Кушингова болест

Кушинговата болест е една од причинителите на Кушингов синдром, што се одликува со зголемено лачење на адренокортикотропен хормон (АЦТХ) од предниот хипофизата (секундарниот хиперкортизолизам). Ова најчесто е како резултат на аденом на хипофизата (конкретно хипофизан базофилизам) или поради вишок производство на хипоталамус ЦРХ (хормон што ослободува кортикотропин) (терцијарен хиперкортизолизам / хиперкортицизам) што ја стимулира синтезата на кортизол од надбубрежните жлезди. Аденомите на хипофизата се одговорни за 80% од ендогениот Кушингов синдром, при исклучување на синдромот Кушингов од егзогени администрирани кортикостероиди.
Ова не треба да се меша со синдром на ектопичен Кушинг или употреба на егзогени стероиди.
1 Опис
Американскиот лекар и пионер во неврохирургијата, Харви Вилијамс Кушинг, во 1932 година прв ja опиша оваа болест како клинички синдром кој вклучува отсуство на менструација, појава на модринки и стрии, висок крвен притисок, хирзутизам и миопатија и ја поврзува болеста со базофилен аденом на аденохипофизата.
За Кушинговата болест се смета дека не е наследна, туку се јавува поради тумор на хипофизата, што може да се појави поради лекови, стрес и слични фактори. Постојат одредени ретки наследни болести кои можат да го зголемат ризикот од тумори на хипофизата, поради што се развива Кушинговата болест.
Овие тумори се доброќудни,бавно растат и се присутни кај повеќе од 70% од возрасните пациенти и кај 60-70% од децата и тинејџерите со Кушинговата болест. Аденомите се развиваат на хипофизата кога одредени клетки формираат тумор што лачи многу повеќе хормони. Ова е обично причината за Кушинговата болест, бидејќи хипофизата лачи многу повеќе ACTH, (адренокортикотропен хормон) што предизвикува зголемено лачење на кортизол.
Кортизолот во нормални околности се излачува во текот на денот по одреден редослед: највисоко ниво на кортизол има наутро во осум часот, во текот на денот неговото ниво постепено опаѓа и најниско е во вечерните часови и околу полноќ. Кога тој трајно прекумерно се лачи, се создаваат проблеми со повеќе органи, а кога промените ќе ги зафатат практично сите органи, станува збор за мултисистемска болест.
Зголеменото ниво на кортизол честопати е придружено со високи нивоа на машки полови хормони, кои, покрај во тестисите кај мажите, се произведуваат и во надбубрежните жлезди на двата пола. Симптомите се развиваат постепено така што болеста се дијагностицира релативно доцна.
Високото ниво на кортизол поврзано со зголемено производство на машки полови хормони кај жените предизвикуваат неплодност, нередовни циклуси, акни и влакнестост, додека кај мажите Кушинговата болест предизвикува импотенција, пропагање на тестисите и намалено производство на тестостерон од нив.
Честопати, првиот симптом на болеста е зголемување на телесната тежина со прибирање на масно ткиво на лицето, вратот и во абдоменот. Бидејќи кортизолот доведува до зголемено разградување на белковините, мускулите на нозете и рацете ослабуваат, кожата станува потенка, модринки на телото кои се појавуваат при најмал притисок. Стрии се појавуваат на кожата на долниот дел на нозете и на градите како резултат на дефект на поткожното ткиво.
Во зависност од нивото на кортизол кај заболените е вообичаено и психијатриско нарушување кое се манифестира со депресија, несоница, ниска концентрација, а понекогаш се присутни и халуцинации и самоубиствени тенденции.
Дијабетесот е откриен кај една четвртина од пациентите, а хипертензијата е често присутна, што е една од водечките причини за смрт кај Кушинговата болест
Дијагнозата на болеста се поставува со лабораториски тестови на крв и урина кои покажуваат хронично зголемено ниво на кортизол.
Скенер (компјутерска томографија) и јадрена магнетна резонанца на абдоменот и мозочните структури, овозможува да се пронајдат структурни промени во надбубрежните жлезди и хипофизата.
Туморот идентификуван со испитување на МР е во корелација со хируршки наод од 75-98%.
Воведена е интраоперативна ултрасонографија за подобрување на локализацијата на туморот. Оваа техника не доведува до компликации, но е субјективна и зависи од хирургот.
