ZMapp

O ZMapp é un medicamento biofarmacéutico experimental que consta de tres anticorpos monoclonais quiméricos que se empezou a desenvolver como tratamento para a enfermidade do ébola. Dous dos seus tres compoñentes foron desenvolvidos orixinalmente polo Laboratorio de Microbioloxía Nacional da Axencia de Saúde Pública de Canadá, e o terceiro polo Instituto de Investigación Médica de Doenzas Infecciosas do Exército dos Estados Unidos; o cóctel foi optimizado por Gary Kobinger, un investigador do Laboratorio de Microboioloxía Nacional canadense e posteriormente acabou de desenvolverse baixo licenza de Mapp Biopharmaceutical. O ZMapp utilizouse por primeira vez en humanos durante a epidemia de ébola de 2014 en África occidental, e previamente só fóra probado en animais e non fora sometido a un ensaio controlado aleatorizado. O NIH estadounidense iniciou un ensaio clínico en xaneiro de 2015 con persoas de Serra Leoa, Guinea e Liberia que pretendía recrutar 200 persoas, pero a epidemia foi desaparecendo e o ensaio foi pechado nunha fase temperá, polo que os datos obtidos non eran estatisticamente significatvos para determinar se o ZMapp funcionaba ou non.
En 2016, un estudo clínico determinou que o ZMapp non era efectivo contra o ébola comparado con outros dous tratamentos. Mecanismo de acción
Igual que as terapias de inmunoglobilinas intravenosas, o ZMapp contén anticorpos neutralizantes que proporcionan unha inmunidade pasiva contra o virus ao reaccionaren directa e especificamente con el segundo o "modelo de chave e pechadura". Investigación e desenvolvemento
O fármaco ZMapp estao a desenvolver a compañía Leaf Biopharmaceutical Inc. de San Diego. O ZMapp está composto por tres anticorpos monoclonais (mAbs) que foron humanizados por enxeñaría xenética. Os seus compoñentes son os anticorpos monoclonais humanizados c13C6 procedentes dun cóctel preexistente de anticorpos chamado "MB-003", e dous mAbs humanizados doutro cóctel diferente, o "ZMab", que se denominan c2G4 e c4G7.
O MB-003 foi creado por Mapp Biopharmaceutical Inc. , de San Diego, que foi financiada polas axencias gobernamentais estadounidenses como o Instituto Nacional de Alerxias e Doenzas Infecciosas, a Autoridade de Desenvolvemento e Investigación Avanzada Biomédica, e a Axencia de Redución de Ameazas de Defensa. Os métodos de produción utilizados para fabricar o ZMapp foron financiados pola Axencia de Proxectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA).
O Zmab creouno a compañía de biodefensa Defyrus de Toronto, financiada pola Axencia de Saúde Pública do Canadá. A identificación dos compoñentes óptimos procedentes do MB-003 e ZMab levouna a cabo o Laboratorio de Microbioloxía Nacional da Axencia de Saúde Pública do Canadá con sede en Winnipeg.
Leaf Bio deu as licenzas dos cócteles preexistentes e colaborou coas compañías Mapp Biopharmaceutical e Defyrus para crear o ZMapp, o cal foi comercializado por Leaf Bio. Mapp Biopharmaceutical segue implicada na produción do fármaco a través dos seus contratos con Kentucky BioProcessing, unha compañía filial de Reynolds American.
MB-003
O MB-003 é un cóctel de tres anticorpos monoclonais humanos ou quiméricos humano-rato chamados c13C6, h13F6 e c6D8. Un estudo publicado en 2012 atopou que os macacos Rhesus infectados co virus Ébola (EBOV) sobrevivían se recibían o MB-003 (a mestura dos tres anticorpos monoclonais quiméricos) unha hora despois da infección. Cando foron tratados 24 ou 48 horas despois da infección, sobreviviron catro dun total de seis animais e mostraban pouca ou ningunha viremia e síntomas clínicos.
ZMAb
O ZMab é un cóctel de tres anticorpos monoclonais de rato chamados m1H3, m2G4 e m4G7. Un estudo publicado en 2013 atopou que os macacos infectados polo EBOV sobreviviron despois de que se lles administrase unha terapia cunha combinación de tres anticorpos monoclonais específicos para EBOV-GP (é dicir, para glicoproteínas de superficie do EBOV) (o ZMAb) 24 horas despois da infección. Os autores concluíron que o tratamento post-exposición e unha segunda exposición con dose letal despois de entre 10 e 13 semanas orixinaba unha resposta inmunitaria robusta.
