Tetrasomía X

A tetrasomía X, tamén coñecida como 48, XXXX, é un trastorno cromosómico aneuploide no cal unha muller ten catro copias, en vez das dúas normais, do cromosoma X. Está asociado con discapacidade intelectual de diversa gravidade, características faciais "rudas", defectos cardíacos e anomalías esqueléticas, como o aumento de estatura, clinodactilia (dedo maimiño curvado) e sinostose radiocubital (fusión dos ósos longos do antebrazo). A tetrasomía X é unha condición rara, con poucos casos recoñecidos medicamente; estimase que ocorre cunha frecuencia dun caso por cada 50. 000 femias nacidas.
O trastorno ten unha ampla variedade de síntomas, con fenotipos (presentacións) que van desde leves a graves. Sospéitase que está moi subdiagnosticado, como ocorre tamén con outros trastornos cromosómicos. Os resultados na vida varían; algunhas mulleres acabaron a súa educación, atoparon emprego e tiveron fillos, mentres que outras permaneceron dependentes ata a adultez. A esperanza de vida non parece estar substancialmente reducida. A tetrasomía X ten un solapamento fenotípico con varios trastornos máis comúns, como a trisomía X e a síndrome de Down, e a diagnose xeralmente non é clara antes de facer tests cromosómicos.
A tetrasomía X xeralmente non se herda, senón que se produce como resultado dun evento aleatorio de non-disxunción durante o desenvolvemento dos gametos ou do cigoto. A expresión formal do cariotipo observado na tetrasomía X é 48, XXXX, xa que nesta condición as células teñen un complemento de 48 cromosomas en vez dos 46 normais. Presentación
A tetrasomía X ten unha presentación variable cun espectro de gravidade e carece de anormalidades clínicas definitorias obvias que sirvan para facer unha diagnose en ausencia de tests. Entre as características recoñecibles están o aumento de estatura e a discapacidade intelectual leve; a altura media dun adulto na tetrasomía X é de 169 cm comparada por exemplo coa altura de referencia de 162 cm das mulleres da anglosfera, aínda que unha revisión das primeiras 27 mulleres diagnosticadas de tetrasomía X atopou uns cocientes intelectuais (CI ou IQ) que ían de 30 a 101 cunha media de 62. Aínda que certo grao de discapacidade intelectual é unha característica tradicional, dous casos con informes médicos tiñan intelixencia normal, e as organizacións de pacientes informan que os seus membros só están afectados por discapacidades de aprendizaxe específicas como a dislexia. Os atrasos na fala e linguaxe poden estar asociados coa tetrasomía X, se ben o asunto non está claro; algúns informes describen as capacidades da fala e linguaxe en liña coa intelixencia global, mentres que outros describen problemas independentes da intelixencia, en particular con suxeitos que teñen intelixencia normal pero atrasos de linguaxe significativos.
Varias anomalías faciais ou muscoloesqueléticas son comúns a todas as aneuploidías dos cromosomas sexuais, incluíndo a polisomía do cromosoma X como a tetrasomía X. Características faciais frecuentes son os epicanto (pregamentos adicionais no ángulo dos ollos) e o hipertelorismo (ollos moi separados). En múltiples informes descríbense as características faciais como "rudas". Estas características dismórficas son relativamente leves e non necesariamente "resaltarían en medio dunha multitude"; en xeral, a polisomía do cromosoma X non está asociada cun dismorfismo físico grave, aínda que a tetrasomía e a pentasomía X tenden a ser algo máis salientables neste aspecto que unha trisomia X máis leve e máis frecuente. A hipotonía (ton muscular baixo), a miúdo grave e de comezo temperán, é unha anormalidade muscoloesquelética comunmente observada. Son frecuentes a clinodactilia, a curvatura cara ao interior do dedo maimiño, e a sinostose radiocubital, a fusión dos ósos cúbito e radio do antebrazo. As anormalidades dentais están asociadas coa síndrome, en especial o taurodontismo, no cal a polpa dentaria está agrandada e estendida cara á raíz. Estas características non son exclusivas da tetrasomía X; os epicantos e o hipertelorismo obsérvanse tamén na trisomía X, mentres que a clinodactilia e a sinostose radiocubital son comúns a todas as aneuploidías dos cromosomas sexuais e o taurodontismo é prevalente especificamente na polisomía do cromosoma X.
