Historien tar plass i South Park, Colorado, som ligger ca. midt i USA. Noe rart er at det i serien alltid er snø i bakgrunnen, bortsett fra en uke om sommeren, som vist i episoden Summer Sucks. Det sies at dette underlige værfenomenet kan skyldes at figurene for første gang ble introdusert ved juletider, og gikk da med vinterklær. Trey Parker og Matt Stone har sagt at noen av figurene i South Park er inspirert av personer fra virkeligheten. Stan Marsh skal være inspirert av Trey Parker, og Kyle Broflovski av Matt Stone. Etternavnet til Kyle, Broflovski, skal være hentet fra Brosloski, opprinnelig etternavnet til moren til Stone.