Terapia xénica

A terapia xénica consiste en enviar unha molécula de ácido nucleico ao interior das células do paciente para que funcione como un fármaco que sirva para tratar a súa doenza. O ácido nucleico poden ser expresado como proteínas, interferir coa expresión de proteínas, ou corrixir mutacións xenéticas.
A forma máis común de terapia xénica utiliza ADN que codifica un xene terapéutico funcional que substituirá a un xene mutado do paciente, que lle está a causar unha doenza xenética. O ácido nucleico está empaquetado dentro dun "vector", que ten a misión de o transportar dentro del e levalo ás células.
A terapia xénica foi conceptualizada en 1972, por autores que instaban a ter precaución antes de comezar os estudos de terapia xénica en humanos. O primeiro experimento de terapia xénica foi aprobado en 1990 (pola FDA dos Estados Unidos) para tratar un paciente con deficiencia de adenosina desaminase-inmunodeficiencia combinada grave (ADA-SCID). Ata xaneiro de 2014, foran realizados ou aprobados uns 2. 000 ensaios clínicos sobre terapia xénica no mundo.
Os primeiros fracasos clínicos levaron á desestimación da terapia xénica durante un tempo. Pero os éxitos conseguidos desde 2006 volveron atraer o interese dos investigadores cara a esta técnica; con todo en 2014 aínda era principalmente unha técnica experimental. Entre os ensaios realizados inclúese o tratamento da enfermidade da retina amaurose conxénita de Leber, a inmunodeficiencia combinada grave ligada ao X, a xa mencionada ADA-SCID, a adrenoleucodistrofia, a leucemia linfocítica crónica, a leucemia linfocítica aguda, o mieloma múltiple, a hemofilia e a enfermidade de Parkinson.
A primeira terapia xénica comercial, chamada Gendicine, foi aprobada na China en 2003 para o tratamento de certos cancros. En 2012 Glybera, un tratamento para un raro trastorno hereditario, podería converterse nun tratamento para uso clínico en Europa e os Estados Unidos despois da aprobación da súa comercialización pola Comisión Europea. Enfoques
Despois de producírense os primeiros avances en enxeñaría xenética de bacterias, células e pequenos animais, os científicos empezaron a considerar como aplicalos á medicina. Consideráronse dous enfoques principais: a substitución ou a alteración de xenes defectuosos. Os científicos centráronse nas doenzas causadas por trastornos debidos a un só xene, como a fibrose quística, hemofilia, distrofia muscular, talasemia e anemia falciforme. O fármaco actual Glybera trata unha doenza dese tipo, causada por un defecto na lipoproteína lipase.
O ADN debe ser administrado ao paciente, chegar ás células danadas, entrar na célula e expresar ou afectar a unha proteína. Exploráronse moitas técnicas para a entrega do fármaco no lugar axeitado. Os intentos iniciais incorporaban o ADN nun virus producido por enxeñaría para que este cedese o ADN preparado que portaba a un cromosoma. Tamén se exploraron métodos que utilizaban ADN espido, especialmente no contexto do desenvolvemento da aplicación de vacinas.
Na maioría dos estudos de terapia cénica, unha copia do xene funcional insírese no xenoma para compensar o defectivo. Se esta copia simplemente se introduce no hóspede, trátase dunha terapia xénica de adición. Se o que se pretende, por medio da recombinación homóloga, é eliminar a copia defectiva e cambiala pola funcional, trátase dunha terapia de substitución. A proteína codificada polo xene funcional ou terapéutico debe corrixir o defecto que causaba a doenza.
Por tanto, xeralmente, os esforzos están centrados en administrar un xene que causa a expresión dunha proteína funcional que se necesita. Máis recentemente, aproveitouse a mellor comprensión que actualmente se ten do funcionamento das nucleases para facer unha edición do ADN máis directa, utilizando técnicas como o uso de nucleases de dedo de cinc e CRISPR. O vector incorpora xenes en cromosomas. As nucleases expresadas editan despois o cromosoma. En 2014 estes enfoques implicaban a extracción de células dos pacientes, a modificación dun cromosoma e a devolución das células transformadas aos pacientes.
