Han var en foregangsmann i anvendelsen av operatorteori innenfor kvantemekanikk og i utvikling av funksjonalanalyse. Han var en grunnlegger av fagfeltet spillteori og også moderne numerisk analyse. Han var en viktig bidragsyter til Manhattanprosjektet som utviklet den første atombomben. Etter andre verdenskrig var han en pioner i utvikling og design av de første programmerbare datamaskinene. Tilsammen skrev han over 110 vitenskapelige artikler, i tillegg til en rekke upubliserte eller hemmelige rapporter. Arbeidet hans og betydningen av dette gjenspeiler seg i en mengde begrep som inneholde navnet von Neumann, slik som von Neumann-arkitektur, von Neumanns ulikhet og von Neumann-paradokset. Han mottok en lang rekke priser og akademiske æresbevisninger.