Дентов синдром

Дентов синдром (или Дентова болест) е ретка болест, Х-поврзана рецесивна наследна состојба која ги зафаќа проксималните бубрежни тубули на бубрегот. Тој е еден од причините за синдромот Фанкони и се одликува со тубуларна протеинурија, вишок калциум во урината, оформување на калциумови камења во бубрезите, нефрокалциноза и хронична бубрежна инсуфициенција .Симптомите обично се појавуваат во детството, но некои пациенти можат да останат недијагностицирани до возрасно доба.Во некои случаи, нарушувањето прогресивно се влошува што доведува до сериозно заболување на бубрезите и бубрежна инсуфициенција. Има случаи каде што болеста останува блага до умерена се до старост.
„Дентова болест“ често се користи за да се опише цела група на фамилијарни нарушувања, вклучително и Х-поврзана рецесивна нефролитијаза со бубрежна инсуфициенција, Х-поврзан рецесивен хипофосфатемичен рахитис, јапонска и идиопатска протеинурија со ниска молекуларна тежина.
Болеста може да се подели на два типа: Тип 1 кој се одликува со веќе споменатите нарушувања на бубрежниот систем; Тип 2 кој покрај со бубрежните симптоми, се одликува и со лесна интелектуална попреченост, намален мускулен тонус (хипотонија) и визуелни нарушувања.
Околу 60% од пациентите имаат мутации во генот ''CLCN5'' (Дент 1), кој шифрира хлорид/протонски антипортер специфичен за бубрезите, а 15% од пациентите имаат мутации во генот ''OCRL 1'' (Дент 2). Болеста целосно се манифестира само кај мажите, додека некои жени кои го носат генот на болеста, можат да развијат благи симптоми, како што се белковини во урината, зголемен калциум во урината или, поретко, камења во бубрезите.
1 Знаци и симптоми
Дентовата болест често ги предизвикува следните знаци и симптоми: Специфичните симптоми на болеста можат драстично да варираат од пациент до пациент. Малиот број на идентификувани случаи и недостатокот на големи клинички студии ги спречуваат лекарите да формираат целосна слика за симптомите и знаците на болеста и придружните симптоми, кои можат да се појават кај другите нарушувања. Вообичаени симптомиповрзани со Дентовиот синдром Тип 1 вклучуваат покачени нивоа на белковини со ниска молекуларна тежина и калциум во урината (протеинуирија, хиперкалциурија). Овие можат да бидат единствените симптоми кај некои пациенти. Пациентите можат да имаат депозити на калциум, што доведува до калцификации во бубрезите (нефрокалциноза).
* Екстремна жед во комбинација со дехидрација, што доведува до често мокрење
* Нефролитијаза (камења во бубрезите)
* Хиперкалциурија (високо ниво на калциум во урината -> 300 mg/d или >4 mg/kg на ден со нормални нивоа на калциум/серумски калциум)
* Аминоацидурија ( аминокиселини во урината)
* Фосфатурија (фосфат во урината)
* Гликозурија (гликоза во урината)
* Калиуреза (калиум во урината)
* Хиперурикозурија (прекумерна количина на урична киселина во урината)
* Нарушена уринарна киселост
* Рахитис
Во една студија на 25 пациенти со Дентова болест, 9 од 15 мажи и една од само 10 жени имале краен стадиум на бубрежна болест до 47-годишна возраст Често се случуваат повторливи епизоди на формирање на бубрежни камења. Каменот може да предизвика различни симптоми, вклучувајќи крв во урината (хематурија), болно мокрење (дизурија), нагон за често мокрење, болка во лумбалните предели (ренална колика). Доаѓа до затнување на уринарниот тракт и чести инфекции. На крајот, нарушувањето може да премине во хронична бубрежна болест со прогресивен пад на нивната функција. Симптомите поврзани со напредната хронична бубрежна болест вклучуваат губење на апетитот, губење на тежината, замор и анемија.Во последните фази на болеста, на пациентите може да им биде потребна дијализа или трансплантација на бубрег. Дентовиот синдром Тип 2, покрај симптомите од Типот 1, може да се манифестира и со интелектуални нарушувања, хипотонија, заматување на леќата (катаракта).
2 Генетика
2.1 Дентова болест 1
Дент-овата болест е болест со рецесивно нарушување поврзано со Х. Мажјаците се склони да манифестираат симптоми во раната зрелост со симптоми на калкули, рахитис или дури и со откажување на работата на бубрезите во потешки случаи.
Кај луѓето, генот ''CLCN5'' се наоѓа на хромозомот Xp11.22 и има кодирана секвенца од 2238 bp која се состои од 11 егзони кои опфаќаат 25 до 30 kb геномска ДНК и шифрираат 746-аминокиселинска белковина.''CLCN5'' припаѓа на семејството на напонски затворени гени на хлоридни канали ( ''CLCN1-CLCN7'', ''CLCKa'' и ''CLCKb'' ) кои имаат околу 12 трансмембрански домени. Овие хлоридни канали имаат важна улога во контролата на ексцитабилноста на мембраната, трансепителниот транспорт и можеби волуменот на клетките.
Останува да се разјаснат механизмите со кои дисфункција на CLC-5 резултира со хиперкалциурија и другите одлики на Дент-овата болест. Идентификацијата на дополнителни ''CLCN5'' мутации може да биде од помош во овие студии.
