Dominancia (xenética)

En xenética a dominancia é a relación entre os alelos dun xene na cal un dos alelos enmascara a expresión (fenotipo) doutro alelo do mesmo locus. No caso máis simple no que un xene pode existir en dúas formas alélicas (designadas A e B), poden darse nas células diploides tres combinacións posibles de alelos (xenotipos): AA, AB, e BB. Se os individuos AA e BB (homocigotos) mostran diferentes formas do carácter (fenotipo), e os individuos AB (heterocigotos) mostran o mesmo fenotipo ca os individuos AA (por exemplo), entón dise que o alelo A domina ou é dominante ou mostra dominancia con respecto ao alelo B, e que B é recesivo con respecto a A. Se polo contrario os individuos AB tivesen o mesmo fenotipo ca os BB, o alelo dominante sería o B con respecto ao A. Conceptos básicos
Diploide / haploide
A maioría dos animais e algunhas plantas teñen nas súas células pares de cromosomas, e denomínanse diploides. Un cromosoma de cada par procede de cada proxenitor: un da nai (procedente do óvulo) e outro do pai (procedente do espermatozoide), que se reúnen durante a fusión do óvulo e espermatozoide (fecundación). O óvulo e o espermatozoide teñen só unha copia de cada cromosoma e denomínanse células haploides. A produción de células haploides (gametos) a partir de diploides ten lugar por medio dun proceso chamado meiose.
Cromosomas, xenes, e alelos
Cada cromosoma de cada par de homólogos é estruturalmente similar ao outro, ten o mesmo material xenético disposto na mesma orde e localización física (loci, en singular locus). O material xenético de cada cromosoma comprende un conxunto discreto de xenes que inflúen en varios caracteres ou trazos. Deste xeito, cada xene ten o seu correspondente xene homólogo (situado no outro cromosoma homólogo), pero cada xene pode existir en diferentes formas variantes chamadas alelos. Os alelos do mesmo locus pode cadrar que sexan iguais (nos dous homólogos hai o mesmo alelo) ou que sexan distintos (nun homólogo hai un alelo e no outro outro).
No uso común "xene" e "alelo" poden aparecer usados de forma intercambiable, pero isto non é exacto nin recomendable, xa que pode producir confusións. Falando con propiedade, "xene" refírese a unha unidade hereditaria, normalmente situada nunha posición fixa do cromosoma, que inflúe na expresión dun carácter xenético determinado. Os xenes están formados por ADN, cunha secuencia de nucleótidos determinada. "Alelo" refírese a calquera das formas particulares dun xene (con secuencias de nucleótidos que variarán lixeiramente) que pode estar presente na poboación de individuos dunha determinada especie, nun determinado locus. Por exemplo, é inexacto dicir "esta planta de chícharos ten un par de xenes de semente rugosa", e é máis exacto dicir "esta planta de chícharos ten dous alelos 'w' para o xene que inflúe na 'superficie da semente', e producirá chícharos de superficie rugosa. "
Un xene pode ter máis de dúas variantes (alelos) na poboación, aínda que cada individuo só poderá levar dous deses alelos (un nun homólogo e o outro no outro). Por exemplo o grupo sanguíneo AB0 humano está determinado por un xene situado no brazo longo do cromosoma 9, que ten tres alelos, e cada individuo terá unha combinación de dous deses alelos, un herdado do seu pai e outro da súa nai, o que determinará o seu grupo sanguíneo AB0.
