Các ung thư biểu mô quanh bóng Vater: giá trị của các dấu...
Thứ Hai, 31 tháng 5, 2021
PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật - Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

Các ung thư biểu mô quanh bóng Vater: giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng.

sub_title: 1. Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô quanh bóng Vater
sub_content: - Các yếu tố nguy cơ của các ung thư quanh bóng Vater chung có thể gồm: Tuổi tác, hút thuốc lá, uống rượu hoặc di truyền. Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ riêng của từng loại trong 4 loại ung thư biểu mô quanh bóng Vater có thể là:
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư tuyến tụy (đầu tụy): các yếu tố nguy cơ ung thư tuyến tụy, theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society: ACS), có thể gồm:
1) Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi: Hút thuốc lá, thừa cân, đái tháo đường, viêm tụy mạn và tiếp xúc với hóa chất.
2) Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi: Tuổi trên 45, nam giới, chủng tộc (người gốc Châu Phi), bệnh sử gia đình, một số hội chứng di truyền  như hội chứng ung thư vú và ung thư buồng trứng di truyền do đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2, ung thư vú di truyền do đột biến gen PALB2, hội chứng u hắc tố nhiều nốt ruồi do đột biến gen p16/CDKN2A, viêm tụy gia đình do đột biến gen PRSS1, hội chứng Lynch, còn được gọi là ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền do khiếm khuyết ở các gen MLH1 hoặc MSH2, hội chứng Peutz-Jeghers do khiếm khuyết trong gen STK11, và viêm tụy mạn do đột biến gen di truyền.
3) Các yếu tố ảnh hưởng không rõ ràng đến nguy cơ: Chế độ ăn, ít hoạt động thể chất, uống cà phê (chưa rõ ràng), uống nhiều rượu, nhiễm khuẩn (viêm loét dạ dày do nhiễm H. pylori, viêm gan B mạn).
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư ống mật: Nhiễm một số ký sinh trùng như sán lá gan, viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, sỏi mật, u nang đường mật, đái tháo đường và béo phì.
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư tá tràng: Các tình trạng di truyền như bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP), hội chứng Gardner, hội chứng HNPCC hoặc Lynch, hội chứng polyposis vị thành niên và hội chứng Peutz-Jeghers. Bệnh Crohn, bệnh Celiac và polyp tá tràng, ăn nhiều đường và thịt đỏ cùng với việc ăn ít trái cây, cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư bóng Vater: Chưa được xác định do tỷ lệ bị bệnh này thấp.

sub_title: 2. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư biểu mô quanh bóng Vater
sub_content: Ung thư biểu mô quanh bóng Vater thường gây chèn ép ống mật, chặn dòng chảy của mật, gây vàng da, vàng mắt, nước tiểu vàng, thường đi kèm với phân nhạt màu và ngứa. Các dấu hiệu cảnh báo khác của ung thư quanh bóng Vater có thể là sút cân, chán ăn và đau bụng.
Ngoài ra, ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại tá tràng và loại bóng Vater khi chảy máu có thể làm phân đen và gây thiếu máu (Venkatesha B, 2016 [9]).

sub_title: 3. Các dấu ấn khối u của ung thư biểu mô quanh bóng Vater
sub_content: CA 19-9 và CEA là những dấu ấn khối u có thể được sử dụng để chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng ung thư biểu mô quanh bóng Vater. Các giá trị cắt (cut-off values) để chẩn đoán ung thư biểu mô quanh bóng Vater của CA19-9 và CEA tương ứng là 26,6 U/mL và 5 ng/mL (Park SH, 2021 [6]).
