Le concept et les contours réglementaires des médicaments biosimilaires ont été lancés par l'article 10(4) de la directive européenne de 2001, et par l'article 6 de la directive européenne de 2004 [1] [2] . Un premier texte de recommandations (« overarching document ») concernant leur développement à destination des laboratoires pharmaceutiques a été publié par l'agence européenne du médicament (EMA) en 2005 et revu en 2014 [3] . D'autres documents spécifiques pour les différentes catégories de produits princeps ont été publiés par la suite par l'EMA. Les premières autorisations de mise sur le marché européen (passant obligatoirement par la procédure européenne centralisée) de médicaments biosimilaires ont été délivrées en 2006 pour l'hormone de croissance (somatropine) avec Omnitrope et Valtropin, biosimilaires respectivement des princeps Genotonorm et Humatrope. Fin 2019, l'agence européenne du médicament (l'EMA) avait délivré au total un peu moins d'une soixantaine d'Autorisations de mise sur le marché (AMM) européennes centralisées de médicaments biosimilaires.
Après ceux de la somatropine, les premiers biosimilaires ont été ceux des facteurs de croissance cellulaire des érythrocytes (erythropoiétine, EPO), du filgrastim, facteur de stimulation de la croissance des granulocytes neutrophiles (CGSF), puis sont arrivés ceux de la follitropine (recombinants de FSH), des insuline glargine lispro, de l'enoxaparine (Héparine de bas poids moléculaire), du tériparatide (la parathormone). C'est cependant l'arrivée des biosimilaires des anticorps monoclonaux qui a vraiment marqué leur avènement compte tenu de leur impact majeur sur les budgets hospitaliers avec notamment l'arrivée des biosimilaires d'anti TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) dans les domaines de la rhumatologie, de la dermatologie, de la gastro-entérologie puis en cancérologie avec l'arrivée des biosimilaires du rituximab, du trastuzumab, et courant 2019 -2020 du bévacizumab (Avastin®).
Leur intérêt est double : il est d'abord principalement économique, car ils sont moins chers que les princeps. En tant qu'équivalents thérapeutiques, ils peuvent être mis en concurrence avec les princeps et permettent ainsi une réduction du coût des traitements. Ensuite, en diversifiant les sources de production, ils viennent limiter les risques de rupture d'approvisionnement de ces produits.
Le développement des biosimilaires est basé sur la démonstration d'équivalence par rapport aux princeps correspondants à toutes les étapes de ce développement : études de la qualité pharmaceutique, études pré-cliniques (pharmacologie), études cliniques (bioéquivalence pharmacocinétique, équivalence thérapeutique, études comparatives d'immunogénicité).
Les médicaments biosimilaires sont des copies de médicaments biologiques. Ces derniers, par opposition aux médicaments obtenus par synthèse chimique, comportent une substance active produite ou extraite à partir d'une source biologique. Mise à part les produits de type polysacharrides comme l'héparine, les médicaments biologiques de structure protéique et notamment les anticorps monoclonaux bénéficient des techniques de la biologie moléculaire et de l'ADN recombinant. Le gène codant pour la substance visée est porté par un vecteur (plasmide) inoculé dans des cellules mises en culture (type cellule d'ovaire de hamster chinois, bactéries type E. Coli ou encore des cellules de myélome de souris pour certains anticorps monoclonaux). Par fermentation une expansion de la culture cellulaire primaire est obtenue aboutissant à une production à grande échelle. La détermination de la qualité des médicaments biologiques nécessite ainsi une combinaison d'essais physiques, chimiques et biologiques, ainsi que la connaissance de leur procédé de fabrication et de leur contrôle. Ce sont généralement des peptides ou des protéines (incluant les anticorps monoclonaux ou les protéines de fusion) mais peuvent également avoir une structure poly-saccharidique comme c'est le cas pour les héparines extraites principalement à partir de la muqueuse intestinale de porc.
Les biosimilaires ont la même forme pharmaceutique que leurs princeps correspondants et leur composition qualitative et quantitative en substance active est similaire à celle du médicament biologique de référence (princeps). Cependant, compte tenu de leur procédé de fabrication, il existe pour les médicaments biologiques d'une manière générale une variabilité d'un lot à l'autre de fabrication concernant la structure de la substance active, portant non pas sur la séquence primaire des acides aminés (pour les protéines) mais sur les résidus glycosylés. Il en est de même entre médicament biosimilaire et son princeps correspondant. Il existe ainsi une variabilité entre biosimilaire et princeps du même ordre qu'entre différents lots d'un princeps de médicament biologique.
