Migración celular

A migración celular é un proceso central no desenvolvemento e mantemento dos organismos pluricelulares consistente en que as células se moven dun lugar a outro. Durante a formación dos tecidos no desenvolvemento embrionario, a curación de feridas e a resposta inmune son necesarios movementos orquestrados das células en determinadas direccións para chegaren a lugares específicos. Os erros neste proceso teñen graves consecuencias, como a incapacidade intelectual, enfermidades cardiovasculares, formación de tumores e metástases. A comprensión do mecanismo por medio do cal as células migran pode dar lugar a novas estratexias terapéuticas para, por exemplo, controlar as células tumorais invasivas. As células adoitan migran en resposta a sinais externos específicos, como sinais quimiotácticos e sinais mecanotácticos.
Debido ao ambiente altamente viscoso onde se encontran (con baixo número de Reynolds), as células necesitan producir permanentemente forzas para poder moverse. As células conseguen realizar este movemento activo de diversos xeitos. Os moito menos complexos organismos procarióticos (e gametos como os espermatozoides e protistas) utilizan flaxelos ou cilios para propulsarse, ou, nalgúns casos, poden esvarar dun xeito especial. A migración das células eucarióticas é moito máis complexo e pode consistir en combinacións de diferentes mecanismos de migración. Xeralmente implica cambios drásticos na forma da célula dirixidos polo citoesqueleto. Estudos de migración celular
A migración de células en cultivo unidas a unha superficie estúdase comunmente utilizando microscopia. Como os movementos celulares son moi lentos, para visualizalos obtéñense vídeos dunhas poucas µm/minuto de microscopia a intervalos de tempo (time-lapse) para acelerar o movemento das células migrantes. Tales vídeos (como o da figura 1) mostran que a fronte de avance da célula é moi activa cun comportamento característico de contraccións e expansións. Acéptase xeralmente que a fronte de avance é o principal motor que arrastra as células cara a adiante.
Características comúns
O proceso que subxace na migración celular en mamíferos crese que concorda coa locomoción ameboide. Aspectos que teñen en común son: Desprazamento citoplásmico no bordo (ou fronte) de avance da célula.
Retirada laminar de restos acumulados dorsalmente cara ao bordo traseiro.
Esta última característica obsérvase máis facilmente cando se unen agregados dunha molécula de superficie con enlaces cruzados cun anticorpo fluorescente ou cando se unen artificialmente pequenas boliñas na parte frontal da célula.
Outras células eucarióticas migran de xeito similar. A ameba Dictyostelium discoideum é útil nas investigacións porque mostra quimiotaxe en resposta ao AMP cíclico; móvese máis rapidamente ca as células cultivadas de mamíferos; e ten un xenoma haploide que simplifica o proceso de relacionar un produto xénico particular co seu efecto sobre o comportamento celular. Procesos moleculares da migración
Hai dúas teorías principais para explicar como avanza a célula no seu bordo frontal: o modelo do citoesquelético e o modelo de fluxo de membrana. É posible que ambos contribúan a extensión da célula.
Modelo citoesquelético
Fronte de avance
Diversos experimentos demostraron que hai unha polimerización rápida da proteína actina na fronte de avance da célula. Isto levou a formular a hipótese de que a formación de filamentos de actina "empuxa" o bordo de avance cara a adiante e é a principal forza motil para que a célula avance. Ademais, os elementos citoesqueléticos poden interaccionar extensa e fortemente coa membrana plasmática da célula. Bordo posterior
Outros compoñentes citoesqueléticos (como os microtúbulos) teñen importantes funcións na migración celular. Os microtúbulos actúan como “puntais” que contrarrestan as forzas contráctiles que se necesitan para a retracción do bordo posterior da célula durante o movemento celular. Cando os microtúbulos no bordo posterior da célula son dinámicos, poden remodelarse (por polimerización e despolarización da tubulina) para permitir a retracción. Cando a súa dinámica se suprime, os microtúbulos non poden remodelarse e, por tanto, opóñense ás forzas contráctiles. A morfoloxía das células coa dinámica dos microtúbulos suprimida indica que as células poden estender a súa fronte de avance (polarizada na dirección do movemento), pero teñen dificultade á hora de retraer o seu bordo posterior. Por outra parte, concentracións altas de certas drogas, ou mutacións dos microtúbulos que provocan a despolarización dos mesmos, poden restablecer a capacidade de migración celular, aínda que hai unha perda de direccionalidade. Pode concluírse que os microtúbulos actúan tanto restrinxindo o movemento coma establecendo a direccionalidade.
