Остеогенезис имперфекта

Остеогенезис имперфекта (ОИ, Osteogenesis imperfecta МКБ 10 Q78.0, Преваленца (распространетост): 1/20.000 - 50.000 новородени) е генетско нарушување на сврзните ткива и се одликува со неможност за синтеза или процесирање на колаген тип 1. Исто така, позната е и како болест на кршливи коски и се одликува со зголемена склоност кон настанување на фрактури и намалена коскена густина. Симптоми кои ќе се јават на скелетот но и на другите делови од телото - може да бидат благи до тешки. Други манифестации на болеста се појава на сини склери, низок раст, наглувост во возрасно доба, проблеми со дишењето и проблеми со забите (dentinogenesis imperfecta). Компликации кои потенцијално се опасни по живот вклучуваат: кинење ( дисекција ) на главните артерии, како што е аортата пулмонална валвуларна инсуфициенција секундарна на дисторзија на градниот кош ; и базиларна инвагинација.
Во повеќе од 90% од случаите, ОИ се јавува поради мутации во гените ''COL1A1'' или ''COL1A2''. Овие мутации може да бидат наследни на автосомно доминантен начин, но може да се појават и спонтано (''de novo''). Постојат четири клинички дефинирани типови: тип I, најмалку тежок; тип IV, умерено тежок; тип III, тежок и прогресивно деформирачки; и тип II, перинатално смртоносни. познато е дека 19 различни гени предизвикуваат 21 документирани генетски дефинирани типови на ОИ, од кои многу се исклучително ретки и се документирани само кај неколку поединци. Дијагнозата често се заснова на симптоми и може да се потврди со колагенска биопсија или секвенционирање на ДНК.
Иако не постои лек, повеќето случаи на ОИ немаат големо влијание врз очекуваниот животен век, смртта за време на детството од самата болест е ретка, и многу возрасни лица со ОИ можат да постигнат значителен степен на автономија и покрај попреченоста. Одржувањето здрав начин на живот со вежбање, балансирана исхрана доволна со витамин Д и калциум и избегнување на пушење може да помогне да се спречат фрактури. Генетско советување може да побараат оние со ОИ за да спречат нивните деца да го наследат нарушувањето од нив. Третманот може да вклучува акутна нега на скршени коски, лекови против болки, физикална терапија, помагала за подвижност како што протези за нозе и инвалидски колички, суплементација на витамин Д и, особено во детството интрамедуларна шипка. Интрамедуларни шипка се поставува по долгите коски (како што е бутната коска ) во обид да ја зајакнат. Медицинските истражувања, исто така, ја поддржуваат употребата на лекови од класата на бифосфонати, како што е памидронатот, за зголемување на густината на коските. Бифосфонатите се особено ефикасни кај децата, сепак не е јасно дали тие или го зголемуваат квалитетот на животот или ја намалуваат стапката на инциденца на фрактури.
ОИ се јавува кај 1 во 15.000 до 20.000 луѓе, што ја прави ретка генетска болест. Исходите зависат од генетската причина за нарушувањето (неговиот тип). Типот I (најмал тежок) е најчест, а другите типови опфаќаат мал број случаи. Умерена до тешка ОИ првенствено влијае на мобилноста; ако операцијата со шипки се изведе во детството, некои од оние со потешки типови на ОИ може да стекнат способност за одење. Состојбата е опишана уште од античката историја. Латинскиот термин ''osteogenesis imperfecta'' бил измислен од холандскиот анатом Вилем Вролик во 1849 година; во буквален превод значи „несовршено формирање на коските“
1 Знаци и симптоми
Постојат четири карактеристични клинички знаци, а тие се: намалена коскена маса, зголемена фрагилност на коските, сини склери, дентиногенезис имперфекта, наглувост. Други одлики се лигаментарната лабавост и зголемена мобилност на зглобовите, како и лесно повредување.
1.1 Ортопедски
Главниот симптом на имперфектната остеогенеза се кревките коски со мала минерална густина ; сите видови на ОИ имаат одредена коскена инволвираност. Кај умерена и особено тешка форма на ОИ, долгите коски може да бидат искривени понекогаш и екстремно. Слабоста на коските предизвикува нивна лесно фрактура ; една студија во Пакистан открила во просек 5,8 скршеници годишно кај нелекувани деца.
Долгите коски кај овие пациенти се кратки и тенки, со многу истенчен кортекс. Често се забележуваат повеќе фрактури кои се во различна фаза на заздравување. Пубертетот има стабилизирачки ефект, како последица на хормоналните влијанија,но почнуваат повторно да се зголемуваат кај жените по менопаузата и кај мажите на возраст меѓу 60 и 80 години Многу е важно оваа состојба да се разликува од синдромот на „малтретирано дете“ во првата година.
Исто така, чест клинички знак е и сколиозата, и е тешка во првите две декади на пациентите, како и наглувоста која е последица на отосклерозата и се појавува во 40-тите години.
Зглобната хипермобилност е исто така чест знак на болеста,иако засегнатите гени се исти како оние што предизвикуваат некои видови на Елерс-Данлосов синдром.
1.2 Отолошки
Веќе во 50-годишна возраст, околу 50% од возрасните кои страдаат од ОИ се соочуваат со значително губење на слухот, многу порано во споредба со општата популација. Губењето на слухот кај ОИ може но не мора да биде поврзано со видливи деформитети на коските и внатрешното уво. Губењето на слухот често започнува во текот на втората, третата и четвртата деценија од животот и може да биде спроводливо, сензоневрално или комбинација од двете („мешани“). Ако губењето на слухот не се појави до 50-тата година од животот, значително е помала веројатноста да се појави во годините потоа. Мешаното губење на слухот е најчеста кај оние со ОИ од сите возрасни групи, додека спроводливото губење на слухот најчесто ги погодува постарите луѓе, со сензоневрален губиток на слухот најверојатно да ги погоди децата.
Иако е релативно ретко, губењето на слухот поврзано со ОИ може да започне и во детството; во една студија на четириесет и пет деца на возраст од четири до шеснаесет години, откриена е оваа појава кај две , на возраст од 11 и 15 години. Во една друга студија од 2008 година, бил проверуван слухот на 41 лице со ОИ. Резултатите покажале дека 88% од оние над 20 години имале некаков вид на губење на слухот, за разлика од 38% од оние под 20 години.
Губењето на слухот најчесто се јавува кај типот I ; а поретко кај типовите III и IV. Други делови на внатрешното уво исто така може да бидат погодени од ОИ и да предизвикаат проблеми со рамнотежата ; сепак, само мали студии пронајдоа врски помеѓу вртоглавица и ОИ.ОИ може да го влоши исходот на медицинските третмани кои го коригираат губењето на слухот.
Покрај поврзаноста на ОИ со сензоневрален губиток на слухот, ОИ е поврзан со голем број невролошки абнормалности, кои обично го вклучуваат централниот нервен систем, поради деформитети во скелетните структури. Невролошките компликации, особено базиларната инвагинација, може негативно да влијаат на животниот век. Во ОИ, ова најчесто се должи на нагорна миграција на аксисот, одлика на C2 пршлен. Неврохирургија може да биде потребна за да се поправат тешките абнормалности кога тие го ризикуваат животот на пациентот или предизвикуваат големо страдање или неподносливи невролошки дефицити.
1.3 Системски
Како што неговите биолошки причини се попрецизно утврдени, општо е прифаетно дека примарниот процес на болеста на ОИ се случува во коските,предизвикани од мутации на генот на колаген тип I - чие влијание е практично на сите органите на човечкото тело на некој начин.
