Substitución non sinónima

Unha substitución non sinónima é unha mutación que afecta un nucleótido que altera a secuencia de aminoácidos dunha proteína. As substitucións non sinónimas diferéncianse das substitucións sinónimas, as cales non alteran a secuencia de aminoácidos e son moitas veces mutacións silenciosas. Como as substitucións non sinónimas adoitan producir un cambio biolóxico no organismo, están sometidas á selección natural.
As substitucións non sinónimas en certos loci poden ser comparadas coas substitucións sinónimas neses loci para obter a razón Ka/Ks. Esta razón utilízase para medir a taxa evolutiva de secuencias xénicas. Se un xene ten menores niveis de substitucións de nucleótidos non sinónimas que sinónimas, entón pode inferirse que son funcionais porque unha razón Ka/Ks < 1 é un sinal de que as secuencias están sendo dedicadas a codificar proteínas. Tipos
Hai varios tipos de substitucións non sinónimas.
As mutacións con cambio de sentido son substitucións non sinónimas que orixinan mutacións puntuais, mutacións nun só nucleótido que teñen como resultado a substitución dun aminoácido por outro diferente, causando un cambio na proteína coificada.
As mutacións sen sentido son substitucións non sinónimas que se orixinan cando unha mutación na secuencia de ADN causa que unha proteína termine a súa tradución prematuramente ao cambiar o codón do aminoácido orixinal por un codón de finalización ou stop. Outro tipo de mutación que ten que ver cos codóns de finalización é a chamada mutación sen stop ou de lectura continua, que ocorre cando un codón de finalización é cambiado por un codón que codifica un aminoácido, desaparecendo o sinal de parada e facendo que a proteína sexa máis longa do orixinalmente especificado. Selección natural e a teoría case neutralista
A diversidade entre as substitucións non sinónimas é significativamente máis baixa que entre as substitucións sinónimas. Isto débese a que as substitucións non sinónimas están suxieitas a presións selectivas moito maiores que as mutacións sinónimas. Motoo Kimura (1968) determinou que as taxas de mutación calculadas eran imposibles por seren demasiado altas, a non ser que a maioría das mutacións que ocorreron fosen neutras ou "case neutras". Determinou que se isto era certo, a deriva xenética sería un factor máis poderoso na evolución molecular que a selección natural. A teoría "case neutralista" propón que a evolución molecular que actúa sobre substitucións non sinónimas é impulsada pola mutación, deriva xenética e unha selección natural moi feble, e que é extremadamente sensible ao tamaño de poboación. Para determinar se a selección natural está tendo lugar en certos loci, pode realizarse a proba de McDonald–Kreitman. Esta proba consiste en comparar as proporcións de xenes sinónimos e non sinónimos entre especies estreitamente relacionadas coa razón entre polimorfismos sinónimos e non sinónimos entre especies. Se estas razóns dan o mesmo, entón a teoría neutralista da evolución molecular é certa para eses loci e a evolución está procedendo principalmente por medio da deriva xenética. Se hai máis substitucións non sinónimas entre especies que dentro dunha especie, está tendo lugar unha selección natural sobre os alelos beneficiosos. As substitucións non sinónimas son máis comúns en loci implicados na resistencia a patóxenos, os loci reprodutivos que están relacionados coa competición entre o esperma ou interaccións óvulo-espermatozoide, e os xenes que se replicaron e adquiriron novas funcións, o que indica que está funcionando unha selección positiva. Investigacións
Durante anos realizáronse moitas investigacións sobre taxas de mutación modeladas con precisión. Un artigo recente de Ziheng Yang e Rasmus Nielsen comparou varios métodos e desenvolveu un novo método de modelaxe. Atoparon que o novo método era preferible polo seu menor nesgo, o que o facía útil para o cribado a grande escala, pero que o modelo de máxima verosimilitude era preferible na maioría dos escenarios debido á súa simplicidade e a súa flexibilidade na comparación de múltiples secuencias á hora de ter en conta a filoxenia.
Posteriores investigacións feitas por Yang e Nielsen atoparon que as razóns entre substitucións non sinónimas e sinónimas variaban entre loci en liñaxes que diferían evolutivamente. Durante os seus estudos de loci nucleares de primates, ungulados artiodáctilos e roedores, atoparon que a razón variaba significativamente en 22 dos 48 loci estudados. Este resultado proporciona unha forte evidencia contra a teoría estritamente neutral da evolución molecular, que afirma que as mutacións son maiormente neutras ou deletéreas, e proporciona apoio a teorías que inclúen as mutacións vantaxosas.