Resistina

A resistina, tamén chamada factor secretor específico do tecido adiposo (ADSF), é unha proteína rica en cisteína codificada nos humanos no xene RETN do cromosoma 19. A resistina é unha citocina que ten un papel fisiolóxico moi controvertido en relación coa súa influencia na obesidade e na diabetes mellitus tipo II.
Nos primates, porcos, e cans, a resistina segrégase polas células inmunes e epiteliais, e nos roedores segrégase polo tecido adiposo. A lonxitude do pre-péptido de resistina humano é de 108 residuos de aminoácidos e no rato e rata é de 114 aminoácidos; o seu peso molecular é de ~12, 5 kDa. Descubrimento
A resistina descubriuse en 2001 polo grupo do Dr. Mitchell A. Lazar da Escola de Medicina da Universidade de Pensilvania. Déuselle o nome de resistina porque se observou resistencia á insulina en ratos aos que lles fora inxectada resistina. A resistina era producida e liberada polo tecido adiposo para realizar funcións endócrinas probablemente implicadas na resistencia á insulina. Esta idea xurdiu principalmente dos estudos que demostraban que os niveis de resistina no soro sanguíneo aumentaban coa obesidade en varios sistemas modelo de investigación (humanos, ratas, e ratos). Despois destas observacións iniciais, outras investigacións asociaron a resistina a outros procesos fisiolóxicos como a inflamación e a homeostase enerxética.
Neste artigo discutiranse as investigacións actuais que suxiren a asociación da resistina coa inflamación, homeostase enerxética, incluíndo o papel que se lle atribúe na resistencia á insulina nos suxeitos obesos. Inflamación
A inflamación é a primeira resposta inmunitaria innata á infección ou irritación causada pola acumulación na zona de leucocitos (neutrófilos, mastocitos etc. ) e da súa secreción de substancias bioxénicas inflamatorias, como histamina, prostaglandinas, e citocinas pro-inflamatorias. Descubriuse recentemente que a resistina participa tamén na resposta inflamatoria.
Outro apoio ao seu papel inflamatorio é que se encontrou que a resistina incrementa a transcrición de certos xenes, o que orixina o aumento da expresión de varias citocinas proinflamatorias incluíndo entre outras a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-12 (IL-12), e o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) por un mecanismo mediado polo factor NF-κB. Tamén se demostrou que a resistina fai aumentar a molécula de adhesion celular 1 (ICAM1), a molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM1) e a CCL2, todas as cales interveñen en vías quimiotácticas implicadas no recrutamento de leucocitos nos sitios de infección. Os niveis da propia resistina poden aumentar por efecto das interleucinas e tamén por antíxenos microbianos como os lipopolisacáridos, que son recoñecidos polos leucocitos. Os resultados obtidos suxiren que a resistina pode funcionar como unha conexión na ben coñecida asociación entre inflamación e resistencia á insulina.
Investigacións recentes atoparon unha correlación positiva entre obesidade, resistencia á insulina e inflamación crónica, que se cre están dirixidas en parte pola sinalización por resistina. Porén, esta idea foi recentemente posta en dúbida por un estudo que indica que un aumento nos niveis de resistina en persoas con nefropatías crónicas está asociado co declive da función renal e a inflamación, pero non coa resistencia á insulina. En calquera caso, en canto á relación entre a resistina e a resposta inflamatoria, pódese dicir que a resistina ten características de citocina pro-inflamatoria, e podería actuar como un nodo chave nas doenzas inflamatorias con ou sen resistencia á insulina asociada. Obesidade e resistencia á insulina
Argumentos a favor
Moito do que se hipotetizou sobre o papel da resistina no metabolismo enerxético e diabetes mellitus de tipo 2 pode derivarse de estudos que indican unha forte correlación entre a resistina e a obesidade. A crenza subxacente entre os partidarios desta teoría é que os niveis séricos de resistina se incrementan ao haber un aumento da adiposidade. Á inversa, os niveis de resistina séricos diminúen ao decrecer a adiposidade despois de certos tratamentos médicos. Especificamente, a obesidade no tecido adiposo abdominal (obesidade central) está moi correlacionada co incremento de resistina, e parece ser esta a principal rexión do tecido adiposo que contribúe a aumentar os niveis de resistina sérica. Este feito ten implicacións significativas dada a asociación que se sabe que existe entre a obesidade central e a resistencia á insulina.
O aumento dos niveis séricos de resistina podería explicarse pola resistencia á insulina asociada co aumento de adiposidade. Moitos investigadores atoparon correlacións positivas entre os niveis de resistina e a resistencia á insulina. Outras investigacións confirman unha correlación directa entre os niveis de resistina e a diabetes mellitus tipo 2. Dado que o aumento de resistina é polo menos en parte debido á resistencia á insulina asociada coa diabetes mellitus tipo 2, a administración de fármacos dirixidos especificamente a actuar sobre as cascadas que dan lugar a un descenso dos niveis séricos de resistina en pacientes de diabetes mellitus tipo 2, podería ter enormes beneficios terapéuticos.
Argumentos en contra
Aínda que hai moitas probas que apoian a teoría da resistina como conexión entre a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2, esta teoría non ten o apoio de toda a comunidade científica, porque están aparecendo moitos estudos que presentan evidencias que non concordan con ela. Neses estudos observáronse descensos significativos das concentracións séricas de reisistina ao aumentar a adiposidade que suxiren que a resistina non só diminúe nas persoas obesas senón que tamén é un candidato improbable para ser a conexión entre a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2. Presentáronse datos que contradicen a idea de que a perda de peso coincida cun descenso das concentracións séricas de resisitina, e atopouse que, polo contrario, coincide cun marcado incremento da resistina sérica. En realidade, case todos os resultados (obtidos moitas veces nas mesmas condicións experimentais) presentados polos grupos que se opoñen á teoría da reisistina como conexión son exactamente os opostos dos presentados polos grupos partidarios de dita teoría. A idea de que a resistina serve de conexión entre a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 está agora sendo examinada en profundidade, xa que investigacións recentes confirmaron unha expresión bastante ampla da resistina en moitos tecidos e células e non só naqueles característicos da obesidade, como os adipocitos.
Actualmente hai case tantos científicos contrarios coma partidarios da teoría en discusión, polo que as probabilidades de que no futuro se siga vendo á resistina como o nodo chave que ligue a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 están diminuíndo moito. Esta polémica formula a cuestión da sincronía da metodoloxía usada por ambos os grupos, que dá lugar a resultados opostos. En conclusión, pódese concluír que a resistina ten un papel incompletamente definido na homeostase enerxética e ten propiedades demostradas proinflamatorias nos lugares de infección. Estrutura
A resistina pertence á familia das proteínas RELM (moléculas similares á resistina ou resisitin like molecules). A molécula consta de varias subunidades e nas mostras tomadas do soro sanguíneo pode aparecer como hexámero ou como trímero. As estruturas cristalinas da resistina mostran unha composición infrecuente de varias subunidades que conforman a súa estrutura, que se manteñen unidas por enlaces non covalentes. Cada subunidade proteica comprende un dominio de "cabeza" en sándwich beta, onde está o extrremo carboxilo terminal rico en pontes disulfuro e un segmento "cola" amino terminal en hélice alfa. Os segmentos en hélice alfa asócianse para formar enrolamentos de tres fibras, e na formación de hexámeros cola-cola median pontes disulfuro intercatenarios na superficie exposta. O dominio globular da resistina contén cinco pontes disulfuro (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75, e Cys62-Cys77).