Stedet ble 31. desember 1759 leid for 9000 år av Arthur Guinness, for en pris på £45 per år, og St. James's Gate har vært tilholdssted for Guinness siden da. Det ble i 1838 Irlands største bryggeri, og var det største i verden i 1914. Selv om det i dag ikke lenger er verdens største bryggeri, er det fortsatt verdens største bryggeri for stout-øl. I løpet av det 19. og tidlige 20. århundre eide bryggeriet mesteparten av bygningene i omgivelsene, blant annet mange husgater for bryggeriansatte og kontorer tilhørende bryggeriet. Bryggeriet produserte også sin egen strøm ved et eget kraftverk.