2 Знаци и симптоми
Симптомите на Кушинговата болест се слични на оние што се забележуваат во други причини за Кушингов синдром. Пациентите со Кушингова болест обично се јавуваат со еден или повеќе знаци и симптоми секундарни на присуство на вишок на кортизол или ACTH. Иако е невообичаено, некои пациенти со Кушингова болест имаат големи тумори на хипофизата (макроаденома). Покрај сериозните хормонални ефекти поврзани со зголемено ниво на кортизол во крвта, големиот тумор може да ги компресира соседните структури. Со овие тумори може да се компресираат нерви кои носат информации од очите, предизвикувајќи намалување на периферниот вид. Глауком и перде, исто така, може да се случи во Кушингов синдром. Кај децата, двата главни симптома се дебелината и намалениот линеарен раст.
Клиничката дијагноза мора да се заснова на присуство на еден или повеќе од симптомите наведени подолу, бидејќи самиот синдром нема вистински патогномонички знаци или симптоми. Најчести симптоми што се забележани кај машки пациенти се виолетови стрии, атрофија на мускулите, остеопороза и камења во бубрезите.
2.1 Заеднички
Вообичаени знаци и симптоми на Кушинговата болест го вклучуваат следново:
* зголемување на телесната тежина;
* висок крвен притисок;
* слаба краткорочна меморија;
* раздразливост;
* вишок раст на косата (жени);
* нарушена имунолошка функцијач
* црвено, руди лице;
* дополнителна маст околу вратот, „Бафало Хуп“;
* месечно лице;
* замор;
* црвени стрии;
* слаба концентрација;
* нередовна менструација;
2.2 Поретки
Поретки знаци и симптоми на Кушинговата болест го вклучуваат следново:
* несоница;
* рекурентна инфекција;
* тенка кожа и стрии ;
* лесно модринки;
* слаби коски;
* акни;
* депресија;
* слабост на колкот и рамото;
* отекување на стапалата / нозете;
* дијабетес мелитус;
* еректилна дисфункција;
3 Диагноза
Дијагнозата се прави прво со дијагностицирање на Кушингов синдром, што може да биде тешко да се направи клинички, бидејќи најкарактеристичните симптоми се јавуваат само кај малцинство пациенти. Некои од користените биохемиски дијагностички тестови вклучуваат тестирање на плунковни и крвни сериски тестови на крвта, 24-часовно тестирање на уринарен кортизол (UFC), тест за сузбивање на дексаметазон (DST) и билатерално инфериорно земање на примероци на синдром на перозален синус (IPSS или BIPSS за билатерален IPSS). Ниту еден единствен тест не е совршен и треба да се користат повеќе тестови за да се постигне соодветна дијагноза. Дијагностицирање на Кушинговата болест е мултидисциплинарен процес во кој се вклучени лекари, ендокринолози, радиолози, хирурзи и хемиски патолози.
3.1 ACHT тест за крвта
Откако ќе се дијагностицира Кушингов синдром, првиот чекор кон пронаоѓање на причината е мерење на концентрацијата на плазма аденокортикотропен хормон (ACTH) во плазмата. Доколку концентрацијата биде 1,1pmol/L се класифицирана како независна од кортикотропин и не доведува до дијагноза на Кушинговата болест. Во такви случаи, следниот чекор е надбубрежна слика со КТ. Доколку концентрациите на кортикотропин во плазмата е постојано над 3,3pmol/L, тогаш веројатно е синдром на Кушингов зависен од кортикотропин. Какви било средни вредности треба претпазливо да се толкуваат и се советува тест за ослободување на кортикотропин (CRH) со цел да се потврди зависноста од кортикотропин. Ако се утврди кортикотропин зависен синдром Кушинг, тогаш следниот чекор е да се направи разлика помеѓу Кушинговата болест и синдромот на ектопичен кортикотропин. Ова е направено преку комбинација на техники, вклучително CRH, DST со голема доза, BIPSS и МНР на хипофизата.
