Linfocito T gamma-delta

Os linfocitos T gamma-delta (linfocitos T γδ) ou células T gamma-delta (células T γδ) son un pequeno conxunto de células T que posúen un receptor de células T (TCR) especial característico na súa superficie. A maioría das células T teñen un TCR composto por dúas cadeas de glicoproteínas chamadas cadeas α e β do TCR, polo que estas células se denominan células T αβ). A diferenza das anteriores, as células T γδ, teñen un TCR constituído por unha cadea γ e outra δ. Este grupo especial de células T xeralmente é moito menos común que o das células T αβ, pero a súa maior abundancia dáse na mucosa gastrointestinal, entre unha poboación de linfocitos chamados linfocitos intraepiteliais (IELs).
As moléculas antixénicas que activan as células T γδ en gran parte aínda non se coñecen. Porén, as células T γδ son peculiares porque non parecen necesitar un procesamento do antíxeno e unha presentación dos epitopos do péptido por medio do complexo maior de histocompatibilidade (MHC), aínda que algúns poden recoñecer as moléculas MHC de clase Ib. Ademais, as células T γδ crese que teñen un papel importante no recoñecemento de antíxenos lipídicos. A natureza do seu TCR non varía e poden activarse por sinais de alarma, como as proteínas de choque térmico (HSP).
Tamén existe unha subpoboación de células T γδ no compartimento epidérmico da pel do rato. Inicialmente estas células denomináronse células epidérmicas dendríticas Thy-1+ (Thy1+DEC), e son agora máis coñecidas como células T dendríticas epidérmicas (DETC). As DETCs orixínanse durante o desenvolvemento fetal e expresan de forma invariable o receptor de célula T Vγ3 Vδ1 (designado utilizando a nomenclatura de Garman). As células T γδ no sistema inmunitario adaptativo
As condicións que activan as respostas das células T γδ non se comprenden completamente, e os actuais conceptos de células T γδ como "primeira liña de defensa", "células reguladoras", ou "ponte entre as respostas innata e adaptativa" só cobren algunhas facetas do seu complexo comportamento. De feito, as células T γδ forman un sistema de linfocitos completo, que se desenvolve baixo a influencia doutros leucocitos, no timo e na periferia. As células T γδ maduras están divididas en dous grupos funcionalmente distintos que obedecen ás súas propias regras (a maioría descoñecidas) e que teñen incontables efectos directos e indirectos sobre os tecidos saudables e as células inmunitarias, e sobre os patóxenos e os tecidos que están a sufrir unha infección e as respostas do hóspede a eles.
Como outros conxuntos de células T non convencionais que levan TCRs invariables, como as células NKT restrinxidas ao receptor CD1d, as células T γδ exhiben varias características que as sitúan no límite entre o sistema inmunitario innato primitivo máis evolucionado, que permite unha rápida resposta beneficiosa contra diversos axentes alleos, e o sistema inmunitario adaptativo, no que as células B e T coordinan unha resposta inmune máis lenta pero moi específica para o antíxeno, que orixina unha memoria inmunitaria de longa duración contra ulteriores ataques do mesmo antíxeno.
Claramente, a complexidae da bioloxía das células T γδ abrangue as definicións tanto das respostas inmunolóxicas adaptativas coma innatas. Por unha parte, as células T γδ poden considerarse un compoñente da inmunidade adaptativa porque ao seu rearranxo de xenes do TCR produce unha diversidade e se desenvolve un fenotipo de memoria.
Porén, os seus diversos conxuntos de células poden tamén considerarse parte da inmunidade innata na que pode usarse un TCR restrinxido como receptor de patrón de recoñecemento. Por exemplo, segundo este paradigma, gran número de células T Vγ9/Vδ2 humanas responden en dúas horas ás moléculas comunmente producidas polos microbios, e aquelas células T Vδ1 que están moi restrinxidas á súa posición intraepitelial responden a células epiteliais estresadas que indiquen algún perigo.