Homocigoto e heterocigoto
Se nun individuo dous alelos dun xene son idénticos, o organismo denomínase homocigoto para ese xene; pero se ten dous alelos distintos será heterocigoto para ese xene. Como temos miles de xenes, seremos homocigotos para algúns xenes e heterocigotos para outros. A composición xenética dun organismo, xa sexa nun determinado locus que estamos a estudar ou no conxunto de todos os seus xenes, denomínase xenotipo. O xenotipo dun organismo afecta directa ou indirectamente aos seus trazos moleculares, físicos e outros, que constitúen o seu fenotipo. Nos loci xenéticos heterocigóticos, os dous alelos interaccionan para producir o fenotipo. A forma máis simple de interacción entre alelos é a que describiu Gregor Mendel, chamada mendeliana, na cal no heterocigoto se manifesta o fenotipo/aparencia causado por un alelo, que se denomina dominante, mentres que non se manifesta o fenotipo do outro alelo, chamado recesivo.
No caso máis simple, o efecto fenotípico dun dos alelos enmascara completamente o do outro cando están en heterocigose; o que implica que o fenotipo producido en heterocigose é idéntico ao producido por un dos dous xenotipos homocigotos. O alelo que enmascara ao outro dise que é o dominante, e o outro é o recesivo.
Para máis información ver o artigo cigosidade.
Que carácter é dominante?
O termo dominante e recesivo refírense á interacción entre os alelos que produce o fenotipo dun heterocigoto. Se hai dous fenotipos alternativos, por definición o fenotipo que mostra o heterocigoto denomínase "dominante" e o fenotipo "agochado" que non se manifesta é o "recesivo". O concepto chave da dominancia é que o heterocigoto é fenotipicamente idéntico a un dos dous homocigotos. O trazo correspondente ao alelo dominante pode denominarse entón trazo "dominante". A expresión fenotípica do alelo dominante enmascara a expresión do alelo recesivo.
A dominancia é unha relación xenotípica entre alelos, que se manifesta no fenotipo. Non está relacionada coa natureza do fenotipo como tal, por exemplo, se este se considera un fenotipo normal ou anormal, estándar ou non estándar, saudable ou insán, forte ou feble, ou máis ou menos extremo, común na poboación ou non común. A dominancia non é inherente ao alelo, polo que un alelo pode ser dominante sobre outro alelo, recesivo con respecto a un terceiro alelo, e codominante con respecto a un cuarto alelo. Ademais, un alelo pode ser dominante para un determinado aspecto dun fenotipo pero non para outros aspectos que tamén están influídos polo mesmo xene. Tamén é importante distinguir entre entre o locus dun xene, por exemplo o locus do xene "liso", e o alelo "liso" dese locus, e o fenotipo "liso" que produce. É inexacto dicir que "o xene liso domina sobre o rugoso" ou que "os chícharos de sementes lisas dominan sobre os de sementes rugosas. " Nomenclatura
En xenética, a convención común tradicional é escribir os alelos dominantes con letra maiúscula e os recesivos coa mesma letra pero minúscula. No exemplo dos chícharos de sementes lisas/rugosas, podemos denominar o alelo liso dominante como L, e o rugoso recesivo como l. O homocigoto dominante será LL e o homocigoto recesivo ll, e o heterocicigoto será Ll.
Outra posibilidade de nomenclatura é utilizar como letra ou símbolo a inicial do recesivo (rugoso), que poderá ser r ou R, segundo sexa recesivo ou dominante. Cando nos refiramos ao recesivo usaremos r (rugoso) e cando nos refiramos ao dominante (liso) usaremos R. Con este sistema os fenotipos serían: RR (liso), Rr (liso) e rr (rugoso).
Como se ve nos dous casos anteriores a maiúscula indica dominancia, pero o significado da letra (liso ou rugoso) depende do sistema utilizado (no primeiro caso L
liso, e no segundo R
liso).
Outro sistema de notación designa o xene implicado cunha abreviatura en cursiva á que se lle poñen superíndices. Por exemplo, o xene implicado na forma da semente sería "Shp", que existe en dúas formas alélicas posibles, ShpL e Shpr, e as relacións de dominancia veñen indicadas polo uso de maiúsculas e minúsculas nos superíndices. Este é o sistema estándar utilizado actualmente nos estudos xenéticos coa mosca Drosophila.
