Eicosanoide

En bioquímica os eicosanoides (o termo máis usado) ou icosanoides (a IUPAC prefire este último actualmente) son lípidos con función sinalizadora ou mediadora orixinados pola oxidación de ácidos graxos esenciais de 20 carbonos do tipo omega-3 e omega-6.
Funcionan en vertebrados e invertebrados exercendo un complexo control sobre diversos sistemas corporais, principalmente na inflamación ou inmunidade, e como mensaxeiros no sistema nervioso central. As redes de control que dependen dos eicosanoides están entre as máis complexas do corpo humano.
Os eicosanoides ω-6 son xeralmente proinflamatorios; e os ω-3 teñen unha actividade proinflamatoria moito menor. As cantidades e o equilibrio entre estes lípidos na dieta dunha persoa afectan ás funcións que os eicosanoides controlan no corpo, con efectos sobre as enfermidades cardiovasculares, os triglicéridos, presión sanguínea e artrite. Fármacos antiinflamatorios como a aspirina e outros antiinflamatorios non esteroideos (AINEs) actúan reducindo a síntese de eicosanoides.
Existen catro grandes familias principais de eicosanoides: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. Os tres primeiros pertencen ao grupo dos prostanoides. Outras familias menores de tipo eicosanoide, chamadas eicosanoides non clásicos ou novos son as lipoxinas e eoxinas, entre outros. As familias divídense en dúas ou tres series separadas, que derivan dun ácido graxo esencial ω-3 ou ω-6. As diferentes actividades destas series explican en gran medida os efectos sobre a saúde das graxas ω-3 e ω-6. Nomenclatura
"Eicosanoide" (do grego eicosa-, que significa "vinte") é o termo colectivo utilizado para designar a todos os derivados osixenados de tres diferentes ácidos graxos esenciais de 20 carbonos (para unha discusión sobre o significado de "ácido graxo esencial" véxase dita páxina). Eses tres ácidos graxos son: Ácido eicosapentaenoico (EPA), un ácido graxo ω-3 con 5 dobres enlaces;
Ácido araquidónico (AA), un ácido graxo ω-6, con 4 dobres enlaces;
Ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA), un ω-6, con 3 dobres enlaces.
O uso actual máis común limita o termo eicosanoides aos leucotrienos (LT) e os tres tipos de prostanoides (prostaglandinas ou PG, prostaciclinas ou PGI, e tromboxanos ou TX). Estes son os denominados "eicosanoides clásicos" e esta é a definición de eicosanoide que se utilizará neste artigo. Porén, existen outras varias clases de compostos que tecnicamente poden tamén denominarse eicosanoides, e que se denominan "eicosanoides non clásicos", entre os cales están: hepoxilinas, resolvinas, isofuranos, isoprostanos, lipoxinas, epi-lipoxinas, ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs) e endocannabinoides.
Na táboa resúmense os principais eicosanoides "clásicos" e "non clásicos". Cada eicosanoide desígnase por unha abreviación de 4 caracteres, que se compón de: A súa abreviatura de dúas letras (indicada arriba), por exemplo, tromboxano TX Unha terceira letra; os eicosanoides con diferentes terceiras letras teñen os dobres enlaces e os grupos químicos situados en diferentes posicións do seu esqueleto. As letras indican xeralmente a orde en que foron descritos na literatura científica. Pode verse un diagrama para as PG [A–H] nesta referencia.
Un subíndice, que indica o número de dobres enlaces que teñen.
Exemplos:
Os prostanoides derivados do ácido eicosapentaenoico teñen tres dobres enlaces (por exemplo, PGG3, PGH3, PGI3, TXA3) e os leucotrienos teñen cinco (LTB5).
Os prostanoides derivados do ácido araquidónico teñen dous dobres enlaces (por exemplo, PGG2, PGH2, PGI2, TXA2) e os leucotrienos teñen catro (LTB4).