Outras tecnoloxías empregan ácidos nucleicos antisentido, ARN interferente pequeno e outros ADN. Estas tecnoloxías non alteran o ADN, senón que interaccionan directamente con moléculas como o ARN, polo que non actúan igual que a "terapia xénica" clásica. Tipos
A terapia xénica pode clasificarse en dous tipos segundo o tipo de células ás que se aplique:
En células somáticas
Na terapia xénica en células somáticas os xenes terapéuticos son transferidos a unha célula do corpo que non é un gameto, célula da liña xerminal, ou célula nai indiferenciada. Calquera destas modificacións afectan só ao paciente individual, e non van ser herdadas pola proxenie. A terapia de células somáticas representa a liña principal en investigación básica e clínica, na cal se utiliza un ADN terapéutico (xa sexa integrado no xenoma ou en forma dun episoma ou plásmido externo) para tratar a doenza.
Só nos Estados Unidos hai uns 600 ensaios clínicos en marcha que utilizan terapia xénica de células somáticas. A maioría céntranse en trastornos xenéticos, como inmunodeficiencias, hemofilia, talasemia e fibrose quística. Estes trastornos debidos a un só xene son bos candidatos para este tipo de terapia. A corrección completa dun trastorno xenético ou a substitución de moitos xenes non é aínda posible. Só uns poucos ensaios están en fase avanzada.
Nesta terapia téñense proposto dúas liñas de actuación: Terapia in vivo: a transformación celular ten lugar dentro do paciente ao que se lle administra a terapia. Consiste en administrarlle ao paciente un xene a través dun vehículo (xeralmente un virus), o cal debe atopar as células a infectar. O problema que presenta esta técnica é que é moi difícil conseguir que un vector localice a un único tipo de células diana.
Terapia ex vivo: a transformación celular lévase a cabo a partir duna biopsia na que se toma unha mostra do tecido do paciente, e logo trátanse as células fóra do corpo (ex vivo) nos recipientes de laboratorio (in vitro) para cultivalas e modificalas cun vector, e unha vez transformadas as células volven a introducirse no paciente. Como ocorre fóra do corpo do paciente, este tipo de terapia é moito máis doada de levar a cabo e permite un control maior das células infectadas. Esta técnica aplicouse principalmente a células hematopoéticas, que son cultivables e facilmente trasplantables.
Na liña xerminal
Na terapia xénica da liña xerminal, as células da liña xerminal (espermatozoides ou óvulos) son modificadas pola introdución de xenes funcionais nos seus xenomas. A modificación dunha célula xerminal fai que todas as células do organismo que se creen con elas leven o xene modificado. O cambio é, por tanto, herdable e pasa ás seguintes xeracións. En países como Australia, Canadá, Alemaña, Israel, Suíza e os Países Baixos prohibiron a aplicación en humanos da terapia xénica na liña xerminal, por razóns técnicas e éticas, como son o insuficiente coñecemento que temos sobre os seus posibles riscos para as futuras xeracións e o seu maior risco comparada coa terapia xénica en células somáticas. Outros países, como EUA non teñen controis federais específicos sobre a modificación xenética humana (á parte das regulacións da FDA sobre as terapias en xeral). Vectores
O transporte e cesión do ADN ás células poden facelo distintos vectores ou vehículos. Os dous tipos principais de métodos son o uso de virus recombinantes (ás veces chamados nanopartículas biolóxicas ou vectores virais) ou métodos non virais con ADN como o ADN espido ou complexos de ADN.
Virus
Para replicarse, os virus introducen o seu material xenético na célula hóspede, enganando á maquinaria da célula hóspede para usala para copiar as proteínas virais. Os científicos aproveitan isto para substituír o material xenético do virus por un ADN terapéutico. (O termo "ADN" pode ser unha simplificación xa que algúns virus conteñen ARN, que tamén se pode utilizar na terapia xénica. ) Na terapia xénica humana utilizáronse varios virus, como retrovirus, adenovirus, lentivirus, herpes simplex, vaccinia e virus adeno-asociados. Igual que o material xenético dos virus (ADN ou ARN), O ADN terapéutico pode ser deseñado para simplemente servir como unha copia temporal que é degradada naturalmente ou (polo menos teoricamente) entra no xenoma do hóspede, converténdose nunha parte permanente do ADN do hóspede nas células infectadas.
Non viral
Os métodos non virais presentan certas vantaxes sobre os métodos virais, como a produción a grande escala e a baixa inmunoxenicidade no hóspede. Porén, os métodos non virais producían inicialmente menores niveis de transfección e expresión xénica, e así menor eficacia terapéutica.
