Célula nai adulta

As células nai adultas (ou células troncais adultas) son células indiferenciadas, que se atopan no corpo despois do desenvolvemento, que se multiplican por división celular e diferencian para repoñer as células que morren e rexenerar tecidos danados. Poden encontrarse en animais e humanos adultos e xoves, a diferenza das células nai embrionarias, que só se atopan na etapa embrionaria.
O interese científico sobre as células nai adultas está centrado na súa capacidade de dividirse ou autorrenovarse indefinidamente, e xerar todos os tipos celulares pertencentes ao órgano no cal se orixinan, potencialmente rexenerando o órgano completo a partir de poucas células. A diferenza das células nai embrionarias, o uso de células nai adultas humanas en investigación e terapia non se considera que sexa controvertida, xa que derivan de mostras de tecidos adultos en lugar de embrións humanos deseñados para a investigación científica. Foron estudadas principalmente en humanos e organismos modelo como ratos e ratas. Estrutura
Propiedades definitorias
Unha célula nai posúe dúas propiedades: Autorenovación, que é a capacidade de realizar numerosos ciclos de división celular mentendo sempre o seu estado indiferenciado.
Multipotencia ou potencial multidiferenciativo, que é a capacidade de xerar proxenie de distintos tipos celulares, (por exemplo, células gliais e neuronas), o que se opón á unipotencia, que é o termo usado para as células que están restrinxidas a orixinar células dun só tipo. Porén, algúns investigadores non consideran que a multipotencia sexa esencial e cren que unha célula unipotente pero que se autorrenova é unha célula nai. Estas propiedades poden ser ilustradas con relativa facilidade in vitro, usando métodos como os ensaios clonoxénicos, nos que se caracteriza a proxenie dunha soa célula. Porén, sábese que as condicións do cultivo celular in vitro poden alterar o comportamento das células, polo que probar que unha determinada subpoboación de células posúe propiedades de célula nai in vivo é complicado e hai un considerable debate sobre se algunhas poboacións de células nai propostas nos adultos son efectivamente células nai. Propiedades
División celular
Para asegurarse a súa autorrenovación, as células nai experimentan dous tipos de división celular (ver o diagrama División e diferenciación de células nai). A división simétrica dá lugar a dúas células nai fillas idénticas, mentres que a división asimétrica produce unha célula nai e unha célula proxenitora cun potencial de autorrenovación limitado. As proxenitoras poden realizar varias roldas de división celulr antes de diferenciarse finalmente nunha célula madura. Crese que a distinción molecular entre divisións simétrica e asimétrica depende da segregación diferencial entre as células fillas de proteínas de membrana (como receptores) e as súas proteínas asociadas.
En condicións normais as células nai dos tecidos divídense lenta e infrecuentemente. Mostran signos de quiescencia ou de parada do crecemento reversible. O nicho onde se encontra a célula nai desempeña un importante papel en manter a quiescencia. Os nichos perturbados causan que a célula nai empece a dividirse activamente de novo para substituír as células perdidas ou danadas ata que o nicho se restaura. Nas células nai hematopoéticas as vías MAPK/ERK e PI3K/AKT/mTOR regulan esta transición. A capacidade de regular o ciclo celular en resposta a pistas externas axuda a impedir o esgotamento das células nai ou a perda gradual de células nai despois dunha alteración do equilibrio entre as células durmentes e estados activos. Algunhas divisións celulares infrecuentes tamén axudan a reducir o risco de adquirir mutacións no ADN que pasarían ás células fillas.