Outro sistema que tamén se utilizou moito foi poñer un signo + como superíndice ao alelo común ou salvaxe, e nada ao recesivo. Por exemplo, o alelo de ás vestixiais de Drosophila sería vg e o alelo de ás normais sería vg+. Os xenotipos dos individuos para estes alelos serían vg/vg (vestixial), vg/vg+ (normal) e vg+/vg+ (normal). Relacións con outros conceptos xenéticos
O concepto de dominancia está implicado en varios conceptos xenéticos.
Alelismo múltiple
Aínda que un individuo dun organismo diploide leva en cada locus como máximo dous alelos (diferentes ou iguais), a maioría dos xenes posúen unha gran cantidade de formas alélicas, que están presentes no conxunto da poboación. Cada individuo levará dous alelos tomados dese conxunto de alelos. Nalgúns casos, os alelos teñen diferentes efectos sobre o fenotipo, e as súas interaccións de dominancia poden describirse como unha serie. Por exemplo, o grupo sanguíneo humano máis importante, o AB0, consta de tres alelos posibles no locus I, que son: IA, IB, e I0. Os dous primeiros son dominantes con respecto ao I0, o que quere dicir que os xenotipos AA e A0 producen o mesmo fenotipo (grupo sanguíneo A ou tipo A), e igualmente o BB e B0, producen tamén ambos o fenotipo de grupo sanguíneo B (tipo B). Só os individuos 00 darán lugar a sangue do tipo 0. (Para o caso dos individuos AB ver codominancia máis abaixo).
Outro exemplo é a cor da pelaxe dos gatos siameses e outras razas relacionadas, que está determinado por unha serie de alelos no locus xénico albino (c), que produce diferentes niveis de pigmento e, por tanto, diferentes niveis de dilución da cor. Catro deles son: c+, cb, cs, e ca (estándar, birmano, siamés, e albino, respectivamente), nos que o primeiro alelo é completamente dominante sobre os outros tres, e o último é completamente recesivo con respecto aos outros tres.
Dominancia completa
A dominancia completa dáse cando o fenotipo do heterocigoto é completamente indistinguible do que presenta o homocigoto dominante.
Dominancia incompleta e semidominancia
A dominancia incompleta dáse cando o fenotipo do xenotipo heterocigótico é diferente (e a miúdo intermedio) dos fenotipos dos dous xenotipos homocigotos. Tamén se denomina herdanza intermedia. Por exemplo, a cor da flor de plantas do xénero Antirrhinum é vermella nun dos homocigotos e branca no outro. Cando cruzamos este tipo de plantas de flores homocigotas vermellas con outras de flores brancas homocigotas, o resultado son plantas de flores rosas heterocigotas. A cor rosa nestas plantas orixínase porque hai dominancia incompleta. Un resultado similar prodúcese na especie Mirabilis jalapa cando cruzamos os homocigotos branco e vermello.
Cando as plantas da xeración F1 se autopolinizan, comprobamos que as proporcións de fenotipos e xenotipos da xeración F2 é 1: 2: 1 (vermellas: rosas: brancas) en ambas as xeracións.
Codominancia
Fálase de codominancia cando as contribucións de ambos os alelos son aparentes no fenotipo. No exemplo do sistema AB0 de grupos sanguíneos, os alelos IA e IB son codominantes entre si e orixinan o grupo sanguíneo de fenotipo AB, no cal os eritrocitos presentan na súa superficie tanto os antíxenos A coma os B. O terceiro alelo posible, o I0, non produce moléculas con capacidade antixénica, polo que é recesivo. Deste modo un cruzamento entre un pai de xenotipo A0 e unha nai de xenotipo B0 orixina catro posibles xenotipos nos fillos A0 (con fenotipo de tipo A), AB (fenotipo AB, codominante), B0 (tipo B), e 00 (tipo 0). Neste caso non son posibles fillos AA (tipo A) ou BB (tipo B), que son os dous xenotipos que faltan, que poderían procrear outros pais.
