HLA-DR

HLA-DR е MHC класа II рецептор на клеточната површина кодиран од антигенот на човечки леукоцити кодиран од човечки леукоцитен антиген комплекс на хромозомот 6 регион 6p21.31. Комплексот на HLA-DR ( Човечки L еукоцит А нтиген - DR изотип) и пептид, генерално со должина а помеѓу 9 и 30 аминокиселини, претставува лиганд за Т-клеточниот рецептор (TCR). HLA ( човечки леукоцитни антигени ) првично биле дефинирани како антигени на клеточната површина кои посредуваат во болеста графт версус-наспроти домаќинот. Идентификацијата на овие антигени довело до поголем успех и долговечност при трансплантацијата на органии.
Најодговорни антигени кои с еодговорни за губење на графтот се HLA-DR (првите шест месеци), HLA-B (првите две години) и HLA-A (за долгорочно преживување). Доброто совпаѓање на овие антигени помеѓу домаќинот и донаторот е најкритично за постигнување на преживување на графтот.
HLA-DR е исто така вклучен во неколку автоимуни состојби, подложност на болести и отпорност на болести.Исто така тесно поврзан со HLA-DQ и оваа поврзаност често го отежнува решавањето на предизвикувачкиот фактор во справување со болеста.
HLA-DR молекулите се нагоре регулирани како одговор на сигнализацијата. Во случај на инфекција ,пептидот (како што е пептидот на стафилококниот ентеротоксин I) се врзува во молекулата DR и се прикажува на неколку од многубројните Т-клеточни рецептори пронајдени на Т-помошните клетки. Овие клетки потоа се врзуваат за антигени на површината на B клетките стимулирајќи ја пролиферацијата на B-клетките.
1 Функција
Примарната функција на HLA-DR е да претстави пептидни антигени, потенцијално туѓи по потекло, на имунолошкиот систем со цел да предизвика или потисне одговори на Т-(помош)-клетките кои на крајот водат до зголемување на антителата против истиот пептиден антиген. Антиген-презентирачките клетки (макрофаги, B-клетки и дендритични клетки ) се клетките во кои DR обично се наоѓаат. Зголеменото изобилство на DR „антиген“ на клеточната површина често е одговор на стимулацијата, и затоа, DR е исто така претставува маркер за имунолошка стимулација.
2 Структура
HLA-DR е αβ хетеродимер, рецептор на клеточната површина, која на секоја подединица содржи два екстрацелуларни домени, домен кој ги опфаќа мембрана и цитоплазматска опашка. И α и β синџирите се закотвени во мембраната. N-терминалниот домен на зрелиот протеин формира лафа- сирала што го сочинува изложениот дел од жлебот за врзување, C-терминалниот цитоплазматски регион комуницира со другиот синџир формирајќи бета-лист под врзувачкиот жлеб кој се протега до клеточната мембрана. Поголемиот дел од контактните позиции на пептидите се наоѓаат во првите 80 остатоци во секој синџир.
3 Генетика
Генетиката на HLA-DR е сложена. HLA-DR е кодиран од неколку локуси и неколку „гени“ со различна функција на секој локус. DR α-синџирот е кодиран од локусот HLA-DRA. За разлика од другите DR локуси, функционалните варијации во зрелите DRA генски производи се отсутни. (Забелешка: видете ја табелата ''Број на варијантни алели HLA-DR Локуси'' - ги намалува потенцијалните функционалните комбинации од ~ 1400 на ~ 400 ([табелата не е точна затоа што постојано се додаваат нови алели; не сите нови алели се функционални варијанти на зрелите подединици ]).
