Beta-catenina

A beta-catenina (β-catenina) ou catenina beta 1 (CTNNB1) é unha proteína que ten unha función dual, que regula a coordinación da adhesión célula-célula e a transcrición xenética. En humanos, a proteína CTNNB1 está codificada no xene CTNNB1 do cromosoma 3. En Drosophila a proteína homóloga denomínase armadillo.
A β-catenina é unha subunidade do complexo da proteína cadherina e actúa como un transdutor de sinais intracelular na vía de sinalización Wnt. É un membro da familia das proteínas cateninas e homóloga da γ-catenina, tamén chamada placoglobina. A beta-catenina exprésase amplamente en moitos tecidos. No músculo cardíaco, a beta-catenina localízase en unións adherentes nos discos intercalares, que son esenciais para o acoplamento eléctrico e mecánico entre cardiomiocitos adxacentes.
As mutacións e a sobreexpresión da β-catenina están asociadas con moitos cancros, incluíndo o carcinoma hepatocelular, cancro colorrectal, cancro pulmonar, cancro de mama, cancro de ovario e cancro endometrial. As alteracións nos niveis de localización e expresión da beta-catenina foron asociados con varias formas de doenzas cardíacas, incluíndo a cardiomiopatía dilatada. A β-catenina é regulada e destruída polo complexo de destrución da beta-catenina, e en particular pola proteína APC (adenomatous polyposis coli), codificada polo xene APC supresor de tumores. Por tanto, a mutación do xene APC está fortemente ligada a cancros, e en particular ao cancro colorrectal, o que ten como resultado a polipose adenomatosa familiar. Descubrimento
A beta-catenina foi inicialmente descuberta a inicios da década de 1990 como un compoñente do complexo de adhesión celular de mamíferos: unha proteína responsable da ancoraxe citoplasmática das cadherinas. Pero axiña se descubriu que a proteína de Drosophila armadillo (implicada na mediación de efectos morfoxénicos de Wingless/Wnt) é homóloga da β-catenina de mamíferos, non só en estrutura senón tamén en función. Así, a beta-catenina converteuse nun dos primeiros exemplos de proteína "pluriempregada" ou multiúsos (moonlighting), é dicir, unha proteína que realiza máis dunha función completamente diferente na célula. Estrutura
Estrutura da proteína
O núcleo da beta-catenin consta de varias repeticións moi características, cada unha delas de aproximadamente 40 aminoácido de longo. Todos estes elementos repetidos, chamados repeticións armadillo, préganse todos xuntos nun só dominio proteico ríxido con forma alongada, chamado dominio armadillo (ARM). Unha repetición armadillo típica está composta de tres hélices alfa. A primeira repetición da β-catenina (preto do N-terminal) é lixeiramente diferente das outras, xa que ten unha hélice alongada cunha retorcedura, formada pola fusión das hélices 1 e 2. Debido á forma complexa das repeticións individuais, o dominio ARM completo non é un bastón recto, senón que posúe unha lixeira curvatura, de modo que presenta unha superficie externa convexa e outra interna cóncava. A superficie interna serve como un sitio de unión a ligandos para as varias moléculas coas cales interaccionan os dominios ARM. Os segmentos N-terminal e C-terminal do dominio ARM non adoptan ningunha estrutura en solución por si mesmos. Porén, estas rexións desordenadas intrinsecamente xogan un papel esencial na función da beta-catenina. A rexión desordenada N-terminal contén un motivo lineal curto conservado responsable da unión da E3 ubiquitina ligase TrCP1 (tamén chamada β-TrCP), pero só cando é fosforilada. A degradación da β-catenina é mediada por este segmento N-terminal. A rexión C-terminal, pola súa parte, é un forte transactivador cando é recrutada no ADN. Este segmento non está completamente desordenado: parte da extensión C-terminal forma unha hélice estable que se empaqueta co dominio ARM, pero pode tamén asociarse a moléculas separadas. Este pequeno elemento estrutural (HéliceC) forma un tope no extremo C-terminal do dominio ARM, protexendo os seus residuos hidrofóbicos. A HéliceC non é necesaria para o funcionamento da beta-catenina na adhesión celular, pero requírese para a sinalización Wnt, xa que posiblemente recruta varios coactivadores. Porén, non se coñecen polo momento cales son as moléculas exactas ás que se une entre os complexos de transcrición xeral. Hai que salientar que o segmento C-terminal da β-catenina pode imitar os efectos de toda a vía de sinalización Wnt se a fusionamos artificialmente co dominio de unión ao ADN do factor de transcrición LEF1 (Lymphoid enhancer-binding factor 1).
