Диџорџов синдром

Диџорџов синдром, познат и како синдром на делеција — синдром предизвикан од микробришење на долгиот крак на хромозомот 22. Овој синдром за првпат е опишан од ендокринологот Анџело Ди Џорџ во 60-тите години од минатиот век, и е подеднакво чест кај двата пола, и во зависност од тежината на клиничката слика е препознатлив по раѓањето или во раното детство. Иако симптомите може да варираат, тие често вклучуваат вродени проблеми со срцето, специфични црти на лицето, чести инфекции, доцнење во развојот, проблеми со учењето и расцеп на непцето. Дополнително можат да се појават бубрежни проблеми, губиток на слухот, како ревматоидни или болести на штитната жлезда. и автоимуни нарушувања како што се ревматоиден артритис или Гравесова болест.
Диџорџовиот синдром обично се должи на бришење на 30 до 40 гени во средината на хромозомот 22 на локација позната како ''22q11.2''. Околу 90% од случаите се јавуваат поради нова мутација за време на раниот развој, додека 10% се наследени од родителите на една личност. Тој е автосомно доминантен, што значи дека е потребен само еден зафатен хромозом за да се појави состојбата. Дијагнозата се сомнева врз основа на симптомите и се потврдува со генетско тестирање.
Иако не постои лек, третманот може да ги подобри симптомите. Со третман, очекуваниот животен век може да биде нормален.
Диџорџовиот синдром се јавува кај околу 1 од 4.000 луѓе. Синдромот првпат бил опишан во 1968 година од американскиот лекар Анџело Ди Џорџ. Кон крајот на 1981 година, била утврдена основната генетика.
1 Знаци и симптоми
Одликите на овој синдром варираат во голема мера, дури и меѓу членовите на истото семејство, и влијаат на многу делови од телото. Карактеристичните знаци и симптоми може да вклучуваат вродени мани како што се вродени срцеви заболувања, мани на непцето, најчесто поврзани со невромускулни проблеми со затворање (велофарингеална инсуфициенција), пречки во учењето, благи разлики во цртите на лицето и повторливи инфекции . Инфекциите се чести кај децата поради проблеми со одговорот посредуван од Т-клетките на имунолошкиот систем кој кај некои пациенти се должи на отсутен или хипопластичен тимус. Диџорџовиот синдром може првпат да се забележи кога засегнатото новороденче има срцеви мани или конвулзии од хипокалцемија поради неправилно функционирање на паратироидните жлезди и ниски нивоа на паратироиден хормон (паратормон).
Засегнатите поединци може да имаат и други видови вродени мани, вклучително и бубрежни абнормалности и значителни тешкотии со хранењето кај бебиња. Гастроинтестиналните проблеми се исто така многу чести кај оваа популација на пациенти. Проблемите со дигестивниот мотилитет може да резултираат со запек. Нарушувањата како што се хипотироидизам и хипопаратироидизам или тромбоцитопенија (ниски нивоа на тромбоцити) и психијатриски заболувања се вообичаени одлики кои доцна се појавуваат.
Микроделециите во хромозомскиот регион 22q11.2 се поврзани со 20 до 30 пати зголемен ризик од шизофренија. Студиите обезбедуваат различни стапки на 22q11.2DS кај шизофренија, кои се движат од 0,5 до 2,0% и во просек околу 1,0%, во споредба со вкупниот проценет ризик од 0,025% од 22q11,2DS кај општата популација.
