Инсулински препарат

Кај инсулинската терапија за третирање на дијабетес кај човекот стојат на располагање различни инсулински препарати или подготовки. Оваа статија опишува како инсулинските препарати се произведени и како тие делуваат.
За хормонот инсулин види ја статијата за инсулин.
1 Раствори за инјекција
Најважниот вид на инсулински препарати се растворите за инјекции. Во продолжение се опишани видови на инсулин како раствори за инјекција, иако при производството на повеќето препарати присутни се меѓуформи, во кои инсулинот е во кристална форма. Овие меѓуформи имаат релевантност при развојот на препарати за инхалација, кои ќе бидат подолу опишани. Следниов опис на видовите инсулин е во хронолошки редослед.
1.1 Животински инсулини
Првите препарати на инсулин биле направени од панкреасот на животни. Овие препарати биле неколку децении единствен извор за произдвоство на инсулин.
1.1.1 Кучешки инсулин
Првите истражувања биле спроведени на кучиња, исто така и инсулинот користен при овие истражувања на почетокот бил производен од панкреасот на кучињата. Хемиската структура на кучешкиот инсулин е идентична со структурата на свињата, зајакот и кашалот (кит). Во терапијата кај луѓе кучешкиот инсулин нема значење.
1.1.2 Говедски инсулин
Првите инсулински препарати користени за лекување на луѓе биле направени од панкреас на домашно говедо. Белковинската структура на говедскиот инсулин се разликува од хуманиот инсулин на три места: на позиција Б30, наместо аминокиселината треонин се наоѓа аминокиселината аланин. Во ланецот А на позиција А8 стои аланин наместо треонин, а на позиција А10 стои валин наместо изолеуцин.
''Говедски инсулин
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-A-S-V-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
│ ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A''
1.1.3 Свински инсулин
Панкреасот на свињата бил вториот извор на екстракција на инсулин. Инсулинот од свињата се разликува од хуманиот инсулин во само една аминокиселина: во Б-синџирот на позиција Б30 стои аланин наместо треонин.
''Свински инсулин''
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
│ ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A
1.2 Биотехнолошки произведени инсулини
Добивањето инсулин од животински органи има неколку недостатоци. Поради ова, се барале начини за биотехнолошко производство на инсулин
1.2.1 Хуман инсулин
Во 1976 година, научниците од Франкфурт, Рајнер Обермаер и Ролф Гајгер од компанијата Hoechst успеале за прв пат да модифицираат свински инсулин чија структура била хемиски иста со таа на човечкиот инсулин.
Бидејќи свинскиот инсулин се разликува од хуманиот инсулин само во една аминокиселина, истражувачите ја замениле аминокиселината аланин за аминокиселината треонин. Името хуман инсулин во овој случај е малку збунувачко по тоа што тука не се работи за инсулин од панкреас на човек, туку за молекула која е хемиски идентична со онаа на луѓето. Во 1983 година, овој полусинтетички хуман инсулин за првпат бил изнесен на пазарот од компанијата Hoecht.
Во 1979 година, научници од Франкфурт успеале да го изолираат генот за инсулин од човечки клетки користејќи рекомбинантна ДНК, да го клонираат во плазмиди и да го пренесат со помош на генски трансфер во микроорганизми како што се бактерии (''ешерихија коли'') или квасеци (''Saccharomyces cerevisiae''), така што во 1982 година постоела можноста со помош на овие генетски модифицирани организми да се произведат големи количини хуман инсулин без да се користи почетен материјал од свињи или говеда.
Во 1984 година, имајќи ги предвид можностите и ризиците од генетското инженерство, Министерството за животна средина на Хесен, Германија одбило да одобри дозвола за тестирање на производство на хуман инсулин со помош на бактерии. Дури во 1999 година компанијата Авентис (фирма произлезена од претходно споменатата фирма Hoechst) го донела хуманиот инсулин на пазарот во САД.
Хуманиот инсулин се разликува од свинскиот во една аминокиселина, додека од говедскиот се разликува во три аминокиселини.
