Å differensiere malignt nevroleptikasyndrom fra andre nevrologiske lidelser kan være svært vanskelig. Det krever skjønn å skille symptomer på malignt nevroleptikasyndrom fra andre sykdommer. Noen av de sykdommene som oftest forveksles med malignt nevroleptikasyndrom, er: encefalitt, toksisk encefalopati, status epilepticus, heteslag og malign hypertermi. På grunn av den komparative sjeldenhet av malignt nevroleptikasyndrom blir det ofte oversett, og umiddelbar behandling for syndromet blir forsinket. Stoffer som kokain og amfetamin kan også gi lignende symptomer.