Холестерол 7 алфа-хидроксилаза

Холестерол 7 алфа-хидроксилаза, исто така е познат како холестерол 7-алфа-монооксигеназа или цитохром P450 7A1 (CYP7A1) е ензим кој кај луѓето е кодиран од генот CYP7A1 и тој има важна улога во метаболизмот на холестеролот. Тоа е ензим на цитохром P450, кој припаѓа на класата на оксидоредуктаза и го претвора холестеролот во 7-алфа-хидроксихолестерол, првиот и ограничувачки чекор во синтезата на жолчните киселини.
Инхибицијата на холестерол 7-алфа-хидроксилаза (CYP7A1) ја потиснува биосинтезата на жолчните киселини.
1 Еволуција
Споредбите на низата укажале на огромна сличност помеѓу цитохромите P450 кои се идентификувани кај човекот и бактериите, и тоа сугерирало дека суперфамилијата цитохром P450 првпат потекнувал од заедничкиот ген на предците пред околу три милијарди години.
Суперсемејството цитохром P450 било именувано во 1961 година, поради спектралниот врвен пигмент од 450 nm што го има цитохром P450 кога се редуцира и се врзува за јаглерод моноксид. Во раните 1960-ти, се сметало дека P450 е еден ензим, а до средината на 1960-тите бил поврзан со метаболизмот на лекови и стероиди.
Сепак, поврзаноста со мембраната и хидрофобната природа на ензимскиот систем го попречиле прочистувањето, а бројот на вклучени протеини не можел точно да се изброи. Напредокот во прочистувањето на mRNA во раните 1980-ти овозможил да се изолира првата cDNA што кодира комплетен протеин на цитохром P450 (CYP), а потоа, резултатите од многу студии за клонирање откриле голем број на различни ензими.
Напредокот во молекуларната биологија и геномијата ја олеснило биохемиската карактеризација на поединечните ензими P450:
* Цитохромите P450 делуваат на многу ендогени супстрати, воведувајќи оксидативни, пероксидативни и редуктивни промени во мали молекули со широко различни хемиски структури. Досега идентификувани супстрати вклучуваат заситени и незаситени масни киселини, еикосаноиди, стероли и стероиди, жолчни киселини, деривати на витамин Д3, ретиноиди и уропорфириногени.* Многу ензими на цитохром P450 можат да метаболизираат различни егзогени соединенија вклучувајќи лекови, хемикалии и загадувачи на животната средина и природни растителни производи.* Метаболизмот на странски хемикалии често резултира со успешна детоксикација на надразнувачот; Сепак, дејството на ензимите P450 може да генерира и токсични метаболити кои придонесуваат за зголемен ризик од рак, вродени дефекти и други токсични ефекти.
* Експресијата на многу ензими P450 често се индуцира со акумулација на супстрат.
* Способноста на еден P450 супстрат да влијае на концентрациите на друг на овој начин е основа за таканаречените интеракции на лекови и лекови, кои го комплицираат третманот.
2 Молекуларна структура
Холестерол 7 алфа хидроксилазата се состои од 491 аминокиселина, која при превиткување формира 23 алфа-завојница и 26 бета-плоча.
3 Функција
Холестерол 7 алфа-хидроксилаза е цитохром P450 хем ензим кој го оксидира холестеролот во позиција 7 користејќи молекуларен кислород. Тоа е оксидоредуктаза. CYP7A1 се наоѓа во ендоплазматичен ретикулум (ER) и е важен за синтезата на жолчната киселина и регулирањето на нивото на холестерол.
3.1 Синтеза на жолчна киселина
Холестерол 7 алфа-хидроксилазата е ензим што ја ограничува стапката во синтезата на жолчната киселина од холестеролот преку класичниот пат, катализирајќи го формирањето на 7α-хидроксихолестерол. Уникатните детергентски својства на жолчните киселини се од суштинско значење за варењето и цревната апсорпција на хидрофобните хранливи материи.
Жолчните киселини имаат моќни токсични својства како нарушување на мембраната и има широк спектар на механизми за ограничување на нивната акумулација во ткивата и крвта. Откривањето на фарнесоидниот X рецептор (FXR) кој што се наоѓа во црниот дроб, отворил нови сознанија. Активирањето на жолчната киселина на FXR ја потиснува експресијата на CYP7A1 преку, зголемувајќи ја експресијата на малиот хетеродимерен партнер (SHP, NR0B2), протеин што не може да се врзе за ДНК.
