Franco var en av de tre generalene som sto i spissen for Alzamiento Nacional, et militært opprør mot den spanske regjeringen ledet av Frente Popular. I den spanske borgerkrigen benyttet han sine elitetropper fra Nord-Afrika, den spanske Fremmedlegionen og marokkanske leiesoldater, som drev en effektiv og svært blodig krig. Han ble utropt til "Jefe de estado", statsoverhode av sine kampfeller den 1. oktober 1936 i Burgos. Av de tre generalene som hadde initiert opprøret døde José Sanjurjo i en flyulykke i 1936, Emilio Mola hadde dårlig helse og døde i 1937, og Franco ble stående igjen uten konkurranse som leder etter krigen. Den tradisjonelle overklassen i Spania tok side med opprørerne, det samme gjorde det meste av hæren og Den katolske kirka. Europas den gang rikeste mann Juan March, var blant dem som bidro til å finansiere Francos krigsinnsats. Franco førte en brutal, langtrukken og svært blodig krig, der seier ikke var tilstrekkelig, utryddelse av fienden var et mål i seg selv, og fienden var i prinsipp alle tilhengere av Folkefronten. Med omfattende støtte fra Tyskland og Italia klarte opprørerne, å vinne borgerkrigen. Francos Spania tok aldri offisielt parti med aksemaktene under 2. verdenskrig, men holdt seg nøytrale. Spania var satt langt tilbake under borgerkrigen, en halv million var drept og en halv million hadde flyktet. Tusener på tusener av motstandere av regimet satt i fengsel og konsentrasjonsleirer og det var sult i landet. Uten vesentlige bidrag i form av mat og utstyr var ikke Spania i stand til å engasjere seg i en ny krig, en hjelp Tyskland ikke var villige til å gi dem. I 1943 da krigens utfall syntes klart, ble Francos retorikk noe endret og kontakten mot vestmaktene styrket.