Outro exemplo é o do locus da beta-globina compoñente da hemoglobina, na que son distinguibles por electroforese tres fenotipos moleculares: HbA/HbA, HbA/HbS e HbS/HbS. Desde un punto de vista molecular este exemplo sería un caso de codominancia, pero desde o punto de vista dos seus efectos médicos é un caso de dominancia incompleta. O heterocigoto AS presenta a condición médica denominada trazo falciforme, que é unha forma menos grave e distinguible da anemia falciforme (homocigoto SS), polo que os alelos mostran dominancia incompleta. Este caso exemplifica o feito de que para a maioría dos loci xénicos, a nivel molecular, se expresan os dous alelos codominantemente, porque ambos os dous son transcritos a ARNm.
A codominancia, na que os produtos alélicos coexisten no fenotipo, é diferente da dominancia incompleta ou semidominancia, na que a interacción cuantitativa dos produtos alélicos produce un fenotipo intermedio. Na codominancia os dous fenotipos están presentes sen mesturarse, e na dominancia intermedia están tamén ambos os dous presentes, pero mestúranse, orixinando un fenotipo intermedio. Por exemplo, na codominancia, unha flor homocigota vermella e unha flor homocigota branca producen descendencia que ten manchas vermellas e brancas (están presentes os fenotipos vermello e branco, pero sen mesturarse), mentes que na dominancia intermedia a flor sería toda rosa (non están xa presentes os fenotipos vermello e branco, xa que mesturaron os seus efectos orixinando o fenotipo rosa). En realidade, esta terminoloxía da xenética clásica non é moi apropiada para describir o fenómeno, xa que en tales casos debería dicirse que non mostran dominancia en absoluto.
Dominancia autosómica e dominancia ligada ao sexo
Nos humanos e outras especies animais, o sexo está determinado por dous cromosomas sexuais chamados cromosoma X e Y. Tipicamente, as mulleres son XX e os homes XY. O resto dos pares cromosómicos encóntranse nos dous sexos e denomínanse autosomas; os trazos xenéticos debidos a loci situados neses cromosomas denomínanse autosómicos, e poden ser dominantes ou recesivos (tamén pode haber dominancia incompleta ou codominancia). Os trazos xenéticos debidos a xenes situados nas porcións diferenciais dos cromosomas X e Y dise que están ligados ao sexo, porque tenden a ser característicos ou máis comúns dun dos sexos. Na práctica, o termo case sempre se refire aos trazos ligados ao cromosoma X. As mulleres teñen dúas copias de cada locus xénico do cromosoma X, xa que teñen dous destes cromosomas, igual que ocorre cos autosomas, e nese caso aplícanse as mesmas relacións de dominancia que para os autosomas. Os homes, polo contrario, teñen só unha copia de cada locus xénico do cromosoma X (porque só teñen un cromosoma X), e denomínanse hemicigotos para eses xenes. O cromosoma Y é moito máis pequeno ca o X, e contén moitos menos xenes, entre eles algúns que inflúen na masculinidade, como o xene SRY para o factor de determinación testicular. As regras da dominancia para os loci de xenes ligados ao sexo están determinadas polo seu comportamento nas mulleres: como os homes teñen un só alelo para eses xenes, ese alelo exprésase sempre tanto se é dominante coma se é recesivo. Un exemplo de ligamento ao sexo é o xene implicado na hemofilia. Os alelos recesivos que producen enfermidades afectan menos ás mulleres, xa que nestas en heterocigose domina o outro alelo, que non causa doenzas; nesa situación son portadoras dun alelo recesivo pero non se ven afectadas; polo contrario, estes alelos afectan máis aos homes, que padecerán a enfermidade cada vez que teñan o recesivo.