3.1. Giá trị của CA19-9 và CEA trong chẩn đoán ung thư biểu mô quanh bóng Vater
Nói chung, CA 19-9 được xem là dấu ấn khối u để chẩn đoán ung thư tuyến tụy tốt hơn so với CEA và cũng thường được xem là dấu ấn khối u tiêu chuẩn cho ung thư biểu mô quanh bóng Vater so với các dấu ấn khối u khác. Trong một nghiên cứu trên 112 bệnh nhân ung thư biểu mô quanh bóng Vater, người ta thấy 56 khối u (50%) ở đầu tụy, 24 (21,4%) ở ống Vater, 30 (26,8%) ở ống mật xa và 2 (1,8%) ở tá tràng. Nồng độ CA 19-9 huyết thanh tăng (>26,6 U/mL) gặp ở 73 bệnh nhân (65,5%), trong khi nồng độ CEA tăng (>4,7 ng/mL) gặp ở 27 bệnh nhân (24,1%). CA 19-9 có độ nhạy chẩn đoán là 69%-93% và độ đặc hiệu là 78%-98%, trong khi CEA có độ nhạy chẩn đoán là 36-80% và độ đặc hiệu là 47-95% đối với chẩn đoán ung thư biểu mô bóng Vater (Park SH, 2021 [6]).
3.2. Giá trị của CA19-9 và CEA trong theo dõi điều trị ung thư quanh bóng Vater
Nồng độ CA 19-9 huyết thanh có sự tương quan với giai đoạn khối u (kích thước khối u, số hạch và di căn: TNM) của ung thư biểu mô bóng Vater, vàng da trước phẫu thuật và xâm lấn mạch bạch huyết, trong khi nồng độ CEA không có những tương quan ấy. Vàng da trước phẫu thuật được thấy ở 56,9% số bệnh nhân ung thư biểu mô bóng Vater có CA19-9 tăng và ở 23,1% số bệnh nhân có CA19-9 bình thường. Nồng độ CA19-9 huyết thanh cũng tăng lên khi có sự xâm lấn mạch máu hoặc sự tái phát của khối ung thư biểu mô bóng Vater (Park SH, 2021 [6]).
3.3. Giá trị của CA19-9 và CEA trong tiên lượng sau phẫu thuật ung thư quanh bóng Vater
Những bệnh nhân ung thư biểu mô bóng Vater loại ống mật xa có tỷ lệ sống sót sau phẫu thuật cắt khối tá tụy (phẫu thuật Whipple) 5 năm là 18-48%. Sự tái phát xảy ra ở 39-67% số bệnh nhân sau thời gian phẫu thuật trung bình là 13 tháng. Các dạng tái phát phổ biến là tái phát ở gan và tái phát cục bộ.
Những bệnh nhân bị ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại bóng Vater có tỷ lệ sống sót khá thuận lợi. Sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy, tỷ lệ sống sót 5 năm là 37-61%. Di căn hạch, xảy ra ở 24-58% bệnh nhân, được coi là yếu tố tiên lượng mạnh nhất. Độ sâu của sự xâm lấn hoặc độ lớn khối u (T) cũng ảnh hưởng đáng kể đến thời gian sống sót. Sự tái phát được thấy ở 17-38% bệnh nhân, thời gian tái phát trung bình sau phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy là 50 tháng.
Những bệnh nhân ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại tá tràng có tỷ lệ sống trên 5 năm cũng khá thuận lợi, từ 42% đến 56% số bệnh nhân. Yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến sự sống sót là sự di căn hạch bạch huyết, gặp ở 42-63% số bệnh nhân. Đặc biệt, có sự liên quan giữa số lượng hạch tăng và tỷ lệ sống sót kém. Sự tái phát xảy ra ở 14-45% số bệnh nhân, thời gian xuất hiện tái phát trung bình sau phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy là 15 tháng. Nơi tái phát hay gặp nhất là gan (Ohtsuka M and Miyazaki M, 2018 [5]).
Tỷ lệ sống trung bình chung của các loại ung thư biểu mô quanh bóng Vater sau phẫu thuật được chỉ ra ở Hình 2 (Baghmar S, 2019 [1]).


Sau phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy, nồng độ CA19-9 huyết thanh có thể được xem là một chỉ số hữu ích để dự đoán tiên lượng. Thời gian sống sót chung (overall survival: OS) của bệnh nhân có nồng độ CA 19-9 bình thường và tăng tương ứng là 56 tháng và 25 tháng (P=0,003). Tỷ lệ bệnh nhân sống sót chung của bệnh nhân có nồng độ CA 19-9 bình thường và tăng sau 3 năm sau phẫu thuật tương ứng là 0,697 và 0,423 (P=0,008). Thời gian sống không bệnh (disease-free survival: DFS) tương ứng là 51 tháng và 9 tháng (P<0,001), và tỷ lệ bệnh nhân đạt được số năm sống không bệnh tương ứng là 0,584 và 0,203 (P<0,001) (Park SH, 2021 [6]).
