Cortactina

A cortactina (do inglés "cortical actin binding protein") é unha proteína monómera localizada no citoplasma de células que poden ser activadas por estímulos externos para promover a polimerización e rearranxo da actina do citoesqueleto, especialmente o córtex de actina da periferia celular. Está presente en todos os tipos celulares. Cando se activa recruta as proteínas do complexo Arp2/3 nos microfilamentos existentes de actina, facilitando e estabilizando sitios de nucleación para a ramificación da actina. A cortactina é importante para promover a formación de lamelipodios e invadopodios, e para a migración celular e a endocitose. Xene
En humanos, a cortactina está codificada polo xene CTTN do cromosoma 11. Estrutura
A cortactina é un monómero alongado e delgado que consta dunha rexión amino terminal ácida (NTA); segmentos de 37 residuos de lonxitude que están altamente conservados entre as cortactinas de todas as especies e repetidas ata 6, 5 veces en tándem (“repeticións de cortactina”); unha rexión rica en prolina; e un dominio SH3. Esta estrutura básica está altamente conservada entre todas as especies que expresan a cortactina. Activación e unión
A cortactina actívase por fosforilación realizada por tirosina quinases ou serina/treonina quinases, en resposta a sinais extracelulares como factores de crecemento, sitios de adhesión ou invasión patóxena da capa epitelial.
O dominio SH3 de certas tirosina quinases, como a da quinase do oncoxene Src, únese á rexión rica en prolina da cortactina e fosforílaa nas Tyr421, Tyr466 e Tyr482. Unha vez activada desta maneira, pode unirse á actina filamentosa (actina F) con catro das súas repeticións de cortactina. A medida que a concentración de cortactina fosforilada se incrementa en rexións específicas dentro da célula, cada monómero empeza a recrutar un complexo Arp2/3 na actina F. Únese á Arp2/3 por unha secuencia de ácido aspártico-ácido aspártico-triptófano (DDW) da súa rexión NTA, un motivo que se ve a miúdo noutros factores que promoven a nucleación (NPFs) da actina.
Certas serina/treonina quinases, como ERK, poden fosforilar a cortactina nas Ser405 e Ser418 do dominio SH3. Así activada, asóciase con Arp2/3 e a actina F, pero tamén permitirá que se unan ao complexo outros factores que promoven a nucleación, especialmente N-WASp (proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich neuronal); pero cando é fosforilada polas tirosina quinases, quedan excluídos outros NPFs. A capacidade destes outros NPFs de unirse ao complexo Arp2/3 cando a cortactina está tamén unida podería deberse a novas interaccións co dominio SH3 da cortactina, a cal está nunha conformación diferente cando é fosforilada polas Ser/Thr quinases e así pode estar máis aberta a interaccións con outros NPFs. Ter outros NPFs unidos ao complexo Arp2/3 ao mesmo tempo que a cortactina, pode potenciar a estabilidade do sitio de nucleación. Localización e función na célula
A cortactina inactiva difunde polo citoplasma, pero despois da súa fosforilación, a proteína empeza a actuar en certas áreas da célula. As ramas de actina nucleada por Arp2/3 asistida pola cortactina son máis prominentes no córtex de actina da periferia da célula. Un monómero de cortactina fosforilada únese, activa e estabiliza a un complexo Arp2/3 na actina F preexistente, que proporciona un sitio de nucleación para unha nova rama de actina para formar o filamento “nai”. As ramas formadas nos sitios de nucleación asistidos pola cortactina son moi estables; a cortactina inhibe a desramificación. Así, a polimerización e ramificación da actina promóvese en áreas da célula onde se localiza a cortactina.
A cortactina é moi activa nos lamelipodios, protrusións da membrana celular formadas pola polimerización da actina e formación dun mecanismo de "cinta de correr" (treadmilling) que propulsa a célula pola superficie a medida que migra cara a un destino.
A cortactina actúa como un elo entre os sinais extracelulares e o "mecanismo de dirección" dos lamelipodios. Cando unha receptor tirosina quinase na membrana plasmática se une a un sitio de adhesión, por exemplo, a cortactina será fosforilada localmente na área de unión, actívase e recruta Arp2/3 no córtex de actina nesa rexión, e así estimula a polimeriación da actina cortical e o movemento da célula nesa dirección. Os macrófagos, que son células inmunitarias moi móbiles que fagocitan residuos celulares e patóxenos, son propulsados por lamelipodios e identifican/migran cara a unha diana por quimiotaxe; así, a cortactina debe tamén ser activada polas receptor quinases que captan unha gran variedade de sinais químicas.
Algúns estudos implicaron a cortactina tanto na endocitose mediada por clatrina coma a endocitose independente da clatrina. Desde hai tempo sábese que en ambos os tipos de endocitose a actina localízase en sitios de invaxinación de vesículas e é unha parte vital da vía endocítica, pero os mecanismos concretos polos cales a actina facilita a endocitose aínda non están claros. Porén, recentemente, descubriuse que a dinamina, a proteína responsable de separar as novas vesículas formadas do interior da membrana plasmática, pode asociarse co dominio SH3 da cortactina. Como a cortactina recruta os complexos Arp2/3 que causan a polimerización da actina, isto suxire que pode xogar un importante papel en ligar a formación de vesículas coas funcións aínda descoñecidas que ten a actina na endocitose. Importancia clínica
Observouse que en certos tumores se produce a amplificación dos xenes que codifican a cortactina. A sobreexpresión da cortactina pode orixinar lamelipodios moi activos nas células tumoais, que se denominan “invadopodios”. Estas células son especialmente invasivas e migratorias, o que as fai moi perigosas, porque poden espallar facilmente o cancro por outros tecidos do corpo. Interaccións
A cortactina presenta interaccións con: ACTR3
ARPC2,
CTNND1,
FER,
KCNA2,
SHANK2,
WASL, e
WIPF1.