Epistase
A epistase é a interacción entre xenotipos en dous loci xénicos diferentes, o cal ás veces pode semellar unha relación de dominancia entre dos alelos distintos dun mesmo locus. A epistase modifica as proporcións características 9: 3: 3: 1 agardadas no cruzamento dihíbrido de dous xenes non epistáticos. A maioría dos sistemas xenéticos implican complexas interaccións epistáticas entre múltiples loci xénicos. Para dous loci, recoñécense ata 14 clases de interaccións epistáticas.
Un exemplo é a epistase recesiva, na que un locus xénico pode determinar se o pigmento dunha flor é amarelo (AA ou Aa) ou verde (aa), mentres que outro locus determina se o pigmento se produce (BB ou Bb) ou non (bb). Nunha planta bb, as flores son brancas, independentemente do xenotipo do outro locus (AA, Aa, ou aa). A combinación bb non é propiamente dominante sobre o alelo A, senón que máis ben o que ocorre é que o xene B mostra epistase recesiva sobre o xene A, porque o locus B cando está en homocigose para o alelo recesivo (bb) suprime a expresión fenotípica do locus A. Nun cruzamento dihíbrido entre dúas plantas AaBb, prodúcese unha proporción característica de 9: 3: 4 (moi distinta da 9: 3: 3: 1), é dicir 9 amarelas: 3 verdes: 4 brancas.
Na epistase dominante, un locus xénico pode determinar a produción de pigmento amarelo ou verde como no exemplo anterior: AA e Aa son amarelos, e aa é verde. Un segundo locus determina se se produce un pigmento precursor (dd) ou non (DD ou Dd). Aquí, nunha planta Dx (x é calquera dos dous alelos), as flores serán brancas independentemente do xenotipo que teña o locus A, debido ao efecto epistático do alelo dominante D. Así, nun cruzamento entre dúas plantas dihíbridas AaDd, os 3/4 da descendencia serán de flores brancas, e os fenotipos amarelos e verdes exprésanse só nas plantas dd. Isto produce unha proporción característica de 12: 3: 1 (brancas: amarelas: verdes).
A epistase suplementaria ocorre cando dous loci afectan ao mesmo fenotipo. Por exemplo, se o pigmento da cor o producen os xenotipos CC ou Cc pero non cc, e tamén por DD ou Dd pero non por dd, entón o pigmento só se producirá en xenotipos CxDx (x é calquera dos dous alelos), e non en combinacións xenotípicas que leven cc ou dd. É dicir, ambos os loci deben ter polo menos un alelo dominante para producir o fenotipo. Isto produce unha proporción característica de 9: 7 de individuos pigmentados e non pigmentados. Mecanismos moleculares
Mendel descoñecía as bases moleculares da herdanza. Hoxe sabemos que un locus xenético comprende unha longa serie de centos ou miles de nucleótidos (ou bases) de ADN situada nun punto concreto do cromosoma. O dogma central da bioloxía molecular afirma que o ADN é transcrito para facer unha copia complementaria de ARN, e o ARN é despois traducido para facer a proteína. Neste proceso, os diferentes alelos que se poden atopar nun locus poden ou non ser transcritos, e se o son poden ser traducidos orixinando formas lixeiramente diferentes da mesma proteína (chamadas isoformas). As proteínas a miúdo funcionan como encimas que catalizan reaccións químicas na célula, as cales, directa ou indirectamente, van producir os fenotipos. En todos os organismos diploides, as secuencias de ADN dos dous alelos que poden estar presentes nun locus xénico en ambos os cromosomas homólogos poden ser idénticos (homocigoto) ou distintos (heterocigoto). Mesmo se o locus xénico é heterocigoto a nivel da secuencia de ADN, as proteínas feitas por cada alelo poden ser idénticas. En ausencia de calquera diferenza entre os produtos proteicos, ningún dos alelos se pode dicir que sexa dominante (ver codominancia, máis arriba). Mesmo se os dous produtos proteicos son lixeiramente diferentes (alocimas), é probable que produzan o mesmo fenotipo con respecto á acción encimática (esas lixeiras diferenzas non orixinan unha variación na actividade do encima), polo que tampouco neste caso se pode dicir que haxa un alelo dominante.
