Ung thư tuyến tiền liệt: các dấu ấn sinh học, sinh thiết...
Thứ Năm, 2 tháng 3, 2023

Ung thư tuyến tiền liệt là loại ung thư phổ biến thứ 2 và là nguyên nhân thứ 5 gây tử vong liên quan đến ung thư ở nam giới. Trong năm 2020 trên Thế giới có tổng cộng 1.414.259 trường hợp ung thư tuyến tiền liệt mới và 375.304 trường hợp tử vong liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt đã được báo cáo [12]. Cùng tham khảo bài nghiên cứu sau của PGS.TS Nguyễn Nghiêm Luật - Chuyên gia Xét nghiệm, Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC trình bày một số vấn đề quan trọng xung quanh căn bệnh này.

sub_title: 1. Nguyên nhân, các yếu tố nguy cơ và phòng ngừa ung thư tuyến tiền liệt
sub_content: 1.1. Các nguyên nhân gây ung thư tuyến tiền liệt
Đến nay, người ta chưa biết chính xác nguyên nhân gây ung thư tuyến tiền liệt, nhưng một số yếu tố nguy cơ, chẳng hạn như một số thay đổi trong DNA của một tế bào tuyến tiền liệt bình thường có thể biến tế bào này thành tế bào ung thư. Những thay đổi trong DNA đó có thể gồm:
1.1.1. Sự đột biến gen di truyền.
Một số đột biến gen có thể được di truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác. Những thay đổi gen di truyền được cho là đóng một vai trò trong khoảng 10% các trường hợp ung thư tuyến tiền liệt, có thể gồm:
1) Các gen BRCA1 và BRCA2. Những gen ức chế khối u này thường giúp sửa chữa các lỗi trong DNA của tế bào hoặc làm tế bào chết nếu không thể sửa lỗi. Những thay đổi trong các gen này (đặc biệt là BRCA2) có thể chiếm một số lượng nhỏ trong ung thư tuyến tiền liệt.
2) Các gen CHEK2, ATM, PALB2 và RAD51D. Các đột biến trong các gen sửa chữa DNA này cũng có thể là gây ra ung thư tuyến tiền liệt di truyền.
3) Các gen sửa sai sót DNA không phù hợp (như MSH2, MSH6, MLH1 và PMS2): Những người bị đột biến ở một trong những gen này có thể bị hội chứng Lynch (ung thư đại trực tràng không polyp di truyền, hay HNPCC), có sự tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng, tuyến tiền liệt và một số ung thư khác.
4) Gen RNASEL (còn gọi là HPC1): Sự đột biến di truyền ở các gen này có thể làm các tế bào bất thường sống lâu hơn, dẫn đến sự tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
5) Gen HOXB13: Các đột biến ở gen HOXB13 có liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt di truyền khởi phát sớm (khi còn trẻ), tuy nhiên, các đột biến này rất hiếm gặp [4].
1.2.2. Các đột biến gen mắc phải
Hầu hết các đột biến gen xuất hiện trong quá trình sống liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt là các đột biến gen mắc phải. Tình trạng viêm tuyến tiền liệt, sự phơi nhiễm với bức xạ hoặc hóa chất gây ung thư có thể gây ra các đột biến DNA mắc phải, góp phần biến một tế bào bình thường thành tế bào ung thư [4].
1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư tuyến tiền liệt
Yếu tố nguy cơ của ung thư tuyến tiền liệt có thể gồm:
1) Tuổi tác. Ung thư tuyến tiền liệt hiếm gặp ở nam giới dưới 40 tuổi, nhưng khả năng bị ung thư tuyến tiền liệt tăng nhanh sau tuổi 50. Khoảng 60% số các trường hợp ung thư tuyến tiền liệt được thấy ở nam giới trên 65 tuổi.
2) Chủng tộc/sắc tộc. Ung thư tuyến tiền liệt hay gặp hơn ở nam giới người Mỹ gốc Phi hoặc nam giới gốc Phi ở Caribe so với nam giới thuộc các chủng tộc khác. Ung thư tuyến tiền liệt ít xảy ra hơn ở nam giới người Mỹ gốc Á và gốc Tây Ban Nha/La tinh so với người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha, lý do về chủng tộc là không rõ ràng.
3) Địa lý. Ung thư tuyến tiền liệt phổ biến nhất ở Bắc Mỹ, Tây Bắc Châu Âu, Úc và trên các đảo Caribe, ít phổ biến hơn ở Châu Á, Châu Phi, Trung Mỹ và Nam Mỹ, lý do về điều này cũng không rõ ràng.
4) Lịch sử gia đình. Ung thư tuyến tiền liệt hình như được di truyền trong một số gia đình, điều này cho thấy có thể do yếu tố di truyền. Người có cha hoặc anh trai bị ung thư tuyến tiền liệt có nguy cơ bị bệnh này tăng gấp đôi, đặc biệt nếu họ bị ung thư khi còn trẻ.
5) Sự thay đổi gen. Một số đột biến gen di truyền dường như làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt, nhưng chúng chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong số các trường hợp nói chung.
- Các đột biến di truyền của gen BRCA1 hoặc BRCA2, đặc biệt là đột biến BRCA2, có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng ở một số gia đình, cũng có thể làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới.
- Nam giới mắc hội chứng Lynch (còn được gọi là ung thư đại trực tràng không polyp di truyền, hay HNPCC), là một tình trạng gây ra bởi sự thay đổi gen di truyền, có nguy cơ mắc một số ung thư, bao gồm cả ung thư tuyến tiền liệt [4].
Các yếu tố nguy cơ ít rõ ràng hơn đối với ung thư tuyến tiền liệt có thể gồm:
1) Chế độ ăn uống. Vai trò chính xác của chế độ ăn uống trong ung thư tuyến tiền liệt là không rõ ràng, nhưng một số nghiên cứu cho thấy những người ăn nhiều sản phẩm từ sữa hoặc tiêu thụ nhiều calci có thể có nguy cơ bị ung thư tuyến tiền liệt cao hơn.