A placoglobina (tamén chamada gamma-catenina) ten unha arquitectura sorprendentemente similar á da beta-catenina. Non só os seus dominios ARM son moi semellantes en arquitectura e capacidade de unión a ligandos, senón que tamén o motivo N-terminal de unión a β-TrCP está tamén conservado na placoglobina, o que implica que teñen un antepasado común e comparte a regulación coa β-catenina. Non obstante, a placoglobina é un transactivador moi feble cando se une ao ADN, o que está causado probablemente pola diverxencia das súas secuencias C-terminais (a placoglobina parece carecer de motivos transactivadores, e deste xeito inhibe os xenes diana da vía Wnt en vez de activalos).
Moléculas que se unen ao dominio armadillo
Como se esquematizou antes, o dominio ARM da beta-catenina actúa como unha plataforma á cal se poden unir motivos lineais específicos. Os motivos de unión á β-catenina están localizados en moléculas que son estruturalmente diversas, e son motivos tipicamente desordenados intrinsecamente e normalmente adoptan unha estrutura ríxida ao asociarse ao dominio ARM, como se observa nos motivos lineais curtos. Porén, os motivos que interaccionan coa β-catenina tamén teñen varias características peculiares. Primeiro, poderían alcanzar ou mesmo superar unha lonxitude de 30 aminoácidos, e contactar co dominio ARM nunha área superficial excesivamente grande. Outra característica pouco común destes motivos é o seu grao frecuentemente alto de fosforilación. A fosforilación de Ser/Thr aumenta moito a capacidade de unión ao dominio ARM de moitos motivos que se asocian á β-catenina.
A estrutura da beta-catenina en complexo co dominio de unión á catenina do socio de transactivación transcricional TCF proporcionan o "mapa de estradas" estrutural inicial de como poden establecer interaccións moitas moléculas de unión á beta-catenina. Esta estrutura demostra como o N-terminal do TFC, que doutro modo está desordenado, adopta o que parece ser unha conformación ríxida, na que o motivo de unión abrangue moitas repeticións de beta-catenina. Definíronse "puntos quentes" de interacción de carga relativamente forte (preditos, e despois verificados, que están conservados para a interacción beta-catenina/E-cadherina), e tamén rexións hidrofóbicas consideradas importantes no modo global de unión e como potenciais dianas de inhibidores terapéuticos contra certas formas e cancro. Ademais, os seguintes estudos demostraron outra característica peculiar: a plasticidade na unión do N-terminal do TCF á beta-catenina.
De xeito similar, a E-cadherina conecta coas súas colas citoplasmáticas co dominio ARM na mesma forma canónica. A proteína armazón axina (dous parálogos estreitamente relacionados chamados axina 1 e axina 2) contén un motivo para a interacción similar no seu segmento medio longo desordenado. Aínda que unha molécula de axina só contén un só motivo de recrutamento de β-catenina, o seu socio, a proteína APC (Adenomatous Polyposis Coli) contén 11 deses motivos dispostos en tándem en cada protómero, polo que pode interaccionar con varias moléculas de β-catenina á vez. Como a superficie do dominio ARM pode acomodarse tipicamente a un só motivo peptídico á vez, todas estas proteínas compiten polo mesmo conxunto celular de moléculas de β-catenina. Esta competición é clave para comprender como funciona a vía de sinalización Wnt.
