Hipótese de Knudson

A hipótese de Knudson (ou hipótese dos dous impactos ou hits ou dos múltiples impactos) é unha hipótese sobre a orixe do cancro que afirma que o cancro é o resultado dunha acumulación de mutacións no ADN das células. Formulouna por primeira vez Alfred G. Knudson en 1971, e serviu indirectamente para a identificación dos xenes supresores de tumores, relacionados coa progresión tumoral. Knudson recibiu o premio á investigación médica Albert Lasker polo seu traballo. Desenvolvemento da hipótese
Knudson realizou unha análise estatística dos casos de retinoblastoma para explicar o mecanismo hereditario dese tumor, que é unha doenza xenética autosómica dominante. O retinoblastoma é un tumor da retina que afecta a nenos e adultos; en nenos como enfermidade xenética e en adultos de forma esporádica. Os nenos frecuentemente desenvolven o tumor en ambos os ollos, o que suxire unha base hereditaria predispoñente.
Como conclusión deste estudo, Knudson propuxo que, nas familias afectadas pola forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primeiro evento (primeiro impacto ou hit) na liña xerminal que inactiva un dos dous alelos do xene RB1 (o xene que orixina a predisposición ao retinoblastoma). Como o outro alelo permanecería activo, isto só produciría unha diminución do 50% na cantidade de proteína activa, o cal ten un efecto desprezable. Knudson propuxo entón que debe producirse a perda do segundo alelo de RB1 (segundo impacto ou hit) nun tecido somático para que se desenvolva un tumor no mesmo. Isto leva a un paradoxo: aínda que a transmisión da predisposición a desenvolver un tumor é dominante (porque abonda un alelo mutado para transmitir a predisposición), o desenvolvemento do tumor é recesivo (porque cómpren dous alelos mutados para producir o tumor). Descoñécese por que se produce cancro sobre todo na retina como resultado dunha mutación nun xene que é importante en todas as células do organismo.
Pódense considerar, por tanto, dúas formas de retinoblastoma: unha forma bilateral (na que aparecen tumores independentes nos dous ollos), chamada familiar, e unha forma unilateral (na que aparece un só tumor nun dos ollos), chamada esporádica. Os afectados do primeiro tipo teñen unha probabilidade 6 veces maior de desenvolver outros tipos de cancro durante a súa vida, sobre todo osteosarcoma. Isto débese a que nas formas familiares, todos os tecidos somáticos presentan un alelo mutado, polo que só necesitan unha segunda mutación para que se provoque a perda de función, mentres que nos casos esporádicos fan falta dous eventos en cada tecido, o cal ocorre con menor frecuencia. A perda dun alelo pódese producir de diversas maneiras: Perda do cromosoma 13 completo.
Perda do cromosoma 13 normal e duplicación do 13 co xene mutado.
Recombinación homóloga entre os dous cromosomas 13 durante a mitose.
Adquisición dunha mutación independente no segundo alelo do xene RB1.
En todos os casos, agás na mutación independente, perderíanse ademais todos os marcadores xenéticos localizados arredor de RB1 (e, por tanto, ligados a ese xene), unha situación que se denomina perda de heterocigose (LOH polas súas siglas en inglés de loss of heterozygosity), unha condición que se observa frecuentemente no cancro. Xenes supresores de tumores e carcinoxénese
As mutacións en xenes supresores de tumores, como o xene RB1 do retinoblastoma, contribúen de forma determinante á carcinoxénese. O xene RB1 (que se localiza en 13q14. 1-q14. 2) foi clonado en 1986, e foi un dos primeiros éxitos do método de clonación posicional. Como predicía a hipótese de Knudson, cando se analizaron tumores de retinoblastoma utilizando ADNc como sonda en northern blots, observouse que había tumores nos que o ARN mensaxeiro estaba completamente ausente, mentres que noutros se obervaba un ARNm de tamaño anormal. Noutros casos, o tamaño do ARNm parecía normal, mais unha vez secuenciado revelouse a presenza nel de mutacións puntuais que afectaban a función da proteína. En ningún caso se observaron ARNm normais de RB1 en tumores de retinoblastoma.
Posteriormente, estudos similares levaron ao descubrimento doutros xenes responsables de síndromes cancerosas familiares, o que indicaba que a hipótese de Knudson se pode aplicar a moitos xenes supresores de tumores. Igual que no caso de RB1, a maior parte destes xenes codifican proteínas cunha función esencial na regulación da proliferación celular.
De forma máis xeral, estudos posteriores mostraron que a carcinoxénese depende fundamentalmente de dous tipos de xenes, que en conxunto representan unha proporción moi pequena do conxunto do xenoma. En condicións normais, estes xenes participan na regulación do ciclo vital da célula: o conxunto de sucesos que definen cando unha célula debe crecer e proliferar. Os xenes reguladores poden realizar dous tipos de funcións: Activación dos procesos dirixidos cara ao crecemento e a proliferación. Estes xenes denomínanse protooncoxenes; contribúen á progresión tumoral cando sofren mutacións que os activan de forma permanente ou constitutiva, é dicir, cando se produce unha ganancia de función; este tipo de mutación ten un efecto dominante: abonda con que un dos dous alelos da célula estea mutado para que apareza a actividade.
Inhibición de ditos procesos. Son os denominados xenes supresores de tumores; neste caso, interveñen no proceso tumoral se sofren mutacións que os inactivan, é dicir, se se produce unha perda de función; este tipo de mutación ten un efecto recesivo: para eliminar a actividade teñen que estar mutados os dous alelos. Por esta razón, os xenes supresores de tumores denomínanse ás veces xenes tumorais recesivos.
Para que un cancro poida progresar e desenvolverse, deben producirse polo menos menos media ducia de mutacións que afecten a varios xenes reguladores. Porén, outros tipos de xenes tamén poden participar na malignidade, facilitando a capacidade invasiva do tumor (por exemplo, mutacións nas proteínas do citoesqueleto que favorecen a motilidade celular).