Наследен ангиоедем

Наследниот ангиоедем ( ХАЕ ) е нарушување што резултира со повторливи напади на силно оток . Наследен ангиоедем – ХАЕ е ретко заболување од кое во светот заболуваат 1:50.000 лица. Подеднакво е застапено и кај мажите и кај жените, кај сите жители без разлика на раса или боја на кожа.
Лице заболено од ХАЕ добива отоци на различни делови од телото, билонадворешно манифестирани (дланки, стапала, лице, усни, чело, итн.), или пак на внатрешнитеоргани (стомак, дијафрагма, гениталии, јазик, грло, итн.). Отекувањето најчесто влијае на рацете, нозете, лицето, цревниот тракт и дишните патишта. Чешање обично не се јавува. Ако цревниот тракт е зафатен, може да се појават болки во стомакот и повраќање .
Отекувањето на дишните патишта може да резултира во нејзина опструкција. Напади, без превентивен третман, обично се појавуваат на секои неколку недели и траат неколку дена.
ХАЕ претставува мутација во генот кој го контролира создавањето наедена крвна белковина наречена Ц1 инхибитор. Како резултат на генетскиот дефект, се создаванеправилен или нефункционален Ц1 инхибитор. Оваа крвна белковина е мошне важна иучествува во регулација на комплексни биохемиски процеси кои се активираат при борбата соразлични болести, воспаленија и при коагулацијата. Затоа кога има дефицит или кога енефункционален, настанува дисбаланс на тие сложени процеси и резултира со создавање наштетни пептиди. Тие влијаат врз капиларите поттикнувајки ослободување на течност од нивкон околното ткиво, при што се појавуваат отоци. Отоците може да траат од 2- 5 дена, но исто така е можно да се јават и повторливи епизоди на отоци, при штоманифестацијата може да биде и до неколку недели. Повторливите напади со отекување нарацете, стапалата, лицето, гастроинтестиналниот тракт и грлото се типични. Тие семанифестираат до степен на целосно деформирање на „нападнатиот“ дел од телото,со јакиболки и чувство на непријатност, а може да бидат смртоносни особено доколку отокот се јавина грлото, може да настане комплетно затворање на дишните патишта и смртпоради задушување во случај да не се третира со соодветна терапија. Смртноста како резултат
на овие напади може да достигне и до 30%.
Приближно 75 % од заболените имаат т.н тип 1 или недостиг на Ц1 Инхибитор во крвта, а околу 25 % имаат тип 2 или нефункционален Ц1 инхибитор.
Постојат три главни типа на ХАЕ. Тип I и II се предизвикани од мутација во генот SERPING1 што го прави C1 инхибиторската белковина додека типот III често се должи на мутација на генот фактор XII . Ова резултира во зголемени количини на брадикинин што го промовира отокот. Состојбата може да биде наследна од родителите на една личност на автосомно доминантен начин или да се појави како нова мутација. Предизвикувачи на напад може да вклучуваат мала траума или стрес, но често се јавува без очигледен претходен настан. Дијагнозата на типот I и II се заснова на мерење на нивото на C4 и C1-инхибитор.
Управувањето вклучува напори за спречување на напади и третман на напади доколку се појават. За време на нападот, може да биде потребна поддршка за поддршка, како што се интравенски течности и поддршка на дишните патишта. Инхибиторот на лекот Ц1 може да се користи и за превенција и за третман. Екалантид и икатибант може да се користат за лекување на акутни напади.
Ова нарушување заболува приближно еден од 50.000 луѓе. Состојбата обично се забележува во детството. Тип I и II влијае подеднакво и кај жените и мажите. Тип III влијае почесто кај жените отколку кај мажите. Кога е вклучен дишните патишта, без лекување, смртта се јавува кај околу 25%. Резултатите од третманот се генерално добри. Состојбата за првпат е опишана во 1888 година од Вилијам Ослер .
1 Фактори кои предизвикуваат напад на ХАЕ
Најголем дел од нападите се јавуваат спонтано, ненадејно, без видлива причина, иако е
идентификувано дека анксиозност, стрес, мали повреди, хируршки зафати (особено во
усната празнина) и болести како настинки и грип може да бидат поттикнувачи. Кај жените е
идентификувано дека и менструaлниот циклус може да биде причина за појава на напад.
2 Знаци и симптоми
Симптомите обично започнуваат околу пубертетот, но може да се појават порано. Овие лица имаат повторливи отоци во екстремитетите, гениталиите, лицето, усните, гркланот или ГИ-тракт. Некои пациенти опишуваат чувство на исполнетост, но не болка или чешање во погодената област, освен за оние со абдоминални отоци кои честопати доживуваат акутна болка во стомакот. Други доживуваат интензивно количество болка, опишано како зрачи од коска нанадвор, заедно со интензивно чешање веднаш под кожата и интензивна топлина, без оглед на наменетата област.
