Фелан-МекДермитов синдром

Фелан-МекДермидот синдром (ПМС) исто така познат како Синдромот на бришење 22q13 — откриено генетско нарушување предизвикано од бришења или преуредувања на q терминалниот крај (долга рака) на хромозомот 22. Секоја абнормална генетска варијација во q13 регионот која се манифестира со значајни манифестации (фенотип) типични за терминално бришење сега може да се дијагностицира како синдром на бришење 22q13. Постои несогласување меѓу истражувачите за точната дефиниција на синдромот на бришење 22q13. Конзорциумот за развојни синаптопатии го дефинира ПМС како предизвикан од мутации на ''SHANK3'', дефиниција која се чини дека ги исклучува терминалните бришења. Условот да се вклучи ''SHANK3'' во дефиницијата е поддржан од многумина, но не и од оние кои први го опишаа синдромот на бришење 22q13.
Прототипното терминално бришење на 22q13 може да се открие со анализа на кариотипот, но многу терминални и интерстицијални бришења се премногу мали. Достапноста на технологијата на ДНК микросреди за откривање на повеќе генетски проблеми истовремено е дијагностичката алатка на избор. Падот на трошоците за секвенционирање на целото егзом и, евентуално, секвенционирање на целиот геном, може да ја замени технологијата на ДНК микросреди за евалуација на кандидатите. Сепак, тестовите за флуоресценција in situ хибридизација (FISH) остануваат вредни за дијагностицирање на случаи на мозаицизам (генетика на мозаик) и хромозомски преуредувања (на пр. прстенест хромозом, неурамнотежена хромозомска транслокација). Иако раните истражувачи бараа моногенско ( генетско нарушување од еден ген) објаснување, неодамнешните студии не ја поддржаа таа хипотеза (види Етиологија).
1 Знаци и симптоми
Засегнатите лица се присутни со многу широк спектар на медицински и бихејвиорални манифестации (табели 1 и 2). Пациентите постојано се одликуваат со глобално доцнење во развојот, интелектуална попреченост, говорни абнормалности, однесување слично на АСН, хипотонија и благи дисморфни одлики. Табела 1 ги сумира дисморфичните и медицински состојби кои се пријавени кај лица со ПМС. Табела 2 ги сумира психијатриските и невролошките симптоми поврзани со ПМС. Повеќето од некои студиите вклучуваат мали примероци или се потпираат на родителски извештај или преглед на медицинско досие за да се соберат информации, што делумно може да ја земе предвид варијабилноста во презентацијата на некои од одликите на презентирање. Потребни се поголеми проспективни студии за понатамошно карактеризирање на фенотипот.
+Табела 1: дисморфни одлики и медицински коморбидни состојби кои се пријавени кај лица со Фелан-МекДермид синдром, Дисморфна одлика, Процент (%), Медицински коморбидитети, Процент (%)
Макроцефалија, 7–31, Хипотироидизам, 3–6
Микроцефалија, 11–14, Нарушување на сонот, 41–46
Долихоцефалија, 23–86, Гастроезофагеален рефлукс, 42–44
Долги трепки, 43–93, Зголемен праг на болка, 10–88
Луковичен нос, 47–80, Запек / дијареа, 38–41
Високо заоблено непце, 25–47, Абнормалности на сликање на мозокот, 7–75
Малоклузија / широко распоредени заби, 19, Рекурентни инфекции на горните дишни патишта, 8–53
Полни образи, 25, Бубрежни абнормалности, 17–26
Зашилен брадата, 22–62, Лимфедем, 8–53
Големи месести раце, 33–68, Напади, 14–41
Хипопластични/диспластични нокти, 3–78, Страбизам, 6–26
Хипер-растежливост, 25–61, Низок раст, 11–13
Абнормална искривување на ’рбетот, 22, Висок раст/забрзан раст, 3–18
Сакрална дупчица, 13–37, Срцеви дефекти, 3–25
Синдактилија на прстите 2 и 3, 48, Предвремен или одложен пубертет, 12
+Табела 2: психијатриски и невролошки манифестации поврзани со Фелан-МекДермид синдром, Психијатриски и невролошки манифестации, Процент (%)
Нарушување на спектарот на аутизам, >25
Интелектуална попреченост, ~ 100
Глобално доцнење во развојот, ~ 100
Отсутен или сериозно засегнат говор, >75
Однесување на сензорно барање (уставање предмети), >25
Мелење заби, >25
Хиперактивност и невнимание, > 50
Стереотипни движења, > 50
Хипотонија, > 50
Фини и груби моторни абнормалности, > 90
Лоша фина моторна координација, > 90
Абнормалности во одењето, > 90
Абнормалности во визуелното следење, >85
Нарушување на напади, 17–41
Структурни абнормалности на мозокот, 44-100
Проблеми со спиењето, > 40
2 Причина
Различни бришења може да влијаат на терминалниот регион на долгата рака на хромозомот 22 (хромозомот татко во 75% од случаите), од 22q13,3 до 22qter. Иако бришењето најчесто е резултат на de novo мутација, постои наследна форма која произлегува од фамилијарните хромозомски транслокации кои го вклучуваат 22-от хромозом. Во формата de novo, големината на бришењето на терминалот е променлива и може да оди од 130 Kb (130.000 базни парови) до 9 Mb. Бришење помали од 1 Mb се многу ретки (околу 3%). Останатите 97% од терминалните бришења влијаат на околу 30 до 190 гени (види список, подолу). Едно време се мислеше дека големината на бришењето не е поврзана со основните клинички одлики. Тоа набљудување води до акцент на генот ''SHANK3'', кој се наоѓа блиску до крајниот крај на хромозомот 22. Интересот за ''SHANK3'' се зголеми како што стана поврзано со нарушување на спектарот на аутизам (ASD) и шизофренија. Оттогаш, дванаесет други гени на 22q13 (''MAPK8IP2'',''CHKB'',''SCO2'',''SBF1'',''PLXNB2'',''MAPK12'',''PANX2'',''BRD1'',''CELSR1'',''WNT7B''''TCF20'') се поврзани со нарушување на спектарот на аутизам и/или шизофренија (види референци подолу). Некои мутации на ''SHANK3 го'' имитираат синдромот на бришење 22q13, но мутациите и микробришењата на ''SHANK3'' имаат доста променливо влијание. 
Некои од основните одлики на синдромот на бришење 22q13 понекогаш зависат од големината на бришењето и не зависат од губењето на ''SHANK3''. Како што е наведено погоре, дисталниот 1 Mb од 22q е регион богат со гени. Има премалку клинички случаи за статистички да се измери врската помеѓу големината на бришењето и фенотипот во овој регион. ''SHANK3'' е исто така во непосредна близина на генетскиот кластер ( ''ARSA'' и ''MAPK8IP2'') кој има голема веројатност да придонесе за ASD, што сугерира дека ефектите од бришењето на ''SHANK3'' може да не се разликуваат од другите генетски загуби. Исклучителна студија на индуцирани плурипотентни матични клеточни неврони култивирани од пациенти со синдром на бришење 22q13 покажува дека реставрацијата на белковината ''SHANK3'' произведува значително, но нецелосно спасување на мембранските рецептори, поддржувајќи ја и суштинската улога за ''SHANK3'' и дополнителна улога за другите гени во дистално 1 Mb од хромозомот 22.
Постои голем интерес за влијанието на ''MAPK8IP2'' (исто така наречено IB2) во синдромот на бришење 22q13. MAPK8IP2 е особено интересен бидејќи ја регулира рамнотежата помеѓу NMDA рецепторите и AMPA рецепторите. Гените SULT4A1 и PARVB може да предизвикаат синдром на бришење 22q13 во случаи на попроксимални интерстицијални и големи терминални бришења. 0 Во регионот 22q13 има околу 187 белковински гени за кодирање. Група гени ( ''MPPED1'',''CYB5R3'',''FBLN1'',''NUP50'',''C22ORF9'',''KIAA1644'',''PARVB'', ''WNT7B'' и ''ATXN10''), како и микроРНК сите може да придонесат за губење на јазикот, одлика што значително се разликува со големината на бришењето. Истата студија покажа дека макроцефалијата забележана кај пациенти со синдром на бришење 22q13 може да биде поврзана со ''WNT7B'' . ''FBLN1'' е одговорен за синполидактилија, како и неговиот придонес во невролошките манифестации.