A dominancia prodúcese tipicamente cando un dos dous alelos non é funcional a nivel molecular, é dicir, non se transcribe ou non produce o produto proteico. Isto pode ser o resultado dunha mutación que altera a secuencia do ADN do alelo. Un organismo homocigoto para o alelo que non é funcional xeralmente mostrará un fenotipo distintivo, debido á ausencia do produto proteico correcto. Por exemplo, nos humanos e outros organismss, a pel non pigmentada do fenotipo albino orixínase cando un individuo é homocigoto para un alelo que impide a síntese do pigmento proteínico melanina na pel. É importante comprender que non é a súa falta de funcionalidade o que fai que un alelo se describa como recesivo, senón a interacción co alelo alternativo no heterocigoto. Son posibles tres tipos xerais de interacción entre os alelos: No caso típico, o único alelo que é funcional produce a suficiente cantidade de proteína como para orixinar un fenotipo idéntico ao do homocigoto. Isto denomínase haplosuficiencia. Por exemplo, supoñamos que a cantidade estándar de encima producido no homocigoto funcional é do 100%, e cada un dos dous alelos funcionais contribúen co 50%. O único alelo funcional no heterocigoto produce o 50% da cantidade estándar do encima, que é dabondo para producir o fenotipo estándar. Se o heterocigoto e o homocigoto de alelos funcionais teñen fenotipos idénticos, o alelo funcional é dominante con respecto ao alelo non funcional. Isto ocorre no caso do locus do xene albino: o heterocigoto produce encima dabondo para converter o pigmento precursor en melanina, e o individuo vai ter a pigmentación normal.
Alternativamente, o único alelo funcional do heterocigoto pode producir unha cantidade insuficiente do produto xénico para soster un funcionamento normal, e o fenotipo lembra ao que ten o homocigoto para o alelo non funcional. Esta haploinsuficiencia é moito menos común, e pode provocar a perda de funcionalidade do xene, pero xeralmente a deficiencia do produto xénico ao que dá lugar é a unha dominancia incompleta (como se explica a seguir).
A interacción intermedia ocorre cando o xenotipo heterocigoto produce un fenotipo intermedio entre os dous homocigotos. Dependendo de a cal homocigoto se parece máis o heterocigoto, diremos que tal alelo mostra dominancia incompleta sobre o outro. Por exemplo, nos humanos o locus xénico Hb é responsable da produción da proteína da cadea beta da hemoglobina (HBB) que é unha das globinas que forman o pigmento respiratorio tetrámero hemoglobina. Moitas persoas son homocigotas para un alelo chamado HbA; outras persoas levan un alelo alternativo chamado HbS, quer como homocigotos quer como heterocigotos. As moléculas de hemoglobina dos homocigotos HbS/HbS sofren un cambio na forma que distorsiona a morfoloxía dos glóbulos vermellos do sangue, e causa unha grave e potencialmente letal forma de anemia chamada anemia falciforme. As persoas heterocigotas (HbA/HbS) para este alelo teñen unha forma moito menos severa de anemia chamada trazo falciforme. Como o fenotipo do heterocigoto HbA/HbS é máis semellante pero non idéntico ao do homocigoto HbA/HbA, o alelo HbA dise que que é incompletamente dominante con respecto ao alelo HbS.
