Hormona estimulante dos folículos

A hormona estimulante dos folículos (FSH) é unha hormona proteica presente nos seres humanos e outros animais, sintetizada polas células gonadotropas da adenohipófise ou pituitaria anterior. A FSH regula o desenvolvemento, crecemento, maduración puberal, e os procesos reprodutivos do corpo. A FSH e a hormona luteinizante (LH) actúan sinerxicamente no control da función reprodutiva.
A secreción de FSH realizada polas células gonadotropas está controlada pola GnRH, inhibida pola inhibina, e estimulada pola activina. Estrutura
A FSH é unha glicoproteína formada por dúas subunidades, denominadas alfa e beta, cada unha das cales ten unha molécula de azucre unida. A súa estrutura é similar á das hormonas LH, TSH, e hCG, coas cales comparte a subunidade alfa (subunidade alfa das hormonas glicoproteicas), de 92 aminoácidos, pero a subunidade beta é distinta. A subunidade beta da FSH (FSHB) ten 118 aminoácidos, e confírelle á proteína a súa especificidade biolóxica e é responsable da súa interacción co receptor de FSH. O azucre unido á hormona está composto por fucosa, galactosa, manosa, galactosamina, glicosamina, e ácido siálico, e este último é fundamental para a vida media biolóxica da hormona, que é de 3–4 horas.
A secuencia da subunidade alfa da FSH humana de 92 aminoácidos é a seguinte (co carbohidrato unido á asparaxina nas posicións 52 e 78):
NH2 – Ala – Pro – Asp – Val – Gln – Asp – Cys – Pro – Glu – Cys – Thr – Leu – Gln – Glu – Asn – Pro – Phe – Phe – Ser – Gln – Pro – Gly – Ala – Pro – Ile – Leu – Gln – Cys – Met – Gly – Cys – Cys – Phe – Ser – Arg – Ala – Tyr – Pro – Thr – Pro – Leu – Arg – Ser – Lys – Lys – Thr – Met – Leu – Val – Gln – Lys – Asn – Val – Thr – Ser – Glu – Ser – Thr – Cys – Cys – Val – Ala – Lys – Ser – Tyr – Asn – Arg – Val – Thr – Val – Met – Gly – Gly – Phe – Lys – Val – Glu – Asn – His – Thr – Ala – Cys – His – Cys – Ser – Thr – Cys – Tyr – Tyr – His – Lys – Ser – OH
A secuencia dos 118 aminoácidos da subunidade beta da FSH humana é a seguinte (co carbohidrato unido á asparaxina nas posicións 7 e 24):
NH2 – Asn – Ser – Cys – Glu – Leu – Thr – Asn – Ile – Thr – Ile – Ala – Ile – Glu – Lys – Glu – Glu – Cys – Arg – Phe – Cys – Ile – Ser – Ile – Asn – Thr – Thr – Trp – Cys – Ala – Gly – Tyr – Cys – Tyr – Thr – Arg – Asp – Leu – Val – Tyr – Lys – Asp – Pro – Ala – Arg – Pro – Lys – Ile – Gln – Lys – Thr – Cys – Thr – Phe – Lys – Glu – Leu – Val – Tyr – Glu – Thr – Val – Arg – Val – Pro – Gly – Cys – Ala – His – His – Ala – Asp – Ser – Leu – Tyr – Thr – Tyr – Pro – Val – Ala – Thr – Gln – Cys – His – Cys – Gly – Lys – Cys – Asp – Ser – Asp – Ser – Thr – Asp – Cys – Thr – Val – Arg – Gly – Leu – Gly – Pro – Ser – Tyr – Cys – Ser – Phe – Gly – Glu – Met – Lys – Glu – OH Xenes
O xene da subunidade alfa está localizado no cromosoma 6 (locus 6p21. 1-23), e exprésase en diversos tipos celulares. O xene da subunidade beta da FSH está situado no cromosoma 11 (locus 11p13), e exprésase nas células gonadotropas da hipófise ou pituitaria. Actividade
A FSH é unha gonadotropina que regula o desenvolvemento, crecemento, maduración puberal, e os procesos reprodutivos no corpo humano. Tanto en homes coma en mulleres a FSH estimula a maduración das células xerminais.
