Código de histonas

O código de histonas é unha hipótese que di que a transcrición da información xenética codificada no ADN está en parte regulada por modificacións químicas das proteínas histonas, principalmente nos seus extremos ou colas. Este código, xunto con modificacións similares como a metilación do ADN, forma parte do código epixenético. As histonas asócianse ao ADN para formar nucleosomas, e as cadeas de nucleosomas enróscanse formando as fibras de cromatina, que á súa vez orixinan os cromosomas durante a división celular. As histonas son proteínas globulares cun extremo N-terminal flexible, denominado cola, que sobresae do nucleosoma. Moitas das modificacións na cola das histonas correlaciónanse moi ben coa estrutura que adopta a cromatina e tanto a modificación das histonas coma a estrutura da cromatina correlaciónanse cos niveis de expresión xénica. O concepto básico da hipótese do código de histonas é que as modificacións das histonas serven para recrutar outras proteínas polo recoñecemento específico da histona modificada por medio de dominios proteicos especializados para eses propósitos, en lugar de simplemente estabilizar ou desestabilizar as interaccións entre as histona e o ADN. Estas proteínas que se recrutan actúan despois alterando a estrutura da cromatina activamente ou promovendo a transcrición. A hipótese
A hipótese di que as interaccións cromatina-ADN están guiadas por combinacións de modificacións nas histonas. Aínda que se acepta que modificacións (como metilación, acetilación, ADP-ribosilación, ubiquitinación, citrulinación, e fosforilación) das colas das histonas alteran a estrutura da cromatina, non se comprende completamente o mecanismo preciso polo cal estas alteracións das colas das histonas inflúen nas interaccións ADN-histonas. Porén, estudáronse en detalle algúns exemplos específicos. Por exemplo, a fosforilación dos residuos de serina 10 e 28 na histona H3 é un marcador para a condensación cromosómica. De xeito similar, a combinación da fosforilación do residuo 10 de serina e a acetilación do residuo 14 de lisina na histona H3 é o signo dunha activa transcrición.
Modificacións
Modificacións ben caracterizadas das histonas son: Metilación. Poden ser metilados residuos de lisina ou arxinina. As lisinas metiladas son as marcas mellor coñecidas do código de histonas, a que a metilación de lisina específicas se corresponde moi ben cos estados de expresión xenética. A metilación das lisinas H3K4 e H3K36 está correlacionado coa activación transcricional e a desmetilación de H3K4 está correlacionada co silenciamento da rexión xenómica afectada. A metilación das lisinas H3K9 e H3K27 está correlacionada coa represión transcricional. En particular, H3K9me3 está moi correlacionada coa heterocromatina constitutiva.
Acetilación por HAT (histona acetiltransferase) e desacetilación por HDAC (histona desacetilase). A acetilación tende a definir a "estrutura aberta" da cromatina, xa que as histonas acetiladas non poden empaquetarse xuntas tan ben coma as que están desacetiladas.
Fosforilación
Ubiquitinacion
Hai moitas máis modificacións posibles das histonas, e a utilización da espectrometría de masas aumentou moito recentemente o catálogo.
Un sumario moi básico do código das histonas para a expresión xénica dáse na táboa: H3K4me3 encóntrase en promotores en activa transcrición, especialmente xusto despois do sitio de inicio da transcrición.
H3K9me3 encóntrase en xenes reprimidos constitutivamente.
H3K27me encóntrase en xenes reprimidos facultativamente.
H3K36me3 encóntrase en xenes en activa transcrición.
H3K9ac encóntrase en promotores transcritos activamente.
H3K14ac encóntrase en promotores transcritos activamente. Complexidade do código de histonas
A diferenza deste modelo simplificado, calquera modelo real de código de histonas ten o potencial de ser enormemente complexo, xa que cada unha das catro histonas estándar pode ser modificada simultaneamente en moitos sitios diferentes e con distintos tipos de modificacións. Para dar unha idea desta complexidade, a histona H3 contén dezanove lisinas que poden ser metiladas; cada unha pode estar non metilada ou mono-, di- ou trimetilada. Se as modificacións son independentes, isto permite un potencial de 419 ou aproximadamente 2, 75•1011 de diferentes patróns de metilación nas lisinas, que é moi superior ao número máximo de moléculas de histonas nunha célula humana (6, 4Gb / ~150bp ~44 millóns de histonas se están apertadamente empaquetadas). E isto non inclúe a acetilación das lisinas (coñécese na H3 en nove residuos), a metilación da arxinina (coñécese na H3 en tres residuos) ou a fosforilación da treonina/serina/tirosina (coñécese na H3 en oito residuos), sen mencionar as modificacións doutras histonas.
Cada nucleosoma dunha célula pode, por tanto, ter un diferente conxunto de modificacións, o que formula a cuestión de se existen patróns comúns de modificacións das histonas. Un estudo recente de aproximadamente 40 modificacións de histonas en promotores de xenes humanos atopou unhas 4. 000 combinacións diferentes utilizadas, e unhas 3. 000 nun só promotor. Porén, descubríronse algúns patróns como un grupo de 17 modificacións de histonas que están presentes xuntas nuns 3. 000 xenes. Por tanto, os patróns de modificacións de histonas existen, mais son moi complicados, e actualmente temos unha comprensión bioquímica detallada da importancia dun número relativamente pequeno de ditas modificacións.
Os determinantes estruturais do recoñecemento das histonas polas moléculas "lectoras", "escritoras" e "borradoras" do código de histonas están sendo determinados por un crecente número de datos experimentais.