Колагенот тип I може да се најде низ циркулаторниот и респираторниот систем : од коморите на срцето, до срцевите залистоци, до васкулатурата и тој е составен дел на сврзното ткиво на белите дробови. Како такви, кардиоваскуларните компликации како што се аортна инсуфициенција, аортна аневризма и артериски дисекции, понекогаш се коморбидни со ОИ, иако можат да се појават не се толку чести колку што се коморбидни на пример кај Марфанововиот синдром.
Смрта кај ОИ главно настанува како последица на респираторните заболувања. Најчест респираторен проблеми со кој се соочуваат е пулмоналната инсуфициенција која е предизвикана од проблеми во градбата на торакалниот ѕид. Сепак, инфекциите на респираторниот тракт, како што е пневмонијата, е пофатални кај оние со ОИ отколку кај другите луѓе. Кај оние со потешки деформитети на градниот кош, било откриено дека имаат полошо ограничување на белите дробови во истражување од 2012 година, во кое биле вклучени 22 италијански пациенти со ОИ типови III и IV, плус 26 незасегнати контроли.
ОИ а најмногу потешките форми како тип III - исто така имаат ефект врз гастроинтестиналниот систем. Откриено е дека е поврзано со рекурентна абдоминална болка и хроничен запек во две студии кој биле направени на пациенти заразени со ОИ. Хроничниот запек е особено чест,а појава отежнувајќи ја асиметрична карлица ( ацетабуларна испакнување ). Особено во детството, запекот поврзан со ОИ може да предизвика чувство на ситост и поврзано одбивање на храна, што може да доведе неухранетост.
2 Класификација
Денес ОИ може да биде класифицирана според два системи. Првиот, создаден од Дејвид Силенс во 1979 година,според кој пациентите може да припаѓаат во еден од четирите типа или синдроми, според нивната клиничка презентација, без да ја земе предвид генетската причина за нивната болест. Вториот систем е според моделот Silence, но доделува нови нумерирани типови генетски како што доаѓа до нивно отркивање. Затоа, луѓето со ОИ може да се опишат како со ''клинички'' и ''генетски'' тип, кој понекогаш но не секогаш се поклопуваат
Типот I е најчест, а во 90% од случаите е резултат на мутации на ''COL1A1'' или ''COL1A2.'' Самата болест различно се манифестира кај различни луѓе , па така симптомите варираат од тип на тип, како и од личност до личност, дури и во исто семејство.
До 2021 година, дефинирани се 21 тип на ОИ кои се прикажани во табелата:
Silence моделот со 4 типа
Тип, Опис, ген, Менделовско наследување кај човекот, Начин на наследување, Инциденца, Дефинирано
благ, ''Нулта COL1A1'' алел, 166200, автосомно доминантно, 34% ''де ново'', 1 на 30.000 , 1979 година
смртоносно во перинаталниот период , ''COL1A1'', ''COL1A2'', 166210, автосомно доминантно, ≈100% ''де ново'', 1 на 40.000 до 1 на 100.000
тешка, прогресивна и деформирачка, ''COL1A1'', ''COL1A2'', 259420, автосомно доминантно, 85% ''де ново'', 1 на 60.000
променливи и деформирачки, но обично со нормални склери , ''COL1A1'', ''COL1A2'', 166220, автосомно доминантно, 50% ''де ново'', 1 на 30.000
Генетски дефинирани типови
Тип, ген, Менделовско наследување кај човекот, Начин на наследување, Дефинирано <i>IFITM5, 610967, автосомно доминантна , 2000 година ''SERPINF1'', 613982, автосомно рецесивно , 2002 година
''CRTAP'', 610682, автосомно рецесивно , 2006 година
''LEPRE1'', 610915, автосомно рецесивен, 2007 година
''PPIB'', 259440, автосомно рецесивен, 2009 година
''SERPINH1'', 613848, автосомно рецесивен, 2010 година
''FKBP10'', 610968, автосомно рецесивен, 2010 година
''SP7'', 613849, автосомно рецесивен, 2010 година
''BMP1'', 614856, автосомно рецесивен, 2012 година
''TMEM38B'', 615066, автосомно рецесивен, 2012 година
''WNT1'', 615220, автосомно рецесивен, 2013 година
''CREB3L1'', 616229, автосомно рецесивен, 2013 година
''SPARC'', 616507, автосомно рецесивен, 2015 година
''TENT5A'', 617952, автосомно рецесивен, 2018 година
''MBTPS2'', 301014, Х-поврзан рецесивен, 2016 година
''MESD'', 618644, автосомно рецесивен, 2019 година
''KDELR2'', 619131, автосомно рецесивен, 2020 година
2.1 Типови според Дејвид Силенс
 
Четирите типови кој се поставени од страна на Silence се значајни како од клинички така и од генетски аспект; описите кои се среќаваат подолу се клинички и може да се применат на неколку генетски типови на болеста. Моделот покажува дека клиничките симптоми се навистина предизвикани од мутации во гените ''COL1A1'' или ''COL1A2'' кои се наследени на автосомно доминантен начин.
2.1.4 Тип
Колагенот иако го има својот нормален квалитет, тој не успева да се произведе во недоволни количини како што е случајот со остатокот од популацијата Коските се кршат полесно отколку во нормални услови, но не толку лесно како потешките типови на ОИ; може се појави сколиоза, иако блага во споредба со типовите III и IV ; зглобовите може да покажат олабавување; може да се појават сини склери на очите; веројатно е да се појави и губење на слухот и може да има мало намалување на висината. Бидејќи постојат случаи кога недостасуваат еден или повеќе од овие симптоми, ОИ тип I во некои случаи останува неоткриен во зрелоста.
Според некои типот I дополнително може да се подели на типови I-A и I-B, дефинирани со отсуството (I-A) или присуството (I-B) на dentinogenesis imperfecta (опалесцентни заби). Луѓето со тип I генерално имаат нормален животен век.
2.1.4 Тип
Колагенот е фатално неисправен на неговиот C-terminus.Повеќето случаи резултираат со смрт веднаш по раѓањето, или во првата година од животот, поради респираторна инсуфициенција . Друга честа причина за смрт се интракранијалните крварења од фрактури на черепот присутни на, или одржани за време или кратко време по раѓањето. Во многу случаи, новороденчето веќе има повеќе скршени коски уште од самото раѓање. Доенчињата од тип II, исто така, покажуваат сериозни респираторни проблеми и имаат сериозно деформирани коски. Шеесет проценти од доенчињата умираат за помалку од 24 часа по раѓањето, а преживувањето по првата година е крајно неверојатно и нормално бара механичка вентилација. Во ретките случаи на доенчиња кои ја преживуваат првата година од животот, се забележуваат сериозни развојни и моторен застој.
Типот II уште нарекуван и „смртоносна перинатална “ форма на ОИ, поради што пациентите не можат да преживеат до зрелоста. Поради слично тешко деформирани коски, понекогаш бебињата со тежок тип III можат погрешно првично да се класифицираат како тип II; штом ќе се покаже долгорочно преживување, наместо тоа се смета дека имаат тип III.
2.1.4 Тип
Типот III иако располага со количината на колаген која е доволна, неговиот квалитет не е задоволувачки Клиничката разлика помеѓу типовите III и IV не е секогаш очигледна за , и дополнително може да дојде до нивно мешање бидејќи нетретирана возрасна личност со тип IV може да има полоши симптоми од третираната возрасна личност со тип III; одлики кои се среќаваат само во тип III се неговата прогресивно деформирачка природа и присуство на лице со „триаголен“ изглед. Друг диференцирачки фактор помеѓу типот III и IV се сините склери; кај типот III, доенчињата најчесто имаат сини склери кои постепено стануваат бели додека растат, но сините склери најчесто не можат да бидат забележани кај тип IV, иако се забележани во 10% од случаите.
