Rezzonico ble utnevnt til biskop av Padova i 1743 og ble bispeviet i Roma av pave Benedikt XIV. Medkonsekrerende var kuriekardinalene Giuseppe Accoramboni og Antonio Saverio Gentili. Rezzonico visiterte sitt bispedømme en rekke ganger og reformerte måten det ble administrert, med hensyntagen til bispedømmets sosialt trengende. Han var det første som gjorde dette på lange tider.