El passat mes de juliol es feien públics els resultats d'una recerca liderada per la investigadora ICREA Acadèmia del Centre de Biotecnologia Animal i de Teràpia Gènica (CBATEG) de la UAB, Fàtima Bosch, a qui entrevistem en aquest número de RECERCAT, que havia estat capaç de desenvolupar una teràpia gènica per guarir la diabetis tipus 2 i l'obesitat en ratolins.
La investigació, publicada a la revista EMBO Molecular Medicine, demostrava per primer cop que és possible contrarestar l'obesitat i la resistència a la insulina gràcies a l'administració d'un vector viral modificat genèticament que causa que els animals produeixin de forma continuada la proteïna terapèutica.
D'esquerra a dreta, les investigadores del CBATEG Claudia Jambrina, Verónica Jiménez i Fàtima Bosch.
Com han aconseguit revertir la diabetis tipus 2 a través de teràpia gènica?
En síntesi vam sobrexpressar un gen, l'FGF21, per contrarestar la resistència a la insulina en ratolins i vam comprovar que totes les alteracions associades a la diabetis tipus 2 i a l'obesitat es revertien.
Vam dissenyar l'estudi a partir de dos models d'animals diferents afectats per diabetis i per obesitat, manipulant diferents teixits per demostrar que era indistinta l'aproximació que escollíssim per tal que secretessin la proteïna terapèutica a la circulació sanguínia.
Vam manipular genèticament el fetge, el teixit adipós o el múscul esquelètic, i en tots els casos vam aconseguir revertir la malaltia, la qual cosa ens proporciona un ventall de possibilitats per triar el teixit diana perquè sigui més fàcilment accessible.
Tenim la sort que la proteïna és fàcilment secretable també en cèl·lules musculars, un avantatge pensant en el tractament dels futurs pacients humans.
El nostre grup de recerca s'ha beneficiat també de l'experiència adquirida en una altra aproximació de teràpia gènica, en què ja vam demostrar en gossos que la manipulació del múscul perquè secreti insulina i capti glucosa també incideix positivament sobre la diabetis tipus 1.
L'ús de virus modificats genèticament per guarir malalties és una tècnica d'avantguarda?
La teràpia gènica fa uns quants anys que està en marxa i el nostre grup hi treballa des dels seus inicis als anys 90.
Els resultats dels assajos clínics, en especial en el cas de malalties genètiques, han estat molt positius; ja són molts els pacients tractats i fins i tot comptem amb productes al mercat, com és el cas del tractament per a un tipus de neurodegeneració retiniana que ha aprovat l'FDA [agència de medicaments dels Estats Units].
La teràpia gènica fent servir vectors derivats de virus adenoassociats, que provenen de virus que no són patogènics, té molts avantatges, és molt segura i s'està emprant en moltes investigacions.
Quan vam començar a treballar sobre la diabetis hi havia metges i investigadors que veien la teràpia gènica amb molta distància, però ara ja comencen a estar-ne convençuts.
La recerca també ha revelat efectes molt positius en el tractament de l'envelliment.
En efecte, els estudis incorporen seguiments d'un any i mig, que en el cas dels ratolins és un període de temps molt extens, i no hem observat efectes adversos.
Al contrari, hem comprovat també l'escenari en el qual el pacient es normalitza; en aquest cas, què passarà aleshores si continua produint la proteïna?
Hem de tenir present que la teràpia fa que el gen segueixi expressant-se molts anys.
Per tant, calia descartar un hipotètic efecte advers del gen terapèutic sobre individus sans.
La conclusió ha estat que els animals sans tractats segueixen mantenint el mateix pes i continuen sent sensibles a la insulina.
Podríem dir que la teràpia no només no és perjudicial, sinó que els permet mantenir un estatus de salut propi d'individus més joves.
La teràpia gènica possibilita contrarestar molts factors adversos de l'envelliment, com ara la resistència a la insulina o la tendència a guanyar pes.
Aquest descobriment pot ser important en l'àmbit de l'envelliment saludable ( healthy aging ), en l'allargament del healthspan per mantenir una vida sana i en bones condicions durant molt més temps.
Quan preveuen que la investigació es traslladi a tractaments clínics en humans?
Després del primer pas de recerca bàsica amb ratolins passarem a un pas intermedi amb animals més grans, com ara micos, després del qual podrem emprendre els assajos clínics.
És important coordinar-nos amb els especialistes clínics que coneixen molt bé la malaltia, per tal de definir la població humana d'afectats de diabetis més adequada per a la teràpia gènica: la del grup de pacients que no respon a cap dels tractaments actuals.
De fet, ja hem format un equip d'experts que ens assistirà a l'hora de completar tots els tràmits necessaris amb les agències de medicament per agilitzar-ne l'aprovació.
Sent moderadament optimistes, en un horitzó d'almenys cinc anys podríem començar a tractar pacients un cop obtinguda l'aprovació de les agències mèdiques.
Paral·lelament, hem de treballar per tenir a punt el vector viral que s'administrarà als pacients humans, que ha de ser de gran qualitat i produït a gran escala.
Aquest és l'autèntic el coll d'ampolla de la teràpia gènica actual.
No seria el primer cop que una recerca del seu grup al CBATEG arriba als hospitals.
Correcte, aquest no és el primer estudi en teràpia gènica del grup i hem après molt de l'experiència en la recerca en altres malalties.
Ja l'any 2010, per exemple, vam començar a enfocar-nos cap al desenvolupament clínic d'una aproximació de teràpia gènica pel tractament de la mucopolisacaridosis tipus IIIA (MPS IIIA), una malaltia rara metabòlica neurodegenerativa, en una recerca que va desembocar en la constitució d'un partenariat públic/privat UAB/Esteve per portar teràpies gèniques per diverses MPS a la pràctica clínica.
Treballar amb una companyia farmacèutica i resseguir tots els passos que cal fer per conduir una recerca fins a la praxi clínica ens ha proporcionat una gran expertesa que fa que ara no comencem de zero.
Un coneixement que ha repercutit fins i tot en el disseny dels estudis amb animals per afavorir que els resultats siguin aprovats amb més facilitat per les agències reguladores.
Quin efecte tindrà sobre la prevalença de la diabetis la generalització d'hàbits poc saludables en alimentació i del sedentarisme?
Molt directe, especialment en països en vies de desenvolupament.
Segons dades de la International Diabetes Federation, la xifra total d'adults afectats per diabetis al món ha passat de 151 milions l'any 2000 a 425 milions l'any 2017.
I a més quatre de cada cinc persones amb la malaltia viuen en països amb ingressos baixos o mitjans.
S'estima que la prevalença de la diabetis l'any 2045 augmentarà molt a tots el països, però especialment en les regions de l'Àfrica subsahariana (+156%), l'Orient Mitjà i Nord d'Àfrica (110%), el Sud-Est d'Àsia (84%) o l'Amèrica Llatina (62%).
Tinguem present que en aquestes àrees s'estan superposant sobre uns antecedents genètics de resistència a l'escassedat d'aliments una sèrie de factors ambientals actuals relacionats amb estils de vida més occidentalitzats lligats a mals hàbits d'alimentació, sedentarisme i l'estrès.