Receptor do complemento 1

O receptor do complemento 1 (CR1), tamén coñecido como receptor do complemento tipo 1, receptor de C3b/C4b ou CD35 (cluster de diferenciación 35), é unha proteína que en humanos está codificada no xene CR1 do cromosoma 1.
Este xene é un membro da familia dos reguladores da activación do complemento (RCA) e está localizado na rexión do "cluster RCA" do cromosoma 1. O xene codifica unha glicoproteína de membrana dun só paso de tipo I monómera atopada en eritrocitos, leucocitos, podocitos glomerulares, hialocitos, e célula dendrítica foliculares esplénicas. O sistema de grupos sanguíneos Knops é un sistema de antíxenos desta proteína. A proteína é un mediador celular da unión de partículas e complexos inmunes que activan o complemento. A diminución da expresión desta proteína e/ou mutacións neste xene foron asociadas con carcinomas de vexiga urinaria, glomerulonefrite mesanxiocapilar, lupus eritematoso sistémico e sarcoidose. As mutacións deste xene foron asociadas tamén coa redución da formación de rosetas en infeccións por Plasmodium falciparum, o que dá protección contra a malaria grave. Caracterizáronse variantes de empalme alternativo específico de alelo, que codifican diferentes isoformas. Describíronse isoformas adicionais específicas de alelos, incluíndo unha forma segregada, pero non foron completamente caracterizadas.
En primates o CR1 funciona como o principal sistema de procesamento e eliminación de inmunocomplexos opsonizados do complemento. O CR1 pode actuar como regulador negativo do cadoiro do sistema do complemento, e como mediador da adherencia inmunitaria e a fagocitose e inhibe as vías clásica e alternativa do complemento. O número de moléculas CR1 decrece coa idade dos eritrocitos en individuos normais e tamén diminúe en condicións patolóxicas, como o lupus eritematoso sistémico, infección por VIH, algunhas anemias hemolíticas e outras condicións nas que se forman inmunocomplexos. En ratos, o CR1 é unha variante de empalme alternativo do xene do receptor do complemento 2 (CR2).
Certos alelos deste xene foron asociados estatisticamente cun aumento do risco de desenvolvemento da enfermidade de Alzheimer de comezo tardío. Rexión xénica
En humanos o xene CR1 está localizado no brazo longo do cromosoma 1 na banda 32 (1q32) e atópase dentro do complexo de xenes inmnorregulatorios. En sentido 5'-3' a orde dos xenes desta rexión é: xene da proteína cofactor de membrana – CR1 – CR2 – factor acelerador da descomposición – proteína que se une a C4. A proteína cofactor de membrana é unha glicoproteína regulatoria de unión a C3b/C4b do sistema do complemento amplamente distribuída;
O factor acelerador da descomposición (DAF: CD55: antíxeno Cromer) protexe as células hóspede de danos mediados polo complemento ao regular a activación de convertases de C3 na superficie da célula hóspede;
O receptor do complemento 2 é o receptor de C3d.
O factor H, outra proteína inmunorregulatoria, tamén está mapada nesta localización. Estrutura xénica e isoformas
O xene Cr2/CD21 canónico de mamíferos subprimates produce dous tipos de receptores do complemento (CR1, ca. 200 kDa; CR2, ca. 145 kDa) por medio de empalme alternativo do ARNm. O xene Cr2 murino contén 25 exóns; un primeiro exón común é empalmado ao exón 2 en transcritos que codifican o CR1 e ao exón 9 que codifica o CR2. Un trancrito cun marco de lectura aberto de 4224 nucleótidos codifica a isoforma longa, CR1; esta predise que é unha proteína de 1408 aminoácidos que inclúe 21 repeticións consenso curtas (SCR) de ca. 60 aminoácidos cada unha, e rexións transmembrana e citoplásmica. A isoforma CR2 (de 1032 aminoácidos) está codificada por un transcrito máis curto (de 3096 nucleótidos codificantes) que carece dos exóns 2–8 que codifican SCR1-6. CR1 e CR2 en células B murinas forman complexos cun complexo de activación coaccesorio que contén as proteínas CD19, CD81 e fragilis/Ifitm (equivalentes murinos de LEU13).
O xene do receptor do complemento 2 (CR2) de primates produce só a isoforma máis pequena, CR2; o CR1 de primate, que recapitula moitos dos dominios estruturais e funcións supostas do CR1 derivado de Cr2 en subprimates, é codificado por un xene CR1 distinto (aparentemente derivado do xene Crry de subprimates).
As isoformas CR1 e CR2 derivadas do xene Cr2 posúen a mesma secuencia C-terminal, de maneira que a asociación e a activación por medio de CD19 debería ser equivalente. O CR1 pode unirse a complexos C4b e C3b, mentres que o CR2 (murino e humano) únese a complexos unidos a C3dg. O CR1, unha proteína de superficie producida principalmente polas células dendríticas foliculares, parece ser esencial para a xeración de células B activadas apropiadamente do centro xerminal e para as respostas de anticorpos maduros a infeccións bacterianas.
