Estrés oxidativo

O estrés oxidativo é un desequilibrio entre os efectos producidos pola produción de especies reactivas do osíxeno e a capacidade dos sistemas biolóxicos de detoxificar rapidamente os intermediatos reactivos ou reparar os danos resultantes. As perturbacións do estado redox normal das células poden causar efectos tóxicos debido á produción de peróxidos e radicais libres que danan todos os compoñentes da célula, como as proteínas, lípidos, e ADN. Ademais, algunhas especies reactivas oxidativas actúan como mensaxeiros celulares na sinalización redox. Deste xeito, o estrés oxidativo pode causar perturbacións nos mecanismos normais da sinalización celular.
Nos humanos, pénsase que o estrés oxidativo está implicado no desenvolvemento de moitas doenzas ou que pode exacerbar os seus síntomas. Entre elas están o cancro, enfermidade de Parkinson, enfermidade de Alzheimer, aterosclerose, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, esquizofrenia; trastorno bipolar, síndrome X fráxil, anemia falciforme, lique plano, vitilixe, autismo, e síndrome de fatiga crónica. Porén, as especies reactivas do osíxeno poden ser tamén beneficiosas, xa que son utilizadas polo sistema inmunitario como un modo de atacar e matar patóxenos. O estrés oxidativo a curto prazo pode tamén ser importante na prevención do envellecemento por indución dun proceso chamado mitohormese. Efectos biolóxicos e químicos
Quimicamente, o estrés oxidativo está asociado cun incremento na produción de especies químicas oxidantes ou un descenso significativo na efectividade das defensas antioxidantes, como o glutatión. Os efectos do estrés oxidativo dependen da magnitude destes cambios, xa que a célula pode superar pequenas perturbacións e recobrar o seu estado orixinal. Porén, un estrés oxidativo máis severo pode causar a morte celular e mesmo unha oxidación moderada podería desencadear a apoptose, e un estrés máis intenso pode causar necrose.
A produción de especies reactivas do osíxeno é un aspecto particularmente destrutivo do estrés oxidativo. Ditas especies inclúen radicais libres e peróxidos. Algunhas das menos reactivas delas (como o superóxido) poden converterse por reaccións de oxidorredución con metais de transición ou outros compostos que realizan ciclos redox (como quinonas) en especies de radicais máis agresivos, que poden causar un dano celular xeneralizado. A maior proporción de efectos a longo prazo prodúcese ao danarse o ADN. A maioría destas especies derivadas do osíxeno prodúcense en pequenas cantidades polo metabolismo aeróbico normal. Os mecanismos de defensa celulares normais destrúen a maior parte delas. Igualmente, os danos sufridos polas células están a ser constantemente reparados. Porén, en condicións de altos niveis de estrés oxidativo causantes de necrose, os danos orixinan a redución da ATP, o que impide a morte apoptótica controlada e causa que a célula simplemente se desfaga. Táboa adaptada de. Produción e consumo de oxidantes
Unha fonte de osíxeno reactivo en condicións normais en humanos é a fuga de osíxeno activado desde as mitocondrias durante a fosforilación oxidativa. Porén, os mutantes da bacteria E. coli que carecen dunha cadea de transporte electrónico activa producen tanto peróxido de hidróxeno como as células salvaxes (non mutantes), o que indica que outros encimas contribúen coa maior parte da produción de oxidantes no organismo. Unha posibilidade é que múltiples flavoproteínas con actividade redox contribúan cunha pequena porción da produción global de oxidantes en condicións normais.
Outros encimas capaces de producir superóxidos son a xantina oxidase, as NADPH oxidases e os citocromos P450. O peróxido de hidróxeno prodúceno unha ampla variedade de encimas incluíndo varias oxidases. As especies reactivas do osíxeno xogan un papel importante na sinalización celular, nun proceso denominado sinalización redox. Así, para manter unha correcta homeostase celular, debe conseguirse un equilibrio entre a produción e o consumo de osíxeno reactivo.
Os antioxidantes celulares mellor estudados son os encimas superóxido dismutase (SOD), catalase, e glutatión peroxidase. Antioxidantes encimáticos menos estudados (pero probablemente igual de importantes) son as peroxirredoxinas e a recentemente descuberta sulfirredoxina. Outros encimas que teñen propiedades antioxidantes (aínda que non sexa esta a súa función principal) son: paraoxonase, glutatión-S transferases, e aldehido deshidroxenases. Estrés oxidativo e enfermidades
Sospéitase que o estrés oxidativo é importante nas enfermidades neurodexenerativas como a enfermidade de Lou Gehrig (tamén chamada MND ou ALS), enfermidade de Parkinson, enfermidade de Alzheimer, e enfermidade de Huntington. Evidencias indirectas obtidas por medio de biomarcadores de monitorización como a produción de especies reactivas do osíxeno, e especies reactivas do nitróxeno, e polo estudo da defensa antioxidante indican que na patoxénese destas doenzas pode estar implicado un dano oxidativo, entanto que o estrés oxidativo acumulativo con interrupción da respiración celular e danos mitocondriais están relacionados coas enfermidades de Alzheimer e Parkinson, e outras doenzas neurodexenerativas. O estrés oxidativo pénsase que está ligado a certas enfermidades cardiovasculares, xa que a oxidación das LDL no endotelio vascular é un precursor da formación de placas ateromatosas. O estrés oxidativo tamén xoga un papel na cascada isquénica debida a danos de reperfusión do osíxeno que seguen á hipoxia. Esta cascada dáse en apoplexías e ataques ao corazón. O estrés oxidativo tamén foi envolvido na síndrome da fatiga crónica. O estrés oxidativo tamén contribúe aos danos nos tecidos producidos pola irradiación e hiperoxia, e na diabetes.