Истакнатите одлики може да се сумираат со користење на мнемоничниот ''CATCH-22 за'' да се опише 22q11.2DS, при што 22 означува дека хромозомската абнормалност е пронајдена на 22-от хромозом, како подолу:
* Срцева абнормалност (најчесто прекинат аортен лак, артериозус и тетралогија на Фало);
* Абнормални фација;
* Тимична аплазија;
* Расцеп на непцето;
* Хипокалцемија/хипопаратироидизам;
Поединците може да имаат многу можни одлики, кои се движат по број на поврзани одлики и од благи до многу сериозни. Симптомите што се покажаа како вообичаени вклучуваат:- Вродени срцеви заболувања (40% од поединците), особено конотрункални малформации (прекинат аортен лак (50%), перзистентен артериозус (34%), тетралогија на Фало и вентрикуларен септален мана);- Цијаноза (синкава кожа поради слаба циркулација на крв богата со кислород);
- Палатални абнормалности (50%), особено велофарингеална инкомпетентност, субмукозни расцеп на непцето и расцеп на непцето; карактеристични црти на лицето (присутни кај повеќето кавкаски поединци) вклучувајќи хипертелоризам;
- Тешкотии во учењето (90%), вклучувајќи когнитивни дефицити, нарушувања на дефицитот на внимание;
- Хипокалцемија (50%) (поради хипопаратироидизам);
- Значајни проблеми со хранењето (30%);
- Бубрежни мани (37%);
- Губење на слухот (и спроводливо и сензоневрално) (губење на слухот со краниофацијални синдроми);
- Ларинготрахеоезофагеални мани;
- Недостаток на хормон за раст;
- Автоимуни нарушувања;
- Имунолошки нарушувања поради намален број на Т-клетките;
- Шизофренија;
- Напади (со или без хипокалцемија);
- Скелетни абнормалности;
- Психијатриски нарушувања;
Овој синдром се одликува со нецелосна пенетрација. Затоа, постои изразена варијабилност во клиничката експресија помеѓу различните пациенти. Ова често ја отежнува раната дијагноза.
1.1 Когнитивни оштетувања
Децата со Ди Џорџ синдром имаат специфичен профил во невропсихолошките тестови. Тие обично имаат подгранично нормален коефициент на интелигенција, при што повеќето поединци имаат повисоки резултати во вербалните од невербалните домени. Некои можат да посетуваат редовни училишта, додека други се школуваат дома или во посебни паралелки. Тежината на хипокалцемијата во раното детство е поврзана со тешкотии во однесувањето слични на аутизам.
Возрасните со синдром на Ди Џорџ се специфично високоризична група за развој на шизофренија. Околу 30% имаат барем една епизода на психоза, а околу една четвртина развиваат шизофренија до зрелоста.
Поединците со синдром на Ди Џорџ, исто така, имаат поголем ризик од развој на Паркинсонова болест (ПД) со ран почеток. Дијагнозата на Паркинсоновата болест може да се одложи до 10 години поради употребата на антипсихотици, кои можат да предизвикаат паркинсонови симптоми.
1.2 Говор и јазик
Тековните истражувања покажуваат дека уникатен профил на говорни и јазични оштетувања е поврзан со 22q11.2DS. Децата често имаат пониски оценки за говорот и јазикот во споредба со нивните невербални IQ резултати.  Вообичаените проблеми вклучуваат хиперназалност, доцнење на јазикот и говорни звучни грешки.
Хиперназалноста се јавува кога воздухот излегува низ носот за време на производството на орални говорни звуци, што резултира со намалена разбирливост. Ова е честа одлика во говорот и јазичниот профил бидејќи 69% од децата имаат палатални абнормалности. Ако структурата на мекото непце велум е таква што не се запира протокот на воздух од оди до носната шуплина, тоа ќе предизвика хиперназален говор. Овој феномен се нарекува велофарингеална несоодветност (VPI). Губењето на слухот, исто така, може да придонесе за зголемена хиперназалност бидејќи децата со оштетен слух може да имаат потешкотии сами да го следат нивниот орален говор. Опциите за третман што се достапни за VPI вклучуваат протеза и операција.
Тешкотиите при стекнување на вокабулар и формулирање на говорниот јазик (недостатоци на изразен јазик) на почетокот на развојот на јазикот се исто така дел од говорниот и јазичниот профил поврзан со бришењето 22q11.2. Стекнувањето вокабулар често е сериозно одложено за децата на предучилишна возраст. Во некои неодамнешни студии, децата имаа сериозно ограничен речник или сè уште не беа вербални на возраст од 2-3 години. Децата на училишна возраст навистина напредуваат со изразен јазик додека созреваат, но многумина продолжуваат да имаат одложувања и да демонстрираат потешкотии кога им се поставуваат јазични задачи како што се вербално потсетување на наративи и изработка на подолги и посложени реченици. Рецептивниот јазик, кој е способност за разбирање, задржување или обработка на говорниот јазик, исто така може да биде нарушен, иако обично не е со иста сериозност како и изразните јазични оштетувања.