Porén, este sitio de unión "principal" no dominio ARM da β-catenina non é de ningunha maneira o único. As primeiras hélices do dominio ARM forman un peto de interacción proteína-proteína especial adicional. Este peto pode acomodar un motivo lineal que forma unha hélice que se encontra no coactivador BCL9 (ou no moi relacionado BCL9L), que é unha importante proteína implicada na sinalización Wnt. Aínda que os detalles precisos son moito menos claros, parece que o mesmo sitio o usa a alfa-catenina cando a beta-catenina está localizada nas unións adherentes. Como este peto é distinto do sitio de unión "principal" do dominio ARM, non hai competición entre a alfa-catenina e a E-cadherina ou entre o TCF1 e BCL9, respectivamente. Por outra parte, BCL9 e BCL9L deben competir coa α-catenina para acceder a moléculas de β-catenina. Función
Regulación da degradación por medio da fosforilación
O nivel celular de beta-catenina é principalmente controlado pola súa ubiquitinación e degradación proteosómica. A E3 ubiquitina ligase TrCP1 (tamén chamada β-TrCP) pode recoñecer a β-catenina como o seu substrato por medio dun motivo lineal curto situado no seu N-terminal desordenado. Porén, este motivo (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) da β-catenina necesita ser fosforilado nas dúas serinas para poder unirse a β-TrCP. A fosforilación do motivo é realizado polas glicóxeno sintase quinases 3 alfa e beta (GSK3α e GSK3β). As GSK3s son encimas constitutivamente activos implicados en varios procesos reguladores importantes. Non obstante, hai un requirimento: os substratos de GSK3 necesitan ser pre-fosforilados á altura de catro residuos de aminoácidos augas abaixo (C-terminalmente) do verdadeiro sitio diana. Por tanto, para as súas actividades tamén cómpre unha "quinase cebadora". No caso da beta-catenina, a quinase cebadora máis importante é a caseína quinase I (CKI). Unha vez que un substrato rico en serina-treonina foi "cebado", a GSK3 pode "camiñar" sobre el en dirección desde o extremo C-terminal ao N-terminal, fosforilando cada 4º residuo de serina ou treonina en sucesión. Este proceso ten como resultado a fosforilación dual do mencionado motivo de recoñecemento de β-TrCP tamén.
Complexo de destrución da beta-catenina
Para que a GSK3 sexa unha quinase altamente efectiva sobre un substrato, non abonda coa pre-fosforilación. Hai un requirimento adicional: De xeito similar ao que ocorre coas proteína quinases activadas por mitóxeno (MAPKs), os substratos deben estar asociados con este encima GSK3 por medio de motivos de atraque de alta afinidade. A beta-catenina non contén eses motivos, pero unha proteína especial, a axina, si. Ademais, o seu motivo de atraque está directamente ao lado do motivo de unión á β-catenina. Deste modo, a axina actúa como unha verdadeira proteína armazón, que reúne un encima (GSK3) xunto co seu substrato (a β-catenina) en estreita proximidade física. Pero tampouco a axina actúa soa. Por medio do seu dominio regulador da sinalización da proteína G (RGS), recruta a proteína APC (adenomatous polyposis coli). A APC é como unha enorme "árbore de Nadal": con moitos motivos de unión á β-catenina (unha soa molécula de APC posúe 11 deses motivos), e pode recoller tantas moléculas de β-catenina como lle sexa posible. A APC pode interaccionar con múltiples moléculas de axina ao mesmo tempo, xa que ten tres motivos SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) para unirse aos dominios RGS que se encontran na axina. Ademais, a axina tamén ten o potencial de oligomerizarse por medio do seu dominio DIX C-terminal. O resultado é unha enorme ensamblaxe proteica multimérica dedicada á fosforilación da β-catenina. Este complexo denomínase xeralmente complexo de destrución da beta-catenina, aínda que non a destrúe directamente, e é diferente da maquinaria do proteosoma, que é o realmente responsable da degradación da β-catenina. O complexo só marca as moléculas de β-catenina para a súa subseguinte destrución.
Sinalización Wnt e regulación da destrución
En células en repouso, as moléculas de axina oligomerízanse entre si por medio dos sues dominios DIX C-terminais, que teñen dúas interfaces de unión. Así, poden unirse a oligómeros lineais ou mesmo polímeros dentro do citoplasma das células. Os dominios DIX son únicos: só se coñece outra proteína que teña un dominio DIX, que é Dishevelled ou Dsh. (Drosophila só ten unha proteína Dsh, que se corresponde con tres xenes parálogos, Dvl1, Dvl2 e Dvl3 en mamíferos. ) Dsh asóciase coas rexións citoplasmáticas dos receptores de Frizzled polos seus dominios PDZ e DEP. Cando unha molécula Wnt se une a Frizzled, induce unha fervenza de eventos pouco coñecidos, que ten como resultado a exposición do dominio DIX de Dishevelled e a creación dun sitio de unión perfecto para a axina. A axina é despois separada das súas ensamblaxes oligoméricas (o complexo de destrución da β-catenina) por Dsh. Unha vez que se une ao complexo receptor, a axina faise incompetente para a unión coa β-catenina e a actividade GSK3. Hai que salientar que os segmentos citoplasmáticos das proteínas asociadas a Frizzled LRP5 e LRP6 conteñen secuencias pseudo-substrato de GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), debidamente "cebadas" (prefosforiladas) pola CKI, como se fosen un verdadeiro substrato da GSK3. Estes falsos sitios diana inhiben grandemente a actividade GSK3 de maneira competitiva. Deste xeito, a axina unida ao receptor suprime a mediación na fosforilación da β-catenina. Como a beta-catenina xa non está marcada para a destrución, pero continúa producíndose, a súa concentración aumenta. Unha vez que os niveis de β-catenina se elevan o suficiente para saturar todos os sitios de unión no citoplasma, tamén se transloca ao núcleo. A β-catenina, ao unirse a factores de transcrición como LEF1, TCF1, TCF2 ou TCF3, forza a estes a separarse dos seus previos socios, as proteínas Groucho. A dierenza de Groucho, que recruta represores transcricionais (por exemplo, histona-lisina metiltransferases), a β-catenina únese a activadores transcricionais, activando a transcrición de xenes diana.