Овој тип се одликува со остеопенични коски кај кои лесно доаѓа до кршење, понекогаш дури и додека се во матката, што често може да резултира со стотици фрактури во текот на животот; рана сколиоза која напредува до пубертетот; џуџест раст (конечна возрасна висина често помала од 120 cm ); лабави зглобови; и можни респираторни проблеми поради малиот волумен на ребрата што предизвикува низок волумен на белите дробови.
Главно поради сериозноста на проблемите кој се појавуват со коските, невролошките нарушувања и нападите се со поголема веројатност да се појават кај тип III.Базиларната инвагинација, која врши притисок врз мозочното стебло, може да предизвика или да придонесе за рана смрт; хируршкиот третман на истиот е покомплексен во случаите на ОИ.
2.1.4 Тип
Тука количината на колаген е доволна, но проблематичен е неговиот квалитет. Типот IV најчесто се дијагностицира кога симптомите не се ниту како во типовите III, ниту како во I. Според моделот кој го предложил Silence типот IV треба да има нормални склери, модерната класификација им овозможува дури и на оние со сини склери да одговараат на критериумите за тип IV доколку ги исполнуваат сите другите клинички барања од типот.
Во тип IV, коскениот деформитет може да биде благ до тежок, коските лесно се скршуваат (особено пред пубертетот), џуџестиот раст е честа појава, вертебралниот колапс и сколиозата се очигледни, а можно е и губење на слухот, иако невообичаено. Типот IV е главно се разликува од типот III и типот I што е клиничка класификација за пациентите некаде во средината помеѓу двата. Како таков, типот IV често се нарекува „променлив“, дури и оние во исто семејство ( со иста генетска мутација) се разликуваат.
Клиничка проценка може да се направи и преку стапките на фрактури на коските пред пубертетот кај типот IV оние со него имаат тенденција да имаат стапки на фрактури од ≈1 годишно, во споредба со ≈3 годишно за тешка ОИ (тип III).
Исто како и типот I така и типот IV може да се подели на типови IV-A и IV-B, дефинирани повторно со отсуството (IV-A) или присуството (IV-B) на dentinogenesis imperfecta.
2.2 Генетски дефинирани типови (типови – )
Во 2020 година, генетски се дефинирани петнаесет типови на ОИ кои се прикажани подолу:* Тип &ndash; имајќи ги истите клинички одлики како типот IV со опсервација на коскената биопсија под микроскоп. Типот V понатаму може да се разликува од другите типови на ОИ со "V тријада": непроѕирна лента (видлива на Х-зраци) во непосредна близина на плочите за раст; хипертрофични калуси (ненормално големи маси на ткиво за заздравување на коскеното ткиво) кои се формираат на местата на фрактура за време на процесот на заздравување;и калцификација на меѓукоскената мембрана на подлактицата, што може да го отежне вртењето на зглобот. Други одлики на оваа состојба може да вклучуваат повлечен лакт и, како и кај другите типови на ОИ, свиткување на долгите коски и губење на слухот. Причините за овој тип е мутацијата на ''IFITM5'' ген на хромозомот 11p15.5. Разликата на типот V од типот IV е клиничкиот тип кој првично било предложен уште пред да биде позната нејзината генетска причина, од Glorieux ''et al''. во 2000. Типот V е релативно чест во споредба со другите генетски дефинирани типови на ОИ - кај 4% од пациентите со ОИ на одделот за генетика на Бразилската Hospital de Clínicas de Porto Alegre била откриена.* Тип &ndash; со исти клинички одлики како типот III,се одликува со коски кои имаат изглед сличен на оној што се гледа во остеомалација. Типот VI е предизвикан од мутација со губење на функцијата на ''SERPINF1'' генот на хромозомот 17p13.3
* Тип &ndash; предизвикан од мутација на ''CRTAP'' генот на хромозомот 3p22.3; клинички близок до типовите II и III, во зависност од засегнатото лице. Типот VII бил првиот потврден рецесивен тип на ОИ, првично пронајден меѓу луѓето во Квембек..
* Tип &ndash; предизвикан од мутација на генот ''LEPRE1'' на хромозомот 1p34.2; клинички сличен на ОИ типови II и III, во зависност од засегнатото лице.* Тип IX – предизвикан од хомозиготна или сложена хетерозиготна мутација во генот ''PPIB'' на хромозомот 15q22.31.* Тип X – предизвикан од хомозиготна мутација во генот ''SERPINH1'' на хромозомот 11q13.* Тип XI – предизвикан од мутации на ''FKBP10'' на хромозомот 17q21. Мутациите предизвикуваат намалување на секрецијата на тримерните проколагенски молекули. Други мутации во овој ген може да предизвикаат автосомно рецесивен Брук синдром, кој е сличен на остеогенезис имперфекта.* Тип XII – предизвикан од мутавија на поместување на рамката на читање(фрејмшифт мутација) во ''SP7'' на хромозомот 12q13.13. Оваа мутација предизвикува коскени деформитети, фрактури и покасно никнување на забите.* Тип &ndash; предизвикана од мутација на коскеноморфогенска белковина 1(''BMP1'') ген на хромозомот 8p21.3. Оваа мутација предизвикува повторливи фрактури, висока коскена маса и хипермобилни зглобови.* Тип XIV – предизвикан од мутации во генот ''TMEM38B'' на хромозомот 9q31.2. Оваа мутација предизвикува повторливи фрактури и остеопенија.* Тип XV – предизвикан од хомозиготни или сложени хетерозиготни мутации во генот ''WNT1'' на хромозомот 12q13.12,автосомно рецесивен.* Тип XVI – предизвикан од мутации во генот ''CREB3L1'' на хромозомот 11p11.2. Хомозиготната мутација предизвикува пренатален почеток на повторливи фрактури на ребрата и долгите коски, деминерализација, намалена осификација на черепот и сини склери; клинички е тип II или тип III. Членовите на семејството кои се хетерозиготни тип XVI може да имаат повторливи фрактури, остеопенија и сини склери.* Тип XVII – предизвикан од хомозиготна мутација во генот ''SPARC'' на хромозомот 5q33, предизвикувајќи абнормалност во белковината остеонектин, што доведува до тешка болест која се одликува со генерализирана платиспондија, зависност од инвалидска количка и повторливи фрактури.* Тип XVIII – предизвикан од хомозиготна мутација во генот ''FAM46A'' на хромозомот 6q14.1. Се одликува со вродено искривување на долгите коски, сини склери, вертебрален колапс и повеќекратни фрактури во првите години од животот.* Тип XIX – предизвикан од хемизиготна мутација во генот ''MBTPS2'' на хромозомот Xp22.12. Досега тип XIX е единствениот познат тип на ОИ со X-поврзан рецесивен модел на наследување, што го прави единствениот тип што е почест кај мажите отколку кај жените. Типот XIX ја нарушува регулираната интрамембранска протеолиза, која е критична за здраво формирање на коските.* Тип XX – предизвикан од хомозиготна мутација во генот ''MESD'' на хромозомот 15q25.1. Првичните студии од типот XX покажувале дека може да предизвика општ растој во развојот прво меѓу типовите ОИ..* Тип XXI – предизвикан од хомозиготна мутација во генот ''KDELR2'' на хромозомот 7p22.1. Предизвикува болест клинички слична на типовите II и III, за која се смета дека е поврзана со неспособноста на белковината шаперон HP47 да се одврзе од колагенот тип I, бидејќи за да го стори тоа треба да се врзе за исчезнатата белковина на рецепторот 2 кој ја задржува белковината на ER лумен кодиран од ''KDELR2''.
