Полиморфизам на гени

Се вели дека генот е полиморфен ако повеќе од еден алел го окупира локусот на тој ген во популацијата. Освен што има повеќе од еден алел на одреден локус, секој алел мора да се појави и кај популацијата со стапка од најмалку 1% за да се смета генерално за полиморфна.
Генските полиморфизми може да се појават во кој било регион на геномот. Поголемиот дел од полиморфизмите се тивки, што значи дека не ја менуваат функцијата или изразувањето на генот. Некои полиморфизми можат да се видат. На пример, кај кучињата локусот Е може да има еден од кој било петте различни алели, познати како E, Е<sup>m</sup>, Е<sup>Eg</sup>, Е<sup>Eh</sup> и e. Различните комбинации на овие алели придонесуваат за пигментацијата и моделите што се гледаат кај влакната на кучињата.
Полиморфна варијанта на ген може да доведе до абнормална експресија или до производство на абнормална форма на протеинот; оваа абнормалност може да предизвика или да биде поврзана со болест. На пример, полиморфна варијанта на генот што го кодира ензимот CYP4A11, во кој тимидинот го заменува цитозинот на позицијата 8590 на генот на нуклеотид, го кодира протеинот CYP4A11 кој го заменува фенилаланинот со серин на аминокиселинската положба на протеинот 3. Овој варијантен протеин ја намалува ензимската активност во метаболизирањето на арахидонската киселина до еикосаноидот кој го регулира крвниот притисок, 20-хидроксиеикосаттраеноична киселина. Студијата покажува дека луѓето кои ја носат оваа варијанта во еден или двата од нивните CYP4A11 гени имаат зголемена инциденца на хипертензија, исхемичен мозочен удар и коронарна артериска болест.
Најзначајно, гените кои кодираат за главниот комплекс на хистокомпатибилност (MHC) се всушност најпознатите полиморфни гени. Молекулите на MHC се вклучени во имунолошкиот систем и комуницираат со Т-клетките. Постојат повеќе од 32.000 различни алели на човечки MHC гени од класа I и II, и е проценето дека има 200 варијанти само на HLA-B HLA-DRB1 локусите.
Одреден полиморфизам може да се одржи со балансирана селекција.
1 Разлики помеѓу генскиот полиморфизам и мутација
Правило кое понекогаш се користи е да се класифицираат генетските варијанти кои се јавуваат под 1% фреквенција на алели како мутации наместо полиморфизми. Меѓутоа, бидејќи полиморфизмите може да се појават при ниска алелска фреквенција, ова не е сигурен начин да се препознаат нови мутации од полиморфизмите. Мутација е промена на наследна генетска секвенца.
* Во едноклеточните организми, не постои разлика.
* Кај повеќеклеточните организми кои се реплицираат преку сексуална репродукција, скоро сите мутации не се пренесуваат на следните генерации. Мутацијата може, или не, да се пренесе на потомството (на пр. ако е мутација што се случува во некои реплицирачки клетки кои не се дел од герминалната линија, ниту еден од потомците нема да ја носи мутацијата).
** На пример, може да се појави мутација во клетка на кожата како резултат на ултравиолетова светлина што резултира со тиамин димер кој не е правилно поправен пред клетката на кожата да претрпи митоза и да се подели.
** Ова е сосема различно од мутацијата што се јавува за време на мејозата, која последователно може да се пренесе на идните генерации, и многу е корисно да се биде јасно кога се дискутира за мутациите дали се работи за соматска мутација или мутација на гемлин.
При случај на тивки мутации, нема промена во кондицијата, а притисоците одговорни за Харди-Вајнбергова рамнотежа немаат влијание врз акумулацијата на тивки полиморфизми со текот на времето. Најчесто, полиморфизмот е варијација во еден нуклеотид (SNP), но исто така може да биде вметнување или бришење на еден или повеќе нуклеотиди, промени во бројот на повторувања на кратка или подолга низа (и двата се вообичаени во делови од ДНК која директно не кодира за протеин, како што се SNP, но може да има големи ефекти врз генската експресија). Полиморфизмите кои резултираат со промена во фитнесот се грозје за мелницата на еволуцијата со природна селекција. Сите генетски полиморфизми започнуваат како мутација, но може да се рашират меѓу популацијата само ако се герминативни и не се смртоносни алели. Полиморфизмите се класифицираат врз основа на тоа што се случува на ниво на поединечна мутација во нуклеотидна низа (или РНК секвенца во случај на РНК вируси), и каков ефект има мутацијата врз фенотипот (т.е. тивка или резултира со некоја промена во функцијата или промена во фитнесот). Полиморфизмите исто така се класифицираат врз основа на тоа дали промената е во низата на добиениот протеин или во регулирањето на експресијата на генот, што може да се појави на места кои се типично спротиводно и во непосредна близина на генот, но не секогаш.
2 Идентификација
Полиморфизмите може да се идентификуваат во лабораторија со користење на различни методи. Многу методи користат ПВР за засилување на секвенцата на генот. Откако ќе се засилат, полиморфизмите и мутациите во низата може да се детектираат со секвенционирање на ДНК, директно или по скрининг за варијација со метод како што е анализа на полиморфизмот на конформациската единечна жичка.
