Tolerancia periférica

A tolerancia periférica é unha das dúas ramas da tolerancia inmunolóxica; a outra é a tolerancia central. Ten lugar na periferia inmune, unha vez que as células T e B abandonan os órganos linfoides primarios). O seu propósito principal é garantir que as células T e B autorreactivas que escaparon da tolerancia central non causan unha doenza autoinmune.
Os mecanismos de tolerancia periférica inclúen a inactivación indirecta de células T efectoras por varios mecanismos posibles, como a deleción clonal, a conversión a célula T reguladora (Treg) ou a indución de anerxia. As Tregs, que son tamén xeradas durante o desenvolvemento das células T tímicas, suprimen adicionalmente as funcións efectoras dos linfocitos convencionais na periferia. A dependencia dun determinado antíxeno na tolerancia central ou na periférica está determinada pola súa abundancia no organismo. A tolerancia periférica de células B está moito menos estudada e está en gran medida mediada pola dependencia das células B das células T axudantes. Ignorancia inmunolóxica
Os antíxenos que xeralmente están presentes en baixo número poden ser ignorados polo sistema inmnitario sen ningún mecanismo posterior, xa que as células T teñen que ser activadas antes da súa migración a tecidos non linfoides. Os mecanismos especializados que aseguran esta ignorancia polo sistema inmunitario desenvolvéronse nos chamados órganos inmunoprivilexiados.
Órganos inmunoprivilexiados
As células T que son potencialmente autorreactivas non son activadas en sitios inmnoprivilexiados, onde os antíxenos se expresan en áreas non vixiadas polo sistema inmunitario. Isto pode ocorrer nos testículos, por exemplo. Poden existir barreiras anatómicas que separan os linfocitos do antíxeno, un exemplo é a barreira hematotesticular do testículo ou a barreira hematoencefálica no sistema nervioso central. As células T virxes non están presentes en alto número nos tecidos periféricos, senón que permanecen principalmente na circulación e tecidos linfoides.
Algúns antíxenos están nunha concentración demasiado baixa para causar unha resposta inmune; unha estimlación por debaixo do limiar conducirá á apoptose da célula T.
Estes sitios inclúen a cámara anterior do ollo, os testículos e o feto. Estas áreas están protexidas por diversos mecanismos:
A expresión do ligando de Fas únese a Fas en linfocitos, inducindo a apoptose, citocinas antiinflamatorias (incluíndo o TGF-beta e a interleucina 10) e barreiras hematotisulares con unións herméticas entre as células endoteliais.
Na placenta a indoleamina 2, 3-dioxixenase (IDO) degrada o triptófano, creando un microambiente de "deserto de triptófano" que inhibe a proliferación de linfocitos. Mecanismos específicos de antíxeno
Aínda que a maioría dos clons de células T auorreactivas son eliminados no timo polo mecanismo da tolerancia central, as células T autorreactivas con baixa afinidade escapan á periferia inmunitaria. Por tanto, existen mecanismos adicionais para eliminar as células T autorreactivas do repertorio da periferia inmunitaria.
Deleción clonal e conversión Treg
As células dendríticas son unha importante poboación celular responsable da iniciación da resposta inmunitaria adaptativa. Porén, as células dendríticas inmaturas poden inducir tanto tolerancia de CD4 coma de CD8. Estas células dendríticas inmaturas adquiren o antíxeno dos tecidos periféricos (por endocitose de células apoptóticas) e preséntano ás células T virxes nos órganos linfoides secundarios. Se a célula T recoñece o antíxeno, é eliminada ou convertida en Treg. Ademais, identificouse que as células dendríticas BTLA+ son unha poboación especializada de célula presentadora de antíxenos, responsable da conversión Treg. Non obstante, despois da maduración (por exemplo durante a infección) as células dendríticas perden en gran medida as súas capacidades toleroxénicas.
Ademais das células dendríticas, identificáronse poboacións celulares adicionais que eran capaces de inducir a tolerancia de células T específica de antíxeno. Estas son principalmente os membros das células estromáticas do ganglio linfático (LNSCs). Estas células son xeralmente divididas en varias subpoboacións baseándose na expresión dos marcadores de superficie gp38 (PDPN) e CD31. Entre elas, só as células reticulares fibroblásticas e as células estromáticas do ganglio linfático se viu que desempeñasen un papel na tolerancia periférica. Ambas as poboacións poden inducir a tolerancia de células T CD8 por presentación de antíxenos endóxenos sobre moléculas de MHC I e incluso a tolerancia de células T CD4 por presentación de complexos péptido-MHC II, os cales os tomaron das células dendríticas.
Supresión
Outro mecanismo que protexe o corpo das reaccións autoinmunes é a supresión de células T efectoras autorreactivas polas Tregs. As Tregs poden xerarse ou no timo durante a selección negativa ou na periferia inmunitaria polo mecanismo descrito anteriormente. Aquelas que foron xeradas no timo denomínanse Tregs naturais (nTregs) e as xeradas na periferia denomínanse Tregs inducidas (iTregs). Independentemente da súa orixe, unha vez presentes as Tregs usan varios mecanismos diferentes para suprimir as reaccións autoinmunes. Estas inclúen a depleción de IL-2 do ambiente e a secreción de citocinas toleroxénicas IL-10 e o TGF-β.
Anerxia inducida
As células T poden facerse células que non reaccionan a antíxenos presentados se a célula T se encontra cunha molécula MHC sobre unha célula presentadora de antíxenos (sinal 1) sen conectarse con moléculas coestimuladoras (sinal 2). As moléculas coestimuladoras son reguladas á alza por citocinas no contexto dunha inflamación aguda. Sen citocinas proinflamatorias, as moléculas coestimuladoras non se expresarán na superficie da célula presentadora de antíxenos e así o resultado será a anerxia se hai unha interacción MHC-TCR entre a célula T e a célula presentadora de antíxenos. Tolerancia dividida
Como moitas vías da inmunidade son interdependentes, non todas necesitan ser toleradas. Por exemplo, as células T tolererizadas non activan células B autorreactivas. Sen esta axuda das células T CD4, as células B non se activarán.