Со оглед на брзата стапка на откривање на типот, исклучително е веројатно дека постојат и други гени поврзани со ОИ кои допрва треба да бидат откриени или пријавени. : 491–492 
3 Генетика
Остеогенезис имперфекта е група на генетски нарушувања,ретка генетска болест која предизвикуваат кршливост на коските. OI има висока генетска хетерогеност, односно многу различни генетски мутации кои доведуваат до исти или слични групи на забележливи симптоми (фенотипови).
Во повеќето случаи, последица е на мутации на гените ''COL1A1'' и ''COL1A2.'' Приближно 90% од луѓето со ОИ се хетерозиготни за мутации или во ''гените COL1A1'' или ''COL1A2''. Постојат неколку биолошки фактори кои се резултат на доминантната форма на ОИ. Овие фактори вклучуваат: внатреклеточен стрес; абнормална минерализација на ткивата; абнормални интеракции помеѓу клетките; абнормални интеракции клетка- матрикс ; компромитирана структура на клеточна матрица; и, абнормална интеракција помеѓу не-колагенските белковини и колагенот..Постојат 11 типови на болеста базирано на клинички и генетски одлики. Традиционално, ОИ се дели според времето на појавување: ОИ конгенита (OI congenita), која се одликува со бројни скршеници при раѓањето на детето и ОИ тарда (OI tarda), при која фрактурите се појавуваат подоцна. Конгениталната форма се одликува со висока стапка на смртност поради интракранијални хеморагии или рекурентни респираторни инфекции. Доцниот тип се случува во првата декада од животот и скршениците не се така бројни и сериозни како кај конгениталните.
Неколку претходните истражувања дошле до верување дека ОИ е автосомно доминантно нарушување со неколку други варијации во геномите. Меѓутоа, со намалувањето на трошоците за секвенционирање на ДНК во пресрет на проектот за човечки геном од 2003 година, идентификувани се автосомно рецесивни форми на нарушување. Рецесивните форми на ОИ во голема мера се поврзани со дефекти во колагенските чаперони одговорни за производство на проколаген и склопување на поврзаните белковини. Примери на колагенски шаперони кои се неисправни кај пациенти со рецесивни форми на ОИ вклучуваат шаперон HSP47 (Кол-Карпентер синдром) и FKBP65. Мутациите во овие шаперони резултираат со неправилна шема на превиткување во колаген 1 белковините што предизвикува рецесивна форма на нарушување. Постојат три значајни типови на ОИ кои се резултат на мутации во колаген пролил 3-хидроксилациониот комплекс (компоненти CRTAP, P3H1 и CyPB) Овие компоненти се одговорни за модификација на колаген α1(l)Pro986. Мутациите во други гени како што се ''SP7'', ''SERPINF1'', ''TMEM38B'' и ''BMP1'', исто така, може да доведат до неправилно формирани белковини и ензими кои резултираат со други рецесивни типови на болеста.
Дефектите во белковинскиот пигментен фактор добиен од епител (PEDF) и трансмембранската белковина поттикната од коскено ограничен интерферон (BRIL) се причините за несовршената остеогенеза од типот V и VI. Неправилностите во овие белковини доведуваат до неисправна минерализација на коските што ги предизвикува карактеристичните кршливи коски. Една точкеста мутација во 5' непреведениот регион (5' UTR) на генот ''IFITM5'', кој го кодира BRIL, е директно поврзан со типот V.
Во реткиот случај од типот XIX, првпат откриен во 2016 година, ОИ се наследува со Х-поврзано генетско нарушување, со неговите штетни ефекти кои на крајот произлегуваат од мутација на генот ''MBTPS2.'' Генетските истражувања се во тек, а неизвесно е кога ќе бидат идентификувани сите генетски причини за ОИ, бидејќи бројот на гени кои треба да се тестираат за да се исклучи нарушувањето продолжува да се зголемува.
37 семејства биле вклучени во студија во која било откриено дека шансата дека ОИ се повторува кај повеќе браќа и сестри родени од двајца незасегнати родители е 1,3% - ова е многу повисока стапка отколку што би се очекувало доколку сите такви повторувања се ''де ново''. Причината е генетскиот мозаицизам ; некои од или повеќето од герминативните клетки на еден родител имаат доминантна форма на ОИ, но не доволно од нивните соматски клетки за да предизвикаат симптоми или очигледна попреченост кај родителот - различните клетки на родителот имаат две (или повеќе ) множества на малку поинаква ДНК. Клинички е забележано дека ≈5-10% од случаите на ОИ типови II и III се припишуваат на генетски мозаицизам.
4 Патофизиологија
Луѓето со ОИ се или родени со неисправно сврзно ткиво или се родени без способност да создаваат колаген во доволни количини или, во најретките генетски типови, родени со недостатоци на други сегменти важни за формирањето на коските, како што се белковините на шаперон, сигналниот пат Wnt, BRIL белковина, итн. Кај тип I самата структура на колагенот е нормална, само неговата количина е мала. Типовите II, III и IV обично, но не секогаш, се поврзани со недостаток на колаген тип I. Еден можен недостаток произлегува од замена на аминокиселина на глицин со поголема аминокиселина, како што е аланин, во структурата на тројната спирала на колагенската белковина. Поголемите странични синџири на аминокиселини доведуваат до стерични ефекти што создаваат испакнатост во колагенскиот комплекс, што пак влијае и на молекуларната наномеханика и на интеракцијата помеѓу молекулите, кои и двете се компромитирани. Во зависност од локацијата на супституцијата и од аминокиселината што се користи наместо тоа, се гледаат различни ефекти кои се одговорни за разновидноста на типот во ОИ и покрај тоа што истите два колагенски гени се одговорни за повеќето случаи. Замените на глицин со серин или цистеин се поретко забележани кај фаталениот тип II , додека замените со валин, аспарагинска киселина, глутаминска киселина или аргинин се почести.
Кршливоста може да биде предизвикана од односот помеѓу колагенските фибрили и кристалите на хидроксиапатит кој е променет а е задолжен за формирање на коската. Фрактурите на коските се случуваат затоа што стресната состојба во колагенските фибрили е изменета на локациите на мутациите, каде локално поголемите сили на смолкнување доведуваат до брзо откажување на фибрилите дури и при умерени оптоварувања бидејќи се губи хомогената стресна состојба што вообичаено се наоѓа кај здравите колагенски фибрили. Оттука, ОИ е феномен со повеќе размери, каде што дефектите на најмалите нивоа на ткивата (генетско, нано, микро) домино влијаат на макро-нивото на ткивата.
5 Дијагноза
Дијагнозата обично се заснова на медицински слики, вклучувајќи обични рендгенски снимки и симптоми. Во тешките форми знаците вклучуваат абнормалности во сите екстремитети и во ’рбетот. Бидејќи рендгенските снимки често се не можат да укажат на помало губење на коскената густина како кај типот I , може да бидат потребни и DEXA снимки.
Дијагнозата може да се потврди преку анализа на ДНК или колагенска белковина, но во многу случаи, појавата на фрактури на коските и присуството на други клинички одлики како сини склери се доволни за дијагноза. Може да се изврши биопсија на кожата за да се одреди структурата и количината на колагенот од типот I. Иако ДНК-тестирањето може да ја потврди дијагнозата, не може апсолутно да ја исклучи можноста болеста да не постои бидејќи сè уште не се познати и/или тестирани сите мутации што предизвикуваатоОстеогенезис имперфекта.  Типот II често се дијагностицира со ултразвук за време на бременоста, каде што веќе може да се видат повеќекратни фрактури и други карактеристични одлики. Во однос на контролата, кортикалната коска покажува зголемена порозност, дијаметар на каналот и поврзаност во микро-компјутерската томографија. ОИ, исто така, може да се открие пред раѓањето со користење на ''ин витро'' техника на генетско тестирање, како што е амниоцентрзата.
