Serien følger leiesoldaten Solid Snake som gis offentlige oppdrag av amerikanske myndigheter og militære for å finne Metal Gear-våpen. Etter hans to første oppdrag hvor han kjempet mot hans gamle mentor Big Boss i Outer Heaven (Metal Gear) og Zanzibarland (Metal Gear 2: Solid Snake), går Snake mot «FOXHOUND Special Operations Unit» ledet av hans tvillingbror («tvillingklone») Liquid Snake i Metal Gear Solid, før han hjelper Raiden med å bekjempe Solidus Snake og lærer om den mystiske gruppen «the Patriots» i Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty. Det finnes også flere spill i serien hvor man følger Big Boss' fortid, hvor man også får mer innsikt i opprinnelsen til FOXHOUND, Outer Heaven og the Patriots.