Генетско нарушување

Генетското нарушување — здравствен проблем предизвикан од една или повеќе абнормалности во геномот. Тоа може да биде предизвикано од мутација на еден ген (моноген) или повеќе гени (полигени) или од хромозомска абнормалност. Иако полигенските нарушувања се најчести, терминот најчесто се користи кога станува збор за нарушувања со една единствена генетска причина, било во ген или во хромозом. Одговорната мутација може да се појави спонтано пред ембрионалниот развој (мутација ''de novo''), или може да се наследи од двајца родители кои се носители на погрешен ген (автосомно рецесивно наследување) или од родител со нарушување (автосомно доминантно наследување). Кога генетското нарушување е наследено од еден или од двајцата родители, исто така се класифицира како наследна болест. Некои нарушувања се предизвикани од мутација на Х-хромозомот и имаат Х-поврзано наследство. Многу малку нарушувања се наследуваат на Y хромозомот или на митохондриската ДНК (поради нивната големина).
Постојат повеќе од 6.000 познати генетски нарушувања, и нови генетски нарушувања постојано се опишуваат во медицинската литература. Повеќе од 600 генетски нарушувања се лекуваат. Околу 1 од 50 луѓе се погодени од познато нарушување на еден ген, додека околу 1 од 263 се погодени од хромозомско нарушување. Околу 65% од луѓето имаат некакви здравствени проблеми како резултат на вродени генетски мутации. Поради значително големиот број генетски нарушувања, приближно 1 од 21 лица е зафатено од генетско пореметување класифицирано како „ретко“ (обично дефинирано дека влијае на помалку од 1 од 2.000 луѓе). Повеќето генетски нарушувања се ретки сами по себе.
Генетските нарушувања се присутни пред раѓањето, а некои генетски нарушувања предизвикуваат вродени дефекти, но вродените дефекти исто така може да бидат развојни наместо наследни. Спротивно на наследното заболување е стекната болест. Повеќето видови на рак, иако вклучуваат генетски мутации на мал дел од клетките во телото, се стекнати болести. Сепак, некои синдроми на рак, како што се мутациите <i>BRCA, претставуваат наследни генетски нарушувања.
1 Единечен ген
+Prevalence of some single-gene disorders, Преваленца на нарушување (приближно)
Автосомно доминантно
Семејна хиперколестеролемија, 1 од 500
Myotonic dystrophy type 1, 1 од 2,100
Неврофиброматоза тип 1, 1 од 2,500
Сфероцитоза, 1 од 5,000
Марфанов синдром, 1 од 4,000
Хантингтонова болест, 1 од 15,000
Автосомно рецесивно
Српеста анемија, 1 од 625
Цистична фиброза, 1 од 2,000
Теј-Саксова болест, 1 од 3,000
Фенилкетонурија, 1 од 12,000
Автосомно рецесивно бубрежно заболување, 1 од 20,000
Мукополисахаридоза, 1 од 25,000
Волманов синдром, 1 од 40,000
Болест на складирање на гликоген, 1 од 50,000
Галактоземија, 1 од 57,000
X-linked
Дишенова мускулна дистрофија, 1 од 5,000
Хемофилија, 1 од 10,000
Вредностите се однесуваат за живородени бебиња
Едногенско нарушување (или моногено нарушување) е резултат на еден мутиран ген. Нарушувањата од еден ген може да се пренесат на следните генерации на неколку начини. Геномското втиснување и еднородителната дисомија, сепак, може да влијаат на моделите на наследување. Поделбите помеѓу рецесивните и доминантните типови не се „''тешки и брзи''“, иако поделбите меѓу автосомните и Х-поврзаните типови се. На пример, вообичаената форма на џуџест раст, ахондроплазија, обично се смета за доминантно нарушување, но децата со два гени за ахондроплазија имаат тешко и обично смртоносно скелетно нарушување, такво за кое ахондроплазиците може да се сметаат за носители. Српеста анемија исто така се смета за рецесивна состојба, но хетерозиготните носители имаат зголемена отпорност на маларија во раното детство, што може да се опише како поврзана доминантна состојба. Кога двојката каде што едниот партнер или двајцата се засегнати или носители на нарушување од еден ген сака да има дете, тие може да го направат тоа преку ''ин витро'' оплодување, што овозможува да се изврши генетска дијагноза пред имплантација за да се провери дали ембрионот има генетско нарушување.