ZMapp
Un documento publicado en 2014 describiu como a Mapp Biopharmaceutical e os seus colaboradores na Axencia de Saúde Pública do Canadá, Kentucky BioProcessing, e o Instituto Nacional de Alerxias e Doenzas Infecciosas dos Estados Unidos primeiramente humanizaron os tres anticorpos contidos no ZMab, despois probaron as combinacións de MB-003 e os anticorpos humanizados ZMAb en cobaias e seguidamente en primates para determinar a mellor combinación, a cal resultou ser unha mestura de c13C6 procedente do MB-003 cos anticorpos monoclonais humanizados c2G4 e c4GT procedentes de ZMab. Dita combinación é o ZMapp.
Nun experimento publicado en 2014, infectáronse 21 macacos Rhesus coa variante Kikwit congolesa do EBOV. A tres primates de control déuselle un anticorpo non funcional, e a outros 18 aplicóuselle o tratamento dividíndoos en tres grupos de seis. Todos os primates en tratamento recibiron tres doses de ZMapp, espazadas 3 días. O primeiro grupo de tratamento recibiu a súa primeira dose o terceiro día despois de ser infectado; o segundo grupo o cuarto día despois da infección, e o terceiro grupo o quinto día. Os tres primates do grupo de control morreron todos; pero todos os 18 primates en tratamento sobreviviron. A investigación continuou demostrando que o ZMapp inhibe a replicación da cepa guineana do EBOV en cultivos celulares. Produción
Para crear un sistema que produza os anticorpos monoclonais humanizados a escala comercial, a compañía Mapp utilizou un proceso chamado "Plataforma de Fabricación de Anticorpos Rápida" ("Rapid Antibody Manufacturing Platform", RAMP), usando vectores virais magnICON (de ICON Genetics). Nun proceso rápido e escalable chamado "magnifección, " inféctanse plantas de tabaco co virus, utilizando cultivos da bacteria Agrobacterium. Seguidamente, extráense os anticorpos producidos polas plantas e puirifícanse. Unha vez que se dispón dos xenes que codifican os anticorpos monoclonais humanizados, o ciclo de produción completo na planta do tabaco estímase que leva poucos meses. O ZMapp fabrícase na planta de tabaco da especie Nicotiana benthamiana nun proceso de bioprodución que a compañía Kentucky BioProcessing (filial de Reynolds American) chama "pharming". Uso en humanos
Nos Estados Unidos, para demostrar a seguridade razoable dun fármaco pode utilizarse a Regra de eficacia animal da FDA, xeralmente en combinación cun ensaio clínico en fase I, ou ben para obter permiso para tratar urxentemente a xente doente con fármacos que están baixo o programa de acceso expandido da FDA. A existencia da Regra de eficacia animal débese a que a vía normal para probar a seguiridade e eficacia dun fármaco non é posible de realizar en doenzas causadas por patóxenos ou toxinas perigosos. A FDA permitiu que dous fármacos, o ZMapp e un fármaco que usa a interferencia de ARN chamado "TKM-Ebola", se utilicen en cidadáns americanos que sofren a enfermidade do virus Ébola baixo ditos programas. Outros países teñen programas similares para permitir un acceso temperán a través de programas para pacientes concretos.
Tratamentos individuais
En 2014 administrouse o fármaco a dous traballadores sanitarios infectados polo virus Ébola da organización humanitaria evanxélica Samaritan's Purse que traballaban en Liberia, baixo o programa de acceso expandido. Naquel momento só había en existencia unhas poucas doses de ZMapp. Ambos os traballadores recibiron o fármaco e foron transportados aos Estados Unidos, onde se recuperaron e foron dados de alta do hospital.
Un médico/relixioso expañol de 75 anos que tamén fora infectado en Liberia recibiu igualmente o ZMapp en coorperación coas autoridades sanitarias españolas, pero morreu no hospital poucos días despois de ser repatriado a Madrid.
Tamén foron tratados tres cidadáns liberianos que padecían a enfermidade, un dos cales morreu.
Unha enfermeira británica que se contaxiou co virus Ébola mentres traballaba en Serra Leoa, foi transportada ao Reino Unido e tratada con ZMapp, e conseguiu recuperarse. Todos os casos mencionados ocorreron en agosto de 2014.
Ademais destes tratamentos con ZMapp, unha traballadora norueguesa colaboradora de Médicos Sen Fronteiras en Serra Leoa que contraera o ébola foi tratada en outubro de 2014 en Oslo con ZMAb (véxase máis arriba), o cal contén dous dos tres anticorpos activos que ten o ZMapp.
A compañía Mapp anunciou o 11 de agosto de 2014 que se esgotaran as súas existencias de ZMapp. Posteriormente, a produción de novas doses do medicamento mellorado, permitiu envialo a outros países, por exemplo para a súa administración a Teresa Romero, a enfermeira galega contaxiada ao coidar os relixiosos españois repatriados a Madrid.