+28 (од 75) Најчести хаплотипови DR-DQ кај Американците со европско потекло, DR, DR-DQ, DR, DQ, Freq
серотипи, хаплотипови, B1, A1, B1, %
DR1, DR1-DQ5, 01:01, 01:01, 05:01, 9., 1
01:02, 01:01, 05:01, 1., 4
01:03, 01:01, 05:01, 0., 5
DR3, DR3-DQ2, 03:01, 05:01, 02:01, 13., 1
DR4, DR4-DQ7, 04:01, 0300, 03:01, 5., 4
04:07, 0300, 03:01, 0., 9
DR4-DQ8, 04:01, 0300, 03:02, 5., 0
04:02, 0300, 03:02, 1., 0
04:03, 0300, 03:02, 0., 4
04:04, 0300, 03:02, 3., 9
04:05, 0300, 03:02, 0., 3
DR7, DR7-DQ2, 07:01, 02:01, 02:02, 11., 1
DR7-DQ9, 07:01, 02:01, 03:03, 3., 7
DR8, DR8-DQ4, 08:01, 04:01, 04:02, 2., 2
DR8-DQ7, 08:03, 06:01, 03:01, 0., 1
DR9, DR9-DQ9, 09:01, 0300, 03:03, 0., 8
DR10, DR10-DQ5, 10:01, 01:04, 05:01, 0., 7
DR11, DR11-DQ7, 11:01, 05:05, 03:01, 5., 6
11:03, 05:05, 03:01, 0., 3
11:04, 05:05, 03:01, 2., 7
DR12, DR12-DQ7, 12:01, 05:05, 03:01, 1., 1
DR13, DR13-DQ6, 13:01, 01:03, 06:03, 5., 6
13:02, 01:02, 06:04, 3., 4
13:02, 01:02, 06:09, 0., 7
DR13-DQ7, 13:03, 05:05, 03:01, 0., 7
DR14, DR14-DQ5, 14:01, 01:04, 05:03, 2., 0
DR15, DR15-DQ6, 15:01, 01:02, 06:02, 14., 2
15:02, 01:03, 06:01, 0., 7
DR16, DR16-DQ5, 16:01, 01:02, 05:02, 1., 0
DR β-синџирот е кодиран со 4 локуси, но не повеќе од 3 функционални локуси се присутни кај една единка и не повеќе од два на еден хромозом. Понекогаш поединецот може да поседува само 2 копии од истиот локус, DRB1*. Локусот HLA-DRB1 е сеприсутен и шифрира многу голем број функционално променливи генски производи ( HLA-DR1 до HLA-DR17 ). Локусот HLA-DRB3 ја кодира специфичноста на HLA-DR52, е умерено променлив и варијабилно е поврзан со одредени типови HLA-DRB1. Локусот HLA-DRB4 ја кодира специфичноста на HLA-DR53, има одредени варијации и е поврзан со одредени типови HLA-DRB1. Локусот HLA-DRB5 ја кодира специфичноста на HLA-DR51, која е типично непроменлива и е поврзана со типовите HLA-DR2.
* поврзување (види Табела)
** DQA1 и DQB1
*** Нерамнотежа на поврзување постои за многу типови DR-DQ.
** Проблеми се појавуваат и со номенклатурата. Некои постари студии може да се однесуваат на DR15 или 16 како DR2 и DQ5 и DQ6 како DQ1 затоа хаплотипот DR2-DQ1 обично се однесува на DR15-DQ6, но може да се однесува на DR16-DQ5. DR5 се користи за да се однесува на DR11 и DR12, во кој случај може да се користи DQ3. Во овие случаи DQ3 речиси секогаш може да се толкува како DQ7, но DR5 е најчесто DR11 и поретко DR12. Слични проблеми постојат за DR6 наспроти DR13 и DR14. DR6-DQ1 може да се однесува или на DR13-DQ6 или поретко DR14-DQ5, но DR6-DQ3 или DR6-DQ7 генерално се однесува на DR13-DQ7. Дури и постарата литература има повеќе збунувачки ознаки. Гледајќи ја промената на поврзаноста на болеста со подобрено тестирање, можеме да видиме како номенклатурата на HLA еволуирала со текот на времето.
