Hematopoese

A hematopoese (do grego αἷμα, "sangue" e ποιεῖν "facer"), tamén chamada hemopoese, hemocitopoese ou hematoxénese (as formas con i como hematopoiese etc. non se recomendan en galego) é a formación das células do sangue, é dicir, de eritrocitos, leucocitos e plaquetas. Todos os compoñentes celulares do sangue derivan de células nai hematopoéticas que se encontran na medula ósea, a cal é, por tanto, o lugar onde ten lugar normalmente a hematopoese no adulto. Nunha persoa sa adulta, prodúcense aproximadamente 1011–1012 novas células sanguíneas cada día para manter estables os niveis de células sanguíneas na circulación periférica. Células nai hematopoéticas
As células nai hematopoéticas (HSCs, polas súas siglas en inglés de hematopoietic stem cells) encóntranse na medula ósea e teñen a capacidade de dar lugar a todos os tipos de células sanguíneas maduras. As HSCs son células que se autorrenovan: cando proliferan, xa que polo menos algunhas das súas células fillas permanecen como HSCs, mentres que as outras se diferencian, de tal maneira que o conxunto de células nai non diminúe. Este fenómeno denomínase división asimétrica. As outras células fillas das HSCs (células proxenitoras mieloides e linfoides) entran nunha das varias vías alternativas de diferenciación que levan á produción dun ou máis tipos específicos de células sanguíneas, pero non poden autorrenovarse. O conxunto de células proxenitoras é heteroxéneo e pode dividirse en dous grandes grupos: HSC autorrenovables de longo prazo e HSC autorrenovables só transitoriamente, tamén chamadas de curto prazo. Este proceso que realizan é un dos principais procesos vitais do corpo.
As células sanguíneas divídense en tres grandes liñaxes, que se orixinan por tres grandes tipos de procesos hematopoéticos, chamados eritropoese, linfopoese e mielopoese. Estas tres liñaxes celulares son: Células eritroides, que son os glóbulos vermellos que transportan o oxíxeno. Delas, tanto os reticulocitos coma os eritrocitos son funcionais e son liberadas ao sangue. De feito, o reconto de reticulocitos úsase para estimar a formación de células da liña eritroide, a cal se chama eritropoese.
Linfocitos, que son as células esenciais para o funcionamento do sistema inmunitario adaptativo. Derivan de células proxenitoras linfoides comúns. A liñaxe linfoide está composta principalmente por células T e B, que forman parte dos glóbulos brancos do sangue. O seu proceso de formación denomínase linfopoese.
Mielocitos, que comprenden o resto dos glóbulos brancos e as células da liña plaquetaria, como son os granulocitos, megacariocitos e macrófagos, todos eles derivados de células proxenitoras mieloides comúns. Están implicados en diversas funcións relacionadas coa inmunidade innata, inmunidade adaptativa, e coagulación do sangue. O seu proceso de formación denomínase mielopoese. A granulopoese (ou granulocitopoese) é a hematopoese de granulocitos. A megacariocitopoese é a hematopoese dos megacariocitos. Localización
Nos embrións en desenvolvemento, a formación de sangue ocorre en agregados de células sanguíneas situados no saco vitelino, chamados illas sanguíneas (2ª semana embrionaria). A medida que progresa o desenvolvemento, a formación do sangue pasa a realizarse no bazo, fígado e ganglios linfáticos. Cando se desenvolve finalmente a medula ósea, esta pasa a asumir a tarefa de formar a maioría das células sanguíneas para todo o organismo. Porén, a maduración, activación e parte da proliferación de células linfoides ocorre en órganos linfoides secundarios (bazo, timo, e ganglios linfáticos). Nos nenos, a hematopoese ten lugar na medula dos ósos longos como o fémur ou a tibia. Nos adultos, ocorre principalmente nos ósos da pelve, cranio, vértebras, e esterno.
Hematopoese extramedular
Nalgúns casos, o fígado, timo, e bazo poden volver a reiniciar a súa función hematopoética durante a vida adulta, se é necesario ou por razóns patolóxicas (por exemplo mielofibrose). Isto denomínase hematopoese extramedular. Cando se produce pode causar que eses órganos crezan en tamaño significativamente. Durante o desenvolvemento fetal, como os ósos e a medula ósea, se desenvolven máis tarde, o fígado funciona como o principal órgano hematopoético, polo que o fígado se agranda durante o desenvolvemento.
Outros vertebrados
Nalgúns outros vertebrados, a hematopoese pode ocorrer onde haxa un estroma solto (pouco empaquetado) do tecido conectivo e unha produción lenta de sangue, en órganos como o intestino, bazo ou riles. Maduración
A medida que unha célula nai madura sofre cambios na súa expresión xénica que limitan os tipos de células en que pode converterse e que a achegan máis a un tipo celular específico. Estes cambios poden a miúdo ser rastreados monitorizando a presenza de proteínas da superficie celular. Cada cambio sucesivo move a célula máis preto do tipo celular final e limita a súa potencialidade de converterse noutro tipo de célula diferente.
Determinación
Hai dous puntos de vista para explicar a determinación. Para as células nai e outras células do sangue indiferenciadas da medula ósea, a determinación explícase xeralmente pola teoría do determinismo da hematopoese, na que factores estimulantes das colonias e outros factores do microambiente hematopoético determinan que as células sigan unha certa vía de diferenciación celular. Este é o modo clásico de describir a hematopoese. O outro punto de vista é a teoría estocástica, na que células sanguíneas indiferenciadas quedan determinadas para producir determinados tipos celulares de modo aleatorio. O microambiente hematopoético prevalece para que algunhas das células sobrevivan e algunhas entren en apoptose e morran. A medula ósea, ao regular este equilibrio entre os diferentes tipos celulares, pode alterar a cantidade de células diferentes que finalmente se producirán.
