Conotoxina

As conotoxinas son un tipo de péptidos neurotóxicos illados do veleno do gasterópodo mariño do xénero Conus (cono).
As conotoxinas son péptidos que constan de 10 a 30 residuos de aminoácidos, que se caracterizan por ter unha ou máis pontes disulfuro. As conotoxinas teñen unha variedade de mecanismos de acción, algúns dos cales non foron aínda determinados. Porén, parece que moitos destes péptidos modulan a actividade dos canles iónicas.
Nas últimas décadas as conotoxinas foron o obxecto de grande interese farmacolóxico. Hipervariabilidade
As conotoxinas son hipervariables mesmo dentro dentro da mesma especie. Os xenes que a codifican actúan endoxenamente, e así están menos conservados e teñen máis probabilidades de experimentar eventos de duplicación xénica e mutacións non sinónimas, que fan que desenvolvan novas funcións. Estes xenes sofren unha menor selección contra mutacións, e, por tanto, as mutacións permanecen no xenoma durante máis tempo, o que dá máis tempo para que xurdan novas funcións potencialmente beneficiosas. A variabilidade nos compoñentes das conotoxinas reduce a probabilidade de que as presas destes caracois mariños desenvolvan resistencia; deste xeito os Conus están baixo unha constante presión selectiva para manter o polimorfismo nestes xenes (ver hipótese da Raíña Vermella). Conexións dos disulfuros
Os distintos tipos de conotoxinas tamén se diferencian no número e patrón de pontes disulfuro. A rede de pontes disulfuro, xunto cos aminoácidos específicos que se encontran nos bucles entre as cisteínas, proporcionan a especificidade das conotoxinas. Tipos e actividades biolóxicas
Ata agora determináronse as actividades de cinco conotoxinas, que se denominan: α(alfa)-, δ(delta)-, κ(kappa)-, μ(mu)-, e ω(omega)-conotoxinas. Cada un dos cinco tipos de conotoxinas atacan unha diana diferente: A α-conotoxina inhibe os receptores de acetilcolina nicotínicos en nervios e músculos.
A δ-conotoxina inhibe a inactivación de canles de sodio reguladas por voltaxe.
A κ-conotoxina inhibe as canles de potasio.
A μ-conotoxina inhibe as canles de sodio reguladas por voltaxe nos músculos.
A ω-conotoxina inhibe as canles de calcio reguladas por voltaxe de tipo N. Como as canles de calcio reguladas por voltaxe de tipo N están relacionados coa alxesia (sensibilidadade á dor) no sistema nervioso, a ω-conotoxina ten un efecto analxésico: o efecto da ω-conotoxina M VII A é de 100 a 1000 veces maior que o da morfina. Por tanto, unha versión sintética da ω-conotoxina M VII A ten aplicacións como un fármaco analxésico chamado ziconotide (Prialt).
Alfa
As alfa-conotoxinas teñen dous tipos de disposicións das cisteínas, e son antagonistas dos receptores de acetilcolina nicotínicos.
Delta, kappa e omega
As familias omega, delta e kappa de conotoxinas teñen un armazón de knottina ou de nó de cistina inhibidor. O armazón knottina é un nó moi especial disulfuro-a través-disulfuro, no cal as pontes disulfuro III-VI cruzan o macrociclo formado por outras dúas pontes disulfuro (I-IV e II-V) e os segmentos da cadea proteica que os interconectan, onde I-VI indican os seis residuos de cisteína que empezan polo N-terminal. As disposicióins das cisteínas son as mesmas nas familias omega, delta e kappa, a pesar de que as omega-conotoxinas son bloqueadoras das canles de calcio, mentres que as delta-conotoxinas atrasan a activación das canles de sodio, e as conotoxinas kappa son bloqueadoras das canles de potasio.
Mu
As mu-conotoxinas teñen dous tipos de disposicións das sisteínas, pero non presentan o armazón knottina. As mu-conotoxinas teñen como diana as canles de sodio regulados por voltaxe específicos de músculo esquelético, e son sondas útiles para investigar as canles de sodio reguladas por voltaxe de tecidos excitables.
Os diferentes subtipos de canles de sodio reguladas por voltaxe encóntranse en diferentes tecidos de mamíferos, por exemplo no músculo e cerebro, e leváronse a cabo estudos para determinar a sensibilidade e especificidade das mu-conotoxinas ás diferentes isoformas.