Disxenesia gonadal XX

A disxenesia gonadal XX, tamén chamada disxenesia ovárica XX ou, nalgunhas presentacións, síndrome de Perrault, é un tipo de hipogonadismo feminino no cal os ovarios non funcionan e non poden inducir a puberdade nunha persoa que naceu femia cun cariotipo 46, XX. Os individuos con disxenesia gonadal XX teñen xenitais externos de aparencia normal así como estruturas müllerianas (por exemplo, colo uterino, vaxina, útero). Debido a teren ovarios mal formados moi pequenos ou on funcionais (ovarios subdesenvolvidos que quedan pequenos e cheos de tecido fibroso), o individuo ten niveis baixos de estróxenos (hipoestroxénicos) e altos de hormona estimulante dos folículos (FSH) e hormona luteinizante (LH), hormonas que ciclan no sistema reprodutor feminino. Como resultado, a diagnose a miúdo ocorre despois dun exame motivado polo atraso dos signos da puberdade ou de amenorrea. O tratamento xeralmente consiste nunha terapia de substitución de hormonas con estróxenos e proxesterona. Presentación
Signos e síntomas
Os individuos con disxenesia gonadal XX parecen ser femias fenotípicas con xenitais internos e externos normais, pero con gónadas fibrosas disxenésicas bilaterais, e estatura normal. A diagnose ocorre comunmente na adolescencia debido ao atraso da puberdade ou amenorrea. Algúns individuos poden ter certo desenvolvemento das mamas, amenorrea secundaria, ou folículos ováricos en vez dos ovarios hipoplásticos disxenésicos esperados nesta síndrome.
Rexistráronse casos con outras características asociadas coa perda de audición sensorineural (é dicir, síndrome de Perrault), anormalidades neurolóxicas, doenzas renais, síndromes de malformación (un cadro de defectos de nacemento), clitoromegalia, ou ataxia cerebelar.
Condicións relacionadas
Utilízase o termo "disxenesia gonadal pura" (DGP) para diferenciala da disxenesia gonadal relacionada coa síndrome de Turner. A síndrome de Turner ocorre debido á ausencia parcial ou completa dun dos cromosomas X, resultando nun cariotipo 45, X0 ou 45, X. Algunhas características asociadas son a estatura baixa, peito en escudo ancho, pescozo con pregamentos, insuficiencia ovárica prematura e anormalidades cardíacas e renais. As persoas con disxenesia gonadal XX xeralmente non teñen as características mencionadas, á parte da insuficiencia ovárica primaria.
Por outra parte, na DGP, o conxunto cromosómico é 46, XX ou 46, XY. Así, a disxenesia gonadal XX tamén se denomina DGP, 46 XX. En canto á disxenesia gonadal XY, coñécese como DGP, 46, XY ou síndrome de Swyer. Os pacientes con DGP teñen un conxunto normal de cromosomas pero poden ter alteracións xenéticas localizadas. A disxenesia gonadal XX está relacionada coa síndrome de Swyer, xa que ambas as condicións teñen o mesmo fenotipo e problemas clínicos; porén, na síndrome de Swyer o cariotipo é 46, XY. Recoméndase a gonadectomía en individuos con síndrome de Swyer debido ao risco de tumores malignos debidos ao mosaicismo no cromosoma Y.
A disxenesia gonadal foi tamén relacionada con outras síndromes como a síndrome de tumor-aniridia-Wilms (a síndrome WAGR). Como indica o seu nome, os individuos con esta síndrome teñen un tumor de Wilms (tipo de cancro renal), aniridia (ausencia parcial ou completa do iris), anormalidades xenitourinarias, así como un atraso no desenvolvemento. A disxenesia gonadal tamén se observa na síndrome de Denys-Drash (afecta os riles e xenitais) e síndrome de Malouf (afecta a corazón, xenitais e ósos). Patoxénese
A disxenesia gonadal XX pénsase que é causada principalmente por defectos xenéticos nas rutas do desenvolvemento dos ovarios, concretamente por herdanza autosómica recesiva, xa que se detectou unha historia familiar positiva ou consanguinidade. Porén, informouse de casos esporádicos. Investigacións en marcha identificaron algúns dos xenes implicados, listados máis abaixo, que a miúdo interveñen nas vías da diferenciación e formación gonadal, así como na migración das células xerminais. Receptor de FSH: o receptor da hormona estimulante dos folículos, que cómpre para o desenvolvemento gonadal, observouse que estaba alterado en casos familiares ou esporádicos.
BMP15: mutacións ligadas ao X no factor de crecemento expresado durante o desenvolvemento dos ovarios.
NOBOX: factor de transcrición implicado no desenvolvemento do ovocito.
FIGLA: factor de transcrición que intervén na activación de xenes relacionados co ovocito. PSMC3IP: proteína nuclear implicada na meiose, en casos de herdanza autosómica recesiva.
FOXL2: unha mutación neste xene pode causar a síndrome de blefarofimose, ptose, epicanto inverso (síndrome con defectos nas pálpebras e insuficiencia ovárica primaria).
