Neurotoxicidade

A neurotoxicidade é un termo que fai referencia a determinadas alteracións funcionais, estruturais e bioquímicas no sistema nervioso, que provocan diferentes efectos adversos como consecuencia dunha exposición a unha substancia química. Estes xeran unha alteración do sistema nervioso, que pode ser de distinta natureza e que pode ser transitoria ou permanente.
Os axentes neurotóxicos son responsábeis do efecto adverso pola súa interacción directa co sistema nervioso. Existe un gran número de substancias neurotóxicas como pesticidas, radiación ionizante, tabaco, alcohol, cocaína… Os diferentes tipos de células cerebrais teñen diferente sensibilidade ós distintos axentes ambientais, dependendo da etapa particular de exposición e a duración da mesma. O diferente grao de afectación relaciónase coa distribución do tóxico polas distintas partes do sistema nervioso, a concentración da substancia en dito tecido cerebral e a capacidade de interferir co desenvolvemento dos procesos específicos.
Por outra banda, a sintomatoloxía que se amosa vai variar dependendo de se a exposición é aguda ou crónica. Anatomía do sistema nervioso
O sistema nervioso divídese en sistema nervioso central (SNC) e periférico (SNP). O SNC está integrado polo encéfalo (cerebro, o cerebelo, o talo cerebral co bulbo), e a medula espiñal. O SNP está formado polos nervios sensitivos (que recollen estímulos dos órganos dos sentidos) e os nervios motores (que actúan sobre os músculos). A unidade básica de funcionamento do sistema nervioso é a neurona, constituída polo corpo celular neuronal coas súas prolongacións, as dendritas e os axóns, que forman as fibras nerviosas. As denominadas células de Schwann enrólanse sobre o axón e constitúen a vaíña de mielina, que ten función electroaislante. Entre cada dúas células de Schwann queda un pequeno espazo sen mielina denominado nódulo de Ranvier. As fibras sen mielina conducen o impulso nervioso de maneira continua pero lenta, mentres que nos axóns mielínicos, nos nódulos de Ranvier prodúcese o salto do impulso dun nódulo a outro, con maior velocidade de condución que na continua. Este fenómeno é coñecido como condución saltatoria, e vese afectada, por exemplo, polos disolventes orgánicos. Clasificación neuropatolóxica
Os fenómenos fisiopatolóxicos poden ter lugar en tres niveis: no SNC, no SNP ou noutros órganos e sistemas. Dende o punto de vista orgánico, poden darse dúas formas de afectación: trastornos funcionais sen lesión permanente e lesións estruturais persistentes, sexan ou non posteriormente reversibles.
Unha clasificación neuropatolóxica moi empregada atende a localización da lesión, que pode afectar principalmente as seguintes estruturas: corpo neuronal, axón ou sinapse, células da neuroglía (astrocitos e oligodendrocitos), e incluso os músculos e vasos sanguíneos. En consecuencia, distinguimos as seguintes patoloxías:
Neuronopatías
Existen tóxicos que afectan especificamente ó corpo das neuronas, lesionándoas e destruíndoas. A perda de neuronas é irreversíbel e inclúe a dexeneración de todas as súas prolongacións citoplasmáticas: dendritas e axóns, ó igual que a mielina que recobre o axón.
Axonopatías
O primeiro que se afecta é o axón, pero a lesión dun axón pode producir unha dexeneración de ambos os dous lados do mesmo, chegando así ó corpo celular e ás súas prolongacións. O segmento que quede entre a lesión e o extremo da lesión perde a excitabilidade e morre, sufrindo dexeneración mentres que o segmento proximal do axón, comprendido entre a lesión e o corpo neuronal, pode experimentar a dexeneración retrógrada ata afectar á célula.
Existe diferenza entre a dexeneración axonal no SNC e SNP. Os axóns periféricos pódense rexenerar pero os centrais non. Polo tanto, de cara á recuperación, no SNP pode ser parcial ou completa, mentres que no SNC será unha lesión irreversíbel.
A mielina e os axóns poden rexenerarse, pero as lesións con destrución de neuronas son irreversíbeis. Con todo, a gran cantidade de neuronas no SNC e a súa plasticidade permiten que, ó cabo do tempo, a súa función poida ser realizada por outras neuronas que adquiren dita capacidade. Deste xeito é posíbel a recuperación das funcións orgánicas cando a destrución neuronal non foi moi numerosa.
Algúns ésteres de organofosforados poden producir graves axonopatías debido á dexeneración dos axóns distais central e periférico sen chegar a provocar o coñecido efecto colinérxico como, por exemplo, no tri-o-cresil fosfato (TOCP). En xeral, o efecto neurotóxico aparece de xeito retardado, é dicir, transcorren entre 7 e 10 días dende a exposición á aparición do efecto. Os hidrocarburos alifáticos son outro claro exemplo de substancias que inducen neuropatías axonais (destaca o n-hexano).
A lesión dos axóns dos nervios periféricos maniféstase como neurite ou neuropatía, (inflamación do nervio periférico). Nas intoxicación é máis frecuente a polineurite que supón a afectación simétrica dun nervio.
Mielinopatías
É a afectación da vaíña de mielina, que pode ir acompañada ou non de lesión axonal. Se primeiro se produce a lesión axonal e despois a mielínica trátase de desmielinización secundaria, e non dunha mielinopatía.
