Hemoglobina fetal

A hemoglobina fetal ou hemoglobina F (HbF ou α2γ2) é a principal proteína transportadora de oxíxeno do feto humano. A hemoglobina F encóntrase nos glóbulos vermellos fetais e está implicada no transporte de oxíxeno desde o torrente sanguíneo materno que chega á placenta aos tecidos do feto. Empeza a producirse arredor das 6 semanas de embarazo e os seus niveis permanecen altos no neno despois do nacemento ata que o meniño ten 2–4 meses de idade. A hemoglobina F ten unha composición diferente á das formas de hemoglobina do adulto, o que lle permite unirse ao oxíxeno máis fortemente; isto á súa vez facilita que o feto en desenvolvemento recolla oxíxeno do sangue materno, o cal ocorre na placenta que comunica o feto co útero materno.
No neonato, os niveis de hemoglobina F diminúen gradualmente e chegan aos niveis do adulto (de menos do 1% da hemoglobina total) xeralmente no primeiro ano de vida, xa que se empezan a producir as formas adultas da hemoglobina. Enfermidades como a beta-talasemia, que afectan a compoñentes da hemoglobina adulta, poden atrasar este proceso e causar que os niveis de hemoglobina F sexan máis altos do normal. Na anemia falciforme, o incremento da produción de hemoglobina F utilizouse como tratamento para aliviar algúns dos síntomas. Estrutura e xenética
A hemoglobina F, igual que a hemoglobina adulta (hemoglobina A e hemoglobina A2), consta de catro subunidades ou cadeas. Cada subunidade contén un grupo hemo cun ión ferro que é clave para a unión e liberación do oxíxeno. A hemoglobina F pode adoptar dous estados: oxihemoglobina (unida ao oxíxeno) e desoxihemoglobina (sen oxíxeno). Como a hemoglobina F ten en total 4 grupos hemo, pode unirse a 1, 2, 3 ou 4 moléculas de oxíxeno. Está composta por dúas subunidades α (alfa) e dúas γ (gamma), mentres que a hemoglobina A (97% do total da hemoglobina en adultos) está composta por dúas subunidades α e dúas β (beta).
Nos humanos a subunidade α está codificada no cromosoma 16 e a subunidade γ no 11. Existen dous xenes moi similares que codifican a subunidade α: HBA1 e HBA2. A proteína que producen é idéntica, pero difiren nas rexións regulatorias do xene que determinan cando e canta proteína hai que producir. Isto fai que HBA1 e HBA2 contribúan co 40% e 60%, respectivamente, do total das subunidades α producidas. Como consecuencia, as mutacións do xene HBA2 é de esperar que teñan un efecto máis forte que as mutacións no xene HBA1. Hai tamén dúas copias de versións similares do xene que codifica a subunidade γ, HBG1 e HBG2, pero a proteína producida é lixeiramente diferente, xa que varía nun só aminoácido: HBG1 codifica a forma da proteína que ten alanina na posición 136, mentres que HBG2 codifica no seu lugar a glicina (ver Arquivado 2020-07-31 en Wayback Machine. ).
BCL11A e ZBTB7A son proteinas represoras da produción de hemoglobina F, que funcionan uníndose ao xene codificante da subunidade γ na súa rexión promotora. Isto ocorre naturalmente conforme o meniño neonato empeza a cambiar desde a produción de hemoglobina F á produción de hemoglobina A.
Algunhas doenzas xenéticas poden producirse debido a mutacións dos xenes que codifican os compoñentes da hemoglobina F. As mutacións nos xenes HBA1 e HBA2 poden causar alfa-talasemia e as mutacións nas rexións promotoras de HBG1 e HBG2 poden facer que a hemoglobina F siga producíndose despois do momento en que o cambio á produción de hemoglobina A debería de ter ocorrido, o cal se denomina persistencia hereditaria da hemoglobina fetal. Produción
Durante os primeiros tres meses de embarazo, a principal forma de hemoglobina no embrión/feto é a hemoglobina embrionaria, que ten 3 variantes dependendo dos tipos de subunidades que contén. A produción de hemoglobina F empeza a partir da 6ª semana, pero só a partir do 3º mes en adiante convértese no principal tipo de hemoglobina atopada nos glóbulos vermellos fetais.
