Ung thư tụy: giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đ...
Thứ Năm, 1 tháng 4, 2021
PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật

PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật - Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

sub_title: 1. Các loại ung thư tuyến tụy
sub_content: Ung thư tuyến tụy có thể được chia thành hai loại chính dựa trên các loại tế bào ung thư khác nhau được tìm thấy trong tuyến tụy: ung thư tụy ngoại tiết (96%) và ung thư tụy thần kinh nội tiết (4%).
1.1. Ung thư tụy ngoại tiết (Exocrine cancers)
Trong các ung thư tụy ngoại tiết, khoảng 95% là ung thư biểu mô tuyến tụy (pancreatic adenocarcinoma: PDAC), ít phổ biến hơn là các ung thư biểu mô tế bào acinar, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào hình nhẫn, ung thư biểu mô không biệt hóa và ung thư biểu mô không biệt hóa với các tế bào khổng lồ.
1.1. Ung thư biểu mô tuyến tụy (Pancreatic adenocarcinoma: PDAC)
Ung thư biểu mô tuyến tụy là loại ung thư tuyến tụy phổ biến nhất, chiếm 95% các loại ung thư tụy ngoại tiết. Ung thư này xảy ra ở lớp niêm mạc của các ống dẫn trong tuyến tụy. Ung thư biểu mô tuyến tụy cũng có thể phát triển từ các tế bào tạo ra các enzym tuyến tụy, được gọi là ung thư biểu mô tế bào acinar, chiếm 1% đến 2% các ung thư ngoại tiết. Các triệu chứng của ung thư biểu mô tế bào Acinar tương tự như các triệu chứng của ung thư biểu mô tuyến, bao gồm đau bụng, buồn nôn, giảm cân, một số bệnh nhân có thể bị phát ban trên da và đau khớp.
1.2. Ung thư tụy biểu mô tế bào vảy (Pancreatic squamous cell carcinoma)
Ung thư tụy biểu mô tế bào vảy cực kỳ hiếm gặp, chỉ chiếm 0,5-2% số các ung thư tụy ngoại tiết, được hình thành trong các ống tụy, được tạo thành hoàn toàn từ các tế bào vảy, có tiên lượng rất xấu do hầu hết các trường hợp được phát hiện sau khi di căn.
1.3. Ung thư tụy biểu mô tuyến vảy (Pancreatic adenosquamous carcinoma)
Ung thư tụy biểu mô tuyến vảy là loại ung thư tuyến tụy hiếm gặp, chỉ chiếm 1% đến 4% số các ung thư tuyến tụy ngoại tiết. So với ung thư biểu mô tuyến tụy, ung thư biểu mô tuyến vảy hoạt động mạnh hơn và có tiên lượng kém hơn. Khối u biểu mô tuyến vảy có cả các đặc điểm của ung thư biểu mô tuyến và của cả ung thư biểu mô tế bào vảy.
1.4. Ung thư tụy biểu mô tụy dạng keo (Pancreatic colloid carcinoma)
Ung thư biểu mô tụy dạng keo chỉ chiếm 1% đến 3% số các ung thư tụy ngoại tiết. Những khối u này có xu hướng phát triển từ một loại u nang lành tính gọi là u tế bào niêm mạc nhú nội ống (Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN). Do khối u keo tuyến tụy bao gồm các tế bào ác tính nổi trong chất nhày (mucin), ung thư này không có khả năng lây lan và dễ điều trị hơn các ung thư tụy khác và cũng có tiên lượng tốt hơn nhiều.
Ngoài ra, ung thư bóng Vater (Ampullary cancer hay carcinoma of the ampulla of Vater) tuy không phải là một ung thư tụy ngoại tiết, nhưng đôi khi cũng được xếp vào đây vì các ung thư này được điều trị giống nhau.
1.2. Các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (Pancreatic neuroendocrine tumors)
Các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (Pancreatic neuroendocrine tumors: NETs) phát triển từ các tế bào trong tuyến nội tiết của tuyến tụy, tiết ra các hormon insulin và glucagon vào máu làm thay đổi nồng độ glucose trong máu. Khối thần kinh nội tiết còn được gọi là khối u tế bào nội tiết hoặc tiểu đảo, là loại khối u rất hiếm, chỉ chiếm khoảng 4% tổng số ca ung thư tụy. Các khối u tụy thần kinh nội tiết có thể được chia thành các loại:
- U gastrin (Gastrinoma). Gastrin là một loại hormon hỗ trợ quá trình tiêu hóa thức ăn. Khi một khối u hình thành trong các tế bào sản xuất gastrin, nó được gọi là u gastrin.
- U insulin (Insulinoma). Insulin giúp kiểm soát lượng glucose trong máu. Khi một khối u xuất hiện trong nhóm tế bào này, nó được gọi là u insulin.
- U glucagon (Glucagonoma). Glucagon cũng đóng một vai trò trong lượng glucose trong máu, và trong trường hợp này, nó làm tăng lượng glucose hiện có. Một glucagonoma xảy ra khi một khối u phát sinh giữa một nhóm các tế bào sản xuất glucagon.
- Các khối u thần kinh nội tiết khác. Các loại khối u tế bào đảo khác tạo ra các hormon kiểm soát sự cân bằng của nước, glucose và muối trong cơ thể, gồm: vipomas, ảnh hưởng đến các peptid hoạt động trong ruột, và u mạch máu ảnh hưởng đến somatostatin. Các loại u tế bào đảo tụy thường được nhóm lại với nhau vì chúng được điều trị giống nhau.
