Will Graham er en tidligere FBI-agent som har trukket seg tilbake på grunn av et mentalt sammenbrudd, etter å ha blitt angrepet av en kannibalistisk seriemorder - Dr. Hannibal Lecktor. Graham blir kontaktet hjemme i Florida av sin tidligere sjef fra FBI, Jack Crawford, som ønsker hjelp med en ny seriemorder. Graham lover sin kone at han ikke skal gjøre noe mer enn å undersøke bevis, og ikke risikere noen fysisk skade. Han reiser deretter til Atlanta, hvor det siste mordet fant sted, hvor han forsøker å komme inn i tankesettet til drapsmannen som nå har fått kallenavnet "Tooth Fairy" av politiet for bitt-merkene på alle ofrene hans.