Invadopodio

Os invadopodios son protrusións ricas en actina da membrana plasmática que están asociadas coa matriz extracelular nas metástases invasivas do cancro. Son moi similares aos podosomas de células normais, pero os invadopodios encóntranse en células cancerosas invasivas e son importantes pola súa capacidade de facilitar a invasión da matriz extracelular, especialmente na extravasación de células cancerosas.
Os invadopodios obsérvanse xeralmente polos buratos que crean nas placas revestidas de fibronectina, coláxeno etc. da matriz extracelular, en combinación con inmunohistoquímica dirixida a proteínas que serven para localizar os invadopodios como a cortactina, actina, Tks5 etc. Os invadopodios poden utilizarse tamén como marcador para cuantificar a invasividade das liñas celulares cancerosas in vitro usando un ensaio de hidroxel de ácido hialurónico. Historia e controversia
A inicios da década de 1980 descubríronse unhas protrusións que sobresaían da membrana de células que foran transformadas polo virus do sarcoma de Rous e que estaban situadas nos sitios da adhesión célula-matriz extracelular. Foron denominadas podosomas, ou pés celulares, pero despois descubriuse que neses sitios ocorría unha degradación da matriz extracelular, e acuñouse o nome invadopodio para salientar a natureza invasiva destas protrusións. Desde entón, os investigadores veñen usando de forma intercambiable os dous termos, pero xeralmente acéptase que os podosomas son as estruturas implicadas en procesos biolóxicos normais (por exemplo, cando unha célula inmunitaria debe cruzar as barreiras dos tecidos ou na remodelación ósea) e os invadopodios son as estruturas similares que se encontran nas células cancerosas invasivas. Porén, segue habendo controversia sobre esta nomenclatura, pois algúns científicos consideran que ambos son diferentes dabondo como para consideralos estruturas distintas, mentres que outros argumentan que os invadopodios son simplemente podosomas desregulados e que as células cancerosas non "inventan" novos mecanismos. Debido a esta confusión e á gran semellanza entre as dúas estruturas, algúns empezaron a agrupar ambos baixo o termo colectivo de invadosomas. Estrutura e formación
Os invadopodios teñen un núcleo central de actina, que está rodeado por unha estrutura en anel enriquecida en proteínas que se unen á actina, moléculas de adhesión, integrinas e proteínas armazón. Os invadopodios son xeralmente máis longos que os podosomas, cunha anchura de 0, 5- 2, 0 μm e unha lonxitude de máis de 2 μm, e duran moito máis tempo que os podosomas. Os invadopodios tamén penetran profundamente na matriz extracelular, mentres que os podosomas se estenden xeralmente en dirección ao citoplasma e non causan moita degradación da matriz extracelular.
A formación dos invadopodios é un complexo proceso que implica múltiples vías de sinalización e pode describirse como un proceso con tres etapas: iniciación, estabilización e maduración. A iniciación dos invadopodios implica a formación dunha especie de xemas na membrana plasmática e iníciana factores de crecemento como o factor de crecemento epidérmico (EGF), o factor de crecemento transformante beta (TGFB) ou o factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF), que actúan a través da fosfoinosítido 3-quinase (PI3K) para activar as quinases da familia Src. Estas quinases teñen papeis clave na fomación dos invadopodios e cando se activan fosforilan múltiples proteínas implicadas na formación dos invadopodios, como Tks5, sinaptjanina-2 e a quinase Arg4 da familia Abl. A fosforilación destas proteínas leva ao recrutamento da proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich neural (N-Wasp) nos invadopodios, a cal require Arp2/3 para activar a polimerización da actina e así a elongación dos invadopodios.
Un paso clave durante a formación dos invadopodios é a estabilización dos invadopodios, que implica a interacción do dominio PX da Tks5 (unha proeína armazón) co fosfolípido PI(3, 4)P2 para ancorar o núcleo central dos invadopodios na membrana plasmática. A maduración dos invadopodios require a polimerización sostida de actina e hai varios reguladores da polimerización da actina que interveñen neste paso, como a cofilina, fascina, quinase Arg e mDia2. Os invadopodios considéranse maduros cando as metaloproteases de matriz (MMPs), concretamente as MMP2, 9 e 14, son recrutadas no invadopodio para ser liberadas na matriz extracelular. Papel na metástase do cancro
A metástase é a principal causa de mortalidade en pacientes de cancro; depende da capacidade das células cancerosas de degradar a matriz extracelular que as rodea e invadir outros tecidos. Os mecanismos deste proceso aínda non se comprenden completamente e debido ás propiedades invasivas dos invadopodios, están sendo investigados neste contexto. De feito, os invadopodios foron implicados en moitos cancros e na acción de células cancerosas. O aumento da invasividade das células cancerosas correlaciónase coa presenza de invadopodios e observouse que as células cancerosas proxéctanos no endotelio dos vasos sanguíneos durante a extravasación, un importante paso na metástase. Os invadopodios tamén se correlacionan cun mal prognóstico en pacientes de cancro de mama.
A Tks5, unha proteína específica dos invadopodios, foi implicada na invasividade do cancro. Detectouse un aumento dos niveis de Tks5 no cancro de próstata e a sobreexpresión de Tks5 era suficiente para inducir a formación de invadopodios e a degradación da matriz extracelular de maneira dependente da quinase Src. O incremento da expresión de Tks5 correlaciónase cun mal prognóstico en gliomas. Nun modelo de ratos de adenocarcinoma pulmonar, os tumores invasivos presentan un aumento da expresión dunha isoforma longa de tks5, mentres que os tumores non metastáticos tiñan unha isoforma curta. Tamén se viu que a sobreexpresión da isoforma longa de tks5 era suficiente para causar que tumores non metastáticos se convertan en invasivos. Importancia terapéutica
Debido á natureza invasiva dos invadopodios das células cancerosas, as investigacións sobre eles enfocáronse a tratar os invadopodios como unha diana terapéutica potencial para inhibir a metástase. Nun sistema modelo de polo, inhibir a formación de invadopodios tomando como diana a quinase Src co fármaco Saracatanib producía unha diminucíon da incidencia dos invadopodios e unha redución da extravasación de células de cancro. En ratos, a inhibición directa da formación de invadopodios, por medio de interferencia de ARN contra tks4 ou tks5, reducía significativamente a extravasación cancerosa. Un cribado para fármacos activadores e inhibidores dos invadopodios revelou que Cdc5 pode ser unha diana para inhibir a formación de invadopodios e tamén que, paradoxalmente, o paclitaxel, un fármaco usado comunmente para tratar o cancro, induce a formación de invadopodios. Estes resultados mostran a potencialidade dos invadopodios como dianas terapéuticas e a investigación neste campo continúa.