Nalgúns casos, a dominancia dun alelo non estándar deriva de que ese alelo produce unha proteína defectuosa que interfire coa función correcta da proteína producida polo alelo estándar. A presenza da proteína defectuosa "domina" á proteína estándar, e o fenotipo enfermo do heterocigoto é máis semellante ao do homocigoto con dous alelos alterados. Este fenómeno ocorre en varias doenzas que presentan un tipo de mutación chamada repetición de trinucleótidos, como a enfermidade de Huntington. Enfermidades xenéticas humanas dominantes e recesivas
Nos humanos moitos trazos xenéticos ou doenzas clasifícanse simplemente como "dominantes" ou "recesivos. " Isto pode simplificar demasiado as bases moleculares subxacentes e levar a unha mala comprensión da natureza da dominancia, especialmente con respecto ás denominadas "enfermidades recesivas". Por exemplo, a doenza xenética fenilcetonuria (PKU) pode orixinarse por causa dun alelo calquera dos moitos (>60) que ten o locus xénico que codifica o encima fenilalanina hidroxilase (PAH). Moitos destes alelos producen pouca ou ningunha PAH, e como resultado o substrato fenilalanina e os seus subprodutos metabólicos acumúlanse no sistema nervioso central e poden causar graves atrasos mentais se non se tratan axeitadamente.
Na táboa seguinte móstranse as consecuencias xenotípicas e fenotípicas das interaccións entre tres alelos: Nas persoas non afectadas homocigotas para o alelo estándar funcional (AA), a actividade da PAH é a normal (100%), e a concentración de fenilalanina no sangue ou [phe] é de arredor de 60 uM. Nas persoas non tratadas homocigotas para un dos alelos PKU (BB), a actividade da PAH é de case cero, a concentración de fenilalanina é de 10 a 40 veces a normal, e o individuo manifesta fenilcetonuria (PKU).
No heterocigoto AB, a actividade da PAH é de só o 30% do normal (por tanto, non o 50%), a concentración de fenilalanina no sangue está elevada ao dobre, e a persoa non manifesta fenilcetonuria. Deste xeito, o alelo A é dominante sobre o B con respecto á fenilcetonuria, pero o alelo B ten unha dominancia incompleta con respecto ao A con respecto ao seu efecto molecular, a determinación do nivel de actividade do encima PAH (0, 3% < 30% << 100%). Finalmente, o alelo A ten dominancia incompleta sobre o B con respecto á concentración sanguínea de fenilalanina (60 uM < 120 uM << 600 uM). Véxase como unha vez máis é irrelevante para a cuestión da dominancia que o alelo recesivo produza un fenotipo de concentración de fenilalanina máis extremo.
Para un terceiro alelo C, un homocigoto CC produce unha cantidade moi pequena do encima PAH, que causa un nivel algo elevado da concentración de fenilalanina no sangue, unha condición denominada hiperfenilalaninemia, que non causa atraso mental.
En consecuencia, as relacións de dominancia de dous alelos calquera poden variar segundo o aspecto do fenotipo que tomemos en consideración. Normalmente é máis útil falar sobre as consecuencias fenotípicas das interaccións alélicas implicadas nun xenotipo que tratar de clasificalos forzadamente nas categorías de dominantes ou recesivos. Mutacións negativas dominantes
Moitas proteínas son normalmente activas en forma de multímero, é dicir, unha agregación de múltiples copias da mesma proteína, tamén coñecidas como proteínas homomultiméricas ou homooligoméricas. De feito, a maioría dos 83. 000 encimas duns 9. 800 organismos distintos que figuran na base de datos de encimas BRENDA son homooligómeros. Cando a forma salvaxe da proteína está presente xunto coa forma mutante, pode formarse un multímero mixto. Unha mutación que orixina unha proteína mutante que interrompe a actividade da proteína de tipo salvaxe no multímero é unha mutación negativa dominante.