En traballos recentes viuse que as células T Vγ9/Vδ2 T humanas son tamén capaces de fagocitar, o cal é unha función que previamente era exclusiva da liñaxe das células T mieloides innatas como os neutrófilos, monocitos e células dendríticas. Familias xénicas en diferentes especies
Nos ratos de laboratorio (Mus musculus)
Cadeas Vγ de rato
Esta táboa, resume a nomenclatura utilizada para as cadeas Vγ de rato e indica os anticorpos monoclonais utilizados a miúdo para identificar estas cadeas. Este sistema onde mellor foi descrito foi na cepa C57BL/6 de ratos e podería non ser perfectamente aplicable a outras cepas. Hai dous sistemas de nomenclatura en uso, o Heilig e o Garman, e moitos autores non indican sempre que sistema están a usar. Por exemplo, o IMGT (International Immunogenetics Information System, Sistema de Información Inmunoxenética Internacional) utiliza a notación Heilig, pero non indica este feito na súa páxina web. Esta táboa refírese aos segmentos xénicos da cadea variable Vγ e aos anticorpos monoclonais que detectan as cadeas proteicas Vγ correspondentes. Nótese que a nomenclatura "oficial" proposta por Hayday non se utiliza moi xeneralizadamente, o que crea ás veces unha considerable confusión na literatura. Unha vantaxe e á vez debilidade da nomenclatura de Hayday é que está baseada na orde dos xenes no xenoma B6, pero isto podería non ser aplicable a outras cepas.
Tipos en humanos
Células T Vδ2+ en humanos
As células T Vγ9/Vδ2 aparecen só nos humanos e outros primates e representan unha poboación menor e non convencional de leucocitos no sangue periférico (0, 5-5%); aínda que se asume que xogan un papel inicial e esencial na percepción do "perigo" xerado pola invasión de patóxenos, xa que se expanden enormemente en moitas infeccións agudas e poden exceder a todos os demais linfocitos en poucos días, por exemplo, na tuberculose, salmonelose, ehrlichiose, brucellose, tularemia, listeriose, toxoplasmose, e malaria. Todas as células T Vγ9/Vδ2 recoñecen o mesmo pequeno composto microbiano, o (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMB-PP), que é un intermediario natural da vía non do mevalonato da biosíntese do isopentenil pirofosfato (IPP). HMB-PP é un metabolito esencial na maioría das bacterias patóxenas como Mycobacterium tuberculosis e parasitos da malaria, pero está ausente no hóspede humano. As especies bacterianas que carecen da vía non do mevalonato e sintetizan IPP pola vía do mevalonato clásica, como Streptococcus, Staphylococcus, e Borrelia, non poden producir HMB-PP e non activan especificamente ás células T Vγ9/Vδ2.
O propio isopentenil pirofosfato (IPP) está moi relacionado estruturalmente co HMB-PP e está presente ubicuamente en todas as células vivas, incluídas as humanas, pero a súa potencia in vitro está reducida 10. 000 veces; non está aínda claro se o IPP representa un sinal de "perigo" fisiolóxico indicativo de células estresadas ou transformadas. Os aminobisfosfonatos sintéticos teñen un interese farmacolóxico e bioactividades comparables ás do IPP; entre eles están o zoledronato (Zometa) ou pamidronato (Aredia), que se utilizan moito no tratamento da osteoporose e a metástase ósea, e incidentalmente actúan como agonistas do receptor de célula T Vγ9/Vδ2. Porén, cada vez hai máis evidencias que suxiren que estes "antíxenos" aminobisfosfonato non son recoñecidos directamente polas células T Vγ9/Vδ2, senón que actúan indirectamente por medio dos seus efectos sobre a vía biosintética do mevalonato, orixinando unha acumulación de IPP. Finalmente, describiuse que certas aminas alquiladas activan as células T Vγ9/Vδ2 in vitro, pero só a concentracións milimolares, é dicir, con potencias 106-108 menores que as do HMB-PP, o que pon en cuestión a súa relevancia fisiolóxica.
Non está claro se estes antíxenos non peptídicos se unen directamente ao TCR Vγ9/Vδ2 ou se existe un elemento que o presenta. Hai evidencias de que cómpre un contacto célula a célula específico de especie. Porén, ningunha das moléculas presentadoras de antíxenos coñecidas, como as proteínas do complexo maior de histocompatibilidade de clase I ou II ou o CD1 son necesarias para a activación das células T γδ, o que suxire a existencia dun novo elemento presentador. Un forte apoio a que exista un recoñecemento directo de antíxenos non peptídicos polo TCR Vγ9/Vδ2 procede de estudos que demostraron que un TCR Vγ9/Vδ2 transfectado pode darlle capacidade de responder a unha célula que ata entón non respondía; ademais, os anticorpos do TCR γδ bloquean o recoñecemento. Así, a presenza dun TCR Vγ9/Vδ2 funcional parece imprescindible para que haxa unha resposta a antíxenos non peptídicos, aínda que as bases das grandes diferenzas en bioactividade entre moléculas moi relacionadas como o HMB-PP e o IPP non se poden explicar polos modelos convencionais de presentación/recoñecemento de epitopos.
