Orexina

A orexina (/oreksina/), tamén coñecida como hipocretina, é un neuropéptido que regula a excitación, vixilia e apetito. A forma máis común de narcolepsia, a tipo 1, na cal o individuo experimenta breves perdas do ton muscular ("ataques de sono" ou cataplexia), é causada por unha falta de orexina no cerebro debido á destrución das células que a producen. A orexina pode existir en dúas formas: orexina-A e orexina-B.
No cerebro humano hai de 50. 000 a 80. 000 neuronas produtoras de orexina, localizadas predominantemente na área prefrontal e o hipotálamo lateral. Envían moitas proxección polo sistema nervioso central, regulando a vixilia, alimentación e outros comportamentos. Hai dous tipos de péptidos orexinas e dous tipos de receptores da orexina.
A orexina descubriuse en 1998 case simultaneamente por dous grupos de investigadores independentemente que traballaban estudando o cerebro de ratas. Un grupo denominou o composto orexina, da palabra grega orexis, que significa 'apetito'; o outro grupo chamouno hipocretina, porque se producía no hipotálamo e tiña un lixeiro parecido coa secretina, outro péptido. Oficialmente, hipocretina (HCRT) é o nome que se usa para denominar os xenes e transcritos primarios, mentres que orexina se usa para referirse aos péptidos codificados. Hai unha semellanza considerable entre o sistema da orexina do cerebro da rata e do cerebro humano. Descubrimento
En 1998, publicáronse os informes sobre o descubrimento da orexina/hipocretina case simulaneamente. Luis de Lecea, Thomas Kilduff e colegas informaron do descubrimento do sistema da hipocretina ao mesmo tempo que Takeshi Sakurai do laboratorio de Masashi Yanagisawa no Centro Médico do Suroeste da Universidade de Texas en Dallas informaron do descubrimento das orexinas sinalando a actividade orexixénica (estimuladora do apetito) destes péptidos. No seu artigo de 1998 no que describe estes neuropéptidos, tamén se informou do descubrimento de dous receptores da orexina, denominados OX1R e OX2R. Masashi Yanagisawa e Emmanuel Mignot recibiron o Breakthrough Prize en 2022 por este descubrimento.
Os dous grupos seguiran diferentes estratexias para o seu descubrimento. Un dos equipos estaba interesado en atopar novos xenes que se expresaban no hipotálamo. En 1996 científicos do Instituto de Investigación Scripps informaron do descubrimento de varios xenes no cerebro de ratas, incluíndo un que denominaron "clon 35. " Os seus traballos mostraron que a expresión de clon 35 estaba limitada ao hipotálamo lateral. Extraeron ADN selectivo atopado no hipotálamo lateral, clonárono e estudárono con microscopia electrónica. Os neurotransmisores atopados nesta área eran bastante similares á hormona do tracto gastrointestinal secretina, un membro da familia da incretina, así que o denominaron hipocretina para referirse a este membro hipotalámico da familia da incretina. Pensouse primeiramente que estas células se atopaban e funcionaban só na área do hipotálamo lateral, pero con técnicas de inmunocitoquímica revelaron as diversas proxeccións que esta área realmente tiña cara a outras partes do cerebro. A maioría destas proxeccións chegaban ao sistema límbico e estruturas asociadas con el (incluíndo a amígdala, septo e área prosencefálica basal).
Pola súa parte, Sakurai e colegas estaban estudando o sistema da orexina investigando receptores orfos. Para isto, usaron liñas celulares transxénicas que expresaban receptores orfos individuais e despois expuxéronos a diferentes ligandos potenciais. Atoparon que os péptidos de orexina activaban as células que expresaban os receptores da orexina e continuaron ata atopar a propia expresión do péptido orexina especificamente no hipotálamo. Ademais, cando se administrou o péptido orexina a ratas, este estimulaba nelas a alimentación, o que deu lugar a que lle puxeran o nome de "orexina".
