HLA-DQ

HLA-DQ ( DQ ) е рецепторски протеин на клеточната површина што се наоѓа на клетките кои презентираат антиген. Тоа е αβ хетеродимер од типот MHC класа II . α и β синџирите се кодирани од два локуси, HLA-DQA1 и HLA-DQB1, кои се соседни еден до друг на хромозомската лента 6p21.3. И α-синџирот и β-синџирот варираат многу. Едно лице често произведува две варијанти на α-синџир и две β-синџири и на тој начин 4 изоформи на DQ. Локусите DQ се во тесна генетска врска со HLA-DR, и се помалку тесно поврзани со HLA-DP, HLA-A, HLA-B и HLA-C.
Различни изоформи на DQ можат да се поврзат и да презентираат различни антигени на Т-лимфоцит. Во овој процес, Т-клетките се стимулираат да растат и можат да им сигнализираат на Б-клетките да произведуваат антитела. DQ функционира во препознавање и прикажување на странски антигени (протеини добиени од потенцијални патогени). Но, DQ исто така е вклучен во препознавањето на вообичаените авто-антигени и презентирање на тие антигени на имунолошкиот систем со цел да се развие толеранција од многу рана возраст.
Кога ќе се изгуби толеранцијата кон сопствените протеини, DQ може да се вклучи во автоимуна болест. Две автоимуни болести во кои е вклучен HLA-DQ се целијачна болест и дијабетес тип 1. DQ го посредува автоимунитетот со искривување на репертоарот на Т-клеточните рецептори (TCR) за време на селекцијата на тимусот. Носителите на ризичните серотипови како што е DQ8 имаат поголем дел од циркулирачките Т-клеточни рецептори кои можат да го врзат инсулинот, примарниот автоантиген кај дијабетес тип 1 .
DQ е еден од неколкуте антигени кои се вклучени во отфрлањето на трансплантацијата на органи. Како променлив рецептор на клеточната површина на белите крвни зрнца, овие Д антигени, првично HL-A4 антигени, се вклучени во болеста графт-наспроти домаќин кога лимфоидните ткива се трансплантираат меѓу луѓето. Серолошките студии на DQ препознале дека антителата на DQ се врзуваат првенствено за β-синџирот. Моментално користените серотипови се HLA-DQ2, - DQ3, - DQ4, - DQ5, - DQ6, - DQ7, - DQ8, - DQ9 . HLA-DQ1 е слаба реакција на α-синџирот и бил заменет со DQ5 и DQ6 серологија. Серотипизацијата е способна да ги идентификува повеќето аспекти на структурата и функцијата на изоформата на DQ, но сепак PCR специфичната секвенца сега е претпочитан метод за одредување на HLA-DQA1 и HLA-DQB1 алели, бидејќи серотипизацијата често не можела да го реши критичниот придонес на DQ α-синџирот. Ова може да се компензира со испитување на DR серотипови, како и DQ серотипови.
1 Структура, функции, генетика
1.3 DQ функција во автоимунитет
Распространетоста на овој фенотип во голема мера е резултат на примеси меѓу народите со источно или централно азиско потекло и народите од западно или средно азиско потекло. Највисоки фреквенции, по случаен избор, се проценуваат и очекуваат во Шведска, но џебови на високи нивоа се јавуваат и во Мексико, а поголем ризик од опсег постои во Средна Азија.
HLA DQ функционира како рецептор на клеточната површина за туѓи или сопствени антигени. Имунолошкиот систем ги испитува антигените за туѓи патогени кога се претставени од MHC рецептори (како HLA DQ). Антигените на MHC класа II се наоѓаат на клетките кои презентираат антиген (APC) (макрофаги, дендритични клетки и Б-лимфоцити). Нормално, овие APC „присутни“ рецептори/антигени од класа II на многу Т-клетки, секоја со уникатни варијанти на Т-клеточниот рецептор (TCR). Неколку TCR варијанти кои ги препознаваат овие DQ/антигенски комплекси се на ЦД4 позитивни (CD4+) Т-клетки. Овие Т-клетки, наречени Т-помошни клетки, можат да промовираат засилување на Б-клетките кои, пак, препознаваат различен дел од истиот антиген. Алтернативно, макрофагите и другите мегалоцити ги трошат клетките со апоптотична сигнализација и претставуваат самоантигени. Само-антигените, во вистинскиот контекст, формираат регулаторна популација на Т-клетките што ги штити сопствените ткива од имунолошки напад или автоимунитет.
