Retrovirus endóxeno

Os retrovirus endóxenos (abreviados como ERV polas súas siglas en inglés) son elementos virais endóxenos derivados de retrovirus, que son abundantes nos xenomas de vertebrados mandibulados (Gnathostomata). A maioría levan millóns de anos integrados no xenoma dos hóspedes, hérdanse de pais a fillos, e están inactivados, polo que non causan problema ao hóspede, e mesmo algúns foron reutilizados polo hóspede para realizar algunhas funcións. Un ERV integrado no xenoma humano denomínase retrovirus endóxeno humano (ou HERV polas súas siglas en inglés). Formación
O ciclo de replicación dos retrovirus comprende unha fase de inserción ("integración") dunha copia en ADN do xenoma viral no xenoma nuclear da célula hóspede. A maioría dos retrovirus infectan células somáticas, pero pode ocorrer tamén a infección ocasional de células da liña xerminal (que son as que producen espermatozoides e óvulos). En raras ocasións, a integración retroviral pode ocorrer en células da liña xerminal que dan lugar a un novo organismo viable. Este organismo levará o xenoma retroviral inserido como unha parte integral do seu propio xenoma, é dicir, como un retrovirus "endóxeno" (ERV) que pode ser herdado pola súa descendencia como un alelo novo. Moitos ERVs levan millóns de anos integrados no xenoma dos seus hóspedes. Porén, a maioría deles sufriron mutacións inactivantes durante a replicación do ADN do hóspede e xa non poden producir virus. Os ERVs poden tamén ser parcialmente escindidos dun xenoma por un proceso denominado deleción recombinacional, na cal a recombinación entre as secuencias idénticas que flanquean a un retrovirus integrado dá lugar a unha deleción de rexións codificantes de proteínas internas no xenoma viral. Papel na evolución do xenoma
Os retrovirus endóxenos poden xogar un papel activo en darlle forma aos xenomas. A maioría dos estudos nesta área centráronse nos xenomas humano e de primates superiores, pero tamén se estudaron a fondo os doutros vertebrados, como ratos e ovellas. As secuencias de repeticións terminais longas (LTR) que flanquean os xenomas dos ERV actúan frecuentemente como promotores e amplificadores alternativos, contribuíndo con frecuencia ao transcriptoma ao producir variantes proteicas específicas de tecido. Ademais, as propias proteínas retrovirais foron uilizadas para realizar novas funcións no hóspede, especialmente na reprodución e desenvolvemento. A recombinación entre secuencias retrovirais homólogas tamén contribuíu á mestura de xenes (por gene shuffling) e á xeración de variacións xenéticas. Ademais, nos casos en que se presentaron efectos potencialmente antagonistas das secuencias retrovirais, coevolucionaron á vez xenes represores para combatelos.
As LTRs soas e as LTRs asociadas con secuencias retrovirais completas actúan como elementos trascricionais sobre os xenes do hóspede. A súa acción é principalmente por inserción no segmento 5' UTR dun xene codificante de proteínas; porén, sábese que actúan tamén sobre xenes que están a unha distancia de ata 70–100 kb. A maioría destes elementos están inseridos na dirección sentido nos seus xenes correspondentes, pero hai evidencias de LTRs que actúan na dirección antisentido e como promotor bidireccional de xenes veciños. Nuns poucos casos, a LTR funciona como o principal promotor dun xene. Por exemplo, nos humanos o xene AMY1C ten unha secuencia ERV completa na súa rexión promotora; a LTR asociada confire ao encima dixestivo amilase unha expresión específica salivar. Ademais, o principal promotor do xene ácido biliar-CoA: aminoácido N-aciltransferase (BAAT), que codifica un encima do metabolismo biliar, ten a súa orixe nunha LTR.
Os efectos dos ERV son moi variados. É salientable que a soa inserción do ERV-9 LTR puido ter producido un marco de lectura aberto (ORF) funcional, causando o renacemento do xene GTPase relacionada coa inmunidade (IRGM) en humanos. As insercións ERV tamén xeran sitios de splicing alternativo ou ben por integración directa no xene, como no caso do receptor da hormona leptina humana, ou ben dirixida pola expresión dunha LTR situada augas arriba, como no caso da proteína similar á fosfolipase A-2.