2.2 Дентова болест 2
Дент-болест 2 (нефролитијаза тип 2) е поврзан со генот ''OCRL''. И Лоуовиот синдром (окулоцереброренален синдром) и Дент-овата болест може да бидат предизвикани од скратени или погрешни мутации во ''OCRL''.
3 Дијагноза
Дијагнозата се заснова на генетско проучување на генот CNCL5.. Дијагнозата на Дентовиот синдром се заснова на идентификација на карактеристични симптоми, детална анамнеза, клиничка проценка на пациентот и разни специјализирани тестови. За болеста може да се посомневаме кај луѓе со високи нивоа на белковини со ниска молекуларна тежина во урината, вишок калциум во урината и едно од следниве: нефрокалциноза, нефролитијаза, хематурија, хипофосфатемија, хронична бубрежна болест, докази за наследување. Хемиската анализа на примероците на урина може да открие покачени нивоа на белковини и калциум со ниска молекуларна тежина. Дијагнозата на болеста се потврдува со молекуларно генетско тестирање кое ги идентификува мутациите во гените. Ова понекогаш не е неопходно, освен ако има типични клинички наоди (протеинурија, хиперкалциурија кај мажи).
4 Третман
Од денеска не е познат одреден договорен третман на Дентова болест и формално не е прифатена ниту една терапија. Повеќето мерки за третман имаат поддршка по природен пат.
Третманот на Дентовиот синдром е фокусиран на специфични симптоми кои се очигледни кај секој пациент. За адекватен третман неопходни се координирани напори на тим од специјалисти (педијатри, интернисти, нефролози, уролози, нутриционисти). Генетското советување може да биде од голема корист за пациентите, како и за нивните семејства. Не постојат стандардизирани протоколи за третман. Поради ниската инциденца на оваа болест, сè уште нема спроведени студии на голема група пациенти. Лековите познати како тиазиди можат да се користат за да се спречи повторување на бубрежните калкулози и да се намалат нивоата на калциум во урината. Сепак, поради можните несакани ефекти, овие лекови мораат да се користат со претпазливост. Витаминот Д за третман на рахитис, доколку се користи, мора да се користи со претпазливост бидејќи прекумерната количина на витамин Д може да го зголеми нивото на калциум во урината.Нарушувањето на растот кај децата може да се третира со хормон за раст. Ако бубрежната функција продолжи прогресивно да опаѓа или ако болеста се дијагностицира доцна, може да биде потребен поагресивен третман, вклучувајќи хемодијализа, перитонеална дијализа и трансплантација на бубрег. Конечно, потребни се повеќе истражувања, на големи модели, за да се утврдат најефективните методи на лекување кои ќе обезбедат долгорочна безбедност и подобар исход за пациентите.
* Тиазидните диуретици (т.е. хидрохлоротиазид) успешно се користат во намалувањето на излезот на калциум во урината, но исто така е познато дека предизвикуваат хипокалемија .
** Кај стаорци со дијабетес инсипидус, тиазидните диуретици го инхибираат котранспортерот на NaCl во бубрежната дистална згрчена тубула, што индиректно води до испорака на помалку вода и растворени материи до дисталните тубули. Оштетувањето на транспортот на Na во дисталните згрчени тубули предизвикува натриуреза и загуба на вода, додека ја зголемува реапсорпцијата на калциум во овој сегмент на начин кој не е поврзан со транспортот на натриум.
* Амилорид, исто така, ја зголемува дисталната тубуларна реапсорпција на калциум и се користи како терапија за идиопатска хиперкалциурија.
** Комбинација од 25 мг хлорталидон плус 5 mg на амилорид дневно доведе до значително намалување на калциумот во урината кај пациентите со Дент, но pH на урината беше „значително повисока кај пациентите со Дентова болест отколку кај оние со идиопатска хиперкалциурија (P <0,03), а презаситеноста за урична киселина беше следствено помала (P < 0,03).“* За пациенти со остеомалација, витамин Д или деривати се употребени, очигледно со успех.
* Некои лабораториски тестови на глувци со тубуларно оштетување поврзано со CLC-5 покажаа дека исхраната со висока содржина на цитрати ја зачувала бубрежната функција и го одложил напредокот на бубрежното заболување.
5 Историја
Дент-овата болест за првпат ја опишале Чарлс Енрике Дент и М. Фридман во 1964 година, кога пријавиле две неповрзани британски момчиња со рахитис поврзан со бубрежно тубуларно оштетување, карактеризирано со хиперкалциурија, хиперфосфатурија, протеинурија и аминоацидурија. Овој сет на симптоми добил име дури 30 години подоцна, кога нефрологот Оливер Вронг поцелосно ја опишал болеста. Воронг студирал со Дент одлучил да ја именува болеста по неговиот ментор. Дент-овата болест е генетско пореметување предизвикано од мутации во генот ''CLCN5'', кој шифрира хлориден канал специфичен за бубрегот напон, белковина од 746 аминокиселини (CLC-5) со 12 до 13 трансмембрански домени. Се манифестира преку протеинурија со ниска молекуларна тежина, хиперкалциурија, аминоацидурија и хипофосфатемија. Поради неговата прилично ретка појава, Дент-овата болест често се дијагностицира како идиопатска хиперкалциурија, т.е. вишок калциум во урината од неопределени причини.