Papel na adhesión célula-célula
Os complexos de adhesión célula-célula son esenciais para a formación de tecidos animais. A β-catenina forma parte dun complexo proteico que forma as unións adherentes. Estes complexos de adhesión célula-célula son necesarios para a creación e mantemento de capas e barreiras de células epiteliais. Como compoñente do complexo, a β-catenina pode regular o crecemento e adhesión entre células. Pode tamén ser responsable de transmitir o sinal de inhibición de contacto que causa que as células deixen de dividirse unha vez que a capa epitelial está completa. O complexo E-cadherina–β-catenina–α-catenina está feblemente asociado a filamentos de actina. As unións adherentes forman unha ligazón dinámica en vez de estable co citoesqueleto de actina.
O corazón das unións adherentes son as proteínas cadherinas. As cadherinas forman as estruturas de unión célula-célula chamadas unións adherentes e os desmosomas. As caderinas poden establecer interaccións homofílicas por medio dos seus dominios de repeticións de cadherina extracelulares, de modo dependente do Ca2+: isto mantén unidas as células epiteliais adxacentes. Mentres están nas unións adherentes, as cadherinas recrutan moléculas de β-catenina nas súas rexións intracelulares. A β-catenina, á súa vez, asóciase con outra proteína importante, a α-catenina, a cal se une directamente aos filamentos de actina. Isto é posible porque a α-catenina e as cadherinas se unen a sitios distintos da β-catenina. O complexo β-catenina-α-catenina pode así crear fisicamentre unha ponte entre as cadherinas e o citoesqueleto de actina. A organización do complexo cadherina–catenina está regulado adicionalmente por fosforilación e endocitose dos seus compoñentes.
Papeis no desenvolvemento
A beta-catenina ten un papel central na dirección de varios procesos de desenvolvemento, xa que pode unirse directamente factrores de transcrición e ser regulada por unha substancia difusible extracelular: Wnt. Actúa nas etapas embrionarias iniciais para inducir a formación de rexións corporais enteiras, e en células individuais en estadios posteriores do desenvolvemento. Tamén regula procesos de rexeneración fisiolóxica.
Deseño na etapa embrionaria inicial
A expresión xénica dependente de beta-catenina e a sinalización Wnt desempeñan un papel esencial durante a formación de diferentes rexións corporais no embrión inicial. Os embrións modificados experimentalmente que non expresan esta proteína non poden desenvolver o mesoderma e inician a gastrulación. Durante os estadios de blástula e gástrula, as vías de Wnt e tamén de BMP e FGF inducen a formación do eixe anteroposterior, regulan a localización precisa da liña primitiva (formación do mesoderma e gastrulación) e tamén o proceso de neurulación (desenvolvemento do sistema nervioso central).
En ovocitos de Xenopus, a β-catenina está localizada inicialmente de modo igual en todas as rexións do ovo, pero é marcada para a ubiquitinación e degradación polo complexo de destrución da β-catenina. A fertilización do ovo causa unha rotación das capas corticais externas, movendo grupos de proteínas Frizzled e Dsh a preto da rexión ecuatorial. A β-catenina é enriquecida localmente baixo a influencia da vía de sinalización Wnt nas células que herdan esta porción do citoplasma. Finalmente móvense ao núcleo para unirse a TCF3 para activar varios xenes que inducen características de células dorsais. Esta sinalización dá lugar a unha rexión das células chamada crecente gris, que é un organizador clásico do desenvolvemento embrionario. Se esta rexión é retirada cirurxicamente do embrión, a gastrulación non ocorre en absoluto. A β-catenina tamén xoga un papel crucial na indución do labio do blastóporo, que á súa vez inicia a gastrulación. A inhibición da tradución de GSK-3 por medio da inxección de ARNm antisentido pode causar que se forme un segundo blastóporo e un eixe corporal superfluo. Un efecto similar pode orixinarse da sobreexpresión da β-catenina.