2) Béo phì. Một số nghiên cứu cho thấy những người đàn ông béo phì có ít nguy cơ bị ung thư tuyến tiền liệt dạng phát triển chậm hơn nhưng lại có nguy cơ bị ung thư tuyến tiền liệt dạng ác tính cao hơn và có tỷ lệ tử vong cao hơn.
3) Hút thuốc lá. Một số nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa hút thuốc lá với nguy cơ tử vong do ung thư tuyến tiền liệt, nhưng điều này cần được nghiên cứu sâu hơn.
4) Phơi nhiễm với hóa chất. Có một số bằng chứng cho thấy việc tiếp xúc với một số hóa chất (như chất độc màu da cam) có thể làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
5) Viêm tuyến tiền liệt. Một số nghiên cứu cho thấy viêm tuyến tiền liệt có thể liên quan đến sự tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
6) Nhiễm khuẩn qua đường tình dục. Các bệnh lây truyền qua đường tình dục (như lậu hoặc chlamydia) có thể làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
7) Thắt ống dẫn tinh. Một số nghiên cứu cho thấy việc thắt ống dẫn tinh cũng có thể làm tăng nhẹ nguy cơ bị ung thư tuyến tiền liệt [4] .
1.3. Phòng ngừa ung thư tuyến tiền liệt
Cho đến nay, không có cách nào chắc chắn để có thể ngăn ngừa ung thư tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, có thể làm để giảm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt bằng một số cách sau:
1) Kiểm soát cân nặng, hoạt động thể chất và chế độ ăn uống. Cần cố gắng đạt được và duy trì cân nặng khỏe mạnh, duy trì hoạt động thể chất thường xuyên và thực hiện ăn uống lành mạnh, bao gồm nhiều loại trái cây, rau quả và ngũ cốc nguyên hạt, hạn chế thịt đỏ và thịt chế biến sẵn, đồ uống có đường và thực phẩm có nhiều calci.
2) Vitamin, khoáng chất và các chất bổ sung khác. Việc bổ sung vitamin E, selen hoặc  protein đậu nành (isoflavone) có thể làm giảm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
3) Các loại thuốc. Một số loại thuốc có thể làm giảm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
- Thuốc ức chế 5-alpha reductase. 5-alpha reductase là một loại enzyme xúc tác biến testosterone thành dihydrotestosterone (DHT), là hormone chính giúp tuyến tiền liệt phát triển. Các loại thuốc ức chế 5-alpha reductase như finasteride (proscar) và dutasteride (avodart) ngăn chặn enzyme này tạo ra dihydrotestosterone (DHT), được sử dụng để điều trị phì đại tuyến tiền liệt lành tính (BPH) cũng có thể làm giảm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
- Aspirin. Một số nghiên cứu cho thấy việc uống aspirin hàng ngày có thể làm giảm nguy cơ mắc và tử vong do ung thư tuyến tiền liệt.
- Các thuốc khác. Một số loại thuốc khác và chất bổ sung vào chế độ ăn uống có thể làm giảm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt hiện đang được nghiên cứu [4].

sub_title: 2. Các dấu hiệu và triệu chứng ung thư tuyến tiền liệt
sub_content: Hầu hết các ung thư tuyến tiền liệt có thể được phát hiện sớm thông qua việc tầm soát. Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn đầu thường không gây ra triệu chứng. Các ung thư tuyến tiền liệt tiến triển có thể gây ra các triệu chứng, chẳng hạn như:
1) Các vấn đề về đi tiểu như dòng nước tiểu chậm, yếu hoặc nhu cầu đi tiểu thường xuyên hơn, đặc biệt là vào ban đêm
2) Có máu trong nước tiểu hoặc tinh dịch
3) Rối loạn cương dương
4) Đau ở vùng hông, lưng, ngực hoặc các khu vực khác khi ung thư di căn đến xương
5) Cảm thấy yếu hoặc tê ở chân hoặc bàn chân, thậm chí mất khả năng kiểm soát bàng quang hoặc ruột do khối ung thư đè lên tủy sống [4].

sub_title: 3. Các dấu ấn sinh học khối u huyết thanh
sub_content: 3.1. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt toàn phần (tPSA)
Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt toàn phần (total prostate specific antigen: tPSA) là một protein được sản xuất bởi các tế bào bình thường cũng như ác tính của tuyến tiền liệt.
Các giới hạn tham chiếu của tPSA huyết thanh ở người khỏe mạnh bình thường thay đổi theo tuổi: ở các nhóm tuổi 21-50, 51-60, 61-70, 71-80 và ≥81 tuổi, tPSA huyết thanh có các nồng độ tương ứng là 2,07, 3,59, 4,93, 6,83 và 7,73 ng/mL  [15].
Nồng độ PSA thường tăng ở những người bị ung thư tuyến tiền liệt. Xét nghiệm PSA đã được FDA phê chuẩn vào năm 1986 để theo dõi sự tiến triển của các ung thư tuyến tiền liệt đã được chẩn đoán. Năm 1994, FDA lại phê duyệt sự kết hợp của xét nghiệm PSA cùng với việc khám trực tràng kỹ thuật số (DRE) để hỗ trợ phát hiện ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới từ 50 tuổi trở lên.
Điều cần chú ý là ngoài ung thư tuyến tiền liệt, một số tình trạng lành tính (không ung thư) có thể có nồng độ PSA tăng, chẳng hạn như viêm tuyến tiền liệt (prostatitis) hoặc phì đại tuyến tiền liệt lành tính (benign prostatic hyperplasia: BPH).
3.2. PSA tự do (fPSA)
Các giới hạn tham chiếu của nồng độ PSA tự do huyết thanh (free PSA: fPSA) của người khỏe mạnh bình thường cũng thay đổi theo độ tuổi: ở các nhóm tuổi 21-50, 51-60, 61-70, 71-80, và ≥81 tuổi, nồng độ fPSA huyết thanh có các giá trị tương ứng là 0,60, 0,76, 0,83, 1,30, và 2,41 ng/mL [15].
3.3. Tỷ lệ % PSA tự do (%fPSA)
PSA toàn phần (tPSA) gồm PSA kết hợp (complexed PSA) và PSA tự do (free PSA: fPSA). Tỷ lệ % PSA tự do (%fPSA) là % PSA tự do/toàn phần (percentage of free to total PSA: %fPSA) được tính bằng % của lượng PSA “tự do” chi cho PSA toàn phần. Giá trị tham chiếu của %fPSA ở người khỏe mạnh bình thường là ≥0,16 đối với nam giới 21-50 tuổi và ≥0,13 đối với nam giới trên 50 tuổi [15]. Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ PSA tự do thấp hơn các giá trị tham chiếu này có thể liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt, lý do là trong ung thư tuyến tiền liệt, nhiều protein của khối u sinh ra làm cho tỷ lệ % PSA tự do giảm đi.
3.4. Mật độ PSA (PSAD)
Mật độ PSA (PSA density: PSAD) được tính bằng tPSA tính bằng ng/mL chia cho thể tích tuyến tiền liệt (mL) [16]. Những PSAD >giá trị cắt 0,10 ng/mL có tỷ lệ phát hiện khối u là 77% so với tỷ lệ này của tPSA là 64% và có thể giúp các thầy thuốc đưa ra quyết định sinh thiết để xác định ung thư tuyến tiền liệt.
3.5. Tốc độ PSA (PSAV)
Tốc độ PSA (PSA valocity: PSAV) là sự tăng nồng độ PSA huyết thanh theo thời gian. Để tính tốc độ tăng PSA, cần sử dụng ít nhất 3 lần đo liên tiếp trên các mẫu huyết thanh ở một người trong 18-24 tháng. Tốc độ PSA được xem xét trong tình trạng của mức độ PSA. Các tốc độ PSAV sau đây là đáng nghi ngờ đối với bệnh ung thư:
- Tốc độ PSA là 0,35 ng/mL/năm, khi PSA là ≤2,5 ng/mL
- Tốc độ PSA là 0,75 ng/mL/năm, khi PSA là 4-10 ng/mL
Tuy nhiên, tốc độ PSAV bổ sung rất ít vào độ chính xác dự đoán khi mức độ PSA cao hoặc kiểm tra trực tràng kỹ thuật số (digital rectal exam: DRE) (+) tính và có thể làm tăng đáng kể số người được chỉ định làm sinh thiết không cần thiết [13].
3. 6. p2PSA
Trong số các fPSA có 4 đồng dạng (isoforms) khác nhau của proPSA (p2PSA, p4PSA, p5PSA và p7PSA) và được đặt tên theo độ dài của các chuỗi peptide tiền dẫn đầu (proleader peptide sequences).  P2PSA có hai acid amin được xem là dạng đặc hiệu nhất với ung thư (the most cancer-specific form). Nồng độ p2PSA huyết thanh ở người khỏe mạnh bình thường là 12,8 (8,6-19,7) pg/mL và thường tăng ở người bị ung thư tuyến tiền liệt [5].
3.7. Tỷ lệ % p2PSA/fPSA
Tỷ lệ % p2PSA là tỷ lệ % của p2PSA trên fPSA (percentage of p2PSA to fPSA ratio: %p2PSA ). Cheng YT, 2019 [5] trong một nghiên cứu trên 33 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và 88 nam giới không bị ung thư thấy rằng không có sự khác biệt có ý nghĩa về tPSA, fPSA và % fPSA giữa nhóm ung thư và nhóm không ung thư. Tuy nhiên, các bệnh nhân nhóm ung thư có các nồng độ p2PSA,% p2PSA và PHI huyết thanh cao hơn rõ rệt so với nhóm không ung thư, tương ứng với các giá trị P = 0,028, <0,001, và <0,001 (Bảng 1).

Các dấu ấn sinh học | Không ung thư (n=88, 72,7%) | Ung thư Tuyến tiền liệt (n=33, 27,3%) | Giá trị P
tPSA (ng/mL) | 6,2 (4,2-7,6) | 6,6 (4,9-7,9) | 0,456
fPSA (ng/mL) | 1,2 (0,7-1,7) | 1,0 (0,7-1,4) | 0,518
%fPSA | 0,2 (0,1-0,3) | 0,2 (0,1-0,2) | 0,118
PSAD (ng/mL2) | 0,1 (0,1-0,2) | 0,2 (0,1-0,2) | 0,006
p2PSA (pg/mL) | 12,8 (8,6-19,7) | 14,5 (12,5-22,5) | 0,028
%p2PSA (%) | 1,2 (0,9-1,6) | 1,6 (1,4-2,1) | <0,001
PHI | 28,4 (20,4-36,2) | 41,0 (35,2-48,5) | <0,001
Độ chính xác của các dấu ấn sinh học của ung thư tuyến tiền liệt được đánh giá theo đường cong ROC và diện tích dưới đường cong AUC đươc thể hiện ở Hình 2.


Các đường cong ROC và diện tích dưới đường cong AUC ở Hình 2 cho thấy độ chính xác chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt của các dấu ấn sinh học PHI, PHID, p2PSA và p2PSA% cao hơn độ chính xác chẩn đoán của các dấu ấn tPSA, fPSA và % fPSA.