Белковинска структура на хуман инсулин:
''Хуман инсулин''
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
│ ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T
1.2.1.1 Инсулин со пумпа
Велосулин <sup>®</sup> бил хуман инсулин развиен од Ново Нордиск специјално за употреба во инсулински пумпи. Наспроти препораката што се однесува на сите други препарати на инсулин за нивно чување во фрижидер, инсулинот во инсулинската пумпа мора да го задржи своето дејство неколку дена на собна температура. Овој инсулин бил направен генетски од рекомбинантна ДНК во квасецот ''Saccharomyces cerevisiae''. Помошни супстанции: цинк хлорид, глицерол, м-крезол, динатриум хидроген фосфат дихидрат (како пуфер супстанција), натриум хидроксид и/или хлороводородна киселина (за прилагодување на pH вредноста), вода за инјектирање.
На почетокот на мај 2007 година, Ново Нордиск го повлекол Велосулин од пазарот. Како алтернатива за повлечениот инсулин, било препорачано пациентите да се префрлат на инсулински аналози со брзо дејство, бидејќи тие биле подобри за прилагодување и оптимална контрола на шеќерот во крвта и се докажале за доволно стабилни за користење во инсулински пумпи.
1.2.2 Аналози на инсулин
''Нормалниот'' инсулин има клучен недостаток во споредба со инсулинот од панкреасот: молекулите на инсулин се распоредени во групи од по шест единици или инсулински мономери (хексамери). По неколку минути овие хексамерни форми се распаѓаат во групи од по две (димери). Дури тогаш кога овие групи од хексамер односно димер ќе се разложат на мономерни единици (инсулински мономер) инсулинот станува биолошки активен и има дејство. Инсулинот во панкреасот исто така се чува во хексамери, но овие форми веднаш се разложуваат по нивното излачување, односно преминуваат во активна форма за време од неколку секунди и веќе во црниот дроб имаат биолошко дејство.
Поради ова, се правеле обиди да се добие инсулин, кој брзо преминува во активна форма со што неговото дејство би се приближило кон кривата на дејство на природниот инсулин. Аналозите на инсулин со кратко дејство стануваат побрзо достапни во организмот од нормалниот инсулин и затоа имаат пократко времетраење на дејство. Една од предностите наспроти нормалниот инсулин е елиминирање на потребата од закуски помеѓу оброците, кои честопати се неопходни кога се користи нормален инсулин со цел да се компензира ризикот од хипогликемија предизвикана од „надвиснување на инсулинот“ или прекумерен инсулин, неколку часа по главниот оброк.
Втор правец во истражувањето е развој на инсулински аналози кои имаат подолготрајно дејство отколку NPH-инсулинот (интермедиерен инсулин).
За постигање на целта, во двата правци се прават обиди преку модифицирање на молекуларната структура.
1.2.2.1 Инсулин лиспро
Инсулин лиспро (трговски марки Humalog <sup>®</sup> и Liprolog <sup>®)</sup> бил првиот инсулин за да се постигне оваа цел. На пазарот е изнесен во 1996 фодина од фармацевската компанија Lilly под трговското име Humalog <sup>®</sup>, а од 2005 година се произведува и од компанијата Berlin-Chemie под трговското име Liprolog <sup>®</sup> .
Во инсулин лиспро се разменети аминокиселините на позиција Б28 и Б29. Името лиспро се должи на новиот редослед на аминокиселините (лизин-пролин).
''Инсулин лиспро''
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
│ ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-K-P-T
Производството се заснова на генетско инженерство од рекомбинантна ДНК. Како додатоци вклучени се: м-крезол, глицерол, натриум монохидроген фосфат, цинк оксид, вода за инјекции, натриум хидроксид или хлороводородна киселина за прилагодување на pH вредноста. Подготовката (препаратот) е одобрена за терапија со пумпа.
Инсулинот лиспро се транспортира побрзо преку поткожното масно ткиво и побрзо се распаѓа во одделни молекули. Ова резултира со побрз почеток на дејство, но и пократкотрајно дејство. Лекот е достапен на рецепт.
1.2.2.2 Инсулин аспарт
Од 1999 година па наваму фармацевската компанија Ново Нордиск го произведува својот брзоделувачки инсулински аналог под името NovoRapid <sup>®</sup> (во некои земји, исто така, под NovoLog <sup>®</sup>). На позиција Б28, пролинот е заменет со аспарагинска киселина (аспарт е изведено од аспартат што е ознака за депротонираната форма на аспарагинската киселина).
''Инсулин аспарт''
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
│ ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-D-K-T
Се произведува со генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во квасецот ''Saccharomyces cerevisiae''. Адитиви: глицерол, фенол, м-крезол, цинк хлорид, натриум монохидроген фосфат, натриум хлорид, хлороводородна киселина и вода за инјекции.
Инсулин аспарт има скоро исто дејство како инсулинот лиспро, а има побрза апсорпција и побрзо распаѓање во единечни молекули (биолошки активни) отколку хуманиот инсулин.
NovoRapid е одобрен за употреба во инсулинска пумпа. Во есента 2006 година, Европската комисија го одобри и за инсулинска терапија кај бремени жени.
1.2.2.3 Инсулин глулизин
Инсулинот glulisin (трговско име Apidra <sup>®)</sup> е брзодејствувачки инсулински аналог од фармацевската компанија Sanofi-Aventis, кој бил одобрен од Европската Комисија во септември 2004 година.
„Замената на аминокиселината аспарагин во позиција Б3 со аминокиселината лизин како и замената на лизин во позиција Б29 со глутаминска киселина во хуманиот инсулин доведува до побрза ресорпција кај инсулинот глулизин.“
„Apidra <sup>®</sup> е првиот инсулин кај кој поради неговата структура (солен мост помеѓу глутамат Б29 и глицин А1) не е потребен цинк како стабилизатор. Ова е веројатно е основата за брзо и конзистентно дејство и доведува брза респорпција кај пациентите без разлика на нивниот BMI, што значи и кај слаби и кај адипозни дијабетичари или дијабетичари со прекумерна тежина " ''Инсулин глулизин''
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
│ ┌─┘
F-V-K-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-E-T
Се произведува со генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во ''Ешерихија коли''. Адитиви се м-крезол, натриум хлорид, трометамол, полисорбат 20, хлороводородна киселина 36%, натриум хидроксид и вода за инјекции.
Одобрен е за користење во инсулинска пумпа. Дозволено е да се меша само со хуман NPH-инсулин. „Нема доволно искуство за употреба на Apidra кај бремени жени." (во упатството за употреба од 2004 година), „Внимание при употреба кај бремени жени“ (Европско одобрувње 2006 година). Во споредба со нормалниот хуман инсулин, инсулинот глулизин има побрз почеток на дејство како и пократкотрајно дејство.
1.2.2.4 Инсулин гларгин
Инсулинот гларгин, трговско име Lantus <sup>®</sup>, е првиот инсулински аналог со долго времетраење на дејството. Произведен е од фармацевската компанија Sanofi-Aventis и е одобрен од Европската комисија во јуни 2000 година.
; Механизам за одложено дејство
Инсулин гларгин е аналог на хуман инсулин со ниска растворливост во неутрален рН осег. Во киселиот pH раствор за инјекција тој е целосно растворлив (pH 4). По инјектирање во поткожното ткиво, киселиот раствор се неутрализира, што води до формирање на микропреципитати од кои постојано се ослободуваат мали количини на инсулин гларгин. Кај луѓето, во поткожното ткиво инсулинот гларгин е делумно разграден од карбокси-крајот на Б-синџирот со што настануваат два активни инсулински метаболити.
На позиција А21, аспарагинот е заменет со глицин, а Б-синџирот е продолжен со два аргинини.
''Инсулин гларгин''
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-G
│ ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T-R-R
Се произведува со генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во ''ешерихија коли'' (вид К12). Адитиви: цинк хлорид, м-крезол, глицерол, хлороводородна киселина, натриум хидроксид, полисорбат 20 и вода за инјекции.
Одобрување: "Кај адолесцентите и децата од 6-годишна возраст докажана е толерантност и делотворност на Lantus.", „За инсулин гларгин нема достапни клинички податоци за експонирани бремени жени од контролирани клинички студии. Нема доволно клинички податоци за да се исклучи ризикот. Употребата на Lantus кај бремени жени, доколку е потребно, може да биде земена во обѕир.“
Инсулин гларгин е чист, безбоен раствор. За разлика од претходно достапните инсулини со одложено дејство, не е потребна претходна механичка подготовка. „Lantus не смее да се меша со друг производ. Треба да се внимава шприцевите за инјектирање да не содржат траги од ко друг материјал."
1.2.2.5 Инсулин детемир
Инсулин детемир (трговско име Левемир <sup>®</sup> ) е втор аналог со долго дејство. Произведен е од Ново Нордиск и е одобрен од Европската комисија во јуни 2004 година. Ц-терминалната аминокиселина треонин (Б30) кај инсулин детемир е отстранета, а ε-аминогрупата на лизин во позиција Б29 е кондензирана со молекула на миристинска киселина. p-H вредноста на препаратот е 7,4. „Продолжениот ефект на исулинот детемир е благодарение на силната самоасоцијација на инсулин детемир-молекулите на местото на инјекција како и врзувањето за албумин преку маснокиселинскиот страничен синџир (миристинска киселина). Инсулин детемир во споредба со NPH-инсулинот се ослободува побавно во периферното целно ткиво. Комбинацијата од овие механизми за одложување, во споредба со NPH-инсулин, доведува до порепродуктивна ресорпција и порепродуктивен профил на дејство на инсулин детемир.“ „Временскиот профил на инсулин детемир е статистички сигнификантно помалку варијабилен и затоа попредвидлив од оној на NPH-инсулинот."
''Детемир''
┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
│ ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K
│
HN-CO-C<sub>13</sub>H<sub>27</sub>
Се произведува со генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во квасецот ''Saccharomyces cerevisiae''. Адитиви: манитол, фенол, м-крезол, цинк ацетат, динатриум хидроген фосфат, натриум хлорид, хлороводородна киселина 2N (прилагодување на pH), натриум хидроксид 2N (прилагодување на pH), вода за инјекции .
Одобрување: „Кај деца и адолесценти, ефикасноста и безбедноста на Levemir е прикажана во студии до 6 месеци во возрасен опсег од 6 до 17 години“. Во декември 2011 година одобрувањето било проширено на деца во возраст помеѓу 2 и 5 години.
„Третманот со Levemir може да се земе во обѕир за време на бременост […]. Податоците по воведот на пазарот […] не укажуваат на несакани ефекти на инсулин детемир врз бременоста, ниту на ризик од малформации или на фетална/неонатална токсичност на инсулин детемир. „
„Levemir може да се користи во комбинација со… орални антидијабетични лекови… или како додатoк на Liraglutid. Levemir може да се користи и со ... инсулински производи со брзо дејство.“ „Кога Levemir се меша со други инсулински препарати, се менува профилот на дејство на едната или двете вклучени компоненти. Мешањето на Levemir со брзодејствувачки инсулински аналог каков што е инсулин аспарт води до профил на дејство со намалено или одложено максимално дејство, споредено се поединечни инјекции. Затоа, треба да се избегнува мешање на инсулин со брзодејствувачки Levemir.“
1.3 Продолжување на времетраењето на дејството на нормалниот инсулин
Времетраењето на дејството на нормалниот инсулин не е доволно за подолготрајно снабдување со нормален инсулин. Со цел да се намалат инјекциите при инсулинската терапија, потрагата по можности за продолжувањето на дејството започнала уште рано.
Овие инсулински препарати се именуваат најразлично:
*''Инсулин со одложено дејство'' според неговото одложено дејство
*''Депо инсулин'' затоа што се задржува подолго на местото на инјектирање
*''Базален инсулин'' поради неговата употреба за снабдување со базален инсулин
1.3.1 Цинк-инсулини
Врзувањето на молекулите на инсулин со цинк бил првиот метод за правење инсулини со одложено дејство; Првиот цинк-инсулин станал достапен во 1934 година. Во 1945 година Халас-Милер ги развил lente-инсулините: Semilente со пократко дејство, Ultralente со многу долго дејство, како и мешавина од 30% Semilente и 70% Ultralente, наречена Lente.
Постојат два вида на цинк-инсулин:
:''-кристален цинк-инсулин,'' како што е Ultratard HM од Ново Нордиск
: дејство: многу бавно и долго: почеток на дејство приближно 180 мин., времетраење на дејството до 28 часа
:''-аморфен цинк-инсулин,'' како што се Monotard HM, Novo Semilente MC, двете од компанијата Ново Нордиск
: дејство: бавно и долго: почеток на дејство приближно 30–150 мин., пик (највисока точка на дејство) на приближно 6-8 часа, времетраење на дејството до 24 часа, со времетраење на дејството на Semilente до 12 часа
Цинк-инсулините мора многу внимателно да се подготват (со странично навалување и ролање 5 минути, да не се тресат) и да се инјектираат само со шприцеви, а не со пенкала. Поради овие проблеми со ракувањето и честопати неправилното дејство, употребата на цинк-инсулините постепено се намалувала. На почетокот на 2006 година, уделот на пазарот во Германија бил само 0,05%, во текот на 2006 година, последните достапни цинк-инсулини од Ново Нордиск биле повлечени од пазарот.
