Apolipoproteína E

A apolipoproteína E (APOE, ApoE) é unha clase de apolipoproteína que forma parte das lipoproteínas que circulan polo sangue do tipo dos quilomicrons e das lipoproteínas de densidade intermedia (IDLs), que é esencial para que haxa un normal catabolismo dos compoñentes das lipoproteínas ricas en triglicéridos. A proteína ten varias isoformas. Nos tecidos periféricos, a APOE prodúcese principalmente no fígado e nos macrófagos, e funciona como mediadora no metabolismo do colesterol de maneira dependente da isoforma. No sistema nervioso central, a APOE prodúcena principalmente os astrocitos, e transporta colesterol ás neuronas por medio de receptores de APOE, que son membros da familia de xenes do receptor de lipoproteína de baixa densidade. Esta proteína está implicada na enfermidade de Alzheimer e en enfermidades cardiovasculares. Estrutura
Xene
O xene APOE que codifica esta proteína foi mapado no cromosoma 19 humano formando un cluster cos xenes de apolipoproteína C1 e apolipoproteína C2. O xene APOE consta de catro exóns e tres intróns, cun total de 3597 pares de bases. A APOE é activada transcricionamente polo receptor X hepático (un importante regulador da homeostase do colesterol, os ácidos graxos, e a glicosa) e o receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma, que son receptores nucleares que forman heterodímeros cos receptores X retinoides. En melanocitos a expresión do xene APOE pode ser regulada polo MITF.
Proteína
A APOE é unha proteína de 299 aminoácidos e contén moitas hélices α anfipáticas. Os estudos cristalográficos indican que hai unha rexión bisagra que conecta as rexións N- e C-terminais da proteína. A rexión N-terminal (residuos de 1 ao 167) forma un feixe de catro hélices antiparalelas situado de modo que os lados non polares miran cara ao interior da proteína. O dominio C-terminal (residuos do 206 ao 299) contén tres hélices α que forman unha gran superficie hidrofóbica exposta e interaccionan coas do dominio de feixe de hélices N-terminal por medio de pontes de hidróxeno e pontes salinas. A rexión C-terminal tamén contén un sitio de unión ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR).
Polimorfismos
A APOE é unha proteína polimórfica, cuxo xene ten tres alelos principais, que son: ApoE2 (cys112, cys158), ApoE3 (cys112, arg158), e ApoE4 (arg112, arg158). Aínda que estas formas alélicas difiren unha doutra en só un ou dous aminoácidos nas posicións 112 e 158, estas diferenzas alteran a estrutura e función da APOE. Isto ten as seguintes consecuencias fisiolóxicas: E2 (rs7412) ten unha frecuencia alélica de aproximadamente o 7 %. Esta variante da apoproteína únese mal os receptores da superficie celular mentres que a E3 e a E4 se unen ben. E2 está asociada tanto co incremento coma coa diminución do risco de aterosclerose, dependendo das combinacións. As persoas cunha combinación homocigótica E2/E2 só poden eliminar a graxa da dieta lentamente e teñen un maior risco de ter enfermidades vasculares temperás e o trastorno xenético hiperlipoproteinemia de tipo III; non obstante, o 94, 4% de ditos pacientes son E2/E2, mentres que só ∼2% dos E2/E2 desenvolven a doenza, polo que é probable que estean implicados outros factores xenéticos e ambientais como o colesterol na dieta e a idade). E2 foi tamén implicada na enfermidade de Parkinson, pero este descubrimento non puido ser reproducido nun estudo de asociación nunha poboación máis grande.
E3 (rs429358) ten unha frecuencia alélica de aproximadamente o 79 %. Considérase o xenotipo de Apo E "neutro".
E4 ten unha frecuencia alélica de aproximadamente o 14 %. E4 foi implicada na aterosclerose, enfermidade de Alzheimer, a alteración da función cognitiva, a redución do volume do hipocampo, HIV, unha progresión máis rápida da doenza na esclerose múltiple, resultados desfavorables despois de danos cerebrais traumáticos, enfermidade cerebrovascular isquémica, apnea do sono, aceleración do acurtamento dos telómeros e reducido crecemento das neuritas. Unha notable vantaxe do alelo E4 (en relación co E2 e E3) é unha asociacion positiva con niveis altos de vitamina D, que pode axudar a explicar a súa prevalencia malia á súa aparente complicidade en varias doenzas e trastornos.
Aínda queda moito por aprender destas isoformas da APOE, como a interacción con outros polimorfismos xenéticos potencialmente protectores, polo que se debe ter precaución á hora de facer afirmacións rotundas sobre a influencia dos polimorfismos da APOE, e isto é especialmente certo en relación coa súa influencia sobre a cognición e o desenvolvemento da enfermidade de Alzheimer. Ademais, non hai probas de que os polimorfismos da APOE inflúan na cognición en grupos de idade máis novos (distintos dun posible incremento da capcidade de memoria episódica e a eficiencia neural en grupos de idade máis novos de APOE4), nin hai probas de que as isoformas APOE4 orixinen un maior risco de ter doenzas infecciosas. Función
A APOE transporta lipoproteínas, vitaminas liposolubles, e colesterol ao sistema linfático e despois ao sangue. Sintetízase principalmente no fígado, pero encóntrase tamén noutros tecidos como os do cerebro, riles, e bazo. No sistema nervioso os tipos celulares non neuronais, principalmente a astroglía e a microglía, son os principais produtores de APOE, mentres que as neuronas expresan preferencialmente os receptores de APOE. Identificáronse en mamíferos sete receptores de APOE, que pertencen á familia do LDLR conservada evolutivamente.