A nomenclatura do sistema orexina/hipocretina agora recoñece a historia do seu descubrimento. "Hipocretina" refírese ao xene ou produtos xenéticos e "orexina" refírese á proteína, o que reflicte as diferentes estratexias que deron lugar ao seu descubrimento. O uso de ambos os termos é tamén unha necesidade práctica porque "HCRT" é o símbolo estándar do xene en bases de datos como GenBank e "OX" utilízase para referirse á farmacoloxía deste sistema peptídico pola Unión Internacional de Farmacoloxía Básica e Clínica. Isoformas
Hai dous tipos ou isoformas de orexinas: orexina-A e orexina-B (ou hipocretina-1 e hipocretina-2). Son neuropéptidos excitatorios con aproximadamente un 50 % de identidade de secuencia, producidos polo corte dunha soa proteína precursora. Esta proteína precursora coñécese como preproorexina (ou preprohipocretina) e é un prepropéptido de 130 aminoácidos codificado polo xene HRCT e localizado no cromosoma 17 humano (17q21). A orexina-A ten 33 residuos de aminoácidos de longo e dúas pontes disulfuro intracatenarias; a orexina-B é un péptido liñal de 28 residuos de aminoácidos. Aínda que estes péptidos os producen poboacións moi pequenas de células no hipotálamo lateral e posterior, envían proxeccións a gran parte do cerebro. Os péptidos orexina únense a dous receptores da orexina acoplados á proteína G, chamados OX1 e OX2. A orexina-A pode unirse a ambos cunha afinidade aproximadamente igual, mentres que a orexina-B únese principalmente a OX2 e é 5 veces menos potente en OX1.
As orexinas son péptidos fortemente conservados, que se atopan en todas as grandes clases de vertebrados. Función
Inicialmente suxeriuse que o sistema da orexina inteviña principalmente na estimulación da inxestión de alimentos, baseándose no descubrimento de que a administración central de orexina-A e B incrementaba a inxestión de comida. Ademais, estimula o estado de vixilia, regula o gasto de enerxía e modula a función visceral. Hipotetizouse que o sistema da orexina funciona excitando outras neuronas que producen neurotransmisores (como as do locus coeruleus), así como inhibindo neuronas no núcleo preóptico ventrolateral, que é unha rexión do cerebro cuxa actividade neuronal é imprescindible para a función do sono.
Activación da graxa marrón
Moitos estudos apoian que as neuronas de orexina regulan a actividade do tecido adiposo marrón a través do sistema nervioso simpático para potenciar o gasto de enerxía. Aínda que os ratos knockout para a orexina parecía que mostraban un mal desenvolvemento do tecido adiposo marrón, un informe posterior mostrou que tiñan un desenvolvemento normal dese tecido.
Vixilia
A orexina parece promover a vixilia. Os estudos indican que un papel principal do sistema da orexina é integrar as influencias metabólica, circadiana e a débeda de sono para determinar se un animal debería estar esperto ou en vixilia e activo. As neuronas de orexina excitan fortemente varios núcleos cerebrais con papeis importantes na vixilia, incluíndo os sistemas da dopamina, noradrenalina, histamina e acetilcolina e parecen exercer un papel importante na estabilización da vixilia e o sono.
Descubriuse que a mutación do receptor da orexina causa o trastorno do sono narcolepsia canina Nos cans de raza Doberman Pinscher sinlouse un importante papel deste sistema na regulación do sono. Os ratos knockout xenéticos que carecen do xene da orexina tamén presentan narcolepsia. Estes ratos, que transicionan de forma frecuente e rápida entre o sono e a vixilia, mostran moitos dos síntomas da narcolepsia. Os investigadores están usando este modelo animal da narcolepsia para estudar a enfermidade. A narcolepsia causa somnolencia excesiva diúrna, incapacidade para consolidar o estado de vixilia durante o día (e de durmir de noite), e a cataplexia, que é a perda de ton muscular en resposta a emocións fortes xeralmente positivas. Os cans que carecen dun receptor funcional para a orexina teñen narcolepsia, mentres que os animais e as persoas que carecen do propio neuropéptido orexina tamén teñen narcolepsia. Os organismos con narcolepsia tamén experimentan sono REM en calquera momento do día, o que suxire unha alteración da función do sono REM que pode orixinar alucinacións hipnagóxicas (alucinacións que ocorren cando un organismo vai durmir).
A administración central da orexina-A promove fortemente a vixilia, incrementa a temperatura corporal e locomoción, e causa un forte incremento do gasto de enerxía. A privación do sono tamén incrementa a transmisión de orexina-A. O sistema da orexina pode así ser máis importante na regulación do gasto de enerxía que na regulación da inxestión de alimentos. De feito, as persoas deficientes en orexina con narcolepsia teñen máis probablemente obesidade que unha diminución do índice de masa corporal (IMC), como se esperaría se a orexina fose principalmente un péptido estimulante do apetito. Outra indicación de que os déficits de orexina causan narcolepsia é que privar a monos do sono durante 30–36 horas aos que despois inxectarlles un composto neuroquímico, alivia as deficiencias cognitivas que se observan normalmente con tal cantidade de perda de tempo de sono.
