Resveratrol

O resveratrol (3, 5, 4'-trihidroxi-trans-estilbeno) é un estilbenoide, un tipo de fenol natural, e unha fitoalexina que se produce de maneira natural en varias plantas como resposta a unha lesión, ou cando se encontran baixo o ataque de patóxenos tales como bacterias ou fungos. As fontes alimenticias do resveratrol inclúen a pela das uvas, arandos e framboesas. Efectos na saúde
Enfermidades do corazón
Existe moi pouca evidencia sobre os beneficios do resveratrol nas persoas que padecen unha enfermidade cardíaca. Nunha metaanálise de 2014 encontrouse que o suplemento de resveratrol en doses habituais non ten ningún efecto sobre a presión arterial, pero pode axudar á mesma de se utilizar en doses altas. Os efectos secundarios aínda están en investigación.
Cancro
A partir de 2014 a evidencia dos efectos do resveratrol sobre o cancro foi inconsistente, polo momento.
Metabolismo
Existen moi poucas evidencias de que o resveratrol teña efecto no metabolismo dos humanos. Algúns datos tentativos apoian que existe un beneficio potencial no control dalgúns biomarcadores na diabetes, pero precísase de máis evidencias antes de que este tratamento poida ser recomendado.
Esperanza de vida
En 2011 o efecto do resveratrol sobre a vida dos seres humanos non era claro.
En outubro de 2017 obtívose algunha evidencia do seu efecto na diminución dalgunhas características da senescencia replicativa en células, tales como o aumento de factores de empalme de ARNm e alongamento de telómeros.
Neuroprotección
Observouse que pode reducir as patoloxías de tipo Alzheimer en cultivos celulares e en roedores. O resveratrol potencia os mecanismos protectores que degradan as proteínas anormais, como a β-amiloide e a τ-hiperfosforilada. No experimento, realizado con ratos transxénicos de Alzheimer, os científicos engadiron resveratrol á dieta de dous grupos de roedores, un grupo de control e outro con patoloxía de Alzheimer. En ambos os casos observouse unha resposta mellorada na aprendizaxe. No caso dos afectados de Alzheimer viuse un efecto de protección contra a perda de memoria e contra a patoloxía. Ademais, o resveratrol activa a vía molecular de neuroprotección a lonxevidade de SIRT1. Un estudo do Institut de Investigacions Biomèdiques de Barcelona apoia o uso do resveratrol como axente nutracéutico contra a neurodexeneración e a enfermidade de Alzheimer.
Desencadeamento e progresión da patoloxía da enfermidade de Alzheimer inducida por unha dieta alta en graxas
O resveratrol protexeu contra a perda de memoria inducida por unha dieta alta en graxas en ratos, e preveu a perda de memoria en ratos modificados xeneticamente que modelan a enfermidade de Alzheimer. Tamén reduciu a manifestación das características distintivas da enfermidade de Alzheimer: placas amiloides e novelos neurofibrilares. Efectos adversos
Os efectos adversos son descoñecidos, pero un número de estudos clínicos demostraron unha boa tolerancia. Descubrimento e nome
O resveratrol foi mencionado por primeira vez nun artigo de Xapón en 1939 por Michio Takaoka, quen o illou da velenosa pero medicinal Veratrum album, na súa variedade glandiflorum. O nome probabemente provén do feito de que é un derivado do resorcinol que provén dunha especie de Veratrum. En 2003, D. Sinclar, da Escola de Medicina de Harvard, reportou na revista Nature que o resveratrol activa as sirtuinas nas células de lévedos. Este descubrimento foi seguido polo lanzamento dos farmacéuticos Sirtris. Mentres que os efectos farmacolóxicos do resveratrol non resultaron ser comercialmente viábeis, seu descubrimento conduciu a grandes esforzos para desenvolver outro tipo de activadores de xenes SIRT. Farmacocinética
Unha forma de administración do resveratrol para humanos é por vía oral, que consiste na absorción directa a través dos tecidos no interior da boca. Ao reter durante un minuto un miligramo de resveratrol disolto en alcohol na boca, lógrase medir dous minutos máis tarde 37 ng/mL de resveratrol libre no plasma. Este nivel de resveratrol sen cambios no sangue só pódese lograr con 250 mg de resveratrol tomados en forma de comprimidos. Porén, a viabilidade dun método de administración oral ponse en dúbida debido á baixa solubilidade acuosa da molécula. Para que un medicamento sexa absorbido vía transmucosa debe estar en forma libre ou disolta. O resveratrol axústase aos criterios de dosificación oral transmucosa, aínda que paga a pena mencionar que a baixa solubilidade acuosa limita en gran medida a cantidade que pode ser absorbida a través da mucosa bucal. Esperábase que o resveratrol tomado por vía oral pasara a través da membrana mucosa da boca E se absorbera ao igual que unha dose oral común, porén demostrouse a necesidade de explorar o subministro oral en formulacións farmacéuticas futuras.