Os defectos cardíacos de varios tipos foron asociados coa síndrome, se ben cunha frecuencia pouco clara. Unha organización de pacientes informou que aproximadamente un terzo dos casos entre os seus membros tiña defectos cardíacos conxénitos, unha proporción máis grande que a que aparece na literatura médica. Defectos cardíacos dos que se informa frecuentemente son ducto arterioso persistente e defectos no septo ventricular. Os problemas renais e de vexiga foron laxamente asociados coa síndrome, como tamén a epilepsia. A epilepsia nas aneuploidías dos cromosomas sexuais é xeralmente leve, responde ao tratamento e adoita atenuarse ou desaparecer co tempo. Hai tamén unha posible asociación entre a tetrasomía X e os trastornos autoinmunes, especialmente o lupus, do que se informou en dúas mulleres con tetrasomía X, e parece facerse máis común a medida que se incrementa o número de cromosomas X extra.
O fenotipo psicolóxico e de comportamento da tetrasomía X está pouco estudado. Algúns informes describen as rapazas e mulleres con tetrasomía X como xeralmente plácidas e agradables, mentes que outros informan de labilidade emocional e comportamentos inapropiados. O contexto familiar e ambiental ten un efecto significativo sobre o comportamento, e os casos con disfuncións graves do comportamento frecuentemente teñen parentes non afectados igualmente disfuncionais. Os atrasos na linguaxe expresiva e a disfunción executiva son indicadores comúns de problemas de comportamento, debido ás dificultades que causan para o funcionamento educativo, profesional e social. Tanto en homes coma en mulleres a polisomía do cromosoma X está asociada á psicose, e coñécese un caso dunha rapariga con tetrasomía X e esquizofrenia infantil. Os informes dos pais describen ás nenas e adultas novas como xeralmente agradables e agarimosas pero tímidas, e con problemas relacionados con perrenchas, cambios de humor e frustración perante unha incapacidade de comunicarse.
A tetrasomía X pode interferir co desenvolvemento puberal. Das mulleres adultas das que hai informes de tetrasomía X, a metade tiñan un desenvolvemento puberal normal con menarquia a unha idade apropiada, mentres que a outra metade tiñan algunha forma de disfunción puberal, como amenorrea primaria, ciclos menstruais irregulares, ou desenvolvemento incompleto das características sexuais secundarias. Rexistrouse tamén insuficiencia ovárica prematura ou menopausa temperá. Na trisomía X a menopausa prematura ocorre entre os 19 e 40 anos, mentres que na tetrasomía X foi rexistrada xa aos 15 anos de idade. Na tetrasomía X, igual que para outras causas de menopausa prematura ou puberdade incompleta, algúns autores recomendaron a terapia de substitución hormonal. A fertilidade é posible na tetrasomía X. Na primeira discusión do fenómeno, informouse de tres casos de mulleres que tiveron fillos. Unha muller tivo dous fillos, un cun complemento cromosómico normal e o outro con síndrome de Down. Dúas mulleres tiveron un fillo cada unha; unha tivo unha filla con cromosomas normais e a outra un fillo nacido morto con onfalocele. Outra muller máis tivo tres fillos, todos con cromosomas normais. Causas
A tetrasomía X, igual que outros trastornos aneuploides, é causada por un proceso chamado non-disxunción. A non-disxunción prodúcese cando os cromosomas homólogos ou as cromátides irmás non se separan correctamente durante a meiose, o tipo de división que produce gametos en humanos (óvulos ou espermatozoides), e ten como resultado a formación de gametos con cromosomas extra ou ausencia dalgún cromosoma. No caso específico da tetrasomía e pentasomía dos cromosomas sexuais, a non-disxunción ocorre múltiples veces no mesmo proxenitor; e para o caso específico da tetrasomía X, todos os casos coñecidos herdaran ou ben tres cromosomas X maternos e un paterno, ou ben catro cromosomas X maternos sen contribución do pai. A causa deste padrón específico de herdanza non está claro. Un dos grupos iniciais de investigación propuxo que debido á ausencia de cromosoma X paterno nas condicións 49, XXXXY relacionadas, que teñen unha prevalencia similar á tetrasomía X, e a pentasomía X, que é moito máis rara, o cromosoma X paterno pode perderse frecuentemente nas aneuploidías de alto nivel. Máis recentemente, unha especulación baseada na impronta xenómica suxeriu que un número alto de cromosomas X paternos sería incompatible coa vida. A non-disxunción pode tamén acontecer despois da concepción, o que adoita resultar nun cariotipo en mosaico.