Entre os métodos de terapia xénica non viral están a inxección de ADN espido, a electroporación, o canón de xenes (disparan sobre as células partículas de ouro recubertas de ADN), a sonoporación, a magnetofección, o uso de oligonucleótidos, lipoplexes, dendrímeros, e nanopartículas orgánicas (ver vectores en terapia xénica). Problemas
Algúns dos problemas aínda non resoltos que presenta esta terapia son: Curta duración dos efectos da terapia. Antes de que a terapia xénica se poida converter nunha curación permanente dun trastorno, o ADN terapéutico introducido nas células diana debe permanecer funcional e as células que conteñen o ADN terapéutico deben ser estables. Os problemas para integrar o ADN terapéutico no xenoma e a rápida división que presentan moitas células impide que se obteñan beneficios a longo prazo. Os pacientes necesitan, pois, ser tratados moitas veces.
Resposta inmunitaria. Sempre que se introduce unha substancia estraña no corpo humano, o sistema inmunitario é estimulado a atacar o invasor. É posible que sistema inmunitario se estimule dun modo en que se reduza a efectividade da terapia xénica. A potenciación da resposta contra os virus do sistema inmunitario reduce a efectividade de tratamentos repetidos.
Problemas cos vectores virais. Os vectores virais teñen o risco da toxicidade, respostas inflamatorias, e cuestións relacionadas co control xénico e localización do xene.
Trastornos multixénicos. Algúns trastornos comúns, como as doenzas cardíacas, hipertensión arterial, enfermidade de Alzheimer, artrite, e diabete, están afectados por variacións en moitos xenes, o cal complica a terapia xénica.
Algunhas terapias poden romper a barreira de Weismann (entre a liña somática e a xerminal) que protexe os testículos, coa potencialidade de modificar a liña xerminal, o que entra en conflito coas regulacións dos países que prohiben esta última práctica.
Mutaxénese insercional. Se o ADN é integrado nun punto sensible do xenoma, por exemplo nun xene supresor de tumores, a terapia podería inducir un tumor. Isto ocorreu en ensaios clínicos en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada ao X (X-SCID), na cal as células nai hematopoéticas foron transducidas cun transxene corrector usando un retrovirus, e isto levou ao desenvolvemento dunha leucemia de células T en 3 pacientes dun grupo de 20. Unha posible solución é engadir un xene supresor de tumores funcional ao ADN integrado. Isto pode ser problemático, xa que canto máis longo é o ADN, máis difícil é integralo no xenoma celular. A tecnoloxía CRISPR permite facer cambios moito máis precisos no xenoma en localizacións exactas.
Custo. Pode ser moi elevado. Por exemplo, o fármaco Alipogene tiparvovec ou Glybera ten un custo de 1, 6 millóns de dólares por paciente, e en 2013 era considerado o o medicamento máis caro do mundo.
Mortes
Nos ensaios clínicos de terapia xénica produciuse a morte de tres pacientes, o que puxo todo ese campo de experimentación en observación. O primeiro caso tivo lugar en 1999 nun paciente afectado por deficiencia de ornitina transcarbamilase, unha doenza xenética hepática ligada ao X. Un paciente de X-SCID morreu de leucemia en 2003. En 2007, un paciente de artrite reumatoide morreu por unha infección, mais a subseguinte investigación concluíu que a morte non estaba relacionada coa terapia xénica. Historia
Década de 1970 e antes
En 1972 Friedmann e Roblin escribiron un artigo en Science titulado "Gene therapy for human genetic disease? " Rogers (1970) foi citado por propoñer que se usase ADN bo exóxeno para substituír o ADN defectuoso en persoas que padecen defectos xenéticos.
Década de 1980
En 1984 deseñouse un sistema vector de retrovirus que podía inserir eficazmente xenes en cromosomas humanos.
Década de 1990
En 1990 realizouse a primeira terapia xénica aprobada nos Estados Unidos nos NIH, baixo a dirección de William French Anderson. Un rapaz de catro anos recibiu un tratamento para un defecto xenético que lle producía deficiencia de adenosina desaminase-inmunodeficiencia combinada grave (ADA-SCID). Os efectos foron só temporais, pero positivos.
