Padrón molecular asociado a danos

Os padróns moleculares asociados a danos (DAMPs, do inglés damage-associated molecular patterns), tamén chamados padróns moleculares asociados a perigo, sinais de perigo ou alarminas, son biomoléculas do hóspede que poden iniciar e perpetuar unha resposta inflamatoria non infecciosa. A diferenza deles, os padróns moleculares asociados a patóxeno (PAMPs) inician e perpetúan a resposta inflamatoria inducida por un patóxeno infeccioso. Os DAMPs poden ser proteínas nucleares ou citosólicas, que cando se liberan da célula ou quedan expostas na súa superficie (despois dun dano nos tecidos) móvense desde un ambiente redutor a outro oxidante, o que ten como resultado a súa desnaturalización. Despois dunha necrose (un tipo de morte celular), libérase o ADN da célula do tumor, que pode ser recoñecida como un DAMP. Historia
Dous artigos que apareceron en 1994 serviron para ter un coñecemento máis profundo da reactividade inmunitaria, sinalando a natureza do sistema inmunitario adquirido. O primeiro foi escrito por cururxiáns de transplantes que realizaron un ensaio aleatorizado de dobre cego e controlado por placebo prospectivo. A administración de superóxido dismutase humana recombinante (rh-SOD) en receptores de aloenxertos renais procedentes de cadáveres demostrou que había unha supervivencia do paciente e do enxerto cunha mellora dos eventos de rexeitamento agudos e crónicos. Especularon que o efecto estaba relacionado coa súa acción antioxidante nos danos por isquema inicial/reperfusión do aloenxerto renal, reducindo así a inmunoxenicidade dos aloenxertos e as células estresadas.
O segundo artigo suxería a posibilidade de que o sistema inmune detectaba o "perigo", por medio dunha serie do que agora chamariamos padróns moleculares asociados a danos (DAMPs), traballando en contacto con sinais tanto positivos coma negativos derivados doutros tecidos. Así, estes dous artigos predixeron o sentido moderno do papel dos DAMPs e moléculas redox que se expón aquí, aparentemente importante para a resistencia de plantas e de animais a patóxenos e a resposta ás lesións ou danos celulares. Aínda que moitos inmunólogos se decataran xa antes de que varios "sinais de perigo" podían iniciar as respostas inmnes, os "DAMP" foron descritos primeiramente por Seong e Matzinger en 2004. Exemplos
Os DAMPs varían moito dependendo do tipo de célula (epitelial ou mesenquimal) e os tecidos danados. Entre os DAMPs proteicos están proteínas intracelulares, como as proteínas de shock térmico ou HMGB1 (caixa do grupo de alta mobilidade 1), e materiais derivados da matriz extracelular que se xeran despois de danos nos tecidos, como os fragmentos de hialurona. Exemplos de DAMPs non proteicos son o ATP, ácido úrico, heparina sulfato e ADN.
HMGB1
A caixa do grupo de alta mobilidade (HMGB1, do inglés high-mobility group box 1) é unha proteína segregada sen secuencia líder (LSP) asociada a cromatina prototípica, segregada en particular polas células hematopoéticas por medio dunha vía mediada polos lisosomas. HMGB1 é un importante mediador do shock por endotoxinas e é recoñecida como un DAMP por certas células inmunes, causando unha resposta inflamatoria. Receptores coñecidos de HMGB1 son TLR2, TLR4 e RAGE (receptor para produtos finais da glicación avanzada). HMGB1 pode inducir a maduración de células dendríticas por regulación á alza de CD80, CD83, CD86 e CD11c, pode inducir a produción doutras citocinas proinflamatorias en células mieloides (como IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), e pode levar a un incremento da expresión de moléculas de adhesión celular (ICAM-1, VCAM-1) en células endoteliais.
ADN e ARN
A presenza de ADN noutros sitios distintos do núcleo celular ou a mitocondria percíbese como un DAMP e desencadea respostas mediadas por TLR9 e DAI que impulsan a activación celular e a inmunorreactividade. De xeito similar, o ARN danado e liberado pola exposición dos queratinocitos aos raios UVB activa o TLR3 en queratinocitos intactos. A activación de TLR3 estimula a produción de TNF-alfa e IL-6, que inicia a inflamación cutánea asociada coas queimaduras solares.
Proteínas S100
A S100 é unha familia multixénica de proteínas moduladas por calcio implicadas en actividades regulatorias intracelulares e extracellares cunha conexión co cancro e con lesións nos tecidos, especialmente os neuronais.
Metabolitos de purina
Os nucleótidos (por exemplo, o ATP) e nucleósidos (como a adenosina) que chegaron ao espazo extracelular poden servir como sinais de perigo ao sinalizar a través de receptores purinérxicos. O ATP e a adenosina son liberados en altas concentracións despois da alteración catastrófica da célula, como ocorre na morte celular necrótica. O ATP extracelular causa que a desgranulación das células mastoides por sinalización por medio dos receptores P2X7. Igualmente, a adenosina desencadea a desgranulación a través de receptores P1. O ácido úrico é tamén un sinal de perigo endóxeno liberado por células danadas.
Monosacáridos e polisacáridos
A capacidade do sistema inmnitario para recoñecer fragmentos de hialurona é un exemplo de como os DAMPs poden ser carbohidratos. Dianas clínicas en varios trastornos
Teoricamente, a aplicación de terapéuticas nesta área para tratar desordes como artrite, cancro, isquemia-reperfusión, infarto de miocardio e ataque cerebral pode incluír opcións como: Impedir a liberación de DAMPs (terapias proapoptóticas; platinos; etil piruvato);
Neutralizar ou bloquear os DAMPs extracelularmente (anti-HMGB1; rasburicase; sRAGE etc. );
Bloquear os receptores de DAMPs ou a súa sinalización (antagonistas de pequenas moléculas RAGE; antagonistas de TLR4; anticorpos contra DAMP-R).