O cambio para producir as formas adultas de hemoglobina (esencialmente hemoglobina A) comeza arredor da 40ª semana de xestación, que está preto do momento esperado de dar a luz. No nacemento a hemoglobina F supón o 50-95% d hemoglobina do meniño e aproximadamente no 6º mes despois do nacemento a hemoglobina A pasa a ser o tipo predominante. Cando o meniño ten 1 ano de idade, as proporcións de diferentes tipos de hemoglobina espérase que se aproximen aos niveis adultos, coa hemoglobina F reducida a niveis moi baixos. A pequena proporción de glóbulos vermellos que conteñen hemoglobina F denomínanse células F, que non só conteñen esta hemoglobina senón tamén outros tipos de hemoglobina.
En adultos sans a composición da hemoglobina é a seguinte: hemoglobina A (~97%), hemoglobina A2 (2, 2 - 3, 5%) e hemoglobina F (<1%).
Certas anormalidades xenéticas poden causar que falle o cambio á síntese de hemoglobina adulta, o que orixina unha condición coñecida como persistencia hereditaria da hemoglobina fetal. Unión do oxíxeno
Factores que afectan á afinidade polo oxíxeno
Os catro grupos hemo, que son as partes ás que se une o oxíxeno na hemoglobina, son similares na hemoglobina F e noutros tipos de hemoglobina, incluíndo a hemoglobina A. Así, a característica clave que permite que a hemoglobina F se una máis fortemente ao oxíxeno é ter subunidades γ (en vez das β, por exemplo). De feito, algunhas moléculas naturais do noso corpo poden unirse a hemoglobina e cambiar a súa afinidade de unión ao oxíxeno. Unha desas moléculas é 2, 3-bisfosfoglicerato (2, 3-BPG), que aumenta a capacidade da hemoglobina para liberar o oxíxeno. O 2, 3-BPG interacciona moito máis coa hemoglobina A que coa hemoglobina F. Isto débese a que a subunidade β do adulto ten máis cargas positivas que a subunidade fetal γ, que atrae as cargas negativas do 2, 3-BPG. Debido á preferencia do 2, 3-BPG pola hemoglobina A, a hemoglobina F únese ao oxíxeno con máis afinidade como media.
Unha afinidade polo oxíxeno aínda maior: a hemoglobina de Barts (catro subunidades γ)
A hemoglobina de Barts é unha forma anormal de hemoglobina producida na síndrome da hemoglobina de Barts ou alfa-talasemia maior, a forma máis grave de alfa-talasemia. A alfa-talasemia é un trastorno sanguíneo xenético e unha das enfermidades relacionadas coa hemoglobina máis comúns, que afecta á podución das subunidades α da hemoglobina. Dependendo de cantos dos xenes que codifican a subunidade α son afectados (entre un e catro), os pacientes con esta doenza poden ter reducida ata a non produción a expresión xenética da subunidade α da hemoglobina. Como consecuencia, está dispoñible menos hemoglobina e isto afecta a subministración de oxíxeno aos tecidos. A hemoglobina da síndrome de Barts maniféstase cando todos os catro xenes que codifican a subunidade α sufriron deleción. Isto adoita ser mortal para o feto que teña este trastorno, xa que en ausencia de subunidades α, prodúcese unha forma de hemoglobina con catro subunidades γ, chamada hemoglobina de Barts. Esta forma da hemoglobina non é axeitada para o intercambio de oxíxeno precisamente debido á súa moi alta afinidade polo oxíxeno. Aínda que a hemoglobina de Barts é moi eficiente para unirse ao oxíxeno, reteno con tanta forza que non libera o oxíxeno aos órganos e tecidos. A enfermidade é mortal para o feto ou neonato a non ser que se realice unha diagnose e intervención temperáns durante o embarazo e, aínda así, o neno será dependente das transfusións de sangue durante toda a súa vida.