Factores de crecemento hematopoéticos
A produción de células sanguíneas vermellas e brancas está regulada con gran precisión nos humanos sans, e a produción de leucocitos increméntase rapidamente durante unha infección. A proliferación e autorrenovación destas células depende de factores de crecemento. Un dos protagonistas clave na autorrenovación e desenvolvemento de células hematopoéticas é o factor de célula nai (SCF). A ausencia deste factor é letal. Pero hai outros importantes factores de crecemento glicoproteicos, que regulan a proliferación e maduración, estes son por exemplo IL-2, 3, 6 e 7. Hai outros tres exemplos máis de factores que estimulan a produción de células nai comprometidas. Denomínanse factores estimulantes das colonias (CSFs) e inclúen o factor estimulante das colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), o factor estimulante das colonias de granulocitos (G-CSF) e o factor estimulante das colonias de macrófagos (M-CSF). Estes estimulan a formación de granulocitos e son activos sobre as células proxenitoras ou sobre as células finais.
A eritropoetina cómpre para que unha célula proxenitora mieloide se converta en eritrocito. A trombopoetina fai que as células proxenitoras mieloides se diferencien en megacariocitos (que son células formadoras de trombocitos ou plaquetas).
Exemplos de citocinas e das células sanguíneas ás que dan lugar son as que aparecen na imaxe da dereita.
Factores de transcrición na hematopoese
Os factores de crecemento inician vías de transdución de sinais, que levan á activación de factores de transcrición. O sinal que reciben as células non é de tipo dixital. Isto significa que as células poden distinguir no sinal o tempo, a cantidade e a frecuencia. Por exemplo, a expresión de longo prazo de PU. 1 ten como resultado dirixir a diferenciación da célula á liña mieloide, pero a indución de curto prazo da actividade PU. 1 leva á formación de eosinófilos inmaturos. Recentemente, informouse que factores de transcrición como o NF-κB poden ser regulados por microARNs (por exemplo, miR-125b) na hematopoese.
A primeira molécula clave que intervén na diferenciación de células nai hematopoéticas a proxenitores muiltipotentes (MPP) é o factor de transcrición proteína alfa que se une ao amplificador CCAAT (C/EBP alfa). As mutacións na C/EBP alfa están asociadas coa leucemia mieloide aguda. Despois, a vía divídese nunha liñaxe eritroide-megacariocítica ou linfoide e mieloide, que teñen un proxenitor común, chamado proxenitor multipotente sensibilizado a linfoide. Hai outros dous factores de transcrición principais: Pu. 1 para a liñaxe eritroide-megacariocito, e GATA-1, que fai que se forme unha célula proxenitora multipotente sensibilizada a linfoide (lymphoid-primed).
Outros factores son os da familia Ikaros, e Gfi1 ou IRF8. É importante tamén a intervención do mesmo factor varias veces na árbore da hematopoese. Por exemplo, a CEBP alfa no desenvolvemento de neutrófilos ou Pu. 1. no desenvolvemento de monocitos e células dendríticas. Outra característica importante é que o proceso non é unidireccional.
Un exemplo é o factor PAX5, que é importante no desenvolvemento das células B e está asociado con linfomas. Sorprendentemente, nos ratos knockout condicionais para pax5 as células B periféricas maduras poden desdiferenciarse a precursores da medula ósea de fases previas. Estes descubrimentos mostran que os factores de transcrición actúan como vixilantes do nivel de diferenciación e non só como iniciadores.
As mutacións nos factores de transcrición están estreitamente conectados a cancros sanguíneos, como a leucemia mieloide aguda ou leucemia linfoblástica aguda. Por exemplo Ikaros regula numerosos eventos biolóxicos. Os ratos que non teñen Ikaros carecen de células B, células asasinas naturais e células T. Ikaros ten seis dominios de dedo de cinc, catro son dominios de unión ao ADN conservados e dous son para a dimerización. Un descubrimento moi importante é que están implicados diferentes dedos de cinc na unión con distintos sitios no ADN e esta é a razón do efecto pleiotrópico de Ikaros e a súa diferente implicación no cancro, pero principalmente son mutacións asociadas con pacientes BCR-Abl e é un marcador que indica mal prognóstico.
O modelo baseado nas células mieloides
Durante a última década están acumulándose evidencias de que a maduración das HSCs segue un modelo baseado en mieloides en vez do modelo dicotómico "clásico". Neste último modelo, a HSC xera primeiro un proxenitor eritroide-mieloide común (CMEP) e un proxenitor linfoide común (CLP). O CLP produce células B e T. O modelo baseado no mieloide postula que as HSCs diverxen primeiro en CMEP e un proxenitor mielo-linfoide común (CMLP), que xera os proxenitores das células B e T por medio dun estado de proxenitor mieloide-T bipotencial e un proxenitor mieloide-B. A principal diferenza entre os modelos é que no modelo novo, todas as pólas das liñaxes eritroides, T e B reteñen o potencial de xerar células mieloides (mesmo despois da segregación das liñaxes de células T e B). O modelo propón a idea de que as células eritroides, T e B son tipos especializados dunha HSC mieloide prototípica. Poden verse máis detalles en Kawamoto et al. 2010.