Estetrol

O estetrol (E4) é unha das catro hormonas esteroides estroxénicas naturais do ser humano, xunto coa estrona (E1), o estradiol (E2) e o estriol (E3), sendo o estetrol un importante estróxeno do corpo na etapa fetal. En contraste coa estrona e o estradiol, o estetrol é un estróxeno nativo da vida fetal. O estetrol prodúcese exclusivamente no fígado do feto e encóntrase en niveis detectables só durante o embarazo, con niveis relativamente altos no feto e niveis menores na circulación materna.
Ademais do seu papel fisiolóxico como hormona nativa, pode utilizarse como medicamento (estetrol (medicamento)). O estetrol, en combinación coa drospirenona, foi aprobado recentemente como novo compoñente estroxénico de anticonceptivo oral combinado e o estetrol por si só está en desenvolvemento clínico para o tratamento de síntomas menopáusicos así como dos cancros de mama e próstata. Función biolóxica
Ata agora a función biolóxica do estetrol non se coñece. Estudouse bastante extensamente o seu posible papel como marcador do benestar fetal, pero non se encontrou correlación debido á gran variación intra- e inter-individual nos niveis plasmáticos de estetrol materno durante o embarazo. Actividade biolóxica
O estetrol ten unha afinidade moderada polos receptores de estróxeno alfa (ERα) e beta (ERβ), con valores de Ki de 4, 9 nM e 19 nM, respectivamente. O estetrol ten unha preferencia de 4 a 5 veces maior polo ERα que polo ERβ. En diferentes modelos animais a potencia do estetrol en relación ao seu efecto estroxénico observado in vivo é xeralmente de 10 a 20 veces máis baixo que a potencia do etinil estradiol (EE) e é tamén inferior á do estradiol. O estetrol mostra unha unión altamente selectiva ás súas dianas primarias ERα e ERβ, o cal asegura que teña un baixo risco de efectos laterais non específicos. Modo de acción
Efectos selectivos de tecido
O estetrol mostra actividades selectivas estroxénicas, neutras ou antiestroxénicas en certos tipos de células e tecidos. En modelos de roedores estimula unha potente actividade estroxénica na ovulación, cerebro, tecido óseo, sistema cardiovascular, e útero, asociada coa inhibición da ovulación, prevención da desmineralización dos ósos, efectos cardioprotectores e mantemento dos tecidos uterovaxinais, respectivamente.
Datos de estudos preclínicos suxiren tamén que ten efectos similares aos antiestroxénicos sobre a mama e un impacto limitado sobre o tecido da mama maligno ou normal cando se usa a concentración terapéutica. Esta propiedade do estetrol está asociada con efectos antagonistas sobre a proliferación, migración e invasión das células da mama en presenza de estradiol.
Os mecanismos de acción moleculares que dirixen as súas accións selectivas de tecido dependen dun perfil específico de activación de ERα, desacoplando a activación nuclear e da membrana.
No fígado o estetrol ten unha actividade neutra, o cal se reflicte por un mínimo impacto sobre a síntese de factores de coagulación hepáticos, impacto mínimo sobre a síntese da globulina que se une a hormonas (SHBG) e un impacto limitado sobre os parámetros lipídicos, incluíndo os triglicéridos.
O estetrol pode, por tanto, describirse como o primeiro estróxeno nativo con actividade de tecido selectiva (NEST).
Diferenzas cos SERMs
A actividade selectiva de tecido do estetrol é diferente dos efectos producidos polos moduladores do receptor de estróxeno selectivos (SERMs), como tamoxifen e raloxifene. O estetrol, igual que os SERMs, ten unha actividade selectiva de tecido. Porén, os SERMs interaccionan co dominio de unión ao ligando dos ERα dunha maneira que é distinta da dos estróxenos, incluíndo o estetrol. O estetrol recruta os mesmos correguladores que outros estróxenos, mentres que os SERMs recrutan outros correguladores.
Activación de ERα
Os estróxenos poden provocar os seus efectos por medio de vías de sinalización do ERα nuclear e/ou o ERα de membrana. O estetrol presenta un modo distinto de acción en canto á activación de ERα. Igual que outros estróxenos, o estetrol únese e activa o ERα nuclear e induce a transcrición xenética. Porén, o estetrol induce unha actividade moi limitada por medio do ERα de membrana en varios tecidos (por exemplo, na mama) e antagoniza esta vía en presenza de estradiol, dese modo exclusivamente desacoplando a activación nuclear e de membrana. Bioquímica
Biosíntese
No fígado do feto o estetrol sintetízase a partir do estradiol (E2) e estriol (E3) pola acción de dous encimas hepáticos fetais, as 15α- e 16α-hidroxilase, por medio de hidroxilación. O estetrol pode detectarse na urina materna desde a 9ª semana de xestación. Despois do nacemento o fígado do neonato perde rapidamente a capacidade de sintetizalo. Durante o segundo trimestre de embarazo, poden encontrarse altos niveis de estetrol no plasma sanguíneo materno, con concentracións que se elevan establemente de estetrol non conxugado ata aproximadamente 1 ng/mL (>3 nM) contra o final do embarazo. Os niveis no plasma fetal son unhas 10 veces maiores que no plasma materno no momento do parto.
Distribución
En canto á unión a proteínas do plasma, o estetrol presenta unha unión moderda á albumina sérica humana e ningunha unión á SHBG. A unión baixa globalmente a proteínas do plasma ten como resultado un ~50% de fracción activa libre. Isto compárase co 1% de forma activa do EE e ~2% do estradiol. O estetrol distribúese igualmente entre os glóbulos vermellos do plasma.
Metabolismo
Os encimas citocromo P450 (CYP) non exercen un papel importante no metabolismo do estetrol. En vez diso, o estetrol sofre un amplo metabolismo de fase 2 no fígado para formar conxugados sulfato e glicurónido. Os dous principais metabolitos, o estetrol-3-glicurónido e o estetrol-16-glicurónido, teñen unha actividade estroxénica insignificante.
Excreción
O estetrol excrétase principalmente pola urina. É un produto de etapa final do metabolismo, que non se converte de novo en metabolitos activos como o estriol, estradiol ou estrona. Química
O estetrol, tamén chamado 15α-hidroxiestriol ou estra-1, 3, 5(10)-trieno-3, 15α, 16α, 17β-tetrol, é un esteroide estrano e un derivado da estrina (estratrieno). É estruturalmente diferente doutros estróxenos debido á presenza de catro grupos hidroxilo e por iso se abrevia como E4.
Síntese
O estetrol é un estróxeno producido naturalmente polo fígado fetal humano. Porén, para o uso en medicina sintetízase a partir da estrona, que se obtén de fitosterois extraídos da soia. Na súa síntese obtense estetrol moi puro (>99, 9%) sen contaminantes. Historia
O estetrol foi descrito primeiramente en 1965 por Egon Diczfalusy e colaboradores no Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, que identificaron e illaron este novo estróxeno nativo da urina materna nas fases finais do embarazo e de meniños neonatos.