5.1 Генетско тестирање
Со цел да се утврди дали е присутна остеогенезис имперфекта, може да се направи генетско секвенционирање на најчестите проблематични гени, ''COL1A1'', ''COL1A2'' и ''IFITM5'' ; ако не е пронајдена мутација сè уште постои сомневање, може да се тестираат другите 10+ гени за кои се знае дека предизвикуваат остеогенезис имперфекта.
5.2 Диференцијална дијагноза
Важна диференцијална дијагноза на ОИ е насилството над децата, бидејќи и кај двете може да се појават повеќекратни фрактури во различни фази на заздравување.Нивното диференцирање може да биде тешко, особено кога нема други карактеристични одлики на ОИ. Ова може да стане проблем во судството; во Соединетите Американски Држави, неколку случаи на насилства над децата биле разрешени со наодот дека остеогенезис имперфекта е вистинската причина за фрактури на детето, што доведе до тужби за барање обесштетување, како што се ''Алис Веласкес и''''Соединетите Американски Држави.''
Други диференцијални дијагнози кој можат да се појават вклучуваат рахитис и остеомалација, и двете предизвикани од неухранетост, како и ретки скелетни синдроми како Брук синдром, хипофосфатазија, геродерма остеодиспластикум и Елерс-Данлосов синдром. Различни форми на остеопороза, како што се јатрогена остеопороза, идиопатска јувенилна остеопороза, неупотреблива остеопороза и остеопороза поврзана со вежбање, исто така, треба да се земат предвид како објаснувања кога постои сомневање за ОИ.
6 Третман
Третманот варира во зависност од возраста, зафатеноста и функционалниот статус на пациентот. При блага болест, се препорачува суптилна рестрикција на изложување на ризик-фактори, на пример избегнување на контактни спортови. При среден до тежок тип на болеста потребна е рехабилитација и ортопедски интервенции, како и згрижување на акутните фрактури и сколиозата, додека кај тешките форми има потреба од повеќекратни оперативни зафати за корекција на извиткувањето на долгите коски. Неопходна е и медикаментозна терапија, полови хормони, лекови и минерали вклучени во коскениот метаболизам.. Но специфичен лек не постои. Одржувањето здрав начин на живот со вежбање и избегнување пушење исто така може да биде од корист, како и физикалната терапија и помагала за подвижност како инвалидски.
Дали третманот е успешен или не може тешко да се утврди кај пациентите со ОИ, бидејќи намалените стапки на фрактури на коските може да бидат само случајни. Иако овие стапки често се користат во медицинските студии за да се процени ефикасноста на третманот, норвешката студија на петнаесет лица со ОИ нагласи дека тие сметаат дека лекарите треба да го земат предвид целиот пациент, а не само стапките на фрактури.
6.1 Нега на акутна фрактура на коските
Фрактурите на коските кај лицата со остеогенезис имперфекта се третираат на ист начин како што се третираат кај општата популација - коската заздравува со иста брзина како и коските кај индивидуи незасегнати од болеста.Поголем акцент е ставен на употребата на лесни материјали за да се имобилизира фрактурата, како кај умерените или тешките типови на ОИ, употребата на тешки гипсови, како што се гипсот на колкот, може да предизвика фрактури на коските како и генерализирана остеопенија. Лесниот гипс потоа се заменуваат со отстранлива ортоза по неколку недели и откако ќе се видат докази за заздравување на рендген. Со цел да се спречи незаздравување или лошо заздравување, сите фрактури треба да се имобилизираат, дури и ако фрактурата изгледа тривијална ( микрофрактура ), бидејќи луѓето со ОИ се изложени на поголем ризик од незаздравување.
Коскените инфекции кои се секундарни по фрактури се третираат со соодветни антибиотици и антисептици, како и кај општата популација.
6.2 Лекови
6.2.1 Бифосфонати
Во 1998 година, првичното набљудувачко испитување покажало ефективност на интравенозниот памидронат, бифосфонат кој претходно се користел кај возрасни за лекување на остеопороза. Кај тешка форма на ОИ, ова испитување покажало дека памидронатот ја намалува болката во коските, спречува нови скршеници на пршлените, ги преобликува претходно скршените делови на пршлените и го намалува бројот на фрактури на долгите коски.
Иако оралните бифосфонати се попогодни и поевтини, тие исто така не се апсорбираат, а интравенозните бифосфонати се генерално поефикасни, иако ова се проучува. Некои студии пронашле орални и интравенски бифосфонати, како што се орален алендронат и интравенски памидронат, еквивалентни. Во двојно слепо испитување од 2013 година на деца со благ ОИ, оралниот рисдронат ја зголемил густината на коскените минерали и ги намалил невертебралните фрактури. Сепак не дошло до намалување на новите вертебрални фрактури. Прегледот во 2016 година заклучи дека иако изгледа дека бифосфонатите ја подобруваат коскената минерална густина, не е сигурно дали тоа води до намалување на фрактурите на коските или до подобрување на квалитетот на животот на лицата со остеогенезис имперфекта. Дури и во испитувањата со дури 125 деца, не е пронајдена причинско-последична врска помеѓу бифосфонати и намалени стапки на фрактури; Плацебо контролираните испитувања, исто така, не можат да докажат дека помагаат во зголемување на силата, моторните движења или намалување на болката.
Бифосфонатите се покажале како не толку ефикасни во зголемувањето на минералната густина на коските кај возрасните.
6.2.2 Додатоци во исхраната
Остеогенезис имперфекта е генетско нарушување и не е предизвикано од недоволно внесување на некој витамин или минерал; суплементацијата не може да ја излечи болеста. Со тоа, луѓето со ОИ имаат тенденција да имаат сериозен недостаток на витамин Д со многу повисока стапка од општата популација, а причината за ова не е разјаснета. Се смета дека сериозноста на недостатокот и веројатноста за негово појавување се поврзани со сериозноста на ОИ. Може да се препорача суплементација на витамин Д, барем додека нивото на 25(OH)D во крвта не се врати во нормала. Под нормалните нивоа на витамин Д се исто така загрижувачки бидејќи може да ја намалат ефикасноста на бифосфанатите.
6.3 Операции
Операцијата од кој било тип инхерентно носи повеќе ризици кога се прави на пациент кој има (особено умерена до тешка) ОИ. Скелетните деформитети и имперфектна дентиногенеза може да го попречат пристапот до дишните патишта. Употребата и исклучувањето на механичката вентилација е исто така потешко да се спроведе кај пациенти со ОИ. За време на самата процедура или процесот на заздравување, абнормалниот колаген може да доведе до крварење на дијатези.
Безбедноста кога се користи анестезија е исто така загрижувачка кај пациентите со ОИ, анестетички компликации се 5,6 пати поверојатни кога пациентот има ОИ тип III.