Ngoài các loại ung thư tụy nêu trên, các tổn thương tiền ung thư lành tính như u nang lành tính khác (benign cysts) có thể hình thành trong tuyến tụy và một số là tiền ung thư tuyến tụy, như u nhú-niêm mạc trong ống dẫn (Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN). Tùy thuộc vào vị trí và loại u, thầy thuốc có thể phẫu thuật cắt bỏ tổn thương hoặc tiếp tục theo dõi để đảm bảo rằng các tổn thương này không trở thành ác tính.

sub_title: 2. Các dấu ấn sinh học khối u huyết thanh
sub_content: Các dấu ấn khối u huyết thanh (serum tumor markers) chủ yếu của ung thư tụy được sử dụng trong lâm sàng gồm kháng nguyên carbohydrat huyết thanh 19-9 (carbohydrate antigen 19-9: CA19-9) và kháng nguyên ung thư phôi (carcinoembryonic antigen: CEA).
2.1. Kháng nguyên carbohydrat huyết thanh 19-9 (CA19-9)
CA19-9 là dấu hiệu chẩn đoán ung thư tụy phổ biến nhất với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 79-81% và 82-90. Giới hạn bình thường của CA 19-9 huyết thanh là từ 0 đến 37 U/mL, thời gian bán hủy (half-life) là khoảng 14 giờ. Sự tăng CA 19-9 cho phép dự báo một ung thư biểu mô tuyến tụy tiến triển và tiên lượng xấu. Tuy nhiên, cần nhớ rằng CA 19-9 không được khuyến cáo sử dụng làm dấu ấn sàng lọc cho ung thư biểu mô tuyến tụy vì: giá trị dự đoán dương tính của CA19-9 chỉ khoảng 0,5-0,9% ở bệnh nhân không có triệu chứng, hơn nữa, sự tăng CA19-9 cũng có thể do nhiều bệnh lý khác gây ra, gồm các bệnh lành tính (viêm tụy, xơ gan và viêm đường mật cấp tính) hoặc các khối u ác tính khác (ung thư đại trực tràng, dạ dày và tử cung). CA 19-9 cũng không được tổng hợp ở một số người có biểu hiện kiểu gen Lewis âm tính, chiếm 5-10% người da trắng, không tạo ra CA 19-9, do đó có thể gây âm tính giả và chỉ 65% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy có khả năng phẫu thuật lại có nồng độ huyết thanh cao.
CA 19-9 cũng có giá trị dự đoán tái phát sau khi phẫu thuật cắt bỏ ung thư biểu mô tuyến tụy. Mức độ CA 19-9 ≥100 U/mL ở bệnh nhân trước phẫu thuật được xem như một yếu tố dự báo tái phát sớm (tái phát <6 tháng sau khi u được cắt bỏ). Trong số những bệnh nhân có mức độ CA 19-9 ≥100 U/mL, 53% bị tái phát sớm so với 11% có mức độ CA 19-9 <100 U/mL. Sự trở về bình thường của CA19-9 sau phẫu thuật có liên quan đến việc cải thiện khả năng sống sót, trong khi sự tăng dai dẳng của CA19-9 có liên quan đến sự di căn hoặc tái phát. Sau phẫu thuật những bệnh nhân có CA 19-9 >37 U/mL, tỷ lệ tái phát là 83% so với 64% và tỷ lệ di căn gan là 44% so với 23%, cao hơn rõ rệt so với những bệnh nhân có CA19-9 ≤ 37 U/mL.
Về giá trị tiên lượng của CA19-9, so sánh những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy có mức độ CA 19-9 <100 U/mL và CA 19-9 ≥100 U/mL, tỷ lệ sống thêm 3 và 5 năm lần lượt là 47,3% và 40,1% so với 21,2% và 9,4%, và thời gian sống thêm trung bình là 31 so với 16 tháng.
2.2. Kháng nguyên ung thư phôi (CEA)
Kháng nguyên ung thư phôi (carcinoembryonic antigen: CEA) huyết thanh cũng có thể được sử dụng trong chẩn đoán ung thư tuyến tụy. Giới hạn bình thường của CEA huyết thanh là <2,5 ng/mL ở người không hút thuốc lá và là <5,0 ng/mL ở người hút thuốc lá, thời gian bán hủy (half-life) là 3-5 ngày. Đánh giá 13 nghiên cứu bao gồm 4.537 người tham gia và 1.277 bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy, người ta thấy rằng độ nhạy của CA 19-9 được sử dụng để phát hiện ung thư tuyến tụy cao hơn so với độ nhạy của CEA, trong khi không có sự khác biệt đáng kể giữa độ đặc hiệu của CA 19-9 và CEA (0,97; 0,89-1,06). CEA tỏ ra kém hơn so với CA 19-9 trong theo dõi mức độ nặng và giám sát sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư biểu mô tuyến tụy. Tuy nhiên, về giá trị tiên lượng của CEA ở những bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ ung thư biểu mô tuyến tụy, người ta thấy có sự tương quan đáng kể giữa mức CEA trước phẫu thuật >2,5 ng/mL và khả năng sống sót kém.
Sự kết hợp giữa CA19-9 và CEA có thể làm tăng độ nhạy nhưng không là tăng độ đặc hiệu trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến tụy (Bảng 1).
Bảng 1. Độ nhạy, độ đặc hiệu của CA19-9, CEA và sự kết hợp của chúng trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến tụy (Zhang Y, 2015 [12]).