Инциденти на оток околу грлото или гркланот може да предизвикаат потешкотии при дишењето доколку отокот ги опструира дишните патишта. Ова е познато дека предизвикува голем број на смртни случаи кај оние кои се заболени од нарушување. Епизодите кои го напаѓаат гастроинтестиналниот тракт можат да предизвикаат голем број компликации, вклучително и дехидрираност од неможноста да задржат ништо (што, во зависност од должината на епизодата, може да биде фатално). Симптоми од оток на ГИ тракт вклучително и насилно повраќање, интензивна болка од запечење, дехидрирање и интензивно исцрпување.
Некои страдале од ХАЕ страдаат од „скитници“ напади. Овие напади ќе се фокусираат на крајност. На пример: Ако раката на страдателот се издува, ќе помине низ нормален циклус на оток пред да се пренесе на некој екстремитет на врската (Во овој случај зглобот на подлактицата) или да се премести на спротивната страна. Страдачите со овој симптом можат да ги пронајдат своите епизоди да траат подолго и може да ги најдат потешкотиите за нивно потег.
3 Патогенеза
Бидејќи ХАЕ е автозомно доминантно заболување, нема разлика во сексот во пренесувањето и двата пола имаат еднаква веројатност да го примаат мутираниот ген од нивните родители. На пример, татко (единка А) со мутиран ген за ХАЕ, има болест додека неговата сопруга (единка Б) со 2 не-мутирани копии на генот инхибитор на Ц1 и ја нема болеста. Можноста за крст меѓу нив дава можности како што е прикажано: двајца од нивните потомци ќе имаат болест (ХЕА), додека другите не.
Погодениот татко кој има ХАЕ има мутација на еден од неговите гени (Ц1-ИНХ). Секој од неговите деца, без оглед на полот, ќе има 50% шанса да го наследи мутираниот ген Ц1-ИНХ од него. Генерално, ХАЕ се нарекува „доминантна“ состојба затоа што е потребно само мутација во еден од двата гени Ц1-ИНХ кај превозникот да предизвика болест.
Преваленцијата на ХАЕ е релативно мала - помеѓу 1 на секои 10,000 до 1 на секои 50,000 лица. Повеќето лица со ХАЕ се стекнуваат со мутација на C1 естераза инхибитор (C1-INH) од еден од нивните родители. Родител со ХАЕ обично има 50% веројатност да ја пренесе оваа состојба на едно од неговите деца од кој било пол, како што е прикажано на сликата (наследство HEA). Луѓето без претходна историја можат да се здобијат со ХАЕ со спонтани промени во спермата или јајце клетката. Во прегледот на пациенти кои немаат историја на ХАЕ во своето семејство, но кои имаат релативно ниско ниво на мутиран Ц1-ИНХ со постојан ангиоедем, 25% од новите пациенти кои имале ХАЕ имаат промени во Ц1-ИНХ кои не покажуваат знаци на наследство.
4 Дијагноза
Признавањето на ХАЕ е често тешко заради широката варијабилност во изразувањето на болести. Текот на болеста е разновиден и непредвидлив, дури и во рамките на еден пациент во текот на нивниот живот. Оваа болест може да биде слична во својата презентација со други форми на ангиоедем како резултат на алергии или други медицински состојби, но таа е значително различна во причината и третманот. Кога ХАЕ погрешно се дијагностицира како алергија, најчесто се третира со стероиди и епинефрин, лекови кои обично се неефикасни во лекувањето на епизодата на ХАЕ. Други погрешни дијагностицирања резултирале во непотребна истражувачка хирургија за пациенти со абдоминален оток, а други пациенти со ХАЕ известуваат дека нивната болка во стомакот погрешно била дијагностицирана како психосоматска.
ХАЕ сметка за само мал дел од сите случаи на ангиоедем. За да се избегнат потенцијално фатални последици, како што е горната опструкција на дишните патишта и непотребната операција на стомакот, важноста на правилна дијагноза не може да биде пренагласена.
5 ХАЕ терапија
Сѐуште не е пронајден лек за ова заболување, но постојат терапии кои се користат заспречување на манифестациите од ХАЕ, а некои од нив се користат и превентивно кајпациентите со посериозна клиничка слика. Терапиите најчесто се составени од концентрат наЦ1 инхибитор естераза, лекови од крвни деривати коишто делуваат инстантно и во рок одчетврт час го стопираат отокот, а со тоа и опасноста од живото-загрозувачка состојба. Лековитеод крвни деривати немаат несакани споредни ефекти и истите слободно можат да ги користатстат луѓе без разлика на нивната возраст. Во светски рамки се користи терапија базира на антагонисти на брадикинин. За пациентите во Македонија достапни се терапии од хуман и рекомбинантен Ц1 инхибитор.