6.3.1 Родинг
 
Металните шипки може хируршки се вметнат во долгите коски за да се подобри силата, процедура развиена од Харолд А. Софиелд кога бил главен на персоналот во детска болница во Чикаго(Shriners Hospitals), болница која нуди ортопедска нега и операции на децата без оглед на можноста нивното семејство да плати. Голем број деца со ОИ доаѓале во болницата Шринерс, а Софиелд експериментирал со различни методи за зајакнување на нивните коски. Во 1959 година, со Едвард А. Милард , Софилд напишал важна статија во која опишувал операција од три дела која изгледала радикална во тоа време: прецизно кршење на коските („фрагментација“), ставање на добиените коскени фрагменти во права линија („преусогласување“), потоа поставување метал прачки во интрамедуларните канали на долгите коски за да се стабилизираат и зајакнат („фиксација на прачка“). Неговиот третман се покажал корисен за зголемување на подвижноста на луѓето со ОИ, и тој е усвоен низ целиот свет - стана стандарден хируршки третман за тешките форми на болеста до 1979 година, во која година Дејвид Сајленс откри дека ≈ од пациентите што ги испитувал со ОИ тип III биле подложени на најмалку една операција на прачка/шипка.
Родинг операцијата (од англ.Rodding surgery) често се прави со надеж дека ќе понуди можност пациентите да пешачат кај оние каде има умерена или тешка форма. Извештајот од 2020 година во ''The Journal of Bone and Joint Surgery'' ( ''JB&JS'' ) покажал дека методот останувал популарен: ≈ од луѓето со ОИ типови III и IV (тешка ОИ) биле подложени на некоја форма на операција на шипки во нивниот живот, на просечна возраст од и години ; Едно можно објаснување за тенденцијата за претходна интервенција кај тип III е дека една половина од засегнатите деца воопшто не можеле да одат без операција, бидејќи нивните екстремитети биле искривени, па затоа се барало решени во операција порано.
Кај оние со тип III кои биле подложени на операција на шипка, 79,5% имале шипки на бутната коска и тибијата на двете нозе. Најчестата форма на шипки што се користеле се интрамедуларни (IM) прачки, од кои некои, како што е шипката Фасиер-Дувал ИМ, се телескопски, што значи дека тие се дизајнирани да растат додека детето расте, во обид да се избегне потребата од операции за ревизија. Телескопските ИМ прачки се широко распространети, и вообичаената прачка Фасиер-Дувал ИМ е дизајнирана да се користи за шипки на бутната коска, тибијата и хумерусот. Операцијата вклучува кршење на долгите коски помеѓу една и три (или повеќе) места, а потоа фиксирање на шипката покрај коската за да остане исправена.
Додека телескопските ИМ прачки се наменети да растат заедно со бутната коска и тибијата кај децата во развој; хирурзите претпочитаат да користат нетелескопски ИМ шипки, како што се Раш стапчиња, во тибијата, која расте помалку.
Додека извештајот во ''JB&JS'' можел да ги поврзе хируршките интервенции со шипки за да има поголема мобилност кај сите типови на ОИ, кај пациенти со тип IV, операцијата не ја намалила инциденцата на скршени коски во споредба со пациентите без шипка - додека пациентите тип IV со шипка на тибијата искусиле 0,93 фрактури годишно, пациентите без операција доживеале само 0,81. Сепак, кај пациенти со тип III операција со шипка го намали просечниот број на фрактури на тибија годишно од 0,84 на 0,57.
6.3.2 ’Рбетно спојување
’Рбетното спојување може да се изврши или како превентивна мерка или за корекција на постоечката сколиоза, иако вродената кршливост на ОИ коските кај оваа болест ја прави операцијата посложена отколку кај пациенти кои имаат адолесцентна идиопатска сколиоза, но нормална коскена густина. Сепак, и покрај ризиците, тројца ортопедски хирурзи од Nemours–duPont кои се специјализирани за хируршка интервенција за остеогенезис имперфекта препорачуваат операција ако искривувањето е поголема од 50 ° откако детето ќе ја надмине максималната висината, бидејќи кривата на ’рбетот може да продолжи да се влошува дури и во зрелоста.
Поради ризикот кој постои , истите хирурзи препорачуваат операција за базиларни отпечатоци и базиларни инвагинации да се изведуваат само ако притисокот што се врши врз ’рбетниот мозок и мозочното стебло предизвикува вистински невролошки симптоми. Штом базиларната инвагинација ќе стане симптоматска, само операцијата може да ја запре или да ја смени прогресијата на невролошките дефицити.
6.4 Физикална терапија
Физикална терапија генерално се препорачува, но потребни се поединечни протоколи поради варијабилноста на ОИ. Физичката терапија се користи за зајакнување на мускулите, подобрување на подвижноста, подобрување на флексибилноста и помош при одржување на тежината, иако тоа мора да се направи на нежен начин за да се минимизира ризикот од фрактура на коските.Кај луѓето со ОИ, вежбањето често вклучува аеробик на вода, вежби со лесен отпор и одење, доколку пациентот е во можност. Сепак, дури и кај пациенти со благ ОИ, контактните спортови, како и активностите кои веројатно ќе предизвикаат непотребен стрес на зглобовите, како што е скокањето, се контраиндицирани поради ризиците што ги претставуваат.
Поединците со поограничена подвижност се охрабруваат редовно да ги менуваат позициите во текот на денот; На луѓето кои седат во инвалидска количка најмногу или цел ден им се препорачува да излегуваат од неа на секои два часа, како форма на вежбање, за да се намали вкочанетоста и да се спречат декубитус.
Лицата со умерена до тешка ОИ, на кои им се потребни помагала за мобилност и приспособени возила, се соочуваат со значителни проблеми кога сакаат да пристапат до базени или спортски сали. Дебелината може да биде очекувана кај оние лицата со тешка форма на болеста (особено по 20-годишна возраст) и може, кај некои, да предизвика дополнително намалување на мобилноста.
Исто така, може да се направи вибрација на целото тело со специјализирана апаратура (tilt table) за да се зголеми подвижноста на долгорочно имобилизираните ( приковани за кревет) пациенти ; во најмалку два случаи им помогнало на децата кои биле врзани за кревет да можат да седат исправено.
6.5 Заби
Повеќе од 1 од 2 лица со ОИ, исто така, имаат имперфектна дентиногенеза (dentinogenesis imperfecta,DI) - вродена абнормалност во формирањето на дентинот, една од четирите главни компоненти на човечкиот заб. Стоматолошкиот третман може да претставува предизвик како резултат на различните деформитети, скелетни и забни. Децата со ОИ треба да одат на стоматолошки преглед веднаш штом им изникнат забите ; ова може да го минимизира губењето на структурата на забите како резултат на абнормален дентин и тие треба редовно да се следат за да се зачуваат нивните заби и оралното здравје.
Многу луѓе со ОИ се третираат со бифосфонати и можат да се појават компликации со стоматолошки процедури, на пример, остеонекроза на вилицата поврзана со лекови (MRONJ). Сепак, не беше пронајден извештај за MRONJ поврзан со бифосфонати ниту кај дете ниту кај возрасен со ОИ во прегледот на ''Кокрајн'' од 2016 година за безбедноста и ефикасноста на бифосфонати за ОИ.
6.6 Во развој
6.6.1 Моноклонални антитела
Моноклоналните антитела веќе долго време се разгледуваат како можен лек, но до 2021 година, таквата терапија не е одобрена, ниту во Европската Унија ниту во Соединетите држави. Така, не е јасно дали се безбедни или ефикасни. Меѓу моноклоналните антитела кои се проучувани се ромосозумаб (цели склеростин, од Amgen), фрезолимумаб (TGF-β, Санофи), блозозумаб (склеростин, Лили ) и сетрузумаб (склеростин, започнат од Новартис).