Повеќето вродени метаболички нарушувања познати како вродени грешки на метаболизмот претставуваат резултат на нарушувања на еден ген. Многу такви нарушувања со еден ген може да ја намалат кондицијата на засегнатите луѓе и затоа се присутни кај населението на пониски фреквенции во споредба со она што би се очекувало врз основа на едноставни веројатни пресметки.
1.1 Автосомно доминантно
Само една мутирана копија на генот е неопходна за да едно лице биде погодено од автосомно доминантно нарушување. Секоја засегната личност обично има еден засегнат родител. Шансата детето да го наследи мутираниот ген изнесува 50%. Автосомно доминантните состојби понекогаш имаат намалена пенетрација, кое означува дека иако е потребна само една мутирана копија, не сите поединци кои ја наследуваат таа мутација продолжуваат да ја развиваат болеста. Примери за овој тип на нарушување се Хантингтоновата болест, неврофиброматоза тип 1, неврофиброматоза тип 2, Марфанов синдром, наследен неполипозен колоректален карцином, наследни мултипни егзостози (високо продорно автосомно доминантно нарушување), туберозна склероза, фон Вилебрандова болест и акутна интермитентна порфирија . Вродените нарушувања се нарекуваат и вродени аномалии. 
1.2 Автосомно рецесивно
Две копии од генот мора да бидат мутирани за личноста да биде зафатена од автосомно рецесивно нарушување. Засегнатото лице обично има незасегнати родители кои носат по една копија од мутираниот ген и се нарекуваат генетски носители. Секој родител со нарушен ген обично нема симптоми. Две незасегнати единки кои носат по една копија од мутираниот ген имаат 25% ризик со секоја бременост да имаат дете погодено од ова нарушување. Примери за овој тип на нарушување се албинизам, недостаток на среднолачен ацил-CoA, цистична фиброза, српеста анемија, Теј-Саксова болест, Нимано-пикова болест, спинална мускулна атрофија и Робертсов синдром. Одредени други фенотипови, како што е влажниот наспроти сув церумен, исто така се одредуваат на автосомно рецесивен начин. Некои автосомно рецесивни нарушувања се вообичаени затоа што, во минатото, носењето на еден од неисправните гени доведувало до мала заштита од заразна болест или токсин како туберкулоза или маларија. Таквите нарушувања вклучуваат цистична фиброза, српеста анемија, фенилкетонурија и таласемија.
1.3 Х-поврзано доминантно наследување
Х-поврзаните доминантни нарушувања се предизвикани од мутации во гените на Х-хромозомот. Единствено неколку нарушувања ја имаат оваа наследна шема, при што главен пример е хипофосфатемичен рахитис поврзан со Х. И мажите и жените се засегнати од овие нарушувања, при што машките обично се посериозно погодени од женките. Некои X-поврзани доминантни состојби, како што се Ретововиот синдром, инконтиненција пигменти тип 2 и Ајкардиевиот синдром, обично се фатални кај мажите, или во матката или кратко време по раѓањето, и затоа претежно се гледаат кај женките. Исклучок од ова откритие се исклучително ретки случаи во кои момчињата со Клинефелтеров синдром (44+xxy), исто така, наследуваат доминантна состојба поврзана со Х и покажуваат симптоми послични на оние на жените во однос на тежината на болеста. Шансата за пренесување на доминантно нарушување поврзано со Х се разликува помеѓу мажите и жените. Синовите на маж со доминантно нарушување поврзано со Х нема да бидат засегнати (бидејќи го добиваат хромозомот Y на нивниот татко), но сите ќерки ќе ја наследат состојбата. Жената со доминантно нарушување поврзано со Х има 50% шанси да има зафатен фетус со секоја бременост, иако во случаи како што е инконтиненција пигменти, само женските потомци се генерално остварливи.