Modelo de fluxo de membrana
Outros estudos mostraron que na superficie celular do bordo frontal se forma nova membrana a partir de conxuntos internos de vesículas membranosas ao final do ciclo endocítico. Estas observacións deron lugar á hipótese de que a extensión do bordo de avance da célula se produce principalmente por adición de porcións de membrana na superficie frontal da célula. Nese caso, os filamentos de actina que se forman na parte frontal poderían estabilizar a membrana engadida para que se forme unha extensión estruturada ou lamela en vez dunha estrutura de tipo bulboso na parte frontal. Para que unha célula se mova, é necesario levar á zona frontal novas cantidades de proteínas que fagan de "pés" (chamadas integrinas, as cales se unen a célula á superficie sobre a cal está reptando). É probable que estes "pés" sexan endocitados cara á parte posterior da célula e traídos á parte frontal da célula por exocitose, para ser reutilizados para formar novas unións co substrato. Polaridade nas células migrantes
As células migrantes presentan unha polaridade nos seus movementos, xa que nelas se distingue unha parte frontal, por onde avanza, e unha parte posterior, que se retrae. Non se coñece como está determinada esta frecha direccional a nivel molecular. Nunha célula que está deambulando de maneira aleatoria, a parte frontal que avanza pode facilmente converterse en pasiva, á vez que outra rexión ou rexións da célula forma(n) unha nova fronte de avance. En células quimiotácticas, a estabilidade da fronte parece aumentar a medida que a célula avanza cara a unha zona con maior concentración da substancia química estimulante. Esta polaridade reflíctese a nivel molecular por unha restrición de certas moléculas a determinadas rexións da parte interna da membrana plasmática. Así, o fosfolípido PIP3, o Rac activado e o CDC42 encóntranse na rexión frontal da célula, mentres que a GTPase Rho e PTEN encóntranse na parte posterior.
Pénsase que as actinas filamentosas e os microtúbulos son importantes para establecer e manter a polaridade da célula. As drogas que destrúen os filamentos de actina teñen múltiples e complexos efectos, que reflicten as moi diversas funcións que teñen estes filamentos en moitos procesos celulares. Pode ser que, como parte do proceso locomotor, se transporten vesículas membranosas ao longo destes filamentos ata a fronte da célula. En células quimiotácticas, o incremento da persistencia da migración cara a un obxectivo pode ser o resultado dun incremento na estabilidade na disposición das estruturas filamentosas dentro da célula e determina a súa polaridade. Á súa vez, estas estruturas filamentosas poden estar arranxadas dentro da célula segundo o modo en que están arranxadas moléculas como PIP3 e PTEN na parte interna da membrana plasmática. E, á súa vez, o sitio onde estas están localizadas parece que está determinado polos sinais quimioatractores a medida que estes impactan en receptores específicos da superficie celular.
Aínda que se sabe desde hai tempo que os microtúbulos inflúen na migración, o mecanismo polo cal o fan segue sendo moi discutido. Nunha superficie plana, os microtúbulos non se necesitan para o movemento, pero requírense para proporcionar direccionalidade ao movemento celular e unha protrusión eficiente do bordo que avanza. Cando están presentes, os microtúbulos atrasan o movemento celular se se suprime a súa dinámica por un tratamento con certas drogas ou por mutacións na tubulina. Porén, na matriz extracelular, os microtúbulos son necesarios tanto para o movemento direccional coma para o aleatorio.