3.8. Chỉ số sức khỏe của tuyến tiền liệt (PHI)
Chỉ số sức khỏe của tuyến tiền liệt (Prostate Health Index: PHI) được tính bằng công thức (p2PSA/fPSA)×√tPSA. Năm 2012, FDA đã phê duyệt PHI là một dấu ấn sinh học để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt.
Tổng kết 60 nghiên cứu, bao gồm 14.255 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt, Agnello L và cộng sự, 2022 [2] thấy rằng độ nhạy và độ đặc hiệu của PHI để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt nói chung tương ứng là 0,791 (CI 95%, 0,739-0,834) và 0,625 (CI 95%, 0,560-0,686). Độ nhạy và độ đặc hiệu tổng hợp của PHI để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt có ý nghĩa lâm sàng (clinically significant prostate cancer: csPCa) tương ứng là 0,874 (CI 95% 0,803-0,923) và 0,569 (CI 95% 0,458-0,674). Như vậy, PHI có độ chính xác cao để phát hiện PCa và phân biệt giữa PCa xâm lấn (aggressive) và không xâm lấn (non-aggressive), có thể một dấu ấn sinh học để dự đoán ung thư tuyến tiền liệt bị xâm lấn nhiền hơn (more aggressive) và để giúp đưa ra chỉ định sinh thiết tốt hơn các dấu ấn sinh học khác.
3.9. Mật độ chỉ số sức khỏe của tuyến tiền liệt (PHID)
Khi nghiên cứu trên một tập hợp lớn hơn, chẳng hạn trong một nghiên cứu trên 552 nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt (PCa) và 505 nam giới không ung thư, Stephan C và cộng sự, 2021 [11] thấy rằng các dấu ấn sinh học tPSA, %fPSA, chỉ số sức khỏe của tuyến tiền liệt (PHI) và mật độ chỉ số sức khỏe của tuyến tiền liệt (PHID) ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đều có sự tăng rõ rệt so với các dấu ấn sinh học tương ứng ở người bình thường (Bảng 2).

Các thông số | Ung thư tuyến tiền liệt (n=552) | Không ung thư (n=505) | Giá trị P
Tuổi (năm) | 67 (61-72) | 70 (64-75) | < 0,0001
Thể tích tuyến TL (cm3) | 39 (29-52) | 59 (44-80) | < 0,0001
tPSA (ng/mL) | 6,68 (4,74-9,36) | 6,02 (3,74-9,12) | 0,0006
%fPSA (%) | 12,0 (8,84-16,5) | 18,9 (14,2-25,3) | < 0,0001
PSAD | 0,17 (0,11-0,26) | 0,1 (0,06-0,15) | < 0,0001
PHI | 65,3 (50,2-87,7) | 40,4 (30,6-53,9) | < 0,0001
PHID | 1,73 (1,12-2,61) | 0,66 (0,44-1,01) | < 0,0001
Tuy nhiên, người ta cũng thấy rằng khả năng phát hiện ung thư tuyến tiền liệt của PHI và PHID là tương đương nhau [11].
Khi độ chính xác chẩn đoán được đánh giá bằng các đường cong ROC, so sánh các diện tích các đường cong ROC (AUC) và phân tích đường cong quyết định (decision curve analysis: DCA), người ta thấy rằng PHID có lợi thế hơn so với PHI một mình để phát hiện các ung thư tuyến tiền liệt nói chung (PCa), tuy nhiên, PHI và PHID có giá trị như nhau (equal) trong việc phát hiện các ung thư tuyến tiền liệt nặng (significant PCa) [11].

sub_title: 4. Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng
sub_content: Sinh thiết lỏng (liquid biobsy) là một kỹ thuật xâm lấn tối thiểu (minimally invasive) so với sinh thiết mô (tissue biopsy), dễ lấy từ các dịch sinh học (như máu, huyết thanh/ huyết tương, nước tiểu, …), dễ lặp lại trong quá trình điều trị, có khả năng đánh giá sự không đồng nhất (heterogeneity) của khối u, dễ đánh giá các đặc điểm của khối u theo thời gian thực (real-time), chẩn đoán sớm, tiên lượng khả năng sống sót chung (OS), hiệu quả điều trị, phát hiện sự kháng thuốc và sử dụng trong y học chính xác (precision medicine).
Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng trong ung thư tuyến tiền liệt có thể gồm các tế bào khối u lưu thông (circulating tumor cells: CTCs); DNA khối u lưu thông (circulating tumor DNA: ctDNA), RNA khối u lưu thông (circulating tumor RNA: ctRNA), các túi ngoại bào (extracellular vesicles: EVs), thể bài tiết (secretome) và các tiểu cầu được nuôi bằng khối u (tumor-educated platelets: TETs) [14] (Hình 3).


4.1. Các tế bào khối u lưu thông (CTCs)
Các tế bào khối u lưu thông (CTCs) là các tế bào khối u phát tán từ các khối u nguyên phát, lưu thông trong máu và có khả năng di căn xa. So với sinh thiết truyền thống, các CTC được xem là có khả năng phản ánh tốt hơn sự không đồng nhất của khối u. Mặc dù có mặt với tần suất tương đối thấp, sự hiện diện của CTC có liên quan đến tiên lượng xấu, sự tăng hoặc giảm của chúng là một yếu tố dự báo sớm và mạnh cho đáp ứng điều trị và có thể được sử dụng để xác định các lựa chọn điều trị [10].
Trong một nghiên cứu trên 170 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt bỏ tinh hoàn di căn (metastatic castration resistant prostate cancer: mCRPC) có ≥ 5 CTC/ 7,5 mL máu được điều trị bằng các thuốc ức chế tín hiệu androgen (androgen signaling inhibitors: ARSI), người ta thấy ở các bệnh nhân có sự không đồng nhất của các CTCs cao có thời gian sống sót chung (OS) và thời gian sống không tiến triển (progression-free survival: PFS) ngắn hơn. Tính không đồng nhất của các tế bào khối u tuần hoàn là yếu tố quyết định để thay đổi việc điều trị bằng thuốc ARSI.