Dấu ấn sinh học | Độ nhạy (%) | Độ đăc hiệu (%)
CA19-9 | 75,4 (73,4-77,4) | 77,6 (75,4-79,7)
CEA | 39,7 (37,4-41,9) | 81,3 (79,3-83,3)
CA19-9 + CEA | 85,0 (75,0-92,0) | 71,0 (63,0-79,0)

Giá trị của CA19-9 và CEA trong tiên lượng ung thư biểu mô tuyến tụy về thời gian sống sót trung bình ở các giai đoạn khối u (T-stage subgroups) theo mức độ của CA19-9 và CEA được thể hiện ở Bảng 2.
Bảng 2. Giá trị của sự kết hợp CA19-9 và CEA trong tiên lượng ung thư biểu mô tuyến tụy (Distler M, 2013 [4]).
Giai đoạn ung thư biểu mô tuyến tụy | Nhóm 1 CA19-9 và CEA < giá trị cắt | Nhóm 2 CA19-9 hoặc CEA > giá trị cắt | Nhóm 3 CA19-9 và CEA > giá trị cắt | Giá trị P
pT1/2 (n=26): sự sống sót trung bình (tháng) | 25,9 (CI 95% 10,9-41,7) | 17,1 (CI 95% 4,9-29,2) | 8,3 (CI 95% không phân tích) | 0,190
pT3/4 (n=199): sự sống sót trung bình (tháng) | 27,7 (CI 95% 15,2-40,1) | 19,7 (CI 95% 15,4-24,1) | 13,8 (CI 95% 10,8-16,8) | 0,007

Sự kết hợp của các dấu ấn khối u trước điều trị CEA và CA19-9 cũng cải thiện đáng kể tiên lượng ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy. Một số kháng nguyên carbohydrat khác cũng đã được nghiên cứu gồm CA-242, CA 50, CA 195, CA 72-4, CEA và CA-125, và được phát hiện có độ nhạy chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến tụy thấp hơn độ nhạy của CA19-9.
Sự kết hợp của 6 dấu ấn sinh học (ApoA1, CA125, CA19-9, CEA, ApoA2 và TTR) có thể hỗ trợ chẩn đoán sớm ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC) ở giai đoạn I và II với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 96% và 95% (Kim HB, 2020 [5]).

sub_title: 3. Các dấu ấn viêm (Inflammation markers)
sub_content: Cả tế bào khối u và tế bào chủ liên quan đều có thể tạo ra các cytokine và chemokine gây viêm, tham gia vào sự tiến triển của bệnh. Gần đây, sự viêm đã được công nhận là dấu hiệu của ung thư. Một số yếu tố tiên lượng dựa trên tình trạng viêm tại chỗ hoặc toàn thân liên quan đến ung thư đã được phát hiện, bao gồm tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho (neutrophil-to-lymphocyte ratio: NLR), protein phản ứng C (C-reactive protein: CRP) và sự kết hợp của nó với albumin, điểm tiên lượng Glasgow được sửa đổi (modified Glasgow prognostic score: mGPS), chỉ số dinh dưỡng tiên lượng (prognostic nutritional index: PNI), tỷ lệ tiểu cầu trên tế bào lympho (platelet-to-lymphocyte ratio: PLR) và chỉ số tiên lượng (prognostic index: PI). Các dấu ấn viêm có liên quan đến sự phát triển của khối u có thể được đo một cách khá dễ dàng (Dell'Aquila E, 2020 [3]).
3.1. Tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho (NLR)
Tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho (NLR) cao có liên quan đến tiên lượng kém ở một số khối u rắn, bao gồm ung thư vú, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư đại trực tràng, u ác tính và ung thư biểu mô dạ dày. Mức độ NLR ban đầu và những thay đổi NLR ở bệnh nhân trong quá trình điều trị có thể giúp dự đoán đáp ứng điều trị đã đạt được những kết quả đầy hứa hẹn, cho dù cơ chế vẫn chưa rõ ràng. Số lượng bạch cầu trung tính tăng lên được cho là có vai trò trong phản ứng viêm và có thể ức chế hoạt động phân giải tế bào của các tế bào miễn dịch như tế bào lympho, tế bào T hoạt hóa và ức chế hoạt động của các tế bào T giết tự nhiên (natural killer T cells: NKT). Về giá trị tiên lượng, phân tích đơn biến và đa biến cho thấy cả NLR ban đầu (NLR ≥3,1 so với NLR <3,1, có tỷ lệ nguy cơ [HR]=1,42; P=0,001) và sự thay đổi NLR sau hóa trị liệu (NLR ≥3,1 tăng so với NLR <3,1 giảm, HR=2,39; P=0,000) là các yếu tố tiên lượng độc lập về thời gian sống thêm. NLR ≥3,1 trước khi hóa trị liệu và sự thay đổi NLR sau hóa trị có sự tương quan có ý nghĩa với di căn xa, mức độ CA1909 và mức độ albumin huyết thanh.
3.2. Protein phản ứng C (CRP) và điểm tiên lượng Glasgow được sửa đổi (mGPS)
CRP có giá trị dự đoán đáng kể khả năng kiểm soát bệnh ở những bệnh nhân ung thư tuyến tụy đang hóa trị liệu. CRP cũng có giá trị tiên lượng, là một yếu tố tiên lượng độc lập về tỷ lệ sống sót trong các phân tích đa biến ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn. Sự kết hợp giữa sự giảm albumin máu và sự tăng nồng độ CRP, còn được gọi là điểm tiên lượng Glasgow được sửa đổi (mGPS), có giá trị tiên lượng tốt hơn ở bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn. Sự hiện diện của phản ứng viêm toàn thân thường được đo bằng mGPS, mGPS được tính bằng albumin và CRP: bệnh nhân có cả mức albumin thấp (<35 g/L) và mức CRP cao (≥10 mg/L) được tính 2 điểm, bệnh nhân chỉ có mức CRP cao (≥10 mg/L) được tính 1 điểm, người có mức CRP bình thường được tính 0 điểm 0. Sự kết hợp giữa điểm số mGPS và mức độ CA19-9 cũng cho phép dự đoán kết quả điều trị và tiên lượng thời gian sống sót của bệnh nhân.