La composition qualitative en substance active des médicaments biosimilaires n'est donc pas strictement identique à celle du princeps, raison pour laquelle les médicaments biosimilaires ne remplissent pas les conditions des spécialités de médicaments génériques et raison pour laquelle un cadre réglementaire spécifique pour leur développement et les conditions de leur autorisation de mise sur le marché a dû être créé [4] [5] .
Comme pour les génériques, les médicaments biosimilaires ne peuvent être mis sur le marché qu'une fois épuisée la durée de protection des brevets concernant la substance active.
Par opposition aux conditions d'AMM octroyées pour les médicaments génériques, pour obtenir leur AMM, les médicaments biosimilaires doivent non seulement démontrer leur bioéquivalence en termes pharmacocinétiques par rapport au princeps, mais doivent surtout démontrer une équivalence thérapeutique dans au moins une indication thérapeutique. Leur AMM s'étendra cependant d'emblée à l'ensemble des autres indications du princeps. Les indications thérapeutiques sélectionnées pour la démonstration d'AMM doivent être les plus sensibles pour détecter une éventuelle différence entre princeps et biosimilaire. Leur choix doit être argumenté par l'industriel développant le biosimilaire et discuté généralement lors des avis scientifiques de l'EMA. Les bornes d'équivalence thérapeutique (en règle de l'ordre de +-15% sur le critère principal d'évaluation clinique entre les groupes princeps et biosimilaire), doivent être justifiées. Le choix de ces limites d'équivalence thérapeutique entre princeps et biosimilaire sous-tend la préservation par le biosimilaire de la majorité du bénéfice thérapeutique obtenu par le princeps par comparaison au placebo. C'est ce que le dossier du biosimilaire doit fournir comme démonstration.
Le principe retenu de démonstration d'équivalence d'efficacité dans une seule (ou deux) indication(s) signifie donc l'acceptation implicite de l'équivalence thérapeutique dans les autres indications du princeps. Ceci suppose que des arguments soient apportés par la firme pharmaceutique développant le biosimilaire pour conforter l'hypothèse que les mécanismes du bénéfice thérapeutique dans les différentes indications dépendent du même mécanisme d'action de la substance active, ce qui a été toujours le cas jusqu'à présent. Cette problématique de l'extrapolation des indications thérapeutiques à partir des cas ou une seule étude d'équivalence thérapeutique avait été réalisée dans une indication donnée, s'est surtout posée lors de l'introduction des biosimilaires d'anti TNF, compte tenu de leurs multiples indications thérapeutiques dans des domaines pathologiques très différents : la polyarthrite rhumatoide (rhumatologie), le psoriasis (dermatologie), la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (Gastro-entérologie) etc... Cette problématique ne s'était pas vraiment posée pour les premiers biosimilaires comme ceux de l'Erythropoiétine (EPO), du facteur de croissance des granulocytes (GCSF) ou de l'insuline. Avec ces médicaments, il n'y avait pas véritablement d'indications thérapeutiques différentes dans la mesure ou l'objectif thérapeutique est le même quelles que soient les différentes situations cliniques à traiter : Corriger une anémie pour les EPO, une neutropénie pour les GCSF, ou enfin traiter un diabète avec l'insuline. 
Le profil de sécurité du médicament biosimilaire doit être le plus proche possible de celui du princeps, sans que des règles fixées à l'avance ne soient établies pour accepter une similarité de sécurité (à l'inverse des règles établies pour établir l'efficacité). C'est l'incidence des évènements indésirables graves et non graves rapportés au cours des différentes études réalisées au cours du développement qui est étudiée et comparée entre princeps et biosimilaire. Cela concerne en particulier les réactions lors de la perfusion intraveineuse, le risque infectieux avec les anti TNF ou encore la toxicité cardiaque avec le trastuzumab. Avec le recul actuel, aucun problème de sécurité d'utilisation ni d'incidence supérieure ou inattendue d'effets indésirables n'a été observé avec l'introduction des biosimilaires par rapport aux princeps correspondants.
Par exemple, une incidence plus élevée de cas de tuberculose avait été observée initialement sur l'ensemble des études cliniques du dossier d'AMM de Remsima, biosimilaire d'infliximab (6 cas versus 1 dans le groupe princeps). Ce signal a été suivi de près dans le programme de gestion des risques post AMM. Il n'a pas été retrouvé par la suite après la mise sur le marché de Remsima, ni avec les autres biosimilaires d'infliximab.
