Ved starten av 2005-06-sesongen hadde Wade blitt en av ligaens høyest ansette spillere, og ble valgt til sin andre All-Star-kamp, og i motsetning til fjoråret startet han kampen denne gangen. I All-Star-kampen satte Wade det kampvinnende skuddet og ledet Eastern Conference til en 122-120-seier over Western Conference. Han scoret 20 poeng på 9 av 11 skudd på rundt 30 minutters spill. Han avsluttet sesongen 2005–06 med gjennomsnittlig 27.2 poeng, 6.7 målgivende, 5.7 rebounds og 1.95 stjelinger per kamp.