División celular asimétrica
A beta-catenina foi tamén implicada na regulación dos destinos das células por medio da división celular asimétrica no organismo modelo C. elegans. De xeito similar aos ovocitos de Xenopus, isto é esencialmente o resultado da distribución desigual das proteínas Dsh, Frizzled, axina e APC no citoplasma da célula materna.
Renovación de células nai
Un dos resultados máis importantes da sinalización Wnt e o nivel elevado de beta-catenina en certos tipos celulares é o mantemento da pluripotencia. Noutros tipos celulares e estadios de desenvolvemento, a β-catenina pode promover a diferenciación celular, especialmente cara a liñaxes celulares mesodérmicas.
Transición epitelial-mesenquimal
A β-catenina tamén actúa como un morfóxeno nos últimos estadios do desenvolvemento embrionario. Xunto co TGF-β, un importante papel da β-catenina é inducir cambios morfoxénicos nas células epiteliais. Isto indúceos a abandonar a súa firme adhesión e asumir un fenotipo mesenquimal máis móbil no que as células están máis feblemente asociadas. Durante este proceso, as células epiteliais perden a expresión de proteínas como a E-cadherina, zonula occludens 1 (ZO1), e citoqueratina. Ao mesmo tempo activan a expresión da vimentina, actina do músculo liso alfa (ACTA2), e a proteína específica de fibroblastos 1 (FSP1). Tamén producen compoñentes da matriz extracelular, como o coláxeno de tipo I e a fibronectina. A activación anormal da vía Wnt foi implicada en procesos patolóxicos como a fibrose e o cancro. No desenvolvemento do músculo cardíaco, a beta-catenina ten un papel bifásico. Inicialmente, a activación de Wnt/beta-catenina é esencial para comprometer a diferenciación de células mesenquimais nunha liñaxe de células cardíacas; porén, en estadios posteriores do desenvolvemento, cómpre que se produza a regulación á baixa da beta-catenina.
Implicación na fisioloxía cardíaca
No músculo cardíaco, a beta-catenina forma un complexo coa N-cadherina nas unións adherentes nas estruturas dos discos intercalares, que son responsables do acoplamento mecánico e eléctrico de células cardíacas adxacentes. En estudos feitos nun modelo de ratas adultas atopouse que nos cardiomicitos ventriculares a aparición e distribución da beta-catenina está regulada espazo-temporalmente durante a rediferenciación desas células en cultivo. Especificamente, a beta-catenina forma parte dun complexo coa N-cadherina e a alfa-catenina, que é abundante nas unións adherentes nos estadios temperáns despois do illamento dos cardiomicitos para a reforma dos contactos célula-célula. Observouse que a beta-catenina forma un complexo coa emerina nos cardiomiocitos nas unións adherentes dos discos intercalares; e esta interacción é dependente da presenza na beta-catenina de sitios de fosforilación para a GSK 3-beta. Ao facer un knockout da emerina altérase significativamente a localización da beta-catenina e a arquitectura global dos discos intercalares, o que lembra un fenotipo de cardiomiopatía dilatada.