3.2 Тест за сузбивање на дексаметазон
Општо се користат два теста за сузбивање на дексаметазон (ДСТ), тест преку ноќ и тест од 48 часа. За двата теста, нивото на кортизол во плазма над 50 nmol/L е индикативно за Кушинговата болест. Сепак, 3-8% од пациентите со Кушинговата болест ќе регираат негативно како резултат на задржување на способностите за сузбивање на дексаметазон. За не-кашлечки или здрави пациенти, погрешно-позитивната стапка е 30%. DST-48 часа е поволно бидејќи е поконкретен и може да се направи од амбулантите по соодветна инструкција. Во DST со висока доза од 48 часа, 2 mg дексаметазон се дава на секои 6 часа за 48 часа или се дава единечна доза од 8 mg. Овој тест не е потребен ако 48-часовната мала доза DST покажа сузбивање на кортизол за над 30%. Овие тестови се засноваат на чувствителноста на гликокортикоидна аденома на хипофизата во споредба со туморите кои не се на хипофизата.
3.3 Тест за стимулација на ACTH
Тест за стимулација на ACTH кој вклучува администрација на хормон што го ослободува кортикотропинот (CRH) или друг агенс може да ја разликува оваа состојба од секрецијата на ектопичен ACTH. Кај пациент со болест на Кушинг, клетките на туморот ќе бидат стимулирани за ослободување на кортикотропин и ќе бидат откриени зголемено ниво на кортикотропин во плазмата. Ова ретко се случува со синдром на ектопичен кортикотропин и затоа е доста корисен за разликување на двете состоји. Ако è ектопично, нивото на ACTH во плазмата и во кортизолот тие треба да останат непроменети; ако ова е поврзано со хипофизата, нивото на обете ќе се покачи.
CRH-тестот користи рекомбинантна човечка или говедска секвенца CRH, која се администрира преку интравенска доза од 100 μg болус. Чувствителноста на тестот CRH за откривање на Кушинговата болест е 93% кога нивото на плазмата се мери по петнаесет и триесет минути. Сепак, овој тест се користи само како последно средство, поради неговата висока цена и сложеност.
3.4 Слики
CT или MRI на хипофизата, исто така, може да го покажат ACTH-секретниот тумор доколку е присутен. Сепак, кај 40% од пациентите на Кушинговата болест MRI не е во состојба да го открие туморот. Во една студија на 261 пациенти со потврдена болест на хипофизата Кушинг, само 48% од лезиите на хипофизата биле идентификувани со помош на MRI пред операцијата. Просечната големина на туморот, и оние што беа идентификувани на MRI и оние што беа откриени само за време на операцијата, беше 6mm.
3.5 Инфериорно земање на примероци од петрозален синус
IPSS (инфериорно земање на примероци од петрозален синус) или BIPSS (билатерален IPSS) е поточен, но инвазивен тест што се користи за да се разликува хипофизата од ектопичен или надбубрежен синдром на Кушингов. Примерок за гравитација на кортикотропин преку БИПСС е потребен за да се потврди дијагнозата кога MRI-сликањето на хипофизата и биохемиските дијагностички тестови биле неконклузивни. Базалните централни: периферни односи од над 2:1, или сооднос над 3:1 кога се администрира CRH, е индикативен за болеста на Кушинг. Овој тест е златен стандард за разлика помеѓу Кушинговата болест и синдромот на ектопичен кортикотропин. BIPSS има чувствителност и специфичност од 94% за Кушинговата болест, но обично се користи како последно средство заради неговата инвазивност, ретки, но сериозни компликации и потребната експертиза за нејзино извршување.
3.6 Тест за урина без кортизол
Друг дијагностички тест што се користи е тестот за урина без кортизол (UFC), кој го мери вишокот кортизол излачен од бубрезите во урината. Резултатите од 4 пати повисоко ниво на кортизол од нормалното дава веројатност дека ќе постои Кушинговата болест. Овој тест треба да се повтори трипати за да се исклучат какви било нормално периоди на хиперкортизолизам. UFC-тестот има специфичност од 81% и затоа има голема стапка на лажно позитивни состојби што се должат на псевдо-кушинзи состојби, апнеја за спиење, синдром на полицистични јајници, семеен отпор на гликокортикоид и хипертироидизам.