3 Видови
Полиморфизмот може да биде каква било разлика во низата. Примерите вклучуваат:
* Еднонуклеотидни полиморфизми (SNPs) се единечни нуклеотидни промени што се случуваат во геномот на одредена локација. Еднонуклеотидниот полиморфизам е најчестата форма на генетска варијација.* Вметнувања/бришења во мали размери (Индели) се состојат од вметнувања или бришења на бази во ДНК.* Полиморфни повторувачки елементи. Активните транспонирани елементи исто така можат да предизвикаат полиморфизам со вметнување на нови локации. На пример, повторливите елементи од фамилиите Алу и ЛИНИЈА1 предизвикуваат полиморфизми во човечкиот геном.* Микросателитите се повторувања на 1-6 базни парови на ДНК секвенца. Микросателитите најчесто се користат како молекуларни маркери, особено за идентификување на врската помеѓу алелите.
4 Клиничко значење
Многу различни човечки болести се резултат на полиморфизми. Полиморфизмите исто така играат значајна улога како фактори на ризик за развој на болеста. Полиморфизмите во метаболизмот на лековите, пр. изоензимите на цитохром p450, протеините вклучени во транспортот на лековите (без разлика дали во телото, во заштитените области на телото како мозокот или се излачуваат) како и во специфичните рецепторни протеини на клеточната површина го менуваат ефектот на различни лекови. Ова е област на истражување за безбедност на лекови која брзо се развива. Ресурси како HapMap, DbSNP, Ensembl, DNA Data Bank of Japan, DrugBank, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), GenBank и други делови од соработката на меѓународната фармакогеномика на податоци за нуклеотидна секвенца станале клучни во персонализираната медицина, биоинформатика.
4.1 Рак на белите дробови
Полиморфизмите се откриени во повеќе XPD егзони. XPD се однесува на „ксеродерма пигментозум група Д“ и е вклучен во механизмот за поправка на ДНК што се користи при репликација на ДНК. XPD работи со сечење и отстранување на сегменти од ДНК кои се оштетени поради работи како што се пушење цигари и вдишување на други канцерогени еколошки материи. Asp312Asn и Lys751Gln се двата вообичаени полиморфизми на XPD кои резултираат со промена на една аминокиселина. Оваа варијација во алелите Asn и Gln е поврзана со поединци кои имаат намалена ефикасност на поправка на ДНК. Биле спроведени неколку студии за да се види дали овој намален капацитет за поправка на ДНК е поврзан со зголемен ризик од рак на белите дробови. Овие студии го испитувале генот XPD кај пациенти со рак на белите дробови од различна возраст, пол, раса и години. Студиите покажале различни резултати, од заклучокот дека индивидуите кои се хомозиготни за алелот Asn или хомозиготни за алелот Gln имале зголемен ризик од развој на рак на белите дробови, до наоѓање статистичка значајност помеѓу пушачите кои имаат или алел полиморфизам и нивната подложност на рак на белите дробови. Истражувањата продолжуваат да се спроведуваат за да се утврди врската помеѓу полиморфизмите на XPD и ризикот од рак на белите дробови.
Како камен-темелник на перонализираните медицински карциноми, анализата на секвенците станува сè поважна за да се разберат специфичните мутации вклучени во ракот на поединецот, кои се потребни за да се изберат специфични молекуларни цели како што се мутации во различни рецептори, но исто така и за разбирање на полиморфизмите што тие ги наследиле, а кои играат важна улоги во дијагнозата, прогнозата и третманот, како што е третманот на леукемија со 6-меркаптопурин каде токсичноста најмногу зависи од полиморфизмите во повеќе различни гени вклучени во неговиот метаболизам.
4.2 Астма
Астмата е воспалителна болест на белите дробови и идентификувани се повеќе од 100 локуси кои придонесуваат за развојот и сериозноста на состојбата. Со користење на традиционалната анализа на поврзување, овие гени поврзани со астма биле во можност да се идентификуваат во мали количини со помош на студии за асоцијација низ целиот геном (GWAS). Има голем број студии кои истражувале различни полиморфизми на гените поврзани со астма и како тие полиморфизми комуницираат со околината на носителот. Еден пример е генот CD14, за кој е познато дека има полиморфизам кој е поврзан со зголемени количини на протеин CD14, како и со намалени нивоа на IgE серум. Била спроведена студија на 624 деца и биле следени нивните серумски нивоа на IgE бидејќи е поврзано со полиморфизмот во ЦД14. Студијата покажала дека нивоата на IgE во серумот се разликуваат кај децата со C алел во генот CD14/-260 врз основа на типот на алергени на кои редовно се изложени. Децата кои биле во редовен контакт со домашни миленици покажале повисоки серумски нивоа на IgE додека децата кои биле редовно изложени на домашни животни покажале пониски серумски нивоа на IgE. Континуираното истражување на интеракциите помеѓу генот и средината може да доведе до поспецијализирани планови за третман врз основа на околината на поединецот.