A terapia do cancro de glioblastoma multiforme, o tumor cerebral humano máis común, cuxo resultado adoita ser fatal, empezou en 1992/93. A estratexia utilizaba un vector que expresaba ARN de IGF-I antisentido, e mostrou resultados prometedores en ensaios clínicos. Esta estratexia foi efectiva debido ao mecanismo antitumoral do IGF-I antisentido, que está relacionado con fortes fenómeros inmunes e apoptóticos. A supervivencia media chegou a 21 meses, e nalgúns casos, tres ou catro anos.
En 1992 Claudio Bordignon que traballaba na Vita-Salute San Raffaele University, realizou o primeiro procedemento de terapia xénica usando células nai hematopoéticas como vectores para entregar os xenes cos que se pretendía corrixir doenzas hereditarias. En 2002 este traballo serviu para publicar o primeiro tratamento de terapia xénica exitoso para o SCID. O éxito dun ensaio en moitos centros para tratar nenos con SCID (ou doenza dos "nenos burbulla") desde 2000 e 2002, foi cuestionado cando dous dos nenos tratados desenvolveron unha leucemia. Os ensaios clínicos paráronse temporalmente en 2002, pero reiniciáronse despois de que se revisase a regulación do protocolo nos Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Italia e Alemaña.
En 1993 extraeuse sangue do cordón umbilical e placenta da nai dun neno que nacera con SCID (cuxa condición xa fora detectada nun diagnóstico prenatal), para obter células nai. Obtivéronse os alelos correctos que codifican a adenosina desaminase (ADA) e inseríronse nun retrovirus. Mesturáronse os retrovirus e as células nai, e os virus inseriron o xene nos cromosomas das células nai. As células nai así transformadas foron inxectadas no sangue do neno (e tamén inxeccións semanais do encima ADA). Durante catro anos células T orixinadas a partir das células nai, fabricaron un encima ADA funcional utilizando o xene ADA. Posteriormente foi necesario máis tratamento.
A morte dun paciente nos ensaios da terapia xénica nos Estados Unidos en 1999 impediu continuar coa terapia xénica nese país durante un tempo. Como resultado a FDA suspendeu varios ensaios clínicos para reavaliar as prácticas procedimentais e éticas.
Década de 2000
Ano 2002
A anemia falciforme pode ser tratada en ratos, que teñen esencialmente o mesmo defecto que causa os casos humanos. Nestes ratos usouse un vector viral para inducir a produción de hemoglobina fetal (HbF), que normalmente se deixa de producir pouco despois do nacemento. Nos humanos, o uso de hidroxiurea para estimular a produción de HbF alivia temporalmente os síntomas da anemia falciforme. Os investigadores demostraron que este tratamento é un medio máis permanente para incrementar a produción de HbF terapéutica.
Un novo enfoque de terapia xénica reparou erros en ARN mensaxeiro derivado de xenes defectuosos. Esta técnica ten o potencial de servir para tratar a talasemia, a fibrose quística e algúns cancros.
Creáronse liposomas de 25 nanómetros de diámetro que poden transportar ADN terapéutico a través dos poros da membrana nuclear.
Ano 2003
En 2003 un equipo de investigación inseriu xenes no cerebro por primeira vez. Utilizaron liposomas cubertos cun polímero chamado polietilenglicol (PEG), os cales, a diferenza dos vectores virais, son pequenos dabondo como para poder cruzar a barreira hematoencefálica.
As células utilizan fragmentos curtos de ARN bicatenario (ARN interferente pequeno) para degradar ARN que teña unha determinada secuencia. Se un ARN interferente pequeno se deseña de modo que sexa complementario do ARN transcrito a partir dun xene defectuoso, entón o produto proteico dese xene non se producirá.
Gendicine é unha terapia xénica do cancro que entrega ás células o xene supresor de tumores p53 usando un adenovirus modificado por enxeñaría. En 2003, aprobouse na China para o tratamento de carcinoma de células escamosas de pescozo e cabeza.
Ano 2006
Nese ano anunciouse o éxito do uso da terapia xénica para tratar dous pacientes adultos con enfermidade granulomatosa crónica ligada ao X, unha doenza que afecta ás células mieloides e causa danos no sistema inmunitario. O estudo é o primeiro que mostrou que a terapia xénica pode tratar o sistema mieloide.