3.3. Chỉ số dinh dưỡng tiên lượng (PNI)
Chỉ số dinh dưỡng tiên lượng (prognostic nutritional index: PNI) là yếu tố tiên lượng về kết quả sau phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy có thể cắt bỏ. Giá trị PNI được tính bằng 10×albumin huyết thanh (g/dL)+0,005×tổng số tế bào lympho (/mm3) ở chẩn đoán ban đầu. Phân tích đơn biến và đa biến cho thấy PNI ≤49,5 ở chẩn đoán ban đầu, cùng với tình trạng hoạt động, số lượng tiểu cầu và giai đoạn lâm sàng, có liên quan đáng kể đến tỷ lệ sống sót chung (tỷ lệ nguy cơ=1,562; P<0,05). Bệnh nhân có PNI ≤49,5 (n=208) có thời gian sống thêm trung bình ngắn hơn so với bệnh nhân có PNI cao hơn (9,8 so với 14,2 tháng; P<0,001). Trong phân tích phân nhóm theo giai đoạn lâm sàng, PNI ban đầu ≤49,5 cho tiên lượng thời gian sống thêm ngắn hơn, đặc biệt là ở bệnh có thể cắt bỏ và bệnh di căn (P=0,041, P=0,002, tương ứng).
3.4. Tỷ lệ tiểu cầu trên tế bào lympho (PLR)
Người ta cho rằng có sự tương tác giữa các tế bào khối u và tiểu cầu thông qua các phân tử liên quan đến khối u. Về giá trị tiên lượng của PLR, người ta thấy rằng PLR trước phẫu thuật là một yếu tố dự báo độc lập về khả năng sống không bệnh và sống sót chung ở những bệnh nhân có thể cắt bỏ được ung thư biểu mô tuyến tụy và đề xuất rằng PLR trước phẫu thuật >150 là một yếu tố dự báo độc lập về khả năng sống không bệnh và sống sót sau phẫu thuật. Cũng có nghiên cứu thấy rằng giá trị PLR thấp có liên quan đến thời gian sống sót thêm (OS) ngắn hơn ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy.
3.5. Sự kết hợp của các dấu ấn viêm
Một dấu ấn đơn lẻ thường không đảm bảo đủ độ nhạy và độ đặc hiệu, sự kết hợp của các dấu hiệu viêm có thể tối đa hóa giá trị dự đoán. Ngươi ta đã tạo ra một hệ thống tính điểm tiên lượng trước phẫu thuật (new preoperative prognostic scoring: PPS) mới, bao gồm số lượng tiểu cầu trước phẫu thuật, mức CRP trước phẫu thuật và mức CA19-9 trước phẫu thuật để dự đoán tiên lượng ở những bệnh nhân được phẫu thuật với ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ. Người ta cũng đã phát triển một hệ thống tính điểm dựa trên các tế bào lympho ngoại vi, bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân để đánh giá tiên lượng ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn cuối đang được hóa trị liệu. Định nghĩa của SIRI là: SIRI = N×M/L, trong đó N, M và L là giá trị cơ bản của số lượng bạch cầu trung tính ngoại vi, bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho tương ứng.

sub_title: 4. Các dấu ấn gen và điều trị đích
sub_content: Phương pháp điều trị chính của bệnh ung thư tuyến tụy là phẫu thuật, tuy nhiên, chỉ có 15-20% bệnh nhân là ứng cử viên cho phẫu thuật khi được chẩn đoán. Mặt khác, tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật chỉ là dưới 30%. Trong hầu hết các bệnh ung thư, sự ổn định của hệ gen bị xáo trộn và ung thư tuyến tụy cũng không phải là ngoại lệ. Khoảng 97% ung thư tuyến tụy có sự biến dạng gen (gene derangements), được xác định bởi các đột biến điểm (point mutations), khuếch đại (amplifications), mất đoạn (deletions), chuyển vị (translocations) và đảo ngược (inversions) (Cicenas J, 2017 [2]). Một số các thay đổi về gen trong ung thư tuyến tụy có thể trở thành đích cho điều trị đích (targeted therapy).
Điều trị đích có tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư với tính chọn lọc cao, mục tiêu chính của điều trị đích là nhận ra các phân nhóm bệnh nhân nhất định và xác định các mục tiêu cụ thể đối với khối u. Những tiến bộ của giải trình tự gen thế hệ mới (next-generation sequencing: NGS) đã tạo điều kiện thuận lợi để chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC) và góp phần phân loại ung thư biểu mô tuyến tụy thành các loại phụ (subtypes) khác nhau. Sự bất thường về di truyền trong ung thư biểu mô tuyến tụy bao gồm sự kích hoạt gen sinh ung thư (oncogene activation) và sự bất hoạt chất ức chế khối u (tumour suppressor inactivation). Các đột biến chính trong ung thư biểu mô tuyến tụy thường xảy ra ở 4 gen KRAS, TP53, CDKN2A và SMAD4, có khả năng cung cấp một lộ trình đa thông số để xác định các mục tiêu lý tưởng có lợi cho phần lớn các bệnh nhân (Amanam I, 2018 [1]).
