ประกาศกระทรวงสาธารณสุขประกาศกระทรวงสาธารณสุขเรื่องการกำหนดรายละเอียดเกี่ยวกับหลักเกณฑ์และวิธีการในการผลิตยาแผนปัจจุบันสำหรับยาชีววัตถุ ตามกฎหมายว่าด้วยยาพ.ศ.๒๕๔๙ โดยที่เป็นการสมควรกำหนดรายละเอียดเกี่ยวกับหลักเกณฑ์และวิธีการในการผลิตยาแผนปัจจุบันสำหรับยาชีววัตถุ ตามกฎหมายว่าด้วยยา ไว้เป็นการเฉพาะอาศัยอำนาจตามความในข้อ ๕ ข้อ ๖ (๙) (๑๐) และข้อ๗ (๔) ของกฎกระทรวง กำหนดหลักเกณฑ์ วิธีการ และเงื่อนไขการผลิตยาแผนปัจจุบัน พ.ศ.๒๕๔๖ ซึ่งออกตามความในพระราชบัญญัติยา พ.ศ. ๒๕๑๐อันมีบทบัญญัติบางประการเกี่ยวกับการจำกัดสิทธิและเสรีภาพของบุคคล ซึ่งมาตรา ๒๙ประกอบมาตรา ๓๕ มาตรา ๓๙ มาตรา ๔๘ และมาตรา ๕๐ ของรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทยบัญญัติให้กระทำได้โดยอาศัยอำนาจตามบทบัญญัติแห่งกฎหมายรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข จึงออกประกาศไว้ดังต่อไปนี้ข้อ ๑[๑]ประกาศกระทรวงสาธารณสุข ฉบับนี้ให้ใช้บังคับตั้งแต่วันถัดจากวันประกาศในราชกิจจานุเบกษาข้อ ๒ ในประกาศนี้ยาชีววัตถุ หมายถึงยาที่ผลิตโดยวิธีการอย่างใดอย่างหนึ่งดังต่อไปนี้(๑) การเพาะเลี้ยงจุลินทรีย์ หรือเซลล์ชั้นสูง (eukaryoticcells)(๒) การสกัดสารจากเนื้อเยื่อสิ่งมีชีวิตทั้งมนุษย์ สัตว์ และพืช(๓) เทคนิคดีเอ็นเอสายผสม (recombinant DNAหรือ rDNA)(๔) เทคนิคการผสมต่างพันธุ์ (hybridomatechniques)(๕) การขยายพันธุ์จุลินทรีย์ในตัวอ่อนหรือในสัตว์(๖) วิธีการอื่นๆตามที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศยาชีววัตถุที่ผลิตโดยกระบวนการข้างต้นนี้ให้หมายรวมถึงสารก่อภูมิแพ้ (allergens) แอนติเจน (antigens)วัคซีน ฮอร์โมน ไซโตไคน์ (cytokines) เอนไซม์ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือดและพลาสมาของมนุษย์ (human whole blood and plasmaderivatives) เซรุ่ม (immune sera) อิมมูโนโกลบูลิน(immunoglobulins) แอนติบอดีที่ได้จากกลุ่มของเซลล์ที่เกิดจากเซลล์เดียว(monoclonal antibodies) และผลิตภัณฑ์ที่ได้จากการหมักหรือจากดีเอ็นเอสายผสมข้อ ๓ นอกจากผู้รับอนุญาตและผู้มีหน้าที่ปฏิบัติการจะต้องปฏิบัติตามประกาศกระทรวงสาธารณสุข เรื่องการกำหนดรายละเอียดเกี่ยวกับหลักเกณฑ์และวิธีการในการผลิตยาแผนปัจจุบัน ตามกฎหมายว่าด้วยยาพ.ศ. ๒๕๔๖ แล้ว ให้ผู้รับอนุญาตและผู้มีหน้าที่ปฏิบัติการ ปฏิบัติตามความในหมวดที่๑ ถึงหมวดที่ ๗ ของประกาศฉบับนี้หมวดที่๑บุคลากร ข้อ ๔ การจัดการด้านบุคลากร ให้ดำเนินการ ดังนี้(๑) ต้องอยู่ภายใต้การควบคุมของผู้ที่ได้ผ่านการฝึกอบรมด้านเทคนิคที่ใช้ในการผลิตยาชีววัตถุและมีความรู้ทางวิทยาศาสตร์ซึ่งเป็นพื้นฐานการผลิตยาชีววัตถุ(๒)จัดให้มีบุคลากรผู้เชี่ยวชาญเฉพาะทางที่เหมาะสมในการผลิตยาชีววัตถุตามแผนงานที่วางไว้ข้อ ๕ บุคลากรที่ทำงานในพื้นที่สะอาดและปราศจากเชื้อต้อง(๑) ผ่านการคัดเลือกด้วยความรอบคอบเพื่อให้ปฏิบัติตามหลักเกณฑ์ได้อย่างถูกต้อง(๒) ไม่เป็นโรคหรือมีสภาวะใดๆที่มีผลต่อคุณภาพผลิตภัณฑ์(๓) เข้มงวดในเรื่องสุขลักษณะและความสะอาด(๔) รายงานการเจ็บป่วยต่างๆซึ่งอาจทำให้มีการกระจายของเชื้อสู่สภาพแวดล้อมของการทำงาน(๕) ได้รับการตรวจสุขภาพเป็นระยะๆโดยต้องไม่มีบุคคลที่มีการเจ็บป่วยที่อาจส่งผลต่อคุณภาพของผลิตภัณฑ์ในพื้นที่การผลิตข้อ ๖ จัดให้มีบุคลากรจำนวนน้อยที่สุดในพื้นที่สะอาดและปราศจากเชื้อในระหว่างการผลิตและจัดให้มีการควบคุมตรวจสอบการผลิตให้อยู่ภายนอกห่างจากพื้นที่นี้ข้อ ๗ ระหว่างปฏิบัติงานในแต่ละวันห้ามบุคลากรผ่านพื้นที่ที่มีการปฏิบัติงานเกี่ยวกับจุลินทรีย์หรือสัตว์ที่มีชีวิตไปยังพื้นที่ปฏิบัติงานเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์หรือสิ่งมีชีวิตอื่นนอกจากมีการตรวจสอบ จนมั่นใจว่ามีการขจัดสิ่งปนเปื้อนแล้ว รวมถึงการเปลี่ยนเสื้อผ้าและรองเท้าต้องทำตามมาตรฐานการปฏิบัติโดยเคร่งครัดข้อ ๘ ห้ามบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องกับกระบวนการผลิตเข้าไปในบริเวณการผลิต แต่หากมีกรณีจำเป็นต้องเข้าไปในบริเวณนั้นต้องให้บุคคลเหล่านั้นสวมชุดปราศจากเชื้อข้อ ๙ ให้จัดแยกการทำงานระหว่างผู้ทำงานในกระบวนการผลิตกับผู้ทำงานรับผิดชอบดูแลสัตว์ทดลองออกจากกันข้อ ๑๐ ต้องขึ้นทะเบียนชื่อและคุณสมบัติของผู้รับผิดชอบในการอนุมัติบันทึกกระบวนการผลิตแต่ละรุ่นตามที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศกำหนดข้อ ๑๑ ต้องมีการฝึกอบรมบุคลากรในกระบวนการผลิตและการควบคุมคุณภาพในสาขาต่างๆอย่างเหมาะสม และมีบันทึกการฝึกอบรม และประเมินความสำเร็จของการฝึกอบรมเป็นระยะข้อ ๑๒ จัดให้มีการฉีดวัคซีนที่เหมาะสมแก่บุคลากรทุกคนในส่วนการผลิตการบำรุงรักษาการทดสอบและการดูแลสัตว์ทดลอง รวมทั้งทดสอบวัณโรคระยะติดต่อเป็นประจำต้องระมัดระวังปัญหาของผู้ปฏิบัติงานบางส่วนอาจสัมผัสเชื้อก่อโรค สารพิษหรือสารก่อภูมิแพ้ รวมทั้งหลีกเลี่ยงความเสี่ยงของการเกิดการปนเปื้อนในผลิตภัณฑ์ด้วยสารเหล่านี้ข้อ ๑๓ การเข้าสถานที่ผลิตวัคซีนบีซีจีต้องมีความเข้มงวดอนุญาตให้เข้าได้เฉพาะผู้ทำงานที่ได้รับการตรวจสุขภาพเป็นประจำพนักงานที่เกี่ยวข้องกับการผลิตเลือดและผลิตภัณฑ์เลือดจากมนุษย์ควรได้รับการฉีดวัคซีนต้านไวรัสตับอักเสบบีด้วยหมวดที่๒อาคารสถานที่และอุปกรณ์ ข้อ ๑๔ การกำหนดตำแหน่งของอาคารสถานที่ การออกแบบการก่อสร้าง การปรับปรุงและบำรุงรักษา ต้องทำด้วยวิธีการอันเหมาะสมห้องปฏิบัติการ ห้องสำหรับปฏิบัติงาน