realidade reflicte o seu movemento aos órganos, no cal o cerebro, fígado e bile mostran unhas concentracións significativamente maiores que as do sangue en ratas. A área baixo a curva global na administración oral (cápsulas de xelatina secas) é de só o 6, 5 % da observada por administración intravenosa; a xulgar polos estudos feitos en ratas, a distribución nos órganos significativamente alterada xoga un papel clave nesta diferenza.
A administración como solución oral (500 mg en 200 mL) incrementa moito a biodispoñibilidade ao 72, 3±23, 9 %. Neste novo estudo, a vida media terminal era de 18, 5±11, 8 horas para o uso intravenoso e de 18, 3±7, 2 horas para o uso oral. O tmax para uso oral é de 2, 2 horas, comparado coas 0, 5 horas para o uso intravenoso. Química
O azul de metileno é un derivado formal da fenotiazina. É un po de cor verde escuro que orixina unha solución azul en auga. A forma hidratada ten 3 moléculas de auga por unidade de azul de metileno.
Preparación
Este composto prepárase pola oxidación da 4-aminodimetilanilina en presenza de tiosulfato de sodio para dar lugar ao ácido quinonadiiminotiosulfónico, seguida de reacción coa dimetilanilina, oxidación á indamina e ciclación para dar a tiazina: Propúxose un procedemento electroquímico verde, que usa só a dimetil-4-fenilenediamina e ións sulfuro.
Propiedades de absorción de luz
A absorción de luz máxima é próxima aos 670 nm. Os detalles da absorción dependen de varios factores, incluíndo a protonación, a adsorción para outros materiais, e metacromasia ou formación de dímeros e agregados de maior orde dependendo da concentración e outras interaccións:
Propiedades redox
En condicións redutoras, o catión de azul de metileno de cor azul (MB+) capta un 1H+ e 2e− para converterse no azul de leucometileno electricamente neutro e incoloro (LMB). O potencial de punto medio E0' é +0, 01 V.
As propiedades redox poden observarse nunha demostración clásica de cinética química en química xeral, o experimento da "botella azul". Faise unha solución de glicosa (dextrosa), azul de metileno, e hidróxido de sodio. Unha vez axitada a botella, o oxíxeno oxida o azul de metileno e a solución tórnase azul. A dextrosa reducirá gradualmente o azul de metileno á súa forma incolora reducida. Por tanto, cando a dextrosa disolta se consome totalmente, a solución vólvese azul outra vez.
Na cadea de transporte de electróns mitocondrial, o azul de metileno reducido (MBH2) reduce directamente o citocromo c en vez do oxíxeno, limitando a formación de superóxido. O azul de metileno acepta directamente electróns do NADH, NADPH e FADH2. Outros usos
Indicador redox
O azul de metileno úsase moito como indicador redox en química analítica. As solucións desta substancia son azuis cando están nun ambiente oxidante, pero vólvense incoloras se son expostas a un axente redutor.
Fotosensibilizador
O azul de metileno é tamén un fotosensibilizador usado para crear un oxíxeno singulete cando se expón ao oxíxeno e á luz. É usado para producir peróxidos orgánicos por medio dunha reacción Diels-Alder, que está prohibida polo espín con oxíxeno triplete atmosférico normal. [Cómpre referencia]
Coa axuda da luz, o azul de metileno pode usarse para matar algúns virus e bacterias. Este tipo de fotodesinfección tamén se fixo dentro do corpo humano na terapia fotodinámica antimicrobiana. O mesmo proceso pode tamén ser usado para desinfectar o plasma sanguíneo.
O azul de metileno tamén é aplicable teoricamente a outras formas de terapia fotodinámica, é dicir, o uso de oxíxeno, luz, e un fotosensibilizador para matar células. As investigacións sobre o seu uso para matar células de cancro localmente está nun estadio preclínico.
