Mikhajlov ble nevnt første gang i 1546, sammen med andre befestede byer i utkanten av Storfyrstedømmet Moskva. Den var befolket av streltsere, kanonmakere og snekkere, som dannet slobodaer rundt byen. I 1618 motsto Mikhajlov en ti dager lang beleiring fra den polske arme. I 1708 ble byen en del av Moskva gubernija.