På Vuelta var Nibali irritert på om han skulle jage den røde trøya for å spille inn sin andre store turné i 2013 eller reservere energien til verdensmesterskapet som skulle holdes bare uker senere i hans adopterte Toscana. Han tok løpsledelsen på etappe 4, selv om han mistet den på etappe 8, og klarte å gjenvinne den på etappe 11, en tidsprøve. Han syklet bra hele veien iført den røde trøya i flere etapper og opprettholdt ledelsen gjennom store deler av løpet. Nibali har nå brukt ledertrøyen mer enn noen annen italiener i Vueltaens historie. Han mistet løpsledelsen på etappe 19 til Chris Horner . Han angrep Horner mange ganger under den siste fjelletappen på den bratte Angliru, men han sprakk til slutt og endte på 4. plass på den etappen. Han ble nummer to sammenlagt i den generelle klassifiseringen.