Грешките во артикулацијата најчесто се присутни кај деца со синдром Ди Џорџ. Овие грешки вклучуваат ограничен фонемски (говорен звук) инвентар и употреба на компензаторни стратегии за артикулација што резултира со намалена разбирливост. Вообичаено произведениот фонемски инвентар се состои од звуци направени во предниот или задниот дел на усната шуплина како што се: /p/, /w/, /m/, /n/ и глотални запирања. Звукот создаден во средината на устата е целосно отсутен. Компензаторните артикулациони грешки направени од оваа популација деца вклучуваат: глотални застанувања, назални замени, фарингеални фрикативи, лингвапалатални сибиланти, намален притисок врз звуците на согласките или комбинација од овие симптоми. Од овие грешки, глоталните застанувања имаат најголема честота на појавување. Се образложува дека е присутен ограничен фонемски инвентар и употреба на компензаторни стратегии за артикулација поради структурните абнормалности на непцето. Говорните оштетувања што ги покажува оваа популација се потешки во помладите возрасти и покажуваат тренд на постепено подобрување како што детето созрева.
2 Генетика
Ди Џорџ синдромот е предизвикан од хетерозиготно бришење на дел од долгата рака (q) на хромозомот 22, регион 1, лента 1, под-појас 2 (22q11.2). Приближно 80-90% од пациентите имаат бришење од 3 Мб и 8% имаат бришење од 1,5 Мб. Бројот на гени погодени од бришењето е наведен како приближно 30 до 50. Многу ретко, пациентите со нешто слични клинички одлики може да имаат бришења на краткиот крак на хромозомот 10. Нарушувањето има автосомно доминантен модел на наследување.
Француско истражување на 749 луѓе дијагностицирани помеѓу 1995 и 2013 година покажа дека мутацијата е наследена кај 15% од пациентите, од кои 85,5% биле од мајката. Други студии открија стапки на наследство од 6-10%. Мнозинството случаи се резултат на ''de novo'' (ново за семејството) бришење. Тоа е затоа што регионот 22q11 има структура што го прави многу склон кон преуредување за време на формирањето на спермата или јајце-клетката.
Точниот механизам што ги предизвикува сите поврзани одлики на синдромот е непознат. Од 30-50 гени во избришаниот регион, одреден број се идентификувани дека можеби играат улога во развојот на некои од знаците и симптомите.
2.1 TБX1
Хаплоинсуфициенцијана TБX1 ген (Т-кутија транскрипција фактор TБX1) се смета за причина за некои од симптомите се почитуваат. Точкести мутации во овој ген се забележани и кај индивидуи со Ди Џорџ синдром. TБX1 е дел од семејството на T-кутија гени кои имаат важна улога во формирањето на ткивата и органите за време на ембрионалниот развој и може да има улога во регулирањето на диференцијацијата на клетките на нервниот гребен по миграцијата. Нервниот гребен формира многу од структурите погодени во синдромот на Ди Џорџ, вклучувајќи ги коските на черепот, мезенхимот на лицето и непцето, одливниот тракт на срцето и тимусот и паратироидна строма. Кога има губење на изразувањето на ФГФ18 за време на развојот на фарингеалните лакови, се забележува смрт на клеточната нервна гребенка. Иако ниту ФГФ18 ниту TБX1 не се изразени во клетките на нервниот гребен, TБX1 може да има улога во регулирањето на експресијата на ФГФ18, осигурувајќи дека диференцијацијата на овие клетки во фарингеалниот регион е правилна. Затоа, дисфункција на TБX1 може да биде одговорна за некои од симптомите кај синдромот Ди Џорџ.
Истражувањето на моделите на глувци покажа дека бришењето на T1 доведува до неколку мани слични на оние забележани кај луѓето, кои главно влијаат на развојот на големите артерии и тимусот.
