Receptor de glicocorticoides

O receptor de glicocorticoides (GCR ou GR), tamén chamado NR3C1 (receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, membro 1), é o receptor citosólico ao cal se unen o cortisol e outros glicocorticoides.
O GCR exprésase en case todas as células do corpo e regula xenes que controlan o desenvolvemento, metabolismo e resposta inmune. Como o xene do receptor exprésase de varias formas, ten moitos efectos diferentes (pleiotrópicos) en diferentes partes do corpo.
Cando os glicocorticoides se unen a este receptor, o seu mecanimso primario de acción é a regulación da transcrición xénica. O receptor non unido a ligando encóntrase no citosol da célula. Despois de que o receptor se une a un glicocorticoide, o complexo receptor-glicocorticoide pode tomar dous camiños posibles: o complexo do receptor activado regula á alza a expresión de proteínas antiinflamatorias no núcleo ou ben reprime a expresión de proteínas proinflamatorias no citosol (ao impedir a translocación doutros factores de transcrición do citosol ao núcleo).
En humanos, a proteína do receptor de glicocorticoides está codificada polo xene NR3C1 que está localizado no cromosoma 5 (5q31).
Este receptor citosólico actúa por medio de mecanismos xenómicos, e non debe confundirse cos receptores de glicocorticoides de membrana, que se encontran na superficie celular e actúan por medio de cadoiros de sinalización. Estrutura
Como outros receptores de esteroides, o receptor de glicocortocoides ten estrutura modular. e contén os seguintes dominios (designados do A ao F): A/B - dominio regulatorio N-terminal
C - dominio de unión ao ADN (DBD)
D - rexión bisagra
E - dominio de unión ao ligando (LBD)
F - dominio C-terminal. Unión de ligandos e resposta
En ausencia de hormona, o receptor de glicocorticoides (GCR) encóntrase no citosol formando un complexo con diversas proteínas, como a proteína de choque térmico 90 (hsp90), a proteína de choque térmico 70 (hsp70) e a proteína FKBP4 (proteína que se une a FK5064). A hormona glicocorticoide endóxena cortisol difunde a través da membrana plasmática ata o citoplasma e únese ao receptor de glicocorticoides, causando a liberación das proteínas de choque térmico que formaban o complexo. Como resultado o receptor queda activado e exhibe dous mecanismos principais de acción: transactivación e transrepresión, que se describen máis abaixo.
Transactivación
Un mecanismo directo de acción implica a homodimerización do receptor, a translocación vía transporte activo ao núcleo celular e a unión a elementos de resposta ao ADN específicos activadores da transcrición de xenes. Este mecanismo de acción denomínase transactivación. A resposta biolóxica depende do tipo celular.
Transrepresión
En ausencia de GCR activado, outros factores de transcrición como NF-κB ou AP-1 poden transactivar xenes diana. Porén, o GCR activado pode formar complexos con estes outros factores de transcrición e impedirlles unirse aos seus xenes diana e así reprimir a expresión de xenes que normalmente son regulados á alza por NF-κB ou AP-1. Este mecanismo indirecto de acción denomínase transrepresión. A transrepresión do GCR por medio de NF-κB e AP-1 está restrinxida a só certos tipos celulares e non se considera o mecanismo universal para a represión de IκBα (I kapaB alfa é unha proteína inhibidora que impide o transporte nuclear e activación do factor de transcrición NF-kapaB). Importancia clínica
O GCR é anormal na resistencia a glicocorticoides familiar.
En estruturas do sistema nervioso central, aumenta o interese polo receptor de glicocorticoides como novo representante da integración neuroendócrina, funcionando como un compoñente importante da influencia endócrina (especificamente a resposta ao estrés) sobre o cerebro. O receptor está agora implicado en adaptacións a curto e longo prazo observadas en resposta a estresantes e pode ser fundamental para comprender trastornos psicolóxicos, como algúns ou todos os subtipos de depresión e trastorno por estrés postraumático. As observacións de longa duración como a desregulación do estado de ánimo típica da enfermidade de Cushing demostran o papel dos corticosteroides na regulación do estado psicolóxico; avances recentes demostraron interaccións coa norepinefrina e serotonina a nivel neural.
Na preeclampsia (un trastorno hipertensivo que pode ocorrer en mulleres xestantes), o nivel de secuencias de microARN que posiblemente teñen como diana esta proteína é elevado no sangue da nai. A placenta eleva o nivel de exosomas que conteñen este microARN, o cal ten como resultado a inhibición da tradución da molécula. A importancia clínica desta información aínda non está clara. Agonistas e antagonistas
A dexametasona e outros corticosteroides son agonistas, mentres que a mifepristona e cetoconazol son antagonistas do GCR. Os esteroides anabólicos tamén impiden que o cortisol se una ao GCR. Interaccións
O receptor de glicocorticoides presenta interaccións con: