Som en følge av de italienske kriger brøt det ut krig mellom England og Frankrike. Jakob hadde et problem, ettersom forpliktelsene til Frankrike under Auld-alliansen var i stid med traktaten med England av 1502. Henrik VIII forsøkte å invadere Frankrike i 1513, og Jakob reagerte med å erklære krig mot England. I håp om å unytte Henrik VIIIs fravær ledet han en hær sørover, men falt selv sammen med mange av sine adelsmenn og soldater i det for Skottland så katastrofale slaget ved Flodden Field den 9. september. Et legeme man antok var hans ble tatt med fra slagmarken og brakt til London for begravelse. Ettersom han var ekskommunisert lå det balsamerte legemet lenge ubegravet i et kloster i Sheen i Surrey, og etter reformasjonen gikk det tapt. På grunn av forvirring omkring hans legeme gikk det rykter om at han hadde overlevd og gått i eksil, men det finnes ikke beviser som kan støtte dette.