Porén, na maioría dos casos, a LTR funciona como un dos moitos promotores alternativos, que a miúdo lle confiren a un xene unha expresión específica de tecido relacionda coa reprodución e o desenvolvemento. De feito, o 64% da variantes de transcrición promovidas por LTR coñecidas son expresadas en tecidos reprodutores. Por exemplo, o xene CYP19 codifica a aromatase P450, que é un importante encima para a síntese de estróxenos, que se expresa normalmente no cerebro e órganos reprodutores da maioría dos animais. Porén, nos primates, unha variante transcricional promovida por LTR permite a súa expresión na placenta e é responsable de controlar os niveis de estróxenos durante o embarazo. Ademais, a proteína inhibitoria da apoptose neuronal (NAIP), normalmente distribuída amplamente, ten unha LTR da familia HERV-P que actúa como promotor que permite a súa expresión no testículo e a próstata. Outras proteínas, como a ácido nítrico sintase 3 (NOS3), o receptor B de interleucina-2 (IL2RB), e outros mediadores da síntese de estróxenos chamado HSD17B1, son tamén regulados alternativamente por LTRs que lles confiren expresión na placenta, pero as súas funcións específicas aínda non se coñecen. O alto grao de expresión nos tecidos reprodutivos crese que é unha consecuencia do método polo cal se produciu a endoxenización, pero tamén pode deberse á falta de metilación do ADN en tecidos da liña xerminal.
A maioría dos exemplos ben caracterizados de expresión de proteínas placentarias non son os de xenes do hóspede con promotores alternativos, senón de casos nos que se produce o aproveitamento completo dunha proteína retroviral. Está ben documentado que as proteínas env fusoxénicas retrovirais, que teñen unha función na entrada do viroide na célula hóspede, tiveron un importante impacto no desenvolvemento da placenta dos mamíferos. Nos humanos e outros mamíferos, as proteínas env intactas chamadas sincitinas son responsables da formación e funcionamento do sincitiotrofoblasto placentario. As células multinucleadas do sincitiotrofoblasto son principalmente responsables de manter o intercambio de nutrientes e protexer ao feto en desenvolvemento da acción do sistema inmunitario da nai. Suxeriuse que a selección e fixación destas proteínas para esta función xogou un papel fundamental na evolución do viviparismo.
Ademais, a inserción de ERVs, e as súas respectivas LTRs, ten o potencial de inducir o rearranxo cromosómico debido á recombinación entre secuencias virais en loci intercromosómicos. Estes rearranxos inducen duplicacións xénicas e delecións que contribúen en grande medida á plasticidade do xenoma e cambian drasticamente a dinámica do funcionamento xénico. Ademais, os retroelementos en xeral son moi prevalentes en familias xénicas específicas de evolución rápida de mamíferos cuxa función está moi asociada coa resposta ao estrés e estímulos externos. En particular, os xenes humanos MHC de clase I e de clase II teñen unha alta densidade de elementos HERV comparados con outras familias de xenes multi-locus. Os HERVs contribuíron á formación de bloques duplicón amplamente duplicados que forman a familia de xenes HLA de clase 1. Máis especificamente, os HERVs ocupan principalmente rexións dentro e entre os puntos de rotura entre estes bloques, o que suxire que a súa formación estivo facilitada por considerables eventos de duplicacións e delecións, tipicamente asociados co sobrecruzamento desigual. A xeración destes bloques, herdados como inmunohaplotipos, actúa como un polimorfismo protector contra unha ampla variedade de antíxenos que lle puideron dar aos humanos unha vantaxe sobre outros primates.
Finalmente, a inserción de ERVs ou elementos ERV en rexións xénicas do ADN do hóspede, ou a sobreexpresión das súas variantes transcriconais, ten un potencial moito maior de producir efectos deletéreos que de producir efectos positivos. A súa aparición nos xenomas creou unha dinámica coevolutiva hóspede-parasito, que fixo proliferar a duplicación e expansión de xenes represores. O exemplo máis claro disto é a rápida duplicación e proliferación de xenes de dedo de cinc en tándem nos xenomas de mamíferos. Os xenes de dedo de cinc, especialmente os que inclúen un dominio KRAB, existen en gran número de copias nos xenomas de vertebrados, e a súa gama de funcións está limitada a funcións transcricionais. Non obstante, nos mamíferos a diversificación destes xenes debeuse a eventos de duplicación múltiple e fixación en resposta a novas secuencias retrovirais ou ás súas copias endóxenas para reprimir a súa transcrición. Papel en enfermidades
A maioría dos ERVs que aparecen nos xenomas de vertebrados son moi antigos, están inactivados por mutacións e quedaron fixados xeneticamente nas súas especies hóspede. Por estas razóns, é moi improbable que teñan efectos negativos nos seus hóspedes excepto en circunstancias pouco habituais. Non obstante, estudos en aves e mamíferos non humanos como o rato, gato e coala deixaron claro, que os ERVs máis novos (é dicir, integrados no xenoma recentemente) poden ser asociados con doenzas. Isto fixo que se propuxese que os ERVs teñen un papel en varias formas de cancro humano e na autoinmunidade, aínda que non hai probas concluíntes.