Сетрузумаб, првобитно познат како BPS-804, е моноклонално антитело кое го таргетира склеростинот и е проучуван кај ОИ конкретно повеќе од било кој од другите. Во телото, склеростинот се врзува за рецепторите LRP5 и LRP6, што резултира со инхибиција на ВНГ сигналната патека . Ова го намалува формирањето на коските и не е проблем кога некое лице има здрави коски. Сепак, се смета дека намалувањето на концентрацијата на склеростин во телото може да доведе до формирање на повеќе коски, и тоа е премисата зошто моноклоналните антитела кои ги намалуваат концентрациите на природно настанатиот склеростин може да помогнат во зајакнувањето на ОИ коските. Додека сетрузумаб првпат бил развиен во фармацевтската компанија Новартис, Новартис ги продал своите права за патентирање на лекот на Мерео Биофарма во 2015 година, кој го продолжи својот развој во врска со Ултрагеникс. Во 2019 година, Мерео објавил дека завршил со собирање податоци за неговата фаза II-B испитување на сетрузумаб; студијата била завршена на 12 ноември 2020 година И покрај тоа што пробните податоци не покажале подобрувања во коскената густина на QCT снимките, нејзината примарна цел, имала подобрувања на DXA снимките. Во соопштението за печатот од септември 2020 година, Мерео рекол дека се обидува да направи проба во фаза III во 2021 година и дека добил ознака за Ретка педијатриска болест (РПД) од американската Администрација за храна и лекови.
Ромозозумаб, кој исто така е моноклонално антитело насочено кон склеростин, е одобрен лек во САД и ЕУ за третман на остеопороза. Аналитичарот на фармацевтската индустрија Evercore забележал дека може да дојде до уништување на економијата на сетрусумабот бидејќи ромосозумабот е поевтини отколку лекот за ретка болест, тврдејќи дека ќе биде „витално“ за профитните маржи на Ultragenyx да се докаже дека неговиот сетрузумаб е поефикасен од romosozumab за лекување на ОИ. Клиничкото испитување со кое се оценува ефикасноста на ромозозумаб кај ОИ започнало во септември 2020 година и од септември 2021 година е во тек. Ultragenyx предвидува дека неговите фази 2/3 испитувања за сетрузумаб ќе бидат завршени во 2026 година.
7 Превенција
Како генетско нарушување, основата на превенцијата на остеогенезис имперфекта во дваесет и првиот век се заснова на пренатална дијагноза. Генетското советување може да им помогне на пациентите и нивните семејства да одредат какви видови испитувања доколку се потребни би можеле да се направат во нивната ситуација. Пациентите може да размислат за генетска дијагноза пред имплантација по ин витро оплодување за да изберат оплодени ембриони кои не се заразени. Вообичаените мутации кои предизвикуваат ОИ може да се фатат со секвенционирање на егзом и секвенционирање на целиот геном . Ако бременоста е веќе во тек, може да се изврши процедура на амниоцентеза за да се види дали фетусот е заразен. Доколку е заразен се остава на семејството да размисли дали сака или не да ја прекине бременоста и да се обиде повторно - покренувајќи прашања за медицинската етика и правото на жената да избира.
Без интервенција, пациентите со најчестите мутации кои предизвикуваат остеогенезис имперфекта имаат 50% шанса по бременост да го пренесат нарушувањето, бидејќи овие мутации се наследуваат во автосомно доминантен модел на менделово наследство. Оние со ретките автосомно рецесивни форми на ОИ имаат 25% шанса да го пренесат нарушувањето. Може да се користи генетско тестирање на засегнатите членови на семејството за да се утврди кој модел на наследување се применува.
Типот I може да биде тежок за откривање кај новородено дете, па поради тоа крвта од папочна врвца на детето може да се тестира за да се утврди дали е пренесена болеста ако семејството веќе ги отфрлило поинвазивните методи на генетски скрининг. Во потешки случаи, дијагнозата може да се направи преку ултразвук, особено ако ОИ е веќе можна. Етичката грижа за пренаталниот скрининг за ОИ често се јавува кога родителите се распрашуваат колку сериозно ќе биде погодено нивното дете - на таквите прашања сè уште е тешко да се одговори сигурно.
Ако незасегнатото лице веќе имало дете со ОИ, постои поголема веројатност (иако помала), нивните идни деца да имаат ОИ поради генетски мозаицизам.
Критиката за правата на попреченост на пренаталниот скрининг за ОИ, која ја имаат некои биоетичари и некои засегнати поединци, негативно се споредува со евгениката, со тоа што дури и оние кои не се против абортусот се спротивставуваат на селективни абортуси на етичка основа дека нивното постоење го издава верувањето дека животите на оние со ОИ се „помалку вредни за живот“.
8 Прогноза
Различните типови на болеста имаат различна прогноза. Времето кога почнале да се појавуваат фрактурите е важен прогнозирачки фактор за можноста за одење. Преживувањето зависи од локацијата на фрактурите, нивната тежина и општиот изглед на скелетот на радиографии. Децата кои успеале самостојно да седат или одат или обете до 12-годишна возраст, конечно ќе можат да се движат. Децата кои успеале самостојно да седат или стојат или обете до 12-месечна возраст, веројатно ќе можат да се движат.
8.1 Очекуваниот животен век
Во благата форма на нарушувањето, тип I, очекуваниот животен век на пациентите е близок до оној на општата популација. Во тип II, сепак, пациентите многу ретко живеат над двегодишна возраст и обично умираат во првите недели од животот. Проценката на очекуваниот животен век на пациентите со типови III и IV е посложен, бидејќи изборот на животниот стил може да предизвика фатално трауматски повреди кои инаку не би се случиле или не би биле фатални кај општата популација. Очекуваниот животен век кај тип IV се смета дека е блиску до нормалата, но кај тип III е помал отколку кај општата популација.
Студија од 2016 година за податоци во данскиот Регистар открил дека кај сите видови ОИ, смртноста поради сите причини е три пати поголема, што доведело до губење од околу седум години кај жените и девет години кај мажите. Студија од 1996 година објавена во ''Британскиот медицински весник'' покажал дека смртноста кај тип III е значително повисока, при што многу пациенти умираат во нивните 20-ти, 30-ти и 40-ти; Пациентите кои преживувеале до 10-годишна возраст дополнително се покажало дека имаат подолг животен век од новороденчињата.
8.2 Мобилност
На луѓето со благ (тип I) ОИ како возрасни може да имаат потреба од адаптивна опрема,поради моторни задоцнувања.
Дополнителна опрема како што се патерици, моторизирани инвалидски колички, шини, продолжувачи на дофат и/или други модификации во домот, може да им бидат од корист на многу лица со умерен до тежок OI за да постигнат или одржат значителен степен на независност. Со третман и физикална терапија, максималните нивоа на мобилност се очекува да бидат безпомогнато одење во заедница за тип I, пешачење во домаќинството или вежбање за тип III и одење во домаќинство или заедница за тип IV; поради варијабилноста на ОИ помеѓу поединци, постигнатата мобилност варира и може да биде под овој очекуван максимум.
9 Епидемиологија
Во Соединетите Држави, инциденцата на остеогенезис имперфекта се проценува на едно на 20.000 живородени деца. Се проценува дека 20.000 до 50.000 луѓе се погодени од ОИ во Соединетите Држави.
Најчести типови се I, II, III и IV, додека останатите се многу ретки. Типот I е најчест и е пријавен дека е околу три пати почест од типот II. Преваленцата на типовите III и IV е помала. Во една студија од 1989 година во Данска, било откриено дека типот I опфаќа 71% од случаите, а типот II 12% од случаите, додека другите типови ги сочинуваат останатите 17%. Во една студија од 2015 година во Шведска, типот I бил скоро шест пати почест од типот III и речиси четири пати почест од типот IV.
