Factor activador das plaquetas

O factor activador das plaquetas, abreviado polas súas siglas en inglés como PAF, PAF-acéter ou AGEPC (acetil-gliceril-eter-fosforilcolina), é un fosfolípido que é un potente activador e mediador de moitas funcións dos leucocitos, agregación e desgranulación das plaquetas, inflamación e anafilaxe. Tamén está implicado en cambios na permeabilidade vascular, a explosión oxidativa, quimiotaxe de leucocitos e o aumento do metabolismo do ácido araquidónico en fagocitos.
O PAF prodúcese en varios tipos de células, pero especialmente nas que están implicadas na defensa do hóspede, como as plaquetas, células endoteliais, neutrófilos, monocitos e macrófagos. Estas células producen continuamente o PAF, mais en baixas cantidades e a produción está controlada pola actividade de PAF acetilhidrolases. Prodúceno en maiores cantidades as células inflamatorias en respostra a estímulos específicos. Historia
Foi descuberto polo inmunólogo francés Jacques Benveniste na década de 1970. O PAF foi o primeiro fosfolípido coñecido que tiña funcións de mensaxeiro. Jacques Benveniste fixo signifitativas contribucións ao coñecemento das funcións e características do PAF e da súa importancia na resposta e mediación inflamatoria. Usando ratas e ratos como animais experimentais, Jacques Benveniste encontrou que o ionóforo A23187 (un ión transportador móbil que permite o paso de Mn2+, Ca2+ e Mg2+ e ten propiedades antibióticas contra bacterias e fungos) causaba a liberación do PAF. Estes desenvolvementos levaron ao descubrimento de que os macrófagos producen PAF e que estas células xogan unha importante función na agregación das plaquetas e a liberación das súas substancias inflamatorias e vasoactivas.
Posteriores estudos sobre o PAF dirixiunos Constantinos A. Demopoulos en 1979. Demopoulos atopou que o PAF xoga un papel crucial nas enfermidades cardíacas e ictus. Descubriu que a aterosclerose (endurecemento das paredes arteriais) pode atribuírse ao PAF e lípidos similares ao PAF e unha dieta con lípidos que teña propiedades antagonistas co PAF pode impedir o desenvolvemento de enfermidades cardíacas. Tamén determinou a estrutura química do composto. Evolución
A produción de PAF pode detectarse en protozoos, lévedos, plantas, bacterias e mamíferos. O exemplo máis antigo do uso do PAF con función reguladora atopouse en protozoos. Durante a evolución, as funcións do PAF na célula foron cambiando e ampliándose.
O PAF atopouse tamén en plantas, pero a súa función nelas aínda non foi determinada. Alteración da homeostase do calcio
A proteína antifúnxica PAF procedente do tamén fungo Penicillium chrysogenum mostra unha actividade inhibitoria do crecemento contra un ampla variedade de fungos filamentosos. As probas obtidas suxiren que a disrupción da sinalización por Ca2+/homeostase xoga un importante papel no mecanismo de actuación do PAF como inhibidor do crecemento.
O PAF tamén causa hiperpolarización da membrana plasmática e a activación de canles iónicas, seguido dun incremento das especies reactivas do oxíxeno na célula e a indución dun fenotipo de tpo apoptótico.
As evidencias acumuladas revelan que a diabetes é unha condición na cal a homeostase do Ca2+ celular está alterada. Atopáronse defectos na regulación do Ca2+ da célula en eritrocitos, músculo cardíaco, plaquetas, músculo esquelético, riles, aorta, adipocitos, fígado, osteoblastos, arterias, cristalino do ollo, nervios periféricos, sinaptosomas cerebrais, tecido da retina e células beta pancreáticas, o que confirma que este defecto no metabolismo do Ca2+ é unha patoloxía básica asociada co estado diabético.
Entre os defectos identificados na actividade mecánica do corazón de animais con diabetes tipo 1 está a alteración da sinalización por Ca2+ por cambios en procesos esenciais. Función
O PAF utilízase para transmitir sinais entre células veciñas e actúa de maneira similar a unha hormona, citocina ou outra molécula sinalizadora. O sistema de sinalización do PAF pode desencadear fervenzas inflamatorias e trombóticas, amplificando estas fervenzas cando actúa con outros mediadores, e funciona como mediador en interaccións moleculares e celulares (intercomunicación ou crosstalk) entre as vías da inflamación e a trombose. A sinalización por PAF non regulada pode causar a inflamación patolóxica como se observa na sepse, shock circulatorio e lesións traumáticas. A PAF pode utilizarse como molécula de sinalización local e viaxar só a curtas distancias ou pode circular por todo o corpo e actuar de modo endócrino.
O PAF inicia unha resposta inflamatoria en reaccións alérxicas. Isto demostrouse na pel humana e nas patas e pel de coellos e roedores de laboratorio. A resposta inflamatoria está potenciada polo uso de vasodilatadores, como a prostaglandina E1 (PGE1) e a PGE2 e inhibida polos vasoconstritores.
O PAF tamén induce a apoptose de maneira diferente e independente do receptor de PAF. A vía da apoptose pode ser inhibida por retroalimentación negativa pola PAF acetilhidrolase (PAF-AH), un encima que cataboliza o factor activador das plaquetas.
É un importante mediador da broncoconstrición.
Causa que as plaquetas se agreguen e os vasos sanguíneos se dilaten. Así, é importante no proceso de hemostase. A unha concentración de 10−12 mol/L, o PAF causa unha inflamación que pode ser mortal das vías respiratorias que induce síntomas similares aos da asma.