1.3.2 NPH-инсулин или изофан инсулин
Во случај со NPH-инсулинитe, ефектот на одложување се постигнува со врзување на молекулите на базен протамин (неутрален протамин Hagedorn = NPH).
Дејство: средно долго: почеток на дејство 45-60 минути, пик (највисока точка) на 4-6 часа, времетраење на дејството 8-12 часа, при повисоки дози до 20 часа
NPH-инсулините мора да бидат добро подготвени пред инјекција: преку претпазливо превраќање и вртење на страна (најмалку 20 пати, без протресување). NPH-инсулините може да се мешаат со нормалниот инсулин. Постојат и подготвени мешавини.
1.3.3 Сурфен-инсулин
Кај овие инсулини се користел сурфен како супстанца за одложување. Тие повеќе не се во употреба.
1.3.4 Глобин
Овој инсулин бил развиен во САД. Како супстанца за одложување покрај цинк се користела и белковинската компонента од хемоглобинот, глобинот. Времетраењето на дејството изнесувало до 24 часа. Глобинскиот инсулин повеќе не е достапен.
1.3.5 Протамин-цинк-инсулин (PZI)
Се работи за многу бавно и долго дејствувачки инсулин. Развиен бил од Скот и Фишер во Торонто кон крајот на 1920-тите. Дејство: почеток на дејство 240 мин, времетраење на дејството 36-72 часа. До 60-тите години на минатиот век овој инсулин бил во голема употреба, но постепено загубил на важност.
1.4 Мешани инсулини
За конвенционална инсулинска терапија, се користат готови мешавини на инсулин со кратко дејство и инсулин со долго дејство.
2 Употреба на раствори за инјекција
2.1 Означување
Постои препорака од Меѓународната федерација за дијабетес (IDF) за лесно разликување помеѓу различните инсулини. За таа цел, инсулинските паковки и ампули се обележани со бои.
2.2 Дејство
Следната табела дава преглед на фармакокинетиката на некои препарати (подоготовки) на инсулин.
тип на инсулин, подготовка, почеток на акција (мин), пик (врв) на дејство, времетраење на дејството (мин), извори
брзоделувачки инсулински аналог, 15, 60, 120-300, Каров / Рот-Ланг: Општа и специјална фармакологија и токсикологија
брзоделувачки инсулински аналог, 10, 40-50, 180-300, Информации за производот од Европската агенција за лекови за НовоРапид
брзоделувачки инсулински аналог, 10-20, 60, 105-300, Информации за производот од Европската агенција за лекови за Апидра; EPAR и информации за професионалци
2.3 Складирање и транспорт на раствори за инјекција
; Инсулин во употреба
: Отворените шишенца со инсулин или ампули за пенкало треба да се чуваат на собна температура. Со тоа може да се користат до 4 недели.
; Неискористен инсулин (складирање)
: Инсулинот што не се користи веднаш треба да се чува во фрижидер од 2 до 8 степени. Рокот на траење со складирањето во фрижидерот тогаш соодветствува на дадениот датум на паковката.
; Инсулинот станува неупотреблив ако замрзне
: Исто така и размрзнатиот инсулин има загубено дејство. Тоа не мора да биде во секој случај воочливо.
: Исто така и инсулинот во инсулинското пенкало е загрозен, доколку во зиме не се носи блиско до телото.
: При патувања со авион потребно е инсулинот задолжително да се носи во рачниот багаж, затоа што во карго просторот на авионот можат да бидат присутни многу ниски температури.
: Користениот фрижидер треба да биде лесно прилагодлив, одделот за зеленчук е идеален.
: Дури и привремено спуштање на температурата во фрижидерот, на пример при ладење на големи количини на пијалаци за прослави, може да доведе до неупотребливост на инсулинот.
; Инсулинот станува неупотреблив од топлина
: При изложување на екстремна топлина расипувањето на инсулинскиот препарат може да се стане видливо преку замаглувањето. Сепак не треба да се смета на тоа дека секогаш е можно да се препознае кога инсулинот е расипан.
: Отворениот инсулин исто така може да стане неефикасен пред истекот на нормалниот рок од 4 недели, ако е подложен на подолго време на температура над нормалната собна температура.
: Во топол автомобил инсулинот го губи дејството по кратко време.
: За употреба во инсулински пумпи, каде што инсулинот е близу до телесната температура, обично е наведен рок на траење од 3 дена.
