Гронблад-Страндбергов синдром

Гронблад-Страндбергов синдром е ретко генетско заболување кое предизвикува минерализација на еластичните влакна во некои ткива. Најчести проблеми се јавуваат во кожата и очите, а подоцна и во крвните садови во форма на предвремена атеросклероза и во гастроинтестиналниот тракт. Овој синдром е предизвикан од автосомно рецесивни мутации во генот ''ABCC6'' на краткиот крак на хромозомот 16 (16p13.1). Текот на болеста, сепак, е многу различен и не секое засегнато лице ги покажува сите симптоми.
Покрај тоа, дијагнозата е често тешка, така што научниците претпоставуваат дека има голем број неоткриени случаи на Гронблад-Страндберговиот синдром.
1 Знаци и симптоми
Почетните манифестации на заболувањето се јавуваат уште во детството, но раните оштетувања се суптилни и можно е клинички да не се препознаат, сѐ до втората декада на животот. Обично, Гронблад-Страндбергов синдром најпрво влијае на кожата. Се формираат мали, жолтеникави папуларни лезии и кожна опуштеност главно ги зафаќаат вратот, пазувите , препоните и свитливите набори (внатрешните делови на лактите и колената). Кожата може да стане опуштена и излишна. Многу поединци имаат „коси ментални набори“ (хоризонтални жлебови на брадата)
Синдромот најпрво влијае на мрежницата преку дупчење на мембраната Бруч (тенка мембрана што го одвојува слојот богат со крвни садови од пигментираниот слој на мрежницата ), што е видливо само при офталмолошки прегледи. Ова се нарекува peau d'orange (француски термин што значи „кожа од портокал“). На крајот, минерализацијата на еластичните влакна во мембраната Бруч создава пукнатини наречени ангиоидни ленти кои зрачат надвор од оптичкиот нерв. Самите ангиоидни ленти не предизвикуваат нарушување на видот, дури и ако преминат во пределот на фовеумот. Овој симптом е присутен кај скоро сите пациенти и обично се забележува неколку години по почетокот на кожните лезии. Овие пукнатини може да им овозможат на малите крвни садови кои првично се задржани од мембраната на Бруч да навлезат во мрежницата. Овие крвни садови понекогаш истекуваат, а овие ретинални крварења може да доведат до губење на централниот вид. Губењето на видот е главен проблем кај многу пациенти.
Во раните стадиуми, можат да се присутни површни ерозивни лезии во гастроинтестиналниот тракт и крварење. Оваа болест може да влијае на кардиоваскуларниот систем. Гастроинтестиналното крварење е редок симптом и обично вклучува крварење од желудникот. Во поодминати стадиуми, на гастричната мукоза се откриваат жолтеникави папуларни промени. Во циркулаторниот систем, истакната одлика е повремена клаудикација, состојба во која болката со грчеви во ногата е предизвикана од вежбање. Во подоцнежните фази може да се развие коронарна артериска болест, што доведува до ангина и миокарден инфаркт (срцев удар).
Други ретки невролошки компликации може да вклучуваат интракранијални аневризми, субарахноидални и интрацеребрални хеморагии.
2 Генетика
80% од клиничките случаи на ''Гронблад-Страндбергов синдром'' имаат забележливи мутации во генот ''ABCC6''. Опишани се мутации во скоро сите делови на генот, од сите видови. Иако имало извештаи за автосомно доминантно наследување, наследството е типично автосомно рецесивно (и двајцата родители треба да бидат носители и постои 25% шанса детето да ги наследи ''двете'' абнормални копии на генот и затоа да ја развие состојбата).
Беше пронајдена силна генетска поврзаност со мутации во генот ''ABCC6'', кој ја шифрира белковината ABCC6, кој е мембрански транспортер од големото семејство на транспортери на касети кои се врзуваат за АТП. Белковината се изразува во повеќето органи, но главно во црниот дроб и бубрезите. ABCC6 го посредува ослободувањето на АТП во црниот дроб. Ова е главниот извор на циркулирачки пирофосфат (PPi), а поединците погодени од овај синдром имаат силно намалени нивоа на PPi во плазмата, објаснувајќи го нивното нарушување на минерализацијата. Една студија сугерираше дека мутациите кои предизвикуваат целосно отсуство на белковината ABCC6 предизвикуваат потешка болест, но тоа не може да се потврди во следна серија случаи. Со оглед на варијациите во возраста на почетокот и сериозноста, веројатно е дека може да бидат вклучени други непознати фактори на ризик (генетски, еколошки и начин на живот).