Outro equipo informou dun modo co que se podía previr que o sistema inmunitario rexeite un xene novo que se entrega ás células. De xeito similar ao que ocorre co transplante de órganos, a terapia xénica foi moi afectada por este problema. O sistema inmunitario normalmente recoñece o novo xene como unha substancia allea e rexeita as células que o levan. Os investigadores utilizaron unha rede de xenes regulada por microARNs. Esta función natural agacha selectivamente os seus xenes terapéuticos en células do sistema inmunitario e protéxeos de ser descubertos. Os ratos infectados co xene que contén unha secuencia diana de microARN de célula inmunitaria non rexeitan o xene.
Outro grupo tratou con éxito o melanoma metastático en dous pacientes utilizando células T citotóxicas re-dirixidas xeneticamente para atacar a células cancerosas.
Outros investigadores informaron do uso de VRX496, que é unha inmunoterapia baseada en xenes para o tratamento do VIH que utiliza un lentivirus como vector para entregar ás células un xene antisentido contra a envoltura do VIH. Foron tratados en ensaios clínicos en fase I cinco suxeitos con infección por VIH crónica que non responderan a polo menos dous réximes antirretrovirais. Toleraron ben unha soa infusión intravenosa de células T CD4 autólogas modificadas xeneticamente con VRX496. Todos os pacientes presentaron unha carga viral decrecente ou estable; catro dos cinco pacientes tiñan un reconto de células T CD4 incrementado ou estable. Os cinco pacientes tiveron unha resposta inmunitaria aumentada ou estable ao antíxeno do VIH e outros patóxenos.
Ano 2007
En 2007 anunciouse o primeiro ensaio de terapia xénica para unha enfermidade retinal hereditaria. A primeira operación levouse a cabo nun home británico de 23 anos.
Ano 2008
A amaurose conxénita de Leber é unha enfermidade que causa cegueira orixinada por mutacións no xene RPE65. Publicáronse ese ano os resultados dun pequeno ensaio clínico en nenos. A entrega de xenes por virus adeno-asociados (AAV) recombinantes que levaban RPE65 deu resultados positivos. Despois, outros dous grupos informaron resultados positivos en ensaios independentes utilizando terapia xénica para tratar esta condición. Nos tres ensaios clínicos mencionados, os pacientes recuperaron unha visión funcional sen aparentes efectos colaterais.
Ano 2009
Realizouse con éxito un tratamento de terapia xénica para proporcionar visión tricromática a monos esquíos (Saimiri). Noutro ensaio, os investigadores detiveron a progresión dun trastorno xenético mortal chamado adrenoleucodistrofia en dous nenos utilizando un vector lentivirus para entregar unha versión funcional do xene ABCD1, que está mutato nese trastorno.
Década de 2010
Ano 2010
Nun experimento de terapia xénica aplicado a cans con acromatopsia (cegueira ás cores) e dirixido aos fotorreceptores conos, a función dos conos e a visión diúrna foron restaurados durante polo menos 33 meses en dous espécimes xoves. A terapia foi menos eficiente en cans máis vellos.
Un paciente de 18 anos con beta-talasemia maior foi tratado con éxito con terapia xénica en Francia. A beta-talasemia maior é unha doenza sanguínea herdada na cal se perde a beta hemoglobina e os pacientes son dependentes da administración regular durante toda a súa vida de transfusións de sangue. A técnica usou un vector lentiviral para transducir o xene humano da ß-globina en sangue purificado e células de medula obtidas do paciente en 2007. Os niveis de hemoglobina do paciente foron estables en de 9 a 10 g/dL. Aproximadamente un terzo da hemoglobina contiña a forma introducida polo vector viral e non foi necesario facer transfusións de sangue. Planéanse novos ensaios clínicos. Actualmente, os tranasplantes de medula ósea son a única cura para a talasemia, pero ata o 75% dos pacientes non encontran un doante compatible.
Ano 2011
A comunidade médica aceptou en 2011 a curación dun paciente con infección polo VIH que fora tratado en 2007 e 2008 por medio de transplantes de células nai hematopoéticas con mutación dobre-delta-32 que inutiliza o receptor CCR5. Requiriu unha ablación completa da súa medula ósea, o cal é moi debilitante.
Noutro estudo piloto confirmouse que dous de tres suxeitos foran curados de leuceia linfocítica crónica. A terapia usou células T xeneticamente modificadas para atacar células que expresaban a proteína CD19 para loitar contra a doenza. En 2013, os investigadores anunciaron que 26 dun total de 59 pacientes conseguiran unha completa remisión e o paciente orixinal permanecía libre de tumores.
