Variegación por efecto de posición

A variegación por efecto de posición (VEP) (en inglés position-effect variegation, PEV) é un tipo de variegación causada polo silenciamento dun xene nalgunhas células debido a quedar colocado anormalmente preto dunha rexión de heterocromatina por medio da rearranxos no cromosoma ou transposición. Está tamén asociada con cambios na conformación da cromatina. Introdución
O exemplo clásico é a translocación wm4 (white-mottled-4) de Drosophila. Nesta mutación unha inversión no cromosoma X situou o xene white preto da heterocromatina pericéntrica ou dunha secuencia de repeticións que se fai heterocromática. Normalmente, o xene white exprésase en cada célula do ollo adulto de Drosophila orixinando un fenotipo de ollo vermello. No mutante w[m4], a cor do ollo era variegado (coloreado en mosaico vermello e branco), e o xene white expresábase nalgunhas células nos ollos e non noutros. A mutación describiuna primeiramente Hermann Muller en 1930. A variegación por efecto de posición é unha inactivación de xenes inducida pola heterocromatina. Os fenómenos de silenciamento de xenes similares a este tamén se observaron en S. cerevisiae e S. pombe.
Tipicamente, as secuencias de ADN barreira impide que a rexión heterocromática se espalle na eucromatina, pero xa non está presente nas moscas que herdan certos rearranxos cromosómicos. Etimoloxía
A variegación por efecto de posición é un efecto de posición porque o cambio de posición dun xene desde a súa posición orixinal a algunha outra preto dunha rexión heterocromática ten un efecto sobre a súa expresión. O efecto é a variegación nun determinado fenotipo, é dicir, a aparencia de manchas irregulares de diferentes cores, debido á expresión do xene orixinal de tipo silvestre nalgunhas células do tecido, pero non noutras, como se observa no ollo mutado de Drosophila melanogaster.
Porén, é posible que o efecto do xene silenciado non sexa visible fenotipicamente nalgúns casos. A variegación por efecto de posición detectouse por primeira vez en Drosophila porque era un dos primeiros organismos nos cales se utilizou a irradiación con raios X como indutor de mutacións. Os raios X poden causar rearranxos cromosómicos que poden orixinar variegación por efecto de posición. Mecanismos
Entre varios modelos hai dous modelos epixenéticos moi populares. Un é o espallamento cis da heterocromatina alén do punto de rotura do rearranxo. As interaccións trans poden ser unha explicación cando o modelo de espallamento cis é incapaz de explicar certos fenómenos.
Espallamento cis
De acordo co modelo do espallamento cis (cis-spreading) a heterocromatina forza unha conformación alterada da cromatina na rexión eucromática. Debido a isto, a maquinaria transcricional non pode acceder ao xene que causa a inhibición da transcrición. Noutras palabras, a heterocromatina espállase e causa o silenciamento de xenes empaquetando a rexión normalmente eucromática. Pero este modelo falla cando quere explicar algúns aspectos da variegación por efecto de posición. Por exemplo, a variegación pode ser inducida nun xene localizado a varias megabases do punto de separación da heterocromoatina coa eucromatina debido a rearranxos nese punto. Ademais, a intensidade do fenotipo variegado pode ser alterada pola distancia da rexión heterocromática ao punto de separación.
Isto suxire que as interaccións trans son cruciais para a variegación por efecto de posición.
Interaccións trans
Estas son interaccións entre as diferentes rexións heterocromáticas e a organización cromosómica global no núcleo en interfase. Os rearranxos debidos á variegación por efecto de posición sitúan o xene reporteiro nun novo compartimento do núcleo onde a maquinaria transcricional necesaria non está dispoñible, silenciando así o xene e modificando a estrutura da cromoatina.
Estes dous mecanismos aféctanse un ao outro tamén. O mecanismo que domine para influír no fenotipo depende do tipo de heterocromatina e do complicado que sexa o rearranxo. Supresión en Drosophila melanogaster
As mutacións nos xenes mus son candidatas a ser modificadores da variegación por efecto de posición, xa que estes xenes están implicados no mantemento e reparación do cromosoma. A estrutura do cromosoma nas proximidades do punto de rotura parece ser un determinante importante do proceso de inactivación de xenes. Illáronse seis segundas mutacións mus cromosómicas con wm4. Situouse unha copia de xenes white de tipo silvestre en posición adxacente á heterocromatina. Os diferentes mutantes mus eran: mus201D1, mus205B1, mus208B1, mus209B1, mus210B1 e mus211B1. Construíuse unha liñaxe coa substitución do cromosoma X estándar polo wm4. Observouse que a supresión da variegación por efecto de posición non é característica das mutacións mus en xeral. Só nos homocigotos mus209B1, a variegación era suprimida sinificativamente. Ademais, cando están en homocigose, a 2735 e D-1368 e todas as combinacións heteroalélicas das súas mutacións Pcna suprimen fortemente a variegación por efecto de posición. Noutros organismos
En ratos
En ratos, observouse unha cor da pelame variegada. Cando unha rexión autosómica que porta un xene para a cor do pelo é inserida no croomosoma X, obsérvase un silenciamento variable do alelo. Porén, a variegación obsérvase só na femia que ten esta inserción xunto cunha mutación homocigota no xene da cor da pelame orixinal. O alelo de tipo silvestre queda inactivado debido á heterocromatinización.
En plantas
En plantas, a variegación por efecto de posición observouse en Oenothera blandina. O silecnciamento de xenes eucromáticos ocorre cando os xenes están situados na veciñanza dunha nova zona heterocromática.