Toxicidade do paracetamol

A toxicidade do paracetamol é causada polo uso excesivo ou sobredose do paracetamol, un fármaco analxésico que actúa inhibindo a síntese de prostaglandinas responsables da aparición da dor, á parte de ter propiedades antipiréticas que atenúan os estados febrís. A súa intoxicación causa, principalmente, danos hepáticos, sendo unha das formas máis comúns de envelenamento en todo o mundo.
Malia pertencer ó grupo dos AINEs (antiinflamatorios non esteroideos) carece de propiedades antiinflamatorias significativas; existe en diversas formas farmacéuticas para facilitar a súa administración por vía rectal, intravenosa ou oral.
Trátase dun fármaco de libre disposición, que está presente en practicamente tódolos fogares, o que pode facer pensar que é unha substancia inocua, cando non o é. De feito, ten un índice terapéutico reducido, o que quere dicir que a dose normal está preto da sobredose, e por iso é un composto relativamente perigoso. Deste xeito, a dose tóxica de paracetamol é moi variable. En adultos, unha dose única de 10g ou doses máis pequenas pero continuadas de 5g en 24 horas nunha persoa sa e non consumidora de alcohol (4g/día nun consumidor de alcohol) pode causar danos importantes no fígado. Ademais, se non se trata adecuadamente no momento oportuno a sobredose de paracetamol provoca fallo hepático seguido de morte en poucos días.
En comparanza coa aspirina, que tamén se usa como analxésico-antipirético (evita ou baixa a febre), ten varias vantaxes: non dana a barreira mucosa do tracto G. I. (non provoca úlcera gástrica), non provoca disfunción plaquetaria (non altera a capacidade do sangue para callar), ten un maior rango terapéutico (as doses tóxicas son bastante superiores ás terapéuticas) e non está asociado á síndrome de Reye (cadro grave de encefalopatía e hepatopatía). Indicacións terapéuticas
O paracetamol utilízase para o tratamento sintomático da dor de calquera etioloxía de intensidade moderada como é o caso de dores postoperatorias, dores posparto, reumáticos, lumbago, ciáticas, neuralxias, dores musculares, dismenorrea, cefaleas e odontalxias. Estados febrís. Doses terapéuticas e tóxicas
O paracetamol absórbese rapidamente alcanzando concentracións máximas no plasma ás 2 horas despois da inxestión. A concentración plasmática terapéutica é de 10-20 µg/ml e presenta unha vida media de 2-4horas.
A dose terapéutica oscila entre 10–15 mg/Kg (dose máxima recomendada: 80 mg/kg) en nenos; e 250–1000 mg (dose máxima recomendada: 4g ó día) en adultos. A dose tóxica mínima é de 150 mg/kg en nenos e 10g en adultos, ó día.
Estes valores veñen variando en función, sobre todo, dos niveis basais de glutatión aínda que tamén inflúen outros factores. Mecanismo de toxicidade
O paracetamol metabolízase a compostos inactivos (90%) por combinación con sulfato e glicurónido, logo estas substancias elimínanse por vía urinaria. Do 10% restante unha parte excretase directamente polos riles e unha pequena parte é metabolizada polo sistema Citocromo P450; este oxida ó paracetamol para producir un intermedio moi reactivo e electrofílico, a NAPQI (N-acetil-p-benzoquinoneimina); este composto en condicións normais neutralízase por acción do glutatión, isto é, formase Cisteína e Mercaptano que son compostos que carecen de toxicidade.
En episodios de toxicidade por paracetamol as vías metabólicas do sulfato e do glicurónido esgótanse e a NAPQI pode reaccionar libremente coas membranas celulares, causando amplos danos e morte de moitos hepatocitos dando como resultado necrose hepática aguda.
En resumo, o paracetamol en si non é tóxico pero sofre procesos de biotransformación a partir dos cales se orixina un composto tóxico responsable dos efectos indesexables. Factores que modifican a toxicidade
Do mencionado no punto anterior conclúense os factores que poden influír na toxicidade do paracetamol: Indución do Citocromo P450: producido por outros medicamentos (tuberculostáticos e anticonvulsionantes) ou por consumo crónico de alcohol. É importante comentar que a inxestión aguda de alcohol pode chegar a ser protectora fronte ao dano producido por paracetamol, isto é porque compite no seu metabolismo por unha subfamilia do citocromo e por tanto diminúe así a produción de NAPQI, recordemos a causante do dano hepatocelular.
Depleción do glutatión: En períodos de xaxún e desnutrición, situacións bastante frecuentes no alcoholismo poden dar a depleción do glutatión e por tanto aumenta o risco de toxicidade do paracetamol.
Factores xenéticos: As diferenzas na susceptibilidade a intoxicación por paracetamol pode estar explicada polo polimorfismo que presentan os diferentes citocromos. Tamén é importante ter en conta que a glicorinación diminuída no Síndrome de Gilbert aumenta a toxicidade por paracetamol. Diagnóstico clínico da intoxicación aguda
Nun paciente cun consumo excesivo de paracetamol pódese producir unha intoxicación que pode rematar nunha lesión hepática. Despois dunha sobredose, débense medir os niveis plasmáticos entre as 4 e 24 horas postinxestión. Niveis tomados antes das 4 horas non son válidos para tomar unha decisión. O valor obtido avalíase de acordo co nomograma de Rumack-Matthew. O cadro clínico da intoxicación por paracetamol caracterízase fundamentalmente por unha hepatopatía, que nos casos mais graves remata nunha necrose (morte das células) hepática, e pódese dividir en catro etapas clínicas ben diferenciadas segundo o intervalo de tempo que decorre dende o momento da inxestión: Etapa I, as primeiras 24 horas: É, polo xeral, un período latente. Considérase entre as 0 e 24 horas trala inxestión. Os enfermos decote atópanse completamente asintomáticos pero tamén poden presentar náuseas, vómitos e malestar xeral.