Ademais, a estereoquímica pode diferir e indícase con letras gregas, por exemplo, PGF2α. Tamén pode aparecer a/b. A PGF2a/b indica a orientación dos hidroxilos (-OH) en comparación co anel: a
os hidroxilos están orientados cara ao mesmo lado, e b
cara a lados opostos. Biosíntese
A osixenación que orixina os eicosanoides está catalizada por dúas familias de encimas: Ciclooxixenases, ou COX, que xeran os prostanoides.
Lipoxixenases, ou LOX, con varias formas. A 5-lipoxixenase (5-LO) xera os leucotrienos.
Os eicosanoides non se almacenan nas células, senón que son sintetizados a medida que son necesarios.
Derivan de ácidos graxos que forman parte da membrana plasmática e envoltura nuclear.
A biosíntese dos eicosanoides empeza cando a célula é activada por un trauma mecánico, citocinas, factores de crecemento ou outros estímulos. (O estímulo mesmo pode ser un eicosanoide procedente dunha célula veciña; as vías de estimulación son complexas). Isto desencadea a liberación dunha fosfolipase na membrana celular. A fosfolipase viaxa desde alí ata a membrana nuclear. Alí, a fosfolipase cataliza a hidrólise de ésteres de fosfolípidos (pola fosfolipase A2) ou de diacilglicéridos (pola fosfolipase C). Isto libera un ácido graxo esencial de 20 carbonos. Esta hidrólise parece ser a reacción limitante da síntese dos eicosanoides.
Os ácidos graxos poden liberarse por algunha das varias fosfolipases que existen. Delas, a fosfolipase A2 citosólica tipo IV (cPLA2) é a principal, xa que as células que carecen de cPLA2 xeralmente non poden sintetizar eicosanoides. A fosfolipase
cPLA2 é específica de fosfolípidos que conteñen ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico ou GPLA na posición SN2.
A cPLA2 pode tamén liberar o lisofosfolípido que orixina o factor activador das plaquetas.
Peroxidación e especies reactivas do osíxeno
Despois, o ácido graxo libre osixénase seguindo varias posibles vías, que se indican no esquema. As rutas seguidas (por medio da lipoxixenase ou da COX) engaden osíxeno molecular (O2). Aínda que o ácido graxo é simétrico, os eicosanoides resultantes teñen quiralidade; e a oxidación ten lugar con grande estereoespecificidade.
A oxidación dos lípidos é perigosa para as células, especialmente cando ocorre preto do núcleo. Existen elaborados mecanismos que preveñen as oxidacións indesexadas. A COX, e as lipoxixenases e fosfolipases están estreitamente controladas; e hai polo menos oito proteínas que se activan para coordinar a xeración de leucotrienos. Varias delas existen en múltiples isoformas.
A oxidación pola COX ou pola lipoxixenase libera especies reactivas do osíxeno e os produtos iniciais na xeración de eicosanoides son peróxidos moi reactivos. O LTA4 pode formar adutos co ADN tisular. Outras reaccións das lipoxixenases xeran danos celulares; en modelos de ratos está implicada a 15-lipoxixenase na patoxénese da aterosclerose.
A oxidación na xeración dos eicosanoides está compartimentalizada, o que limita os danos causados polos peróxidos. Os encimas que biosintetizan os eicosanoides (por exemplo, glutatión-S-transferases, epóxido hidrolases e proteínas transportadoras) pertencen a familias que teñen funcións moi relacionadas coa detoxificación celular. Isto suxire que a sinalización por eicosanoides puido evolucionar a partir da detoxificación das especies reactivas do osíxeno.
A célula debe obter algún beneficio ao xerar hidroperóxidos lipídicos preto do núcleo. As prostaglandinas e tromboxanos poden mediar ou regular a transcrición alí;
O LTB4 é un ligando para o receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPAR-alfa).
A ruta dos prostanoides
A ciclooxixenase (COX) cataliza a conversión dos ácidos graxos esenciais libres en prostanoides (prostaglandinas, prostaciclina, tromboxanos) nun proceso en dous pasos.
Primeiro, engádense dúas moléculas de O2 en forma de enlaces peróxido, e fórmase un anel de 5 átomos de carbono no medio da molécula. Isto forma un intermediato inestable de curta vida, a prostaglandina G (PGG).