ห้องอื่นๆรวมตลอดถึงตัวอาคารที่ใช้สำหรับการผลิตชีววัตถุ และอาคารสัตว์ทดลองต้องได้รับการออกแบบและก่อสร้างด้วยวัสดุที่มีคุณภาพมาตรฐานสามารถควบคุมรักษาความสะอาด ให้ปราศจากฝุ่น แมลงและสัตว์อื่นข้อ ๑๕ พื้นที่ผิวของผนัง พื้น เพดานต้องเรียบไม่มีรอยแตก ไม่มีเศษวัสดุหลุดร่วงทำความสะอาดและฆ่าเชื้อได้ง่ายข้อ ๑๖ ในกรณีที่มีความจำเป็น ต้องทำท่อระบายน้ำให้แยกท่อออกจากพื้นที่ปราศจากเชื้อการติดตั้งท่อระบายต้องทำให้แน่นพอดีด้วยท่อที่มีประสิทธิภาพ มีส่วนป้องกันการไหลย้อนกลับ เพื่อป้องกันเชื้อจุลินทรีย์จากภายนอกไม่ให้เข้ามาปนเปื้อนและต้องติดตั้งเครื่องทำความร้อนหรือวิธีอื่นใด เพื่อฆ่าเชื้อในท่อสำหรับช่องเปิดบนพื้นใดๆ ต้องเปิดได้และตื้นสามารถทำความสะอาดได้ง่ายและเชื่อมต่อสู่ท่อระบายน้ำทิ้งภายนอกโดยมีระบบป้องกันไม่ให้เชื้อจุลินทรีย์จากภายนอกไหลย้อนกลับเข้ามาปนเปื้อนข้อ ๑๗ อ่างล้างต้องแยกออกจากพื้นที่ปราศจากเชื้ออ่างล้างที่ติดตั้งไว้ในบริเวณที่สะอาดต้องทำจากวัสดุที่เหมาะสม ไม่มีช่องน้ำล้นน้ำที่ใช้ต้องเป็นไปตามมาตรฐานน้ำดื่มข้อ ๑๘ มีระบบป้องกันการปนเปื้อนจากสารพิษจุลินทรีย์ก่อโรค ไวรัสและสารอื่น ๆ ที่ใช้ในการผลิตรวมทั้งจุลินทรีย์ก่อโรคจากผู้ปฏิบัติงานมิให้มาปนเปื้อนในระบบระบายน้ำหรือกระจายในอากาศระหว่างกระบวนการผลิตข้อ ๑๙ การใช้แสงสว่าง ความร้อน ระบบอากาศและเครื่องปรับอากาศ ต้องควบคุมให้อุณหภูมิและความชื้นสัมพัทธ์อยู่ในระดับที่เหมาะสม กับการผลิตยาชีววัตถุแต่ละชนิดข้อ ๒๐ ตัวอาคารต้องอยู่ในสภาพดีมีการตรวจสภาพของอาคารเป็นประจำหากเกิดการชำรุดต้องซ่อมแซมด้วยความระมัดระวังเป็นพิเศษไม่ให้เกิดผลกระทบต่อผลิตภัณฑ์เนื้อที่ของอาคารต้องมีพื้นที่ปฏิบัติงานให้เพียงพอกับงานที่ต้องทำสามารถดำเนินการควบคุมและติดต่อสื่อสารได้อย่างมีประสิทธิภาพห้องและอาคารทั้งหมดต้องมีความสะอาดถูกสุขอนามัยตลอดเวลาในกรณีจำเป็นต้องใช้ห้อง สำหรับผลิตยาชีววัตถุเพื่อวัตถุประสงค์อื่นเมื่อใช้เสร็จแล้วก่อนเริ่มต้นการผลิตยาชีววัตถุอีกครั้งต้องทำความสะอาดห้องอย่างละเอียดรอบคอบ ให้ถูกสุขลักษณะพื้นที่สำหรับเตรียมเนื้อเยื่อสัตว์และการเพาะเลี้ยงจุลินทรีย์ที่ยังไม่ได้ใช้ในกระบวนการผลิตต้องแยกออกจากพื้นที่ที่ใช้สำหรับผลิตยาชีววัตถุปราศจากเชื้อโดยเด็ดขาดรวมทั้งการแยกระบบอากาศและผู้ปฏิบัติงานด้วยข้อ ๒๑ การผลิตยาชีววัตถุหลายชนิดโดยใช้ห้องสถานที่และอุปกรณ์ร่วมกัน ให้จัดแผนการผลิตชีววัตถุแต่ละชนิดแบบแคมเพน เบซิส (campaignbasis) คือ ให้อยู่ในระบบ ต่อเนื่องเป็นช่วงเวลาหนึ่งโดยมีการผลิตหลายรุ่นติดต่อกัน และมีการหยุดผลิตเพื่อทำความสะอาดฆ่าเชื้อภายในห้องและอุปกรณ์ต่างๆให้เรียบร้อย ก่อนที่จะผลิตยาชีววัตถุอื่นต่อไปข้อ ๒๒ ให้แยกเก็บพันธุ์เชื้อแต่ละรุ่น (seedlot) และเซลล์แบ็งค์ (cell bank) ที่ใช้สำหรับผลิตยาชีววัตถุออกจากวัสดุอื่นๆการนำเข้าหรือนำออกให้กระทำเฉพาะผู้ที่มีหน้าที่เกี่ยวข้องเท่านั้นข้อ ๒๓ การใช้จุลินทรีย์และเซลล์ที่มีชีวิตให้กระทำโดยใช้เครื่องมือและอุปกรณ์ที่สามารถควบคุมจุลินทรีย์และเซลล์ที่เพาะเลี้ยงให้คงความบริสุทธิ์ และไม่ให้เกิดการปนเปื้อนในกระบวนการผลิตข้อ ๒๔ การบรรจุผลิตภัณฑ์ เช่น วัคซีนเชื้อตายทอกซอยด์ หรือสารสกัดจากแบคทีเรีย รวมถึงผลิตภัณฑ์ที่ผลิตจากเทคนิคดีเอ็นเอสายผสมที่ได้ทำให้หมดฤทธิ์แล้วในบริเวณอาคารสถานที่ร่วมกับยาชีววัตถุปราศจากเชื้ออื่นๆให้กระทำได้โดยต้องขจัดการปนเปื้อนอย่างถูกต้องหลังการบรรจุต้องใช้กระบวนการทำให้ปราศจากเชื้อและการล้างตามความเหมาะสมข้อ ๒๕ การผลิตผลิตภัณฑ์จากจุลินทรีย์ที่มีการสร้างสปอร์ต้องใช้สถานที่และอุปกรณ์ที่ออกแบบเฉพาะจนเสร็จสิ้นกระบวนการที่ทำให้หมดฤทธิ์โดยเฉพาะเชื้อแบซิลลัส แอนธราซิส (Bacillus anthracis) คล็อสทริเดียมบ็อททิวลินัม (Clostridium botulinum) และ คล็อสทริเดียมเททานิ (Clostridiumtetani) จะต้องใช้ความระมัดระวังเป็นพิเศษโดยให้ใช้เครื่องมือเฉพาะสำหรับเชื้อแต่ละชนิดเท่านั้นในกรณีจำเป็นต้องใช้สถานที่และอุปกรณ์ร่วมกันให้ทำการผลิตครั้งละหนึ่งผลิตภัณฑ์ ตามแบบแคมเพน เบซิส (campaign basis)เท่านั้นข้อ ๒๖ การผลิตผลิตภัณฑ์ยาที่ได้มาจากเลือดและพลาสมาของมนุษย์ ให้ใช้เครื่องมือและอุปกรณ์แยกเฉพาะสำหรับผลิตภัณฑ์นั้นๆข้อ ๒๗ ภาชนะบรรจุของจุลินทรีย์หรือสารชีวภาพ (biologicalsubstances) ที่ใช้ในทุกขั้นตอนการผลิต ต้องติดฉลากให้ชัดเจนไม่หลุดง่าย เพื่อป้องกันการสับสนและต้องป้องกันการปนเปื้อนอย่างเหมาะสม โดย(๑)แยกพื้นที่ของกระบวนการผลิตออกจากพื้นที่การบรรจุ(๒) ไม่ทำการผลิตผลิตภัณฑ์ต่างชนิดในเวลาเดียวกันเว้นแต่มีการแยกสถานที่และอุปกรณ์การผลิตออกจากกันอย่างเด็ดขาดไว้แล้ว(๓)มีระบบควบคุมการแพร่กระจายของเชื้อหรือสารอันตรายใดๆ โดยใช้ ระบบแอร์ล็อคระบบการดูดอากาศทิ้ง (air extraction) การเปลี่ยนเสื้อผ้าการล้างและการขจัดการปนเปื้อนของเครื่องมือและอุปกรณ์อย่างมีประสิทธิภาพ(๔)มีระบบป้องกันการปนเปื้อนอันเนื่องมาจากการไหลเวียนกลับของอากาศที่ไม่ผ่านการกรองหรือจากการกลับเข้ามาใหม่ โดยอุบัติเหตุของอากาศที่ถูกดูดทิ้ง(๕) ใช้ระบบปิดในการดำเนินการผลิต(๖) มีการป้องกันการฟุ้งกระจายของละออง (aerosol)ในอากาศที่อาจเกิดขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งจากการปั่นแยกตะกอนหรือการบดผสม(๗)แยกตัวอย่างที่มีพยาธิสภาพที่รับเข้ามาเพื่อการวินิจฉัย ออกจากพื้นที่ที่ใช้สำหรับการผลิตยาชีววัตถุ(๘)ใช้ภาชนะที่ปราศจากเชื้อหรือที่มีเอกสารรับรองว่ามีปริมาณจุลินทรีย์(bioburden)ในระดับต่ำข้อ ๒๘ การดำเนินการผลิตยาชีววัตถุปราศจากเชื้อให้ใช้พื้นที่ที่มีความดันอากาศเป็นบวก (positive pressure)ในกระบวนการผลิตแต่การปฏิบัติเกี่ยวกับเชื้อก่อโรคให้ใช้พื้นที่ซึ่งออกแบบเฉพาะที่มีความดันอากาศเป็นลบ (negative pressure)และต้องเป็นไปตามข้อกำหนดในการควบคุมผลิตภัณฑ์นั้นๆ (containmentrequirements)ข้อ ๒๙ หน่วยจัดการระบบอากาศ (air-handlingunits) ต้องออกแบบเฉพาะเพื่อใช้กับพื้นที่ที่มีการผลิต (processingarea) ตามระดับความเสี่ยงของจุลินทรีย์หรือสารก่อโรคในกรณีที่มีการนำอากาศไหลเวียนกลับมาใช้ต้องให้ไหลเวียนผ่านเฉพาะบริเวณที่มีการผลิตเดิมเท่านั้นและต้องมีการตรวจพิสูจน์เพื่อแสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันการปนเปื้อนต่อผลิตภัณฑ์และไม่เป็นอันตรายต่อผู้ปฏิบัติงานและสิ่งแวดล้อมการทำงานโดยใช้จุลินทรีย์หรือสารก่อโรค กลุ่มที่มีความเสี่ยง กลุ่มที่ ๔ ต้องไม่ให้ไหลเวียนกลับมาใช้อีกการดูดอากาศออกจากบริเวณที่มีจุลินทรีย์หรือสารก่อโรคในกลุ่มที่มีความเสี่ยงระดับ๓ และ ๔ ต้องดูดออกผ่านเครื่องกรองชนิดทำให้ปราศจากเชื้อและมีการตรวจสภาพการทำงานของเครื่องกรองอากาศอย่างสม่ำเสมอจุลินทรีย์ หรือสารก่อโรคแบ่งระดับความเสี่ยงตามบัญชีแนบท้ายประกาศฉบับนี้ข้อ ๓๐ กรณีที่มีการใช้สิ่งที่ทำให้ติดโรคได้ในกระบวนการผลิตของเสียจากการผลิตต้องใช้ระบบขจัดการปนเปื้อนที่มีประสิทธิภาพแบบจำเพาะข้อ ๓๑ ระบบการวางท่อ วาล์วและตัวกรองอากาศต้องออกแบบอย่างเหมาะสมสะดวกในการทำความสะอาดและทำให้ปราศจากเชื้อวาล์วบนถังหมักต้องเป็นชนิดที่สามารถทำให้ปราศจากเชื้อด้วยไอน้ำ ตัวกรองอากาศ (air-ventfilter) ต้องเป็นชนิดไม่ดูดซับน้ำ (hydrophobic)และได้รับการตรวจสอบความถูกต้องข้อ ๓๒ สารที่จำเป็นต้องตวงหรือชั่งระหว่างกระบวนการผลิตเช่น บัฟเฟอร์ ให้เก็บในบริเวณที่ผลิตโดยไม่ส่งกลับไปเก็บในสต๊อกทั่วไปวัสดุแห้งที่ใช้ในการเตรียมบัฟเฟอร์ อาหารเลี้ยงเชื้อและอื่นๆต้องชั่งและเตรียมเป็นสารละลายในพื้นที่ควบคุมเฉพาะที่จะไม่ทำให้เกิดการปนเปื้อนในกระบวนการผลิตหมวดที่๓อาคารเลี้ยงสัตว์และการดูแล ข้อ ๓๓ อาคารสำหรับการผลิตและควบคุมยาชีววัตถุที่มีการใช้สัตว์ต้องออกแบบและใช้วัสดุก่อสร้างให้เหมาะสมกับสภาพการใช้งาน ถูกสุขลักษณะและง่ายต่อการดูแลรักษาความสะอาดโดยจะต้องปราศจากแมลงและสัตว์อื่นมารบกวน มีบริเวณกักกันสัตว์ที่เข้ามาใหม่มีสถานที่เก็บอาหารสัตว์แยกไว้โดยเฉพาะ มีห้องปฏิบัติการสำหรับสัตว์ (inoculationroom) โดยเฉพาะแยกออกจากห้องผ่าชันสูตรซาก (postmortemroom) ต้องมีระบบกำจัดเชื้อของกรงสัตว์ของเสียและซากสัตว์อย่างมีประสิทธิภาพข้อ ๓๔ การควบคุมคุณภาพและการทดสอบความปลอดภัยของสัตว์ที่ใช้เพื่อการผลิต ต้องมีการบันทึกสุขภาพของสัตว์และติดตามตรวจสอบอย่างสม่ำเสมอและจัดให้มีสถานที่เปลี่ยนเสื้อผ้า เครื่องแต่งกายเฉพาะสำหรับเจ้าหน้าที่ที่ทำงานในอาคารเลี้ยงสัตว์และมีห้องอาบน้ำตามความจำเป็น กรณีมีการใช้ลิงในการผลิตหรือควบคุมคุณภาพยาชีววัตถุต้องมีการพิจารณาให้เป็นไปตามข้อกำหนดใน Revised Requirements forBiological Substances No.7 ขององค์การอนามัยโลกหมวดที่๔การผลิต ข้อ ๓๕ การผลิตยาชีววัตถุต้องมีมาตรฐานสำหรับวิธีปฏิบัติการของกระบวนการผลิตทั้งหมดและมีการปรับปรุงให้ทันสมัยข้อ ๓๖ ข้อกำหนดสำหรับสารตั้งต้นต้องมีรายละเอียดของแหล่งที่มา วิธีการผลิต และรายละเอียดวิธีการควบคุมโดยเฉพาะทางจุลชีววิทยา เพื่อให้มั่นใจว่ามีความเหมาะสมแก่การนำไปใช้และเป็นเงื่อนไขหนึ่งในการปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปข้อ ๓๗ การเติมอาหารเลี้ยงเชื้อและเชื้อลงในถังหมักและถังอื่นๆต้องทำด้วยความระมัดระวัง และต้องตรวจสอบให้แน่ใจว่าถังนั้นได้ประกอบอย่างถูกต้องก่อนที่จะเติมเชื้อลงไปข้อ ๓๘ อาหารเลี้ยงเชื้อควรทำให้ปราศจากเชื้อในภาชนะที่ใช้ในการผลิตสารที่ต้องเติมลงในถังหมัก เช่น ก๊าซ กรด ด่าง สารขจัดฟองต้องทำให้ปราศจากเชื้อโดยผ่านการกรองในระบบข้อ ๓๙ การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการทำให้ปราศจากเชื้อต้องกระทำด้วยความรอบคอบข้อ ๔๐ การทำให้เชื้อหรือสารพิษหมดฤทธิ์ระหว่างการผลิตต้องมีมาตรการเพื่อหลีกเลี่ยงความเสี่ยงของการปนเปื้อนระหว่างผลิตภัณฑ์ที่ผ่านกระบวนการแล้วกับผลิตภัณฑ์ที่ยังไม่ผ่านกระบวนการข้อ ๔๑ การผลิตชีววัตถุที่ใช้กระบวนการทำให้บริสุทธิ์โดยวิธีโครมาโตกราฟฟี ต้องแยกเครื่องมือและอุปกรณ์สำหรับผลิตผลิตภัณฑ์แต่ละชนิดต้องทำความสะอาดอุปกรณ์และทำให้ปราศจากเชื้อในการผลิตผลิตภัณฑ์แต่ละรุ่นต้องกำหนดอายุการใช้งานของคอลัมน์และวิธีการทำให้ปราศจากเชื้อของอุปกรณ์และมีการตรวจสอบติดตามปริมาณเชื้อและปริมาณ เอ็นโดทอกซิน (Endotoxin)ในระบบเป็นพิเศษหมวดที่๕ฉลาก ข้อ ๔๒ ผลิตภัณฑ์ชีววัตถุต้องมีฉลากแสดงชัดเจนและคงทนถาวรติดที่ภาชนะบรรจุในทุกสภาพการเก็บรักษาข้อ ๔๓ ข้อมูลบนฉลากที่ติดบนภาชนะและฉลากที่หีบห่อต้องได้รับการอนุญาตจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาข้อ ๔๔ ฉลากบนภาชนะบรรจุต้องแสดงข้อมูลให้ครบถ้วนตามพระราชบัญญัติยา พ.ศ. ๒๕๑๐ และฉบับแก้ไขเพิ่มเติมรวมทั้งต้องแสดงข้อมูลเพิ่มเติม ดังนี้(๑) สภาวะการเก็บรักษาหรือข้อควรระวังที่จำเป็นในการขนส่ง(๒) วิธีใช้ คำเตือน และข้อควรระวังที่จำเป็น(๓) ชนิดและปริมาณของสารอื่นใดที่อาจทำให้ผู้ใช้บางรายเกิดอาการไม่พึงประสงค์ในกรณีภาชนะบรรจุยามีขนาดเล็กจนไม่อาจแสดงฉลากที่มีข้อความตามที่กำหนดการยกเว้นให้เป็นไปตามมาตรา ๒๕ (๓) แห่งพระราชบัญญัติยา พ.