A non-disxunción está relacionada coa idade materna avanzada. Nas aneuploidías comúns como a síndrome de Down, estudáronse moito as relacións coa idade materna. Na síndrome de Klinefelter, a aneuploidía dos cromosomas sexuais máis estudada e máis común, a incidencia increméntase substancialmente conforme aumenta a idade da nai. Sábese menos sobre o papel da idade materna nas condicións con tetrasomía e pentasomía dos cromosomas sexuais, principalmene debido á súa rareza, e non se estableceu unha relación clara.
A tetrasomía X xeralmente ocorre ao chou e non volve aparecer na mesma familia. En raros casos, pode estar relacionada cunha nai con trisomía X, con mosaico ou algunha outra particularidade xenética. Non está causada por factores ambientais. Diagnose
As aneuploidías cromosómicas como a tetrasomía X diagnostícanse facendo un cariotipo, o proceso no cal se fai un tests cromosómico a partir dunha mostra de sangue, medula ósea, líquido amniótico ou células da placenta. Debido a posibles diagnoses diferenciais significativas, a diagnose non se pode facer baseándose só no fenotipo.
Diagnose diferencial
A tetrasomía X ten moitas posibles diagnoses diferenciais, xa que moitas outras condicións presentan fenotipos que se solapan. Unha diagnose diferencial é a trisomía X, na cal unha femia ten tres copias do cromosoma X. As dúas condicións teñen fenotipos solapados cun amplo rango de gravidade. Ambas as dúas están asociadas coa hipotonía, anomalías faciais leves como o hipertelorismo e os epicantos, aumento na estatura, insuficiencia ovárica prematura e certa redución na intelixencia. Porén, o fenotipo da tetrasomía X é xeralmente máis grave que o da trisomía X. Ademais, mentres que ambos están asociados con algún grao de estatura alta, a asociación é moito máis forte na trisomía X. O retrato clínico faise máis complexo pola posibilidade de que haxa mosaicismo, no cal están presentes á vez liñas cellares 47, XXX e 48, XXXX; tales casos frecuentemente, pero non sempre, están máis próximos ao cadro da tetrasomía que ao da trisomía. Ademais do mosaicismo 47, XXX/48, XXXX simple, tamén se informou de mosaicismo 46, XX/47, XXX/48, XXXX complexo.
A pentasomía X, con un cariotipo con cinco cromosomas X, é outra importante diagnose diferencial. O fenotipo da pentasomía X é similar pero como media máis grave. A discapacidade intelectual é máis grave, con un CI medio de 50, e aparece máis frecuentemente un atraso da puberdade ou puberdade incompleta. A diferenza doutras polisomías docromosoma X, a pentasomía X está asociada coa estatura baixa. De xeito similar, a pentasomía X está comunmente asociada con características que son infrecuentes na tetrasomía X como a microcefalia e a restrición do crecemento intrauterino do feto. Rexistráronse casos de mosaicismo 48, XXXX/49, XXXXX, e a miúdo son clasificados como casos de pentasomía X. Informouse de mosaicos máis complexos, como o 47, XXX/48, XXXX/49, XXXXX e o 45, X0/46, XX/47, XXX/48, XXXX/49, XXXXX.
Unha diagnose diferencial adicional nalgúns casos é a síndrome de Down. Describíronse algúns casos de tetrasomía X como que tiñan "unha falsa aparencia de trisomía 21" (a aneuploidía cromosómica que subxace nos casos de síndrome de Down), e a realización da cariotipaxe que deu lugar a unha diagnose de tetrasomía X foi motivada porque se sospeitaba que se trataba dun caso de síndrome de Down. Porén, esta é só unha diagnose diferencial para un conxunto de casos, mentes que outros teñen fenotipos máis normais ou anormalidades inconsistentes co perfil da síndrome de Down. O asunto complícase pola observación de que varias mulleres con polisomía do cromosoma X, incluíndo a tetrasomía X, tiveron fillos con síndrome de Down. Prognose
A prognose a longo prazo da tetrasomía X en xeral parece ser boa. Aínda que a esperanza de vida non está clara, a existencia de pacientes que foron diagnosticados aos cincuenta e tantos ou sesenta e tantos anos de idade e o seguimento a longo prazo de casos individuais mostran un envellecemento bo con boa saúde física. Algunhas mulleres viven de forma completamente independente, mentres que outras requiren un apoio máis persistente dos seus pais e coidadores, igual que ocorre noutras síndromes con discapacidade intelectual e gravidade comparable. Moitas poden traballar a tempo parcial ou a tempo completo; algunhas mulleres novas cursan a educación postsecundaria, principalmente de formación profesional. As raparigas e mulleres con tetrasomía X e bos resultados na súa vida son típicas de ambientes familiares que as apoian e elas teñen unha forte dedicación persoal para conseguir o éxito; segundo un procedemento "os nenos foron expostos a moitas actividades e experiencias variadas e son gabados polos seus puntos fortes, mentres que as súas limitacións e atrasos son minimizados". Os adolescentes deberían ser cribados para a insuficiencia ovárica, xa que pode ter que aplicarse a terapia de substitución hormonal para atenuar o risco de osteoporose. Epidemioloxía
Estímase que a tetrasomía X ocorre aproximadamente nun caso de cada 50. 000 femias nacidas, cunha prevalencia dun caso nun millón de persoas. Considerando o fenotipo variable, as organizacións de apoio da tetrasomía X e os investigadores pensan que probablemente hai máis casos que pasaron desapercibidos á atención médica. Isto é común en todas as aneuploidías dos cromosomas sexuais, que teñen taxas de diagnose moi baixas comparadas coa prevalencia na poboación xeral. En conxunto, a frecuencia dos trastornos de tetrasomía e pentasomía do cromosoma X é dun caso en 18. 000 a 1 en 100. 000 nacementos de machos vivos (como os 49, XXXXY), e son algo máis raros en femias (49, XXXX).