Estas células T Vγ9Vδ2 poden tamén comportarse como células presentadoras de antíxenos profesionais. Parece que as células T Vγ9Vδ2 humanas caracterízanse por un programa de migración inflamatoria característico, incluíndo moitos receptores de quimiocinas inflamatorias (CXCR3, CCR1, CCR2 e CCR5). Isto significa que a estimulación con IPP ou HMB-PP induce a migración aos tecidos linfáticos, especificamente á área de células T dos ganglios linfáticos. Así, a estimulación de células T Vγ9Vδ2 con fosfoantíxenos dá lugar á expresión de múltiples marcadores, que están asociados coas células presentadoras de antíxenos, como as moléculas MHC-I e MHC-II, moléculas coestimulatorias (CD80, CD86) e receptores de adhesión (CD11a, CD18, CD54). As células T Vγ9Vδ2 que se activan así compórtanse como células presentadoras de antíxenos (células T γδ presentadoras ou γδ T-APC) que presentan antíxenos a células T αβ. Isto fai que as células virxes T αβ CD4+ e CD8+ se convertan en células efectoras. A diferenciación, inducida pola célula T γδ presentadora, na maior parte dos casos orixina unha resposta de célula T colaboradora, xeralmente unha resposta Th1 proinflamatoria coa produción subseguinte de IFN-γ e TNF-α. Pero no caso de que haxa unha baixa proporción célula T γδ presentadora/CD4+ o que se produce é a diferenciación dalgunhas células T αβ virxes en células Th2 (IL-4) ou Th0 (IL-4 e mais IFN-γ). As células T Vγ9Vδ2 humanas son tamén células cunha excelente actividade de presentación cruzada de antíxenos, un proceso que describe a captación de antíxenos exóxenos e o seu paso pola vía do MHC-I para a indución de células T citotóxicas CD8+. As células T citotóxicas activadas dese modo poden matar células infectadas ou tumorais. Este feito pode usarse na inmunoterapia do cancro e enfermidades infecciosas.
Células T non Vδ2+ en humanos
A grande diversidade estrutural dos TCRs Vδ1 e Vδ3 e a existencia de clons Vδ1+ reactivos contra as moléculas do MHC, ou de tipo MHC, ou non MHC suxire que hai un recoñecemento dun conxunto heteroxéneo moi diverso de antíxenos por células non Vδ2, aínda que as interaccións entre TCRs non Vδ2 e calquera destes antíxenos polo momento non se demostraron. Propúxose que o xene A (MICA) relacionado coa cadea de clase I do MHC é un importante antíxeno tumoral que é recoñecido polas células T Vδ1+. Non obstante, a afinidade moi baixa das interaccións MICA–TCR Vδ1 estimada por análises de resonancia plasmónica de superficie formula dúbidas sobre a importancia funcional do recoñecemento de MICA ou tamén do xene B relacionado coa cadea de clase I do MHC (MICB) por parte dos TCRs Vδ1+.
As células T γδ non Vδ2 expándense en varios contextos infecciosos que implican bacterias intracelulares (micobacterias e Listeria) e extracelulares, como Borrelia burgdorferi e virus (VIH, citomegalovirus). Na maioría dos casos, os estímulos que activan a expansión de Vd1 non derivan dos patóxenos senón que corresponden a produtos de xenes endóxenos que presumiblemente son regulados á alza durante a infección. Os antíxenos recoñecidos polas células T non Vδ2 expandidas nos contextos infecciosos anteriores non foron ben caracterizados, pero o feito de que as respostas de células T Vδ1+ non sexan bloqueadas por anticorpos monoclonais dirixidos contra as moléculas MHC clásicas e non clásicas coñecidas, suxire o recoñecemento dunha nova clase de antíxenos inducidos polo estrés conservados.