Letta har tilhørt en rekke politiske partier. Han var aktiv i høyrepartiet Democrazia Cristiana til 1994 og var deretter med i Partito Popolare Italiano. En periode deretter tilhørte han Democrazia è Libertà – La Margherita. I Partito Democratico, der han har vært nestleder, tilhører han den moderate, katolske fløy.