Хетероплазмија

Хетероплазмија ― присуство на повеќе од еден вид на органеларен геном (митохондриска ДНК или пластидна ДНК) во клетка или поединец. Тоа е важен фактор во разгледувањето на сериозноста на митохондриските заболувања. Бидејќи повеќето еукариотски клетки содржат многу стотици митохондрии со стотици копии на митохондриска ДНК, вообичаено е мутациите да влијаат само на некои митохондрии, оставајќи ги повеќето незасегнати.
Иако штетните сценарија се добро проучени, хетероплазмијата исто така може да биде корисна. На пример, стогодишниците покажуваат повисок од просечниот степен на хетероплазмија.
При раѓањето, сметано е дека сите копии на митохондриската ДНК се идентични кај повеќето луѓе. Микротероплазмијата е мутации до околу 2-5% од митохондриските геноми и е присутна кај повеќето возрасни. Ова се однесува на стотици независни мутации во еден организам, при што секоја мутација е пронајдена во околу 1-2% од сите митохондриски геноми. Многу ниско ниво на хетероплазматска варијанса е присутна во суштина кај сите поединци, дури и кај оние кои се здрави, и најверојатно се должи и на наследна и на соматска замена на една база.
1 Видови на хетероплазмија
За да биде појавена хетероплазмија, органелите мора да содржат геном и, пак, генотип. Кај животните, митохондриите се единствените органели кои содржат сопствени геноми, така што овие организми ќе имаат само митохондриска хетероплазмија. Спротивно на тоа, фотосинтезните растенија содржат митохондрии и хлоропласти, од кои секој содржи пластидни геноми. Затоа, хетероплазмијата на растенијата се јавува во две димензии.
1.1 Микрохетероплазмија
Микротероплазмијата е присуство на нивоа на мутации до околу 2-5% од митохондриските геноми. Во човечката митохондриска ДНК, микрохетероплазмијата сочинува стотици независни мутации во еден организам, при што секоја мутација обично се наоѓа во 1-2% од сите митохондриски геноми.
Разликата на микрохетероплазмијата и поголемата општа хетероплазмија е диктирана од технички размислувања - класичното секвенционирање на ДНК на митохондриската ДНК со употреба на полимеразна верижна реакција е способно само да открие мутации на нивоа од 10% или повеќе, како резултат на што мутациите на пониски нивоа никогаш не биле систематски набљудувани до работата на Лин и колегите.
Како што станало очигледно по употребата на стратегијата за клонирање и секвенционирање од страна на Лин, способна да открие мутации на нивоа од 1% или помалку, таквата хетероплазмија на ниско ниво, или микрохетероплазмија, е многу честа и всушност е најчест облик на мутациско оштетување на човечката ДНК пронајдена до денес. Кај возрасните на возраст, секоја копија на митохондриската ДНК има во просек 3,3 мутации што ја менуваат структурата на белковините. Ова ги надминува претходните проценки за повеќе од три реда на величина.
Откритието на микрохетероплазмијата дава поддршка на митохондриската теорија за стареењето и веќе е поврзано со предизвикувачот на Паркинсоновата болест.
2 Шаблони за наследување на органели
Во 1909 година, додека ги проучувал геномите на хлоропластите, Ервин Баур ги направил првите набљудувања за шемите на наследување на органелите. Наследувањето на органелскиот геном се разликува од јадрениот геном, а тоа е илустрирано со четири прекршувања на Менделовите закони.# За време на бесполовото размножување, јадрените гени никогаш не се сегрегираат за време на клеточните делби. Ова е за да биде осигурано дека секоја клетка ќерка добива копија од секој ген. Сепак, гените на органелите во хетероплазматските клетки можат да бидат сегрегирани бидејќи секој од нив има неколку копии од својот геном. Ова може да резултира со клетки ќерки со диференцијални пропорции на генотипови на органели.# Мендел наведува дека јадрените алели секогаш се сегрегирани за време на мејозата. Сепак, алели на органели може или не може да го направат тоа.# Јадрените гени се наследени од комбинација на алели од двата родители, што го прави наследувањето двородителско. Спротивно на тоа, наследувањето на органелите е еднородителско, што значи дека сите гени се наследени од еден родител.# Исто така, малку е веројатно алелите на органелите да бидат сегрегирани независно, како што прават јадрените алели, бидејќи пластидните гени обично се на еден хромозом и рекомбинацијата е ограничена со еднородителско наследување.
3 Вегетативна сегрегација
Вегетативната сегрегација, случајната поделба на цитоплазмата, е издвојувачка особина на наследноста на органелата. За време на клеточната делба, органелите се поделени подеднакво, обезбедувајќи секоја клетка ќерка со случаен избор на плазмидни генотипови.
4 Еднородителско наследство
Еднородителското наследување се однесува на фактот дека, кај повеќето организми, многу потомци наследуваат гени на органели само од еден родител. Сепак, ова не е општа појава. Многу организми кои имаат способност да го разликуваат мајчиниот и татковскиот пол ќе создадат потомство со мешавина од мајчина, татковска и двородителска митохондриска ДНК.