Mentres que o 70 % do resveratrol administrado por vía oral se absorbe, a súa biodisponibilidade é de aproximadamente 0, 5 % debido á glicuronidación hepática e sulfatación do mesmo. O rastro sen cambios de resveratrol por debaixo de 5 ng/ml pode ser detectado en sangue despois dunha dose oral de 25 mg. Incluso cando unha dose moi grande (de 2, 5 a 5 g) se administra en forma de pastilla non recuberta, a concentración de resveratrol no sangue non logra alcanzar o nivel que se afirma é necesario para a prevención do cancro sistémico. Actualmente encóntrase en produción unha formulación de resveratrol en forma de goma de mascar, e espérase que sumbinistre concentracións a nivel sanguíneo moito máis altas que as formulacións orais. O resveratrol na súa formulación patentada SRT-501 (3 ou 5 g), desenvolvida por Sirtris Pharmaceuticals, alcanzou niveis en sangue de cinco a oito veces maiores. Estes niveis acercáronse á concentración necesaria para exercer os efectos observados en modelos animais e en experimentos in vitro. Porén, o 5 de maio de 2010, GlaxoSmithKline (GSK) comunicou que suspendera un ensaio clínico de SRT501, a forma patentada de resveratrol, por cuestións de seguridade, e terminou o estudo o 2 de decembro de 2010.
En ratas observouse menos do 5 % da dose oral de resveratrol se encontraba libre no plasma sanguíneo.
Os metabólitos máis abundantes de resveratrol nos seres humanos, ratas e ratos son o trans-resveratrol-3-O-glicurónido e trans-resveratrol-3-sulfato. Walle suxire que os sulfatos conxugados son a principal fonte de actividade; por outro lado, Wang et al. afirman que son os glicurónidos, e Boocock et al. fixeron fincapé na necesidade dun maior estudo dos efectos dos metabólitos, incluíndo a posibilidade de desconxugación para liberar o resveratrol nas células. Goldberg, que estudou a farmacocinética do resveratrol, catequinas a a quercetina nos seres humanos, concluíu que "parece que os beneficios potenciais para a saúde destes compostos, baseados nas actividades in vitro dos compostos non conxugados non son reais e téñense exaxerado moito". De feito, a profusión de documentos que describen ditas actividades lexitimamente poden ser descritos como irrelevantes e enganosos. A partir de entón, as investigacións desta natureza concéntranse nos potenciais beneficios para a saúde dos seus conxugados glicurónidos e sulfatos.
A hipótese de que o resveratrol do viño podería ter maior biodisponibilidade que o dunha pílula, foi refutada por varios datos experimentais. Por exemplo, despois de que cinco homes tomaran 600 ml de viño tinto cun contido de 3, 2 mg/l de resveratrol antes do almorzo, detectouse resveratrol sen cambios no sangue só en dous deles, e isto só en cantidades traza (por debaixo de 2, 5 ng/ml). Os niveis de resveratrol parecían ser lixeiramente maiores co viño tinto (600 ml de viño tinto conteñen 0, 6 mg/ml; resveratrol dose total de 0, 5 mg) tomado cunha comida: pequenas cantidades (1-6 ng/ml) encontráronse en catro de dez suxeitos. Noutro estudo, a farmacocinética do resveratrol (25 mg) non cambiaba se se tomaba con zume de verduras, viño branco ou zume de uva branca. O nivel máis alto de resveratrol sen cambios no soro sanguíneo (7-9 ng/ml) logrouse despois de 30 minutos, e desapareceu por completo do sangue despois de catro horas. Os autores de ambos os estudos concluíron que as cantidades de resveratrol alcanzadas no sangue son insuficientes para explicar o paradoxo francés. Os efectos benéficos do viño aparentemente poderían explicarse polos efectos do alcohol, ou todo o complexo de substancias que o viño contén; por exemplo, os beneficios cardiovasculares do viño parecen estar correlacionados co contido de procianidinas. Mecanismos de acción
Algúns estudos indicaron que o resveratrol activa a SIRT1 e o PGC-1α, e ademais mellora o funcionamento das mitocondrias. A capacidade directa do resveratrol de activar SIRT1 foi posta en cuestión, aínda que moitos novos intentos tratan de volver a confirmar este vínculo, Unha investigación máis recente demostrou que o resveratrol se unía a TyrRS para potenciar unha sinalización en cascada de PARP1/NAD+ e, á súa vez, activar p53 e AMPK por medio da inhibición de SIRT1.
