Den 27. november fikk Fitzpatrick sin debut i seriespillet da han kom på banen i andre kvarter av en kamp mot Houston Texans for å erstatte veteranen Jamie Martin. Fitzpatrick ledet Rams fra å ligge under 24–3 til halftime til en 33–27 seier på overtid, ved å kaste for 310 yards og tre touchdowns med 63,3% fullførte pasninger og en QB rating på 117,4. Han ble utpekt til NFC Offensive Player of the Week for sine prestasjoner i uken. Dette gjorde også Fitzpatrick til en av kun åtte spillere som hadde kastet for over 300 yards i sin debut. Seieren sikret ham stillingen som kampstarter de tre neste kampene, som gjorde ham til den første quarterbacken fra Harvard til å stille til kampstart i NFL. Fitzpatrick klarte ikke å reprodusere fra debuten sin da han startet for Rams to uker senere, i et 13–27 nederlag mot Minnesota Vikings hvor han kastet for 235 yards, ingen touchdowns og fem interceptions for en QB rating på kun 32,4. Uken etter mot Philadelphia Eagles fullførte han kun 41,7% av pasningsforsøk for 69 yards, og ble erstattet av Martin etter halftime. Ved sesongslutt hadde han fullført 76 av 135 pasningsforsøk (56,3%) for 777 yards med fire touchdowns og åtte interceptions i de fire kampene han spilte, hvor han var kampstarter i tre av dem.