Manning startet seniorsesongen 2–2. Han presterte bra over de første fire kampene, med 1 329 pasningsyards, 11 touchdowns og fire interceptions med seier over Vanderbilt og Louisiana-Monroe, men tap mot Memphis og Texas Tech. Rebels gikk så på en seierrekke på seks kamper, inkludert seier over #24 Florida, Alabama, #21 Arkansas, South Carolina og Auburn. Manning hadde over 1 500 pasningsyards, 12 touchdowns og fire interceptions over de seks kampene. Totalt ledet han Rebels til et sesongresultat på 10–3 og en 31–28 seier i Cotton Bowl Classic over #21 Oklahoma State Cowboys, hvor han hadde 259 pasningsyards og to touchdowns.