Меланокортин

Меланокортините се фамилија на невропептидни хормони кои се лиганди на рецепторите на меланокортин. Меланокортин системот се состои од меланокортин рецептори, лиганди и дополнителни протеини. Гените на меланокортин системот се наоѓаат во хордатите. Меланокортините првично биле именувани така бидејќи нивната најрана позната функција била во меланогенезата. Сега е познато дека системот на меланокортин регулира различни функции низ телото, вклучувајќи инфламаторен одговор, фиброза, меланогенеза, стероидогенеза, енергетска хомеостаза, сексуална функција и функција на егзокрините жлезди.
Постојат четири ендогени меланокортин агонисти кои се добиени од пост-транскрипциска обработка на прекурсорната молекула проопиомеланокортин (POMC) (Слика 1). Тие се адренокортикотропен хормон (ACTH), а-меланоцитен стимулирачки хормон (MSH), b-MSH и g-MSH. Покрај агонистите кои ги активираат рецепторите за меланокортин, постојат два антагонисти кои ја инхибираат активноста на рецепторот, Агоути и протеинот поврзан со Агоути (Agrp). И на крај, лигандот β-дефензин 3 делува како неутрален антагонист на меланокортин рецепторот.
1 Рецептори
5-те рецептори за меланокортин се седум-трансмембрански рецептори поврзани со Г-протеин со различни афинитети на лиганди, изразување на типот на ткиво и клетка и функции надолу (Слика 2). MC1R се изразува на меланоцити, макрофаги, епителни клетки, ендотелијални клетки, фибробласти, моноцити и бројни други имунолошки клетки, но е присутен и во мозокот, тестисите и цревата. Главните функции се во меланогенезата и антиинфламаторното сигнализирање. MC2R се изразува во надбубрежниот кортекс и адипоцитите и ја промовира стероидогенезата. MC3R и MC4R прво се изразуваат во мозокот и ја регулираат енергетската хомеостаза. MC3R е дополнително вклучен во имуномодулација додека MC4R има улога во сексуалната функција. MC5R е високо изразен во кожата и надбубрежните жлезди и има улога во егзокрината функција. MC2R се активира исклучиво од ACTH, додека другите 4 рецептори може да се активираат со ACTH, a-MSH, b-MSH и g-MSH, иако сврзувачките афинитети се разликуваат. За сите меланокортински рецептори, врзувањето на агонистички лиганд го активира рецепторот, што доведува до дисоцијација на протеинот G и активирање на ензимот аденил циклаза. Аденил циклазата потоа го расцепува АТP за да го генерира вториот гласник цикличен AMP (cAMP), кој пак активира повеќе низводни патишта.
Постојат два познати придружни протеини кои припаѓаат на системот на меланокортин кои ја модулираат функцијата на рецепторите. Тоа се помошниот протеин на меланокортин-2-рецептор (MRAP) и MRAP2.
2 Терапевтска употреба
Одобрен од ФДА
Во 2019 година, ФДА го одобрил првиот лек кој таргетира рецептори за меланокортин, Вилиси (Бремеланотид), развиен од Palatin Technologies, Inc. Системот на меланокортин е во голема мера неистражен во развојот на лекови, но неодамнешните одобренија, неговата новина и широко распространета примена преку индикации го довеле до границата на новите откритија во медицината. Од одобрувањето на Вилиси, повеќе компании иницирале програми за откривање лекови насочени кон системот на меланокортин. Бремеланотид (Вилиси) е одобрен за третман на стекнато, генерализирано нарушување на хипоактивно сексуална желба (HSDD) кај жени во пременопауза. На нивоа на терапевтски дози, ги активира MC1R и MC4R.
Сетмеланотид (Имциври) е MC4R агонист одобрен за хронично управување со тежината кај пациенти со генетска дебелина.
Афамеланотид (Сценесе) е MC1R агонист одобрен за пациенти со еритропоетска протопорфирија за зголемување на изложеноста на светлина без болка.
Клинички испитувања
PL9643, офталмолошки раствор, се тестира во третата фаза клинички испитувања за да се утврди безбедноста и ефикасноста кај пациенти со суво око. PL9643 ги активира MC1R, MC3R, MC4R и MC5R. Завршените студии од втората фаза имаат покажано позитивни резултати за лекување на болеста на суво око.
Дерсимелагон (MT-7117) е орално администриран MC1R агонист кој се тестира во трета фаза клинички испитувања за да се оцени безбедноста и подносливоста кај пациенти со еритропоетска протопорфирија или Х-поврзана протопорфирија.
Резомелагон (AP1189) е орално администриран MC1R и MC3R агонист кој се тестира во три фазен, второ клинички испит за проучување на безбедноста и ефикасноста кај пациенти со ревматоиден артритис и идиопатска мембранозна нефропатија.
3 Функција
Системот на меланокортин е една од алатките на телото на цицачите за регулирање на внесот на храна на начин на притискање. Единствените неврони за кои се знае дека ослободуваат меланокортини се наоѓаат во лачното јадро на хипоталамусот. Сепак, како одговор на изложеноста на УВ. Според тоа, постои подпопулација наречена POMC неврони и една наречена неврони AgRP. Кога POMC невроните ослободуваат α-MSH, апетитот се намалува. Од друга страна, кога AgRP невроните ослободуваат AgRP, апетитот се стимулира.
Лептинот, хормонот за зголемена енергија и грелинот, хормонот на гладот, се регулатори на меланокортин системот во мозокот. Овие хормони, исто така, го регулираат ослободувањето на пептиди, освен меланокортините. Нарушувањето на патеката лептин-меланокортин може да доведе до рана дебелеење, како и разни метаболички нарушувања и потисната имунолошка функција.