Análise de sulfuros
A formación de azul de metileno despois da reacción do sulfuro de hidróxeno con dimetil-p-fenilenediamina e ferro(III) a pH 0, 4 – 0, 7 úsase para determinar por medidas fotométricas a concentración de sulfuro nun rango de 0, 020 a 1, 50 mg/L (20 ppb a 1, 5 ppm). O test é moi sensible e a coloración azul que se desenvolve por contacto dos reactivos con H2S disolto é estable durante 60 min. Kits listos para usar como test de sulfuros Spectroquant facilitan as análises de rutina. O test de sulfuro de azul de metileno é un método conveniente usado a miúdo en microbioloxía do solo para detectar rapidamente en auga a actividade metabólica de bacterias redutoras de sulfato. Neste test colorimétrico, o azul de metileno é un produto formado pola reacción e non un reactivo engadido ao sistema.
A adición dun forte axente redutor, como o ácido ascórbico, a unha solución que contén un sulfuro utilízase ás veces para impedir a oxidación do sulfuro polo oxíxeno atmosférico. Aínda que é unha asisada precaución para a determinación do sulfuro cun eléctrodo selectivo aos ións, podería dificultar o desenvolvemento da cor azul se o azul de metileno acabado de formar é tamén reducido, como se describiu aquí no capítulo do indicador redox.
Test para a fescura do leite
O azul de metileno é unha tintura que se comporta como un indicador redox que se usa comunmente na industria alimentaria para comprobar a frescura do leite e produtos lácteos. Unhas poucas pingas de solución de azul de metileno engadidas a unha mostra de leite deberían facer que permanecese azul (forma oxidada en presenza de suficiente O2 disolto), de non ser así (se hai decoloración causada pola redución do azul de metileno á súa forma reducida incolora) a concentración de O2 disolto na mostra de leite é baixa, o que indica que o leite non é fresco (xa foi oxidado abioticamente polo O2, cuxa concentración en solución diminúe en consecuencia) ou podería estar contaminado por bacterias que tamén consomen o O2 amosférico disolto no leite. Noutras palabras, as condicións aeróbicas deberían prevalecer no leite fresco e o azul de metileno úsase simplemente como indicador do oxíxeno disolto que permanece no leite.
Test para a auga
A adsorción de azul de metileno serve como indicador que define a capacidade adsortiva do carbono activado granular dos filtros de auga. A adsorción de azul de metileno é moi similar á adsorción de pesticidas da auga; esta cualidade fai que o azul de metileno sirva como un bo preditor para as calidades de filtración do carbono. É tamén un método rápido para comparar diferentes lotes de carbono activado da mesma calidade.
Unha reacción de cor nunha solución de azul de metileno acuosa acidificada que conteña cloroformo pode detectar surfactantes aniónicos nunha mostra de auga. Dito test coñécese como ensaio MBAS (do inglés methylene blue active substances, ensaio de substancias activas de azul de metileno). Porén, este ensaio non pode distinguir entre surfactantes específicos. Algúns exemplos de surfactantes aniónicos son os seguintes: carboxilatos, fosfatos, sulfatos e sulfonatos. [Cómpre referencia]
Valor de azul de metileno de agregados finos
O valor de azul de metileno defínese como o número de mililítros de solución de azul de metileno estándar que decoloran 0, 1 g de carbóno activado (base seca).
O valor de azul de metileno reflicte a cantidade de minerais de arxila en mostras de agregados de construción (áridos ou granulados como areas, gravas, pedra triturada). En ciencia dos materiais, a solución de azul de metileno engádese sucesivamente a agregados finos que están sendo axitados en auga. A presenza de solución da tintura libre pode comprobarse cun test de tinguidura con papel de filtro.