Nas neuropatías desmielinizantes prodúcese unha alteración nas células de Schwann, facendo que a condución nerviosa sexa máis lenta. Normalmente, a condución é saltatoria, pero neste caso os internodos fanse máis longos alí onde a mielina está destruída e o impulso condúcese de maneira máis lenta en comparación coa condución normal. Se se desmielinizan varios segmentos adxacentes o efecto amplifícase e prodúcese o bloqueo total da condución nese axón.
Cando este proceso ocorre nos nervios periféricos prodúcense polineuropatías desmielinizantes, entre as que destaca a síndrome de Guillain-Barré. Adoita deberse a infeccións víricas e á exposición a diferentes tóxicos pero o seu mecanismo parece de base inmunitaria. A desmielinización das neuronas do SNC orixina un proceso patolóxico coñecido como dexeneración esponxosa, como a producida no cerebro e cerebelo polo etanol.
Os tóxicos desmielinizantes son produtos moi liposolúbeis, de grande afinidade polos lípidos e membranas celulares: disolventes orgánicos, hidrocarburos haloxenados e os produtos organoclorados, como insecticidas.
Afectación transmisional do impulso nervioso
Existen moitas toxinas naturais e fármacos de síntese que afectan ás comunicacións intercelulares a través da neurotransmisión. Pode producirse unha interrupción da transmisión dos impulsos, anularse ou acentuarse. Como os puntos diana destes fármacos están repartidos por todo o corpo, non hai respostas localizadas, pero si hai respostas estereotipadas, xa que os fármacos don mesmo grupo teñen tendencia a producir efectos biolóxicos similares.
Vasculopatías tóxicas
En ocasións, a afectación do tecido prodúcese de maneira secundaria a unha alteración no endotelio (parede interna) dos vasos sanguíneos que o irrigan. Os derivados de arsénico, aluminio, cadmio… aumentan a permeabilidade da parede dos vasos, o que permite a saída ó espazo extracelular do sangue (hemorraxia) ou plasma (edema), orixinando unha encefalopatía, con morte de neuronas. A falta de osíxeno (intoxicación con CO) e o etanol tamén producen lesión endotelial e edema. Etioloxía das principais neuropatías tóxicas
Neuropatías por metais
Moitos metais pesados poden producir neuropatía axonal subaguda ou crónica. Xeralmente afecta ao SNP, ao SNC e/ou causan unha afectación sistémica. Exemplos: Chumbo: a exposición crónica provoca neuropatía motora que se inicia nas extremidades superiores. Altera a estrutura e fluidez da mielina e provoca a enfermidade denominada saturnismo.
Arsénico: a neuropatía sensitivo-motora que produce vén precedida por unha afectación multisistémica, con manifestacións dixestivas, cutáneo-mucosas e respiratorias.
Talio: provoca unha alteración sensitivo-motora que comeza nas extremidades inferiores e se desenvolve de xeito similar á síndrome de Guillain-Barré 4, producindo dexeneración axonal.
Mercurio e derivados: afecta gravemente ao sistema nervioso e a distintos órganos, interferindo coa glucolise, síntese de ácidos nucleicos e proteínas…
Outros metais: ouro, litio e platino dan lugar a neuropatía sensitivo-motora, mentres que manganeso, bismuto, antimonio, zinc e cobre producen afectación sistémica.
Neuropatías por pesticidas agrícolas
Compostos organofosforados e derivados carbámicos: provocan efectos colinérxicos (excepto o triortocresil-fosfato, TOCP5) e neuropatía retardada (7-21 días) tras unha única dose.
Derivados organoclorados: O DDT é un insecticida que resulta tóxico por calquera vía. As intoxicacións agudas graves poden producir coma e morte, mentres que as intoxicacións menores (agudas ou crónicas) dan lugar a neuropatías nas extremidades inferiores.
Clorofenoxiácidos: provocan polineuropatías, ademais de lesións hepatorrenais e do SNC.
Neuropatías por disolventes orgánicos e outros axentes industriais
n-Hexano: é unha substancia volátil que pode orixinar unha neuropatía axonal sensitiva. Outra neuropatía por disolventes é a neuropatía de Huffer, que pode aparecer de forma retardada despois da inhalación abusiva de vapores de pinturas e vernices.
Disulfuro de carbono: a exposición crónica provoca unha axonopatía grave e progresiva dificilmente recuperable, chegando a afectar ao nervio óptico.
Tricloroetileno: afecta a distintos pares craniais, producindo neuropatía trixeminal.
Acrilamida: utilizada na electroforese, pode producir neuropatía sensitivo-motora.
Polineuropatía alcohólica
Non é de tipo tóxico. É unha neuropatía periférica sensitivo-motora que se produce por deficiencia de vitamina B1 no 10% dos alcohólicos crónicos, aínda que tamén pode ser causada por falta doutras vitaminas do grupo B ou de vitamina A. Maniféstase con formigos, debilidade e dores musculares…
Neuropatías causadas por fármacos
Son cada vez máis frecuentes e o seu número aumenta proporcionalmente á introdución de novos medicamentos. A maioría cursan inicialmente como neuropatías sensitivas, producíndose xeralmente casos illados. Exemplos: aminoglicósidos, amiodarona, cicloserina, cisplatino, cloranfenicol, difenilhidantoína, disulfiram, estilbamidina, etambutol, isoniazida, lindano, nitrofurantoína, perhexilina, piridoxina, vincristina…