Síndrome do macho XX

A síndrome do macho XX, tamén coñecido como síndrome de la Chapelle ou trastorno testicular do desenvolvemento sexual 46, XX, é unha rara condición na cal un individuo con cariotipo feminino 46, XX se desenvolve cun fenotipo masculino.
No 90 % destes individuos a síndrome é causada polo xene SRY do cromosoma Y, que é o que desencadea o desenvolvemento reprodutivo masculino, pero que neste caso é atipicamente incluído no sobrecruzamento de información xenética que ten lugar entre as rexións pseudoautosómicas dos cromosomas X e Y durante a meiose no pai e acaba no cromosoma X. Cando o X co xene SRY se combina cun X normal procedente da nai durante a fecundación, o resultado é que se produce a diferenciación testicular das gónadas (en lugar de ovárica). Menos comúns son os individuos SRY-negativos, que parecen ter un cariotipo feminino normal, os cales se poden orixinar por unha mutación nun xene dun cromosoma autosómico ou do cromosoma X. A masculinización nas persoas que teñen esta síndrome é variable e son estériles.
Esta síndrome dáse en aproximadamente 1 de cada 20. 000 meniños nacidos, e é moito menos común que a síndrome de Klinefelter. O tratamento médico desta condición varía, mais xeralmente o tratamento médico non é necesario. O nome clínico de "síndrome de la Chapelle" recibiuno en lembranza do científico finlandés Albert de la Chapelle, que foi o primeiro en describir esta condición. Signos e síntomas
Aínda que hai certo grao de variabilidade, unha maioría dos diagnosticados con síndrome de la Chapelle teñen un fenotipo masculino típico, con xenitais externos de macho, o que fai que a diagnose temperá sexa pouco común. A ambigüidade xenital obsérvase principalmente en individuos sen o xene SRY ou outros xenes derivados do cromosoma Y, aínda que as proporcións das que se informou son inconsistentes. Estas ambigüidades poden incluír características como as hipospadias, micropene e criptorquidismo. Na maioría dos homes SRY-positivos hai poucos signos significativos antes da puberdade, aínda que teñen testículos pequenos en case todos os casos; despois da puberdade desenvolven a miúdo xinecomastia. Os machos XX parcen ser de estatura máis curta como media que os machos XY.
Baseándose en evidencias limitadas, o máis típico é que sexan normais na posesión de pelo pubiano e corporal, no tamaño de pene, na libido e na función eréctil. Porén, en todos os casos dos que se informou, os individuos eran estériles con azoospermia (sen espermatozoides no exaculado). Debido a súa presentación a miúdo sutil, moitos dos afectados non son diagnosticados de forma temperá ata que buscan tratamento para a infertilidade na sáu vida adulta; probablemente unha proporción significativa de casos permanecen sen diagnosticar.
Masculinización
O grao no cal os individuos con síndrome do macho XX desenvolven o fenotipo masculino é variable, incluso nos individuos SRY-positivos. A masculinización dos machos XX SRY-positivos crese que depende de cal dos cromosomas X é inactivado. As femias XX típicas sofren a inactivación do X durante a cal unha das copias do cromosoma X queda silenciada. Pénsase que a inactivación do X nos machos XX pode explicar as ambigüidades xenitais e a masculinización incompleta observada en machos XX SRY-positivos. O cromosoma X co xene SRY elíxese preferentemente como o cromosoma X que queda activo no 90 % das veces, o cal explica o fenotipo masculino completo que a miúdo se presenta na versión SRY-positiva desta condición. No restante 10 % a inactivación do X ocorre no cromosoma X que leva o xene SRY, silenciándoo así, o que resulta nunha incompleta masculinización.
A masculinización dos individuos SRY-negativos depende de qué xenes teñan mutacións e en qué momento do desenvolvemento ocorran ditas mutacións. Xenética
Os machos caracterízanse por ter un cromosoma X e outro Y en cada célula diploide do seu corpo. As mulleres teñen normalmente dous cromosomas X. Os machos XX que son SRY-positivos teñen dous cromosomas X e un deles contén material xenético (o xene SRY) procedente do cromosoma Y; este xene causa o desenvolvemento dun fenotipo masculino malia ter o conxunto de cromosomas característicos das femias. Porén, algúns individuos 46, XX non teñen o xene SRY (son SRY-negativos); a razón de que desenvolvan un fenotipo masculino non se comprende ben e debe ser máis investigado, aínda que hai varias teorías.