Ngoài ra, các gen đột biến tần số thấp với các chức năng sinh học quan trọng cũng có thể giúp phân biệt một số loại phụ của ung thư biểu mô tuyến tụy nhất định và định hướng cho phương pháp điều trị ung thư chính xác trong tương lai.
4.1. Đột biến gen KRAS (KRAS gene mutation):
KRAS là gen đột biến thường xuyên nhất, KRAS nằm trên nhiễm sắc thể số 12 của người, mã hóa một enzym GTP nhỏ làm trung gian truyền tín hiệu xuôi dòng của thụ thể yếu tố tăng trưởng. Nó đóng những vai trò thiết yếu và phổ biến trong việc điều chỉnh sự phát triển, tăng sinh, biệt hóa, sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và một số quá trình sinh học khác. Các đột biến gen KRAS có thể được phát hiện ở hơn 90% số bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến tụy. Đột biến gen KRAS được xem là đột biến gen gây ung thư phổ biến nhất. Đột biến chính của nó là sự thay thế acid amin ở vị trí thứ 12 của protein KRAS, tức là, glycine (G) được thay thế bằng acid aspartic (D). Các đột biến G12V và G12C của KRAS cũng được thấy ở ung thư biểu mô tuyến tụy, có tác dụng kích hoạt protein KRAS. Các khối u có các đột biến KRAS không nhạy với các thuốc kháng thể nhắm đích vào yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), như Cetuximab và Panitumumab, nhưng có thể nhạy cảm với thuốc phân tử nhỏ như Erlotinib.
4.2. TP53
Gen TP53 nằm trên nhiễm sắc thể 17 của người, mã hóa chất ức chế khối u nổi tiếng p53 và là một trong những gen đột biến phổ biến nhất của nhiều loại khối u. Ngoài chức năng ngăn chặn chu kỳ tế bào và duy trì sự ổn định của hệ gen, p53 còn đóng một vai trò quan trọng trong sự quy định của vi môi trường miễn dịch của ung thư biểu mô tuyến tụy. Các đột biến gen p53 có thể làm mất chức năng của khối u hoặc thúc đẩy sự phát triển của khối u, tùy thuộc vào các đột biến cụ thể của nó. p53 cũng có thể điều chỉnh các tế bào miễn dịch qua nhiều cách khác nhau trong vi môi trường của ung thư biểu mô tuyến tụy.
4.3. CDKN2A
Gen CDKN2A nằm trên dải p21.3 của nhiễm sắc thể số 9 ở người, là một chất điều hòa chu kỳ tế bào quan trọng. Trong ung thư biểu mô tuyến tụy, có khoảng 90% bệnh nhân có liên quan đến sự thay đổi mất chức năng của gen CDKN2A, phần lớn là mất đồng hợp tử, mất dị hợp tử, đột biến và methyl hóa bất thường của gen khởi động (promoter). Các protein được mã hóa là p16 (p16/INK4A) và p14ARF, đều có khả năng ngăn chặn sự khởi đầu của ung thư biểu mô tuyến tụy thông qua việc làm cản trở chu kỳ tế bào. Protein P16 là một chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin. Nó cạnh tranh với cyclin D để liên kết CDK4/CDK6 và ức chế hoạt động của CDK4 và CDK6. Nó cũng có thể ức chế chu kỳ tế bào từ pha G1 sang pha S. CDKN2A là một gen đa chức năng tạo ra p16 và p19 để làm ngừng chu kỳ tế bào tại điểm kiểm tra G1/S thông qua cơ chế điều chỉnh CKD4/6 và các protein liên kết với MDM2 để ngăn chặn sự giảm mức độ p53. Khoảng 60% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy có đột biến CDKN2A, và đột biến dòng mầm trong CDKN2A có liên quan đến nguy cơ cao phát triển ung thư biểu mô tuyến tụy. CDK4/6 là mục tiêu tiềm năng ở các khối u thiếu CDKN2A. Hiệu quả của các thuốc ức chế CDK4 cũng đã được xác nhận trong các thử nghiệm tiền lâm sàng ung thư biểu mô tuyến tụy.
4.4. SMAD4
Gen SMAD4 mã hóa một protein liên quan đến việc truyền các tín hiệu hóa học từ bề mặt tế bào đến nhân. Protein SMAD4 là một phần của con đường tín hiệu, được gọi là con đường chuyển đổi yếu tố tăng trưởng beta (TGF-β), cho phép môi trường bên ngoài tế bào ảnh hưởng đến hoạt động của gen và sản xuất protein trong tế bào. SMAD4 có vai trò kép trong sự hình thành khối u (tumorigenesis) và sự tương tác giữa khối u - mô đệm (tumour-stroma interaction). Khoảng 40% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy có đột biến SMAD4. SMAD4 làm trung gian cho mạng lưới tín hiệu đa hướng ở con đường của yếu tố tăng trưởng biến đổi-β (TGF-β) và gây ra các tác động nghịch đối với sự hình thành khối u. SMAD4 ngăn chặn hoạt động thúc đẩy khối u của các cytokine tiền viêm và cảm ứng quá trình làm ngừng chu kỳ tế bào (cell cycle arrest) và quá trình chết theo chương trình (apoptosis) ở các tế bào tiền ung thư. Trong ung thư biểu mô tuyến tụy, các đột biến SMAD4 can thiệp vào sự lắp ráp chuỗi ba (trimeric) của vùng đầu tận C của nó, ngăn cản quá trình truyền tín hiệu TGF-β bình thường. Do đó, SMAD4 được chuyển từ một gen ức chế (suppressor) thành một gen khởi động (promoter) ở các tế bào tiền ung thư. Sự hoạt động TGF-β ở tế bào mast cũng gây ra khả năng kháng ung thư của gemcitabine và TGF-β ngăn chặn hoạt động của tế bào miễn dịch, giúp tế bào ung thư thoát khỏi hệ thống miễn dịch. Đột biến dị hợp tử (heterozygous mutation) của SMAD4 còn làm giảm khả năng di căn của các tế bào ung thư biểu mô tuyến tụy đồng thời tăng khả năng sinh sôi của chúng. Các nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận rằng sự bất hoạt của SMAD4 có thể liên quan đến tiên lượng xấu.
