Mutación con cambio de sentido

En xenética, unha mutación con cambio de sentido é unha mutación puntual na cal un só cambio de nucleótido orixina un codón que codifica un aminoácido diferente. É un tipo de substitución non sinónima. Substitucións en proteínas por mutacións do ADN
Unha mutación con cambio de sentido ou substitución é o cambio dun aminoácido nunha proteína orixinado por unha mutación puntual que afecta a un só nucleótido. A mutación con cambio de sentido é un tipo de substitución non sinónima nunha secuencia de ADN. Non todas as substitucións non sinónimas son con cambio de sentido. Hai outro tipo de substitucións non sinónimas chamada mutación sen sentido, na cal un codón que codificaba un aminoácido convértese nun codón de stop prematuro, o que ten como resultado o truncamento da proteína (a tradución acaba antes e a proteína queda máis pequena e xeralmente non é funcional).
As mutacións con cambio de sentido poden orixinar unha proteína non funcional, e tales mutacións son responsables de doenzas humanas como a epidermólise bulosa, anemia falciforme e esclerose lateral amiotrófica mediada por SOD1.
Non obstante, non todas as mutacións con cambio de sentido orixinan cambios apreciables na proteína. Un aminoácido pode ser substituído por outro aminoácido que ten unhas propiedades químicas similares, o que fai que a proteína siga funcionando normalmente; isto denomínase mutación neutra, "silenciosa" ou conservadora. Alternativamente, a substitución do aminoácido podería ocorrer nunha rexión da proteína que non afecta significativamente á súa estrutura secundaria ou función.
Tamén hai mutacións que non causan cambios no aminoácido codificado, polo que tampouco son mutacións con cambio de sentido. Cando un aminoácido pode ser codificado por máis dun codón (o que se denomina "dexeneración do código") unha mutación nun codón pode non producir un cambio á hora da tradución, xa que o codón orixinal e o codón mutado poden codificar o mesmo aminoácido; isto sería unha mutación silenciosa (un tipo de substitución sinónima) e non unha mutación con cambio de sentido. Exemplos
ADN: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5' ARNm: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3'
Proteína: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu A mutación con cambio de sentido (c. 1580G>T) da proteína LMNA afecta á posición 1580 (nt) do xene LMNA na secuencia de ADN CGT, que cambia a CTT (cambio de guanina por timina). Isto ten como resultado que na proteína se cambia unha arxinina por unha leucina na posición 527. Isto leva á destrución dunha ponte salina na proteína e á desestabilización da estrutura. A nivel fenotípico isto maniféstase con síntomas de displasia mandibuloacral e síndrome de proxeria.
O transcrito resultante e o produto proteico son: ADN: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5' ARNm: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3'
Proteína: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu Outro exemplo é a mutación no xene da hemoglobina que orixina a anemia falciforme. Na variante máis común da anemia falciforme, o nucleótido en posición 20 do xene da cadea beta da hemoglobina sofre a alteración no codón GAG, que se converte en GTG (cambiouse unha A por T). Isto fai que o 6º aminoácido, que era o ácido glutámico (un aminoácido de carácter ácido e carga negativa a pH celular) sexa substituído por valina (un aminoácido hidrófobo e, por tanto, con propiedades químicas moi diferentes); isto denomínase mutación "E6V", que causa que a proteína quede o suficientemente alterada como para que cambien as propiedades da hemoglobina, o que produce deformacións nos eritrocitos, que adquiren forma de media lúa, que circulan peor polos vasos sanguíneos, e orixínase a anemia falciforme. Análise experimental
As mutacións con cambio de sentido asociadas ao cancro poden orixinar unha drástica desestabilización da proteína resultante. Recentemente propúxose un novo método de buscar eses cambios nas secuencias xenéticas chamado proteólise paralela rápida (FASTpp).