Tinguidura biolóxica
Á parte do dito anteriormente no capítulo Tinguidura e marcaxe}, en bioloxía o azul de metileno úsase como tintura para diferentes procedementos de tinguidura, como a tinguidura de Wright e a de Jenner. Como é unha técnica de tinguidura temporal, o azul de metileno pode usarse tamén para examinar ao microscopio o ARN ou o ADN ou nun xel: como exemplo, unha solución de azul de metileno pode usarse para tinguir o ARN en membranas de hibridación na técnica do northern blot para verificar a cantidade de ácido nucleico presente. Aínda que o azul de metileno non é tan sensible coma o bromuro de etidio, é menos tóxico e non se intercala nas cadeas de ácidos nucleicos, evitando así a interferencia coa retención de ácido nucleico nas membranas de hibridación ou co propio proceso de hibridación. [Cómpre referencia]
Pode utilizarse tamén como indicador para determinar se as células eucariotas, como as de lévedos, están vivas ou mortas. O azul de metileno é reducido polas células viables, quedando estas sen tinguir. Porén, as células mortas son incapaces de reducir o azul de metileno oxidado, e as células quedan tinguidas de azul. O azul de metileno pode interferir coa respiración dos lévedos, xa que capta os ións hidróxeno que se producen durante ese proceso. [Cómpre referencia]
Acuicultura
O azul de metileno úsase en acuicultura e polos acuaristas afeccionados aos peixes tropicais como tratamento para as infeccións fúnxicas. Coa axuda da luz, tamén é efectivo contra bacterias e virus.
Pode tamén ser efectivo no tratamento de peixes infectados polo protozoo parasito Ichthyophthirius multifiliis, aínda que unha combinación de verde malaquita e formaldehido é moito máis efectiva contra el.
O azul de metileno tamén funciona contra o envelenamento por nitritos, xa que trata a metahemoglobinemia resultante. Igual que en humanos, tamén serve para tratar o envelenamento por cianuro.
Fontes non profesionais tamén afirman que funciona para o envelenamento por amoníaco, pero hai pouca literatura médica que o avale.
Adoita utilizarse para protexer ovos de peixes acabados de poñer das infeccións fúnxicas. É útil cando os afeccionados queren facer eclosionar artificalmente ditos ovos. Para envelenamentos, lesións (para previr a súa infección) ou doenzas de peixes, dáse azul de metileno como "baño medicado".
O azul de metileno ten algúns efectos laterais para os peixes. Historia
O azul de metileno foi descrito como "o primeiro fármaco completamente sintético usado en medicina". Foi preparado por primeira vez en 1876 polo químico alemán Heinrich Caro. Heinrich Caro era un empregado de Badische Anilin- und Sodafabrik (BASF), de Mannheim, Alemaña, que obtivo a patente para o azul de metileno en 1877: Badische Anilin- und Sodafabrik (BASF) de Mannheim, Alemaña, "Verfahren zur Darstellung blauer Farbstoffe aus Dimethylanilin und anderen tertiaren aromatischen Monaminen" [Método de preparación de tinturas azuis a partir de dimetilanilina e outras monoaminas aromáticas terciarias], Deutsches Reich Patent no. 1886 (emitida o 15 de decembro de 1877).
O seu uso no tratamento da malaria foi iniciado por Paul Guttmann e Paul Ehrlich en 1891. Durante este período antes da primeira guerra mundial, os investigadores como Ehrlich crían que os fármacos e tinturas funcionaban da mesma maneira, ao tinguiren preferentemente patóxenos e posiblemente danándoos. Probablemente varios destes fármacos funcionaban cambiando a membrana plasmática dos patóxenos, de modo que a teoría era parcialmente correcta, aínda que estaba moi incompleta. O azul de metileno seguiu usándose na segunda guerra mundial, na cal non lle gustaba moito aos soldados británicos, que dicían, "Even at the loo, we see, we pee, navy blue" (Mesmo no cuarto de baño, vemos, mexamos, azul mariño).
Matilda Brooks descubriu que era un antídoto contra o envelenamento por monóxido de carbono e o envelenamento por cianuro en 1933.
O azul de metileno foi o protoripo orixinal ou composto en desenvolvemento contra diana para o deseño de moitos antimaláricos, como a cloroquina, antihistaminas e antipsicóticos como a clorpromazina. Investigacións
Malaria
Recentemente (2009) recuperouse o uso antimalárico deste fármaco. Afecta simultaneamente moitos procesos biolóxicos en patóxenos do grupo dos apicomplexos, se ben o principal mecanismo parece ser causar unha cantidade letal de reciclaxe redox.