Зголеменото изобилство на SHP предизвикувало негово поврзување со хомологот на рецепторот на црниот дроб (LRH)-1, задолжителен фактор потребен за транскрипција на CYP7A1. Понатаму, постоел механизам „независен од FXR/SHP“ кој исто така го потиснувал изразот на CYP7A1. Оваа патека „независна од FXR/SHP“ вклучува интеракција на жолчните киселини со макрофагите на црниот дроб, што конечно предизвикува изразување и секреција на цитокини.
3.2 Регулирање на дејноста
Регулирањето на CYP7A1 се јавува на неколку нивоа вклучувајќи ја и синтезата. Жолчните киселини, стероидните хормони, воспалителните цитокини, инсулинот и факторите на раст ја инхибираат транскрипцијата на CYP7A1 преку 5'-нагорниот регион на промоторот. Просечниот животен век на овој ензим е помеѓу два и три часа.
Жолчните киселини обезбедуваат повратна инхибиција на CYP7A1 со најмалку два различни патишта, и двата го вклучуваат фарнесоидниот X рецептор, FXR. Во црниот дроб, жолчните киселини врзани за FXR индуцираат мал хетеродимер партнер, SHP кој се врзува за LRH-1 и така ја инхибира транскрипцијата на ензимот. Во цревата, жолчните киселини/FXR го стимулираат производството на FGF15/19 (во зависност од видот), кој потоа може да делува како хормон во црниот дроб преку FGFR4.
4 Ензимски механизам
4.1 Специфичност
Една карактеристика на ензимите е нивната висока специфичност. Тие се специфични за еден единствен супстрат, реакција или и двете заедно.
Ензимот холестерол 7 алфа хидроксилаза ја катализира реакцијата која го претвора холестеролот во холестерол 7 алфа хидроксилаза намалувајќи ја и оксидирајќи ја таа молекула.
5 Клиничко значење
Недостатокот на овој ензим може да ја зголеми можноста за холестеролски жолчни камења.
Нарушувањето на CYP7A1 од класичната синтеза на жолчни киселини кај глувците доведува или до зголемена постнатална смрт или до поблаг фенотип со покачен серумски холестерол. Вториот е сличен на случајот кај луѓето, каде мутациите на CYP7A1 се поврзуваат со висока содржина на липобелковини со ниска густина во плазмата и хепатален холестерол, како и со недостаток на екскреција на жолчни киселини. Исто така, постои синергија помеѓу липопобелковина со мала густина во плазмата (LDL-C) и ризиците од коронарна артериска болест (CAD). Сигнализирањето на гликозата, исто така, индуцира транскрипција на генот CYP7A1 преку епигенетска регулација на статусот на ацетилација на хистон. Индукцијата на гликоза во синтезата на жолчните киселини има важна импликација во метаболичката контрола на гликозата, липидите и енергетската хомеостаза во нормални и дијабетични услови. CYP7A1-rs3808607 и изоформата на аполипобелковин Е (APOE) се поврзани со степенот на намалување на циркулирачкиот ЛДЛ холестерол како одговор на потрошувачката на растителни стерол и би можеле да послужат како потенцијални предвидувачки генетски маркери за да се идентификуваат индивидуите кои би извлекле максимално намалување на LDL холестеролот со потрошувачката на растителен стерол.
Еден од многуте ефекти за намалување на липидите од класата на лекови на фибрати е посредуван преку инхибиција на транскрипцијата на овој ензим. Оваа инхибиција водела до повеќе холестерол во жолчката, што е единствениот пат на телото за излачување на холестеролот. Ова исто така го зголемува ризикот од формирање на холестеролски жолчни камења.
Се смета дека инхибицијата на CYP7A1 е вклучена или одговорна за хепатотоксичноста поврзана со кетоконазол. Леворотаторниот енантиомер на кетоконазол, левокетоконазол, покажува 12 пати намалена моќ во инхибицијата на овој ензим и е во развој за одредени индикации (на пример, Кушингов синдром) како замена за кетоконазол со намалена токсичност и подобрена подносливост и фармаковигиланца.
6 Поврзано
* Стероидоген ензим