En modelos animais de enfermidade cardíaca, puidéronse desvelar as funcións da beta-catenina. En modelos de cobaias de estenose aórtica e hipertrofia do ventrículo esquerdo, a beta-catenina cambia de localización subcelular pasando dos discos intercalares ao citosol, a pesar de non haber cambios na abundancia global celular de beta-catenina. A vinculina mostra un perfil de cambios similar. A N-cadherina non presenta cambios, e non hai regulación compensatoria da placoglobina nos discos intercalares en ausencia de beta-catenina. En modelos de hámster de cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca, as adhesións célula-célula son irregulares e desorganizadas, e os niveis de expresión de unións adherentes/discos intercalares e o conxunto nuclear de moléculas de beta-catenina diminúen. Estes datos indican que unha perda de beta-catenina pode xogar un papel nos discos intercalares enfermos que foron asociados coa hipertrofia do músculo cardíaco e insuficiencia cardíaca. En modelos de ratas de infarto de miocardio, a transferencia do xene adenoviral de beta-catenina non fosforilable constitutivamente activa facía diminuír o tamaño da zona afectada polo infarto de miocardio, activaba o ciclo celular, e reducía a cantidade de apoptose nos cardiomiocitos e miofibroblastos cardíacos. Este descubrimento estaba coordinado coa potenciación da expresión de proteínas pro-supervivencia, como survivina e Bcl-2, e o factor de crecemento endotelial vascular á vez que promoven a diferenciación dos fibroblastos cardíacos en miofibroblastos. Estes descubrimentos suxiren que a beta-catenina pode promover o proceso de rexeneración e curación despois dun infarto de miocardio. Nun modelo de ratas de insuficiencia cardíaca espontaneamente hipertensiva, detectouse un traslado de beta-catenin desde os discos intercalares/sarcolema ao núcleo celular, evidenciado pola redución da expresión da beta-catenina na fracción proteíca da membrana e o incremento na fracción nuclear. Adicionalmente, atopouse un debilitamento da asociación entre a glicóxeno sintase quinase-3β e a beta-catenina, o cal pode indicar unha alteración da estabilidade proteica. En conxunto, os resultados sinalan que o aumento da localización nuclear da beta-catenina pode ser importante no progreso da hipertrofia cardíaca.
En canto o papel da beta-catenina no mecanismo da hipertrofia cardíaca, estudos feitos en ratos transxénicos mostraron resultados algo conflitivos en canto a se a regulación á alza da beta-catenina é beneficiosa ou prexudicial. Un estudo recente feito usando un rato knockout condicional que ou carecía completamente de beta-catenina ou expresaba unha forma non degradable de beta-catenina nos cardiomiocitos atopou unha causa potencial para estas discrepancias. Parece haber un estrito control sobre a localización subcelular da beta-catenina no músculo cardíaco. Os ratos que carecían de beta-catenina non tiñan o fenotipo manifesto no miocardio ventricular esquerdo; porén, os ratos que presentaban unha forma estabilizada da beta-catenina desenvolvían cardiomiopatía dilatada, o que suxire que a regulación temporal da beta-catenina polos mecanismos de degradación das proteínas é fundamental para o funcionamento normal da beta-catenina nas células cardíacas. Nun modelo de ratos con knockout da proteína desmosómica placoglobina, implicada na cardiopatía ventricular dereita arritmoxénica, a estabilización da beta-catenina estaba tamén aumentada, presumiblmente para compensar a perda do seu homólogo placogloblina. Estes cambios estaban coordinados coa activación de Akt e a inhibición da glicóxeno sintase quinase 3β, o que indica unha vez máis que a estabilización anormal da beta-catenina pode estar implicada no desenvolvemento de cardiomiopatía. Outros estudos nos que se utilizou un dobre knockout para placoglobina e beta-catenina mostraron que o dobre knockout desenvolvía cardiomiopatía, fibrose e arritmias que causaban unha morte cardíaca súbita. A arquitectura dos discos intercalares foi gravemente alterada e as unións comunicantes residentes de conexina 43 estaban marcadamente reducidas. As medidas dos electrocardiogramas captaron arritmias ventriculares letais espontáneas nos animais dobres-transxénicos, o que suxire que tanto as cateninas—beta-catenina coma a placoglobina son esenciais e indispensables para o acoplamento mecanoeléctrico dos cardiomiocitos. Importancia clínica
Papel nas doenzas cardíacas
Os perfís de expresión alterados da beta-catenina foron asociados coa cardiomiopatía dilatada en humanos. A regulación á alza da expresión da beta-catenina obsérvase xeralmente nos pacientes con cardiomiopatía dilatada. En certo estudo, os pacientes con cardiomiopatía dilatada en estadio final mostraron case duplicados os niveis do ARNm e proteína do receptor de estróxenos alfa (RE-alfa), e perdíase a interacción RE-alfa/beta-catenina, que estaba presente nos discos intercalares de corazóns humanos non enfermos usados como control no estudo, o que suxire que a perda desta interacción nos discos intercalares podería xogar un papel na progresión da insuficiencia cardíaca.