A variante alélica máis común do xene CR1 humano (CR1*1) está composta por 38 exóns e abrangue 133 kb, codificando unha proteína de 2039 aminoácidos cun peso molecular predito de 220 kDa. Grandes insercións e delecións deron lugar a catro variantes estruturais de xenes e algúns alelos poden estenderse ata 160 kb e 9 exóns adicionais. O sitio de comezo da transcrición foi mapado a 111 bp augas arriba do codón de iniciación da tradución e hai outro posible sitio de inicio a 29 bp máis augas arriba. A rexión promotora carece dunha secuencia de caixa TATA definida. O xene exprésase principalmente en eritrocitos, monocitos, neutrófilos e células B pero tamén está presente nalgúns linfocitos T, mastocitos e podocitos glomerulares. Estrutura
A proteína codificada ten un péptido sinal de 47 aminoácidos, un dominio extracelular de 1930 residuos, un dominio transmembrana de 25 residuos e unha rexión citoplasmática C-terminal de 43 aminoácidos. A secuencia líder e 5'-UTR están contidas nun exón. O gran dominio extracelular do CR1, que ten 25 posibles sitios de N-glicosilación, pode dividirse en 30 repeticións consenso curtas (SCRs) (tamén coñecidas como repeticións de proteína de control do complemento (CCPs) ou dominios sushi), cada un dos cales ten de 60 a 70 aminoácidos. A homoloxía de secuencias entre as SCRs está entre o 60 e o 99 %. A rexión transmembrana está codificada en dous exóns e o dominio citoplasmático e as 3'-UTR están codificadas en dous exóns separados.
As aproximadamente 30 SCRs agrúpanse adicionalmente formando catro rexións máis longas denominadas repeticións homólogas longas (LHRs), cada unha das cales codifica aproximadamente 45 kDa da proteína e desígnanse como LHR-A, -B, -C e -D. As tres primeiras teñen sete SCRs, mentres que a LHR-D ten 9 ou máis. Cada LHR está composta por 8 exóns e dentro dunha LHR, os SCRs 1, 5 e 7 son cada un codificados por un só exón, os SCRs 2 e 6 cada un por dous exóns, e os SCRs 3 e 4 por un só exón. O LHR parece que se orixinou como resultado dun sobrecruzamento desigual e o evento que deu lugar ao LHR-B parece que ocorreu dentro do cuarto exón de LHR-A ou de LHR–C. Ata agora resolvéronse as estruturas atómicas dos SCRs 15–16, 16 e 16–17. [Cómpre referencia] Alelos
Coñécense catro alelos humanos que codifican estas proteínas cuns pesos moleculares preditos de 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa e 280 kDa. Tamén se atoparon moitas variantes de tamaño (55–220 kDa) entre os primates non humanos e unha duplicación amino-terminal parcial (xene similar a CR1) que codifica as formas curtas (55–70 kDa) expresadas en eritrocitos non humanos. Estas formas curtas do CR1, algunhas das cales están ancoradas por medio de glicosilfosfatidilinositol (GPI), exprésanse nos eritrocitos e a forma de 220-kDa do CR1 exprésase en monocitos. O xene incluíndo as repeticións está altamente conservado en primates posiblemente debido á capacidade que teñen as repeticións de unirse ao complemento. A LHR-A únese preferentemente ao compoñente do complemento 4b (C4b), LHR-B e LHR-C únense a C3b e tamén, se ben con menor afinidade, a C4b. Curiosamente, o xene CR1 humano parece ter unha conformación proteica pouco común, pero a importancia deste descubrimento non está clara.
O número medio de moléculas do receptor do complemento 1 (CR1) en eritrocitos de individuos normais está entre 100 e 1000 por célula. Existen dous alelos codominantes, un que controla a expresión alta e outro a baixa. Os homocigotos difiren nun factor de 10–20: os heterocigotos teñen normalmente 500–600 copias por eritrocito. Estes dous alelos parece que se orixinaron antes da diverxencia das poboacións humanas europeas e africanas. [Cómpre referencia] Rosetas
A proteína de membrana de eritrocito de Plasmodium falciparum 1 (PfEMP1), que presentan os eritrocitos que foron infectados por P. falciparum, interacciona con eritrocitos non infectados, causando que se peguen e formen agregados. Esta "pegañosidade", coñecida como rosetting (formación de rosetas), crese que é unha estratexia usada polo parasito para permanecer secuestrado na microvasculatura para evitar a súa destrución no bazo e fígado. A formación de rosetas nos eritrocitos consiste en que estes se dispoñen arredor dunha célula central formando un agregado con forma de flor ou roseta, e causa a obstrución do fluxo sanguíneo en microcapilares. Hai unha interacción directa entre PfEMP1 e un sitio funcional do receptor do complemento 1 en eritrocitos non infectados. Grupo sanguíneo Knops
O antíxeno Knops foi o 25º sistema de grupos sanguíneos recoñecido e consta dun só antíxeno York a (Yk a) cos seguintes pares alélicos: Knops (Kn) a e b
McCoy (McC) a e b
Swain-Langley (Sl) 1 e 2
O antíxeno encóntrase dentro das repeticións da proteína CR1 e foi descrito primeiramente en 1970 nunha muller caucásica (branca) de 37 anos. Hai diferenzas raciais na frecuencia destes antíxenos: o 98, 5 % e o 96, 7 % dos estadounidenses caucásicos e africanos, respectivamente, son positivos para McC(a). O 36 % dunha poboación de Mali estudada era Kn(a) e o 14 % presentaba o fenotipo nulo (ou Helgeson), o que se compara con só o 1 % na poboación estadounidense. As fecuencias de McC (b) e Sl (2) son maiores en africanos comparados con europeos e, aínda que a frecuencia de McC (b) era similar entre persoas de orixe africana dos Estados Unidos ou de Mali, o fenotipo Sl (b) é significativamente máis común en Mali (39 % e 65 %, respectivamente). En Gambia o fenotipo Sl (2)/McC(b) parece que foi seleccionado positivamente, posiblemente debido á malaria. O 80 % dos habitante de Papúa-Nova Guinea teñen o fenotipo Helgeson e estudos de control de casos indican que este fenotipo ten un efecto protector conta a malaria grave. [Cómpre referencia]