Nociceptor

Un nociceptor (literalmente, 'receptor da dor', do latín nocere, 'danar, magoar') é un tipo de neurona sensorial que responde a estímulos que causan ou poden causar dano enviando sinais á medula espiñal e cerebro que indican a presenza dunha "posible ameaza". O cerebro crea a sensación de dor para dirixir a atención a esa parte do corpo, para que a ameaza poida ser mitigada; este proceso chámase nocicepción. Terminoloxía
A nocicepción e a dor xéranse fundamentalmente por presións e temperaturas que son potencialmente daniñas para os tecidos. Esta barreira ou limiar contrasta coas respostas a estímulos máis sensibles visuais, auditivos, olfactivos, do gusto e somatosensoriais. A experiencia da dor é individual e pode ser suprimida polo estrés ou exacerbada pola previsión ou expectativa de que se vai producir. A simple activación dun nociceptor non sempre leva a unha percepción de dor, porque isto último tamén depende da frecuencia dos potenciais de acción, integración de sinais pre- e postsinápticos, e a influencia de procesos máis altos ou centrais. Investigación científica
Os nociceptores descubriunos Charles Scott Sherrington en 1906. Nos séculos anteriores os científicos crían que os animais eran como dispositivos mecánicos que transformaban a enerxía dos estímulos sensoriais en respostas motoras. Sherrington usou moitos experimentos diferentes para demostrar que os distintos tipos de estimulación do campo receptivo dunha fibra nerviosa aferente orixinaban diferentes respostas. Algúns estímulos intensos desencadean un reflexo de retirada (ou flexión), certas respostas do sistema nervioso autónomo e dor. Aos receptores específicos para estes intensos estímulos chamóuselles nociceptores.
Realizáronse estudos dos nociceptores en seres humanos conscientes así como en modelos animais. O proceso é difícil de estudar debido a métodos invasivos que podían cambiar a actividade celular dos nociceptores que se estaban examinando, a incapacidade de rexistrar a actividade de estruturas neuronais pequenas, e a incertezas dos sistemas de modelo animal sobre se a resposta podería ser atribuíble á dor ou a algún outro factor. Localización
En mamíferos, os nociceptores atópanse en calquera área do corpo que poida sentir estímulos nocivos. Os nociceptores externos atópanse en tecidos como a pel (nociceptores cutáneos), a córnea e as mucosas. Os nociceptores internos atópanse en diversos órganos, como os músculos, as articulacións, a vexiga urinaria, os órganos viscerais e o tracto dixestivo. Os corpos celulares destas neuronas están localizados nos ganglios da raíz dorsal ou nos ganglios trixeminais. Dos ganglios trixeminais parte o nervio trixémino, especializado en innervar a face, mentres que os da raíz dorsal están asociados co resto do corpo. Os axóns dos nervios esténdense polo sistema nervioso periférico e terminan en ramas para formar campo receptivos. Tipos e funcións
Os nociceptores son normalmente silenciosos electricamente cando non son estimulados. A terminal periférica do nociceptor maduro é onde se detecta o estímulo nocivo e se transduce en enerxía eléctrica. Cando a enerxía eléctrica acada un valor limiar, indúcese un potencial de acción e diríxese ao sistema nervioso central (SNC). Isto orixina a cadea de eventos que permite a percepción consciente da dor. A especificidade sensorial dos nociceptores está establecida por este alto limiar de modo que só son sensibles a estímulos de determinadas características. O nociceptor só envía os seus sinais cando se acadou ese alto limiar debido aos ambientes químicos, térmicos ou mecánicos, .
En canto á velocidade de condución, os nociceptores clasifícanse en dous grupos. Os axóns de fibra Aδ están mielinizados e poden permitir que un portencial de ación viaxe cara ao SNC a velocidades de 5 a 30 metros/segundo. Os axóns de fibra C conducen máis de vagar a velocidades de 0, 4 a 2 m/s debido aos seus diámetros máis pequenos e á súa pouca ou ningunha mielinización dos seus axóns. Como resultado, a dor chega en dúas fases: unha dor extremadamente aguda inicial asociada coas fibras Aδ e unha segunda sensación de dor, máis prolongada e lixeiramente menos intensa que chega polas fibras C. O envío de sinais masivo ou prolongado nunha fibra C ten como resultado unha acumulación progresiva no corno dorsal da medula espiñal; este fenómeno chamado wind up da dor é similar á tetania nos músculos. O wind-up (aumento da intensidade da dor co tempo en estímulos repetidos) incrementa a probabilidade dunha maior sensibilidade á dor.
