En diciembre de 2019 se reportó en Wuhan (China) un brote epidémico asociado a un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) con manifestaciones clínicas principalmente respiratorias (1) . La extensión del brote alcanzó tal magnitud, que la OMS declaró el estado de pandemia el 12 de marzo del 2020(2). Aunque las tasas de mortalidad en los afectados (alrededor del 2% entre los pacientes médicamente atendidos)(3) parecen estar sobreestimadas debido al infradiagnóstico de las personas afectadas con síntomas leves, la extensión de la pandemia ocasiona que la búsqueda de tratamientos efectivos constituya una máxima prioridad en el momento actual.
Diversos agentes farmacológicos se han propuesto como tratamiento potencial en base a consideraciones teóricas, estudios in vitro, o ensayos clínicos realizados en afecciones por otros virus relacionados. Sin embargo, la evidencia actual no ha confirmado la presencia o ausencia de beneficio de estos tratamientos e incluso se alerta de sus probables riesgos o efectos adversos asociados a su uso (4, 5) .
Los glucocorticoides se han considerado como tratamiento pontencial, en base a la experiencia de su uso en el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)(6,7), la infección por influenza(8) y las infecciones por otros coronavirus similares como el Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV) o el Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV) (9) (10) (11) (12) (13) , aun cuando en estas patologías no se ha demostrado un claro beneficio a partir de su uso. Se ha propuesto su potente acción antiinflamatoria como base de su efecto benéfico, especialmente en el estado hiperinflamatorio ("tormenta de citoquinas") asociado al Covid-19 (14, 15) . Sin embargo, resultados de los estudios observacionales disponibles hasta el momento son dispares, y difíciles de interpretar, ya que la mayoría de estudios que tienen un grupo comparativo, no han realizado un emparejamiento de pacientes, en función de características clínicas y pronósticas relevantes y tampoco han ajustado suficientemente sus análisis por dichas características (16) (17) (18) (19) Los estudios observacionales con metodología más robusta, han usado el Propensity Score como técnica de emparejamiento (20, 21) , pero esta técnica no sirve para emparejar grupos, en función de variables que cambian con el tiempo, como por J o u r n a l P r e -p r o o f ejemplo, la introducción progresiva de múltiples fármacos contra la COVID-19, que tan frecuente ha sido en los pacientes hospitalizados durante la ola epidémica.
Por otro lado, de los diversos ensayos clínicos que están en marcha, sólo se han publicado hasta el momento, resultados preliminares del ensayo clínico RECOVERY (22) .
Según estos resultados, el uso de dexametasona a dosis bajas (6mg/día), se asocia con una mejoría en la supervivencia de los pacientes más graves. Sin embargo, quedan muchas preguntas por responder sobre el uso de glucocorticoides en esta enfermedad y mientras no haya más resultados de los ensayos clínicos, los estudios observacionales, siguen siendo una fuente de evidencia no despreciable.
En este estudio nos propusimos analizar el efecto del tratamiento con esteroides a dosis altas (1-2mg/kg/día Metilprednisolona ó 20-40 mg/día de dexametasona), en cohortes de pacientes tratados y no tratados con esteroides, fuertemente emparejadas por factores pronósticos y clínicos.
Este estudio observacional se llevó a cabo sobre una cohorte de 418 pacientes ingresados en los hospitales del Consorci Sanitari del Alt Penedès y Garraf (CSAPG), que son tres hospitales de ámbito comarcal, que en total disponen de 275 camas de agudos y atienden una población de referencia de 247357 habitantes, de las comarcas del Alt Penedès y Garraf, en Cataluña (España). Esta cohorte fue diseñada para poder estudiar la eficacia de los diferentes fármacos usados en la COVID-19, permitiendo el estudio mediante emparejamiento de casos.
Se recogieron datos de todos los pacientes con cuadro clínico compatible con enfermedad COVID-19, desde el 12 de marzo hasta el 2 de mayo de 2020, desde el momento del ingreso hasta el alta, o hasta un máximo de 30 días de ingreso. Se excluyeron los pacientes sin afectación pulmonar y aquellos con PCR negativa para SARS-CoV-2, en muestra obtenida por frotis nasal.