Предвремената атеросклероза е исто така поврзана со мутации во генот ''ABCC6'', дури и кај оние без ''Гронблад-Страндбергов синдром''. Синдром кој речиси не се разликува од наследниот е опишан кај пациенти со хемоглобинопатии (српеста анемија и таласемија) преку слабо разбран механизам. Дополнително, се чини дека постои уште еден синдром сличен на ''Гронблад-Страндбергов синдром'' со сличен фенотип, но како резултат на проблеми со друг ген, гама-глутамил карбоксилаза. Мутациите во ''ABCC6'', исто така, може да предизвикаат генерализирана артериска калцификација на детството. Во некои случаи, мутациите во ''ABCC6'' не можат да се најдат, а други гени како ''ENPP1'' може да бидат вмешани
3 Патофизиологија
Во овај синдром, постои минерализација (акумулација на калциум и други минерали) и фрагментација на влакната што содржат еластин во сврзното ткиво, но првенствено во средниот слој на дермисот, мембраната на Брух и артериите со средна големина. Неодамнешните студии потврдија дека синдромот е метаболичко заболување и дека неговите одлики се јавуваат затоа што метаболитите на витаминот К не можат да стигнат до периферните ткива. Ниските нивоа на PPi предизвикуваат минерализација во периферните ткива.
4 Дијагноза
Хистопатологија на псевдоксантома еластикум: Фрагментација и калцификација на среднодермални еластични влакна на Црвеното боење на Ализарин.
Дијагнозата се поставува врз основа на клиничките манифестации, најчесто појава  на карактеристични жолтеникави кожни лезии на предилекционите места. Биопсијата на кожните промени со употреба на еластин и калциум има специфично боење и открива изразени морфолошки промени, со присуство на фрагментирани, групирани и калцифицирани еластични влакна во средниот слој и подлабоките слоеви на кожата. Критериумите беа воспоставени со консензус на лекарите и истражувачите на биеналниот истражувачки состанок на Конзорциумот за истражување во 2010 година и потврдено на состанокот во 2014 година Овие критериуми за консензус наведуваат дека дефинитивниот синдром се одликува со две патогени мутации во ''ABCC6'' или окуларни наоди:
* Карактеристични псевдоксантоматозни папули и плаки на вратот или свиткувачки набори.
* Дијагностички хистопатолошки промени во лезичната кожа: калцифицирани еластични влакна во средниот и долниот дермис, потврдени со позитивно обојување со калциум.
4.1 Диференцијална дијагноза
+''Гронблад-Страндбергов синдром'' наспроти хистопатолошки диференцијални дијагнози</br> на светлосна микроскопија (LM) и електронска микроскопија (EM) , ''Гронблад-Страндбергов синдром'', LM: Средно-дермална калцификација и фрагментација на еластичните влакна ЕМ: Минерализација во јадро од еластични влакна
Болест слична на Гронблад-Страндбергов синдром со недостаток на коагулација, LM: Среднодермална калцификација и фрагментација на еластичните влакна ЕМ: Минерализација во периферијата на еластичните влакна
Хемоглобинопатии, LM: Среднодермална калцификација и фрагментација на еластичните влакна ЕМ: Минерализација во јадро од еластични влакна
Папиларна дермална еластолиза слична на Гронблад-Страндбергов синдром, LM: Селективна елиминација на еластично ткиво во папиларниот дермис и присуство на меланофаги
Бела фиброзна папулоза на вратот, LM: Дермална фиброза во папиларен и средноретикуларен дермис
Фокусна дермална еластоза со доцен почеток, ЕМ: Намалување на еластичните влакна; фрагментација на преостанатите влакнаLM: Акумулација на еластични влакна во средниот и ретикуларниот дермис без фрагментација или калцификација
Перфорирачка калцифична еластоза, LM: Среднодермална калцификација и дегенерација на еластичните влакна со трансепидермална елиминација
Бушке-Олендорф синдром, LM: Зголемена количина на хипертрофични еластични влакна во дермисот ЕМ: Променети проѕирни еластични влакна
Перфорирачка серпигинозна еластоза, LM: Трансепидермални или перифоликуларни перфорирачки канали
Папуларна еласторрекса, LM: Задебелување на колагенските снопови до губење и фрагментација на еластичните влакна
Горна дермална еластолиза, LM: Целосно губење на еластичните влакна во горниот дермис
Среднодермална еластолиза, LM: Целосно отсуство на еластични влакна во средниот дермис
Линеарна фокална еластоза, LM: Масивни базофилни влакна; згрутчување на еластични влакна во папиларниот дермис
Еластодерма, LM: Зголемени, испреплетени тенки еластични влакна во папиларниот и горниот ретикуларен дермис
Калциноза на кожата, LM: Депозити на калциум во дермисот
5 Третман
Не постои потврден третман кој директно го попречува процесот на болеста.