Térmicos
Os nociceptores térmicos actívanse por unha calor ou frío nocivos a varias temperaturas. Hai transdutores nociceptores específicos que son responsables de que as terminacións nerviosas específicas respondan ou non e de como o fan ao estímulo térmico. O primeiro que se descubriu foi TRPV1, e ten un limiar que coincide cunha temperatura de dor por calor de 43 °C. Outras nocicepcións por temperaturas no rango cálido-quente están mediadas por máis dunha canle TRP. Cada unha destas canles expresa un determinado dominio C-terminal que corresponde á sensibilidade cálido-quente. Descoñécense polo momento as interaccións entre todas estas canles e como se determina que o nivel de temperatura estea por riba do limiar da dor. Os estímulos fríos son detectados por canles TRPM8. O seu dominio C-terminal difire do dos TRPs sensibles á calor. Aínda que esta canle corresponde aos estímulos de frío, aínda non se sabe se tamén contribúe á detección do frío intenso. Un descubrimento interesante relacionado cos estímulos de frío é que a sensibilidade táctil e a función motora se deterioran mentres que a percepción da dor persiste.
Mecánicos
Os nociceptores mecánicos responden a un exceso de presión ou deformación mecánica. Tamén responden a incisións que rompan a superficie da pel. A reacción ao estímulo é procesada como dor polo córtex, igual que coas respostas químicas e térmicas. Estes nociceptores mecánicos teñen frecuentemente características polimodais. Así é posible que algúns dos transdutores de estímulos térmicos sexan os mesmos que os dos estímulos mecánicos. O mesmo é tamén certo para os estímulos químicos, xa que TRPA1 parece detectar tanto os cambios mecánicos coma os químicos. Algúns estímulos mecánicos poden causar a liberación de compostos químicos intermediarios, como o ATP, que se pode detectar polo receptores purinérxicos P2, ou o factor de crecemento nervioso, que se pode detectar pola receptor de tirosina quinase neurotrófico de tipo 1 (TrkA).
Químicos
Os nociceptores químicos teñen canles TRP que responden a unha ampla variedade de especies químicas. A que presenta unha maior resposta e foi moi investigada é a molécula capsaicina (substancia picante dos pementos). Outros estimulantes químicos son irritantes ambientais como a acroleína, unha arma química da primeira guerra mundial e un compoñente do fume de cigarros. Ademais destes estimulantes externos, os nociceptores químicos teñen a capacidade de detectar ligandos endóxenos, e certas aminas de ácidos graxos que se orixinan por cambios nos tecidos internos. Como ocorre nos nociceptores térmicos, o TRPV1 pode detectar compostos químicos como a capsaicina e toxinas de arañas e ácidos. As canles iónicas sensibles a ácidos (ASIC) tamén detectan a acidez.
Durmentes/silenciosos
Aínda que cada nociceptor pode ter diversos niveis limiar posibles, algúns non responden en absoluto a estímulos de compostos químicos, térmicos ou mecánicos a non ser que ocorra realmente unha lesión. Estes denomínnse nociceptores silenciosos ou durmentes, xa que a súa resposta dáse só no comezo dunha inflamación do tecido circundante. Foron identificados usando estimulación eléctrica dos seus campos receptivos.
Polimodais
Os nociceptores que responden a máis dun tipo de estímulos chámase polimodais. Son o tipo máis común de nociceptores de fibra C e expresan un rico repertorio de neurotransmisores. Vías
Ascendente
As fibras nociceptivas aferentes (que envían información ao cerebro) viaxan ata a medula espiñal onde forman sinapses no seu corno dorsal. Esta fibra nociceptiva (localizada na periferia) é unha neurona de primeira orde. As células do corno dorsal están divididas en capas distintas fisioloxicamente chamadas láminas. Diferentes tipos de fibras forman sinapses en diferentes capas, e usan como neurotransmisores o glutamato ou a substancia P. As fibras Aδ forman sinapses na láminas I e V, as fibras C conectan con neuronas da lámina II, e as fibras Aβ conectan coas láminas I, III e V. Despois de acadar a lámina específica dentro da medula espiñal, o nociceptivo de primeira orde proxecta cara a neuronas de segunda orde que cruzan a liña media na comisura branca anterior. As neuronas de segunda orde envían a súa información ao tálamo a través de dúas vías: o sistema columna dorsal-lemnisco medio e o sistema anterolateral. O primeiro está máis reservado a sensacións non dolorosas regulares, mentres que o último está reservado á sensación dolorosa. Despois de chegar ao tálamo, a información é procesada no núcleo ventral posterior e enviada ao córtex cerebral a través de fibras da parte posterior da cápsula interna.