Trong một nghiên cứu trên 191 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt bỏ tinh hoàn di căn (mCRPC), trong đó 128 bệnh nhân mCRPC được điều trị trước bằng ARSI và 63 bệnh nhân mCRPC được điều trị trước bằng taxane, người ta thấy các bệnh nhân có các tế bào khối u lưu thông có biến thể của thụ thể androgen 7 (AR-V7 CTC) có thời gian sống sót OS và PFS ngắn hơn so với những bệnh nhân không có biến thể AR-V7 CTC [6].
4.2. Các DNA khối u lưu thông (ctDNA)
Hiện có 3 kỹ thuật giải trình tự (sequencing) để xác định nồng độ DNA tự do lưu thông (cfDNAs) và nồng độ DNA khối u lưu thông (ctDNAs) là các kỹ thuật Sanger sequencing, pyrosequencing và giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing: NGS) [6].
Đối với chẩn đoán ung thư di căn, trong một nghiên cứu trên 122 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với cắt bỏ tinh hoàn di căn (mCSPC), 12 PCa khu trú và 34 đối tượng khỏe mạnh, người ta thấy rằng nồng độ ctDNA trong huyết tương tăng ở các bệnh nhân mCSPC di căn so với PCa khu trú và các đối tượng khỏe mạnh.
Đối với dự đoán sự kháng thuốc, trong 202 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng với cắt bỏ tinh hoàn di căn (mCRPC) được điều trị bằng ARSI, các khiếm khuyết của gen BRCA2 và gen ATM trong ctDNA có sự liên quan đến tiên lượng kém, trong khi những thay đổi ở gen TP53 soma có liên quan đến sự kháng thuốc [6].
4.3. Các miRNA trong tiên lượng ung thư tuyến tiền liệt
Các RNA túi ngoại bào (EV-RNA) được phân lập từ sinh thiết lỏng, là một hỗn hợp các loại RNA bao gồm các microRNA (miRNAs), RNA vòng (circular RNAs: circRNAs), RNA dài không mã hóa (long non-coding RNAs: lncRNAs) và các RNA thông tin (messenger RNAs: mRNAs). Các RNA túi ngoại bào chủ yếu là các các microRNA (ký hiệu là miRNA hoặc miR), có chiều dài 20-24 nucleotide, không mã hóa, chỉ chiếm 1% toàn bộ bộ gen. Các miRNA tham gia tích cực vào sự ổn định và dịch mã của mRNA, hiện đang được nghiên cứu, đánh giá về vai trò của chúng trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
4.3.1. Vai trò của các miRNA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt
Trong huyết tương, nồng độ miR-141-5p thể ngoại bào của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt cao hơn rõ rệt so với ở nhóm đối chứng khỏe mạnh, trong khi nồng độ miR-125a-5p thấp hơn rõ rệt so với ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Do đó, sự biểu hiện của miR-141-5p cao và của miR-125a-5p thấp trong các exosome huyết tương có thể là các dấu ấn sinh học chẩn đoán hữu ích cho ung thư tuyến tiền liệt.
Trong nước tiểu, sự biểu hiện của miR-375 thể ngoại bào bị giảm rõ rệt ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt so với những người khỏe mạnh, trong khi mức độ biểu hiện miR-486-5p, miR-451a và miR-486-3p tăng. Như vậy, các miRNAs này có thể là các dấu ấn sinh học chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt [10].
4.3.2. Vai trò của miRNA trong tiên lượng ung thư tuyến tiền liệt
Trong huyết tương, miR-425-5p thể ngoại bào có giá trị tiềm năng là một dấu ấn sinh học tiên lượng cho ung thư tuyến tiền liệt di căn (mPCa).
Trong nước tiểu, miR-425-5p thể ngoại bào là một dấu ấn sinh học tiên lượng ung thư tuyến tiền liệt di căn (mPCa). Các miR-16-5p, miR-451a, miR-142-3p, miR-21-5p và miR- 636 của thể ngoại bào trong nước tiểu cũng được chứng minh là các dấu ấn sinh học có giá trị dự đoán di căn và tiên lượng ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt [10].
4.3.3. Vai trò của miRNA như là một đích trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt
Nghiên cứu cho thấy, miRNA-143 thể ngoại bào có khả năng ức chế ung thư tuyến tiền liệt bằng cách nhắm đích trực tiếp vào TFF3. Do đó, miR-143 ngoại bào có thể được sử dụng như một đích điều trị (therapeutic target) ung thư tuyến tiền liệt.
MiRNA-92a-1-5p thể ngoại bào có thể ngăn chặn quá trình sản xuất collagen loại I bằng cách nhắm đích trực tiếp vào gen COL1A1, từ đó thúc đẩy sự phát triển của hủy cốt bào và ngăn chặn quá trình tạo xương. Do đó, miR-92a-1-5p thể ngoại bào có thể là đích cho điều trị tiềm năng ung thư tuyến tiền liệt di căn xương (bone metastasis) [10].
Mức độ miR-217 thể ngoại bào có khả năng thúc đẩy sự tăng sinh và xâm lấn của tế bào, trong khi mức độ miR-23b-3p lại ức chế sự tăng sinh và xâm lấn của tế bào. Do đó, miR-217 và miR-23b-3p có thể được sử dụng để chẩn đoán và làm đích tiềm năng cho điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
Ngoài ra, miR-423-5p thể ngoại bào có thể làm tăng khả năng kháng hóa trị liệu bằng cách nhắm đích vào gen GREM2 qua con đường TGF-β, điều này cũng có thể dẫn đến sự phát triển của phương pháp điều trị mới trong ung thư tuyến tiền liệt [10].