1.2 Генетика
HLA-DQ (DQ) е кодиран на HLA регионот на хромозомот 6p 21.3, во она што било класично познато како "D" антигенски регион. Овој регион ги кодирал под единиците за DP,-Q и -R кои се главните антигени на MHC класа II кај луѓето. Секој од овие протеини има малку различни функции и тие се регулирани на малку различни начини.
Регионална еволуција
1.2.1 Откривање на DQ изоформи
Во човечката популација DQ е многу променлива, β подединицата повеќе од алфа синџирот. Варијантите се кодирани од гените HLA DQ и се резултат на единечни нуклеотидни полиморфизми (SNP). Некои SNP резултираат со никаква промена во амино-киселинската секвенца. Други резултираат со промени во регионите што се отстрануваат кога протеините се обработуваат на клеточната површина, трети резултираат со промена во нефункционалните региони на протеинот, а некои промени резултираат со промена на функцијата на изоформата DQ што се произведува. Изоформите генерално се менуваат во пептидите што ги врзуваат и ги прикажуваат на Т-клетките. Голем дел од варијациите на изоформите во DQ се во овие „функционални“ региони.
Серотипизација . Антителата кои се создаваат против DQ имаат тенденција да ги препознаваат овие функционални региони, во повеќето случаи β-подединицата. Како резултат на тоа, овие антитела можат да разликуваат различни класи на DQ врз основа на препознавањето на слични DQβ протеини познати како серотипови.
Пример за серотип е DQ2.
* Препознајте ги генските производи на HLA-DQB1*02 кои вклучуваат генски производи од следниве алели:
** HLA-DQB1*02:01
** HLA-DQB1*02:02
** HLA-DQB1*02:03
Понекогаш антителата DQ2 препознаваат други генски производи, како што е DQB1*03:03, што резултира со грешки во серотипизацијата. Поради ова погрешно пишување, серотипизацијата не е толку доверлива како секвенционирањето на гените или SSP-PCR.
Додека DQ2 изоформите се препознаваат од истите антитела, и сите DQB1*02 се функционално слични, тие можат да врзат различна α подединица и овие аβ изоформни варијанти можат да врзат различни групи на пептиди. Оваа разлика во врзувањето е важна карактеристика што помага да се разбере автоимуната болест.
Првите идентификувани DQ биле DQw1 до DQw3. DQw1 (DQ1) го препознавале алфа синџирот на DQA1*01 алели. Оваа група подоцна била поделена со препознавање на бета синџири на DQ5 и DQ6. DQ3 е познат како широки антигени серотипови, бидејќи тие препознаваат широка група на антигени. Меѓутоа, поради ова широко препознавање на антиген, нивната специфичност и корисност е нешто помалку од пожелна.
За најмодерното пишување се користат DQ2, DQ4 - DQ9 сетот.
