I tillegg til å arbeide for Roman som drosje-sjåfør, må Niko beskytte fetteren sin mot lånehaier, og ta på seg jobber for den russiske gangsteren Vlad Glebov for å hindre at Roman synker ytterligere ned i gjeld. Niko fullfører de fleste jobbene han får med letthet, ettersom hans militære ferdigheter gir ham en fordel fremfor de vanlige kjeltringene fra Liberty City. I løpet av denne tiden begynner Niko også å knytte forskjellige kriminelle kontakter som til slutt vil bli viktige allierte. Nikos profesjonelle og personlige forhold utvides også i løpet av spillet, ettersom han blir introdusert for mektigere og innflytelsesrike kriminelle. Etter at Niko dreper Vlad som hevn for å ha ligget med Romans mangeårige kjæreste Mallorie, blir han og Roman kidnappet av russiske gangstere på ordre fra sjefen deres Mikhail Faustin. Senere får Niko vite at Mallorie er gravid.