4.4. Các túi ngoại bào (EVs)
Các tế bào ung thư tuyến tiền liệt có khả năng giải phóng các túi ngoại bào (extracellular vesicles: EVs) bao gồm các thể chết tế bào theo chương trình (apoptotic bodies), các vi túi (microvesicles) và các thể ngoại bào (exosomes). Các EVs chứa các chất có hoạt tính sinh học như protein, acid nucleic và chất chuyển hóa, và ngày càng được công nhận là dấu ấn chẩn đoán và tiên lượng. Các túi ngoại bào nguồn gốc từ khối u (tumor-derived EVs: tdEVs) có tác dụng điều hòa hoạt động của các nguyên bào xương (osteoclasts) ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn xương.
Trong một nghiên cứu trên 84 bệnh nhân mCRPC, người ta thấy nhóm bệnh nhân không thuận lợi, nghĩa là có >5 tế bào khối u lưu thông (CTCs) và >105 túi ngoại bào bắt nguồn từ khối u (tdEV), có liên quan đến sự sống sót chung (OS) kém [6].
Trong một nghiên cứu trên 89 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt ở các giai đoạn khác nhau, ở 35 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt thể kháng cắt bỏ tinh hoàn (CRPC) người ta thấy rằng RNA thông tin của thụ thể androgen 7 thể túi ngoại bào (exosomal AR-V7 mRNA) có liên quan đến nồng độ hormone thấp hơn và tiên lượng kém hơn [6].
4.5. Thể bài tiết (secretome)
Các thể bài tiết (secretomes) là các protein được tiết ra trong không gian ngoại bào và được xem là các dấu ấn sinh học tiềm năng cho ung thư. Trong ung thư, các tế bào khối u sinh ra các protein (như các cytokine và protease) có thành phần khác với các protein  của các tế bào bình thường, có thể có vai trò trong sự tiến triển và di căn của ung thư.
4.5.1. Các cytokine. Nghiên cứu trên 44 bệnh nhân mCRPC được điều rị với ARSI, người ta thấy rằng nồng độ IL-6 ở bệnh nhân kháng điều trị cao hơn so với ở bệnh nhân nhạy cảm với điều trị. Ở 233 bệnh nhân mCSPC được đơn điều trị bằng ATD (androgen deprivation therapy) và docetaxel, nồng độ IL-8 ở bệnh nhân được điều trị với docetaxel cao hơn so với đơn điều trị ADT. Nồng độ IL-8 cao hơn có tiên lượng OS kém, thời gian dẫn đến CRPC ngắn hơn, không phụ thuộc vào sự sử dụng docetaxel và mức độ di căn [6].
4.5.2. Các protease. Ở 215 bệnh nhân PCa, sự biểu hiện của MMP-2 (matrix metalloprotease-2) trong các tế bào khối u lưu thông (CTCs) ở bệnh nhân di căn xương cao hơn. Ở 93 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt khu trú (PCa) và 13 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn (mPCa), nồng độ MMP-7 huyết thanh ở bệnh nhân di căn xương cao hơn so với PCa khu trú [6].
4.6. Các tiểu cầu được nuôi dưỡng bởi khối u (TEPs)
Tiểu cầu đóng một vai trò quan trọng trong quá trình hình thành và di căn khối u và cũng thể hiện hành vi thay đổi khi tiếp xúc với khối u. Các tiểu cầu được nuôi dưỡng bởi khối u (tumor-educated platelets: TEPs) chứa các dấu ấn sinh học ung thư gồm các vi hạt (microparticles), các protein và RNA có nguồn gốc từ khối u, có thể giúp dự đoán đáp ứng điều trị hoặc theo dõi sự tiến triển của khối u.
Trong một nghiên cứu trên 50 bệnh nhân mCRPC được điều trị với abiraterone và docetaxel, người ta thấy rằng sự tăng nồng độ các dấu ấn sinh học KLK3 (kallikrein related peptidase-3), FOLH1 (folate hydrolase 1), NPY (neuropeptide-Y) ở các tiểu cầu được nuôi dưỡng bởi khối u (TEPs) dẫn đến sự sống sót chung (OS) kém và có thể là các dấu ấn sinh học dự đoán tiên lượng sau điều trị bằng abiraterone [6].

sub_title: 5. Các thay đổi phân tử và điều trị đích ung thư tuyến tiền liệt
sub_content: 5.1. Các thay đổi phân tử trong ung thư tuyến tiền liệt
Sự phát sinh tự nhiên của ung thư tuyến tiền liệt có thể liên quan đến nhiều thay đổi về gen và phân tử, biến tế bào biểu mô tuyến tiền liệt bình thường (normal prostatic epithelial cell) trở thành tế bào ung thư và có khả năng kháng lại sự cắt bỏ tinh hoàn (castration). Các cơ chế sinh học khác nhau liên quan đến sự phát triển ung thư tuyến tiền liệt có thể gồm: sự thay đổi các gen ức chế khối u, gen gây ung thư (TP53, RB1, …), gen CDKI, sự methyl hóa DNA, sự thay đổi và sắp xếp lại nhiễm sắc thể, sự thay đổi các gen PTEN và PI3K/mTOR, sự khiếm khuyết của sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis), sự thay đổi ở thụ thể androgen (androgen receptor: AR) và các cơ chế biểu sinh (epigenetic mechanisms) [9].