+DQA1-B1 хаплотипови кај кавкаските Американци, DQ, DQ, DQ, Фреквенција
Серотип, цис-изоформа, Подтип, A1, B1, %, <sup>ранг</sup>
DQ2, α<sup>5</sup>-β<sup>2</sup>, 2.5, 05:01<sup>♣</sup>, 02:01, 13., 16, <sup>2.</sup>
α<sup>2</sup>-β<sup>2</sup>, 2.2, 02:01, 02:02, 11., 08, <sup>3rd</sup>
α<sup>3</sup>-β<sup>2</sup>, 2.3, 03:02<sup>♠</sup>, 02:02, 0., 08
DQ4, α<sup>3</sup>-β<sup>4</sup>, 4.3, 03:01, 04:02, 0., 03
03:02<sup>♠</sup>, 04:02, 0., 11
α<sup>4</sup>-β<sup>4</sup>, 4.4, 04:01, 04:02, 2., 26
DQ5, α<sup>1</sup>-β<sup>5.1</sup>, 5.1, 01:01, 05:01, 10., 85, <sup>5th</sup>
01:02, 05:01, 0., 03
01:03, 05:01, 0., 03
01:04, 05:01, 0., 71
α<sup>1</sup>-β<sup>5.2</sup>, 5.2, 01:02, 05:02, 1., 20
01:03, 05:02, 0., 05
α<sup>1</sup>-β<sup>5.3</sup>, 5.3, 01:04, 05:03, 2., 03
α<sup>1</sup>-β<sup>5.4</sup>, 5.4, 01:02, 05:04, 0., 08
DQ6, α<sup>1</sup>-β<sup>6.1</sup>, 6.1, 01:03, 06:01, 0., 66
α<sup>1</sup>-β<sup>6.2</sup>, 6.2, 01:02, 06:02, 14., 27, <sup>1st</sup>
01:03, 06:02, 0., 03
01:04, 06:02, 0., 03
α<sup>1</sup>-β<sup>6.3</sup>, 6.3, 01:02, 06:03, 0., 27
01:03, 06:03, 5., 66, <sup>8th</sup>
α<sup>1</sup>-β<sup>6.4</sup>, 6.4, 01:02, 06:04, 3., 40, <sup>10th</sup>
α<sup>1</sup>-β<sup>6.9</sup>, 6.9, 01:02, 06:09, 0., 71
DQ7, α<sup>2</sup>-β<sup>7</sup>, 7.2, 02:01, 03:01, 0., 05
α<sup>3</sup>-β<sup>7</sup>, 7.3, 03:01, 03:01, 0., 16
03:03<sup>♠</sup>, 03:01, 6., 45, <sup>7th</sup>
03:01, 03:04, 0., 09
03:02<sup>♠</sup>, 03:04, 0., 09
α<sup>4</sup>-β<sup>7</sup>, 7.4, 04:01, 03:01, 0., 03
α<sup>5</sup>-β<sup>7</sup>, 7.5, 05:05<sup>♣</sup>, 03:01, 11., 06, <sup>4th</sup>
α<sup>6</sup>-β<sup>7</sup>, 7.6, 06:01, 03:01, 0., 11
DQ8, α<sup>3</sup>-β<sup>8</sup>, 8.1, 03:01, 03:02, 9., 62, <sup>6th</sup>
03:02<sup>♠</sup>, 03:02, 0., 93
DQ9, α<sup>2</sup>-β<sup>9</sup>, 9.2, 02:01, 03:03, 3., 66, <sup>9th</sup>
α<sup>3</sup>-β<sup>9</sup>, 9.3, 03:02, 03:03, 0., 79
<sup>♠</sup>DQA1*03:02 & *03:03 not resolved; <sup>♣</sup>DQB1*05:01 & *05:05, а некои *03:03 се разрешливи со хаплотип
Генетско Типирање. Со исклучок на DQ2 (*02:01) кој има 98% способност за откривање, серотипизацијата има недостатоци во релативната точност. Дополнително, за многу HLA студии, генетското типирање не нуди толку поголема предност во однос на серотипизацијата, но во случајот на DQ постои потреба од прецизна идентификација на HLA-DQB1 и HLA-DQA1 што не може да се обезбеди со серотипизација.
Функционалноста на изоформите зависи од составот на αβ. Повеќето студии укажуваат на хромозомска поврзаност помеѓу гените DQA1 и DQB1 што предизвикуваат болести. Затоа, компонентата DQA1, α, е исто толку важна како и DQB1. Пример за ова е DQ2, DQ2 посредува кај целијачна болест и дијабетес тип 1, но само ако е присутна α <sup>5</sup> подединица. Оваа подединица може да биде кодирана или со DQA1*05:01 или DQA1*05:05. Кога генот DQ2 кој го кодира β-синџирот е на истиот хромозом како изоформата на α <sup>5</sup> подединица, тогаш индивидуите кои го имаат овој хромозом имаат многу поголем ризик од овие две болести. Кога алелите DQA1 и DQB1 се поврзани на овој начин, тие формираат хаплотип. Хаплотипот DQA1*05:01-DQB1*02:01 се нарекува хаплотип DQ2.5, а DQ што резултира α <sup>5</sup> β² е „cis-хаплотип“ или „cis-хромозомска“ изоформа на DQ2.5
За откривање на овие потенцијални комбинации се користи техника наречена SSP-PCR (Секвенца специфична полимеразна верижна реакција ). Оваа техника функционира затоа што, надвор од неколку области на Африка, е познато огромното мнозинство од сите DQ алели во светот. Прајмерите се специфични за познатиот DQ и затоа, ако се види производ, тоа значи дека е присутен генетскиот мотив. Ова резултира со скоро 100% прецизно пишување на DQA1 и DQB1 алели.