SRY-positivos
O xene SRY, que normalmente está situado no cromosoma Y, exerce un importante papel na determinación sexual ao iniciar o desenvolvemento testicular. En aproximadamente o 80 % dos machos XX está presente o xene SRY nun dos seus cromosomas X. Esta condición orixínase por un intercambio anormal de material xenético entre os cromosomas X e Y (translocación). Este intercambio ocorre como un evento ao chou durante a formación de células espermáticas no pai da persoa afectada. O extremo do cromosoma Y contén o xene SRY e durante a recombinación prodúcese unha translocación cromosómica na cal o xene SRY do Y acaba formando parte do cromosoma X. Se un feto se concibe pola fecundación entre un espermatozoide con cromosoma X que leva o xene SRY e ou óvulo que leva outro X (normal), desenvólvese como macho a pesar de que non ten cromosoma Y. Esta forma da condición denomínase trastorno testicular do desenvolvemento sexual 46, XX SRY-positivo.
SRY-negativos
Aproximadamente o 20 % dos machos XX non teñen o xene SRY. Esta forma da condición denomínase trastorno testicular do desenvolvemento sexual 46, XX SRY-negativo. A causa de que presenten este trastorno non se coñece, aínda que se identificaron cambios que afectan outros xenes que se sospeita son os responsables. Os individuos SRY-negativos con este trastorno teñen máis probabilidades de ter xenitais ambiguos que os SRY-positivos.
Aínda que a causa exacta desta condición é descoñecida, propuxéronse tres teorías para explicala: primeira, mosaicismo gonadal non detectado para o SRY; segunda, desrepresión do desenvolvemento masculino debido a mutacións en xenes doutros cromosomas distintos do Y; terceira, expresión alterada doutros xenes augas abaixo do SRY, que ten como resultado a masculinización. Por exemplo, propúxose que as mutacións no xene SOX9 poden contribuír a esta síndrome, xa que o SOX9 xoga un papel na diferenciación testicular durante o desenvolvemento. Outra causa proposta son as mutacións no xene DAX1, que poden suprimir a masculinización; se hai unha perda de función de DAX1, entón poden desenvolverse testículos nun individuo XX. As mutacións nos xenes SF1 e WNT4 tamén foron estudadas como causas posibles. Diagnose
Non hai consenso sobre os criterios de diagnóstico; a diagnose supón normalmente avaliar o desenvolvemento físico do individuo en combinación da cariotipaxe, e a presenza do xene SRY ou xenes asociados, como o SOX9. Poden realizarse tamén tests para os niveis hormonais e a azoospermia.
A maioría das persoas con síndrome de la Chapelle teñen un fenotipo masculino típico ao naceren, así que a diagnose adoita producirse ou ao comezo da puberdade, se se desenvolven caracteres como a xinecomastia e son investigados, ou posteriormente, cando se investiga a infertilidade que presentan. A diagnose no momento do nacemento ocorre máis frecuentemente en individuos SRY-negativos, porque é máis probable que desenvolvan xenitais ambiguos.
Nos casos nos que se avalía a persoa polos seus xenitais ambiguos, como un falo pequeno, hipospadias, ou pregamentos labioescrotais, pode utilizarse a cirurxía exploratoria para determinar se están presentes os xenitais internos masculinos ou femininos. Entre os indicadores están ter dous testículos que non descenderon pola canle inguinal, aínda que isto se observa nunha minoría de machos XX, e a ausencia de tecido mülleriano. Entre os indicadores externos están a diminución do peso corporal, xinecomastia e testículos pequenos.
Pode realizarse un cariotipo estándar para deteminar citoxeneticamente se un individuo cun fenotipo masculino parcial ou completo ten un xenotipo XX. A presenza e localización do xene SRY pode determinarse usando hibridación in situ fluorescente (FISH). Tratamento
Os tratamentos están xeralmente enfocados a afirmar a presentación do xénero (xeralemnte masculina) do home afectado, pero varían moito dependendo do fenotipo do individuo e poden incluír o asesoramento. Nalgúns machos XX, pode usarse terapia de testosterona para incrementar a virilización. Aínda que a gran maioría dos machos XX desenvolven xenitais externos masculinos típicos, os casos de ambigüidade xenital poden tratarse con terapia hormonal e/ou cirurxía. Nalgúns casos, pode realizarse cirurxía gonadal para extirpar xenitais femininos parciais ou completos. Isto pode ir seguido de cirurxía plástica e reconstrutiva para facer que o individuo se pareza externamente máis a un macho. Nalgúns casos, o individuo pode desexar ser máis feminino e pode realizarse unha xenitoplastia feminizante para facer que os xenitais ambiguos parezan máis femininos. Non hai tratamento para a infertilidade dos machos XX, e recoméndanse unha xestión do caso de soporte e alternativas como a doazón de esperma ou a adopción. Epidemioloxía
Estímase que 1 de cada 20. 000 a 30. 000 machos ten o cariotipo 46, XX, de modo que é moito menos común que outras síndromes relacionadas como a síndrome de Klinefelter.