Thời gian sống sót chung (OS) của bệnh nhân có nồng độ CEA bình thường và tăng là 43 tháng và 25 tháng, nhưng không có ý nghĩa thống kê (P=0,077) (Park SH, 2021 [6]).

sub_title: 4. Sự thay đổi phân tử và điều trị đích ung thư quanh bóng Vater
sub_content: KRAS, CDKN2A, TP53 và SMAD4 là 4 gen có tần suất cao được biết là những biến đổi dòng thân (soma) sớm nhất trong ung thư biểu mô tuyến tụy, trong khi ít gặp hơn trong các ung thư biểu mô quanh bóng Vater.
Những thay đổi về gen và phân tử đối với ung thư biểu mô quanh bóng Vater còn ít được nghiên cứu trên thế giới. Tỷ lệ đột biến gen KRAS ở ung thư biểu mô loại bóng Vater là 40-50%. Trong một nghiên cứu trên 52 bệnh nhân ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại bóng Vater, trong đó có 25 ca là loại ruột (intestinal type) và 24 ca là loại tụy mật (pancreatobiliary type), đột biến KRAS được thấy là 52% ở loại ruột và 42% ở loại tụy mật. Trong một nghiên cứu khác, người ta thấy các đột biến BRAF (V600E và G469A) gặp ở 66% (2/3) số ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại tá tràng (duodenal type) và 28,6% đột biến KRAS ở tất cả các ung thư biểu mô quanh bóng Vater (Sikdar N, 2018 [8]).
Những thay đổi dòng thân (soma) trong ung thư biểu mô tuyến quanh bóng Vater được thể hiện ở Bảng 1.


Về sự phân bố các đột biến theo hình thái tế bào bệnh học, người ta thấy rằng, chỉ có 9 trong số 70 gen bị đột biến, phổ biến nhất là các đột biến ở gen TP53 (n=51; 50,0%) và ở gen KRAS (n = 47; 46,1%). Các đột biến ở gen APC có ý nghĩa hơn ở ung thư quanh bóng Vater loại ruột (I-type) so với ở khối u loại tụy mật (PB-type) (27,5% so với 0%; P<0,001) và đột biến CDKN2A phổ biến hơn có ý nghĩa ở loại tụy mật (PB) so với khối u loại ruột (I) (19,4% so với 2,5%; P=0,013). Hơn nữa, đột biến ERBB3 ở ung thư quanh bóng Vater loại ruột hay gặp hơn so với loại tụy mật (20,0% so với 4,8%; P=0,016). Sự biểu hiện quá mức của protein thụ thể 3 (human epidermal growth factor receptor 3: HER3) của yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người cũng được phát hiện là nhiều hơn rõ rệt ở khối u loại ruột so với khối u loại loại tụy mật.
Tần suất loại các đột biến theo loại hình thái tế bào bệnh học của ung thư biểu mô quanh bóng Vater được thể hiện ở Hình 3.


Về điều trị đích ung thư biểu mô quanh bóng Vater, những tiến bộ về sinh học phân tử gần đây đã phát hiện một số khác biệt về các đặc điểm bộ gen và phân tử ở mỗi loại ung thư quanh bóng Vater. Các đột biến gen KRAS dẫn đến sự thay đổi protein K-ras, thường xuất hiện ở hầu hết các ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại đầu tụy, nhưng ít xảy ra hơn ở ung thư bóng Vater (42%-52%), ống mật xa (22%-23%) và tá tràng (32%-35%). Sự khác biệt về các đột biến có thể trở thành đích (targetable mutations) cho điều trị đích đối với các loại ung thư này. Các ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại ruột (intestinal type) và loại tá tràng (duodenal type) dường như có những điểm giống với ung thư đại trực tràng, do chúng đáp ứng với các phác đồ hóa trị liệu tương tự như nhau. Điều này có ý nghĩa tiềm năng đối với các thử nghiệm lâm sàng và việc lựa chọn phương pháp điều trị, nơi các ung thư quanh bóng Vater thường được xem xét cùng nhau. Các thử nghiệm hiện đang được thiết kế dựa trên sự hiểu biết ngày càng sâu sắc về các loại ung thư biểu mô quanh bóng Vater khác nhau về giải phẫu, về bệnh học tế bào, các đột biến, kiểu hình và sự đáp ứng đối với điều trị (Chandrasegaram MD, 2016 [2]).