Абнормалностите забележани во големите артерии на глувците со недостаток на TБХ1 се последица на абнормалното формирање и ремоделирање на аортните лакови за време на раниот развој. Улогата на TБХ1 за правилно формирање и ремоделирање на аортните сводови е опширно проучувана кај различни модели на глувци, што укажува на клучната улога на TБХ1 за кардиоваскуларниот развој и фенотиповите забележани кај синдромот Ди Џорџ.
2.2 ДГЦР8
Кај глувците, хаплоинсуфициенцијата на генот ДГЦР8 е поврзана со неправилно регулирање на фенотиповите на бришење на микроРНК миР-338 и 22q11.2.
2.3 ТАНГО2
Транспорт и голги организација 2 хомолог (ТАНГО2) познат и како отворена рамка за читање 25 на хромозомот 22 (C22orf25) е белковина која кај луѓето е кодиран од генот ТАНГО2.
Генот кој кодира за C22orf25 се наоѓа на хромозомот 22 и локацијата q11.21, па затоа често се поврзува со синдромот на бришење 22q11.2.
Мутациите во генот ТАНГО2 може да предизвикаат мани во митохондријалната β-оксидација и зголемен стрес на ендоплазматскиот ретикулум и намалување на зафатнинската густина на Голџи. Овие мутации резултираат со ран почеток на хипогликемија, хиперамонемија, рабдомиолиза, срцеви аритмии и енцефалопатија која подоцна се развива во когнитивно оштетување.
2.4 Гени за Паркинсонова болест
22q11.2DS е поврзан со поголем ризик од ран почеток на Паркинсонова болест (ПД). Видената невропатологија е слична на ПД поврзана со ЛРРК2. Ниту еден од гените засегнати кај индивидуите со 22q11.2DS претходно не бил поврзан со ПД, но има одреден број кои се веројатни кандидати. Тие вклучуваат ДГЦР8 што е важно за биогенеза на мозокот микроДНА, СРПТ5 кој ја енкодира белковината која се поврзува со ПАРК2 белковини, ЦОМТ кој е вклучен во регулирањето на нивото на допамин, а микроРНА мир-185 кој се смета за цел познат ПД локуси ЛРРК2.
3 Дијагноза
Дијагнозата на синдромот Ди Џорџ може да биде тешка поради бројот на потенцијални симптоми и варијацијата во фенотиповите помеѓу поединците. Тоа е сомнително кај пациенти со еден или повеќе знаци на бришење. Во овие случаи, дијагнозата на 22q11.2DS се потврдува со набљудување на бришење на дел од долгата рака (q) на хромозомот 22, регион 1, лента 1, подпојас 2. Генетската анализа вообичаено се изведува со користење на флуоресценција хибридизација (FISH), која е способна да детектира микроделеции кои стандардно кариотипирање (на пр. G-banding ) промашување. Поновите методи на анализа вклучуваат мултиплекс амплификација на сонда зависна од лигатура (МЛПА) и квантитативна полимеразна верижна реакција (qPCR), и двете можат да детектираат атипични бришења во 22q11.2 кои не се откриени од FISH. qPCR анализата е исто така побрза од FISH, која може да има пресврт од 3 до 14 дена.
Студијата од 2008 година за нова сонда МЛПА со висока дефиниција, развиена за да открие варијација на бројот на копии на 37 точки на хромозомот 22q, покажа дека е исто толку доверлива како FISH во откривањето на нормални бришења од 22q11.2. Исто така, можеше да открие помали атипични бришења кои лесно се пропуштаат со помош на FISH. Овие фактори, заедно со помалиот трошок и полесното тестирање значат дека оваа сонда МЛПА може да го замени FISH во клиничкото испитување.
Генетското тестирање со помош на BACs-on-Beads беше успешно во откривањето на бришења во согласност со 22q11.2DS за време на пренаталното тестирање. Компаративната геномска хибридизација со низа (низа-CGH) користи голем број сонди врежани во чип за да го прегледа целиот геном за бришења или дупликации. Може да се користи во пост и пренатална дијагноза на 22q11.2.
Помалку од 5% од поединците со симптоми на синдромот Ди Џорџ имаат нормални рутински цитогенетски студии и негативно FISH тестирање. Во овие случаи, причината се атипични бришења. Некои случаи на синдромот на бришење 22q11.2 имаат мани во други хромозоми, особено бришење во хромозомскиот регион 10p14.