: Инсулинот во инсулинското пенкало исто така мора да биде заштитен од голема топлина.
: За транспорт при патувања постојат различни ташни за ладно складирање.
2.4 Администрација
2.4.1 Дозирање
Инсулинските препарати се достапни во разни концентрирани раствори. За да се овозможи споредба или промена помеѓу различните препарати, се користи меѓународната единица (ИЕ). Гликоза-снижувачкото дејство на една единица од еден препарат треба да биде иста со единицата на друг препарат.
2.4.2 Поткожно, интравенски
Инсулинот треба се аплицира поткожно, иако во исклучителни случаи е можно и интравенозно (со голема претпазливост и во мали дози!). Во случај на поткожна администрација, од суштинско значење е да се осигура дека факторите за корекција се во согласност со инсулинот. Во принцип, инсулинот може да се инјектира и интрамускулно, но ова се смета за неправилно, бидејќи може да дојде до оштетувања на мускулот. Трите начини на администрација имаат различен почеток на дејствување. Стандардните изјави за влијанието на (нормалниот) инсулин секогаш се засноваат на поткожна администрација. Интрамускулната администрација обично го забрзува дејството за 30%-50%. Ако инјекцијата се аплицира на нерегенерирано, лузно мускулно место, можно е дејството на инсулинот да изостане.
Интравенски инсулинот треба да се инјектира само со голема претпазливост (или преку инфузер или пумпа што испорачува многу мали количини) затоа што има непосреден почеток на дејство. Нивото на шеќер во крвта почнува брзо да опаѓа. Брз пад на шеќерот доведува до клеточно оштетување исто како и високиот шеќер. Затоа, интравенски инсулинот се администрира само во итни случаи и само во мали дози.
Со цел да се избегнат наталожувања (плаки) на артериите (долгорочно оштетување) во случај на високи нивоа на хипергликемија, наместо субкутана инјекција на инсулинот може да се користи интравенска испорака на инсулин за значително забрзување на инсулинското дејство. Друга предност на интравенската испорака на инсулинот е тоа што целосното дејство е веќе завршено веќе по 50 минути. Бидејќи во масното ткиво не се апсорбира никакво дејство на инсулинот, мали дози (пр. максимум 5-7) се доволни за интравенска администрација.
Ризикот од хипогликемија како резултат на брзото дејство на инсулин треба да се превенира да се спречи со предвремена подготовка на гликоза во течна или гел-форма. Сепак, поради администрираните мали дози, хипогликемијата може да се регулира со мала количина јаглехидрати. Луѓето кои не се многу чувствителни на сопствената хипогликемија апликацијата на инсулин мора да ја спроведат само под лекарски надзор и никогаш без обучена надзорна личност.
Интравенозната апликација на инсулин може да се спроведе со вообичаените инсулински шприцеви. По апликацијата на инсулинот, пациентот за кратко чувствува „непријатен“ вкус на врвот на јазикот, кој се должи на конзервансот во инсулинот.
3 Подготовки за инхалација
Според производителите, голем чекор напред претставува администрација на инсулин преку инхалација: до сега тешкотиите главно се однесуваа на слабо прилагодливата и варијабилната ресорпција на инсулин во белодробното ткиво. Еден од предусловите за константна ресорпција е дефинирана големина на гранулата на активната состојка. Една од техничките потешкотии лежи во фактот што конвенционалните инхалатори (уреди кои ослободуваат одредена количина на лек во респираторниот тракт под притисок) не се соодветни за ваква примена на инсулин.
За главна предност на инхалациската употреба се смета подобрата прифатливост од страна на пациентите. Меѓутоа, кај пациенти со дијабетес тип 1, потребна е потребна администрација на долготрајно делувачки инсулин, со што шприцањето не отпаѓа потполно. За теоретска предност се смета и намалената стапка на доцни последици од дијабетесот, доколку би се ставил во контрола со порано поставување на инсулинска терапија.
Како недостаток на инхалативната употреба е потребната 10-кратно поголема количина на инсулин која треба да се аплицира за да се постигне споредливо дејство. Други недостатоци на инхалативната администрација на инсулин се сè уште недоволно истражуваните ефекти врз белите дробови и дишните патишта. Бидејќи инсулинот е исто така и хормон за раст, постои ризик од рак на белите дробови. Критичните гласови стравуваат од наталожувања во белите дробови, што можат да доведат до белодробна емболија по неколку години употреба. Недостатоци се и понеповолното дозирање како и скапите и непрактични инхалатори.