При превентивен третман може да се користат таблети засновани на транексемична киселина, а
кај потешки форми на болеста, пред хируршки интервенции и сл. и лековите засновани на Ц1
инхибитор се даваат во превентивна форма. Во 2017 и 2018 година од страна на Американската агенција за лекови и Европската агенција за лекови одобрение за превентивна терaпија добија и 2 нови превентивни субкутани терапии, ХАЕГАРДА и ЛАНАДЕЛУМАБ кои се очекува значително да помогнат за подобрување на квалитетот на живот кај пациентите со ХАЕ. За ХАЕ се водат клинички испитувања во завршна фаза за орална превентивна терапија која се очекува да стане достапна во текот на 2020 година.
треба да се разгледа доколку пациент се појави со:
* Рекурентен ангиоедем (без уртикарија)
* Повторни епизоди на болка во стомакот и повраќање
* Ларингеален едем
* Позитивна семејна историја на ангиоедем
Тест на крвта, идеално направен за време на една епизода, може да се користи за да се дијагностицира состојбата. Мерка: серумски комплемент на серумот 4 (C4), антигенски белковини C1 инхибитор (C1-INH), функционално ниво на C1 инхибитор (C1-INH), доколку бил достапен. Анализата на нивоата на инхибитори на C1 на комплементот можел да игра улога во дијагнозата. C4 и C2 се комплементарни компоненти.
5.1 Видови
Постојат три вида на недостаток на инхибитор на Ц1:
ХАЕ тип I првенствено е предизвикан од недостаток на белковини во крвта ( инхибитори на Ц1 естераза ) кои нормално ја потиснуваат активирањето на системот за дополнување . Резултираната преголема стимулација на овој систем доведува до производство на воспалителни анафилатоксини, што влијае на протокот на телесните течности помеѓу васкуларниот систем и телесните ткива. Овој недостаток е одговорен за околу 80–85% од случаите.
ХАЕ тип II поретко се среќава во форма на ова нарушување и опфаќа 15-20% од случаите. Во овој тип, се произведуваат атипични C1-инхибитори белковини кои се помалку способни да го потиснат активирањето на системот за комплементарни елементи. Како ХАЕ тип I, ова резултира во прекумерно стимулирање на овој систем.
ХАЕ тип III е ретка и е документирана само неодамна. За разлика од типовите I и II, оваа форма не изгледа дека е поврзана со недостаток на Ц1-инхибитор. Овој вид главно влијае на жените и се чини дека е под влијание на контакт со естрогени, како и со терапија за замена на хормони (на пр. Орални контрацептиви). Неговата патогенеза се смета за зголемена активност на ензимот киногеназа, што доведува до пораст на нивоата на брадикинин . Другите пациенти со типот III HAE имаат промени во генот F12, кој кодира белковина која учествува во коагулација на крв. Некои пациенти со типот III HAE имаат мутација во генот F12 кој произведува белковина вклучена во згрутчување на крвта. Поради резултатите од генетскиот тест на 4 погодени германски семејства, се верува дека овој вид на состојба е предизвикана од ген што предизвикува болести во хромозомот 5q.35.2-q35.3.
6 Превенција
Третманот со АКЕ инхибитори е контраиндициран во оваа состојба, бидејќи овие лекови може да доведат до акумулација на брадикинин, што може да ги расипе епизодите на болести.
6.1 Долгорочни
Луѓето кај кои епизодите се случуваат најмалку еднаш месечно или кои се изложени на голем ризик од развој на едем на ларингеална потреба од долгорочно спречување. Постојат неколку клинички студии од фаза III кои се однесуваат на профилакса и терапија на ХАЕ. Овие доведоа до лиценцирање на pdC1INH во многу делови на светот; антагонисти на рецепторот на брадикинин ( икатибант ) во Европа; инхибитори на каликреин ( екалантид и ланаделумаб ) во САД; и рекомбинантна терапија за замена на Ц1-ИНХ (rhC1INH; констастат алфа) во Европа. Се покажа дека Транссексамична киселина е релативно неефикасна терапија. Профилакса на Даназол останува опција, но терапевтските агенси сега се користат повеќе за профилакса, бидејќи на несакани ефекти на даназол. За луѓето кои бараат долготрајна профилакса, домашната терапија која им овозможува на луѓето да се само-администрираат со производот, се смета за составен дел на овозможување на пациентите нормален квалитет на живот.
Во 2018 година, Управата за храна и лекови на САД го одобрил ланаделумаб, инективно моноклонално антитело, за да спречи напади на ХАЕ типови I и II кај пациенти постари од 12 години. Lanadelumab инхибира ензим плазма каликреин, која го ослободува кинини брадикинин и kallidin од нивните кининогенски претходници и е произведен во вишокот кај поединци со видови ерозии I и II.