Plasticidade
Descubrimentos feitos en anos recentes indican que as células nai adultas poderían ter a capacidade de diferenciarse en tipos celulares de diferentes capas xerminais. Por exemplo, as células nai neurais do cerebro, que derivan do ectoderma, poden diferenciarse en células do ectoderma, mesoderma e endoderma. As células nai da medula ósea, que derivan do mesoderma, poden diferenciarse en células do fígado, pulmón, tracto gastrointestinal e pel, que derivan do endoderma e mesoderma. Este fenómeno denomínase como transdiferenciación ou plasticidade das células nai. Poden ser inducidas modificando o medio de crecemento cando as células nai se cultivan in vitro ou se transplantan a un órgano do corpo diferente do que foron illadas orixinalmente. Aínda non hai consenso entre os biólogos sobre a prevalencia e importancia fisiolóxica e terapéutica da plasticidade das células nai. Descubrimentos máis recentes suxiren que as células nai pluripotentes poden encontrarse no sangue ou en tecidos adultos en estado dormente. Estas células denomínanses "células nai similares ás do blastómero" ou BLSD (do inglés "Blastomere Like Stem Cells") e células nai "similares a embrionarias moi pequenas" ou VSEL (do inglés "very small embryonic like"), e presentan pluripotencia in vitro. Como as BLSCs e VSEL están presentes virtualmente en todos os tecidos adultos, incluíndo os pulmóns, cerebro, riles, músculos e páncreas a copurificación de células BLSC e VSEL con outras poboacións de células nai adultas pode explicar a aparente pluripotencia de poboacións de células nai adultas. Porén, estudos recentes indican que tanto as células VSEL humanas coma murinas carecen das características de célula nai e non son pluripotentes.
Envellecemento
A función das células nai queda diminuída coa idade e isto contribúe á deterioración progresiva da reparación e mantemento de tecidos. Unha causa probablemente importante do incremento desta disfunción das células nai é a acumulación dependente da idade de danos no ADN, tanto nas propias células nai coma nas células que forman o contorno das células nai. (Ver tamén teoría do envellecemento por danos no ADN. )
Porén, as células nai adultas poden ser revertidas artificialmente a un estado no que se comportan como células nai similares ás embrionarias (incluíndo os mecanismos de reparación do ADN asociados). Isto fíxose con ratos xa en 2006 con perspectivas futuras de talvez poder deter o envellecemento humano substancialmente. Tales células son un dos varios tipos de células nai inducidas. Función
Vías de sinalización
A investigación sobre as céllas nai adultas centrouse nos mecanismos moleculares xerais que controlan a súa autorrenovación e diferenciación Notch
A vía de Notch coñécese en bioloxía do desenvolvemento desde hai décadas. O seu papel no control da proliferación das células nai foi demostrado en varios tipos celulares, como as células nai hematopoéticas, neurais e mamarias.
Wnt
Estas vías de desenvolvemento están tamén moi implicadas na regulación de células nai.
TGFβ
A familia do TGFβ de citocinas regula o carácter de célula nai de células nai normais e células nai cancerosas. Tipos
Células nai hematopoiéticas
As células nai hematopoéticas son células nai que poden diferenciarse en células sanguíneas. Este proceso chámase hematopoese. As células nai hematopoéticas encóntranse na medula ósea e sangue do cordón umbilical.
Células nai mamarias
As células nai mamarias proporcionan a fonte de células nai necesarias para o crecemento da glándula mamaria durante a puberdade e xestación e desempeñan un importante papel na carcinoxénese da mama. As células nai mamarias foron illadas de tecidos humanos e de rato e de liñas de cultivo derivadas da glándula mamaria. Unha destas células pode dar lugar aos tipos celulares luminal e mioepitelial da glándula e teñen a capacidade de rexenerar un órgano completo en ratos.
Células nai intestinais
As células nai intestinais divídense continuamente ao longo da vida e usan un complexo programa xenético para prodcir as células que tapizan a superficie dos intestinos delgado e groso. As células nai intestinais encóntranse preto da base dos nichos de células nai chamados criptas de Lieberkühn. As céllas nai intestinais son probablemente a fonte da maioría dos cancros do intestino delgado e o colon.
Células nai mesenquimais
As células nai mesenquimais son de orixe estromática e poden diferenciarse en diversos tecidos. As céluals nai mesenquimais foron illadas da placenta, tecido adiposo, pulmóns, medula ósea, sangue, xelatina de Wharton do cordón umbilical, e dentes (nicho perivascular da polpa dental e ligamento periodontal). As células nai mesenquimais son interesantes para a terapía clínica debido á súa capacidade de diferenciarse, proporcionaren soporte trófico e modularen a resposta inmunitaria innata. Estas células teñen a capacidade de diferenciarse en varios tipos celulares como osteoblastos, condroblastos, adipocitos, células do neuroectoderma e hepatocitos. Os mediadores bioactivos que favorecen o crecemento das células locais son tamén segregdos por células nai hematopoéticas. Tamén se observaron efectos antiinflamatorios sobre o microambiente local, que promoven a curación de tecidos. A resposta inflamatoria pode ser modulada por células rexenerativas derivadas das adiposas ou ADRC (do inglés adipose-derived regenerative cells), incluíndo as células nai mesenquimais e linfocitos T regulatorios. As células nai mesenquimais alteran así o resultado da resposta inmmunitaria ao cambiar a secreción de citocinas de subconxuntos de células T e dendríticas. Isto ten como resultado un cambio desde un ambiente celular proinflamatorio a outro antiinflamatorio ou tolerante.
