I 1964 koordinerte Lewis SNCCs anstrengelser for «Mississippis frihetsommer», en kampanje for å registrere svarte velgere over hele Sørstatene. Lewis ble nasjonalt kjent i løpet hans rolle i Selma til Montgomery-marsjene. Den 7. mars 1965, dagen som ble kjent som «den blodige søndagen», ledet Lewis og medaktivisten Hosea Williams over 600 aksjoner mot Edmund Pettus-broen i Selma i Alabama. Ved broen møtte de Alabamas statspoliti som beordret dem til å spre seg. Da de stoppet opp for å be, utløste politiet tåregass og politi på hest angrep demonstrantene, slo dem køller og pisker. Lewis hode ble skadet, men han unnslapp over broen til en kirke i Selma. Før han kunne komme seg på sykehus måtte han opptre for fjernsynskameraene for å appellere til president Lyndon B. Johnson om å intervenere i Alabama. Lewis har fortsatt synlige arr på hodet etter skadene.