Fosfodiesterase

Unha fosfodiesterase (PDE) é un encima que rompe un enlace fosfodiéster. Xeralmente co termo fosfodiesterase referímonos ás nucleótido cíclico fosfodiesterases, que teñen unha grande importancia clínica e descríbense máis adiante. Porén, existen moitas outras familias de fosfodiesterases, como as fosfolipases C e D, autotaxina, esfingomielina fosfodiesterase, DNases, RNases e endonucleases de restrición (todas as cales rompen enlaces fosfodiéster do esqueleto molecular do ADN ou ARN), así como numerosas fosfodiesterases de moléculas pequenas peor caracterizadas.
As nucleótido cíclico fosfodiesterases comprenden un grupo de encimas que degrada enlaces fosfodiéster en moléculas que funcionan como segundos mensaxeiros, como o AMPc e o GMPc. Regulan a localización, duración e amplitude do nucleótido ciclico que sinaliza en dominios subcelulares. As PDEs son, por tanto, importantes reguladores da transdución de sinais mediada por estas moléculas segundo mensaxeiros. Historia
Estas múltiples formas (isoformas ou subtipos) de fosfodiesterases illáronse do cerebro de rata usando electroforese en xel de poliacrilamida a inicios da década de 1970 grazas aos traballos de Benjamin Weiss e colaboradores, e pouco despois os mesmos autores demostraron que eran inhibidas selectivamente por diversas drogas no cerebro e outros tecidos.
O uso potencial dos inhibidores da fosfodiesterase selectivos como axentes terapéuticos foi predito na década de 1970 por Weiss. Esta predición é unha realidade agora en varios campos (por exemplo a aplicación do sildenafilo como inhibidor da PDE5 e a do Rolipram como inhibidor da PDE4). Nomenclatura e clasificación
Na nomenclatura, as siglas PDE significan familia das PDE e engádese despois un número árabe para cada encima, despois segue unha letra maiúscula que indica o xene dentro da familia e despois vai un número árabe que indica a variante de empalme derivada dun só xene (por exemplo, PDE1C3: familia 1, xene C, variante de empalme 3). A superfamilia dos encimas PDE comprende 11 familias en mamíferos, que van de PDE1 a PDE11. A clasificación está baseada en:
secuencias de aminoácidos
especificidades de substrato
propiedades regulatorias
propiedades farmacolóxicas
distribución nos tecidos
Diferentes PDEs da mesma familia están relacionadas funcionalmente malia que as súas secuencias de aminoácidos poden mostrar unha considerable diverxencia. As PDEs teñen diferentes especificidades de substrato. Algunhas son hidrolases selectivas para o AMPc (PDE4, 7 e 8); outras son selectivas para o GMPc (PDE5, 6 e 9). Outras pode hidrolizar tanto o AMPc coma o GMPc (PDE1, 2, 3, 10 e 11). A PDE3 ás veces denomínase fosfodiesterase inhibida por GMPc. Aínda que a PDE2 pode hidrolizar ambos os nucleótidos cíclicos, a unión do GMPc ao dominio regulatorio GAF-B incrementa a afinidade polo AMPc e a hidrólise en detrimento do GMPc. Ese mecanismo, así como outros, permite a regulación cruzada das vías do AMPc e do GMPc. A PDE12 rompe o enlace fosfodiéster 2', 5' que une as adenosinas dos oligoadenilatos 5'-trifosforilados. A PDE12 non é un membro da superfamilia das nucleótido cíclico fosfodiesterases, que só comprende desde PDE1 a PDE11. Importancia clínica
Os encimas fosfodiesterase son diferentes en distintos tipos de células dun organismo, incluíndo linfocitos normais e leucémicos e a miúdo son a diana de tratamentos de inhibición farmacolóxica debido á súa distribución nun único tecido, propiedades estruturais e funcionais.
Os inhibidores da PDE poden prolongar ou potenciar os efectos de procesos fisiolóxicos mediados polo AMPc ou o GMPc ao inhibiren a súa degradación pola PDE.
O sildenafilo (Viagra) é un inhibidor da fosfodiesterase específica de GMPc tipo 5, que aumenta os efectos vasodilatadores do GMPc nos corpos cavernosos e utilízase para tratar a disfunción eréctil. O sildenafilo está tamén sendo investigado polos seus efectos mio- e cardioprotectores, con particular interese no seu valor terapéutico no tratamento da distrofia muscular de Duchenne e a hiperplasia prostática benigna.
A paraxantina, o principal metabolito da cafeína, é outro inhibidor da fosfodiesterase específica de GMPc que inhibe a PDE9, unha fosfodiesterase que prefire o GMPc. A PDE9 exprésase a un nivel igual de alto que a PDE5 nos corpos cavernosos.