A tetrasomía X só ocorre en femias, xa que o cromosoma Y, do que carecen, é, na maioría dos casos, necesario para o desenvolvemento sexual masculino. Historia
A tetrasomía X foi rexistrada por primeira vez en 1961 en dúas mulleres discapacitadas intelectualmente internadas nunha institución. O final da década de 1950 e inicios da de 1960 foi un período de descubimento frecuente de novas aneuploidías dos cromosomas sexuais descoñecidas, co descubrimento do cariotipo 48, XXXX xunto co 45, X0, o 47, XXY, e a 47, XXX en 1959, o 48, XXYY en 1960, e o 47, XYY ese mesmo ano. A unha das dúas mulleres que primeiro se diagnosticaron de tetrasomía X fíxoselle un seguimento vinte e seis anos despois aos seus cincuenta e tantos anos, momento en que xa abandonara a institución e estaba vivindo semiindependentemente coa súa irmá; tiña boa saúde física, experimentara a menarquia e a menopausa ás idades normais (aos 14 e 50 anos), e non mostraba signos de declive cognitivo.
Gran parte da literatura médica para a tetrasomía X data das décadas de 1960 e 1970, unha era de especial interese e investigación sobre as aneuploidías dos cromosomas sexuais. Os primeiros informes eran de descubrimentos feitos frecuentemente durante cribados cromosómicos en institucións para persoas discapacitadas intelectualmente. Esta preferencia inicial para diagnosticar estas aneuploidías en mostras seleccionadas, como os residentes en institucións e persoas cumprindo condena en prisións, levaron a ter unha perspectiva nesgada sobre estas condicións que debuxou un retrato excesivamente negativo dos seus fenotipos e prognoses. Posteriores investigacións sobre estas aneuploidías por medio de mostras non seleccionadas, como os cribados de neonatos, permitiron que as principais condicións, como a síndrome XYY, síndrome de Klinefelter e trisomía X fosen redefinidas por fenotipos máis representativos; porén, as condicións máis raras como a tetrasomía X non se determinaban en ningún deses estudos, e, polo tanto, a literatura médica continúa describindo os casos que foron diagnosticados debido a problemas de desenvolvemento ou de comportamento. Aspectos dos primeiros estudos seguen sendo aceptados; unha proposta de 1969 de que cada cromosoma X supernumerario reduce o CI nunha media de 15 puntos aínda se usa como regra de ouro. As condicións de tetrasomía e pentasomía dos cromosomas sexuais recibiron pouca atención comparadas coas condicións máis comúns de trisomía. A investigación de condicións como a tetrasomía X foi obstaculizada polo nesgo das mostras, información non actualizada e falta de publicacións por riba do nivel de informe de casos concretos. Grupos dedicados ao apoio ao paciente e familia, como Unique e o Tetrasomy and Pentasomy X Support Group, empezaron a aparecer en liña xa na década de 2000. En 2004 estableceuse un rexistro de pacientes no Reino Unido, ante a preocupación de que se estivera facendo pouca investigación en profundidade sobre a tetrasomía X durante moitos anos.
A diagnose das aneuploidías dos cromosomas sexuais está incrementándose, así como a cantidade de apoios dispoñibles para as familias. A rareza e a variación da tetrasomía X limita a cantidade de apoios específicos de que se pode dispoñer, pero as principais organizacións dedicadas aos trastornos cromosómicos dan apoio aos que teñen a condición e teñen membros que a teñen ou están asociados cos que a teñen.