Células nai endoteliais
As células nai endoteliais son un dos tres tipos de células nai multipotentes que se encontran na medula ósea. Son un grupo raro e controvertido coa capacidade de diferenciarse en células endoteliais, as células que tapizan os vasos sanguíneos.
Células nai neurais
A existencia de células nai no cerebro adulto foi postulada despois do descubrimento de que o proceso de neuroxénese, o nacemento de novas neuronas, continúa durante a etapa adulta en ratas. Da presenza de células nai neurais no cerebro maduro de primates informouse en 1967. Desde entón demostrouse que se xeran neuronas en ratos adultos, aves canoras e primates, incluíndo humanos. Normalmente, a neuroxénese adulta está restrinxida a dúas áreas do cerebro: a zona subventricular, que recobre os ventrículos laterais e o xiro dentado da formación do hipocampo. Aínda que a xeración de novas neuronas no hipocampo está ben establecida, a presenza de verdadeiras células nai autorrenovantes foi discutida. En certas circunstancias, como despois de danos nun tecido en isquemia, a neuroxénese pode ser inducida noutras rexións do cerebro, como o neocórtex.
As células nai neurais cultívanse comunmente in vitro como o que se denominan neurosferas (agregados flotantes heteroxéneos, que conteñen unha gran proproción de células nai). Poden ser propagadas durante amplos períodos de tempo e diferenciadas en células neuronais ou gliais e, por tanto, compórtanse como céllas nai. Porén, algúns estudos recentes suxiren que este comportamento é inducido polas condicións de cultivo en células proxenitoras, que son a proxenie da división de células nai que normalmente sofren un número estritamente limitado de ciclos de replicación in vivo. Ademais, as células derivadas de neurosferas non se comportan como células nai cando son transplantadas ao cerebro.
As células nai neurais comparten moitas propiedades coas células nai hematopoéticas. Hai que salientar que cando se inxectan no sangue, as células derivdas de neurosferas diferéncianse en varios tipos de células do sistema inmunitario.
Células nai adultas olfactorias
As células nai adultas olfactorias recolléronse das células da mucosa olfactoria humana, que se encontran no reccubrimento das fosas nasais e están implicadas no sentido do olfacto. Se se lles proporciona o correcto ambiente químico, estas células teñen a mesma capacidade que as células nai embrionarias de desenvolverse en moitos tipos de células. As células nai olfactorias teñen potenciais aplicacións terapéuticas e, a diferenza das células nai neurais, poden recollerse con facilidade sen dano para o paciente. Isto significa que se poden obter doadamente en todos os individuos, incluíndo pacientes vellos que poderían ter maior necesidade de terapias con células nai.
Células nai da crista neural
Os folículos pilosos conteñen dous tipos de células nai, un dos cales parece representar un resto das células nai da crista neural embrionaria. As células similares atopáronse no tracto gastrointestinal, nervio ciático, tracto cardíaco de saída e ganglios espiñal e simpático. Estas células poden xerar neuronas, células de Schwann, miofibroblastos, condrocitos e melanocitos.
Células testiculares
Unhas células nai multipotentes que se consideron equivalentes a células nai embrionarias deriváronse de células proxenitoras espermatogoniais que se encontran nos testículos de ratos de laboratorio en Alemaña e os Estados Unidos, e, un ano despois, investigadores alemáns e do Reino Unido confirmaron a mesma capacidade usando células dos testículos humanos. As células nai extraídas coñécense como células nai de liña xerminal adultas. Importancia clínica
Os tratamentos con células nai adultas levan utilizándose desde hai moitos anos para tratar con éxito a leucemia e cancros relacionados co óso/sangue utilizando transplantes de medula ósea. O uso de células nai adultas en investigación e terapia non se considera controvertido, como o é o uso de célula nai embrionaria, porque a produción de células nai adultas non require a destrución dun embrión.