Козметичката хирургија за отстранување на прекумерна кожа е користена за да се подобри естетскиот изглед кај пациенти со Гронблад-Страндбергов синдром, но поради неопасната по живот природа на овие симптоми, треба да се користи со претпазливост.
Еден од најкритичните симптоми е хориоидната неоваскуларизација која може да доведе до влошување на централниот вид. Фотодинамичната терапија се користи како третман, но таа е заменета со инхибитори на ендотелниот фактор на раст (VEGF) (како што се бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт) со ефикасност слична на нивната употреба во третман на макуларна дегенерација поврзана со возраста.
За да се ограничат кардиоваскуларните симптоми, се препорачува намалување на кардиоваскуларните ризик фактори преку промени во животниот стил. Генерално, лекарите препорачуваат избегнување на нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) кои го зголемуваат ризикот од крварење, како што се аспиринот и ибупрофен за да се спречи крварење на очите и гастроинтестиналниот тракт.
Порано, диететското ограничување на калциумот се обидуваше без никаква корист, а всушност ја забрза минерализацијата кај глувците. Постојат голем број на потенцијални третмани кои моментално се тестираат или штотуку биле подложени на тестирање, вклучувајќи магнезиум, етидронат, PPi, и ткивни неспецифични инхибитори на алкална фосфатаза.
Имајќи предвид дека ABCC6 хетерозиготните мутации резултираат со неколку симптоми, оваа болест е кандидат за генска терапија . Некои првични експерименти за докажување на принципот беа направени кај глувци кои ги ублажија некои од симптомите, но како и кај сите третмани со генска терапија, постојат многу пречки кои мора да се надминат, вклучително и осигурување дека третманот ќе биде долготраен и намалување на ризикот од вметнување мутагенеза и тешки имунолошки реакции.
Најчесто за ублажување на оваа болест се препорачува здрав животен стил, здрава исхрана (за редукција на васкуларните ризик-фактори), васкуларна хирургија (за тешка артериосклероза) и пластична хирургија (за екцесот на кожните набори).
6 Епидемиологија
Пријавената преваленца на РХЕ е околу 1:25.000. Жените имаат двојно поголема веројатност да бидат погодени од мажите. Болеста се јавува кај сите етникуми, но африканците имаат поголема веројатност да имаат PXE како резултат на ефектот на основачот (т.е. поголема преваленца кај малата група на луѓе од кои потекнуваат Африканците).
7 Историја
Првиот опис на PXE што го разликува од другите состојби на ксантома беше од д-р Фердинанд-Жан Дариер во 1896 година. Епонимот „синдром Гренблад-Страндберг“ се користи во постарата литература, по двајца лекари кои дошле до дополнителни откритија во манифестациите на болеста, д-р Естер Елизабет Гронблад, офталмолог, и дерматологот Џејмс Виктор Страндберг.
PXE ја има разликата дека е единствената болест за која лаик го открива мутираниот ген. Мутацијата на генот ''ABCC6'' била откриена истовремено од четири истражувачки тимови, од кои сите беа објавени во исто време. Главните истражувачи беа (по редослед на датумот на објавување): Џоуни Уито, Артур Берген, Чарлс Бојд, и Клаус Линдпејнтер. Генот беше патентиран од Чарлс Д. Бојд, Каталин Сизар, Оливие ЛеСаукс, Золт Урбан, Шерон Тери и доделен на PXE International од овие ко-пронаоѓачи. Помеѓу поднесувањето и 2013 година, кога Врховниот суд на Соединетите држави објави дека гените не смеат да се патентираат. PXE International слободно го лиценцирал генот во која било лабораторија за клиничко испитување и истражување. PXE International продолжил да држи и одржува други патенти (патенти за дијагноза и третман).
PXE International, организација за поддршка, е основана во 1995 година, од Патрик и Шерон Тери, по дијагнозата на нивните две деца. Има регистар од 4.600 засегнати лица.
8 Галерија
*