A terapia de ADN de pásmidos HGF humana de cardiomiocitos foi examinada como un tratamento potencial para a enfermidade arterial coronaria e o tratamento dos danos sufridos polo corazón despois dun infarto de miocardio.
Ano 2012
En 2012 a FDA aprobou ensaios clínicos en fase I sobre a talasemia maior no que participaron 10 pacientes norteamericanos. Espérase que o estudo continúe ata 2015.
A Axencia de Medicamentos Europea recomendou a aprobación dun tratamento de terapia xénica por primeira vez en Europa ou os Estados Unidos. O tratamento usaba Alipogene tiparvovec (Glybera) para compensar a deficiencia de lipoproteína lipase, que pode causar unha grave pancreatite. A recomendación foi adoptada pola Comisión Europea en novembro de 2012 e comezou o seu lanzamento comercial a finais de 2014.
Noutro estudo 10 de 13 pacientes con mieloma múltiple estaban en remisión "ou moi próximos a iso" tres meses despois de que lles inxectaran un tratamento que afectaba a células T modificadas por enxeñaría xenética tomando como dianas as proteínas NY-ESO-1 e LAGE-1, que existen soamente en células de mieloma cancerosas.
Ano 2013
En 2013 informouse que nun estudo tres de cinco suxeitos que tiñan leucemia linfocítica aguda (unha leucemia de células B) tiveran unha remisión durante entre 5 meses e dous anos despois de ser tratados con células T xeneticamente modificadas para que atacasen a células que expresasen na súa superficie o antíxeno CD19, é dicir, a todas as células B, cancerosas ou non. Os investigadores cren que o sistema inmunitario dos pacientes produciría células T e B normais un par de meses despois do tratamento. Tamén lles foi transplantada medula ósea. Un paciente recaeu e morreu e outro morreu por un coágulo sanguíneo non relacionado coa doenza.
Noutro estudo, despois de facer un ensaio clínico en fase 1 prometedor, iniciouse en varios hospitais un ensaio en fase 2 (que se chamou CUPID2 e SERCA-LVAD) en 250 pacientes para combater as enfermidades cardíacas. A terapia foi deseñada para incrementar os niveis da proteína SERCA2a no músculo cardíaco, para mellorar a súa función muscular. A FDA incluíuno nun programa de desenvolvemento rápido para acelerar os ensaios e aprobar o proceso.
Noutro estudo informouse dos resultados en seis nenos con dúas doenzas hereditarias graves que foron tratadas cun lentivirus desactivados parcialmente para substituír un xene defectuoso, que eran prometedores entre 7 e 32 meses despois do tratamento. Tres dos nenos tiñan leucodistrofia metacromática, que causa unha perda cognitiva e de habilidades motoras. Os outros nenos tiñan síndrome de Wiskott-Aldrich, que facilita as infeccións, a autoinmunidade e o cancro. Ensaios posteriores de terapia xénica con outros seis nenos con síndrome de Wiskott-Aldrich tamén foron esperanzadores.
Noutro ensaio dous nenos que naceran con ADA-SCID e foran tratados con células nai modificadas xeneticamente, 18 meses despois mostraron nos seus sistemas inmunitarios signos de total recuperación. Outros tres nenos estaban mellorando. En 2014 outros 18 nenos mais con ADA-SCID foron curados con terapia xénica. Os nenos con ADA-SCID teñen un sistema inmunitario non funcional e denomínanse ás veces "nenos burbulla".
Nun ensaio con seis pacientes hemofílicos iniciado en 2011 usando un virus adeno-asociado, comprobouse que dous anos despois (2013) todos eles producían o factor de coagulación necesario.
Informouse tamén dos datos sobre tres ensaios sobre terapia xénica aplicada ao xene regulador da condutancia transmembrana (CFTR) defectuoso (do que dependente a fiibrose quística tópica). Os resultados non apoian o seu uso clínico en forma de nebulización inhalada polos pulmóns con axentes de transferencia do xene CFTR para tratar aos pacientes de fibrose quística con infeccións pulmonares.
Ano 2014
En 2014 informouse que seis pacientes de coroideremia foran tratados cun virus adeno-asociado que levaba unha copia de REP1, os cales durante un período entre seis meses e dous anos melloraran a súa vista. A coroideremia é unha enfermidade xenética ocular para a que non hai tratamento, que orixina unha perda da visión.
