Richard Wagner, von Bülow og Franz Liszt var venner og samarbeidet innen musikken, og Cosima ble i 1863 den 24 år eldre Wagners elskarinne. Med Richard Wagner fikk hun barna Isolde (1865), Eva (1867) og Siegfried (1869). Isolde ble døpt von Bülow, men anses å ha Wagner som far.