1.4 Х-поврзано рецесивно наследување
Х-поврзано рецесивно наследување е исто така предизвикано од мутации во гените на Х-хромозомот. Мажите се многу почесто погодени од жените, бидејќи тие поседуваат единствено еден Х хромозом неопходен за да се појави состојбата. Шансите за пренесување на нарушувањето се разликуваат помеѓу мажите и жените. Синовите на мажот со Х-поврзано рецесивно наследување нема да бидат засегнати (бидејќи го добиваат хромозомот Y на нивниот татко), но неговите ќерки ќе бидат носители на една копија од мутираниот ген. Жената која е носител на Х-поврзано рецесивно наследување (X <sup>R</sup> X <sup>r</sup> ) има 50% шанси да има синови кои се засегнати и 50% шанси да има ќерки кои се носители на една копија од мутираниот ген. Рецесивните состојби поврзани со Х вклучуваат сериозни болести хемофилија А, дишенова мускулна дистрофија и Леш-Ниханов синдром, како и вообичаени и помалку сериозни состојби како што се машката ќелавост и црвено-зелено слепило за бои. Х-поврзано рецесивно наследување понекогаш може да се манифестира кај женките поради искривена Х-инактивација или моносомија Х (Тарнеров синдром).
1.5 Y-поврзано рецесивно наследување
Нарушувањата поврзани со Y се предизвикани од мутации на Y хромозомот. Овие состојби може да се пренесат само од хетерогаметичниот пол (на пр. мажјаци) на потомци од ист пол. Поедноставно, ова значи дека нарушувањата поврзани со Y кај луѓето може да се пренесат само од мажите на нивните синови; женките никогаш не можат да бидат засегнати бидејќи немаат Y-алозоми.
Нарушувањата поврзани со Y се исклучително ретки, но најпознатите примери обично предизвикуваат неплодност. Репродукцијата во такви услови е можна само преку заобиколување на неплодноста со медицинска интервенција.
1.6 Митохондриско наследување
Овој тип на наследување, познато и како мајчинско наследство, е најретко и се однесува на 13-те гени кодирани од митохондриската ДНК. Бидејќи единствено јајце клетките придонесуваат со митохондриите во развојот на ембрионот, само мајките (кои се засегнати) можат да ги пренесат состојбите на митохондриската ДНК на своите деца. Пример за овој тип на нарушување е Леберовата наследна оптичка невропатија.
Важно е да се нагласи дека огромното мнозинство на митохондриските болести (особено кога симптомите се развиваат во раниот живот) се всушност предизвикани од нарушување на јадрениот ген, бидејќи митохондриите се главно развиени од не-митохондриската ДНК. Овие болести најчесто следат по автосомно рецесивно наследување.
2 Мултифакторско нарушување
Генетските нарушувања, исто така, може да бидат сложени, мултифакторни или полигенски, кое означува дека најверојатно се поврзани со ефектите на повеќе гени во комбинација со животниот стил и факторите на животната средина. Мултифакторни нарушувања вклучуваат срцеви заболувања и шеќерни болести. Иако сложените нарушувања често се групираат во семејствата, тие немаат јасен модел на наследување. Ова го отежнува одредувањето на ризикот на лицето да ги наследи или пренесе овие нарушувања. Комплексните нарушувања исто така се тешки за проучување и лекување бидејќи сè уште не се идентификувани специфичните фактори кои предизвикуваат повеќето од овие нарушувања. Проучувањата кои имаат за цел да ја идентификуваат причината за сложените нарушувања може да користат неколку методолошки пристапи за одредување на асоцијациите генотип - фенотип. Еден метод, пристапот прв генотип, започнува со идентификување на генетските варијанти кај пациентите и потоа одредување на придружните клинички манифестации. Ова се спротивставува на потрадиционалниот фенотип-прв пристап и може да ги идентификува причинските фактори кои претходно биле прикриени од клиничката хетерогеност, пенетрација и експресивност.