3.1 Егзубера
Exubera <sup>®</sup> била вдишуван хуман инсулин од фармацевската компанија Фајзер, одобрен од Европската Комисија во 2006 година. Неколку дена подоцна следеше американското одобрување од страна на ФДА. На 18-ти Во октомври 2007 година, Фајзер објави дека ќе ја тргне Егзубера од пазарот. Според Фајзер, премалку пациенти користат Exubera, што го правело препаратот неисплатлив.
Производството се заснова на генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во ''Ешерихија коли''. Адитиви: манитол, глицин, натриум цитрат, натриум хидроксид.
Примена: Белиот прав се испорачува во блистер пакувања од 1 мг и 3 мг и може да се користи само со придружниот инхалатор.
Пакет од 1-мг-блистер-пакување одговара 3 IU субкутано инјектиран, брзоделувачки хуман инсулин. Пакет од 3-мг вдишуван инсулин одговара на 8 IU субкутано инјектиран, брзоделувачки хуман инсулин.
Одобрување: „Нема клинички искуства со Exubera кај бремени жени. Преку вдишуваниот инсулин доаѓа често до создавање на антитела против инсулин, чиј ризик кај не е познат кај неродени деца. Затоа кај бремени жени не смее да се употребува Exubera.“
3.2 AIR од Лили
Фармацевската компанија Lilly исто така развивала препарат за инсулин во прав заедно со компанијата Alkermes, наречен AIR. На 7-ми март 2008 година било објавено дека развојот, кој веќе достигнал фаза III од студиите, ќе биде прекинат. Било нагласено дека нема медицински причини, туку главно комерцијални причини.
3.3 АЕР од Ново Нордиск
Ново Нордиск тестирал течен инхалаторен инсулин AERx <sup>®</sup>, развојот бил прекинат на почетокот на 2008 година.
3.4 Други инхалативни инсулини
Друг инхалаторен инсулин во развој е Technosphere инсулинот од биофармацевската компанија Mannkind под името AFREZZA <sup>®.</sup>
4 Орални инсулински препарати
Инсулинот како чиста супстанција е неефикасен кога се дава орално. Првиот проблем е ниската pH вредност во желудникот, која ги денатурира молекулите на белковините. Понатаму тие се подлежат на разградба од дигестивни ензими, така што многу малку молекули на инсулин достигнуваат во крвта за да го постигнат својот ефект.
Затоа за успешен развој на орален инсулински препарат е потребен „носачкиот систем“: тој мора да ги заштити молекулите на инсулин од дигестија и истовремено да дозволи инсулинот да помине низ ѕидот на цревата во крвотокот.
Во Тајван во 2006 година постоел течен експериментален препарат во кој инсулин од говедо бил спакуван во наночестики од полигликозамин и полиглутаминска киселина со големина од 200 нанометри и бил успешно применет кај стаорци.
5 Контроверзии со инсулин
5.1 Подносливост
Постојат различни контроверзии за толерантноста на препаратите за инсулин. Овие се однесуваат особено на подносливоста на производи од животинско потекло, алергии на состојки во производите и ризикот од дијабетични ретинопатии и развој на рак .
Исто така контроверзно се дискутира прашањето, дали користењето на инсулин гларгин би можел да го поддржува растот на канцерозни клетки. Многу обемна студија спроведена во Германија во 2009 година дошла до заклучок дека употребата на инсулин гларгин веројатно го зголемувала ризикот од рак во споредба со пациентите третирани со хуман инсулин. Сепак, авторите признале дека ова прашање не можело да се процени конечно врз основа на документите што им биле достапни; затоа биле потребни понатамошни долгорочни студии. Студија од Шведска објавена и спроведена во исто време не открила зголемен ризик од рак кај дијабетичари третирани со инсулин гларгин, кој би можел да произлезе од употребата инсулин гларгин.
6 Антитела против инсулин
Антитела против хуман (автологен) или туѓ инсулин (хетеролошки инсулин) можат да бидат причина за нагло намалување или отсуство на терапевтското дејство на инсулинот. Причината се IgG антитела, кои ја инхибираат фармаколошката и физиолошката ефикасност на инсулинот. Со ова, дневната потреба може во одредени околности да се зголеми до > 100 IU на ден.