Malmesbury var utenriksminister i Edward Smith-Stanleys regjering i 1852 og igjen fra 1858 til 1859. Han var også under Smith-Stanley og Benjamin Disraeli mellom 1866 og 1868 og under Disraeli mellom 1874 og 1876. I 1852 ble han utnevnt til medlem av Det kongelige råd.