Tetanospasmina

A tetanospasmina ou toxina tetánica (tamén toxina espasmoxénica ou TeNT) é unha neurotoxina extremadamente potente producida pola célula vexetativa de Clostridium tetani en condicións anaerobias, que causa o tétano. Non se coñece que teña algunha función para os clostridios no ambiente do solo, onde normalmente vive. A súa LD50 é duns 2, 5-3 ng/kg, polo que é a segunda toxina máis letal coñecida, despois da toxina botúlica (con LD502 ng/kg) Porén, estas probas de medición de LD50 foron realizadas só en ratos, os cales poden reaccionar á toxina de maneira diferente aos humanos e outros animais.
C. tetani tamén produce a exotoxina tetanolisina, que non é unha neurotoxina senón unha hemolisina, que causa a destrución dos tecidos. Distribución
A tetanospasmina ou, por antonomasia, toxina tetánica espállase a través dos espazos tisulares ata o sistema linfático e o vascular. Entra no sistema nervioso nas unións neuromusculares e migra a través dos troncos nerviosos e no sistema nervioso central (SNC) por transporte retrógrado axonal usando as proteínas dineínas. Estrutura
A toxina é unha proteína de 150kDa de peso molecular. Está codificada no xene TetX e tradúcese como unha proteína que despois é cortada en dúas partes: unha cadea pesada de 100 kDa ou cadea B e outra lixeira de 50 kDa ou cadea A. As cadeas están conectadas por medio dunha ponte disulfuro. A cadea B únese a dissialogangliósidos (GD2 e GD1b) da membrana neuronal e contén un dominio de translocación, que axuda ao movemento da proteína a través da membrana e na neurona.
A cadea A, unha endopeptidase de zinc, ataca a proteína de membrana asociada a vesícula (VAMP).
O xene TetX que codifica esta proteína está localizado no plásmido PE88. Ten homoloxías co xene da toxina botúlica.
A secuencia desta proteína pode consultarse en Uniprot co número de identificación P04958. Varias estruturas do dominio de unión e o dominio peptidase foron resoltas por cristalografía de raios X e poden encontrarse en PDB. Un resumo destas estruturas está dispoñible na aplicación UniPDB Arquivado 13 de xuño de 2013 en Wayback Machine. en PDBe, por exemplo 1z7h
ou 3hmy. Mecanismo de acción
O mecanismo da acción da TeNT pode describirse e 6 etapas: Transporte
Unión específica nas neuronas do sistema nervioso periférico.
Transporte axonal retrógrado cara ás interneuronas inhibidoras do sistema nervioso central.
Transcitose desde o axón ás interneuronas inhibidoras.
Acción
A temperatura e o pH inflúen na translocación da cadea lixeira ao citosol.
Redución do enlace disulfuro entre as cadeas lixeira e pesada.
Clivaxe da sinaptobrevina.
Os primeiros tres pasos perfilan a viaxe da toxina tetánica desde o sistema nervioso periférico ao lugar onde vai ser finalmente captada no sistema nervioso central e onde terá o seu efecto final. Os últimos tres pasos representan os cambios necesarios para o mecanismo final da neurotoxina.
O transporte ás neuronas inhibidoras do sistema nervioso central empeza cando a cadea B media a unión neuroespecífica da TeNT á membrana terminal do nervio. Únese a polisialogangliósidos GT1b, de maneira similar á neurotoxina botúlica. Tamén se une a outro receptor proteico ancorado a GPI mal caracterizado e máis específico para a TeNT. Tanto o gangliósido coma a proteína ancorada a GPI están localizados en microdominios lipídicos e ambos son un requisito necesario para a unión específica da TeNT. Unha vez que se une a neurotoxina, vai ser endocitada no nervio e empeza a viaxar polo axón ás neuronas da medula espiñal. O seguinte paso, a transcitose desde o axón ata as neuronas inhibidoras do sistema nervioso central, é unha das partes menos coñecida da acción da TeNT. Están implicadas polo menos dúas vías, unha que depende da reciclaxe do sistema de vesículas sinápticas 2 (SV2) e outra que non.
Unha vez que a vesícula está na interneurona inhibidora, a súa translocación é mediada polo pH e temperatura, especificamente un pH ácido (baixo) na vesícula e temperaturas fisiolóxicas normais. Unha vez que a toxina foi translocada ao citosol a ponte disulfuro é reducida, principalmente polo sistema redox da NADPH-tiorredoxina redutase-tiorredoxina e a cadea lixeira xa pode clivar o enlace Gln76-Phe77 da sinaptobrevina. A clivaxe da sinaptobrevina (unha proteína SNARE) afecta á estabilidade do seu núcleo SNARE ao impedirlle pasar á conformación de baixa enerxía, que é a diana para a unión da proteína de fusión de vesículas NSF. A sinaptobrevina é unha proteína integral V-SNARE necesaria para a fusión das membranas das vesículas. A clivaxe da sinaptobrevina é a acción final da TeNT e incluso en baixas doses a neurotoxina inhibe a exocitose dos neurotransmisores nas interneuronas inhibidoras. O bloqueo destes neurotransmisores é o que causa os efectos fisiolóxicos que acompañan a TeNT, especificamente o bloqueo dos neurotransmisores GABA e glicina.
O resultado é que a toxina tetánica causa violentas parálises espásticas ao bloquear a liberación de ácido γ-aminobutírico (GABA). O GABA é un neurotransmisor que inhibe as motoneuronas.
A ación da cadea A, ademais de impedir que as neuronas afectadas liberen os neurotransmisores inhibidores GABA e glicina, tamén impide a de transmisores excitadores, ao degradarf a proteína sinaptobrevina 2. A consecencia disto é unha perigosa sobreactividade nos músculos co máis pequeno dos estímulos, é dicir, o fallo da inhibición dos reflexos motores por estimulacion sensorial. Isto causa contraccións xeneralizadas da musculatura agonista e antagonista, o que se denomina espasmo tetánico. Importancia clínica
Os espasmos tetánicos poden ocorrer nunha forma distintiva chamada opistotonos e ser suficientemente graves como para fracturar ósos longos. Os nervios máis curtos son os primeiros en ser inhibidos, o que orixina aos característicos síntomas iniciais na cara e mandíbula, riso sardónico e trismo (boca fortemente pechada).
A unión da toxina ás neuronas é irreversible e a función nerviosa só pode recuperarse polo crecemento de novas terminais e sinapses. Inmunidade e vacinación
Debido á súa extrema potencia, incluso unha dose letal de tetanospasmina pode ser insuficiente para provocar unha resposta inmune. As infeccións de tétano adquiridas de forma natural non proporcionan, pois, inmunidade a infeccións posteriores. A inmunización (que non é permanente e debe repetirse periodicamente) utiliza en vez da toxina un toxoide menos letal derivado da toxina, como na vacina do tétano e nalgunhas vacinas de combinación (como a DTP).