Nos homes, a FSH induce ás células de Sertoli a secretaren inhibina e estimula a formación de unións herméticas (zonula occludens) entre as células de Sertoli.
Nas mulleres a FSH fai que principie o crecemento folicular, afectando especificamente ás células da granulosa. Co aumento concomitante de inhibina B, os niveis de FSH declinan despois na fase folicular tardía. Isto parece ser básico para seleccionar para a maduración total só o folículo máis avanzado na maduración, que levará a cabo a ovulación. Ao final da fase lútea, hai un lixeiro aumento de FSH que parece ser importante para que empece o seguinte ciclo ovulatorio.
Igual que a súa hormona asociada LH, a liberación de FSH na hipófise está controlada por pulsos de hormona liberadora da gonadotropina (GnRH). Estes pulsos, á súa vez, están suxeitos á retroalimentación dos estróxenos das gónadas.
Efectos nas mulleres
A FSH estimula o crecemento e recrutamento dos folículos ováricos inmaturos no ovario. Nos folículos antrais iniciais (pequenos), a FSH é o principal factor de supervivencia que evita a apoptose (morte programada das células somáticas do folículo e do ovocito) de ditos folículos (2–5 mm de diámetro nos humanos). No período de transición da fase folicular lútea os niveis séricos de proxesterona e estróxeno (principalmente estradiol) decrecen e xa non poden suprimir a liberación de FSH, polo que a FSH experimenta un agudo ascenso arredor do día terceiro (considerando día un o primeiro día de fluxo menstrual). O conxunto de folículos antrais pequenos é normalmente suficiente para producir inhibina B dabondo para facer baixar as concentracións séricas de FSH.
Ademais, hai evidencias de que o factor atenuante da ondada de gonadotropinas producido polos folículos pequenos durante a primeira metade da fase folicular tamén exerce unha retroalimentación negativa sobre a amplitude da secreción pulsátil de LH, o que permite que se estableza un ambiente máis favorable para o crecemento do folículo e impide a luteinización prematura.
A medida que unha muller se achega á perimenopausa, o número de folículos antrais pequenos recrutados en cada ciclo diminúe e como consecuencia prodúcese insuficiente inhibina B para baixar debidamente o nivel de FSH, e entón o nivel sérico de FSH empeza a subir. Finalmente, o nivel de FSH chega a ser tan alto que ten lugar a regulación á baixa dos receptores de FSH e na menopausa o resto de folículos pequenos que queden xa non ten receptores de FSH.
Cando o folículo madura e acada os 8–10 mm de diámetro, empeza a segregar cantidades significativas de estradiol. Normalmente nos humanos só un folículo se fai dominante e sobrevive, medrando ata os 18–30 mm e ovulando; os restantes folículos do conxunto sofren atresia. O súbito incremento na produción de estradiol polo folículo dominante (posiblemente xunto cunha diminución no factor atenuante da ondada de gonadotropinas) causa un efecto positivo sobre o hipotálamo e a hipófise ou pituitaria e prodúcense rápidos pulsos de GnRH, do que resulta unha ondada de LH.
O incremento de estradiol sérico causa a diminución da produción de FSH ao inhibir a produción de GnRH no hipotálamo.
O decrecemento nos niveis séricos de FSH fai que os outros folículos pequenos que iniciaron o seu desenvolvemento sufran atresia, porque non teñen suficiente sensibilidade á FSH para sobrevivir. Ocasionalmente dous folículos atinxen o estado de 10 mm ao mesmo tempo por casualidade e, como ambos son igual de sensibles á FSH, ambos os dous sobreviven e crecen no ambiente baixo en FSH, e así poden ter lugar dúas ovulacións nun só ciclo, o que podería orixinar, se hai dobre fecundación, xemelgos dicigóticos (non idénticos).