Trong ung thư tuyến tiền liệt khu trú (PCa), sự dung hợp TMPRSS2-ERG là sự thay đổi phân tử thường gặp nhất, được thấy ở 40% đến 50% số các ung thư khu trú. Tiếp sau các dung hợp ETS, hầu hết các thay đổi bộ gen thường gặp được thấy ở gen PTEN (17%) hay gặp nhất là sự xóa đồng hợp tử (homozygous deletions), ở gen SPOP (11%), ở gen TP53 (8%) và ở gen FOXA1 (4%). Dựa trên toàn bộ dữ liệu giải trình tự bộ gen, người ta phân loại các ung thư tuyến tiền liệt khu trú (PCa) thành 7 phân nhóm (subtypes) gồm các phân nhóm có các dung hợp ở các gen ERG (46%), ETV1 (8%), ETV4 (4%) và FLI1 (1%) và có các đột biến ở các gen SPOP (11%), FOXA1 (3%) và IDH1 (1%). Các đột biến ở gen SPOP là các đột biến phổ biến nhất ở các PCa và loại trừ lẫn nhau (mutually exclusive) với các dung hợp ở gen ETS. Nhóm các ung thư PCa “không thể phân cụm” (not-clusterable) còn lại (26%) có các đột biến ở các gen TP53, KDM6A và KMT2D, có các đột biến xóa ở các nhiễm sắc thể 6 và 16, và các khuếch đại ở các gen MYC và CCND1 (Hình 4).
Trong ung thư tuyến tiền liệt di căn (mPCa), việc giải trình tự toàn bộ bộ gen của 197 ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt bỏ tinh hoàn di căn (metastatic castration-resistant Pcas: mCRPC), cho thấy 68% số các trường hợp cũng được nhóm thành 7 phân nhóm tương tự như trên. Các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng các thay đổi ở gen CDK12 tương đối loại trừ lẫn nhau với các dung hợp ở các gen SPOP và ETS, và với các thay đổi ở các gen TP53 và PTEN/PIK3CA. Ở nhóm CPCT-02, các đột biến ở các gen AR, TP53, ZMYM3, APC, RB1, CDK12, ERF và ZFP36L2 tăng lên đáng kể ở các mCRPC di căn so với ở nhóm các PCa khu trú. Nghiên cứu trên 150 bệnh nhân bị kháng cắt bỏ tinh hoàn di căn (mCRPC), người ta thấy các gen thường bị khuếch đại nhất là các gen AR (62,7%), ETS (56,7%), TP53 (53,3%) và PTEN (40,7%). Các thay đổi ở các gen AR và TP53 được thể hiện nhiều hơn ở các mCRPC di căn so với ở các PCa khu trú, trong khi các đột biến ở gen AR và gen GNAS chỉ được thấy ở mCRPC di căn. Ngoài sự dung hợp ở gen ETS, các dung hợp khác cũng được thấy ở các gen BRAF, RAF1, PIK3CA/B và RSPO2. Về điều trị, trong khi các đột biến ở gen SPOP đáp ứng với chất ức chế tín hiệu thụ thể androgen (ARSI) kéo dài hơn thì sự thay đổi ở các gen RB1, TP53 và AR đáp ứng với ARSI ngắn hơn. Về tiên lượng, sự thay đổi ở gen RB1 có sự tương quan với thời gian sống sót chung (OS) ngắn hơn (Hình 4).



sub_title: 5.2. Các điều trị đích được FDA phê duyệt đối với ung thư tuyến tiền liệt
sub_content: Các điều trị đích đã được FDA phê duyệt [8] đối với ung thư tuyến tiền liệt gồm:
5.2.1. Abiraterone axetat (Zytiga). Abiraterone axetat được chấp thuận sử dụng với prednisone để điều trị đích ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (lan sang các bộ phận khác của cơ thể) gồm các bệnh nhân: (1) Kháng cắt bỏ tinh hoàn (không đáp ứng với các phương pháp điều trị làm giảm nồng độ testosterone), được chấp thuận cho thuốc Zytiga; (2) Với methylprednisolone ở những bệnh nhân bị ung thư kháng cắt bỏ tinh hoàn, được chấp thuận cho thuốc Yonsa; (3) Có nguy cơ cao và nhạy cảm với việc cắt bỏ tinh hoàn (đã điều trị làm giảm nồng độ testosterone), được chấp thuận đối với thuốc Zytiga [8].
5.1.2. Apalutamide (Erleada). Apalutamide được chấp thuận để điều trị các ung thư tuyến tiền liệt: (1) Đã di căn (lan sang các bộ phận khác của cơ thể) và nhạy cảm với sự cắt bỏ tinh hoàn (đã đáp ứng với các điều trị làm giảm nồng độ testosterone), (2) Chưa di căn và kháng cắt bỏ tinh hoàn (không đáp ứng với các điều trị làm giảm nồng độ testosterone).
5.1.3. Cabazitaxel (Jevtana). Cabazitaxel được chấp thuận sử dụng với prednisone để điều trị ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (lan sang các bộ phận khác của cơ thể) ở nam giới bị ung thư kháng cắt bỏ tinh hoàn (không đáp ứng với các điều trị làm giảm nồng độ testosterone) và những người đã được điều trị bằng hóa trị liệu như docetaxel.
5.1.4. Darolutamide (Nubeqa). Darolutamide được chấp thuận để điều trị các ung thư tuyến tiền liệt: (1) Đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể và đáp ứng với điều trị làm giảm nồng độ testosterone, được sử dụng với docetaxel; (2) Chưa lan sang các bộ phận khác của cơ thể và không còn đáp ứng với điều trị làm giảm nồng độ testosterone.
5.1.5. Enzalutamide (Xtandi). Enzalutamide được phê duyệt để điều trị các ung thư tuyến tiền liệt: (1) Kháng cắt bỏ tinh hoàn (không đáp ứng với các điều trị làm giảm nồng độ testosterone); (2) Đã di căn và nhạy cảm với cắt bỏ tinh hoàn (đã đáp ứng với các điều trị làm giảm nồng độ testosterone).
5.1.6. Luteti Lu 177 vipivotit tetraxetan (Pluvicto). Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan được phê duyệt để điều trị ung thư tuyến tiền liệt sản xuất quá mức protein PSMA và không đáp ứng với các phương pháp điều trị làm giảm mức testosterone. Nó được sử dụng ở người lớn bị ung thư đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể và đã được điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể androgen và hóa trị liệu dựa trên taxane.
