Детска невродегенерација

Детска невродегенерација CONDSIAS или Невродегенерација со почеток во детството предизвикана од стрес со променлива атаксија и грчеви е ултраретко автосомно-рецесивно невродегенеративно нарушување со почеток во првите години од животот по нормален ран развој. Пациентот има циклично епизодно влошување како одговор на клеточен стрес предизвикан, на пример, од инфекции или фебрилни болести. Тежината на болеста е многу различна кај пациентите, дури и помеѓу оние кои ја имаат истата генетска промена. Во литература се објавени мал број случаи (20-тина), кај кои возраста на почеток на болеста била помеѓу 12 месеци и 13 години.
1 Етиологија
Во основата на ова ултра-ретко заболување е дефектната функција на ензимот АDP-рибозил хидролаза сличен 3 (ARH3), поврзано со патогени генски промени во генот ADPRHL2 локализиран на хромозомот 1p35.3-p34.1. Посттранслационата АDP-рибозилација на протеините е важен процес во текот на процесите на поправка на ДНК, транскрипција, транслација и програмирана клеточна смрт (апоптоза). Во текот на оксидативните и генотоксичните стресови, клеточното ниво на поли-АDP-рибоза се покачува (механизам кој заштитува од клеточна смрт при клеточен стрес), но прекумерното акумулирање на поли-АDP-рибоза ензимот АDP-рибозил хидролаза сличен 2 е вклучен во отстранувањето на поли-АDP-рибозите додадени во посттранслациската модификација на протеините. Генетските промени во ADPRHL2 ја укинуваат оваа функција на ензимот ARH3.
Болеста CONDSIAS се наследува автосомно-рецесивно, што значи дека двете копии од генот ADPRHL2 треба да се оштетени од патогена генетска промена, и генетската промена во двете копии може да е истата (хомозигот) или двете промени да се различни (комбиниран хетерозигот). Двете промени се вообичаено наследени од двајцата родители кои се здрави носители на по една патогена генетска варијанта. Во семејство со едно болно дете со оваа болест каде двајцата родители се носители, веројатноста болеста да се повтори е 1 од 4 или 25 % за секоја бременост. На семејствата кои се заинтересирани им стојат на располагање разни методи за управување со генетскиот ризик за повторување на болеста при планирање на семејството, како на пример, пренатална и предимплантациона генетска дијагноза.
2 Симптоми и дијагноза
Симптоми кај децата помали од 2 години биле доцнење во развојот и епилепсија како прв симптом, со постепена појава на говорни и моторни нарушувања со прогресивно влошување. Но, во таа возрасна група тешко се идентификува стресниот фактор. Кај постарите деца, првите симптоми биле абнормалности во одењето и атаксија по препознатлив стрес, како што се инфекција, операција или вежбање. Епилепсијата се јавила кај приближно две третини од пациентите и веројатно е фактор на ризик за лоша прогноза. Оние со подоцнежен почеток на болеста на возраст од 10 – 13 години, се манифестираат само со невролошка дегенерација, обично без епилепсија и имаат подобра прогноза. Возрасните пациенти имаат абнормално однесување како основен симптом, а состојбата се манифестира како епизодна психоза, атаксија и моторна невропатија со пирамидални знаци, познат како PAMP-синдром.
Сомнежот дека се работи за нервномускулна болест се поставува врз база на клиничките симптоми и резултатите од имиџинг и функционалните тестови, но специфичната етиолошка дијагноза на оваа болест се базира на генетско тестирање кое идентификува биалелни патогени генетски варијанти кај пациентот (генски панел или цел егзом/геном).
3 Последици
Некои пациенти развиваат грчеви рано во животот кои се поврзани со губење на развојните пресвртници и рана ненадејна смрт во детството, додека кај други се манифестира во подоцнежна возраст со мускулна слабост, нестабилност при одењето, нарушен говор и/или когнитивен дефицит. Невролошката симптоматологија вклучува атаксија, церебеларни знаци поврзани со церебеларна атрофија, генерализирана атрофија на мозокот, нарушен интелектуален развој, губење на слухот и периферна невропатија. Пациентите можат да имаат миоклонуси на лицето, микроцефалија, неврално губење на слухот, сколиоза или очни симптоми, вклучувајќи диплопија, страбизам, нистагмус и надворешна офталмоплегија.
4 Третман
Специфична терапија за оваа болест нема. Третманот вклучува антиепилептици ако пациентот има епилептички напади. Идните студии ќе откријат дали инхибицијата на PARP (поли-ADP-полимер) е ефикасна стратегија за третман за CONDSIAS.