Cuantificación da unión do oxíxeno
Para cuantificar a fortaleza coa que se une ao oxíxeno cada tipo de hemoglobina, é dicir, a súa afinidade polo oxíxeno, adoita usarse o parámetro chamado P50. Nunha situación determinada, o P50 pode entenderse como a presión parcial de oxíxeno á cal a hemoglobina está saturada ao 50%. Por exemplo, a hemoglobina F ten un P50 menor que a hemoglobina A. Isto significa que se temos a mesma cantidade de hemoglobina F e hemoglobina A no sangue e engadímoslle oxíxeno, a metade da hemoglobina F se unirá ao oxíxeno antes de que a hemoglobina A consiga facelo. Por tanto, un P50 máis baixo significa unha unión máis forte ou maior afinidade polo oxíxeno.
Como referencia, a P50 da hemoglobina fetal é de aproximadamente do 19 mmHg (unha medida de presión), mentres que a da hemoglobina adulta é de aproximadamente 26, 8 mmHg (ver presión parcial dun gas en sangue). Intecambio de oxíxeno no útero
Durante o embarazo o sistema circulatoria da nai envía oxíxeno e nutrientes ao feto e retira o sangue cargado de dióxido de carbono e outros residuos. As circulacións sanguíneas materna e fetal están separadas e o intercambio de moléculas ocorre a través da placenta, nunha rexión chamada espazo interviloso.
Centrándonos no intercambio de oxíxeno, hai tres importantes aspectos que permiten que o oxíxeno pase da circulación materna á fetal. Primeiramente, a presenza de hemoglobina F no feto fai que a unión do oxíxeno a esta molécula sexa máis forte que á hemoglobina A materna (ver #Factores que afectan a afinidade do oxíxeno). En segundo lugar, o torrente sanguíneo da nai é máis rico en oxíxeno que o do feto, así que o oxíxeno de forma natural flúe cara á circulación fetal por difusión. O factor final está relacionado cos efectos do pH na hemoglobina materna e fetal. Como o sangue materno adquire máis dióxido de carbono, faise máis ácido e isto favorece a liberación do oxíxeno pola hemoglobina materna. Ao mesmo tempo, a diminución de dióxido de carbono no sangue fetal faino máis alcalino e favorece a captación de oxíxeno. Isto denomínase efecto Bohr ou efecto Haldane, o cal tamén ocorre no intercambio de aire nos pulmóns. Estes tres factores están presentes simultaneamente e cooperan para mellorar o acceso do feto ao oxíxeno do sangue da nai. Células F
As células F son unha subpoboación de glóbulos vermellos sanguíneos que conteñen hemoglobina F, á vez que outros tipos de hemoglobina. Aínda que son comúns no feto, nos adultos normais só un 3-7% dos glóbulos vermellos conteñen hemoglobina F. A baixa porcentaxe de células F dos adultos débese a dous factores: hai un nivel moi baixo de hemoglobina F e ten unha tendencia a producirse só nun subconxunto de células en vez de distribuírse uniformemente entre todos os glóbulos vermellos. De feito, hai unha correlación positiva entre os niveis de hemoglobina F e o número de células F, de modo que os pacientes con maiores porcentaxes de hemoglobina F teñen tamén unha maior proporción de células F. Malia as correlacións entre os niveis de hemoglobina F e o número de células F, xeralmente determínanse ambos por medición directa. Aínda que a cantidade de hemoglobina F se calcula usando lisados de células, que son fluídos con contidos de células que romperon, o número de células F obtense contando glóbulos vermellos intactos.
Debido á correlación entre a cantidade de hemoglobina F e de células F, o número de células F é maior nalgúns trastornos hereditarios da hemoglobina, como a beta-talasemia, anemia falciforme e persistencia hereditaria da hemoglobina fetal. Adicionalmente, algunhas condicións adquiridas poden tamén ter cantidades maiores de células F, como o estrés eritropoético agudo (resposta a unha mala oxixenación na que se produce unha síntese moi rápida de novos góbulos vermellos) e o embarazo.