As primeiras aplicacións rexenerativas das células nai adultas centrábanse na administración intravenosa de células proxenitoras sanguíneas chamadas células nai hematopoéticas. As células nai hematopoéticas CD34+ foron aplicadas clinicamente para tratar varias doenzas como as lesións de medula espiñal, cirrose hepática e enfermidades vasculares periféricas. Atopouse que as células nai hematopoéticas CD34+ son relativamente máis numerosas en homes que en mulleres do grupo en idade reprodutora en casos de lesión de medula espiñal. Outras aplicacións comerciais iniciais estiveron centradas nas células nai mesenquimais. En ambas as liñas celulares a inxección directa ou colocalas no sitio onde se necesita unha reparación adoita ser o método de tratamento preferido, xa que a administración vascular sofre un "efecto de paso primeiro polos pulmóns", no que as células inxectadas quedan secuestradas nos pulmóns. Publicáronse informes de casos clínicos en aplicacións ortopédicas. Wakitani publicou unha pequena serie de casos de nove defectos en cinco xeonllos na que estaban implicados transplantes cirúrxicos de células nai mesenquimais cunha cobertura dos efectos condrais tratados. Centeno et al. informaron que existían evidencias de imaxes de resonancia magnética de forza de campo alta dun incremento da cartilaxe e do volume do menisco en pacientes clínicos individuais, así como un grande estudo de seguridade en 227 pacientes. Moitos outros tratamentos baseados en células nai realizáronse en diversas partes do mundo con moita controversia sobre eles, xa que algúns consideran que cómpre unha maior regulación, porque as clínicas tenden a esaxerar os éxitos e minimizar os riscos.
Terapias
O potencial terapéutico das células nai adultas é o foco de moitas investigacións científicas, debido a que se poden recoller do corpo da nai durante o parto. Igual que as células nai embrionarias, as células nai adultas teñen a capacidade de diferenciarse en máis dun tipo celular, pero, a diferenza das embrionarias, adoitan estar restrinxidas a certos tipos ou "liñaxes". A capacidade dunha célula nai diferenciada dunha liñaxe de producir células dunha liñaxe diferente denomínase transdiferenciación. Algúns tipos de células nai adultas teñen maior capacidade de transdiferenciación que outras e para moitas delas non hai probas de que dita transformación sexa posible. En consecuencia, as terapias con células nai adultas requiren unha fonte de células nai da liñaxe específica que se necesita, e a súa recollida ou cultivo ata a cantidade requirida é todo un reto. Ademais, sinais procedentes do ambiente inmediato (incluíndo o ríxida ou porosa que é a estrutura/matriz extracelular que as rodea) poden alterar ou aumentar a diferenciación das células nai.
Fontes
As células nai pluripotentes, é dicir, as células que poden dar lugar a calquera tipo celular fetal ou adulto, poden encontrarse en varios tecidos, como o sangue do cordón umbilical. Usando reprogramación xenética, deriváronse células nai pluripotentes equivalentes a células nai embrionarias de tecido cutáneo adulto humano. Outras células nai adultas son multipotentes, o que signiica que están restrinxidas a converterse nuns determinados tipos de células e denomínanse xeralmente polo seu tecido de orixe (tales como as células nai mesenquimais, células nai derivadas do tecido adiposo, células nai endoteliais, etc. ). Unha gran parte da investigación en células nai adultas está enfocada a investigar a súa capacidade para dividirse ou autorrenovarse indefinidamente e o seu potencial para a diferenciación. Nos ratos, as células nai pluripotentes poden xerarse directamente de cultivos de fibroblastos adultos. Investigación
Cancro
En anos recentes a aceptación do concepto de célula nai adulta incrementouse. Hai agora unha hipótese que di que as células nai adultas residen en moitos tecidos adultos e que estes reservorios únicos de células non só son responsables dos procesos reparativos e rexenerativos normais, senón tamén son considerados unha diana importante para os cambios xenéticos e epixenéticos, culminando en moitas condicións anormais, incluíndo o cancro. (Ver tamén célula nai cancerosa. )
Resistencia a multifármacos
As células nai adultas expresan transportadores da familia co casete de unión ao ATP que bomban activamente diversas moléculas orgánicas fóra da célula. Moitos fármacos son exportados fóra da célula por estes transportadores, o que lle dá á célula resistencia a multifármacos. Isto complica o deseño de fármacos, por exemplo as terapias que teñen como diana células nai neurais para o tratamento da depresión clínica.