Повеќето луѓе со ОИ ја добиваат болеста од родител, но во многу случаи, тоа е сосема нова (''де ново'' или „спорадична“) мутација во семејството. Меѓу студијата на пациенти со преживливи типови на ОИ, ОИ тип III е најчесто ''de novo'' (85%), проследен со тип IV (50%) и тип I (34%).
Кај некои популации може да се појави поголема инциденца на ОИ отколку што инаку би се очекувало ако имаат поголем од просечниот број на носители на рецесивните форми на болеста.
10 Компликации
Следните компликации можат да се појават кај пациенти со ОИ:
1.    Формирање на хиперпластичен калус;
2.    Појава на остеоген сарком;
3.    Базиларна инвагинација со вклучување на кранијалните нерви, директна компресија на мозочкото стебло, пореметена динамика на ликворот;
4.    Малигна хипертермија, за која треба да се свесни хирургот и анестезиологот при аплицирање на анестезија.
11 Историја
Видовите ОИ имале разни други имиња низ годините и во различни народи; Сепак, „ остеогенезис имперфекта “ е најшироко прифатеното име за состојбата од крајот на 20 век. Меѓу некои од најчестите алтернативи се „fragilitas ossium“; „Екман-Лобштајн синдром“ и „Вролик синдром“, и двата епоними ; и, колоквијализмот, „болест на кршливи коски“.
11.1 Најраните регистрирани случаи
ОИ била идентификувана кај староегипетско новороденче мумифицирано околу 1000 п.н.е., кое првично го отфрлиле археолозите дека содржи остатоци од мајмун. Нордискиот крал Ивар Бескостениот, се шпекулира дека имал и ОИ.
Николас де Малебранш е заслужен како првиот човек што ги опишал физичките одлики на ОИ во неговата книга ''Потрага по вистината'' од 1688 година., во која тој опишувал човек на кој цел живот му се скршени коските.
Најраните современи научни студии за ОИ започнале во 1788 година од страна на Олоф Јакоб Екман, кој ја опиша состојбата, која тој ја нарекол „вродена остеомалација “, во својата докторска теза и спомнал случаи на нејзино враќање во 1678 година, сите во исто семејство, преку три генерации. Во описот на состојбата на Екман се споменува џуџест раст, кршливост на коските и искривување на долгите коски. Во 1831 година, Едмунд Аксман дал детален опис на тоа во себе и неговите двајца браќа, и бил првиот што ги спомнал сините склери како карактеристичен знак за ОИ. Жан Лобштајн прв ја опишал благата форма на состојбата, денес позната како тип I, во 1833 година, нарекувајќи ја „остео псатироза идиопатска“.
Дури во 1912 година, губењето на слухот било препознаено како симптом на ОИ, првпат споменат во краток труд од англискиот лекар Чарлс Ален Адаир-Дајтон.
11.2 За терминот
 
Вилем Вролик, холандски анатом, кој исто така бил куратор на „Музејот Вроликианум“, поради што бил запознаен со многу примероци на тела со вродени дефекти, го измислил терминот „остеогенезис имперфекта“ во неговата двојазична книга за тератологија на латински и холандски јазик, ''Илустрации на ембриогенезата на луѓето и цицачите'', првпат објавена во 1849 година
Вклучен е опис на останките на новороденче кое го имало она што сега е познато како перинатално фатален ОИ тип II (како што е потврдено во повторното испитување на останките од 1998 година од Баљет ''и сор.''). Посмртните останки најпрво му биле дадени на таткото на Вролик, кој не се разбирал. Вролик опишал слабо минерализирани коски, свиткани долги коски и фрактури во различни состојби на заздравување. Вролик точно утврдил дека она што тој го нарекол ОИ кај доенчето не е предизвикано од секундарен рахитис, туку од вродена абнормалност што предизвикува примарна остеопенија ; тој теоретизирал дека ова се должи на недостаток на „внатрешна генеративна енергија“.
11.3 За класификација
Класификацијата на ОИ, исто така, еволуирала бидејќи се збогатиле познавањата на болеста. Пред појавата на модерното генетско тестирање, ОИ била класифициран во две широки групи: ''osteogenesis imperfecta congenita'' и ''osteogenesis imperfecta tarda'', поделба првпат предложена од германскиот лекар Е. Лосер во 1906 година. Терминот ''Congenita'' се користел за опишување на современите клинички типови II, III и некои случаи на IV, каде што по раѓањето состојбата е очигледна, или поради искривување на екстремитетите или поради фрактури уште во матката. Додека терминто ''Tarda'' се користел за класификација на современиот ОИ тип I и некои случаи од типот IV, каде што вродената кршливост на коските не станува јасна дури долго по раѓањето. Идејата дека овие „доцни“ и „пренатални“ форми се манифестации на истото нарушување за прв пат било предложена во 1897 година од Мартин Бено Шмит ; до 1950-тите овој факт не бил добро прифатен.
Современиот систем од четири типа (I, II, III, IV), во меѓувреме, бил воведен во труд од Дејвид Сајленс, Алисон Сен и Дејвид Данкс во ''весник за медицинска генетика'' во 1979 година и оттогаш биле воведени стандардни термини меѓу лекарите, пациентите и истражувачите. Современите генетски типови, (оние со броеви поголеми од IV,) стапиле во употреба бидејќи се повеќе и повеќе рецесивно наследени форми на ОИ биле откриени по откривањето на првиот од Рој Морело ''и сор.'' во 2006 година. Во 2010 година, Меѓународната номенклатурна група за уставни нарушувања на скелетот (INCDS) ги „ослободила“ типовите Silence од молекуларната референца, прифаќајќи се со нивната нова клиничка-прва улога во пресрет на она што за нив беше „изненадувачки“ зголемување на бројот на генетските причини за ОИ.
12 Општество и култура
Многу медицински истражувања се направени за да се откријат причините за остеогенезис имперфекта, од корист не само на оние со ОИ, туку и на медицината ; во десетте години помеѓу 2006 и 2016 година, многуте откритија на рецесивни генски мутации кои не се поврзани со колаген, кои сè уште ги доведоа кај оние што ги имаат до клиничките знаци на ОИ, довеле до бројни откритија во медицинското разбирање на процесот на здрав развој на коските.
13 Кај животни
Кај кучињата, ОИ е автосомно рецесивна состојба, што значи дека кучињата со две копии од алелот ќе бидат засегнати. Многу организации за раси и ветеринари нудат ОИ тестови за да кажат дали кучето е носител.
Природни мутации кои предизвикуваат ОИ се пронајдени кај златни ретривери, дакелови и бигли. ОИ исто така е идентификуван кај зебра рибите и глувците.
Иако кучињата, глувците, рибите и луѓето не се генетски идентични, некои од овие животински модели се официјално признати дека ги претставуваат различните типови на ОИ кај луѓето. На пример, хомозиготните ''оим'' / ''оим'' глувци доживуваат спонтани фрактури на коските, мала големина на телото и кифоза, што ги прави модел на ОИ тип III. Во меѓувреме, хетерозиготните ''oim''<sup>/+</sup> глувци изгледаат нормални, но имаат коски кои се малку послаби од дивите глувци, што ги прави модел за ОИ тип I. Како и кај човечкиот ОИ, локацијата на генот што е мутиран влијае на сериозноста на добиената болест - глувчето G859C ''Col1a1'' е модел за ОИ тип II бидејќи погодените глувци умираат во перинаталниот период.
Тестирањето на животни на идентификувани животински модели може да доведе до човечки терапии за ОИ.
14 Наводи