På 1200-tallet var Groningen et viktig handelssenter og innbyggerne bygget bymurer. Byen hadde stor makt over de omliggende områdene og gjorde dialekten sin til det vanlige målføret i området. Byens mektigste periode var på 1400-tallet da den nærliggende provinsen Friesland ble styrt fra Groningen. I disse årene ble Martinitoren (Martinitårnet) bygget. Det hadde en høyde på 127 meter og var den høyeste bygningen i Europa på denne tiden. Byen mistet selvstendighet da den valgte å støtte Det spanske riket under åttiårskrigen i 1594. Senere byttet de side og ble medlem av De forente Nederlandene.