Isomería conformacional

En química, a isomería conformacional é unha forma de estereoisomería na cal os isómeros poden interconverterse só por rotacións sobre enlaces formalmente simples (obsérvese a figura sobre rotación no enlace simple). Aínda que dúas disposicións calquera dos átomos dunha molécula que se dferencian pola rotación arredor de enlaces simples poden denominarse conformacións diferentes, son as conformacións que corresponden ao mínimo local na superficie de enerxía as que se chaman especificamente isómeros conformacionais ou confórmeros. As conformacións que corresponden ao máximo local na superficie de enerxía son os estados de transición entre os isómeros conformacionais de mínimo local. As rotacións arredor de enlaces simples implican superar a barreira de enerxía para interconverter un confórmero no outro. Se a barreira de enerxía é baixa, hai rotación libre e unha mostra do composto consiste nunha mestura que se equilibra rapidamente de múltiples confórmeros; se a barreira de enerxía é suficientemente alta entón hai unha rotación restrinxida, unha molécula pode existir durante un período de tempo relativamente longo como isómero rotacional estable ou rotámero (un isómero que se orixina pola rotación restrinxida dun enlace simple). Cando a escala de tempo para a interconversión é longa dabondo para o illamento de rotámeros individuais (usualmente definida arbitrariamente como vida media de interconversión de 1000 segundos ou máis), os isóomeros denomínanse atropisómeros. A inversión do anel (ring flip) de ciclohexanos constitúe outra forma común de isomería conformacional.
Os isómeros conformacionais son, pois, distitnos doutras clases de estereoisómeros (é dicir, isómeros configuracionais), onde a interconversión implica necesariamente a rotura e reformación de enlaces químicos. Por exemplo, as configuracións L/D- e R/S- de moléculas orgánicas teñen unha diferente orientación especular e actividades ópticas, e só poden ser interconvertidos rompendo un ou máis enlaces conectados ao átomo quiral e volvendo formar un enlace similar nunha dirección ou orientación espacial diferentes. Tamén difiren dos isómeros xeométricos (cis/trans), outra clase de estereoisómeros, que requiren a rotura do compoñente π de enlaces dobres para a interconversión. (Aínda que a distinción non é sempre nítida, xa que certos enlaces que son formalmente enlaces simples en realidade teñen un certo carácter de dobre enlace que soamente se fai aparente cando se consideran outros contribuíntes á resonancia secundarios, como ocorre nos enlaces C–N das amidas, por exemplo. ) Debido á rápida interconversión, os confórmeros non son xeralmente illables a temperatura dunha habitación.
O estudo das enerxéticas entre diferentes conformacións denomínase análise conformacional. É útil para entender a estabilidade de diferentes isómeros, por exemplo, ao ter en conta a orientación espacial e interaccións a través do espazo dos substituíntes. Ademais, a análise conformacional pode usarse para predicir e explicar a selectividade de produtos, mecanismos e velocidades das reaccións. A análise conformacional tamén xoga un importante papel no deseño de fármacos racional baseado na estrutura. Tipos
Ao rotaren os enlaces carbono–carbono de moléculas de etano e propano teñen tres mínimos de enerxía local. Son estrutural e enerxeticamente equivalentes e chámanse confórmeros cambaleados. Por cada molécula, os tres substtuintes que emanan de cada enlace carbono–carbono son cambaleados, con cada ángulo diedro H–C–C–H igual a 60° (e no caso do propano o águlo diedro de H–C–C–CH3 é aproximadaemnte igual a 60°). As tres conformacións eclipsadas, nas cales os ángulos diedros son cero, son estados de transición (máximos de enerxía) que conectan dous equivalentes de mínimos de enerxía, que son os confórmeros cambaleados.
A molécula de butano é a molécula máis simple na cal as rotacións en enlaces simples teñen como resultado dous tipos de estruturas non equivalentes, coñecidas como confórmeros anti e gauche (ver figura).
Por exemplo, o butano ten tres confórmeros en relación cos seus dous grupos metilo (CH3): dous confórmeros gauche, que teñen os metilos separados ±60° e son enantioméricos e un confórmero anti, no que os catro centros de carbono son coplanares e os substituíntes están afastados 180° (ver o diagrama de enerxía libre do butano). A diferenza de enerxía entre o gauche e o anti é 0, 9 kcal/mol asociada coa enerxía de tensión do confórmero gauche. O confórmero anti é, por tanto, o máis estable (≈ 0 kcal/mol). As tres conformacións eclipsadas con ángulos diedros de 0°, 120° e 240° son estados de transición entre confórmeros. Nótese que as dúas conformacións eclipsadas teñen diferentes enerxías: a 0° os dous grupos metilo son eclipsados, resultando unha enerxía máis alta (≈ 5 kcal/mol) que a 120°, onde os grupos metilo son eclipsados con hidróxenos (≈ 3. 5 kcal/mol).
