Inmunoxenicidade

A inmunoxenicidade é a capacidade que ten unha substancia allea ao organismo, como un antíxeno, de provocar unha resposta inmune no corpo humano ou doutro animal. Pode ser algo xerado deliberadamente ou non desexado: A inmunoxenicidade xerada deliberadamente (desexada) está relacionada coas vacinas, nas cales unha inxección dun antíxeno (a vacina) provoca unha resposta inmune contra o patóxeno, protexendo o organismo ante futuras exposicións a ese patóxeno. A inmunoxenicidade é un aspecto central no desenvolvemento das vacinas.
A inmunoxenicidade non desexada dáse nas respostas inmunes dun organismo contra un antíxeno terapéutico. Esta reacción leva á produción no organismo de anticorpos antifármacos, que inactivan os efectos terapéuticos do tratamento e inducen potencialmente efectos adversos.
Predicir o potencial inmunoxénico dunha nova proteína terapéutica é un desafío en bioterapia. Por exemplo, os datos de inmunoxenicidade en países de altos ingresos non sempre son trasladables a países con ingresos baixos ou medios. Outro desafío é considerar como a inmunoxenicidade das vacinas cambia coa idade. Por tanto, como afirma a Organización Mundial da Saúde, debería investigarse a inmunoxenicidade en poboacións diana, xa que os tests con animais e os modelos in vitro non poden predicir con precisión a resposta inmune en humanos.
A antixenicidade é a capacidade dunha estrutura química (sexa un antíxeno sexa un hapteno) de unirse especificamente a un grupo de certos elementos que teñen inmunidade adaptativa: receptor de célula T ou anticorpo (ou receptor de célula B). O termo antixenicidade era máis frecuentemente usado no pasado para indicar o que agora se coñece como inmunoxenicidade, e os dous termos adoitan ser aínda usados indistintamente. Porén, falando estritamente, a inmunoxenicidade refírese á capacidade dun antíxeno de inducir unha resposta inmunitaria adaptativa. Deste xeito, un antíxeno podería unirse especificamente a un receptor de célula T ou B, pero non inducir unha resposta inmunitaria adaptativa. Se o antíxeno induce unha resposta, é un "antíxeno inmunoxénico", o que se denomina inmunóxeno. Potencia inmunoxénica antixénica
Moitos lípidos e ácidos nucleicos son moléculas relativamente pequenas e/ou teñen propiedades non inmunoxénicas. En consecuencia, poden necesitar ser conxugadas cun epítopo, como unha proteína ou polisacárido para incrementar a súa potencia inmunoxénica para que poidan provocar unha resposta inmune. As proteínas e algúns polisacáridos teñen propiedades inmunoxénicas, o que lles permite inducir respostas inmunitarias humorais.
As proteínas e algúns lípidos/glicolípidos poden funcionar como inmunóxenos para a inmunidade mediada por células.
As proteínas son significativamente máis inmonoxénicas que os polisacáridos. Características do antíxeno
A inmunoxenicidade está influenciada por múltiples características dun antíxeno: Distancia filoxenética.
Tamaño molecular: as moléculas que teñen un tamaño maior, particularmente as maiores de 10 kDa, serán máis inmunoxénicas.
Densidade de epítopo.
A composición química e heteroxeneidade.
Estrutura da proteína.
Polímeros sintéticos.
D-aminoácidos
Degradabilidade: capacidade de ser procesado e presentado como péptido MHC ás células T. Epítopos de célula T
O contido en epítopos das células T é un dos factores que contribúe á antixenicidade. Ademais, os epítopos de células T poden causar unha inmunoxenicidade non desexada, incluíndo o desenvolvemento de anticorpos antifármacos. Un determinante clave na inmunoxenicidade dos epítopos de células T é a forza de unión de epítopos de células T ás moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC ou HLA). Os epítopos con maiores afinidades de unión é máis probable que sexan presentados na superficie da célula. Debido a que o receptor de célula T recoñece un epítopo específico, só certas células T poden responder a certos péptidos unidos ao MHC na superficie dunha célula.
Cando se administra unha terapia con fármacos proteicos (como encimas, monoclonais, proteínas de substitución) ou vacinas, as células presentadoras de antíxenos, como unha célula B ou célula dendrítica, presentarán estas substancias como péptidos, que as células T poden recoñecer. Isto pode ter como resultado unha inmunoxenicidade non desexada, incluíndo a formación de anticorpos antifármacos e doenzas autoinmunes, como a trombocitopenia autoinmune despois da exposición á trombopoetina recombinante e a aplasia de glóbulos vermellos puros, que estaba asociada cunha formulación particular da eritropoetina (Eprex). Anticorpos monoclonais
En diversas enfermidades utilízanse anticorpos monoclonais terapéuticos (mAbs), como no cancro e artrite reumatoide. En consecuencia, a alta inmunoxenicidade limitaba a eficacia e foi asociada a graves reaccións á infusión. Aínda que o mecanismo exacto está pouco claro, sospéitase que os anticorpos monoclonais están inducindo reaccións á infusión ao provocaren interaccións anticorpo-antíxeno, como o incremento da formación de anticorpos de inmunoglobulina E (IgE), que poden unirse a mastocitos, que seguidamente sofren desgranulación, causando síntomas similares á alerxia, así como a liberación de citocinas adicionais.
Varias innovacións en enxeñaría xenética tiveron como resultado a redución da inmunoxenicidade (tamén coñecida como desinmunización) dos anticorpos monoclonais. A enxeñaría xenética permitiu xerar anticorpos humanizados e quiméricos ao intercambiar as rexións constantes e complementarias murinas das cadeas de inmunoglobulina coas correspondentes humanas. Aínda que isto ás veces reduciu a en ocasións extrema inmunoxenicidade asociada cos anticorpos monocloanis murinos, o obxectivo que se anticipaba de que todos os anticorpos monoclonais completamente humanos non posuísen propiedades inmunoxénicas non desexadas segue sen cumprirse. Métodos de avaliación
Cribado in silico
O contido de epítopos da célula T, que é un dos factores que contribúe ao risco de inmunoxenicidade, pode agora medirse de forma relativamente precisa usando ferramentas in silico (informáticas). Os algoritmos inmunoinformáticos para identificar os epítopos de células T están agora aplicándose á triaxe de terapéuticas proteicas en categorías de risco alto e baixo. Estas categorías refírense a avaliar e analizar se unha inmunoterapia ou vacina causará inmunoxenicidade non desexada.
Unha aproximación a este asunto é analizar secuencias de proteínas nun marco de péptido nonámero solapante (é dicir, de 9 aminoácidos), cada un dos cales é despois avaliado para ver o seu potencial de unión a cada unha dos seis alelos comúns de HLA de clase I que abranguen o fondo xenético da maioría dos seres humanos de todo o mundo. Calculando a densidade de marcos de alta puntuación dentro dunha proteína, é posible estimar a “puntuación de inmunoxenicidade” conxunta da proteína. Ademais, poden identificarse as subrexións de marcos de puntuación alta densamente empaquetados ou “clusters” de inmunoxenicidade potencial, e as puntuacións dos clusters poden calcularse e compilarse.
Usando esta estratexia, pode calcularse a inmunoxenicidade clínica dunha terapéutica proteica nova. En consecuencia, varias compañías biotecnolóxicas integraron a inmunoxenicidade in silico nos seus procesos preclínicos a medida que desenvolven novos fármacos proteicos.