Under andre verdenskrig arbeidet Perlasca med anskaffelse av materiell for den italienske hæren på Balkan. Da nasjonalsosialistene overtok Ungarn i 1944, i stedet for å overgi seg sammen med de øvrige italienske diplomater (Italia hadde da overgitt seg til de allierte) rømte han til den spanske ambassaden i Budapest, og tok spansk statsborgerskap under navnet, noe han kunne gjøre grunnet sin status som en veteran fra den spanske borgerkrigen. Han arbeidet med den spanske Chargé d'affaires Ángel Sanz Briz og andre diplomater fra nøytrale stater med å smugle jøder ut av landet. Systemet han utformet besto i å utstyre jødene med såkalte som plasserte jødene under beskyttelse av ulike nøytrale stater, og å skape tilfluktsteder i herregårder med ekstraterritoriell status, og dermed garanterer asyl for forfulgte jøder.