Cosimo var en autoritær hersker som sikret sitt grep om makten med sveitsiske leiesoldaters hjelp. I 1548 klarte han å rydde sin slektning Lorenzino av veien; han var den siste utfordrer til makten, og det var han som hadde stått bak snikmordet av Cosimos forgjenger Alessandro. Men nå ble han selv myrdet i Venezia.