Despois, un dos enlaces peróxido elimina un só osíxeno, formando a PGH.
As tres clases de prostanoides vanse orixinar a partir da PGH.
Todos teñen o característico anel no centro da molécula, pero difiren nas súas estruturas.
Os compostos de PGH (precursores de todos os demais) teñen o anel de 5 carbonos, no que hai unha ponte de dous osíxenos (un peróxido). Como se mostra no exemplo da figura anterior das Estruturas dalgúns eicosanoides, as prostaglandinas derivadas conteñen un só anel insaturado de 5 carbonos.
Nas prostaciclinas, este anel está unido a outro anel con osíxeno. Nos tromboxanos o anel faise de 6 membros e cun osíxeno. Os leucotrienos non teñen anel.
Varios fármacos reducen a inflamación bloqueando a síntese de prostanoides, como a aspirina.
A ruta dos leucotrienos
Véxase Leucotrieno#Biosíntese.
O encima 5-lipoxixenase (5-LO) utiliza a proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) para converter o ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que se reduce espontaneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). O encima leucotrieno A sintase actúa sobre o 5-HPETE converténdoo en leucotrieno A4 (LTA4), o cal pode ser convertido en LTB4 polo encima leucotrieno A4 epóxido hidrolase. Os eosinófilos, mastocitos, e macrófagos alveolares utilizan o encima leucotrieno C4 sintase para conxugar o glutatión con LTA4 formando LTC4, o cal será transportado fóra da célula, onde se lle elimina un residuo de ácido glutámico, dando lugar ao LTD4. O leucotrieno LTD4 é despois escindido por dipeptidases para formar LTE4. Os leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4 conteñen todos cisteína e denomínanse cisteinil leucotrienos. Funcións e farmacoloxía
Os eicosanoides exercen un complexo control sobre varios procesos do noso corpo, como a inflamación ou a inmunidade, e como mensaxeiros no sistema nervioso central. Nos humanos os eicosanoides funcionan como hormonas locais (ver autacoides) que son liberadas pola maioría das células, actúan sobre a mesma célula que os produciu ou sobre células veciñas (por tanto, son mediadores autócrinos e parácrinos), e despois son rapidamente inactivados.
Os eicosanoides teñen unha curta vida media, de só segundos ou poucos minutos. Os antioxidantes da dieta inhiben a xeración dalgúns eicosanoides inflamatorios, por exemplo, o trans-resveratrol inhibe a tromboxanos e a algúns leucotrienos. A maioría dos receptores de eicosanoides son membros da superfamilia do receptor acoplado á proteína G.
As series ω-3 e ω-6
A redución dos eicosanoides derivados do ácido araquidónico e a diminución da actividade dos produtos alternativos xerados a partir de ácidos graxos ω-3 serve de fundamento para explicar algúns dos efectos beneficiosos do aumento do consumo de ω-3. (K. Fritsche, Fatty Acids as Modulators of the Immune Response).
O ácido araquidónico (AA; 20: 4 ω-6) sitúase ao inicio da cascada do ácido araquidónico, formada por máis de 20 vías de sinalización mediadas polos eicosanoides, que controlan un amplo conxunto de funcións celulares, especialmente as que regulan a inflamación, inmunidade e o sistema nervioso central.
Na resposta inflamatoria outros dous grupos de ácidos graxos esenciais inician cascadas de reaccións que son paralelas e compiten coa cascada do ácido araquidónico. O ácido eicosapentaenoico ou EPA (20: 5 ω-3) dá lugar á cascada competidora máis importante. O ácido dihomo-gamma-linolénico ou DGLA (20: 3 ω-6) dá lugar a outra cascada menos importante. Estas dúas cascadas paralelas suavizan os efectos inflamatorios do ácido araquidónico e os seus produtos. Unha inxestión escasa na dieta destes ácidos graxos esenciais menos inflamatorios, especialmente os ω-3, está asociada con varias enfermidades relacionadas coa inflamación, e talvez con algunhas enfermidades mentais.