Etapa II, das 24 ás 72 horas. Comezan as evidencias de hepatotoxicidade nos exames de laboratorio, asemade que poden aparecer outros síntomas coma doenzas no hipocondrio dereito (zona do abdome onde se atopa o fígado) con hepatomegalia (aumento do tamaño do fígado). Tamén pode aparecer concomitantemente oliguria (o enfermo urina pouco) e pancreatite (inflamación do páncreas).
Etapa III, das 72 ás 96 horas: Chégase ó máximo de elevación de transaminases (enzimas que existen no fígado, caso de aumentar o seu número significa que hai dano neste órgano). Pódense exceder niveis de 10. 000 IU/mL. Clinicamente pode haber ictericia (cor amarela na pel e mucosas), encefalopatía e coagulopatía. Entre o 25 e o 50% dos afectados presenta insuficiencia renal por necrose tubular aguda.
Etapa IV, dos 4 días ás 2 semanas: Os pacientes que sobreviven á etapa anterior entran nunha etapa de recuperación (a duración depende da gravidade das etapas previas). Os cambios histolóxicos afectan preferentemente á zona centrolobulillar (zona do fígado). Nomograma de Rumack-Matthew
É unha gráfica preditiva da gravidade da intoxicación. Nela relaciónanse as concentracións ou niveis plasmáticos do paracetamol no sangue obtido do paciente (entre as 4 e as 24 horas da inxestión) co tempo transcorrido entre a inxestión e a obtención da mostra. Se ao cruzárense ambos os dous datos o punto cae na zona da gráfica situada por enriba da liña de risco, trátase dunha intoxicación grave que precisa de tratamento con antídoto (N-Acetil-cisteína). Cando cae por debaixo é unha intoxicación leve, e non precisa de antídoto. Esta gráfica, non obstante, ten unhas indicacións limitadas, e perante a dúbida debería indicarse o antídoto.
O diagnóstico diferencial debe incluír a hepatite isquémica (por falta de osixenación), a hepatite viral, a toxicidade por outras drogas ou toxinas e o síndrome de Reye (en rapaces menores de 16 anos).
O diagnóstico de toxicidade por uso crónico de paracetamol é bastante máis difícil, porque os síntomas son de presentación máis insidiosa e o dato da inxestión do fármaco non sempre é obtido na avaliación inicial. Débese sospeitar hepatotoxicidade por paracetamol cando un paciente con factores de risco (alcoholismo, xaxún, uso de indutores (citocromo P450) tomou máis de 4 g nun período de 24 h. Tratamento
O tratamento da intoxicación por paracetamol baséase en dous eixes: Descontaminación gastrointestinal con carbón activado.
Uso de N-acetilcisteína (NAC).
Descontaminación
O uso de carbón activado está indicado en tódolos pacientes que se presentan nas primeiras 4 horas postinxestión (o carbón activado absorbe o paracetamol, diminuíndo a súa absorción nun 90%). Tamén está indicado se existe inxestión de preparados de liberación prolongada ou inxestión simultánea de drogas que retarden o baleirado gástrico. O carbón activado débese administrar nunha dose única de 1 g/Kg. O carbón activado pódese unir ó NAC cando se administra conxuntamente, mais a súa absorción é maior que a requirida para reverter a toxicidade por paracetamol, polo que non se recomenda aumentar a dose.
N-acetilcisteína (NAC)
É un precursor do glutación que serve para previr a toxicidade por paracetamol ó limitar a acumulación de NAPQI. Ademais, pódese unir directamente á NAPQI como substituto do glutación e aumenta a vía non tóxica de sulfatación do paracetamol. En etapas máis tardías da intoxicación, a NAC é beneficiosa a través de mecanismos antiinflamatorios e antioxidantes amais de ter propiedades inotrópicas e vasodilatadores. As indicacións de tratamento con NAC son: Pacientes con concentracións plasmáticas sobre a liña de toxicidade posible no nomograma de Rumack-Matthew.
Inxestión única superior a 7, 5 g nun adulto (ou 150 mg/Kg en niños) se non podemos contar con niveis dentro das primeiras 8 horas.
Pacientes con hora de inxestión descoñecida e niveis plasmáticos arredor dos 10 mg/mL
Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol e evidencias de hepatotoxicidade nos exames de laboratorio.
Outras medidas: se o emprego de cimetidina coa fin de inhibi-lo citocromo P450 non tivo o efecto agardado, a hemodiálise e a hemoperfusión son alternativas de manexo que tampouco demostraron un beneficio claro. O emprego de sistemas de diálise hepática (por exemplo MARS) podería ser de utilidade en casos que se presentan con máis de 10 horas de evolución.
A máxima eficacia da NAC acádase cando se usa dentro das primeiras 10 horas despois da inxestión, reducindo a hepatotoxicidade de 50 a 5% e a mortalidade global dun 8 ó 0%. Porén, o uso máis tardío tamén é beneficioso nestes pacientes. Prognóstico
Se a administración do antídoto é o rápida abondo, os problemas hepáticos non son clinicamente relevantes. En caso contrario (ou en pacientes malnutridos, con hepatite, alcohólicos etc. ) pode ser preciso o transplante hepático. A hepatotoxicidade severa defínese como un aumento de transaminases por enriba de 1000 U/L. En conxunto, a mortalidade global non supera o 2%, aínda que pode acadar o 47% se ocorre un fallo hepático.