Han ble presteviet den 25. juni 1944 i Madrid ab biskop Leopoldo Eijo y Garay. I 1946 flyttet han til Roma med fader Escrivá. Her utnevnte Den hellige stol ham til konsulent for en rekkelige organer i den romerske kurie. Del Portillo deltok aktivt i Det andre Vatikankonsil i forskjellige kapasiteter. 15. september 1975 ble han valgt til første etterfølger etter Josemaría Escrivá som leder av Opus Dei.