O estrés oxidativo está probablemente implicado no desenvolvemento do cancro relacionado coa idade. As especies reactivas producidas no estrés oxidativo poden causar danos directos ao ADN, polo que son mutaxénicas, e poden tamén suprimir a apoptose e promover a proliferación, invasividade e metástase. A infección por Helicobacter pylori, a cal incrementa a produción de especies reactivas do osíxeno e nitróxeno no estómago humano, tamén se cre que é importante no desenvolvemento de cancro gástrico. Antioxidantes e suplementos
O uso de antioxidantes para previr enfermidades é controvertido. Nun grupo de alto risco como son os fumadores, a subministración de altas doses de beta-carotenos sintéticos incrementa a taxa de cancro pulmonar. En grupos de menor risco, o uso de vitamina E parece reducir o risco de enfermidades cardíacas, aínda que as evidencias máis recentes poden, de feito, suxerir o oposto. Noutras doenzas, como o Alzheimer, as evidencias sobre a suplementación con vitamina E ofrecen resultados variados. Como as fontes da dieta conteñen unha ampla variedade de carotenoides e tocoferois (vitamina E) e tocotrienois procedentes dos alimentos completos, os estudos epidemiolóxicos (ex post facto) poden ter conclusións diferentes das dos experimentos que utilizan compostos illados. Porén, a droga NXY-059 (unha nitrona que recolle os radicais) mostrou certa eficacia no tratamento dos accidentes cerebrovasculares.
O estrés oxidativo (tal como se formula na teoría do envellecemento por radicais libres de Harman) tamén se pensa que contribúe ao proceso de envellecemento. Hai boas evidencias que apoian esta idea en organismos modelo como Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans, pero evidencias recentes obtidas no laboratorio de Michael Ristow suxiren que o estrés oxidativo pode tamén promover unha mellora na expectativa de vida de Caenorhabditis elegans ao inducir unha resposta secundaria para incrementar inicialmente os niveis das especies de osíxeno reactivo. Este proceso foi denominado previamente mitohormese ou hormese mitocondrial sobre bases puramente hipotéticas. A situación nos mamíferos é aínda menos clara. Varios resultados epidemiolóxicos recentes apoian o proceso da mitohormese, e mesmo suxiren que os antioxidantes poden incrementar a prevalencia de enfermidades nos humanos (aínda que os resultados estaban influídos polos estudos en fumadores). Catalizadores metálicos
Os metais como o ferro, cobre, cromo, vanadio e cobalto interveñen en reaccións redox nas que o metal pode aceptar ou doar un só electrón. Esta acción cataliza reaccións que producen radicais reactivos e pode producir especies reactivas do osíxeno. As reaccións máis importantes son probablemente as reaccións de Fenton e de Haber-Weiss, nas cales se produce un radical hidroxilo a partir de ferro reducido e peróxido de hidróxeno. O radical hidroxilo despois pode orixinar modificacións nos aminoácidos (por exemplo, a formación de meta-tirosina e orto-tirosina a partir de fenilalanina), carbohidratos, iniciar a peroxidación de lípidos, e a oxidación de bases nitroxenadas. A maioría dos encimas que producen especies reactivas do osíxeno conteñen un destes metais. A presenza de ditos metais nos sistemas biolóxicos na súa forma non acomplexada (non formando parte dunha proteína ou outro complexo metálico protector) pode incrementar significativamente o nivel de estrés oxidativo. Nos humanos, a hemocromatose está asociada cun incremento dos niveis de ferro dos tecidos, a enfermidade de Wilson cun incremento nos niveis de cobre nos tecidos, e o manganismo crónico cunha exposición a minerais de manganeso.
A reacción dos metais de transición coas proteínas oxidadas por especies reactivas do osíxeno ou especies reactivas do nitróxeno pode orixinar produtos reactivos que se acumulan co tempo e contribúen ao envellecemento e a producir enfermidades. Por exemplo, nos pacientes de enfermidade de Alzheimer, acumúlanse lípidos peroxidados e proteínas nos lisosomas das células do cerebro dos pacientes. Catalizadores redox non metálicos
Certos compostos orgánicos ademais de catalizadores redox metálicos poden tamén producir especies reactivas do osíxeno. Unha das clases máis importantes deles son as quinonas. As quinonas poden formar un ciclo redox cos sues conxugados as semiquinonas e hidroquinonas, nalgúns casos catalizando a produción de superóxidos a partir de diosíxeno (O2) ou de peróxido de hidróxeno (H2O2) a partir de superóxido. O estrés oxidativo xerado polo axente redutor ácido úrico pode estar implicado na síndrome de Lesch-Nyhan, accidentes cerebrovasculares, e síndrome metabólica. Igualmente, a produción de especies reactivas do osíxeno en presenza de homocisteína pode darse na homocistinuria, e na aterosclerose, accidente cerebrovascular, e Alzheimer. Defensa inmunitaria
O sistema inmunitario utiliza os efectos letais dos antioxidantes e fai da produción de especies oxidantes unha parte central do mecanismo para matar patóxenos. Os fagocitos activados producen especies reactivas do osíxeno e do nitróxeno. Entre estas especies químicas están os superóxidos (•O2-), óxido nítrico (•NO) e o seu produto particularmente reactivo, o peroxinitrito (ONOO-). Aínda que o uso destes compostos altamente reactivos na resposta citotóxica dos fagocitos causa tamén danos nos tecidos do hóspede, a non especificidade destes oxidantes é unha vantaxe, xa que danan case todas as partes da célula sobre a que actúan. Isto impide que o patóxeno escape desta parte da resposta inmunitaria debido a mutacións que puidera sufrir nunha determinada molécula diana, se só esta fose o obxectivo da resposta.