Јонски канал

Јонски канал — мембранска белковина која спроведува јони низ клеточната мембрана преку пора на каналот. Функциите на јонските канали вклучуваат воспоставување на мембрански потенцијал во мирување, обликување на дејствените потенцијали и други електрични сигнали со контрола на протокот на јони низ клеточната мембрана, контрола на протокот на јони низ секреторните и епителните клетки, и регулација на волуменот на клетката. Јонските канали се присутни во мембраните на сите ексцитабилни клетки. Јонските канали се една од двете класи на јонофорни белковини, а другата класа ја сочинуваат јонските транспортери.
Проучувањето на јонските канали често вклучува биофизика, електрофизиологија и фармакологија, со употреба на техники како што се: напонска стега (англ. voltage clamp) фрагментна стега (англ. patch clamp), имунохистохемија, рендгенска кристалографија, флуороскопија и полимераза верижна реакција со обратна транскрипција. Нивната класификација како молекули е позната како каналомика.
1 Основни одлики
Постојат две посебни одлики на јонските канали кои ги разликуваат од другите видови на јонски транспортери:# Брзината на јонски транспорт низ каналот е многу поголема (често 10<sup>6</sup> јони во секунда или поголема).
# Јоните поминуваат низ каналите во насока на нивниот електрохемиски градиент, кој е функција на концентрацијата на јонот и мембранскиот потенцијал, без дотур на енергија (на пр. АТР, котранспорт или активен транспорт).
Јонските канали се наоѓаат во мембраната на сите ексцитабилни клетки и на многу внатреклеточни органели. Тие често се опишани како тесни канали исполнети со вода, кои дозволуваат премин само на јони со одредена големина и/или електричен полнеж. Оваа одлика се нарекува селективна пропустливост. Типичната пора на канал е широка само еден или два атома во својата најтесна точка, а е селективна за специфични видови на јони, како што се натриум или калиум. Сепак, некои канали можат да бидат пропустливи за премин на повеќе од еден вид на јон, кои обично имаат ист електричен полнеж: позитивен (катјони) или негативен (анјони). Кај многу јонски канали, поминувањето низ пората е регулирано од страна на „порта“, која може да биде отворена или затворена, во зависност од хемиски или електрични сигнали, температура или механичка сила.
Јонските канали се интегрални мембрански белковини, обично изградени од агрегати на неколку поединечни белковини. Ваквите агрегати од повеќе подединици обично имаат кружен аранжман на идентични или хомологни белковини, кои тесно се спакувани околу пора исполнета со вода во состав на биолошка мембрана. Кај повеќето напонскорегулирани јонски канали, подединиците кои ја градат пората се означуваат како α подединици, додека помошните подединици се означуваат како β, γ, итн.
2 Биолошка улога
Бидејќи јонските канали се основата на нервните импулси и бидејќи каналите активирани од трансмитери ја посредуваат спроводливоста низ синапсите, јонските канали се особено застапени компоненти на нервниот систем. Затоа, голем број на невротоксини (на пример, отровите на пајаците, скорпиите, змиите, рибите, пчелите, морските полжави и други организми) функционираат на тој начин што ја модулираат спроводливоста и/или кинетиката на јонските канали. Покрај тоа, јонските канали се клучни компоненти на широк спектар на биолошки процеси кои вклучуваат брзи промени во клетките, како што се контракцијата на мускулните клетки, транспортот на хранливи материи и јони во епителните клетки, активацијата на Т-лимфоцитите и ослободувањето на инсулин од панкреасните бета-клетки. Јонските канали се едни од најчестите цели на лекови.
3 Разновидност
Постојат повеќе од 300 видови на јонски канали само во клетките на внатрешното уво. Јонските канали може да се класифицираат според природата на нивните „порти“, видовите на јони кои минуваат низ овие порти, бројот на портите (порите) и локализацијата на белковините.
Понатамошна хетерогеност на јонските канали се јавува кога канали со различни составни единици даваат специфичен вид на струја. Отсуството или мутацијата на една или повеќе од подединиците на каналот може да резултира со губење на функцијата и, потенцијално, појава на невролошки болести.
3.1 Класификација според видот на портата
Јонските канали може да бидат класифицирани според видот на портата, односно агенсот кој предизвикува отворање и затворање на каналите. На пример, напонскорегулираните јонски канали се отвораат или затвораат во зависност од напонскииот градиент низ плазма мембраната, додека јонските канали регулирани од лиганди се отвораат или затвораат во зависност од врзувањето на лиганди за каналот.
3.1.1 1. Напонскорегулирани јонски канали
Напонскорегулираните јонски канали се отвораат и затвораат како одговор на мембранскиот потенцијал.
* Напонскорегулирани натриумски канали: Оваа фамилија содржи најмалку 9 членови кои во голема мера се одговорни за создавањето и ширењето на дејствениот потенцијал. Алфа подединиците кои ја градат пората се многу големи (до 4000 аминокиселини) и се состојат од четири хомологни повторувачки домени (I-IV), од кои секој се состои од шест трансмембрански сегменти (S1-S6), што чини вкупно 24 трансмембрански сегменти. Членовите на оваа фамилија, исто така, се поврзуваат со помошни β подединици, од кои секоја има еден трансмембрански сегмент. И α и β подединиците се екстензивно гликозилирани.
* Напонскорегулирани калциумски канали: Оваа фамилија содржи 10 членови, иако овие членови се поврзуваат со α<sub>2</sub>δ, β и γ подединици. Овие канали играат важна улога во поврзувањето на мускулната ексцитација со мускулната контракција, како и во ексцитацијата на невроните со ослободување на трансмитер. Алфа подединиците на овие канали се слични со оние на натриумовите канали и се еднакво големи.
**Катјонски канали на сперматозоиди: Оваа мала фамилија на калциумски канали, кои вообичаено се нарекуваат Catsper канали, е сродна на каналите со две пори, а подалечно сродна на TRP каналите (од англ. Transient receptor potential channel).
* Напонскорегулирани калиумови канали (K<sub>V</sub>): Оваа фамилија содржи речиси 40 членови, кои понатаму се поделени на 12 потсемејства. Овие канали имаат улога во реполаризацијата на клеточната мембрана по дејствен потенцијал. Алфа подединиците имаат шест трансмембрански сегменти, хомологни на еден домен на натриумските канали. Затоа тие се агрегираат како тетрамери за да формираат функционирачки канал.
*Некои TRP канали: Оваа група на канали е именувана по нивната улога во фототрансдукцијата кај ''Drosophila''. Оваа фамилија, која содржи најмалку 28 членови, е неверојатно диверзна во начините на активирање. Некои TRP канали се чини дека се постојано отворени, додека други се регулирани од волтажа, внатреклеточни Ca<sup>2+</sup> јони, pH, редокс состојба, осмоларност и механички стимул. Овие канали се разликуваат и по јоните кои ги пропуштаат, некои се селективни за Ca<sup>2+</sup>, додека други се помалку селективни и пропуштаат повеќе видови на јони. Оваа фамилија е поделена на 6 потсемејства врз основа на хомологија: класични (TRPC), ванилоидни рецептори (TRPV), меластатин (TRPM), полицистини (TRPP), муколипини (TRPML) и анкирин трансмембранскa белковина 1 (TRPA).
*Канали регулирани од циклични нуклеотиди кои се активираат од хиперполаризација: отворањето на овие канали е поради хиперполаризацијата, а не деполаризацијата, каков што е случајот кај другите канали регулирани од циклични нуклеотиди. Овие канали се исто така чувствителни на цикличните нуклеотиди cAMP и cGMP, кои ја менуваат напонскиата чувствителност на отворот на каналот. Овие канали се порозни за моновалентните катјони К<sup>+</sup> и Na<sup>+</sup>. Оваа фамилија има 4 членови, од кои сите формираат тетрамери на α подединици со 6 трансмембрански сегменти. Бидејќи овие канали се отвораат во услови на хиперполаризација, тие функционираат како канали во срцевиот пејсмејкер, особено SA јазолот.
*Напонскорегулирани протонски канали: Тие се отвораат со деполаризација, но на pH-чувствителен начин. Резултатот е што овие канали се отвораат само кога електрохемискиот градиент е надворешен, па така нивното отворање дозволува само протони да ја напуштат клетката. Нивната функција, на овој начин, е истиснување на киселина од клетките.
3.1.2 2. Јонски канали регулирани од лиганди (невротрансмитери)
Јонските канали регулирани од лиганди исто така се познати како јонотропни рецептори. Оваа група на канали се отвораат како одговор на специфични лигандни молекули кои се врзуваат за вонклеточниот домен на рецепторот. Врзувањето на лигандот предизвикува конформациона промена во структурата на каналот што на крајот доведува до отворање на портата на каналот и флукс на јони низ плазма мембраната. Примери за вакви канали се ацетилхолинскиот рецептор, јонотропниот рецептор регулиран од глутамат, кисело-чувствителни јонски канали (ASICs, од англ. Acid-sensing ion channels), P2X пуринорецептори и GABA<sub>A</sub> рецепторот.
Јонските канали активирани од вторични гласници, исто така, може да се категоризираат во оваа група, иако постои разлика помеѓу термините лиганд и вторичен гласник.
3.1.3 3. Јонски канали регулирани од липиди
Оваа група на јонски канали се отвораат како одговор на специфични липидни молекули кои се врзуваат за трансмембранскиот домен на каналот, типично од внатрешниот слој на плазма мембраната. Липиди кои ги регулираат овие канали се фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP<sub>2</sub>) и фосфатидинска киселина (PA). Многу од калиумовите канали се регулирани од липиди, вклучувајќи ги K<sub>ir</sub> каналите (од англ. Inward-rectifier potassium channels) и калиумовите канали TREK-1 и TRAAK. Фамилијата на калиумови канали KCNQ се регулирани од PIP<sub>2</sub>. Напонско-активираниот калиумов канал (Kv) е регулиран од PA. Неговата средна вредност на активација се поместува за +50 mV по хидролиза на PA, што е блиску до вредноста на мембранскиот потенцијал во мирување. Ова наговестува дека Kv може да се отвораат и со липидна хидролиза, независно од волтажата, што го прави овој канал двојно регулиран (липидно-напонски регулиран).
3.1.4 4. Други типови на регулација
Регулацијата може да се одвива и со помош на вторични гласници од внатрешноста на клеточната мембрана, наместо од надворешноста каков што е случајот со лигандите.
* Некои калиумови канали:
**K<sub>ir</sub> канали: Овие канали овозможуваат поефикасен флукс на калиумовите јони кон внатрешноста на клетката отколку кон надворешноста. Оваа фамилија се состои од 15 официјални и 1 неофицијален член, а понатаму е поделена на 7 потсемејства врз основа на хомологија. Врз овие канали влијаат внатреклеточната концентрација на АТР, PIP<sub>2</sub> и βγ подединиците на G-белковината. Тие се вклучени во мноштво на физиолошки процеси, како што се пејсмејкер активноста во срцето, ослободувањето на инсулин и преземањето на калиум од глија клетките. Тие содржат само два трансмембрански сегменти, кои одговараат на сегментите кои ја формираат пората кај K<sub>V</sub> и K<sub>Ca</sub> каналите. Нивните α подединици формираат тетрамери.
**Калциум-активирани калиумови канали: Оваа фамилија на канали е активирана од внатреклеточни Ca<sup>2+</sup> и содржи 8 членови.
**Калиумови канали со два домена со пори: Оваа фамилија од 15 членови имаат Goldman–Hodgkin–Katz (отворен) исправувач. Спротивно на нивното име, овие канали имаат само еден пора, но два домена со пора по подединица.*Канали со две пори вклучуваат напонскорегулирани и лигандскорегулирани катјонски канали. Тие содржат две подединици кои градат пора. Како што сугерира нивното име, тие имаат две пори.*Канални родопсини кои директно се регулирани од фотони.
*Механосензитивни јонски канали, кои се отвораат под влијание на истегнување, притисок, смолкнување и поместување.
*Канали регулирани од циклични нуклеотиди: Ова натсемејство на канали содржи две фамилии: CNG канали (од англ. cyclic nucleotide-gated channels) и HCN канали (од англ. hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated channels). Ова групирање е функционално, а не еволутивно.
** CNG канали: Оваа фамилија на канали се одликува со активација од внатреклеточен cAMP или cGMP. Овие канали главно се порозни за моновалентни катјони, како што се К<sup>+</sup> и Na<sup>+</sup>. Тие се, исто така, порозни за Ca<sup>2+</sup>, иако тој ги затвора. Познати се 6 членови на оваа фамилија, а таа е поделена на 2 потсемејства.
** HCN канали
* Канали регулирани од температура: Членови на TRP натсемејствата, како што се TRPV1 или TRPM8, се отвораат при високи или ниски температури.
