I desember 2009 fant menneskeheten en medisin mot kreft. Medisinen viste seg å være et virus som drepte 90 prosent av jordas befolkning. De som ble syke ble til . Bare noen få var immune mot viruset. Oberstløytnanten Robert Neville er muligens den eneste overlevende i New York. Sammen med sin hund Samantha lever han i skjul. Om dagen eksperimenterer han på darkseekers for å finne et botemiddel mot viruset, jakter på dyr og leter etter mat. Hver dag sender han ut radiosignaler i håp om å finne overlevende. Etterhvert finner han noe som kan være en kur. Han fanger en darkseeker for å prøve ut kuren og lar den stå i laboratoriet.