As células F teñen unha masa de hemoglobina por célula similar comparados cos glóbulos vermellos sen hemoglobina F, a cal se mide polos valores de hemoglobina corpuscular media. Condicións cunha alta hemoglobina F
Durante o embarazo
Hai un incremento significativo nos niveis de hemoglobina F durante as primeiras etapas do embarazo. Porén, non está claro se estes niveis son estables ou diminúen a medida que avanza o embarazo, xa que diferentes fontes informan de distintos resultados.
O incremento de hemoglobina F induce un incremento de 3 a 7 veces máis no número de células F na muller preñada, o cal se observa entre as semanas 23ª á 31ª de xestación.
Porén, non parece ser unha proba concluínte da razón do incremento dos niveis de hemoglobina F en mulleres preñadas. Aínda que un estudo inicial suxeriu que os glóbulos vermellos maternos cambian á produción de hemoglobina F durante o embarazo, a literatura máis recente suxire que o incremento da hemoglobina F podería ser, polo menos en parte, debido a que se transfiren glóbulos vermellos fetais á circulación materna.
A presenza de altos niveis de hemoglobina F en mulleres embarazadas pode ter un impacto no crecemento do feto, xa que os glóbulos vermellos fetais loitan por competir polo oxíxeno do ssngue materno. Isto débese a que en vez de competir coa hemoglobina A, que ten unha afinidade máis débil polo oxíxeno que a hemoglobina F, a pugna convértese nunha competición entre as hemoglobinas F materna e fetal, que teñen afinidades similares polo oxíxeno. Como resultado, as mulleres con hemoglobina F que supoña >70% do total de hemoglobina é moito máis probable que teñan fetos máis pequenos en relación coa súa idade xestacional (100% dos casos) comparados cos de mulleres con <70% de hemoglobina F (8% dos casos).
Persistencia hereditaria da hemoglobina fetal
A persistencia hereditaria da hemoglobina fetal é unha rara doenza xenética benigna na que a produción de hemoglobina F persiste despois dos 12 meses de vida (cando adoita desaparecer) e durante a vida adulta. Como resultado, a hemoglobina F está presente nun maior número de glóbulos vermellos do adulto do que é normal.
Non presenta síntomas e descóbrese xeralmente cando se están facendo análises para outras enfermidades realcionadas co sangue. Nesta condición os xenes que codifican a subunidade γ (HBG1 e HBG2) non son suprimidos pouco despois do nacemento. Isto pode acontecer cando aparece unha mutación na rexión promotora de HBG1 e HBG2, impedindo a unión das proteínas BCL11A e ZBTB7A. Estas proteínas uniríanse normalmente ao xene e suprimirían a produción de subunidades γ e como non se poden unir debido á mutación, as subunidades γ seguen producíndose. Hai dous tipos de pacientes desta doenza: cunha copia normal do xene e outra defectuosa (heterocigotos) ou con dúas copias defectuosas (homocigotos). Mentres que os adultos normais teñen menos do 1% de hemoglobina F, os pacientes con só un xene defectuoso teñen un 5-30%. Os pacientes con dúas copias defectuosas poden ter hemoglobina F no 100% dos glóbulos vermellos. Como outras enfermidades como a anemia falciforme poden tamén causar un maior nivel de hemoglobina F, ás veces isto causa malos diagnósticos.
Delta beta-talasemia
A delta beta-talasemia é un raro trastorno xenético sanguíneo no cal a produción das subunidades δ e β está reducida ou ausente. Nestres casos, a produción da subunidade γ increméntase para compensar a perda das subunidades δ e β, o que ten como resultado a presenza dunha maior cantidade de hemoglobina F no sangue. Normalmente, a xente ten dous conxuntos de xenes para producir as subunidades δ e β. As persoas que teñen unha copia dos xenes funcional non sofren síntomas e raramente se atopan casos de persoas coas dúas copias afectadas, os cales presentan síntomas leves. Importancia clínica
Tratamento da anemia falciforme
O descubrimento de que a hemoglobina F aliviaba os síntomas da anemia falciforme fíxose en 1948. Janet Watson observou que os glóbulos vermellos dos meniños con esta enfermidade tardaban máis en tomar forma de lúa crecente e non se deformaban moito comparados cos glóbulos das nais que portaban esta característica. Posteriormente, observouse que os pacientes que tiñan anemia falciforme e á vez persistencia hereditaria da hemoglobina F non tiñan síntomas. Ademais, nos pacientes de anemia falciforme, as células F tiñan unha vida máis longa que as non F, xa que contiñan hemoglobina F.