Implicación no cancro
A beta-catenina é un protooncoxene. As mutacións deste xene atópanse comunmente en diversos cancros: no carcinoma hepatocelular primario, cancro colorrectal, cancro de ovario, cancro de mama, cancro pulmonar e glioblastoma. Estimouse que aproximadamente o 10% de todas as mostras de tecidos secuenciadas de todos os cancros presentan mutacións no xene CTNNB1. A maioría destas mutacións agrúpanse nunha pequena área do segmnento N-terminal da β-catenina: o motivo de unión a β-TrCP. As mutacións que causan a perda de función deste motivo esencialmente fan que sexa imposible a ubiquitinación e degradación da β-catenina. Isto causará que a β-catenina se traslade ao núcleo sen ningún estímulo externo e impulsa continuamente a transcrición dos seus xenes diana. O incremento dos niveis de β-catenina nuclear tamén se detectou no carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas de pescozo e cabeza (HNSCC), cancro de próstata (CaP), pilomatrixoma (PTR) e meduloblastoma Nestas observacións pode estar implicada ou non unha mutation no xene da β-catenina; outros compoñentes da vía Wnt poden tamén ser defectuosos.
Mutacións similares vense tamén frecuentemente nos motivos da APC que recrutan β-catenina. As mutacións de perda de función hereditaria da APC causan unha condición chamada polipose adenomatosa familiar. Os individuos afectados desevolven centos de pólipos nos seus intestinos grosos. A maioría destes pólipos son de natureza benigna, pero teñen o potencial de transformarse no mortal cancro colorrectal co paso do tempo. As mutacións somáticas da APC no cancro colorrectal son tamén pouco comúns. A beta-catenina e a APC están entre os xenes clave (xunto con outros, como K-Ras e SMAD4) implicados no desenvolvemento do cancro colorrectal. O potencial da β-catenina de cambiar o fenotipo previamente epitelial das células afectadas nun fenotipo invasivo de tipo mesenquimal (transición epitelial-mesenquimal) contribúe grandemente á formación de metástases.
Como diana terapéutica
Debido á súa implicación no desenvolvemento do cancro, a inhibición da beta-catenina segue recibindo unha atención significativa. Pero alcanzar como obxectivo o seu sitio de unión no dominio armadillo non é unha tarefa doada, debido a que ten unha superficie extensa e relativamente plana. Porén, para unha inhibición eficiente, é dabondo coa unión a "puntos quentes" máis pequenos da súa superficie. Deste modo, un péptido "grampa" helicoidal derivado do motivo de unión á β-catenina natural que se encontra en LEF1 é suficiente para unha completa inhibición da transcrición dependente de β-catenina. Recentemente, desenvolvéronse varias pequenas moléculas que se unen á mesma área moi cargada positivamente do dominio ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 e ZTM000990). Ademais, os niveis de β-catenina poden tamén estar influenciados tomando como diana compoñentes de augas arriba da vía Wnt e o complexo de destrución da β-catenina. O peto de unión N-terminal adicional é tamén importante para a activación dos xenes diana de Wnt (necesario para o recrutamento de BCL9). Este sitio do dominio ARM pode ser farmacoloxicamente atacado polo ácido carnósico, por exemplo. Ese sitio "auxiliar" é outra diana atractiva para o desenvolvemento de fármacos. Malia a intensa investigación preclínica realizada, non se dispón aínda de inhibidores da β-catenina que funcionen como axentes terapéuticos.
A desestabilización da β-catenina polo etanol é unha das dúas vías coñecidas nas que a exposición ao alcohol induce a síndrome alcohólica fetal (a outra é a deficiencia de folato inducida por etanol). O etanol produce unha desestabilización da β-catenina por medio dunha vía dependente da proteína G, na cal a fosfolipase Cβ activada hidroliza o fosfatidilinositol (4, 5)-bisfosfato a diacilglicerol e inositol (1, 4, 5)-trisfosfato. O inositol (1, 4, 5)-trisfosfato soluble desencadea a liberación de calcio do retículo endoplasmático. Este repentino incremento do calcio citoplasmático activa a proteína quinase dependente de Ca2+/calmodulina (CaMKII). A CaMKII activada desestabiliza a β-catenina por medio dun mecanismo aínda mal caracterizado, pero que probablemente implica a fosforilación da β-catenina pola CaMKII. O programa transcricional da β-catenina (que se require para o desenvolvemento normal da crista neural) é así suprimido, o que ten como resultado a apoptose prematura das células da crista neural (morte celular). Interaccións
A beta-catenina presenta interaccións con: