En selvmordsbomber slår til mot en dagligvarebutikk i Kansas City, hvor femten mennesker blir drept. Som respons blir Delta Force utplassert for å gripe inn og arrestere smuglere mistenkt for å hjelpe selvmordsbombere over grensen mellom USA og Mexico. CIA-agent Matt Graver (spilt av Josh Brolin) får også autorisasjon til å sette i gang ekstreme tiltak for å bekjempe meksikanske narkotika-karteller mistenkt for å ha smuglet terrorister over grensen. Matt Graver og det amerikanske forsvarsdepartementet ønsker å innlede en konflikt mellom de største kartellene for at smuglerne skal utradere hverandre. Graver rekrutterer Alejandro Gillick (spilt av Benicio del Toro) til oppdraget. Gillick myrder en høyprofilert advokat tilhørende Matamoros-kartellet i Mexico by. Graver og teamet hans kidnapper Isabel Reyes, datter til en sjef fra Matamoros sin rival, Carlos Reyes, i en falsk flagg-operasjon.