Aínda que as moléculas simples poden describirse por estes tipos de conformacións, as moléculas máis complexas requiren o uso do sistema de Klyne–Prelog para describir os diferentes confórmeros.
Exemplos máis específicos de isomería conformacional están detallados noutros artigos: Conformación en anel
Conformacións do ciclohexano, incluíndo as conformacións cadeira e bote entre outras.
Conformacións do cicloalcano, incluíndo aneis medios e macrociclos.
Conformación de carbohidratos, que inclúe conformacións de ciclohexano así como outros detalles.
Tensión alicíclica. Enerxética relacionada coa rotación sobre o enlace simple entre un carbono sp2 e un carbono sp3.
Atropisomería. Debida á rotación restrinxida sobre un enlace.
Pregamento, incluíndo a estrutura secundaria e terciaria de biopolímeros (ácidos nucleicos e proteínas).
Akamptisomería. Debida á inversión restrinxida dun ángulo de enlace. Enerxía libre e equilibrios dos isómeros conformacioais
Equilibrio de confórmeros
Os isómeros conformacionais existen en equilibrio dinámico, no que as enerxías libres relativas dos isómeros determinan a poboación de cada isómero e a barreira de enerxía de rotación determina a velocidade de interconversión entre isómeros: K
e − Δ G ∘ / R T {\displaystyle K
{e^{-\Delta G^{\circ }/RT}}},
onde K é a constante de equilibrio, ΔG° é a diferenza en enerxía libre estándar entre os dous confórmeros en kcal/mol, R é a constante universal dos gases (1, 987×10−3 kcal/mol K), e T é a temperatura do sistema en kelvins. En unidades de kcal/mol a 298 K, K ≈ 10 − Δ G ∘ / ( 1, 36 k c a l / m o l ) {\displaystyle K\approx {10^{-\Delta G^{\circ }/(1, 36\ \mathrm {kcal} /\mathrm {mol} )}}}.
Así, cada 1, 36 kcal/mol corresponde a un factor de 10 en termos de equilibrio constante a temperaturas arredor da temperatura dunha habitación. (A "regra do 1, 36" é útil en xeral para a estimación da constante de equilibrio a temperatura dunha habitación a partir das diferenzas en enerxía libre. A temperaturas máis baixas, cómpre unha diferenza de enerxía menor para obter unha constante de equilibrio dada. )
No diagrama represéntanse tres isotermas que mostran a distribución de equilibrio dos dous confórmeros a diferentes temperaturas. A unha diferenza de enerxía libre de 0 kcal/mol, isto dá unha constante de equilibrio de 1, o que significa que existen os dous confórmeros nunha proporción de 1: 1. Os dous teñen igual enerxía libre; ningún é máis estable, así que ningún deles predomina sobre o outro. Unha diferenza negativa en enerxía libre significa que un confórmero se interconveerte a unha conformación termodinamicamente máis estable, polo que a constante de equilibrio será sempre mior que 1. Por exemplo, a ΔG° para a transformación do butano do confórmero gauche ao confórmero anti é de −0, 47 kcal/mol a 298 K. Isto dá unha constante de equilibrio de 2, 2 en favor do confórmero anti, ou unha mestura 31: 69 dos confórmeros gauche: anti no equilibrio. Inversamente, unha diferenza positiva en enerxía libre significa que o confórmero é xa o máis estable, polo que a interconversión é un equilibrio desfavorable (K < 1). Incluso para cambios moi desfavorables (ΔG° positiva grande), a constnte de equilibrio entre dous confórmeros pode incrementarse ao aumentar a temperatura, así que a cantidade do confórmero menos estable presente no equilibrio increméntase (aínda que sempre permanece como o confórmero menos fecuente).
Distribución de poboación dos confórmeros
A distribución de poboación fraccional dos diferentes confórmeros segue unha distribución de Boltzmann: N i N total
e − E i / R T ∑ k
1 M e − E k / R T {\displaystyle {\frac {N_{i}}{N_{\text{total}}}}
{\frac {e^{-E_{i}/RT}}{\sum _{k
1}^{M}e^{-E_{k}/RT}}}}.
No lado esquerdo está a proporción do corfórmero i nunha mestura de equilibrio de confórmeros M en equilibrio termodinámico. No lado dereito, Ek (k 1, 2, .. ., M) está a enerxía do confórmero k, R é a constante dos gases ideais (aproximadamente igual a 8, 314 J/(mol·K) ou 1, 987 cal/(mol·K)), e T é a temperatura absoluta. O denominador da dereita é a función de partición.