Xenes eIFB (EIF2B2, EIF2B4 e EIF2B5): que interveñen na produción de proteínas, cuxas mutacións foron asociadas con leucodistrofia e insuficiencia ovárica primaria.
En casos de disxenesia gonadal XX con afectación da audición (síndrome de Perrault), están implicados os seguintes xenes: LARS2, HARS2: dous xenes da ARNt sintetase mitocondrial.
HSD17B4: envolvido na esteroidoxénese e metabolismo dos ácidos graxos.
TWNK, a helicase mitocondrial.
ERAL1, unha chaperona de ARNr mitocondrial.
CLPP, unha protease mitocondrial.
RMND1, unha proteína que intervén na tradución mitocondrial; asociada con efectos adicionais nos riles. Diagnose
Debido á incapacidade das gónadas fibrosas disxenésicas de producir hormonas sexuais (estróxenos e andróxenos), a maioría das características sexuais secundarias non se deesenvolven. Isto é especialmente certo para os cambios de orixe estroxénica como o desenvolvemento das glándulas mamarias, ensanchamento da pelve e cadeiras e períodos menstruais. Como as glándulas adrenais poden producir cantidades limitadas de andróxenos e non son afectadas por esta síndrome, a maioría destas persoas poden desenvolver pelo pubiano, aínda que escaso.
A diagnose xeralmente ocorre despois dunha avaliación debida a un atraso da puberdade. Os seguintes pasos que hai que dar son estudos de laboratorio, como os de niveis das hormonas FSH e LH. Outros estudos de laboratorio como a testosterona, deshidroepiandrosterona, hormona antimülleriana, gonadotropina coriónica humana, hormona estimulante da tiroide e prolactina forman parte dalgúns algoritmos para investigar a amenorrea primaria. A obtención de imaxes dos órganos afectados pode facerse por ultrasóns na zona pelviana ou imaxes de resonancia magnética, que revelarían a presenza de xenitais internos normais, como o útero, pero con gónadas fibrosas disxenésicas, que poden ser pequenas e non visualizasrse facilmente. Os test xenéticos utilizados son análises cromosómicas por medio de cariotipos para confirmar a presenza da parella de cromosomas XX, en vez de X0 ou XY que corresponderían a outras síndromes parecidas. Tratamento
O tratamento consiste nunha terapia de substitución hormonal que imita os niveis fisiolóxicos que serían proporcionados por ovarios funcionais. A indución da puberdade e menstruación depende dos estróxenos, que poden administrarse por vía oral ou transdérmica. Os estróxenos teñen tamén efectos protectores contra a osteopenia/osteoporose así como sobre a saúde cardiovascular e a atrofia uroxenital en fases posteriores da vida. A terapia con proxesterona engádese pasados 12 meses da de estróxeno ou despois de que empezou a menstruación, segundo o que se dea primeiro, o cal diminúe o risco de hiperplasia endometrial e o subseguinte cancro. Poden usarse tamén contraceptivos orais combinados.
En canto á fertilidade, pode facilitarse un embarazo por medio da doazón de óvulos e a fecundación in vitro, xa que os individuos con disxenesia gonadal XX non teñen ovarios produtivos pero si úteros funcionais que poden levar a termo unha xestación. Prognose
A prognose depende de se estes individuos teñen algunha comorbilidade ou se a disxenesia gonadal é unha parte dunha síndrome máis ampla. Por exemplo, se un individuo ten disxenesia gonadal como parte da síndrome WAGR, hai un efecto significativo na morbilidade (discapacidades intelectuais, enfermidade renal crónica, alteración da visión) e na mortalidae (tumor de Wilms). Sen outros estigmas somáticos, as complicacións da disxenesia gonadal poden ser efectos sobre sa fertilidade e outras comorbilidades xeralmente asociadas coa insuficiencia ovárica primaria. De xeito similar ao que ocorre en mulleres na menopausa, o estado estroxénico baixo pode levar a unha vaxinite atrófica, que está asociada coa irritación vaxinal, sequidade, dor durante o sexo, ou dor ao ouriñar. O estróxeno é tamén esencial para o crecemento e desenvolvemento dos ósos, de modo que os adolescentes con insuficiencia ovárica primaria poden ter unha densidade mineral ósea baixa. Os riscos de doenzas cardiovasculares afectan tanto a morbilidade coma a mortalidade; o estróxeno exerce un papel regulatorio no metabolismo de lípidos, función endotelial, resistencia á insulina e marcadores inflamatorios. A disfunción sexual e reprodutiva por unha insuficiencia ovárica primaria foi asociada cun aumento dos niveis de depresión, ansiedade, baixa autoestima e estrés psicolóxico. Historia
O primeiro caso descrito de disxenesia gonadal pura fíxose en 1960 nun paciente que se supoñía tiña síndrome de Turner pero sen os estigmas esperados. En 1951, Perrault, Klotz e Housset informaron da asociación da disxenesia gonadal e a xordeira en dúas irmás, e esta presentación chámase agora síndrome de Perrault.