Proteína tau

As proteínas tau (ou proteínas τ) son proteínas asociadas aos microtúbulos que teñen a función de estabilizalos. Son abundantes nas neuronas do sistema nervioso central e son menos comúns noutros tecidos, pero tamén se expresan en niveis moi baixos nos astrocitos e oligodendrocitos do sistema nervioso central. As patoloxías e demencias do sistema nervioso como a enfermidade de Alzheimer poden orixinarse cando as proteínas tau son defectuosas e non poden estabilizar os microtúbulos apropiadamente.
As proteínas tau son o produto do splicing alternativo do transcrito dun só xene que nos humanos se denomina MAPT (proteína asociada aos microtúbulos tau). Descubríronse en 1975 no laboratorio de Marc Kirschner na Universidade de Princeton. Función
A proteína tau é unha proteína asociada aos microtúbulos (MAP) moi soluble. Nos humanos, estas proteínas encóntranse fundamentalmente nas neuronas. Unha das principais funcións de tau é modular a estabilidade dos microtúbulos axonais. Outras MAPS do sistema nervioso poden realizar funcións similares, como suxiren os experimentos con ratos knockout para tau que non mostran anormalidades no desenvolvemento do cerebro, posiblemente debido a unha compensación na deficiencia de tau feita por outras MAPs. A tau non está presente nas dendritas e é activa principalmente nas porcións distais dos axóns, onde proporciona estabilización aos microtúbulos pero tamén a flexibilidae necesaria. Isto contrasta coas proteínas MAP6 (STOP) das porcións proximais do axón, as cales, esencialmente, pechan os microtúbulos, e MAP2, que estabiliza os microtúbulos nas dendritas.
As proteínas tau interaccionan coa tubulina para estabilizar os microtúbulos e promover a ensamblaxe da tubulina nos microtúbulos. A proteína tau ten dous modos de controlar a estabilidade dos microtúbulos, que son: as isoformas e a fosforilación. Estrutura
No tecido cerebral humano existen seis isoformas de tau, e distínguense polo seu número de dominios proteicos. Tres das isoformas teñen tres dominios de unión e as outras tres presentan catro destes dominios. Os dominios de unión están localizados no extremo C-terminal da proteína e están cargados positivamente (polo que poden unirse aos microtúbulos cargados negativamente). As isoformas con catro dominios de unión son mellores para estabilizar os microtúbulos que as que teñen só tres. As isoformas son o resultado dun splicing alternativo nos exóns 2, 3, e 10 do transcrito do xene de tau.
A proteína tau é unha fosfoproteína con 79 sitios potenciais de fosforilación en residuos de serina e treonina na isoforma máis longa de tau. Na proteína tau normal están fosforilados uns 30 deses sitios.
A fosforilación de tau está regulada por un conxunto de quinases, como a PKN, que é unha serina/treonina quinase. Cando se activa a PKN, fosforila a tau, o que dá lugar a unha perturbación na organización do microtúbulo.
A fosforilación de tau está tamén regulada no desenvolvemento embrionario. Por exemplo, a tau fetal está moito máis fosforilada no sistema nervioso central embrionario que no adulto. O grao de fosforilación nas seis isoformas existentes decrece coa idade debido á activación de fosfatases. Igual que as quinases, as fosfatases tamén xogan un papel na regulación da fosforilación de tau. Por exemplo, PP2A e PP2B están ambas as dúas presentes no tecido cerebral humano e teñen a capacidade de desfosforilar o residuo Ser396. A unión destas fosfatases a tau afecta á asociación de tau cos microtúbulos. Xenética
O xene MAPT que codifica a proteína tau está localizado no cromosoma 17 humano, e contén 15 exóns. A maior proteína tau do cerebro humano está codificada por 11 exóns. Os exóns 2, 3 e 10 son sometidos a splicing alternativo, o que permite seis combinacións (2–3–10–; 2+3–10–; 2+3+10–; 2–3–10+; 2+3–10+; 2+3+10+). Así, no cerebro humano, as proteínas tau constitúen unha familia de seis isoformas que van desde 352 a 441 aminoácidos de lonxitude. Difiren nun número de insercións de dúas, unha ou ningunha de 29 aminoácidos de longo no extremo N-terminal (exóns 2 e 3), e en tres ou catro rexións repetidas perdidas no extremo C-terminal do exón 10. Por tanto, a isoforma máis longa no sistema nervioso central ten catro repeticións (R1, R2, R3 e R4) e dúas insercións (441 aminoácidos en total), mentres que a isoforma máis curta ten tres repeticións (R1, R3 e R4) e ningunha inserción (352 aminoácidos en total).
O xene MAPT ten dous haplogrupos, H1 e H2, nos cales os xenes aparecen en orientacións invertidas. O haplogrupo H2 é común só en Europa e en persoas de ascendencia europea que viven noutros lugares. O haplogrupo H1 parece estar asociado cun incremento da probabilidade de certas demencias, como a enfermidade de Alzheimer. A presenza de ambos os haplogrupos en Europe significa que a recombinación entre haplotipos invertidos pode orixinar a ausencia dunha das copias funcionais do xene, dando lugar a defectos conxénitos. Papel en enfermidades
A hiperfosforilación da proteína tau (inclusións tau, pTau) pode dar lugar á autoensamblaxe de nobelos neurofibrilares de filamentos helicoidas emparellados e filamentos rectos, que están implicados na patoxénese da enfermidade de Alzheimer e outras tauopatías.
Nos cerebros con Alzheimer as seis isoformas de tau están presentes con frecuencia en estado hiperfosforilado en filamentos helicoidas emparellados. Noutras doenzas neurodexenerativas, observouse o depósito de agregados enriquecidos en certas isoformas de tau. Cando están mal pregadas, estas proteínas que en estado normal son moi solubles, poden orixinar agregados extremadamente insolubles que contribúen á patoxenia de varias enfermidades neurodexenerativas.
Investigacións recentes suxiren que as tau poden liberarse extracelularmente por un mecanismo baseado no exosoma na enfermidade de Alzheimer.
Algúns aspectos do funcionamento da enfermidade tamén suxiren que ten algunhas semellanzas coas proteínas prións. Traumatismo cranioencefálico
Niveis altos de proteína tau no fluído intersticial que baña o cerebro están ligados cunha peor recuperación dos traumas na cabeza. Interaccións
As proteínas tau interaccionan coa tirosina proteína quinase protooncoxénica FYN, a alfa-sinucleína, YWHAZ e S100B.