Unha metaanálise de 2018 atopou que era efectivo contra Plasmodium falciparum en África. Reduce os niveis do gametocito no estado de transmisión e ten sinerxia coa terapia de combinación baseada na artemisinina estándar. Os seus efectos contra outras especies de axentes da malaria e poboacións de P. falciparum noutros lugares non están claros.
Toxicidade da ifosfamida
Outro uso do azul de metileno é para tratar a neurotoxicidade da ifosfamida. O primeiro informe do uso do azul de metileno para o tratamento e profilaxe da toxicidade da ifosfamida neuropsiquiátrica é de 1994. Un metabolito tóxico da ifosfamida, o cloroacetaldehido (CAA), distorsiona a cadea respiratoria mitocondrial, o que leva á acumulación de NADH. O azul de metileno actúa como un aceptor de electróns alternativo, e reverte a inhibición do NADH da gliconeoxénese hepática, mentres que tamén inhibe a transformación da cloroetilamina en cloroacetaldehido, e inhibe as múltiples actividades de amino oxidase, impedindo a formación de cloroacetaldehido.
A dosificación do azul de metileno para o tratamento da neurotoxicidade da ifosfamida varía, dependendo do seu uso simultaneamente como adxuvante na infusión de ifosfamida, fronte ao seu uso para reverter os síntomas psiquiátricos que se manifestan despois de completar a infusión de ifosfamida. Os informes suxiren que o azul de metileno, a ata seis doses diarias, tivo como resultado unha mellora de síntomas de 10 minutos a varios días. Alternativamente, suxeriuse ouso de azul de metileno intravenoso cada seis horas para a profilaxe durante o tratamento con ifosfamida en persoas cunha historia de toxicidade por ifosfamida neuropsiquiátrica. Recomendouse a administrción profiláctica do azul de metileno o día despois da iniciación da ifosfamida, e tres veces diarias durante a quimioterapia con ifosfamida para diminuír a aparición de neurotoxicidade por ifosfamida.
Trastornos neuropsiquiátricos
O azul de metileno inhibe a monoamino oxidase, inhibe o sistema glutamatérxico (por inhibición da NO sintase e a guanilato ciclase soluble), modula a función mitocondrial (actuando como aceptor de electróns), e diminúe a activación dos inflamasomas NLRP3 e NLRC4. Como resultado, foi considerado potencialmente útil en trastornos neuropasiquiátricos. En humanos foi probada para (listados en orde decrecente de calidade das evidencias): trastorno bipolar (especialmente síntomas depresivos), enfermidade de Alzheimer, claustrofobia, encefalopatía por ifosfamida e esquizofrenia. No caso do azul de metileno, unha dose maior non necesariamente funciona mellor que unha dose baixa. Sociedade e cultura
A finais da década de 2010 e principios da de 2020, apareceu unha tendencia nos medios soaiciais promovendo o uso de azul de metileno para varios propósitos médicos, incluíndo o antienvellecemento, potenciación do metabolismo, mellora cognitiva, tratamento do cancro e da COVID-19. Actualmente non hai consenso científico nin aprobación da FDA sobre a efectividade e seguridade para estes propósitos. Os expertos médicos advertiron que o azul de metileno pode ser tóxico a altas doses e pode interaccionar con outros medicamentos, o que pode reducir a súa efectividade ou causar efectos laterais non previstos. Xa que logo, só debería utilizarse con prescrición médica.
Esta tendencia probablemente comezou despois da publicación duns poucos atigos científicos que exploraban as posibilidades do azul de metileno para o tratamento dalgunhas condicións médicas, como a proxeria e o envellecemento da pel. Tamén se explorou como parte dunha terapia fotodinámica anticancro usando láseres. Unha revisión sistemática de estudos expresou o seu optimismo pero salientou a necesidade dunha investigación máis ampla para confirmar as aplicacións clínicas do azul de metileno. Outra revisión tomou outra posición máis crítica, afirmando que "é obvio que o uso clínico do azul de metileno representa un problema bastante contovertido dada a heteroxeneidade de datos dispoñibles e a falta de datos preclínicos, que está en conflito cos estándares de uso seguro de tales substancias na práctica médica humana".