Los datos fueron recogidos de la historia clínica electrónica por el grupo de investigadores para la COVID-19 del CSAPG. Los datos recogidos incluyeron datos sociodemográficos, enfermedades previas, tratamientos crónicos, síntomas de presentación de la enfermedad, las constantes vitales y la evolución clínica cada día del J o u r n a l P r e -p r o o f ingreso, incluyendo la necesidad de oxigenoterapia, la fracción inspirada de oxgíeno (FiO2) y el sistema de administración de oxígeno (gafas nasales, mascarilla venturi, mascarilla reservorio, ventilación mecánica invasiva o no invasiva). Se registraron todos los tratamientos usados durante el ingreso, y todos los análisis y radiografías de tórax practicados. Los investigadores encargados de recoger datos, recogieron los datos en un formulario estructurado creado en Open Clínica® (Copyright © OpenClinica LLC and collaborators, Waltham, MA, USA), siguiendo un procedimiento común, en el que fueron previamente entrenados. Se establecieron controles de calidad durante el proceso de recogida de datos y los errores detectados fueron subsanados, re-entrenando además a los investigadores responsables, cuando fue preciso. Como parte de la primera estrategia, se formó una sub-cohorte de pacientes tratados con glucocorticoides y una sub-cohorte emparejada de pacientes no tratados con glucocorticoides (ratio de emparejamiento 1:1). Los pacientes fueron emparejados por los siguientes marcadores pronósticos, que fueron identificados en análisis bivariados y modelos multivariantes realizados como paso inicial: sexo, edad, obesidad, insuficiencia cardiaca, insuficienca renal crónica y síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS). El momento de inicio de seguimiento para los pacientes tratados con los fármacos a estudio fue el día que tomaron primera dosis del fármaco. Como momento de inicio del seguimiento de cada uno de los controles, se seleccionó aquel día del ingreso en el que J o u r n a l P r e -p r o o f la SAFI, las constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca y temperatura), la afectación radiológica y la PCR, fueron similares a las del paciente con el que se emparejaron. Para ello, se tomó como referencia la PCR del análisis del día de inicio del seguimiento del paciente que recibió el tratamiento a estudio, o en su defecto, del día previo al inicio del tratamiento. Así mismo, se consideró la afectación radiológica del día de inicio del tratamiento, o de cualquier momento anterior, hasta un máximo de dos días antes del inicio del tratamiento. En ningún momento se emparejaron los pacientes, en función de datos posteriores al inicio del tratamiento esteroideo, o al inicio del tiempo seguimiento, en el caso de los controles. Se imputaron datos perdidos respecto a la afectación radiológica de la siguiente manera: se supuso que la afectación radiológica de los días intermedios entre dos radiografías iguales era la misma que la de dichas radiografías (ej, si un paciente tenía una radiografía con 3 cuadrantes afectos el día 1 y otra con 3 cuadrantes afectos el día 6, se supuso que todos los días intermedios seguía teniendo tres cuadrantes afectos). Esta interpolación se permitió hasta un máximo de 6 días de separación entre radiografías. No se imputaron datos perdidos en otras variables. Los pacientes que recibieron el tratamiento a estudio y sus controles fueron emparejados sólo si habían recibido por igual otros tratamientos para la COVID-19 incluyendo: hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, interferón y azitromicina. Se toleró un margen de 3 días de desfase en el inicio de los otros tratamientos, entre los pacientes a estudio y sus controles. En análisis previos independientes, no se demostró que el uso de tocilizumab se encontrara asociado a los resultados principales del estudio en nuestra muestra, por lo que se permitió que las sub-cohortes de comparación, no estuvieran emparejadas por este fármaco.