A APOE foi recoñecida inicialmente como moi importante no metabolismo das lipoproteínas e nas enfermidades cardiovasculares. Defectos na APOE causan a disbetalipoproteinemia familiar tamén chamada hiperlipoproteinemia de tipo III (HLP III), na cal os incrementos plasmáticos de colesterol e triglicéridos son consecuencia da alteración da eliminación ou aclarado de restos de quilomicrons, VLDL e LDL. Máis recentemete, estudouse o seu papel en varios procesos biolóxicos non directamente relacionados co transporte de lipoproteínas, como a enfermidade de Alzheimer, a inmunorregulación, e a cognición. Aínda que polo momento non se esclareceron os mecanismos exactos, parece que a isoforma 4 da APOE, codificada por un dos alelos APOE, está asociada cun incremento dos niveis de ión calcio e a apoptose despois dunha lesión mecánica no sistema nervioso.
No eido da regulación inmunitaria, un crecente número de estudos apuntan á interacción da APOE con moitos procesos inmunolóxicos, como a proliferación de células T supresoras, regulación do funcionamento dos macrófagos, a facilitación da presentación de antíxenos lipídicos (por CD1) ás células T asasinas naturais así como a modulación da inflamación e a oxidación. A APOE prodúcena os macrófagos e a secreción de APOE está restrinxida a monocitos clásicos en PBMC, e a secreción de APOE polos monocitos é regulada á baixa por citocinas inflamatorias e regulada á alza polo TGF-beta. Importancia médica
Enfermidade de Alzheimer
A variante E4 é o factor de risco xenético coñecido maior para a enfermidade de Alzheimer esporádica de comezo tardío en varios grupos étnicos. Os portadores caucásicos e xaponeses de dous alelos E4 teñen entre 10 e 30 veces máis de risco de desenvolver alzhéimer aos 75 anos de idade, en comparación cos que non portan eses alelos. No se determinou exactamente aínda o mecanismo mediante o cal E4 causa eses drásticos efectos, pero presentáronse probas que suxiren unha interacción co amiloide. A enfermidade de Alzheimer caracterízase por acumulacións de agregados de péptidos beta-amiloides. A apolipoproteína E potencia a rotura proteolítica dese péptido, tanto dentro como entre as células. A isoforma ApoE-ε4 non é efectiva, a diferenza das outras, para promover estas reaccións, o que ten como resultado un inremento na vulnerabilidade ao alzhéimer en persoas con esa variación xenética.
O papel central exercido por ApoE no alzhéimer foi identificado primeiramente por análises de ligamento por Margaret Pericak-Vance cando traballaba no laboratorio Roses na Universidade Duke Aos estudos de ligamento seguíronlles estudos de análise de asociación que confirmaron o papel do alelo da ApoE4 como un forte factor xenético de risco para a enfermidade de Alzheimer.
Aínda que o 40-65% dos pacientes de alzhéimer teñen polo menos unha copia do alelo ε4, o ApoE4 non é determinante da doenza, xa que polo menos un terzo dos pacientes de alzhéimer que son ApoE4 negativos e algúns que son homocigotos ApoE4 nunca desenvolven a doenza. Porén, os que teñen dous alelos ε4 teñen ata 20 veces máis risco de desenvolver a enfermidade de Alzheimer. Hai tamén probas de que o alelo ApoE2 pode ter un papel protector na enfermidade de Alzheimer. Así, o xenotipo con máis risco de ter alzhéimer e a unha idade máis temperá é ApoE 4, 4. Usando o xenotipo ApoE 3, 3 como estándar de comparación (as persoas con este xenotipo considérase que teñen un nivel de risco de 1, 0), as persoas con xenotipo ApoE4, 4 teñen unha probabilidade de 14, 9 de desenvolver o alzhéimer. Os individuos co xenotipo ApoE 3, 4 teñen unha probabilidade de 3, 2, e as persoas cunha copia do alelo 2 e do 4 (ApoE2, 4), teñen unha probabilidade de 2, 6. As persoas cunha copia dos alelos 2 e 3 (ApoE2, 3) teñen unha probabilidade de 0, 6. E nas que teñen dúas copias do alelo 2 (ApoE2, 2) tamén é de 0, 6.
Aterosclerose
Os ratos knockout que carecen do xene funcional da apolipoproteína E (ApoE−/−) desenvolven unha extrema hipercolesterolemia cando son alimentados cunha dieta rica en graxas.