4.1 Митохондриско тесно грло
Ентитетите кои се подложени на еднородителско наследување и со мала или никаква рекомбинација може да биде очекувано да бидат предмет на Мулеровата стапица, незапирливото собирање на штетни мутации додека не се изгуби функционалноста. Митохондриите кај животинските групи на население, го избегнуваат ова натрупување преку развојна постапка позната како тесно грло на митохондриска ДНК. Тесното грло ги искористува стохастичките постапки во клетката за да ја зголеми променливоста од клетка до клетка во мутантното оптоварување како што се развива организмот: една јајце-клетка со одреден дел од мутантната митохондриска ДНК на тој начин создава зародок каде што различните клетки имаат различно мутантно оптоварување. Изборот на клеточно ниво може потоа да дејствува за да ги отстрани тие клетки со повеќе мутантна митохондриска ДНК, што ќе доведе до стабилизација или намалување на мутантското оптоварување помеѓу генерациите. Механизмот кој лежи во основата на тесното грло е дебатиран, со неодамнешна математичка и опитна метастудија која обезбедува докази за комбинација на случајна делење на митохондриска ДНК во клеточните делби и случаен промет на молекули на митохондриска ДНК во клетката.
Концептот на митохондриско тесно грло се однесува на класичниот еволутивен поим, кој е користен за објаснување на настан кој намалува и специфицира население. Тој бил развиен за да опише зошто митохондриската ДНК во зародокот може да биде драстично различна од онаа на неговата мајка. Кога големо население на ДНК е замено како потпримерок, секое население на примерокот ќе добие малку поинаков дел од митохондриските генотипови. Следствено, кога е поврзан со висок степен на репликација, редок или мутиран алел може да почне пропорционално да доминира. Теоретски, ова овозможува промена од една генерација на севкупниот митохондриски генотип.
5 Одбирање
Иако не е добро карактеризирано, одбирањето може да се случи за геномите на органели во хетероплазмените клетки. Меѓуклеточното одбирање се случува во поединечни клетки. Тоа се однесува на одбирачка сегрегација на одредени генотипови во митохондриската ДНК што му овозможува на пожелниот генотип да напредува. Меѓуклеточното одбирање се случува во поголем обем и се однесува на преференцијалниот раст на клетките кои имаат поголем број на одреден митохондриски генотип. Може да се појават одбирачки разлики помеѓу природно настанатите, непатолошки видови митохондриска ДНК кога се мешани во клетките и може да зависат од видот на ткиво, возраста и генетското растојание. Одбирачките разлики помеѓу природните видови митохондриска ДНК може да претставуваат предизвик за генските терапии.
Во митохондриската ДНК, постојат докази за моќна прочистувачко одбирање на зародишот, како и за прочистувачкото одбирање за време на настанокот на зародокот (ембриогенеза). Дополнително, постои намалување зависно од дозата во способноста за размножување кај женките кои имаат мутации во митохондрската ДНК. Ова покажува уште еден механизам за одбирање за да биде спречено еволутивното зачувување на штетните мутации.
6 Намалена рекомбинација
Многу ретко се случува гените на органели од различни лоза да се рекомбинираат. Овие геноми обично се наследувани еднородителски, што не дава можност за рекомбинација. Доколку се наследени двородителски, малку е веројатно дека органелите од родителите ќе се спојат, што значи дека нема да делат геном.
Сепак, можно е гените на органели од истата лоза да се рекомбинираат. Внатремолекулската и меѓумолекулската рекомбинација може да предизвика инверзии и повторувања во ДНК на хлоропластот и може да произведе подгеномски кругови во митохондриската ДНК.
7 Митохондријални мутации во болестите
Мутациите во митохондриската ДНК обично се единечни нуклеотидни замени, вметнувања на една база или бришења.
Бидејќи секоја клетка содржи илјадници митохондрии, скоро сите организми имаат ниски нивоа на митохондриски варијанти, што дава одреден степен на хетероплазмија. Иако еден мутациски настан може да биде редок во неговата генерација, повторената митозна сегрегација и клонското ширење може да му овозможат да надвладејува во фондот на митохондриската ДНК со текот на времето. Кога тоа ќе се случи, тоа е познато како достигнување на прагот и обично резултира со физиолошки последици.
8 Сериозност и време до претставување
Симптомите на тешки хетероплазматски митохондриски нарушувања обично не се појавуваат до зрелоста. Многу клеточни поделби и многу време се потребни за клетката да собира доволно мутантни митохондрии за да предизвика симптоми. Пример за овој феномен е Леберовата оптичка атрофија. Општо земено, поединците со оваа состојба не доживуваат потешкотии со чувството за гледање, додека не достигнат зрелост. Друг пример е синдромот на миоклонска епилепсија со парталави црвени влакна. Во синдромот на митохондриска енцефалопатија, млечна ацидоза и епизоди слични на мозочен удар, хетероплазмијата ја објаснува варијацијата во тежината на болеста меѓу браќата и сестрите.
9 Прегледување
Предимплантациониот генетски преглед може да биде користен за да биде квантифициран ризикот на детето да биде погодено од митохондриска болест. Во повеќето случаи, нивото на мускулна мутација од приближно 18% или помалку дава 95% намалување на ризикот.
10 Истакнати случаи
Еден значаен пример на инаку здрава личност чија хетероплазмија била случајно откриена е Николај II, чија хетероплазмија (и онаа на неговиот брат Георгиј) служела да ги убеди руските власти во автентичноста на неговите останки.
11 Поврзано
* Хомоплазмија
* Митохондриски заболувања