Para el emparejamiento se realizó un primer paso mediante algoritmos de computación de fuerza bruta, que identificaban todos los posibles controles existentes en la base de datos, para cada uno de los pacientes que recibieron el tratamiento a estudio. En este primer paso se escogieron controles que tuvieran el mismo sexo y estado de obesidad ("si" vs "no", según el antecedente recogido en la historia clínica), la misma afectación radiológica (número de cuadrantes afectos en radiografía anteroposterior: de 0 hasta 4) y una diferencia de edad no superior a 15 años. Se permitió que el control tuviera una SAFI desde 1.1 puntos más baja, hasta 2 puntos más alta que el paciente tratado y una PCR desde 6 mg/dL más baja hasta 4 mg/dL más alta que el paciente tratado. El Se verificó el éxito del emparejamiento mediante comparación de medias o porcentajes entre grupos. Se descartó una diferente tendencia en la evolución de los pacientes (mejoría en un grupo y empeoramiento en otro), comprobando que la diferencia entre la SAFI del día 1 de análisis, y el día previo a entrar en el análisis, fue similar. En las subcohortes emparejadas se estudió la SAFI a las 48, 72 y 96 horas, mediante la t de student para muestras independientes y el tiempo hasta el alta mediante el logrank test. En los análisis de la SAFI se excluyó a los pacientes con sedación paliativa, pues en ellos la SAFI no está relacionada con la gravedad de la enfermedad. En los análisis de tiempo hasta el alta, se excluyó a los fallecidos.
En el análisis de sub-chortes no emparejadas (segunda estrategia de análisis), se analizó el efecto de los glucocorticoides en una sub-cohorte en la que en la que todos los pacientes habían sido tratados con hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir, de la que se excluyó a los pacientes tratados con azitromicina u otros fármacos con distribución desigual entre el subgrupo expuesto a glucocorticoides y el subgrupo no expuesto a glucocorticoides. En el análisis de esta sub-cohorte se incluyó el total del tiempo de hospitalización desde el día uno del ingreso, y se consideró a los pacientes expuestos a glucocorticoides, si los habían tomado en cualquier momento del ingreso (al menos 3 dosis). Se estudió el tiempo hasta el alta (excluyendo a los fallecidos), y la mortalidad, mediante modelos de regresión de Cox, ajustados por las siguiente covariables, que fueron seleccionadas, tanto por su asociación estadística con el resultado, como por su relevancia clínica en opinión de los investigadores: sexo, edad, obesidad, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica, SAHS, saturación basal en urgencias, PCR en urgencias y cuadrantes afectos en la radiografía de urgencias. La afectación radiológica se introdujo en el modelo de forma discreta, con 5 valores (de 0 a 4 cuadrantes afectos), la edad, la PCR y la saturación se introdujeron en el modelo lineal, como variables numéricas, mientras que el resto de factores se trató de forma dicotómica (presencia vs ausencia del factor).
Para el análisis estadístico se usaron R software, version 3.6.1 (R Project for Statistical Computing) y IBM SPSS statistics, versión 26.
El comité de ética de investigación del Hospital Universitario de Bellvitge, revisó el estudio y aceptó la exención del consentimiento informado del paciente, por tratarse de un estudio observacional y ambispectivo, basado en la revisión de datos clínicos, y con datos personales de los pacientes anonimizados para su publicación (ref. PR252/20).
De 464 pacientes consecutivos con diagnóstico clínico de COVID-19 y afectación pulmonar, ingresados entre el 12 de marzo y 2 de mayo de 2020, 46 fueron excluidos por presentar PCR para SARS-CoV-2 negativa. De los 418 pacientes incluidos en los análisis, 238 (56.9%) eran hombres y 180 (43.1%) mujeres, la edad media de la muestra fue de 65.4 años (DS 16.6 años) y la mediana de seguimiento fue de 9.5 días (RIQ 7 días).
En total, 164 (39.2%) pacientes recibieron tratamiento con metilprednisolona y 23 (5%) pacientes recibieron dexametasona. Los pacientes que durante el ingreso recibieron tratamiento doble con hidroxicloroquina y lopinarvir/ritonavir fueron 346 (82.8%). En los primeros 30 días de ingreso fallecieron 79 pacientes (18.9%).
Las características de las sub-cohortes emparejadas se muestran en la tabla 1 y las características de la sub-cohorte no emparejadas se muestran en la tabla 2. La tabla 3 muestra el cambio promedio en la saturación, la FiO2 y la SAFI respecto a la basal a las 48, 72 y 96 horas tras el tratamiento, en las sub-cohortes emparejadas.