Propúxose que nos humanos os ERVs están envolvidos na esclerose múltiple (MS). Informouse dunha asociación específica entre a esclerose múltiple e o xene ERVWE1, ou da sincitina-1, que deriva da inserción dun ERV, xunto coa presenza dun "retrovirus asociado á esclerose múltiple" (MSRV), en pacientes que presentan dita doenza.
Os ERVs humanos (HERVs) tamén poden estar implicados na esclerose lateral amiotrófica (ALS).
En 2004 informouse que se encontraron anticorpos para os HERVs con maior frecuencia no soro de persoas con esquizofrenia. Ademais, o líquido cefalorraquídeo de persoas con esquizofrenia de comezo recente contiñan niveis dun marcador retroviral (a reversotranscriptase), que eran catro veces meirandes que os dos suxeitos control. Continúa investigándose a posible ligazón entre os HERVs e a esquizofrenia, coa posibilidade adicional de que exista unha infección indutora da esquizofrenia como axente causante. Retrovirus endóxenos humanos (HERV)
Os provirus dos retrovirus endóxenos humanos (HERV) comprenden unha significativa proporción do xenoma humano, no cal hai aproximadamente 98. 000 elementos e fragmentos ERV, que supoñen case o 8% do xenoma. De acordo cun estudo publicado en 2005, non se indentificou polo momento ningún HERVs con capacidade de replicación; todos eles parecen ser defectivos, conteñen delecións importantes ou mutacións sen sentido. Isto débese a que a maioría dos HERVs son simplemente restos fragmentarios dos virus orixinais, que se integraron no xenoma hai millóns de anos. Porén, hai unha familia destes virus que estivo activa desde a diverxencia entre humanos e chimpancés, que se denomina familia HERV-K (HML2), a cal constitúe algo menos do 1% dos elementos HERV, pero é unha das máis estudadas. Hai indicacións de que leva activa desde hai uns poucos centos de miles de anos, por exemplo, algunhas persoas levan máis copias desta familia vírica que outras. Tradicionalmente, a estimación da idade dos HERVs realízase por comparación das LTR 5' e 3' dos HERV; porén, este método é só relevante para os HERVs de lonxitude completa. Un método recente, chamado datación transversal (cross-sectional dating), utiliza as variacións nunha soa LTR para estimar as idades da inserción dos HERV. Este método é máis preciso na estimación das idades dos HERV e pode usarse para todas as insercións de HERV. A datación transversal utilizouse para propoñer que dous membros concretos da familia HERV-K(HML2), chamados HERV-K106 e HERV-K116, estiveron activos nos últimos 800. 000 anos e que o HERV-K106 puido ter infectado aos humanos modernos hai 150. 000 anos. Porén, a ausencia de membros infecciosos coñecidos da familia HERV-K(HML2), e a falta de elementos cun potencial de codificación completo na secuencia publicada do xenoma humano, fixo que algúns autores suxerisen que é menos probable que a familia estea activa no presente. En 2006 e 2007, investigadores que traballaban independentemente en Francia e EEUU recrearon versións funcionais de HERV-K(HML2).
Algúns estudos inmunolóxicos atoparon algunhas probas de que hai respostas inmunitarias de células T contra os HERVs en individuos infectados polo virus da inmunodeficiencia humana (VIH). A hipótese de que o VIH induce a expresión de HERVs en células infectadas polo VIH levou a propoñer que se poderían eliminar especificamente as células infectadas polo VIH cunha vacina dirixida contra os antíxenos dos HERV. A vantaxe potencial desta nova aproximación é que, ao usar os antíxenos de HERVs como marcadores surrogados de células infectadas polo VIH, pódese sortear a dificultade inherente que ten dirixir a vacina contra os antíxenos moi diversos e de rápida mutación do VIH. Outros artigos
Eoemento endóxeno viral
Xenoma humano
Paleoviroloxía
Retrotransposón
Transferencia horizontal de xenes