5. Sinh thiết lỏng trong ung thư biểu mô quanh bóng Vater
Gần đây, người ta đã bắt đầu sử dụng sinh thiết lỏng để phân tích DNA khối u không có tế bào (cfDNA) và microRNA túi ngoại bào nhằm lựa chọn điều trị ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến quanh bóng Vater. Kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing: NGS) các acid nucleic lưu hành có thể giúp hiểu rõ hơn về sinh học ung thư và các thay đổi phân tử có thể hướng dẫn lựa chọn điều trị đích.
Trong một nghiên cứu ở một người đàn ông 69 tuổi bị ung thư biểu mô quanh bóng Vater, được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy năm 2002 cùng với 6 chu kỳ hóa trị liệu bằng leucovorin, gemcitabine và 5-fluorouracil, người ta thấy rằng tại thời điểm ung thư tái phát vào năm 2015, bệnh nhân có nhiều khối u di căn và nồng độ CA19-9 huyết thanh tăng đến 3290 U/mL. Bệnh nhân được điều trị với paclitaxel và gemcitabine. Tuy nhiên, sau 3 tuần và 3 liều hóa trị, nồng độ CA19-9 lại tăng lên đến 5277 U/mL. Sinh thiết lỏng đã được thực hiện. DNA không tế bào (cfDNA) thu được từ huyết tương được sử dụng để làm giàu bằng kỹ thuật Ion AmpliSeq™ (Thermo Fisher) và được giải trình tự bằng chip bán dẫn Ion PI (Thermo Fisher). RNA túi ngoại bào được sử dụng để phân tích các miRNA đích với xét nghiệm miRNA Taqman sử dụng Quant studio 12K flex (Thermo Fisher) và sự biểu hiện gen thu được bằng phân tích CancerTrack™. Sinh thiết lỏng đã xác định được các đột biến ở các gen KRAS (G12D), PIK3CA (K567E) và KIT (K818R). Bộ các miRNA cho thấy sự hiện diện của một số lượng đáng kể các miRNA gợi ý lợi ích tiềm năng từ điều trị bằng cisplatin. Bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin thay vì gemcitabine, cho sự cải thiện lâm sàng đáng kể. Sau 2 tuần điều trị cisplatin, nồng độ CA19-9 giảm xuống 1500 U/mL và sau 8 tuần điều trị tiếp tục giảm xuống 90 U/mL, cùng với sự đáp ứng với xạ trị (Ranade AA, 2016 [7]).
Trong một nghiên cứu ở một người đàn ông 55 tuổi được chẩn đoán bị ung thư biểu mô quanh bóng Vater biệt hóa vừa phải (T3N0), Nagarkar R và cộng sự, 2020 [4] thấy rằng stent ở bệnh nhân bị dịch chuyển sau phẫu thuật cắt khối tá tụy (phẫu thuật Whipples). Sau phẫu thuật lại, bệnh nhân được xạ trị bổ trợ 45 Gy, sau đó là 2 chu kỳ hóa trị bổ trợ với cisplatin và gemcitabine. Mặc dù được điều trị bổ trợ, sau khoảng 1,6 năm, ung thư di căn đến các hạch ở thượng đòn trái và ở cạnh thực quản, được xác nhận qua sinh thiết hạch. Bệnh nhân được sinh thiết lỏng với kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) và được xác định có sự khuếch đại của gen HER2 và sự biểu hiện quá mức của protein HER2. Sự biểu hiện quá mức của protein HER2 được sử dụng làm đích tiềm năng để thiết kế phác đồ điều trị cho bệnh nhân bằng trastuzumab kết hợp với các hóa trị methotrexate và cyclophosphamide. Bệnh nhân được điều trị bằng trastuzumab (318 mg), cyclophosphamide (750 mg) và methotrexate (1,5 g) trong 21 ngày. Sau điều trị, các tổn thương di căn gần như đã được giải quyết sau 90 ngày theo dõi bằng PET-CT scan so với hình ảnh ban đầu. Bệnh nhân lại được điều trị 11 chu kỳ trong 7,7 tháng bằng cách kết hợp cyclophosphamide + methotrexate + trastuzumab. Điều trị đã thu được kết quả lâm sàng tốt với vị trí nối ống thông tốt và không có các khối u di căn xa đang hoạt động. Tình trạng lâm sàng được cải thiện rõ rệt. Bệnh nhân đạt được thời gian sống sót không bệnh (PFS) là 6,9 tháng và thời gian sống sót chung (OS) là 20,3 tháng.