En células tratadas con resveratrol obsérvase que a acción da MnSOD (SOD2) aumenta catorce veces. O MnSOD reduce o superóxido a peróxido de hidróxeno (H2O2), pero este non se incrementa debido a outra actividade celular. O superóxido O2- é un subproduto da respiración nos complexos 1 e 3 da cadea de transporte de electróns. Non é "altamente tóxico, [pero] é capaz de extraer un electrón da membrana biolóxica e outros compoñentes das células, provocando reaccións en cadea de radicais libres. Polo tanto, é esencial para manter anións superóxido en control dentro da célula. " O MnSOD reduce ao superóxido e, polo tanto, confire resistencia á disfunción mitocondrial, transición de permeabilidade e á morte por apoptose en varias enfermidades. Implicouse na extensión da vida útil, inhibe o cancro (por exemplo, o cancro de páncreas), proporciona resistencia á lesión por reperfusión e dano por irradiación. Estes efectos tamén se observaron co resveratrol. Robb et al. propoñen que o MnSOD se incrementa pola vía RESV → SIRT1 / NAD + → FOXO3a → MnSOD. Demostrouse que o resveratrol causa que SIRT1SIRT1 st3
Polderman | last4
Saarloos | last5
Wirtz | last6
Coffer | last7
Huang | last8
Bos | last9
Medema | last10
Burgering | bibcode 2002Natur. 419. .316K }}</ref> Sábese que o MnSOD é un obcectivo de FOXO3a, e a expresión de MnSOD está fortemente inducida en células que sobre expresan FOXO3a. Tamén se informou de que a regulación desproporcionada da expresión do superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e da glutatión peroxidase (GPX) e a súa actividade enzimática en células de cancro dá como resultado a acumulación mitocondrial de H2O2, que á súa vez induce a apoptose de células canceríxenas.
O resveratrol interfire coas tres etapas da carcinoxénese-iniciación, promoción e progresión. Experimentos en cultivos celulares in vitro de varios tipos de sistemas subcelulares implican bastantes mecanismos relacionados con la actividade farmacológica del resveratrol. Estos mecanismos incluyen la modulación del factor de transcripción NF-kB, la inhibición de la CYP1A1 de la isoenzima citocromo P450 (aunque esto puede no ser relevante para la bioactivación del CYP1A1 mediada por el procarcinógeno benzopireno), alteraciones en acciones androgénicas, en la expresión y actividade de la enzima ciclooxigenasa (COX). De manera in vitro, el resveratrol "inhibe la proliferación de líneas celulares de cáncer de páncreas humano. " En algunos linajes de cultivo de células de cáncer, se ha demostrado que el resveratrol induce apoptosis, lo que significa que mata a las células, y por lo tanto, puede destruir células cancerosas. Se ha presentado que el resveratrol induce ao ligando Fas/Fas mediador de apoptosis, a p53 y a las ciclinas A, B1, y cinasas dependientes de ciclina CDK 1 y 2. El resveratrol también posee propiedades antioxidantes y anti-angiogénicos.
Se informó que el resveratrol es eficaz combatiendo la disfunción neuronal y la muerte celular, y en teoría, podría ser eficaz contra enfermedades tales como la enfermedad de Huntington y Alzheimer. De nuevo, esto aún no se ha probado para ninguna enfermedad de los seres humanos.
El resveratrol tiene acción inhibidora directa sobre el cultivo de tejido de fibroblastos cardíacos de rata y puede inhibir la progresión de la fibrosis cardíaca.
El resveratrol también aumenta significativamente la producción natural de testosterona de modo que actúa tanto como un modulador selectivo del receptor de estrógeno y un inhibidor de la aromatasa. También se ha encontrado que puede funcionar como agonista de la GPER (GPER 30).
El resveratrol aumenta los niveles del glutatión intracelular a través de la regulación positiva Nrf2 dependiente de glutamilcistina gama ligasa en las células epiteliales del pulmón, lo que les protege contra el extracto de estrés oxidativo inducido del humo del cigarrillo.
Otro mecanismo potencialmente importante que es común tanto en resveratrol como en la restricción calórica es la regulación de autofagia. SIRT1 es un objetivo hipotético de ambos y se ha demostrado que facilita la autofagia a través de la inhibición de mTOR, que a su vez regula de manera negativa la autofagia.
En 2012, se demostró que el resveratrol es capaz de inhibir de manera competitiva varias fosfodiesterasas, lo cual da como resultado un incremento en la concentración de AMPc en el citosol, esto actúa como un mensajero secundario para la activación de la via Epac1/CaMKKβ/AMPK/SIRT1/PGC-1α. Este incremento en la concentración de AMPc permite aumentar la oxidación de los ácidos grasos, la biogénesis mitocondrial, la respiración mitocondrial y la gluconeogénesis.