Functional segregation in the rat hippocampalentorhinal circuit

NORSK SAMMENDRAG: \ud
Hippocampus-entorhinal systemet spiller en viktig rolle i romlig navigasjon og episodisk\ud
hukommelse hos rotter. Stedceller i hippocampus kan kode både romlig og kontekstuell\ud
informasjon. Som populasjon er disse cellene i stand til å lage ulike representasjoner i respons\ud
til både eksterne endringer i miljøet og interne endringer i dyrets status. Dette gjør\ud
hippocampus i stand til å danne spesifikke minner om hendelser i tid og rom. Subregioner i\ud
hippocampus bidrar ulikt til hippocampus funksjon. De romlige og kontekstuelle\ud
komponentene i hippocampus-aktivitet antas å reflektere innputt fra entorhinal cortex. Den\ud
mediale delen av entorhinal cortex (MEC) har vist seg å overføre romlig informasjon til\ud
hippocampus, noe som lettes ved kobling av hurtige gamma-oscillasjoner mellom MEC og\ud
hippocampus.\ud
Denne avhandlingen fokuserer på rollen til den laterale delen av entorhinal cortex (LEC), dens\ud
forhold til hippocampus mnemoniske funksjon, og den funksjonelle gradienten langs den\ud
tverrgående aksen av hippocampus. Fyringsrateaktivitet og lokal EEG fra både hippocampus\ud
og lateral entorhinal cortex ble registrert i rotter, mens dyrene løp fritt og ble testet i\ud
forskjellige oppgaver.\ud
I artikkel I undersøkte vi graden av fyringsrateendringer i CA3-delen av hippocampus, i\ud
respons til ikke-romlige, kontekstuelle endringer etter bilaterale lesjoner i lateral entorhinal\ud
cortex. Som forventet ble fyringsratekoding i hippocampus kompromittert etter lesjoner, noe\ud
som tyder på en viktig rolle for lateral entorhinal cortex i hvordan hippocampus koder\ud
kontekstuell informasjon. I artikkel II observerte vi at når rottene lære å bruke luktsignaler for\ud
å veilede sin atferd i romlig navigasjon, medførte det en økning av lateral entorhinalhippocampus\ud
kopling i EEG mellom 20–40 Hz. I tillegg utviklet de primære nevronene i\ud
begge områdene en luktselektiv fyring over tid i løpet av læringsfasen. Vi konkluderte med at\ud
synkroniseringen av 20–40 Hz oscillasjoner mellom laterale entorhinal cortex og\ud
hippocampus er en viktig mekanisme for lukt og romlig assosiativ hukommelse. Vi har også\ud
lagt merke til en proximo-distal segregering av CA1 funksjon i luktguidet læring. I artikkel III\ud
viste vi at evnen til å skille ulike erfaringer fra det samme miljøet ble gradvis redusert fra den\ud
proksimale enden av CA3 til den distale spissen av CA3 og CA2, også evnen til å danne unike\ud
representasjoner for forskjellige miljøer falt kraftig i den distale spissen av CA3 og CA2.\ud
Dette funksjonelle mangfoldet i CA3-CA2 aksen speiler gradienter i genuttrykk og tilkobling \ud
Til sammen indikerer disse funnene en kritisk rolle for hvordan laterale entorhinal cortex kan\ud
kode for kontekstuell informasjon i hippocampus, og hvordan overføring av lukt / ikke-romlig\ud
informasjon fra lateral entorhinal cortex til hippocampus lettes ved kobling av 20–40 Hz\ud
oscillasjoner. Hippocampus CA1 og CA3 er funksjonelt segregerte langs den tverrgående\ud
aksen, noe som sammenfaller med gradienter i anatomi og elektrofysiologiske egenskaper.\ud
CA2-delen av hippocampus står for unike bidrag til hippocampus funksjon, og er mer enn en\ud
enkel utvidelse av CA3. Resultatene fra avhandlingen støtter ideen om parallelle\ud
prosesseringsbaner i hippocampus-entorhinal-kretsen, og foreslår ytterligere to segregerte\ud
traséer i hippocampus. Dette vil hjelpe oss å forstå den funksjonelle organiseringen av\ud
hippocampus-entorhinal-kretsen i rotter, og kan gi oss nye ideer for å forstå mekanismene i\ud
den menneskelige hjernen.SUMMARY: \ud
The hippocampal-entorhinal system plays an important role in spatial navigation and episodic\ud
memory in the rat. The place cells in the hippocampus can code both spatial and contextual\ud
information. These cells, as a population, are able to create different representations in\ud
response to both external changes to the environment and internal changes of the animal\ud
status. This allows the hippocampus to form specific memories about the events happened at\ud
particular time and space. Subregions of the hippocampus have different contributions to the\ud
hippocampal function. The spatial and contextual components of the hippocampal activity are\ud
thought to reflect inputs from the entorhinal cortex. The medial entorhinal cortex has been\ud
shown to transfer spatial information to the hippocampus, facilitated by the coupling of fast\ud
gamma oscillation between these two areas.\ud
This thesis focuses on the role of the lateral entorhinal cortex in hippocampal mnemonic\ud
function and the functional gradient along the transverse axis of the hippocampus. Spike\ud
activities and local field potentials from the hippocampus and the lateral entorhinal cortex\ud
were recorded in freely behaving rats, when the animals were tested in various types of tasks.\ud
In paper I we examined the degree of firing rate changes in CA3 of the hippocampus in\ud
response to non-spatial contextual changes after bilateral lesions in the lateral entorhinal\ud
cortex. As expected, the rate coding of the hippocampus was compromised after the lesions,\ud
suggesting an important role of the lateral entorhinal cortex in hippocampal coding of\ud
contextual information. In paper II we observed that when the rats learn to use the odor cues\ud
to guide their behavior in spatial navigation, an increase of lateral entorhinal-hippocampal\ud
coupling within 20–40 Hz range was observed. In addition, the principal neurons in both areas\ud
slowly developed odor-selective firing during learning. We concluded that the\ud
synchronization of 20–40 Hz oscillations between the lateral entorhinal cortex and the\ud
hippocampus is a key mechanism for olfactory-spatial associative memory. We also noticed a\ud
proximo-distal segregation of CA1 function in olfactory guided learning. In paper III we\ud
showed that the ability in distinguishing experiences in the same environment decreased\ud
gradually from proximal tip of CA3 to distal tip of CA3 and CA2, and the ability to form\ud
uncorrelated representations for different environments dropped sharply in distal tip of CA3\ud
and CA2. The functional diversity of CA3-CA2 axis mirrors gradients in gene expression and\ud
connectivity. \ud
Together, these findings reveal a critical role of the lateral entorhinal cortex in hippocampal\ud
contextual coding, and the transmission of olfactory/non-spatial information from the lateral\ud
entorhinal cortex to the hippocampus is facilitated by the coupling of 20–40 Hz oscillations.\ud
The hippocampal CA1 and CA3 are functionally segregated along the transverse axis,\ud
coincide with the gradients in anatomy and electrophysiological properties. The hippocampal\ud
CA2 has unique contribution to the hippocampal function, more than a simple extension of\ud
CA3. The results of the thesis support the view of parallel processing streams in the\ud
hippocampal-entorhinal circuit, and suggest another two segregated pathways in the\ud
hippocampus, which will help us to understand the functional organization of the\ud
hippocampal-entorhinal circuit in the rat and might provide us hints to understand the\ud
mechanisms in the human brain as well