„Како може да се знае кои изоформи се функционално единствени и кои изоформи се функционално синонимни за други изоформи“? . Базата на податоци IMGT/HLA, исто така, обезбедува порамнувања за различни алели, овие порамнувања ги прикажуваат променливите региони и зачуваните региони. Со испитување на структурата на овие променливи региони со различни лиганди врзани (како што е MMDB) може да се види кои остатоци доаѓаат во близок контакт со пептидите и оние кои имаат странични ланци кои се дистални. Тие промени оддалечени повеќе од 10 ангстреми генерално не влијаат на врзувањето на пептидите. Структурата на може да се види со Cn3D или RasМol( компјутерски програми). Во Cn3D може да се истакне пептидот и потоа да се изберат аминокиселини во рамките на 3 или повеќе ангстреми од пептидот. Страничните синџири кои се доближуваат до пептидот може да се идентификуваат и потоа да се испитаат на порамнувањето на низите во базата на податоци IMGT/HLA. Секој може да преземе софтвер и секвенца. Забавувај се!
1.2.2 Ефекти на хетерогеноста на изоформното спарување
Како MHC класа II е рецептор кој презентира антиген, DQ функционира како димер кој содржи две протеински подединици, алфа (генски производ DQA1) и бета (генски производ DQB1), хетеродимер DQ. Овие рецептори може да се направат од алфа+бета множества од два различни хаплотипови DQ, еден сет од мајчиниот и татковскиот хромозом . Ако некој носи хаплотип -AB- од едниот родител и -ab- од другиот, тоа лице прави 2 алфа изоформи (А и а) и 2 бета изоформи (Б и б). Ова може да произведе 4 малку различни рецепторни хетеродимери (или поедноставно, DQ изоформи). Две изоформи се во спарувањето на cis -хаплотипот (AB и ab) и 2 се во транс-хаплотипското спарување (Ab и aB). Таквата личност е двоен хетерозигот за овие гени, за DQ најпопуларна ситуација. Ако некое лице носи хаплотипови -A- B - и -A- b - тогаш може да направи само 2 DQ (AB и Ab), но ако некое лице носи хаплотипови -AB- и -AB- тогаш може да направи само DQ изоформа AB, наречен двоен хомозигот. Кај целијачната болест, одредени хомозиготи и се изложени на поголем ризик за болеста и некои специфични компликации на целијачна болест, како што е Т-клеточен лимфом поврзан со ентеропатија чувствителна на глутен.
Хомозиготи и двојни хомозиготи Хомозиготите на DQ локусите можат да го променат ризикот за болеста. На пример, кај глувците, глувците со 2 копии од хаплотипот сличен на DQ Ia <sup>b</sup> имаат поголема веројатност да напредуваат кон фатална болест во споредба со глувците кои се хетерозиготи само за бета алелот (MHC IA <sub>α</sub><sup>b</sup> / IA <sub>α</sub><sup>b</sup>, IA <sub>β</sub><sup>b</sup> / IA <sub>β</sub><sup>bm12</sup> ). Кај луѓето, хомозиготите на целијачна болест DQ2.5/DQ2 имаат неколку пати поголема веројатност да имаат целијачна болест наспроти поединците DQ2.5/DQX. DQ2/DQ2 хомозиготите се изложени на зголемен ризик за тешки компликации на болеста. За објаснување на поврзаноста со ризик, видете: Разговор:HLA-DQːЕфекти на хетерогеноста на изоформното спарување-Проширено
Вклучување на трансхаплотипови во болеста Во литературата има одредена контроверзија дали транс-изоформите се релевантни. Неодамнешните генетски студии за целијачна болест откриле дека генските производи DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 ја објаснуваат болеста што не е поврзана со хаплотипот што произведува DQ8 и DQ2.5, што силно сугерира дека транс-изоформите можат да бидат вклучени во болеста. Но, во овој пример, познато е дека транспродуктот е речиси идентичен со познатата цис-'изоформа' произведена од DQ2.5. Постојат и други докази дека некои хаплотипови се поврзани со болести, но покажуваат неутрална поврзаност со други одредени хаплотипови. Во моментов, пристрасноста на релативната изоформна фреквенција кон цис спарувањето е непозната, познато е дека се појавуваат некои транс-изоформи. види: Разговор:HLA-DQ#Ефекти на хетерогеноста на изоформното спарување-Проширено