Nos humanos a narcolepsia está asociada cunha variante específica do complexo do antíxeno leucocitario humano (HLA). Por outra parte, as análises de xenoma completo mostran que, ademais da variante HLA, as persoas con narcolepsia tamén exhiben unha mutación xenética concreta no locus do receptor alfa das células T. En conxunción, estas anomalías xenéticas causan que o sistema inmunitario ataque e mate as neuronas de orexina críticas. Polo tanto, a ausencia de neuronas produtoras de orexina en persoas con narcolepsia pode ser o resultado dun trastorno autoinmune.
Inxesta de alimentos
A orexina incrementa o desexo de alimentos e correlaciónase coa función das substancias que promoven a súa produción. A orexina tamén incrementa o tamaño de cada comida ao suprimir a retroalimentación inhibitoria postinxestiva. Porén, algúns estudos suxiren que os efectos estimuladores da orexina sobre a alimentación poden deberse a unha excitación xeral sen necesariamente incrementar a inxestión de alimentos global.
Descubrimentos feitos en revisións suxiren que a hiperglicemia que ocore en ratos debido a unha dieta habitual alta en graxas leva a unha redución na sinalización polo receptor da orexina 2, e que os receptores da orexina poden ser unha diana terapéutica futura. A leptina é unha hormona producida polas células adiposas e actúa como unha medida interna a longo prazo do estado de enerxía. A ghrelina é un factor a curto prazo segregada polo estómago xusto antes da expectativa dunha comida, e promove intensamente a inxestión de comida. As células produtoras de orexina son inhibidas pola leptina (a través da vía do receptor da leptina), pero son activadas pola ghrelina e a hipoglicemia (a glicosa inhibe a produción de orexina). A orexina, en 2007, considérase unha ligazón moi importante entre o metabolismo e a regulación do sono. Sospeitábase desa relación desde hai tempo, baseándose na observación de que a privación do sono a longo prazo en roedores incrementaba drasticamente o incremento de inxestión de comida e o metabolismo enerxético, é dicir, o catabolismo, con consecuencias letais a longo prazo. A privación do sono entón conduce a unha falta de enerxía. Para prepararse para esta falta de enerxía, moita xente usa alimentos altos en carbohidratos e alta en graxa que finalmente poden causar unha mala saúde e ganancia de peso. Outros nutrientes da dieta, os aminoácidos, tamén poden activar as neuronas de orexina, e poden suprimir a resposta á glicosa das neuronas de orexina a concentración fisiolóxica, causando que o balance de enerxía que a orexina mantén saia do seu ciclo normal.
Adicción
Investigacións preliminares mostran un posible tratamento con bloqueadores da orexina para a adicción á cocaína, opiáceos e alcohol. Por exemplo, as ratas de laboratorio ás que se lle deron fármacos que tiñan como diana o sistema da orexina perdían o interese polo alcohol a pesar de que se lles dba libre acceso a el nos experimentos. Ratos de tipo salvaxe que foron tratados con morfina viuse que estaban en risco maior de desenvolver unha adicción cando se comparaban con ratos que non producían orexina.
Os estudos sobre a intervención da orexina na adicción á nicotina tiveron resultados contraditorios. Por exemplo, bloquear o receptor de orexina 1 co antagonista da orexina selectivo SB-334, 867 reducía a autoadministración de nicotina en ratas e que os fumadores que tiñan danos na ínsula, unha rexión cerebral que regula os antollos e contén receptores da orexina 1, perdían o desexo de fumar. Porén, outros estudos en ratos nos que se usou o antagonista da orexina dual TCS 1102 non atoparon efectos similares.
Metabolismo lipídico
Demostrouse que a orexina-A (OXA) ten un eecto directo nun aspecto do metabolismo de lípidos. A OXA estimula a captación de glicosa en adipocitos 3T3-L1 e que ese incremento da enerxía captada é almacenado como lípidos (triacilglicerol). Así, a OXA incrementa a lipoxénese. Tamén inhibe a lipólise e estimula a secreción de adiponectina. Estes efectos pénsase que se deben principalmente á vía PI3K porque un inhibidor desta vía (LY294002) bloquea completamente os efectos da OXA en adipocitos. A ligazón entre OXA e o metabolismo lipídico está sendo estudada actualmente.
Estado de ánimo
Asociáronse os altos niveis de orexina-A coa felicidade en suxeitos humanos, mentres que os niveis baixos asociáronse coa tristura. Os descubrimentos realizados suxiren que os niveis incrementados de orexina-A poderían elevar o estado de ánimo nas persoas, polo que podería ser un posible tratamento futuro para trastornos como a depresión. Tamén se formulou a hipótese de que as orexinas axudan no desenvolvemento de resistencia á resposta ao estrés, xa que se atopou que as súas actividades no pallidum ventral diminuían os síntomas depresivos ao activaren as neuronas GABAérxicas no pallidum ventral.