Ngoài đột biến ở 4 gen trên, một số đột biến của gen BCRA (breast cancer gene) trong ung thư tuyến tụy cũng đang được nghiên cứu. Gen BCRA gồm 2 gen là BCRA1 và BCRA2. BRCA1 là một gen ức chế khối u, có vai trò điều chỉnh các đáp ứng của tế bào đối với tổn thương DNA, trong sửa chữa DNA và trong sự tiến triển của chu kỳ tế bào G2/M. Các đột biến BRCA1 xảy ra ở khoảng 6,6% bệnh nhân ung thư tuyến tụy và có liên quan đến nguy cơ ung thư tuyến tụy gia đình, tuy nhiên, chưa có bằng chứng cho thấy BRCA1 có vai trò dự đoán. BRCA2 tham gia vào quá trình sửa chữa đứt gãy sợi kép trong giai đoạn S của chu kỳ tế bào, vào quá trình sinh tế bào, nhân đôi centrosome và sự chết của tế bào. Đột biến điểm 532A>G ở 3'-UTR có liên quan có ý nghĩa với ung thư tụy lẻ tẻ (p <0,0001). Đột biến chèn thêm T không đáp ứng với liệu pháp gemcitabine, nhưng bệnh thuyên giảm hoàn toàn khi gemcitabine được kết hợp với cisplatin được. Bệnh nhân ung thư tụy với đột biến BRCA2 6174delT có thời gian sống kéo dài thêm khi kết hợp điều trị với các thuốc docetaxel, capecitabine và gemcitibine, sau đó là irinotecan.
Về điều trị đích, cho đến nay, 6 thuốc điều trị đích đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận để điều trị cho một số nhóm bệnh nhân ung thư tụy, gồm:
Bốn thuốc điều trị đích đối với một số nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy:
1) Erlotinib: Erlotinib kết hợp với gemcitabine, được chấp thuận sử dụng trong ung thư biểu mô tuyến tụy tiến triển không thể loại bỏ bằng phẫu thuật.
2) Vitrakvi® (larotrectinib): được sử dụng trong ở bệnh nhân có bất kỳ loại khối u rắn di căn hoặc tiến triển cục bộ nào có sự dung hợp (fusion) gen NTRK. Sự dung hợp gen NTRK chỉ gặp ở khoảng 0,5% số bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy.
3) ROZLYTREK® (entrectinib): cũng được sử dụng trong ở bệnh nhân có bất kỳ loại khối u rắn di căn hoặc tiến triển cục bộ nào có sự dung hợp (fusion) gen NTRK.
4) Lynparza® (olaparib): được sử dụng trong ung thư biểu mô tuyến tụy giai đoạn IV, bệnh nhân có các đột biến dòng mầm của gen BRCA (BRCA1 hoặc BRCA2), giúp tế bào sửa chữa các tổn thương DNA.
Hai loại thuốc điều trị đích đối với các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (PNETs) đã tiến triển và không thể điều trị bằng phẫu thuật gồm:
1) Sutent® (sunitinib)
2) Afinitor® (everolimus) signalling pathway
Giá trị của các thay đổi gen (gene changes) và các con đường tín hiệu (signalling pathways) trong điều trị đích ung thư biểu mô tuyến tụy được thể hiện ở Bảng 3.
Bảng 3. Giá trị của các thay đổi gen và các con đường tín hiệu trong điều trị đích ung thư biểu mô tuyến tụy (Cicenas J, 2017 [2], Qian Y, 2020 [7], Sun H, 2020 [8])
Các gen thay đổi và vai trò | Tỷ lệ đột biến (%) | Đích | Cơ chế điều trị đích | Thuốc hứa hẹn | Thuốc kết hợp | Pha thử nghiệm
KRAS(kích hoạt khối u) | 90 (70-95) | EGFR | Ức chế đích | Erlotinib | Gemcitabine | Pha III
KRAS G12C | Thay đổi Cysteine | MRTX 849 | Afatinib, Pembrolizumab, Cetucimab | Pha I/II
P13K | Ức chế con đường | Rigosertib |  | Pha I/II
TP53 (ức chế khối u) | 70 (20-76) | P53 | Tái hoạt P53 bị đột biến | COTI-2 (chất tạo phức Zn) | Ciplatin | Pha I
CDKN2A (ức chế khối u) | 60 (49-98) | CDK4/6 | Chặn chu trình tế bào | Embemaciclib |  | Pha II
SMAP4 (ức chế khối u) | 50 (19-50) | TGFβ | Ức chế con đường | Galunisertib | Gemcitabine | Pha I/II
BRCA2 (ức chế khối u) | 5 (3,6-7,5) | PARP | Sửa chữa tổn thương DNA | Olaparib |  | Pha III


sub_title: 5. Các dấu ấn sinh học khối u dựa trên sinh thiết lỏng (liquid biopsies)
sub_content: Các dấu ấn sinh học khối u có thu được từ sinh thiết lỏng (liquid biopsy) từ máu, là một phương pháp không xâm lấn, có thể được sử dụng trong chẩn đoán, dự đoán và tiên lượng ung thư tụy, gồm: các tế bào khối u lưu hành (circulating tumor cells: CTCs), DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA: ctDNA), các RNA không mã hóa (non-coding RNA), các exosom (exosomes) và DNA methyl hóa (Yang C, 2018 [11]); Lee JS, 2019 [6]).