1.3 DQ функција во автоимунитет
HLA D (-P,-Q,-R) гените се членови на генската фамилија на Главниот комплекс на хистокомпатибилност (MHC) и имаат аналози кај други видови цицачи. Кај глувците, MHC локусот познат како IA е хомологен со човечкиот HLA DQ. Неколку автоимуни болести кои се јавуваат кај луѓето кои се посредувани од DQ, исто така, може да се индуцираат кај глувците и се посредувани преку IA. Мијастенија гравис е пример за една таква болест. Поврзувањето на специфични места на автоантигени е потешко кај луѓето поради сложената варијација на хетерологните луѓе, но забележани се суптилни разлики во стимулацијата на Т-клетките поврзани со DQ-типовите. Овие студии покажуваат дека потенцијално мала промена или зголемување на презентацијата на потенцијалниот авто-антиген може да резултира со автоимунитет. Ова може да објасни зошто често постои поврзаност со DR или DQ, но нивната поврзаност често е слаба.
Регионална еволуција
+HLA DQ- субединица алели, зрели синџири, контактни варијанти, Познато, HLA-DQ, Потенцијал
Локус:, А1, Б1, Комбинации
Алели, 33, 78, 2475
Подединица:, α, β, изоформи
Зрели синџири, 24, 58, 1392 година
Варијанти за контакт*, ~ 9, 40, 360
кавкаски (САД), ,
Варијанти за контакт (CV), 7, 12, 84
CV-хаплотипови, ''30''*Подединици се разликуваат во рамките на 9Â од пептидот во DQ2.5 или DQ8
Многу HLA DQ биле под позитивна селекција од 10.000, потенцијално 100.000 години во некои региони. Како што луѓето се преселиле, тие имаат тенденција да губат хаплотипови и во тој процес ја губат алелната разновидност. Од друга страна, при пристигнувањето на нови дистални локации, селекцијата би понудила непознати селективни сили кои првично би ја фаворизирале различноста во пристигнувањата. Со непознат процес, настанува брза еволуција, како што е забележано кај домородното население на Јужна Америка (во студиите на Пархам и Ота, 1996 година, Воткинс 1995), а новите алели брзо се појавуваат. Овој процес може да биде од непосредна корист од тоа да се биде позитивно селективен во таа нова средина, но овие нови алели исто така може да бидат „невешти“ во селективна перспектива, со несакани ефекти доколку се смени изборот. Табелата лево покажува како апсолутната разновидност на глобално ниво се претвора во релативна разновидност на регионално ниво.
Името „HLA DQ“ првично опишува трансплантациски антиген од MHC класа II категорија на главниот комплекс на хистокомпатибилност кај луѓето; сепак, овој статус е артефакт од раната ера на трансплантација на органи.
2 Хетерозиготни DQ комбинации и болести
, DQ2.5, DQ8, DQ2.5/8
Шведска, 15.9, 18.7, 5.9
Халиско, 11.4, 22.8, 5.2
Англија, 12.4, 16.8, 4.2
Казахстански, 13.1, 11, 2.9
Ујгур, 12.6, 11.4, 2.9
Финска, 9, 15.7, 2.8
Полска, 10.7, 9.9, 2.1
2.1 DQ2.5/DQ8 Хетерозиготи
Распространетоста на овој фенотип во голема мера е резултат на примеси меѓу народите од источно или централно азиско потекло и народите од западно или средно азиско потекло. Највисоки фреквенции, по случаен избор, се очекуваат во Шведска, но џебови на високи нивоа се јавуваат и во Мексико, а поголем ризик од опсег постои и во Средна Азија.
Болестите кои се чини дека се зголемени кај хетерозиготите се целијачна болест и дијабетес тип 1. Нови докази покажуваат зголемен ризик за доцен почеток на дијабетес тип 1 кај хетерозиготи (кој вклучува двосмислен тип 1/тип 2 дијабетес). 95% од пациентите со целијачна болест се позитивни на DQ2 или DQ8.