En las cohortes emparejadas, el tiempo promedio hasta el alta de los pacientes que no fallecieron, fue de 10.3 días (IC95%: 6.9-13.7 días), en el caso de los pacientes tratados con glucocorticoides y de 7.5 días (IC95%: 5.1-9.9 días), en el caso de los pacientes control. En la cohorte no emparejada este tiempo fue de 12.0 días (IC 95% 10.0 -16.0 días), para los pacientes tratados con glucocorticoides y de 7.0 días para los no tratados con glucocorticoides (IC95% 6.0 -8.0) La figura 1 muestra curvas comparativas de Kaplan-Meier, no ajustadas, y logrank test, para el tiempo hasta el alta, en las subcohortes estudiadas. Los modelos multivariantes de regresión de COX, mostraron que, el tratamiento con glucocorticoides, se asoció a un mayor tiempo de ingreso, una vez J o u r n a l P r e -p r o o f ajustado el modelo por el resto de confusores contemplados (hazard ratio 7.26 IC95%:
3.30 -15.95) Se registraron seis muertes (8.1%) en la sub-cohorte de control no emparejada (pacientes tratados con hidroxicloroquina y lopinavir / ritonavir), y murieron 10 personas (13.2%) entre los pacientes que recibieron tratamiento adicional con glucocorticoides. Hemos considerado este número de eventos, insuficiente para sacar conclusiones.
Nuestro estudio no ha mostrado beneficio asociado al uso de glucocorticoides a dosis alta, en cuanto a la función respiratoria (SAFI) o el tiempo hasta el alta, apreciándose incluso un incremento de la estancia hospitalaria en el grupo tratado con glucocorticoides, en los análisis de la sub-cohorte no emparejada.
Nuestros resultados coinciden con los reportados por Lu y col.(20) y también con los de Yuan y col. (21) , que en muestras de tamaño similar y con grupos comparativos ajustados (Propensity Score), tampoco encontraron beneficio en el uso de corticosteroides. Lu y col. encontraron un exceso de mortalidad en pacientes críticos con el incremento de dosis de esteroides (4% por cada incremento de 10mg de hidrocortisona), mientras que los resultados de Yuan y col. muestran un efecto negativo en la recuperación del daño pulmonar en pacientes sin neumonía grave.
Por el contrario, Chroboczek y col (23) . en un estudio ajustado por factores de confusión relevantes, encontraron que la terapia esteroidea, disminuía el riesgo de intubación.
Desafortunadamente, en la publicación no se reporta el tipo y pauta de terapia corticoidea analizada. En la misma línea, un pequeño estudio publicado previamente en esta revista por Callejas y col. muestra una ventaja significativa en cuanto a supervivencia, de grupos de pacientes tratados con glucocorticoides, en comparación con un grupo de pacientes control, tratados con tocilizumab. Hay que decir que el tamaño muestral y el número de eventos de este estudio fueron escasos (el grupo control tenía 9 pacientes), razón por la que suponemos no realizaron ajuste por variables confusoras, lo que dificulta la generalización e interpretación de los resultados.
Ninguno. * Se usó el total de pacientes emparejados en los cálculos sobre la función pulmonar en las siguientes 96 horas. Se usaron los pacientes supervivientes, para los cálculos relacionados con el tiempo hasta el alta. 1 Valor máximo 4.76, correspondiente a saturación del 100% con FiO2 del 21% 2 Cambio en la SAFI con respecto al día previo al inicio del periodo de seguimiento. 3 Número de cuadrantes afectos en una radiografía de torax anteroposterior. Rango: 0 -4 (0: sin afectación; 4: afectación de lóublos superiores e inferiores de ambos pulmones) TABLA 2. Características basales de las sub-cohortes de pacientes tratados con hidroxicloroquina/loinavir-ritonavir y pacientes con tratamiento adicional con glucocorticoides.
ICC: insuficiencia cardiaca congestiva. IRC: insuficiencia renal crónica. SAHS: síndrome de apnea-hipopnea del sueño. PCR: Proteína C reactiva. 1 Número de cuadrantes afectos en una radiografía de torax anteroposterior. Rango: 0-4 (0: sin afectación; 4: afectación de lóublos superiores e inferiores de ambos pulmones) TABLA 3. Incremento en parámetros de función respiratoria, con respecto al primer día de seguimiento, en pacientes tratados glucocorticoides y controles emparejados.
FiO2: fracción inspirada de oxígeno FIGURA 1. Curavas comparativas de Kaplan-Meier y log-rank test de las diferentes subcohortes de pacientes estudiadas.
Sub-cohortes emparejadas (total pacientes) * Sub-cohortes emparejadas (pacientes supervivientes)*
Control ( 