Factores que contribúen á enerxía libre dos confórmeros
Os efectos das interaccións electrostáticas e estéricas dos substituíntes así como as interaccións orbitais como a hiperconxugación son responsables da estabilidade relativa dos confórmeros e os seus estados de transición. As contribucións destes factores varían dependendo da natureza dos substituíntes e poden contribuír positiva ou negativamente á barreira de enerxía. Os estudos computacionais de pequenas moléculas como o etano suxiren que os efectos electrostáticos supoñen a maior contribución á barreira de enerxía; porén, tradicionalmente a barreira atribúese primariamente a interaccións estéricas. No caso dos sistemas cíclicos, o efecto estérico e a contribución da enerxía libre pode ser aproximada por valores A, que miden a diferenza de enerxía cando un substituínte do ciclohexano está en posición axial comparada coa que ten en posición ecuatorial. Illamento ou observación dos isómeros conformacionais
A curta escala de tempo da interconversión impide a separación de isómeros conformacionais na maior parte dos casos. Os atropisómeros son isómeros conformacionais que poden ser separados debido á rotación restrinxida.
O pregamento de proteínas tamén xera isómeros conformacionais estables que poden ser observados. A ecuación de Karplus relaciona o ángulo diedro de protóns veciñais coas súas constantes de acoplamento J medidas por RMN. A ecuación axuda á dilucidar o pregamento das proteínas así como as conformacións doutras moléculas alifáticas. O equilibrio entre os isómeros conformacionais pode observarse utilizando diversas técnicas espectroscópicas.
En derivados do ciclohexano, os dous confórmeros cadeira interconvértense con rapidez a temperatura dunha habitación, e o propio ciclohexano sobre a inversión do anel (ring-flip) a unha velocidade de aproximadamente 105 inversións de anel/seg, cunha barreira de enerxía global de 10 kcal/mol (42 kJ/mol), que impide a súa separación a temperatura ambiente. Porén, a baixas temperaturas por debaixo do punto de coalescencia pode monitorizarse directamente o equilibrio por espectrocopía de RMN e a interconversión barreira por espectroscopía RMN dinámica dependente da temperatura.
A dinámica da isomería conformacional (e doutros tipos) pode monitorizarse por espectroscopía de RMN a varias temperaturas. A técnica aplícase a barreiras de 8–14 kcal/mol, e as especies mostran esa dinámica a miúdo chamada "fluxional".
Ademais da espectrocopía RMN, tamén se usa a espectrocopía de infravermellos para medir as proporcións de confórmeros. Nos confórmeros axial e ecuatorial do bromociclohexano, νCBr difire en case 50 cm−1. Reaccións dependentes de conformación
As velocidades de reacción son moi dependentes das conformacións dos reactivos. En moitos casos o produto dominante orixínase da reacción do confórmero menos frecuente, debido ao principio de Curtin–Hammett. Isto é típico de situacións na que a equilibración conformacional é moito máis rápida que a reacción para formar o produto. A dependencia dunha reacción da orientación estereoquímica só é, por tanto, visible en isómeros configuracionais, nos cales unha conformación particular está bloqueada por substituíntes. A predición das velociddes de moitas reaccións que implican a transición entre estados sp2 e sp3, como a redución de cetonas, a oxidación de alcohois ou a substitución nuclleofílica, é posible se se teñen en conta todos os confórmeros e a súa estabilidade relativa determinada polas súas tensións.
Un exemplo con isómeros configuracionais proporciónano as reaccións de eliminación, que implican a eliminación simultánea dun protón e un grupo saínte de posicións veciñais ou antiperiplanares baixo a influencia dunha base. O mecanismo require que os átomos ou grupos que saen sigan traxectorias antiparalelas. Para substratos de cadea aberta o seu requisito xeométrico cúmprese en polo menos un dos tres confórmeros cambaleados. Porén, para algúns substratos cíclicos como o ciclohexano pode non obterse un arranxo antiparalelo dependendo dos substituíntes que poderían establecer un bloqueo conformacional. Os substituíntes adxacentes nun anel de ciclohexano só poden conseguir a antiperiplanaridade cando ocupen posicións trans diaxiais.
Unha consecuencia desta análise é que o cloruro de trans-4-ter-butilciclohexilo non pode eliminarse facilmente pero no seu lugar sofre substitución (ver o diagrama de abaixo) porque a conformación máis estable ten o voluminoso grupo t-Bu na posición ecuatorial, e, por tanto, o grupo cloruro non é antiperiplanar con ningún hidróxeno veciñal. A conformación desfavorecida termodinamicamente ten o grupo t-Bu na posición axial, que ten unha enerxía de máis de 5 kcal/mol maior (ver valor A). Como resultado, o grupot-Bu "bloquea" o anel na conformación na que está en posición ecuatorial e obsérvase a reacción de substitución. Por outra parte, o cloruro de cis-4-ter-butilciclohexilo experimenta eliminación porque a antiperiplanaridade de Cl e H poden alcanzarse cando o grupo t-Bu éstá na posición favorable ecuatorial. A repulsión entre un grupo axial t-butilo e átomos de hidróxeno na posición 1, 3-diaxial é tan forte que un ciclohexano reverte a unha conformación de bote torcido. A tensión nas estruturas cíclicas caracterízase xeralmente por desviacións dos ángulos de enlace ideais (tensión de Baeyer), ángulos de torsión ideais (tensión de Pitzer) ou interaccións transanulares (Prelog).