Observouse que a orexina, aínda que está implicada na adicción e depresión, tamén afecta á aparición de anhedonia no trastorno por déficit de atención con hiperactividade (TDAH). O correcto funcionamento da orexina ten un alto grao de control sobre os comportamentos que son motivados por unha necesidade de sobrevivir, como a busca de alimentos cando un organismo está pasando fame. Cando a orexina non funciona como debería, impide ao organismo a capacidade de sentir pracer en accións fortemente motivadas. Neuronas de orexina
Neurotransmisores
As neuronas orexinérxicas son sensibles aos estímulos dos receptores de glutamato metabotrópicos do grupo III, do receptor canabinoide 1 (CB1) e dos receptores heterodímeros CB1–OX1, receptores de adenosina A1, receptores muscarínicos M3, receptores 5-HT1A de serotonina, receptores do neuropéptido Y, receptores da colecistoquinina A, e ás catecolaminas, así como á ghrelina, leptina e glicosa. As propias neuronas orexinérxicas regulan a liberación de acetilcolina, serotonina e noradrenalina.
As neuronas orexinerxicas poden diferenciarse en dous grupos baseándose na conectividade e funcionalidade. As neuronas orexinérxicas do grupo hipotalámico lateral están estreitamente asociadas con funcións relacionadas coa recompensa, como a preferencia de lugar condicionada. Estas neuronas innervan preferencialmente a área tegmental ventral e o córtex prefrontal ventromedial. As neuronas atopadas na área tegmental ventral, o córtex prefrontal ventromedial e a cuberta do núcleo accumbens están fortemente implicadas na adicción e na sensibilización das neuronas a drogas estimulantes (como as anfetaminas). Atopouse que as neuronas que producen orexina nestas áreas están principalmente dedicadas ao comportamento de busca cando son estimuladas externamente por sinais ambientais como o estrés. Estas neuronas están en contraste coas neuronas hipotalámicas laterais, o grupo dorsal perifornical de neuronas orexinérxicas está implicado en funcións relacionadas coa excitación e resposta autónoma. Estas neuronas envían proxeccións interhipotalamicamente, así como ao tronco cerebral, onde a liberación de orexina modula varios procesos autónomos. Disfunción do sistema da orexina
A disfunción do sistema orexina/hipocretina podería estar asociada con diversos trastornos e condicións médicas.
Síndrome de Takotsubo
A disfunción do sistema orexina/hipocretina propúxose como un novo modelo fisiopatolóxico da síndrome de Takotsubo (síndrome de insuficiencia aguda).
ESSENCE
ESSENCE (Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations, Síndromes Sintomáticas Temperás que Causan Exames Clínicos do Neurodesenvolvemento) é un termo xeral que comprende un amplo rango de trastornos e dificultades de neurodesenvolvemento (TDAH, trastorno de coordinación do desenvolvemento, trastorno do espectro autista), así como condicións asociadas a ESSENCE (síndromes de fenotipo comportamental, algunhas condicións e trastornos neurolóxicos, e trastornos mentais de inicio temperán graves). A disfunción do sistema orexina/hipocretina podería estar asociada con moitos síntomas de diversas ESSENCE. Usos clínicos
O sistema orexina/hipocretina é a diana dos medicamentos para o insomnio suvorexant (Belsomra), que funciona bloqueando ambos os receptores da orexina. O suvorexant someteuse a tres ensaios en fase III e foi aprobado en 2014 pola FDA estadounidense despois de que lle fora denegada a aprobación un ano antes. Outros antagonistas da orexina aprobados pola FDA son lemborexant (Dayvigo) e daridorexant (Quviviq).
En 2016 o Centro de Ciencias da Saúda da Universidade de Texas rexistrou un ensaio clínico para o uso de suvorexant para persoas con dependencia á cocaína. Planean medir a reactividade cando se dá unha entrada ou pé, ansiedade e estrés.
En 2022 a Axencia Europea do Medicamento autorizou o uso de daridorexant (Quviviq) para iniciar o sono e os trastornos do seu mantemento.
Outros posibles usos
A orexina administrada por vía intranasal pode incrementar a cognición en primates, especialmente en situacións de privación do sono, o que pode proporcionar unha oportunidade para o tratamento da somnolencia excesiva diúrna.
Un estudo informou que é factible o transplante de neuronas de orexina na formación reticular da ponte en ratas, o que indica o posible desenvolvemento de estratexias terapéuticas alternativas ademais das intervencións farmacolóxicas para tratar a narcolepsia.
Pénsase tamén que as orexinas teñen posibles implicacións na aprendizaxe e en axudar a defenderse de doenzas como a demencia e outros trastornos que alteran a cognición. Evolución
A arquitectura de exóns da orexina está conservada en todos os vertebrados.