Segundo os National Institutes of Health dos Estados Unidos e a National Library of Medicine hai evidencia de nivel "A" de que un incremento na inxestión na dieta de ácidos graxos ω-3 mellora os resultados da hipertrigliceridemia, a prevención de enfermidades cardiovasculares secundarias e a hipertensión. Hai evidencias de nivel "B" (evidencia científica boa) de que un incremento na dieta de ácidos graxos ω-3 é boa para a prevención primaria das enfermidades vasculares, artrite reumatoide e na protección contra a toxicidade da ciclosporina utilizada en pacientes aos que se lles realizou un transplante de órganos.
Tamén sinalan que hai evidencias preliminares que indican que os ω-3 da dieta poden mellorar os síntomas de varios trastornos psiquiátricos.
Ademais da influencia sobre os eicosanoides, as graxas da dieta poliinsaturadas modulan a resposta inmunitaria por medio doutros tres mecanismos moleculares:
(a) alteran a composición e función das membranas celulares, incluíndo a composición das balsas lipídicas;
(b) cambian a biosíntese de citocinas e (c) activan directamente a transcrición de xenes. Deles a acción dos eicosanoides é a mellor estudada.
Mecanismos de acción dos ω-3
Os eicosanoides formados a partir de ácido araquidónico xeralmente promoven a inflamación. Os que se forman a partir do ácido eicospentaenoico e do ácido gamma-linolénico ou GLA (vía ácido dihomo-gamma-linolénico ou DGLA) teñen xeralmente efectos menos inflamatorios, ou son inactivos, ou mesmo antiinflamatorios.
A figura mostra as rutas de síntese dos ω-3 e -6, xunto cos principais eicosanoides formados a partir do ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico e ácido dihomo-gamma-linolénico.
Os ω-3 e ácido gamma-linolénico son responsables dos efectos inflamatorios dos eicosanoides procedentes do ácido araquidónico de tres xeitos, ao longo das rutas dos eicosanoides: Desprazamento— Os ω-3 da dieta fan descender as concentracións tisulares de ácido araquidónico, polo que haberá menos cantidade para formar os eicosanoides ω-6.
Inhibición competitiva— O ácido dihomo-gamma-linolénico e o ácido eicospentaenoico compiten co ácido araquidónico por acceder aos encimas ciclooxixenase e lipoxixenase. Deste modo a presenza de ácido dihomo-gamma-linolénico e ácido eicosapentaenoico nos tecidos diminúe a produción de eicosanoides do ácido araquidónico.
Oposición— Algúns eicosanoides derivados do ácido dihomo-gamma-linolénico e ácido eicosapentaenoico contrarrestan os produtos correspondentes derivados do ácido araquidónico.
Complexidade metabólica
As vías de sinalización dos eicosanoides son complexas, polo que é difícil caracterizar a acción dun eicosanoide en particular. Por exemplo, a PGE2 únese a catro receptores, nomeados EP1–4. Cada un é codificado por un xene individual, e algúns existen en varias formas (isoformas). Cada receptor EP á súa vez asóciase cunha proteína G. O receptor EP2, EP4 e unha das isofromas do EP3 tenden a asiociarse cunha variedade Gs. O facelo aumenta o AMP cíclico con efectos antiinflamatorios. O receptor EP1 e outra isoforma do EP3 únense á proteína Gq, incrementando o calcio intracelular, o que é proinflamatorio. Finalmente, outra isoforma do receptor EP3 únese á proteína Gi, diminuíndo o AMPc e ao mesmo tempo incrementando o calcio intracelular. Moitas células do sistema inmune expresan múltiples receptores que se unen a estes sistemas aparentemente opostos.
Pénsase que a PGE3 derivada do ácido eicosapentaenoico ten un efecto algo distinto neste sistema, pero non se coñecen ben as súas características.
Papel na inflamación
Desde a antigüidade recoñecíase que os signos principais da inflamación eran: calor, dor, inchamento e rubor. Os eicosanoides están implicados en cada un destes signos.