Seguridade
Na época da epidemia de ébola de 2014 o ZMapp non fora aínda probado en ensaios clínicos para apoiar o seu uso xeneralizado en humanos. Á vista do desenvolvemento do gromo epidémico de ébola de 2014, un panel de expertos da Organización Mundial da Saúde (OMS) anunciou o 12 de agosto de 2014 que "Nas particulares cuircunstancias deste brote, e con tal que se cumpran certas condicións, o panel chegou ao consenso de que é ético ofrecer intervencións non probadas con eficacia e efectos adversos aínda descoñecidos, como un tratamento potencial ou prevención. "
Controversia
A falta de medicamentos e o non dispoñerse de tratamentos experimentais na maior parte das rexións africanas afectadas polo gromo de ébola suscitou certa polémica. O feito de que o medicamento se dese primeiro a norteamericanos e europeos e non aos africanos, que sufrían a maior parte dos casos da infección, segundo xornais como Los Angeles Times, "provocou unha ofensa, alimentada nas percepcións africanas de insensibilidade e arrogancia de Occidente, cun profundo sentido de desconfianza e traizón que aínda permanece sobre a explotación e abusos da era colonial". Salim S. Abdool Karim, o director do centro de investigación da SIDA en Suráfrica, enmarcou o asunto na historia de explotación e abusos sufridos polos africanos. Respondendo á pregunta de como podería ter reaccionado a xente se o ZMapp e outros medicamentos experimentais fosen usados primeiramente en individuos africanos, dixo "Terían aparecido titulares rechamantes en primeira páxina: 'Africanos utilizados como coellos de Indias para unha medicina dunha unha compañía farmacéutica americana".
A inicios de agosto, a Organización Mundial da Saúde convocou un panel de autoridades médicas "para considerar se os medicamentros experimentais deberían ser máis amplamente liberados. " Nunha declaración, Peter Piot (codescubridor do virus ébola); Jeremy Farrar, o director do Wellcome Trust e David Heymann do Chatham House Center on Global Health Security, pediron a liberación de medicamentos experimentais para as nacións afectadas polo gromo de ébola de 2014.
O 6 de agosto de 2014 nunha conferencia de prensa, preguntáronlle ao presidente dos Estados Unidos Barack Obama se o cóctel debería seguir unha vía rápida de aprobación ou ser posto a disposición de pacientes de fóra dos Estados Unidos. Respondeu que "Eu penso que temos que deixarnos guiar pola ciencia. Non creo que teñamos toda a información sobre se este medicamento é útil. " Ensaio clínico
Os Institutos Nacionais da Saúde (NIH) dos Estados Unidos anunciaron o 27 de febreiro de 2015 que comezara un ensaio controlado aleatorizado do ZMapp que sería realizado en Liberia e nos Estados Unidos. De marzo de 2015 a novembro de 2015, recrutáronse 72 individuos infectados polo virus ébola nese ensaio, pero deixouse de recrutar máis individuos en xaneiro de 2016, polo que non conseguiron acadar o seu obxectivo de enrolar a 200 suxeitos debido a que a epidemia de ébola en África occidental estaba remitindo. Como resultado, aínda que se calculou un risco de morte un 40% máis baixo nos individuos que recibiron o ZMapp, os datos non eran estatisticamente significativos e non se podía determinar se o uso do ZMapp era mellor que só os coidados estándar optimizados. Porén, atopouse que o ZMapp era seguro e ben tolerado. Uso durante o gromo de ébola de 2018-19 en Kivu, República Democrática do Congo
O cóctel ZMapp foi avaliado pola OMS para o seu uso nun caso de emerxencia baixo o protocolo ético do MEURI. O panel acordou que "os beneficios do ZMapp superan os seus riscos" pero sinalando que presentaba retos loxísticos, especialmente porque necesitaba unha cadea de frío para a súa distribución e almacenamento. Tamén se considerou o uso de catro terapias alternativas (Remdesivir, REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479), Favipiravir e mAb114), pero estaban nunha fase máis temperá de desenvolvemento.
En agosto de 2019, as autoridades sanitarias da República Democrática do Congo, a Organización Mundial da Saúde e os Institutos Nacionais da Saúde dos Estados Unidos anunciaron que abandonarían o uso de ZMapp, xunto con todos os outros tratamentos do ébola excepto o REGN-EB3 e o mAb114, nos seus ensaios clínicos en marcha, citando as taxas de mortalidade máis altas en pacientes que non eran tratados con REGN-EB3 e mAb114.
En outubro de 2020, a FDA estadounidense aprobou o uso do atoltivimab/maftivimab/odesivimab (o Inmazeb era o antes denominado REGN-EB3) como indicados para o tratamento da infección polo Zaire ebolavirus causante do ébola.