Descendente
Así como hai unha vía asendente que vai ao cerebro que inicia a percepción consciente da dor, hai tamén unha vía descendente que modula a sensación de dor. O cerebro pode necesitar a liberación de hormonas específicas ou compostos químicos que poden ter efectos analxésicos que poden reducir ou inhibir a sensación de dor. A área do cerebro que estimula a liberación destas hormonas é o hipotálamo. Este efecto de inhibición descendente pode facerse evidente por estimulación eléctrica da área da substancia gris periacuedutal do mesencéfalo ou do núcleo periventricular. Ambos, á súa vez, proxectan a outras áreas que interveñen na regulación da dor, como o núcleo do rafe magno que tamén recibe aferentes similares do núcleo paraxigantocelular reticular. Á súa vez, o núcleo do rafe magno proxecta á rexión da substancia xelatinosa do corno dorsal e é mediador da sensación de sinais espiñotalámicos. Isto faise primeiro polo envío polo núcleo do rafe magno de sinais de neuronas serotoninérxicas a neuronas da corda dorsal, que á súa vez segregan encefalina ás interneuronas que transportan os sinais da percepción da dor. A encefalina funciona uníndose a receptores opiáceos para causar a inhibición das neuronas postsinápticas, inhibindo así a dor. A substancia gris periacuedutal tamén contén receptores opiáceos, o que explica un dos mecanismos polos cales os opiáceos como a morfina e a diacetilmorfina mostran un efecto analxésico. Sensibilidade
A sensibilidade dos nociceptores é modulada por unha gran variedade de mediadores no espazo extracelular, como as moléculas tóxicas e inflamatorias. A sensibilización periférica representa unha forma de plasticidade funcional do nociceptor. O nociceptor pode cambiar desde ser simplemente un detector de estímulos nocivos a ser un detector de estímulos non nocivos. O resultado é que os estímulos de baixa intensidade da actividade regular, inician a sensación de dor. Isto é coñecido comunmente como hiperalxesia. A inflamación é unha causa común que resulta na sensibilización dos nociceptores. Normalmente a hiperalxesia cesa cando a inflamación baixa; porén, ás veces os defectos xenéticos ou as lesions repetidas poden orixinar alodinia: un estímulo completamente non nocivo (como a incidencia da luz) causa unha dor extrema. A alodinia pode tamén causarse cando se dana un nociceptor nos nervios periféricos. Isto pode resultar en desaferenciación, que significa o desenvolvemento de diferentes procesos centrais a partir do nervio aferente supervivente. Con esta situación, os axóns da raíz dorsal superviventes dos nociceptores poden facer contacto coa medula espiñal, cambiando así o envío de sinais normal. Desenvolvemento neural
Os nociceptores desenvólvense a partir de células nais da crista neural durante a embrioxénese. Da crista neural depende gran parte do desenvolvemento inicial en vertebrados e é responsble do desenvolvemento do sistema nervioso periférico (SNP). As células nais da crista neural sepáranse do tubo neural a medida que se pecha, e os nociceptores crecen dos tecidos da parte dorsal da crista neural. Fórmanse tardiamente durante a neuroxénese. As células que primeiro se forman nesta rexión poden converterse en receptores sensibles a estímulos non dolorosos, xa sexan proprioceptores ou mecanorreceptores de limiar baixo. Todas as neuronas derivadas da crista neural, incluíndo os nociceptores embrionarios, expresan o encima TrkA, que é un receptor do factor de crecemento nervioso (NGF). Porén, non se coñecen os factores de transcrición que determinan o tipo de nociceptor.
Despois da neuroxénese sensorial, podúcese a diferenciación, e fórmanse dous tipos de nociceptores. Clasífícanse como peptidérxicos ou non-peptidérxicos, cada un do cales expresa un repertorio distinto de canles iónicas e receptores. A súa especialización permite que os receptores innerven distintas dianas centrais e periféricas. Esta diferenciación acontece nos períodos perinatal e postnatal. Os nociceptores non-peptidérxicos inactivan a expresión de TrkA e empezan a expresar o protooncoxene RET, que é un compoñene de sinalización transmembrana que permite a expresión do factor neurotrófico derivado da liña das células gliais (GDNF). Colabora con esta transición o factor de transcrición RUNX1, que é vital no desenvolvemento de nociceptores non-peptidérxicos. Ao contrario, os nociceptores peptidérxicos seguen usando TrkA, e expresan un factor de crecemento dun tipo completamente diferente. Acualmente están a facerse moitas investigacións sobre as diferenzas entre os nociceptores. Noutros animais
A nocicepción foi documentada en animais non-mamíferos, incluíndo peixes e unha ampla variedade de invertebrados, como sanbesugas, nematodos, nudibranquios, e larvas de mosca do vinagre. Aínda que estas neuronas poden ter vías e relacións co sistema nervioso central que son diferentes das de nociceptores de mamíferos, as neuronas nociceptivas en non-mamíferos adoitan enviar sinais en resposta a estímulos similares aos dos mamíferos, como as altas temperaturas (40 graos C ou máis), baixo pH, a capsaicina e danos nos tecidos.
Por exemplo, nas moscas do vinagre hai neuronas sensoriais multidendríticas específicas que xogan un papel na nocicepción. En moluscos, os mediadores das respostas nociceptivas son neuronas sensoriais pedais. Por outra parte, os crustáceos utilizan diversos tipos de células sensoriais, incluíndo órganos cordotonais e mecanorreceptores, para detectar estímulos potencialmente daniños.