5.1. DNA DNA lưu hành (ctDNA)
Các nghiên cứu chỉ ra rằng DNA lưu hành (circulating tumor DNA: ctDNA) có thể được sử dụng trong việc theo dõi hiệu quả điều trị và dự đoán sự tiến triển của bệnh trong việc quản lý bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn cuối. Việc xác định ctDNA có thể cho biết đáp ứng điều trị sớm ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn muộn, cho thấy rằng ctDNA có thể đóng vai trò như một dấu ấn để dự đoán đáp ứng điều trị của khối u. Người ta đã phát hiện các gen KRAS có nguồn gốc từ khối u đột biến hiếm gặp trong ctDNA và cho rằng sự hiện diện của ctDNA có khả năng tiên lượng thời gian sống sót kém ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy.
4.2. Các tế bào khối u lưu hành (CTCs)
Về giá trị dự đoán của CTC, nghiên cứu đã chỉ ra rằng CTC có thể giúp dự đoán đáp ứng điều trị. Một số nghiên cứu đang được thực hiện để xác định xem mức độ cơ bản của CTC hoặc sự giảm CTC có gợi ý đáp ứng điều trị sớm hay không. Về giá trị tiên lượng của CTC, bệnh nhân có CTC dương tính có thời gian sống nói chung ngắn hơn và khả năng biệt hóa khối u kém hơn so với bệnh nhân CTC âm tính với ung thư biểu mô tuyến tụy tiến triển tại chỗ (RR = 2,5, P = 0,01). Một thử nghiệm khác báo cáo rằng sự hiện diện của CTC trong máu từ tĩnh mạch cửa có thể cho phép dự đoán di căn gan.
5.3. Các RNA không mã hóa
Công nghệ mới liên quan đến việc phát hiện RNA không mã hóa (non-coding RNA) sẽ cho phép các dấu ấn sinh học phản ứng ứng viêm tiềm năng được sử dụng khi các phương pháp mới được thiết lập tốt. Ngoài ra, sự phát triển của các kỹ thuật giải trình tự thông lượng cao (high-throughput sequencing techniques) có thể giúp phát hiện ra các RNA không mã hóa liên quan đến khối u không được chú thích như là dấu ấn sinh học mới và cụ thể của bệnh ung thư.
5.3.1. miRNA
miRNA là các RNA điều hòa không mã hóa nhỏ (small non-coding regulatory RNAs) tham gia vào một số giai đoạn của bệnh ung thư ở người và chúng đang nổi lên như những chất điều biến quan trọng đối với phản ứng điều trị trong một số bệnh ung thư, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng, ung thư gan và ung thư buồng trứng. Vai trò của miRNA trong kháng thuốc gemcitabine đã được kiểm tra. Một số kiểu phụ của miRNA đã được các nhà nghiên cứu làm nổi bật. Preis và cộng sự. cũng báo cáo rằng miR-10b dự đoán đáp ứng với liệu pháp bổ trợ tân sinh và kết quả ở ung thư tuyến tụy. Donahue và cộng sự. đề xuất rằng miR-21 có thể dự đoán đáp ứng với điều trị ở những bệnh nhân PDAC nhận 5-fluorouracil, nhưng không phải những người nhận gemcitabine. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều cần được khám phá về việc sử dụng miRNA trong lâm sàng. Các miRNA hữu ích tiềm năng khác là miR-181c, miR-320c và miR-101-3p. Tuy nhiên, các miRNA khác nhau có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau. Hầu hết các miRNA này có độ nhạy cao nên thích hợp để sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị và miR-21 có độ đặc hiệu là 85%, có giá trị hơn để đánh giá đáp ứng với điều trị.
5.3.2. Các RNA không mã hóa dài (lncRNA)
Hiện còn có ít nghiên cứu về các RNA không mã hóa dài (long non-coding RNAs: lncRNA) hơn so với các miRNA. Hai lncRNA trong huyết thanh là HOTAIR và MALAT1 có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng. Sự biểu hiện quá mức của HOTAIR cho phép dự đoán khả năng sống sót kém ở ung thư vú, ung thư gan và ung thư đại trực tràng. Khi so sánh mức độ HOTAIR ở các mô ung thư tuyến tụy và các mô không phải khối u, người ta thấy rằng việc làm bất hoạt HOTAIR bằng can thiệp gen đã làm giảm sự tăng sinh tế bào. Sự biểu hiện quá mức của MALAT1 có thể đóng vai trò một dấu ấn sinh học dự đoán ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy.
