Proteína precursora amiloide

Ver tamén Beta amiloide, Placa senil e Amiloide. A proteína precursora amiloide ou do amiloide ou APP (do inglés amyloid precursor protein) é unha proteína integral de membrana expresada en moitos tecidos biolóxicos e concentrada nas sinapses das neuronas, a partir da cal se forman os depósitos amiloides que se observan en doenzas como o Alzheimer. A súa función primaria non se coñece, pero foi implicada na regulación da formación das sinapses, plasticidade neural e exportación de ferro. Polo que mellor se coñece a APP é por ser a molécula precursora que por proteólise xera o beta amiloide (Aβ), que é un péptido de 37 a 49 aminoácidos cuxa forma fibrilar amiloide é o compoñente principal das placas amiloides que se encontran nos cerebros dos pacientes da enfermidade de Alzheimer. Xenética
A APP é unha proteína moi antiga e moi conservada. Nos humanos o xene que codifica a APP está localizado no cromosoma 21 e contén polo menos 18 exóns e 240 quilobases. Nos humanos hai varias isoformas de splicing alternativo da APP, que varían en lonxitude desde os 365 aos 770 aminoácidos, e certas isoformas exprésanse preferencialmente nas neuronas; os cambios na proporción neuronal destas isoformas foron asociadas coa enfermidade de Alzheimer. Identificáronse proteínas homólogas noutros organismos como a mosca da froita Drosophila, o verme nematodo C. elegans, e en todos os mamíferos. A rexión amiloide beta da proteína, localizada no dominio de membrana, non está ben conservada entre especies e non ten unha conexión obvia coas funcións biolóxicas do estado nativo da APP.
As mutacións en rexións críticas da proteína precursora amiloide, incluíndo a rexión que xera o amiloide beta (Aβ), causan un aumento da susceptibilidade a ter a enfermidade de Alzheimer familiar. Por exemplo, varias mutacións situadas fóra da rexión Aβ asociadas co Alzheimer familiar incrementan drasticamente a produción de Aβ.
A mutación A673T no xene da APP protexe contra a enfermidade de Alzheimer. Esta substitución está adxacente ao sitio de clivaxe da beta-secretase e dá lugar a un 40% de redución na formación de amiloide beta in vitro. Estrutura
Identificáronse varios dominios estruturais que en grande medida se pregan independentemente na secuencia da APP. A rexión extracelular, que é moito máis grande que a intracelular, está dividida nos dominios E1 e E2, unidos por un dominio ácido (AcD); o E1 contén dous subdominios incluíndo o dominio similar ao do factor de crecemento (GFLD) e un dominio para a unión ao cobre (CuBD) que interaccionan estreitamente. Un dominio inhibidor da serina protease, ausente na isoforma que se expresa diferencialmente no cerebro, encóntrase entre a rexión ácida e o dominio E2. A estrutura cristalina completa da APP non foi aínda resolta; porén, cristalizáronse con éxito dominios individuais, o dominio similar ao do factor de crecementoi, o dominio de unión ao cobre, o dominio E1 completo e o dominio E2. Procesamento postraducional
A APP sofre amplas modificacións postraducionais como glicosilacións, fosforilacións, e sulfatación de tirosina, e moitos tipos de procesamento proteolítico para xerar fragmentos de péptidos. Xeralmente é clivada por proteases da familia das secretases; a alfa secretase e a beta secretase poden ambas as dúas cortar o dominio extracelular case completo para liberar fragmentos C-terminais que estaban ancorados á maembrana, os cales poden estar asociados coa apoptose. A clivaxe feita pola gamma-secretase no dominio de membrana despois da clivaxe da beta-secretase, xera o fragmento de amiloide-beta. A gamma-secretase é un grande complexo de moitas unidades cuxos compoñentes non foron aínda ben caracterizados, pero inclúen a presenilina, cuxo xene foi identificado como un factor de risco xenético principal para o Alzheimer.
O procesamento amiloidoxénico da APP foi ligado á súa poresenza en balsas lipídicas. Cando as moléculas de APP ocupan unha rexión da membrana de balsa lipídica, son máis acesibles ao encima e clivados diferencialmente pola beta-secretase, mentres que as moléculas de APP fóra dunha balsa son clivadas diferencialmente pola alfa-secretase non amiloidoxénica. A actividade de gamma-secretase foi tamén asocidada con balsas lipídicas. O papel do colesterol no mantemento das balsas lipídicas foi citado como unha posible explicación das observacións de que os xenotipos con niveis altos de colesterol e de apolipoproteína E son fctores de risco importantes para a enfermidade de Alzheimer. Función biolóxica
Aínda que o papel biolóxico nativo da APP é de interese obvio para a investigación do Alzheimer, non se conseguiu ter unha comprensión completa das súas funcións.
