Аргиназа

Аргиназа, тип II
Идентификатори
Симбол, ARG2
NCBI ген
HGNC
ОМИМ
RefSeq
УниПрот
Други податоци
EC број
Локус, Погл. 14 ''''
Аргиназа (EC 3.5.3.1, ''аргинин амидиназа'', ''канаваназа'', ''L-аргиназа'', ''аргинин трансамидиназа'') е ензим што содржи манган. Реакцијата катализирана од овој ензим е:
: аргинин + H<sub>2</sub>O→ орнитин + уреа
Претставува последниот ензим од циклусот на уреа.
1 Структура и функција
Аргиназата припаѓа на семејството на ензими од типот уреохидролази.
Аргиназата го катализира петтиот и последен цитозолен чекор во циклусот на уреа, кој е серија биохемиски реакции кај цицачите кои телото се ослободува од штетниот амонијак. Поточно, аргиназата го претвора L- аргининот во L- орнитин и уреа. Аргиназата кај цицачите е активна како тример, но некои бактериски аргинази се хексамерни. Ензимот бара двојадрено манганово јадро за оптимална активност. Еден хидроксиден јон ги премостува овие Mn2 <sup>+</sup> јони, ориентирани да служат како нуклеофил кој ја напаѓа гванидиниумската група на L-аргининот, хидролизирајќи ја за да формира орнитин и уреа.
Кај повеќето цицачи постојат два изозими на овој ензим; првиот, Аргиназа I, функционира во циклусот на уреа и се наоѓа првенствено во цитоплазмата на хепатоцитите (клетки на црниот дроб). Вториот изозим, Аргиназа II, е вклучен во регулирањето на интрацелуларните нивоа на аргинин/орнитин. Се наоѓа во митохондриите на неколку ткива во телото, со најголемо изобилство во бубрезите и простатата. Може да се најде на пониски нивоа во макрофагите, млечните жлезди во лактација и мозокот. Вториот изозим може да се најде во отсуство на други ензими од циклусот на уреа.
2 Структура и механизам
Првата кристална структура на аргиназата е објавена во 1996 година од страна на истражувачката група на Дејвид В. Кристијансон на Универзитетот во Пенсилванија. Механизмот што е објаснет во овој труд започнува со врзување на L-аргинин во активното место на ензимот со водородна врска помеѓу гванидиниум групата и Glu227. Ова ја ориентира гванидиниум групата за нуклеофилен напад од страна на хидроксидниот јон што го поврзува металот со мост за да формира тетраедарски меѓупроизвод. Јоните на манган ја стабилизираат хидроксилната група во тетраедарскиот меѓупроизвод, како и на <sup>sp3</sup> електронскиот пар на NH<sub>2</sub> групата додека се формира тетраедарскиот меѓупроизвод.
Аргиназата покажува многу тесна специфичност за супстратот L-аргинин. Модифицирањето на структурата и/или стереохемијата на супстратот значително ја намалува каталитичката активност. Оваа специфичност е резултат на големиот број на водородни врски помеѓу супстратот и ензимот; директните или водородните врски со посредство на вода ги заситуваат и четирите акцепторни позиции на алфа карбоксилатната група и сите три донорски позиции на алфа амино групата. N-хидрокси-L-аргинин (NOHA), меѓупроизвод на биосинтезата на NO, е умерен инхибитор на аргиназата. Кристалната структура на неговиот комплекс со ензимот открива дека го поместува хидроксидниот јон што го премостува металот и го премостува бинуклеарниот кластер на манган.
2(S)-амино-6-боронохексонска киселина (ABH) е аналог на L-аргинин кој се врзува како тетраедарски боронатен анјон, што го имитира тетраедарскиот меѓупроизвод формиран при катализа; ABH е моќен инхибитор на човечката аргиназа I.
3 Улога во сексуалниот одговор
Аргиназата II е коекспресирана со азотен оксид (NO) синтаза во мазното мускулно ткиво, како што е мускулот во гениталиите и кај мажите и кај жените. Контракцијата и релаксацијата на овие мускули се регулирани од азотен оксид (NO) генериран од NO синтазата, што предизвикува брза релаксација на мазното мускулно ткиво и го олеснува зголемувањето на ткивото неопходно за нормален сексуален одговор. Меѓутоа, бидејќи NO синтазата и аргиназата се натпреваруваат за истиот супстрат (L-аргинин), прекумерно експресираната аргиназа може да влијае на активноста на NO синтазата и релаксацијата на мазните мускули зависна од NO со намалување на супстратниот фонд на L-аргинин што инаку би бил достапен за NO синтазата. Спротивно на тоа, инхибирањето на аргиназата со ABH или други инхибитори на борна киселина ќе ги одржи нормалните клеточни нивоа на аргинин, со што ќе се овозможи нормална мускулна релаксација и сексуален одговор.
Аргиназата е контролен фактор и во машката еректилна функција и во женската сексуална возбуда, и затоа е потенцијална цел за третман на сексуална дисфункција кај двата пола. Дополнително, дополнувањето на исхраната со дополнителен L-аргинин ќе го намали количеството на конкуренција помеѓу аргиназата и NO синтазата со обезбедување дополнителен супстрат за секој ензим. Аргиназата, исто така, ги регулира NO-зависните процеси во имунолошкиот одговор.
4 Патологија
Недостатокот на аргиназа обично се однесува на намалена функција на аргиназа I, изоформа на аргиназата во црниот дроб. Овој недостаток најчесто се нарекува хипераргининемија или аргинемија. Нарушувањето е наследно и автосомно рецесивно. Се карактеризира со намалена активност на аргиназа во хепаталните клетки. Се смета за најретко наследена болест во уреагенезата. Недостатокот на аргиназа, за разлика од другите нарушувања на циклусот на уреа, не ја спречува целосно уреагенезата. Предложена причина за продолжување на функцијата на аргиназа е зголемената активност на аргиназа II во бубрезите кај лица со недостаток на аргиназа I. Истражувачите веруваат дека акумулацијата на аргинин предизвикува зголемена експресија на аргиназа II. Ензимите во бубрегот потоа ќе ја катализираат уреагенезата, компензирајќи донекаде за намалување на активноста на аргиназа I во црниот дроб. Поради овој алтернативен метод за отстранување на вишокот аргинин и амонијак од крвотокот, лицата со недостаток на аргиназа имаат тенденција да имаат подолг животен век од оние кои имаат други дефекти на циклусот на уреа.
Симптомите на нарушувањето вклучуваат невролошки оштетувања, деменција, забавување на растот и хиперамонемија. Иако некои симптоми на болеста можат да се контролираат преку ограничувања во исхраната и развој на фармацевтски производи, во моментов не постои лек или целосно ефикасна терапија.
5 Наводи