+ Број на варијантни алели HLA-DR Loci, HLA-DR
HLA, - А1, - Б1, -B3 до -B5 <sup>1</sup>, Потенцијал
Локус, #, #, #, Комбинации
Алели, 3, 463, 74, 1635 година
Уникатен полипептид, 2, 394, 57, 902
Контакт варијанта, 1, ~ 300, ~ 30, ~ 330
<sup>1</sup> DRB3, DRB4, DRB5 имаат променливо присуство кај луѓето
3.1 Еволуција и алелни фреквенции
Има високо ниво на алелна разновидност кај HLA DRB1, тој е втор само по HLA-B локусот по бројот на алелни варијанти. Овие два локуси се највисока стапка на варијација на секвенцата во човечкиот геном. Ова значи дека HLA-DRB1 брзо се развива, многу побрзо од скоро сите други локуси за кодирање на протеини. Голем дел од варијациите на HLA DRB1 се јавуваат на позициите на контакт со пептиди во жлебот за врзување, како резултат на тоа, многу од алелите го менуваат начинот на кој DR ги врзува пептидните лиганди и го менува репертоарот што секој рецептор може да се врзе. Тоа значи дека поголемиот дел од промените се од функционална природа и затоа се во избор. Во регионот HLA, гените се под хетерозиготна или балансирана селекција, иако одредени алели се чини дека се под позитивна или негативна селекција, било во минатото или сегашноста.
HLA генерално еволуира преку процес на генска конверзија, што е форма на кратко растојание или „неуспешна“ генетска рекомбинација. Функционалните мотиви во гените се разменуваат за да се формираат нови алели и често нови, функционално различни DR изоформи. HLA-DR претставува екстремен пример за ова. Истражувањето на X-поврзаните локуси открива дека повеќето човечки локуси претрпеле фиксација во последните 600.000 години, а диплоидните локуси претрпеле значителен дел од фиксација во тој временски период.
Нивото на длабоко разгранување кај X-поврзаните локуси покажува дека локусите биле блиску до фиксација или фиксирани на крајот на тесното грло на човечката популација пред 100.000 до 150.000 години. Локусот HLA-DR претставува главен исклучок од оваа опсервација. Врз основа на распространетоста на главните групи во човечката популација, можно е да се тврди дека повеќе од десетина главни варијанти го преживеале популациското тесно грло. Оваа опсервација е поддржана од концептот на хетерозиготен коефициент на селекција што работи на HLA-DR и на HLA-DRB1 локусот во поголем степен во однос на HLA-DQB1 и HLA-DPB1. Повеќето од HLA алелите моментално присутни во човечката популација може да се објаснат со генска конверзија помеѓу овие древни типови на предци, некои кои опстојуваат во постоечката популација.
4 Серогрупи
+Подстраници за DR серотипови, Серотипови на производи од генот HLA-DRB1
Сплит антигени
HLA-DR1
HLA-DR2, HLA-DR15, HLA-DR16
HLA-DR3, HLA-DR17, HLA-DR18
HLA-DR4
HLA-DR5, HLA-DR11, HLA-DR12
HLA-DR6, HLA-DR13, HLA-DR14
HLA-DR7
HLA-DR8
HLA-DR9
HLA-DR10
Во табелата подолу се врски до потстраници со информации за распространетост, генетската поврзаност и поврзаноста на болеста за HLA-DR серогрупите.
5 Интерлокус DRB поврзување
DRB1 е поврзан со други DRB локуси на четири начини.
+DR1 до DR18 генетска поврзаност со DR51, DR52 и DR53, не-DRB1, поврзани DRB1 антигени
антигени, антигени
Никој, ДР1, DR8, DR10
DR51, DR2, DR15, DR16
DR52, DR3, DR17, DR18
DR5, DR11, DR12
DR6, DR13, DR14
DR53, DR4, DR7, DR8, DR9