5.4. Các túi ngoại bào (exosomes)
Exosom là một loại túi ngoại bào, chứa các RNA và protein, được tiết ra không gian ngoại bào. Về giá trị chẩn đoán, so với các tế bào bình thường, tế bào ung thư tuyến tụy tiết ra nhiều exosome hơn. Về giá trị dự đoán, nghiên cứu đã chỉ ra rằng số lượng khác nhau của các exosome có thể được phát hiện bằng cách phân tích định lượng các proteome của exosome, có thể cho phép đánh giá đáp ứng khác nhau đối với điều trị. Một exosome được gọi là GPC1+ chứa các đột biến KRAS giống hệt nhau, là một đặc điểm phổ biến của ung thư tuyến tụy. Người ta cũng phát hiện 4 loại miRNA (miRNA-21, miRNA-155, miRNA-17-5p và miRNA-196a) trong các exosome liên quan đến ung thư tuyến tụy và mức độ miRNA-21 và miRNA-17-5p ngoại tiết trong huyết thanh cao hơn đáng kể ở bệnh nhân với ung thư tuyến tụy. Người ta cũng thấy rằng 4 loại miRNA (miRNA-1246, miRNA-3976, miRNA-4306 và miRNA-4644) tăng đáng kể trong exosome huyết thanh của bệnh nhân ung thư tuyến tụy. Những phát hiện này cho thấy tiềm năng của các exosome trong đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh ung thư tuyến tụy tiến triển.
5.5. Sự methyl hóa DNA (DNA methylation)
Về giá trị chẩn đoán của methyl hóa DNA đối với ung thư biểu mô tuyến tụy, sự methyl hóa DNA tại các vị trí đảo cytosine-phosphate-guanine (CpG) cung cấp một dấu ấn hiệu quả hơn các đột biến DNA riêng lẻ. CD1D được methyl hóa là một dấu ấn có độ nhạy và đặc hiệu chẩn đoán đối với ung thư tuyến tụy cao nhơn KRAS đột biến. Về giá trị dự đoán, sự methyl hóa DNA bất thường và sự biểu hiện gen bị thay đổi có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành khối u ung thư tuyến tụy và là dấu ấn sinh học tiềm năng giúp dự đoán đáp ứng điều trị. Về giá trị tiên lượng, mức độ biểu hiện cao kèm theo hiện tượng hypomethyl hóa các gen BNC1, ADAMTS1, MET và ITGA2 trong ung thư biểu mô tuyến tụy cho phép tiên lượng thời gian sống sót ngắn hơn.
Tóm lại, ung thư tụy là loại ung thư phổ biến thứ 13 về số ca mắc mới và là loại ung thư gây tử vong cao thứ 7 trên thế giới, là loại ung thư phổ biến thứ 22 và là loại ung thư gây tử vong cao thứ 19 ở Việt Nam trong năm 2020. Ung thư tuyến tụy có thể được chia thành hai loại chính là ung thư tụy ngoại tiết (96%) và ung thư tụy thần kinh nội tiết (4%). Hai dấu ấn huyết thanh được sử dụng phổ biến là CA 19-9 và CEA. Bốn đột biến gen chính trong ung thư biểu mô tuyến tụy xảy ra ở các gen KRAS, TP53, CDKN2A và SMAD4. Các dấu hiệu sinh thiết lỏng đầy hứa hẹn cho ung thư tuyến tụy gồm DNA của khối u lưu hành (ctDNA), các tế bào khối u lưu hành (CTCs), các exosom, các RNA không mã hóa và sự methyl hóa DNA. Việc đánh giá được giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán, dự đoán và tiên lượng ung thư tụy là yếu tố quyết định trong cá thể hóa điều trị, giúp lựa chọn phương pháp tối ưu nhất cho mỗi bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
- Amanam I and Chung V. Targeted Therapies for Pancreatic Cancer. Cancers (Basel) 2018 Feb;10(2): 36.
- Cicenas J, Kvederaviciute K, Meskinyte I. KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, BRCA1, and BRCA2 Mutations in Pancreatic Cancer. Cancers (Basel) 2017 May;9(5): 42.
- Dell'Aquila E, Fulgenzi CAM, Minelli A, et al. Prognostic and predictive factors in pancreatic cancer. Oncotarget 2020 Mar 10;11(10): 924-941.
- Distler M, Pilarsky E, Kersting S, Grützmann R. Preoperative CEA and CA 19-9 are prognostic markers for survival after curative resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas - A retrospective tumor marker prognostic study. Int J Surg 2013;11(10): 1067-1072.
- Kim HB, Kang KN, Shin YS, et al. Biomarker Panel for the Diagnosis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancers (Basel) 2020 Jun;12(6): 1443.
- Lee JS, Park SS, Lee YK, Norton JA, and Jeffrey SS. Liquid biopsy in pancreatic ductal adenocarcinoma: current status of circulating tumor cells and circulating tumor DNA. Mol Oncol 2019 Aug;13(8): 1623-1650.
- Qian Y, Gong Y, Fan Z, et al. Molecular alterations and targeted therapy in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Hematol Oncol 2020 Oct 2;13(1): 130.
- Sun H, Zhang B, Li H. The Roles of Frequently Mutated Genes of Pancreatic Cancer in Regulation of Tumor Microenvironment. Technol Cancer Res Treat 2020 Jan-Dec;19: 1533033820920969.
- WHO, Globocan, Vietnam. Number of new cases in 2020, both sexes, all ages. IARC 2020 Dec: 1-2.
- WHO, Globocan. Number of new cases in 2020, both sexes, all ages; Number of deaths in 2020, both sexes, all ages. IARC 2020 Dec: 1-2.
- Yang C, Luo G, Cheng H, et al. Potential biomarkers to evaluate therapeutic response in advanced pancreatic cancer. Trans Cancer Res 2018;7(1): 208-218.
- Zhang Y, Yang J, Li HJ, et al. Tumor markers CA19-9, CA242 and CEA in the diagnosis of pancreatic cancer: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8(7): 11683-11691.