Da Storbritannia og Italia kom i krig i 1940 førte Cunningham en aggressiv strategi, «finn og ødelegg». Han insisterte også på at Alexandria i Egypt og øya Malta måtte forsvares for å holde britenes maritime kontroll over Middelhavet. Under Cunninghams ledelse vant Royal Navy to viktige seire i Middelhavet, mens britene hadde dårlig krigslykke andre steder. Cunninghams første seier var angrep med torpedofly fra hangarskip mot italienernes marinebase i Taranto den 11. november 1940; ett slagskip ble senket mens to slagskip og en krysser ble skadet. Det var et hardt slag for den italienske marinen; slaget var også et klart tegn på at slagskipenes tid var forbi, nå var det hangarskip som hadde den største slagkraften. Britenes angrep på Taranto ble nøye studert av japanerne, som om lag ett år etter omsatte studiene i praksis ved angrepet på Pearl Harbor.