Kjølstrekkingen av USS «Nautilus» ble påbegynt hos General Dynamics Electric Boat Division i Groton, Connecticut den 14. juni 1952. Til stede ved markeringen var bl.a. president Harry S. Truman. Hun ble døpt og sjøsatt den 21. januar 1954 av Mamie Eisenhower, konen til Trumans etterfølger Dwight D. Eisenhower. USS «Nautilus» ble satt i tjeneste den 30. september 1954, under ledelse av Commander Eugene P. Wilkinson.