As toxinas como os fragmentos de bacterias destruídas inducen a síntese de PAF, o cal causa unha caída na presión arterial e unha redución no volume de sangue bombeado polo corazón, que orixina shock circulatorio e probablemente a morte. Estrutura
Identificátonse varias especies moleculares de PAF que varían na lonxitude da cadea lateral O-alquilo. O seu grupo alquilo está conectado por un enlace éter entre o carbono C1 e o C16 da cadea.
O grupo acilo no C2 é unha unidade acetato (en vez dun ácido graxo), cuxa curta lonxitude incrementa a solubilidade do PAF permitíndolle que funcione como mensaxeiro de sinais soluble.
O C3 ten un grupo de cabeza fosfocolina, igual que a habitual fosfatidilcolina.
Atopouse que o PAF non pode ser modificado sen que perda a súa actividade biolóxica. Así, mesmo pequenos cambios na estrutura do PAF poden eliminar a súa capacidade de sinalización. A resposta das plaquetas e da presión arterial dependen do análogo sn-2 propionil. Se o sn-1 é eliminado o PAF deixa de ter ningún tipo de actividade biolóxica. Finalmente, fixéronse experimentos na posición sn-3 do PAF eliminando grupos metilo secuencialmente. A medida que se lle retiraban canda vez máis grupos metilo, a actividade biolóxica ía diminuído ata desaparecer de vez. Bioquímica
Biosíntese
O PAF prodúceno basófilos estimulados e monocitos, neutrófilos polimorfonucleares, plaquetas, e células endoteliais principalmente por medio da remodelación de lípidos. A síntese de PAF pode iniciarse por diversos estímulos. Estes estímulos poden ser, por exemplo, a fagocitose realizada por macrófagos ou a captación de trombina por células endoteliais.
O PAF pode sintetizarse por dúas vías: a vía de novo e a da remodelación. A vía da remodelación é activada por axentes inflamatorios e pénsase que é fonte primaria de PAF baixo condicións patolóxicas. A vía de novo utilízase para manter os niveis de PAF durante a función celular normal.
A vía máis común é a da remodelación. O precursor da vía da remodelación é un fosfolípido, que é tipicamente a fosfatidilcolina (PC). O ácido graxo elimínase da posición sn-2 do esqueleto de tres carbonos do fosfolípido pola fosfolipase A2 (PLA2) para producir o intemediario liso-PC (LPC). Despois engádese un grupo acetilo pola LPC acetiltransferase (LPCAT) para producir o PAF.
Usando a vía de novo, o PAF prodúcese a partir de 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol (AAG). Os ácidos graxos están unidos á posición sn-1, e o 1-O-hexadecil é o mellor para a actividade do PAF. A fosfocolina engádese seguidamente ao sitio sn-3 do AAG xerando o PAF.
Regulación
A concentración de PAF está controlada pola síntese do composto e polas accións das PAF acetilhidrolases (PAF-AH). As PAF-AH son unha familia de encimas que teñen a capacidade de catabolizar e degradar o PAF e convertelo nun composto inactivo. Os encimas desta familia son a fosfolipase A2 asociada a lipoproteína, a PAF acetilhidrolase 2 citoplásmica e a PAF acetilhidrolase 1b.
Os catións son unha forma regular a produción do PAF. O calcio ten un importante papel na inhibición dos encimas que producen o PAF na vía biointética de novo.
A regulación do PAF aínda non se comprende completamente. Os encimas que están asociados coa produción do PAF están contralados por ións metálicos, compostos tiol, ácidos graxos, o pH, a compartimentalización e a fosforilación e desfosforilación. Estes controis sobre os encimas produtores do PAF crese que funcionan en conxunto, pero a vía completa e a explicación non se comprenden ben. Farmacoloxía
Inhibición
Os antagonistas do PAF é un tipo de ligando de receptor ou fármaco que non provoca unha resposta inflamatoria cando se une, senón que bloquea ou diminúe o efecto do PAF. Exemplos de antagonistas do PAF son: CV-3988 é un antagonista do PAF que bloquea os eventos de sinalización correlacionados coa expresión e unión do PAF ao receptor de PAF.
SM-12502 é un antagonista do PAF que é metabolizado no fígado polo encima CYP2A6.
A rupatadina é un antihistamínico e antagonista do PAF usado para tratar as alerxias.
Apafant
Lexipafant (Zacutex) para o tratamento da pancreatite.
Modipafant
Unha lista completa pode verse nesta publicación: PMID 9395010
Importancia clínica
Os niveis altos de PAF están asociados con diversas condicións médicas. Algunhas son:
•Reaccións alérxicas
•Ictus
•Sepse
•Infarto de miocardio
•Colite, inflamación do intestino groso
•Esclerose múltiple
Aínda que os efectos do PAF sobre a resposta inflamatoria e condicións cardiovasculares son ben coñecidos, o PAF aínda suscita moitas controversias e está sendo moi investigado. Nos últimos 15 anos, os artigos publicados sobre o PAF case se duplicaron desde aproximadmente 7500 en 1997 a 13000 en 2012.
Fármacos antiPAF
Os fármacos antiPAF son utilizados actualmente en seguimentos de rehabilitación cardíaca. Estes fármacos utilízanse para bloquear os receptores de anxiotensina II tipo 1 para diminuír o risco de fibrilación auricular en individuos con fibrilación paroxísmica. Tamén se usan para diminuír os efectos das alerxias.