3.7 Доцна во ноќта (полноќ) тест на плунковен кортизол
Доцна вечер или полноќ, плунковниот тест на кортизол доби поддршка за неговата леснотија на собирање и стабилност на собна температура, затоа може да биде доделен на амбулантски пациенти. Тестот мери кортизол во циркулација на слободен циркулар и има чувствителност и специфичност од 95-98%. Овој тест е особено корисен за дијагностицирање кај децата.
4 Третман
Првата линија на третман на Кушинговата болест е хируршка ресекција на аденом на хипофизата што го лачи ACTH; оваа операција вклучува отстранување на туморот преку трансфеноидна хирургија (TSS). Постојат две можни опции за пристап до сфеноидалниот синус, вклучително и на ендонезален пристап (преку ноздра) или суббабијален пристап (преку засек под горната усна); многу фактори како што се големината на ноздрата, големината на лезијата и преференциите на хирургот предизвикуваат избор на една пристапна рута над другата. Некои тумори не содржат дискретна граница помеѓу туморот и хипофизата; затоа, можеби е потребно внимателно пресекување низ хипофизата за да се идентификува локацијата на туморот. Веројатноста за успешна ресекција е поголема кај пациенти кај кои туморот е идентификуван при првична операција во споредба со пациенти каде првично не е пронајден тумор; вкупните стапки на ремисија кај пациенти со микроведеноми кои се подложени на TSS се во опсег од 65%-90%, а стапката на ремисија кај пациенти со макроведеном е помала од 65%. Пациентите со постојана болест по почетната операција се лекуваат со повторена хирургија на хипофизата веднаш штом е активна постојана болест; сепак, повторното работење има пониска стапка на успех и го зголемува ризикот од инсуфициенција на хипофизата.
Хипофизата на зрачење е друга опција за третман на постоперативна постојана хиперкортизолемија по неуспешна трансфеноидна хирургија. RT хипофизата со надворешен зрак е поефективен третман за детско CD кај деца со стапки на лекување од 80%-88%. Хипопитуитаризмот, специфично, недостаток на хормон за раст е пријавен како единствена најчеста доцна морбидитет на овој третман; GHD е пријавен кај 36% и 68% од пациентите кои се подложени на RT по хипофизата за Кушинговата болест.
Билатералната адреналектомија е уште еден третман кој овозможува итно намалување на нивото на кортизол и контрола на хиперкортизолизам. Како и да е, потребна е едукација на пациенти, затоа што е потребна доживотна терапија со гликокортикоид и минералокортикоидна замена. Една од најголемите компликации на овој третман е прогресија на синдромот на Нелсон, кој е предизвикан од засилување на нивото на раст на туморот и секрецијата на секрецијата на ACTH пост-адреналектомија кај 8%-29% од пациентите со CD.
За време на пост-хируршкото закрепнување, пациентите собираат 24-часовен примерок од урина и примерок од крв за откривање на нивото на кортизол со цел тест за лекување; ниво на кортизол во близина на анализата на границата за откривање, одговара на лекување. Хормонална замена, како што е стероид, се дава на пациенти поради стероидно повлекување. По завршувањето на собирањето примероци на урина и крв, од пациентите се бара да се префрлат на гликокортикоид како што е преднизон за да ги намалат симптомите поврзани со повлекување на надбубрежната жлезда. Се користи и митотан.
Беше спроведено истражување на 3.525 случаи на TSS за заболување од Кушингов синдром во национално претставителен примерок на американски болници помеѓу 1993 и 2002 година и ги откри следниве резултати: стапката на смртност во болницата беше 0,7%; стапката на компликации беше 42,1%. Дијабетес инсипидус (15%), абнормалности на флуид и електролит (12,5%) и невролошки дефицити (5,6%) беа најчестите пријавени компликации. Анализите на студијата покажуваат дека компликациите биле со поголема веројатност кај пациенти со предоперативни коморбидитети. Пациентите постари од 64 години со поголема веројатност имаат неповолен исход и продолжен престој во болница. Жените имаат 0,3 пати помала веројатност да имаат негативни исходи во споредба со мажите.
Трансфеноидна хирургија на хипофиза е првиот тип на лекување за достапни и неинвазивени микрохеноми на хипофизата (тумори помали од 1 см). Кога операцијата не успева, може да се предложи реинтеграција (отстранувањето на туморот може да доведе до целосно закрепнување, но постои 15-25% ризик од повторна појава и 20-30% ризик од постоење на туморот и по операцијата). Доколку не е можна хирургија на хипофизата или истата е неуспешна, алтернативните опции треба да се земат предвид на поединечно ниво, меѓу кои и медицинска терапија, билатерална адреналектомија или радиотерапија на хипофиза.