Formación e reparación sináptica
O papel máis claro exercido pola APP é na formación e reparación de sinapses. A súa expresión está regulada á alza durante a diferenciación neuronal e despois dunha lesión neural. Propuxéronse tamén funcións na sinalización celular, potenciación a longo prazo, e adhesión celular apoiándose en investigacións aínda limitadas. En particular, as semellanzas no procesamento postraducional motivaron comparacións co papel de sinalización da proteína receptora de superficie Notch.
Os ratos knockout para APP son viables e teñen efectos fenotipicos menores incluíndo a alteración da potenciación a longo prazo e a perda de memoria sen unha perda de neuronas xeral. Por outra parte, os ratos transxénicos coa expresión da APP regulada á alza tamén mostran unha potenciación a longo prazo alterada.
A inferencia lóxica é que ao acumularse excesivamente o Aβ na enfermidade de Alzheimer, os niveis do seu precursor a APP, deberían estar elevados tamén. Porén, os corpos das células neuronais conteñen menos APP en función da súa proximidade ás placas amiloides. Os datos indican que este déficit na APP orixínase dun declive na produción máis que dun incremento na catálise. A perda da APP das neuronas pode afectar a déficit fisiolóxicos que contribúen á demencia.
Exportación de ferro
Un estudo feito en ratos revelou unha perspectiva diferente sobre a enfermidade de Alzheimer, xa que encontrou que a APP posuía actividade ferroxidase similar á da ceruloplasmina, a cal facilita a exportación de ferro por medio da interacción coa ferroportina. Parece que esta actividade está bloqueada polo cinc atrapado polo Aβ que se acumula no Alzheimer. Atopouse que un polimorfismo dun só nucleótido na 5'UTR do ARNm da APP pode alterar a súa tradución.
A hipótese de que a APP ten unha actividade de ferroxidase no seu dominio E2 e facilita a exportación do Fe(II) é posiblemente incorrecta xa que o sitio ferroxidase proposto da APP localizado no dominio E2 en realidade non ten actividade de ferroxidase.
Regulación hormonal
A proteína precursoa do amiloide β e todas as secretases asociadas exprésanse moi cedo no desenvolvemento e xogan un papel chave na endocrinoloxía da reprodución, na que hai un procesamento diferencial da proteína precursora do amiloide β polas secretases que regula a proliferación das células nai embrionarias humanas (hESC) e a súa diferenciación celular en células precursoras neurais (NPC). A hormona do embarazo gonadotropina coriónica humana (hCG) incrementa a expresión da proteína precursora do amiloide β e a proliferacións das células nai embrionarias humanas, mentres que a proxesterona dirixe o procesamento da proteína precursora do amiloide β cara á vía non amiloidoxénica, o cal promove a diferenciación das célula nais embrionarias en células precursoras neurais.
A proteína precursora do amiloide β e os seus produtos de clivaxe non promoven a proliferación e diferenciación de neuronas posmitóticas; senón que a sobreexpresión do tipo salvaxe ou do mutante da proteína precursora do amiloide β en neuronas posmitóticas induce a morte apoptótica que segue á súa reentrada no ciclo celular. Postulouse que a perda de esteroides sexuais (incluíndo a proxesterona) pero a elevación na hormona luteinizante, que é o equivalente adulto da hCG, na posmenopausa e durante a andropausa leva á produción de amiloide-β e á reentrada das neuronas posmitóticas no ciclo celular.
Artrite
Recentemente, demostrouse a orixe da APP con animais artritoxénicos. A fonte atopada é a degradación de inmunocomplexos, nos que os agregados amiloides quedan degradados e únense para formar estruturas de tipo enrolado que non son reabsorbidas. Ademais, induce a inflamación secundaria, que pode causar danos locais. Interaccións
A proteína precursora amiloide interacciona con: A APP interacciona coa reelina, unha proteína implicada en diversos trastornos do cerebro, como a enfermidade de Alzheimer.