Mutharika ble født i Chisoka i Thyolo sør i Malawi hvor hans foreldre var lærere på en prebyteriansk misjonsskole. Han avla bachelorgrad ved University of London i 1965, Master of Laws grad ved Yale University i 1966 og doktorgrad i rettsvitenskap ved Yale i 1969. Han har arbeidet som professor ved Washington University in St. Louis hvor han fratrådte i 2011 og skrevet flere bøker om internasjonal rett.