ศ. ๒๕๑๐และฉบับแก้ไขเพิ่มเติมข้อ ๔๕ ฉลากบนหีบห่อนอกจากต้องมีข้อมูลที่แสดงในฉลากบนภาชนะบรรจุแล้ว อย่างน้อยต้องแสดงชนิดและปริมาณของสารกันเสีย(preservatives) หรือสารเติมแต่ง (additives)ในผลิตภัณฑ์ด้วยข้อ ๔๖ เอกสารกำกับยา ต้องระบุวิธีการใช้ข้อห้ามใช้ หรืออาการไม่พึงประสงค์หมวดที่๖บันทึกการผลิตยาชีววัตถุ ข้อ ๔๗ บันทึกการผลิตยาชีววัตถุต้องมีรายละเอียดประวัติการผลิตยาแต่ละรุ่นแสดงข้อมูลของผลิตภัณฑ์ที่ได้ผ่านการผลิต การทดสอบ การบรรจุ และการกระจาย ดังนี้(๑) ชื่อยาและความแรง(๒) วันที่ผลิต(๓) ครั้งที่ผลิต(๔) สูตรตำรับของยาแต่ละครั้งที่ผลิตรวมทั้งเอกลักษณ์ (identification) ของพันธุ์เชื้อ (seed)หรือสารตั้งต้น(๕) ครั้งที่ผลิตของส่วนประกอบแต่ละชนิดในสูตรยา(๖)ปริมาณยาหรือสารที่ได้ในขั้นตอนผลิตยาระยะต่างๆ(๗)การตรวจสอบและควบคุมอย่างเข้มงวดตลอดการผลิตและลงลายมือชื่อกำกับทุกขั้นตอนที่กำหนด(๘) บันทึกการทดสอบระหว่างการผลิตทุกขั้นตอนและผลการทดสอบ(๙) ตัวอย่างฉลาก(๑๐) ลักษณะเฉพาะของวัสดุสำหรับการบรรจุ(๑๑)การอนุมัติของผู้รับผิดชอบในการควบคุมการดำเนินการผลิต โดยการลงลายมือชื่อและวันเดือน ปี ที่อนุมัติ(๑๒) รายงานผลการวิเคราะห์ที่ผู้รับผิดชอบได้ลงลายมือชื่อพร้อม วัน เดือน ปีรับรองว่ายารุ่นที่ผลิตเป็นไปตามข้อกำหนดตามที่ขึ้นทะเบียนไว้กับสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา(๑๓)บันทึกการอนุมัติปล่อยผ่านยาของฝ่ายควบคุมคุณภาพถ้าไม่ปล่อยผ่านยาต้องมีบันทึกการกำจัดหรือการนำไปใช้ประโยชน์อื่นของรุ่นการผลิตนั้นข้อ ๔๘ ยาชีววัตถุแต่ละรุ่นที่ผลิตต้องได้รับการรับรองจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ก่อนนำยาออกจำหน่ายและต้องเก็บบันทึกการผลิตยาไว้อย่างน้อย ๒ ปีหลังวันสิ้นอายุของยาชีววัตถุแต่ละรุ่น เพื่อให้สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาตรวจสอบได้ตลอดเวลาข้อ ๔๙ บันทึกการผลิตยาต้องสามารถตรวจสอบกลับไปได้ทุกขั้นตอนของการผลิตรวมถึงบันทึกการทำให้ปราศจากเชื้อของเครื่องมืออุปกรณ์และวัสดุที่ใช้ในการผลิตทั้งหมด บันทึกการกระจายยาชีววัตถุต้องเรียกดูได้ทันที เมื่อจำเป็นต้องเรียกเก็บยาคืนหมวดที่๗การประกันคุณภาพและการควบคุมคุณภาพ ข้อ ๕๐ ฝ่ายประกันคุณภาพและควบคุมคุณภาพมีหน้าที่ดังต่อไปนี้(๑) เตรียมรายละเอียดวิธีและขั้นตอนในการทดสอบหรือการวิเคราะห์(๒)ตรวจสอบการระบุชื่อและสถานะของตัวอย่างโดยละเอียดถี่ถ้วนและแยกเก็บไม่ให้เกิดการสับสนและปนเปื้อนระหว่างกัน(๓) ตรวจสอบการควบคุมและติดตามสภาวะแวดล้อมความถูกต้องของเครื่องมือให้เหมาะสมเพียงพอสำหรับการผลิต