Informouse tamén en 2014 dos esperanzadores resultados doutro ensaio feito en 12 pacientes con infección por VIH que viñan sendo tratados desde 2009 cun virus modificado xeneticamente, que presentaban unha rara mutación (deficiencia de CCR5), que se sabe que protexe contra o VIH.
Iniciáronse en 2014 ensaios clínicos de terapia xénica para a anemia falciforme, aínda que unha revisión non conseguiu atopar informes de datos de ningún ensaio clínico sobre esa doenza de tipo aleatorio ou case aleatorio (incluíndo ensaios relevantes en fase 1, 2 ou 3), polo que se concluía que eran necesarios ensaios deste tipo para esa doenza.
Ano 2015
En 2015 un ensaio clínico sobre o tratamento de terapia xénica con LentiGlobin BB305 para a beta-talasemia obtivo o status de "avance importante" da FDA para o seu inicio rápido despois de que varios pacientes puideran grazas a el prescindir das frecuentes transfusións de sangue que xeralmente se requiren para tratar esa doenza.
Noutro estudo feito en monos os investigadores administraron un xene recombinante que codificaba un anticorpo amplamente neutralizante en monos infectados co virus VIH simio; as células dos monos empezaron a producir o anticorpo, que eliminou do seu sangue o VIH. A técnica denominouse inmunoprofilaxe por transferencia xénica (IGT). Están en marcha probas en animais para anticorpos contra o ébola, malaria, gripe e hepatite.
En marzo de 2015 un amplo grupo de investigadores, entre os que estaba o inventor do CRISPR, instaron a establecer unha moratoria a nivel mundial sobre a terapia na liña xerminal, e deixaron escrito que "os científicos deberían evitar mesmo o intento, en xurisdicións laxas, da modificación da liña xerminal para aplicacións clínicas en humanos" ata que as súas plenas implicacións “sexan discutidas entre as organizacións científicas e gobernamentais”.
Tamén en 2015 foi aprobado o fármaco Glybera para a súa comercialización no mercado alemán. Usos especulativos
Usos especulativos que se propuxeron para a terapia xénica e enxeñaría xenética en humanos son:
Dopaxe de xenes
Os atletas poderían utilizar as tecnoloxías da terapia xénica para mellorar o seu rendemento. Non se coñecen casos polo momento de dopaxe de xenes.
Enxeñaría xenética humana
A enxeñaría xenética podería utilizarse para cambiar a aparencia física, o metabolismo, e mesmo mellorar as capacidades físicas e mentais como a memoria e a intelixencia. Os partidarios da enxeñaría xenética aplicada á liña xerminal sinalan que os nenos poderían nacer libres de doenzas que se poden prever. Nos adultos, estas técnicas poderían ser como outro modo de mellorar como as dietas, exercicio, cosmética ou cirurxía plástica.
Hai unha gran discusión sobre os aspectos éticos deste tipo de intervencións. En xeral desde o principio destas tecnoloxías a comunidade científica opúxose a modificar a liña xerminal humana. Coa chegada de novas técnicas como CRISPR en 2015 moitos científicos propuxeron unha prohibición mundial deste tipo de aplicacións na liña xerminal. En abril de 2015 creouse unha gran polémica cando investigadores chineses informaron dos resultados en investigación básica de experimentos para editar o ADN de embrións humanos non viables usando CRISPR. Regulacións
As regulacións que afectan á modificación xenética son parte das directrices xerais sobre a investigación biomédica aplicada a humanos.
A Declaración de Helsinqui (Principios Éticos para a Investigación Médica que Implica a Suxeitos Humanos) foi emendada pola Asemblea Xeral de 2008 da Asociación Médica Mundial. Este documento proporciona principios que os médicos e investigadores deben considerar cando están impicados seres humanos nas súas investigacións. A declaración sobre a investigación en terapia xénica iniciada pola Organización do Xenoma Humano (HUGO, Human Genome Organization) en 2001 proporciona unha base legal para todos os países. O documento de HUGO enfatiza a liberdade humana e a adhesión aos dereitos humanos, e ofrece recomendacións para a terapia xénica somática, incluíndo a importancia de recoñecer publicamente a preocupación sobre esas investigacións.