La préoccupation majeure a été celle de l'immunogénicité des protéines (anti-corps ou protéines de fusion) et son impact sur le profil d'efficacité et de risque. Cette préoccupation a fait notamment suite à l'observation de cas d'érythroblastopénies avec le princeps d'érythropoiétine EPREX [5] . Ces cas sont donc survenus, non pas avec un biosimilaire d'EPREX mais bien avec le princeps EPREX, suite à une modification de la fabrication du bouchon des tubes. Ces réactions d'érythroblastopénies ont résulté de la formation d'anti-corps anti EPO endogènes suite à une interaction contenant-contenu au niveau du flacon modifiant la configuration antigénique de l'EPO de l'EPREX. Ces réactions ont disparu après la correction du mode de fabrication des bouchons des flacons mais elles ont eu un impact psychologique important car les faisant craindre avec l'arrivée des biosimilaires d'EPO.
L'induction d'anti-corps anti-médicaments avec les médicaments biologiques, qui sont principalement des protéines, est très variable d'un médicament biologique à l'autre. Leur impact clinique est également très variable en fonction de la nature de l'anticorps monoclonal (chimérique ou complètement humanisé), du caractère neutralisant ou non des anticorps produits, du niveau lui-même des anticorps (très faible par exemple avec l'etanercept) et enfin de la durée des traitements (traitements limités dans le temps en cancérologie ou au contraire traitements chroniques dans les maladies inflammatoires). Avec l'infliximab par exemple, un peu plus de 30% des patients présentent des anticorps après 6 mois de traitement, pour la plupart neutralisant compte tenu du fait du caractère chimérique de cet anti-corps (murin pour la partie FAb -humain pour les chaines d'immunoglobulines) à l'origine d'une perte partielle d'efficacité. D'une part, l'incidence de développement des anticorps s'est avérée comparable entre les groupes princeps et biosimilaires et d'autre part, les réponses cliniques (ACR 20 en particulier) entre les groupes biosimilaires (Remsima, Inflectra, Flixabi) et les groupes princeps se sont avérées du même ordre dans les différentes études cliniques réalisées tant pour les patients séro-convertis que non séro-convertis, la réponse clinique étant plus faible avec les patients séro-convertis.
D'une manière générale, l'incidence de survenue des anti-corps quels qu'ils soient s'est avérée très comparable entre princeps et biosimilaires avec l'ensemble des biosimilaires mis sur le marché, y compris au cours des études d'interchangeabilité réalisées en post-AMM (cf paragraphe suivant). Il est même arrivé que dans certaines études, l'incidence de survenue des anti-corps soit inférieure avec le biosimilaire comme avec cela s'est produit avec Erelzi, biosimilaire d'Enbrel. Ce cas de figure est rarement survenu et a été considéré par l'EMA comme plutôt en relation avec des fluctuations d'échantillonnage dues au hasard qu'avec de réelles différences d'immunogénicité. Avec Amgevita (anticorps monoclonal recombinant humain), biosimilaire d'Humira, après quelques semaines de traitement, entre 40% et 60% des patients développent des anticorps anti adalimumab. Ils sont neutralisants pour 10% des patients, sans aucune différence sur l'efficacité clinique entre princeps et biosimilaire. L'incidence des réactions lors de la perfusion est juste plus importante en présence de ces anticorps. Avec le rituximab, le trastuzumab et le bevacizumab, l'incidence de survenue des anticorps est très faible (moins de 5%), ils sont très peu neutralisants et n'ont pas d'impact sur leur efficacité thérapeutique.
Une fois mis sur le marché, la question de l'interchangeabilité pour un patient donné entre biosimilaire et princeps correspondant s'est rapidement posée. Si une primo-prescription ne pose aucun problème, le remplacement du princeps par le biosimilaire a initialement suscité des craintes de différences d'efficacité et de tolérance chez un patients donné.
Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments biosimilaires ne mentionne aucune recommandation concernant l'interchangeabilité du biosimilaire versus le princeps chez un patient donné. Paradoxalement, l'EMA qui a développé le concept de biosimilaire, ne s'est jamais positionnée sur la possibilité ou non d'interchangeabilité individuelle, laissant le soin aux autorités nationales, d'en décider les modalités.
La FDA qui a accepté plus tard que l'EMA le principe de biosimilaire, a conçu une possibilité réglementaire pour permettre l'affichage de l'interchangeabilité mais qui impose la réalisation d'études d'équivalences cliniques comportant plusieurs séquences d'administrations successives « princeps-biosimilaire », ce que n'a réalisé aucun laboratoire à ce jour, compte tenu du caractère irréaliste et non éthique de cette condition.
Initialement les textes de la LFSS 2016 ne permettaient pas l'interchangeabilité entre princeps et biosimilaires. Le texte de 2017 a modifié cette disposition en ne l'interdisant plus et en la conditionnant à la traçabilité des administrations et à l'information du patient (sous-entendu son accord explicite). Ces errements réglementaires ont constitué initialement un frein au déploiement des biosimilaires. Ce n'est qu'après la levée réglementaire de l'interdiction de l'interchangeabilité en 2017 que l'essor des biosimilaires a pu se réaliser notamment en milieu hospitalier puis en ville. Ces médicaments sont en effet soit réservés à l'hôpital (réserve hospitalière notamment pour les biosimilaires administrés par voie intra-veineuse) soit soumis à prescription hospitalière initiale.