RABL2B, ACR, SHANK3, ARSA, MAPK8IP2, CHKB, CPT1B, SYCE3, KLHDC7B, ODF3B, TYMP, SCO2
NCAPH2, LMF2, MIOX, ADM2, SBF1, PPP6R2, DENND6B, PLXNB2, MAPK11, MAPK12, HDAC10, TUBGCP6
SELO, TRABD, PANX2, MOV10L1, MLC1, IL17REL, PIM3, CRELD2, ALG12, ZBED4, BRD1, FAM19A5
FLJ32756, TBC1D22A, CERK, GRAMD4, CELSR1, TRMU, BC069212, GTSE1, TTC38, PKDREJ, CDPF1, PPARA
WNT7B, ATXN10, FBLN1, RIBC2, SMC1B, FAM118A, UPK3A, KIAA0930, NUP50, PHF21B, PRR5-ARHGAP8, LDOC1L
KIAA1644, PARVG, TRNA_SeC, PARVB, SAMM50, PNPLA3, PNPLA5, SULT4A1, EFCAB6, MPPED1, SCUBE1, TTLL12
TSPO, MCAT, BIK, TTLL1, PACSIN2, ARFGAP3, A4GALT, ATP5L2, DL490307, CYB5R3, RNU12, POLDIP3
SERHL2, RRP7A, NFAM1, TCF20, CYP2D6, NDUFA6, SMDT1, FAM109B, NAGA, WBP2NL, CENPM, TNFRSF13C
SHISA8, SREBF2, CCDC134, MEI1, C22orf46, NHP2L1, XRCC6, DESI1, PMM1, CSDC2, POLR3H, ACO2
PHF5A, TOB2, TEF, ZC3H7B, RANGAP1, CHADL, L3MBTL2, EP300, RBX1, DNAJB7, XPNPEP3, ST13
SLC25A17, MCHR1, MKL1, SGSM3, ADSL, TNRC6B, FAM83F, GRAP2, ENTHD1, CACNA1I, RPS19BP1, ATF4
SMCR7L, MGAT3, TAB1, SNORD43, RPL3, PDGFB, CBX7, APOBEC3H, APOBEC3F, APOBEC3D, APOBEC3C, APOBEC3B
CBX6, NPTXR, DNAL4, SUN2, GTPBP1, JOSD1, TOMM22, CBY1, FAM227A, DMC1, DDX17, KDELR3
KCNJ4, CSNK1E, TMEM184B, MAFF, MAFF, PLA2G6, BAIAP2L2, SLC16A8, PICK1, SOX10, POLR2F, C22orf23
MICALL1, EIF3L, ANKRD54, GALR3, GCAT, H1F0, TRIOBP, NOL12, LGALS1, SH3BP1, GGA1, LGALS2
CDC42EP1, CARD10, MFNG, ELFN2, CYTH4
Табела на гени за кодирање на белковини вклучени во синдромот на бришење 22q13 (врз основа на прелистувачот на човечки геном – склопување hg38). Underline идентификува 13 гени кои се поврзани со аутизмот. Болд ги идентификува гените поврзани со хипотонија (врз основа на прелистувачот за човечки фенотип за пребарување за 'хипотонија' и базата на податоци OMIM).
3 Дијагноза и управување
3.1 Клиничка генетика и генетско тестирање
Неопходно е генетско тестирање за да се потврди дијагнозата на ПМС. Прототипното бришење на терминалот на 22q13 може да се открие со анализа на кариотипот, но многу терминални и интерстицијални бришења се премногу мали за да се детектираат со овој метод. Хромозомските микросреди треба да се нарачаат кај деца со сомнителни доцнења во развојот или АСН. Повеќето случаи ќе бидат идентификувани со микросреди; сепак, малите варијации во гените може да се пропуштат. Падот на трошоците за секвенционирање на цели егзоми може да ја замени технологијата на ДНК микросреди за евалуација на генот кандидат. Биолошките родители треба да се тестираат со флуоресценција и хибридизација (FISH) за да се исклучат балансирани транслокации или инверзии. Урамнотежената транслокација кај родителот го зголемува ризикот за повторување и наследност во семејствата (слика 3).
Треба да се направат детално клинички генетски проценки и дисморфолошки испити за да се процени растот, пубертетскиот развој, дисморфните одлики (табела 1) и скрининг за дефекти на органите (табела 2)
3.2 Когнитивна и бихејвиорална проценка
Сите пациенти треба да подлежат на сеопфатни развојни, когнитивни и бихејвиорални проценки од лекари со искуство во развојни нарушувања. Когнитивната евалуација треба да биде прилагодена за поединци со значителни јазични и развојни доцнења. Сите пациенти мора да бидат упатени за специјализирани проценки за говор/јазик, професионална и физикална терапија.
3.3 Невролошки менаџмент
Поединците со ПМС треба редовно да бидат што повејќе следени од педијатриски невролог за да се следи моторниот развој, координацијата и одењето, како и состојбите кои можат да бидат поврзани со хипотонија. Обемот на главата треба да се изведува рутински до 36 месеци. Со оглед на високата стапка на нарушувања на нападите (до 41% од пациентите) пријавени во литературата кај пациенти со ПМС и неговото севкупно негативно влијание врз развојот, видео ЕЕГ во текот на ноќта треба да се разгледа рано за да се исклучи активноста на напади. Дополнително, треба да се земе предвид основната структурна МНР на мозокот за да се исклучи присуството на структурни абнормалности.
