Mostaza nitroxenada

As mostazas nitroxenadas son compostos orgánicos citotóxicos que teñen o grupo funcional bis(2-cloroetil)amino ((ClC2H4)2NR). Aínda que orixinalmente se produciron como axentes para a guerra química, foron os primeiros axentes quimioterápicos para o tratamento do cancro. As mostazas nitroxenadas son axentes alquilantes do ADN non específicos. Nome
As mostazas nitroxenadas non están relacionadas coa planta da mostaza nin coa súa forte esencia, o alil isotocianato; o seu nome procede da cheiro picante das preparacións para armas químicas. Guerra química
Durante a segunda guerra mundial, as mostazas nitroxenadas foron estudadas na Escola de Medicina de Yale por Alfred Gilman e Louis Goodman e en decembro de 1942, empezaron a facerse ensaios clínicos clasificados do uso das mostazas nitroxenadas no tratamento do linfoma. A inicios de decembro de 1943, un incidente durante o Ataque aéreo a Bari, Italia, causou a liberación de gas mostaza que afectou centos de soldados e civís. O exame médico dos superviventes mostrou que presentaban unha diminución do número de linfocitos. Unha vez rematada a segunda guerra mundial, o incidente de Bari e os estudos do grupo de Yale converxeron finalmente estimulando a investigación doutros compostos similares. Debido ao seu uso en estudos previos, a mostaza nitroxenada coñecida como "HN2" converteuse no primeiro fármaco quimioterápico, a mustina. Exemplos
O fármaco mostaza nitroxenada mustina (HN2, clormetina), xa non se usa normalmente na súa formulación orixinal intravenosa debido á súa excesiva toxicidade. Outras mostazas nitroxenadas desenvolvidas inclúen a ciclofosfamida, o clorambucil, a uramustina, o melfalan, e a bendamustina. A bendamustina reapareceu recentemente como tratamento quimioterápico viable.
As mostazas nitroxenadas que se poden usar para a guerra química están estreitamente reguladas. As súas designacións como armas son: HN1: bis(2-cloroetil)etilamina
HN2: bis(2-cloroetil)metilamina
HN3: tris(2-cloroetil)amina
A normustard (mustina sen o grupo metilo no átomo de nitróxeno ou bis(2-cloroetil)etilamina) pode utilizarse na síntese de fármacos piperazinas, como mazapertina, aripiprazol e fluanisona. A canfosfamida tamén se produciu a partir da normustard.
Preparáronse algunhas mostazas nitroxenadas de opiáceos, aínda que estas non son, que se saiba, antineoplasticas. Exemplos son clornaltrexamina e cloroximorfamina. Mecanismo de accción
As mostazas nitroxenadas forman ións amonio cíclicos (ións aziridinio) por desprazamento intramolecular do grupo saínte cloruro polo átomo de nitróxeno da amina. Este grupo aziridinio alquila despois o ADN unha vez que é atacado polo centro N-7 nucleófilo da base guanina. Un segundo ataque despois do desprazamento do segundo átomo de cloro constitúe o segundo paso de alquilación que resulta da formación de enlaces cruzados interfebra, como se demostrou a inicios da década de 1960. Daquela, propuxérase que os enlaces cruzados interfebra se formaban entre o átomo N-7 do residuo de guanina nunha secuencia 5'-d(GC). Posteriormete, demostrouse claramente que as mostazas nitroxenadas forman enlaces cruzados interfebra 1, 3 na secuencia 5'-d(GNC).
Os fortes efectos citotóxicos causados pola formación de enlaces cruzados interfebra é o que fai que as mostazas nitroxenadas sexan un axente quimioterápico efectivo. Outros compostos usados na quimioterapia do cancro que teñen a capacidade de formar enlaces cruzados interfebra son o cisplatino, mitomicina C, carmustina e psoraleno. Este tipo de lesións son efectivas para forzar a célula a iniciar a apoptose por medio de p53, [Cómpre referencia] unha proteína que revisa o xenoma buscando defectos. Nótese que o propio dano alquilante non é citotóxico e non causa directamente a morte da célula. [Cómpre referencia] Seguridade
As mostazas nitroxenadas son axentes vesicantes poderosos e persistentes. A HN1, HN2 e HN3 son, por tanto, clasificadas como substancias da Cláusula 1 dentro da Convención sobre Armas Químicas. En consecuencia, a súa produción e uso está fortemente restrinxida.