La primo-prescription d'un biosimilaire mais surtout l'inter-changeabilité princepsbiosimilaire nécessite ainsi l'information des patients pour obtenir leur adhésion au traitement. Les réticences initiales, tant de la part du personnel médical que des patients, se sont progressivement estompées avec l'acquisition des résultats des différentes études d'interchangeabilité réalisées à grande échelle avec différents biosimilaires.
Plusieurs études cliniques [7] [8] [9] [10] ont ainsi été réalisées après la mise sur le marché des biosimilaires, notamment avec l'infliximab dans ses différentes indications thérapeutiques. Aucun impact clinique significatif de l'interchangeabilité n'a pu être mis en évidence.
Cependant, si cette interchangeabilité princeps/biosimilaire ne s'accompagne finalement d'aucun inconvénient majeur, l'interchangeabilité entre deux biosimilaires n'a pas été étudiée. Il faut donc à ce stade des connaissances, limiter autant que faire se peut l'interchangeabilité à celle d'un biosimilaire avec son princeps en attendant confirmation de la sécurité de l'interchangeabilité entre différents biosimilaires.
Les AMM des médicaments biosimilaires sont donc des AMM européennes centralisées délivrées par la commission européenne sur avis scientifique du CHMP de l'agence européenne du médicament (EMA). A l'instar du répertoire des groupes de médicaments génériques, l'ANSM a institué en France une liste de référence des groupes biologiques similaires [11] . Cependant, compte tenu de la situation réglementaire suite aux différentes éditions très confuses de la LFSS (2016 puis 2017), la substitution des biosimilaires par les pharmaciens n'est pas autorisée en France, de par l'absence de publication du décret devant s'y rapporter. Le répertoire des biosimilaires ne fait donc qu'attester des AMM de biosimilaires disponibles en France. Ainsi lors d'une primo-prescription de médicament biologique princeps, le pharmacien ne peut pas procéder à une substitution. Seul le médecin peut modifier sa prescription en indiquant le nom du médicament biosimilaire spécifiquement prescrit. La prescription des médicaments biologiques doit d'ailleurs d'une manière générale comporter non seulement la dénomination commune internationale (la DCI) mais également le nom de spécialité.
L'intérêt thérapeutique du biosimilaire par rapport à celui de son princeps biologique est aussi inexistant que l'apport du générique par rapport à son princeps obtenu par synthèse chimique. Pour l'adalimumab, la réduction des prix hospitaliers des princeps et des biosimilaires s'est opérée d'emblée de la part des industriels pour conserver l'impact de la prescription hospitalière sur le marché de ville. La réduction observée des prix hospitaliers pour les biosimilaires et le princeps d'adalimumab est ainsi de 99% à l'Assistance Publique des Hôpitaux de Paris.
Comme relevé dans une dernière publication de la DRESS [12] , la prescription hospitalière des médicaments biosimilaires a un impact majeur sur la diffusion en ville de leurs prescriptions dans la mesure où ils sont soumis à une prescription hospitalière initiale. Les modalités d'admission et donc de prescription hospitalière des médicaments biosimilaires ont donc un impact direct sur la poursuite de leurs prescriptions en ville. Pour cette raison, l'assurance maladie et le ministère de la santé ont mis en place en 2019 des procédures d'intéressement financier hospitalier (article 51) à la prescription de sortie d'hospitalisation de certains médicaments biosimilaires comme l'etanercept, l'insuline glargine et surtout l'adalimumab. Les résultats de cette expérimentation seront observés avec attention pour en tirer les conclusions pour l'extension de l'application du principe d'intéressement des hôpitaux à la réduction du coût des prescriptions hospitalières effectuées en ville (PHEV).
En conclusion, le développement des médicaments biosimilaires, en tant qu'analogues des génériques pour les médicaments biologiques a nécessité l'établissement de règles spécifiques pour leur développement. Leur essor en particulier dans le domaine des anticorps monoclonaux a permis d'obtenir une réduction des coûts de ces traitements en France de l'ordre de plusieurs centaines de millions d'euros et assure une diversification de leurs sources de production. Le maintien du bénéfice ainsi obtenu suppose à l'avenir la pérennité de leur modèle économique et industriel qui dépendra d'un équilibre subtil entre les niveaux de coûts de production, les niveaux de prix et les parts de marché.