Đến nay, người ta đã chứng minh được rằng các DNA và miRNA của khối u lưu thông có vai trò tiềm năng trong phát hiện sớm sự kháng thuốc hoặc sự tiến triển của ung thư biểu mô quanh bóng Vater, giúp phát hiện được những thay đổi phân tử của khối u trong quá trình điều trị, điều mà sinh thiết mô không thể thực hiện được (Ranade AA, 2016 [7]).
Tóm lại, ung thư biểu mô quanh bóng Vater được chia thành bốn loại khác nhau: đầu tụy, tá tràng, ống mật xa, hoặc ống của Vater. Sự phân loại về hình thái học thành loại ruột và loại tụy mật có thể cung cấp thông tin về tiên lượng tốt hơn so với sự phân loại theo giải phẫu. Các yếu tố nguy cơ phổ biến của ung thư quanh bóng Vater là tuổi tác, hút thuốc, uống rượu hoặc do di truyền. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư quanh bóng Vater bao gồm vàng da, vàng mắt, nước tiểu màu nhạt, ngứa, đau bụng, sụt cân và chán ăn, nôn mửa, có thể có phân đen và thiếu máu. Trong ung thư biểu mô quanh bóng Vater, CA 19-9 có giá trị chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng tốt hơn so với CEA. Dựa trên sinh thiết mô, các đột biến khác nhau theo hình thái học là những đích có khả năng cho lựa chọn điều trị đích. Việc sử dụng sinh thiết lỏng để phân tích các đột biến của các DNA khối u lưu thông, các microRNA từ túi ngoại bào và sự khuếch đại HER-2 cũng có thể giúp lựa chọn điều trị đích ung thư biểu mô quanh bóng Vater.
Tài liệu tham khảo
- Baghmar S, Agrawal N, Kumar G, et al.  Nikhil Agrawal N. Prognostic Factors and the Role of Adjuvant Treatment in Periampullary Carcinoma: a Single-Centre Experience of 95 Patients. J Gastrointest Canc 2019;50: 361-369.
- Chandrasegaram MD, Chen JW, Price TJ, et al. Advances in Molecular Pathology and Treatment of Periampullary Cancers. Pancreas 2016 Jan;45(1): 32-39.
- Lundgren S, Hau SO, Elebro J, et al. Mutational Landscape in Resected Periampullary Adenocarcinoma: Relationship With Morphology and Clinical Outcome. JCO Precis Oncol 2019 Mar 21;3: PO.18.00323.
- Nagarkar R, Patil D, Limaye S, et al. Liquid biopsy and multi-analyte testing guided treatment of HER2 positive periampullary adenocarcinoma with durable complete response after trastuzumab based therapy. Oncotarget 2020;11(45): 4195-4200.
- Ohtsuka M and Miyazaki M. Long-Term Survival After Resection of Periampullary Cancer. The Pancreas: An Integrated Textbook of Basic Science, Medicine, and Surgery, Third Edition, 2018. Chapter146: 1097-1106.
- Park SH, Shin JH, Jung KU, Lee SR. Prognostic value of carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 in periampullary cancer patients receiving pancreaticoduodenectomy. Asian J Surg 2021; (in press).
- Ranade AA, Bhatt A, Darshana P, et al. Liquid biopsy in periampullary carcinoma. Int J Mol Immuno Oncol 2016;1(1): 45-47.
- Sikdar N, Saha G, Dutta A, et al. Genetic Alterations of Periampullary and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: An Overview. Curr Genomics 2018 Sep;19(6): 444-463.
- Venkatesha B, Anandb L, Padamavathia VK, Balachandara V. Review on Clinical and Molecular Diagnosis of Periampullary carcinoma. Int J Adv Res Biol Sci 2016;3(9): 210-216.