Por exemplo, o rubor ou eritema da zona inflamada que aparece cando nos pica un insecto, débese á acción rápida vasoconstritora do TXA2 que se libera inmediatamente despois da picada. A zona pode momentaneamente quedar máis pálida, pero pouco despois o TXA2 media a liberación de vasodilatadores como PGE2 e LTB4. Os vasos sanguíneos dilatados aumentan o fluxo sanguíneo e a zona ponse máis colorada.
O edema ou inchamento débese a que o LTB4 fai que os vasos sanguíneos sexan máis permeables. O plasma fíltrase desde os vasos e acumúlase no tecido conectivo circundante, provocando que inche. No proceso tamén se liberan citocinas proinflamatorias.
A hiperalxesia ou incremento da dor débese ao incremento da actividade do encima COX-2. Isto eleva os niveis de PGE2, sensibilizando as neuronas da dor.
A febre e aumento de calor na zona afectada débese a que a PGE2 é tamén un potente axente pirético. A aspirina e outras drogas similares (antiinflamatorios non estereoideos ou AINEs) bloquean as rutas da COX e deteñen a síntese de prostanoides, limitando a febre ou a calor de inflamacións localizadas.
Acción dos prostanoides
Os prostanoides median os síntomas locais da inflamación: vasoconstrición ou vasodilatación, coagulación, dor e febre. A inhibición da ciclooxixenase, especificamente a isoforma inducible COX-2, é o modo de acción característico das AINEs (antiinflamatorios non esteroideos), como a aspirina. A COX-2 é responsable da dor e inflamación, e a COX-1 é responsable das accións de coagulación plaquetarias.
Os prostanoides activan os membros do PPARγ da familia esteroidea/tiroide dos receptores de hormona nucleares, influíndo directamente na transcrición de xenes.
Acción dos leucotrienos
Os leucotrienos xogan un importante papel na inflamación. O LTC4 exerce un papel neuroendocrino na secreción da hormona luteinizante. O LTB4 causa a adhesión e quimiotaxe dos leucocitos e estimula a agregación, liberación de encimas, e xeración de superóxidos nos neutrófilos. O bloqueo dos receptores de leucotrienos pode xogar un papel no tratamento de enfermidades inflamatorias como a asma (por fármacos como montelukast e zafirlukast), a psoríase, e a artrite reumatoide.
A substancia da anafilaxe de reacción lenta comprende os cisteinil leucotrienos. Estes teñen unha clara intervención en condicións fisiopatolóxicas como a asma, rinite alérxica (febre do feo) e outras alerxias nasais, e foron implicados na aterosclerose e enfermidades gastrointestinais inflamatorias. Son potentes broncoconstritores, incrementan a permeabilidade vascular nas vénulas poscapilares, e estimulan a secreción de mucus. Libéranse no tecido pulmonar de suxeitos asmáticos expostos a alérxenos específicos e desempeñan un papel patofisiolóxico nas reaccións da hipersensibilidade inmediata. Xunto coa PGD, funcionan no tráfico de células efectoras, presentación dos antíxenos, activación das células inmunitarias, deposición da matriz ósea polos osteocitos, e a fibrose. Historia
En 1930, o xinecólogo Raphael Kurzrok e o farmacéutico Charles Leib caracterizaron a prostaglandina como un compoñente do seme.
Entre 1929 e 1932, G. O. Burr e M. M. Burr mostraron que a restrición das graxas na dieta animal orixinaba unha enfermidade por deficiencia, que lles levou a describir os ácidos graxos esenciais.
En 1935, von Euler identificou as prostaglandinas.
En 1964, Bergström e Samuelsson asociaron estas observacións coa síntese dos eicosanoides "clásicos", que afirmaron que derivaban do ácido araquidónico, que fora antes considerado un ácido graxo esencial.
En 1971, Vane mostrou que a aspirina e outros fármacos similares inhibían a síntese de prostaglandinas. Von Euler recibiu o premio Nobel de Medicina de 1970, que tamén lles foi outorgado a Samuelsson, Vane, e Bergström en 1982.
E. J. Corey recibiu o premio Nobel de Química en 1990 en boa medida debido aos seus traballos sobre a síntese de prostaglandinas.