Efectos nos homes
A FSH estimula os espermatocitos primarios para que experimenten a primeira división meiótica e formen espermatocitos secundarios. É fundamental na iniciación da espermatoxénese.
A FSH amplifica a produción de proteína de unión aos andróxenos polas células de Sertoli dos testículos ao unirse ao receptor de FSH das súas membranas basolaterais. Medición
A hormona estimulante dos folículos mídese normalmente ao inicio da fase folicular do ciclo menstrual, xeralmente o terceiro ou quinto día despois da última menstruación. Nese momento, os niveis de estradiol (E2) e proxesterona están no seu punto máis baixo do ciclo menstrual. O nivel de FSH neste momento chámase xeralmente nivel de FSH basal, para distinguilo dos niveis acrecentados que ten cando se aproxima a ovulación. Enfermidades
Os niveis de FSH son normalmente baixos durante a infancia e, nas mulleres, son máis altos despois da menopausa.
Niveis altos de FSH
A razón máis común de ter concentracións altas de FSH no sangue é nas mulleres que estean experimentando a menopausa ou que sufriran a menopausa recentemente. Os niveis altos de FSH indican que está ausente a retroalimentación restritiva normal exercida polos ovarios, o que leva a unha produción non restrinxida de FSH na hipófise.
Se aparecen niveis altos de FSH durante os anos reprodutivos, iso considérase anormal. Condicións con niveis altos de FSH son: Menopausa prematura, tamén chamada insuficiencia ovárica prematura.
Escasa reserva ovárica, tamén chamada envellecemento ovárico prematuro.
Disxenesia gonadal, síndrome de Turner.
Castración.
Síndrome de Swyer.
Certas formas de hiperplasia adrenal conxénita.
Insuficiencia testicular.
A maioría destas condicións están asociadas con subfertilidade e/ou infertilidade. Por tanto, os altos niveis de FSH son un indicativo de pouca ou nula fertilidade.
Niveis baixos de FSH
A diminución da secreción de FSH pode orixinarse en casos de insuficiencia gonadal (hipogonadismo). Esta condición maniféstase xeralmente nos machos como un fallo na produción dun número normal de espermatozoides. Nas mulleres obsérvase correntemente o cesamento dos ciclos reprodutivos.
Condicións con secrecións moi baixas de FSH son: Síndrome de ovario poliquístico.
Síndrome de ovario poliquístico + obesidade + hirsutismo + infertilidade.
Síndrome de Kallmann.
Supresión hipotalámica.
Hipopituitarismo.
Hiperprolactinemia.
Deficiencia en gonadotropina.
Terapia de supresión gonadal.
antagonistas da GnRH.
agonistas da GnRH. Dispoñibilidade
A FSH está dispoñible mesturada coa LH en varias menotropinas incluíndo formas máis purificadas de gonadotropinas urinarias, como Menopur, pero tamén se dispón de FSH recombinante, non mesturada con actividade de LH (Gonal F, Follistim, Follitropin alpha). Úsase nas terapias contra a infertilidade para estimular o desenvolvemento folicular, especialmente na terapia da fecundación in vitro, e na inseminación intrauterina. Posible papel na vascularización de tumores
Detectouse unha elevada cantidade de receptor de FSH no endotelio dos vasos sanguíneos de tumores sólidos de moitos tipos. A unión da FSH a estes receptores pénsase que activa a neovascularización a través de polo menos dous mecanismos: un deles pola vía VEGF (factor de crecemento endotelial vascular), e o outro independente da vía VEGF, relacionados co desenvolvemento da vascularización umbilical fisiolóxica. Isto suxire un posible uso de antagonistas da FSH e do receptor de FSH como terapia contra a anxioxénenese tumoral. (Compárese coa avastina para ver as actuais terapias anti-VEGF).