6.2 Краток термин
Краткорочната превенција нормално се администрира пред операција или стоматолошки третман. Во Германија, концентратот Ц1-ИНХ се користи за ова и се дава на 1-1,5 часа пред постапката. Во земји каде што концентратот на C1-инхибитор не е достапен или е достапен само во итни случаи (ларингеален едем), третманот со високи дози на андрогин се администрира 5-7 дена.
7 Управување
Целта на акутниот третман е да се запре прогресијата на едемот што е можно побрзо, што може да биде заштеда на живот, особено ако отокот е во гркланот . Во Германија, повеќето акутни третмани се состојат од Ц1 инхибитор концентрат од крв на дарител, кој мора да се администрира интравенски; меѓутоа, во повеќето европски земји, Ц1 инхибиторот на инхибиторот е достапен само за пациенти кои учествуваат во специјални програми. Во итни ситуации кога не е достапен концентрат на C1 инхибитор, свежата замрзната плазма (FFP) може да се користи како алтернатива, бидејќи содржи и C1 инхибитор.
Другите модалитети за третман можат да ја стимулираат синтезата на C1 инхибиторот или да ја намалат потрошувачката на инхибитори на Ц1. Прочистениот инхибитор Ц1, добиен од човечка крв, се користи во Европа уште од 1979 година. Неколку третмани со инхибитори на Ц1 сега се достапни во Управата за храна и лекови на САД и два производи за инхибитори на Ц1 сега се достапни во Канада. Беринерт П (ЦСЛ Беринг), кој е пастеризиран, беше одобрен од ФДА во 2009 година за акутни напади. Cinryze (ViroPharma), кој е нанофилтриран, беше одобрен од ФДА во 2008 година за профилакса. Руконест (Фармирање) е рекомбинантен инхибитор на Ц1 одобрен во САД и Европа што не носи ризик од пренесување на заразни болести како резултат на патогени кои се носат од крв.
Лекот екалантид го инхибира пластичниот каликреин и беше одобрен од ФДА (но не и во Европа) за акутни напади во 2009 година. Icatibant го инхибира рецепторот на брадикинин Б2 и беше одобрен во Европа и САД. Во ХАЕ, можеби ќе треба да се избегнат специфични стимули што претходно довеле до напади. Не реагира на антихистаминици, кортикостероиди или епинефрин .
8 Прогноза
Околу 25% од погодените умираат во првите две децении од животот, главно заради недостаток на третман.
9 Епидемиологија
Податоците за епидемиологијата на ангиоедем се ограничени. Инциденцата на ХАЕ е една од 10,000-50,000 луѓе во САД и Канада. Стапката на морталитет се проценува на 15-33%, што резултира главно од ларингеален едем и асфиксија. ХАЕ доведува до 15.000-30.000 посети на одделот за итни случаи годишно.
10 Организации на пациенти
Постојат национални здруженија за пациенти со ХАЕ и нивните семејства во голем број на земји низ целиот свет. Овие национални здруженија се членови на глобалната организација ХАЕи - Меѓународна организација на пациенти за недостатоци на Ц1-инхибитор. ХАЕи е посветена на подигање на свеста за недостатоците на Ц1 инхибиторот низ целиот свет. Тоа е непрофитна меѓународна мрежа основана за промовирање на соработка, координација и споделување информации помеѓу специјалисти од ХАЕ и национални здруженија на пациенти со ХАЕ, со цел да се олесни достапноста на делотворна дијагноза и управување со недостатоци на инхибитори на Ц1 низ целиот свет.
Фондот за помош АД е американска непрофитна организација која нуди ко-плати помош за лекови кои третираат ХАЕ и е отворена за сите американски граѓани или имигранти кои пристигнале во земја, кои имаат осигурување.
11 Истражување
Во тек е клиничкиот развој на неколку нови активни супстанции, кои интервенираат во процесот на заболување на различни начини.
Фарминг групата НВ објави на 24 јуни 2010 година дека Европската агенција за лекови донесе позитивно мислење за конвест алфа (трговско име Руконест), Ц1-инхибитор за третман на акутни напади на ангиоедем.
Екалантид, инхибитор на пептид на каликреин, доби статус на сирачиња за ХАЕ и покажа позитивни резултати во испитувањата во фаза III.
Icatibant (се продава како Фиразир) е селективен антагонист на рецепторот на брадикинин, кој е одобрен во Европа и беше одобрен во САД од ФДА во август 2011 година. По првичните гранични резултати, оваа дрога се покажа како ефикасна во испитувања во фаза III. Киризе е одобрен од ФДА во октомври 2008 година.