Cando a produción de hemoglobina fetal se detén despois do nacemento, os nenos normais empezan a producir hemoglobina adulta (HbA). Os nenos con anemia falciforme empezan a producir unha forma defectuosa de hemoglobina chamada hemoglobina S, que forma cadeas que se agrupan causando que os glóbulos vermellos cambien a súa forma de redonda a de lúa crecente.
Estes glóbulos vermellos anormais teñen unha vida moito máis curta do normal (10–20 días comparados con ata 120 días nos glóbulos normais). Tamén teñen unha gran tendencia a aglomerarse e bloquear os vasos sanguíneos pequenos, impedindo que o sangue forneza oxíxeno aos tecidos. Isto orixina a denominada crise vaso-oclusiva, que é unha marca distintiva desta doenza.
Se a hemoglobina fetal permanece relativamente alta despois do nacemento, o número de episodios de dor diminúe nos pacientes de anemia falciforme e teñen un mellor prognóstico.
O papel da hemoglobina fetal na redución da gravidade da enfermidade procede da súa capacidade de alterar a formación de cadeas de hemoglobina S dentro dos glóbulos vermellos. Un dato interesante é que mentres que uns maiores niveis de hemoglobina F foron asociados coa mellora dalgúns síntomas, incluíndo a frecuencia de episodios de dor, úlceras nas pernas e gravidade xeral da doenza, estes non teñen correlación con outros. Algúns exemplos son o priapismo, accidente cerebrovascular e presión arterial sistémica alta. Como a hemoglobina F só a producen algúns glóbulos vermellos, e en diferentes cantidades, só unha subpoboación de células están protexidas contra a deformación falciforme. Podería ser que os síntomas que non prevén a hemoglobina F alta son bastante sensibles á rotura das células non F falciformes.
A hidroxiurea é un composto químico que promove a produción de hemoglobina fetal e reduce a rotura prematura dos glóbulos vermellos. A terapia de combinación con hidroxiurea e eritropoetina recombinante (en vez do tratamento con hidroxiurea soa) eleva máis os niveis de hemoglobina F e promove o desenvolvemento das células F que conteñen hemoglobina F.
A hemoglobina F como marcador para os cancros
Algúns estudos avaliaron a posibilidade de usar a hemoglobina F como indicador da prognose do cancro. Suxeriurse que as concentracións elevadas de hemoglobina F poden atoparse nos tipos principais de tumores sólidos e nos cancros sanguíneos.
Exemplos son a leucemia linfoblástica aguda e a leucemia mieloide en nenos, nos que concentracións máis altas de hemoglobina F foron asociadas cun peor resultado da enfermidade, incluíndo un maior risco de recaída ou morte.
Outros tipos de cancro nos que se observaron niveis maiores de hemoglobina F son o cancro de células transicionais, o carcinoma colorrectal
e varios tipos de blastomas. De feito, en varios tipos de blastomas, incluíndo o neuroblastoma e o retinoblastoma (que afectan a células nerviosas e aos ollos, respectivamente), atopáronse células F en vasos sanguíneos neoformados e nos espazos entre as células tumorais. Grupos de células F tamén están presentes na medula ósea dalgúns destes pacientes.
Cómpre facer notar que a hemoglobina F non a producen directamente as células tumorais, senón que a súa produción parece ser inducida polo ambiente biolóxico xerado polo cancro nas células sanguíneas veciñas. Unha razón que se suxeriu para este incremento de hemoglobina F é que pode favorecer o crecemento do cancro ao proporcionar unha mellor subministración de oxíxeno ás células cancerosas en desenvolvemento. En adultos, pénsase que o incremento da produción de hemoglobina F é causada por factores que levan á activación do xene que codifica a subunidade γ, como a desmetilación do ADN (que pode activar xenes normalmente silenciosos e é unha marca característica do cancro).