Etter å ha vunnet en skjønnhetskonkurranse, startet Blondell på en filmkarriere og hun signerte snart en kontrakt med filmstudioet Warner Brothers som hun valgte å forlate i 1939. Blondell dukket opp i mer enn hundre filmer og TV-produksjoner gjennom sin karriere som skuespiller. Hun var mest aktive i filmer på 1930-tallet, og i løpet av denne tiden hun spilte med skuespiller Glenda Farrell i ni forskjellige filmer.