Unha mutación negativa dominante pode aparecer nunha célula humana somática e proporcionar unha vantaxe proliferativa á célula mutante, o que leva á súa expansión clonal. Por exemplo, unha mutación negativa dominante nun xene necesario para o proceso normal da morte celular programada (apoptose) en resposta aos danos no ADN pode facer que a célula sexa resistente á apoptose. Isto permitirá a proliferación dun clon mesmo cando hai danos excesivos ao ADN. Estas mutacións negativas dominantes ocorren, por exemplo, no xene supresor de tumores p53. A proteína P53 de tipo salvaxe está presente normalmente como un multímero formado por catro unidades proteicas (oligotetrámeros). As mutacións p53 negativas dominantes aparecen en varios tipos diferentes de cancro e lesións precancerosas (por exemplo, tumores de cerebro, cancro de mama, lesións precancerosas orais e cancro oral).
As mutacións negativas dominantes tamén poden aparecer noutros xenes supresores de tumores. Por exemplo, foron identificadas dúas liñas xerminais con mutacións negativas dominantes no xene da ataxia telanxiectasia mutada (ATM), que incrementa a susceptibilidade do cancro de mama. As mutacións negativas dominantes do factor de transcrición C/EBPα pode causar leucemia mieloide aguda. As mutacións negativas dominantes herdadas poden tamén incrementar o risco doutras enfermidades distintas do cancro. As mutacións negativas dominantes no receptor PPARγ están asociados coa resistencia á insulina grave, diabetes mellitus e hipertensión.
As mutacións negativas dominantes foron descritas noutras especies de seres vivos. De feito, o primeiro estudo que informou dunha proteína mutante que inhibía a función normal da proteína de tipo salvaxe nun multímero mixto era sobre a proteína GP37 da fibra da cola do bacteriófago T4. As mutacións que producen unha proteína truncada en vez da proteína de lonxitude completa parecen ter o efecto negativo dominante máis forte nos estudos de P53, ATM, C/EBPα, e bacteriófagos T4 GP37. Historia
O concepto de dominancia introduciuno Gregor Mendel. Aínda que Mendel, "o pai da xenética", utilizou o termo por primeira vez na década de 1860, este non foi amplamanete coñecido ata principios do século XX. Mendel observou que, para diversos caracteres que presentaban os chícharos de xardín que tiñan que ver coa aparencia das sementes, vaíñas do legume, flores e aspecto das plantas, había dous fenotipos discretos, como o aspecto liso da superficie da semente fronte ao rugoso, sementes de cotiledón amarelo ou verde, flores púrpuras, brancas ou plantas altas ou baixas etc. Cando se cruzaban por separado, as plantas sempre producían os mesmos fenotipos, xeración tras xeración. Porén, cando se cruzaban liñas con diferentes fenotipos (hibridación), só un dos fenotipos parentais aparecía na descendencia (amarelo, liso, púrpura etc. ). Porén, cando estas plantas híbridas da descendencia se cruzaban entre si, a súa descendencia mostraba os dous fenotipos orixinais nunha proporción caracterísitca de 3: 1, e o fenotipo máis común era o das plantas parentais híbridas. Mendel razoou que cada proxenitor do primeiro cruzamento era un homocigoto para os diferentes alelos (un proxenitor era AA e o outro aa, por exemplo), e cada un deles contribuía cun alelo ao xenotipo da descendencia, co resultado de que todos estes descendentes híbridos eran heterocigotos (Aa), e que un dos dous alelos do cruzamento híbrido dominaba a expresión do outro: A enmascaraba a a. O cruzamento final entre os dous heterocigotos (Aa X Aa) producía descendentes AA, Aa, e aa cunha proporción de xenotipos 1: 2: 1 na que as primeiras dúas clases mostran o fenotipo "A" (do alelo dominante), e as últimas mostran o fenotipo "a" (do recesivo), polo que a proporción de fenotipos era 3: 1.
Mendel non utilizou os termos xene, alelo, fenotipo, xenotipo, homocigoto, e heterocigoto, que foron todos introducidos máis tarde. Mendel introduciu a notación das letras maiúsculas e minúsculas para os alelos dominantes e recesivos, respectivamente, que aínda se usa hoxe.