Clifford ble utnevnt til forsvarsminister i januar 1968 av Lyndon B. Johnson, og hans embetstid gikk i stor grad ut på å fokusere på Vietnamkrigen. Clifford ble allment ansett som en verdig etterfølger etter forsvarsminister Robert McNamara. Mange anså ham som mer av en «hauk» vedrørende Vietnam enn McNamara, og antok at utnevnelsen innebar at det amerikanske militære engasjement der ville eskaleres. Clifford prøvde å dempe slike antagelser da han svarte på et spørsmål om han var en hauk (tilhenger av aggressiv militær innsats) eller en due (tilhenger av en fredelig utgang): «Jeg tror ikke at jeg tilhører noen av de ornitologiske divisjoner».