5.1.7. Olaparib (Lynparza). Olaparib được phê duyệt để điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn, có đột biến dòng mầm hoặc soma ở một số gen liên quan đến con đường sửa chữa tái tổ hợp tương đồng và có khả năng kháng thiến (không đáp ứng với các phương pháp điều trị làm giảm nồng độ testosterone). Olaparib được sử dụng cho người lớn bị ung thư nặng hơn sau khi điều trị bằng enzalutamide hoặc abiraterone [1].
5.1.8. Radi 223 diclorua (Xofigo). Radium 223 dichloride được phê duyệt để điều trị các ung thư tuyến tiền liệt: (1) Kháng cắt bỏ tinh hoàn (không đáp ứng với các điều trị làm giảm nồng độ testosterone); (2) Đã di căn đến xương và gây ra các triệu chứng nhưng chưa lan sang các cơ quan khác.
5.1.9. Rucaparib camsylate (Rubraca). Rucaparib camsylate được phê duyệt để điều trị các ung thư tuyến tiền liệt: (1) Đã di căn, có đột biến dòng mầm hoặc soma trong gen BRCA1 hoặc BRCA2 và có khả năng kháng cắt bỏ tinh hoàn (không đáp ứng với các phương pháp điều trị làm giảm nồng độ testosterone); (2) Đã được điều trị bằng liệu pháp kháng androgen và hóa trị liệu có chứa taxane không hiệu quả [1].
Tóm lại, nguyên nhân gây ung thư tuyến tiền liệt hiện chưa được biết, nhưng một số yếu tố nguy cơ có thể gồm tuổi cao, chủng tộc/dân tộc, vùng địa lý, tiền sử gia đình và sự thay đổi gen (đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 hoặc bị hội chứng Lynch). Các dấu hiệu và triệu chứng ung thư tuyến tiền liệt có gồm dòng nước tiểu yếu hoặc cần đi tiểu thường xuyên hơn, có máu, rối loạn cương cứng, đau ở hông, lưng và yếu hoặc tê chân. Các dấu ấn khối u huyết thanh có thể gồm tPSA, fPSA, %fPSA, PSAD, PSAV, p2PSA, %p2PSA, PHI và PHID. Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng có thể gồm các tế bào khối u lưu thông (CTCs), DNA khối u lưu thông (ctDNA), RNA khối u lưu thông (ctRNA), các túi ngoại bào (EVs), thể bài tiết (như cytokine và protease) và các tiểu cầu được nuôi dưỡng bởi khối u (TEP). Chín loại thuốc điều trị đích đã được FDA chấp thuận để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt, gồm abiraterone acetate, apalutamide, cabazitaxel, darolutamide, enzalutamide, lutetium 177 vipivotide tetraxetan, olaparib, radium 223 dichloride, rucaparib camsylate.
Tài liệu tham khảo
- ACS. Targeted Therapy for Prostate Cancer. American Cancer Society. June 10, 2022.
- Agnello L, Vidali M, Giglio RV, et al. Prostate health index (PHI) as a reliable biomarker for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2022 May 16; 60(8): 1261-1277.
- Akhoundova D, Feng FY, Pritchard CC, Rubin MA. Molecular Genetics of Prostate Cancer and Role of Genomic Testing. Surg Pathol Clin 2022 Dec; 15(4): 617-628.
- Cancer.Net. Prostate Cancer: Risk Factors and Prevention. Cancer.Net 2021 Sep.
- Cheng YT, Chiang CH, Pu YS, et al. The application of p2PSA% and prostate health index in prostate cancer detection: A prospective cohort in a Tertiary Medical Center. J Formos Med Assoc 2019 Jan; 118(1Pt 2): 260-267.
- Dathathri E, Isebia KT, Abali F, Lolkema MP, Martens JWM, Terstappen LMM, and Ruchi Bansal R. Liquid Biopsy Based Circulating Biomarkers in Metastatic Prostate Cancer. Front Oncol 2022; 12: 863472.
- Ge R, Wang Z and Cheng L. Tumor microenvironment heterogeneity an important mediator of prostate cancer progression and therapeutic resistance. NPJ Precis Oncol 2022 May 4; 6(1): 31.
- NIH. Targeted therapy approved for prostate cancer. NIH 2023 Jan.
- Perdomo HAG, Zapata-Copete JA, and Sanchez A. Molecular alterations associated with prostate cancer. Cent European J Urol 2018; 71(2): 168-176.
- Preethi KA, Selvakumar SC, Ross K, Jayaraman S, Tusubira D, and Sekar D. Liquid biopsy: Exosomal microRNAs as novel diagnostic and prognostic biomarkers in cancer. Mol Cancer 2022; 21: 54.
- Stephan C, Jung K, Lein M, Rochow H, Friedersdorff F, and Maxeiner A. PHI density prospectively improves prostate cancer detection. World J Urol 2021; 39(9): 3273-3279.
- Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021; 71: 209-249.
- Tracy CR. Prostate Cancer Workup. Medscape  2023 Jan 20.
- Wang Y, Wang Z, Gang X and Wang G. Liquid biopsy in prostate cancer: current status and future challenges of clinical application. Aging Male 2021 Dec; 24(1): 58-71.
- Yang J, Tang A, Zhang S, Sun X, and Ming L. The age‐specific reference intervals for tPSA, fPSA, and %fPSA in healthy Han ethnic male. J Clin Lab Anal 2017 Jul; 31(4): e22062.
- Yusim I, Krenawi M, Mazor E, Novack V, and Nicola J. The use of prostate specific antigen density to predict clinically significant prostate cancer. Sci Rep 2020; 10: 20015.