Според педигрето, полигенските болести имаат тенденција „''да се одвиваат во семејства''“, но наследството не одговара на едноставни модели како кај менделовите болести. Ова не значи дека гените на крајот не можат да се откријат и проучуваат. Постои и силна еколошка компонента за многу од нив (на пример, крвен притисок). Други фактори вклучуваат:
* астма
* автоимуни болести како мултиплекс склероза
* канцери
* цилопатии
* расцеп на непцето
* дијабетес
* срцева болест
* хипертензија
* воспалителна болест на цревата
* интелектуална попреченост
* нарушување на расположението
* дебелина
* рефрактивна грешка
* неплодност
3 Хромозомско нарушување
Хромозомското нарушување претставува недостижен, дополнителен или неправилен дел од хромозомската ДНК. Може да биде од атипичен број на хромозоми или структурна абнормалност во еден или повеќе хромозоми. Пример за овие нарушувања е Трисомија 21 (најчестата форма на Даунов синдром), во која има дополнителна копија на хромозомот 21 во сите клетки.
4 Дијагноза
Поради широкиот опсег на познати наследни генски нарушувања, дијагнозата е широко разновидна и зависи од самото нарушување. Поголемиот дел од генетските нарушувања се дијагностицираат пред породувањето, при раѓање или во раното детство, но некои, како што е Хантингтоновата болест, може да избегаат од откривање додека пациентот не почне да покажува симптоми во зрелоста.
Основните аспекти на генетското нарушување се заснова на наследувањето на генетскиот материјал. Преку длабоко проучување на семејната историја, можно е да се предвидат можни нарушувања кај децата кои ги насочуваат медицинските работници на специфични тестови во зависност од нарушувањето и им овозможуваат на родителите можност да се подготват за потенцијални промени во животниот стил, да ја предвидат можноста за мртво раѓање или да размислуваат за прекин на бременоста. Пренаталната дијагноза може да открие присуство на карактеристични абнормалности во развојот на фетусот преку ултразвук или да открие присуство на карактеристични супстанции преку инвазивни процедури кои вклучуваат вметнување сонди или игли во матката, како што е амниоцентезата.
5 Прогноза
Не сите генетски нарушувања директно резултираат со смрт; сепак, не постојат познати лекови за генетски нарушувања. Голем број на генетски нарушувања влијаат на фазите на развој, како што е Даунов синдром, додека други резултираат со чисто физички симптоми како што е мускулната дистрофија. Други нарушувања, како што е Хантингтоновата болест, не покажуваат знаци на болест до зрелоста. За време на активното време на генетско нарушување, пациентите најмногу се потпираат на одржување или забавување на деградацијата на квалитетот на животот и одржување на автономијата на пациентот. Ова вклучува физикална терапија и управување со болката.
6 Третман
Третманот на генетските нарушувања е постојана битка, со над 1.800 клинички испитувања за генска терапија кои се завршени, се во тек или се одобрени ширум светот. И покрај ова, најголемиот дел од опциите за третман се вртат околу лекувањето на симптомите на нарушувањата во обид да се подобри квалитетот на животот на пациентот.
Генската терапија се однесува на форма на третман каде на пациентот му се воведува здрав ген. Ова треба да го ублажи нарушувањето предизвикано од неисправен ген или да ја забави прогресијата на болеста. Главна пречка претставува испораката на гени до соодветната клетка, ткиво и орган погодени од нарушувањето. Истражувачите истражувале како можат да воведат ген во потенцијално трилиони клетки кои ја носат неисправната копија. Наоѓањето одговор на ова претставува пречка помеѓу разбирањето на генетското нарушување и корекција на генетското нарушување.
7 Епидемиологија
Околу 1 од 50 луѓе се погодени од познато нарушување на еден ген, додека околу 1 од 263 се погодени од хромозомско нарушување. Околу 65% од луѓето имаат некакви здравствени проблеми како резултат на вродени генетски мутации. Поради значително големиот број на генетски нарушувања, приближно 1 од 21 лице е зафатено од генетско нарушување класифицирано како „ретко“ (обично дефинирано дека влијае на помалку од 1 од 2.000 луѓе). Повеќето генетски нарушувања се ретки сами по себе. Постојат повеќе од 6.000 познати генетски нарушувања, и нови генетски нарушувања постојано се опишуваат во медицинската литература.
8 Историја
Најраната позната генетска состојба кај хоминидите била во фосилниот вид ''Paranthropus robustus,'' со над една третина од поединците кои покажуваат amelogenesis imperfecta.