3.2 Класификација според видот на јоните
*Хлоридни канали: Ова натсемејство на канали се состои од околу 13 членови. Тие вклучуваат ClC канали, CLIC канали и CFTR канали. Овие канали не се селективни за мали анјони; но бидејќи хлоридот е најзастапениот анјон, тие се познати како хлоридни канали.
*Калиумови канали
**Напонскорегулирани калиумови канали (VGKC), на пример, Kv, Kir итн.
**Калциум-активирани калиумови канали, на пример, BKCa или MaxiK, SK, итн.
**K<sub>ir</sub> канали
**Калиумови канали со два домена со пори
*Натриумови канали
** Напонскорегулирани натриумови канали (NaV)
** Епителни натриумови канали (ENaC)*Калциумски канали (CaV)
*Протонски канали
**Напонскорегулирани протонски канали
*''Неселективни катјонски канали'': канали кои неселективно дозволуваат премин на многу видови на катјони, главно, Na<sup>+</sup>, K<sup>+</sup> и Ca<sup>2+</sup>.
** Повеќето TRP канали
3.3 Класификација според локализацијата во клетката
Јонските канали исто така се класифицирани според нивната субцелуларна локализација. Плазма мембраната чини околу 2% од вкупната мембрана на клетката, додека внатреклеточните органели чинат 98%. Главни внатреклеточни мембрански органели се ендоплазматичниот ретикулум, Голџиевиот систем и митохондриите. Врз основа на локализацијата, јонските канали се класифицирани како:
* Плазма мембрански канали
** Примери: Напонскорегулирани калиумови канали (Kv), натриумови канали (Nav), калциумски канали (Cav) и хлоридни канали (ClC)
* Внатреклеточни канали, кои понатаму се класифицирани во различни органели
** Канали на ендоплазматичниот ретикулум: RyR, SERCA, ORAi
** Митохондријални канали: mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, Kv7.4 на внатрешната мембрана и VDAC и CLIC4 на надворешната мембрана.
4 Детална структура
Каналите се разликуваат во однос на јоните кои ги пропуштаат (на пример, Na<sup>+</sup>, K<sup>+</sup>, Cl<sup>−</sup>), начините на кои се регулирани, бројот на подединици од кои се изградени и други аспекти на структурата. Каналите кои припаѓаат на најголемата класа, која ги вклучува напонскорегулираните канали кои се основата на нервните импулси, се состојат од четири подединици, од кои секоја има шест трансмембрански завојници. При активација, овие завојници се придвижуваат и ја отвораат пората. Два од овие шест завојници се одделени со петелка која ја опколува пората, и таа е главната детерминанта за јонската селективност и спроводливост кај оваа класа на канали и некои други. Постоењето на јонска селективност и механизмот на кој се одвива за првпат било предложено во доцните 1960-ти години од страна на Бертил Хајл и Клеј Армстронг. Идејата за јонска селективност на калиумовите канали била дека карбонилните кислороди од полипептидниот рбет на белковината може ефикасно да ги заменат молекулите на вода, кои нормално ги опколуваат калиумовите јони, но дека натриумовите јони се помали и не можат да бидат целосно дехидрирани и затоа не можат да поминат. Овој механизам конечно бил потврден кога била објавена првата структура на јонски канал. Во 2003 година, Родерик Мекинон ја добил Нобеловата награда за хемија за утврдување на структурата на KcsA бактерискиот калиумов канал со помош на рендгенска кристалографија.
Поради нивната мала големина и тежината за кристализација на интегралните мембрански белковини за рендгенска анализа, од релативно неодамна научниците се во можност директно да ја проучат структурата на јонските канали. Во случаи кога кристалографијата бара отстранување на каналите од нивните мембрани со детергент, добиените резултати се сметаат за несигурни. Пример е долгоочекуваната кристална структура на напонскорегулираниот калиумов канал, која била објавена во мај 2003 година. Една неизбежна несигурност во врска со овие структури се однесува на силниот доказ дека каналите многу често ја менуваат својата конформација (на пример кога се отвораат и затвораат), така да структурата во кристалот може да е само една од многуте можни конформации. Истражувачите повеќе имаат изведено за структурата и функцијата на каналите со употреба на електрофизиологија, биохемија, споредба на генски низи и мутагенеза.
5 Поврзано
* Алфа-завојница
*Мембрански транспорт
*Мембранска транспортна белковина
* Пасивен транспорт
* Трансмембрански рецептор