โดยละเอียดถี่ถ้วน(๔)ปล่อยผ่านหรือไม่ปล่อยผ่านวัตถุดิบและยาระหว่างผลิต(๕) ปล่อยผ่านหรือไม่ปล่อยผ่านวัสดุสำหรับการบรรจุ(๖) ปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปแต่ละรุ่น(๗)ประเมินความเหมาะสมของสภาวะที่ใช้ในการเก็บวัตถุดิบ สารหรือยาระหว่างผลิต และผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป(๘)ประเมินคุณภาพและความคงสภาพของผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป รวมทั้งวัตถุดิบสารหรือยาระหว่างผลิต(๙)กำหนดวันสิ้นอายุให้มีความถูกต้องตามสภาวะการเก็บรักษา(๑๐)จัดทำและทบทวนวิธีการควบคุมคุณภาพและข้อกำหนดต่างๆ(๑๑) ตรวจสอบผลิตภัณฑ์ที่ถูกส่งคืนและพิจารณาความเหมาะสมในการปล่อยหรือผ่านให้จำหน่ายได้อีกหรือนำกลับไปผ่านกระบวนการผลิตใหม่หรือทำลาย รวมทั้งเก็บรักษาบันทึกการกระจายผลิตภัณฑ์ให้สามารถตรวจสอบได้ข้อ ๕๑ ห้องปฏิบัติการในการควบคุมคุณภาพต้องออกแบบการติดตั้งอุปกรณ์ในห้องปฏิบัติการ รวมทั้งพื้นที่ใช้สอยต่างๆให้เหมาะสมกับสภาพการทำงาน เพียงพอสำหรับเก็บเอกสาร ตัวอย่างผลิตภัณฑ์การจัดทำบันทึกและการทดสอบ ควรจัดสร้างเป็นอาคารแยกออกจากพื้นที่การผลิตข้อ ๕๒การควบคุมคุณภาพระหว่างการผลิตในกรณีไม่สามารถทดสอบผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปได้ให้ทำการทดสอบในระหว่างขั้นตอนของการผลิตที่เหมาะสมข้อ ๕๓การทดสอบวัตถุดิบทั้งด้านคุณภาพและปริมาณตามข้อกำหนดในกรณีจำเป็นอาจใช้ใบรับรองของผู้ผลิตวัตถุดิบแทนการทดสอบโดยผู้ผลิตวัตถุดิบนั้นต้องมีประวัติการผลิตที่เชื่อถือได้และได้รับการตรวจสอบอย่างสม่ำเสมอผู้ผลิตผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป ต้องทดสอบเอกลักษณ์ด้วยวิธีที่น่าเชื่อถือเพียงพออย่างน้อยหนึ่งการทดสอบข้อ ๕๔ การเก็บตัวอย่างยาระหว่างผลิตและยาสำเร็จรูปต้องเก็บในปริมาณที่เพียงพอและเก็บรักษาในสภาวะที่เหมาะสมเพื่อการตรวจสอบซ้ำหรือการตรวจสอบยืนยันกระบวนการควบคุมคุณภาพยา หรือผลิตภัณฑ์ในรุ่นนั้นๆข้อ ๕๕ ขั้นตอนของการปฏิบัติที่สำคัญในการผลิตต้องมีการตรวจสอบและบันทึกข้อมูลอย่างต่อเนื่องระหว่างผลิตข้อ ๕๖ การผลิตด้วยวิธีการเพาะเลี้ยงอย่างต่อเนื่องต้องมีการควบคุมคุณภาพเป็นพิเศษประกาศณ วันที่ ๗ สิงหาคม พ.ศ. ๒๕๔๙อนุทินชาญวีรกูลรัฐมนตรีช่วยว่าการฯ ปฏิบัติราชการแทนรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข[เอกสารแนบท้าย]๑.บัญชีแนบท้ายประกาศกระทรวงสาธารณสุขเรื่องการกำหนดรายละเอียดเกี่ยวกับหลักเกณฑ์และวิธีการในการผลิตยาแผนปัจจุบันสำหรับยาชีววัตถุ ตามกฎหมายว่าด้วยยา พ.ศ. ๒๕๔๙(ดูข้อมูลจากภาพกฎหมาย)โสรศ/ผู้จัดทำ๒๗ตุลาคม ๒๕๔๙[๑] ราชกิจจานุเบกษาเล่ม ๑๒๓/ตอนพิเศษ ๑๑๒ ง/หน้า ๑/๒๐ ตุลาคม ๒๕๔๙