4 Третман
Не е познат лек за синдромот Ди Џорџ. Одредени поединечни одлики се третираат со стандардни третмани. Клучот е да се идентификува секоја од придружните одлики и да се управува со секоја користејќи ги најдобрите достапни третмани. Лекувањето на оваа состојба е мултидисциплинарно и се состои од лекување на различните манифестации на болеста, на пример вродената срцева маана се лекува според препораките на кардиолог; лекувањето на расцепот на непцето вклучува оториноларинголог; честите инфекции бараат агресивно лекување со антибиотици, ретко со профилактички антиобиотици или интравенски имуноглобулини; лекувањето на автоимуните болести вклучува специјалист од соодветната област; кај хипокалцемијата е неопходно надокнадување на калциум, а дефицитот на хормон за раст се лекува со хормон за раст. Понекогаш е потребна работа, физикална и говорна терапија со воведување на знаковен говор на едногодишна возраст, како и поддршка и лекување на проблемите во однесувањето и психијатриските симптоми. Кај оваа состојба постојат определени препораки за редовно следење на пациентите, како на пример: проверка на нивото на антитела за увид во развивањето на антитела по вакцинација; проверка на имуната функција пред давање на живи вакцини; годишна проверка и правење крвна слика; внес на серумски калциум на секои 3 до 6 месеци во детството, и на 1 до 2 години на подоцнежна возраст, а редовно за време на бременост исл. Луѓето со овој синдром треба да избегнуваат живи вакцини доколку имаат лимфоцитна дисфункција, како и газирани пијалаци кои можат да ја продлабочат хипокалцемијата. Кафето и кофеинизираните напитоци можат да је зголемат и влошат анксиозноста.
Метирозин (метилтирозин) се користи како лек без ознака за синдромот на Ди Џорџ.
5 Епидемиологија
Се проценува дека синдромот на Ди Џорџ влијае помеѓу едно од 2000 година и едно од 4000 живородени деца. Оваа проценка се заснова на големи вродени мани и може да биде потценета, бидејќи некои поединци со бришење имаат малку симптоми и можеби не биле формално дијагностицирани. Тоа е една од најчестите причини за интелектуална попреченост поради синдром на генетско бришење.
Се очекува дека бројот на засегнати луѓе ќе се зголеми поради повеќе причини: (1) хируршки и медицински напредок, сè поголем број луѓе преживуваат срцеви мани поврзани со синдромот. Овие лица за возврат имаат деца. Шансите за лице со синдром Ди Џорџ да има заболено дете се 50% за секоја бременост; (2) Родителите кои ги зафатиле децата, но кои не биле свесни за сопствените генетски состојби, сега се дијагностицираат кога генетското тестирање станува достапно; (3) Техниките на молекуларна генетика како што е ФИШ (флуоресценција хибридизација) имаат ограничувања и не биле во можност да ги детектираат сите бришења 22q11.2. Поновите технологии успеаја да ги откријат овие нетипични бришења.
6 Име
Знаците и симптомите на синдромот Ди Џорџ се толку разновидни што различни групирања на неговите одлики некогаш се сметаа за посебни состојби. Овие оригинални класификации вклучуваа велокардиофацијален синдром, Шпринцен синдром, секвенца/синдром на Ди Џорџ, синдром на Седлацкова и синдром на лице со конотрункална мана. Сите сега се сфаќаат дека се презентации на еден синдром.
Верзијата на МКБ-10 од 2015 година го споменува синдромот на Ди Џорџ користејќи два кодови: D82.1 (синдром на Ди Џорџ) и Q93.81 (Вело-кардио-фацијален синдром). ICD-11 Beta Draft го дискутира синдромот под „LD50. P1 CATCH 22 фенотип“. Меѓутоа, бидејќи овој синдром е предизвикан од бришење на мало парче од хромозомот 22, некои препорачуваат да се користи името „синдром на бришење 22q11.2 (22q11.2DS)“.
7 Наводи
''Оваа статија вклучува текст од јавна сопственост од ''