5 Епидемиологија
Случаите на Кушинговата болест се ретки, а малку епидемиолошки податоци се достапни за оваа болест. Едно 18-годишно истражување спроведено врз населението во Визчаја, Шпанија објави дека има распространетост на болеста Кушингов 0,004%. Просечната зачестеност на ново дијагностицирани случаи е 2,4 случаи на милиони жители годишно. Болеста често се дијагностицира 3-6 години по почетокот на болеста. Неколку студии покажаа дека Кушинговата болест е почеста кај жените отколку мажите со сооднос 3-6:1, соодветно. Покрај тоа, повеќето жени погодени биле на возраст меѓу 50 и 60 години. Преваленцијата на хипертензија и абнормалности во метаболизмот на гликоза се главни предиктори за смртност и морбидитет кај нелекувани случаи на болеста. Морталитетот од Кушинговата болест беше зголемен за 10-11%. Жените на возраст од 45-70 години имаат значително повисока стапка на смртност од мажите. Покрај тоа, болеста покажува прогресивно зголемување со времето. Причините за трендот се непознати, но подобри алатки за дијагностицирање и повисока стапка на инциденца се две можни објаснувања.
6 Историја
Болеста поврзана со ова зголемено лачење на кортизол ја опиша американскиот неврохирург Харви Кушинг во 1912 година, откако му беше претставен уникатен случај на болеста во 1910 година, 23-годишна жена по име Мини Г. чии симптоми вклучуваат болна дебелина, аменореа, хипертрихоза (абнормален раст на косата), неразвиеност на секундарни сексуални одлики, хидроцефалус и церебрална напнатост. Оваа комбинација на симптоми сè уште не била опишана со никакво медицинско нарушување во тоа време. Сепак, Кушинг беше уверен дека симптомите на Мини се резултат на дисфункција на хипофизата и наликува на оние поврзани со надбубрежниот тумор. Со оглед на ова убедување, и неговото знаење за трите предни типови на хипофизни клетки, Кушинг претпостави дека ако ацидофилниот хиперпитуитаризам (вишок секрет од ацидофилните клетки) предизвикал акромегалија, тогаш вишокот на базофилни клетки мора да биде вклучен во друго нарушување на хипофизата што подразбира сексуална дисфункција (аменореа кај жени и еректилна дисфункција кај мажи) и може да ги објасни симптомите на Минси. Експериментални докази и извештаи за случајот од Кушинг доведоа до објавување во 1932 година за базофилизам на хипофизата како причина за Кушинговата болест. Во оваа публикација беа опишани клиничките симптоми на болеста, именувана по Кушинг. Од 12 случаи со хиперкортизолизам опишани во монографијата на Кушинг на телото на хипофизата, 67% починале во рок од неколку години по презентирањето на симптомите, додека Мини Г. преживеала повеќе од 40 години по презентирањето на симптомите, и покрај фактот дека таа не добила третмани за тумор на хипофизата. Продолжениот опстанок го направи случајот Мини во тоа време уникатен. Причината за овој опстанок останува мистерија, бидејќи обдукцијата на Мини беше одбиена по нејзината смрт. Сепак, најверојатното објаснување, предложено од Ј. Ајдан Карни и засновано врз статистички докази, е дека базофилниот аденом Мини можеби имал подложен на делумен инфаркт, што доведува до регресија на симптомите. Другата хипотеза беше дека Мини можеби страдаше од примарно пигментирано нодуларно адренокортичко заболување (PPNAD), кое кога е поврзано со синдромот Кушинг (комплексот Карни) ретко може да предизвика спонтана регресија на симптомите на второто.
Во 1924 година, советскиот невролог Николај Истенко пријави двајца пациенти со аденом на хипофизата. Како резултат на прекумерна секреција на адренокортикотропен хормон доведе до производство на големи количини на кортизол од надбубрежните жлезди. Со оглед на ова влијание, името на Истенко беше додадено на титулата во некои источноевропски и азиски земји, а болеста се нарекува Истенко-Кушинг болест.