I 1673 ble han utnevnt til biskop i Trondhjem. I sine første bispeår hadde Pontoppidan en hel del bryderier av sektereren Anders Kempe, som i 1674 ble landsforvist. Senere synes alt å være gått rolig i de få år han kom til å virke som biskop. Han var en flittig visitator som kom selv til de fjerneste deler av sitt utstrakte stift, til hvilket i den tid også Nordlandene hørte. Han bar omsorg for finnenes (samenes) åndelige vel og oversatte til deres bruk Luthers lille Katekismus; oversettelsen lå ferdig ved hans død og skal ha vært det første forsøk på å benytte samisk som skriftspråk. Undervisningen, både i Trondhjems lærde skole og omkring på landet, strebet han av all kraft å fremme, og på sine visitaser unnlot han sjelden å medbringe bøker, bilder, epler og lignende småting som belønninger for flittige barn.