3.4 Нефрологија
Сите пациенти мора да направат основна ултрасонографија на бубрегот и мочниот меур и треба да се земе предвид цистоуретрограм за испразнување за да се исклучат структурни и функционални абнормалности. Бубрежни абнормалности се пријавени до 38% од пациентите со ПМС. Везикоретрален рефлукс, хидронефроза, бубрежна агенеза, диспластичен бубрег, полицистичен бубрег и рекурентни инфекции на уринарниот тракт се пријавени кај пациенти со ПМС.
3.5 Кардиологија
Вродени срцеви мани (КСБ) се пријавени во примероци на деца со ПМС со различна фреквенција (до 25%) (29,36). Најчестите CHD вклучуваат регургитација на трикуспидалната валвула, атријални септални дефекти и патент дуктус артериозус . Треба да се земе во предвид срцева евалуација, вклучувајќи ехокардиографија и електрокардиограм.
3.6 Гастроентерологија
Гастроинтестиналните симптоми се најчести кај лицата со ПМС. Често се опишуваат гастроезофагеален рефлукс, запек, дијареа и циклично повраќање.
Табела 3: Препораки за клиничка проценка кај синдромот на Фелан МекДермид
Медицинска специјалност, Се препорачува проценка
Примарна здравствена заштита/развојна педијатрија, Внимателно и рутинско следење
Проценка на слухот
Визуелно оценување
Следење на висина, тежина и БМИ
Отоларингологија (ОРЛ)
Детска стоматологија
Физијатар/физикална терапија
Психијатриска и психологија, Психијатриска евалуација со фокус на нарушување на спектарот на аутизам
Распоред за дијагностичко набљудување на аутизам (ADOS)
Когнитивно или развојно оценување
Евалуација/терапија на говор и јазик
Тестирање на адаптивни функции
Образовно оценување
Работна терапија
Неврологија, моторен развој, координација и следење на одењето, како и состојби кои можат да бидат поврзани со хипотонија, како невромускулна сколиоза и проблеми со хранењето
Видео ЕЕГ во текот на ноќта
Структурна МРИ на мозокот
Обем на глава до 36 месеци
Нефрологија, Ултрасонографија на бубрезите и мочниот меур
Кардиологија, Ехокардиограм
Електрокардиограм
Ендокринологија, Функција на штитната жлезда
Нутритивна проценка
4 Епидемиологија
Вистинската преваленца на ПМС не е утврдена. Повеќе од 1.200 луѓе сега се идентификувани ширум светот според Фондацијата за синдром Фелан-МекДермид. Сепак, се верува дека е недоволно дијагностициран поради несоодветно генетско тестирање и недостаток на специфични клинички одлики. Познато било дека се јавува со еднаква фреквенција кај мажите и кај жените. Студиите кои користат хромозомска микрониза за дијагноза покажуваат дека најмалку 0,5% од случаите на АСН може да се објаснат со мутации или бришења во генот ''SHANK3''. Дополнително, кога ASD е поврзана со ID, ''SHANK3'' мутации или бришења се пронајдени кај најмногу 2% од поединците.
5 Историја
Првиот случај на ПМС бил опишан во 1985 година од страна на Ват и соработниците, кои опишале 14-годишно момче со тешка интелектуална попреченост, благи дисморфни одлики и отсутен говор, што било поврзано со терминално губење на дисталната рака на хромозомот 22. Во 1988 година, Фелан и сор. опишале слична клиничка презентација поврзана со ''de novo'' бришење во 22q13.3. Следните случаи биле опишани во следните години со слична клиничка презентација. Фелан и сор. (2001), споредиле 37 субјекти со бришења од 22q13 со одлики на 24 случаи опишани во литературата, откривајќи дека најчестите одлики биле глобално доцнење во развојот, отсутен или одложен говор и хипотонија. Во 2001 година, Bonaglia et al., опишале случај што го поврзувал синдромот на бришење 22q.13 со нарушување на генот ''SHANK3'' (исто така наречен ''ProSAP2'' ). Следната година, Андерлид и сор. (2002), ја рафинирал областа во 22q13 веројатно одговорна за вообичаената фенотипска презентација на синдромот до 100kb во 22q13.3. Од трите засегнати гени, ''SHANK3'' бил идентификуван како критичен ген поради неговиот модел на изразување и функција. Вилсон и сор. (2003) евалуирал 56 пациенти со клиничка презентација на ПМС, од кои сите имале функционална загуба на една копија од генот ''SHANK3'' . Меѓутоа, подоцна истата група покажале дека губењето на генот ''SHANK3'' не е суштински услов за нарушувањето.
6 Поврзано
*****