Kofarnihon oppstår der hvor elvene Sardai-Miona og Sorbo møtes. Elven renner vestover gjennom byen Vahdat. Sør for Tadsjikistans hovedstad Dusjanbe renner sideelvene Varzob og Iljak inn i Kofarnihon. Lenger vest renner Chanaka inn fra nord. Deretter renner elven i sydlig retning og er noen strekninger grenseelv mot Usbekistan før den renner ut i Amu-Darja.